ES2294197T3 - Formulacion de capsula oral con estabilidad fisica aumentada. - Google Patents
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Abstract
Una formulación para una cápsula estabilizada para administración oral de un agente farmacéuticamente activo hidrófobo; que comprende a) un agente farmacéuticamente activo hidrófobo, b) un solubilizante no acuoso seleccionado entre 2-pirrolidona, N-alquilpirrolidonas y combinaciones de los mismos; y c) un agente estabilizante de cápsula que evita la alteración física o química de la cápsula por dicho solubilizante, donde dicho agente se selecciona entre mono-, di- y tri-ésteres grasos de glicerol, mono- y di-ésteres grasos de polietilenglicol, ésteres grasos de propilenglicol, ácidos grasos y combinaciones de los mismos, encerrados en una cápsula, donde el solubilizante no acuoso está presente en cantidades suficientes para mantener el agente farmacéuticamente activo hidrófobo en solución o suspensión.
Description
Formulación de cápsula oral con estabilidad
física aumentada.
La presente invención se refiere a una
formulación de cápsula oral con estabilidad física aumentada.
Está generalmente aceptado que muchas de las
nuevas moléculas farmacéuticamente activas son insolubles o poco
solubles en agua. Para mejorar la biodisponibilidad de fármacos que
muestran perfiles de absorción oral limitada por la velocidad de
disolución o para simplificar los procesos de formulación, a menudo
llega a ser necesario administrar el fármaco en forma de una
solución o una suspensión. Dicho enfoque entonces resolvería el uso
de solubilizantes adecuados en los que el agente activo farmacéutico
puede disolverse completa o parcialmente. La formulación líquida
entonces tendría que encapsularse en un cubierta de cápsula adecuada
(es decir, gelatina dura, gelatina blanda, cubierta dura de HPMC,
etc.) para administrarse en forma de una forma de dosificación
sólida. A menudo existe el problema de la ausencia de integridad de
la cubierta de la cápsula en presencia de solubilizantes no acuosos
eficaces tales como
N-metil-2-pirrolidona
(NMP) y derivados de pirrolidona. La cubierta de cápsula se
disuelve completamente en el solubilizante o se ablanda como
resultado de las fuertes propiedades de solubilización de los
solubilizantes no acuosos. Dichas deformidades conducirían a fallos
del producto y limitarían el desarrollo de una formulación de
dosificación adicional.
El problema de la estabilidad de cápsulas de
gelatina se ha abordado por muchos (véanse las patentes de Estados
Unidos 2780355, 4497157, 4777048, 4780316, 5037698 y 5376381), estas
innovaciones han generado diferentes soluciones dirigidas a agentes
desestabilizadores de pared específicos tales como componentes
higroscópicos y delicuescentes, etanol, lubricantes, sales,
etc.
El documento US5310558 describe una composición
para administración oral (tal como una cápsula) que comprende un
núcleo con un agente activo, recubierto con un material hidrófobo
seleccionado entre el grupo compuesto por ésteres de ácidos grasos
superiores con alcoholes superiores, ácidos grasos superiores, sales
de ácidos grasos superiores, ésteres de glicerina con ácidos grasos
superiores, ésteres de ácidos grasos superiores con
polietilenglicol, un material que forma una película soluble en agua
farmacéuticamente aceptable seleccionado entre polivinilpirrolidona
y otros derivados de acrilato.
En el documento WO0207712 un sistema de
suministro de fármacos auto-emulsionante en una
cápsula comprendía una mezcla de un agente activo lipófilo,
extremadamente insoluble en agua, polivinilpirrolidona, un ácido
graso y un tensioactivo.
Por tanto existe la necesidad de formulaciones
de cápsula oral, que contengan solubilizantes no acuosos, con
estabilidad física aumentada.
La presente invención proporciona dicha
formulación de cápsula con estabilidad física aumentada para
administración oral.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar una cápsula estabilizada para administración oral de un
agente farmacéuticamente activo hidrófobo, que contiene una
composición que comprende un solubilizante no acuoso y un agente
estabilizante de cápsula en una cantidad eficaz para mejorar la
estabilidad de la cápsula.
Un aspecto adicional de la presente invención
incluye un proceso para mejorar la estabilidad de una cápsula que
contiene un solubilizante, que comprende añadir un agente
estabilizante de cápsula en una cantidad eficaz para mejorar la
integridad de la cápsula.
En un aspecto alternativo, la invención incluye
un método para producir una cápsula estabilizada para administración
oral de un agente farmacéutico que comprende:
\bullet Mezclar un solubilizante y un agente
farmacéuticamente activo hidrófobo;
\bullet Incorporar el agente estabilizante de
cápsula al resultado de la primera etapa;
\bullet Incorporar el resultado de la segunda
etapa en una cápsula; donde el agente estabilizante de cápsula está
en una cantidad eficaz para mejorar la estabilidad de la
cápsula.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica pretendida para administración oral, caracterizada
porque contiene un agente farmacéuticamente activo hidrófobo, un
solubilizante y un agente estabilizante de cápsula, encerrados en
una cápsula.
La invención incluye una forma unitaria de
dosificación farmacéutica que comprende un agente farmacéuticamente
activo hidrófobo, un solubilizante no acuoso seleccionado entre
2-pirrolidona, N-alquil
C_{1}-C_{4}-pirrolidonas o
mezclas de los mismos y un agente estabilizante de cápsula
seleccionado entre ésteres grasos de glicerol, ésteres grasos de
polietilenglicol, ésteres grasos de propilenglicol, ácidos grasos o
mezclas de los mismos.
En una realización alternativa de la presente
invención se describe una forma unitaria de dosificación
farmacéutica que comprende un agente farmacéuticamente activo
hidrófobo solubilizado en
N-metil-2-pirrolidona
en combinación con al menos un agente estabilizante seleccionado
entre ácidos grasos C_{8-10} Labrasol(R),
Capmul MCM(R), Captex 200(R), Captex 300(R),
Miglyol(R) y combinaciones de los mismos.
Usando cantidades apropiadas de mono-, di- y
triglicéridos, mono- y di-ésteres grasos de polietilenglicol,
ácidos grasos o mezclas, las cubiertas de cápsula de gelatina se
estabilizarán en presencia de formulaciones líquidas que contienen
solubilizantes tales como NMP. Por tanto, la selección del agente
estabilizante tal como mono-, di- y triglicéridos, mono- y
di-ésteres grasos de polietilenglicol, ácidos grasos o mezclas de
agente estabilizante en cantidades apropiadas, permite que las
formulaciones contengan un solubilizante tal como NMP, sin causar
daño a la cápsula.
Los solubilizantes tales como NMP tienen
funcionalidades reactivas que son capaces de formar complejos con
moléculas para potenciar su solubilidad. Es posible que en el caso
de cubiertas de cápsula, esta capacidad de formar complejos pueda
afectar a la gelatina de la cubierta y afectar a la integridad de la
cubierta con el tiempo. La presente invención incluye el uso de
estabilizantes que interferirá con las capacidades de formación de
complejos del solubilizante. La invención incluye estabilizantes
capaces de formar complejos con moléculas.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar una formulación para una cápsula estabilizada para
administración oral de un agente farmacéuticamente activo
hidrófobo, que contiene una composición que comprende un
solubilizante no acuoso y un agente estabilizante de cápsula en una
cantidad eficaz para mejorar la estabilidad de la cápsula.
Como se usa en esta solicitud, el término
"cápsula" representa una cubierta para envasar un fármaco, una
vitamina, un suplemento nutricional, un cosmecéutico, o una mezcla
para uso oral. Los ejemplos no limitantes de cápsula incluyen:
cápsula de gelatina dura, cápsula de gelatina blanda y cubierta dura
de HPMC.
La expresión "agente estabilizante de
cápsula" significa un compuesto que reduce (o evita) la
alteración física o química de una cápsula en contacto con un
solubilizante no acuoso. Un especialista en la técnica apreciará
que el agente estabilizante se elegirá para evitar la interacción o
reacción perjudicial con los otros componentes o para reducir la
solubilidad del agente farmacéuticamente activo.
La expresión "solubilizante no acuoso"
significa una sustancia, útil para disolver un agente
farmacéuticamente activo hidrófobo, susceptible a disolverse o
alterar la pared interna de una cápsula. Las mezclas de
solubilizantes también están dentro del alcance de la invención.
Excepto cuando se indica, estos compuestos están fácilmente
disponibles a partir de fuentes comerciales convencionales.
La cantidad de solubilizante que puede incluirse
en composiciones de la presente invención no está particularmente
limitada. Por supuesto, cuando dichas composiciones se administran a
un paciente, la cantidad de un solubilizante dado está limitada a
una cantidad bioaceptable, la solubilidad de los agentes
farmacéuticamente activos hidrófobos y el tamaño de la cápsula que
se está usando, que se determinan fácilmente por un especialista en
la técnica.
Las expresiones "cápsula estabilizada" o
"estabilidad de la cápsula" se refieren a una cápsula que
mantiene su estabilidad para albergar su contenido sin fugas
durante un periodo adecuado de tiempo. Ejemplos no limitantes de
"periodo adecuado de tiempo" son tiempo de fabricación y tiempo
de almacenamiento.
La expresión "éster graso de glicerol"
significa un glicerol acilado con un ácido graso. Se entiende que
incluye mono-éster graso, di-éster graso y tri-éster graso de
glicerol.
La expresión "éster graso de
polietilenglicol" significa un polietilenglicol acilado con un
ácido graso. Se entiende que incluye mono-éster graso y di-éster
graso de polietilenglicol.
La expresión "éster graso de
propilenglicol" significa un propilenglicol acilado con un ácido
graso. Se entiende que incluye mono-éster graso y di-éster graso de
propilenglicol.
Como se usa en esta solicitud, la expresión
"ácido graso" representa una cadena de hidrocarburo saturado o
insaturado, sin ramificar o ramificado C_{1-30} y
un grupo carboxilo terminal.
Los "agentes farmacéuticamente activos
hidrófobos" adecuados para su uso en las composiciones
farmacéuticas de la presente invención no están particularmente
limitados. Los agentes farmacéuticamente activos hidrófobos son
compuestos con poca o ninguna solubilidad en agua (es decir,
solubilidad en agua de la forma no ionizada). Los agentes
farmacéuticamente activos hidrófobos útiles en la presente invención
tienen solubilidad en agua de menos de aproximadamente el 1% en
peso, y típicamente menos de aproximadamente el 0,1% o el 0,01% en
peso. Dichos agentes farmacéuticamente activos hidrófobos pueden
ser cualquier agente que tenga valor terapéutico u otro valor
cuando se administran a un animal, particularmente a un mamífero,
tales como fármacos, nutrientes, y cosméticos (cosmecéuticos). Se
aprecia que también pueden usarse mezclas de agentes
farmacéuticamente activos hidrófobos. La cantidad de agente
farmacéuticamente activo hidrófobo no se restringe específicamente
pero puede ser cualquier cantidad conveniente para propósito
farmacéutico.
Como se usa en esta solicitud, el término
"alquilo" representa un resto de hidrocarburo sin sustituir o
sustituido (por un halógeno, nitro, CONH_{2}, COOH,
O-alquilo C_{1-6},
O-alquenilo C_{2-6},
O-alquinilo C_{2-6}, hidroxilo,
amino, o COOQ, donde Q es alquilo C_{1-6};
alquenilo C_{2-6}; alquinilo
C_{2-6}) de cadena lineal, cadena ramificada o
cíclico (por ejemplo, isopropilo, etilo, fluorohexilo o
ciclopropilo). Se entiende que el término alquilo también incluye
alquilos en los que uno o más átomos de hidrógeno está reemplazado
por un halógeno, más preferiblemente, el halógeno es fluoro (por
ejemplo, CF_{3}^{-} o CF_{3}CH_{2}^{-}).
En una realización, la invención incluye
solubilizante no acuoso tal como alcoholes, polioles, amidas,
ésteres y mezclas.
En otra realización, el solubilizante no acuoso
es un alcohol o poliol elegido entre etanol, isopropanol, butanol,
alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, butanodioles e
isómeros del mismo, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol,
transcutol, dimetil isosorbida, polietilenglicol,
polipropilenglicol, poli(alcohol vinílico), hidroxipropil
metilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y
derivados de ciclodextrina, y mezclas.
En una realización adicional, la invención
incluye solubilizante no acuoso tal como un éster elegido entre
propionato de etilo, tributilcitrato, trietilcitrato de acetilo,
acetil tributil citrato, trietilcitrato, oleato de etilo, caprilato
de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de
propilenglicol, diacetato de propilenglicol,
épsilon-caprolactona e isómeros del mismo,
delta-valerolactona e isómeros del mismo,
beta-butirolactona e isómeros, y mezclas.
En una realización adicional más, la invención
incluye solubilizante no acuoso tal como una amida elegida entre
2-pirrolidona, 2-piperidona,
épsilon-caprolactama,
N-alquilpirrolidona,
N-hidroxialquilpirrolidona,
N-alquilpiperidona,
N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida,
polivinilpirrolidona, y mezclas.
En otra realización, el solubilizante no acuoso
se elige entre 2-pirrolidona o
N-alquilpirrolidona donde el grupo alquilo tiene de
1 a 4 átomos de carbono. La N-alquilpirrolidona
puede elegirse entre
N-metil-2-pirrolidona,
N-etil-2-pirrolidona,
N-propil-2-pirrolidona,
N-isopropil-2-pirrolidona,
N-butil-2-pirrolidona,
y
N-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona.
En una realización, el solubilizante no acuoso
es N-metilpirrolidona. La
N-metilpirrolidona también se conoce como
1-metilpirrolidinona,
N-metil-2-pirrolidinona,
1-metil-5-pirrolidinona,
metilpirrolidinona,
N-metil-pirrolidinona,
metilpirrolidinona,
N-metil-2-pirrolidona,
M-pirol, NMP o mezclas de los mismos.
De acuerdo con un aspecto adicional, la
invención incluye agente estabilizante de cápsula tal como éster
graso de glicerol, éster graso de polietilenglicol, éster graso de
propilenglicol, ácido graso Labrasol(R), Capmul
MCM(R), Captex 200(R), Captex 300(R) o mezclas
de los mismos.
En otra realización, el agente estabilizante de
cápsula se elige entre éster graso C_{6-18} de
glicerol, éster graso C_{6-18} de
polietilenglicol, éster graso C_{6-18} de
propilenglicol, ácido graso C_{6-18},
Labrasol(R), Capmul MCM(R), Captex 200(R),
Captex 300(R), Miglyol(R) o mezclas de los mismos.
En otra realización, el agente estabilizante de
cápsula se elige entre éster graso C_{6-12} de
glicerol, éster graso C_{6-12} de
polietilenglicol, éster graso C_{6-12} de
propilenglicol, ácido graso C_{6-12},
Labrasol(R), Capmul MCM(R), Captex 200(R),
Captex 300(R), o mezcla de los mismos.
En una realización adicional, el agente
estabilizante de cápsula se elige entre ácido graso
C_{8-10}, Labrasol(R), Capmul
MCM(R), Captex 200(R), Captex 300(R) o una
mezcla.
En una realización, el agente estabilizante de
cápsula está presente en una cantidad de aproximadamente el 5% a
aproximadamente el 200% en peso con respecto al solubilizante no
acuoso.
En una realización, el agente estabilizante de
cápsula está presente en una cantidad de aproximadamente el 10% a
aproximadamente el 150% en peso con respecto al solubilizante no
acuoso.
En una realización adicional, el agente
estabilizante de cápsula está presente en una cantidad de
aproximadamente el 20% a aproximadamente el 100% en peso con
respecto al solubilizante no acuoso.
Un aspecto de la presente invención incluye una
formulación para una cápsula estabilizada para administración oral
de un agente farmacéuticamente activo hidrófobo, que contiene una
composición que comprende un solubilizante no acuoso, un agente
estabilizante de cápsula en una cantidad eficaz para mejorar la
estabilidad de la cápsula y un agente farmacéuticamente activo
hidrófobo.
En una realización, la invención incluye un
agente farmacéuticamente activo hidrófobo elegido entre un fármaco,
una vitamina, un suplemento nutricional, un cosmecéutico, o mezclas
de los mismos.
En una realización, el agente farmacéuticamente
activo hidrófobo se elige entre:
analgésicos, agentes
anti-inflamatorios,
anti-helmínticos, agentes
anti-arrítmicos, agentes
anti-bacterianos, agentes
anti-virales, anti-coagulantes,
anti-depresivos, anti-diabéticos,
anti-epilépticos, agentes
anti-fúngicos, agentes
anti-gotosos, agentes
anti-hipertensivos, anti-malaria,
agentes anti-migraña, agentes
anti-muscarínicos, agentes
anti-neoplásicos, agentes de mejora de la disfunción
eréctil, inmunosupresores, agentes
anti-protozoarios, agentes
anti-tiroideos, agentes ansiolíticos, sedantes,
hipnóticos, neurolépticos, beta-bloqueantes,
agentes inotrópicos cardiacos, corticosteroides, diuréticos,
agentes anti-parkinsonianos, agentes
gastro-intestinales, antagonistas del receptor de
histamina H_{1} y H_{2}, queratolíticos, agentes reguladores de
lípidos, agentes anti-anginales, agentes
nutricionales, analgésicos opioides, hormonas sexuales,
estimulantes, relajantes musculares, agentes
anti-osteoporosis, agentes
anti-obesidad, potenciadores de la cognición,
agentes anti-incontinencia urinaria, aceites
nutricionales, agentes anti-hipertrofia benigna de
próstata, ácidos grasos esenciales, ácidos grasos no esenciales, o
mezclas de los mismos.
En otra realización, el agente farmacéuticamente
activo hidrófobo se elige entre:
Troxatyl(R), fenofibrato, etopósido,
aloxiprina, auranofina, azapropazona, benorilato, capsaicina,
celecoxib, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenbufeno,
fenoprofeno calcio, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina,
ketoprofeno, ketorolaco, leflunomida, ácido meclofenámico, ácido
mefenámico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, oxifenbutazona,
fenilbutazona, piroxicam, rofecoxib, sulindaco,
tetrahidrocannabinol, tramadol, trometamina, albendazol,
hidroxinaftoato de befenio, cambendazol, diclorofeno, ivermectina,
mebendazol, oxamniquina, oxfendazol, embonato de oxantel,
praziquantel, embonato de pirantel y tiabendazol, amiodarona HCl,
disopiramida, acetato de flecainida y sulfato de quinidina,
zileutón, zafirlukast, sulfato de terbutalina, montelukast,
albuterol, alatrofloxacina, azitromicina, baclofeno, benzatina
penicilina, cinoxacina, ciprofloxacina HCl, claritromicina,
clofazimina, cloxacilina, demeclociclina, diritromicina,
doxiciclina, eritromicina, etionamida, furazolidona,
grepafloxacina, imipenem, levofloxacina, lorefloxacina,
moxifloxacina HCl, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, norfloxacina,
ofloxacina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, esparfloxacina,
espiramicina, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina,
sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol,
sulfapiridina, tetraciclina, trimetoprim, trovafloxacina,
vancomicina, abacavir, amprenavir, delavirdina, efavirenz,
indinavir, lamivudina, nelfinavir, nevirapina, ritonavir,
saquinavir, estavudina, cilostazol, clopidogrel, dicumarol,
dipiridamol, nicumalona, oprelvekin, fenindiona, ticlopidina,
tirofibán, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina,
fluoxetina HCl, maprotilina HCl, mianserina HCl, nortriptilina HCl,
paroxetina HCl, sertralina HCl, trazodona HCl, maleato de
trimipramina, venlafaxine HCl, acetohexamida, clorpropamida,
glibenclamida, gliclazida, glipizida, glimepirida, miglitol,
pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona, tolazamida, tolbutamida,
troglitazona, beclamida, carbamazepina, clonazepam, etotoína,
felbamato, fosfenitoína sodio, lamotrigina, metoína, metsuximida,
metilfenobarbitona, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida,
fenobarbitona, fenitoína, fensuximida, primidona, sultiamo,
tiagabina HCl, topiramato, ácido valproico, vigabatrina,
amfotericina, butenafina HCl, nitrato de butoconazol, clotrimazol,
nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina,
itraconazol, ketoconazol, miconazol, natamicina, nistatina, nitrato
de sulconazol, oxiconazol, terbinafina HCl, terconazol, tioconazol,
ácido undecenoico, alopurinol, probenecid y sulfinpirazona,
amlodipina, benidipina, benezepril, candesartán, captopril,
darodipina, dilitazem HCl, diazóxido, doxazosina HCl, enalapril,
eprosartán, mesilato de losartán, felodipina, fenoldopam,
fosenopril, acetato de guanabenz, irbesartán, isradipina,
lisinopril, minoxidil, nicardipina HCl, nifedipina, nimodipina,
nisoldipina, fenoxibenzamina HCl, prazosina HCl, quinapril,
reserpina, terazosina HCl, telmisartán, valsartán, amodiaquina,
cloroquina, clorproguanil HCl, halofantrina HCl, mefloquina HCl,
proguanil HCl, pirimetamina, sulfato de quinina, mesilato de
dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, frovatriptán, maleato de
metisergida, naratriptán HCl, maleato pizotifeno, benzoato de
rizatriptán, succinato de sumatriptán, zolmitriptán, atropina,
benzhexol HCl, biperideno, etopropazina HCl, hiosciamina, bromuro de
mepenzolato, oxifenciclimina HCl, tropicamida, aminoglutetimida,
amsacrina, azatioprina, bicalutamida, bisantreno, busulfán,
camptotecina, capecitabina, clorambucilo, ciclosporina,
dacarbazina, elipticina, estramustina, etopósido, irinotecán,
lomustina, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina,
mitotano, mitoxantrona, micofenolato de mofetil, nilutamida,
paclitaxel, procarbazina HCl, sirolimus, tacrolimus, citrato de
tamoxifeno, tenipósido, testolactona, topotecán HCl, citrato de
toremifeno, atovaquona, benznidazol, clioquinol, decoquinato,
diyodohidroxiquinolina, furoato de diloxanida, dinitolmida,
furazolidona, metronidazol, nimorazol, nitrofurazona, ornidazol,
tinidazol, carbimazol, paracalcitol, propiltiouracilo, benzonatato,
alprazolam, amilobarbitona, barbitona, bentazepam, bromazepam,
bromperidol, brotizolam, butobarbitona, carbromal, clordiazepóxido,
clormetiazol, clorpromazina, clorprotixeno, clonazepam, clobazam,
clotiazepam, clozapina, diazepam, droperidol, etinamato,
flunanisona, flunitrazepam, triflupromazina, decanoato de
flupentixol, decanoato de flufentixol, flurazepam, gabapentina,
haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamato,
mesoridazina, metaqualona, metilfenidato, midazolam, molindona,
nitrazepam, olanzapina, oxazepam, pentobarbitona, perfenazina
pimozida, proclorperazina, pseudoefedrina, quetiapina, risperidona,
sertindol, sulpirida, temazepam, tioridazina, triazolam, zolpidem,
zopiclona, acebutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metoprolol,
nadolol, oxprenolol, pindolol, propranolol, amrinona, digitoxina,
digoxina, enoximona, lanatósido C, medigoxina, beclometasona,
betametasona, budesonida, acetato de cortisona, desoximetasona,
dexametasona, acetato de fludrocortisona, flunisolida,
fluocortolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona,
metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona,
acetazolamida, amilorida, bendroflumetiazida, bumetanida,
clorotiazida, clortalidona, ácido etacrínico, frusemida,
metolazona, espironolactona, triamtereno, mesilato de bromocriptina,
maleato de lisurida, pramipexol, ropinirol HCl, tolcapona,
bisacodil, cimetidina, cisaprida, difenoxilato HCl, domperidona,
famotidina, lanosprazol, loperamida, mesalazina, nizatidina,
omeprazol, ondansetrón HCl, rabeprazol sodio, ranitidina HCl,
sulfasalazina, acrivastina, astemizol, clorfeniramina, cinarizina,
cetrizina, fumarato de clemastina, ciclizina, ciproheptadina HCl,
dexclorfeniramina, dimenhidrinato, fexofenadina, flunarizina HCl,
loratadina, meclizina HCl, oxatomida, terfenadina, acitretina,
calciprotrieno, calcifediol, calcitriol, colecalciferol,
ergocalciferol, etretinato, retinoides, targretin, tazaroteno,
atorvastatina, bezafibrato, cerivastatina, ciprofibrato,
clofibrato, fenofibrato, fluvastatina, gemfibrozil, pravastatina,
probucol, simvastatina, dantroleno sodio, tizanidina HCl, nitrato
de amilo, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida,
mononitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol,
calcitriol, carotenos, dihidrotaquisterol, ácidos grasos esenciales,
ácidos grasos no esenciales, fitonadiol, vitamina A, vitamina
B_{2}, vitamina D, vitamina E, vitamina K, codeína,
dextropropoxifeno, diamorfina, dihidrocodeína, fentanil, meptazinol,
metadona, morfina, nalbufina, pentazocina, citrato de clomifeno,
acetato de cortisona, danazol, deshidroepiandrosterona, etinil
estradiol, finasterida, fludrocortisona, fluoximasterona, acetato
de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, mestranol,
metiltestosterona, noretisterona, norgestrel, estradiol, estrógenos
conjugados, progesterona, rimexolona, estanozolol, estilbestrol,
testosterona, tibolona, anfetamina, dexanfetamina, dexfenfluramina,
fenfluramina, mazindol, becaplermina, donepezil HCl,
L-tiroxina, metoxsaleno, verteporfina, fisostigmina,
piridostigmina, raloxifeno HCl, sibutramina HCl, citrato de
sildenafil, tacrina, tamsulosina HCl, y tolterodina.
En otra realización, el agente farmacéuticamente
activo hidrófobo se elige entre: Troxatyl(R), fenofibrato,
etopósido y carbamazepina.
En otra realización más, el agente
farmacéuticamente activo hidrófobo es fenofibrato.
La invención incluye una forma unitaria de
dosificación farmacéutica que comprende agente farmacéuticamente
activo hidrófobo, un solubilizante no acuoso seleccionado entre
2-pirrolidona, N-alquilpirrolidona
o mezclas de los mismos y un agente estabilizante de cápsula
seleccionado entre ésteres grasos de glicerol, ésteres grasos de
polietilenglicol, ésteres grasos de propilenglicol, ácidos grasos o
mezclas de los mismos y el agente estabilizante de cápsula se elige
entre éster graso C_{6-18} de glicerol, éster
graso C_{6-18} de polietilenglicol, éster graso
C_{6-18} de propilenglicol, ácido graso
C_{6-18}, Labrasol(R), Capmul
MCM(R), Captex 200(R), Captex 300(R)
Miglyol(R) o mezclas de los mismos. La invención también
incluye un solubilizante seleccionado entre
N-alquilpirrolidona donde el grupo alquilo tiene de
1 a 4 átomos de carbono. La invención incluye un solubilizante
seleccionado entre
N-metil-2-pirrolidona,
N-etil-2-pirrolidona,
N-propil-2-pirrolidona,
N-isopropil-2-pirrolidona,
N-butil-2-pirrolidona,
N-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona
y mezclas de los mismos; y el agente estabilizante de cápsula se
elige entre ácido graso C_{8-10},
Labrasol(R), Capmul MCM(R), Captex 200(R),
Captex 300(R) o combinaciones de los mismos.
La presente invención incluye una forma unitaria
de dosificación farmacéutica que comprende agente farmacéuticamente
activo hidrófobo solubilizado en 2-pirrolidona,
2-piperidona, épsilon-caprolactama,
N-alquilpirrolidona,
N-hidroxialquilpirrolidona,
N-alquilpiperidona,
N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida,
polivinilpirrolidona, y mezclas de los mismos y al menos un agente
estabilizante seleccionado entre ácidos grasos
C_{8-10} Labrasol(R), Capmul MCM(R),
Captex 200(R), Captex 300(R) Miglyol(R) y
combinaciones de los mismos.
El alcance de la presente invención incluye una
forma unitaria de dosificación farmacéutica que comprende agente
farmacéuticamente activo hidrófobo solubilizado en
N-metil-2-pirrolidona
en combinación con al menos un agente estabilizante seleccionado
entre ácidos grasos C_{8-10}, Labrasol(R),
Capmul MCM(R), Captex 200(R), Captex 300(R) y
combinaciones de los mismos.
Se aprecia que también pueden usarse mezclas de
agentes farmacéuticamente activos hidrófobos en una realización de
la invención.
En una realización, el agente farmacéuticamente
activo hidrófobo está presente en una cantidad de aproximadamente
el 1% a aproximadamente el 200% en peso con respecto al
solubilizante no acuoso.
En una realización adicional, el agente
farmacéuticamente activo hidrófobo está presente en una cantidad de
aproximadamente el 10% a aproximadamente el 150% en peso con
respecto al solubilizante no acuoso.
En una realización adicional más, el agente
farmacéuticamente activo hidrófobo está presente en una cantidad de
aproximadamente el 100% en peso con respecto al solubilizante no
acuoso.
Un especialista en la técnica también apreciará
que pueden añadirse agentes adicionales tales como antioxidantes,
agentes espesantes, agentes de suspensión a la composición de la
invención si se desea. Un especialista en la técnica apreciará que
los componentes adicionales se elegirán para evitar la interacción o
reacción perjudicial con los otros componentes o para reducir la
solubilidad del agente farmacéuticamente activo hidrófobo.
Un aspecto adicional de la presente invención
incluye un proceso para mejorar la estabilidad de una cápsula que
contiene un solubilizante, que comprende añadir un agente
estabilizante de cápsula en una cantidad eficaz para mantener la
integridad de la cápsula.
En una realización alternativa, la invención
incluye un método para producir una cápsula estabilizada para
administración oral de un agente farmacéutico, que comprende:
\bullet Mezclar un solubilizante y un agente
farmacéuticamente activo hidrófobo;
\bullet Incorporar el agente estabilizante de
cápsula al resultado de la primera etapa;
\bullet Incorporar el resultado de la segunda
etapa en una cápsula; donde el agente estabilizante de cápsula está
presente en una cantidad eficaz para mejorar la estabilidad de la
cápsula. El proceso puede incluir adicionalmente una etapa de
sellado de la cápsula tal como precintado con gelatina o sellado por
micropulverización usando pequeñas cantidades de solución
hidroalcohólica para evitar fugas.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica pretendida para administración oral, caracterizada
porque contiene un agente farmacéuticamente activo hidrófobo, un
solubilizante y un agente estabilizante de cápsula, encerrados en
una cápsula.
Las ventajas y realizaciones de la presente
invención se ilustran adicionalmente en los siguientes ejemplos.
Ejemplo
1
Se cargó NMP en una cápsula de gelatina dura de
tamaño 0 para determinar el efecto de NMP sobre la integridad de la
cubierta.
En minutos, la cápsula se agrietó causando que
el contenido saliera.
Para estabilizar la cubierta de la cápsula en
presencia de solución de NMP, se estudiaron diversos agentes
estabilizantes de cápsula para sus propiedades inductoras de
estabilidad. Los agentes estabilizantes se incorporaron cada uno en
NMP por separado. Las formulaciones se prepararon mezclando o
disolviendo cada excipiente en un vial que contenía NMP con una
proporción 1:1 (p/p). Las soluciones después se encapsularon en
cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 y se precintaron para evitar
fugas de los contenidos de carga. Las cápsulas se almacenaron en
entrono ambiente y se hicieron observaciones a intervalos de tiempo
regulares para fugas y agrietamiento de la cubierta de la cápsula.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo
2
Para demostrar adicionalmente el efecto
estabilizante del agente estabilizante de cápsulas, se encapsularon
diferentes composiciones que contenían diversas proporciones de NMP
a los agentes estabilizantes en cápsulas de gelatina. Los agentes
estabilizantes se incorporaron cada uno en NMP por separado. Las
formulaciones se prepararon mezclando o disolviendo agente
estabilizante en un vial que contenía NMP. Las soluciones después
se encapsularon en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 y se
precintaron para evitar la fuga de los contenidos de carga. Las
cápsulas se almacenaron en entorno ambiente y se hicieron
observaciones a intervalos de tiempo regulares para fugas y
agrietamiento de la cubierta de cápsula. Los resultados se muestran
en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las cápsulas que contenían las formulaciones de
la tabla 3 permanecieron sin cambios durante un año a temperatura
ambiente.
Claims (13)
1. Una formulación para una cápsula estabilizada
para administración oral de un agente farmacéuticamente activo
hidrófobo; que comprende a) un agente farmacéuticamente activo
hidrófobo, b) un solubilizante no acuoso seleccionado entre
2-pirrolidona, N-alquilpirrolidonas
y combinaciones de los mismos; y c) un agente estabilizante de
cápsula que evita la alteración física o química de la cápsula por
dicho solubilizante, donde dicho agente se selecciona entre mono-,
di- y tri-ésteres grasos de glicerol, mono- y di-ésteres grasos de
polietilenglicol, ésteres grasos de propilenglicol, ácidos grasos y
combinaciones de los mismos, encerrados en una cápsula, donde el
solubilizante no acuoso está presente en cantidades suficientes para
mantener el agente farmacéuticamente activo hidrófobo en solución o
suspensión.
2. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, donde la N-alquilpirrolidona se
selecciona entre el grupo compuesto por
N-metil-2-pirrolidona;
N-etil-2-pirrolidona,
N-propil-2-pirrolidona,
N-isopropil-2-pirrolidona,
N-butil-2-pirrolidona,
N-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona
y mezclas de los mismos.
3. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el solubilizante es
N-metil-2-pirrolidona
o 2-pirrolidona.
4. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el agente estabilizante es ésteres grasos
C_{6-18} de glicerol, ésteres grasos
C_{6-18} de polietilenglicol, ésteres grasos
C_{6-18} de propilenglicol, ácido graso
C_{6-18},
macrogol-8-glicéridos de
caprilocaproílo, glicéridos caprílicos/cápricos,
dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, tricaprilato/caprato de
glicerilo o mezclas de los mismos.
5. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 4, donde el agente estabilizante es ácido graso
C_{8-10},
macrogol-8-glicéridos de
caprilocaproílo, glicéridos caprílicos/cápricos,
dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, tricaprilato/caprato de
glicerilo o combinaciones de los mismos.
6. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, donde el agente estabilizante de
cápsula está presente en cantidades suficientes para mantener la
integridad de la pared de la cápsula durante al menos 24 horas.
7. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 6, donde el agente estabilizante de cápsula está
presente en cantidades de aproximadamente el 5% a aproximadamente
el 200% en peso con respecto al solubilizante no acuoso.
8. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 7, donde el agente estabilizante de cápsula está
presente en cantidades de aproximadamente el 10% a aproximadamente
el 150% en peso con respecto al solubilizante no acuoso.
9. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 8, donde el agente estabilizante de cápsula está
presente en cantidades de aproximadamente el 20% a aproximadamente
el 100% en peso con respecto al solubilizante no acuoso.
10. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el solubilizante no acuoso es un agente
complejante.
11. Una cápsula que comprende agente
farmacéuticamente activo hidrófobo solubilizado o suspendido en un
solubilizante no acuoso seleccionado entre
2-pirrolidona, N-alquil
C_{1-4}-pirrolidonas o mezclas de
los mismos y un agente estabilizante de cápsula seleccionado entre
ésteres grasos de glicerol, ésteres grasos de polietilenglicol,
ésteres grasos de propilenglicol, ácidos grasos o mezclas de los
mismos.
12. Una cápsula de acuerdo con la reivindicación
11, que comprende agente farmacéuticamente activo hidrófobo
solubilizado en
N-metil-2-pirrolidona
en combinación con al menos un agente estabilizante seleccionado
entre ácidos grasos C_{8-10},
macrogol-8-glicéridos de
caprilocaproílo, glicéridos caprílicos/cápricos,
dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, tricaprilato/caprato de
glicerilo y combinaciones de los mismos.
13. Un método para producir una cápsula
estabilizada para administración oral de un agente farmacéutico, que
comprende:
mezclar un solubilizante no acuoso seleccionado
entre 2-pirrolidona, N-alquil
C_{1-4}-pirrolidonas o mezclas de
los mismos y un agente farmacéuticamente activo hidrófobo;
incorporar un agente estabilizante de cápsula
seleccionado entre ácidos grasos C_{8-10},
macrogol-8-glicéridos de
caprilocaproílo, glicéridos caprílicos/cápricos,
dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, tricaprilato/caprato de
glicerilo y combinaciones de los mismos al resultado de la primera
etapa; y
incorporar el resultado de la segunda etapa en
una cápsula;
donde el agente estabilizante de cápsula evita
la alteración física o química de la cápsula en contacto con el
solubilizante no acuoso y está presente en cantidades suficientes
para mantener la integridad de la pared de la cápsula durante al
menos 24 horas.
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2002
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