DE3237814A1 - Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben - Google Patents

Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben

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DE3237814A1 DE19823237814 DE3237814A DE3237814A1 DE 3237814 A1 DE3237814 A1 DE 3237814A1 DE 19823237814 DE19823237814 DE 19823237814 DE 3237814 A DE3237814 A DE 3237814A DE 3237814 A1 DE3237814 A1 DE 3237814A1
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Description

WARNER-LAMBERT COMPANY Morris Plains, N.J., U S A
32378H
European Patent Attorneys Zugelassene Vertreter vor dem Europäischen Patentamt
Dr. phil. G. Henkel. München Dipl -Ing. J. Pfenning Berlin Dr. rer. nat L. Feiler, München Dipl.-Ing W Hanzei. München Dipl.-Phys K. H Meinig. Berl!n Dr Ing. A. Butenschön. Bernn
Möhlstraße 37
D-8000 München 80
Tel-089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme, ellipsoid
Wasserfreie Emulsionen und Verwendung
derselben
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft wasserfreie Emulsionen, die sich insbesondere als Basisrezepturen für zu verkapselnde Wirkstoffe aller Art verwenden lassen.
Die flüssigen bis pastösen Füllgüter für Kapseln, insbesondere Weichgelatinekapseln, basieren bis heute in der Regel auf zwei Typen von Grundmassen oder Arzneiträgern, in welche die Wirkstoffe vor der Verkapselung inkorporiert
werden. Bei diesen zwei Typen handelt es sich um a) öllös-15
liehe und b) wasserlösliche Grundmassen bzw. Arzneistoffvehikel.
Zu den öllöslichen Grundmassen zählen pflanzliche oder on tierische öle, die erforderlichenfalls noch mit Wachsen oder Fetten als versteifende Agentien bzw. Lubrikantien kombiniert werden sowie Mineralöle, welche noch Mineralwachse oder Metallseifen als Versteifungs- oder Schmiermittel enthalten können. Natürlich können auch Lösungsmittel, welche „ι- die Gelatinehülle nicht angreifen, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Ether etc., verkapselt werden.
Bei dem zweiten Typ, den wasserlöslichen Grundlagen, handelt es sich um niedermolekulare Polyethylenglykole oder um QQ Gemische von nieder- und höhermolekularen Polyethylenglykolen (=PEG), z.B. PEG 300 oder 400 und PEG 1500, PEG 4000 oder PEG 6000.
Die bekannten Füllgutgrundmassen für Kapseln sind insbesondere im Hinblick auf die Arzneistoffliberation nicht für alle Wirksubstanzen optimal.
Es ist bekannt, daß Arzneistoffe besser resorbiert werden, wenn sie in Arzneizubereitungen in gelöster Form angeboten werden (W.A. Ritschel: Angewandte Biopharxnazie, b
Wiss. Verlagsgesellschaft m.b.H., Stuttgart, 1973, pp. 52 und 502). Von Salben ist sogar bekannt, daß diejenige Arzneisubstanz, die in der äußeren oder kohärenten Phase einer Emulsion gelöst ist, bevorzugt resorbiert wird. Aus in bikohärenten, dispersen Systemen werden öllösliche und wasserlösliche Wirkstoffe zur Resorption gleichrangig freigesetzt, da beide Phasen zusammenhängend sind (E. Nürnberg, Pharm. Zeitung, 120 (39) 1509-1519 (1975) und Deutsche Apotheker—Zeitung 117 {27), 1068-1076 (1977)).
Analoges wäre mit Sicherheit auch bei Kapselfüllgütern zu erwarten, wenn solche Emulsionen zur Verkapselung geeignet wären. Normale wasserhaltige Emulsionen sind jedoch, gleichgültig, ob es sich um eine Wasser/Öl oder öl/Wasser Emulsion handelt, nicht zu verkapseln, da das enthaltene Wasser die Gelatine innerhalb kurzer Zeit auflöst oder zumindest stark angreift.
Es wurde nun gefunden, daß sich wasserfreie Emulsionen aus einer ölphase (ö) und einer Phase (P) aus wasserlöslichen, aber wasserfreien Flüssigkeiten einwandfrei in Gelatinekapseln abfüllen lassen.
Unter "wasserfrei" ist hier und im folgenden zu verstehen, daß die hydrophile Phase (P) tatsächlich völlig wasserfrei ist oder bis zu 3%, bezogen auf die fertige Kapselfüllung, Wasser enthalten kann.
Bevorzugte, physiologisch unbedenkliche, wasserlösliche, jedoch wasserfreie Flüssigkeiten sind Polyethylenglykole verschiedenerSfolekulargewichte, insbesondere solche mit
C.
Molekulargewichten von 300 bis 20000, zweiwertige Alkohole, insbesondere Propylenglykol, oder dreiwertige Alkohole,
insbesondere Glycerin oder Gemische daraus. 5
Die hydrophile Phase kann auch noch andere Bestandteile enthalten, z.B. Quell- oder Verdickungsmittel wie Celluloseether bzw. -ester, Bentonite, kolloidales Siliziumdioxid, Polyacrylsäuren, usw., aber auch Verdünnunasmittel wie
Ethanol oder andere niedere Alkohole.
Die lipophile Phase bzw. ölphase besteht aus pflanzlichen ölen, z.B. Erdnußöl, Rüböl, Sojaöl, tierischen ölen, z.B.
Lebertran, Heilbuttleberöl, mineralischen ölen, z.B. Paraf-15
finöl dünnflüssig oder dickflüssig und/oder synthetischen
ölen, z.B. Oleum neutrale DAC und kann ebenfalls weitere Bestandteile etwa Verdickungsmittel wie Wachse oder hydrierte Fette oder öle enthalten.
Zur Optimierung der Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen kann es nützlich sein, weitere Substanzen mit definierter Hydrophilie oder Lipophilie einzusetzen und so aufeinander abzustimmen, daß z.B. ein gewünschter HLB-Wert erreicht
nt- wird. Als Beispiel für diese Klasse von Stoffen werden die Zo
polyoxethylierten Oleo-Glyceride unterschiedlichster Kettenlänge hier angführt.
Die Emulsionen können anionenaktive, kationenaktive, OQ amphotere und/oder nicht ionogene Emulgatoren enthalten.
Weiterhin können Antioxidantien, Konservierungsstoffe, Aromastoffe oder Farbstoffe in die Emulsionen eingearbeitet werden.
überraschenderweise lassen sich, genau wie bei den her-
BAD ORIGINAL,
kömmlichen W/ö- und ö/W-EmuIsionen, auch bei diesen wasserfreien Emulsionen je nach Art der verwendeten Emulgatoren sowohl Propylenglykol- bzw. PEG-in-öl-Emulsionen (P/Ö-Emulsionen) als auch öl-in-Propylenglykol- bzw. PEG-Emulsionen (Ö/P-Emulsionen) erzeugen.
Die Ö/P-Emulsionen verteilen sich beim Einbringen in Wasser oder in wäßriges physiologisches Substrat spontan, die P/Ö-Emulsionen mehr oder weniger langsam. Diese Eigenschaften sind entscheidend für eine gezielte Arzneistoffliberation, wie entsprechende Freisetzungsprüfungen zeigen und dementsprechend auch für bestimmte Wirksamkeitssteue-
rungen.
Als besonderer Vorteil gegenüber den herkömmlichen Füllgutgrundmassen ist zu erwähnen, daß bei den nicht gerade seltenen PEG-Inkompatibilitäten, unter Verzicht auf PEG,
allein auf Propylenglykol zurückgegriffen werden kann.
Außerdem besteht bei der gleichzeitigen Applikation von öllöslichen und wasserlöslichen Wirkstoffen die Möglichkeit, beide Arzneistoff-Typen seperat zu lösen und in gelöster und gut resorbierbarer Form zu verabreichen, wobei 25
der hydrophile Wirkstoff in der Propylenglykol- oder PEG-
Phase und der lipophile Wirkstoff in der ölphase gelöst ist. In besonderem Maße ist es auch bei Rektal- und Vaginalkapseln von Bedeutung, wenn die Arzneistoffe von vornherein in gelöstem Zustand appliziert werden, da dann die 30
Resporption schneller und vollständiger einsetzen kann.
Erfindungsgemäß kann man auch Emulsionstypen zubereiten, deren Schmelzpunkt oberhalb 37° C liegt und die sich zur Abfüllung in Hartgelatinekapseln eignen. Es ist bekannt,
daß zur Befüllung von Hargelatingekapseln mit Flüssig-
keiten oder pastösen Gütern das Verfahren der Thixotropierung angewendet werden muß, um ein Lecken der Kapseln
zu verhindern. Erfindungsgemäß können nun Formulierungen 5
bereitgestellt werden, bei denen aufgrund ihres Schmelzpunktes auch ohne Thioxotropierung mit Sicherheit selbst bei erhöhten Temperaturen ein Austreten von Füllgut aus Harigelatinekapseln verhindert wird. Dennoch tritt nach Auflösung der Kapseln ein Zerfall des Kapselinhaltes im Magen rasch ein, weil zutretendes Wasser wie ein Sprengmittel auf den Inhalt wirkt und zu einer raschen Dispersion führt.
.j. Durch geeignete Abstimmung der lipophilen und der hydrophilen Phase, auch in Bezug auf das Schmelz- und Dispersionsverhalten, lassen sich Retardformen erarbeiten.
Die nachfolgende Tabelle zeigt Wirkstoff-Freisetzungen 2Q in vitro nach 60 Min. in % der vorgelegten Dosis in einer Durchflußzelle (künstlicher Magensaft: 0,1 η HCl).
BAD ORiGIiMAL
15 30
Wirkstoff-Freisetzung nach 60 Minuten in % der vorgelegten Dosis
Basis der Chlorampheni- Salicyl- Coffein Natrium-Kapselfüllung col säure Salicylat
Öl-Wachs * 2,95 11,17 3,26 65,74
14,05 15,39 65,14
17,21 17,85 95,24
24,69 28,34 79,31
Öl-Wachs * 2,95
PG-in-öl 14,89
PG-iB-öl 33,63
Öl-in-PG 21,08
* Lipophile Standard-Grundmasse für Weichgelatinekapseln PG = Propylenglykol
20
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel 1
P 1,2-Propylenglykol 100,0 g
Ethöxyliertes Rizinusöl 3,0 g
ö Rüböl 100,0 g
Lecithin 1,0g
Das ethoxylierte Rizinusöl wird zunächst mit dem 1,2-Propylenglykol homogen vermischt (= hydrophile Phase P), das Lecithin mit dem Rüböl (= lipophile Phase ö). Anschließend
werden die beiden Phasen zusammenemulgiert. Es entsteht 35
eine wasserfreie Ö/P-Emulsion, die sich beim Einbringen in Wasser unter gelindem Rühren oder Schütteln spontan feinst
dispergieren läßt.
Beispiel 2
P 1,2-Propylenglykol 2,0 kg Polyoxyethlyen- 0,02 kg Polyoxypropylen-Polymeres (PPP)
ö Erdnußöl 2,0 kg
Glvcerinmonostearat 0,01 kg
PPP wird unter Erwärmung in Propylenglykol zur wasserlöslichen Phase P und das Glycerirwonostearat ebenfalls unter Erwärmung in Erdnußöl zur lipophilen Phase ö gelöst, wie beiden Phasen werden mit geeigneten Geräten zu einer P/Ö-Emulsion vereinigt.
Beispiel 3
P Polyethlyenglykol (MW:400) 2,0 kg Cetostearylsulfat-Natrium 0,005 kg
ö Sojaöl 1,0 kg
Cetostearylalkohol 0,01 kg
Das Cetostearylsulfat-Natrium wird in dem Polyethylenglykol dispergiert (hydrophile Phase P).
Cetostearylalkohol wird mit Sojaöl zusammengeschmolzen (lipophile Phase ö). Zuletzt werden beide Phasen emulgiert.
Beispiel 4
P 1,2-Propylenglykol 1,5 kg
Polyethylenglykol (MW:400) 1,5 kg
.Ethoxyliertes Rizinusöl 0,03 kg
BAD ORIGINAU
AA,
ö Sojaöl 3,0 kg'
Lecithin 0,09 kg
Chloramphenicol 6,0 kg
Als hydrophile Phase P werden Propylenglykol, PoIyethyleriglykol und ethoxyliertes Rizinusöl, als lipophile Phase ö das Pflanzenöl und das Lecithin homogen
miteinander vermischt. Dann werden beide Phasen emulgiert und zuletzt das Antibiotikum Chloramphenicol in dieser Emulsion gleichmäßig suspendiert und mit einer Mühle homogenisiert.
15
Beispiel 5
P 1,2-Propylenglykol 200,0 g
PPP 0,01 g
20
Tetracyclin-HCl 250,0 g
ö Sojaöl 100,0 g
Propylenglykolmonostearat 0,02 g Amphotericin B 50,0 g
Als hydrophile Phase P wird PPP in Propylenglykol
geschmolzen und das Antibiotikum Tetracyclin-HCl
30
in die abgekühlte Schmelze eingearbeitet.
Als lipophile Phase ö wird das Propylenglykolmonostearat in Pflanzenöl geschmolzen und ebenfalls
nach Abkühlung das Antimykotikum Amphotericin B in dieser Phase dispergiert.
Die Phasen P und ö werden zusammenemulgiert und in der vorgeschriebenen Einzeldosierung in Kapseln abgefüllt. Der angeführte Ansatz ergibt 1000 Kapseln.
Beispiel 6
P Vitamin B-Komplex 8,0 g
Ascorbinsäure 50,0 g
1O Nicotinamid 30,0 g
1,2-Propylenglykol 120,0 g
Ethoxyliertes Rizinusöl 1,0 g
Ö Vitamin A-Palmitat 2 Mio.I.E, 15
PAD ORIGINAL
Tocopherolacetat 3,0 g Lecithin 2,0 g
Rizinusöl 120,0g
Die wasserlöslichen Vitamine werden in der hydrophilen Phase P suspendiert, die öllöslichen Vitamine werden in der lipophilen Phase ö gelöst. Die beiden Phasen werden sorgfältig emulgiert und in 1000 Kapseln abgefüllt.
Andere Beispiele für Basis-Rezepturen sind in der folgenden Übersicht wiedergegeben. Die Herstellung erfolgt aus hydrophiler und lipophiler Phase wie in den
vorausgehenden Beispielen aufgezeigt. 15
12 3
P Polyethvlenglykol
(1*3:300)		 10 ,0 10 ,0 10, 0 -
1,2-Propylenglykol - - 0, 5 10,0
Ethoxyliertes Rizinus
öl		 0 ,6 0, 6 o, 5 0,3
Polyoxyethylen-Poly-
oxypropylen-Polymeres		 0 ,6 0, 6 1, ,0 —
Iblyviny3pyrrolidon
Polyacrylsäure		 _ - 0,5
0,5
Ethanol - - - 0,5
toll. Siliziumdioxid 0, 5 0, 5 - -
Stärke - 1, 0 0, r5 -
Glycerin - - - —
ö Pflanzliches öl 10, 0 10, ,0 10 ,0 10,0
Oleum neutrale DAC - - - -
Glycerin-inDnostearat 0-1 ,3 ,3 0 ,3 -
hydriertes Sojaöl O1 ,3 O1 r3 0 ,3 0,3
Polyethlyenglykol-4 00-
monostearat		 0,3
In einer weiteren Übersicht sind verschiedene Rezepturen für den Wirkstoff Coffein aufgeführt, die
sich bei gleichem Wirkstoffgehalt in ihrer Konsistenz und in ihrer Dispergierbarkeit in Wasser unterscheiden. Bei der Herstellung kann der Wirkstoff vor der Emulgierung beider Phasen in einer Phase fein dispergiert oder nach der Emulgierung der Phasen in
der Emulsion fein verteilt werden. 10
1 2 3
P 1,2-Propylenglykol 45,5 42,0 44,0 Hydroxy-propylcellulose 3,0 3,0 3,0
Ethoxyliertes Rizinusöl 1,5 - 1,5
Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Poly-
meres - 5,0 1,5
Coffein 50,0 50,0 50,0
ö Pflanzliches öl 42,0 - 42,0
Oleum neutrale DAC - 40,0
Lecithin 0,5 - 1,0
hydriertes Sojaöl 7,5 7,5 7,0
Glycerin-monostearat - 2,5
BAD ORIGINAL

Claims (8)

Patentansprüche
1. Wasserfreie Emulsion mit einer ölphase (ö) und einer hydrophilen Phase (P) aus wasserlöslichen, jedoch wasserfreien Flüssigkeiten, insbesondere als Füllgutgrundmasse für Arzneimittelzubereitungen in Kapseln.
2. Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wasserlösliche Flüssigkeiten Polyethylenglykole, insbesondere solche mit Molekulargewichten von 300 bis 20.000, oder zweiwertige Alkohole, insbesondere Propylenglykol oder dreiwertige Alkohole, vorzugsweise Glycerin oder Gemische dieser Flüssigkeiten enthält.
3. Emulsion nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ihre ölphase (ö), aus pflanzlichen ölen, z.B. Erdnußöl, Rüböl, Sojaöl, tierischen ölen, z.B. Lebertran, Heilbuttleberöl, mineralischen ölen, z.B. Paraffinöl dünnflüssig oder dickflüssig und/oder synthetischen Ölen, z.B. Oleum neutrale DAC , besteht,
4. Emulsion nach einem der vorhegenden Ansprüche in Form einer ö/P- oder P/Ö-Emulsion.
5. Verwendung einer Emulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Füllgutgrundlage von in Weichgelatinekapseln abzu-
ow füllenden Arzneimittelzubereitungen.
6. Verwendung einer Emulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Füllgutgrundlage von in Hartgelatinekapseln
abzufüllenden Arzneimittelzubereitungen. 35
7. Verwendung einer Emulsion nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Schmelzpunkt von
5 über 370C aufweist.
8. Verwendung einer Emulsion nach einem der Ansprüche von 1 bis 3 als Füllgutgrundlage von in Rektaloder Vaginal-Kapseln abzufüllenden Arzneimittelzube-
10 reitungen.
BaD ORiGiMAL
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