ES2197647T3 - Formulaciones tixotropicas para el llenado de capsulas. - Google Patents
Formulaciones tixotropicas para el llenado de capsulas.Info
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Abstract
Composiciones tixotrópicas líquidas o pastosas que contienen una o diversas sustancias activas destinadas al llenado de cápsulas a temperatura ambiente comprendida entre 15 y 30ºC, tales que: ¿ su módulo complejo G* es superior a aproximadamente 100 Pa, ¿ su desfase delta es inferior a aproximadamente 45º, ¿ su viscosidad disminuye en un gradiente de cizalladura creciente, ¿ bajo el efecto de un gradiente de cizalladura constante gammao, la viscosidad de dichas composiciones disminuye de forma diferida en el tiempo, y se estabiliza en un valor de equilibrio etaeq comprendido entre 10 mPa.s y 10.000 mPa.s aproximadamente, cuando yo está comprendido entre 100 y 1.000 s-1, y ¿ después de la interrupción de dicho gradiente de cizalladura, el módulo complejo y el desfase de dichas composiciones recuperan de nuevo, al cabo de una duración t inferior a 1 hora unos valores de G* y de delta respectivamente superiores a aproximadamente 100 Pa e inferiores a aproximadamente 45º.
Description
Formulaciones tixotrópicas para el llenado de
cápsulas.
La presente invención se refiere a unas
composiciones farmacéuticas o veterinarias, dietéticas o cosméticas
tixotrópicas que contienen una o diversas sustancias activas,
destinadas al llenado a temperatura ambiente, de cápsulas de
envuelta dura denominadas cápsulas.
Se entiende por temperatura ambiente, una
temperatura sensiblemente comprendida entre 15 y 30ºC.
Se utilizan dos tipos de cápsulas para los
medicamentos destinados a la administración oral, rectal o vaginal;
las cápsulas de envuelta blanda y las cápsulas de envuelta
dura.
Las composiciones farmacéuticas unitarias
líquidas o pastosas se presentan tradicionalmente en cápsulas
blandas. Sin embargo, el procedimiento de fabricación de las
cápsulas blandas necesita recurrir a unas instalaciones complejas y
a unos obreros especializados, aunque la utilización de las
cápsulas puede, por unas razones económicas, resultar
preferible.
Las cápsulas se utilizan, en cuanto a ellas,
tradicionalmente para el acondicionamiento de unas sustancias
sólidas como los polvos y los granulados. En determinados casos, el
llenado de las cápsulas con unas sustancias sólidas presenta
determinados problemas técnicos tales como, por una parte, la
generación de polvos contaminantes en el momento de la manipulación
de sustancias activas y tóxicas (anticancerosos, hormonas)- lo que
puede resultar particularmente peligroso- y, por otra parte, el
llenado no uniforme de una cápsula a otra cuando la o las sustancias
activas se dosifican débilmente.
Debido a ello, una sustancia activa sólida se
puede asociar a un vehículo líquido antes de acondicionarse en
cápsulas (documento US H 672).
La utilización de un vehículo líquido para el
llenado de las cápsulas conlleva asimismo unos problemas, porque el
líquido se escapa entre el cuerpo y la parte superior de la
cápsula. Las pérdidas se evitan generalmente mediante el sellado de
las cápsulas (documentos EP-488 171 y
WO-91/02520). Dicha operación de sellado requiere
una habilidad particular y una etapa suplementaria que implica una
adición al coste que no es despreciable.
Se ha propuesto una alternativa al sellado de las
cápsulas. Consiste en llenar las cápsulas con una composición
conteniendo el principio activo en estado disuelto o dispersado.
Dicha misma composición es líquida o pastosa y de una viscosidad
baja en el momento del llenado y a continuación se espesa en el
interior de las cápsulas.
Según un primer método de llenado, llamado
``llenado en caliente'', la composición, que es pastosa a
temperatura ambiente, se fluidifica mediante calentamiento
(documento EP-49 909). Dicho método únicamente se
puede aplicar a unos principios activos termosensibles tal como
determinados anticancerosos, vitaminas y antibióticos.
Según un segundo método de llenado, llamado
``llenado a temperatura ambiente'', el documento
GB-1 590 684 propone unas composiciones tales
que
- -
- su viscosidad a una temperatura de 20 \pm 1ºC está comprendida entre 500 y 5000 mPa.s, preferentemente entre 1.000 y 3000 mPa.s, medida a 450 vueltas por minuto sobre un viscosímetro Haake,
y tales que,
- -
- su tensión de superficie es superior a 20 dinas/cm, preferentemente a 30 dinas/cm.
El documento GB-1 590 864 no
precisa sin embargo que esta debe ser la viscosidad de las
composiciones en reposo.
Por otra parte, en el documento
EP-49 909 se ha descrito un tercer método de
llenado combinando los dos primeros. Según dicho método, se calienta
a una temperatura de 40ºC una composición reofluidificante
conteniendo parafina líquida, aceite de ricino hidrogenado y sílice
coloidal.
El solicitante ha demostrado que el carácter
reofluidificante de las composiciones para el llenado de las
cápsulas de la técnica anterior, a pesar de ser necesario para
asegurar un buen llenado de la cápsula, se muestra sin embargo
insuficiente.
Resulta, en efecto, igualmente imperativo
comprobar que la formulación en reposo en la cápsula, se
reestructura de forma suficientemente intensa y sobretodo
suficientemente rápida, después del llenado, para evitar cualquier
pérdida entre las dos partes de la cápsula.
Es por lo tanto indispensable que la consistencia
de la composición en reposo sea suficiente para evitar cualquier
escurrimiento de la composición entre las dos partes de la
cápsula.
De entre las materias primas utilizadas en las
composiciones de llenado clásicas figuran los polietilenglicoles.
Los polietilenglicoles se destinan para disolver el principio
activo hidrosoluble de la composición de llenado, gracias a sus
propiedades hidrófilas (documentos EP-276 116,
EP-488 181 y EP- 49 909).
Se ha observado que la incorporación, en tanto
que fase continua, de los polietilenglicoles, y más particularmente
de los polietilenglicoles de masas moleculares medias bajas, en la
composición de llenado puede ocasionar serios problemas de
interacciones físico-químicas y por lo tanto de
estabilidad.
En particular, dichos polietilenglicoles son
higroscópicos y atraen el agua de la gelatina en la fase continua
haciendo la envuelta quebradiza y frágil a lo largo del
almacenaje.
Las composiciones de llenado de la presente
invención están ventajosamente desprovistas de todo el
propilenglicol y, en particular, de polietilenglicol de baja masa
molecular media que correría el peligro de fragilizar la envuelta de
las cápsulas.
La presente invención tiene por objetivo
suministrar unas composiciones calificadas como ``tixotrópicas''
conteniendo una o diversas sustancias activas que permiten un
llenado cómodo de las cápsulas a temperatura ambiente, y que
garantiza la ausencia de pérdidas entre las dos partes de la
cápsula sin que sea necesario recurrir al sellado habitualmente
postulado para dicho tipo de forma galénica.
Las propiedades reológicas de las formulaciones
de la invención garantizan un llenado eficaz a temperatura ambiente
y una ausencia de pérdidas de las cápsulas llenas.
Debe recordarse que una composición tixotrópica
líquida o pastosa presenta un carácter reofluidificante que se
manifiesta mediante una disminución de la viscosidad aparente bajo
el efecto de una cizalladura creciente. Además, cualquier variación
de las condiciones de cizalladura provoca una modificación
estructural diferida en el tiempo. Es de este modo que se observa
en particular una recuperación progresiva, total o parcial, de la
consistencia después de la supresión de la cizalladura.
Las magnitudes reológicas seleccionadas como
particularmente representativas de la consistencia de las
formulaciones son:
- \bullet
- el módulo complejo G* cuyo valor es casi más importante que el producto estudiado es consistente y que representa la síntesis de las propiedades elásticas y viscosas del material, y
- \bullet
- el desfase \delta comprendido entre 0º y 90º, sabiendo que un desfase superior a 45º caracteriza una predominancia viscosa y que inversamente, un desfase superior a 45º pone de manifiesto una predominancia elástica característica de un material estructurado.
La presente invención se refiere a unas
composiciones tixotrópicas líquidas o pastosas conteniendo una o
diversas sustancias activas destinadas al llenado de cápsulas a
temperatura ambiente, tales que:
- \bullet
- su módulo complejo G* es superior a aproximadamente 100 Pa,
- \bullet
- su desfase \delta es inferior a aproximadamente 45º,
- \bullet
- su viscosidad disminuye con un gradiente de cizalladura creciente,
- \bullet
- bajo el efecto de un gradiente de cizalladura constante \gamma_{o}, la viscosidad de dichas composiciones disminuye de forma diferida en el tiempo, y se estabiliza en un valor de equilibrio \eta_{eq} comprendido entre 10 mPa.s y 10.000 mPa.s aproximadamente, cuando \gamma_{o} está comprendido entre 100 y 1.000 s^{-1}, y
- \bullet
- después de la supresión de dicho gradiente de cizalladura, el módulo complejo y el desfase de dichas composiciones recuperan de nuevo, al cabo de una duración t inferior a 1 hora unos valores de G* y de \delta superiores a aproximadamente 100 Pa e inferiores a aproximadamente 45º, respectivamente.
Las composiciones según la invención se definen
por lo tanto, por una parte, por su carácter reofluidificante, es
decir que su viscosidad disminuye cuando la intensidad de
cizalladura crece, y, por otra parte, por la disminución de su
viscosidad a lo largo del tiempo para un cizalladura
determinada.
Las formulaciones de la invención se fluidifican
de este modo en la máquina de llenado de las cápsulas bajo el
efecto de cizalladura inducido por la agitación presente desde la
tolva de alimentación hasta el canal de repartición. Dicha propiedad
hace particularmente confortable el llenado de las cápsulas.
Para cada gradiente de cizalladura, la viscosidad
de las composiciones de la invención disminuye a lo largo del
tiempo y se estabiliza finalmente en un valor de equilibrio
denominado \eta_{eq}. Las composiciones según la invención
presentan unas viscosidades en equilibrio \eta_{eq} de 100
s^{-1} y 1.000 s^{-1} comprendidas entre 10 mPa.s y 10.000
mPa.s, preferentemente entre 100 mPa.s y 1500 mPa.s. No es en
absoluto necesario recurrir a una operación de calentamiento, tal
como imponen determinados procedimientos de la técnica anterior
(documento US-4.450.877).
Las composiciones según la invención se definen
igualmente mediante una recuperación de la consistencia importante
diferida en el tiempo.
Las composiciones de la invención, fluidificadas
en la máquina de llenado de las cápsulas, recuperan su consistencia
inicial después de un tiempo de reposo suficiente, de manera que se
evita cualquier riesgo de pérdida a nivel de la cápsula llena.
Las formulaciones según la invención se
caracterizan por unos valores de G* superiores a 100 Pa,
preferentemente a 1.000 Pa, y/o unos valores de \delta inferiores
a 45º, preferentemente inferiores a 25º, y/o un tiempo de
recuperación t inferior a 1 hora y preferentemente inferior a 30
minutos, y/o unos valores de \eta_{eq} comprendidos entre 100
mPa.s y 1500 mPa.s cuando el gradiente de cizalladura está
comprendido entre 100 s^{-1} y 1.000 s^{-1}.
Una vez finalizada la recuperación, G*_{eq} es
superior a 100 Pa, preferentemente 1.000 Pa , y \delta_{eq} es
inferior a 45º, preferentemente a 25º.
Las cápsulas utilizadas en el marco de la
presente invención están constituidas por gelatina, de un polímero
celulósico (como el hidroxipropilmetilcelulosa) o de cualquier otro
polímero capaz de asegurar las funciones de utilización de la
gelatina en forma de cápsula.
Según una forma de realización preferida, las
composiciones tixotrópicas de la presente invención son unas
dispersiones conteniendo una fase continua dispersante líquida o
pastosa, una fase dispersa en el estado de partícula o de micela,
moduladora de la viscosidad, y por lo menos una sustancia activa
presente en forma disuelta y/o dispersa.
Las fases dispersantes de la invención se
caracterizan por su gran abanico de polaridad en termino de balance
hidrófilo-lipófilo (HLB). Las materias primas que se
incluyen en la constitución de dichas fases dispersantes de la
invención presentan unas propiedades hidrófilas, lipófilas o
anfifilas de HLB variable que permiten la disolución o la dispersión
de principios activos líquidos o sólidos, ellos mismos hidrófilos,
lipófilos o anfifilos.
La fase continua de dichas composiciones se
constituye ventajosamente de por lo menos un vehículo tal como unos
aceites, sus derivados, y más particularmente de unos ésteres
anfifilos presentando un HLB comprendido entre 3 y 15, tales como
unos glicéridos poliglicolados anfifilos, tales como los Labrasol®
y Labrafil® comercializados por la industria GATTEFOSSE.
La utilización de unos vehículos anfifilos de
tendencia hidrófila representa una buena alternativa a los
polietilenglicoles, hidrófilos de la técnica anterior. Excepto los
polietilenglicoles, los productos que se incluyen clásicamente en la
constitución de preparaciones tixotrópicas líquidas o pastosas para
cápsula son más bien lipófilos (documentos
GB-1 590 864, US-4.450.877,
US-H672, EP-461 290).
Las fases continuas anfifilas de tendencia
hidrófila utilizadas en el marco de la presente invención se
muestran, contrariamente a los excipientes de la técnica anterior,
perfectamente adaptadas a los principios activos hidrófilos,
lipófilos o anfifilos que solubilizan o dispersan
respectivamente.
La fase dispersa moduladora de la viscosidad de
las composiciones según la invención se puede seleccionar de entre
unas partículas de sílice pirogenizado hidrófilo o hidrófobo cuyo
tamaño medio puede estar comprendido entre 5 y 50 nm preferentemente
entre 7 y 20 nm y la superficie específica comprendida entre 10 y
450 m^{2}/g preferentemente entre 70 y 410 m^{2}/g, como el
Aerosil® comercializado por la industria DEGUSSA, y unos copolímeros
de óxido de etileno y de óxido de propileno, como las Synpéronic®
comercializadas por la empresa ICI, y de sus mezclas.
La fase dispersa en asociación con la fase
continua permite alcanzar unos HLB de hasta aproximadamente 20.
La fase dispersa moduladora de la viscosidad de
las composiciones según la invención representa preferentemente del
1 al 30% m/m, preferentemente aún del 5 al 15% m/m, de la
preparación.
Los excipientes incluidos en la formulación de
las composiciones tixotrópicas según la invención se seleccionan de
entre los excipientes farmacéuticamente aceptables e inertes en
relación con las sustancias activas que se desea formular.
Además, dichos excipientes se seleccionan de
entre los excipientes compatibles con el cuerpo de las
cápsulas.
Los excipientes incluidos en la constitución de
las composiciones tixotrópicas según la invención están dotados
ventajosamente de unas propiedades hidrófilas, lipófilas o
anfifilas, para dichos últimos con un balance hidrófilo, lipófilo
(HLB) variable, que permiten la disolución o la dispersión de
sustancias activas tanto hidrófilas como lipófilos. El HLB de los
vehículos puede variar de 4 \pm 1 para una asociación de Labrafil®
M1944CS y de Aerosil®, a 20 \pm 1, para una asociación de
Labrasol® y de Synpéronic®.
Las composiciones según la invención contienen
una sustancia activa que puede ser líquida, pastosa pero también
sólida, por ejemplo el clorhidrato de milnacipran (solubilidad en
el agua igual a 600 g/l), el baquimast (solubilidad en el agua igual
a 0,23 g/l), el nifedipino, el triamtereno, el hidroxicloruro de
aluminio, el salicilato sódico, la vancomicina, la parametadona y
la griseofulvina.
Las cápsulas utilizadas en el marco de la
presente invención están constituidas de gelatina o de cualquier
otro polímero celulósico, capaz de cumplir las funciones de
utilización de la gelatina en forma de una cápsula, tal como la
hidroxipropilmetilcelulosa.
La invención no se limita a dichos ejemplos y la
persona experta en la técnica podrá incluir fácilmente en las
composiciones descritas cualquier sustancia activa de su elección,
ya sea líquida, pastosa o incluso sólida.
La presente invención se refiere asimismo a la
utilización de las composiciones descritas anteriormente en una
preparación cosmética, dietética, farmacéutica o veterinaria.
La presente invención se ilustra mediante los
ejemplos siguientes en referencia a las figuras adjuntas:
- \bullet
- La figura 1 representa el reograma de una formulación del Ejemplo 4 de la invención y el reograma de una composición del ejemplo 5 cuyas propiedades reológicas no responden a los criterios de la invención. La tensión se presente en ordenas (en Pascal) y el gradiente de cizalladura (en s^{-1}) se presenta en abscisas.
- \bullet
- La figura 2 presente la cinética de recuperación de la consistencia de dos formulaciones de la invención, la del ejemplo 2 y la del ejemplo 4. El módulo complejo expresado en Pascal se presenta en ordenadas y el tiempo se presenta en abscisas.
- \bullet
- Las figuras 3 y 4 representan el porcentaje de disolución (en ordenadas) respectivamente de una formulación del ejemplo 1 y de una formulación del ejemplo 2, en función del tiempo (en abscisas), respectivamente expresado en horas y en minutos.
Ejemplos 1 A 7:
Se preparan siete dispersiones conteniendo cada
una de ellas una fase continua, una fase dispersa y una sustancia
activa.
La fase continua se constituye de un éster
anfífilo como el Labrafil M1944CS® (HLB = 4 \pm 1) o el Labrasol®
(HLB = 14 \pm 1). Se mencionará a este nivel que los ésteres
anfífilos utilizables en el marco de la presente invención pueden
presentar unos HLB comprendidos entre 3 y 15.
La fase dispersa se selecciona de entre el
Aerosil 200 V ® (sílice pirogenizado hidrófilo), el Aerosil R 974®
(sílice pirogenizado hidrófobo) y el Synpéronic PE/F 68®
(copolímero de óxido de etileno y de óxido de propileno de HLB igual
a 29 \pm 1). Cuando la fase dispersa seleccionada es el
Synpéronic®, el HLB de la fase dispersante pasa a 20
aproximadamente.
La sustancia activa se selecciona de entre el
clorhidrato de milnacipran (sólido cuya solubilidad en el agua es
igual a 600 g/l) y el baquimast (sólido cuya solubilidad en el agua
es igual a 0,23 g/l).
Las preparaciones conteniendo el sílice
pirogenizado como fase dispersa se obtienen mediante la adición
progresiva del sílice sobre el éster anfífilo, bajo agitación
vigorosa ventajosamente comprendida entre 1.000 y 3000 vueltas por
minuto. La mezcla se coloca a continuación al vacío y se mantiene
la agitación después de la incorporación del sílice hasta la
homogeneidad. Las preparaciones conteniendo Synpéronic® como fase
dispersa se obtienen mediante la adición progresiva del Synpéronic®
sobre el éster anfífilo, bajo agitación moderada ventajosamente
comprendida entre 400 y 800 vueltas por minuto. La mezcla se coloca
a continuación al vacío y se mantiene la agitación hasta la
homogeneidad.
Aunque las preparaciones contengan Aerosil® o
Synpéronic® como fase dispersa moduladora de la viscosidad, la
sustancia activa seleccionada se añade siempre a la mezcla éster
anfifilo/fase dispersa, a temperatura ambiente y bajo agitación
moderada. La composición de cada dispersión se detalla en la tabla
I siguiente.
Las propiedades reológicas de las siete
preparaciones se estudian a continuación, en términos de
reofluidificación y de recuperación de la consistencia.
b1) La reofluidificación se ha caracterizado a
una temperatura de 25ºC con una reología de deslizamiento sobre un
reómetro rotativo de tensión impuesta (Carri-Med
CSL100).
El reograma ``tensión en función del gradiente de
cizalladura'' se dibuja para cada una de las dispersiones. El
reograma permite comprobar la aptitud de una preparación para
fluidificarse cuando la intensidad de cizalladura aumenta.
Debido a que la viscosidad se define como la
relación tensión / gradiente, la obtención de una curva convexa
expresa una disminución de la viscosidad con el gradiente de
cizalladura, es decir un comportamiento reofluidificante, mientras
que la obtención de una curva cóncava expresa un aumento de la
viscosidad con el gradiente de cizalladura, es decir un
comportamiento reo-espesante.
La figura 1 representa el reograma de dos
dispersiones, la dispersión 4 y la dispersión 5 cuyas composiciones
se indican en la tabla I anterior. El trazado del reograma de la
dispersión 4 que es convexo indica que la dispersión 4 es
reofluidificante y cumple uno de los criterios de las composiciones
de la invención, mientras que el de la preparación 5 que es
cóncavo prueba su carácter reo-espesante.
La tabla I remarca el carácter reofluidificante o
reo-espesante observado a la vista del trazado del
reograma de cada dispersión.
Las formulaciones se someten asimismo a unos
gradientes de cizalladura constantes del mismo orden de tamaño que
las que se utilizan a nivel de la máquina de llenado de las
cápsulas de tipo clásico (100 s^{-1} para las canalizaciones de
la máquina, 1.000 s^{-1} para el estreñimiento a la salida del
canal de inyección).
Se observa para cada gradiente de cizalladura una
disminución de la viscosidad a lo largo del tiempo que se
estabiliza finalmente en un valor de equilibrio denominado
\eta_{eq}. Los resultados se presentan en la tabla I.
Las siete dispersiones presentan unas
viscosidades en el equilibrio, a un gradiente 100 s^{-1} ó 1.000
s^{-1}, comprendidas entre 100 mPa.s y 5000 mPa.s.
Dichos valores de viscosidad se muestran, en
consecuencia, adaptados para llenado automático de las cápsulas. No
resulta de ningún modo necesario fluidificar más nuestras
dispersiones tixotrópicas aumentado la temperatura de llenado tal
como lo postulan los autores de la patente US- 4 450 877.
b2) Las condiciones reológicas relativas a la
recuperación de la tixotropía y que garantizan la ausencia de
pérdidas a largo plazo se determinaron a una temperatura de 25ºC
con una reología dinámica sobre un reómetro rotativo de tipo Couette
de tensión impuesta. (Carri-Med CSL 100).
Dicho modo de estudio permite, contrariamente a
la reología de deslizamiento, apreciar la consistencia de un
material ``en reposo'' ya que resulta posible aplicar al material
unas deformaciones marcadamente más débiles que en
deslizamiento.
Las siete dispersiones se someten previamente
durante 15 min. a una cizalladura de 1.000 s^{-1}.
Los parámetros retenidos para caracterizar la
recuperación de la consistencia son la importancia de la
recuperación (expresada en porcentaje), el módulo complejo G*
después de la recuperación (en Pascal) y el desfase \delta una
hora después de la supresión de la cizalladura (en grados) así como
el tiempo t_{50 %} al cabo del que la recuperación se completa al
50% en relación con G*_{eq}. Los resultados se resumen en la tabla
I anterior.
El porcentaje de recuperación de la consistencia
de las dispersiones reofluidificantes 1, 2, 3, 4, 6 y 7 es igual a
100%. La recuperación es por lo tanto total. Los valores de
recuperación G* después de 1 hora son totales y superiores a 100 Pa
para las preparaciones 1 a 4 y 7, pero inferiores a 100 Pa para las
preparaciones 5 y 6 alcanzando respectivamente los valores de 5 y
70 Pa.
\delta después de la recuperación es inferior a
25º para todas las dispersiones a excepción de la dispersión 5
(igual a 71º).
t_{50%} es inferior a 30 min. para las cinco
dispersiones reofluidificantes.
Las dispersiones 1, 2, 3, 6 y 7 presentan una
recuperación rápida y total de su consistencia que es, además,
importante.
La figura 2 muestra la evolución de G* en función
del tiempo para las dispersiones 2 y 4. Se observa que la
recuperación de la consistencia de la dispersión 2 es muy rápida
(t_{50%} = 1 s) e importante (G* después de la recuperación = 1
400 Pa), la de la dispersión 4 es más lenta (t_{50%} = 23 min) e
importante (G* después de la recuperación = 900 Pa).
Una vez se han estudiado las propiedades
reológicas de las dispersiones, se han repartido las dispersiones
en cápsulas de gelatina de cierre clásico de talla 1 a temperatura
ambiente con la ayuda de una máquina de llenado de tipo industrial.
EL llenado se lleva a cabo con un coeficiente de variación sobre la
masa de la cápsula llena sistemáticamente inferior al 1,5%.
Las cápsulas llenas se almacenan durante 12 meses
en una cámara estéril (25ºC <dm>\pm</dm> 2ºC - 60% HR
\pm 5% HR) para comprobar la ausencia de pérdidas y deformaciones
a nivel del cuerpo de la cápsula. Únicamente las cápsulas
conteniendo las preparaciones 5 y 6 presentan pérdidas durante el
almacenaje.
Se llevaron a cabo unos estudios de liberación
in vitro realizados en Dissolutest (agua a 37ºC \pm 0,5ºC,
100 tpm). Los resultados de las preparaciones 1 y 2 aparecen
respectivamente en las figuras 3 y 4.
La liberación del clorhidrato de milnacipran
(principio activo sólido y hidrosoluble) es tanto más rápida en
cuanto que la fase continua es hidrófila.
Para las condiciones operativas retenidas, la
preparación 2 (figura 4) conteniendo un éster anfífilo de tendencia
hidrófila (HLB = 14) libera el principio activo mucho más
rápidamente que la preparación 1 (figura 3) conteniendo un éster
anfífilo de tendencia lipófila (HLB = 4 \pm 1).
La elección de la fase continua permite, por lo
tanto, adaptar la velocidad de liberación del principio activo.
Claims (10)
1. Composiciones tixotrópicas líquidas o pastosas
que contienen una o diversas sustancias activas destinadas al
llenado de cápsulas a temperatura ambiente comprendida entre 15 y
30ºC, tales que:
- \bullet
- su módulo complejo G* es superior a aproximadamente 100 Pa,
- \bullet
- su desfase \delta es inferior a aproximadamente 45º,
- \bullet
- su viscosidad disminuye en un gradiente de cizalladura creciente,
- \bullet
- bajo el efecto de un gradiente de cizalladura constante \gamma_{o}, la viscosidad de dichas composiciones disminuye de forma diferida en el tiempo, y se estabiliza en un valor de equilibrio \eta_{eq} comprendido entre 10 mPa.s y 10.000 mPa.s aproximadamente, cuando \gamma{o} está comprendido entre 100 y 1.000 s^{-1}, y
- \bullet
- después de la interrupción de dicho gradiente de cizalladura, el módulo complejo y el desfase de dichas composiciones recuperan de nuevo, al cabo de una duración t inferior a 1 hora unos valores de G* y de \delta respectivamente superiores a aproximadamente 100 Pa e inferiores a aproximadamente 45º.
2. Composiciones según la reivindicación 1,
caracterizadas porque:
- G*
- es superior a 1.000 Pa, y/o
- \delta
- es inferior a 25º y/o
- \eta_{eq}
- está comprendida entre 100 mPa.s y 1500 mPa.s, cuando \gamma_{o} está comprendido entre 100 s^{-1} y 1.000 s^{-1}, y/o
- t
- es inferior a 30 min.
3. Composiciones según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizadas porque consisten en unas preparaciones que
contienen una fase continua dispersante, una fase dispersa y por lo
menos una sustancia activa.
4. Composiciones según la reivindicación 3,
caracterizadas porque la fase continua está constituida de
por lo menos un vehículo tal como unos ésteres anfífilos que
presentan un HLB comprendido entre 3 y 15, y , más particularmente
los glicéridos poliglicolados.
5. Composiciones según la reivindicación 3 ó 4,
caracterizadas porque la fase dispersa se selecciona de
entre unas partículas de sílice pirogenizado hidrófilo o hidrófobo,
y de unos copolímeros de óxido de etileno y de óxido de propileno,
permitiendo estos últimos alcanzar, en asociación con la fase
continua, unos HLB de hasta aproximadamente 20.
6. Composiciones según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5, caracterizadas porque la sustancia
activa es líquida, pastosa o sólida.
7. Composiciones según la reivindicación 6,
caracterizadas porque la sustancia activa se selecciona de
entre el clorhidrato de milnacipran, el baquimast, el nifedipino,
el triantereno, el hidroxicloruro de aluminio, el salicilato sódico,
la vancomicina, la parametadona y la griseofulvina.
8. Composiciones según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 7, caracterizadas porque la fase
dispersa de las preparaciones según la invención representa del 1 al
30% m/m de la preparación.
9. Composiciones según la reivindicación 8,
caracterizadas porque la fase dispersa de las preparaciones
según la invención representa del 5 al 15% m/m de la
preparación.
10. Composiciones según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque las
cápsulas están constituidas de gelatina o de cualquier otro polímero
celulósico, apto para satisfacer las funciones de utilización de la
gelatina en forma de una cápsula, tal como la
hidroxipropilmetilcelulosa.
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