CZ20001876A3 - Prostředky obsahující rozpuštěný paroxetin - Google Patents

Abstract

Farmaceutické prostředky parotexinu, ve kterých je paroxetin v roztoku v tuhém, polotuhém nebo kapalném nosiči. Roztoky jsou použity k plnění kapslí, nebo samonosné roztoky jsou tvarovány do tuhých dávkových forem, jako jsou tablety nebo pelety. Zveřejněny jsou také nové kapalné prostředky, ve kterých je k rozpuštění paroxetinu v olejích a/nebo lipidech použito solubilizační činidlo a způsoby zabránění koverze jiných forem paroxetinu na hemihydrát použitím bezvodých nebo hydrofobních nosičů nebo pomocných látek.

Description

Prostředky obsahující rozpuštěný paroxetin

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových prostředků farmaceuticky aktivní sloučeniny a použití prostředků v léčbě. Obzvláště se tento vynález týká nových prostředků antidepresiva paroxetinu..

Dosavadní stav techniky

Farmaceutické produkty s antidepresivními a antiparkinsonickými.vlastnostmi jsou popsány v US-A-3 912 743 a US-A-4 007 196. Zvláště důležitou sloučeninou mezi zveřejněnými sloučeninami je paroxetin, (-)trans isomer 4-(4'-fluorfenyl)-3-(3',4'-methylendioxyfenoxymethyl)piperidinu. Hemihydrát hydrochloridu paroxetinu se používá v terapii k léčbě a profylaxi mezi jinými deprese, obsedantní kompulsivní poruchy (OCD) a panické poruchy.

Hemihydrát hydrochloridu paroxetinu je popsán v EP-A-0 223 403 patřícím Beecham Group a anhydrátové formy

I hydrochloridu paroxetinu A, B, C a D jsou popsány ve WO

96/24595 patřícímu SmithKline Beecham plc. Veškeré tuhé orální dávkové formy hydrochloridu paroxetinu prodávané k dnešnímu datu jsou ve formě orálních polykacích tablet obsahujících hemihydrát. WO 95/16448 zveřejňuje, že u paroxetinu je pravděpodobné, že se u něj vyvine růžová barva, pokud není formulován do tablet za použiti formulačního způsobu, ve kterém není přítomna voda, jako je suché přímé lisování paroxetinu nebo suchá granulace paroxetinu následovaná lisováním do tablet.

* • ·

-2♦ *

K usnadnění pacientovy kompliance s dávkovacím režimem zůstává potřeba alternativních dávkových forem k polykací tabletě. Nízká rozpustnost hydrochloridu paroxetinu v mnohých rozpouštědlech však dosažení tohoto cíle znesnadnila·. Zvláště se považovalo za neuskutečnitelné, aby se vyvinula orální polykací kapsle o dostatečně malé velikosti, aby mohla být snadno spolknuta, a která by obsahovala dostatek paroxetinu v roztoku k dostatečné dávce za použití fyziologicky přijatelných rozpouštědel způsobilých pro enkapsulaci. Nyní byl tento problém vynálezci překonán.'

Podstata vynálezu

V jednom aspektu poskytuje· předložený vynález orální polykací kapsli obsahující paroxetin rozpuštěný v nosiči.

Typicky obsahuje orální polykací kapsle kapslovou skořápku obsahující paroxetin jako volnou bázi nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát v roztoku v nosiči. Nosič může být kapalný nebo tuhý.

Kapalným nosičem může být rozpouštědlo.v kapsli jako roztékavá kapalina, jako viskózní kapalina, nebo polotuhá látka nebo jako gel. Nosič může být také tuhým nebo polotuhým rozpouštědlem, jako jsou tuky a vosky nebo polymery tvořící film nebo termoplastické polymery. Rozpouštědla, v nichž se dají vytvořit přesycené roztoky, jsou výhodné díky možnosti zvýšit náplň aktivní složky.

Když je nosičem tuhá nebo polotuhá látka nebo gel, může být nosič obsahující paroxetin samonosný bez • ·

-3• ·*· *· ·· • · · • · · · • · * φ β · · • · · • * · « · enkapsulace. Samonosný prostředek může být tudíž enkapsulován jinými prostředky, než je naplnění do předem vytvořené skořápky kapsle, například potahováním enkapsulačním materiálem. Samonosný materiál může být také použit jako dávková forma bez enkapsulace.

V ,jiném aspektu předložený vynález tudíž poskytuje orální polykací tuhou dávkovou formu obsahující paroxetin rozpuštěný v tuhém, polotuhém nebo gelovém nosiči.

Typicky tuhá dávková forma zahrnuje tablety, pelety, sféroidy, granule, pokroutky nebo gely, v nichž je paroxetin přítomen jako tuhý roztok v polymerním nosiči.

Kapsle a tuhé dávkové formy podle tohoto vynálezu mohou být potahovány k usnadnění podávání aktivní složky, například za použití materiálu pro enterické potahování, k zabránění uvolňování paroxetinu v žaludku, potah ke zpoždění nebo řízení uvolňování paroxetinu a potah z ochucovacích činidel. Alternativně mohou být takové materiály začleněny v nosiči k dosažení stejného účinku.

Paroxetin je výhodně používán' jako hydrochlorid a jako takový může být použit jako hemihydrát nebo jako anhydrátová forma A, B, C nebo D, nebo jako jiná forma, hydrochloridu paroxetinu nebo paroxetinu, jako jsou farmaceuticky přijatelné soli jiné než hydrochlorid. Jiné vhodné formy paroxetinu zahrnují volnou bázi paroxetinu a amorfní a nekrystalické formy paroxetinu a farmaceuticky přijatelné deriváty paroxetinu.

V obzvláštním ztělesnění kapsle nebo tuhé dávkové formy podle předloženého vynálezu využívají hydrochlorid

-4·

9 » »9 ► · · · · k · · · · » · · * ·· ·· ·· ·· • « · • · · • · · • · · • · · · paroxetinu ve formě jiné, než je hemihydrát a jsou formulovány za takových podmínek, kdy během výrobního procesu nedochází k detekovatelné konverzi na hemihydrát.

To překonává překvapivě odhalený problém, že za relativně suchých podmínek má anhydrát hydrochloridu paroxetinu během tabletování sklon ke konverzi přinejmenším zčásti na hemihydrát. Ačkoliv to není nebezpečné, vytváří to potíže při stanovování a udržování referenčních standardů pro účely státní kontroly a řízení kvality.

Hydrochlorid paroxetinu může být například přítomen v amorfní formě nebo jako krystalický anhydrát, přičemž může být rozpuštěn v nosiči nebo v přítomnosti pomocných látek, které jsou v podstatě hydrofobní nebo v podstatě bezvodé, typicky obsahující méně než 2 % hmotnostní, zvláště méně než 1,5 % hmotnostního, výhodně méně než 1 .% hmotnostní vody.

Množství paroxetinu použité v každé kapsli je výhodně upraveno tak, aby v jedné jednotkové dávce bylo terapeuticky účinné množství paroxetinu. Výhodně jednotková dávka obsahuje od 5 do 100 mg paroxetinu (měřeno jako vodná báze). Výhodněji, je množství paroxetinu v jednotkové dávce > .10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg. nebo 50 mg. Nej výhodně j ším množstvím paroxetinu v jednotlivé dávce je 20 mg.

Dosažení požadované jednotkové dávky v kapsli, kde je paroxetin v roztoku v nosiči, vyžaduje, aby byl paroxetin rozpustný v nosiči do té míry, která umožňuje dostatečnou koncentraci, tak, aby zvolený objem kapsle mohl obsahovat požadovanou jednotkovou dávku. Navíc vedle schopnosti rozpouštět paroxetin musí být rozpouštědlo

-5• »· *··.·· · · • Q · · · « · · · · · · • · ♦ « · • · · · · « « • «· • · • · ·

slučitelné s materiálem kapsle a fyziologicky přijatelné pro podání pacientovi. Jelikož tuhé formy paroxetinu jsou pouze těžce rozpustné^v běžných rozpouštědlech, rozpouštědla, která jsou přijatelná pro použití v kapslích a pro podání pacientům potřebují být vystavena rutinnímu testování rozpustnosti, aby se potvrdilo, že mohou udržovat příhodné koncentrace paroxetinu. Navíc vyšší náplně paroxetinové formy ve vhodném rozpouštědle mohou být dosaženy za použití obvyklých fyzikálních technik, jako je zahřívání, třepání a sonikace. Alternativně mohou být v malých množství použita dobrá rozpouštědla paroxetinu jako spolurozpouštědla k rozpuštění paroxetinu v kapalinách, které jsou přijatelné pro použití v kapsli, ale v nichž je paroxetin špatně rozpustný.' Solubilizační činidla, jako jsou polysorbáty, poloxamery, cyklodextriny, iontová a neiontová povrchově aktivní činidla, například estery přípravku Pluronic F60 a sorbitanu, mohou být také použita k usnadnění rozpustnosti hydrochloridu paroxetinu v rozpouštědlech přijatelných pro požití v kapsli, v nichž je ale paroxetin špatně rozpustný.

Pojem „orální polykací kapsle nejvhodněji označuje kapsli, která má maximální objem 0,86 ml. Výhodné kapsle podle předloženého vynálezu mají maximální objem okolo 0,45 ml a více zvláště může ležet v rozmezí od 0,2 do 0,4 ml, ačkoliv jsou tímto vynálezem poskytnuty také kapsle tak malé jako 0,14 ml. Typická kapsle z horního konce rozmezí přijatelného pro farmaceutické použití (měkká želatinová, velikost 14, protáhlá) má objem 0,86 ml. Pro dávku paroxetinu 10 mg (jako volné báze) je potřeba 11,11 mg hydrdchloridu paroxetinu, což v objemu 0,86 ml vyžaduje koncentraci 12,9 mg/ml nebo 1,29 % (hmotnost/objem). Je tedy výhodné, když má použité rozpouštědlo rozpustnost

-6přinejmenším 10 mg/ml hydrochloridu paroxetinu a výhodněji by rozpustnost měla být přinejmenším 25 mg/ml. Mohou však být použity větší velikosti kapslí, jako je velikost kapslí s tuhou skořápkou 00 (kapacita 0,95 ml), Supro A (0,68 ml) a velikost 12 měkké želatinové protáhlé kapsle (1,01 ml), pokud je to příhodně k poskytnutí vyšší dávky léčiva pomocí stejného prostředku.

Úroveň rozpustnosti vyřazuje mnohá rozpouštědla obvykle používaná jako kapalné nosiče pro enkapsulovaná léčiva, jako jsou rostlinné oleje, slunečnicový, saflorový, podzemnicový, sójový, bavlněný, kukuřičný, ricinový, olej z meruňkových semen, olivový, olej z obilných klíčků, sezamový, pupalkový a kanolový (zralá semínka) olej, a také minerální oleje a kapalný parafin. Jiné dobře známé nosiče, jako je Miglitol (810 a 812), kyselina olejová, ethyloleat, Spán 80 a 85, Labrafac lipofilní, Plurol Oleique a Peceol (glyceryloleat) také vykazují rozpustnost menší než 10 mg/ml.

Vynálezci nyní nalezli jistá rozpouštědla a systémy rozpouštědel, které vykazují požadované úrovně rozpustnosti. Rozpouštědla, která vykazují užitečnou rozpustnost zahrnují propylenkarbonat, triacetin, glycerol·, » lauroglykol, propylenglykol, PEG 300, glykofurol, PEG 400,

IPA, Spán 20, Transcutol, Labrasol, Labrafil, Olepal, v

glyceryllinoleat (Maisine 35-1) a. Pharmasolve. Kvůli fyziologické přiměřenosti může být žádoucí používat taková rozpouštědla se spolurozpouštědly jako je ethanol.

Předložený vynález využívá tato rozpouštědla a systémy rozpouštědel stejně jako jejich funkční ekvivalenty, které mohou být rozpoznány za použití způsobů zde vyložených.

-Ί -

• ·

9 • ·

Vynálezci nalezli, že zvláště účinným 'prostředkem k rozpuštění paroxetinu, obzvláště hydrochloridu, zvláště jako hemihydrátu, v kapalném, polotuhém nebo tuhém, nosiči, obzvláště olejích a lipidech, je použití solubilizačního činidla, jako je N-methyl-2-pyrrolidon (Pharmasolve, International Speciality Products, Texas, USA) jako spdlurozpouštědla.

Ve výhodném ztělesnění předloženého vynálezu je tudíž paroxetin, případně jako volná báze, ale typičtěji jako farmaceuticky, přijatelná sůl, jako je hydrochlorid, rozpuštěn v solubilizačním činidle a poté smísen s olejovým nebo lipidovým nosičem před plněním do kapslí.

Vynález také poskytuje jako nový prostředek roztok paroxetinu, případně jako volnou bázi, ale typičtěji, jako farmaceuticky přijatelnou sůl, jako je hydrochlorid, ve směsi solubilizačního činidla a lipidu a/nebo oleje.

Použitím solubilizačního činidla je možné rozpustit paroxetin v olejích a lipidech, jež byly předtím považovány za nevhodná rozpouštědla, jako je sójový olej, slunečnicový olej a arašídový olej.

Stejnými prostředky může také být také paroxetin rozpuštěn, v lipidech, zvláště lipidech odvozených z přírodních materiálů, jako jsou glycerídy odvozené z kokosového oleje, přípravku Cithrol 4DL (PEG-8 dilaurat). Příklady glyceridů odvozených z kokosového oleje zahrnuj í Labrasol a Labrafac CM10 (Gattefosse, Francie), což jsou C₈/C₁₀ polyglykolysované glycéridy z kokosového oleje, které mají hydrofilně:lipofilní rovnováhu 14 respektive 10.

-8····· ·· · ·· ·* ·

Prostředky založené na solubilizačním činidle, a olejich/lipidech jsou výhodně formulovány s přinejmenším 1 antioxidantem k udržení stability roztoku při skladování. Pokud je. pro plnění kapslí požadováno použití roztoků, potom musí být zkoumána slučitelnost roztoku s materiálem kapsle.

Předložený vynález v dalším aspektu využívá přesycených roztoků, například v tuhých nebo polotuhých rozpouštědlech, jako jsou tuky a vosky. Ty mohou být snadno připraveny zahříváním, přičemž vykazují vysokou stabilitu, mezi jinými díky jejich vysoké viskozitě.

Výhodně rozpouštědla použitá při provádění vynálezu obsahují méně než 2 %, obzvláště méně než 1,5 %,. výhodně méně než 1 % vody, nebo jsou v podstatě hydrofobní.

Roztok může. případně obsahovat 1 nebo více antioxidantů, jako jsou tokoferoly, kyselina askorbová, palmitat kyseliny askorbové, kyselina thiodipropionová, bishydroxytoluen (BHT) , bishydroxyanisol (BHA),. kyselina gallová, propyl-, oktyl- nebo.dodecylgallat, benzylalkohol a kyselina nordihydroguaiaretová s nebo bez přidání modifikátorů pH a chelatačních činidel, jako je kyselina citrónová a EDTA.

Skořápka kapsle může být z obvyklého, materiálu,, který je stabilně. vzhledem ke kapalnému nosiči a rozpuštěné látce, například kapsle z měkké a tvrdé želatiny a škrobové kapsle. Vedle odolnosti vůči rozpouštěcímu účinku.kapaln ého nosiče je třeba dbát pH kapaliny uvnitř kapsle. Například měkké gely mají limit pH 2,5 až 7,5. Jelikož přidání hydrochloridu paroxetinu k systému rozpouštědel má sklon.

-9·· ·· · ·· # * · ··· ♦ · «· • 999 999

9 9 9 9 · · ·« · · · • 9 9 9 · · · • · · · · ·· ♦ 9 9 9 9 9 9 9 snížit hodnotu pH přinejmenším o 1 jednotku, nejsou obecně výhodné systémy rozpouštědel s hodnotou pH pod 3,5.

Podl-e dalšího aspektu tohoto vynálezů mají kapsle enterický odolný potah nebo zahrnují enterické odolné materiály ve skořápce kapsle tak, aby paroxetin nebyl uvolněn v kyselém prostředí žaludku. Cílem tohoto je zabránění jakémukoli nežádoucímu srážení paroxetinu z roztoku a umožnění modifikace jeho absorpčních charakteristik, pokud je to žádoucí, dodávkou do střevní sliznice v nevolném roztoku.

Kapalný nosič může být přítomen v kapsli jako roztékavá kapalina, jako viskózní kapalina nebo polotuhá látka nebo jako gel. Charakteristiky viskozity se mohou měnit v závislosti na volbě počátečního rozpouštědla nebo příhodně používaných spolurozpouštědel nebo zahušťovacích látek.

Kapalný nosič nebo tuhý nebo polotuhý nosič, který byl změkčen nebo zkapalněn zahříváním, s rozpuštěným paroxetinem muže být plněn do kapslí za použití obvyklého postupu kapsulace.

Může být žádoucí použití hydrochlorid paroxetinu ve formě jiné než je hemihydrát, který je formulován do kapslí nebo tuhých dávkových,forem za takových podmínek, aby při výrobním procesu nedocházelo k detekovatelné konverzi na hemihydrát. Hydrochlorid paroxetinu může například být přítomen v amorfní formě nebo jako .krystalický anhydrát.

Toho může být dosaženo například použitím buď pomocných látek nebo nosičů, které jsou v podstatě bezvodé

- 101 · · · ·

• ·

(tj., že obsahují méně než 2 %, obzvláště méně než 1/5 %, výhodně méně než 1 % vody), nebo které jsou v podstatě hydrofobní. Kapsle a tuhé dávkové formy jsou potom výhodně baleny s exsikanciem, aby se během skladování zabránilo konverzi anhydrátu na hemihydrát..

Předložený vynález tudíž také poskytuje způsob přípravy kapslí nebo tuhých dávkových forem s. anhydrátem hydrochloridu paroxetinu bez detekovatelného hemihydrátu, které jsou charakterizovány tím, že se použijí takové podmínky, aby při výrobním procesu nedocházelo k detekovatelné konverzi anhydrátu na hemihydrát. Takových podmínek se dá dosáhnout použitím v podstatě.bezvodých/hydrofobních pomocných látek a/nebo nosičů za podmínek nízké relativní vlhkosti.

Příklady pomocných látek s nezbytně nízkým obsahem vlhkosti zahrnují materiály jako je bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodá laktóza, monosacharidové cukry, např. mannitol, disacharidové cukry, např. laktítol, prášková celulóza, předem želatinizovaný škrob a podobné materiály. Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý je komerčně dostupný ve farmaceuticky přijatelné jakosti, např. A-TAB (Rhone Pouleno).

Příklady kapalných a polotuhých pomocných látek s nezbytnou hydrofobií zahrnují materiály jako jsou polyglykosilované glyceridy, např. Gelucire' 44/14, komplexní mastné materiály rostlinného původu, např. theobromový olej, karnaubský vosk, rostlinné oleje, např. arašídový, olivový, olej z palmových jader, bavlněný, kukuřičný nebo sójový, hydrogenované rostlinné oleje, např. arašídový, olej z palmových jader, bavlněný, sójový, ricinový nebo kokosový, přírodní mastné materiály ·· ·· • · · · ·

- 11 živočišného původu, např. včelí vosk nebo lanolin, alifatické alkoholy, např. cetylalkohol, stearylalkóhol, laurylalkohol, myristylalkohol, palmitylalkohol nebo stearylalkohol, estery, např. glycerolstearat, glykolstearat,·ethyloleat nebo isopropylmyristat, tuhé interesterifikované polosyntetické glyceridy, např. Suppocire nebo Witepsol, kapalné interesterifikované polosyntetické glyceridy, např. Miglyol 810/812, amidy nebo alkolamidy mastných kyselin, např. stearamidethanol nebo diethanolamid mastných kyselin kokosového oleje, polyoxyethylenglykoly, např. PEG 600 nebo PEG 4000.

Kapaliny a polotuhé látky, které mají vhodné charakteristiky rozpustnosti, aby působily jako nosiče rozpuštěného paroxetinu a které mají podobnou hydrofobicitu jako výše uvedené kapalné pomocné látky, zahrnují Labraphil, kapalný interesterifikovaný polosyntetický glycerid a PEG 400, polyoxyethylenglykol.

Výše uvedené tuhé a kapalné pomocné látky mohou být míšeny s nosiči s vhodnou rozpustností paroxetinu zveřejněnými výše a, pokud je to nezbytné, se spolurozpouštědly k získání roztoků paroxetinu s bezvodými/hydro— fobními vlastnostmi. Nosiče, které již mají vhodné bezvodé/hydrofobní vlastnosti mohou být míšeny přímo s paroxetinem, opět za použití spolurozpouštědel, kde je to nezbytné k usnadnění rozpouštění. Prostředky mohou být plněny do kapslí, jako jsou skořápky želatinových kapslí , nebo skořápky celulózových kapslí s nízkým obsahem vnitřní vlhkosti (např. Shionogi Qualicaps, méně než 3 %).

Kapalné interesterifikovné polosyntetické glyceridy komerčně dostupné ve farmaceuticky přijatelné jakosti zahrnují Labrafil-M 2125CS (Gattfosse). V obzvlá št- 12-

·· »· · · • · · · · • · · · • · · · »· ·· ním způsobu podle tohoto vynálezu se anhydrát hydrochloridu paroxetinu smísí s přípravek Labrafil M 2125CS (Gattfosse) k vytvoření prostředku k enkapsulaci do tuhé nebo měkké želatinové kapsle.

Paroxetin ve formě anhydrátu hydrochloridu může být připraven podle postupů naznačených ve WO 96/24,595. Vhodné postupy přípravy paroxetinu zahrnují postupy zmíněné v US patentech č. 4 009 196, 4 902 801, 4 861 893 a 5 039 803 a PCT/GB93/00721.

Předložený .vynález také poskytuje tuhé dávkové formy paroxetinu pro orální polykací použití, ve kterých je paroxetin. rozpuštěn v polymerním nosiči. Tyto formy zahrnují tablety, pelety, sféroidy, granule, pokroutky a gely obsahující paroxetin v tuhém roztoku.

K dosažení požadované jednotkové dávky například v tavením vytlačované tabletě, kde je paroxetin v roztoku v polymerním nosiči, vyžaduje se, aby paroxetin byl rozpustný v polymerním nosiči nebo rozpouštědle/spolurozpouštědlé, který je rozpustný v polymerním nosiči do té míry, která umožňuje dostatečnou koncentraci tak, aby zvolená velikost a objem tablety mohla obsahovat požadovanou jednotkovou dávku. Vedle schopnosti rozpouštět paroxetin musí být rozpouštědlo/spolurozpouštědlo slučitelné s materiálem polymerního nosiče a fyziologicky přijatelné pro podání pacientovi.

Pokud jsou tuhou dávkovou formou granule nebo pelety, potom může být množství granulí nebo pelet shromážděno do shluku tak, aby dohromady tvořil jednotkovou dávku. Granule nebo pelety mohou.být použity jako plnivo do • · ·

13• ·· ·· ·* ·· · · * · · · • ♦ · · · · · • · · · · · · · • · · ···.· ··· ·♦ · * ♦ · kapslí nebo slisovány, případně s pojivý nebo pomocnými látkami, do tabletové formy.

Jelikož tuhé formy paroxetinu jsou obecně pouze těžce rozpustné v běžných rozpouštědlech, rozpouštědla/spolurozpouštědla a nosiče, které jsou přijatelné pro použití ve výše uvedených dávkových formách a pro podání, pacientům potřebují být vystavena rutinnímu testování rozpustnosti, aby se potvrdilo, že mohou udržovat příhodné koncentrace paroxetinu. Navíc vyšší náplně paroxetinové formy ve vhodném rozpouštědle mohou být dosaženy za použití obvyklých fyzikálních technik, jako je zahřívání, třepání a sonikace. Alternativně mohou být v malých množství použita dobrá rozpouštědla paroxetinu jako spolurozpouštědla k rozpuštění paroxetinu v polymerech, které jsou přijatelné pro protlačování tavením, granulaci tavením a pro použití při formulaci gelu, ale v nichž je paroxetin špatríě rozpustný. Solubilizační činidla, jako jsou polysorbáty, poloxamery, cyklodextriny, . iontová a neiontová povrchově aktivní činidla, například estery přípravku Pluronic F60 a sorbitanu, mohou být také použita k usnadnění rozpustnosti hydrochloridu paroxetinu v rozpouštědlech přijatelných pro použití v polymerech používanách k tovrbě systémů tuhých roztoků ve formě tablety, pelety, granule a sferoidu, v nichž je ale paroxetin špatně rozpustný.

Je výhodné, když polymer a /nebo rozpouštědlo, které jsou použity, mají rozpustnost přinejmenším 10 mg/ml hydrochloridu paroxetinu a výhodněji by rozpustnost měla být přinejmenším 25 mg/ml.

Použití polymerů v tomto vynálezu k tvorbě systému polotuhého/tuhého roztoku obecně poskytuje širokou • φ ··

- 14flexibilitu použití. Vedle plnění do tvrdých/měkkých želatinových kapslí mohou být použity k přípravě systému pro protlačování tavením, jako jsou tablety, pelety, sféroidy a jakékoli jiné tvary závisející na tvaru formy, mohou být odlévány vstřikováním do různých tvarů a/nebo granulovány tavením k vytvoření pelet nebo granulí. Alternativně mohou' být granule mlety a lisovány do tablet a jiných' tvarů v závislosti na tvaru a uspořádání lisovací matrice.

Příklady farmaceutických polymerů použitých pro výše uvedené aplikace jsou polymery tvořící film a termoplastické polymery které jsou obecně schválenými látkami uvedenými v mezinárodních lékopisech, jako jsou polyethylenoxidové pryskyřice rozpustné ve vodě, ethoxylované glyceridy a triglyceridy, cetylestery, cetylpalmitat, glycerylestery, polyvinylacetat, celulóza, produkty založené na lanolinu, vinylpryskřice, latexové produkty, uhlovoskové polyethylenglykoly, želatina (protein), ethy— lenoxid/glykol, jako je ethylenglykol, glykolestery a ethanolaminy, unipolové polymery, polypropylenové pryskyřice, silikonové produkty, nasycené polyglykolysované glyceridy, glycerylbehenat, glycerylpalmitostearat, polosyntetické glyceridy a monomery vinylacetatu. Funkcí (funkcemi) těchto polymerů bude nosič léčiva a/nebo solubilizér a/nebo pojivo a/nebo usnadňovače permeability.

Rozpouštědla,' která vykazují užitečnou rozpustnost paroxetinu, jako je propylenkarbonat, triacetin glycerol, lauroglykol, propylenglykol, PEG 300, glykofurol, PEG 400, IPA, Spán.20, Transcutol, Labrasol, Labrafil, Olepal, glyceryllínoleat (Maísine 35-1) a Pharmasolve zmíněné výše, mohou být použity jako spolurozpouštšdla k nápomoci solubilizaci paroxetinu v tuhých, polotuhých a

- 15polymerních nosičích zmíněných výše. Pro fyziologickou stabilitu může být žádoucí použít taková rozpouštědla spolu s jinými spolurozpouštědly jako je ethanol. Předložený vynález využívá tato rozpouštědla a systémy rozpouštědel stejně jako jejich funkční ekvivalenty, které mohou být rozpoznány za použití technických způsobů zde vyložených.

Příhodný derivát.lanolinu, např. ethoxy-75 lanolin, je komerčně dostupný ve farmaceutické jakosti, např. jako Solan E (Croda). V obzvláštním způsobu podle předloženého vynálezu se hemihydrát hydrochloridu paroxetinu rozpouští v přípravku Pharmasolve a míchá se s roztaveným přípravkem Solan E ve vhodné míchačce k vytvoření granulí po chlazení, sušení, prosívání a poté pro vznik tablety z tuhého roztoku po lisování.

β»

Polyglykolysovaný glyceríd je komerčně dostupný ve farmaceuticky přijatelné jakosti, např. jako Gelucire 44/14 (Gattfosse). V obzvláštním způsobu tohoto vynálezu týkajícího se paroxetinu se hemihydrát hydrochloridu paroxetinu rozpustí v přípravku Pharmasolve a poté se mísí s roztaveným přípravkem Gelucire 44/14 k vytvoření roztaveného' extrudátu ve formách tablety a/nebo pelety po ochlazení.

Polyethylenglykoly různých molekulových hmotností jsou komerčně dostupné ve farmaceuticky přijatelné jakostci, např. jako PEG 4000 (Union Carbide Corp. & BASF). V ob-, zvláštním způsobu podle tohoto vynálezu se hemihydrát hydrochloridu paroxetinu rozpustí v přípravku PEG 300 a poté se míchá s roztaveným přípravkem PEG 4000 k vytvořezní materiálů protlačovaných v roztaveném stavu, které se po ochlazení na tuhý roztok mohou převést na formy tablet . a/nebo pelet.

- 16• · · · • · ··· • · · · * • · · · ·« ·· · • ·· ·· ·· • ♦ · · • · · · · · · * • · · · ·· ··

Roztok může případně obsahovat. 1 nebo více antioxidantů, jako jsou tokoferoly, kyselina askorbová,· palmítat kyseliny askorbové, kyselina thiodipropionová, bishydroxytoluen (BHT), bishydroxyanisol (BHA), kyselina gallová, propyl·.-, oktyl- nebo dodecylgallat, benzylalkohol a kyselina nordihydroguaiaretová s nebo bez přidání modifikátorů pH a chelatačních činidel, jako je kyselina citrónová a EDTA.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu má tuhá dávková forma enterický odolný potah tak, aby paroxetin nebyl uvolněn v kyselém prostředí žaludku. Cílem tohoto je' zabránění jakémukoli nežádoucímu srážení paroxetinu z roztoku a umožnění modifikace jeho absorpčních' charakteristik, pokud je to žádoucí, dodávkou do střevní sliznice v nevodném roztoku.

Tuhý roztok/polotuhé systémy předložené podle tohoto vynálezu mohou být potahovány pomocí vhodného polymeru, který může být použit spolu s granulaci tavením nebo potahováním za tavení horkem, jako je Precir.ol ATO 5 (glycerylpalmitostearat) pro maskovaní chuti paroxetinu a/nebo enterický potahován pomocí kopolymerů C kyseliny methakrylové (např. Eudragit L 30 D-55).

Polotuhý nebo gelový prostředek může být také případně kapslován. Charakteristiky viskozity polotuhé látky nebo gelu se mohou lišit podle počáteční volby a množství rozpouštědla nebo podle příhodného použití spolurozpouštědla nebo zahušťovacích činidel.

·

- 17• · 4 4· • · · 4 • 4 4 · ·· ·· • •4 4 · ·· · • · · · 4 4 · · ·· 444 44 4

4 4 4 4 4 4 • 44 44 44 44

Polotuhý nebo gelový nosič s rozpuštěným paroxetinem mohou být plněny do kapslí za použití obvyklé' kapslovací technologie.

Samonosná tuhá látka roztoku paroxetinu se může úspěšně připravit ve formách tablety, pelet, sféroidů a granulí za použití přípravků Solan E nebo Gelucire,, vyšších molekulových hmotností přípravků PEG a gelu založeného na želatině s různými konstituenty spolurózpóuštědel.

Například paroxetin se napřed rozpustí v konstituetech-spolurozpouštědel, jako jsou přípravky PEG 300, Pharmasolve a. směs voda/ethanol (za použití dostatečného, míchání k zajištění úplného, navlhčení/solubilizace). Výsledná směs se poté předehřeje a přidá se do vhodných dílů roztaveného polymeru, jako je přípravek Gelucire 44/14 (teplota tání 42 až 46 °C), přípravek Solan E (teplota tání 45 až 50 °C), přípravek PEG 6000 (teplota tání 55 až 63 °C), přípravek PEG 4000 (teplota tání 50 až 58 °C) nebo želatina (želatina v kapalinových spolurozpouštědlech roztavená při teplotě me.zi 50 a 55 °C) . Vzorky se potom mohou nechat při teplotě místnosti, aby došlo ke znovuztuhnutí polymeru. Poté se může použít tvarovadla k vytvoření tuhých dávkových forem, jako jsou tablety, pelety, sféroidy a gely. Molekula léčiva rozpuštěná v polymeru během fáze tavení zůstane rozpuštěna v dokončeném produktu jako tuhý roztok. U prostředků založených na želatině se vytvoří průhledné tuhé roztoky obsahující rozpuštěné léčivo.

Jak je zmíněno výše, může být žádoucí použít hydrochlorid .paroxetin v jiné formě než je hemihydrát, který bude formulován do samonosných tuhých dávkových foxem

·· za podmínek, kdy během výrobního procesu nedochází k detekovatelné konverzi na hemihydrát. Hydrochlorid paroxetinu může být například přítomen v amorfní formě nebo jako krystalický anhydrát..

Jak již bylo popsáno, toho lze dosáhnout například použitím buď pomocných látek nebo polymerních nosičů, které jsou v podstatě bezvodé (tj., že obsahují méně než 2 %, více zvláště méně než 1,5 %, výhodně méně než 1 % vody), nebo které jsou v podstatě hydrofobní.

Terapeutická použití paroxetinových prostředků podle tohoto vynálezu zahrnují léčbu: alkoholismu, úzkosti, deprese, obsedantní kompulsivní poruchy, panické poruchy, chronické bolesti, obesity, senilní demence, migrény, bulimie, anorexie, sociální fóbie, premenstruálního syndromu (PMS), deprese dospívajících, trichotillomanie, dysthymie a zneužívání látek, dále označovaných jako „poruchy.

Předložený vynález tudíž také poskytuje:

použití paroxetinu rozpuštěného v nosiči k výrobě orálních polykacích kapslí nebo tuhých dávkových forem k léčbě neioo profylaxi 1 nebo více poruch, způsob léčení poruch, který zahrnuje podávání účinného nebo profylaktického množství paroxetinu jako roztoku v nosičů v orální polykací.kapsli nebo tuhé dávkové formě osobě, která trpí 1 nebo více poruchami a způsob léčení poruch, který zahrnuje podávání účinného n-ebo profylaktického množství paroxetinu jako roztoku v kapalzném

- 19• · ·· > · · • · · · » · · » · · ·· ··

• · · · • · · · • · · · ··· ·* ·· ·· prostředku podle tohoto vynálezu osobě, která trpí 1 nebo více poruchami.

Tam, kde je to příhodné, mohou být prostředky podle tohoto vynálezu použity k veterinární léčbě zvířat.

• ·

Vynález je ilustrován následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu (10 mg paroxetinu bezvodé báze je rovno 11,38 mg.hydrochloridu paroxetinu - převodní faktor z hydrochloridu paroxetinu na paroxetin bezvodou bázi je 0,8787).

V příkladech 1 až 10 je paroxetin rozpuštěn v nosiči, čemuž případně napomáhá spolurozpouštědlo, a

naplněn ,do	kapslí.
Příklad 1
Kapsle	Pomocná látka . Hydrochlorid paroxetinu Polyethylenglykol 400 Velikost 11, protáhlá měkká želatinové	mg na kapsli 22,22 450,0
Příklad 2	a
Kapsle	Pomocná látka Hydrochlorid paroxetinu Polyethylenglykol 400 Ethanol Velikost 0, tvrdá skořápka, s páskou	mg na kapsli 22, 22 400, 0 45,0

-20Přiklad 3

Kapsle

Enterický potah

Pomocná látka

Hydrochlorid paroxetinu Propylenglykol Velikost 8, protáhlá měkká želatinová

Kyselina methakrylová Kopolymer typu C Propylenglykol

Příklad 4

Kapsle

Příklad 5

Kapsle • · 99 • 4 4' • 4 · ·· • · 9

4 4 • 4 ··

Pomocná látka

Hydrochlorid paroxetinu Frakcionovaný kokosový olej Polyethylenglykol 400 Polysorbate 80

Velikost 11, protáhlá měkká želatinová

Pomocná látka

Hydrochlorid paroxetinu Glycerol Propylenglykol Propylgallat.

Velikost 5, protáhlá měkká želatinová

44 • 4

4 4

4 4

4 4

4 4 mg na kapsli 22,22

350,0

32,0

8,0 mg na kapsli 22,22

300, 0 150,0

50,0 mg na kapsli 22,22

100, 0 100,0

0,3

Příklad	6
		♦Pomocná látka	mg	na kapsli
		Hydrochlorid paroxetinu		22,22
		Glykofurol	100,0
		Polyethylenglykol 300		50,0
		Kyselina citrónová ·		1,5
		Bishy.droxytoluen		0,02
Kapsle		Velikost 4, protáhlá
		měkká želatinové
Příklad	7	-
		Pomocná látka	mg	na kapsli
		Hydrochlorid paroxetinu		22,22
		Pharmasolve		50,0 .
		Olej z bavlněných semínek . vysoké čistoty		150,0
		Propylgallat		0,2
Kapsle		Velikost 4, protáhlá
		měkká želatinové
Příklad	8	Pomocná látka	mg	na kapsli
		Hydrochlorid paroxetinu		22,22
		Polyethylenglykol 400		50,0
		Pharmasolve		10, 0
		Kyselina citrónová		2,0
Kapsle		Velikost 3, oválná
•a		měkká želatinové

Příklad 9

-22Kapsle

Příklad 10 • · · · · ·· ·· ·· • · ··· · « · · · . • · · · · · · · · · ·

Pomocná látka

Hydrochlorid'paroxetinu Lauroglykol 400 Pharmasolve Kyselina citrónová Velikost 3, tuhá skořápka s páskou mg na kapsli 22,22 ‘

100,0 10, 0

2,0 f’

Kapsle

Pomocná látka

Hydrochlorid. paroxetinu Polyethylenglykol 400 Pharmasolve

Kyselina citrónová Škrobová, Capil mg na kapsli 22,22 ’ 50,0 10,0

2,0

V příkladu 11 se paroxetin rozpustí v hydrofob— ním nosiči.

Příklad 11

Pomocná látka mg na kapsli

Hydrochlorid paroxetinu* 22,22

Labrafil M 2125CS 227,78

Hmotnost kapsle 250,0

V příkladech 12 až 30 se paroxetin rozpustí ve spolurozpouštědle a poté se smísí s roztaveným polymerem. Před ztuhnutím polymerů se získají čiré roztoky paroxetinu.

Překlad 12 • · * ·· · · ·· • · · · · · · · ·· · » · ···· • · · * ·«· · ·

Tableta	Hydrochlorid paroxetinu PEG 300 PEG 4000 dl-alfa-tokóferol Askorbylpalmitat	22,76 mg 200,00 mg 300,00 mg
0,1 % l· 0, 1 % 1	ímotnostního ímotnostního
Příklad	13
	Hydrochlorid paroxetinu	45, 52	mg
	Gelucire 44/14	227,78	mg
Tableta	Pharmasolve	100,00	mg
Příklad	14
	Hydrochlorid paroxetinu ►	22,76	mg
Tableta	Gelucire 44/14	227,78	mg
Příklad	15 ' '
	Hydrochlorid paroxetinu	68,28	mg
	Solan E (ethoxy 75 lanolin)	350,00	mg
Tableta	Pharmasolve	150,00	mg
Příklad	16
	Hydrochlorid paroxetinu	22,76	mg
Tableta	PEG 1450	227,78	mg
Příklad	17
	Hydrochlorid paroxetinu	22,76	mg
Tableta	PEG 4000	227,78	mg

-24• · ·· · - · · · · ·· ··· · · · · ···· ····· ♦ ♦ · * · · · ♦ ·· · · · · ·«· · · · * ·, · · «· · 9 99 9 • · · · *· · «· · « ««

Příklad 18

Tableta	Hydrochlorid paroxetinu PEG 300 PEG 4000 dl-alfa-tokoferol Askorbylpalmitat	19,91 mg 200,00 mg 300,00 mg 0,1 % hmotnostního 0,1 % hmotnostního
Příklad	19
	Hydrochlorid paroxetinu	2 2,7 6 mg
Tableta	Suppocire DM .	227,78 mg
Příklad	20,
	Hydrochlorid paroxetinu	7 3, 96 mg
	Želatina	100,00 mg
	Purifikovaná voda	350,00 mg
	Pharmasolve	15 0,0 0 mg
	Polysorbate 80	1 kapka
Gel	Methylparaben	0,2 % hmotnostního
Příklad	21
	Hydrochlorid paroxetinu	42, 67 mg.
	Želatina	5 0,0 0 mg ,
	Purifikovaná voda	2 0 0,Ό 0 mg
	Propylenglykol	400,00 mg
	Propylgallat·	0,1 % hmotnostního
	Kyselina askorbová	0,1 % hmotnostního
Ge 1	Polysorbate 80.	1 kapka

Příklad 22 • ·

-25-	t · » · · i • · · · · ·· ** ··· 113,79 mg 50,00 mg 200,00 mg 200,00 mg 200,00 mg. 1 kapka 0,2 % hmotnostního
Ge 1	Hydrochlorid paroxetinu Želatina Purifikovaná voda Pharmasolve Propylenglykol Polysorbate 80 Methylparaben
Příklad	23
	Hydrochlorid paroxetinu	10 2,41 mg
	Želatina	5 0,0 0 mg
	Purifikovaná voda	200,00 mg
	Pharmasolve t	2 0 0,0 0 mg
	Ethanol	200,00 mg
	Polysorbate 80	1 kapka
Gel	Methylparaben	.0,2 % hmotnostního
Příklad	24
	Hydrochlorid paroxetinu	<1 28,4 5 mg
	Želatina	. 50,00 mg
	Purifikovaná voda	200,00 mg
	Ethanol	2 0 0,0 0 mg
	Propylenglykol	200,00 mg
Gel.	Polysorbate 80	1 kapka

Příklad 25
Hydrochlorid paroxetinu	45, 52	mg
Želatina	50,00	mg
Purifikovaná voda	200,00	mg
Propylenglykol	400,00	mg

-26• · · · · · · • * * «· e · • · · · · ·· · • · · · » · · · • · · · · · · ·· · · ··· ««

PEG 300

Gel Polysorbate 80

Příklad 26

50, 00. mg 1 kapka

Gel	Hydrochlorid paroxetinu Želatina Purifikovaná voda Propylenglykol Polysorbate 80	11,38 mg 50,00 mg 500,00 mg 100,00 mg 1 kapka
Příklad	27
Gel	Hydrochlorid paroxetinu. Želatina Purifikovaná voda Propylenglykol Polysorbate 80	28,45 mg 50,00 mg 300,00 mg 300,00. mg 1 kapka

Příklad 28

Hydrochlorid	paroxetinu	68,28	mg
Želatina		50,00	mg
Purifikovaná	voda	300, 00	mg
Pharmasolve		150,00	mg
Propylenglyk'	ol	150,00	mg
Polysorbate	80	1 kapka

Příklad 29

Hydrochlorid paroxetinu	7 9,65	mg
Želatina	50, 00	mg
Purifikovaná voda	300,00	mg

• ·

	Pharmasolve	15 0, 0 0 mg
	Ethanol	150,00 mg
	Polysorbate 80	1 kapka
Ge 1	Methylaparaben	0,2 % hmotnostního
Příklad	30 . ..
	Hydrochlorid paroxetinu	4 17,0.7 mg
	Želatina	50,00 mg
	Purifikovaná voda	.300,00 mg
	Propylenglykol	15 0, 0 0 mg
	Ethanol	150,00 mg
Gel	Polysorbate 80	1 kapka
	V příkladech 31 až 44 se	paroxetin napřed

rozpustí v přípravku Pharmasolve a výsledný roztok se mísí s olejovým a lipidovým nosičem tak, aby se paroxetin rozpustil v nosiči k poskytnutí kapalných prostředků, které mohou být kapsulovány (36 až 42) a také poskytnuty s enterickým potahem (43 až 45).

	Složení	Vzhled systém/roztokA	Stabilita roztoku Pxt*
Příklad	Labrasol 2,25 ml	Čirý, světle	Čirý, velmi
• ' 31	Pharmasolve 0,25 ml Léčivo 125 mg	žlutý roztok	světle růžový roztok
Příklad'	Cithrol 4DL 2,25 ml	Čirý, světle	Čirý,'Svět-
32	Pharmasolve 0,25 ml Léčivo . 125 mg	žlutý roztok	le růžový roztok

-28• · ·· * · · ·· · · * · ♦ · · « 9 · · · · ····· 9 9 9 9 9 9 9 • ·· · · · · ··· · · · • · · · ··· ··« · • · 9 9 9 9 9 9 9 9· 99

Příklad . 34	Slunečnicový	Čirý, žlutý	světle roztok	Žádná změna, čirý, velmi světle žlutý roztok
olej Pharmasolve Léčivo	2,25 ml 0,25 ml 12 5 mg
Příklad	Sójový olej	2,25 ml	Čirý,	světle	Žádná změ-
35	Pharmasolve	0,25 ml	žlutý	roztok	na, čirý,
	Léčivo	125 mg			světle žlu-
					tý roztok
Příklad	Arašídový		Čirý,	světle	Žádná změ-
36	olej	2,25 ml	žlutý	roztok	na, čirý,
	Pharmasolve	0,25 ml			velmi svět-
	Léčivo	125 mg			le žlutý
					roztok

★ skladováno při teplotě místnosti 25 dní (visuální pozorování) ^Λ v době přípravy (čerstvé vzorky)

Pří- klad	Složení	Vzhled systém/roztok*	Stabilita roztoku Pxt*	Kompati billta s kapslí Licaps*
36	Labrafac CM10	4,50 ml	Čirý, svět-	Čirý,
	Pharmasolve	0,50. ml	le žlutý	světle
	Tween 80	1 kapka	roztok	žlutý	Ano
	Léčivo	250 mg		roztok,
37	Labrafil		Čirý, svět-	Žlutá
	M 1994CS	4,50 ml	le žlutý	viskóz-
	Pharmasolve	0,50 ml	roztok	ní/polo-	Ano
	Tween 80	1 kapka		tuhá
	Léčivo	250 mg		látka

* · • 9 9 9

99

-29• 9 99 • ·

38 ·	Labrasol Pharmasolve Tween 80 Léčivo	4,50 ml 0,50 ml 1 kapka 250 mg	Čirý, světle žlutý roztok	Čirý, světle žlutý roztok	Ano
39	Cithrol 4DL	4,50 ml	Čirý, svět-	Čirý,vel-
	Pharmasolve	0,50 ml	le žlutý	mi světle
	Tween 80	1 kapka.	roztok	žlutý	Ano
	Léčivo	250 mg		roztok

* skladováno při teplotě místnosti 10 dní (visuální pozorování)

Λ v době přípravy	(čerstvé	vzorky)
Pří-					Kompa-
klad					tibilit
			Vzhled	. Stabilita	a s
	Složení		systém/roz-	roztoku	kapslí
			tokA	Pxt*	Licaps*
40	Labrafac CM10	9,0 ml	Čirý, svět-	Čirý, .
	Pharmasolve	1,0 ml	le žlutý	'světle
	Tween 80	2 kapky	roztok	žlutý	Ano
	Kyselina a-			roztok
	skorbová	1,0 mg
	Propylgallat	1,0 mg
	Léčivo	500 mg
41	Labrasol	9,0 ml	Čirý, svět-	Čirý,
	Pharmasolve	1,0 ml	le žlutý	světle
	Tween 80	2 kapky	roztok	žlutý	Ano
	Kyselina a-			roztok
	skorbová	1,0 mg
	Propylgallat	1,0 mg
	Léčivo	500 mg .

-30•4 4 ·· 44 ··

4 4 · ·« · ·· ··· 4 4·· ·· 4 4 4·· 4 · « • 4·4···· ··· «· ·«

42	Cithrol 4DL Pharmasolve Tween 80	9,0 ml . 1,0 mí 2 .kapky	Čirý, světle žlutý roztok	Čirý, světle, žlutý/bí-	Ano
	Kyselina a-			lý roztok
	skorbová	1,0 mg
	Propylgallat	1, 0 mg
	Léčivo	500 mg

* skladováno při teplotě místnosti 10 dní (visuální pozorování) ^Λ v době přípravy- (čerstvé vzorky)

Příklad 43	Labrasol Pharmasolve. Tween 80 V Kyselina askork Propylgallat Suretetic Léčivo	9,0 ml 1,0 ml 2 kapky 3ová 1,0 mg 1,0 mg 32,0 mg . 500 mg
	Kapsle: Licaps	velikost 1 (náplň
	pro 20 kapslí)

	-31 -	• · · • · · • · · • ·
Příklad 44	Labrasol	9,0 ml
	Pharmasolve	1,0 ml.
	Tween 8 0	2 kapky
	Kyselina askorbová 1,0 mg
	Propylgallat	1,0 mg
	Eudragit L30D55	4%, 0 mg
	Léčivo	500 mg
	Kapsle: velikost	11, protáhlá
	měkká želatinová kapslí)	(náplň pro 15

Příklad 45	Labrafac CM10	9 , 0 ml
	Pharmasolve	1,0 ml
	Tween 80	2 kapky
	Kyselina askorbová	1, 0 mg
	Propylgallat	1,0 mg
	Aquateric	52,0 mg
	Léčivo	500 mg
	Kapsle: velikost 0,	tvrdá
	skořápka, s páskem kapslí.)	(náplň pro 15

Claims (19)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Orální polykací kapsle, vyznačuj ící se tím, že obsahuje paroxetin rozpuštěný v nosiči.
2. 2. Orální polykací kapsle, vyznačující s-e tím, že obsahuje skořápku kapsle obsahující paroxetin jako volnou bázi nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

   nebo solvát v roztoku v kapalném nebo tuhém nosiči.
3. 3. Kapsle podle nároku 2,vyznačující se tím, že nosičem je kapalné rozpouštědlo přítomné v kapsli jako roztékavá kapalina, jako viskózní kapalina nebo polotuhá látka nebo jako gel.
4. 4. Kapsle podle nároku 2, v y z n a č u j i c i se tím, že nosičem je tuhé nebo polotuhé rozpouštědlo.
5. 5. Kapsle podle nároku 4, vy značuj.ící.se t i m, že tuhé nebo polotuhé rozpouštědlo je zvoleno z přírodních a syntetických tuků a vosků a polymerů tvořících film a termoplastických polymerů.
6. 6. Orální polykací tuhá dávková forma, vyznačuj Ιοί s e t i m, že obsahuje paroxetin rozpuštěný v tuhém, polotuhém nebo gelovém nosiči.
7. 7. Tuhá dávková forma,, v yznač.ující se tím, že obsahuje tablety, pelety, sféroidy, granule, pokroutky nebo gely,.v nichž je paroxetin přítomen v tuhém roztoku v polymerním nosiči.
8. 8. Kapsle a tuhé dávkové formy podle některého z nároků 1.

   -33·· ·· « *» ·* ·· ··« ···· «··* ····· ♦·» »··· • · · ·· · · ··« ·· · ···· ··· ···· ·· ·· ··· ·· ·· ·· až 7, v y z n a č u j í c í. se t í m, že je potahována k usnadnění podání aktivní složky.
9. 9. Kapsle a tuhé dávkové formy podle nároku 8, v y.z n ačující se tím, že jsou potahovány potahem ke zpoždění nebo řízení uvolňování paroxetinu a/nebo potahováními pro maskování chuti.
10. 10. Kapsle a tuhé dávkové formy podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že paroxetin je použit jako hemihydrát nebo anhydrát hydrochloridu.
11. 11. Kapsle a tuhé dávkové formy podle některého z nároků 1 ažlOyvyzn.ačující se tím, že paroxetin je použit jako hydrochlorid paroxetinu ve formě jiné, než je hemihydrát, který je formulován za takových podmínek, kdy během výrobního procesu nedochází k detekovatelné konverzi na hemihydrát. ,
12. 12 . Kapsle a'tuhé dávkové formy podle nároku 11, v yznačuj ící setím, že hydrochlorid paroxetinu.

    je použit v amorfní formě nebo jako krystalický anhydrát.
13. 13 . Kapsle a tuhé dávkové formy podle nároku 12, v yznačující setím, že hydrochlorid paroxetinu je rozpuštěn.v nosiči, který je v podstatě hydrofobní nebo bezvodý.
14. 14 . Kapsle a tuhé dávkové formy podle nároku 12 nebo 13, vyznačující se tím, že hydrochlorid paroxetinu je rozpuštěn v nosiči za přítomnosti pomocných látek, které jsou v podstatě hydrofobní nebo bezvodé.
15. 15. Farmaceutický' prostředek, v y značující se «· ·· · ·· ·· ·· ··· ·· · · ···· • · · · · · · · · · · ·

    -34 - · ·· · · · í * J · · I ············· t r m, že obsahuje roztok paroxetinu ve směsi solubilizačního činidla a lipidu a/nebo oleje.
16. 16.. Způsob přípravy prostředku podle nároku 15, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpouštění paroxetinu v solubilizačním činidle a míšení výsledného roztoku s lipidem a/nebo olejem.
17. 17. Použití paroxetinu.rozpuštěného v nosiči k výrobě orálních' polykacích kapslí nebo tuhých dávkových for'em podle některého z nároků 1 až 14 k léčbě nebo profylaxi 1 ₁₍nebo více poruch.
18. 18. Způsob léčby poruch, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného nebo profylaktického množství paroxetinu jako roztoku v nosiči v orální polykací kapsli nebo tuhé dávkové formě podle některého z nároků 1 až 14 savci trpícímu 1 nebo více poruchami.
19. 19. Způsob léčby poruch, vyznačujíc í se tím, že zahrnuje podávání účinného nebo profylaktického množství paroxetinu jako roztoku v prostředku podle nároku 15 savci trpícímu 1 nebo více poruchami.