CN103976976B - 一种包载重组人生长激素缓释药物微囊的制法 - Google Patents

一种包载重组人生长激素缓释药物微囊的制法 Download PDF

Info

Publication number
CN103976976B
CN103976976B CN201410238697.6A CN201410238697A CN103976976B CN 103976976 B CN103976976 B CN 103976976B CN 201410238697 A CN201410238697 A CN 201410238697A CN 103976976 B CN103976976 B CN 103976976B
Authority
CN
China
Prior art keywords
growth hormone
human growth
hormone recombinant
capsule
polymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410238697.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103976976A (zh
Inventor
李云辉
李文亮
焦虎平
杨秀云
李磊姣
马玉芹
高莹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changchun University of Science and Technology
Original Assignee
Changchun University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changchun University of Science and Technology filed Critical Changchun University of Science and Technology
Priority to CN201410238697.6A priority Critical patent/CN103976976B/zh
Publication of CN103976976A publication Critical patent/CN103976976A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103976976B publication Critical patent/CN103976976B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明的一种包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制法,以生物相容性好,可降解的多臂聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物材料为载体材料,原料易得。多臂聚合物具有较小的流体力学体积和较低的黏度,而其降解速率却比线性聚合物要大,更有利于药物的负载和输送。多臂聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物有好的负载药物能力和独特的两亲性,可防止蛋白质的吸附并躲避网状内皮系统的识别与吞噬,易通过生理屏障。本发明的制法简单,不需要复杂的复乳形成过程;微囊的稳定性好,提高了重组人生长激素的生物利用度,重组人生长激素含量高达46-81%。包载重组人生长激素的缓释药物微囊的包封率达到91%,稳定性好,粒径均一,重复性好,适用于大规模生产。

Description

一种包载重组人生长激素缓释药物微囊的制法
技术领域
本发明涉及一种包载重组人生长激素缓释药物微囊的制法,属于药物技术领域。
技术背景
1920年,人们发现了生长激素(humangrowthhormone,hGH)的存在,生长激素是腺垂体细胞分泌的蛋白质,是一种肽类激素,由191个氨基酸残基构成,相对分子质量为22124道尔顿。生长激素分子构造上具有4个α螺旋,使生长激素可以和其受体有良好结合。1958年,人们发现可以将人生长激素用于治疗侏儒症,但是,由于当时仅仅能够从尸体的脑垂体中提取出人生长激素,数量有限,难以保证临床用量,而限制了其应用。1986年,波耶尔通过基因重组的技术成功的合成了重组人生长激素(recombinanthumangrowthhormone,rhGH),其结构与人垂体分泌的生长激素完全相同。这样便实现了重组人生长激素的大规模生产和应用。
正常情况下,生长激素呈脉冲式分泌,生长激素的分泌受下丘脑产生的生长激素释放素的调节,还受性别、年龄和昼夜节律的影响,睡眠状态下分泌明显增加。生长激素的主要生理功能是促进神经组织以外的所有其他组织生长、促进机体合成代谢和蛋白质合成、促进创面愈合等。在临床上,广泛应用重组人生长激素预防和治疗因生长激素缺乏导致的儿童生长发育迟缓、呆小症、先天性卵巢发育不全(即Turner综合症)、老年人免疫功能的低下、慢性肾脏疾病、手术或烧伤患者的创面愈合迟缓等病症。
虽然重组人生长激素临床应用广泛,但由于它是蛋白质类药物,在体内外环境可能经受多种复杂的化学降解和物理变化而失活,如凝聚、沉淀、消旋化、水解、脱酰氨基等。加之肾脏的排泄,使重组人生长激素在体内的半衰期短,因而治疗上述疾病一般都需要长期多次用药。目前,普遍采取一周三次或一天一次注射的方式给药。频繁注射给药容易导致患者的顺应性降低,同时加重了其经济负担。针对重组人生长激素用药周期长,且使用不方便的缺点,开发长效稳定的重组人生长激素是进一步拓宽生长激素应用范围的关键所在。目前所采取的方法主要是聚乙二醇化,即通过重组人生长激素上的氨基、羧基或巯基与端甲氧基聚乙二醇共价键合,有效阻止蛋白水解酶与重组人生长激素的直接接触,降低了其降解程度,进而降低了其清除率,改善了其稳定性,增加了其循环时间,减少了给药次数。RossClark等人于1996年最早研究了聚乙二醇偶联重组人生长激素的方法和活性(JournalofBiologicalChemistry,1996,271,21969-21977)。
王思勉在中国专利CN1253472C中,以一端为醛基的端甲氧基聚乙二醇与重组人生长激素中N端的α氨基共价键合,得到一种聚乙二醇重组人生长激素缀合物。吴自荣等人在中国专利CN1243022C中,将具有谷氨酰胺残基的重组人生长激素和一端氨基化的单甲氧基聚乙二醇,在转谷氨酰胺酶的催化下进行反应,在重组人生长激素谷氨酰胺残基上形成酰胺键,从而获得一种聚乙二醇修饰的重组人生长激素缀合物。CN101385858B,CN101491681B,CN1477126A,CN1565624A,CN10809038B等均采用相似的方法制备聚乙二醇化的重组人生长激素。但是,根据RossClark等人的研究结果,并非所有的聚乙二醇化的重组人生长激素都保持原有的活性,某些甚至起到副作用,以至于无法应用。
药物缓释制剂是另一种有效保护蛋白类药物在体内稳定长效作用的有效策略,主要包括脂质体(CN102188364A,CN101926770B),水凝胶(CN102989034A)和微囊(CN102302455B,CN102370630A)。美国Genentech公司于2000年推出了PLGA缓释微球产品(Nutropin)。该剂型是将rhGH与二价锌离子结合形成稳定的Zn-rhGH二聚体复合物,并采用喷雾冷冻干燥法制得,肌肉注射后可缓释2周至1个月。邱利炎等人在中国专利CN102302455B中,以聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物,聚乙二醇-聚乳酸羟基乳酸嵌段共聚物为高分子材料,通过油包油包水复乳的方法制备了一种包载水溶性药物(包括重组人生长激素)的微囊。马光辉等人在中国专利CN102370630A中,同样以聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物,聚乙二醇-聚乳酸羟基乳酸嵌段共聚物为高分子材料,通过水包油包水复乳的方法制备了重组人生长激素缓释药物微囊。以上所述的各种聚合物,均为单臂聚乙二醇-聚酯类线性聚合物为载体材料。聚合物微囊具有类似脂质体的双层结构,两个嵌段共聚物分子成对地规则排列,微囊壁由疏水链呈规则聚集,且由分别向壁内和壁外伸展的亲水链所稳定。聚合物微囊具有高度的稳定性,因而在药物传输方面有着广泛的应用。
但是,以单臂聚乙二醇-聚酯类线性聚合物为载体材料制备缓释药物微囊,组成上含有聚乙烯醇等乳化剂为辅料,制备方法上需要首先形成复乳,使得制备工艺复杂,稳定性弱,重复性差,生物利用度低。尤其是包封率不高,GuanghuiMa等人报道的以单臂聚乙二醇-聚乳酸包载重组人生长激素的缓释药物微囊,其包封率在65%以下(JournalofMaterialsChemistry,2011,21,12691)。
发明内容
为了解决已有技术存在的问题,本发明提供一种包载重组人生长激素缓释药物微囊的制法。该包载重组人生长激素缓释药物微囊具有稳定性好,粒径均一,包裹效率高,生物活性高,制备工艺简单,重复性好的优点。
本发明提供的一种包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制法,步骤和条件如下:(1)所述的包载重组人生长激素的缓释药物微囊是以多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物为载体,包载重组人生长激素;多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物载体与重组人生长激素的重量百分比为54-19%:46-81%;
所述的多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物为多臂聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物,或多臂聚乙二醇-聚己内酯嵌段聚合物;优选四臂聚乙二醇2000-聚乳酸4000、四臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000、四臂聚乙二醇2000-聚乳酸10000、三臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000、六臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000、八臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000
(2)包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制备方法,包括以下步骤:
①聚合物空心微囊的制备:将多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物置于反应器中,配置成浓度为0.5-2mg/mL的氯仿溶液,搅拌8-10小时,使此溶液中的氯仿蒸发形成聚合物薄膜;进一步,将反应器置于旋转蒸发器上,在室温下,以0.09MPa的真空度除净氯仿;在持续搅拌条件下,向上述薄膜中加入去离子水,氯仿与去离子水体积比为1:1-4,多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物的质量mg与去离子水体积mL的比为1:2,继续搅拌24小时,冻干,得到聚合物空心微囊的冻干粉;
②包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制备:以pH=7.4的磷酸缓冲溶液配置浓度为1-5mg/mL的重组人生长激素溶液;将聚合物空心微囊的冻干粉加入到反应器中,以0.5mL/min的速率向反应器中加入上述配置的重组人生长激素溶液,所述的聚合物空心微囊的冻干粉与重组人生长激素的重量比为1:1至1:5,持续搅拌24小时,然后,以13000r/min的速度,4℃条件下,离心除去没有包载在聚合物微囊内的重组人生长激素,冻干,得到目标产物。
重组人生长激素缓释药物微囊制备过程中,重组人生长激素的包封率采用紫外分光光度法测量,并按照以下公式进行计算:
包封率=×100%
其中,rhGHtotal为步骤②中投入的重组人生长激素的总量,rhGHfree为步骤②中离心后上清液中的重组人生长激素的总量。本发明的包载重组人生长激素的缓释药物微囊的包封率达91%。
重组人生长激素缓释药物微囊的粒径和形貌用透射电子显微镜表征。
本发明的包载重组人生长激素的缓释药物微囊的平均粒径范围在60-200nm之间。
本发明的包载重组人生长激素的缓释药物微囊的载药量:每mg缓释药物微囊中重组人生长激素的含量在0.46-0.81mg。
有益效果:本发明的包载重组人生长激素的缓释药物微囊,以多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物为载体材料,相比于单臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物,多臂聚合物具有较小的流体力学体积和较低的黏度,而其降解速率却比线性聚合物要大,更有利于药物的负载和输送。多臂聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物因其具有良好的药物负载能力和独特的两亲性,可防止蛋白质的吸附并躲避网状内皮系统的识别与吞噬,以及易通过生理屏障等优点,赋予了本发明制备的重组人生长激素缓释药物微囊更好的生物利用度。另一方面,本发明通过大分子自组装形成缓释药物微囊,不需要复杂的复乳形成过程,制备工艺简单,微囊的稳定性好。本发明制备的产品的稳定性好,粒径均一。本发明的包载重组人生长激素的缓释药物微囊的包封率达到91%,本发明制备的重组人生长激素缓释药物微囊中重组人生长激素含量高达46-81%,生物活性高,重复性好,适用于大规模生产。
附图说明
图1.实施例1的透射电镜照片;
图2.实施例2的透射电镜照片;
图3.实施例3的透射电镜照片;
图4.实施例4的透射电镜照片;
图5.实施例5的透射电镜照片;
图6.实施例6的透射电镜照片;
图7.实施例7的透射电镜照片。
具体实施方式
实施例1一种包载重组人生长激素缓释药物微囊的制法如下:
(1)所述的包载重组人生长激素的缓释药物微囊是以多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物为载体,包载重组人生长激素;多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物为四臂聚乙二醇2000-聚乳酸4000嵌段聚合物;四臂聚乙二醇2000-聚乳酸4000嵌段聚合物载体与重组人生长激素的重量百分比为54%:46%;
(2)所述的缓释药物微囊制法,步骤和条件如下:
①聚合物空心微囊的制备:取四臂聚乙二醇2000-聚乳酸4000嵌段聚合物10mg置于反应器中,加入20mL氯仿,多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物的质量mg与氯仿的体积mL的比为1:2,形成0.5mg/mL的氯仿溶液,搅拌8小时,使此溶液中的氯仿蒸发以形成聚合物薄膜;进一步,将反应器置于旋转蒸发器上,在室温下,以0.09MPa的真空度除净氯仿;在持续搅拌条件下加入20mL去离子水,氯仿与去离子水体积比为1:1,并继续搅拌24小时,形成聚合物空心微囊,冻干,得到聚合物空心微囊的冻干粉。
②包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制备:以pH=7.4的磷酸缓冲溶液配置浓度为1mg/mL的重组人生长激素溶液,将聚合物空心微囊的冻干粉20mg加入到反应器中,然后以0.5mL/min的速度加入上述重组人生长激素溶液20mL,所述的聚合物空心微囊的冻干粉与重组人生长激素的重量比为1:1,持续搅拌24小时,进一步,以13000r/min的速度,4℃条件下,离心除去没有包载在聚合物微囊内的重组人生长激素,冻干,得到目标产物。
实施例1的理化性能如表1所示。
表1.实施例1的理化性能
序号 指标 结果
1 粒径 83 nm
2 载药率 0.46 mg/mg
3 包封率 85%
4 30天内药物释放量 91%
实施例2:一种包载重组人生长激素缓释药物微囊的制法如下:
(1)所述的包载重组人生长激素的缓释药物微囊是以多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物为载体,包载重组人生长激素;多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物为四臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物;四臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物载体与重组人生长激素的重量百分比为43%:57%。
(2)所述的缓释药物微囊制法,步骤和条件如下:
①聚合物空心微囊的制备:取四臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物10mg置于反应器中,加入5mL氯仿,四臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物的质量mg与氯仿的体积mL的比为2:1,形成2mg/mL的氯仿溶液,搅拌8小时,使此溶液中的氯仿蒸发以形成聚合物薄膜;进一步,将反应器置于旋转蒸发器上,在室温下,以0.09MPa的真空度除净氯仿;在持续搅拌条件下加入20mL去离子水,氯仿与去离子水体积比为1:4,并继续搅拌24小时,形成聚合物空心微囊,冻干,得到聚合物空心微囊的冻干粉。
②包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制备:以pH=7.4的磷酸缓冲溶液配置浓度为1mg/mL的重组人生长激素溶液。将得到的聚合物空心微囊的冻干粉20mg加入到反应器中,然后以0.5mL/min的速度加入上述重组人生长激素溶液30mL,所述的聚合物空心微囊的冻干粉与重组人生长激素的重量比为1:1.5,持续搅拌24小时。进一步,以13000r/min的速度,4℃条件下,离心除去没有包载在聚合物微囊内的重组人生长激素,冻干,得到目标产物。
实施例2的理化性能如表2所示。
表2.实施例2的理化性能
序号 指标 结果
1 粒径 110 nm
2 载药率 0.57 mg/mg
3 包封率 87%
4 30天内药物释放量 87%
实施例3:一种包载重组人生长激素缓释药物微囊的制法如下:
(1)所述的包载重组人生长激素的缓释药物微囊是以多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物为载体,包载重组人生长激素;多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物为四臂聚乙二醇2000-聚乳酸10000嵌段聚合物;四臂聚乙二醇2000-聚乳酸10000嵌段聚合物载体与重组人生长激素的重量百分比为30%:70%。
(2)所述的缓释药物微囊制法,步骤和条件如下:
①聚合物空心微囊的制备:取四臂聚乙二醇2000-聚乳酸10000嵌段聚合物10mg置于反应器中,加入10mL氯仿,四臂聚乙二醇2000-聚乳酸10000嵌段聚合物的质量mg与氯仿的体积mL的比为1:1,形成1mg/mL的氯仿溶液,搅拌10小时,使此溶液中的氯仿蒸发以形成聚合物薄膜;进一步,将反应器置于旋转蒸发器上,在室温下,以0.09MPa的真空度除净氯仿;在持续搅拌条件下加入20mL去离子水,氯仿与去离子水体积比为1:2,并继续搅拌24小时,形成聚合物空心微囊,冻干,得到聚合物空心微囊的冻干粉。
②包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制备:以pH=7.4的磷酸缓冲溶液配置浓度为3mg/mL的重组人生长激素溶液,将得到的聚合物空心微囊的冻干粉20mg加入到反应器中,然后以0.5mL/min的速度加入上述重组人生长激素溶液20mL,所述的聚合物空心微囊的冻干粉与重组人生长激素的重量比为1:3,持续搅拌24小时。进一步,以13000r/min的速度,4℃条件下,离心除去没有包载在聚合物微囊内的重组人生长激素,冻干,得到目标产物。
实施例3的理化性能如表3所示。
表3.实施例3的理化性能
序号 指标 结果
1 粒径 200 nm
2 载药率 0.70 mg/mg5 -->
3 包封率 80%
4 30天内药物释放量 89%
实施例4:一种包载重组人生长激素缓释药物微囊的制法如下:
(1)所述的包载重组人生长激素的缓释药物微囊是以多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物为载体,包载重组人生长激素;多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物为三臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000;三臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000载体与重组人生长激素的重量百分比为19%:81%。
(2)所述的缓释药物微囊制法,步骤和条件如下:
①聚合物空心微囊的制备:取三臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物10mg置于反应器中,加入10mL氯仿,三臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物的质量mg与氯仿的体积mL的比为1:1,形成1mg/mL的氯仿溶液,搅拌10小时,使此溶液中的氯仿蒸发以形成聚合物薄膜;进一步,将反应器置于旋转蒸发器上,在室温下,以0.09MPa的真空度除净氯仿;在持续搅拌条件下加入20mL去离子水,氯仿与去离子水体积比为1:2,并继续搅拌24小时,形成聚合物空心微囊,冻干,得到聚合物空心微囊的冻干粉。
②包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制备:以pH=7.4的磷酸缓冲溶液配置浓度为5mg/mL的重组人生长激素溶液,将得到的聚合物空心微囊的冻干粉20mg加入到反应器中,然后以0.5mL/min的速度加入上述重组人生长激素溶液20mL,所述的聚合物空心微囊的冻干粉与重组人生长激素的重量比为1:5,持续搅拌24小时,进一步,以13000r/min的速度,4℃条件下,离心除去没有包载在聚合物微囊内的重组人生长激素,冻干,得到目标产物。
实施例4的理化性能如表4所示。
表4.实施例4的理化性能
序号 指标 结果
1 粒径 60 nm
2 载药率 0.81 mg/mg
3 包封率 85%
4 30天内药物释放量 89%
实施例5:一种包载重组人生长激素缓释药物微囊的制法如下:
(1)所述的包载重组人生长激素的缓释药物微囊是以多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物为载体,包载重组人生长激素;多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物为六臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物;六臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物载体与重组人生长激素的重量百分比为28%:72%。
(2)所述的缓释药物微囊制法,步骤和条件如下:
①聚合物空心微囊的制备:取六臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物10mg置于反应器中,加入10mL氯仿,六臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物的质量mg与氯仿的体积mL的比为1:1,形成1mg/mL的氯仿溶液,搅拌9小时,使此溶液中的氯仿蒸发以形成聚合物薄膜;进一步,将反应器置于旋转蒸发器上,在室温下,以0.09MPa的真空度除净氯仿;在持续搅拌条件下加入20mL去离子水,氯仿与去离子水体积比为1:2,并继续搅拌24小时,形成聚合物空心微囊,冻干,得到聚合物空心微囊的冻干粉。
②包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制备:以pH=7.4的磷酸缓冲溶液配置浓度为3mg/mL的重组人生长激素溶液。将得到的聚合物空心微囊的冻干粉20mg加入到反应器中,然后以0.5mL/min的速度加入上述重组人生长激素溶液20mL,所述的聚合物空心微囊的冻干粉与重组人生长激素的重量比为1:3,持续搅拌24小时。进一步,以13000r/min的速度,4℃条件下,离心除去没有包载在聚合物微囊内的重组人生长激素,冻干,得到目标产物。实施例5的理化性能如表5所示。
表5.实施例5的理化性能
序号 指标 结果
1 粒径 70 nm
2 载药率 0.72 mg/mg
3 包封率 86%
4 30天内药物释放量 81%
实施例6:一种包载重组人生长激素缓释药物微囊的制法如下:
(1)所述的包载重组人生长激素的缓释药物微囊是以多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物为载体,包载重组人生长激素;多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物为八臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物;八臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物载体与重组人生长激素的重量百分比为27%:73%。
(2)所述的缓释药物微囊制法,步骤和条件如下:
①聚合物空心微囊的制备:取八臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物10mg置于反应器中,加入10mL氯仿,八臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物的质量mg与氯仿的体积mL的比为1:1,形成1mg/mL的氯仿溶液,搅拌10小时,使此溶液中的氯仿蒸发以形成聚合物薄膜;进一步,将反应器置于旋转蒸发器上,在室温下,以0.09MPa的真空度除净氯仿;最后,在持续搅拌条件下加入20mL去离子水,氯仿与去离子水体积比为1:2,并继续搅拌24小时,形成聚合物空心微囊,冻干,得到聚合物空心微囊的冻干粉。
②包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制备:以pH=7.4的磷酸缓冲溶液配置浓度为3mg/mL的重组人生长激素溶液。将得到的聚合物空心微囊的冻干粉20mg加入到反应器中,然后以0.5mL/min的速度加入上述重组人生长激素溶液20mL,所述的聚合物空心微囊的冻干粉与重组人生长激素的重量比为1:3,持续搅拌24小时。进一步,以13000r/min的速度,4℃条件下,离心除去没有包载在聚合物微囊内的重组人生长激素,冻干,得到目标产物。
实施例6的理化性能如表6所示。
表6.实施例6的理化性能
序号 指标 结果
1 粒径 90 nm
2 载药率 0.73 mg/mg
3 包封率 91%
4 30天内药物释放量 87%
实施例7:一种包载重组人生长激素缓释药物微囊的制法如下:
(1)所述的包载重组人生长激素的缓释药物微囊是以多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物为载体,包载重组人生长激素;多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物为四臂聚乙二醇2000-聚己内酯7000嵌段聚合物;四臂聚乙二醇2000-聚己内酯7000嵌段聚合物载体与重组人生长激素的重量百分比为45%:55%。
(2)所述的缓释药物微囊制法,步骤和条件如下:
①聚合物空心微囊的制备:取八臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物10mg置于反应器中,加入10mL氯仿,八臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物的质量mg与氯仿的体积mL的比为1:1,形成1mg/mL的氯仿溶液,搅拌10小时,使此溶液中的氯仿蒸发以形成聚合物薄膜;进一步,将反应器置于旋转蒸发器上,在室温下,以0.09MPa的真空度除净氯仿;在持续搅拌条件下加入20mL去离子水,氯仿与去离子水体积比为1:2,并继续搅拌24小时,形成聚合物空心微囊,冻干,得到聚合物空心微囊的冻干粉。
②包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制备:以pH=7.4的磷酸缓冲溶液配置浓度为1mg/mL的重组人生长激素溶液。将得到的聚合物空心微囊的冻干粉20mg加入到反应器中,然后以0.5mL/min的速度加入上述重组人生长激素溶液30mL,所述的聚合物空心微囊的冻干粉与重组人生长激素的重量比为1:1.5,持续搅拌24小时。进一步,以13000r/min的速度,4℃条件下,离心除去没有包载在聚合物微囊内的重组人生长激素,冻干,得到目标产物。
实施例7的理化性能如表7所示。
表7.实施例7的理化性能
序号 指标 结果
1 粒径 100 nm
2 载药率 0.55 mg/mg
3 包封率 82%
4 30天内药物释放量 74%

Claims (8)

1.一种包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制法,其特征在于步骤和条如下:(1)所述的包载重组人生长激素的缓释药物微囊是以多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物为载体,包载重组人生长激素;多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物载体与重组人生长激素的重量百分比为54-19%:46-81%;所述的多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物为多臂聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物,或多臂聚乙二醇-聚己内酯嵌段聚合物;
(2)所述的缓释药物微囊的制法如下:
①聚合物空心微囊的制备:将多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物置于反应器中,配置成浓度为0.5-2mg/mL的氯仿溶液,搅拌8-10小时,使此溶液中的氯仿蒸发形成聚合物薄膜;进一步,将反应器置于旋转蒸发器上,在室温下,以0.09MPa的真空度除净氯仿;在持续搅拌条件下,向上述薄膜中加入去离子水,氯仿与去离子水体积比为1:1-4,多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物的质量mg与去离子水体积mL的比为1:2-2:1,继续搅拌24小时,冻干,得到聚合物空心微囊的冻干粉;
②包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制备:以pH=7.4的磷酸缓冲溶液配置浓度为1-5mg/mL的重组人生长激素溶液;将聚合物空心微囊的冻干粉加入到反应器中,以0.5mL/min的速率向反应器中加入上述配置的重组人生长激素溶液,所述的聚合物空心微囊的冻干粉与重组人生长激素的重量比为1:1至1:5,持续搅拌24小时,然后,以13000r/min的速度,4℃条件下,离心除去没有包载在聚合物微囊内的重组人生长激素,冻干,得到目标产物。
2.如权利要求1所述的一种包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制法,其特征在于,(1)所述的包载重组人生长激素的缓释药物微囊是以四臂聚乙二醇2000-聚乳酸4000嵌段聚合物为载体;四臂聚乙二醇2000-聚乳酸4000嵌段聚合物载体与重组人生长激素的重量百分比为54%:46%;
(2)所述的缓释药物微囊制法,步骤和条件如下:
①聚合物空心微囊的制备:取四臂聚乙二醇2000-聚乳酸4000嵌段聚合物10mg置于反应器中,加入20mL氯仿,多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物的质量mg与氯仿的体积mL的比为1:2,形成0.5mg/mL的氯仿溶液,搅拌8小时,使此溶液中的氯仿蒸发以形成聚合物薄膜;进一步,将反应器置于旋转蒸发器上,在室温下,以0.09MPa的真空度除净氯仿;在持续搅拌条件下加入20mL去离子水,氯仿与去离子水体积比为1:1,并继续搅拌24小时,形成聚合物空心微囊,冻干,得到聚合物空心微囊的冻干粉;
②包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制备:以pH=7.4的磷酸缓冲溶液配置浓度为1mg/mL的重组人生长激素溶液,将聚合物空心微囊的冻干粉20mg加入到反应器中,然后以0.5mL/min的速度加入上述重组人生长激素溶液20mL,所述的聚合物空心微囊的冻干粉与重组人生长激素的重量比为1:1,持续搅拌24小时,进一步,以13000r/min的速度,4℃条件下,离心除去没有包载在聚合物微囊内的重组人生长激素,冻干,得到目标产物。
3.如权利要求1所述的一种包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制法,其特征在于,(1)所述的包载重组人生长激素的缓释药物微囊是以四臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物为载体;四臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物载体与重组人生长激素的重量百分比为43%:57%;
(2)所述的缓释药物微囊制法,步骤和条件如下:
①聚合物空心微囊的制备:取四臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物10mg置于反应器中,加入5mL氯仿,四臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物的质量mg与氯仿的体积mL的比为2:1,形成2mg/mL的氯仿溶液,搅拌8小时,使此溶液中的氯仿蒸发以形成聚合物薄膜;进一步,将反应器置于旋转蒸发器上,在室温下,以0.09MPa的真空度除净氯仿;在持续搅拌条件下加入20mL去离子水,氯仿与去离子水体积比为1:4,并继续搅拌24小时,形成聚合物空心微囊,冻干,得到聚合物空心微囊的冻干粉;
②包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制备:以pH=7.4的磷酸缓冲溶液配置浓度为1mg/mL的重组人生长激素溶液;将得到的聚合物空心微囊的冻干粉20mg加入到反应器中,然后以0.5mL/min的速度加入上述重组人生长激素溶液30mL,所述的聚合物空心微囊的冻干粉与重组人生长激素的重量比为1:1.5,持续搅拌24小时;进一步,以13000r/min的速度,4℃条件下,离心除去没有包载在聚合物微囊内的重组人生长激素,冻干,得到目标产物。
4.如权利要求1所述的一种包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制法,其特征在于,(1)所述的包载重组人生长激素的缓释药物微囊是以四臂聚乙二醇2000-聚乳酸10000嵌段聚合物为载体;四臂聚乙二醇2000-聚乳酸10000嵌段聚合物载体与重组人生长激素的重量百分比为30%:70%;
(2)所述的缓释药物微囊制法,步骤和条件如下:
①聚合物空心微囊的制备:取四臂聚乙二醇2000-聚乳酸10000嵌段聚合物10mg置于反应器中,加入10mL氯仿,四臂聚乙二醇2000-聚乳酸10000嵌段聚合物的质量mg与氯仿的体积mL的比为1:1,形成1mg/mL的氯仿溶液,搅拌10小时,使此溶液中的氯仿蒸发以形成聚合物薄膜;进一步,将反应器置于旋转蒸发器上,在室温下,以0.09MPa的真空度除净氯仿;在持续搅拌条件下加入20mL去离子水,氯仿与去离子水体积比为1:2,并继续搅拌24小时,形成聚合物空心微囊,冻干,得到聚合物空心微囊的冻干粉;
②包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制备:以pH=7.4的磷酸缓冲溶液配置浓度为3mg/mL的重组人生长激素溶液,将得到的聚合物空心微囊的冻干粉20mg加入到反应器中,然后以0.5mL/min的速度加入上述重组人生长激素溶液20mL,所述的聚合物空心微囊的冻干粉与重组人生长激素的重量比为1:3,持续搅拌24小时;进一步,以13000r/min的速度,4℃条件下,离心除去没有包载在聚合物微囊内的重组人生长激素,冻干,得到目标产物。
5.如权利要求1所述的一种包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制法,其特征在于,(1)所述的包载重组人生长激素的缓释药物微囊是以三臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000为载体;三臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000载体与重组人生长激素的重量百分比为19%:81%;
(2)所述的缓释药物微囊制法,步骤和条件如下:
①聚合物空心微囊的制备:取三臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物10mg置于反应器中,加入10mL氯仿,三臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物的质量mg与氯仿的体积mL的比为1:1,形成1mg/mL的氯仿溶液,搅拌10小时,使此溶液中的氯仿蒸发以形成聚合物薄膜;进一步,将反应器置于旋转蒸发器上,在室温下,以0.09MPa的真空度除净氯仿;在持续搅拌条件下加入20mL去离子水,氯仿与去离子水体积比为1:2,并继续搅拌24小时,形成聚合物空心微囊,冻干,得到聚合物空心微囊的冻干粉;
②包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制备:以pH=7.4的磷酸缓冲溶液配置浓度为5mg/mL的重组人生长激素溶液,将得到的聚合物空心微囊的冻干粉20mg加入到反应器中,然后以0.5mL/min的速度加入上述重组人生长激素溶液20mL,所述的聚合物空心微囊的冻干粉与重组人生长激素的重量比为1:5,持续搅拌24小时,进一步,以13000r/min的速度,4℃条件下,离心除去没有包载在聚合物微囊内的重组人生长激素,冻干,得到目标产物。
6.如权利要求1所述的一种包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制法,其特征在于,(1)所述的包载重组人生长激素的缓释药物微囊是以六臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物为载体;六臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物载体与重组人生长激素的重量百分比为28%:72%;
所述的缓释药物微囊制法,步骤和条件如下:
①聚合物空心微囊的制备:取六臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物10mg置于反应器中,加入10mL氯仿,多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物的质量mg与氯仿的体积mL的比为1:1,形成1mg/mL的氯仿溶液,搅拌9小时,使此溶液中的氯仿蒸发以形成聚合物薄膜;进一步,将反应器置于旋转蒸发器上,在室温下,以0.09MPa的真空度除净氯仿;在持续搅拌条件下加入20mL去离子水,氯仿与去离子水体积比为1:2,并继续搅拌24小时,形成聚合物空心微囊,冻干,得到聚合物空心微囊的冻干粉;
②包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制备:以pH=7.4的磷酸缓冲溶液配置浓度为3mg/mL的重组人生长激素溶液;将得到的聚合物空心微囊的冻干粉20mg加入到反应器中,然后以0.5mL/min的速度加入上述重组人生长激素溶液20mL,所述的聚合物空心微囊的冻干粉与重组人生长激素的重量比为1:3,持续搅拌24小时;进一步,以13000r/min的速度,4℃条件下,离心除去没有包载在聚合物微囊内的重组人生长激素,冻干,得到目标产物。
7.如权利要求1所述的一种包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制法,其特征在于,(1)所述的包载重组人生长激素的缓释药物微囊是以八臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物为载体;八臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物载体与重组人生长激素的重量百分比为27%:73%;
所述的缓释药物微囊制法,步骤和条件如下:
①聚合物空心微囊的制备:取八臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物10mg置于反应器中,加入10mL氯仿,多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物的质量mg与氯仿的体积mL的比为1:1,形成1mg/mL的氯仿溶液,搅拌10小时,使此溶液中的氯仿蒸发以形成聚合物薄膜;进一步,将反应器置于旋转蒸发器上,在室温下,以0.09MPa的真空度除净氯仿;最后,在持续搅拌条件下加入20mL去离子水,氯仿与去离子水体积比为1:2,并继续搅拌24小时,形成聚合物空心微囊,冻干,得到聚合物空心微囊的冻干粉;
②包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制备:以pH=7.4的磷酸缓冲溶液配置浓度为3mg/mL的重组人生长激素溶液;将得到的聚合物空心微囊的冻干粉20mg加入到反应器中,然后以0.5mL/min的速度加入上述重组人生长激素溶液20mL,所述的聚合物空心微囊的冻干粉与重组人生长激素的重量比为1:3,持续搅拌24小时;进一步,以13000r/min的速度,4℃条件下,离心除去没有包载在聚合物微囊内的重组人生长激素,冻干,得到目标产物。
8.如权利要求1所述的一种包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制法,其特征在于,(1)所述的包载重组人生长激素的缓释药物微囊是以四臂聚乙二醇2000-聚己内酯7000嵌段聚合物为载体;四臂聚乙二醇2000-聚己内酯7000嵌段聚合物载体与重组人生长激素的重量百分比为45%:55%;
所述的缓释药物微囊制法,步骤和条件如下:
①聚合物空心微囊的制备:取八臂聚乙二醇2000-聚乳酸7000嵌段聚合物10mg置于反应器中,加入10mL氯仿,多臂聚乙二醇-聚酯嵌段聚合物的质量mg与氯仿的体积mL的比为1:1,形成1mg/mL的氯仿溶液,搅拌10小时,使此溶液中的氯仿蒸发以形成聚合物薄膜;进一步,将反应器置于旋转蒸发器上,在室温下,以0.09MPa的真空度除净氯仿;在持续搅拌条件下加入20mL去离子水,氯仿与去离子水体积比为1:2,并继续搅拌24小时,形成聚合物空心微囊,冻干,得到聚合物空心微囊的冻干粉;
②包载重组人生长激素的缓释药物微囊的制备:以pH=7.4的磷酸缓冲溶液配置浓度为1mg/mL的重组人生长激素溶液;将得到的聚合物空心微囊的冻干粉20mg加入到反应器中,然后以0.5mL/min的速度加入上述重组人生长激素溶液30mL,所述的聚合物空心微囊的冻干粉与重组人生长激素的重量比为1:1.5,持续搅拌24小时;进一步,以13000r/min的速度,4℃条件下,离心除去没有包载在聚合物微囊内的重组人生长激素,冻干,得到目标产物。
CN201410238697.6A 2014-06-03 2014-06-03 一种包载重组人生长激素缓释药物微囊的制法 Active CN103976976B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410238697.6A CN103976976B (zh) 2014-06-03 2014-06-03 一种包载重组人生长激素缓释药物微囊的制法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410238697.6A CN103976976B (zh) 2014-06-03 2014-06-03 一种包载重组人生长激素缓释药物微囊的制法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103976976A CN103976976A (zh) 2014-08-13
CN103976976B true CN103976976B (zh) 2016-05-11

Family

ID=51269305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410238697.6A Active CN103976976B (zh) 2014-06-03 2014-06-03 一种包载重组人生长激素缓释药物微囊的制法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103976976B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9878039B1 (en) 2016-09-01 2018-01-30 International Business Machines Corporation Microcapsule having a microcapsule shell material that is rupturable via a retro-dimerization reaction
US10328535B2 (en) 2016-11-07 2019-06-25 International Business Machines Corporation Self-heating solder flux material

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110624110B (zh) * 2019-10-24 2023-04-25 长春理工大学 一种药物缓释载体及其制备方法与应用
CN111643478A (zh) * 2020-06-29 2020-09-11 上海舒泽生物科技研究所 一种丙烯酸树脂包覆重组人类生长素微胶囊的制备方法
CN114652898A (zh) * 2022-03-25 2022-06-24 华南理工大学 一种用于慢性肾病修复的亲水负电多孔纳米薄膜及其制备方法与应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101787119A (zh) * 2010-03-25 2010-07-28 复旦大学 一种具有肿瘤组织pH响应性的聚合物及其胶束
CN102370630B (zh) * 2010-08-11 2014-04-02 中国科学院过程工程研究所 重组人生长激素rhGH长效缓释微囊及其制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9878039B1 (en) 2016-09-01 2018-01-30 International Business Machines Corporation Microcapsule having a microcapsule shell material that is rupturable via a retro-dimerization reaction
US10328535B2 (en) 2016-11-07 2019-06-25 International Business Machines Corporation Self-heating solder flux material

Also Published As

Publication number Publication date
CN103976976A (zh) 2014-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Dodane et al. Pharmaceutical applications of chitosan
Sabbagh et al. Recent progress in polymeric non-invasive insulin delivery
Xiong et al. Vesicles from Pluronic/poly (lactic acid) block copolymers as new carriers for oral insulin delivery
CN103976976B (zh) 一种包载重组人生长激素缓释药物微囊的制法
JP5175017B2 (ja) 有効成分の経口吸収を改善するための粒子状担体
EP2308473A1 (en) Pharmaceutical composition containing surface-coated microparticles
US9839617B2 (en) Nanoencapsulation of hydrophilic active compounds
JP4489356B2 (ja) 浸透促進剤
EP1891941A1 (en) Aqueous gels comprising microspheres
CN102688498B (zh) 紫杉烷类药物-羧甲基壳聚糖两亲性大分子前药、胶束制剂和冻干胶束制剂,及其制备方法
CN104415338B (zh) 主动靶向型抗肿瘤药物及其制备方法
JP2013525351A (ja) ナノ粒子の医薬組成物
CN105142619A (zh) 药剂的靶向颊内递送
US8449915B1 (en) Pharmaceutical composition of nanoparticles
US20230103552A1 (en) Systems and pharmaceutical compositions for treatment by direct injection of a targeted population of cells
CN112438944A (zh) 一种治疗肿瘤的温敏型凝胶药物组合物
US20230248642A1 (en) Injectable high-drug-loaded nanocomposite gels and process for making the same
Xu et al. Microparticles based on alginate/chitosan/casein three‐dimensional system for oral insulin delivery
Xia et al. Advances in stimuli‐responsive chitosan hydrogels for drug delivery systems
CN102988301A (zh) 一种含贝伐单抗的长效缓释微球的制备方法
Yadav et al. Modulation of physicochemical properties of polymers for effective insulin delivery systems
Dehghani et al. An insight into the polymeric nanoparticles applications in diabetes diagnosis and treatment
CN109662956B (zh) 一种齐墩果酸接枝的壳聚糖载药纳米颗粒的应用
Baradaran Eftekhari et al. Application of chitosan in oral drug delivery
CN113116855A (zh) 联合递送化疗药物和免疫检查点抗体药物的纳米颗粒

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant