KR20240026573A - 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 및 이를 포함하는 생리활성 물질 또는 약물 전달용 조성물 - Google Patents
폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 및 이를 포함하는 생리활성 물질 또는 약물 전달용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 및 이를 포함하는 생리활성 물질 또는 약물 전달용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 상기 폴리소르베이트80-숙신산-카르니틴 복합체를 이용하여 인슐린을 경구로 투여할 수 있는 경구용 인슐린 제제를 제공함으로써, 기존 당뇨병 환자들의 인슐린 주사로 인한 불편과 부작용을 현저히 낮추고, 혈당 강하 효과가 오래 지속시켜, 당뇨병 치료 및 예방에 효과적으로 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체, 이를 포함하는 생리활성 물질, 약물 전달용 조성물 및 이를 이용한 경구용 인슐린 제제를 제공한다.
전 세계적으로 당뇨환자의 수가 증가하고 있다. 당뇨로 인한 혈당조절 실패는 수많은 합병증을 일으키며, 평균 수명을 단축시킨다. 국내 기준으로 당뇨환자의 약 10%는 선천적으로 인슐린 생성이 불가능한 1형 당뇨이며 약 90%는 후천적으로 인슐린 생성능력이 떨어지고 인슐린 저항성이 생겨서 혈당조절 장애를 겪는 2형 당뇨이다. 혈당조절을 위해 메트포르민 (Metformin)을 시작으로 설포닐유레아 (Sulfonylurea) 계열, 치아졸리딘디온 (Thiazolidinedione) 계열, DPP4 억제제 등 수많은 경구용 혈당강하제가 있으나, 이들 모두는 직접적으로 인슐린을 제공하는 것이 아닌 췌장의 랑게르한스섬 베타세포의 인슐린 분비를 촉진하거나 인슐린 감수성을 높이는 식의 간접적인 방법으로 혈당을 강하시킨다. 당뇨 유병 기간이 길어진 당뇨환자의 경우 췌장의 랑게르한스섬 베타세포의 인슐린 생성 기능이 이러한 약물로도 조절할 수 없을 만큼 현저히 떨어지기 때문에 이런 경우는 반드시 외부에서 공급되는 인슐린이 필요하다. 인슐린은 아미노산이 펩타이드 결합으로 중합된 단백질 약물이며 위장관으로 투여될 경우 소화효소에 의해서 펩타이드 결합이 분해되기 때문에 활성을 잃어 경구 흡수가 불가능하다.
위장관 소화효소에 의한 인슐린의 분해를 방지하기 위해 소화효소 억제제를 인슐린 제제와 함께 경구 복용하는 방식, 소장 상피세포 간의 밀착 연접 (tight junction)을 여는 카프르산 (Sodium caprate) 같은 물질을 인슐린과 함께 사용하여 인슐린 투과를 높이는 방식 등이 현재 임상과정을 거치고 있는 방식이다. 이러한 방식들은 인슐린을 평생 장기복용을 해야 하는 환자들의 특성을 고려할 때, 소화효소 억제제의 장기복용으로 인한 소화기능 장애, 소장 상피세포 밀착 연접 개방으로 인한 선택적 물질흡수 장애 및 바이러스나 세균에 의한 감염 등을 일으킬 수 있다는 한계점이 있다.
또한, 키토산이나 알긴산 같은 친수성 고분자 또는 PCL (polycaprolactone), PLGA (poly(lactic-co-glycolic acid))등의 소수성 고분자를 이용하거나 쌍성이온 폴리머 (zwitterionic polymer)를 이용한 경우, 담즙산염과 이온 결합형 착염 (ionic complex) 형성을 이용한 경우 등의 경구용 인슐린 제제 연구가 있었고, 인슐린을 캡슐화한 나노입자 표면에 리간드로서 엽산, 비오틴, 비타민 B12, 렉틴, 만노오스 및 히알루론산 등을 연결시켜서 실험 한 연구들이 있었다. 이러한 제제들은 위산에서 불안정하여 장용코팅을 거쳐야 생리활성을 나타내는 한계점이 존재하거나 본 연구결과에 비하여 상대적으로 소장상피세포의 세포내이입 (endocytosis) 효율이 낮거나 낮은 캡슐화효율 (encapsulation efficiency)과 낮은 생체이용률 (bioavailability) 및 낮은 작용 지속시간을 나타내었다.
현재까지, FDA에서 허가된 경구용 인슐린 제제는 없으며, 여전히 피하주사로 인슐린을 주입하고 있다. 인슐린 주사는 평생 매일 여러 번의 주사를 해야 하므로 주사 부위의 감염성이 높아지게 되며 통증을 유발한다. 이것은 환자의 복약 순응도를 떨어뜨리며 또한 환자의 삶의 질을 현저히 저하시킨다. 따라서 인슐린과 같이 경구 투여로 약리효과를 나타내기 힘든 생리활성 물질 또는 약물을 전달하기 위한 복합체의 개발이 여전히 필요하며 현재까지 많은 시도가 이루어지고 있는 실정이다.
본 발명의 목적은 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex) 및 이의 합성방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex)를 유효성분으로 포함하는 생리활성 물질 또는 약물 전달용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex)로 이루어진 미셀 및 상기 미셀 내 봉입된 인슐린을 포함하는 당뇨병 치료 또는 예방용 약학 조성물, 혈당강하용 건강기능식품 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex; PSC)를 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, w, x, y 및 z은 1 내지 17의 정수이며, 상기 w, x, y 및 z의 합이 20일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex)를 유효성분으로 포함하는 생리활성 물질 또는 약물 전달용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex)로 이루어진 미셀 및 상기 미셀 내 봉입된 인슐린을 포함하는 당뇨병 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex)로 이루어진 미셀 및 상기 미셀 내 봉입된 인슐린을 유효성분으로 포함하는 혈당강하용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 피리딘에 폴리소르베이트을 혼합하는 단계; b) 상기 a) 단계의 혼합물에 숙신산을 첨가하고, 35 내지 45 ℃, 250 내지 350 rpm 조건에서 20 내지 28시간 반응시키는 단계; c) 상기 b) 단계의 반응물을 0 내지 4 ℃, 150 내지 250 rpm 조건으로, DMF (dimethylformamide) 및 염화옥살릴을 더 첨가하여, 4 내지 8시간 반응 시키는 단계; d) 상기 c) 단계의 반응물에 피리딘을 첨가한 후, 카르니틴을 첨가하여 반응시키는 단계; 및 e) 상기 d) 단계의 반응물을 36 내지 60 시간 투석하고, 동결건조시키는 단계; 를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex) 합성방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex), 인슐린 및 아연 (Zn2+) 이온이 있는 수용액을 시트르산염 수용액에 40 내지 80 초간 혼합 또는 현탁하는 단계를 포함하는 상기 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물 제조방법을 제공한다.
본 발명은 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 및 이를 생리활성 물질 또는 약물 전달용 조성물에 관한 것으로, 상기 복합체는 매우 간단한 방법으로 합성할 수 있고,, 상기 복합체를 인슐린 제제에 활용할 경우 기존의 주사제형을 대체할 수 있는 경구제제로 제조할 수 있어서 기존 주사제에서 나타난 부작용을 줄일 수 있으며, 혈당 강하 효과가 오래 지속되어 기저 혈당 관리에도 사용할 수 있어, 다양한 임상적 적용 가능성을 가지고 있다.
도 1은 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex; 이하, PSC라함) 합성방법 모식도를 나타낸다.
도 2는 P80의 NMR 데이터를 나타낸다.
도 3은 P80 및 숙신산 무수화물 (Succinic anhydride)이 컨쥬게이션한 복합체의 NMR 데이터를 나타낸다.
도 4는 PSC의 NMR 데이터를 나타낸다.
도 5에서 A는 인슐린을 포함한 PSC 및 폴리소르베이트80 (Polysorbate80; 이하, P80이라함)의 혈당강하 효과를 각각 측정한 결과이고, B는 인슐린을 PSC에 봉입하지 않고 P80 및 카르니틴과 단순 혼합한 경우, 혈당강하 효과를 확인한 실험 결과를 나타낸다.
도 2는 P80의 NMR 데이터를 나타낸다.
도 3은 P80 및 숙신산 무수화물 (Succinic anhydride)이 컨쥬게이션한 복합체의 NMR 데이터를 나타낸다.
도 4는 PSC의 NMR 데이터를 나타낸다.
도 5에서 A는 인슐린을 포함한 PSC 및 폴리소르베이트80 (Polysorbate80; 이하, P80이라함)의 혈당강하 효과를 각각 측정한 결과이고, B는 인슐린을 PSC에 봉입하지 않고 P80 및 카르니틴과 단순 혼합한 경우, 혈당강하 효과를 확인한 실험 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
기존 FDA에서 허가된 인슐린 제제 중 경구용 인슐린 제제는 존재하지 않는 것으로 확인되는바, 본 발명의 발명자들은 간단한 제조방법으로 합성된 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체가 형성하는 미셀 내에 인슐린을 봉입시킨 인슐린 제제를 개발하였고, 이러한 인슐린 제제가 경구제로써 혈당강하 효과를 발휘할 수 있다는 점을 밝혀 내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex)을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, w, x, y 및 z은 1 내지 17의 정수이며, 상기 w, x, y 및 z의 합이 20일 수 있다.
상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트80일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 폴리소르베이트80는 지질성 부분인 올레인산과 친수성 부분인 솔비탄-PEG (polyethyleneglycol)가 연결되어있는 구조로 이루어지며, 친수성 부분 말단에 3개의 하이드록실 그룹 (hydroxyl group)을 가진다.
상기 카르니틴은 L-카르니틴 (L-carnitine)일 수 있다. L-카르니틴은 체세포의 세포질에서 미토콘드리아 내부로 지방산을 베타산화 시키기 위해 이동시킬 때 사용되며, 이러한 수송과정을 지칭하여 카르니틴 셔틀 시스템이라고 한다. 카르니틴은 외부에서 공급되어야 하며, 소장 상피세포에 카르니틴 수용체가 다량 존재한다. 카르니틴은 4차 메틸 아민기와 카복시기가 3개의 탄소 간격을 두고 연결되어있으며 3개의 탄소 중심에 하이드록실 그룹이 존재한다. OCTN2 (organic cation/carnitine transporter 2)가 카르니틴을 인식하기 위해서 카르니틴에 4차 메틸 아민기와 카복실기가 반드시 존재해야 하며, 두 작용기는 3개의 탄소 간격을 유지해야 한다. 또한 Na+ 이온과 카복실레이트가 동시에 인식되어야 세포내이입이 활발히 이루어질 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex)를 유효성분으로 포함하는 생리활성 물질 또는 약물 전달용 조성물을 제공한다.
상기 생리활성물질 또는 약물은 펩타이드 또는 단백질 의약품, 항균제, 항암제 및 항염증제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 펩타이드 또는 단백질 의약품은 섬유아세포 성장인자 (fibroblast growth factor; FGF), 혈관내피세포 성장인자 (vascular endothelial growth factor; VEGF), 전환 성장인자 (transforming growth factor; TGF), 골형성 성장인자 (bone morphogenetic protein; BMP), 인간성장호르몬 (hGH), 돼지성장호르몬 (pGH), 백혈구성장인자 (G-CSF), 적혈구성장인자 (EPO), 대식세포성장인자 (M-CSF), 종양 괴사 인자 (TNF), 상피세포 성장인자 (EGF), 혈소판유도성장인자 (PDGF), 인터페론-α,β,γ, 인터루킨-2 (IL-2), 칼시토닌, 신경성장인자(NGF), 성장호르몬 방출인자, 엔지오텐신, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH), 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 작동약 (LHRH agonist), 인슐린, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 (TRH), 엔지오스태틴, 엔도스태틴, 소마토스타틴, 글루카곤, 엔도르핀, 바시트라신, 머게인, 콜리스틴, 바시트라신, 단일 항체, 백신류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 항균제는 미노싸이클린, 테트라싸이클린, 오플록사신, 포스포마이신, 머게인, 프로플록사신, 암피실린, 페니실린, 독시싸이클린, 티에나마이신, 세팔로스포린, 노르카디신, 겐타마이신, 네오마이신, 가나마이신, 파로모마이신, 미크로 노마이신, 아미카신, 토브라마이신, 디베카신, 세포탁신, 세파클러, 에리스로마이신, 싸이프로플록사신, 레보플록사신, 엔옥사신, 반코마이신, 이미페넴, 후시딕산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 항암제는 파클리탁셀, 텍소티어, 아드리아마이신, 엔도스타틴, 앤지오스타틴, 미토마이신, 블레오마이신, 시스플레틴, 카보플레틴, 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 5-플로로우라실, 메토트렉세이트, 엑티노마이신-D 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 항염증제는 아세토아민펜, 아스피린, 이부프로펜, 디크로페낙, 인도메타신, 피록시캄, 페노프로펜, 플루비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 수프로펜, 록소프로펜, 시녹시캄, 테녹시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex)로 이루어진 미셀 및 상기 미셀 내 봉입된 인슐린을 포함하는 당뇨병 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 상기 약학 조성물은 경구투여가 가능할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 투여량이 0.01 mg/kg 내지 200 mg/kg, 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex)로 이루어진 미셀 및 상기 미셀 내 봉입된 인슐린을 유효성분으로 포함하는 경구투여가 가능한 혈당강하용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
이때, 건강기능식품을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 유효성분은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있으며, 바람직하게는 식품 100 중량부에 1 중량부 내지 90 중량부 포함되도록 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명은 a) 피리딘에 폴리소르베이트을 혼합하는 단계; b) 상기 a) 단계의 혼합물에 숙신산을 첨가하고, 35 내지 45 ℃, 250 내지 350 rpm 조건에서 20 내지 28시간 반응시키는 단계; c) 상기 b) 단계의 반응물을 0 내지 4 ℃, 150 내지 250 rpm 조건으로, DMF (dimethylformamide) 및 염화옥살릴을 더 첨가하여, 4 내지 8시간 반응 시키는 단계; d) 상기 c) 단계의 반응물에 피리딘을 첨가한 후, 카르니틴을 첨가하여 반응시키는 단계; 및 e) 상기 d) 단계의 반응물을 36 내지 60 시간 투석하고, 동결건조시키는 단계; 를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex) 합성방법을 제공한다.
상기 폴리소르베이트80 및 L-카르니틴을 연결하기 위해서 폴리소르베이트80의 친수성 부위 말단의 하이드록실 그룹과 카르니틴의 OCTN2 수용체 인식부위를 제외한 하이드록실 그룹을 연결하고자 하였고, 두 분자의 하이드록실 그룹을 연결하기 위해서 숙신산 무수물 (succinic anhydride)을 사용할 수 있으며, 폴리소르베이트80과 숙신산 무수물을 먼저 연결하고, 그 이후 생성된 폴리소르베이트80-숙신산의 말단에 존재하는 카복시기를 염화옥살릴 (Oxalyl chloride)를 이용하여 염소 (chlorine)화 시켜서 L-카르니틴을 연결할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex), 인슐린 및 아연 (Zn2+) 이온이 있는 수용액을 시트르산염 수용액에 40 내지 80 초간 혼합 또는 현탁하는 단계를 포함하는 상기 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물 제조방법을 제공한다.
상기 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 및 인슐린의 중량비는 100 : 1 내지 2일 수 있다.
상기 인슐린은 아연 (Zn2 +)이온과 복합체를 형성하여 인슐린 6분자가 결합한 안정한 형태인 육량체 (hexamer)를 형성할 수 있다. 상기 육량체는 인슐린의 친수성 부위가 중심에 위치하고, 소수성 부위가 바깥쪽에 위치하게 되는데, 이는 미셀 안에 인슐린-아연 육량체가 캡슐화가 잘 될 수 있다. 따라서, 미셀 내부에 인슐린이 잘 들어가게 함으로써 외부의 소화효소로부터 보호할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 등은 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 등에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 등은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
본 발명은 인슐린의 경구 흡수를 위해서 소장 상피세포에 많이 발현되어있다고 알려진 OCTN2 (organic cation/carnitine transporter 2)의 리간드로 알려진 L-카르니틴 및 물에서 미셀을 형성하는 비이온성 계면활성제로서 FDA에서 허가를 받았으며 식품에도 널리 사용되고 있는 폴리소르베이트80을 이용하여 소장 상피세포의 수용체매개 세포내이입 (receptor mediated endocytosis) 방식으로 인슐린의 효과적인 경구흡수를 나타내고자 하였다. 기존의 연구들과는 다르게 다른 첨가제나 장용코팅과정 없이 완성된 액제를 곧바로 경구로 투약하여 유의미한 혈당 강하 효과를 나타낼 수 있었는바, 이하, 실시예들을 통한 결과를 후술한다.
[실시예 1] PSC 합성방법
1. 합성방법 (합성에 필요한 주요물질의 정보는 하기 표 1 참고)
(A) 도 1a에 따를 때, 10 mL 피리딘 (pyridine)에 10 mL P80 (Polysorbate80; 8mmol)을 녹인 용액에 2.4 g의 숙신산 무수화물 (Succinic anhydride; 24 mmol)를 첨가하여 40 ℃, 300 rpm 조건에서 24시간 반응시켜 P80 의 하이드록실 그룹 (hydroxyl group) 말단에 숙신산 무수화물을 컨쥬게이션 (conjugation)했다.
(B) 상기 (A)단계의 반응물을 0 ℃, 200 rpm 조건으로 맞춘 후, 5 mL DMF (dimethylformamide)를 촉매로 먼저 넣고, 2.076 mL의 염화 옥살릴 (Oxalyl chloride; 24mmol)을 드롭와이즈 (dropwise) 방식으로 천천히 첨가하여 6시간 동안 반응시켜 상기 (A)단계의 반응물의 카르복실기 말단을 염소처리 하였다. 그 후, 12시간 동안 진공펌프 (vaccum pump)를 사용하여 반응하지 않은 잔량의 염화 옥살릴을 제거했다.
(C) 도 1b에 따를 때, 상기 (B)단계의 반응물에 10 mL 피리딘을 촉매로서 넣고, 4.8 g의 L-카르니틴 (L-carnitine; 24 mmol)을 50 mL DMSO에 녹인 용액을 첨가하여 L-카르니틴을 상기 (B)단계의 반응물에 컨쥬게이션하여, 도 1c의 PSC를 합성하였다.
(D) 상기 PSC는 1K MWCO (Molecular Weight Cut Off)로 48시간 투석 (dialysis)했고, 그 후, 동결 건조 (freeze drying)하여 최종생성물을 수득하였다.
| MW (g/mol) |
Density
(g/mL at 25℃) |
Volume(mL)
or Mass(g) |
mmol | Equivalent ratio | |
| Polysorbate80 | 1310 | 1.06 | 10 mL | 8.092 | 1 |
| L-carnitine HCl | 197.66 | - | 4.8 g | 24.24 | 3 |
| Oxalyl chloride | 126.93 | 1.48 | 2.076 mL | 24.24 | 3 |
| Succinic anhydride | 100.07 | - | 2.43 g | 24.24 | 3 |
*촉매로 사용된 Pyridine 및 DMF는 과량의 몰수 (3당량 이상)를 사용했음.
2. NMR데이터
* 용매: CDCl3 (7.26ppm)/ TMS (0.0ppm) / 장치: 500 MHz, H-NMR
(1) P80 (Polysorbate 80; 도 2)
a(0.9 ppm), b(1.3ppm), c(2.0ppm), d(5.3ppm), e(1.6ppm), f(2.3ppm), g(3.6ppm)
(2) P80+숙신산무수화물 (Polysorbate 80 - Succinic acid conjugate; 도 3)
a(0.9 ppm), b(1.3ppm), c(2.0ppm), d(5.3ppm), e(1.6ppm), f(2.3ppm), g(3.6ppm), h(2.6ppm)
(3) PSC (Polysorbate 80 - Succinic acid - L-carnitine conjugate; 도 4)
a(0.9ppm), b(1.3ppm), c(2.0ppm), d(5.3ppm), e(1.6ppm), f(2.3ppm), g(3.6ppm), h(2.6ppm), i(3.1ppm)
[실시예 2] 인슐린이 봉입된 PSC 제형화 방법
실시예 1에서 수득한 PSC 50 mg, 인슐린 0.5 mg, 염화아연 0.1mL (ZnCl2; 1mg/mL)을 0.1 M 시트르산염 수용액 (sodium citrate solution)에 넣어서 1 mL가 되도록 한 후, 1분간 볼텍싱 (vortexing)하여 완성하였다.
[
실시예
3]
PSC
및 P80의
혈당측정한
결과 및 인슐린을 P80 및 카르니틴을 단순 혼합한 물질에 처리한 경우의 혈당강하효과 확인
7주령 수컷 ICR 마우스에 스트렙토마이신 (Streptozotocin)을 200 mg/Kg 농도로 0.1 M 시트레이트 버퍼 (citrate buffer)에 녹여 1회 복강주사 하여 1주일 동안 혈당을 관찰한 후, 공복 혈당 250 mg/dL이상 마우스를 당뇨 마우스로 선정하였다. PSC 또는 P80 50 mg에 인슐린 0.5 mg과 염화아연 (ZnCl2) 0.1 mg이 함유된 1 mL의 PSC 제형 또는 P80 제형을 인슐린 양 (IU)과 마우스 무게 기준 50 IU/Kg가 되도록 맞춰서 마우스 당 투여 부피가 0.3 mL가 되도록 0.1 M 시트레이트 용액 (citrate solution)으로 부피를 맞춘 후 마우스에 경구 투여하였다. 그 후, 12시간 동안 혈당 측정을 대조군과 비교하여 실시하였다. 혈당 측정 전 미리 마취제 (Avertin working solution)를 복강주사 하여 마우스를 마취하였고, 마우스의 안와에서 적혈하여 케어센스 혈당측정기를 이용하여 혈당 측정을 진행하였다. 그 결과, 도 3A에 따를 때, 대조군으로 설정한 P80 제형에 비하여 투여시점 3시간부터 12시간까지 현저한 혈당강하효과를 나타내는 것을 확인 할 수 있었다 (P value <0.001)(n=3).
PSC의 복합체 구성에 의해서만 혈당강하효과가 있는지 판단하기 위해서, P80 200 mg에 인슐린 0.5 mg과 염화아연 (ZnCl2) 0.5 mg, L-카르니틴 (1 mg/Kg) 114 mg이 단순 함유된 P80 제형 1 mL를 인슐린 양 (IU)과 마우스 무게 기준 230 IU/Kg가 되도록 맞추고, 마우스 당 투여 부피가 0.5 mL가 되도록 경구투여하여 혈당강하효과 여부를 확인했다. 그 결과, 도 3B에 따를 때, PSC의 합성전 각각의 구성을 단순 혼합한 경우에는 혈당강하효과가 전혀 나타나지 않은 것을 확인 할 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (12)
- 하기 화학식 1로 표시되는 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex):
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, w, x, y 및 z은 1 내지 17의 정수이며,
상기 w, x, y 및 z의 합이 20임. - 하기 화학식 1로 표시되는 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex)를 유효성분으로 포함하는 생리활성 물질 또는 약물 전달용 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, w, x, y 및 z은 1 내지 17의 정수이며,
상기 w, x, y 및 z의 합이 20이고,
상기 생리활성물질 또는 약물은 펩타이드 또는 단백질 의약품, 항균제, 항암제 및 항염증제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는, 조성물. - 청구항 2에 있어서, 상기 펩타이드 또는 단백질 의약품은 섬유아세포 성장인자 (fibroblast growth factor; FGF), 혈관내피세포 성장인자 (vascular endothelial growth factor; VEGF), 전환 성장인자 (transforming growth factor; TGF), 골형성 성장인자 (bone morphogenetic protein; BMP), 인간성장호르몬 (hGH), 돼지성장호르몬 (pGH), 백혈구성장인자 (G-CSF), 적혈구성장인자 (EPO), 대식세포성장인자 (M-CSF), 종양 괴사 인자 (TNF), 상피세포 성장인자 (EGF), 혈소판유도성장인자 (PDGF), 인터페론-α,β,γ, 인터루킨-2 (IL-2), 칼시토닌, 신경성장인자(NGF), 성장호르몬 방출인자, 엔지오텐신, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH), 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 작동약 (LHRH agonist), 인슐린, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 (TRH), 엔지오스태틴, 엔도스태틴, 소마토스타틴, 글루카곤, 엔도르핀, 바시트라신, 머게인, 콜리스틴, 바시트라신, 단일 항체, 백신류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 청구항 2에 있어서, 상기 항균제는 미노싸이클린, 테트라싸이클린, 오플록사신, 포스포마이신, 머게인, 프로플록사신, 암피실린, 페니실린, 독시싸이클린, 티에나마이신, 세팔로스포린, 노르카디신, 겐타마이신, 네오마이신, 가나마이신, 파로모마이신, 미크로 노마이신, 아미카신, 토브라마이신, 디베카신, 세포탁신, 세파클러, 에리스로마이신, 싸이프로플록사신, 레보플록사신, 엔옥사신, 반코마이신, 이미페넴, 후시딕산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 청구항 2에 있어서, 상기 항암제는 파클리탁셀, 텍소티어, 아드리아마이신, 엔도스타틴, 앤지오스타틴, 미토마이신, 블레오마이신, 시스플레틴, 카보플레틴, 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 5-플로로우라실, 메토트렉세이트, 엑티노마이신-D 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 청구항 2에 있어서, 상기 항염증제는 아세토아민펜, 아스피린, 이부프로펜, 디크로페낙, 인도메타신, 피록시캄, 페노프로펜, 플루비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 수프로펜, 록소프로펜, 시녹시캄, 테녹시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex)로 이루어진 미셀 및 상기 미셀 내 봉입된 인슐린을 포함하는 당뇨병 치료 또는 예방용 약학 조성물.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, w, x, y 및 z은 1 내지 17의 정수이며,
상기 w, x, y 및 z의 합이 20임. - 청구항 8에 있어서, 상기 약학 조성물은 경구투여가 가능한 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex)로 이루어진 미셀 및 상기 미셀 내 봉입된 인슐린을 유효성분으로 포함하는 경구투여가 가능한 혈당강하용 건강기능식품 조성물.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, w, x, y 및 z은 1 내지 17의 정수이며,
상기 w, x, y 및 z의 합이 20임. - a) 피리딘에 폴리소르베이트을 혼합하는 단계;
b) 상기 a) 단계의 혼합물에 숙신산을 첨가하고, 35 내지 45 ℃, 250 내지 350 rpm 조건에서 20 내지 28시간 반응시키는 단계;
c) 상기 b) 단계의 반응물을 0 내지 4 ℃, 150 내지 250 rpm 조건으로, DMF (dimethylformamide) 및 염화옥살릴을 더 첨가하여, 4 내지 8시간 반응 시키는 단계;
d) 상기 c) 단계의 반응물에 피리딘을 첨가한 후, 카르니틴을 첨가하여 반응시키는 단계; 및
e) 상기 d) 단계의 반응물을 36 내지 60 시간 투석하고, 동결건조시키는 단계; 를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex) 합성방법:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, w, x, y 및 z은 1 내지 17의 정수이며,
상기 w, x, y 및 z의 합이 20임. - 하기 화학식 1로 표시되는 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 (Polysorbate-Succinic anhydride-Carnitine Complex), 인슐린 및 아연 (Zn2 +) 이온이 있는 수용액을 시트르산염 수용액에 40 내지 80 초간 혼합 또는 현탁하는 단계를 포함하는 청구항 7의 약학 조성물 제조방법.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, w, x, y 및 z은 1 내지 17의 정수이며,
상기 w, x, y 및 z의 합이 20임. - 청구항 11에 있어서, 상기 폴리소르베이트-숙신산-카르니틴 복합체 및 인슐린의 중량비는 100 : 1 내지 2인 것을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
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