CN102753150A - 用于口服给予胰岛素肽的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适于口服给予胰岛素肽的药物组合物、制备所述药物组合物和用所述药物组合物进行治疗的方法。

Description

用于口服给予胰岛素肽的药物组合物
发明领域
本发明涉及包含至少一种胰岛素肽、至少一种半极性质子有机溶剂和至少两种非离子型表面活性剂的药物组合物、制备所述组合物的方法和治疗方法。
发明背景
糖尿病是其中利用葡萄糖的能力部分或完全丧失的代谢障碍，其可用例如胰岛素治疗。
用于胰岛素递送的一般方法是侵入性的不方便的胃肠外给予。因此，对非侵入性途径(像基于蛋白质的药物的口服递送)进行了越来越多的研究。然而存在若干屏障，例如在胃肠(GI)道的酶促降解、药物流出泵、肠粘膜吸收不足和易变以及肝脏中的首过代谢。人胰岛素被存在于胃(胃蛋白酶)、肠腔(胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶等)和胃肠道粘膜表面(氨肽酶、羧肽酶、肠肽酶、二肽基肽酶、内肽酶等)的各种消化酶降解。
用于药物口服给予哺乳动物(例如人)的有用溶媒呈以下形式：微乳预浓缩物或纳米乳预浓缩物，亦称SMEDDS或SNEDDS (自微乳化药物递送系统或自纳米乳化药物递送系统)；或乳液预浓缩物，亦称SEDDS (自乳化药物递送系统)。SEDDS、SMEDDS或SNEDDS制剂是油、表面活性剂、辅助表面活性剂或增溶剂和根据需要的任何其它作用剂或赋形剂的各向同性混合物。当该系统的成分与含水介质(例如水)接触时，在几乎无搅拌或无搅拌的情况下自发形成微乳、纳米乳或乳液，例如水包油乳液或微乳。微乳是包含两种不混溶液体的热力学稳定系统，其中由于表面活性剂的存在，一种液体均匀分散在另一种液体中。由于分散相的低粒度，因此所形成的微乳似乎是例如透明或半透明的、略不透明的、发乳光的、透光的或基本透光的。
WO2009115469A1涉及蛋白酶稳定的酰化胰岛素类似物和包含所述类似物的组合物；WO2003047494A2、US5444041和WO02094221A1涉及乳液/微乳组合物；WO9637215A1涉及胰岛素油包水乳液；US20060210622A1涉及生物活性物质的表面修饰的颗粒组合物；WO03030865A1、US5206219A和US2004097410A1涉及胰岛素组合物，其包含例如表面活性剂和/或脂质成分；US20060182771A1涉及用于治疗眼病的自乳化组合物；以及WO2008145730A1、WO2008145728A1和Ma Er-Li等，Acta Pharmacologica Sinica，2006年10月，第27卷，第10期，第1382 – 1388期涉及微乳或乳液预浓缩物。
已知SMEDDS组合物改进疏水多肽(例如环孢菌素)的溶解度和口服生物利用度。然而，亲水水溶性多肽(例如人胰岛素)在SMEDDS和SNEDDS中的溶解度不足，而且生物利用度不一定总是最佳的。因此，需要用于口服递送胰岛素的改进的SMEDDS和/或SNEDDS组合物。
发明概述
本发明涉及液体非水药物组合物，其包含至少一种胰岛素肽、至少一种半极性质子有机溶剂和至少两种其HLB超过10的非离子型表面活性剂。
在本发明的一个方面，描述了药物组合物，其中所述组合物不含HLB低于7的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。
一方面，描述了本发明的药物组合物，其中所述组合物在含水介质中稀释后形成微乳或纳米乳。
在本发明的另一个方面，描述了包含HLB超过10的2种或3种非离子型表面活性剂的药物组合物，其中其余成分是表面活性剂以外的其它赋形剂。
还描述了产生本发明的药物组合物的方法和用于治疗高血糖症的方法，所述方法包括口服给予有效量的本发明的药物组合物。
附图描述
图 1. 在注射进入经麻醉的整夜禁食的Sprague-Dawley大鼠的空肠中部(mid-jejunum)后，在包含丙二醇、吐温20 (Tween 20)、Labrasol ALF和双甘油辛酸酯的SMEDDS中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况。
图 2. 在注射进入经麻醉的整夜禁食的Sprague-Dawley大鼠的空肠中部后，在包含丙二醇、吐温20、Labrasol ALF和双甘油辛酸酯的SMEDDS中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况。
图 3. 在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，在包含丙二醇、双甘油辛酸酯、吐温20、Plurol Oleique、Labrasol ALF、超级精制聚山梨醇酯20 (super refined polysorbate 20)和Rylo MG08 Pharma的SMEDDS或SEDDS中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值± SEM，n=4-6)。与包含至少一种HLB低于7的亲脂成分(例如Rylo MG08或Plurol Oleique)的制剂(-■-、-ж-)或只包含一种表面活性剂的制剂(-Δ-)相比，包含2或3种HLB超过10的表面活性剂的SMEDDS (-□-和-▼-)显示较高的血浆胰岛素水平。
图 4. 在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，在包含丙二醇、吐温20、Labrasol ALF和双甘油辛酸酯的SMEDDS中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值± SEM，n=6-7)。与包含包含仅一种表面活性剂和亲脂成分Rylo MG08的制剂(-x-)相比，包含2或3种HLB超过10的表面活性剂的SMEEDS制剂显示显著较高的胰岛素衍生物血浆水平。
图 5. 在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，在SEDDS或SMEDDS中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值± SEM，n=6-7)。与包含2种表面活性剂的SMEDDS或只包含一种表面活性剂的SEDDS制剂(-x-)相比，包含3种HLB超过10的表面活性剂的SMEDDS制剂(-□-，-■-)显示较高的血浆胰岛素水平。
图 6. 在经口给予雄性比格尔犬(beagle dog) (n = 8)包含在SMEDDS (15% PG、32.5% Labrasol ALF、32.5% Cremophor RH40、20% RyloMG08)中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(30 nmol/kg)的肠溶软胶囊后的药代动力学概况。软胶囊用Eudragit L30 D-55包肠溶衣。
图 7. 在将包含在SMEDDS (15%丙二醇、30%超级精制聚山梨醇酯20和55%双甘油辛酸酯)中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(30 nmol/kg)的未包衣软胶囊内窥镜给予雄性比格尔犬(n = 8)后的药代动力学概况。将软胶囊用内窥镜给予比格尔犬的十二指肠。
图 8. 在将包含在SMEDDS (15%丙二醇、30%超级精制聚山梨醇酯20和55%双甘油辛酸酯)中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(45-50 nmol/kg)的包衣软胶囊经口给予雄性比格尔犬(n = 8)后的药代动力学概况。软胶囊用Eudragit L30 D-55包肠溶衣。
图 9. 将包含在SMEDDS (15%丙二醇、30%超级精制聚山梨醇酯20和55%双甘油辛酸酯)中配制的胰岛素衍生物A14E, B16H, B25H, B29K(N(ε)-十六烷二酰-gGlu), desB30人胰岛素(30 nmol/kg)的包衣软胶囊经口给予雄性比格尔犬(n = 8)后的药代动力学概况。软胶囊用Eudragit L30 D-55和Eudragit NE30D的混合物包肠溶衣。
图 10. 在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，在SMEDDS (15%丙二醇、30%聚山梨醇酯20、55%双甘油辛酸酯)中配制的不同酰化胰岛素衍生物(30 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值± SEM，n=6)。
图 11. 在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，在不同SMEDDS组合物中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值± SEM，n=6)。
图 12. 在将0.1 ml注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，在无水SMEDDS组合物和包含5%水的SMEDDS组合物中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(3.25 mg胰岛素/克SMEDDS)的药代动力学概况(平均值± SEM，n=6)。
图 13. 在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，在包含丙二醇、吐温20和双甘油辛酸酯的SMEDDS组合物中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(30 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值± SEM，n=6)。
图 14. 在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，在包含15%丙二醇、30%吐温20和55%双甘油辛酸酯的本发明的SMEDDS组合物中配制的不同胰岛素衍生物a)、b)、c)、d)、e)、f)、g) (30 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值± SEM，n=6)。
发明详述
本发明涉及包含至少一种胰岛素肽、至少一种半极性质子有机溶剂和至少两种HLB超过10的非离子型表面活性剂的液体非水药物组合物。在本发明的一个方面，所述组合物在含水介质中稀释后形成微乳或纳米乳。
本发明的液体非水药物组合物包含至少两种HLB超过10的非离子型表面活性剂，这是一个重要方面。因此，本发明人出乎意料地发现，与例如只包含一种表面活性剂的已知组合物相比，所述新的组合物具有高的口服生物利用度。一方面，本发明的液体非水药物组合物包含至少三种HLB超过10的非离子型表面活性剂。一方面，本发明的液体非水药物组合物包含两种或三种HLB超过10的非离子型表面活性剂，其中其余成分是表面活性剂以外的其它赋形剂。
一方面，本发明的液体非水药物组合物含有小于10%的HLB低于7的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。一方面，本发明的液体非水药物组合物含有小于5%的HLB低于7的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。一方面，本发明的液体非水药物组合物含有小于1%的HLB低于7的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。
一方面，本发明的液体非水药物组合物包含两种HLB超过10的非离子型表面活性剂，其中其余成分是表面活性剂以外的其它赋形剂。一方面，本发明的液体非水药物组合物包含三种HLB超过10的非离子型表面活性剂，其中其余成分是表面活性剂以外的其它赋形剂。
本发明的液体非水药物组合物的各种非离子型表面活性剂的亲水亲脂平衡(HLB)超过10，藉此达到高胰岛素肽(例如胰岛素衍生物)药物负载能力和高口服生物利用度。一方面，本发明的非离子型表面活性剂是HLB超过11的非离子型表面活性剂。一方面，本发明的非离子型表面活性剂是HLB超过12的非离子型表面活性剂。
术语“口服生物利用度”在本文中意指所给予的药物剂量在口服给予后达到体循环的分数。按定义，当静脉内给予药物时，其生物利用度是100%。然而，当通过其它途径(例如口服)给予药物时，其生物利用度因不完全吸收和首过代谢而降低。因此，术语“高口服生物利用度”意指大量活性药物(即胰岛素)在口服给予后达到体循环。
本文所用术语“液体”意指成分或组合物，其在室温(“RT”)下呈液态且熔点为例如20℃以下。本文所用室温(RT)意指20-25℃左右。
在本发明的一个方面，液体非水药物组合物不含HLB低于7的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。这具有这样的优势：大量胰岛素衍生物可溶于这些SMEDDS或SNEDDS中。在另一个方面，所述组合物不含HLB低于8的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。在又一个方面，所述组合物不含HLB低于9的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。在又一个方面，所述组合物不含HLB低于10的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。
本发明的液体非水药物组合物包含至少一种半极性质子有机溶剂。一方面，本发明的液体非水药物组合物只包含一种半极性质子有机溶剂。一方面，本发明的半极性质子有机溶剂是多元醇，例如二醇或三醇。一方面，半极性质子有机溶剂选自甘油(丙三醇)、乙二醇(ethanediol/ethylene glycol)、1,3-丙二醇、甲醇、1,4-丁二醇、1,3-丁二醇、丙二醇(1,2-丙二醇)、乙醇和异丙醇或其混合物。一方面，本发明的半极性质子有机溶剂选自丙二醇、甘油及其混合物。一方面，本发明的半极性质子有机溶剂是丙二醇。
本发明的药物组合物中例如丙二醇和至少两种HLB超过10的非离子型表面活性剂的组合出人意料地导致胰岛素衍生物的高口服生物利用度。
药物递送系统的成分可以任何相对量存在。一方面，药物递送系统包含占载体组成重量的高达15%的极性有机成分，即在加入胰岛素前载体的高达15%重量由极性有机成分构成。一方面，药物递送系统包含载体总组成的约1%-约15%重量的极性有机溶剂。在又一个方面，药物递送系统包含载体总组成的约5%-约15%重量的极性有机溶剂。在一个方面，药物递送系统包含载体总组成的约10%-约15%重量的极性有机溶剂。在又一个方面，药物递送系统包含载体总组成的约15%重量的极性有机溶剂。
本发明的液体非水药物组合物可具有出乎意料高的胰岛素肽(例如胰岛素衍生物)药物负载能力，即组合物可包含大量胰岛素。在本发明的一个方面，治疗活性胰岛素肽可以高达总药物组合物的约20%重量，例如高达约10%重量，或从约0.1%起，例如从约1%起的量存在。在本发明的一个方面，治疗活性胰岛素肽可以总组合物重量的约0.1%-约20%的量存在，在另一个方面，为约0.1%-10%、0.1%-20%、1%-20%或约1%-10%。然而，预期胰岛素肽的具体水平的选择可根据药学领域众所周知的因素进行，包括胰岛素肽在所使用的极性有机溶剂或任选亲水成分或表面活性剂或其混合物中的溶解度、给药方式及患者大小和状况。
本文所用术语“非水的”是指在制备药物组合物期间不加入水的组合物。本领域技术人员要知道的是，在不加水的情况下制备的组合物可在药物组合物处理期间从周围(例如用来包封组合物的软胶囊或硬胶囊)吸收少量水。此外，在制备本发明的药物组合物前，药物组合物中的胰岛素肽和/或一种或多种赋形剂可含有与之结合的少量水。因此，本发明的非水药物组合物可含有少量水。一方面，本发明的非水药物组合物包含小于10% w/w的水。在另一个方面，本发明的组合物包含小于5% w/w的水。在另一个方面，本发明的组合物包含小于4% w/w的水，在另一个方面小于3% w/w的水，在另一方面小于2% w/w的水，在又一方面小于1% w/w的水。
当在本文中用时术语“半极性质子有机溶剂”应意指这样的溶剂，其是指含有一种或多种醇或胺官能团或其混合物的亲水的水混溶性含碳溶剂。极性反映在溶剂的介电常数或偶极矩中。溶剂的极性决定其能够溶解哪种类型的化合物和其可与哪些其它溶剂或液体化合物相混溶。通常，极性溶剂最佳地溶解极性化合物，而非极性溶剂最佳地溶解非极性化合物：“相似相溶”。强极性化合物像无机盐(例如氯化钠)只在极高极性溶剂中溶解。
半极性溶剂在本文中定义为介电常数(dielectricity constant)范围为20-50的溶剂，但是分别通过介电常数超过50和低于20来界定极性和非极性溶剂。半极性质子溶剂的实例与作为参比的水一起列于表1中。
表1. 所选择的半极性有机质子溶剂和作为参比的水的介电常数(静态介电常数) (Handbook of Chemistry and Physics，CMC Press，在其中不发生松驰的静电场中或在相对低的频率下测定介电常数)。
Figure 201180005932X100002DEST_PATH_IMAGE001
在本文中，1,2-丙二醇和丙二醇可互换使用。在本文中，丙三醇和甘油可互换使用。在本文中，乙二醇(ethanediol)和乙二醇(ethylene glycol)可互换使用。
本文使用的术语“多元醇”是指含有多个羟基的化合物。本文所用术语“二醇”是指含有2个羟基的化合物。本文所用术语“三醇”是指含有3个羟基的化合物。
本发明药物组合物的表面活性剂是非离子型的。表面活性剂可以是含有副产物或参与其制备的未反应原料的复杂混合物，例如通过聚氧乙烯化制备的表面活性剂可含有另一种副产物，例如PEG。本发明的表面活性剂具有至少为10的亲水亲脂平衡(HLB)值。例如，表面活性剂可具有10-30例如10-20或11-17的平均HLB值。表面活性剂在性质上可以是液体、半固体或固体。
表面活性剂的亲水亲脂平衡(HLB)是其亲水或亲脂程度的衡量，通过对分子不同区域的值进行计算而确定，参见Griffin (Griffin WC: "Classification of Surface-Active Agents by 'HLB' (表面活性剂通过'HLB'的分类)", Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1 (1949)：311)或Davies (Davies JT："A quantitative kinetic theory of emulsion type, I. Physical chemistry of the emulsifying agent (乳液类型的定量动力学理论，I. 乳化剂的物理化学)", Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interface. Proceedings of the International Congress of Surface Activity (气体/液体和液体/液体界面。表面活性国际会议记录) (1957)：426-438)。
在本发明的一个方面，本发明的非离子型表面活性剂包含“中链脂肪酸基团”。中链脂肪酸基团在本文理解为具有有6-12个碳原子的链的脂肪酸基团。一方面，中链脂肪酸基团具有8-12个碳原子。一方面，中链脂肪酸基团选自：C8脂肪酸(辛酸酯)、C10脂肪酸(癸酸酯)和C12脂肪酸(月桂酸酯)。
本文所用术语“非离子型表面活性剂”是指可吸附在表面和界面(像液-气、液-液、液体-容器或液体-任何固体)上和在其亲水基团(有时称为“头”)上不具有带电基团的任何物质，特别是洗涤剂。非离子型表面活性剂可选自洗涤剂，例如乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化(polyglycolyzed)甘油酯、乙酰化单甘油酯和失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯例如聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-80、超级精制聚山梨醇酯20、超级精制聚山梨醇酯40、超级精制聚山梨醇酯60和超级精制聚山梨醇酯80 (其中术语“超级精制的”由供应商Croda针对他们的高纯度吐温产品而使用)、泊洛沙姆例如泊洛沙姆188和泊洛沙姆407、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物例如烷基化和烷氧基化衍生物(吐温，例如吐温-20或吐温-80)、嵌段共聚物例如聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物(例如Pluronics/Tetronics、Triton X-100和/或Synperonic PE/L 44 PEL)和乙氧基化失水山梨糖醇链烷酸酯表面活性剂(例如吐温-20、吐温-40、吐温-80、Brij-35)、双甘油月桂酸酯、双甘油癸酸酯、双甘油辛酸酯、双甘油单辛酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油癸酸酯和聚甘油辛酸酯。
其它非离子型表面活性剂的实例包括但不限于：
1. 天然或氢化蓖麻油和环氧乙烷的反应产物。天然或氢化蓖麻油可以约1:35-约1:60的摩尔比率与环氧乙烷反应，任选从产物中除去PEG成分。各种这类的表面活性剂是市售可获得的，例如得自BASF Corp. (Mt. Olive, NJ)的CREMOPHOR系列，例如CREMOPHOR RH 40，其是PEG40氢化蓖麻油，其皂化值为约50-60，酸值小于约1，含水量即Fischer小于约2%，nD 60为约1.453-1.457，HLB为约14-16；
2. 包括聚氧乙烯硬脂酸酯的聚氧乙烯脂肪酸酯，例如得自Uniqema的MYRJ系列，例如熔点为约47℃的MYRJ 53。
MYRJ系列中的具体化合物为例如熔点为约47℃的MYRJ 53和可作为MYRJ 52获得的PEG-40-硬脂酸酯；
3. 包括得自Uniqema的TWEEN系列的失水山梨糖醇衍生物，例如TWEEN 60；
4. 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物或泊洛沙姆，例如得自BASF的Pluronic F127或Pluronic F68或者得自Croda的Synperonic PE/L；
5. 聚氧乙烯烷基醚，例如C12-C18醇的聚氧乙烯二醇醚，例如已知的和作为得自Uniqema的BRlJ系列市售可获得的聚烃氧基10-鲸蜡醚(polyoxyl 10-cetyl ether)或聚烃氧基20-鲸蜡醚、或聚烃氧基23-月桂醚、或聚烃氧基20-油醚、或聚烃氧基10-硬脂醚、聚烃氧基20-硬脂醚或聚烃氧基100-硬脂醚。得自BRIJ系列的特别有用的产品为BRIJ58；BRIJ 76；BRIJ 78；BRIJ 35，即聚烃氧基23月桂醚；以及BRIJ 98，即聚烃氧基20油醚。这些产品的熔点介于约32℃-约43℃之间；
6. 可获自Eastman Chemical Co.的熔点为约36℃的水溶性生育酚PEG琥珀酸酯，例如TPGS，例如维生素E TPGS。
7. 具有例如5-35个[CH2-CH,-O]单元、例如20-30个单元的PEG甾醇醚，例如得自Chemron (Paso Robles，CA)的SOLULAN C24(Choleth-24和Cetheth-24)；还可使用的类似产品是已知的和作为得自Nikko Chemicals的NIKKOL BPS-30 (聚乙氧基化30植物甾醇)和NIKKOL BPSH-25 (聚乙氧基化25植物甾烷醇(phytostanol))市售可获得的那些；
8. 例如具有4-10个甘油单元、或4、6或10个甘油单元的聚甘油脂肪酸酯。例如，特别合适的是单硬脂酸十甘油酯、单硬脂酸六甘油酯、单硬脂酸四甘油酯，例如得自Nikko Chemicals的DECAGLYN、HEXAGLYN和TETRAGLYN；
9. 亚烷基多元醇醚或酯，例如分别为GELUCIRE 44/14和GELUCIRE 50/13的月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(lauroyl macrogol-32 glyceride)和/或硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯；
10. 饱和的C10-C22、例如C18取代的例如羟基脂肪酸的聚氧乙烯单酯；例如12羟基硬脂酸PEG酯，例如PEG为例如约600-900，例如660道尔顿MW，例如得自BASF (Ludwigshafen，20 Germany)的SOLUTOL HS 15。按照BASF技术传单MEF 151E (1986)，SOLUTOL HS 15包含约70%重量的聚乙氧基化12-羟基硬脂酸酯和约30%重量的未酯化聚乙二醇组分。它的氢化值为90-110，皂化值为53-63，最大酸值为1，最大含水量为0.5%重量；
11. 聚氧乙烯-聚氧丙烯-烷基醚，例如C12-C18醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯-醚，例如作为NIKKOL PBC 34自Nikko Chemicals市售可获得的聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-鲸蜡醚；
12. 聚乙氧基化二硬脂酸酯，例如以商品名称ATLAS G 1821自Uniqema和以商品名称NIKKOCDS-6000P自Nikko Chemicals市售获得的。
表面活性剂或亲脂成分的本文所用术语“亲水亲脂平衡”或“HLB”是其亲水或亲脂程度的衡量，通过计算分子不同区域的值来确定，参见Griffin (Griffin WC："Classification of Surface-Active Agents by 'HLB' (表面活性剂通过'HLB'的分类)", Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1 (1949)：311)或Davies (Davies JT："A quantitative kinetic theory of emulsion type, I. Physical chemistry of the emulsifying agent (乳液类型的定量动力学理论，I. 乳化剂的物理化学)”, Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interface. Proceedings of the International Congress of Surface Activity (气体/液体和液体/液体界面。表面活性国际会议记录) (1957)：426-438)。
“HLB超过10的非离子型表面活性剂”是具有HLB超过10这一共同特性的非离子型表面活性剂的选集。
举例来说，下面与其HLB值一起提供HLB超过10的表面活性剂的非限制性名单：
聚乙二醇失水山梨糖醇单月桂酸酯(例如吐温20、聚山梨醇酯20、超级精制聚山梨醇酯20)，其HLB为16.7；
聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯(例如吐温80、聚山梨醇酯80、超级精制聚山梨醇酯80)，其HLB为15；
聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单棕榈酸酯(例如吐温40、聚山梨醇酯40、超级精制聚山梨醇酯40)，其HLB为15.6；
双甘油辛酸酯(双甘油单辛酸酯、聚甘油辛酸酯)，其HLB为11；
聚甘油癸酸酯(例如Rylo PG10 Pharma)，其HLB为10；
辛酰己酰聚乙二醇甘油酯(caprylocaproyl macrogolglyceride)(例如Labrasol、Labrasol ALF)，其HLB为14；
嵌段共聚物(例如SYNPERONIC PE/L 44、泊洛沙姆124)；
聚氧乙烯硬脂酸酯(例如Myrj 45、聚乙二醇硬脂酸酯)，其HLB为11.1；
聚氧乙烯硬脂酸酯(例如Myrj 49、聚乙二醇硬脂酸酯)，其HLB为15；
聚氧乙烯硬脂酸酯(例如Myrj 51、聚乙二醇硬脂酸酯)，其HLB为16；
聚氧乙烯硬脂酸酯(例如Myrj 52、聚乙二醇硬脂酸酯)，其HLB为16.9；
聚氧乙烯硬脂酸酯(例如Myrj 53、聚乙二醇硬脂酸酯)，其HLB为17.9；
聚氧乙烯硬脂酸酯(例如Myrj 59、聚乙二醇硬脂酸酯)，其HLB为18.8；和
聚氧乙烯甘油三聚蓖麻酸酯(Polyoxyethyleneglyceroltriricinoleat)(例如Cremophor EL)，其HLB为13.3。
可用于本发明的液体非水药物组合物的HLB超过10的液体非离子型表面活性剂的实例包括但不限于失水山梨糖醇衍生物，例如均可获自Uniqema或Croda的TWEEN 20、TWEEN 40和TWEEN 80、SYNPERONIC L44和聚烃氧基10-油醚，及含有聚氧乙烯的表面活性剂，例如PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(例如可获自Gattefosse的Labrasol或Labrasol ALF)。
在本发明的一个方面，一种或多种HLB超过10的非离子型表面活性剂选自聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、嵌段共聚物和泊洛沙姆，例如获自BASF的Pluronic F127、Pluronic F68和/或获自Croda的Synperonic。
在本发明的一个方面，一种或多种HLB超过10的非离子型表面活性剂是含有聚氧乙烯的表面活性剂，例如PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(例如可获自Gattefosse的Labrasol或Labrasol ALF)。
在本发明的一个方面，一种或多种HLB超过10的非离子型表面活性剂是聚乙二醇失水山梨糖醇单月桂酸酯(例如可获自Merck、Uniqema或Croda的吐温20)。在本发明的另一个方面，一种或多种HLB超过10的非离子型表面活性剂选自超级精制聚山梨醇酯，例如超级精制聚山梨醇酯20、40、60和80 (例如市售可获自Croda)。
在本发明的一个方面，一种或多种HLB超过10的非离子型表面活性剂是得自BASF的Cremophor RH40。
在本发明的一个方面，一种或多种HLB超过10的非离子型表面活性剂是双甘油单辛酸酯或双甘油癸酸酯(例如可获自Danisco)。
在本发明的一个方面，两种HLB超过10的非离子型表面活性剂是双甘油单辛酸酯和聚山梨醇酯20 (例如吐温20)。
在其中本发明的液体非水药物组合物包含两种HLB超过10的非离子型表面活性剂的本发明方面，两种非离子型表面活性剂是双甘油单辛酸酯和聚山梨醇酯20 (例如吐温20)。
本发明的组合物可包含占载体组成重量的约30%-约90%的非离子型表面活性剂，即在加入胰岛素前载体重量的约30%-约90%，例如约40%-约85%重量，例如约50%-约85%重量，例如约60%-约85%重量，或例如约70%-约85%由非离子型表面活性剂构成。
在本发明的某些方面，该药物组合物可包含常存在于药物组合物中的其它赋形剂，这类赋形剂的实例包括但不限于抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、香料、甜味剂和以下文献所述的其它成分： Handbook of Pharmaceutical Excipients ， Rowe等主编，第4版，Pharmaceutical Press (2003)，其通过引用结合到本文中。
这些其它的赋形剂的量可为总药物组合物重量的约0.05-5%。抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂或防腐剂通常提供多达总药物组合物重量的约0.05-1%。甜味剂或矫味剂通常提供多达总药物组合物重量的约2.5%或5%。
在本发明的一个方面，组合物包含缓冲剂。本文所用术语“缓冲剂”是指药物组合物中降低组合物pH随时间变化的倾向(否则会由于化学反应而发生变化)的化合物。缓冲剂包括化学药品，例如磷酸钠、TRIS、甘氨酸和柠檬酸钠。
本文所用术语“防腐剂”是指加入药物组合物中以防止或延迟微生物活性(生长和代谢)的化合物。药学上可接受的防腐剂的实例是苯酚、间甲酚及苯酚和间甲酚的混合物。
本文所用术语“稳定剂”是指加入含肽的药物组合物中以稳定肽即延长这类组合物保存期和/或使用时间的化学药品。
获自生产商的适于本发明的非离子型表面活性剂的质量可影响包含所述非离子型表面活性剂的药物组合物的稳定性。例如已鉴定出稳定液体非水药物组合物的具有较高纯度的某些赋形剂。因此获得液体非水药物组合物正是本发明的一方面，其中非离子型表面活性剂是高纯度非离子型表面活性剂。一方面，高纯度非离子型表面活性剂是由供应商供应的药用级的非离子型表面活性剂。一方面，高纯度非离子型表面活性剂是由供应商供应的超级精制的非离子型表面活性剂。一方面，高纯度非离子型表面活性剂是醛和/或酮含量低于20 ppm的非离子型表面活性剂。在另一方面，高纯度非离子型表面活性剂是醛和/或酮含量低于10 ppm的非离子型表面活性剂。一方面，非离子型表面活性剂选自：得自Danisco的双甘油单辛酸酯或双甘油癸酸酯)。在另一方面，非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯，例如得自Croda的吐温20、吐温80、超级精制聚山梨醇酯20、超级精制聚山梨醇酯80。
本文将术语“HLB低于7的油或任何其它脂质成分或表面活性剂”用于具有HLB低于7这一共同特性的油或任何其它脂质成分表面活性剂的选集。
HLB低于7的油或任何其它脂质成分或表面活性剂的实例包括但不限于：
聚甘油油酸酯(例如Plurol Oleique CC497)，其HLB为6；
聚甘油-3油酸酯(例如Caprol 3GO；Isolan GO33、三甘油单油酸酯)，其HLB为5-6.5；
丙二醇单辛酸酯(Capryol 90、Capryol PGMC、Capmul PG)，其HLB为6；
丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol 90、Lauroglycol FCC)，其HLB为5；
丙二醇二辛酰基癸酸酯(例如Labrafac PG)，其HLB为2；
中链甘油三酯(即具有8-12个碳原子，例如8、10或12个碳原子的链的甘油三酯)，其HLB为1 (例如Labrafac Lipophile WL1349；Captex 355)；
单亚油酸甘油酯(例如Maisine 35-1)，其HLB为4；
单油酸甘油酯(例如Peceol)，其HLB为3；
月桂酰聚乙二醇甘油酯(例如Labrafil M2130CS)，其HLB为4；
亚油酰聚乙二醇甘油酯(例如Labrafil M2125CS)，其HLB为4；
油酰聚乙二醇甘油酯(例如Labrafil M1944CS)，其HLB为4；
中链甘油一酯、甘油二酯和/或甘油三酯(即具有8-12个碳原子、例如8、10或12个碳原子的链的甘油一酯、甘油二酯和/或甘油三酯)，其HLB为5-6 (例如Capmul MCM)；
丙二醇中辛酸/癸酸的混合二酯(例如Captex 200)；
丙二醇二癸酸酯(例如Captex 100)；和
甘油单癸酸酯/辛酸酯(例如Rylo MG10 Pharma、Rylo MG8 Pharma)，其HLB为6-7。
在本发明的某些方面，药物组合物可用常存在于药物组合物(例如口服药物组合物)的包衣剂包衣。已知包衣例如包括糖包衣、薄膜包衣、基于聚合物和多糖的包衣(例如包含增塑剂和色素)、包含不透明材料例如二氧化钛的包衣、具有珠光效应的包衣、控释包衣和肠溶衣。可将药物组合物充填入胶囊中，例如肠溶衣胶囊、软胶囊、硬胶囊或肠溶软胶囊。
在一个实施方案中，包衣包含至少一种释放改良聚合物，其可用来控制药物(胰岛素衍生物)被释放的部位。改良释放的聚合物可以是聚甲基丙烯酸酯聚合物，例如以Eudragit®商品名(Evonik Rohm GmbH，Darmstadt，Germany)销售的聚甲基丙烯酸酯聚合物，例如Eudragit L30 D55、Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、Eudragit S12,5、Eudragit FS30D、Eudragit NE30D及其混合物，如例如Eudragit应用准则(Eudragit Application Guidelines) (Evonik Industries，第11版，09/2009)中所描述的。
本文所用术语“微乳预浓缩物”意指在口服应用后在含水介质中(例如水中或胃肠液中)自发形成微乳或纳米乳(例如水包油微乳或纳米乳、溶胀胶束、胶束溶液)的组合物。组合物在含水介质中以例如1:5、1:10、1:50、1:100或更高的稀释度稀释时自乳化。
“SEDDS” (自乳化药物递送系统)在本文中定义为亲水成分、表面活性剂、任选辅助表面活性剂和药物的混合物，其在轻轻搅拌或可在胃肠道遇到的消化蠕动的条件下暴露在水性介质中时自发形成细微的水包油乳液。
“SMEDDS” (自微乳化药物递送系统)在本文定义为亲水成分、表面活性剂、任选辅助表面活性剂和药物的各向同性混合物，其在轻轻搅拌或可在胃肠道遇到的消化蠕动的条件下暴露于水性介质时，快速形成水包油微乳或纳米乳。
“SNEDDS” (自纳米乳化药物递送系统)在本文定义为亲水成分、至少一种HLB超过10的表面活性剂、任选辅助表面活性剂和药物的各向同性混合物，其在轻轻搅拌或可在胃肠道遇到的消化蠕动的条件下暴露于水性介质时，快速形成纳米乳(液滴大小在直径上低于20 nm，如例如通过PCS所测得)。
本文所用术语“乳液”是指当使其成分与含水介质接触时自发形成或基本自发形成的略不透明的、发乳光的或不透明的胶体粗粒分散体。
本文所用术语“微乳”是指当使其成分与含水介质接触时自发形成或基本自发形成的透明或半透明的、略不透明的、发乳光的、透光的或基本透光的胶体分散体。
微乳是热力学稳定的，并含有例如固态或液态的均质分散颗粒或均质分散域(例如液体脂质颗粒或液滴)，通过标准光散射技术(例如采用MALVERN ZETASIZER Nano ZS)测量，其平均直径小于150 nm。一方面，当使本发明的药物组合物与含水介质接触时，形成含有平均直径小于100 nm，例如小于50 nm、小于40 nm和小于30 nm的均质分散颗粒或均质分散域的微乳。
本文所用术语“域大小(domain size)”是指重复散射单元，并可通过例如小角度X射线测量。在本发明的一个方面，域大小小于150 nm，在另一个方面，小于100 nm，而在另一个方面，小于50 nm，在另一个方面，小于20 nm，在另一个方面，小于15 nm，在又一方面，小于10 nm。
本文所用术语“纳米乳”是指当使其成分与含水介质接触时自发形成或基本自发形成的颗粒或液滴大小在直径上低于20 nm (例如用PCS测量)的透明或半透明的、略不透明的、发乳光的、透光的或基本透光的胶体分散体。一方面，当使本发明的药物组合物与含水介质接触时，形成含有平均直径小于20 nm，例如小于15 nm、小于10 nm和大于约2-4 nm的均质分散颗粒或均质分散域的微乳。
一方面，当与含水介质接触时，本发明的药物组合物形成微乳，在通过光子关联能谱法(PCS)测定时，其域直径低于100 nm。PCS也被称为动态光散射(DLS)。通过斯托克斯-爱因斯坦关系，利用由布朗运动引起的近似等级的颗粒的时间衰减来评价纳米粒的大小。在恒温T下，该方法只需要知道混悬液体的粘度h以评价平均粒度及其分布函数(和用于容积分数折射率n)。
一方面，当使本发明的药物组合物与含水介质接触时，形成纳米乳。
本文所用术语“自发分散”当指预浓缩物时，是指用含水介质稀释时，此时本发明组合物的成分与含水介质接触，例如通过用手简单摇动一段短的时间(例如10秒钟)，能够产生胶体结构(例如纳米乳、微乳、乳液及其它胶体系统)的组合物。一方面，本发明的自发分散浓缩物是SEDDS、SMEDDS或SNEDDS。
本发明的药物组合物呈液体形式。
本文所用术语“液体”意指在室温(“RT”)下呈液态且熔点例如低于20℃的成分或组合物。本文所用室温(RT)意指20-25℃左右。
一方面，本发明的液体非水药物组合物在冷冻温度(例如约4℃)下呈液体形式。
本文所用术语“约”意指规定数值的合理范围，例如±10%。
本发明的液体非水药物组合物是物理和化学两方面稳定的，即所述组合物的保存期对于适宜作为药物组合物足够，因此药物组合物是存放稳定的。
本文所用术语“存放稳定的药物组合物”意指稳定持续至少由治疗性蛋白质有关管理机构要求的一段时间的药物组合物。优选存放稳定的药物组合物在5℃下稳定至少一年。存放稳定性包括化学稳定性以及物理稳定性。化学不稳定性包括共价键的降解，例如水解、外消旋化、氧化或交联。通过反相色谱法(RP-HPLC)和大小排阻色谱法(SE-HPLC)的方法评价制剂的化学稳定性。在本发明的一个方面，存放期期间肽相关杂质的形成小于总肽含量的20%。在本发明的另一个方面，存放期期间肽相关杂质的形成小于10%。在本发明的另一个方面，存放期期间肽相关杂质的形成小于5%。RP-HPLC分析通常在水-乙腈或水-乙醇混合物中进行。在一个方面，RP-HPLC步骤的溶剂可包含盐(例如Na2SO4、(NH4)2SO4、NaCI、KCI)和缓冲系统，例如磷酸盐和柠檬酸盐和马来酸。溶剂中所需盐浓度可为约0.1 M-约1 M，优选介于0.2 M-0.5 M之间，最优选介于0.3-0.4 M之间。盐浓度的增加需要有机溶剂浓度增加以实现在合适的时间内从柱上洗脱出来。物理不稳定性包括相对于天然结构的构象变化，其包括丧失高次结构、聚集、原纤维形成、沉淀或吸附在表面上。已知肽例如胰岛素肽、GLP-1化合物和胰岛淀粉样肽化合物因原纤维形成所致容易不稳定性。可将制剂在不同温度下保存不同时间后，通过常规方法(例如肉眼检查和比浊法)评价制剂的物理稳定性。可通过以下文献所述圆二色性和NMR，评价构象稳定性：例如Hudson和Andersen，Peptide Science，第76 (4)卷，第298-308页(2004)。
可按照本领域技术人员已知测定法，例如WO 2005/012347中描述的方法，测定胰岛素肽的生物活性。
在本发明的一个方面，本发明的药物组合物对于超过6周的使用和对于超过3年的保存是稳定的。
在本发明的另一个方面，本发明的药物组合物对于超过4周的使用和对于超过3年的保存是稳定的。
在本发明的又一个方面，本发明的药物组合物对于超过4周的使用和对于超过2年的保存是稳定的。
在本发明的再进一步的方面，本发明的药物组合物对于超过2周的使用和对于超过2年的保存是稳定的。
在本发明的再进一步的方面，本发明的药物组合物对于超过1周的使用和对于超过1年的保存是稳定的。
在一个方面，本发明的药物组合物用于制备用于治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量减低和1型糖尿病的药物。
本文所用的“胰岛素肽”、“一种胰岛素肽”或“所述胰岛素肽”意指在CysA7和CysB7之间和在CysA20和CysB19之间有二硫键和在CysA6和CysA11之间有内部二硫键的人胰岛素或其胰岛素类似物或衍生物。
人胰岛素由2个多肽链A链和B链组成，A链和B链分别含有21个和30个氨基酸残基。A链和B链通过二硫键相互连接。大多数其它物种的胰岛素是相似的，但在一些位置上可含有氨基酸取代。
本文所用胰岛素类似物是这样的多肽，其通过缺失和/或取代存在于天然胰岛素中的至少一个氨基酸残基和/或通过添加至少一个氨基酸残基而具有形式上可来源于天然存在胰岛素的结构(例如人胰岛素的结构)的分子结构。
一方面，与人胰岛素相比，本发明的胰岛素类似物包含小于8个修饰(取代、缺失、添加)。一方面，与人胰岛素相比，胰岛素类似物包含小于7个修饰(取代、缺失、添加)。一方面，与人胰岛素相比，胰岛素类似物包含小于6个修饰(取代、缺失、添加)。在另一方面，与人胰岛素相比，胰岛素类似物包含小于5个修饰(取代、缺失、添加)。在另一方面，与人胰岛素相比，胰岛素类似物包含小于4个修饰(取代、缺失、添加)。在另一方面，与人胰岛素相比，胰岛素类似物包含小于3个修饰(取代、缺失、添加)。在另一方面，与人胰岛素相比，胰岛素类似物包含小于2个修饰(取代、缺失、添加)。
本发明的胰岛素衍生物是经以下化学修饰的天然存在的胰岛素或胰岛素类似物：例如通过在胰岛素骨架的一个或多个位置上引入侧链或者通过氧化或还原胰岛素中氨基酸残基的基团或者通过将游离羧酸基团转化成酯基或酰胺基。通过酰化游离氨基或羟基(例如在人胰岛素或desB30人胰岛素的B29位)获得其它衍生物。
因此，胰岛素衍生物是包含至少一个共价修饰(例如与胰岛素肽的一个或多个氨基酸连接的侧链)的人胰岛素或胰岛素类似物。
本文中，根据以下原则进行胰岛素肽的命名：以相对于人胰岛素的突变和修饰(酰化)给出命名。因此，“desB30人胰岛素”意指缺乏B30氨基酸残基的人胰岛素类似物。类似地，“desB29desB30人胰岛素”意指缺乏B29和B30氨基酸残基的人胰岛素类似物。“B1”、“A1”等分别意指胰岛素B链第1位的氨基酸残基(从N末端起计)和胰岛素A链第1位的氨基酸残基(从N末端起计)。特定位置上的氨基酸残基还可标示为例如PheB1，其意指在B1位的氨基酸残基是苯丙氨酸残基。
一方面，用于本发明药物组合物的胰岛素衍生物具有与B链N端氨基酸残基的α氨基或与存在于胰岛素肽B链的Lys残基的ε氨基通过酰胺键连接的侧链。
一方面，该侧链包含至少一个OEG基团。一方面，该侧链包含具有4-22个碳原子的脂肪二酸部分。一方面，该侧链包含至少一个游离羧酸基或在中性pH下带负电荷的基团。一方面，该侧链包含至少一个通过酰胺、醚或胺键将侧链的各个成分连接在一起的接头，所述接头任选包含游离羧酸基。
一方面，该侧链包含至少一个OEG基团、具有4-22个碳原子的脂肪二酸部分、至少一个游离羧酸基或在中性pH下带负电荷的基团和任选至少一个通过酰胺、醚或胺键将侧链的各个成分连接在一起的接头，所述接头任选包含游离羧酸基。
在本发明的一个方面，该侧链包含1-20个OEG基团、1-10个OEG基团或1-5个OEG基团。
在一个方面，本发明的非水药物组合物中的胰岛素衍生物是在胰岛素肽的一个或多个氨基酸中被酰化的胰岛素肽。
在一个方面，本发明的非水药物组合物中的胰岛素衍生物是通过与B链N端氨基酸残基的α氨基和/或存在于胰岛素肽B链的一个或多个Lys残基的ε氨基的酰胺键被酰化的胰岛素肽。
对于酰基部分的命名，按照IUPAC命名法和在其它情况下以肽命名法进行命名。例如以下酰基部分的命名：
Figure 41195DEST_PATH_IMAGE002
可以是例如“十八烷二酰-γ-L-Glu-OEG-OEG”或“17-羧基十七烷酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG”，其中OEG是-NH(CH2)2O(CH2)2OCH2CO-的简化标记，而γ-L-Glu (或g-L-Glu)是L型的氨基酸γ谷氨酸部分的简化标记。
修饰肽或修饰蛋白的酰基部分可呈纯的对映异构体的形式，其中手性氨基酸部分的立体构型为D或L (或者如果采用R/S命名法：为R或S)或者它可呈对映异构体混合物的形式(D和L/R和S)。在本发明的一个方面，酰基部分呈对映异构体的混合物形式。一方面，酰基部分呈纯对映异构体的形式。一方面，酰基部分的手性氨基酸部分呈L型。一方面，酰基部分的手性氨基酸部分呈D型。
在一个方面，本发明的非水药物组合物中的胰岛素衍生物是对蛋白水解降解稳定(通过特定突变)且在B29-赖氨酸进一步酰化的胰岛素肽。对蛋白水解降解稳定(通过特定突变)的胰岛素肽的非限制性实例可参见例如WO 2008/034881，其通过引用结合到本文中。
本发明的酰化胰岛素肽可以是单取代的，仅具有一个与蛋白酶稳定的胰岛素分子中的赖氨酸氨基酸残基连接的酰化基团。
在一个方面，胰岛素肽在B链N端氨基酸残基的α氨基或存在于胰岛素肽B链的Lys残基的ε氨基被酰化。在一个方面，胰岛素肽在存在于胰岛素肽B29位置的Lys残基的ε氨基被酰化。
适于本发明的液体非水药物组合物的酰化胰岛素肽的非限制性名单可参见例如WO 2009/115469，例如始于其第25页和接下来的6页中的段落。
在一个方面，本发明的非水液体药物组合物中的胰岛素衍生物是见于WO 2009/115469的酰化胰岛素，例如列于WO 2009/115469权利要求8的酰化胰岛素。
在本发明的一个方面，酰化胰岛素肽选自：
B29K(N(ε)十六烷二酰-γ-L-Glu) A14E B25H desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)十八烷二酰-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)十八烷二酰-γ-L-Glu) A14E B25H desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)二十烷二酰-γ-L-Glu) A14E B25H desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)十八烷二酰-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)二十烷二酰-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)二十烷二酰-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)十六烷二酰-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)十八烷二酰-γ-L-Glu) A14E B25H desB27 desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)十八烷二酰-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB27 desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)二十烷二酰-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30人胰岛素；和
B29K(N(ε)十八烷二酰) A14E B25H desB30人胰岛素。
在本发明的另一个方面，胰岛素衍生物为B29K(N(ε)十八烷二酰-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素。
胰岛素肽可以高达总药物组合物重量的约20%例如高达约10%的量存在，或自约0.1%起，例如自约1%起。在本发明的一个方面，胰岛素肽以总组合物重量的约0.1%-约20%的量存在，在另一个方面，为约0.1%-15%、0.1%-10%、1%-8%或约1%-5%。然而，预期胰岛素肽具体水平的选择可根据药学领域众所周知的因素进行，包括胰岛素肽在所用极性有机溶剂或任选亲水成分或表面活性剂或其混合物中的溶解度、给药方式及患者大小和状况。
各单位剂量可适宜地含有1 mg-200 mg胰岛素肽，例如约1 mg、2 mg、5 mg、10 mg、15 mg、25 mg、50 mg、80 mg、90 mg、100 mg、150 mg、200 mg胰岛素肽，例如介于5 mg和200 mg之间的胰岛素肽。在本发明的一个方面，各单位剂量含有介于10 mg和200 mg之间的胰岛素肽。在另一个方面，单位剂型含有介于10 mg和100 mg之间的胰岛素肽。在本发明的又一个方面，单位剂型含有介于20 mg和80 mg之间的胰岛素肽。在本发明的又一个方面，单位剂型含有介于30 mg和60 mg之间的胰岛素肽。在本发明的又一个方面，单位剂型含有介于30 mg和50 mg之间的胰岛素肽。该单位剂型适于每天给予1-5次，这取决于治疗的具体目的。
多肽和肽(例如胰岛素)的产生是本领域众所周知的。例如，多肽或肽可通过经典肽合成法产生，例如使用t-Boc或Fmoc化学法的固相肽合成法或其它充分确立的技术，参见例如Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，1999。多肽或肽也可通过这样的方法产生，该方法包括在合适的营养培养基中在允许肽表达的条件下培养含有编码(多)肽的DNA序列和能够表达所述(多)肽的宿主细胞。对于包含非天然氨基酸残基的(多)肽，应对重组细胞进行修饰，使得例如通过使用tRNA突变体将非天然氨基酸掺入(多)肽中。
在又一个方面，本发明提供用于制备含有胰岛素肽的药物组合物例如SEDDS、SMEDDS或SNEDDS (其可充入胶囊，例如肠溶衣胶囊，软胶囊或肠溶软胶囊中)的方法，所述方法包括下列步骤：
(a) 先将胰岛素肽溶于极性有机溶剂(例如丙二醇)中，和
(b) 然后，与非离子型表面活性剂和任选其它成分一起混合。
在本发明的一个方面，用于制备药物组合物的方法在低温(例如室温或低于室温)下进行。
当制备本发明的药物组合物时，可采用下列方法将胰岛素肽例如溶于极性有机溶剂中：
a) 提供任选包含赋形剂的胰岛素肽水溶液，
b) 调节pH值至高于或低于胰岛素肽pI 1个单位、备选2个单位、备选2.5个pH单位的目标pH值，
c) 通过常规干燥技术例如冷冻干燥或喷雾干燥从胰岛素肽中除去水份(脱水)，和
d) 例如通过搅拌、滚转或其它混合方法，将胰岛素肽在所述极性非水溶剂中混合，且溶于所述极性非水溶剂中，
e) 任选将非水的胰岛素肽溶液过滤或离心以除去不溶解的无机盐，
f) 任选通过例如加入固体干燥剂或真空干燥除去残留量的水。
一方面，通过下列方法将胰岛素肽溶于极性有机溶剂中：
a) 提供胰岛素肽、任选含有稳定剂例如锌和甘氨酰甘氨酸的水溶液，
b) 例如通过将不挥发性碱或酸(例如盐酸或氢氧化钠)加到溶液中，调整pH值至高于或低于胰岛素肽pI 1个单位、备选2个单位、备选2.5个pH单位，
c) 通过常规干燥技术(例如冷冻干燥和喷雾干燥)，从胰岛素肽中除去水分(脱水)，
d) 例如通过搅拌、滚转或其它混合方法，将胰岛素肽在所述极性非水溶剂中混合并溶解，
e) 任选将非水的胰岛素肽溶液过滤或离心以除去不溶解的无机盐，
f) 任选通过例如加入固体干燥剂或真空干燥除去残留量的水。
所谓“挥发碱”意指在一定程度上在加热时和/或在减压下可蒸发的碱，例如在室温下蒸汽压高于65 Pa的碱或包括在室温下蒸汽压超过65 Pa的碱的含水共沸混合物。挥发碱的实例是氢氧化铵、四烷基铵氢氧化物、仲胺、叔胺、芳基胺、脂族胺或碳酸氢铵或组合。例如挥发碱可以是碳酸氢盐、碳酸盐、氨、肼或有机碱例如低级脂族胺例如三甲胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺及其盐。此外，挥发碱可以是氢氧化铵、乙胺或甲胺或其组合。
所谓“挥发酸”意指在一定程度上在加热时和/或在减压下可蒸发的酸，例如在室温下蒸汽压超过65 Pa的酸或包括在室温下蒸汽压超过65 Pa的酸的含水共沸混合物。挥发酸的实例是碳酸、甲酸、乙酸、丙酸和丁酸。
本文提及的“非挥发碱”意指在加热时不蒸发或只部分蒸发的碱，例如在室温下蒸汽压低于65 Pa的碱。非挥发碱可选自碱金属盐、碱金属氢氧化物、碱土金属盐、碱土金属氢氧化物和氨基酸或其组合。非挥发碱的实例是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氧化钙。
本文提及的“非挥发酸”意指在加热时不蒸发或只部分蒸发的酸，例如在室温下蒸汽压低于65 Pa的碱。非挥发酸的实例是盐酸、磷酸和硫酸。
一方面，本发明的胰岛素肽可溶于丙二醇。在另一方面，本发明的胰岛素肽可溶于丙二醇溶液，其包含至少20% w/w的胰岛素肽。在本发明的又一个方面，本发明的胰岛素肽可溶于丙二醇溶液，其包含至少30% w/w的胰岛素肽。
在本发明的一个方面，胰岛素肽在极性有机溶剂中溶解前是pH优化的以改进在极性有机溶剂中的溶解度。
当使用术语“pH优化的”时，其在本文中意指使胰岛素肽在离水溶液中胰岛素肽的pI至少1个pH单位的目标pH下脱水。因此，在本发明的一个方面，目标pH高于胰岛素肽等电点超过1个pH单位。在本发明的另一个方面，目标pH低于胰岛素肽等电点超过1个pH单位。在又一个方面，目标pH高于或低于胰岛素肽pI超过1.5个pH单位。在再一个方面，目标pH高于或低于胰岛素肽pI 2.0个pH单位或更多。在又一个方面，目标pH高于或低于胰岛素肽pI 2.5个pH单位或更多。在又一个方面，目标pH高于胰岛素肽的pI。
本文与胰岛素肽联用的术语“脱水的”是指已自水溶液中干燥的胰岛素肽。本文所用术语“目标pH”是指当脱水胰岛素肽在纯水中再水化至约40 mg/ml或更高浓度时建立的水性pH。目标pH通常可与胰岛素肽水溶液(通过干燥从中回收胰岛素肽)的pH相同。然而，如果溶液含有挥发酸或挥发碱，则胰岛素肽溶液的pH可与目标pH不一致。已经发现胰岛素肽pH史可为可溶于极性有机溶剂的胰岛素肽的量的决定因子。
本文所用术语“胰岛素肽的pI”是指胰岛素肽的等电点。
本文所用术语“等电点”意指大分子(例如肽)总的净电荷为零时的pH值。在肽中，可有若干带电荷的基团，在等电点时，所有这些电荷的和为零。在高于等电点的pH下，肽的总净电荷将是负的，而在低于等电点的pH值下，肽的总净电荷将是正的。
可通过电泳技术(例如电聚焦)实验性地确定蛋白质的pI：
在抗对流介质(例如聚丙烯酰胺凝胶)中建立pH梯度。在将肽引入该系统时，它可在跨越凝胶所施加的电场的影响下迁移。带正电荷的肽可迁移到阴极。最后，迁移的肽达到pH梯度中的一点，在此其净电荷为零，被称为聚焦。这就是肽的等电pH (pI)。然后，肽被固定在凝胶上并染色。然后，可通过相对于具有已知pI值的标志物分子比较凝胶上肽的位置来确定肽的pI。
可由本领域技术人员通过常规方法从理论上估计给定pH值下肽的净电荷。实际上，肽的净电荷等于肽中带电荷的氨基酸分数电荷之和：天冬氨酸根(β-羧基)、谷氨酸根(δ-羧基)、半胱氨酸(巯基)、酪氨酸(苯酚基)、组氨酸(咪唑侧链)、赖氨酸(ε-铵基)和精氨酸(胍基)。另外，还应考虑肽末端基团(α-NH2和α-COOH)的电荷。可由固有pKa值计算可电离基团的分数电荷。
可通过任何常规干燥方法，例如通过喷雾干燥、冷冻干燥、真空干燥、开放干燥和接触干燥，来进行胰岛素肽的干燥即脱水。在本发明的一个方面，将胰岛素肽溶液干燥以获得低于约10%的含水量。通过如在实验部分所述的干燥试验(比重测定)的损失计算/测量的含水量可低于约8%、低于约6%、低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%或低于约1%。
在本发明的一个方面，将胰岛素肽喷雾干燥。在本发明的另一个方面，将胰岛素肽冷冻干燥。
下面是本发明范围内进一步包含的方面的非限制性列表：
1. 一种液体药物组合物，其包含至少一种胰岛素肽、至少一种半极性质子有机溶剂和至少两种HLB超过10的非离子型表面活性剂。
2. 方面1的药物组合物，其中所述组合物不含HLB低于7的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。
3. 方面1或2的药物组合物，其包含小于10% w/w的水。
4. 方面1-3中任一个的药物组合物，其是非水的。
5. 方面1或3-4中任一个的药物组合物，其中其余成分是表面活性剂以外的其它赋形剂。
6. 方面1-5中任一个的药物组合物，其中所述组合物在含水介质中稀释后形成微乳或纳米乳。
7. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述组合物在含水介质中稀释100倍后形成液滴大小在直径上低于100 nm的乳液。
8. 方面6或7的药物组合物，其中所述液滴大小通过动态光散射分析。
9. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述组合物不含HLB低于8的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。
10. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述组合物不含HLB低于9的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。
11. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述组合物不含HLB低于10的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。
12. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述至少两种非离子型表面活性剂的HLB超过11。
13. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述至少两种非离子型表面活性剂的HLB超过12。
14. 前述方面任一个的药物组合物，其包含至少三种HLB超过10、备选HLB超过11或者备选HLB超过12的非离子型表面活性剂。
15. 前述方面任一个的药物组合物，其包含两种或三种HLB超过10、备选HLB超过11或者备选HLB超过12的非离子型表面活性剂，其中其余成分是表面活性剂以外的其它赋形剂。
16. 方面15的药物组合物，其包含两种HLB超过10、备选HLB超过11或者备选HLB超过12的非离子型表面活性剂，其中其余成分是表面活性剂以外的其它赋形剂。
17. 方面15的药物组合物，其包含三种HLB超过10、备选HLB超过11或者备选HLB超过12的非离子型表面活性剂，其中其余成分是表面活性剂以外的其它赋形剂。
18. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述半极性质子有机溶剂是介电常数范围为20-50的质子溶剂。
19. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述半极性质子有机溶剂是多元醇。
20. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述半极性质子有机溶剂是甘油或丙二醇。
21. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述半极性质子有机溶剂是丙二醇。
22. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂在室温下为液体。
23. 前述方面任一个的药物组合物，其呈溶液形式。
24. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂不含具有16-20个碳原子的任何长链脂肪酸基团(例如游离长链脂肪酸或长链脂肪酸酯)。
25. 前述方面任一个的药物组合物，其中一种或多种所述非离子型表面活性剂包含中链脂肪酸基团。
26. 前述方面任一个的药物组合物，其中一种或多种所述非离子型表面活性剂包含至多12个碳原子的脂肪酸基团。
27. 方面25的药物组合物，其中所述中链脂肪酸基团具有6-12个碳原子。
28. 方面25或27的药物组合物，其中所述中链脂肪酸基团具有8-12个碳原子。
29. 方面25、27或28的药物组合物，其中所述中链脂肪酸基团选自：C8脂肪酸(辛酸酯)、C10脂肪酸(癸酸酯)或C12脂肪酸(月桂酸酯)。
30. 前述方面任一个的药物组合物，其中一种或多种所述非离子型表面活性剂选自Labrasol (亦称辛酰己酰聚乙二醇甘油酯)、吐温20 (亦称聚山梨醇酯20或聚乙二醇失水山梨糖醇单月桂酸酯)、吐温80 (亦称聚山梨醇酯80)、双甘油单辛酸酯、聚甘油辛酸酯和Cremophor RH 40。
31. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂选自：吐温20、吐温80、双甘油单辛酸酯和聚甘油辛酸酯。
32. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂之一是双甘油单辛酸酯。
33. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述半极性质子有机溶剂存在的量为约1%-约15%。
34. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述半极性质子有机溶剂存在的量为约5%-约15%。
35. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述半极性质子有机溶剂存在的量为约10%-约15%。
36. 方面1-3或5-36中任一个的药物组合物，其包含小于5% w/w的水。
37. 方面36的药物组合物，其包含小于2% w/w的水。
38. 方面37的药物组合物，其包含小于1% w/w的水。
39. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述胰岛素肽是胰岛素衍生物。
40. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述胰岛素衍生物是酰化胰岛素肽。
41. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述胰岛素衍生物是在一个或多个位置上衍生化的蛋白酶稳定的胰岛素。
42. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述胰岛素衍生物是在一个或多个位置上被酰化的蛋白酶稳定的胰岛素。
43. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述胰岛素衍生物是单取代的，仅具有一个与胰岛素分子中的赖氨酸氨基酸残基连接的酰化基团。
44. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述胰岛素肽在B链N端氨基酸残基的α氨基或存在于胰岛素肽B链的Lys残基的ε氨基被酰化。
45. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述胰岛素肽在存在于胰岛素肽B29位置的Lys残基的ε氨基被酰化。
46. 方面39-45中任一个的药物组合物，其中所述胰岛素衍生物是具有与蛋白酶稳定的胰岛素连接的酰基部分的蛋白酶稳定的胰岛素，其中所述酰基部分具有以下通式：
Acy-AA1n-AA2m-AA3p- (I)，
其中n为0或1-3的整数；
m为0或1-10的整数；
p为0或1-10的整数；
Acy是包含约8个-约24个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸；
AA1是中性的线性或环状氨基酸残基；
AA2是酸性氨基酸残基；
AA3是中性的含烷撑二醇的氨基酸残基；
及其中AA1、AA2和AA3在式中出现的顺序可独立地互换。
47. 方面46的药物组合物，其中n为0。
48. 方面46-47中任一个的药物组合物，其中m是范围为1-10的整数，例如1-5，例如1。
49. 方面46-48中任一个的药物组合物，其中p是范围为1-10的整数，例如1-5、1-4、1-3、1或2。
50. 方面46-49中任一个的药物组合物，其中AA3是OEG。
51. 方面39-50中任一个的药物组合物，其中所述胰岛素衍生物选自：
B29K(N(ε)十六烷二酰-γ-L-Glu) A14E B25H desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)十八烷二酰-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)十八烷二酰-γ-L-Glu) A14E B25H desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)二十烷二酰-γ-L-Glu) A14E B25H desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)十八烷二酰-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)二十烷二酰-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)二十烷二酰-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)十六烷二酰-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)十八烷二酰-γ-L-Glu) A14E B25H desB27 desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)十八烷二酰-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB27 desB30人胰岛素；
B29K(N(ε)二十烷二酰-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30人胰岛素；和
B29K(N(ε)十八烷二酰) A14E B25H desB30人胰岛素。
52. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述胰岛素衍生物可溶于丙二醇。
53. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述胰岛素衍生物可溶于丙二醇溶液，其包含至少20% w/w胰岛素衍生物。
54. 前述方面任一个的药物组合物，其中所述胰岛素衍生物可溶于丙二醇溶液，其包含至少30% w/w胰岛素衍生物。
55. 前述方面任一个的药物组合物，其中将所述胰岛素肽溶于SMEDDS或SNEDDS中。
56. 前述方面任一个的药物组合物，其中当通过PCS测定时，所述组合物形成域直径低于100 nm的微乳。
57. 前述方面任一个的药物组合物，其中当通过PCS测定时，所述组合物形成域直径低于50 nm的微乳。
58. 前述方面任一个的药物组合物，其中当通过PCS测定时，所述组合物形成域直径低于40 nm的微乳。
59. 前述方面任一个的药物组合物，其中当通过PCS测定时，所述组合物形成域直径低于30 nm的微乳。
60. 前述方面任一个的药物组合物，其中当通过PCS测定时，所述组合物形成域直径低于20 nm的纳米乳。
61. 前述方面任一个的药物组合物，其中当通过PCS测定时，所述组合物形成域直径低于15 nm的纳米乳。
62. 前述方面任一个的药物组合物，其中其它赋形剂各自的HLB超过10、备选11或者备选12。
63. 前述方面任一个的药物组合物，其还包含醛清除剂例如乙二胺。
64. 前述方面任一个的药物组合物，将其包封在胶囊(例如软胶囊或硬胶囊)中。
65. 方面64的药物组合物，其中将所述硬胶囊或软胶囊包肠溶衣。
66. 一种制备前述方面任一个的药物组合物的方法。
67. 一种制备前述方面任一个的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a) 将胰岛素衍生物溶于极性有机溶剂中，和
(b) 随后与亲脂成分和任选与表面活性剂和/或亲水成分混合。
68. 一种产生前述方面任一个的药物组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a) 将胰岛素在目标pH下脱水，所述目标pH离水溶液中多肽的pI至少一个pH单位，
b) 将脱水胰岛素溶于半极性质子溶剂中，
c) 在搅拌下同时或逐步加入至少两种HLB超过10的非离子型表面活性剂，
d) 将液体制剂包封在软胶囊中或充填入硬胶囊中，
e) 任选给软胶囊或硬胶囊包肠溶衣。
69. 用作药物的方面1-65中任一个的药物组合物。
70. 用作治疗高血糖症的药物的方面1-65中任一个的药物组合物。
71. 一种用于治疗高血糖症的方法，所述方法包括口服给予有效量的方面1-65中任一个界定的药物组合物。
实施例
胰岛素液体非水药物组合物的制备：
将25 mg胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素溶于MilliQ水，用NaOH调节pH以达到pH 7-8。在下一个步骤中，将溶液冷冻并冻干，得到中性胰岛素粉，然后在室温和氮气氛下轻轻搅拌时，将中性胰岛素粉溶于150 mg丙二醇。在完全溶解后，在室温和氮气氛下轻轻搅拌时，加入550 mg双甘油辛酸酯。在最后一个步骤中，在室温、氮气氛下搅拌时，加入300 mg聚山梨醇酯20 (吐温20)。最终的液体组合物是透明均质的。
类似地，用其它成分制备胰岛素液体非水药物组合物。
实施例 1 包含胰岛素衍生物、丙二醇、吐温 20 、 Labrasol ALF 和双甘油辛酸酯的液体非水药物组合物。
在注射进入经麻醉的整夜禁食的Sprague-Dawley大鼠的空肠中部后，形成在包含丙二醇、吐温20、Labrasol ALF和双甘油辛酸酯的SMEDDS中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况。先将胰岛素衍生物溶于丙二醇中，然后加入相应量的表面活性剂吐温20、双甘油辛酸酯和Labrasol ALF，混合得到均质液体制剂。
结果见图1。
实施例 2 得自实施例 1 的药物组合物的乳液的粒度分布
将实施例1中所描述的胰岛素衍生物SEDDS、SMEDDS和SNEDDS药物组合物用MilliQ水稀释50倍，在37℃下用Malvern Zetasizer Nano ZS通过PCS (DLS)分析所得乳液、微乳或纳米乳的粒度分布。与产生粗制乳液的制剂相比，产生微乳或纳米乳的胰岛素衍生物SMEDDS药物组合物显示较高的胰岛素血浆水平。
结果见表2和图1。
表 2.
Z-平均粒度(d. nm) 强度PSD(d. nm) PDI
15%丙二醇、50%吐温20、10% Labrasol ALF和25%双甘油辛酸酯 8.1 nm 9.2 nm (100%) 0.11
15%丙二醇、10%吐温20、50% Labrasol ALF和25%双甘油辛酸酯 271 nm > 2000 nm 1.00
15%丙二醇、50%吐温20、25% Labrasol ALF和10%双甘油辛酸酯 9.2 nm 9.1 nm 0.25
PDI：多分散指数；PSD：粒度分布；d. nm：直径单位为纳米
实施例 3 包含胰岛素衍生物、丙二醇、吐温 20 、 Labrasol ALF 和双甘油辛酸酯的液体非水药物组合物
在注射进入经麻醉的整夜禁食的Sprague-Dawley大鼠的空肠中部后，形成在包含丙二醇、吐温20、Labrasol ALF和双甘油辛酸酯的SMEDDS中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况。先将胰岛素衍生物溶于丙二醇中，然后加入相应量的表面活性剂吐温20、双甘油辛酸酯和Labrasol ALF，混合得到均质液体制剂。
结果见图2。
实施例 4 包含胰岛素衍生物、丙二醇、一种或多种表面活性剂的液体非水药物组合物
在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，形成在包含丙二醇、双甘油辛酸酯、吐温20、Plurol Oleique、Labrasol ALF、超级精制聚山梨醇酯20和Rylo MG08 Pharma的SMEDDS或SEDDS中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值± SEM，n=4-6)。与包含至少一种HLB低于7的亲脂成分(例如Rylo MG08或Plurol Oleique)的制剂或只包含一种表面活性剂的制剂相比，包含2或3种HLB超过10的表面活性剂的SMEDDS显示较高的血浆胰岛素水平。先将胰岛素衍生物溶于丙二醇中，然后加入相应量的表面活性剂或亲脂成分，混合得到均质液体制剂。
结果见图3。
实施例 5 得自实施例 4 的药物组合物的乳液的粒度分布
胰岛素衍生物SEDDS、SMEDDS和SNEDDS用MilliQ水稀释50倍，在37℃下用Malvern Zetasizer Nano ZS通过PCS (DLS)分析所得乳液、微乳或纳米乳的粒度分布。与产生粗制乳液的SEDDS相比，产生纳米乳的胰岛素衍生物SNEDDS显示较高的胰岛素血浆水平。
结果见表3和图3。
表 3.
Z-平均粒度(d. nm) 强度PSD(d. nm) PSD
15%丙二醇、30%吐温20、55%双甘油辛酸酯 9.9 nm 11.0 nm 0.10
15%丙二醇、20% Labrasol ALF、30%超级精制聚山梨醇酯20、35%双甘油辛酸酯 10.6 nm 11.5 nm 0.06
15%丙二醇、30%吐温20、30%双甘油辛酸酯、25% Plurol Oleique 85.7 nm 142 nm 0.42
15%丙二醇、40% Labrasol ALF、45% Rylo MG08 Pharma 739 nm(乳液) 467 nm 0.79
15%丙二醇、85%双甘油辛酸酯 3023 nm(乳液) 4854 nm 0.68
PDI：多分散指数；PSD：粒度分布；d. nm：直径单位为纳米
实施例 6 包含胰岛素衍生物、丙二醇、两种或三种表面活性剂的液体非水药物组合物
在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，形成在包含丙二醇、吐温20、Labrasol ALF和双甘油辛酸酯的SMEDDS中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值± SEM，n=6-7)。与只包含一种表面活性剂和亲脂成分Rylo MG08的制剂相比，包含2或3种HLB超过10的表面活性剂的SMEEDS制剂显示显著较高的胰岛素衍生物血浆水平。先将胰岛素衍生物溶于丙二醇中，然后加入相应量的表面活性剂或亲脂成分，混合得到均质液体制剂。
结果见图4。
实施例 7 包含胰岛素衍生物、丙二醇、一种、两种或三种表面活性剂的液体非水药物组合物
在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，形成在SEDDS或SMEDDS中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值± SEM，n=6-7)。与包含2种表面活性剂的SMEDDS或只包含一种表面活性剂的SEDDS制剂相比，包含3种HLB超过10的表面活性剂的SMEDDS制剂显示较高的血浆胰岛素水平。先将胰岛素衍生物溶于丙二醇中，然后加入相应量的表面活性剂或亲脂成分，混合得到均质液体制剂。
结果见图5。
实施例 8 得自实施例 7 的药物组合物的乳液的粒度分布
胰岛素衍生物SEDDS、SMEDDS和SNEDDS用MilliQ水稀释50倍，在37℃下用Malvern Zetasizer Nano ZS通过PCS (DLS)分析所得乳液、微乳或纳米乳的粒度分布。与产生微乳的SMEDDS或产生粗制乳液的SEDDS相比，产生纳米乳的胰岛素衍生物SNEDDS显示较高的胰岛素血浆水平。
结果见表4和图5。
表 4.
Z-平均粒度(d. nm) 强度PSD(d. nm) PDI
15%丙二醇、30% Labrasol ALF、30% Chremophor RH40、25%双甘油辛酸酯 11 nm 12 nm 0.09
15%丙二醇、30% Labrasol ALF、30%吐温20、25%双甘油辛酸酯 11 nm 12 nm 0.17
15%丙二醇、30% Labrasol ALF、30%吐温20、25% Rylo MG08 Pharma 49 nm 60 nm 0.17
15%丙二醇、30% Labrasol ALF、30% Chremophor RH40、25% Rylo MG08 Pharma 37 nm 47 nm 0.19
15%丙二醇、40% Labrasol ALF、45% Rylo MG08 Pharma 粗制乳液 粗制乳液 粗制乳液
PDI：多分散指数；PSD：粒度分布；d. nm：直径单位为纳米
实施例 9 包含胰岛素衍生物、丙二醇、 Labrasol ALF 、 Cremophor RH40 和 RyloMG08 的液体非水药物组合物
在将包含在SMEDDS (15%丙二醇、32.5% Labrasol ALF、32.5% Cremophor RH40、20% RyloMG08)中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-γGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(30 nmol/kg)的肠溶软胶囊经口给予给予雄性比格尔犬(n = 8)后，形成药代动力学概况。先将胰岛素衍生物溶于丙二醇中，然后加入相应量的表面活性剂，混合得到均质液体制剂。将液体制剂充填入软胶囊，并用Eudragit L30D-55包肠溶衣。
结果见图6。
实施例 10 包含在 SMEDDS 中配制的胰岛素衍生物的未包衣软胶囊
将包含在SMEDDS (15%丙二醇、30%超级精制聚山梨醇酯20和55%双甘油辛酸酯)中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(30 nmol/kg)的未包衣软胶囊内窥镜给予雄性比格尔犬(n = 8)后，形成药代动力学概况。将软胶囊用内窥镜给予雄性比格尔犬的十二指肠。
结果见图7。
实施例 11 包含在 SMEDDS 中配制的胰岛素衍生物的肠溶软胶囊
将包含在SMEDDS (15%丙二醇、30%超级精制聚山梨醇酯20和55%双甘油辛酸酯)中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(45-50 nmol/kg)的包衣软胶囊经口给予雄性比格尔犬(n = 8)后，形成药代动力学概况。软胶囊用Eudragit L30 D-55包肠溶衣。
结果见图8。
实施例 12 包含在 SMEDDS 中配制的胰岛素衍生物的肠溶软胶囊
在将包含在SMEDDS (15%丙二醇、30%超级精制聚山梨醇酯20和55%双甘油辛酸酯)中配制的胰岛素衍生物A14E, B16H, B25H, B29K(N(ε)-十六烷二酰-gGlu), desB30人胰岛素(30 nmol/kg)的肠溶软胶囊经口给予雄性比格尔犬(n = 8)后，形成药代动力学概况。软胶囊用of Eudragit L30 D-55和Eudragit NE30D的1:1混合物包肠溶衣。
结果见图9。
实施例 13 在 SMEDDS 中配制的不同的胰岛素衍生物。
在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，测定在SMEDDS (15%丙二醇、30%聚山梨醇酯20、55%双甘油辛酸酯)中配制的不同的酰化胰岛素衍生物(30 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值± SEM，n=6)。
结果见图10。
实施例 14 在不同的 SMEDDS 中配制的胰岛素衍生物。
在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，形成在不同SMEDDS组合物中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(60 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值± SEM，n=6)。
结果见图11。
实施例 15 在具有不同含水量的 SMEDDS 中配制的胰岛素衍生物。
在将0.1 ml注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，形成在无水SMEDDS组合物和包含5%水的SMEDDS组合物中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(3.25 mg胰岛素/克SMEDDS)的药代动力学概况(平均值± SEM，n=6)。
结果见图12。
实施例 16 在 SMEDDS 中配制的胰岛素衍生物。
在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，形成在包含丙二醇、吐温20和双甘油辛酸酯的SMEDDS组合物中配制的胰岛素衍生物B29K(N(ε)十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰岛素(30 nmol/kg)的药代动力学概况(平均值± SEM，n=6)。
结果见图13。
实施例 17 在 SMEDDS 组合物中配制的胰岛素衍生物
在包含15%丙二醇、30%吐温20和55%双甘油辛酸酯的SMEDDS组合物中分别配制不同胰岛素衍生物(a、b、c、d、e、f和g，30 nmol/kg)。在注射进入禁食雄性SPRD大鼠的空肠中部后，形成药代动力学概况(平均值± SEM，n=6)。结果见图14。
组合物的制备：调节包含胰岛素衍生物的水溶液的pH至pH 7-8，将溶液冻干。将冻干的胰岛素溶于丙二醇，然后在搅拌下加入双甘油辛酸酯，在最后的步骤中，在室温(RT)搅拌下加入吐温20。最终的制剂产生透明均质的SMEDDS组合物。
所测定的胰岛素衍生物：
a) SMEDDS中配制的A14E, B25H, B29K(N(ε)十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG), desB30人胰岛素
b) SMEDDS中的A14E, B25H, (N(ε)-[2-(2-[2-(2-[2-(十八烷二酰-gGlu)氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基]), desB27, desB30人胰岛素
c) SMEDDS中的A14E, B25H, desB27, B29K(N-(ε)-(十八烷二酰-gGlu), desB30人胰岛素
d) SMEDDS中的A14E, B25H, desB27, B29K(N(ε)十六烷二酰-gGlu), desB30人胰岛素
e) SMEDDS中的A14E, B25H, desB27, B29K(N(ε)十六烷二酰-(N-羧甲基-bAla)), desB30人胰岛素
f) SMEDDS中的A14E, B25H, B29K(N(ε)十八烷二酰-(N-羧甲基-bAla)), desB30人胰岛素
g) SMEDDS中的B29N(ε)-十六烷二酰-γ-L-Glu A14E B25H desB30人胰岛素
药理学方法
用于 PK 研究的肠内 ( 空肠 ) 注射大鼠的方法
将胰岛素(衍生物)肽肠内(进入空肠)给予经麻醉的大鼠。给药后4小时以规定间隔测定所用化合物的血浆浓度以及血液葡萄糖的变化。随后应用WinNonLin，计算药代动力学参数。
使重为250-300 g、禁食约18小时的雄性Sprague-Dawley大鼠(Taconic)麻醉。
将经麻醉的大鼠置于稳定在37℃下的恒温毯上。配备在1-ml注射器上的20 cm聚乙烯导管充入胰岛素制剂或溶媒。在腹壁开一个4-5 cm中线切口。将导管穿过肠壁轻轻插入距盲肠约50 cm的空肠中部中。如果存在肠内容物，则将施用部位移动± 10 cm。将导管头置于肠段内腔之内约2 cm处，不使用结扎线固定。将肠小心地放回腹腔，在各层用自动小夹(autoclip)闭合腹壁和皮肤。在0时间时，通过导管给予大鼠0.4 ml/kg的试验化合物或溶媒。
通过刺穿尾尖中的毛细血管，将用于测定全血葡萄糖浓度的血样收集在10 μl肝素化毛细管中。在500 μl分析缓冲剂中稀释后，采用Biosen自动分析器(EKF Diagnostic Gmbh，Germany)，通过葡萄糖氧化酶方法，测定血液葡萄糖浓度。得到各化合物的平均血糖浓度进程(平均值± SEM)。
收集样品用于测定血浆胰岛素肽浓度。将100 μl血样抽入含有EDTA的冷冻管中。将样品保持在冰上直到离心(7000 rpm，4℃，5分钟)，将血浆移取到Micronic管，然后，在20℃下冷冻直到测定。采用LOCI测定法，测定胰岛素类似物的血浆浓度。
在t=-10 (仅用于血糖)、t=-1 (恰在给药前)和在给药后以规定间隔在4小时内抽取血样。
应用WinNonlin Professional (Pharsight Inc.，Mountain View，CA，USA)，通过非区室药代动力学分析，对血浆浓度-时间分布进行分析。
利用各动物的各个浓度-时间值进行计算。

Claims (15)

1. 一种液体药物组合物，其包含至少一种胰岛素肽、至少一种半极性质子有机溶剂和至少两种HLB超过10的非离子型表面活性剂，其中所述组合物不含HLB低于7的油或任何其它脂质成分或表面活性剂。
2. 权利要求1的药物组合物，其包含小于10% w/w的水。
3. 权利要求1或2的药物组合物，其是非水的。
4. 前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述组合物在含水介质中稀释后形成微乳或纳米乳。
5. 前述权利要求中任一项的药物组合物，其包含两种或三种HLB超过10的非离子型表面活性剂，其中其余成分是表面活性剂以外的其它赋形剂。
6. 前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述半极性质子有机溶剂是介电常数范围为20-50的质子溶剂。
7. 前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述半极性质子有机溶剂是甘油或丙二醇。
8. 前述权利要求中任一项的药物组合物，其呈溶液形式。
9. 前述权利要求中任一项的药物组合物，其中一种或多种所述非离子型表面活性剂包含中链脂肪酸基团，例如C8脂肪酸(辛酸酯)、C10脂肪酸(癸酸酯)或C12脂肪酸(月桂酸酯)。
10. 前述权利要求中任一项的药物组合物，其中一种或多种所述非离子型表面活性剂选自Labrasol (亦称辛酰己酰聚乙二醇甘油酯)、吐温20 (亦称聚山梨醇酯20或聚乙二醇失水山梨糖醇单月桂酸酯)、吐温80 (亦称聚山梨醇酯80)、双甘油单辛酸酯、聚甘油辛酸酯和Cremophor RH 40。
11. 前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述半极性质子有机溶剂存在的量为约1%-约15%。
12. 前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述胰岛素肽是具有与胰岛素类似物连接的酰基部分的胰岛素类似物，
其中所述酰基部分具有以下通式I：
Acy-AA1n-AA2m-AA3p- (I)，
其中
n为0或1-3的整数；
m为0或1-10的整数；
p为0或1-10的整数；
Acy是包含约8个-约24个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸；
AA1是中性的线性或环状氨基酸残基；
AA2是酸性氨基酸残基；
AA3是中性的含烷撑二醇的氨基酸残基；
且其中AA1、AA2和AA3在式中出现的顺序可独立地互换。
13. 一种制备权利要求中任一项的药物组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a) 在离水溶液中多肽的pI至少一个pH单位的目标pH下将胰岛素脱水，
b) 将脱水胰岛素溶于半极性质子溶剂中，
c) 在搅拌下同时或逐步加入至少两种HLB超过10的非离子型表面活性剂，
d) 将液体制剂包封在软胶囊中或充填入硬胶囊中，
e) 任选给软胶囊或硬胶囊包肠溶衣。
14. 用作药物的权利要求1-13中任一项的药物组合物。
15. 一种用于治疗高血糖症的方法，所述方法包括口服给予有效量的权利要求1-13中任一项所限定的药物组合物。
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