CN1236813C - 水难溶性药物的自乳化组合物 - Google Patents

水难溶性药物的自乳化组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1236813C
CN1236813C CNB998159832A CN99815983A CN1236813C CN 1236813 C CN1236813 C CN 1236813C CN B998159832 A CNB998159832 A CN B998159832A CN 99815983 A CN99815983 A CN 99815983A CN 1236813 C CN1236813 C CN 1236813C
Authority
CN
China
Prior art keywords
propylene glycol
glycol ester
weight
lipophilic drugs
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB998159832A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1338942A (zh
Inventor
N·穆耶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmasolutions Inc
Original Assignee
Pharmasolutions Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmasolutions Inc filed Critical Pharmasolutions Inc
Publication of CN1338942A publication Critical patent/CN1338942A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1236813C publication Critical patent/CN1236813C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y10S977/775—Nanosized powder or flake, e.g. nanosized catalyst
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Abstract

本发明涉及含有药用有效量亲脂性药物和可药用载体的药物组合物，所述载体含有亲脂性药物增溶有效量的C6-C18脂肪酸丙二醇酯和非离子表面活性剂，其中所述丙二醇酯含有基于所述丙二醇酯总重至少60%重量的单酯。

Description

水难溶性药物的自乳化组合物
本发明涉及含有基本上不溶于水的亲脂性药物的药物组合物。
在药物组合物中，许多药物是亲脂性的物质，即基本上不溶于水溶液的药物。结果是，把这些药物给药于患者例如哺乳动物时，会出现许多问题。这些问题通过代表性亲脂性药物——环孢菌素类药物来最好地举例说明。
环孢菌素类物质含有一类结构上突出的环状聚N-甲基十一肽类物质，其通常具有药理学活性，特别是免疫抑制、抗炎和/或抗寄生物(特别是抗原生动物如抗疟疾)活性。第一种分离得到的的环孢菌素为天然真菌代谢物环孢素或环孢菌素，其也被称为环孢菌素A，其以注册商标SANDIMMUN或SANDIMMUNE上市。
环孢菌素亲脂性很高，即为疏水性物质。因此，环孢菌素难溶于水，但易溶于有机溶剂例如甲醇和氯仿等。由于其在水中有限的溶解度，口服环孢菌素的生物利用度非常低，并且其生物利用度取决于病人的健康条件。因此，非常难以保持有效的治疗浓度。这样，把环孢菌素制备成口服制剂是非常困难的。因此，目前进行了大量研究，得到一种口服有效的环孢菌素制剂，即一种具有均匀剂量活性成分和良好的活性成分生物利用度的制剂。
在关于适合口服的环孢菌素制剂的现有技术中，通常把难溶于水的环孢菌素配制成乳剂形式，该乳剂形式是通过把环孢菌素与表面活性剂、油和辅助表面活性剂组合来制备的。例如US 4,388,307公开了一种含有至少一种下列成分的环孢菌素液体制剂：(a)天然植物油或氢化植物油和聚亚烷基多元醇的转酯化产品；(b)饱和脂肪酸甘油三酯；或(c)甘油单酯或甘油二酯。通过甘油三酯例如从植物油得到的甘油三酯和聚乙二醇的转酯化反应可以得到成分(a)；通过甘油三酯和饱和脂肪酸的酯化反应可以得到成分(b)；成分(c)为甘油单酯或甘油二酯或者单或双脂肪酸甘油酯。在这些现有技术制剂中，优选乙醇还被用作增溶剂。然而，由于该液体制剂是作为水溶液给药，由于环孢菌素在水中只有有限的溶解度，因此将其以均匀剂量给药是不方便并且是困难的。
为了减轻在口服前用水稀释环孢菌素液体组合物时存在的不方便问题，已经把液体组合物配制成软胶囊制剂形式，该制剂目前以SANDIMMUN出售。在该制剂中，为了使环孢菌素溶解，环孢菌素软胶囊含有大量作为辅助表面活性剂的乙醇。然而，由于乙醇穿透胶囊的明胶壳，并且即使在常温下也具有挥发性，因此软明胶胶囊所含物质的组成比例在储存期间会发生较大的变化。乙醇含量的减少将导致环孢菌素的结晶，因此引起环孢菌素的生物利用度发生显著变化。环孢菌素在制剂中浓度的改变使本领域技术人员难以确定提供预期治疗效果所需要的剂量。
比利时第895,724号专利涉及环孢菌素在治疗多发性硬化中的应用，该专利也公开了两种用于口服给药该具体化合物的口服制剂。这两种制剂均以市售环孢菌素(SANDIMMUN)饮用溶液为基础，经过适当改变以适合该具体的环孢菌素活性成分。第一种制剂含有5-10％环孢菌素、10-12％乙醇、30-40％MAISINE、约4％CREMPHORE和51-30％LABRAFIL。该制剂相当于SANDIMMUN液体口服制剂组合物，不同点在于应用MAISINE代替天然植物油成分，同时还加入了少量CREMOPHORE。MAISINE属于玉米油和甘油的转酯化产品。在该公开的组合物中，环孢菌素和表面活性剂的比例为1∶0.4-0.8。由于乙醇是该制剂的关键成分，因此没有任何建议关于替换作为助溶剂/辅助表面活性剂的乙醇。
US 5,342,625公开了同亲水相、亲脂相和表面活性剂相结合的环孢菌素。其中亲水相含有1，2-丙二醇或R1-[O-(CH2)x]-OR2，其中R1为含有1-5个碳原子的烷基或四氢呋喃基，R2为氢、含1-5个碳原子的烷基或四氢呋喃基，x为1-6。这样的醚类在市场上以商品名Transcutol和Glycofurol出售；另外，它还含有C1-5链烷醇例如乙醇。
然而，在这类系统中应用乙醇和其它亲水性溶剂例如1，2-丙二醇或液体聚乙二醇会出现若干问题。由于乙醇能够穿透胶囊的明胶壳，并且其即使在室温时也具有挥发性，因此软明胶胶囊所含物质的组成比例在储存期间会发生较大的变化。乙醇含量的减少将导致环孢菌素的结晶，因此当给药于动物时，环孢菌素的生物利用度将发生显著变化。环孢菌素在这类制剂中浓度的改变使本领域技术人员非常难以确定提供预期治疗效果所需要的剂量。而且，当把溶剂例如乙醇、1，2-丙二醇和液体聚乙二醇醇应用于明胶胶囊时，这些溶剂易于吸湿，因此胶囊壁脆性增加，特别是硬明胶胶囊更是如此，因此在储存或运输期间将引起胶囊内容物泄漏。而且，应用亲水性成分(如US 5,342,625所述)的最大缺陷之一在于：当制剂接触水性系统例如被哺乳动物消化后进入胃或肠道中时，制剂中的药物可能发生再沉淀。
而且，如US 5,342,625所述的三元制剂是非常复杂的，从而制备困难，并且费用昂贵。另外，US 5,342,625所建议应用的溶剂例如Glycofurol和Transcutol被若干管理机构(包括FDA)限制应用于药物，因为口服这些溶剂被认为不是“通常认为是安全的”(“GRAS”)。而且，由于这些制剂中应用了亲水性溶剂，当其接触体内的胃肠道体液时，所述溶剂始终增加了环孢菌素沉淀的危险性，因而影响了生物利用度。
US 4,970,076公开了在药物组合物中应用GLA(γ-亚油酸)和DGLA(二高γ亚麻酸(dihomogammalinoleic acid)及其衍生物作为活性成分以对抗环孢菌素的副作用如肾毒性和肾副作用。然而，该文并没有教导或者甚至没有认识到应用亲脂性物质能够增加溶解度、生物利用度、乳化或微乳化能力。
最近，两件美国专利US 5,759,997和US 5,858,401公开了把甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物用作环孢菌素制剂的载体。其中的制剂并不含有亲水性成分如乙醇和丙二醇等。因此，这些制剂存在若干缺陷。例如，这些制剂中所碰到的一些问题包括环孢菌素在其中只有有限的溶解度。因此，提供所需剂量如100mg所需的胶囊体积非常大。这样，患者服用时非常不方便，这样将导致更大的丸剂或胶囊，因此使病人更难吞咽这些物质。这将降低患者的顺从性，因为他们必须每天服用多个胶囊。
而且，除上面所述缺陷外，该制剂的稳定性也是非常有限的，特别是在硬明胶胶囊中甘油单酯含量高时更是如此；甘油单酯容易使明胶壳变脆，引起这些胶囊内含物的泄漏。
显然，需要制备亲脂性药物的制剂，所述制剂能够减少用于给药于患者的组分的数量。同时还需要制备亲脂性药物的制剂，该制剂能够提供较高的药物负载量，因此需要小体积的胶囊，使用被认为是GRAS的成分，提供有利的制剂稳定性，具有令人期望的药代动力学特性和生物利用度，并且易于制备。
根据本发明，令人惊奇的发现：可以制备出含有亲脂性药物的药物组合物，该药物组合物能够克服如上所述的现有技术所存在的剂量和病人顺从性/可接受性问题。更具体地说，业已发现：应用一种特别的亲脂性载体系统能够克服上述问题，其中所述的亲脂性载体系统含有C6-C18脂肪酸的丙二醇酯和非离子表面活性剂，所述C6-C18脂肪酸的丙二醇酯含有基于丙二醇酯总重量的至少约60％的单酯。此前，并没有人应用或认识到这种特别的亲脂性载体系统在结合亲脂性药物时具有上述优点。现有技术的组合物含有植物油的甘油单酯、二酯或三酯，与现有技术不同，含上述量单酯的脂肪酸丙二醇酯更适合口服剂型例如包括明胶胶囊。
业已发现：通过应用上述载体系统，不需要应用任何其它溶剂或助溶剂如乙醇、丙二醇和聚乙二醇等，就可以得到脂基制剂，从而，同上述这些亲水性成分或溶剂相关的问题被消除。因此，本发明组合物比那些含有亲水性成分如醇类的组合物更稳定。
由于亲脂性药物在药物组合物的脂类载体中具有较大的溶解度，因此减小了释放单位剂量亲脂性药物的胶囊体积，从而提高了病人的可接受性和顺从性。而且，如果口服剂型为胶囊，含有基于酯类总重至少60％的C6-C18脂肪酸单酯的丙二醇酯同硬壳或软壳明胶胶囊或非明胶胶囊具有良好的兼容性，因此防止了储存期间制剂的变脆和泄漏。而且，接触水性流体(水，例如胃肠道液)时，本发明组合物形成微乳液，这将产生较高的和均匀的生物利用度。这种特性还将有助于减少不同用药者之间和用药者自身内部在亲脂性药物吸收方面的变化，并且在哺乳动物中尽可能地降低食物对这些药物的吸收和生物利用度的影响。
本发明涉及含有药用有效量的亲脂性药物和载体的药物组合物，其中所述载体含有C6-C18脂肪酸丙二醇酯和非离子表面活性剂的混合物，所述C6-C18脂肪酸丙二醇酯含有基于丙二醇酯总重至少约60％的单酯，其含量足以溶解所述亲脂性药物，所述非离子表面活性剂的用量足以在组合物接触水基质(特别是哺乳动物体内存在的水基质)时能够与亲脂性药物和丙二醇单酯形成微乳。
本发明还涉及上面描述的可药用载体。另外，本发明还涉及形成药物组合物微乳的方法，其中的药物组合物含有亲脂性药物作为活性成分，该方法包括(a)将所述亲脂性药物与(i)和(ii)彻底混合：(i)含有基于丙二醇酯总重至少约60％重量的单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯；(ii)HLB值大于10的非离子表面活性剂，所述非离子表面活性剂的用量足以在接触水基质(例如哺乳动物体内存在的水基质)时能够与亲脂性药物和丙二醇酯形成微乳，和(b)把上述步骤(a)制备的药物组合物同水基质接触。
本发明还涉及把含有亲脂性药物的药物组合物口服给药于需要该组合物的患者的方法，包括：让所述患者口服一种药物组合物，所述组合物含有药用有效量的亲脂性药物、药物增溶有效量的C6-C18脂肪酸丙二醇酯和足够量HLB大于10的非离子表面活性剂，其中所述C6-C18脂肪酸丙二醇酯含有基于丙二醇酯总重至少60％的单酯，其中所述表面活性剂的用量为当该组合物接触水基质如水时所述表面活性剂能够与所述亲脂性药物和所述丙二醇酯形成微乳的足够量。
本发明还涉及增加药物组合物的药物负载能力的方法，所述方法包括将所述亲脂性药物与(a)和(b)彻底混合：(a)含有基于丙二醇酯总重至少约60％的单酯的丙二醇酯，其中丙二醇酯的用量足以增溶所述药物，(b)HLB值大于10的非离子表面活性剂，所述非离子表面活性剂的用量足以在组合物接触水基质时能够与亲脂性药物和丙二醇酯形成微乳。
本发明的另一方面涉及增加脂溶性药物在需要药物治疗的患者中的生物利用度的方法，包括让所述患者口服含有治疗有效量所述药物和载体的药物组合物，其中所述载体含有：(a)药物增溶有效量的C6-C18脂肪酸丙二醇酯，该丙二醇酯含有基于丙二醇酯总重至少60％重量的单酯，和(b)HLB值大于10的非离子表面活性剂，所述表面活性剂的用量足以在组合物接触水基质时能够与所述药物和丙二醇酯形成微乳。而且，本发明涉及形成含有亲脂性药物作为活性成分的药物组合物的方法，包括：把所述亲脂性药物与此处定义的载体彻底地混合，当所述药物组合物接触水基质时形成微乳。
术语“载体”属于技术术语。此处所用的术语“载体”指把药物转运穿过
生物膜或者转运至生物学流体中的组合物。本发明的载体含有(a)含有基于丙二醇酯总重至少60％重量的单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯，(b)表面活性剂，和(c)任选的通常存在于药物载体中的其它辅料，这将在下面进行描述。
如上所述，本发明一方面涉及在药物制剂中与亲脂性药物结合的可药用载体。优选的制剂为口服剂型例如硬或软明胶胶囊(或者由其它材料例如淀粉、纤维素或其衍生物等制备的胶囊)。
此处所用的术语“亲脂性”属于技术术语。亲脂性分子在此处定义为在辛醇/水或正辛醇/盐水中分配系数(log P)大于1的分子。打算用于本发明并且与本发明载体结合的药物属于亲脂性分子，如在25℃基本上不溶于水的药物。优选药物的logP值为约1-约5，更优选约1.25-约3.5。
此处所述的载体与亲脂性药物或治疗剂相结合。在本申请中，“药物”、“治疗物质”、“治疗剂”、“医药”和“活性成分”属于同义词，它们可以互换使用。其可以为任何类型此处所定义的亲脂性药物，其可以在口腔局部作用，也可以作用于全身。当作用于全身时，其可以经口服把活性成分转运到胃肠道以及转运至血液、体液和身体组织中。本发明所用的代表性活性药物包括下列亲脂性药物：抗酸剂、抗炎物质、冠状血管扩张药、脑血管扩张药、精神病治疗药、抗肿瘤药、兴奋剂、抗组胺药、泻药、减充血剂、维生素肠胃药、抗腹泻剂、抗心绞痛药、血管扩张药、抗心律失常药、抗高血压药、血管收缩药、抗偏头痛药、抗凝血剂和抗血栓药、镇痛药、解热剂、催眠药、镇静剂、镇吐药、止恶心药、抗惊厥剂、镇癫痫剂、神经肌肉药物、作用于CNS(中枢神经系统)的药物、高-或低-血糖剂、甲状腺和抗甲状腺药物、利尿剂、抗痉挛药、子宫弛缓药、矿物或营养添加剂、抗肥胖药、合成代谢药(anabolic drugs)、抗哮喘药、祛痰药、止咳药、粘液溶解药、抗尿酸血症药物以及局部作用于口腔的其它药物或物质例如局部镇痛药、局部麻醉药或者上述物质的混合物等。该制剂可以含有一种以上活性成分的组合物。
优选的活性成分为大环内酯类物质如雷帕霉素、克拉维酸(包括其钾盐)和红霉素及其衍生物，例如红霉素阿西曲酯、无味红霉素、葡庚糖酸红霉素、乳糖酸红霉素、红霉素丙酸酯和硬脂酸红霉素等；免疫抑制剂如环孢菌素和雷帕霉素；非甾体抗炎药例如布洛酚和萘普生；紫杉醇；氢氯噻嗪；抗真菌剂例如伊曲康唑；骨质疏松症药物例如阿仑特罗钠。最优选的药物为环孢菌素和布洛酚。
在本发明优选的实施方案中，该药物制剂基本上不含有、更优选完全不含有乙醇和其它亲水性成分。还优选本发明药物组合物基本上不含有、更优选完全不含有脂肪酸甘油三酯。
本发明的一个优选实施方案含有环孢菌素作为亲脂性药物。在优选的实施方案中，该药物制剂优选基本上不含有、更优选完全不含有乙醇和其它亲水性成分。还优选本发明药物组合物基本上不含有、更优选完全不含有脂肪酸甘油三酯。
在优选的实施方案中，本发明涉及环孢菌素的药物制剂，所述制剂不含亲水性成分例如乙醇，其可以为口服剂型，并且不含有脂肪酸甘油三酯，例如其为硬或软明胶胶囊(或者由其它材料例如淀粉、纤维素或其衍生物等制备得到的胶囊)，该组合物也可以为肌肉内或静脉内给药的胃肠外给药制剂。
正如本申请所述，环孢菌素为环肽类化合物，特别是其显示免疫抑制活性和抗炎活性。虽然在本申请的优选方案中许多环孢菌素例如环孢菌素A、B、C、D和G等均可以用作环孢菌素成分，但环孢菌素A是优选的。
本发明制剂中活性成分的含量为药用有效量。诚然，本领域普通技术人员理解：由于具体情况不同，组合物中活性成分的含量也会发生变化，其中所述具体情况包括但不限于给药方式、受药者的身材、年龄和健康状况等。而且，内科医师不需要太多的经验就能容易确定这些有效量。优选地，活性成分的含量为组合物的0.01％-50％重量、更优选为组合物的5％-40％重量、最优选为组合物的约5％-约35％重量，因此，在最优选的实施方案中，当环孢菌素为活性成分时，其优选含量为该药物组合物的约5-约35％重量。例如，当环孢菌素作为活性成分时，并且当其用于治疗慢性炎症或诱导免疫抑制作用时，其优选的每日剂量为约2mg/kg-约50mg/kg患者(例如哺乳动物)体重。
本发明组合物的另一种必要成分为脂类，即含有大于或等于基于丙二醇酯总重约60％重量的单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯。当本申请应用术语“丙二醇酯”时，应该将其理解为上述所定义的脂。
术语“丙二醇”指1，2-二羟基丙烷和1，3-二羟基丙烷。优选的丙二醇为1，2-二羟基丙烷。
本发明所用丙二醇酯的脂肪酸含有C6-C18碳原子。其可以含有碳-碳双键。如果其含有碳-碳双键，优选其含有不大于9个碳-碳双键，更优选其含有不大于4个碳-碳双键。如果其含有碳-碳双键，更优选该脂肪酸含有1、2或3个碳-碳双键。此处所用的脂肪酸优选具有化学式RCOOH，其中R为含6-18个碳原子的烃基(含有碳和氢原子的基团)，该烃基为饱和的。尽管脂肪酸可以有支链，但优选应用直链脂肪酸。
另外，该丙二醇单酯的脂肪酸优选含有6-16个碳原子、更优选8-12个碳原子、最优选8-10个碳原子，甚至更优选含有8个或10个碳原子。另外还优选含有偶数碳原子的脂肪酸。
所述脂肪酸可以含有至少1个碳-碳双键，但是在这些优选的方案中，优选不含有碳-碳双键的脂肪酸。在这些优选的实施方案中，直链脂肪酸丙二醇酯为优选的。
如上所述，第二种组份为丙二醇的脂类脂肪酸酯化产品，其含有基于丙二醇酯总重至少约60％的单酯，即仅仅其中一个羟基被酯化。术语“含有至少约60％重量单酯的丙二醇酯”表示在酯化反应形成的酯中有至少约60％重量到最多100％重量的酯为单酯。尽管第二种成分可以含有基于丙二醇酯总重60％含量以上的任意量的单酯，即单酯的含量为60％-100％(包括这两个端值)，例如含有至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％重量，优选丙二醇酯含有至少约70％重量的单酯，最优选含有至少约90％重量的单酯。然而，在优选的实施方案中，其含有至少约95％重量的单酯，在另一个优选的方案中，含有至少约99％重量的单酯。
尽管可以应用C6-C18脂肪酸的混合物对丙二醇进行酯化，但优选应用单独一种脂肪酸对丙二醇进行酯化。
本发明所用的丙二醇酯可以购买到，或者可以通过本领域已知的技术制备得到，例如通过脂肪酸酯化丙二醇得到。可以购买到的、在本发明中有用的丙二醇酯的例子包括丙二醇单辛酸酯等。正如下面所描述，优选所用的丙二醇单辛酸酯和其它丙二醇酯含有约60％-约100％(包括端值在内)的单酯。
含有基于丙二醇脂肪酸酯总重至少约60％重量的单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯在本发明制剂载体中用作脂类。其有助于增溶所述亲脂性药物例如环孢菌素。还可以把本发明所用的含有至少60％重量单酯的丙二醇酯称为“亲脂性药物增溶剂”或“增溶剂”或“脂类”，这些术语还被用于代表含有至少60％单酯的丙二醇单酯。
因此，在本发明的组合物中，含有基于丙二醇酯总重至少约60％重量的单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯的含量优选为足以增溶脂溶性药物如环孢菌素的量。优选地，脂溶性药物与上述丙二醇酯的重量比为约1∶0.5-约1∶500。脂溶性药物与上述丙二醇酯的重量比更优选约1∶1-约1∶500、特别更优选约1∶1-约1∶20和甚至更优选约1∶1-1∶4。所述脂溶性药物与丙二醇的重量比最优选约1∶2或1∶3。例如，如果脂溶性药物为环孢菌素，环孢菌素与丙二醇酯的优选重量比为约1∶1至约1∶500、更优选约1∶1-约1∶20并且更优选约1∶2-约1∶4、最优选的重量比为约1∶2或1∶3。
如上所述，在本发明中，脂类的用量为足以增溶药物组合物中的脂溶性药物的量。
为了最大限度地增溶脂溶性药物例如环孢菌素，优选脂溶性药物增溶剂即上述丙二醇酯的亲脂性基本上与所述药物相同。优选的情况是：增溶剂的辛烷/盐水分配系数和本发明制剂所用的活性成分相类似，例如在约2单位(±2单位)内。
当含有基于丙二醇酯总重至少约60％重量的单酯的丙二醇酯的含量如上所述时，本发明制剂的亲脂性活性成分例如环孢菌素的溶解度增加。因此，根据本发明，如果含有基于丙二醇酯总重至少约60％重量的C6-C18脂肪酸丙二醇酯以有效量存在，并且将其与有效量的非离子表面活性剂混合时，则形成一种如上所定义的预浓缩物，其为一种自乳化药物释放系统(SEDDS)。当把该预浓缩物(其含有本发明所用的丙二醇酯、水溶性非离子表面活性剂和活性成分)与水基质或哺乳动物的胃肠液接触时，则形成微乳。本发明者令人意外地发现：当本发明的药物组合物接触水基质例如胃肠道液体时，在联合应用上述非离子水溶性表面活性剂和脂溶性药物的情况下，含有基于丙二醇酯总重至少约60％重量单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯提供药物增溶剂特性和辅助表面活性剂特性以形成微乳。本发明者还令人惊奇地发现：相应脂肪酸的丙二醇二酯并不能有助于增溶所述脂溶性药物例如环孢菌素。本发明者业已发现：本发明所用的特别的亲脂性载体不但提供脂溶性药物的增溶作用，而且有助于SEDDS过程。
本发明组合物的第三种必要成分是水溶性非离子表面活性剂。所述表面活性剂的HLB值(亲水亲脂平衡)优选大于10、更优选大于12，最优选大于14。当本发明的药物组合物接触水性液体例如胃肠道中的液体时，在联合应用丙二醇酯和所述药物的情况下，本发明药物组合物的表面活性剂能够形成稳定的微乳。本发明优选的表面活性剂的实例包括羟基化植物油的聚氧乙烯产品、聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物等，例如，NIKKOL HCO-50、NIKKOL HCO-35、NIKKOLHCO-40、NIKKOL HCO-60(来自NIKKO Chemicals Co.Ltd.)；CREMOPHORE(来自BASF)例如CREMOPHORE RH40、CREMOPHORERH60、CREMOPHORE EL、吐温(来自ICI Chemicals)例如吐温20、吐温21、吐温40、吐温60、吐温80、吐温81、CREMOPHORERH 410和CREMOPHORE RH 455等。
该表面活性剂可以包括一种或多种HLB值大于10的表面活性剂。其可以是上述任一单独一种表面活性剂，也可以是选自上述表面活性剂的2种或多种表面活性剂的组合。在本发明的药物组合物中，下列情况是优选的：含有基于丙二醇酯总重至少约60％重量的C6-C18脂肪酸丙二醇酯与所用表面活性剂的的重量比分别为约1∶1-约1∶500，更优选约1∶1-约1∶20并且甚至更优选约1∶1-约1∶4，最优选约1∶2或1∶3。
药物与表面活性剂的比例优选约1∶0.5-约1∶500。药物例如环孢菌素与表面活性剂的的比例更优选约1∶1-约1∶20，特别更优选约1∶1-约1∶4，最优选约1∶2或1∶3。
在本发明组合物中，三个必要组份优选的比例为：亲脂性药物∶丙二醇酯∶表面活性剂的重量比分别约为1∶0.5-500∶0.5-500，更优选约1∶1-20∶1-20，特别更优选约1∶1-4∶1-4，最优选约1∶2∶2。例如，当环孢菌素为活性成分时，环孢菌素∶丙二醇酯∶表面活性剂的重量比分别为约1∶1-20∶1-20，更优选约1∶2-4∶2-4。
在优选的实施方案中，表面活性剂的重量含量大于或等于丙二醇酯的重量含量。
还可以把药物领域中通常应用的添加剂特别是载体加入到药物组合物中。所述的添加剂包括：增稠剂、成粒剂(granulatingagent)、分散剂、矫味剂、着色剂和稳定剂，其它辅料例如抗氧化剂(如α-生育酚、BHA、BHT和TBHQ等)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)等。
本发明药物组合物制备如下：在室温或略高的温度如在高达约60℃的温度下，把脂溶性药物(例如环孢菌素)、增溶剂和表面活性剂充分地均匀混合，直至得到澄清的溶液，然后将其冷却至室温。然后将其与上面所述的其它添加剂彻底地混合。在该制备过程中，脂溶性药物保持为溶液形式，其不会结晶，也不会产生沉淀。
本发明药物制剂的一个必要方面是：当接触水或水性基质时，能够形成微乳。当接触水或水性基质如哺乳动物的胃肠道液体时，这样形成的微乳在热动力学方面是稳定的。然而，该制剂在接触水基质之前并不是微乳形式；想反，当把各种组份混合时，其形成一种被本领域技术人员称为“乳剂预浓缩物(SEDDS)”的物质，即微乳预浓缩物，也就是说，接触水或水性系统时能够形成微乳的系统。
该微乳由分散于连续基质中的基本上均匀的球形小滴组成。它是基本上透光的。在本发明的微乳中，所述小滴的平均颗粒大小为亚微米级，优选小于约200nm，这样就容易理解其光学透明性的原因。在优选的实施方案中，其平均颗粒大小小于约40nm，更优选小于约20nm。在更优选的实施方案中，基本上所有颗粒小于约40nm，更优选小于约20nm。
因此，当接触水基质时，本发明的预浓缩物(SEDDS)形成微乳，由于该微乳是均匀的和热力学稳定的，其具有均匀的颗粒大小，并且是光学上透明的，因此该预浓缩物非常适合脂溶性药物的口服系统。在更优选的实施方案中，其平均颗粒大小为约20-约40纳米。
通过接触水基质时形成微乳，本发明制剂减少以及特别是消除脂溶性药物从水分散体即微乳中沉淀或结晶的危险性。另外，其还增强了哺乳动物对脂溶性药物的吸收。
因此，本发明制剂不但增加了脂溶性药物在可药用载体中的溶解度，而且有助于所治疗动物对药物的均匀吸收，同时还增加了脂溶性药物的生物利用度。
优选把本发明组合物给药于哺乳动物例如狗、猫、马、猪、小鼠和大鼠，特别是给药于人。优选本发明药物组合物通过下列形式口服给药：胶囊、片剂、口服液和粉剂等；或者该组合物为用于肌肉内或静脉内给药的胃肠外组合物液体。在优选的实施方案中，本发明提供适合或适应于口服的组合物形式，特别是口服单位剂型如片剂、胶囊、饮用液或即用即配的干粉；或者通过本领域已知的标准技术例如在沉积物上喷雾包衣制备的sohxlet。特别适合的口服单位剂型包括胶囊，例如软或硬明胶包封的形式(其为优选的口服剂型)或者用非明胶材料制备的胶囊。
本发明的口服单位剂型优选含有1μg-600mg、更优选2-500mg例如25、50、100、125、150、200，250或300mg脂溶性药物。例如，对于环孢菌素来说，本发明的优选口服剂型含有5-400mg、更优选20-300mg例如25、50、100、150、200、250或300mg环孢菌素。对患者给药的剂量和次数可以变化，其取决于若干因素如患者的年龄、患者所患疾病的严重程度、既往病史和其它因素，这将由内科医师无需作过多的实验通过其合理的辨别来确定。
当把本发明的组合物制备成软或硬明胶胶囊时，该组合物可以被包封在含有任意常规增塑剂的明胶壳中。关于明胶胶囊壳中所含有的增塑剂，可以不带任何限制地应用一种或多种选自下列的物质：甘油、山梨醇、己烷三醇丙烯碳酸酯、己二醇、脱水山梨醇、四氢呋喃基醇醚、二乙二醇单乙醚、1，3-三甲基-2-咪唑酮和二甲基异山梨醇等。然而，应该理解：本发明能够应用的增塑剂并不限于上述物质。
本发明的胶囊制剂可以在常规机器中制备：通过包封所得到的含有或不含上述可药用添加剂的本发明乳剂预浓缩物例如自乳化预浓缩物制备。
本发明载体系统优选基本上不含有、更优选完全不含有乙醇和其它亲水性成分。由于优选不含有乙醇，特别是乙醇的含量不以足以增溶所述亲脂性药物，因此该亲脂性药物从药物组合物中沉淀或结晶的危险几率减少。如果含有乙醇，并且如果其含量属于在现有技术所述的环孢菌素或其它亲脂性药物制剂中通常发现的含量，那么即使在室温放置乙醇也会被蒸发，从而可能引起环孢菌素或其它亲脂性药物结晶和/或沉淀。本发明制剂中不含有这些含量的乙醇，这样一个事实阻止了亲脂性药物例如环孢菌素可能的结晶和/或沉淀，从而，确保了剂量的均匀性、脂溶性药物的准确血药浓度和一贯的治疗效果。
本发明药物组合物具有若干优点。其为非挥发性产品，不吸湿，并且具有高熔点。其与软和硬明胶壳胶囊以及其它剂型具有良好的兼容性，从而提供了良好的储存稳定性。另外，其提供高负载药物的溶解度，从而使每单位剂量亲脂性药物的胶囊体积较小，因此使患者的可接受性和顺从性更好。而且，如果口服剂型为胶囊，本发明的载体系统和硬或软明胶胶囊具有良好的兼容性，因此防止制剂在储存期间变脆和泄漏。而且，本发明药物组合物是预浓缩物(SEDDS)，其接触水性流体(水，例如在胃肠道中的液体)时形成微乳，提供了较高的和均匀的生物利用度。该特性还有助于降低同亲脂性活性成分吸收有关的患者之间和患者自身内部的差异，并且有助于降低哺乳动物进食对药物吸收和生物利用度的影响。
而且，由于不含有乙醇，因此在产品的制备、储存和运输期间不需要采取特别的预防措施和操以符合制备、包装和装卸要求。
另外，同基于应用乙醇或相当的醇例如含1-10个碳原子的链烷醇相比，本发明的组合物在储存期间显示增强的稳定性，特别是更能适应于例如胶囊如硬或软明胶胶囊。优选的本发明组合物不含有或基本上不含有乙醇或其它亲水性组份，其具有特别的优点即消除或基本上降低包装困难，例如关于软明胶包封形式的包装。
同现有技术相比，本发明组合物形成更稳定的系统，能够含有较大量的亲脂性药物，特别是环孢菌素。
同其它含有具有大量甘油单酯的甘油酯的载体系统相比，本发明具有许多其它的优点。本发明者业已发现：同应用含甘油单酯的载体(即使是含有较大量甘油单酯的载体)相比，应用含有至少60％重量单酯的丙二醇酯能够增加载体与药物之间的兼容性。
而且，本发明者业已发现：本发明的载体系统比那些含有二酯的载体系统相比更优越。当应用含有二酯的载体系统时，其中的二酯不能达到本发明载体所能达到的药物负载能力，因此，本发明单位剂型的体积明显小得多。
而且，与含有glycofural和属于非GRAS的其它成分的其它系统不同，本发明所考虑的制剂具有GRAS地位。
而且，本发明制剂还可以作为具有较高药物负载能力的肌肉内或者甚至静脉内应用的胃肠外制剂给药。
而且，本发明制剂基本上不含有亲水性成分，药物和载体之间具有甚至更好的兼容性，对于作为口服剂型的胶囊来说，所定义的药物组合物和胶囊特别是硬明胶胶囊之间具有更好的兼容性。而且，在优选的实施方案中，优选不含有脂肪酸甘油三酯。本发明者业已注意到：脂肪酸甘油三酯并不能有助于增溶所述药物；相反，含有脂肪酸甘油三酯将导致口服剂型例如片剂或胶囊的体积增大。因此，本发明药物组合物优选基本上不含有或者甚至更优选完全不含有脂肪酸甘油三酯。
因此，本发明药物制剂具有若干优点。其显示：(I)药物溶解度增加，从而提供更高的药物负载能力，同时减少等剂量口服单位剂型的体积(例如减小胶囊的体积)；(II)使生物利用度增加和均匀；(III)更高的储存稳定性；(IV)与硬和软明胶胶囊更好的兼容性；(V)减少用药者之间和用药者自身内部的差异；和(VI)降低进食对药物口服吸收的影响。而且，由于本发明剂型例如胶囊的体积较小，因此给药本发明制剂将有助于增加患者的可接受性和顺从性。而且，与含有乙醇的现有技术药物组合物不同，本发明制剂在制备和昂贵的特别包装期间不需要作特别的处理。
此处所述的术语“水基质”包括水、含水的液体和哺乳动物体内基质，例如其胃肠道中存在的水性液体。
另外作一下说明，本申请中所用的单数形式可以代表复数形式，反之亦然。
除非另有说明，所有百分比和比例均指重量比。
而且，应该理解：在所述亲脂性药物和丙二醇酯之间的优选比例中，除非另有说明，上述的酯是指含有基于丙二醇酯总重至少60％重量单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯。所述比例不能理解为亲脂性药物对丙二醇酯中单酯的比例。同样，关于丙二醇酯对表面活性剂的的比例以及药物∶丙二醇酯∶表面活性剂的的比例也适用上述情况。
下列实施例将进一步举例说明本发明。
应该理解，下列实施例应用环孢菌素、布洛酚、紫杉醇和萘普生作为治疗活性成分。然而，这些药物仅仅是举例性的，下列实施例不能理解为限制本发明。本发明适应于本文所述的所有脂溶性药物，并且也应该作相对应的理解。
在实施例1-7和9和10中，丙二醇单酯的含量为至少60％重量，更优选90％重量或更高。
                   实施例1
成分                                  Mg/胶囊
环孢菌素                              25
丙二醇单辛酸酯                        100
聚氧乙烯(20)脱水山梨醇酯              250
总量                                  375
方法
把环孢菌素溶解于丙二醇单辛酸酯中。加入聚氧乙烯(20)脱水山梨醇酯，混合上述组份直至得到澄清溶液。
                    实施例2
成分                                  MG/胶囊
环孢菌素                              100
丙二醇单辛酸酯                        175
聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油                525
总量                                  800
方法
把环孢菌素溶解于丙二醇单辛酸酯中。往其中加入聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油。混合上述组份直至得到澄清溶液。
                    实施例3
成分                                  MG/胶囊
环孢菌素                              100
丙二醇单辛酸酯                        200
聚氧乙烯(35)蓖麻油                    550
总量                                  850
方法
把环孢菌素溶解于丙二醇单辛酸酯中。往其中加入聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油。混合上述组份直至得到澄清溶液。
                    实施例4
成分                                  MG/胶囊
环孢菌素                              100
丙二醇单辛酸酯                        250
聚氧乙烯(35)蓖麻油                    510
总量                                  860
方法
把环孢菌素溶解于丙二醇单辛酸酯中。往其中加入聚氧乙烯(35)蓖麻油。混合上述组份直至得到澄清溶液。
                    实施例5
成分                                  MG/胶囊
环孢菌素                              25
丙二醇单辛酸酯                        75
聚氧乙烯(30)蓖麻油                    130
总量                                  230
方法
把环孢菌素溶解于丙二醇单辛酸酯中。往其中加入聚氧乙烯(30)蓖麻油。混合上述组份直至得到澄清溶液。
                    实施例6
成分                                  MG/胶囊
环孢菌素                              25
丙二醇单辛酸酯                        100
聚氧乙烯(30)蓖麻油                    130
总量                                  255
方法
把环孢菌素溶解于丙二醇单辛酸酯中。往其中加入聚氧乙烯(30)蓖麻油。混合上述组份直至得到澄清溶液。
                    实施例7
按照实施例2中所描述的方法制备下列制剂。
布洛酚                                200mg
丙二醇单辛酸酯                        250mg
聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油                350mg
总量                                    800mg
                实施例8和对比实施例1和2
实施例        制剂                  开始时现象      1个月后现象
对比实施例1   环孢菌素100mg         澄清            沉淀和结晶
              丙二醇二癸酸酯-辛酸酯，               (1周后)
              二酯＞90％
              聚氧乙烯(35)蓖麻油
              (Cremophore EL 35)    300mg
对比实施例2   环孢菌素100mg         澄清             沉淀和结晶生长
              丙二醇月桂酸酯，                       (2周后)
              单酯含量约45-50％     200mg
              聚氧乙烯(35)蓖麻油
              (Cremophore EL 35)    300mg
实施例8       环孢菌素100mg         澄清             3个月时间以上
              丙二醇单辛酸酯                         仍然澄清
              单酯含量＞90％        200mg
              聚氧乙烯(35)蓖麻油
              (Cremophore EL 35)    300mg
在各个实施例中，把环孢菌素溶解于丙二醇酯。然后往上述溶液中加入聚氧乙烯(35)蓖麻油，混合所述组份直至得到澄清溶液。
各个实施例结果也总结于上表中。
当药物制剂含有的丙二醇酯组份基本上是二酯时，正如对比实施例1所示，该组合物在25℃储存1周后出现沉淀和形成结晶。因此，二酯的存在并不能有助于稳定或增溶载体系统中的所述药物。而且，沉淀出来的环孢菌素在胃肠道液体中吸收差，并且吸收不稳定。由于环孢菌素的沉淀，含有该制剂的单位剂型组合物不均匀。因此，对比实施例1中的制剂不具有任何市场价值。
上述数据还显示：丙二醇酯中的单酯百分比含量是关键因素。特别是所述单酯百分比含量对于维持环孢菌素在制剂中的溶解性有重要作用。例如，如对比实施例2数据所示，当药物制剂中的丙二醇酯含有45-50％重量的单酯时，在25℃下储存约2周内，环孢菌素从制剂中结晶出来，因此其仍然不适合作为实用的商业制剂。
然而，本发明者令人惊奇地发现：当丙二醇酯中的单酯含量至少60％时，特别是90％以上时，在25℃下即使保持3个月以上，该制剂仍然保持澄清，并且丝毫没有沉淀或结晶的迹象。因此，该制剂被认为适合商业应用。而且，还观察到这样一个事实：当实施例8中制剂接触水基质如其在胃液中时，该制剂形成一种自乳化系统，更具体地说，其形成一种微乳。
上述结果清楚地表明：本文所述的C6-C18脂肪酸丙二醇酯的单酯含量对于可接受的环孢菌素制剂是非常重要的。
因此，从所述实验结果可以得出结论：本发明的载体对环孢菌素以及其它这样的脂溶性药物提供最大量的溶解能力或者最高的药物负载能力。另外，在25℃下储存时其不显示任何沉淀和结晶，关于这一点，应用含有主要为二酯的或丙二醇单酯为丙二醇酯50％重量的丙二醇酯的载体系统是不能相比的。另外，当与HLB值至少为10的表面活性剂混合时，本发明药物制剂在接触水基质例如胃液时能够形成自乳化药物释放系统，更好地将形成微乳。这种形成微乳的能力对于脂溶性药物例如环孢菌素的均匀和最大吸收是必须的。
                       实施例9
按照实施例7的方法制备，但应用萘普生代替布洛酚。
                       实施例10
重复实施例7的方法，但应用50mg紫杉醇代替布洛酚，这样总量为650mg。
通过上述优选实施方案和实施例以举例说明本发明的范围和精神。本领域技术人员通过上述实施方案和实施例，容易得到其它实施方案和实施例。这些其它实施方案和实施例也属于本发明所述范围之内。
因此，本发明只能由所附权利要求书来限定。

Claims (34)

1.含有药用有效量的亲脂性药物和可药用载体的药物组合物，其中所述载体含有：(a)亲脂性药物增溶有效量的C6-C18脂肪酸丙二醇酯，其中单酯的含量为丙二醇酯总重的约60％重量-约100％重量，和(b)HLB值大于10的非离子表面活性剂，所述非离子表面活性剂的用量足以在接触水基质时能够与所述丙二醇酯和药物形成微乳。
2.权利要求1的药物组合物，其中脂溶性药物为环孢菌素。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯或氢化植物油的聚乙氧基化产品、聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油。
4.权利要求1或2的药物组合物，其中亲脂性药物和丙二醇酯的重量比分别为约1∶1-约1∶4。
5.权利要求1或2的药物组合物，其中亲脂性药物和表面活性剂的重量比分别为约1∶1-约1∶10。
6.权利要求5的药物组合物，其中亲脂性药物和表面活性剂的重量比分别为约1∶1-约1∶4。
7.权利要求1或2的药物组合物，其中丙二醇酯和表面活性剂的重量比为约1∶1-约1∶4。
8.权利要求1或2的药物组合物，其中丙二醇酯的脂肪酸含有8-12个碳原子。
9.权利要求8的药物组合物，其中丙二醇酯的脂肪酸含有8-10个碳原子。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述丙二醇酯的脂肪酸含有8个碳原子。
11.权利要求9的药物组合物，其中丙二醇酯的脂肪酸含有10个碳原子。
12.权利要求1或2的药物组合物，其中丙二醇酯含有基于丙二醇酯总重约70％重量-约100％重量的单酯。
13.权利要求12的药物组合物，其中丙二醇酯含有基于丙二醇酯总重约90％重量-约100％重量的单酯。
14.权利要求13的药物组合物，其中丙二醇酯含有基于丙二醇酯总重约95％重量-约100％重量的单酯。
15.权利要求1或2的药物组合物，其中亲脂性药物和丙二醇酯的重量为约1∶1-约1∶4，亲脂性药物和表面活性剂的重量比为约1∶1-约1∶10，而丙二醇酯与表面活性剂的重量比为约1∶1-约1∶4。
16.权利要求1或2的药物组合物，其中该组合物为口服剂型。
17.权利要求1或2的药物组合物，其中该组合物为注射用形式或饮用溶液。
18.权利要求1的药物组合物，其中的亲脂性药物为布洛酚。
19.权利要求1的药物组合物，其中的亲脂性药物为萘普生。
20.权利要求1的药物组合物，其中的亲脂性药物为紫杉醇。
21.制备含有亲脂性药物作为活性成分的药物组合物的微乳的方法，包括(a)将所述亲脂性药物与(i)和(ii)彻底混合：(i)药物增溶有效量的含有基于丙二醇酯总重约60％重量-约100％重量的单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯；(ii)HLB值大于10的非离子表面活性剂，所述非离子表面活性剂的用量足以在接触水基质时能够与亲脂性药物和丙二醇酯形成微乳，和(b)把上述步骤(a)制备的产品与水基质接触。
22.权利要求21的方法，其中亲脂性药物为环孢菌素。
23.权利要求21的方法，其中亲脂性药物为布洛酚。
24.权利要求21的方法，其中亲脂性药物为萘普生。
25.权利要求21的方法，其中亲脂性药物为紫杉醇。
26.增加在药物组合物中亲脂性药物的药物负载能力的方法，包括将所述亲脂性药物与(a)和(b)彻底混合：(a)药物增溶有效量的含有基于丙二醇酯总重约60％重量-约100％重量的单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯，(b)HLB值大于10的非离子表面活性剂，所述表面活性剂的用量足以在接触水基质时能够与所述亲脂性药物和所述丙二醇酯形成微乳。
27.权利要求26的方法，其中亲脂性药物为环孢菌素。
28.权利要求26的方法，其中亲脂性药物为布洛酚。
29.权利要求26的方法，其中亲脂性药物为萘普生。
30.权利要求26的方法，其中亲脂性药物为紫杉醇。
31.用于亲脂性药物的可药用载体，所述载体含有：(a)亲脂性药物增溶有效量的含有基于丙二醇酯总重约60％重量-约100％重量的单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯；和(b)HLB值大于10的非离子表面活性剂，所述非离子表面活性剂的用量足以在接触水基质时能够与该丙二醇酯和药物形成微乳。
32.微乳，由以下成分(a)药用有效量的亲脂性药物；(b)亲脂性药物增溶有效量的含有基于丙二醇酯总重约60％重量-约100％重量的单酯的C6-C18脂肪酸丙二醇酯；和(c)非离子表面活性剂构成的组合物与水基质接触而形成，所述的非离子表面活性剂的HLB值大于10，其用量足以在接触水基质时能够与该丙二醇酯和药物形成微乳。
33.权利要求32的微乳，其中所述药物为环孢菌素。
34.权利要求32的微乳，其中所述药物为布洛酚、萘普生或紫杉醇。
CNB998159832A 1998-12-11 1999-12-10 水难溶性药物的自乳化组合物 Expired - Fee Related CN1236813C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11195198P 1998-12-11 1998-12-11
US60/111,951 1998-12-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1338942A CN1338942A (zh) 2002-03-06
CN1236813C true CN1236813C (zh) 2006-01-18

Family

ID=22341327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998159832A Expired - Fee Related CN1236813C (zh) 1998-12-11 1999-12-10 水难溶性药物的自乳化组合物

Country Status (15)

Country Link
US (2) US6436430B1 (zh)
EP (1) EP1135150B1 (zh)
JP (1) JP2002531515A (zh)
KR (1) KR100602725B1 (zh)
CN (1) CN1236813C (zh)
AU (1) AU775523B2 (zh)
BR (1) BR9916063A (zh)
CA (1) CA2354233A1 (zh)
IL (2) IL143580A0 (zh)
MX (1) MXPA01005884A (zh)
NZ (1) NZ512287A (zh)
PL (1) PL348193A1 (zh)
RU (1) RU2257917C2 (zh)
WO (1) WO2000033862A1 (zh)
ZA (1) ZA200104585B (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11400065B2 (en) 2019-03-01 2022-08-02 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11839597B2 (en) 2016-07-22 2023-12-12 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2362573A (en) * 2000-05-25 2001-11-28 Cipla Ltd Cyclosporin formulation
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
JP2004520398A (ja) * 2001-01-18 2004-07-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 経口生物学的利用能が改善されたパクリタキセルの化学療法マイクロエマルジョン組成物
US7115565B2 (en) 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
AUPR573001A0 (en) * 2001-06-15 2001-07-12 Glaxo Wellcome Australia Ltd Lymphatic drug delivery system
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
KR100774366B1 (ko) * 2001-09-10 2007-11-08 주식회사 중외제약 파클리탁셀 주사제 조성물
EP1455753A1 (en) * 2001-12-20 2004-09-15 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising a cyclosporin, a hydrophilic surfactant and a lipophilic surfactant
GB2391471B (en) * 2002-08-02 2005-05-04 Satishchandra Punambhai Patel Pharmaceutical compositions
US7148211B2 (en) * 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
US20040053895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-18 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US20040058895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
WO2004041246A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Alza Corporation Pharmaceutical formulation providing an increased biovailability of hydrophobic drugs
KR100507771B1 (ko) * 2002-11-08 2005-08-17 한미약품 주식회사 난용성 감기약 활성 성분의 경구투여용 조성물 및 그의제조 방법
KR20040047056A (ko) * 2002-11-29 2004-06-05 한미약품 주식회사 비페닐디메틸디카복실레이트의 경구용 마이크로에멀젼조성물
US8460864B2 (en) * 2003-01-21 2013-06-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for identifying compounds that modulate untranslated region-dependent gene expression and methods of using same
US8426194B2 (en) 2003-01-21 2013-04-23 Ptc Therapeutics, Inc. Methods and agents for screening for compounds capable of modulating VEGF expression
US9068234B2 (en) 2003-01-21 2015-06-30 Ptc Therapeutics, Inc. Methods and agents for screening for compounds capable of modulating gene expression
US8473399B2 (en) * 2003-03-04 2013-06-25 Siebel Systems, Inc. Invoice data object for a common data object format
CA2520660C (en) * 2003-03-28 2013-08-20 Sigmoid Biotechnologies Limited Solid oral dosage form containing seamless microcapsules
US20060189586A1 (en) * 2003-06-11 2006-08-24 Cleland Jeffrey L Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
PT2279729T (pt) * 2003-07-17 2016-09-22 Banner Life Sciences Llc Preparações de libertação controlada
EP1498143A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma S.A. Self-emulsifying and self-microemulsifying formulations for the oral administration of taxoids
CN102845422A (zh) * 2003-09-09 2013-01-02 3M创新有限公司 抗菌组合物和方法
US20050058673A1 (en) 2003-09-09 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions and methods
EP1672989B1 (en) * 2003-09-09 2012-04-25 3M Innovative Properties Company Concentrated antimicrobial compositions and methods
WO2005037250A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Self emulsifying drug delivery systems for hydrophobic therapeutic compounds
WO2005037251A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Self-emulsifying drug delivery systems for hydrophobic therapeutic compounds
US20070072186A1 (en) * 2003-11-17 2007-03-29 Anuradha Mehta Methods and agents for screening for compounds capable of modulating her2 expression
AR046773A1 (es) * 2003-12-23 2005-12-21 Novartis Ag Formulaciones farmaceuticas de bisfosfonatos
US8003122B2 (en) * 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
PL381799A1 (pl) * 2004-06-07 2007-07-09 Strides Arcolab Limited Kompozycja farmaceutyczna zawierająca trwały i klarowny roztwór leku przeciwzapalnego w miękkiej kapsułce żelatynowej i sposób jej wytwarzania
MX2007006183A (es) * 2004-11-24 2007-09-11 Merck & Co Inc Formulaciones farmaceuticas liquidas y semisolidas para administracion oral de una amida sustituida.
CN1660064B (zh) * 2004-12-28 2010-09-29 中山大学 那格列奈自乳化释药系统
DK1848430T3 (da) * 2004-12-31 2017-11-06 Dr Reddys Laboratories Ltd Nye benzylamin-derivativer som cetp-inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
SI1848431T1 (sl) * 2005-02-09 2016-05-31 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Tekoče formulacije za zdravljenje bolezni ali stanj
TW200719884A (en) 2005-03-10 2007-06-01 3M Innovative Properties Co Methods of treating ear infections
EP1858482B1 (en) 2005-03-10 2014-04-23 3M Innovative Properties Company Methods of reducing microbial contamination
US20060204452A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-14 Velamakanni Bhaskar V Antimicrobial film-forming dental compositions and methods
MX2007010904A (es) * 2005-03-10 2007-12-05 3M Innovative Properties Co Panuelo para mascota antimicrobiano.
EP1898900B1 (en) 2005-03-10 2011-06-08 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions comprising esters of hydroxycarboxylic acids
US20060229364A1 (en) * 2005-03-10 2006-10-12 3M Innovative Properties Company Antiviral compositions and methods of use
US7297679B2 (en) 2005-07-13 2007-11-20 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015693A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015691A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7202209B2 (en) 2005-07-13 2007-04-10 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7276476B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-02 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7288520B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7501393B2 (en) * 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
CN101400343B (zh) 2006-03-16 2012-01-11 特瑞斯制药股份有限公司 含有药物-离子交换树脂复合物的经修饰释放的制剂
US20080075793A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Dunshee Wayne K Antiviral compositions and methods of use
CN100408025C (zh) * 2006-11-24 2008-08-06 上海医药(集团)有限公司 倍他米松β-11物的自乳化组合物及其制备方法和应用
EP2380564B1 (en) 2007-04-04 2014-10-22 Sigmoid Pharma Limited An oral pharmaceutical composition
EP2061587A1 (en) 2007-04-26 2009-05-27 Sigmoid Pharma Limited Manufacture of multiple minicapsules
CN101702878B (zh) * 2007-05-11 2012-11-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 可溶性差的药物的药物组合物
US8283115B1 (en) 2007-06-20 2012-10-09 Ptc Therapeutics, Inc. Methods of screening for compounds for treating muscular dystrophy using UTRN mRNA translation regulation
US8283116B1 (en) 2007-06-22 2012-10-09 Ptc Therapeutics, Inc. Methods of screening for compounds for treating spinal muscular atrophy using SMN mRNA translation regulation
US20090130198A1 (en) 2007-11-21 2009-05-21 Innopharmax Inc. Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability
CN101513395B (zh) * 2008-02-20 2011-01-12 单宝华 紫杉醇类双层软胶囊口服制剂药物
US9011908B2 (en) * 2009-04-06 2015-04-21 Banner Life Sciences Llc Progesterone solutions for increased bioavailability
GB2483815B (en) 2009-05-18 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Composition comprising oil drops
MX2011012982A (es) 2009-06-05 2012-03-26 Sunev Pharma Solution Ltd Microemulsion topica para el tratamiento de trastornos reumaticos.
EP2464341B1 (en) 2009-08-12 2022-07-06 Sublimity Therapeutics Limited Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase
CN101756900B (zh) * 2010-02-25 2012-05-30 谢恬 一种榄香烯微乳
EA027666B1 (ru) 2010-05-03 2017-08-31 ТЕИКОКУ ФАРМА ЮСЭй, ИНК. Неводные лекарственные средства в форме проэмульсии на основе таксанов и способы их приготовления и использования
CN102000026A (zh) * 2010-10-25 2011-04-06 徐州医学院 一种萘普生口服微乳制剂及其制备方法
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
JP5964965B2 (ja) 2011-08-18 2016-08-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド コレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての置換複素環式アミン化合物
WO2013046045A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3, 4 -b] pyridine derivatives as cholesteryl ester -transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
WO2013137694A1 (ko) * 2012-03-16 2013-09-19 한국콜마 주식회사 직쇄 알킬체인을 가진 지방산을 포함하는 무수무복계면물질
US20140128431A1 (en) 2012-04-03 2014-05-08 Hoffmann-Laroche Inc. Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability
GB201212010D0 (en) 2012-07-05 2012-08-22 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
EP2884961B1 (en) 2012-08-15 2019-03-06 Tris Pharma Inc. Methylphenidate extended release chewable tablet
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
EP2919765A2 (en) 2012-11-19 2015-09-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
EP2948141A1 (en) 2013-01-22 2015-12-02 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical composition with improved bioavailability
WO2014128564A2 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
CA2922351C (en) * 2013-08-29 2019-08-06 Abbott Laboratories Nutritional composition having lipophilic compounds with improved solubility and bioavailability
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
PT3215127T (pt) 2014-11-07 2021-02-10 Sublimity Therapeutics Ltd Composições que compreendem ciclosporina
AU2016267685A1 (en) 2015-05-28 2017-12-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral composition of celecoxib for treatment of pain
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2907460A1 (de) * 1978-03-07 1979-09-13 Sandoz Ag Neue resorbierbare galenische kompositionen
FR2502951B1 (fr) * 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
CH653256A5 (en) * 1981-04-06 1985-12-31 Sandoz Ag Microemulsion for cutaneous use
US5639724A (en) 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
US4874795A (en) 1985-04-02 1989-10-17 Yesair David W Composition for delivery of orally administered drugs and other substances
GB8630273D0 (en) * 1986-12-18 1987-01-28 Til Medical Ltd Pharmaceutical delivery systems
US5154930A (en) 1987-03-05 1992-10-13 The Liposome Company, Inc. Pharmacological agent-lipid solution preparation
GB8729153D0 (en) 1987-12-14 1988-01-27 Efamol Ltd Fatty acid compositions
EP0327280B1 (en) 1988-01-29 1992-03-18 Sankyo Company Limited Cyclosporin compositions
CH679119A5 (zh) 1988-05-13 1991-12-31 Sandoz Ag
US4918103A (en) * 1988-07-25 1990-04-17 Formulations Development Labs Liquid oral pharmaceutical compositions of non-steroidal anti-inflammatory drugs
GB2222770B (en) 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US4996193A (en) 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
DE4004614A1 (de) 1990-02-15 1991-08-22 Basf Ag Verfahren zur uebertragung von bichromophoren cyanogruppen enthaltenden methinfarbstoffen
JP3249147B2 (ja) 1990-06-01 2002-01-21 キリン−アムジエン・インコーポレーテツド 生理活性蛋白含有経口製剤
CA2083711A1 (en) * 1990-06-08 1991-12-09 Seang H. Yiv Process for preparing microemulsion
GB9022788D0 (en) 1990-10-19 1990-12-05 Cortecs Ltd Pharmaceutical formulations
US5110606A (en) * 1990-11-13 1992-05-05 Affinity Biotech, Inc. Non-aqueous microemulsions for drug delivery
US5206219A (en) 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
JPH06157294A (ja) 1992-11-19 1994-06-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd 脂肪微粒子製剤
DE69433013T2 (de) 1993-05-27 2004-06-03 Entremed, Inc. Zubereitungen und verfahren für die behandlung von krebs und hyperproliferierenden krankheiten
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
EP0788346B9 (en) 1994-03-18 2007-02-14 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Emulsified drug delivery systems
US5430021A (en) 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
US5616330A (en) * 1994-07-19 1997-04-01 Hemagen/Pfc Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same
US5583153A (en) * 1994-10-06 1996-12-10 Regents Of The University Of California Use of taxol in the treatment of rheumatoid arthritis
EP0825849A1 (en) 1995-05-19 1998-03-04 Abbott Laboratories Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
SE504582C2 (sv) * 1995-07-06 1997-03-10 Gs Dev Ab Cyklosporinkomposition baserad på en L2-fas
GB9514878D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Danbiosyst Uk Vitamin E as a solubilizer for drugs contained in lipid vehicles
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US6245349B1 (en) * 1996-02-23 2001-06-12 éLAN CORPORATION PLC Drug delivery compositions suitable for intravenous injection
KR0183449B1 (ko) 1996-06-19 1999-05-01 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 사이클로스포린-함유 연질캅셀제
FR2753626B1 (fr) * 1996-09-20 1998-11-06 Centre International De Rech Dermatologiques Galderma Cird Galderma Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion fluide h/e a forte teneur en glycol pro-penetrant
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
CN1309414C (zh) 1997-03-12 2007-04-11 艾博特公司 用于给予环孢菌素的亲水二元体系
WO1998040051A1 (en) * 1997-03-12 1998-09-17 Abbott Laboratories Lipophilic binary systems for the administration of lipophilic compounds
CH688504A5 (de) * 1997-03-26 1997-10-31 Marigen Sa Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren Konzentraten mit antitumoral wirksamem Taxol und mit Taxol-analogen Verbindungen.
US6008191A (en) * 1997-09-08 1999-12-28 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
US6187747B1 (en) * 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6346511B1 (en) * 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
ID25908A (id) * 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
EP0982035B1 (en) * 1998-08-18 2004-03-31 Panacea Biotec Limited Cyclosporin composition comprising an hydrophilic carrier
US6057289A (en) * 1999-04-30 2000-05-02 Pharmasolutions, Inc. Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11766418B2 (en) 2016-07-22 2023-09-26 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11826335B2 (en) 2016-07-22 2023-11-28 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11839597B2 (en) 2016-07-22 2023-12-12 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11896572B2 (en) 2016-07-22 2024-02-13 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11400065B2 (en) 2019-03-01 2022-08-02 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics

Also Published As

Publication number Publication date
CN1338942A (zh) 2002-03-06
EP1135150A1 (en) 2001-09-26
EP1135150B1 (en) 2012-10-17
AU775523B2 (en) 2004-08-05
IL143580A (en) 2007-05-15
MXPA01005884A (es) 2002-04-24
BR9916063A (pt) 2002-01-22
NZ512287A (en) 2002-12-20
KR100602725B1 (ko) 2006-07-20
IL143580A0 (en) 2002-04-21
US6638522B1 (en) 2003-10-28
US6436430B1 (en) 2002-08-20
KR20010093154A (ko) 2001-10-27
CA2354233A1 (en) 2000-06-15
AU2588500A (en) 2000-06-26
RU2257917C2 (ru) 2005-08-10
EP1135150A4 (en) 2006-05-17
JP2002531515A (ja) 2002-09-24
PL348193A1 (en) 2002-05-06
WO2000033862A1 (en) 2000-06-15
ZA200104585B (en) 2002-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1236813C (zh) 水难溶性药物的自乳化组合物
CN1124157C (zh) 药物组合物
US6057289A (en) Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system
EP1035862B1 (en) Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition
WO2002053131A1 (fr) Compositions pharmaceutiques colloïdales micellaires renfermant un principe actif lipophile
CN1261797A (zh) 自体乳化剂形式的亲脂性化合物的药物组合物
CN1180840C (zh) 含有环孢菌素的软胶囊制剂
JP2002513750A (ja) 溶媒／助溶剤を含まないマイクロエマルジョン及びエマルジョンプレ濃縮物のドラッグデリバリーシステム
CN1261796A (zh) 自体乳化剂形式的酸性亲脂性化合物的药物组合物
JP2001525363A (ja) オメガ−３脂肪酸油を含む医薬組成物
CN1256939C (zh) 含有辅酶q10的微乳剂预浓缩物和微乳剂
CN1097597A (zh) 环孢菌素软胶囊组合物
CZ20014214A3 (cs) Cyklosporinové prostředky v podstatě prosté oleje
EP2190454B1 (en) Delivery systems for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients
EP1227793A1 (en) Cyclosporin formulation
WO2000009085A2 (en) Oral formulation containing cyclosporin
CN1504239A (zh) 改进的环孢菌素药物组合物的载体系统
WO1999029335A1 (en) Pharmaceutical composition containing cyclosporin
CN1593449A (zh) 灯盏花素自乳化软胶囊及其制备方法
CN1161150C (zh) 药物组合物
TWI834862B (zh) 用於經口投遞滲透性不良蛋白質、肽及小分子之調配物

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060118

Termination date: 20141210

EXPY Termination of patent right or utility model