PT2279729T - Preparações de libertação controlada - Google Patents

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M Hassan Emadeldin
Chidambaram Nachiappan
A Fatmi Aqeel
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Banner Life Sciences Llc
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Description

DESCRIÇÃO
PREPARAÇÕES DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se geralmente a preparações de libertação controlada e cápsulas moles. A invenção refere-se adicionalmente a emulsões e suspensões, incluindo composições e métodos de fabrico de cápsulas de libertação controlada onde o preenchimento contém uma suspensão e/ou emulsão.
Antecedentes da Invenção
As preparações de libertação controlada têm sido um desenvolvimento vital nas ciências da saúde. Uma vantagem de tais medicamentos é a adesão por parte de pacientes melhorada, especialmente onde os pacientes se encontram sob tratamentos múltiplos ou crónicos. Com respeito à necessidade de aumentar as taxas de adesão, é notado que a população crescente de pessoas idosas aumenta adicionalmente a demanda de medicamentos de libertação controlada. Os pacientes idosos têm frequentemente particular dificuldade com o cumprimento de doses diárias múltiplas, especialmente no contexto de uma multiplicidade de medicamentos requeridos.
Enquanto a adesão por parte dos pacientes é um benefício imediato dos produtos de libertação controlada, a minimização dos efeitos secundários de medicamentos potentes é também uma vantagem desejável das preparações de libertação controlada. Por exemplo, a taquicardia, um efeito secundário bem conhecido do fármaco cardiovascular nifedipina, pode ser significativamente controlada quanto o fármaco é administrado numa forma de libertação controlada. De facto, a utilização de preparações de libertação controlada ajuda a evitar concentrações de fármaco elevadas súbitas na circulação sistémica e reduz efeitos adversos nocivos subsequentes ou toxicidade.
As tecnologias de libertação controlada oral são classificadas geralmente como de natureza de ÁmatrizÁ ou ÁpelículaÁ. 0 tipo de matriz é principalmente utilizado em comprimidos utilizando materiais poliméricos ou lipídicos que controlam tanto a penetração de água como a libertação do ingrediente ativo no ambiente circundante. Por exemplo, a patente. U.S. N.° 4.882.167 descreve composições de comprimidos contendo um polímero de hidrocarboneto hidrofóbico, por exemplo etilcelulose e um material de cera tal como cera de carnaúba e fabricados através de compressão direta. Apresar da simplicidade aparente da técnica de compressão direta, tem limitações quando aplicada a ingredientes ativos potentes, de dose baixa. As quantidades baixas de fármacos potentes são dificilmente bem distribuídas numa matriz de compressão direta devido às diferenças incontroladas no tamanho das partículas e na densidade entre o fármaco e as partículas de matriz. Tais diferenças levam habitualmente à falta de distribuição homogénea do fármaco na matriz e falta de uniformidade do conteúdo. Para superar as limitações do fabrico de matrizes por compressão direta, é f requentemente aplicada uma técnica de granulação húmida. Um exemplo do procedimento de granulação húmida é descrito na Patente U.S. N.0 6.572.889 por Guo onde é realizada granulação de materiais ativos tais como carbamazepina na presença de água e substâncias poliméricas. Enquanto a granulação húmida melhora basicamente a distribuição de um material ativo numa matriz, é ainda considerada uma técnica tediosa e morosa. A segunda tecnologia principal para preparações de libertação controlada orais é a aplicação de revestimento ou películas para controlar a libertação do fármaco a partir de partículas (por exemplo, sedimentos ou microcápsulas) ou doses unitárias tais como comprimidos. As Patentes U.S. N.°s 5.871.776 e 4.572.833 proporcionam detalhes sobre a preparação de partículas de libertação controlada que podem ser preenchidas em cápsulas de gelatina dura ou comprimidas em comprimidos. Enquanto os sedimentos ou microcãpsulas são bastante populares em produtos de libertação controlada, são considerados um produto intermédio que requer etapas de fabrico adicionais para ser produzidos como uma forma farmacêutica útil adequada para consumo direto por parte dos pacientes. Por outro lado, doses unitárias de revestimento tais como comprimidos parecem ser uma abordagem mais direta para o fabrico de farmacêuticos de libertação controlada oral. 0 revestimento de comprimidos para propósitos de libertação controlada tem sido bastante bem conhecido na indústria farmacêutica durante um longo período de tempo e é bem ilustrado em livros de texto farmacêuticos padrão (veja-se por exemplo Remington's Pharmaceutical Industries, 18a edição, Páginas 1666 a 1675. Alfonso Gennaro, editor, Mack Publishing Co. Easto, PA, 1990) . Como os peritos na especialidade esperariam, o revestimento de dose unitária tem vários inconvenientes que podem levar a falhas de desempenho devido a defeitos no revestimento, tais como orifícios e adesões.
As cápsulas moles têm sido testadas como um sistema de administração de fármaco controlado por Cohen, et al. (documento de Patente U.S. N.° 4.795.642), onde um preenchimento aquoso da goma de polissacarídeo alginato de sódio forma um gel na presença de elementos catiónicos tais como iões metálicos pesados. Contudo, o fabrico de cápsulas moles é atualmente a técnica menos utilizada para a produção de preparações de libertação controlada orais. 0 documento US4695450 divulga emulsões anidras compreendendo agentes ativos que podem ser encapsulados, particularmente em cápsulas de gelatina mole. As emulsões compreendem uma fase oleosa (por exemplo óleo vegetal) e uma fase de líquidos hidrossolúveis mas anidros, por exemplo polietilenoglicóis com uma massa molecular de 300-20000. A fase hidrofílica pode compreender adicionalmente ésteres ou éteres de celulose como agentes de expansão ou espessantes.
Sumário da Invenção A presente invenção proporciona numerosos sistemas de matriz com base em lípidos e materiais lipofílicos tanto por si só como na presença de uma fase hidrof í lica. As matrizes descritas têm uma superfície hidrofóbica em contacto com o invólucro de cápsula hidrofílica para minimizar quaisquer interações invólucro-preenchimento potenciais, conforme descrito noutro ponto quando cápsulas moles são preenchidas com materiais hidrofílicos tais como polietilenoglicol ou veículos semelhantes.
Esta invenção proporciona uma cápsula mole de libertação controlada tendo um invólucro e um preenchimento de matriz compreendendo um ingrediente ou fãrmaco ativo, em que o preenchimento de matriz consiste em duas fases na forma de uma emulsão, em que a emulsão compreende uma fase interna hidrofílica consistindo essencialmente em polietilenoglicol de massa molecular variando desde cerca de 200 até cerca de 8000, metilcelulose e um ingrediente ou fármaco ativo e um lípido ou fase externa lipofílica; e em que a razão de fase interna para fase externa é desde cerca de 0,5:10 até cerca de 1:1 em peso e um método de fabricar uma cápsula mole de libertação controlada, o método compreendendo a) dispersão do ingrediente ou fármaco ativo numa fase interna para formar uma solução ou suspensão transparente utilizando um misturador propelente ou homogeneizante; b) adição da fase interna a uma fase externa fundida contendo pelo menos um tensioativo numa quantidade desde cerca de 0,1% até cerca de 5% em peso para formar uma mistura resultante; c) formação de uma emulsão a partir da mistura resultante submetendo a mistura a forças mecânicas geradas por um misturador propelente, um homogene i z ant e, ou um microfluidizante; d) arrefecimento da emulsão a desde cerca de 20 °C ate cerca de 35 °C; e e) encapsulação da emulsão utilizando uma máquina de encapsulação de matriz rotatória para formar a cápsula de libertação controlada. A presente invenção também proporciona composições e métodos de fabrico de medicamentos de libertação controlada na forma farmacêutica de gel mole. A invenção também proporciona métodos para o fabrico do preenchimento de um gel mole de libertação controlada na forma de uma suspensão, onde parte ou todo o ingrediente ou fármaco ativo é suspenso ou dissolvido numa matriz de duas fases. São também proporcionadas composições e métodos onde o ingrediente ou fármaco ativo de um medicamento é incorporado numa matriz de duas fases. A matriz de duas fases compreende uma emulsão de material hidrofílico como a fase interna, e uma fase externa lipídica ou lipofílica hidrofóbica.
Num aspeto, a invenção refere-se a uma cápsula mole de libertação controlada tendo um invólucro e um preenchimento de matriz, em que o preenchimento de matriz compreende um ingrediente ou fármaco ativo incorporado como partículas sólidas em lípidos ou materiais lipofílicos. 0 lípido ou material lipofílico pode ser um óleo vegetal, óleo vegetal hidrogenado, ácido gordo, cera, éster de ácidos gordos, ou uma combinação dos mesmos. 0 preenchimento de matriz pode incluir um regulador da libertação que pode ser um sal de ácido gordo, éster de ácido gordo, ou derivado de polioxietileno de ácido gordo. 0 regulador de libertação pode ser um tensioativo tendo um valor de equilíbrio hidrofílico/lipofílico (HLB) entre cerca de 3 e cerca de 40 . 0 ingrediente ou fármaco ativo pode ser um fãrmaco anti-inflamatório não esteroide ou um anti-asmático. 0 ingrediente ou fãrmaco ativo pode ser diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, cetoprofeno, celecoxib, ou teofilina. A razão de ingrediente ou fãrmaco ativo para o preenchimento de matriz pode ser desde cerca de 1:9 até cerca de 1:1 em peso. A razão também pode ser desde cerca de 1:8 até cerca de 1:1 em peso. A presente invenção refere-se a uma cápsula mole de libertação controlada tendo um invólucro e um preenchimento de matriz incluindo um ingrediente ou fãrmaco ativo, em que o estado físico da matriz pode ser um semifluido, ou um estado sólido estruturado. Nalgumas formas de realização, a matriz pode ser um fluido ou semifluido à temperatura ambiente, ou a uma temperatura corporal de um indivíduo ao qual a cápsula se destina a ser administrada. Nalgumas formas de realização, o ingrediente ou fármaco ativo pode ser parcialmente solúvel na matriz e pelo menos uma porção do ingrediente ou fármaco ativo pode estar em forma sólida na matriz. A presente invenção refere-se a uma cápsula mole de libertação controlada incluindo um invólucro e um preenchimento de matriz, em que o preenchimento de matriz inclui duas fases na forma de uma emulsão. Nalgumas formas de realização, a emulsão pode ser uma emulsão de tipo água em óleo. A emulsão pode incluir um tensioativo ou combinação de tensioativos tendo valores de HLB variando desde cerca de 2 até cerca de 20. Os valores de HLB podem também variar desde cerca de 5 até cerca de 15.
Nalgumas formas de realização, o ingrediente ou fármaco ativo pode ser um antiasmático, analgésico narcótico, antagonista de narcótico, ou fãrmaco cardiovascular. O ingrediente ou fármaco ativo pode ser diltiazem, nifedipina oxicodona, morfina, análogos de morfina, ou antagonistas de morfina.
Nalgumas formas de realização, a razão de ingrediente ou fãrmaco ativo para o preenchimento de matriz pode ser desde cerca de 1:100 até cerca de 1:2 em peso. A razão pode ser também desde cerca de 1:50 até cerca de 1:3 em peso, A emulsão inclui uma fase interna hidrofílica e uma fase externa lipídica ou lipofílica. A fase interna consiste essencialmente em polietilenoglicol de massa molecular variando desde cerca de 200 até cerca de 8000, metilcelulose e um ingrediente ou fãrmaco ativo. A fase interna pode também ser estruturada. A fase externa compreende um óleo vegetal, óleo vegetal hidrogenado, ácidos gordos cera, éster de ácidos gordos, ou uma combinação dos mesmos. 0 ingrediente ou fãrmaco ativo pode estar disperso na fase interna como uma forma de solução ou suspensão. A razão de fase interna para fase externa é desde cerca de 0,5:10 até cerca de 1:1 em peso. A razão também pode ser desde cerca de 1:9 até cerca de 1:1 em peso.
Noutro aspeto, a invenção refere-se a uma cápsula mole de libertação controlada tendo um invólucro e um preenchimento de matriz, em que o preenchimento de matriz inclui duas fases na forma de uma emulsão, com um ingrediente ou fármaco ativo distribuído tanto numa fase externa como interna. 0 ingrediente ou fãrmaco ativo pode estar na forma de partículas sólidas. 0 ingrediente ou fãrmaco ativo pode estar presente como partículas sólidas incorporadas tanto na fase interna como na fase externa.
Também é descrito no presente documento um método de fabrico de um preenchimento de matriz para uma cápsula mole de libertação controlada incluindo a aplicação de calor aos componentes de matriz durante a mistura ou anteriormente à mistura a cerca do ponto de fusão da composição do preenchimento de matriz; e mistura do ingrediente ou fãrmaco ativo com os ingredientes de matriz lipídicos ou lipofílicos utilizando forças mecânicas ou ultrassónicas para formar o preenchimento de matriz. 0 preenchimento de matriz pode ser fluível de tal forma a poder ser encapsulado utilizando uma máquina de encapsulação de matriz rotatória. Os componentes de matriz podem ser aquecidos até uma temperatura no intervalo de desde cerca de 25 °C até cerca de 70 °C. Os componentes de matriz podem também ser aquecidos até uma temperatura no intervalo de desde cerca de 30 °C até cerca de 50 °C. A presente invenção refere-se a um método de fabrico de uma cápsula mole de libertação controlada, em que o preenchimento de matriz inclui duas fases na forma de uma emulsão. O método inclui (a) dispersão do ingrediente ou fármaco ativo numa fase interna para formar uma solução ou suspensão transparente utilizando misturadores propelentes ou homogeneizantes; (b) adição dos materiais de fase interna a uma fase externa fundida contendo pelo menos um tensioativo numa quantidade desde cerca de 0,1% até cerca de 5% em peso para formar uma mistura resultante; (c) formação de uma emulsão a partir da mistura resultante submetendo a mistura a forças mecânicas geradas por um misturador propelente, um homogeneizante, ou um microfluidizante; (d) arrefecimento da emulsão a desde cerca de 20 °C ate cerca de 35 °C; e (e) encapsulação da emulsão utilizando uma máquina de encapsulação de matriz rotatória para formar a cápsula de libertação controlada. Descrição Detalhada da Invenção
As cápsulas moles de libertação controlada de acordo com a invenção compreendem um invólucro e um preenchimento de matriz. 0 preenchimento de matriz é uma matriz de tipo emulsão.
Conforme descrito no presente documento num preenchimento de matriz de tipo suspensão, o ingrediente ou fármaco ativo é incorporado no preenchimento de matriz como partículas sólidas em materiais lipídicos ou lipofílicos tais como óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados, ácidos gordos, ceras, ou ésteres de ácidos gordos, ou uma combinação dos mesmos. A composição de matriz pode conter adicionalmente um regulador de libertação para modificar o perfil de libertação para se adequar a um requerimento terapêutico ótimo. 0 regulador de libertação pode ser um agente ativo de superfície que potência a penetração de água na matriz lipídica ou lipofílica para aumentar a libertação de fármaco. Exemplos de reguladores de libertação são sais de ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos, ou derivados de polioxietileno de ácidos gordos. Podem ser selecionados tensioativos tendo valores sde HLB entre cerca de 3 e cerca de 40 como reguladores de libertação. A característica de equilíbrio hidrofílico/lipofílico (HLB) dos tensioativos pode ser determinada de acordo com ÁPhysical Pharmacy: Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences,Á Fourth Edition, pp. 371-373, A. Martin, Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Filadélfia (1993).
Num preenchimento de matriz de tipo suspensão, conforme descrito no presente documento, a matriz, à temperatura ambiente ou corporal, pode estar num estado fluido ou sólido estruturado (sólido, semisólido, ou gel). 0 fármaco pode ser parcialmente solúvel na matriz enquanto o resto do fármaco se encontra numa forma sólida. A presença de um fármaco em duas formas físicas, partículas sólidas e solução, pode ser útil ao proporcionar padrões de libertação duplos onde um estado de fármaco é libertado mais rapidamente do que a outra forma. A invenção refere-se a preenchimentos de tipo emulsão. Tais preenchimentos são descritos no presente documento como preenchimentos de Átipo emulsãoÁ porque compreendem uma emulsão. Os preenchimentos de matriz para estas formas de realização podem ser caracterizados geralmente como preenchimentos de tipo emulsão, muito embora o ingrediente ou fármaco ativo possa estar presente como uma suspensão numa ou mais fases das emulsões de formas de realização conforme descrito no presente documento. 0 preenchimento de matriz de gel mole da presente invenção compreende duas fases na forma de uma emulsão (matriz de tipo emulsão). A emulsão pode ser uma emulsão de tipo água em óleo. A fase interna hidrofílica consiste essencialmente em polietilenoglicol de massa molecular variando desde cerca de 200 até cerca de 8000, metilcelulose, e um ingrediente ou fármaco ativo. 0 estado da fase interna pode ser ÁfluidoÁ ou ÁestruturadoÁ. Uma fase interna ÁfluidaÁ, conforme utilizado no presente documento, significa um líquido completamente fluível cujos glóbulos se podem agregar para formar um glóbulo maior. Uma fase interna ÁestruturadaÁ, conforme utilizado no presente documento, significa um sólido, semisólido ou gel cuja forma é relativamente estável e não se agrega habitualmente para formar um glóbulo maior, uma fase interna estruturada proporciona como tal libertação de fármaco mais controlada e estabiliza o estado físico da matriz. A fase externa da emulsão de preenchimento de matriz compreende materiais lipídicos ou lipofílicos semelhantes aos descritos acima. 0 ingrediente ou fármaco ativo pode estar disperso na fase interna como uma forma de solução e/ou como uma suspensão. A matriz de emulsão pode conter um tensioativo ou combinação de tensioativos tendo valores de HLB variando desde cerca de 2 até cerca de 20. 0 intervalo de HLB pode também ser desde cerca de 5 até cerca de 15.
Onde o preenchimento de matriz é de um tipo de emulsão, o fármaco é distribuído em fases tanto externa como interna. Uma porção do ingrediente ou fármaco ativo na forma de partículas sólidas pode ser incorporada na fase interna, enquanto outra porção é dispersa na fase externa como partículas sólidas.
Esta invenção também proporciona métodos para fabricar produtos de libertação controlada na forma de uma cápsula mole. Os métodos são aplicáveis para a produção de preparações de libertação controlada de fármacos (potentes) de dose baixa que são altamente hidrossolúveis. Os métodos são também adequados para preparar produtos de libertação controlada de fármacos relativamente menos potentes, moderadamente hidrossolúveis.
As composições de preenchimento de matriz de tipo suspensão podem ser utilizadas para fármacos que são moderadamente hidrossolúveis a uma dose de entre cerca de 25 mg até cerca de 500 mg.
Tais fármacos incluem fármacos anti-inflamatórios não esteroides e anti-asmáticos, por exemplo, diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, cetoprofeno, celecoxib, e teofilina. 0 preenchimento de matriz de tipo emulsão da presente invenção pode ser utilizado para moléculas altamente hidrossolúveis tais como anti-asmáticos, analgésicos narcóticos, e antagonistas de analgésicos bem como fármacos cardiovasculares, por exemplo, diltiazem, nifedipina oxicodona, morfina, análogos de morfina, e antagonistas de morfina. 0 preenchimento de matriz de tipo suspensão pode ser fabricado através de mistura do ingrediente ou fármaco ativo com os ingredientes de matriz lipídicos ou lipofílicos utilizando forças mecânicas ou ultrassónicas. A aplicação de calor durante ou antes da mistura tem o benefício de reduzir a viscosidade da matriz. A viscosidade reduzida da matriz resulta por sua vez em mistura mais eficaz. Os materiais de matriz podem ser aquecidos até à temperatura a ou perto do ponto de fusão do composto de matriz. 0 ponto de fusão da matriz composta é trabalhãvel no intervalo de desde cerca de 25 °C até cerca de 70 °C. 0 intervalo do ponto de fusão da composição de matriz pode também ser desde cerca de 30 °C até cerca de 50 °C. A razão de fármaco para matriz pode estar suficientemente concentrada para proporcionar uma massa total por unidade de dose baixa, contudo pode ainda ser fluível para permitir encapsulação utilizando uma máquina de encapsulação de matriz rotatória. Um intervalo de razão de fármaco para matriz trabalhável é desde cerca de 1:9 até cerca de 1:1 em peso. 0 intervalo de razão de fármaco para matriz também pode ser desde cerca de 1:8 até cerca de 1:1 em peso. 0 preenchimento de matriz de tipo emulsão da presente invenção pode ser fabricado através de dispersão do ingrediente ou fármaco ativo na fase interna para proporcionar uma solução ou suspensão transparente. 0 ingrediente ou fármaco ativo pode ser disperso utilizando misturadores propelentes ou homogeneizantes. Os materiais da fase interna podem então ser adicionados à fase externa fundida contendo tensioativo a desde cerca de 0,1% até cerca de 5% em peso. A emulsão pode ser fabricada utilizando forças mecânicas geradas através de um misturador propelente, um homogeneizante, ou um microfluidizante. A matriz é então arrefecida até uma temperatura de desde cerca de 20 °C até cerca de 35 °C para encapsulação utilizando uma máquina de encapsulação de matriz rotatória. A razão trabalhável de fase interna para externa é desde cerca de 0,5:10 até cerca de 1:1 em peso. O intervalo da razão também pode ser desde cerca de 1:9 até cerca de 1:1 em peso. 0 intervalo de razão de fármaco para matriz trabalhável pode ser desde cerca de 1:100 até cerca de 1:2 em peso. O intervalo da razão de fármaco para matriz pode ser também desde cerca de 1:50 até cerca de 1:3 em peso. São também descritos no presente documento preenchimentos de matriz que são encapsulados em cápsulas de invólucro duro. Pode ser encontrada orientação com respeito a tecnologia de invólucro duro e preenchimento líquido em Walker, S.E., et al., ÁThe filling of molten and thixotropic formulations into hard gelatin capsules,Á J. Pharm. Pharmacol. 32:389 - 393 (1980); McTaggert, C. , et al., ÁThe evaluation of an automatic system for filling liquids into hard gelatin capsules,Á J. Pharm. Pharmacol. 36:119 - 121 (1984); Hawley, A.R. et al., ÁPhysical and chemical characterization of thermosoftened bases for molten filled hard gelatin capsule formulations,Á Drug. Devel. Ind. Pharm. 18(16):1719 (1992); e Cade, D., et al., ÁLiquid filled and sealed hard gelatin capsules,Á Acta Pharm. Technol. 33(2) :97 - 100 (1987) .
Os seguintes Exemplos destinam-se somente a propósitos de ilustração, e não devem ser interpretados como limitando de alguma forma o âmbito da invenção.
Exemplos
Procedimento:
Gordura vegetal, flocos vegetais, monooleato de glicerina, Span 60 e óleo de soja foram fundidos em conjunto a 50 °C a 70 °C (fase de cera ou lipofílica) . Metilcelulose, PEG 3350 e PEG 400 foram fundidos separadamente a 50 0 a 70 °C (fase aquosa) . Foi disperso cloridrato de diltiazem na fase aquosa fundida e adicionado lentamente à fase de cera com homogeneização, enquanto mantendo a temperatura entre 50 °C e 70 °C. A fase de emulsão homogénea resultante foi arrefecida e encapsulada.
Avaliação: Cápsulas preenchidas foram submetidas a dissolução conforme USP utilizando o método de pás em água destilada a 100 RPM.
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de lOh.
Nota: 0 Procedimento e Avaliação seguidos para a Formulação 1 foram também utilizados para as Formulações 2-24 abaixo.
Formulação 2:
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 5,00 Óleo de Soja 27,84
Gordura Vegetal 38,40
Flocos Vegetais 12,00
Monooleato de Glicerina 2,35
Span 60 0,16
Metilcelulose 1,50 PEG 3350 4,50 PEG 400 8,25
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 3h.
Formulação 3:
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 5,00 Óleo de Soja 23,84
Gordura Vegetal 42,40
Flocos Vegetais 12,00
Monooleato de Glicerina 2,35
Span 60 0,16
Metilcelulose 1,50 PEG 3350 4,50 PEG 400 8,25
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de Ih.
Formulação 4
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 4,68
Gordura Vegetal 44,70
Flocos Vegetais 9,00
Monooleato de Glicerina 2,70
Span 60 0,12
Lecitina 0,30
Metilcelulose 3,00 PEG 3350 9,00 PEG 400 16,50
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 4h.
Formulação 5;
Ingi'edientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 20,88
Gordura Vegetal 25,50
Flocos Vegetais 12,00
Monooleato de Glicerina 2,70
Span 60 0,12
Lecitina 0,30
Metilcelulose 3,00 PEG 3350 9,00 PEG 400 16,50
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 8h.
Formulação 6
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 20,88
Gordura Vegetal 28,50
Flocos Vegetais 9,00
Monooleato de Glicerina 2,70
Span 60 0,12
Lecitina 0,30
Metilcelulose 3,00 PEG 3350 12,00 PEG 400 13,50
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 3,5h.
Formulação 7
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 27,00
Gordura Vegetal 13,88
Flocos Vegetais 18,00
Monooleato de Glicerina 2,70
Span 60 0,12
Lecitina 0,30
Metilcelulose 3,00 PEG 3350 9,00 PEG 400 16,50
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 4h.
Formulação 8;
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 27,00
Gordura Vegetal 13,88
Flocos Vegetais 18,00
Monooleato de Glicerina 2,70
Span 60 0,12
Lecitina 0,30
Metilcelulose 3,00 PEG 3350 12,00 PEG 400 13,50
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de llh.
Formulação 9:
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 23,38
Gordura Vegetal 24,00
Cera de Abelha Amarela 6,00
Flocos Vegetais 6,00
Monooleato de Glicerina 2,70
Span 60 0,12
Lecitina 0,30
Metilcelulose 3,00 PEG 3350 9,00 PEG 400 16,50
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de lOh.
Formulação 10:
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 18,65
Gordura Vegetal 20,00
Cera de Abelha Amarela 5,00
Flocos Vegetais 5,00
Monooleato de Glicerina 3,00
Span 60 0,12
Lecitina 0,30
Metilcelulose 3,00 PEG 3350 9,00 PEG 400 16,50
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 3,5h.
Formulação 11:
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 23,38
Gordura Vegetal 24,00
Cera de Abelha Amarela 6,00
Flocos Vegetais 6,00
Monooleato de Glicerina 2,70
Span 60 0,12
Lecitina 0,30
Metilcelulose 3,00 PEG 3350 15,00 PEG 400 10,50
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca >24h.
Formulação 12;
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 18,65
Gordura Vegetal 20,00
Cera de Abelha Amarela 5,00
Flocos Vegetais 5,00
Monooleato de Glicerina 3,00
Span 60 0,12
Lecitina 0,30
Metilcelulose 3,00 PEG 3350 15,00 PEG 400 10,50
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de >24h„
Formulação 13;
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 10,39
Gordura Vegetal 31,99
Cera de Abelha Amarela 8,00
Flocos Vegetais 8,00
Monooleato de Glicerina 2,70
Span 60 0,12
Lecitina 0,30
Metilcelulose 3,00 PEG 3350 9,00 PEG 400 16,50
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 6,5h.
Formulação 14;
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 8,66
Gordura Vegetal 26,67
Cera de Abelha Amarela 6,67
Flocos Vegetais 6,67
Monooleato de Glicerina 3,00
Span 60 0,10
Lecitina 0,25
Metilcelulose 4,00 PEG 3350 12,00 PEG 400 22,00
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 3,5h.
Formulação 15;
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 10,34
Gordura Vegetal 32,00
Cera de Abelha Amarela 8,00
Flocos Vegetais 8,00
Monooleato de Glicerina 2,50
Span 60 0,10
Lecitina 0,30
Metilcelulose 3,00 PEG 3350 15,00 PEG 400 10,50
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de >24h.
Formulação 16;
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 8,66
Gordura Vegetal 26,67
Cera de Abelha Amarela 6,67
Flocos Vegetais 6,67
Monooleato de Glicerina 3,00
Span 60 0,10
Lecitina 0,25
Metilcelulose 4,00 PEG 3350 20,00 PEG 400 14,00
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 6,5h.
Formulação 17;
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 46,34
Gordura Vegetal 8,00
Cera de Abelha Amarela 2,00
Flocos Vegetais 2,00
Monooleato de Glicerina 2,70
Span 60 0,12
Lecitina 0,30
Metilcelulose 3,00 PEG 3350 15,00 PEG 400 10,50
Resultado: Tso (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de l,5h.
Formulação 18;
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 38,66
Gordura Vegetal 6,67
Cera de Abelha Amarela 1,67
Flocos Vegetais 1,67
Monooleato de Glicerina 3,00
Span 60 0,10
Lecitina 0,25
Metilcelulose 4,00 PEG 3350 20,00 PEG 400 14,00
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de l,5h.
Formulação 19;
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 34,34
Gordura Vegetal 16,00
Cera de Abelha Amarela 4,00
Flocos Vegetais 4,00
Monooleato de Glicerina 2,70
Span 60 0,12
Lecitina 0,30
Metilcelulose 3,00 PEG 3350 15,00 PEG 400 10,50
Resultado: Tso (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 20h.
Formulação 20;
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 28,66
Gordura Vegetal 13,33
Cera de Abelha Amarela 3,33
Flocos Vegetais 3,33
Monooleato de Glicerina 3,00
Span 60 0,10
Lecitina 0,25
Metilcelulose 4,00 PEG 3350 20,00 PEG 400 14,00
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 20h.
Forxaulaçãogl:
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 5,00 Óleo de Soja 12,46
Gordura Vegetal 52,50
Flocos Vegetais 3,50
Monooleato de Glicerina 2,65
Span 60 0,20
Metilcelulose 2,50 PEG 900 15,75 PEG 400 5,25
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 0,3h.
Formulação 22;
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 5,00 Óleo de Soja 9,79
Gordura Vegetal 27,50
Flocos Vegetais 2,75
Monooleato de Glicerina 2,75
Monoestearato de Glicerina 2,00
Span 60 1,00
Metilcelulose 4,00 PEG 900 8,40 PEG 400 25,20
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 0,3h.
Formulação de Referência 23;
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Famotidina 1,00 Óleo de Soja 12,00
Gordura Vegetal 15,00
Flocos Vegetais 1,50
Monooleato de Glicerina 1,50
Span 60 0,06
Metilcelulose 6,90
Cremophor RH 4 0 0,69
Monoestearato de Glicerina 3,45 PEG 400 57,96
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 0,6h.
Formulação de Referência 24;
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Gordura Vegetal 25,00
Metilcelulose 11,30
Cremophor RH 40 0,70
Monoestearato de Glicerina 3,50 PEG 400 59,50
Formulação 25 (Libertação Dupla):
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Diltiazem 10,33 Óleo de Soja 36,15
Gordura Vegetal 10,74
Cera de Abelha Amarela 2,69
Flocos Vegetais 2,69
Monooleato de Glicerina 2,87
Span 60 0,11
Lecitina 0,27
Metilcelulose 3,60 PEG 3350 17,98 PEG 400 12,59
Procedimento:
Gordura vegetal, flocos vegetais, cera de abelha amarela, monooleato de glicerilo, lecitina, Span 60 e óleo de soja foram fundidos em conjunto a 50 °C a 70 °C (fase de cera) . Metilcelulose, PEG 3350 e PEG 400 foram fundidos separadamente a 50 0 a 70 °C (fase aquosa). Foram dispersos cerca de 77% de cloridrato de diltiazem na fase aquosa fundida e adicionado lentamente à fase de cera com homogeneização, enquanto mantendo a temperatura entre 50 °C e 70 °C. Os restantes 23% de cloridrato de diltiazem foram adicionados à emulsão homogénea resultante final. A emulsão foi arrefecida e encapsulada.
Avaliação: Cápsulas preenchidas foram submetidas a dissolução conforme USP utilizando método de pás em água destilada a 100 RPM.
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 4,2h.
Formulação 26:
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Oxicodona 5,00 Óleo de Soja 36,56
Gordura Vegetal 11,00
Cera de Abelha Amarela 2,75
Flocos Vegetais 2,75
Monooleato de Glicerina 3,35
Span 60 0,55
Lecitina 0,28
Metilcelulose 4,00 PEG 3350 20,00 PEG 400 14,00
Procedimento e Avaliação: 0 procedimento adotado foi conforme descrito na Formulação 1.
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 3,5h.
Formulação de Referência 27:
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Cloridrato de Oxicodona 5,00 Água 6,00 Óleo de Soja 36,56
Gordura Vegetal 11,00
Cera de Abelha Amarela 2,75
Flocos Vegetais 2,75
Monooleato de Glicerina 3,10
Span 60 0,55
Lecitina 0,28
Metilcelulose 4,00 PEG 3350 20,00 PEG 400 8,00
Procedimento: 0 procedimento adotado foi semelhante à Formulação 25, mas o fãrmaco modelo foi dissolvido em água antes de ser adicionado ao resto da formulação.
Avaliação: Cápsulas preenchidas foram submetidas a dissolução conforme USP utilizando método de pás em água destilada a 100 RPM.
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de >Sh.
Formulação de Referência 28:
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Teofilina 10,00 Óleo de Soja 36,36
Gordura Vegetal 45,45
Flocos Vegetais 3,64
Monooleato de Glicerina 4,54
Cremophor EL 40 0,91
Procedimento:
Gordura vegetal, flocos vegetais, GMO, e Cremophor EL 40 foram fundidos com óleo de soja entre 50 e 70 °. A esta massa fundida, foi adicionada teofilina e homogeneizada. A mistura resultante foi arrefecida durante a mistura e encapsulada.
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de Ih.
Formulação de Referência 29:
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Teofilina 10,00 Óleo de Soja 36,36
Gordura Vegetal 45,45
Flocos Vegetais 4,32
Monooleato de Glicerina 4,54
Cremophor RH 40 0,23
Procedimento: 0 procedimento adotado foi semelhante à Formulação 28.
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de >24h.
Formulação de Referência 30;
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Teofilina 10,00 Óleo de Soja 36,36
Gordura Vegetal 45,45
Flocos Vegetais 3,86
Monooleato de Glicerina 4,54
Cremophor RH 40 0,68
Procedimento: O procedimento adotado foi semelhante à
Formulação 28.
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de !6h.
Formulação de Referência 31:
Ingredientes Quantidade (% p/p)
Teofillina 10,00 Óleo de Soja 36,36
Gordura Vegetal 45,45
Flocos Vegetais 4,09
Monooleato de Glicerina 4,54
Cremophor RH 40 0,45
Procedimento: O procedimento adotado foi semelhante à Formulação 28.
Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 12h.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, ο IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição US 4882167 A [0004] • US 6572889 B [0004] • US 5871776 A [0005] • US 4572833 A [0005] • US 4795642 A, Cohen [0006] • US 4695450 A [0007]
Documentos de não patente citados na descrição • Remington's Pharmaceutical Industries. Mack Publishing Co, 1990, 1666-1675 [0005] • Physical Pharmacy: Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences. Lippincott Williams & Wilkins, 1993, 371-373 [0025] • WALKER, S.E. et al. The filling of molten and thixotropic formulations into hard gelatin capsules. J. Pharm.
Pharmacol, 1980, vol. 32, 389-393 [0037] • MCTAGGERT, C. et al. The evaluation of an automatic system for filling liquids into hard gelatin capsules. J. Pharm. Pharmacol., 1984, vol. 36, 119-121 [0037] • HAWLEY, A. R. et al. Physical and chemical characterization of thermosoftened bases for molten filled hard gelatin capsule formulations. Drug. Devel. Ind. Pharm., 1992, vol. 18 (16), 1719 [0037] • CADE, D. et al. Liquid filled and sealed hard gelatin capsules. Acta Pharm. Technol., 1987, vol. 33 (2) , 97-100 [0037]

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES
1. Uma cápsula mole de libertação controlada tendo um invólucro e um preenchimento de matriz compreendendo um ingrediente ou fármaco ativo, em que o preenchimento de matriz consiste em duas fases na forma de uma emulsão, em que a emulsão compreende uma fase interna hidrofilica consistindo essencialmente em polietilenoglicol de massa molecular variando desde cerca de 200 até cerca de 8000, metilcelulose e um ingrediente ou fármaco ativo e um lipido ou fase externa lipofilica; e em que a razão de fase interna para fase externa é desde cerca de 0,5:10 até cerca de 1:1 em peso.
1. Uma cápsula mole de libertação controlada tendo um invólucro e um preenchimento de matriz compreendendo um ingrediente ou fármaco ativo, em que o preenchimento de matriz consiste em duas fases na forma de uma emulsão, em que a emulsão compreende uma fase interna hidrofílica consistindo essencialmente em polietilenoglicol de massa molecular variando desde cerca de 200 até cerca de 8000, metilcelulose e um ingrediente ou fármaco ativo e um lípido ou fase externa lipofílica; e em que a razão de fase interna para fase externa é desde cerca de 0,5:10 até cerca de 1:1 em peso.
2. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com a reivindicação 1, em que a fase externa compreende um óleo vegetal, óleo vegetal hidrogenado, ácido gordo, cera, éster de ácidos gordos, ou uma combinação dos mesmos.
2. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com a reivindicação 1, em que a fase externa compreende um óleo vegetal, óleo vegetal hidrogenado, ácido gordo, cera, éster de ácidos gordos, ou uma combinação dos mesmos.
3. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a fase interna é estruturada.
3. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a fase interna é estruturada.
4. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com a reivindicação 3, em que a fase interna é sólida, semissólida ou em gel.
4. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com a reivindicação 3, em que a fase interna é sólida, semissólida ou em gel.
5. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o ingrediente ativo do fármaco está disperso na fase interna como uma forma de solução ou suspensão.
5. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o ingrediente ativo do fármaco está disperso na fase interna como uma forma de solução ou suspensão.
6. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a razão de fase interna para fase externa é desde cerca de 1:9 até 1:1 em peso .
6. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a razão de fase interna para fase externa é desde cerca de 1:9 até 1:1 em peso.
7. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a razão de ingrediente ou fármaco ativo para o preenchomento de matriz é desde cerca de 1:100 até cerca de 1:2 em peso.
7. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a razão de ingrediente ou fármaco ativo para o preenchomento de matriz é desde cerca de 1:100 até cerca de 1:2 em peso.
8. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a emulsão compreende um tensioativo ou combinação de tensioativos tendo valores de HLB variando desde cerca de 2 até cerca de 20.
8. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a emulsão compreende um tensioativo ou combinação de tensioativos tendo valores de HLB variando desde cerca de 2 até cerca de 20.
9. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o ingrediente ou fármaco ativo está distribuído tanto numa fase externa como interna.
9. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o ingrediente ou fármaco ativo está distribuído tanto numa fase externa como interna.
10. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com a reivindicação 9, em que o ingrediente ou fármaco ativo está na forma de partículas sólidas.
10. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com a reivindicação 9, em que o ingrediente ou fármaco ativo está na forma de partículas sólidas.
11. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o ingrediente ativo do fármaco é selecionado a partir do grupo consistindo em anti-asmáticos, analgésicos narcóticos, antagonistas de narcótios, e fármacos cardiovasculares e/ou é selecionado a partir do grupo consistindo em diltiazem, nifedipina oxicodona, morfina, análogos de morfina, e antagonistas de morfina.
11. A cápsula mole de libertação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o ingrediente ativo do fármaco é selecionado a partir do grupo consistindo em anti-asmáticos, analgésicos narcóticos, antagonistas de narcótios, e fármacos cardiovasculares e/ou é selecionado a partir do grupo consistindo em diltiazem, nifedipina oxicodona, morfina, análogos de morfina, e antagonistas de morfina.
12. Um método de fabrico de uma cápsula mole de libertação controlada de acordo com a reivindicação 1, o método compreendendo a) dispersão do ingrediente ou fármaco ativo numa fase interna para formar uma solução ou suspensão transparente utilizando um misturador propelente ou homogeneizante; b) adição da fase interna a uma fase externa fundida contendo pelo menos um tensioativo numa quantidade desde cerca de 0,1% até cerca de 5% em peso para formar uma mistura resultante,· c) formação de uma emulsão a partir da mistura resultante submetendo a mistura a forças mecânicas geradas por um misturador propelente, um homogeneizante, ou um microfluidizante; d) arrefecimento da emulsão a desde cerca de 20 °C ate cerca de 35 °C; e e) encapsulação da emulsão utilizando uma máquina de encapsulação de matriz rotatória para formar a cápsula de libertação controlada. DESCRIÇÃO PREPARAÇÕES DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA Campo da Invenção Esta invenção refere-se geralmente a preparações de libertação controlada e cápsulas moles. A invenção refere-se adicionalmente a emulsões e suspensões, incluindo composições e métodos de fabrico de cápsulas de libertação controlada onde o preenchimento contém uma suspensão e/ou emulsão. Antecedentes da Invenção As preparações de libertação controlada têm sido um desenvolvimento vital nas ciências da saúde. Uma vantagem de tais medicamentos é a adesão por parte de pacientes melhorada, especialmente onde os pacientes se encontram sob tratamentos múltiplos ou crónicos. Com respeito à necessidade de aumentar as taxas de adesão, é notado que a população crescente de pessoas idosas aumenta adicionalmente a demanda de medicamentos de libertação controlada. Os pacientes idosos têm frequentemente particular dificuldade com o cumprimento de doses diárias múltiplas, especialmente no contexto de uma multiplicidade de medicamentos requeridos. Enquanto a adesão por parte dos pacientes é um beneficio imediato dos produtos de libertação controlada, a minimização dos efeitos secundários de medicamentos potentes é também uma vantagem desejável das preparações de libertação controlada. Por exemplo, a taquicardia, um efeito secundário bem conhecido do fármaco cardiovascular nifedipina, pode ser significativamente controlada quanto o fármaco é administrado numa forma de libertação controlada. De facto, a utilização de preparações de libertação controlada ajuda a evitar concentrações de fármaco elevadas súbitas na circulação sistémica e reduz efeitos adversos nocivos subsequentes ou toxicidade. As tecnologias de libertação controlada oral são classificadas geralmente como de natureza de "matriz" ou "pelicula". 0 tipo de matriz é principalmente utilizado em comprimidos utilizando materiais poliméricos ou lipidicos que controlam tanto a penetração de água como a libertação do ingrediente ativo no ambiente circundante. Por exemplo, a patente. U.S. N.2 4.882.167 descreve composições de comprimidos contendo um polímero de hidrocarboneto hidrofóbico, por exemplo etilcelulose e um material de cera tal como cera de carnaúba e fabricados através de compressão direta. Apresar da simplicidade aparente da técnica de compressão direta, tem limitações quando aplicada a ingredientes ativos potentes, de dose baixa. As quantidades baixas de fármacos potentes são dificilmente bem distribuídas numa matriz de compressão direta devido às diferenças incontroladas no tamanho das partículas e na densidade entre o fármaco e as partículas de matriz. Tais diferenças levam habitualmente à falta de distribuição homogénea do fármaco na matriz e falta de uniformidade do conteúdo. Para superar as limitações do fabrico de matrizes por compressão direta, é frequentemente aplicada uma técnica de granulação húmida. Um exemplo do procedimento de granulação húmida é descrito na Patente U.S. N.2 6.572.889 por Guo onde é realizada granulação de materiais ativos tais como carbamazepina na presença de água e substâncias poliméricas. Enquanto a granulação húmida melhora basicamente a distribuição de um material ativo numa matriz, é ainda considerada uma técnica tediosa e morosa. A segunda tecnologia principal para preparações de libertação controlada orais é a aplicação de revestimento ou películas para controlar a libertação do fármaco a partir de partículas (por exemplo, sedimentos ou microcápsulas) ou doses unitárias tais como comprimidos. As Patentes U.S. N.2s 5.871.776 e 4.572.833 proporcionam detalhes sobre a preparação de partículas de libertação controlada que podem ser preenchidas em cápsulas de gelatina dura ou comprimidas em comprimidos. Enquanto os sedimentos ou microcápsulas são bastante populares em produtos de libertação controlada, são considerados um produto intermédio que requer etapas de fabrico adicionais para ser produzidos como uma forma farmacêutica útil adequada para consumo direto por parte dos pacientes. Por outro lado, doses unitárias de revestimento tais como comprimidos parecem ser uma abordagem mais direta para o fabrico de farmacêuticos de libertação controlada oral. 0 revestimento de comprimidos para propósitos de libertação controlada tem sido bastante bem conhecido na indústria farmacêutica durante um longo período de tempo e é bem ilustrado em livros de texto farmacêuticos padrão (veja-se por exemplo Remington's Pharmaceutical Industries, 18â edição, Páginas 1666 a 1675. Alfonso Gennaro, editor, Mack Publishing Co. Easto, PA, 1990). Como os peritos na especialidade esperariam, o revestimento de dose unitária tem vários inconvenientes que podem levar a falhas de desempenho devido a defeitos no revestimento, tais como orifícios e adesões. As cápsulas moles têm sido testadas como um sistema de administração de fármaco controlado por Cohen, et al. (documento de Patente U.S. N.2 4.795.642), onde um preenchimento aquoso da goma de polissacarídeo alginato de sódio forma um gel na presença de elementos catiónicos tais como iões metálicos pesados. Contudo, o fabrico de cápsulas moles é atualmente a técnica menos utilizada para a produção de preparações de libertação controlada orais. O documento US4695450 divulga emulsões anidras compreendendo agentes ativos que podem ser encapsulados, particularmente em cápsulas de gelatina mole. As emulsões compreendem uma fase oleosa (por exemplo óleo vegetal) e uma fase de líquidos hidrossolúveis mas anidros, por exemplo polietilenoglicóis com uma massa molecular de 300-20000. A fase hidrofílica pode compreender adicionalmente ésteres ou éteres de celulose como agentes de expansão ou espessantes. Sumário da Invenção A presente invenção proporciona numerosos sistemas de matriz com base em lípidos e materiais lipofílicos tanto por si só como na presença de uma fase hidrofílica. As matrizes descritas têm uma superfície hidrofóbica em contacto com o invólucro de cápsula hidrofílica para minimizar guaisguer interações invólucro-preenchimento potenciais, conforme descrito noutro ponto guando cápsulas moles são preenchidas com materiais hidrofílicos tais como polietilenoglicol ou veículos semelhantes. Esta invenção proporciona uma cápsula mole de libertação controlada tendo um invólucro e um preenchimento de matriz compreendendo um ingrediente ou fármaco ativo, em que o preenchimento de matriz consiste em duas fases na forma de uma emulsão, em que a emulsão compreende uma fase interna hidrofílica consistindo essencialmente em polietilenoglicol de massa molecular variando desde cerca de 200 até cerca de 8000, metilcelulose e um ingrediente ou fármaco ativo e um lípido ou fase externa lipofílica; e em que a razão de fase interna para fase externa é desde cerca de 0,5:10 até cerca de 1:1 em peso e um método de fabricar uma cápsula mole de libertação controlada, o método compreendendo a) dispersão do ingrediente ou fármaco ativo numa fase interna para formar uma solução ou suspensão transparente utilizando um misturador propelente ou homogeneizante; b) adição da fase interna a uma fase externa fundida contendo pelo menos um tensioativo numa quantidade desde cerca de 0,1% até cerca de 5% em peso para formar uma mistura resultante; c) formação de uma emulsão a partir da mistura resultante submetendo a mistura a forças mecânicas geradas por um misturador propelente, um homogeneizante, ou um microfluidizante; d) arrefecimento da emulsão a desde cerca de 20 °C ate cerca de 35 °C; e e) encapsulação da emulsão utilizando uma máquina de encapsulação de matriz rotatória para formar a cápsula de libertação controlada. A presente invenção também proporciona composições e métodos de fabrico de medicamentos de libertação controlada na forma farmacêutica de gel mole. A invenção também proporciona métodos para o fabrico do preenchimento de um gel mole de libertação controlada na forma de uma suspensão, onde parte ou todo o ingrediente ou fármaco ativo é suspenso ou dissolvido numa matriz de duas fases. São também proporcionadas composições e métodos onde o ingrediente ou fármaco ativo de um medicamento é incorporado numa matriz de duas fases. A matriz de duas fases compreende uma emulsão de material hidrofílico como a fase interna, e uma fase externa lipídica ou lipofílica hidrofóbica. Num aspeto, a invenção refere-se a uma cápsula mole de libertação controlada tendo um invólucro e um preenchimento de matriz, em que o preenchimento de matriz compreende um ingrediente ou fármaco ativo incorporado como partículas sólidas em lípidos ou materiais lipofílicos. O lípido ou material lipofílico pode ser um óleo vegetal, óleo vegetal hidrogenado, ácido gordo, cera, éster de ácidos gordos, ou uma combinação dos mesmos. O preenchimento de matriz pode incluir um regulador da libertação que pode ser um sal de ácido gordo, éster de ácido gordo, ou derivado de polioxietileno de ácido gordo. O regulador de libertação pode ser um tensioativo tendo um valor de equilíbrio hidrofílico/lipofílico (HLB) entre cerca de 3 e cerca de 40. 0 ingrediente ou fármaco ativo pode ser um fármaco anti-inflamatório não esteroide ou um anti-asmático. 0 ingrediente ou fármaco ativo pode ser diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, cetoprofeno, celecoxib, ou teofilina. A razão de ingrediente ou fármaco ativo para o preenchimento de matriz pode ser desde cerca de 1:9 até cerca de 1:1 em peso. A razão também pode ser desde cerca de 1:8 até cerca de 1:1 em peso. A presente invenção refere-se a uma cápsula mole de libertação controlada tendo um invólucro e um preenchimento de matriz incluindo um ingrediente ou fármaco ativo, em gue o estado físico da matriz pode ser um semifluido, ou um estado sólido estruturado. Nalgumas formas de realização, a matriz pode ser um fluido ou semifluido à temperatura ambiente, ou a uma temperatura corporal de um indivíduo ao qual a cápsula se destina a ser administrada. Nalgumas formas de realização, o ingrediente ou fármaco ativo pode ser parcialmente solúvel na matriz e pelo menos uma porção do ingrediente ou fármaco ativo pode estar em forma sólida na matriz. A presente invenção refere-se a uma cápsula mole de libertação controlada incluindo um invólucro e um preenchimento de matriz, em que o preenchimento de matriz inclui duas fases na forma de uma emulsão. Nalgumas formas de realização, a emulsão pode ser uma emulsão de tipo água em óleo. A emulsão pode incluir um tensioativo ou combinação de tensioativos tendo valores de HLB variando desde cerca de 2 até cerca de 20. Os valores de HLB podem também variar desde cerca de 5 até cerca de 15. Nalgumas formas de realização, o ingrediente ou fármaco ativo pode ser um antiasmático, analgésico narcótico, antagonista de narcótico, ou fármaco cardiovascular. O ingrediente ou fármaco ativo pode ser diltiazem, nifedipina oxicodona, morfina, análogos de morfina, ou antagonistas de morfina. Nalgumas formas de realização, a razão de ingrediente ou fármaco ativo para o preenchimento de matriz pode ser desde cerca de 1:100 até cerca de 1:2 em peso. A razão pode ser também desde cerca de 1:50 até cerca de 1:3 em peso, A emulsão inclui uma fase interna hidrofilica e uma fase externa lipídica ou lipofílica. A fase interna consiste essencialmente em polietilenoglicol de massa molecular variando desde cerca de 200 até cerca de 8000, metilcelulose e um ingrediente ou fármaco ativo. A fase interna pode também ser estruturada. A fase externa compreende um óleo vegetal, óleo vegetal hidrogenado, ácidos gordos cera, éster de ácidos gordos, ou uma combinação dos mesmos. O ingrediente ou fármaco ativo pode estar disperso na fase interna como uma forma de solução ou suspensão. A razão de fase interna para fase externa é desde cerca de 0,5:10 até cerca de 1:1 em peso. A razão também pode ser desde cerca de 1:9 até cerca de 1:1 em peso. Noutro aspeto, a invenção refere-se a uma cápsula mole de libertação controlada tendo um invólucro e um preenchimento de matriz, em que o preenchimento de matriz inclui duas fases na forma de uma emulsão, com um ingrediente ou fármaco ativo distribuído tanto numa fase externa como interna. O ingrediente ou fármaco ativo pode estar na forma de partículas sólidas. O ingrediente ou fármaco ativo pode estar presente como partículas sólidas incorporadas tanto na fase interna como na fase externa. Também é descrito no presente documento um método de fabrico de um preenchimento de matriz para uma cápsula mole de libertação controlada incluindo a aplicação de calor aos componentes de matriz durante a mistura ou anteriormente à mistura a cerca do ponto de fusão da composição do preenchimento de matriz; e mistura do ingrediente ou fármaco ativo com os ingredientes de matriz lipídicos ou lipofílicos utilizando forças mecânicas ou ultrassónicas para formar o preenchimento de matriz. 0 preenchimento de matriz pode ser fluivel de tal forma a poder ser encapsulado utilizando uma máquina de encapsulação de matriz rotatória. Os componentes de matriz podem ser aquecidos até uma temperatura no intervalo de desde cerca de 25 2C até cerca de 70 2C. Os componentes de matriz podem também ser aquecidos até uma temperatura no intervalo de desde cerca de 30 °C até cerca de 50 2C. A presente invenção refere-se a um método de fabrico de uma cápsula mole de libertação controlada, em que o preenchimento de matriz inclui duas fases na forma de uma emulsão. O método inclui (a) dispersão do ingrediente ou fármaco ativo numa fase interna para formar uma solução ou suspensão transparente utilizando misturadores propelentes ou homogeneizantes; (b) adição dos materiais de fase interna a uma fase externa fundida contendo pelo menos um tensioativo numa quantidade desde cerca de 0,1% até cerca de 5% em peso para formar uma mistura resultante; (c) formação de uma emulsão a partir da mistura resultante submetendo a mistura a forças mecânicas geradas por um misturador propelente, um homogeneizante, ou um microfluidizante; (d) arrefecimento da emulsão a desde cerca de 20 2C ate cerca de 35 2C; e (e) encapsulação da emulsão utilizando uma máquina de encapsulação de matriz rotatória para formar a cápsula de libertação controlada. Descrição Detalhada da Invenção As cápsulas moles de libertação controlada de acordo com a invenção compreendem um invólucro e um preenchimento de matriz. O preenchimento de matriz é uma matriz de tipo emulsão. Conforme descrito no presente documento num preenchimento de matriz de tipo suspensão, o ingrediente ou fármaco ativo é incorporado no preenchimento de matriz como partículas sólidas em materiais lipídicos ou lipofílicos tais como óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados, ácidos gordos, ceras, ou ésteres de ácidos gordos, ou uma combinação dos mesmos. A composição de matriz pode conter adicionalmente um regulador de libertação para modificar o perfil de libertação para se adequar a um requerimento terapêutico ótimo. 0 regulador de libertação pode ser um agente ativo de superfície que potência a penetração de água na matriz lipídica ou lipofílica para aumentar a libertação de fármaco. Exemplos de reguladores de libertação são sais de ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos, ou derivados de polioxietileno de ácidos gordos. Podem ser selecionados tensioativos tendo valores sde HLB entre cerca de 3 e cerca de 4 0 como reguladores de libertação. A característica de equilíbrio hidrofílico/lipofílico (HLB) dos tensioativos pode ser determinada de acordo com "Physical Pharmacy: Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences," Fourth Edition, pp. 371-373, A. Martin, Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Filadélfia (1993). Num preenchimento de matriz de tipo suspensão, conforme descrito no presente documento, a matriz, à temperatura ambiente ou corporal, pode estar num estado fluido ou sólido estruturado (sólido, semisólido, ou gel). O fármaco pode ser parcialmente solúvel na matriz enquanto o resto do fármaco se encontra numa forma sólida. A presença de um fármaco em duas formas físicas, partículas sólidas e solução, pode ser útil ao proporcionar padrões de libertação duplos onde um estado de fármaco é libertado mais rapidamente do que a outra forma. A invenção refere-se a preenchimentos de tipo emulsão. Tais preenchimentos são descritos no presente documento como preenchimentos de "tipo emulsão" porque compreendem uma emulsão. Os preenchimentos de matriz para estas formas de realização podem ser caracterizados geralmente como preenchimentos de tipo emulsão, muito embora o ingrediente ou fármaco ativo possa estar presente como uma suspensão numa ou mais fases das emulsões de formas de realização conforme descrito no presente documento. 0 preenchimento de matriz de gel mole da presente invenção compreende duas fases na forma de uma emulsão (matriz de tipo emulsão). A emulsão pode ser uma emulsão de tipo água em óleo. A fase interna hidrofílica consiste essencialmente em polietilenoglicol de massa molecular variando desde cerca de 200 até cerca de 8000, metilcelulose, e um ingrediente ou fármaco ativo. O estado da fase interna pode ser "fluido" ou "estruturado". Uma fase interna "fluida", conforme utilizado no presente documento, significa um líquido completamente fluível cujos glóbulos se podem agregar para formar um glóbulo maior. Uma fase interna "estruturada", conforme utilizado no presente documento, significa um sólido, semisólido ou gel cuja forma é relativamente estável e não se agrega habitualmente para formar um glóbulo maior, uma fase interna estruturada proporciona como tal libertação de fármaco mais controlada e estabiliza o estado físico da matriz. A fase externa da emulsão de preenchimento de matriz compreende materiais lipídicos ou lipofílicos semelhantes aos descritos acima. O ingrediente ou fármaco ativo pode estar disperso na fase interna como uma forma de solução e/ou como uma suspensão. A matriz de emulsão pode conter um tensioativo ou combinação de tensioativos tendo valores de HLB variando desde cerca de 2 até cerca de 20. O intervalo de HLB pode também ser desde cerca de 5 até cerca de 15. Onde o preenchimento de matriz é de um tipo de emulsão, o fármaco é distribuído em fases tanto externa como interna. Uma porção do ingrediente ou fármaco ativo na forma de partículas sólidas pode ser incorporada na fase interna, enquanto outra porção é dispersa na fase externa como partículas sólidas. Esta invenção também proporciona métodos para fabricar produtos de libertação controlada na forma de uma cápsula mole. Os métodos são aplicáveis para a produção de preparações de libertação controlada de fármacos (potentes) de dose baixa que são altamente hidrossolúveis. Os métodos são também adequados para preparar produtos de libertação controlada de fármacos relativamente menos potentes, moderadamente hidrossolúveis. As composições de preenchimento de matriz de tipo suspensão podem ser utilizadas para fármacos que são moderadamente hidrossolúveis a uma dose de entre cerca de 25 mq até cerca de 500 mg. Tais fármacos incluem fármacos anti-inflamatórios não esteroides e anti-asmáticos, por exemplo, diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, cetoprofeno, celecoxib, e teofilina. O preenchimento de matriz de tipo emulsão da presente invenção pode ser utilizado para moléculas altamente hidrossolúveis tais como anti-asmáticos, analgésicos narcóticos, e antagonistas de analgésicos bem como fármacos cardiovasculares, por exemplo, diltiazem, nifedipina oxicodona, morfina, análogos de morfina, e antagonistas de morfina. 0 preenchimento de matriz de tipo suspensão pode ser fabricado através de mistura do ingrediente ou fármaco ativo com os ingredientes de matriz lipidicos ou lipofílicos utilizando forças mecânicas ou ultrassónicas. A aplicação de calor durante ou antes da mistura tem o benefício de reduzir a viscosidade da matriz. A viscosidade reduzida da matriz resulta por sua vez em mistura mais eficaz. Os materiais de matriz podem ser aquecidos até à temperatura a ou perto do ponto de fusão do composto de matriz. O ponto de fusão da matriz composta é trabalhável no intervalo de desde cerca de 25 2C até cerca de 70 2C. O intervalo do ponto de fusão da composição de matriz pode também ser desde cerca de 30 2C até cerca de 50 2C. A razão de fármaco para matriz pode estar suficientemente concentrada para proporcionar uma massa total por unidade de dose baixa, contudo pode ainda ser fluivel para permitir encapsulação utilizando uma máquina de encapsulação de matriz rotatória. Um intervalo de razão de fármaco para matriz trabalhável é desde cerca de 1:9 até cerca de 1:1 em peso. 0 intervalo de razão de fármaco para matriz também pode ser desde cerca de 1:8 até cerca de 1:1 em peso. 0 preenchimento de matriz de tipo emulsão da presente invenção pode ser fabricado através de dispersão do ingrediente ou fármaco ativo na fase interna para proporcionar uma solução ou suspensão transparente. 0 ingrediente ou fármaco ativo pode ser disperso utilizando misturadores propelentes ou homogeneizantes. Os materiais da fase interna podem então ser adicionados à fase externa fundida contendo tensioativo a desde cerca de 0,1% até cerca de 5% em peso. A emulsão pode ser fabricada utilizando forças mecânicas geradas através de um misturador propelente, um homogeneizante, ou um microfluidizante. A matriz é então arrefecida até uma temperatura de desde cerca de 20 2C até cerca de 35 2C para encapsulação utilizando uma máquina de encapsulação de matriz rotatória. A razão trabalhável de fase interna para externa é desde cerca de 0,5:10 até cerca de 1:1 em peso. O intervalo da razão também pode ser desde cerca de 1:9 até cerca de 1:1 em peso. O intervalo de razão de fármaco para matriz trabalhável pode ser desde cerca de 1:100 até cerca de 1:2 em peso. O intervalo da razão de fármaco para matriz pode ser também desde cerca de 1:50 até cerca de 1:3 em peso. São também descritos no presente documento preenchimentos de matriz que são encapsulados em cápsulas de invólucro duro. Pode ser encontrada orientação com respeito a tecnologia de invólucro duro e preenchimento liquido em Walker, S.E., et al., "The filling of molten and thixotropic formulations into hard gelatin capsules," J. Pharm. Pharmacol. 32:389 - 393 (1980); McTaggert, C., et al., "The evaluation of an automatic system for filling liquids into hard gelatin capsules," J. Pharm. Pharmacol. 36:119 - 121 (1984); Hawley, A.R. et al., "Physical and chemical characterization of thermosoftened bases for molten filled hard gelatin capsule formulations," Drug. Devel. Ind. Pharm. 18(16):1719 (1992); e Cade, D., et al., "Liquid filled and sealed hard gelatin capsules, " Acta Pharm. Technol. 33(2):97 - 100 (1987). Os seguintes Exemplos destinam-se somente a propósitos de ilustração, e não devem ser interpretados como limitando de alguma forma o âmbito da invenção. Exemplos
Procedimento: Gordura vegetal, flocos vegetais, monooleato de glicerina, Span 60 e óleo de soja foram fundidos em conjunto a 50 2C a 70 2C (fase de cera ou lipofílica) . Metilcelulose, PEG 3350 e PEG 400 foram fundidos separadamente a 50 2 a 70 2C (fase aquosa) . Foi disperso cloridrato de diltiazem na fase aquosa fundida e adicionado lentamente à fase de cera com homogeneização, enquanto mantendo a temperatura entre 50 2C e 70 2C. A fase de emulsão homogénea resultante foi arrefecida e encapsulada. Avaliação: Cápsulas preenchidas foram submetidas a dissolução conforme USP utilizando o método de pás em água destilada a 100 RPM. Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de lOh. Nota: O Procedimento e Avaliação seguidos para a Formulação 1 foram também utilizados para as Formulações 2-24 abaixo. Formulação 2: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 5,00 Óleo de Soja 27,84 Gordura Vegetal 38,40 Flocos Vegetais 12,00 Monooleato de Glicerina 2,35 Span 60 0,16 Metilcelulose 1,50 PEG 3350 4,50 PEG 400 8,25 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 3h. Formulação 3: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 5,00 Óleo de Soja 23,84 Gordura Vegetal 42,40 Flocos Vegetais 12,00 Monooleato de Glicerina 2,35 Span 60 0,16 Metilcelulose 1,50 PEG 3350 4,50 PEG 400 8,25 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de lh. Formulação 4 Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 4,68 Gordura Vegetal 44,70 Flocos Vegetais 9,00 Monooleato de Glicerina 2,70 Span 60 0,12 Lecitina 0,30 Metilcelulose 3,00 PEG 3350 9,00 PEG 400 16,50 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 4h. Formulação 5: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 20,88 Gordura Vegetal 25,50 Flocos Vegetais 12,00 Monooleato de Glicerina 2,70 Span 60 0,12 Lecitina 0,30 Metilcelulose 3,00 PEG 3350 9,00 PEG 400 16,50 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 8h. Formulação 6 Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 20,88 Gordura Vegetal 28,50 Flocos Vegetais 9,00 Monooleato de Glicerina 2,70 Span 60 0,12 Lecitina 0,30 Metilcelulose 3,00 PEG 3350 12,00 PEG 400 13,50 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 3,5h. Formulação 7 Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 27,00 Gordura Vegetal 13,88 Flocos Vegetais 18,00 Monooleato de Glicerina 2,70 Span 60 0,12 Lecitina 0,30 Metilcelulose 3,00 PEG 3350 9,00 PEG 400 16,50 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 4h. Formulação 8: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 27,00 Gordura Vegetal 13,88 Flocos Vegetais 18,00 Monooleato de Glicerina 2,70 Span 60 0,12 Lecitina 0,30 Metilcelulose 3,00 PEG 3350 12,00 PEG 400 13,50 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de llh. Formulação 9: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 23,38 Gordura Vegetal 24,00 Cera de Abelha Amarela 6,00 Flocos Vegetais 6,00 Monooleato de Glicerina 2,70 Span 60 0,12 Lecitina 0,30 Metilcelulose 3,00 PEG 3350 9,00 PEG 400 16,50 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de lOh. Formulação 10: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 18,65 Gordura Vegetal 20,00 Cera de Abelha Amarela 5,00 Flocos Vegetais 5,00 Monooleato de Glicerina 3,00 Span 60 0,12 Lecitina 0,30 Metilcelulose 3,00 PEG 3350 9,00 PEG 400 16,50 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 3,5h. Formulação 11: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 23,38 Gordura Vegetal 24,00 Cera de Abelha Amarela 6,00 Flocos Vegetais 6,00 Monooleato de Glicerina 2,70 Span 60 0,12 Lecitina 0,30 Metilcelulose 3,00 PEG 3350 15,00 PEG 400 10,50 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca >24h. Formulação 12: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 18,65 Gordura Vegetal 20,00 Cera de Abelha Amarela 5,00 Flocos Vegetais 5,00 Monooleato de Glicerina 3,00 Span 60 0,12 Lecitina 0,30 Metilcelulose 3,00 PEG 3350 15,00 PEG 400 10,50 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de >24h. Formulação 13: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 10,39 Gordura Vegetal 31,99 Cera de Abelha Amarela 8,00 Flocos Vegetais 8,00 Monooleato de Glicerina 2,70 Span 60 0,12 Lecitina 0,30 Metilcelulose 3,00 PEG 3350 9,00 PEG 400 16,50 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 6,5h. Formulação 14: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 8,66 Gordura Vegetal 26,67 Cera de Abelha Amarela 6,67 Flocos Vegetais 6,67 Monooleato de Glicerina 3,00 Span 60 0,10 Lecitina 0,25 Metilcelulose 4,00 PEG 3350 12,00 PEG 400 22,00 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 3,5h. Formulação 15: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 10,34 Gordura Vegetal 32,00 Cera de Abelha Amarela 8,00 Flocos Vegetais 8, 00 Monooleato de Glicerina 2,50 Span 60 0,10 Lecitina 0,30 Metilcelulose 3, 00 PEG 3350 15,00 PEG 400 10,50 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de >24h. Formulação 16: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 8,66 Gordura Vegetal 26,67 Cera de Abelha Amarela 6,67 Flocos Vegetais 6,67 Monooleato de Glicerina 3,00 Span 60 0,10 Lecitina 0,25 Metilcelulose 4,00 PEG 3350 20,00 PEG 400 14,00 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 6,5h. Formulação 17: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 46,34 Gordura Vegetal 8,00 Cera de Abelha Amarela 2,00 Flocos Vegetais 2,00 Monooleato de Glicerina 2,70 Span 60 0,12 Lecitina 0,30 Metilcelulose 3,00 PEG 3350 15,00 PEG 400 10,50 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 1,5h. Formulação 18: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 38,66 Gordura Vegetal 6, 67 Cera de Abelha Amarela 1, 67 Flocos Vegetais 1,67 Monooleato de Glicerina 3,00 Span 60 0,10 Lecitina 0,25 Metilcelulose 4,00 PEG 3350 20,00 PEG 400 14,00 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 1,5h. Formulação 19: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 34,34 Gordura Vegetal 16,00 Cera de Abelha Amarela 4,00 Flocos Vegetais 4,00 Monooleato de Glicerina 2,70 Span 60 0,12 Lecitina 0,30 Metilcelulose 3,00 PEG 3350 15,00 PEG 400 10,50 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 20h. Formulação 20: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 10,00 Óleo de Soja 28,66 Gordura Vegetal 13,33 Cera de Abelha Amarela 3,33 Flocos Vegetais 3,33 Monooleato de Glicerina 3,00 Span 60 0,10 Lecitina 0,25 Metilcelulose 4,00 PEG 3350 20,00 PEG 400 14,00 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 20h. Formulação 21: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 5,00 Óleo de Soja 12,46 Gordura Vegetal 52,50 Flocos Vegetais 3,50 Monooleato de Glicerina 2, 65 Span 60 0,20 Metilcelulose 2,50 PEG 900 15,75 PEG 400 5,25 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 0,3h. Formulação 22: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 5,00 Óleo de Soja 9,79 Gordura Vegetal 27,50 Flocos Vegetais 2,75 Monooleato de Glicerina 2,75 Monoestearato de Glicerina 2,00 Span 60 1,00 Metilcelulose 4,00 PEG 900 8,40 PEG 400 25,20 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 0,3h. Formulação de Referência 23: Ingredientes Quantidade (% p/p) Famotidina 1,00 Óleo de Soja 12,00 Gordura Vegetal 15,00 Flocos Vegetais 1,50 Monooleato de Glicerina 1,50 Span 60 0,06 Metilcelulose 6,90 Cremophor RH 40 0,69 Monoestearato de Glicerina 3,45 PEG 400 57,96 Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 0,6h. Formulação de Referência 24: Ingredientes Quantidade (% p/p) Gordura Vegetal 25,00 Metilcelulose 11,30 Cremophor RH 40 0,70 Monoestearato de Glicerina 3,50 PEG 400 59,50 Formulação 25 (Libertação Dupla): Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Diltiazem 10,33 Óleo de Soja 36,15 Gordura Vegetal 10,74 Cera de Abelha Amarela 2, 69 Flocos Vegetais 2,69 Monooleato de Glicerina 2,87 Span 60 0,11 Lecitina 0,27 Metilcelulose 3, 60 PEG 3350 17,98 PEG 400 12,59 Procedimento: Gordura vegetal, flocos vegetais, cera de abelha amarela, monooleato de glicerilo, lecitina, Span 60 e óleo de soja foram fundidos em conjunto a 50 2C a 70 2C (fase de cera) . Metilcelulose, PEG 3350 e PEG 400 foram fundidos separadamente a 50 2 a 70 2C (fase aquosa). Foram dispersos cerca de 77% de cloridrato de diltiazem na fase aquosa fundida e adicionado lentamente à fase de cera com homogeneização, enquanto mantendo a temperatura entre 50 2C e 70 2C. Os restantes 23% de cloridrato de diltiazem foram adicionados à emulsão homogénea resultante final. A emulsão foi arrefecida e encapsulada. Avaliação: Cápsulas preenchidas foram submetidas a dissolução conforme USP utilizando método de pás em água destilada a 100 RPM. Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 4,2h. Formulação 26: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Oxicodona 5,00 Óleo de Soja 36,56 Gordura Vegetal 11,00 Cera de Abelha Amarela 2,75 Flocos Vegetais 2,75 Monooleato de Glicerina 3,35 Span 60 0,55 Lecitina 0,28 Metilcelulose 4,00 PEG 3350 20,00 PEG 400 14,00 Procedimento e Avaliação: O procedimento adotado foi conforme descrito na Formulação 1. Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 3,5h. Formulação de Referência 27: Ingredientes Quantidade (% p/p) Cloridrato de Oxicodona 5, 00 Água 6,00 Óleo de Soja 36,56 Gordura Vegetal 11,00 Cera de Abelha Amarela 2,75 Flocos Vegetais 2,75 Monooleato de Glicerina 3,10 Span 60 0,55 Lecitina 0,28 Metilcelulose 4,00 PEG 3350 20,00 PEG 400 8,00 Procedimento: O procedimento adotado foi semelhante à Formulação 25, mas o fármaco modelo foi dissolvido em água antes de ser adicionado ao resto da formulação. Avaliação: Cápsulas preenchidas foram submetidas a dissolução conforme USP utilizando método de pás em água destilada a 100 RPM. Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de >8h. Formulação de Referência 28: Ingredientes Quantidade (% p/p) Teofilina 10,00 Óleo de Soja 36,36 Gordura Vegetal 45,45 Flocos Vegetais 3,64 Monooleato de Glicerina 4,54 Cremophor EL 40 0,91 Procedimento: Gordura vegetal, flocos vegetais, GMO, e Cremophor EL 40 foram fundidos com óleo de soja entre 50 e 70 A esta massa fundida, foi adicionada teofilina e homogeneizada. A mistura resultante foi arrefecida durante a mistura e encapsulada. Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de lh. Formulação de Referência 29: Ingredientes Quantidade (% p/p) Teofilina 10,00 Óleo de Soja 36,36 Gordura Vegetal 45,45 Flocos Vegetais 4,32 Monooleato de Glicerina 4,54 Cremophor RH 40 0,23 Procedimento: O procedimento adotado foi semelhante à Formulação 28. Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de >24h. Formulação de Referência 30: Ingredientes Quantidade (% p/p) Teofilina 10,00 Óleo de Soja 36,36 Gordura Vegetal 45,45 Flocos Vegetais 3,86 Monooleato de Glicerina 4,54 Cremophor RH 40 0,68 Procedimento: O procedimento adotado foi semelhante à Formulação 28. Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 16h. Formulação de Referência 31: Ingredientes Quantidade (% p/p) Teofillina 10,00 Óleo de Soja 36,36 Gordura Vegetal 45,45 Flocos Vegetais 4,09 Monooleato de Glicerina 4,54 Cremophor RH 40 0,45 Procedimento: O procedimento adotado foi semelhante à Formulação 28 . Resultado: T50 (tempo requerido para dissolução a 50%) é cerca de 12h. DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões. Documentos de patente referidos na descrição US 4882167 A [0004] • US 6572889 B [0004] • US 5871776 A [0005] • US 4572833 A [0005] • US 4795642 A, Cohen [0006] • US 4695450 A [0007] Documentos de não patente citados na descrição • Remington's Pharmaceutical Industries. Mack Publishing Co, 1990, 1666-1675 [0005] • Physical Pharmacy: Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences. Lippincott Williams & Wilkins, 1993, 371-373 [0025] • WALKER, S.E. et al. The filling of molten and thixotropic formulations into hard gelatin capsules. J. Pharm. Pharmacol, 1980, vol. 32, 389-393 [0037] • MCTA66ERT, C. et al. The evaluation of an automatic system for filling liquids into hard gelatin capsules. J. Pharm. Pharmacol., 1984, vol. 36, 119-121 [0037] • HAWLEY, A.R. et al. Physical and chemical characterization of thermosoftened bases for molten filled hard gelatin capsule formulations. Drug. Devel. Ind. Pharm., 1992, vol. 18 (16), 1719 [0037] • CADE, D. et al. 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12. Um método de fabrico de uma cápsula mole de libertação controlada de acordo com a reivindicação 1, o método compreendendo a) dispersão do ingrediente ou fármaco ativo numa fase interna para formar uma solução ou suspensão transparente utilizando um misturador propelente ou homogeneizante; b) adição da fase interna a uma fase externa fundida contendo pelo menos um tensioativo numa quantidade desde cerca de 0,1% até cerca de 5% em peso para formar uma mistura resultante; c) formação de uma emulsão a partir da mistura resultante submetendo a mistura a forças mecânicas geradas por um misturador propelente, um homogeneizante, ou um microfluidizante; d) arrefecimento da emulsão a desde cerca de 20 2C ate cerca de 35 2C; e e) encapsulação da emulsão utilizando uma máquina de encapsulação de matriz rotatória para formar a cápsula de libertação controlada.
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