JP2856817B2 - 医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 産業上の利用分野 本発明は有効成分としてヒスタミンH₂−拮抗薬ラニチ
ジンを含有する医薬組成物、より詳しくは経口投与用組
成物、に関する。

従来の技術 ラニチジン、Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ジメチルアミ
ノ）メチル−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−
Ｎ′−メチル−２−ニトロ−1,1−エタンジアミン、及
びその生理学的に許容可能な塩類は、英国特許1565966
号明細書に説明され、特許請求されており、ラニチジン
塩酸塩の特別な結晶形態は英国特許2084580B明細書に説
明され、特許請求されている。これらの明細書において
は、経口、局所、非経口或いは直腸投与用の調剤を含む
各種の配合物が挙げられている。経口用の特別の種類の
水性配合物は英国特許明細書2142820A号及び2198352A号
に更に説明されている。

経口投与はラニチジンを投与するための好ましい経路
であり、錠剤及びカプセルは経口用の特別の種類の配合
である。カプセルは通常その主成分がゼラチンである外
殻を有し、一般的にそのようなカプセルは硬或いは軟ゼ
ラチンカプセルのいずれかである。

ゼラチンカプセルは薬物の有用且つ有利な配合手段を
提供し、特に有効成分の準−固体、液体或いはペースト
形態の導入を可能にする。ゼラチンカプセルの外殻は、
ゼラチン及び水を基本成分として含有する。しかしなが
ら、カプセル殻中におけるある量の水分の存在は、水に
相当程度可溶性であるラニチジン及びある種のその生理
学的に許容可能な塩、より特別にはラニチジン塩酸塩な
どの薬物を配合したい場合には、不利である。

〔発明の具体的説明〕

本発明においてラニチジンをゼラチンカプセルとして
満足できるように配合することのできる非水性充填マト
リックスが見出された。この充填マトリックスは本質的
に疎水性であるが、しかし、胃腸経路においてカプセル
充填物の分散及び溶解を可能にするには十分に親水性で
あり、その結果薬物が体内に十分に吸収される。得られ
るゼラチンカプセルは、安定な配合物を構成し、この充
填マトリックスの比較的疎水性、非水性であるという性
質は、ラニチジンのカプセル殻中への拡散及びカプセル
殻からマトリックスへの水の移動を最少にする。

即ち、一面において、本発明はラニチジン或いはその
生理学的に許容可能な塩を有効成分として含有し、ゼラ
チン外殻に囲まれた充填物から成るゼラチンカプセル形
態の医薬組成物を提供する。この組成物は、充填物が、
少なくとも一種の酸グリセリド及び／又は鉱油又はパラ
フィンから成る非水性マトリックスを基材とするもので
あることを特徴とする。

この組成物は、好ましくは少なくとも一種の界面活性
剤を含有する。これは通常の界面活性剤、例えばソルビ
タン誘導体（例、Polysorbate 80）、であってよく、或
いはより特別にはレシチンである。或いは又、より好ま
しくは少なくとも一種の脂肪酸グリセリド類が界面活性
剤の特性を有していてよい。

本発明の好ましい実施態様によれば、マトリックス
は、混合物の少なくとも一成分（例、脂肪酸グリセリド
類の少なくとも一種）が活性剤の特性を有する脂肪酸グ
リセリド類及び／又は鉱油類の混合物から成る。

本発明によるカプセル類は、硬ゼラチンカプセル或い
はより好ましくは軟ゼラチンカプセルであり、噛むこと
のできる軟ゼラチンカプセルも又本発明の範囲内に含ま
れる。

非水性充填マトリックスは本発明の更に一面を構成す
るものである。

本発明の特に好ましい実施態様においては、充填マト
リックスは二つの油状賦形剤を含有し、その第一は中鎖
（例、C₈−C₁₀）脂肪酸類（例、分別C₈−C₁₀ヤシ脂肪酸
類）のグリセリド類（例、トリグリセリド類）の混合物
である。この成分は中性油状賦形剤を構成し、これに特
に適した中性油は商標Miglyol 812（Dynamit Nobel社か
ら入手可）として知られているものである。

特に好ましい充填マトリックスにおける第二の油状賦
形剤は長鎖（例、C₁₂−C₁₈）の脂肪酸類のグリセリド類
（例、モノ−、ジ−及び／又はトリグリセリド類）の混
合物である。この成分は商標Gelucire（Gattefosse Cor
porationから入手可）として知られている製品の中から
選ばれるのが好ましい。一般的にそのような混合物は界
面活性剤の性質を有し、特にGelucireは各種物性のもの
が利用可能であり、それらの融点/HLB値により同定され
る。茲でHLB（親水性−親油性バランス）値は物質の疎
水性或いは親水性の目安である。その数が低ければ低い
程、その物質はより疎水性であり、Gelucire 33/01、35
/10及び37/02が本発明用に好ましく、中でもGelucire 3
3/01が特に好ましい。その疎水性特性に加えて、Geluci
re 33/01は非極性であり、界面活性剤特性を有する。

本発明の充填マトリックスに用いられる非水性油状賦
形剤の更なる具体例としては、液体パラフィンなどの鉱
油、ワセリンなどの固体パラフィン類、商標Wacobeeと
して公知のトリグリセリド品が挙げられる。

非水性賦形剤に加えて、更に適当な場合には追加の界
面活性剤に加えて、カプセル充填物には必要に応じて防
腐剤、風味剤及び／又は甘味剤などの追加の成分を含有
してよい。

ゼラチンカプセルに導入されるだけでなく、ラニチジ
ン或いはその生理学的に許容可能な塩を含有する非水性
マトリックスは、適当な生理学的に許容可能な非水性賦
形剤（例えばヤシ油）などを用いて非水性組成物（例え
ば液体の経口投与用油ベース懸濁液）として配合されて
よい。そのような非水性組成物も又本発明はの範囲内に
含まれる。

ラニチジンは本発明による組成物中において、遊離塩
基として、或いはより好ましくは生理学的に許容可能な
塩の形態で用いられる。そのような塩類としは無機或い
は有機酸類の塩類、例えば塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、
酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマール酸塩、及
びアスコルビン酸塩など、が挙げられる。本発明用に特
に好ましい塩は塩酸塩である。

本発明はの組成物中のラニチジン（好ましくは生理学
的に許容可能な塩の形態である）の量は、遊離塩基の重
量で表わされて、投与単位当り好ましくは50〜800mg、
より好ましくは150〜600mg、の範囲である。ラニチジン
（好ましくは生理学的に許容可能な塩の形態である）の
量は、例えば単位投与量当り50〜500mgであり、150〜30
0mg（遊離塩基の重量として）が特に好ましい量であ
る。

充填物のラニチジン含量（遊離塩基或いは生理学的に
許容可能な塩の形態）は例えば重量（w/w）基準で30％
〜70％、より好ましくは45％〜55％（w/w）、の範囲で
ある。

界面活性剤がマトリックスに添加される場合には、こ
れは例えば脂肪酸グリセリド及び／又は鉱油又はパラフ
ィン混合物の0.1％〜８％（w/w）を構成する。

本発明の好ましい実施態様においては、充填マトリッ
クスは二つの油状賦形剤を含有し、その第一（例、Migl
yol 812）は充填物の20％〜60％（w/w）、より好ましく
は30％〜40％（w/w）を構成する。界面活性剤特性を有
する第二の油状賦形剤（例、Gelucire 38/01）は、充填
物の例えば５％〜35％（w/w）、より好ましくは10％〜2
5％（w/w）、を構成する。

本発明による好ましい充填マトリックスは、ラニチジ
ン塩酸塩、Miglyol 812及びGelucire 33/01よりなる。

充填物を囲む外殻は、ゼラチンカプセルの製造に用い
られる通常の種類のものである。軟ゼラチンカプセルは
ゼラチン及び水を含むほかに、可塑剤（例、グリセリン
及び／又はソルビトール）も含有する。追加の成分、例
えば着色剤及び不透明化剤、も含められてよい。

本発明による組成物はヒト或いは獣医学用を目的とす
るものである。それらは例えば毎日１〜４回、好ましく
は１回或いは２回、投与される。投与量は、患者の年令
及び体重、及び治療される病態の性質及び重さに応じて
増減することが必要となる。

本発明の組成物は必要に応じてラニチジンの徐放を可
能にするようにされてよい。

本発明による組成物は、ゼラチンカプセルの製造のた
めに医薬業界において公知の通常の技術に従って製造さ
れる。即ち、例えば充填マトリックスは、ラニチジン或
いはラニチジン塩を脂肪酸グリセリド及び／又は鉱油又
はパラフィン、及び必要に応じて界面活性剤からなる溶
融均質混合物に添加した後、十分に混合及び粉砕するこ
とにより製造される。追加の成分、例えば防腐剤、風味
剤及び／又は甘味剤、を適当に含ませてよい。外殻用の
ゼラチン塊状物の製造及び引続くカプセル化は標準的技
術を用いて達成される。

〔実施例〕

以下の実施例は本発明による軟ゼラチンカプセルを例
示するものであり、これらの例において有効成分はラニ
チジン塩酸塩である。ラニチジン遊離塩基或いはその他
の生理学的に許容可能な塩類は同様にして配合される。

例１ 必要量のMiglyol 812及びGelucire 33/01を加熱容器
に添加し、内容物をGelucireが溶融して混合物が透明と
なるまで攪拌した。混合物を次いで混合容器に移し、ラ
ニチジン塩酸塩を添加した。高速ミキサーを容器内に低
下し、内容物を約15分間攪拌した。得られた混合物を適
当な粉砕装置を用い、粉末が適切に湿潤され、集塊物が
残らないように粉砕した。

この充填物を引続き適当なゼラチン塊状物でカプセル
化して、カプセル当り必要に応じて150mg或いは300mgの
ラニチジンを含有する軟ゼラチンカプセルを得た。

必要に応じて上記の如く調製された充填物は硬ゼラチ
ンカプセル外殻にカプセル化されてよい。

例２ Miglyol 812及びレシチンを混合して均質混合物を得
た。これを攪拌しながら、ラニチジン塩酸塩をゆっくり
添加した。得られた均質混合物を適当な装置を用いて粉
砕し、引続き適当なゼラチン塊状物でカプセル化して、
カプセル当り600mgのラニチジンを含有する軟ゼラチン
カプセルを得た。

必要に応じて上記の如く調製された充填物は、硬ゼラ
チンカプセル外殻にカプセル化されてよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−18612（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−132826（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−136219（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−75320（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−33324（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−89618（ＪＰ，Ａ) 大阪府病院薬剤師会編「全訂医薬品要 覧」（昭61−９−10）薬業時報社 ｐ. 1542−1543 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/34

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ゼラチン外殻により囲まれたラニチジンま
   たはその生理学的に許容可能な塩を有効成分として含有
   する充填物からなるゼラチンカプセルの形態の医薬組成
   物であって、 該充填物が、 C₈−C₁₀脂肪酸のトリグリセリド類の混合物である第一
   の油状賦形剤と、C₁₂−C₁₈脂肪酸のモノ−、ジ−および
   ／またはトリグリセリド類の混合物である第二の油状賦
   形剤と からなる非水性マトリックスを基剤とするものであるこ
   とを特徴とする、医薬組成物。
2. 【請求項２】前記第一の油状賦形剤が充填物の20％〜60
   ％（w/w）を構成し、第二の油状賦形剤が充填物の５〜3
   5％（w/w）を構成する、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】前記ゼラチン外殻が軟ゼラチン外殻であ
   る、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】充填物のラニチジン含量（ここで、このラ
   ニチジンは遊離塩基または生理学的に許容可能な塩のい
   ずれかの形態である）が30〜70％（w/w）である、請求
   項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】ラニチジンがラニチジン塩酸塩の形態で用
   いられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組
   成物。
6. 【請求項６】ラニチジン塩酸塩を有効成分として含有す
   る充填物からなるゼラチンカプセルの形態の医薬組成物
   であって、 ラニチジン塩酸塩が該充填物の45〜55％（w/w）を構成
   し、かつ 該充填物が、 C₈−C₁₀脂肪酸のトリグリセリド類の混合物であって該
   充填物の30〜40％（w/w）を構成する第一の油状賦形剤
   と、 C₁₂−C₁₈脂肪酸のモノ−、ジ−および／またはトリグリ
   セリド類の混合物であって該充填物の10％〜25％（w/
   w）を構成する第二の油状賦形剤とからなる形状マトリ
   ックスを基剤とするものであることを特徴とする、医薬
   組成物。