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Die Erfindung betrifft pharmazeutische
oder veterinärmedizinische,
diätetische
oder kosmetische thixotrope Zusammensetzungen, die einen oder mehrere
Wirkstoffe enthalten, welche zum Befüllen von Kapseln mit harter
Umhüllung,
welche als „harte
Kapseln" oder „Hartkapseln"
(„gelules")
bezeichnet werden, bei Umgebungstemperatur bestimmt sind.
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Unter Umgebungstemperatur versteht
man eine Temperatur von im wesentlichen zwischen 15 und 30°C.
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Für
Arzneimittel, die für
eine orale, rektale oder vaginale Verabreichung bestimmt sind, werden
zwei Kapseltypen eingesetzt: die Kapseln mit weicher Umhüllung und
die Kapseln mit harter Umhüllung.
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Die einheitlichen flüssigen oder
pastösen
pharmazeutischen Zusammensetzungen werden traditionell in weichen
Kapseln angeboten. Indessen erfordert das Herstellungsverfahren
von weichen Kapseln den Rückgriff
auf komplexe Gerätschaften
und auf spezialisierte Facharbeiter, so dass aus wirtschaftlichen
Gründen
die Verwendung von Hartkapseln demgegenüber bevorzugt sein kann.
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Die Hartkapseln werden ihrerseits
traditionell für
die Konditionierung von festen Substanzen, wie Pulvern und Körnern bzw.
Granulaten, eingesetzt. In bestimmten Fällen weist das Befüllen der
Hartkapseln mit festen Substanzen bestimmte technische Probleme
auf, wie einerseits die Erzeugung von verunreinigenden Stäuben während der
Handhabung von aktiven und toxischen Substanzen (Antikrebsmitteln,
Hormonen) – was sich
als besonders gefährlich
erweisen kann – und
andererseits das nicht gleichförmige
Befüllen
von einer Hartkapsel gegenüber
einer nächsten,
wenn die aktive(n) Substanz (en) niedrig dosiert sind.
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Aus diesem Grunde kann ein fester
Wirkstoff mit einem flüssigen
Träger
kombiniert werden, bevor er in Hartkapseln konditioniert wird (US
H 672).
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Die Verwendung eines flüssigen Trägers für das Befüllen von
Hartkapseln bereitet gleichfalls Probleme, denn die Flüssigkeit
kann zwischen dem Unterteil und dem Oberteil der Kapsel auslaufen.
Leckagen werden im allgemeinen durch Versiegeln oder Verschweißen der
Hartkapseln vermieden (EP-488 181 und WO-91/02520). Dieser Versiegelungs-
oder Verschweißvorgang
erfordert eine besondere Fachkenntnis und einen zusätzlichen
Schritt, welcher nicht vernachlässigbare
Mehrkosten mit sich bringt.
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Es wurde eine Alternative zur Versiegelung
der Hartkapseln vorgeschlagen. Sie besteht darin, die Kapseln mit
einer Zusammensetzung zu befüllen,
welche den Wirkstoff in gelöstem
oder dispergiertem Zustand enthält.
Diese Zusammensetzung ist während
des Befüllens
flüssig
oder pastös
und von niedriger Viskosität
und verdickt sich dann im Inneren der Hartkapseln. Gemäß einer
ersten Befüllungsweise,
welche als „Befüllen in
der Wärme"
bezeichnet wird, wird die Zusammensetzung, die bei Umgebungstemperatur
pastös ist,
durch Erwärmen
flüssig
gemacht (EP-49 909). Dieses Verfahren kann bei wärmeempfindlichen Wirkstoffen,
wie bestimmten Antikrebsmitteln, Vitaminen und Antibiotika, nicht
angewendet werden.
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Gemäß einer zweiten Befüllungsweise,
welche als „Befüllen bei
Umgebungstemperatur" bezeichnet wird, schlägt GB-1 590 864 solche Zusammensetzungen,
wie
– ihre
Viskosität
bei 20 ± 1°C liegt zwischen
500 und 5000 mPa.s, vorzugsweise zwischen 1000 und 3000 mPa.s, gemessen
bei 450 Umdrehungen pro Minute mittels eines Haake-Viskosimeters,
und solche, wie
– ihre
Oberflächenspannung
liegt über
20 Dyn/cm, vorzugsweise über
30 Dyn/cm, vor.
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GB-1 590 864 präzisiert indessen nicht, wie
die Viskosität
der Zusammensetzungen in Ruhe sein muss.
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Außerdem wurde eine dritte Befüllungsweise,
welche die beiden ersten kombiniert, in EP-49 909 beschrieben. Gemäß diesem
Verfahren erwärmt
man eine rheofluidifizierende Zusammensetzung, die flüssiges Paraffin,
hydriertes Rizinusöl
und kolloidales Siliciumdioxid enthält, bei 40°C.
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Die Anmelderin hat gezeigt, dass
der rheofluidifizierende Charakter der Zusammensetzungen zum Befüllen von
Hartkapseln des Standes der Technik, obgleich er erforderlich ist,
um ein gutes Befüllen
der Hartkapsel sicherzustellen, sich nichtsdestotrotz als unzureichend
erweist.
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Es ist tatsächlich zwingend erforderlich,
zu verifizieren, dass die Formulierung in Ruhe in der Kapsel sich
nach dem Befüllen
auf ausreichend intensive und insbesondere ausreichend schnelle
Weise restrukturiert, um ein jegliches Lecken zwischen den beiden
Teilen der Hartkapsel zu vermeiden.
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Es ist folglich unabdingbar, dass
die Viskosität
der Zusammensetzung in Ruhe ausreichend ist, um ein jegliches Ausfließen der
Zusammensetzung zwischen den beiden Teilen der Hartkapsel zu vermeiden.
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Unter den Ausgangsmaterialien, die
in den klassischen Befüllungszusammensetzungen
eingesetzt werden, kann man die Polyethylenglycole aufführen. Die
Polyethylenglycole sind dazu bestimmt, den wasserlöslichen
Wirkstoff der Befüllungszusammensetzung
aufgrund ihrer hydrophilen Eigenschaften zu lösen (EP-276 116, EP-488 181
und EP-49 909).
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Man stellt fest, dass das Einbringen
von Polyethylenglycolen und insbesondere von Polyethylenglycolen
mit niedrigen mittleren Molekülmassen
als kontinuierliche Phase in die Befüllungszusammensetzung ernsthafte
Probleme von physikalisch-chemischen Wechselwirkungen und folglich
Stabilitätsprobleme
aufwerfen kann.
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Diese Polyethylenglycole sind insbesondere
hygroskopisch und ziehen Wasser aus der Gelatine in die kontinuierliche
Phase, was die Umhüllung
während
der Lagerung brüchig
und fragil bzw. spröde
macht.
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In den Befüllungszusammensetzungen der
Erfindung ist vorteilhafterweise keinerlei Polyethylenglycol und
insbesondere kein Polyethylenglycol von niedriger mittlerer Molekülmasse,
bei denen das Risiko besteht, dass sie die Umhüllung der Hartkapseln fragil
oder spröde
machen, vorhanden.
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Die Erfindung hat zum Gegenstand,
als „thixotrop"
eingestufte Zusammensetzungen bereitzustellen, die einen oder mehrere
Wirkstoffe enthalten, die ein leichtes Befüllen der Hartkapseln bei Umgebungstemperatur
erlauben und die das Fehlen von Leckagen zwischen den beiden Teilen
der Hartkapsel garantieren, ohne dass es erforderlich ist, auf die
gewöhnlich
für diesen
Typ von galenischer Form empfohlene Versiegelung zurückzugreifen.
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Die rheologischen Eigenschaften der
Formulierungen der Erfindung garantieren ein wirksames Befüllen bei
Umgebungstemperatur und ein Fehlen von Lecken oder Auslaufen aus
den gefüllten
Hartkapseln.
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Es wird daran erinnert, dass eine
flüssige
oder pastöse
thixotrope Zusammensetzung einen rheofluidifizierenden Charakter
aufweist, der sich durch eine Verringerung der Scheinviskosität unter
der Einwirkung einer zunehmenden Scherung manifestiert. Außerdem ruft
eine jegliche Variation der Scherbedingungen eine zeitlich verzögerte strukturelle
Modifizierung hervor. Aus diesem Grunde beobachtet man insbesondere
eine fortschreitende vollständige
oder teilweise Wiedererlangung der Viskosität nach Stoppen der Scherung.
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Die als besonders repräsentativ
für die
Konsistenz oder Viskosität
der Formulierungen ausgewählten rheologischen
Größen sind:
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- – der
komplexe Modul G*, dessen Wert umso bedeutender ist, je viskoser
das untersuchte Produkt ist und der einen Überblick über die elastischen und viskosen
Eigenschaften des Materials gibt, und
- – die
Phasenverschiebung δ zwischen
0° und 90°, wissend,
dass eine Phasenverschiebung, die höher als 45° ist, einen überwiegend viskosen Charakter
kennzeichnet und dass im Gegenteil eine Phasenverschiebung unter
45° einen überwiegend
elastischen Charakter, welcher für
ein strukturieres Material charakteristisch ist, nachweist.
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Die Erfindung betrifft flüssige oder
pastöse
thixotrope Zusammensetzungen, die einen oder mehrere Wirkstoffe
enthalten und zum Befüllen
von Hartkapseln bei Umgebungstemperatur bestimmt sind, derart, dass:
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- – ihr
komplexer Modul G* über
etwa 100 Pa liegt,
- – ihre
Phasenverschiebung δ unter
etwa 45° liegt;
- – ihre
Viskosität
bei zunehmendem Scherkraftgradienten abnimmt,
- – unter
der Einwirkung eines konstanten-Scherkraftgradienten γo die
Viskosität
der Zusammensetzungen auf zeitlich verzögerte Weise abnimmt und sich
bei einem Gleichgewichtswert ηÄq zwischen
etwa 10 mPa.s und 10000 mPa.s stabilisiert, wenn γo zwischen
100 und 1000 s–1 einschließlich liegt,
- – nach
Stoppen des Scherkraftgradienten der komplexe Modul und die Phasenverschiebung
der Zusammensetzungen am Ende einer Dauer t von weniger als einer
Stunde wieder Werte von G* und δ annehmen, die über etwa
100 Pa bzw. unter etwa 45° liegen.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden
dementsprechend einerseits durch ihren rheofluidifizierenden Charakter,
d.h. dadurch dass ihre Viskosität
abnimmt, wenn die Intensität
der Scherbeanspruchung zunimmt und andererseits durch die Verringerung
von deren Viskosität
mit der Zeit bei einer gegebenen Scherung definiert.
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Die Formulierungen der Erfindung
verflüssigen
sich so in der Vorrichtung zur Befüllung der Hartkapseln unter
der Einwirkung der Scherbeanspruchung, die durch die Bewegung, die
ab dem Aufgabetrichter bis zur Verteilungsdüse vorhanden ist, induziert
wird. Diese Eigenschaft macht das Befüllen der Hartkapseln besonders
einfach.
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Bei jedem Scherkraftgradienten nimmt
die Viskosität
der Zusammensetzungen der Erfindung im Verlauf der Zeit ab und stabilisiert
sich schließlich
bei einem Gleichgewichtswert, der als ηÄq bezeichnet
wird. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
weisen Viskositäten
bei einem Gleichgewichts-ηÄq bei
100 s–1 und 1000
s–1 zwischen
10 mPa.s und 10000 mPa.s, vorzugsweise zwischen 100 mPa.s und 1500
mPa.s auf. Es ist keinesfalls notwendig, auf einen Erwärmungsvorgang
zurückzugreifen,
wie ihn bestimmte Verfahren des Standes der Technik (US-4,450,877)
vorschreiben.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind
gleichfalls durch eine bedeutende, zeitlich verzögerte Wiedererlangung von Viskosität definiert.
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Die in der Vorrichtung zur Befüllung der
Hartkapseln verflüssigten
Zusammensetzungen der Erfindung erlangen ihre anfängliche
Viskosität
nach einer ausreichenden Ruhezeit wieder derart, dass ein jegliches
Auslaufrisiko auf der Ebene der gefüllten Hartkapsel vermieden
wird.
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Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind durch
Werte von G* über
100 Pa, vorzugsweise über 1000
Pa und/oder Werte von δ unter
45°, vorzugsweise
unter 25° und/oder
eine Wiedererlangungsdauer t unter 1 h und vorzugsweise unter 30
min und/oder Werte von ηÄq zwischen
100 mPa.s und 1500 mPa.s, wenn der Scherkraftgradient zwischen 100
und 1000 s–1 beträgt, gekennzeichnet.
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Wurde die Wiedererlangung einmal
erreicht, liegt G*Äq über 100 Pa, vorzugsweise 1000
Pa und δÄq beträgt unter
45°, vorzugsweise
25°.
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Die im Rahmen der Erfindung eingesetzten
Hartkapseln sind aus Gelatine, einem Cellulose-Polymer (wie Hydroxypropylmethylcellulose)
oder einem jeglichen anderen Polymer, welche die Funktionen der
Verwendung von Gelatine in Form einer Hartkapsel sicherstellen können, zusammengesetzt.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsweise
sind die thixotropen Zusammensetzungen der Erfindung Dispersionen,
welche eine flüssige
oder pastöse,
kontinuierliche, dispergierende Phase, eine in teilchenförmigem oder
Micellen-Zustand vorliegende, dispergierte Phase, welche die Viskosität moduliert,
und wenigstens einen Wirkstoff, der in gelöster und/oder dispergierter
Form vorliegt, enthalten.
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Die dispergierenden Phasen der Erfindung
sind durch ein breites Polaritätsspektrum
in Bezug auf das Hydrophile-Lipophile-Gleichgewicht (HLB) gekennzeichnet.
Die Ausgangsmaterialien, die in die Zusammensetzung dieser dispergierenden
Phasen der Erfindung Eingang finden, weisen hydrophile, lipophile
oder amphiphile Eigenschaften mit variablem HLB auf, die die Auflösung oder
die Dispergierung von flüssigen
und festen Wirkstoffen, die ihrerseits hydrophil, lipophil oder
amphiphil sind, erlauben.
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Die kontinuierliche Phase dieser
Zusammensetzungen wird vorteilhafterweise aus wenigstens einem Vehikel,
wie Ölen,
deren Derivaten und insbesondere amphiphilen Estern, die einen HLB
zwischen 3 und 15 einschließlich
aufweisen, wie amphiphilen polyglycolisierten Glyceriden, wie Labrasol® und Labrafil®, welche von
der Gesellschaft GATTEFOSSE vertrieben werden, gebildet.
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Die Verwendung von amphiphilen Vehikeln
oder Trägern
mit hydrophiler Tendenz stellt eine gute Alternative zu den hydrophilen
Polyethylenglycolen des Standes der Technik dar. Abgesehen von den
Polyethylenglycolen sind die Produkte, die klassischerweise in die
Zusammensetzung von flüssigen
oder pastösen
thixotropen Zubereitungen für
Hartkapseln Eingang finden, eher lipophil (GB-1 590 864, US-4,450,877, US-H672,
EP-461 290).
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Die amphiphilen kontinuierlichen
Phasen mit hydrophiler Tendenz, die im Rahmen der Erfindung eingesetzt
werden, erweisen sich im Gegensatz zu den Trägersubstanzen des Standes der
Technik als an die hydrophilen, lipophilen oder amphiphilen Wirkstoffe,
die sie solubilisieren bzw. dispergieren, perfekt angepasst.
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Die die Viskosität der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
modulierende dispergierte Phase kann unter Teilchen von pyrogenem
hydrophilem oder hydrophobem Siliciumdioxid, deren mittlere Größe zwischen
5 und 50 nm einschließlich,
vorzugsweise zwischen 7 und 20 nm einschließlich liegen kann und deren spezifische
Oberfläche
zwischen 10 und 450 m2/g einschließlich, vorzugsweise
zwischen 70 und 410 m2/g einschließlich betragen
kann, wie Aerosil®,
welches von der Gesellschaft DEGUSSA vertrieben wird, und Copolymeren
von Ethylenoxid und Propylenoxid, wie den Synperonic®, die von
der Gesellschaft ICI vertrieben werden, und deren Mischungen ausgewählt werden.
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Die dispergierte Phase in Kombination
mit der kontinuierlichen Phase erlaubt es, HLB zu erzielen, die bis
zu ungefähr
20 gehen.
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Die die Viskosität der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
modulierende dispergierte Phase macht vorzugsweise 1 bis 30% (Gew./Gew.),
noch mehr bevorzugt 5 bis 15% (Gew./Gew.) der Zubereitung aus.
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Die Trägersubstanzen, die in die Formulierung
der erfindungsgemäßen thixotropen
Zusammensetzungen Eingang finden, werden unter den pharmazeutisch
annehmbaren und gegenüber
den Wirkstoffen, die man zu formulieren wünscht, inerten Trägersubstanzen
ausgewählt.
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Außerdem werden diese Trägersubstanzen
unter den Trägersubstanzen,
welche mit der Schale der Hartkapseln verträglich sind, ausgewählt.
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Die Trägersubstanzen, die in die Zusammensetzung
der erfindungsgemäßen thixotropen
Zusammensetzungen Eingang finden, sind vorteilhafterweise mit hydrophilen,
lipophilen oder amphiphilen Eigenschaften mit einem variablen Hydrophile-Lipophile-Gleichgewicht
(HLB) für
diese Letzteren ausgestattet, welche die Auflösung oder Dispergierung von
sowohl hydrophilen wie auch lipophilen Wirkstoffen erlauben. Das
HLB der Vehikel kann von 4 ± 1
für eine
Kombination von Labrafil® M1944CS
mit Aerosil®,
bis 20 ± 1
für eine
Kombination von Labrasol® und
Synperonic® variieren.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten
einen Wirkstoff, der flüssig,
pastös,
aber auch fest sein kann, beispielsweise Milnacipran-Hydrochlorid
(Löslichkeit
in Wasser von 600 g/l), Baquimast (Löslichkeit in Wasser von 0,23
g/l), Nifedipin, Triamteren, Alumi niumhydroxychlorid, Natriumsalicylat,
Vancomycin, Paramethadon und Griseofulvin.
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Die im Rahmen der Erfindung eingesetzten
Hartkapseln sind aus Gelatine oder einem jeglichen anderen Cellulose-Polymer,
das in der Lage ist, die Funktionen einer Verwendung von Gelatine
in Form einer Hartkapsel zu erfüllen,
wie Hydroxypropylmethylcellulose, zusammengesetzt.
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Die Erfindung beschränkt sich
nicht auf diese Beispiele und der Fachmann auf diesem Gebiet kann
in die beschriebenen Zusammensetzungen leicht einen jeglichen Wirkstoff
seiner Wahl, sei dieser flüssig,
pastös oder
sogar fest, einbringen.
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Die Erfindung betrifft gleichfalls
die Verwendung der zuvor beschriebenen Zusammensetzungen in einer
kosmetischen, diätetischen,
pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen
Zubereitung.
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Die Erfindung wird durch die folgenden
Beispiele veranschaulicht unter Bezugnahme auf die beigefügten Figuren:
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- – die 1 stellt das Rheogramm einer
Formulierung des Beispiels 4 der Erfindung und das Rheogramm einer
Zusammensetzung des Beispiels 5, deren rheologische Eigenschaften
den Kriterien der Erfindung nicht entsprechen, dar.
Die Beanspruchung
ist (in Pa) an der Ordinate angegeben und der Scherkraftgradient
(in s–1)
ist an der Abszisse angegeben.
- – Die 2 gibt die Kinetik der Wiedererlangung
von Viskosität
von zwei Formulierungen der Erfindung, jener des Beispiels 2 und
jener des Beispiels 4, an.
Der komplexe Modul, ausgedrückt in Pascal,
ist an der Ordinate angegeben und die Zeit ist an der Abszisse angegeben.
- – Die 3 und 4 stellen den Prozentsatz der Auflösung (an
der Ordinate) einer Formulierung des Beispiels 1 bzw. einer Formulierung
des Beispiels 2 abhängig
von der Zeit (an der Abszisse), ausgedrückt in Stunden bzw. in Minuten,
dar.
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BEISPIELE 1 BIS 7:
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a) Herstellung der Dispersionen:
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Man stellt sieben Dispersionen her,
welche jeweils eine kontinuierliche Phase, eine dispergierte Phase und
einen Wirkstoff enthalten.
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Die kontinuierliche Phase wird aus
einem amphiphilen Ester, wie Labrafil M1944CS® (HLB = 4 ± 1) oder Labrasol® (HLB = 14 ± 1), gebildet.
An diesem Punkt wird erwähnt,
dass die amphiphilen Ester, die im Rahmen der Erfindung eingesetzt
werden können,
HLB zwischen 3 und 15 einschließlich
aufweisen können.
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Die dispergierte Phase wird unter
Aerosil 200 V® (pyrogenes
hydrophiles Siliciumdioxid), Aerosil R 974® (pyrogenes hydrophobes Siliciumdioxid)
und Synperonic PE/F 68® (Copolymer
von Ethylenoxid und Propylenoxid mit einem HLB von 29 ± 1) ausgewählt. Wenn
die ausgewählte
dispergierte Phase Synperonic® ist,
steigt der HLB der dispergierenden Phase auf etwa 20.
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Der Wirkstoff wird unter Milnacipran-Hydrochlorid
(Feststoff, dessen Löslichkeit
in Wasser 600 g/l beträgt)
und Baquimast (Feststoff, dessen Löslichkeit in Wasser 0,23 g/l
beträgt)
ausgewählt.
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Die Zubereitungen, die pyrogenes
Siliciumdioxid als dispergierte Phase enthalten, werden durch fortschreitendes
Zusetzen von Siliciumdioxid zu dem amphiphilen Ester unter intensiver
Bewegung von vorteilhafterweise zwischen 1000 und 3000 Umdrehungen
pro Minute erhalten. Die Mischung wird dann unter Vakuum gesetzt
und die Bewegung wird nach dem Zusetzen des Siliciumdioxids bis
zur Homogenität
aufrechterhalten. Die Synperonic® als
dispergierte Phase enthaltenden Zubereitungen werden durch fortschreitendes
Zusetzen von Synperonic® zu
dem amphiphilen Ester unter moderater Bewegung von vorteilhafterweise
zwischen 400 und 800 Umdrehungen pro Minute erhalten. Die Mi schung
wird dann unter Vakuum gesetzt und die Bewegung wird bis zur Homogenität aufrechterhalten.
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Wenn die Zubereitungen Aerosil® oder Synperonic® als dispergierte
Phase, welche die Viskosität
moduliert, enthalten, wird der gewählte Wirkstoff stets der Mischung
von amphiphilem Ester/dispergierter Phase bei Umgebungstemperatur
und unter moderater Bewegung zugesetzt. Die Zusammensetzung jeder
Dispersion ist in der nachfolgenden Tabelle I detailliert dargelegt. TABELLE
I: ZUSAMMENSETZUNGEN UND KRITISCHE RHEOLOGISCHE PARAMETER DER DISPERSIONSBEISPIELE
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b) Rheologische Eigenschaften
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Dann wurden die rheologischen Eigenschaften
der sieben Zubereitungen in Hinblick auf Rheofluidifizierung und
Wiedererlangung von Viskosität
untersucht.
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b1) Die Rheofluidifizierung wurde
bei 25°C
bei Fließrheologie
an einem rotierenden Rheometer mit auferlegter Beanspruchung (Carri-Med
CSL 100) charakterisiert.
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Das Rheogramm „Beanspruchung in Abhängigkeit
vom Scherkraftgradienten" wird für
jede der Dispersionen aufgezeichnet. Das Rheogramm erlaubt, die
Fähigkeit
einer Zubereitung, sich zu verflüssigen,
wenn die Intensität
der Scherung zunimmt, zu verifizieren.
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Da die Viskosität sich als das Verhältnis Beanspruchung/Gradient
definiert, drückt
das Erhalten einer konvexen Kurve eine Verringerung der Viskosität mit dem
Scherkraftgradienten aus, d. h. ein rheofluidifizierendes (rheoverflüssigendes)
Verhalten, wohingegen das Erhalten einer konkaven Kurve eine Erhöhung der
Viskosität
mit dem Scherkraftgradienten ausdrückt, d. h. ein rheo-verdickendes
Verhalten.
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Die 1 stellt
das Rheogramm von zwei Dispersionen, der Dispersion 4 und
der Dispersion 5, dar, deren Zusammensetzungen in der obigen
Tabelle I zusammengefasst sind. Der Verlauf des Rheogramms der Dispersion 4,
der konvex ist, zeigt an, dass die Dispersion 4 rheofluidifizierend
ist und eines der Kriterien der Zusammensetzungen der Erfindungen
erfüllt,
wohingegen jener der Zubereitung 5, welcher konkav ist,
deren rheo-verdickenden Charakter beweist.
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Die Tabelle I präzisiert den rheofluidifizierenden
oder rheoverdickenden Charakter, der bei Studium des Verlaufs des
Rheogramms jeder Dispersion festgestellt wird.
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Die Formulierungen werden gleichfalls
konstanten Scherkraftgradienten der gleichen Größenordnung wie jenen, die auf
Ebene einer Maschine zum Befüllen
von Hartkapseln klassischen Typs (100 s–1 für das Rohrleitungssystem
der Maschine, 1000 s–l für die Verengung am Ausgang
der Einspritzdüse)
eingesetzt werden, unterworfen.
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Man stellt für jeden Scherkraftgradienten
eine Verringerung der Viskosität
mit der Zeit fest, die sich schließlich bei einem als ηÄq bezeichneten
Gleichgewichtswert stabilisiert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle
I aufgeführt.
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Die sieben Dispersionen weisen Gleichgewichtsviskositäten bei
einem Gradient von 100 s–1 oder 1000 s–1 zwischen
100 mPa.s und 5000 mPa.s auf.
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Diese Viskositätswerte erweisen sich folglich
als geeignet für
das automatische Befüllen
von Hartkapseln. Es ist keinesfalls notwendig, unsere thixotropen
Dispersionen mehr zu verflüssigen,
indem man die Befüllungstemperatur
erhöht,
wie die Autoren des Patents US-4 450 877 empfehlen.
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b2) Die rheologischen Bedingungen,
die sich auf die Wiedererlangung von Thixotropie beziehen und die
das Fehlen von Leckagen oder Auslaufen über lange Zeit garantieren,
wurden bei 25°C
bei dynamischer Rheologie an einem rotierenden Rheometer vom Typ
Couette bei auferlegter Beanspruchung (Carri-Med CSL 100) bestimmt.
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Diese Untersuchungsweise erlaubt
im Gegensatz zu der Fließrheologie,
die Viskosität
eines Materials „in
Ruhe" zu beurteilen, da es möglich
ist, dem Material deutlich geringere Deformationen als beim Fließen aufzuerlegen.
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Die sieben Dispersionen werden vorab
15 min einer Scherung von 1000 s–1 unterworfen.
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Die Parameter, die herangezogen werden,
um die Wiedererlangung von Viskosität zu charakterisieren, sind
der Umfang der Wiedererlangung (ausgedrückt als Prozentsatz), der komplexe
Modul G* nach der Wiedererlangung (in Pascal) und die Phasenverschiebung δ 1 h nach
der Einstellung der Scherung (in Grad) wie auch die Dauer t50%, nach welcher die Wiedererlangung 50%
bezogen auf G*Äq erreicht
hat. Die Ergebnisse sind in der obigen Tabelle I zusammengestellt.
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Der Prozentsatz der Wiedererlangung
von Viskosität
der rheofluidifizierenden Dispersionen 1, 2, 3, 4, 6 und 7 ist
gleich 100%. Die Wiedererlangung ist folglich vollständig. Die
Werte für
G* nach Wiedererlangung nach 1 h sind vollständig und über 100 Pa für die Zubereitungen 1 bis 4 und 7,
aber unter 100 Pa für
die Zubereitungen 5 und 6, welche die Werte 5 bzw.
70 Pa erreichen.
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δ nach
der Wiedererlangung liegt unter 25° für alle Dispersionen mit Ausnahme
der Dispersion 5 (gleich 71°).
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Für
die fünf
rheofluidifizierenden Dispersionen liegt t50% unter
30 min. Die Dispersionen 1, 2, 3, 6 und 7 zeigen
dementsprechend eine schnelle und vollständige Wiedererlangung ihrer
Viskosität,
die außerdem
bedeutend ist.
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Die 2 zeigt
die Entwicklung von G* abhängig
von der Zeit für
die Dispersionen 2 und 4. Man stellt fest, dass
die Wiedererlangung der Viskosität
der Dispersion 2 sehr schnell erfolgt (t50% =
1 s) und bedeutend ist (G* nach der Wiedererlangung = 1400 Pa),
jene der Dispersion 4 langsamer (t50% =
23 min) erfolgt und bedeutend ist (G* nach der Wiedererlangung =
900 Pa).
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c) Untersuchung der Stabilität der Hartkapseln
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Sind einmal die rheologischen Eigenschaften
der Dispersionen untersucht, werden die Dispersionen in Gelatine-Hartkapseln
mit hermeti schem Verschluss von Größe 1 bei Umgebungstemperatur
mit Hilfe einer Befüllungsmaschine
eines industriell eingesetzten Typs verteilt. Das Befüllen erfolgt
mit einem Variationskoeffizienten hinsichtlich der Masse der systematisch
gefüllten
Kapsel von unter 1,5%.
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Die gefüllten Kapseln werden 12 Monate
in einem Wärmeschrank
(25°C ± 2°C–60% relative
Feuchtigkeit (RF) ± 5%
relative Feuchtigkeit (RF)) gelagert, um das Fehlen von Leckagen
oder Auslaufen und von Verformungen auf der Ebene der Schale der
Hartkapsel zu verifizieren. Nur die Hartkapseln, die die Zubereitungen 5 und 6 enthalten,
weisen während
der Lagerung Leckagen oder Auslaufen auf.
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d) Untersuchung der in vitro-Freisetzung
aus den Kapseln Es wurden Untersuchungen zur Freisetzung in vitro,
die in einem Dissolutest-Gerät
(Wasser bei 37 ± 0,5°C, 100 Upm)
ausgeführt
wurden, vorgenommen. Die Ergebnisse der Zubereitungen 1 und 2 sind
in den 3 bzw. 4 gezeigt.
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Die Freisetzung des Milnacipran-Hydrochlorids
fester und wasserlöslicher
Wirkstoff) erfolgt umso schneller, je hydrophiler die kontinuierliche
Phase ist.
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Bei den beibehaltenen Verfahrensbedingungen
setzt die Zubereitung 2 (4),
welche einen amphiphilen Ester mit hydrophiler Tendenz (HLB = 14)
enthält,
den Wirkstoff viel schneller frei als die Zubereitung 1 (3), die einen amphiphilen
Ester mit lipophiler Neigung (HLB = 4 ± 1) enthält.
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Die Wahl der kontinuierlichen Phase
erlaubt folglich, die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs anzupassen.
