JP2002531515A - 水に難溶性の薬剤のための自己乳化組成物 - Google Patents

水に難溶性の薬剤のための自己乳化組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は医薬上有効な量の親油性薬剤を、プロピレングリコールエステルの総重量に対して少なくとも約60重量%のモノエステルを含む、親油性薬剤を可溶化する有効量のC6-C18脂肪酸のプロピレングリコールエステルおよび非イオン界面活性剤とを含む医薬担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物に向けられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は実質的に水に不溶な親油性薬剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【０００２】 医薬組成物中の薬剤の多くは親油性、すなわち水溶液に対して実質的に不溶性
である。その結果、哺乳類などの患者への投与に付随していくつかの問題がある
。これらの問題は、典型的な親油性薬剤であるシクロスポリンについて最もよく
表れる。
【０００３】 シクロスポリンは構造的に異なるクラスの環状ポリ-N-メチル化ウンデカペプ
チドを有し、一般に医薬活性、特に免疫抑制活性、抗炎症活性および／または抗
寄生体活性（特に抗原生動物、例えば抗マラリア）活性を有する。単離される第
１のシクロスポリンは、天然に存在する真菌代謝物のシクロスポリンまたはシク
ロスポリンAとして知られ、また登録商標SANDIMMUNもしくはSANDIMMUNEとして市
販されているシクロスポリンであった。
【０００４】 シクロスポリンは極めて親油性かつ疎水性である。従って、シクロスポリンは
水に難溶であるが、メタノール、クロロホルムなどのような有機溶媒には容易に
溶ける。水に対する溶解度が限定されているため、経口投与されたシクロスポリ
ンのバイオアベラビリティーは極めて低く、患者の状態によるとことが大きいと
考えられる。従って有効な治療上の濃度を維持するのが極めて困難である。シク
ロスポリンはこのように大きな困難を伴ってのみ経口投与用製剤として処方され
得る。従って、経口投与に有効なシクロスポリン製剤、すなわち有効成分の均一
な用量とバイオアベラビリティーの両方を提供する製剤を見出すために多くの研
究が包括的に行われてきた。
【０００５】 経口投与に好適な先行技術のシクロスポリン製剤では、水に難溶性のシクロス
ポリンは通常、シクロスポリンに界面活性剤、オイルおよび補助界面活性剤を配
合することでエマルションの形態で処方されていた。例えば米国特許第4,388,30
7号では、以下の成分：(a)天然または硬化植物油とポリアルキレングリコールの
トランスエステル化物；(b)飽和脂肪酸トリグリセリド；または(c)モノまたはジ
グリセリドの少なくとも１つを含むシクロスポリンの液体製剤が開示されている
。成分(a)はトリグリセリド、例えば植物油由来のトリグリセリドとポリエチレ
ングリコールとのトランスエステル化によって形成される。成分(b)はトリグリ
セリドを飽和脂肪酸でエステル化することで得られ、一方、成分(c)はモノもし
くはジグリセリド、またはモノもしくはジ脂肪酸グリセリドである。これらの先
行技術の製剤では、さらにエタノールを可溶化剤として用いるのが好ましい。し
かしながらこの液体製剤は水溶液として投与されるので、水に対する溶解度が限
定されているために均一な用量で投与するのに不便であり、かつそれが困難であ
る。
【０００６】 経口投与に先立って水でシクロスポリン液体組成物を希釈するという不便を軽
減するには、液体組成物はSANDIMMUN(登録商標)として新しく市販されている軟
カプセル製剤に処方されている。この製剤では、シクロスポリン軟カプセルには
シクロスポリンを可溶化するための補助界面活性剤として多量のエタノールが含
まれている。しかしながらエタノールはカプセルのゼラチン外被を透過して常温
でも揮発するので、軟カプセルの内容物の構成比は保存中にかなり変わってしま
う。エタノール含量が低くなってしまうと、次ぎにシクロスポリンの結晶化が起
こり、シクロスポリンのバイオアベラビリティーが著しく変わってしまう。この
製剤中のシクロスポリン濃度の変化によって、所望の治療効果を得るために必要
な用量を決定するのが極めて困難となる。
【０００７】 ベルギー特許第895,724号は多発性硬化症の治療におけシクロスポリンの使用
に関するものであるが、これはまたこの特定の化合物の投与に好適な２種の経口
製剤を記載している。これらは双方とも特定のシクロスポリン有効成分に適合し
た市販のシクロスポリン(SANDIMMUN(登録商標))飲用溶液に基づくものである。
１つめのものは5ないし10%シクロスポリン、10ないし12%エタノール、30ないし4
0%MAISIEN(登録商標)、約4%CREMOPHORE(登録商標)および51ないし30%LABRAFIL(
登録商標)を含む。これは天然植物油成分をMAISIEN(登録商標)に置き換え、わず
かなパーセンテージのテンシドCREMOPHORE(登録商標)を配合したこと以外はSAND
IMMUN(登録商標)の液体経口製剤組成物に相当する。MAISIEN(登録商標)はトウモ
ロコシ油とグリセロールとのトランスエステル化物であある。開示されている組
成物のシクロスポリン：テンシドの比率は1:0.4ないし0.8である。エタノールが
この製剤の鍵成分である限り、補助溶剤／補助界面活性剤としてのエタノールを
置き換える提案はできない。
【０００８】 米国特許第5,342,625号では、親水相、親油相および界面活性剤と組み合わせ
たシクロスポリンが開示されている。この親水相は1,2-プロピレングルコールま
たはR1-[O-(CH2)x]-OR2（式中、R1は1ないし5個の炭素原子を含むアルキルまた
はテトラヒドロフリルであり、R2は水素、1ないし5個の炭素原子を含むアルキル
またはテトラヒドロフリルであり、xは1ないし6である）を含む。かかるエーテ
ルはトラスクトール(Trascutol)およびグリコフロール(Glycofurol)の商標で市
販されており、さらにこれはエタノールのようなC1-5アルカノールも含んでいる
。
【０００９】 しかしながらこの種の系におけるエタノールならびに1,2-プロピレングルコー
ルまたは液体ポリエチレングリコールなどのその他の親水性溶媒の使用にはいく
つかの問題がある。エタノールはカプセルのゼラチン外被を透過して常温でも揮
発するので、保存中に軟カプセルの内容物の構成比が著しく変わってしまう可能
性がある。エタノール含量が低下してしまうと次ぎにシクロスポリンが結晶化し
てしまい、動物に投与した際にシクロスポリンのバイオアベラビリティーが著し
く変わってしまう。この種の製剤におけるシクロスポリン濃度の変化によって所
望の治療効果を得るのに必要な用量の決定が極めて困難となる。さらにエタノー
ル、1,2-プロピレングルコールおよび液体ポリエチレングリコールなどの溶媒を
ゼラチンカプセルに用いる場合、これらの溶媒は水分を吸収する傾向にあるので
、特に硬カプセルの外被壁が砕けやすくなって保存や出荷中にカプセルの内容物
が漏出してしまう。また、米国特許第5,342,625号のような親水性成分を用いる
最大の欠点の１つとして、哺乳類に消化された後に胃や腸などの水性系と接触す
るようになると製剤から薬剤が再沈殿する可能性を持っていた。
【００１０】 さらに、米国特許第5,342,625号のような三成分製剤が複雑なためにコストが
かかり、製造が困難となる。また、米国特許第5,342,625号はFDAをはじめ世界の
いくつかの規制機関によって、経口用として「一般に安全と認識されている(Gen
erally Recognized As Safe (GRAS)」とはみなせないので医薬用に限定されてい
るグリコフロールおよびトランスクトールなどの溶媒の使用を提案している。さ
らに親水性溶媒についてはin vivoで胃腸管液に曝されるとシクロスポリンは沈
殿する危険性が常に存在するので、バイオアベラビリティーにも影響する。
【００１１】 米国特許第4,970,076号では、腎毒性および腎副作用などのシクロスポリンの
副作用に対応する医薬組成物中の有効成分としてGLA（γリノレン酸）およびDGL
A（ジホモγリノレン酸）およびそれらの誘導体の使用を開示している。しかし
ながら溶解度、バイオアベラビリティー、エマルションまたはミクロエマルショ
ン能を向上させる親油性物質の使用については教示もなく、また認識さえもない
。
【００１２】 極めて最近の特許である米国特許第5,759,997号および同第5,858,401号の双方
では、シクロスポリン製剤の担体としてモノ、ジおよびトリグリセリドの混合物
の使用が開示されている。これらの明細書ではこれらの製剤にはアルコール、プ
ロピレングリコールなどの親水性成分は含まれていない。しかしこれらの明細書
では製剤はいくつかの欠点も持っている。例えば、これらの製剤に対応した問題
のいくつかはには、シクロスポリンの溶解度が限定されたものであることが含ま
れる。その結果、要される用量、例えば100mgを提供するのに必要なカプセルの
大きさは極めて大きくなる。このカプセルは主として患者に不都合があり、大き
な丸薬やカプセルとなれば患者が飲み込むのが困難である。結局患者の応諾は低
いものとなり、患者は１日にたくさんのカプセルを服用しなければならなくなる
。
【００１３】 またさらに、この製剤、特に硬ゼラチンカプセルで使用する際にモノグリセリ
ド含量の高いものの安定性は極めて限定される。モノグリセリドはゼラチン外被
を砕けやすくし、かかるカプセルの内容物が漏出してしまう。
【００１４】 患者に投与される成分の数を最小限にする親油性薬剤製剤の製造が必要である
と考えられる。また薬剤の装填量をより高くする、親油性薬剤製剤、従ってより
小さなカプセルを製造する必要があり、GRASとみなされる成分を使用して有利な
製剤安定性、望ましい薬力学およびバイオアベラビリティーを提供し、製造が容
易な製剤を製造する必要がある。
【００１５】 本発明によれば、今般驚くべきことに、上記で論じたように当技術分野で遭遇
する投与、および患者の応諾／許容性における問題を克服し得る親油性薬剤を含
む医薬組成物が製造できることがわかった。さらに詳しくは、プロピレングリコ
ールエステルの総重量に対して少なくとも約60重量%のモノエステルを含む、C6-
C18脂肪酸のプロピレングリコールエステルを非イオン界面活性剤と組み合わせ
て使用すると上記の問題が克服されることがわかった。これまで誰も親油性薬剤
と組み合わせてこのような特殊な親油性担体系の利点を使用または実現した者は
ない。植物油のモノ、ジまたはトリグリセリドを含有する先行技術の組成物とは
違い、上記で示されたモノエステルレベルを含有する脂肪酸のプロピレングリコ
ールエステルはゼラチンカプセルに関わるものなど経口投与形により適合するも
のとなる。
【００１６】 上記担体系の使用により、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコールなどの付加溶媒または補助溶媒のいずれをも必要としない脂質ベース
の製剤を得ることができ、よって上記のようなこれらの親水性成分または親水性
溶媒に伴う問題が解消されることがわかった。このように本発明の組成物はアル
コールなどの親水性成分と組み合わせた組成物よりもより安定である。
【００１７】 かかる医薬組成物の液体担体中の親油性薬剤の溶解度はより高いので、親油性
薬剤の単位用量の送達のためのカプセルの大きさは小さくなり、患者の許容およ
び応諾が高まる。さらに、経口投与形がカプセルである場合、エステルの総重量
に対して少なくとも約60重量%のモノエステルのC6-C18脂肪酸を有するプロピレ
ングリコールエステルと、硬または軟外被ゼラチンカプセルとの、または非ゼラ
チンカプセルとの優れた適合性が存在するので、保存中に製剤が砕けたり、漏出
したりするのが防げる。また、本組成物は水性流体（水、例えば胃腸管などにお
いて）に曝された際にミクロエマルションを形成し、バイオアベラビリティーが
高くなり、より均一なものとなる。この特徴はさらに親油性薬剤の吸収に関わる
患者間および患者内の変動性を小さくする助けとなり、なおかつ動物におけるこ
れらの薬剤の吸収およびバイオアベラビリティーに対する食物の影響が最小限と
なる。
【００１８】 本発明は医薬上有効な量の親油性薬剤を担体と組み合わせて含んでなる医薬組
成物に向けられ、該担体はプロピレングリコールエステルの総重量に対して少な
くとも約60重量%のモノエステルを含む、親油性薬剤を可溶化するのに有効な十
分な量のC6-C18脂肪酸のプロピレングリコールエステルと、特に動物で見られる
水性媒質と接触した際に親油性薬剤とプロピレングリコールモノエステルのミク
ロエマルションを形成するのに十分な量で存在する非イオン界面活性剤との混合
物を含む。
【００１９】 本発明はまた上記の医薬上許容される担体に向けられる。さらに本発明はまた
、有効成分としての親油性薬剤を含有する医薬組成物のミクロエマルションを形
成する方法に向けられ、該方法は(a)該親油性薬剤と(i)プロピレングリコールエ
ステルの総重量に対して少なくとも約60重量%のモノエステルを含む、C6-C18脂
肪酸のプロピレングリコールエステルと(ii)10より大きいHLB値を有し、例えば
哺乳類におけるような水性媒質と接触した際に親油性薬剤およびプロピレングリ
コールエステルとミクロエマルションを形成するのに十分な量で存在する非イオ
ン界面活性剤とを十分に混合し、さらに(b)(a)で得られた医薬組成物を水性媒質
と接触させることを含む。
【００２０】 本発明はまた親油性薬剤を含有する医薬組成物をそれを必要とする患者に経口
投与する方法に向けられ、該方法は医薬上有効な量の親油性薬剤、プロピレング
リコールエステルの総重量に対して少なくとも約60重量%のモノエステルを含む
、薬剤を可溶化する有効量のC6-C18脂肪酸のプロピレングリコールエステル、お
よび10より大きいHLB値を有し、水性媒質、例えば水と接触した際に親油性薬剤
およびプロピレングリコールエステルとミクロエマルションを形成するのに十分
な量で存在する非イオン界面活性剤を含んでなる医薬組成物を患者に経口投与す
ることを含む。
【００２１】 本発明はまた医薬組成物の薬剤装填能を高める方法に向けられ、該方法は該親
油性薬剤と(a)プロピレングリコールエステルの総重量に対して少なくとも約60
重量%のモノエステルを含むC6-C18脂肪酸のプロピレングリコールエステル（な
お、このプロピレングリコールエステルは薬剤を可溶化するのに十分な量で存在
する）と(b)10より大きいHLB値を有する非イオン界面活性剤（なお、この界面活
性剤は水性媒質と接触した際に親油性薬剤およびプロピレングリコールエステル
とミクロエマルションを形成するのに十分な量で存在する）とを十分に混合する
ことを含む。
【００２２】 本発明のさらなる態様は薬物療法を必要とする患者において親油性薬剤のバイ
オアベラビリティーを向上させる方法に向けられ、該方法は治療上有効な量の薬
剤を担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物を患者に経口投与することを含み
、該担体は(a)プロピレングリコールエステルの総重量に対して少なくとも約60
重量%のモノエステルを含む、薬剤を可溶化するのに十分な量のC6-C18脂肪酸の
プロピレングリコールエステルと(b)10より大きいHLB値を有し、水性媒質と接触
した際に親油性薬剤およびプロピレングリコールエステルとミクロエマルション
を形成するのに十分な量で存在するする界面活性剤を含んでなる。さらに本発明
は有効治療薬として親油性薬剤を含有する医薬組成物を形成する方法に向けられ
、それは親油性薬剤と、水性媒質と接触した際にミクロエマルションを形成する
本明細書に記載の担体とを十分に混合することを含む。
【００２３】 「担体」とは技術用語である。本明細書において「担体」とは、生体膜を通過
して、または生物学的流体内を薬剤を輸送する組成物をさす。本発明の担体は(a
)プロピレングリコールエステルの総重量に対して少なくとも約60重量%のモノエ
ステルを含むC6-C18脂肪酸のプロピレングリコールエステル、(b)界面活性剤お
よび(c)所望により本明細書に上記された医薬担体中に通常存在するその他の佐
剤を含んでなる。
【００２４】 本明細書に上記されたように、本発明のある態様は医薬製剤として親油性薬剤
と組み合わせられる医薬上許容される担体に関する。この製剤は経口投与形、例
えば硬または軟ゼラチンカプセル（またはデンプン、セルロールもしくはその誘
導体などから製造されたカプセル）において用いるのが好ましい。
【００２５】 本明細書において「親油性」は技術用語である。本明細書に記載の親油性分子
はオクタノール／水またはn-オクタノール／生理食塩水の分配係数(log p)が１
より大きいものである。本発明で本発明の担体と組み合わせて使用が意図される
薬剤は親油性薬剤、すなわち25℃で実質的に水に不溶な薬剤である。好ましい薬
剤のlog pは約1ないし約5の範囲であり、より好ましくは約1.25ないし約3.5の範
囲である。
【００２６】 本明細書に記載の担体は親油性薬剤または治療用薬剤と組み合わせる。本明細
書において「薬剤」、「治療薬」、「治療用薬剤」、「医薬」および「有効成分
」は同義語であり、相互交換的に用いられる。これは本明細書に記載のように親
油性であり、口腔内で局部作用するかまたは全身に作用し、後者の場合には経口
投与して胃腸管および血中、体液中、および身体組織に有効成分を伝達すること
ができるいずれの種の医薬であってもよい。本発明で用いられる代表的な有効薬
としては、制酸薬、抗炎症物質、心血管拡張薬、脳血管拡張薬、向精神薬、抗腫
瘍薬、興奮薬、抗ヒスタミン薬、下剤、鬱血除去剤、ビタミン剤、胃腸薬、下痢
止め製剤、抗狭心薬、血管拡張薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、血管収縮薬、抗片
頭痛薬、抗凝血薬および抗血栓薬、鎮痛薬、解熱薬、催眠薬、鎮静剤、制吐剤、
制嘔吐剤、抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経筋薬、CNS（中枢神経系）作用薬、高血糖
および低血糖薬、甲状腺および甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩剤、ミネ
ラル・栄養添加剤、抗肥満薬、同化剤、抗喘息薬、去痰薬、咳止め、粘液溶解薬
、抗尿血症薬(anti-uricemic drug)ならびに局部鎮痛薬、局部麻酔薬などの口腔
内で局部作用するその他の薬剤もしくは物質、またはその組合せなどの親油性薬
剤が挙げられる。本製剤は１以上の有効成分の組合せを含んでもよい。
【００２７】 好ましい有効成分としてはラパマイシン、クラブラン酸（そのカリウム塩を含
む）およびエリスロマイシンおよびエリスロマイシンアシストレート、エリスロ
マイシンエストレート、エリスロマイシングルコヘプタネート、エリスロマイシ
ンラクトビオネート、エリスロマイシンプロピオネート、エリスロマイシンステ
レートなどようなその誘導体といったマクロライド；シクロスポリンおよびラパ
マイシンなどの免疫抑制剤；イブプロフェンおよびナプロキセンなどの非ステロ
イド系抗炎症薬；パクリタキセル；ヒドロクロロチアジド；イトラコナゾールな
どの抗真菌薬；アレンドロネートナトリウムなどの骨粗鬆症薬がある。
【００２８】 本発明の好ましい実施態様では、医薬製剤はエタノールその他の親水性成分を
実質的に含まないか、より好ましくは全く含まないことが好ましい。また本発明
の医薬組成物は脂肪酸トリグリセリドを実質的に含まないか、より好ましくは全
く含まないことが好ましい。
【００２９】 本発明の好ましい実施態様は、親油性薬剤としてシクロスポリンを含む。好ま
しい実施態様では、該医薬組成物はエタノールおよび親水性成分を実質的に含ま
ないか、より好ましくは全く含まないことが好ましい。またこの医薬製剤は脂肪
酸トリグリセリドを実質的に含まないか、より好ましくは全く含まないことが好
ましい。
【００３０】 好ましい実施態様では、本発明は経口投与形中にエタノールなどの親水性成分
を含まず、かつ例えば硬および軟ゼラチンカプセル（またはデンプン、セルロー
ルまたはその誘導体などといったその他の材料からなるカプセル）、あるいは筋
肉内および静脈投与用の非経口製剤中に脂肪酸トリグリセリドを含まないシクロ
スポリン医薬製剤に関する。
【００３１】 本明細書において、シクロスポリンは環状ペプチド化合物である。それは、と
りわけ免疫抑制活性および抗炎症活性を示す。シクロスポリンA、B、C、D、Gな
どのような種々のシクロスポリンはすべてシクロスポリン成分として使用できる
が、本願の好ましい実施態様ではシクロスポリンAが好ましい。
【００３２】 この有効成分は医薬上有効な量で本製剤に存在する。もちろん当業者ならば、
組成物中に存在する有効成分の量は、限定されるものではないが投与様式、被験
体の大きさ、齢および症状などをはじめ特定の条件によって異なることが理解さ
れよう。さらにこれらの有効量は過度な試験をすることなく医師によって容易に
決定される。有効成分は医薬組成物に対して0.01重量%ないし50重量%の範囲の量
で、より好ましくは5重量%ないし40重量%の範囲の量で、最も好ましくは約5重量
%ないし約35重量%で存在するのが好ましい。従って最も好ましい実施態様では、
シクロスポリンが有効成分である場合には医薬組成物に対して約5重量%ないし約
35重量%の範囲の量で存在するのが好ましい。例えば、シクロスポリンが有効成
分である場合、慢性炎症を治療するまたは免疫抑制作用を誘発する際には、一日
用量が約2mg/患者（例えば哺乳類）体重kgないし約50mg/kgの範囲であることが
好ましい。
【００３３】 本組成物の第2の必須成分は脂質、すなわちプロピレングリコールエステルの
総重量に対して約60重量%以上のモノエステルを含むC6-C18脂肪酸のプロピレン
グリコールエステルである。本明細書において用いる「プロピレングリコールエ
ステル」とは、上記のような脂質を指しているものと理解されよう。
【００３４】 「プロピレングリコール」とは、1,2-ジヒドロキシプロパンならびに1,3-ジヒ
ドロキシプロパンをいう。好ましいプルピレングリコールは1,2-ジヒドロキシプ
ロパンである。
【００３５】 本発明において用いるプロピレングリコールエステルの脂肪酸は、6ないし18
個の炭素原子を含んでいる。それらには炭素−炭素二重結合が含まれていてもよ
い。炭素−炭素二重結合が存在する場合には、それに含まれている炭素−炭素二
重結合が9以下であることが好ましく、さらに好ましくは、わずか4つの炭素−炭
素二重結合だけであることが好ましい。炭素−炭素二重結合が存在する場合には
、脂肪酸には1、2または3つの炭素−炭素二重結合が含まれていることがさらに
好ましい。本明細書において用いる脂肪酸は、式RCOOH（式中、Rは6ないし18個
の炭素原子を含むヒドロカルビル基（炭素および水素原子を含む基）でり、該ヒ
ドロカルビル基は飽和している）を有していることが好ましい。脂肪酸は枝分か
れしていてもよいが、直鎖脂肪酸を用いることが好ましい。
【００３６】 さらに、プロピレングリコールモノエステルの脂肪酸は6ないし16個の炭素原
子、さらに好ましくは8ないし12個の炭素原子、最も好ましくは8ないし10個の炭
素原子、いっそうさらに好ましくは8または10個の炭素原子を含んでいる。また
脂肪酸は偶数の炭素原子を含んでいることが好ましい。それには少なくとも1つ
の炭素−炭素二重結合が含まれていてもよいが、これらの好ましい実施態様では
脂肪酸には炭素−炭素二重結合が含まれていないことが好ましい。またこれらの
好ましい実施態様ではプロピレングリコールエステルの脂肪酸が直鎖であること
が好ましい。
【００３７】 上記のような第2の成分は、プロピレングリコールエステルの総重量に対して
少なくとも約60重量%の1つの水酸基だけをエステル化したモノエステルを含むプ
ロピレングリコールの脂質脂肪酸エステル化物である。本明細書において用いる
「少なくとも約60重量%のモノエステルを含むプロピレングリコールのエステル
」とは、エステル化反応により形成される、最大100%までの少なくとも約60重量
%のエステルがモノエステルであることを意味する。
【００３８】 第2の成分はプロピレングリコールエステルの総重量に対して60%のレベルを超
える、60%ないし100%（両端の値も含めて）、例えば60、65、70、75、80、85、9
0、95、98または99重量%をはじめとするいずれの量のモノエステルを含んでいて
もよいが、プロピレングリコールエステルは少なくとも約70重量%のモノエステ
ルを、最も好ましくは少なくとも約90重量%のモノエステルを含む。しかしなが
ら、好ましい実施態様においてそれは少なくとも約95重量%のモノエステルを、
別の好ましい実施態様においてそれに少なくとも約99重量%のモノエステルを含
む。
【００３９】 C6-C18の脂肪酸混合物を用いてプロピレングリコールへエステル化してもよい
が、1種類の脂肪酸だけをプロピレングリコールへエステル化することが好まし
い。
【００４０】 本発明において用いるプロピレングリコールのエステルは商業的に入手可能で
あるまたは当技術分野で認知される手法、例えばプロピレングリコールの脂肪酸
とのエステル化により作製される。商業的に入手可能である本発明において有用
なプロピレングリコールエステルの例としてモノカプリル酸プロピレングリコー
ル等が挙げられる。上記のように、モノカプリル酸プロピレングリコールおよび
本明細書において用いるその他のプロピレングリコールエステルは、約60%ない
し約100%（両端の値も含めて）の範囲にある量のモノエステルを含んでいること
が好ましい。
【００４１】 脂肪酸のプロピレングリコールエステルの総重量に対して少なくとも約60重量
%のモノエステルを含むC6-C18脂肪酸のプロピレングリコールエステルを担体中
の脂質として用いる。それらは親油性薬剤、例えばシクロスポリンを可溶化する
手助けをする。また本発明において用いるモノエステル含量が少なくとも約60重
量%のプロピレングリコールエステルを「親油性可溶化剤」、または「可溶化剤
」もしくは「脂質」と呼び、これらの用語を用いて少なくとも60%のモノエステ
ルを含むプロピレングリコールモノエステルもまた示す。
【００４２】 よって、本発明の組成物ではプロピレングリコールエステルの総重量に対して
少なくとも約60重量%のモノエステルを含むC6-C18脂肪酸のプロピレングリコー
ルエステルが親油性薬剤、例えばシクロスポリンを可溶化するに十分な量で存在
することが好ましい。好ましくは親油性薬剤：上記のプロピレングリコールエス
テルの重量比が約1:0.5ないし約1:500の範囲である。さらに好ましくは親油性薬
剤：上記のプロピレングリコールエステルの重量比が約1:1ないし約1:500の範囲
であり、さらに好ましくは約1:1ないし約1:20の範囲であり、いっそうさらに好
ましくは約1:1ないし約1:4の範囲である。最も好ましくは親油性薬剤およびプロ
ピレングリコールエステルとが約1:2または1:3の重量比で存在する。例えば、親
油性薬剤がシクロスポリンである場合、シクロスポリン：プロピレングリコール
エステルの好ましい重量比は約1:1ないし約1:500の範囲であり、さらに好ましく
は約1:1ないし約1:20の範囲であり、さらに好ましくは約1:2ないし約1:4の範囲
であり、最も好ましくは重量比が約1:2または1:3である。
【００４３】 上記のように、本発明において用いる脂質は医薬組成物中の親油性薬剤を可溶
化するのに十分な量で存在している。
【００４４】 シクロスポリンのような親油性薬剤の溶解度を最大限に高めるためには、親油
性薬剤可溶化剤の親油性、すなわち上記のプロピレングリコールエステルを薬剤
のものと実質的に合わせることが好ましい。可溶化剤のオクタノール／生理食塩
水分配係数は類似しており、例えば本製剤中の有効成分のものに対し、約2単位
以内（±2単位）であることが好ましい。
【００４５】 プロピレングリコールエステルの総重量に対して少なくとも約60重量%のモノ
エステルを含むプロピレングリコールエステルが上記の量で存在している場合、
本製剤の親油性有効成分の溶解性が高まる。結果として、プロピレングリコール
エステルの総重量に対して少なくとも約60重量%のモノエステルを含むC6-C18脂
肪酸のプロピレングリコールエステルが有効量で存在しており、本発明に従い有
効量の非イオン界面活性剤とを混合する際に、本明細書において定義した自己乳
化剤送達系(SEDDS)である予備濃縮物が形成する。本発明において用いるプロピ
レングリコールエステルを含んでなる予備濃縮物、水溶性非イオン界面活性剤お
よび有効成分と水性媒質、すなわち哺乳類の胃腸分泌液とを接触させた際にミク
ロエマルションを形成する。驚くべきことに、本発明者らは、本発明の医薬組成
物と水性媒質、例えば胃腸分泌液とを接触させた場合、プロピレングリコールエ
ステルの総重量に対して少なくとも約60重量%のモノエステルを含むC6-C18脂肪
酸のプロピレングリコールエステルを本明細書において記載した水溶性非イオン
界面活性剤および親油性薬剤とともに用いれば、ミクロエマルションの形成に必
要な薬剤溶解性および補助界面活性剤特性が提供されることを見出した。さらに
驚くべきことに、本発明者らは、それに対応する脂肪酸のプロピレングリコール
ジエステルは親油性薬剤、例えばシクロスポリンの可溶化を手助けしないことを
見出した。本発明者らは、本発明において用いる特異的親油性担体の存在が親油
性薬剤を可溶化するだけでなく、SEDDプロセスの手助けもしていることを見出し
た。
【００４６】 組成物に存在する第3の本質的成分は水溶性非イオン界面活性剤である。界面
活性剤は10より大きいHLB（親水−親油平衡）を有していることが好ましく、さ
らに好ましくは12より大きい、最も好ましくは14より大きいものである。本医薬
組成物の界面活性剤が、プロピレングリコールエステルおよび本明細書に記載し
た薬剤とを組み合わせて、胃腸管などの水性分泌液と接触させた場合にそれは安
定したミクロエマルションを形成することができる。本発明の好ましい界面活性
剤の例として、硬化植物油、ポリエトキシル化ヒマシ油またはポリエトキシル化
硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンヒマシ油誘導体等のポリオキシエチレン製品、例えばNIKKOL HCO-50（
登録商標）、NIKKOL HCO-35（登録商標）、NIKKOL HCO-40（登録商標）、NIKKOL
HCO-60（登録商標）（Nikko Chemicals Co. Ltd.製）、CREMOPHORE RH40（登録
商標）、CREMOPHORE RH60（登録商標）、CREMOPHORE EL（登録商標）のようなCR
EMOPHORE（登録商標）（BASF製）、TWEENS（ICI Chemicals.製）、例えばTWEEN
20（登録商標）、TWEEN 21（登録商標）、TWEEN 40（登録商標）、TWEEN 60（登
録商標）、TWEEN 80（登録商標）、TWEEN 81（登録商標）、CREMOPHORE RH410（
登録商標）、CREMOPHORE RH455（登録商標）等が挙げられる。
【００４７】 界面活性剤として、10より大きいHLB値を有する1以上の界面活性剤を挙げるこ
とができる。それには上記の界面活性剤のいずれもの単独、または上記のリスト
から選択される2つ以上の界面活性剤の組み合わせが含まれる。本発明の医薬組
成物においてプロピレングリコールエステルの総重量に対して少なくとも約60重
量%のモノエステルを含むC6-C18脂肪酸のプロピレングリコールエステルと界面
活性剤とをそれぞれ約1:1ないし約1:500の範囲の重量比で用いることが好ましく
、さらに好ましくは約1:1ないし約1:20の範囲で、いっそうさらに好ましくは約1
:1ないし約1:4の範囲で、最も好ましくは約1:2または1:3である。
【００４８】 また薬剤：界面活性剤比が約1:0.5ないし約1:500の範囲であることが好ましい
。薬剤、例えばシクロスポリン：界面活性剤比が約1:1ないし約1:20の範囲であ
ることがさらに好ましく、いっそうさらに好ましくは約1:1ないし約1:4、最も好
ましくは約1:2または1:3である。
【００４９】 本発明の組成物において、第3の本質的成分が、好ましくは親油性薬剤：プロ
ピレングリコールエステル：界面活性剤がそれぞれ約1:0.5ないし500：0.5ない
し500の範囲、さらに好ましくは約1:1ないし20:1ないし20、いっそうさらに好ま
しくは約1:1ないし4:1ないし4、最も好ましくは約1:2:2の重量比で存在している
。例えばシクロスポリンが有効成分である場合、シクロスポリン：プロピレング
リコールエステル：界面活性剤がそれぞれ約1:1ないし20：1ないし20の範囲の重
量比であり、さらに好ましくは約1:2ないし4:2ないし4である。
【００５０】 好ましい実施態様において、界面活性剤は重量においてプロピレングリコール
エステルと同等かまたは多い量で存在する。
【００５１】 また製薬分野で一般的に用いる添加剤を医薬組成物および特に担体に加えても
よい。これらには増粘剤、造粒剤、分散剤、香味剤、着色剤、安定化剤、酸化防
止剤（例えばα-トコフェロール、BHA、BHT、TBHQ等）などの他の賦形剤、防腐
剤（例えばパラベン）、等が挙げられる。
【００５２】 本医薬組成物は「親油性薬剤（例えばシクロスポリン）」、可溶化剤および界
面活性剤を一緒に、室温でまたは約60℃までの温度のようなやや高温で、透明溶
液が得られるまで均質かつ十分に混合することにより調製し、その後室温まで冷
却する。次いで上記の他の添加剤をそこへ加えて十分に混合する。この製剤にお
いて、親油性薬剤は結晶化または沈殿せずに溶解している。
【００５３】 本発明の医薬製剤の本質的態様は、水または水性媒質と接触させた際にそれが
ミクロエマルションを形成することである。結果として、それが哺乳類の胃腸分
泌液のような水または水性媒質と接触する際に形成されるミクロエマルションは
熱力学的に安定している。しかしながら、本製剤が水性媒質と接触するまではミ
クロエマルションにはなっていないが、種々の成分を混合する際には、それは当
技術分野でエマルション(SEDDS)の予備濃縮物、すなわちミクロエマルション予
備濃縮物として知られるもの、すなわち水または水性系と接触させた際にそれぞ
れがミクロエマルションを形成し得る系を形成する。
【００５４】 ミクロエマルションは分散媒に分散した実質的に均質かつ球状の液滴からなる
。それは実質的に非不透明である、すなわち透明または乳光を発するものである
。本エマルションの液滴の平均粒径はミクロン以下であり、好ましくは光学的透
明とされる約200nm未満である。好ましい実施態様において、平均粒径は約40nm
未満であり、さらに好ましくは約20nm未満である。いっそうさらに好ましい実施
態様において、粒子の全ては実質的に約40nm未満であり、さらに好ましくは約20
nm未満である。
【００５５】 よって、本発明の予備濃縮物(SEDDS)は均質、熱力学的に安定であり、均質な
液滴サイズを有し、かつ光学的に透明であるため、それらは水性媒質と接触する
際にミクロエマルションを形成する、親油性薬剤に関する経口送達系の典型であ
る。いっそうさらに好ましい実施態様において、平均粒径は約20ないし約40nmの
範囲である。
【００５６】 水性媒質と接触する際にミクロエマルションを形成することにより、本製剤は
最小になり、特に親油性薬剤が水性分散物、すなわちミクロエマルションから沈
殿または結晶化する危険性が排除される。さらに、それにより親油性薬剤の哺乳
類への吸収が高まる。
【００５７】 よって、本製剤は医薬担体中の親油性薬剤の溶解性を高めるだけでなく、治療
する動物におけるその一様な吸収も促進して親油性薬剤のバイオアベイラビリテ
ィーを向上させる。
【００５８】 本発明の組成物はイヌ、ネコ、ウマ、ブタ、マウス、ラットおよび特にヒトな
どの哺乳類に投与することが好ましい。本発明の組成物はカプセル剤、錠剤、液
体経口薬、散剤などで経口投与、または筋肉もしくは静脈投与用の非経口組成の
液体として投与することが好ましい。好ましい実施態様において、本発明は経口
投与に好適なまたは適合した形態、特に経口単位投与形、例えば錠剤、カプセル
剤、飲用液または再構成用乾燥散剤の形；または沈着スプレーコーティングによ
るなどの当技術分野で公知の標準手法により調製したソックスレット(sohxlet f
orm)である組成物を提供する。特に経口投与に好適な単位投与形としてカプセル
封入形、例えば好ましい経口投与形または非ゼラチン材料から作製したカプセル
である軟または硬カプセル封入形が挙げられる。
【００５９】 本発明の経口単位投与形は、好ましくは、1μgないし600mg、さらに好ましく
は、2ないし500mg、例えば25、50、100、125、150、200、250または300mgの親油
性薬剤を含んでなる。例えばシクロスポリンに関する本発明の好ましい経口投与
形は、好ましくは、5ないし400mg、さらに好ましくは、20ないし300mg、例えば2
5、50、100、150、200、250または300mgのシクロスポリンを含んでなる。薬剤の
投与および患者への投与回数はその他の因子のうちいくつかの因子、患者の年齢
、患者の病状の重篤度、過去の病歴により変更し、過度の実験をすることなく医
師が聴診して決定する。
【００６０】 本発明の組成物を軟または硬カプセル形態に調製する場合、その組成物をいず
れの通常の可塑剤も含めてよいゼラチン外被にカプセル封入してもよい。ゼラチ
ンカプセル外被に封入し得る可塑剤としては、限定されるものではないが、グリ
セリン、ソルビトール、ヘキサントリオールプロピレンカーボネート、ヘキサン
グリコール、ソルビタン、テトラヒドロフリルアルコールエーテル、ジエチレン
グリコールモノエチルエーテル、1,3-トリメチル-2-イミダゾリドン、ジメチル
イソソルバイド、他からなる群から選択された1以上のものを用いてもよい。し
かしながら、本発明に用いることができる可塑剤が上記のものに限定されないこ
とは明らかであろう。
【００６１】 本発明のカプセル製剤は通常の機械で得られた本発明のエマルションの予備濃
縮物、例えば上記の医薬上許容される添加剤を加えたまたは加えない自己乳化予
備濃縮物をカプセル封入することにより製造することができる。
【００６２】 本発明の担体系にはエタノールおよび他の親水性成分が好ましくは実質的に、
いっそうさらに好ましくは完全に不在である。エタノールは好ましくはとりわけ
親油性薬剤を可溶化するのに十分な量では存在しないため、医薬組成物中の親油
性薬剤を沈殿または結晶化させる危険性は少ない。しかしエタノールが存在し、
かつそれがシクロスポリンまたは先行技術において記載した他の親油性薬剤処方
に通常見られる量で存在した場合には、それは室温で置いていても蒸発するため
、シクロスポリンまたは他の親油性薬剤の結晶化および／または沈殿が起こる可
能性がある。本製剤においてエタノールがこれらの量で存在しないことで、親油
性薬剤、例えばシクロスポリンの起こり得る結晶化および沈殿が防げ、それによ
り用量均一性、親油性薬剤の厳密な血液レベルおよび一貫した治療能力が保証さ
れる。
【００６３】 本医薬組成物はいくつかの有利な特性を有している。それは不揮発性かつ非親
水性であり、高い沸点を有している。それは軟および硬ゼラチン外被カプセル双
方、ならびに他の投与形と優れた適合性を有しているため、優れた保存安定性が
得られる。さらに、それは高率の薬剤装填とともに高い溶解性を提供するため、
親油性薬剤の単位投与当たりに小さなカプセルが提供され、結果として患者の受
容および応諾が広がることとなる。さらに経口投与形がカプセル剤である場合、
本発明の担体系と硬または軟外被ゼラチンカプセルとには優れた適合性があるた
め、保存中の製剤の破損や漏出が防げる。さらに本医薬組成物は高くかつ均一な
バイオアベラビリティーを提供する水性分泌液（例えば胃腸管中の分泌液）に曝
された際にミクロエマルションを形成する予備濃縮物(SEDDS)である。この特徴
的なさらなる力添えにより、哺乳類における薬剤の吸収およびバイオアベラビリ
ティーにおける食物の影響を最小限にするとともに親油性有効成分の吸収と関連
する患者内または患者間の変動を小さくする。さらにエタノールが含まれていな
いため、製品の製造、保存および出荷中の製造、包装、取り扱いの必要条件につ
いての特別な注意および手続きの必要はない。
【００６４】 さらに、本発明の組成物はエタノールまたは1ないし10個の炭素原子を有する
ものなどの当量のアルカノールの使用に基づいた組成物と比べ、保存における安
定性の向上を示し、特にカプセルでの提供用、例えば硬または軟ゼラチンカプセ
ル形にいっそうよく適合する。エタノールまたは他の親水性成分を含まないまた
は実質的には含まない本発明の好ましい組成物には包装、例えば軟ゼラチンカプ
セル封入形の包装に関する、問題点を排除するまたは実質的に減らす特別な利点
がある。
【００６５】 本医薬はより安定した系をもたらし、先行技術の製剤よりも多量の親油性薬剤
、特にシクロスポリンを含めることが可能である。
【００６６】 本発明はかなりの量のモノグリセリドを有するものを含むグリセリドからなる
他の担体系に対するさらなる利点を提供する。本発明者らは少なくとも60重量%
のモノエステルを含むプロピレングリコールエステルを用いた場合、たとえモノ
グリセリドが多量に存在しているとしても担体がモノグリセリドを含む場合より
も担体と薬剤との適合性が高まることを見出した。
【００６７】 さらに、本発明者らは本担体系がジエステルを含んでなるそれらの担体系に対
して利点を有することを見出した。後者の場合、ジエステルが本担体により達成
される薬剤装填能を示さず、結果として、本発明において単位投与形の大きさは
かなり小さくなる。
【００６８】 さらに、グリコフラルおよびGRASでないその他の成分を含む他の系とは異なり
、本発明により意図される本製剤はGRASの水準を有する。
【００６９】 さらに、本製剤は高率の薬剤装填をした筋肉内または静脈内用の非経口調製物
としても投与することができる。
【００７０】 さらに親水性成分が実質的に不在である本発明の製剤では、薬剤と担体との、
経口投与形としてのカプセル剤に関しては記載の医薬組成物とカプセル剤、特に
硬ゼラチンカプセル剤とのいっそうさらによい適合性がある。さらに、好ましい
実施態様において脂肪酸トリグリセリドが不在であることが好ましい。本発明者
らは、脂肪酸トリグリセリドは薬剤の可溶化の手助けをしておらず、それらの存
在により大きな経口投与形、例えば錠剤またはカプセル剤となっていることに注
目した。よって本医薬組成物にはそれらが実質的に不在であることが好ましく、
いっそうさらに好ましくは完全に不在である。
【００７１】 よって、本医薬製剤はいくつかの利点を有する。それは(I)それにより高率の
薬剤装填と同じ経口単位投与形サイズの小型化（例えばカプセル剤のサイズを小
さくする）が提供される薬剤の溶解性の向上；(II)より高くかつ均一なバイオア
ベイラビリティー；(III)いっそう優れた保存安定性；(IV)硬および軟ゼラチン
カプセルとのより高い適合性；(V) 患者内または患者間の変動の縮小；および(V
I)薬剤の経口吸収における食物の影響の最小化、を提供する。さらに本製剤のカ
プセル剤などの小型化投与形での投与により、患者の受容および応諾を広げやす
くなるだろう。またアルコールを含む先行技術の医薬組成物とは異なり、本製剤
には上記のように、製造中の特別な取り扱いまたは高価な特殊包装の必要はない
。
【００７２】 本明細書において用いる「水性媒質」には、水、水を含む液体およびその胃腸
管に存在する水性分泌液などの哺乳類におけるin vivo媒質が含まれる。
【００７３】 特に断りのない限り、単数形は複数形を包含し、その逆もまた同じである。
【００７４】 特に断りのない限り、全てのパーセントおよび比率は重量パーセントおよび重
量比率である。
【００７５】 また、親油性薬剤とプロピレングリコールエステル間の好ましい比率において
、特に断りのない限り、上記エステルがプロピレングリコールエステルの総重量
に対して少なくとも60重量%のモノエステルを含むC6-C18脂肪酸のプロピレング
リコールエステルであることは明らかである。その比はプロピレングリコールエ
ステル中のモノエステルに対する親油性薬剤の比であるとは理解すべきではない
。同じことが界面活性剤に対するプロピレングリコールエステルの比および薬剤
：プロピレングリコールエステル：界面活性剤の比についてもいえる。
【００７６】 以下、実施例により本発明をさらに説明する。
【００７７】 次の実施例では治療上有効な薬剤として、シクロスポリン、イブプロフェン、
パクリタキセルおよびナプロキセンを使用する。しかしながら、これらの薬剤は
例示にすぎず、次の実施例により本発明が限定されるものではない。本発明は本
明細書において記載した親油性薬剤に適用でき、しかるべく意図されるべきであ
る。
【００７８】 実施例1ないし7、9および10ではプロピレングリコールエステルのモノエステ
ルが少なくとも60重量%、さらに好ましくは90%以上で存在する。
【００７９】 実施例1
【表１】 手順 シクロスポリンをプロピレングリコールモノエステルに溶解させる。ポリオキ
シエチレン(20)ソルビタンエステルを加え、透明溶液が得られるまで成分を混合
する。
【００８０】 実施例2
【表２】 手順 シクロスポリンをカプリル酸のプロピレングリコールモノエステルに溶解させ
る。これにポリオキシル40硬化ヒマシ油を加える。透明溶液が得られるまで成分
を混合する。
【００８１】 実施例3
【表３】 手順 シクロスポリンをモノカプリル酸プロピレングリコールに溶解させる。これに
ポリオキシル35ヒマシ油を加え、透明溶液が得られるまで成分を混合する。
【００８２】 実施例4
【表４】 手順 シクロスポリンをプロピレングリコールモノエステルに溶解させる。これにポ
リオキシル35ヒマシ油を加え、透明溶液が得られるまで成分を混合する。
【００８３】 実施例5
【表５】 手順 シクロスポリンをモノカプリル酸プロピレングリコールに溶解させる。これに
ポリオキシル30ヒマシ油を加え、透明溶液が得られるまで成分を混合する。
【００８４】 実施例6
【表６】 手順 シクロスポリンをカプリル酸のプロピレングリコールモノエステルに溶解させ
る。これにポリオキシル30ヒマシ油を加え、透明溶液が得られるまで成分を混合
する。
【００８５】 実施例7 実施例2において記載した手順に従い、次の組成物を調製する。
【００８６】
【表７】 実施例8および比較例1ならびに2 次の処方を調製した：
【表８】 手順 各実施例ではシクロスポリンをプロピレングリコールエステルに溶解させた。
これにポリオキシル35ヒマシ油を加え、透明溶液が得られるまで成分を混合した
。
【００８７】 結果は上記の表に示す。
【００８８】 比較例1の場合のように、医薬製剤にプロピレングリコールエステル成分が実
質的にジエステルとして含まれる場合、シクロスポリンは25℃での保存1週間後
、沈殿して結晶化した。よって、ジエステルの存在は薬剤を安定化するまたは担
体系において薬剤を可溶化する助けをしていなかった。さらに沈殿したシクロス
ポリンは胃腸分泌液における吸収が不十分であり、変化しやすいものであった。
シクロスポリンの沈殿の結果として、この処方を含む単位投与形の組成物は均一
性に欠けるものとなる。よって、比較例1の処方はいずれの商業的使用にも適当
でない。
【００８９】 また上記データにより、プロピレングリコールエステルに存在するモノエステ
ル含量の比率において臨界が存在することが示される。存在するモノエステルの
比率は、とりわけ製剤におけるシクロスポリンの溶解性の維持に重大な役割をし
ている。例えば、比較例2のデータに示されるように、医薬製剤に45ないし50重
量%のモノエステル含量を有するプロピレングリコールエステルが含まれる場合
、シクロスポリンは25℃での保存約2週間以内に、製剤より結晶化した。よって
実際の商業的製剤には適当ではない。
【００９０】 しかしながら、驚くべきことに本発明者らはプロピレングリコールエステルが
少なくとも60%、好ましくは90%を上回るモノエステル含量を有する場合、製剤が
透明な状態を保ち、25℃での保存後3ヶ月経過しても沈殿または結晶化の兆候の
ないことがわかった。よってこの処方が商業的使用に適当であると考えられた。
【００９１】 さらに、実施例8の処方はそれを胃の胃液のような水性媒質と接触させた際に
自己乳化系、さらに詳しくはミクロエマルションをさらに形成することがわかっ
た。
【００９２】 上記の結果から、本明細書において記載したC6-C18脂肪酸のプロピレングリコ
ールエステルのモノエステル含量がシクロスポリンの許容できる処方において重
大な役割をしていることが明白に示される。
【００９３】 よって、それは本発明の担体によりシクロスポリンおよびその他のかかる親油
性薬剤の最大の溶解性または最大の薬剤装填能が提供されるという実験に基づい
た発見から推測できよう。さらに、担体系に大部分がジエステルであるまたはプ
ロピレングリコールエステルの50重量%のモノエステルを含むプロピレングリコ
ールエステルが含まれる場合に見られた結果とは異なり、25℃での保存において
いずれの沈殿および結晶成長も示さなかった。さらに、少なくとも10のHLBを有
する界面活性剤と合した場合、本医薬製剤は胃の胃液のような水性媒質と接触さ
せた際に自己乳化薬剤送達系、好ましくはミクロエマルションを形成する。シク
ロスポリンなどの親油性薬剤の均一かつ最大の吸収にはエマルションを形成する
この能力が求められる。
【００９４】 実施例9 イブプロフェンの代わりにナプロキセンを用いたことを除き、実施例7の手順
の通りである。
【００９５】 実施例10 イブプロフェンの代わりにパクリタキセル50mgを用い、合計が650mgであるこ
とを除き、実施例7の手順の通りである。
【００９６】 上記の好ましい実施態様および実施例は本発明の範囲および精神を例示するも
のである。これらの実施態様および実施例によって他の実施態様および実施例が
当業者には明らかとなる。これらの他の実施態様および実施例は本発明に意図さ
れるものである。
【００９７】 よって本発明は添付の請求項によってのみ限定されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/44 Ａ６１Ｋ 47/46 47/46 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 37/06 37/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA17 BB01 CC03 CC07 DD07 DD46 EE23 EE53 FF16 FF43 4C084 AA02 AA03 BA01 BA08 BA18 BA23 CA59 DA43 MA05 MA22 MA52 NA02 NA03 NA10 ZB08 4C206 AA01 AA02 DA23 DA24 KA01 KA04 MA03 MA05 MA42 MA72 NA02 NA03 NA10 ZB08

Claims (42)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 医薬上有効な量の親油性薬剤を、(a)プロピレングリコール
    エステルの総重量に対して少なくとも約60重量%のモノエステルを含む、親油性
    薬剤を可溶化する有効量のC6-C18脂肪酸のプロピレングリコールエステルおよび
    (b)水性媒質と接触した際にプロピレングリコールエステルおよび薬剤とミクロ
    エマルションを形成するのに十分な量で存在する非イオン界面活性剤とを含む医
    薬担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物。
  2. 【請求項２】 親油性薬剤がシクロスポリンである、請求項１に記載の医薬
    組成物。
  3. 【請求項３】 界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンエステルまたは
    硬化植物油のポリエトキシル化物、ポリエトキシル化ヒマシ油もしくはポリエト
    キシル化硬化ヒマシ油である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 親油性薬剤と、プロピレングリコールエステルの総重量に対
    して少なくとも約60重量%のモノエステルを含むC6-C18脂肪酸のプロピレングリ
    コールエステルとがぞれぞれ約1:0.5ないし約1:500の範囲の重量比で存在する、
    請求項１または３に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 親油性薬剤と、プロピレングリコールエステルの総重量に対
    して少なくとも約60重量%のモノエステルを含むC6-C18脂肪酸のプロピレングリ
    コールエステルとがぞれぞれ約1:1ないし約1:500の範囲の重量比で存在する、請
    求項１ないし４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 上記重量比が約1:1ないし約1:20の範囲である、請求項１な
    いし５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 親油性薬剤と界面活性剤とがそれぞれ約1:0.5ないし約1:500
    の範囲の重量比で存在する、請求項１または３ないし６のいずれか一項に記載の
    医薬組成物。
  8. 【請求項８】 親油性薬剤と界面活性剤とがそれぞれ約1:1ないし約1:500の
    範囲の重量比で存在する、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の医薬組成物
    。
  9. 【請求項９】 上記重量比が約1:1ないし約1:20の範囲である、請求項１な
    いし８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 上記重量比が約1:1ないし約1:4の範囲である、請求項１な
    いし９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 界面活性剤に対するプロピレングリコールエステルの重量
    比が約1:1ないし約1:500の範囲である、請求項１ないし１０のいずれか一項に記
    載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 上記重量比が約1:1ないし約1:4の範囲である、請求項１１
    に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 プロピレングリコールエステルの脂肪酸が8ないし12個の
    炭素原子を含む、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 プロピレングリコールエステルの脂肪酸が8ないし10個の
    炭素原子を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 プロピレングリコールエステルの脂肪酸が8個の炭素原子
    を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 プロピレングリコールエステルの脂肪酸が10個の炭素原子
    を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 プロピレングリコールエステルがプロピレングリコールエ
    ステルの総重量に対して少なくとも約70重量%のモノエステルを含む、請求項１
    ないし１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 プロピレングリコールエステルがプロピレングリコールエ
    ステルの総重量に対して少なくとも約90重量%のモノエステルを含む、請求項１
    ７に記載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 C6-C18脂肪酸のプロピレングリコールエステルがプロピレ
    ングリコールエステルの総重量に対して少なくとも約95重量%のモノエステルを
    含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 界面活性剤のHLB値が10より大きい、請求項１ないし１９
    のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 親油性薬剤、プロピレングリコールエステルの総重量に対
    して少なくとも約60重量%より高いモノエステルを含むC6-C18脂肪酸のプロピレ
    ングリコールエステルおよび界面活性剤がそれぞれ1:0.5ないし500:0.5ないし50
    0の重量比（なお、界面活性剤はプロピレングリコールエステルと同等かまたは
    多い量で存在する）で存在する、請求項１または３ないし２０のいずれか一項に
    記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 親油性薬剤、プロピレングリコールエステルの総重量に対
    して少なくとも約60重量%より高いモノエステルを含むC6-C18脂肪酸のプロピレ
    ングリコールエステルおよび界面活性剤がそれぞれ1:1ないし500:1ないし500の
    重量比（なお、界面活性剤はプロピレングリコールエステルと同等かまたは多い
    量で存在する）で存在する、請求項１または３ないし２０のいずれか一項に記載
    の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 親油性薬剤：プロピレングリコールエステル：界面活性剤
    の重量比が1:1ないし20:１ないし20である、請求項１ないし２２のいずれか一項
    に記載の医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 経口投与形である、請求項１ないし２３のいずれか一項に
    記載の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 注射形態または飲用液で存在する、請求項１ないし２３の
    いずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 親油性薬剤がイブプロフェンである、請求項１または３な
    いし２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 親油性薬剤がナプロキセンである、請求項１または３ない
    し２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 親油性薬剤がパクリタキセルである、請求項１または３な
    いし２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 親油性薬剤を有効成分として含む医薬組成物のミクロエマ
    ルションを形成する方法であって、(a)該親油性薬剤を(i) プロピレングリコー
    ルエステルの総重量に対して少なくとも約60重量%のモノエステルを含む、薬剤
    を可溶化する有効量のC6-C18脂肪酸のプロピレングリコールエステルと(ii)10よ
    り大きいHLB値を有し、水性媒質と接触した際に親油性薬剤およびプロピレング
    リコールエステルとミクロエマルションを形成するのに十分な量で存在する非イ
    オン界面活性剤とを十分に混合し、さらに(b)(a)の生成物と水性媒質を接触させ
    ることを含んでなる方法。
  30. 【請求項３０】 親油性薬剤がシクロスポリンである、請求項２９に記載の
    方法。
  31. 【請求項３１】 親油性薬剤がイブプロフェンである、請求項２９に記載の
    方法。
  32. 【請求項３２】 親油性薬剤がナプロキセンである、請求項２９に記載の方
    法。
  33. 【請求項３３】 親油性薬剤がパクリタキセルである、請求項２９に記載の
    方法。
  34. 【請求項３４】 医薬組成物中の親油性薬剤の薬剤装填能を高める方法であ
    って、該親油性薬剤と(a)プロピレングリコールエステルの総重量に対して少な
    くとも約60重量%のモノエステルを含む、薬剤を可溶化する有効量のC6-C18脂肪
    酸のプロピレングリコールエステルと(ii)10より大きいHLB値を有し、水性媒質
    と接触した際に親油性薬剤およびプロピレングリコールエステルとミクロエマル
    ションを形成するのに十分な量で存在する非イオン界面活性剤とを十分に混合す
    ることを含んでなる方法。
  35. 【請求項３５】 親油性薬剤がシクロスポリンである、請求項３４に記載の
    方法。
  36. 【請求項３６】 親油性薬剤がイブプロフェンである、請求項３４に記載の
    方法。
  37. 【請求項３７】 親油性薬剤がナプロキセンである、請求項３４に記載の方
    法。
  38. 【請求項３８】 親油性薬剤がパクリタキセルである、請求項３４に記載の
    方法。
  39. 【請求項３９】 親油性薬剤を含む医薬組成物をそれを必要とする患者に投
    与する方法であって、請求項１ないし２８のいずれか一項に記載の医薬組成物を
    患者に投与することを含んでなる方法。
  40. 【請求項４０】 親油性薬剤と組み合わせるための医薬担体であって、(a)
    プロピレングリコールエステルの総重量に対して少なくとも約60重量%のモノエ
    ステルを含む、親油性薬剤を可溶化する有効量のC6-C18脂肪酸のプロピレングリ
    コールエステルおよび(b)水性媒質と接触した際にプロピレングリコールエステ
    ルおよび薬剤とミクロエマルションを形成するのに十分な量で存在する非イオン
    界面活性剤とを含んでなる医薬担体。
  41. 【請求項４１】 請求項１ないし２８のいずれか一項に記載の医薬組成物の
    ミクロエマルション。
  42. 【請求項４２】 薬物療法の際に患者における親油性薬剤のバイオアベラビ
    リティーを向上させる方法であって、請求項１ないし２８のいずれか一項に記載
    の医薬組成物を患者に経口投与することを含んでなる方法。
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