PL208484B1 - Sposoby wytwarzania preparatów oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu - Google Patents
Sposoby wytwarzania preparatów oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiuInfo
- Publication number
- PL208484B1 PL208484B1 PL367277A PL36727702A PL208484B1 PL 208484 B1 PL208484 B1 PL 208484B1 PL 367277 A PL367277 A PL 367277A PL 36727702 A PL36727702 A PL 36727702A PL 208484 B1 PL208484 B1 PL 208484B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oxymorphone
- sustained release
- delivery system
- auc
- treatment
- Prior art date
Links
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 title claims abstract description 157
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 title claims abstract description 155
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 108
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 91
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 26
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 24
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 23
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 22
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 22
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 18
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 16
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 16
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 15
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 15
- BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N Oxymorphone hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N 0.000 claims description 12
- 229960005374 oxymorphone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 7
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 4
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 23
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 14
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 86
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 29
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 25
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 20
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 18
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 12
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 8
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000009832 plasma treatment Methods 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000869 Homopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical group CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 2
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 2
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000350580 Zenia Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical group O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical class CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- HITBOAGYESUOFH-UHFFFAOYSA-N boric acid hydrochloride Chemical class Cl.OB(O)O HITBOAGYESUOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920013818 hydroxypropyl guar gum Polymers 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- AABLHGPVOULICI-ZOFKVTQNSA-N oxymorphol Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O AABLHGPVOULICI-ZOFKVTQNSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobów wytwarzania preparatów oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu znajdujących zastosowanie do leczenia chorych cierpiących na ból.
Ból jest najczęściej podawanym objawem i jest powszechnym klinicznym problemem, z którym spotyka się klinista. W Stanach Zjednoczonych wiele milionów ludzi cierpi na ciężki ból, który jest chronicznie niedoleczony lub nieodpowiednio opanowywany. Od wieków uznaje się kliniczną użyteczność przeciwbólowych własności opioidów, a morfinę i jej pochodne szeroko stosuje się od dziesiątek lat do analgezji w różnych klinicznych stanach bólu.
Oksymorfon HCl (chlorowodorek 14-hydroksydihydromorfonu jest półsyntetycznym pochodnym ferantrenu, opioidalnym agonistą, stosowanym w leczeniu ostrego i przewlekłego bólu ze skutecznością znoszenia bólu porównywalną do innych opoidalnych leków przeciwbólowych. Oksymorfon sprzedaje się obecnie w postaci zastrzyków (1 mg/cm3 w 1 cm3 ampułkach; 1,5 mg/cm3 w 1 cm3 ampułkach, 1,5 mg/cm3 w ampułkach do wielokrotnego dawkowania o pojemności 10 cm3) do podawania wewnątrzmięśniowego, podskórnego i dożylnego oraz jako 5 mg czopki odbytnicze. Kiedyś sprzedawano doustny preparat tabletkowy o natychmiastowym uwalnianiu, zawierający 10 mg oksymorfonu HCI. Oksymorfon HCI ulega metabolizmowi głównie w wątrobie i wiązaniu z kwasem glukoronowym oraz redukcji do 6-alfa-hydroksy-epimerów i 6-beta-hydroksy-epimerów.
Ważnym celem terapii przeciwbólowej jest osiągnięcie trwałego usunięcia przewlekłego bólu. Najczęściej wymagane jest regularne podawanie leku przeciwbólowego, aby zapewnić, że następną dawkę podaje się przed zanikiem działania poprzedniej dawki. Podatność na opioidy wzrasta, gdy maleje wymagana częstość dawkowania. Niepodatność powoduje nieskuteczne zwalczanie bólu i niską jakość warunków życia. W wytycznych obecnie zaleca się podawanie opioidów według schematu zamiast „w razie potrzeby” przy ich stosowaniu w leczeniu przewlekłego nie nowotworowego bólu. Niestety, wyniki dotychczasowych prób klinicznych i doświadczenia klinicznego wskazują, że krótki czas działania oksymorfonu o natychmiastowym uwalnianiu mógłby wymagać podawania co 4 godziny w celu utrzymania korzystnych poziomów analgezji u chorych z przewlekłym bólem. Ponadto, oksymorfon o natychmiastowym uwalnianiu wykazuje niską doustną dostępność biologiczną, ponieważ oksymorfon ten ulega ekstensywnemu metabolizmowi w wątrobie.
W dziedzinie, do której należ y wynalazek, istnieje zapotrzebowanie na nowe preparaty oksymorfonu, które wymagają dawkowania o mniejszej częstości. Wynalazek dotyczy sposobów wytwarzania takich preparatów.
Wynalazek zapewnia sposób wytwarzania preparatów oksymononu o przedłużonym działaniu, zawierających oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, w których ten układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera przynajmniej jeden związek hydrofilowy, przynajmniej jeden środek sieciujący i przynajmniej jeden farmaceutyczny rozcieńczalnik. Kompozycje te mogą ewentualnie zawierać zewnętrzną powłoczkę, zawierającą przynajmniej jeden związek nierozpuszczalny w wodzie oraz ewentualnie jeden lub większą liczbę plastyfikatorów i/lub związków rozpuszczalnych w wodzie.
Wynalazek zapewnia kompozycje zawierające wewnętrzny rdzeń i zewnętrzną powłoczkę przedłużonego uwalniania, gdzie wewnętrzny rdzeń zawiera oksymorfon, a zewnętrzna powłoczka przedłużonego uwalniania zawiera przynajmniej jeden związek nierozpuszczalny w wodzie. Zewnętrzna powłoczka przedłużonego uwalniania może ewentualnie zawierać ponadto jeden lub większa liczbę plastyfikatorów i/lub związków rozpuszczalnych w wodzie.
Te i inne aspekty wynalazku opisano tu szczegółowo.
Na figurze 1 przedstawiono w liniowej skali wykres, bez odchylenia standardowego, pokazujący zależność średniego stężenia oksymorfonu w osoczu krwi od czasu w przypadku chorych leczonych tabletkami oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku na czczo (A), w przypadku chorych leczonych tabletkami oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku po bardzo tłustym posiłku (B), w przypadku chorych leczonych roztworem oksymorfonu na czczo (C) i w przypadku chorych leczonych roztworem oksymorfonu po bardzo tłustym posiłku (D).
W celu uniknię cia trudnoś ci zwią zanych z bardzo małą biologiczną dostę pnoś cią doustnego preparatu oksymorfonu o natychmiastowym uwalnianiu oraz z częstością dawkowania oksymorfonu co 4 godziny, wynalazek zapewnia doustny preparat oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu, zawierający skutecznie działającą przeciwbólowo ilość oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli. Biologiczna dostępność doustnych preparatów o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku jest
PL 208 484 B1 dostatecznie wysoka, aby te preparaty o przedłużonym uwalnianiu można było podawać w celu leczenia chorych cierpiących na ból z zastosowaniem dawkowania tylko raz lub dwa razy dziennie.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania preparatów oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu charakteryzujący się tym, że preparat ten zawiera od około 5 mg do 80 mg chlorowodorku oksymorfonu, korzystnie około 20 mg chlorowodorku oksymorfonu oraz 80 mg do 360 mg układu doprowadzania z przedłuż onym uwalnianiem, korzystnie około 160 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, w którym ten układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera od 8,3% do 41,7% wagowych żywicy z owoców grochodrzewu, korzystnie około 25% żywicy z owoców grochodrzewu, od 8,3% do 41,7% wagowych żywicy ksantanowej, korzystnie około 25% żywicy ksantanowej, od 20% do 55% wagowych dekstrozy, korzystnie około 35% dekstrozy, od 5% do 20% wagowych dihydratu siarczanu wapnia, korzystnie około 10% dihydratu siarczanu wapnia i od 2% do 10% etylocelulozy, korzystnie około 5% etylocelulozy, który to sposób obejmuje etapy mieszania żywicy z owoców grochodrzewu, żywicy ksantanowej, dekstrozy siarczanu wapnia i etylocelulozy w celu wytworzenia granulatu: mieszania tego granulatu z chlorowodorkiem oksymorfonu w celu wytworzenia granulowanej kompozycji; oraz zastosowania ciśnienia do tej granulowanej kompozycji w celu wytworzenia preparatu o przedł u ż onym uwalnianiu. Korzystnie, nakł ada się zewnę trzną powł oczkę przynajmniej na część preparatu o przedłużonym uwalnianiu.
Inne rozwiązanie według wynalazku zapewnia sposób wytwarzania preparatów oksymorfonu o przedł u ż onym dział aniu zawierają cego od 5 mg do 80 mg chlorowodorku oksymorfonu, korzystnie około 20 mg chlorowodorku oksymorfonu i od 300 mg do 420 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, korzystnie 360 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, w którym ten układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera od 8,3% do 41,7% wagowych żywicy z owoców grochodrzewu, korzystnie około 25% żywicy z owoców grochodrzewu, od 8,3% do 41,7% wagowych żywicy ksantanowej, korzystnie około 25% żywicy ksantanowej, od 20% do 55% wagowych dekstrozy, korzystnie około 35% dekstrozy, od 5% do 20% wagowych dihydratu siarczanu wapnia, korzystnie około 10% dihydratu siarczanu wapnia i od 2% do 10% etylocelulozy, korzystnie około 5% etylocelulozy, który to sposób obejmuje etapy: mieszania żywicy z owoców grochodrzewu, żywicy ksantanowej, dekstrozy, siarczanu wapnia i etylocelulozy w celu wytworzenia granulatu; mieszania tego granulatu z chlorowodorkiem oksymorfonu w celu wytworzenia granulowanej kompozycji; oraz zastosowanie ciśnienia do tej granulowanej kompozycji w celu wytworzenia preparatu o przedłużonym uwalnianiu. Korzystnie, nakłada się zewnętrzna powłoczkę przynajmniej na cześć preparatu o przedłużonym uwalnianiu.
Oksymorfon może być jednorodnie rozproszony w układzie doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem. Oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowana sól może korzystnie występować w kompozycji w ilości od około 1 mg do około 200 mg, bardziej korzystnie w ilości od około 1 mg do około 100 mg, a jeszcze korzystniej w ilości od około 5 mg do około 80 mg. Układ doprowadzania z przedł u ż onym uwalnianiem moż e korzystnie wystę pować w kompozycji w iloś ci od okoł o 80 mg do około 420 mg, bardziej korzystnie od około 80 mg do około 360 mg, a jeszcze korzystniej od około 30 mg do około 200 mg. Pojęcie „oksymorfon” obejmuje oksymorfon, jego metabolity, jego pochodne i/lub jego farmaceutycznie tolerowane sole. Metabolity oksymorfonu obejmują np. 6-hydroksy-oksymorfon (np. 6-a-hydroksy-oksymorfon i/lub 6-e-hydroksy-oksymorfon).
Oksymorfon może występować w postaci dowolnej farmaceutycznie tolerowanej soli znanej w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek. Przykładowe farmaceutycznie tolerowane sole obejmują sole kwasu solnego, siarkowego, azotowego, fosforowego, bromowodorowego, maleinowego, jabłkowego, askorbinowego, cytrynowego, winowego palmowego, laurynowego, stearynowego, palmitynowego, oleinowego mirystynowego, laurylosiarkowego, naftalenosulfonowego, linolowego, linolenowego itp. Korzystna jest chlorowodorkowa sól oksymorfonu.
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera przynajmniej jeden związek hydrofilowy. Ten związek hydrofilowy korzystnie tworzy żelowe podłoże, które uwalnia oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól z utrzymywaną prędkością po poddaniu działaniu cieczy. Prędkość uwalniania oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli z tego podłoża żelowego zależy od współczynnika podziału tych leków między składnikami tego podłoża żelowego i wodną fazą w przewodzie żołądkowo-jeiitowym. W kompozycjach według wynalazku wagowy stosunek oksymorfonu do związku hydrofilowego zwykle zawiera się w zakresie od około 1:0,5 do około 1:25, korzystnie w zakresie od około 1:0,5 do około 1:20. Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zazwyczaj zawiera związek hydrofilowy w ilości od około 20% do około 80% wagowych, korzystnie w ilości od
PL 208 484 B1 około 20% do około 60% wagowych, bardziej korzystnie w ilości od około 40% do około 60% wagowych, a jeszcze korzystniej w ilości wynoszącej około 50% wagowych.
Ten związek hydrofilowy może być znany w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek.
Przykładowe związki hydrofilowe obejmują żywice naturalne, etery celulozy żywice akrylowe, poliwinylopirolidon, związki pochodne białek i ich mieszaniny.
Przykładowe żywice naturalne obejmują żywice heteropolisacharydowe i żywice homopolisacharydowe, takie jak ksantan, tragakanta, pektyny, guma arabska, karaja, alginiany, agar, guaran, guaran hydroksypropylowy, karagenina, żywice z owoców grochodrzewu i żywice gelanowe.
Przykłady eterów celulozy obejmują hydroksyalkiloceluiozy i kaboksyalkilocelulozy. Korzystne etery celulozy obejmują hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, karboksymetylocelulozy i ich mieszaniny.
Przykładowe żywice akrylowe obejmują polimery i kopolimery kwasu akrylowego, kwasu metakrylowego, akrylanu metylu i metakrylanu metylu. W niektórych rozwiązaniach związek hydrofilowy korzystnie oznacza żywicę naturalną, jeszcze korzystniej żywice heteropolisacharydową, a najkorzystniej żywicę ksantanową lub jej pochodną. Pochodne żywicy ksantanowej obejmują np. deacylowaną żywicę ksantanową, estry karboksymetylowe żywicy ksantanowej i estry glikolu propylenowego żywicy ksantanowej. Związek hydrofilowy w niniejszym wynalazku obejmuje żywice z owoców grochodrzewu. W niektórych rozwiązaniach związek hydrofilowy stanowi żywicę ksantanową.
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem może ponadto zawierać przynajmniej jeden środek sieciujący. Środek sieciujący korzystnie oznacza związek, który jest zdolny do sieciowania związku hydrofilowego w celu wytworzenia żelowego podłoża w obecności cieczy. Używane tu pojęcie „ciecze” obejmuje np. płyny żołądkowo-jelitowe i wodne roztwory, takie jak roztwory stosowane in vitro w próbach rozpuszczania. Ukł ad doprowadzania z przedł u ż onym uwalnianiem zwykle zawiera ś rodek sieciujący w ilości od około 0,5% do około 80% wagowych, korzystnie w ilości od około 2% do około 54% wagowych, bardzie korzystnie w ilości od około 20% do około 30% wagowych, a jeszcze korzystniej w ilości wynoszącej około 25% wagowych
Przykładowe środki sieciujące obejmują homopolisacharydy. Przykładowe homopolisacharydy obejmują żywice galaktomannanowe, takie jak żywica guaranowa, hydroksypropylowa żywica guaranowa i żywica z owoców grochodrzewu. W niektórych rozwiązaniach środek sieciujący korzystnie oznacza żywice z owoców grochodrzewu lub żywicę guaranową. W innych rozwiązaniach środkami sieciującymi mogą być pochodne kwasu alginowego lub hydrokoloidy.
Gdy układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera przynajmniej jeden związek hydrofilowy i przynajmniej jeden środek sieciujący, to stosunek związku hydrofilowego do środka sieciującego może wynosić od około 1:9 do około 9:1, korzystnie od około 1:3 do około 3:1.
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem według wynalazku może zawierać jeden lub większa liczbę kationowych związków sieciujących. Kationowy związek sieciujący można stosować zamiast związku sieciującego albo oprócz niego. Kationowe związki sieciujące można stosować w ilości wystarczającej do usieciowania związku hydrofilowego w celu utworzenia żelowego podłoża w obecności cieczy. Kationowy związek sieciujący występuje w układzie doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem w ilości od około 0,5% do około 30% wagowych, korzystnie od około 5% do około 20% wagowych.
Przykładowe kationowe związki sieciujące zawierają jednowartościowe kationy metali, wielowartościowe kationy metali i sole nieorganiczne, obejmujące siarczany chlorki borany, bromki, cytryniany, octany, mleczany metali alkalicznych i/lub metali ziem alkalicznych oraz ich mieszaniny. Kationowy związek sieciujący może np. oznaczać jeden lub więcej spośród następujących związków: siarczan wapnia, chlorek sodu, siarczan potasu, węglan sodu, chlorek litu, fosforan tripotasu, boran sodu, bromek potasu, fluorek potasu, wodorowęglan sodu, chlorek wapnia, chlorek magnezu, cytrynian sodu, octan sodu mleczan wapnia, siarczan magnezu, fluorek sodu lub ich mieszaniny.
Jeśli układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera przynajmniej jeden związek hydrofilowy i przynajmniej jeden kationowy związek sieciujący, to stosunek związku hydrofilowego do kationowego związku sieciującego może wynosić od około 1:9 do około 9:1, korzystnie od około 1:3 do około 3:1.
Pożądane składniki tego układu (np. przynajmniej jeden związek hydrofilowy i przynajmniej jeden środek sieciujący albo przynajmniej jeden związek hydrofilowy i przynajmniej jeden kationowy związek sieciujący), które tworzą żelowe podłoże pod działaniem cieczy, wykazują dwie właściwości: szybkie uwadnianie tych związków lub środków oraz zdolność do tworzenia żelowego podłoża o wyPL 208 484 B1 sokiej odporności żelu na ścinanie. Te dwie właściwości, które są potrzebne do uzyskania żelowego podłoża o powolnym uwalnianiu maksymalizuje się w wynalazku przez stosowanie szczególnych mieszanin związków (np. przynajmniej jednego związku hydrofilowego i przynajmniej jednego środka sieciującego). Na przykład, związki hydrofilowe (np. żywica ksantanowa) wykazują znakomite własności wchłaniania wody, które zapewniają szybkie uwadnianie. Zmieszanie związków hydrofilowych z materiał ami, które są zdolne do sieciowania sztywnych spiralnie uporzą dkowanych struktur hydrofilowego związku (np. środkami sieciującymi) działa w ten sposób synergicznie, zapewniając wyższą od oczekiwanej lepkość (tj. wysoką odporność żelu na ścinanie) żelowego podłoża.
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera ponadto jeden lub większą liczbę farmaceutycznych rozcieńczalników, znanych w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek. Przykładowe farmaceutyczne rozcieńczalniki obejmują monosacharydy, disacharydy, alkohole wielowodorotlenowe i ich mieszaniny. Korzystne farmaceutyczne rozcieńczalniki obejmują np. skrobię, laktozę, dekstrozę, sacharozę, mikrokrystaliczną celulozę, sorbit, ksylit, fruktozę i ich mieszaniny. W innych rozwiązaniach farmaceutyczny rozcieńczalnik jest rozpuszczalny w wodzie, taki jak laktoza, dekstroza, sacharoza lub ich mieszaniny. Stosunek farmaceutycznego rozcieńczalnika do związku hydrofilowego najczęściej wynosi od około 1:8 do około 8:1, korzystnie od około 1:3 do około 3:1. Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zwykle zawiera jeden lub większą liczbę farmaceutycznych rozcieńczalników w ilości od około 20% do około 80% wagowych, korzystnie około 35% wagowych. W innych rozwiązaniach układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera jeden lub większą liczbę farmaceutycznych rozcieńczalników w ilości od około 40% do około 80% wagowych.
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem według wynalazku może zawierać jeden lub większą liczbę hydrofobowych polimerów. Hydrofobowe polimery można stosować w ilości wystarczającej do spowalniania hydratacji związku hydrofilowego bez jego zniszczenia. Hydrofobowy polimer może występować w układzie doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, np. w ilości od około 0,5% do około 20% wagowych, korzystnie w ilości od około 2% do około 10% wagowych, bardziej korzystnie w ilości od około 3% do około 7% wagowych, a jeszcze korzystniej w ilości około 5% wagowych.
Przykładowe hydrofobowe polimery obejmują alkilocelulozy (np. C1-6alkilocelulozy, karboksymetylocelulozę) inne hydrofobowe materiały lub związki celulozowe (np. octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy), polimery poli(octanu winylu), (np. poli(ftalanooctan winylu)), polimery lub kopolimery pochodzące z estrów kwasu akrylowego i/lub metakrylowego, zeinę, woski, szelak, uwodornione oleje roślinne i ich mieszaniny. Hydrofobowy polimer korzystnie oznacza metylocelulozę, etylocelulozę lub propylocelulozę, a jeszcze korzystniej etylocelulozę.
Preparaty oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu korzystnie oznaczają doustnie podawane preparaty dawkowania w stanie stałym, które mogą oznaczać np. tabletki, kapsułki zawierające wiele granulek, tabletki podjęzykowe, proszki lub granulat; korzystnie tabletki. Tabletki te mogą mieć powłoczkę odporną na sok żołądkowy lub powłoczkę hydrofilową.
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem w kompozycjach według wynalazku można wytwarzać przez granulowanie na sucho lub granulowanie na mokro przed dodaniem oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli, ale składniki te mogą być utrzymywane razem techniką aglomeracji w celu wytworzenia produktu możliwego do przyjęcia. W technice granulowania na mokro składniki miesza się razem, a następnie zwilża jedną lub większą liczbą cieczy (np. wodą, glikolem propylenowym, glicerolem, alkoholem) w celu wytworzenia zwilżonej masy, którą następnie suszy się. Wysuszoną masę miele się potem z użyciem konwencjonalnego urządzenia na granulat układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem. Następnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem miesza się w pożądanych ilościach z oksymorfonem lub jego farmaceutycznie tolerowaną solą i ewentualnie z jednym lub większą liczbą środków zwilżających, jednym lub większą liczbą środków smarnych, jednym lub większą liczbą środków buforujących, jednym lub większa liczbą środków barwiących albo innymi powszechnie stosowanymi składnikami w celu wytworzenia granulowanej kompozycji.
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem i oksymorfon można mieszać np. z wykorzystaniem mieszalnika o wysokim ścinaniu. Korzystnie, oksymorfon jest bardzo drobno i równomiernie rozproszony w układzie doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem. Granulowaną kompozycję, w ilości dostatecznej do wytworzenia jednorodnej partii tabletek, poddaje się tabletkowaniu w tabletkarce powszechnie stosowanej w skali produkcyjnej pod normalnie stosowanymi ciśnieniem sprasowywania, tj. około 2000-16000 psi (141-1125 kG/cm2). Mieszanina ta nie powinna być sprasowywana do momentu, w którym występują znaczne trudności z uwalnianiem pod działaniem cieczy.
PL 208 484 B1
Średni rozmiar cząstek granulowanej kompozycji wynosi od około 50 μm do około 400 μm, korzystnie od około 185 μm do około 265 μ^ι. Średnia gęstość tej granulowanej kompozycji wynosi od około 0,3 g/cm3 do około 0,8 g/cm3, korzystnie od około 0,5 g/cm3 do około 0,7 g/cm3. Tabletki wytworzone z tych granulatów wykazują zwykle twardość od około 6 do około 8 kg. Średnie płynięcie tych granulatów wynosi od około 25 do około 40 g/s.
Powłoczki o przedłużonym uwalnianiu na wewnętrznym rażeniu zawierają oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól. Ten wewnętrzny rdzeń, zawierający oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól, można np. powlekać warstwą przedłużonego uwalniania, która pod działaniem cieczy uwalnia oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól z tego rdzenia z prędkością przedłużającą uwalnianie.
Powłoczka o przedłużonym uwalnianiu zawiera przynajmniej jeden związek nierozpuszczalny w wodzie. Ten nierozpuszczalny związek korzystnie oznacza hydrofobowy polimer. Ten hydrofobowy polimer może być taki sam, jak hydrofobowy polimer stosowany w układzie doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem albo może być inny. Przykładowe hydrofobowe polimery obejmują alkilocelulozy (np. C1-6alkilocelulozy, karboksymetylocelulozę), inne hydrofobowe materiały lub związki celulozowe (np. octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy), polimery poli(octanu winylu), (np. poli(ftalanooctan winylu)), polimery lub kopolimery pochodzące z estrów kwasu akrylowego i/lub metakrylowego, zeinę, woski (same lub w mieszaninie z alkoholami tłuszczowymi), szelak, uwodornione oleje roślinne i ich mieszaniny. Hydrofobowy polimer korzystnie oznacza metylocelulozę, etylocelulozę lub propylocelulozę, a jeszcze korzystniej etylocelulozę. Preparaty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku można powlekać związkiem nierozpuszczalnym w wodzie do powiększenia masy w zakresie od około 1 do około 20% wagowych.
Powłoczka o przedłużonym uwalnianiu może ponadto zawierać przynajmniej jeden plastyfikator, taki jak cytrynian trietylowy, ftalan dibutylowy, glikol propylenowy, glikol polietylenowy lub ich mieszanina. Powłoczka o przedłużonym uwalnianiu może również zawierać przynajmniej jeden związek rozpuszczalny w wodzie, taki jak poliwinylopirolidony, hydroksypropylometylocelulozy lub ich mieszaniny. Powłoczka o przedłużonym uwalnianiu może zawierać przynajmniej jeden związek rozpuszczalny w wodzie w ilości od około 1% do około 6% wagowych, korzystnie w ilości wynoszącej około 3% wagowych.
Powłoczkę o przedłużonym uwalnianiu można nakładać na rdzeń zawierający oksymorfon przez natryskiwanie wodnej zawiesiny związku nierozpuszczalnego w wodzie na ten rdzeń zawierający oksymorfon. Rdzeń zawierający oksymorfon może oznaczać granulowaną kompozycję, wytworzoną np. przez granulowanie na sucho lub na mokro zmieszanych proszków oksymorfonu i przynajmniej jednego środka wiążącego; przez powlekanie obojętnych kulek oksymorfonem i przynajmniej jednym środkiem wiążącym; albo przez wytwarzanie kulek ze zmieszanych proszków oksymorfonu i przynajmniej jednego środka granulującego. Przykłady środków włażących obejmują hydroksypropylometylocelulozy. Przykładowe środki granulujące obejmują mikrokrystaliczne celulozy. Wewnętrzny rdzeń może oznaczać tabletkę, wytworzoną przez sprasowywanie granulatu albo przez sprasowywanie proszku, zawierającego oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól.
W innych rozwiązaniach opisane tu kompozycje, zawierające oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, powleka się opisaną tu powłoczką o przedłużonym uwalnianiu. W jeszcze innych rozwiązaniach opasane tu kompozycje, zawierające oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, powleka się opisanym tu hydrofobowym polimerem. W jeszcze innych rozwiązaniach opisane tu kompozycje, zawierające oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, powleka się powłoczką odporną na sok żołądkowy, taką jak octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, poli(ftalanooctan winylu), kopolimer kwasu metakrylowego, szelak, bursztynian hydroksypropylometylocelulozy, octanotrimelitan celulozy lub ich mieszaniny. W jeszcze innych rozwiązaniach opisane tu kompozycie, zawierające oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, powleka się opisanym tu hydrofobowym polimerem, a ponadto powleka opisaną tu powłoczką odporną na sok żołądkowy. We wszystkich opisanych tu rozwiązaniach opisane tu kompozycje zawierające oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, można ewentualnie powlekać hydrofilową powłoczką, którą można nakładać powyżej lub poniżej warstwy o przedłużonym uwalnianiu, powyżej lub poniżej hydrofobowej
PL 208 484 B1 powłoczki i/lub powyżej albo poniżej powłoczki odpornej na sok żołądkowy. Korzystne powłoczki hydrofilowe oznaczają hydroksypropylometylocelulozę.
W niektórych rozwiązaniach, po doustnym za ż yciu preparatu oksymorfonu o przedł u ż onym uwalnianiu i zetknięciu się tego preparatu z płynami żołądkowo-jeiitowymi, preparat o przedłużonym uwalnianiu pęcznieje i żeluje z utworzeniem hydrofilowego podłoża żelowego, z którego uwalnia się oksymorfon. Pęcznienie tego podłoża żelowego powoduje obniżenie średniej gęstości preparatu i zapewnia pławność niezbędną dla umożliwienia unoszenia się tego podłoża żelowego na treści żołądkowej w celu powolnego doprowadzania oksymorfonu. To hydrofilowe podłoże, którego rozmiar zależy od rozmiaru pierwotnego preparatu, może znacznie spęcznieć i zaczopować w pobliżu otworu odźwiernika. Z uwagi na fakt, że oksymorfon jest rozproszony w preparacie (i w konsekwencji w żelowym podłożu), w jednostce czasu może uwalniać się stała ilość oksymorfonu in vivo przez rozpraszanie lub erozję zewnętrznych części hydrofilowego podłoża żelowego. Proces ten przebiega dalej, przy czym to żelowe podłoże pozostaje pławne w żołądku, aż uwolni się w zasadzie cały oksymorfon
W niektórych rozwiązaniach chemia pewnych sk ładników preparatu, takich jak zwią zek hydrofilowy (np. żywica ksantanowa) jest taka, że składniki te uważa się za środki samobuforujące się, które są zasadniczo nie wrażliwe na rozpuszczalność oksymorfonu i zmiany pH wzdłuż przewodu żołądkowo-jelitowego. Uważa się ponadto, że chemia tych składników jest podobna do chemii niektórych znanych substancji przyczepnych do śluzówki, takich jak polikarbofil. Własności przyczepności do śluzówki są pożądane dla układów doprowadzania policzkowego. Preparat o przedłużonym uwalnianiu może wiec swobodnie oddziaływać z mucyną w przewodzie żołądkowo-jelitowym i przez to zapewniać inny sposób, którym osiąga się stałą prędkość doprowadzania oksymorfonu
Te dwa omówione wyżej zjawiska (pławność i własności przyczepności do śluzówki) oznaczają mechanizmy, którymi preparaty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku mogą oddziaływać z mucyną i płynami przewodu żo łądkowo-jelitowego i zapewnić stałą prę dkość doprowadzania oksymorfonu.
Podczas mierzenia uwalniania leku sposobem USP (USP 230') (włączonym tu w całości przez powołanie się nań) preparaty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku wykazują in vitro stopień rozpuszczania oksymorfonu od około 15% do około 50% wagowych po 1 godz., od około 45% do około 80% wagowych oksymorfonu po upływie 4 godz. i przynajmniej 80% wagowych oksymorfonu po upływie 10 godz. Charakterystykę uwalniania in vitro oraz in vivo preparatów o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku można modyfikować, stosując mieszaniny jednego lub większej liczby rożnych nierozpuszczalnych w wodzie l/lub rozpuszczalnych w wodzie związków, stosując różne plastyfikatory, zmieniając grubość warstwy przedłużonego uwalniania, wprowadzając do powłoczki związki modyfikujące uwalnianie i/lub przez wytworzenie dróg przejścia przez powłoczkę
Przy doustnym podawaniu chorym, preparaty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku wykazują następującą charakterystykę in vivo: (a) maksymalny poziom oksymorfonu w osoczu krwi występuje w zakresie od około 2 do około 6 godzin do podaniu; (b) czas trwania przeciwbólowego działania oksymorfonu wynosi od około 8 do około 24 godzin; oraz (c) względna dostępność biologiczna oksymorfonu wynosi od około 0,5 do około 1,5 w porównaniu z doustnie podawanym wodnym roztworem oksymorfonu.
Kompozycje według wynalazku można podawać jako jedyną farmaceutycznie czynną mieszankę opisanymi tu sposobami, ale można je również stosować w połączeniu z jedną lub większą liczbą mieszanek, które są znane z tego, że terapeutycznie działają przeciwbólowo.
Wynalazek dotyczy tez farmaceutycznych zestawów, zawierających jeden lub większą liczbę pojemników, wypełnionych jedną lub większą liczbą kompozycji według wynalazku. Te zestawy mogą ponadto zawierać inne farmaceutycznie mieszanki znane w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek, z tego, że terapeutycznie skutecznie działają przeciwbólowo oraz instrukcje stosowania.
Poniższe przykłady podaje się jedynie dla celów ilustracji i nie mają one ograniczać zakresu dołączonych zastrzeżeń
P r z y k ł a d y 1 i 2
Wytworzone dwa układy doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem przez mieszanie na sucho żywicy ksantanowej, żywicy z owoców grochodrzewu, dihydratu siarczanu wapnia i dekstrozy w mieszalniku/granulatorze o wysokiej prędkości w ciągu 3 minut. Wytworzono zawiesinę przez wymieszanie etylocelulozy z alkoholem. Podczas pracy ścinaczy/mieszadeł zawiesinę tę dodano do suchej wymieszanej mieszaniny i granulowano przez następne 3 minuty. Granulat wysuszono do LOD
PL 208 484 B1 (strata przy suszeniu) mniejszej niż około 10% wagowych. Następnie, granulat zmielono z zastosowaniem sita numer 20. Względne ilości składników przedstawiono w tablicy 1.
T a b l i c a 1
| Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem | Przykład 1 | Przykład 2 |
| Zaróbka | % | % |
| Żywica z owoców grochodrzewu, FCC | 25,0 | 30,0 |
| Żywica ksantanowa, NF | 25,0 | 30,0 |
| Dekstroza, USP | 35,0 | 40,0 |
| Dihydrat siarczanu wapnia, NF | 10,0 | 0,0 |
| Etyloceluloza, NF | 5,0 | 0,0 |
| Alkohol, SD3A (bezwodny)1 | (10)1 | (20,0)1 |
| Ogółem | 100,0 | 100,0 |
1 Lotny, usuwany podczas obróbki
P r z y k ł a d y od 3 do 7
Wytworzono serie tabletek zawierających różne ilości chlorowodorku oksymorfonu, stosując układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem z przykładu 1. Ilości składników w tabletce podano w tablicy 2.
T a b i i c a 2
| Przykład 3 | Przykład 4 | Przykład 5 | Przykład 6 | Przykład 7 | |
| Składnik | mg | mg | mg | mg | mg |
| Oksymorfon HCI, USP | 5 | 10 | 20 | 40 | 80 |
| Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem | 160 | 160 | 160 | 160 | 160 |
| Silifikowana mikrokrystaliczna celuloza, NF | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Stearylofumaran sodu, NF | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| Całkowita masa | 187 | 192 | 202 | 222 | 262 |
| Opadry® (barwny) | 7,43 | 7,68 | 8,08 | 8,88 | 10,48 |
| Opadry® (klarowny) | 0,94 | 0,96 | 1,01 | 1,11 | 1,31 |
P r z y k ł a d y 8 i 9
Wytworzono dwie partie tabletek tak, jak to opisano dla przykładów 1-7, stosując układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem z przykładu 1. Jedną partię wytworzono w celu zapewnienia stosunkowo szybkiego przedłużonego uwalniania, a drugą partię wytworzono w celu zapewnienia stosunkowo powolnego przedłużonego uwalniania. Składy tych tabletek przedstawiono w tablicy 3.
T a b l i c a 3
| Przykład 8 powolne uwalnianie | Przykład 9 szybkie uwalnianie | |
| 1 | 2 | 3 |
| Składniki | mg na tabletkę | mg na tabletkę |
| Oksymorfon HCI, USP | 20 | 20 |
| Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem | 360 | 160 |
PL 208 484 B1 cd. tablicy 3
| 1 | 2 | 3 |
| Sylifikowana mikrokrystaliczna celuloza, NF | 20 | 20 |
| Stearylofumaran sodu, NF | 4 | 2 |
| Powłoczka (zabarwiona) | 12,12 | 12,12 |
| Całkowita masa | 416,12 | 214,12 |
Tabletki z przykładów 8 i 9 badano na stopień uwalniania in vitro według sposobu uwalniania leku (USP 23). Wyniki przedstawiono w tablicy 4.
T a b l i c a 4
| Czas (godz.) | Przykład 8 powolne uwalnianie | Przykład 9 szybkie uwalnianie |
| 0,5 | 18,8% | 21,3% |
| 1 | 27,8% | 32,3% |
| 2 | 40,5% | 47,4% |
| 3 | 50,2% | 58,5% |
| 4 | 58,1% | 66,9% |
| 5 | 64,7% | 73,5% |
| 6 | 70,2% | 78,6% |
| 8 | 79,0% | 86,0% |
| 10 | 85,3% | 90,6% |
| 12 | 89,8% | 93,4% |
P r z y k ł a d 10. Badania kliniczne
Kliniczne badania prowadzono w celu (1) oceny względnej biologicznej dostępności (prędkości i stopnia wchłaniania) oksymorfonu z przedłużonego uwalniania (20 mg) (preparat szybkiego uwalniania z przykładu 9) w porównaniu z doustnym roztworem oksymorfonu (10 mg) podawanymi w stanie na czczo, (2) oceny względnej biologicznej dostępności oksymorfonu z przedłużonego uwalniania (20 mg) w porównaniu z doustnym roztworem oksymorfonu (10 mg) podawanymi w stanie po posiłku, (3) oceny względnej biologicznej dostępności oksymorfonu z przedłużonego uwalniania (20 mg) podawanego po posiłku w porównaniu z oksymorfonem z przedłużonego uwalniania (20 mg) podawanym na czczo, (4) oceny względnej biologicznej dostępności z doustnego roztworu oksymorfonu podawanego po posiłku w porównaniu z doustnym roztworem oksymorfonu podawanym na czczo oraz (5) oceny względnego bezpieczeństwa i względnej zdolności dc tolerowania oksymorfonu z przedłużonego uwalniania (20 mg), podawanego w stanie po posiłku i na czczo.
Badania te odpowiadały modelowi badania czterodrożnego, krzyżowego, randomicznego, jednocentrowego, ze ślepymi próbami analitycznymi i otwartym znakowaniem. Chorzy wybrani losowo do leczenia A oraz do leczenia C, które opisano niżej, byli w stanie na czczo po dziesięciogodzinnym poszczeniu przez noc. Chorzy wybrani losowo do leczenia B oraz do leczenia D, które opisano niżej, byli w stanie po bardzo tłustym posiłku, zakończonym dziesięć minut przed dawkowaniem. Między podawaniami po cztery dawki występował 14-dniowy odstęp na wypłukanie. Chorzy przebywali w szpitalu podczas każdego okresu badań. Chorzy przeznaczeni do otrzymywania leczenia A i leczenia B byli zwalniani ze szpitala trzeciego dnia po 48-godzinnych badaniach, zaś chorzy przeznaczeni do otrzymywania leczenia C i leczenia D byli zwalniani ze szpitala drugiego dnia po 36-godzinnych badaniach. Pierwszego dnia każdego okresu badań chorzy byli poddawani jednemu z czterech leczeń.
Leczenia A i B prowadzono z użyciem tabletek z 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu. Chorzy wybrani losowo do leczenia A otrzymywali pojedynczą doustną dawkę 20 mg oksymorfonu w postaci jednej tabletki o przedłużonym uwalnianiu, zażywanej z 240 cm3 wody po 10-godzinnym
PL 208 484 B1 okresie poszczenia. Chorzy wybrani losowo do leczenia B otrzymywali pojedynczą, doustna dawkę 20 mg oksymorfonu w postaci jednej tabletki o przedłużonym uwalnianiu, zażywanej z 240 cm3 wody 10 minut po znormalizowanym bardzo tłustym posiłku.
3
Leczenia C i D prowadzono z użyciem roztworów oksymorfonu HCI według USP, 1,5 mg/cm3 w 10 cm3 fiolkach do zastrzyków. Chorzy wybrani losowo do leczenia C otrzymywali pojedynczą doustną dawkę 10 mg (6,7 cm3) oksymorfonu w roztworze, zażywaną z 240 cm3 wody po 10-godzinnym okresie poszczenia. Chorzy wybrani losowo do leczenia D otrzymywali pojedynczą dawkę 10 mg (6,7 cm3) oksymorfonu w roztworze, zażywaną z 240 cm3 wody 10 minut po znormalizowanym bardzo tłustym posiłku.
Ogółem zwerbowano do badań 28 chorych mężczyzn i 24 chorych ukończyło badania. Średni wiek chorych wynosił 27 lat (w zakresie od 19 do 38 lat), średni wzrost chorych wynosił 177 cm 69,6 cali) (w zakresie od 162,5 do 190,5 (od 34,0 do 75,0 cali)), a średnia waga chorych wynosiła 76,7 kg (169,0 funtów) (w zakresie od 53,1 do 91,6 kg (od 117,0 do 202,0 funtów)). Chorzy nie konsumowali pokarmów lub napojów zawierających alkohol, kofeinę lub ksantynę, przez 24 godziny przed otrzymaniem badanego leku w każdym okresie badań. Chorzy ci nie używali nikotyny ani tytoniu przynajmniej przez 6 miesięcy przed zapisaniem się na badania. Ponadto na 7 dni przed dawkowaniem oraz podczas badań były zakazane wszelkie inne leki. Leki przepisane receptą były niedopuszczalne na 17 dni przed dawkowaniem oraz podczas badań.
Chorzy byli kwalifikowani 14 dni przed zapisaniem na badania. Procedura kwalifikowania obejmowała historię choroby, badania fizyczne (wysokość, waga, budowa, objawy czynności życiowych i elektrokardiografii) i kliniczne próby laboratoryjne (hematologia, chemia surowicy krwi, analiza moczu, badanie na przeciwciała HIV, badanie na antygeny powierzchniowe zapalenia wątroby B, badania na przeciwciała zapalenia wątroby C oraz badania na kanabinoidy).
W czasie badań chorzy pozostawali w pozycji pionowej (siedząc lub stojąc) przez 4 godziny po podaniu badanego leku. Wody nie wolno było pić od 2 godzin przed dawkowaniem do 2 godzin po dawkowaniu. W czasie badań nie wolno było chorym zajmować się żadną męczącą działalnością.
Chorzy zgłaszali się do szpitala wieczorem przed każdym dawkowaniem. Następnie, chorzy przestrzegali 10-godzinnego całonocnego postu. W dniu 1 chorzy wybrani losowo do leczenia B i leczenia D otrzymywali bardzo tłuste śniadanie w ciągu 30 minut przed dawkowaniem. Następnie, rozpoczynano znormalizowany schemat posiłków z posiłkiem południowym 4 godziny po dawkowaniu, obiadem 10 godzin po dawkowaniu i posiłkiem 13 godzin po dawkowaniu. W dniu 2 znormalizowane posiłki rozpoczynano śniadaniem o 8.15, posiłek południowy był o 12.00, a obiad o 18.00. Chorzy wybrani losowo do leczenia A i leczenia B otrzymywali posiłek w dniu 2 o 21.00.
Objawy czynności życiowych (po 5 minutach siedzenia obejmujące ciśnienie krwi, tętno, oddychanie i temperaturę) oraz elektrokardiogram z 12 odprowadzeniami oceniano w momencie 13 godziny każdego okresu prób oraz po zakończeniu każdego okresu. Kliniczną ocenę laboratoryjną (hematologię, chemię osocza krwi, analizę moczu) i krótkie badanie fizyczne przeprowadzano w 13 godzinie każdego okresu prób oraz po zakończeniu każdego okresu. Chorzy zostali pouczeni, aby powiadamiać lekarza prowadzącego badania i/lub pielęgniarki o wszystkich niepomyślnych wydarzeniach, które nastąpiły w czasie badań.
W czasie każdego okresu badań pobierano próbki krwi (7 cm3) o godzinie 0 (przed dawkowaniem) oraz po upływie 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30 i 48 godzin od dawkowania (19 próbek) w przypadku chorych wybranych losowo do leczenia A i leczenia B. W czasie każdego okresu badan pobierano próbki krwi (7 cm3) o godzinie 0 (przed dawkowaniem) oraz po upływie 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20 i 36 godzin od dawkowania (21 próbek) w przypadku chorych wybranych losowo do leczenia C i leczenia D. Podczas tych badań pobrano ogółem 80 próbek krwi (560 cm3) on każdego chorego do oznaczania leku. Próbki osocza krwi wydzielano przez wirowanie, a następnie zamrażano w temperaturze -70°C i utrzymywano w stanie zamrożonym aż do wykonania oznaczeń.
Do oznaczania oksymorfonu w ludzkim osoczu krwi z EDTA opracowano i walidowano metodę L.C/MS/MS Do próbek dodawano wzorzec wewnętrzny, d3-oksymorfon i umieszczano w urządzeniu RapidTrace® (Zymark Corporation, Hopkinton, USA) do automatycznej ekstrakcji fazy stałej. Ekstrakty suszono w atmosferze azotu i odtwarzano z użyciem acetonitrylu przed wstrzyknięciem do LC/MS/MS. W badaniach tych stosowano urządzenie Perkin Elmer Sciex API III+ albo równoważne, z zastosowaniem interfejsu turbo elektrospray (turbo ion spray). Dodatnie jony monitorowano w trybie MRM.
PL 208 484 B1
Farmakokinetyczne parametry, przedstawione w tablicy 5, obliczano komputerowo z danych zależności stężenia oksymorfonu w osoczu krwi od czasu.
T a b l i c a 5
| AUC (0-t) | Powierzchnia pod krzywą zależności stężenia leku od czasu w zakresie od czasu zerowego do czasu ostatniego oznaczaInego stężenia (Ct), obliczana z zastosowaniem liniowego sumowania trapezowego |
| AUC (0-inf) | Powierzchnia pod krzywą zależności stężenia leku od czasu w zakresie od czasu zerowego do nieskończoności. AUC(0-inf) = AUC(0-t) + Ct/Kel, gdzie Kel oznacza stałą prędkości końcowego usuwania |
| AUC (0-24) | Część powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku od czasu w zakresie od czasu zerowego do 24 godzin |
| Cmax | Największe obserwowane stężenie leku |
| T max | Czas do obserwowanego największego stężenia leku |
| Kel | Stała prędkości usuwania bazująca na liniowej regresji końcowej liniowej części krzywej zależności stężenia (LN) od czasu |
| T1/2el | Okres półtrwania, czas potrzebny do obniżenia stężenia o 50%, obliczony jako LN(2)/Kel |
Stałą prędkość końcowego usuwania obliczano komputerowo z zastosowaniem liniowej regresji przynajmniej trzech punktów czasu, z których przynajmniej dwa były kolejne. Wartości Kel, dla których współczynniki korelacji były niższe od lub równe 0,8, nie podawano w tablicach parametrów farmakokinetycznych lub włączano je do analizy statystycznej. W tych przypadkach nie podawano więc również wartości T1/2el, AUC (0-inf), C1/F, MRT oraz przekształconych przez LN T1/2el; AUC (0-inf) i C1/F.
Parametryczny zasadniczy model liniowy (normalny teoretyczny) stosowano do każdego z wyżej wymienionych parametrów (z wyjątkiem Tmax i Frel) oraz przekształconych przez LN parametrów Cmax, AUC (0-24), AUC (0-t), AUC (0-inf), C1/F i Ti/2el. Najpierw analiza modelu wariancyjnego (ANOVA) obejmowała następujące czynniki: leczenie, kolejność, miejsca chorego w kolejności, okres i skutek przenoszenia. Jeś li skutek przenoszenia nie był istotny, to pomijano go w modelu. Efekt kolejności badano z wykorzystaniem średniego kwadratu miejsca chorego w kolejności i wszystkie inne główne efekty badano z zastosowaniem błędu resztkowego (średniego kwadratu błędu). Wykonano następujące porównania leczeń, co do względnej prędkości i względnego stopnia wchłaniania: leczenie B w porównaniu z leczeniem A, leczenie A w porównaniu z leczenie C (dawka znormalizowana do 20 mg), leczenie B w porównaniu z leczeniem D (dawka znormalizowana do 20 mg) i leczenie D w porównaniu z leczeniem C (dawka znormalizowana do 20 mg dla obydwu leczeń). Obliczano 90% przedziały ufności stosunków średnich parametrów najmniejszych kwadratów leczeń. Wartości Tmax analizowano z zastosowaniem testu algebraicznej kolejności (Signed Ranks) Wilcoxona. Sumaryczną statystykę przedstawiono dla Frel.
Stężenia oksymorfonu w osoczu krwi zapisywano u poszczególnych chorych dla każdego czasu pobierania i podsumowywano z zastosowaniem statystyki opisowej. Parametry farmakokinetyczne również zapisywano dla poszczególnych chorych i podsumowywano z zastosowaniem statystyki opisowej.
Ogółem trzeba było wykonać 26 serii analitycznych w celu obróbki próbek klinicznych z tych badań. W tych 26 seriach analitycznych 26 było do przyjęcia pod względem oksymorfonu.
Krzywe wzorcowe dla tych 26 serii analitycznych w osoczu krwi z EDTA używane w tych badaniach pokrywały zakres od 0,0500 do 20,000 mg/cm2 z granicą oznaczalności, wynoszącą 0,0500 ng/cm3 dla obydwu związków.
Analizowane próbki kontroli jakości dla każdej serii analitycznej wykazywały współczynnik zmienności mniejszy niż lub równy 14,23% dla oksymorfonu.
Ogółem 28 chorych otrzymało przynajmniej jedno leczenie. Do sumarycznej statystyki i analizy statystycznej włączono tylko tych chorych, którzy ukończyli 4 leczenia.
Krzywe zależności średniego stężenia oksymorfonu w osoczu krwi od czasu dla leczeń A, B, C i D przedstawiono na fig. 1 (w skali liniowej, bez odchylenia standardowego).
PL 208 484 B1
Poszczególne krzywe zależności stężenia od czasu charakteryzowały się licznymi pikami, które występowały w początkowym 12-godzinnym okresie po dawkowaniu.
Ponadto, obserwowano zwykle mały „wstrząs” stężenia oksymorfonu w osoczu krwi w okresie od 24 do 48 godzin po dawkowaniu.
Średnie arytmetyczne farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi oraz statystyczne porównania leczenia B z leczeniem A zebrano w tablicy 6.
T a b l i c a 6
Podsumowanie farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi w leczeniach B oraz A
| Oksymoron w osoczu krwi | ||||||
| Leczenie A | Leczenie B | |||||
| Parametry farmakokinetyczne | Średnia | SD | Średnia | SD | 90% | Średni |
| arytmet. | arytmet. | Cl | stosunek | |||
| Cmax (ng/cm3) | 1,7895 | 0,6531 | 1,1410 | 0,4537 | 125,4-191,0 | 158,2 |
| Tmax (gOdZ.) | 5,65 | 9,29 | 5,57 | 7,14 | ||
| AUC (0-24) (ng*godz./cm3) | 14,27 | 4,976 | 11,64 | 3,869 | 110,7-134,0 | 122,3 |
| AUC (0-t) (ng*godz./cm3) | 18,89 | 0,408 | 1771 | 8,471 | 100,2-123,6 | 111,9 |
| AUC (0-inf) (ng*godz./cm3) | 21,29 | 6,559 | 19,29 | 5,028 | 105,3-133,9 | 119,6 |
| T1/2el (godz.) | 12,0 | 3,64 | 12,3 | 3,99 | 57,4-155,2 | 106,3 |
Leczenie B: 1 x 20 mg oksymorfonu w tabletce o przedłużonym uwalnianiu po posiłku: badanie. Leczenie A: 1 x 20 mg oksymorfonu w tabletce o przedłużonym uwalnianiu, na czczo: porównawcze.
Średnie arytmetyczne farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi oraz statystyczne porównania A z leczeniem C zebrano w tablicy 7.
T a b l i c a 7
Podsumowanie farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi w leczeniach A oraz C
| Oksymoron w osoczu krwi | ||||||
| Leczenie A | Leczenie B | |||||
| Parametry farmakokinetyczne | Średnia arytmet. | SD | Średnia arytmet. | SD | 90% Cl | Średni stosunek |
| Cmax (ng/cm3) | 1,410 | 0,4537 | 2,2635 | 1,0008 | 33,4-66,0 | 49,7 |
| Tmax (godz.) | 5,57 | 7,14 | 0.978 | 1,14 | ||
| AUC (0-24) (ng*godz./cm3) | 11,64 | 3,869 | 12,39 | 4,116 | 82,8-104,6 | 93,7 |
| AUC (0-t) (ng*godz./cm3) | 17,71 | 8,471 | 14,53 | 4,909 | 107,7-136.3 | 122,0 |
| AUC (0-inf) (ng*godz./cm3) | 19,29 | 5,028 | 18,70 | 6,618 | 80,2-108,4 | 94,3 |
| T1/2el (godz.) | 12,3 | 3,99 | 16,2 | 11,4 | 32,9-102,1 | 67,5 |
SD - odchylenie standardowe.
Leczenie A: 1 x 20 mg oksymorfonu w tabletce o przedłużonym uwalnianiu, na czczo: badanie. Leczenie C: 10 mg/6,7 cm3 oksymorfonu HCI roztwór doustny, na czczo: dawka znormalizowana do 20 mg: porównawcze.
Średnie arytmetyczne farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi oraz statystyczne porównania leczenia B z leczeniem D zebrano w tablicy 8.
PL 208 484 B1
T a b l i c a 8
Podsumowanie farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi w leczeniach B oraz D
| Oksymoron w osoczu krwi | ||||||
| Leczenie A | Leczenie B | |||||
| Parametry farmakokinetyczne | Średnia | SD | Średnia | SD | 90% | Średni |
| arytmet. | arytmet. | Cl | stosunek | |||
| Cmax (ng/cm3) | 1,7895 | 0,6531 | 3,2733 | 1,3169 | 42,7-65,0 | 50,0 |
| Tmax (godZ.) | 5,65 | 9,39 | 1,11 | 0,768 | ||
| AUC (0-24) (ng*godz./cm3) | 14,27 | 4,976 | 17,30 | 5,259 | 74,4-90,1 | 82,2 |
| AUC (0-t) (ng*godz./cm3) | 19,89 | 6,408 | 19,28 | 6,030 | 92,5-114,1 | 103,3 |
| AUC (0-inf) (ng*godz./cm3) | 21,29 | 6,559 | 25,86 | 10,03 | 75,0-95,2 | 85,1 |
| T1/2el (godz.) | 12,00 | 3,64 | 20,60 | 19,30 | 31,9-86,1 | 59,0 |
Leczenie B: 1 x 20 mg oksymorfonu w tabletce o przedłużonym uwalnianiu, po posiłku: badania. Leczenie D: 10 mg/67 cm3 oksymorfonu HCI, roztwór doustny, po posiłku: dawka znormalizowana do 20 mg: porównawcze.
Średnie arytmetyczne farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi oraz statystyczne porównania leczenia D z leczeniem C zebrano w tablicy 9.
T a b l i c a 9
Podsumowanie farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi w leczeniach D oraz C
| Oksymoron w osoczu krwi | ||||||
| Leczenie A | Leczenie B | |||||
| Parametry farmakokinetyczne | Średnia arytmet. | SD | Średnia arytmet. | SD | 90% Cl | Średni stosunek |
| Cmax (ng/cm3) | 3,2733 | 1,3169 | 2,2635 | 1,0008 | 129,7-162,3 | 146,0 |
| Tmax (godz.) | 1,11 | 0,768 | 0,978 | 1,14 | ||
| AUC (0-24) (ng*godz./cm3) | 17,30 | 5,259 | 12,39 | 4,116 | 128,5-150,3 | 139,4 |
| AUC (0-t) (ng*godz./cm3) | 19,20 | 6,030 | 14,53 | 4,909 | 117,9-146,5 | 132,2 |
| AUC (0-inf) (ng*godz./cm3) | 25,86 | 10,03 | 18,70 | 6,618 | 118,6-146,6 | 132,6 |
| T1/2el (godz.) | 20,60 | 19,30 | 16,20 | 11,40 | 87,3-155,9 | 121,6 |
3
Leczenie D: mg/67 cm3 oksymorfonu, roztwór doustny, po posiłku: dawka znormalizowana do mg: badanie.
3
Leczenie C: mg/67 cm3 oksymorfonu, roztwór doustny, na czczo: porównawcze.
Obliczenia względnej biologicznej dostępności zebrano w tablicy 10.
T a b l i c a 10
Średnia (z odchyleniem standardowym) względna dostępność biologiczna oksymorfonu, oznaczona z AUC (0-inf) i AUC (0-24)
| Frel BA | Frel AC | Frel BD | Frel DC | |||||
| AUC (0-inf) (ng*godz./cm3) | 1,169 | (0,2401) | 1,040 | (0,1874) | 0,8863 | (0,2569) | 1,368 | (0,4238) |
| AUC (0-24) (ng*godz./cm3) | 1,299 | (0,4638) | (0,9558) | (0,2151) | 0,8344 | (0,100) | 1,470 | (0,3992) |
PL 208 484 B1
Celem tych badań była ocena względnej dostępności biologicznej oksymorfonu przy przedłużonym uwalnianiu oksymorfonu (20 mg) w porównaniu z doustnym roztworem oksymorfonu (10 mg) w warunkach zarówno na czczo, jak i po posiłku oraz określenie wpływu pokarmu na biologiczną dostępność oksymorfonu z preparatu o przedłużonym uwalnianiu oraz z doustnego roztworu.
Obecność bardzo tłustego pokarmu miała istotny wpływ na wartość Cmax oksymorfonu, ale mniejszy wpływ na wartość AUC oksymorfonu z tabletek oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu. Średnia wartość Cmax określona metodą najmniejszych kwadratów (LS) była o 58% wyższa, a średnia LS wartości AUC (0-t) i AUC (0-inf) były o 18% wyższe dla stanu po posiłku (leczenie B) w porównaniu ze stanem na czczo (leczenie A) w oparciu o dane przekształcone przez LN. Było to zgodne z oznaczeniem względnej dostępności biologicznej z AUC (0-inf), ponieważ średnia wartość Frel wynosiła 1,17. Poszczególne wartości Frel bazujące na AUC (0-24) były podobne (różniące się mniej niż 20%) do wartości Frel bazujących na AUC (0-inf) dla wszystkich chorych z wyjątkiem 2. Porównywanie średnich wartości Frel z AUC (0-inf) ze średnimi wartościami Frel z AUC (0-24) jest mylące, ponieważ nie wszyscy chorze mieli te wartości dla AUC (0-inf). Średnie wartości Tmax były podobne (około 5,6 godz.) i nie wykazano żadnych istotnych różnic wartości Tmax z zastosowaniem analizy nieparametrycznej Wartości okresów półtrwania różniły się znacznie między tymi dwoma leczeniami.
Wpływ posiłku na biologiczną dostępność oksymorfonu z doustnego roztworu był bardziej wyraźny, zwłaszcza w odniesieniu do AUC. Średnia LS wartość Cmax była o 50% wyższa, średnie wartości LS AUC (0-t) i AUC (0-inf) były o 32-34% wyższe dla stanu po posiłku (leczenie D) w porównaniu ze stanem na czczo (leczenie C) w oparciu o dane przekształcone przez LN. Było to zgodne z oznaczeniem względnej dostępności biologicznej z AUC (0-inf), ponieważ średnia wartość Frel wynosiła 1,37. Poszczególne wartości Frel bazujące na AUC (0-24) były podobne (różniące się mniej niż 20%) do wartość Frel bazujących na AUC (0-inf) dla wszystkich chorych z wyjątkiem 5. Porównywanie średnich wartości Frel z AUC (0-inf) ze średnimi wartościami Frel z AUC (0-24) jest mylące, ponieważ nie wszyscy chorzy mieli te wartości dla AUC (0-inf). Średnie wartości Tmax (około 1 godz.) były podobne dla tych dwóch leczeń i nie wykazano żadnych istotnych różnic.
W stanach na czczo tabletki z 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu wykazywały podobny stopień dostępności oksymorfonu w porównaniu z 10 mg oksymorfonu w doustnym roztworze znormalizowanym do dawki 20 mg (leczenie A w porównania z leczeniem C). Z danych przekształconych przez LN wynika, że średnia LS wartość AUC (0-t) była o 17% wyższa dla oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu, podczas gdy średnie LS wartości AUC (0-inf) były prawie równe (średni stosunek 99%). Wartość AUC (0-t) nie jest jednak najlepszym parametrem dla oceny biologicznej dostępno ś ci, poniewa ż stęż enia w osoczu krwi mierzono przez 48 godzin w przypadku preparatu o przed łużonym uwalnianiu, a w przypadku doustnego roztworu przez 36 godzin. Średnie wartości Frel, obliczone z AUC (0-inf) i AUC (0-24) (odpowiednio 1,0 oraz 0,96), również wykazywały podobny stopień dostępności oksymorfonu w przypadku obydwu tych leczeń.
Wystąpiły różnice parametrów charakteryzujących prędkość wchłaniania. Średnia LS wartość Cmax była o 49% niższa w przypadku tabletek oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z doustnym roztworem o znormalizowanej dawce w oparciu o dane przekształcone przez LN. Okres półtrwania był znacznie dłuższy w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu (średnio 12 godz. w porównaniu z 2,5 godz.).
W stanach po posiłku dostępność oksymorfonu z 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu była podobna, jak w przypadku doustnego roztworu 10 mg oksymorfonu znormalizowanego do dawki 20 mg (leczenie B w porównaniu z D). Z danych przekształconych przez LN wynika, że średnia LS wartość AUC (0-inf) była o 12% niższa w przypadku oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu. Średnie wartości Frel, obliczone z AUC (0-inf) i AUC (0-24) (odpowiednio 0,89 oraz 0,83), również wykazywały podobny stopień dostępności oksymorfonu z tabletki. Wystąpiły różnice parametrów, charakteryzujących prędkość wchłaniania. Średnia LS wartość Cmax była a 46% niższa w przypadku tabletek oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z doustnym roztworem o znormalizowanej dawce w oparciu o dane przekształcone przez LN. Średnia wartość Tmax wynosiła 5,7 godz. w przypadku tabletki w porównaniu z 1,1 godz. w przypadku doustnego roztworu. Okres półtrwania był znacznie dłuższy w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu (średnio 7,8 godz. w porównaniu z 3,1 godz.).
Obecność bardzo tłustego pokarmu nie wykazywała istotnego wpływu na dostępność po podawaniu tabletek oksymorfonu o przedłużonym działaniu. Średnie LS wartości wynosiły 97% dla AUC (0-t) i 91% dla Cmax (leczenie B, w porównaniu z leczeniem A) w oparciu o dane przekształcone przez LN.
PL 208 484 B1
Było to zgodne z oznaczeniem względnej dostępności biologicznej z AUC (0-24), ponieważ średnia wartość Frel wynosiła 0,97. Wartość AUC (0-inf) nie była wiarygodnym miernikiem biologicznej dostępności, ponieważ nie można było dokładnie określić okresu półtrwania, a w wielu przypadkach w ogóle nie moż na go był o okreś lić .
Oznaczenia okresu półtrwania były niedokładne, ponieważ u większości chorych okresy półtrwania były prawie tak długie, jak okres pobierania próbek, albo dłuższe (do 2,8 raza dłuższe). Średnia wartość Tmax była większa w przypadku leczenia po posiłku w porównaniu z leczeniem na czczo (odpowiednio 5,2 oraz 3,5 godz.) i różnica była istotna.
W stanach na czczo tabletki 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu wykazują podobną dostępność, jak doustny roztwór 10 mg oksymorfonu znormalizowany do dawki 20 mg (leczenie A w porównaniu z leczeniem C). Z danych przekształconych przez LN wynika, ż e średni stosunek LS dla AUC (0-t) wynosił 104,5% Średnia wartość Frel (0,83), obliczona z AUC (0-24) również wykazywała podobny stopień dostępności oksymorfonu w przypadku obydwu tych leczeń.
Występowały różnice parametrów, charakteryzujących prędkość wchłaniania. Średnia LS wartość Cmax była o 57% niższa w przypadku tabletek oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z doustnym roztworem o znormalizowanej dawce. Średnia wartość Tmax wynosiła 3,6 godz. w przypadku tabletki w porównaniu z 0,38 w przypadku doustnego roztworu. Okras pół trwania był znacznie dłuższy w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu (średnio 14 godz. w porównaniu z 2,2 godz.).
W stanach po posiłku dostępność z 20 mg oksymorfonu o przedłużonym działaniu była podobna, jak w przypadku doustnego roztworu 10 mg oksymorfonu znormalizowanego do dawki 20 mg (leczenie B w porównaniu z leczeniem D). Z danych przekształconych przez LN wynika, że średnia LS wartość AUC (0-t) była o 14% wyższa dla oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu.
Średnia wartość Frel (0,87), obliczona z AUC (0-24) również wykazywała podobny stopień dostępności w obydwu leczeniach. Wystąpiły różnice parametrów, charakteryzujących prędkość wchłaniania. Średnio LS wartość Cmax była o 40% niższa w przypadku tabletek oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z doustnym roztworem o znormalizowanej dawce.
Średnia wartość Tmax wynosiła 5,2 godz. w przypadku tabletki w porównaniu z 1,3 godz. w przypadku doustnego roztworu. Okres półtrwania był znacznie dłuższy w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu (średnio 14 godz. w porównaniu z 3 9 godz.).
Stopień dostępności oksymorfonu z tabletek zawierających 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu był podobny w stanach po posiłku oraz na czczo, ponieważ występowała różnica mniejsza niż 20% w średnich wartościach AUC (0-t) oraz AUC (0-inf) dla wszystkich leczeń w oparciu o dane przekształcenie przez LN.
Na wartość Tmax pokarm nie wpływał; natomiast średnia LS wartość Cmax była podwyższona o 58% w obecności bardzo tłustego jedzenia. Pokarm wpływał zarówno na prę dkość, jak i stopień wchłaniania oksymorfonu z doustnego roztworu oksymorfonu, ponieważ średnie wartości Cmax oraz AUC wzrastały odpowiednio od około 55 do około 30%. Pokarm nie wpływał na wartość Tmax. W obydwu stanach, po posiłkach oraz na czczo, tabletki oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu wykazywały podobny stopień dostępności oksymorfonu w odróżnieniu od doustnego roztworu oksymorfonu, ponieważ dla obydwu leczeń występowała różnica mniejsza niż 20% średnich LS wartości AUC (0-t) oraz AUC (0-inf).
Biologiczna dostępność w przypadku tabletek zawierających 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu była również podobna dla stanów po posiłku oraz na czczo, ponieważ dla obydwu leczeń różnice średnich LS wartości Cmax oraz AUC wynosiły mniej niż 20%. Wartość Tmax była większa w przypadku stanu po posiłku. Obecność pokarmu nie wpływała na stopień dostępności oksymorfonu z doustnego roztworu, ponieważ średnie LS wartości AUC różniły się mniej niż o 20%. Natomiast w obecności pokarmu wartość Cmax obniża ła się o 35%. Pokarm nie wpływał na wartość Tmax. W obydwu stanach, po posiłku oraz na czczo, tabletki oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu wykazywany podobny stopień dostępności w odróżnieniu od doustnego roztworu oksymorfonu, ponieważ dla obydwu leczeń występowała różnica mniejsza niż 20% średnich LS wartości AUC.
Dla specjalistów w dziedzinie oczywiste są, poza przedstawionymi w powyższym opisie, różne modyfikacje tego wynalazku. Takie modyfikacje są objęte zakresem załączonych zastrzeżeń patentowych.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania preparatu oksymorfonu o przed ł uż onym uwalnianiu, znamienny tym, że preparat ten zawiera od 5 mg do 80 mg chlorowodorku oksymorfonu i od 80 mg do 360 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, w którym ten układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera od 8,3% do 41,7% wagowych żywicy z owoców grochodrzewu, od 8,3% do 41,7% wagowych żywicy ksantanowej, od 20% do 55% wagowych dekstrozy, od 5% do 20% wagowych dihydratu siarczanu wapnia i od 2% do 10% etylocelulozy, który to sposób obejmuje etapy:- mieszania żywicy z owoców grochodrzewu żywicy ksantanowej, dekstrozy, siarczanu wapnia i etylocelulozy w celu wytworzenia granulatu;- mieszania tego granulatu z chlorowodorkiem oksymorfonu w celu wytworzenia granulowanej kompozycji oraz- zastosowania ciśnienia do tej granulowanej kompozycji w celu wytworzenia preparatu o przedłużonym uwalnianiu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e obejmuje ponadto nakładanie zewnętrznej powłoczki przynajmniej na część preparatu o przedłużonym uwalnianiu.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dotyczy około 20 mg chlorowodorku oksymorfonu.
- 4. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e dotyczy oko ł o 160 mg ukł adu doprowadzania z przedł u ż onym uwalnianiem.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera około 25% żywicy z owoców grochodrzewu, około 25% żywicy ksantanowej, około 35% dekstrozy, około 10% dihydratu siarczanu wapnia i około 5% etylocelulozy.
- 6. Sposób wytwarzania preparatu oksymorfonu o przedłużonym działaniu, znamienny tym, że preparat ten zawiera od 5 mg do 60 mg chlorowodorku oksymorfonu i od 300 mg do 420 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, w którym ten układ doprowadzana z przedłużonym uwalnianiem zawiera od 8,3% do 41,7% wagowych żywicy z owoców grochodrzewu, od 8,3% do 41,7% wagowych żywicy ksantanowej, od 20% do 55% wagowych dekstrozy, od 5% do 20% wagowych dihydratu siarczanu wapnia i od 2% do 10% etylocelulozy, który to sposób obejmuje etapy:- mieszania żywicy z owoców grochodrzewu, żywicy ksantanowej, dekstrozy, siarczanu wapnia i etylocelulozy w celu wytworzenia granulatu;- mieszania tego granulatu i chlorowodorkiem oksymorfonu w celu wytworzenia granulowanej kompozycji oraz- zastosowanie ciśnienia do tej granulowanej kompozycji w celu wytworzenia preparatu o przedłużonym uwalnianiu.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że obejmuje ponadto nakładanie zewnętrznej powłoczki przynajmniej na część preparatu o przedłużonym uwalnianiu.
- 8. Sposób wedł ug zastrz. 6, znamienny tym, że dotyczy okoł o 20 mg chlorowodorku oksymorfonu.
- 9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że dotyczy oko ło 330 mg układu doprowadzania z przedł u ż onym uwalnianiem.
- 10. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera około 25% żywicy z owoców grochodrzewu, około 25% żywicy ksantanowej, około 35% dekstrozy, około 10% dihydratu siarczanu wapnia i około 5% etylocelulozy.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30335701P | 2001-07-06 | 2001-07-06 | |
| US32935201P | 2001-10-15 | 2001-10-15 | |
| US32942601P | 2001-10-15 | 2001-10-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367277A1 PL367277A1 (pl) | 2005-02-21 |
| PL208484B1 true PL208484B1 (pl) | 2011-05-31 |
Family
ID=27404938
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367277A PL208484B1 (pl) | 2001-07-06 | 2002-07-03 | Sposoby wytwarzania preparatów oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu |
| PL366430A PL207748B1 (pl) | 2001-07-06 | 2002-07-03 | Preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający oksymorfon oraz jego zastosowanie |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL366430A PL207748B1 (pl) | 2001-07-06 | 2002-07-03 | Preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający oksymorfon oraz jego zastosowanie |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030129234A1 (pl) |
| EP (2) | EP1404332A1 (pl) |
| KR (1) | KR20030048026A (pl) |
| AT (1) | ATE376832T1 (pl) |
| BR (2) | BR0210855A (pl) |
| DE (1) | DE60223254T2 (pl) |
| DK (1) | DK1404331T3 (pl) |
| ES (1) | ES2292775T3 (pl) |
| NO (1) | NO326375B1 (pl) |
| PL (2) | PL208484B1 (pl) |
| WO (2) | WO2003004029A1 (pl) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| CA2449519A1 (en) * | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same |
| JP2005515966A (ja) * | 2001-07-06 | 2005-06-02 | エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド | 鎮痛薬としての使用のための６−ヒドロキシ−オキシモルホンの経口投与 |
| US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| DE60223254T2 (de) * | 2001-07-06 | 2008-08-14 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| JP2005523876A (ja) * | 2001-09-26 | 2005-08-11 | ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー | 乱用の可能性が低減したオピオイド製剤 |
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| WO2004004693A1 (en) | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Collgegium Pharmaceutical | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
| US8557291B2 (en) | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| EP1646367A4 (en) * | 2003-07-21 | 2011-06-15 | Nesher Solutions Ltd | ORAL DOSAGE FORMS WITH CONTROLLED RELEASE ON GELLAN RUBBER BASE A NEW PLATFORM TECHNOLOGY FOR MAGNETIC RETENTION |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| LT1765292T (lt) | 2004-06-12 | 2018-01-10 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Nuo piktnaudžiavimo apsaugotos vaistų formos |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
| US20080119501A1 (en) * | 2006-04-28 | 2008-05-22 | Hein William A | Immediate release oxymorphone compositions and methods of using same |
| SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
| JP2010505948A (ja) * | 2006-10-10 | 2010-02-25 | ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー | オキシモルフォンのロバスト性持続放出製剤およびその使用方法 |
| BRPI0621947A2 (pt) * | 2006-10-10 | 2011-10-18 | Penwest Pharmaceuticals Co | formulações, métodos para as suas produções, métodos para o tratamento de um paciente, método para a redução da descarga rápida da dose de uma formulação, forma de dosagem, métodos de prevenção de descarga rápida da dose de um formulação e método para aumentar a segurança de uma formulação |
| MX2009003772A (es) * | 2006-10-10 | 2009-07-22 | Penwest Pharmaceuticals Co | Formulaciones de oximorfona robustas, de liberacion sostenida. |
| GB0624880D0 (en) * | 2006-12-14 | 2007-01-24 | Johnson Matthey Plc | Improved method for making analgesics |
| WO2008106571A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Abbott Laboratories | Sustained release parenteral formulations of buprenorphine |
| DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
| US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
| US20080318994A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment |
| US20080318993A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment |
| RU2493830C2 (ru) | 2008-01-25 | 2013-09-27 | Грюненталь Гмбх | Лекарственная форма |
| US9226907B2 (en) | 2008-02-01 | 2016-01-05 | Abbvie Inc. | Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof |
| LT2273983T (lt) | 2008-05-09 | 2016-10-25 | Grünenthal GmbH | Tarpinės miltelių kompozicijos gamybos būdas ir galutinė kieta dozavimo forma naudojant purškalo kietinimo stadija |
| JP5667183B2 (ja) | 2009-07-22 | 2015-02-12 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型 |
| RU2567723C2 (ru) | 2009-07-22 | 2015-11-10 | Грюненталь Гмбх | Стабильная при окислении, прочная на излом лекарственная форма |
| CZ302789B6 (cs) | 2009-11-25 | 2011-11-09 | Zentiva, K. S. | Zpusob zvýšení rozpustnosti farmaceuticky aktivních látek a cílený (kontrolovaný) transport do streva |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| EP2531176B1 (en) | 2010-02-03 | 2016-09-07 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder |
| EP2611426B1 (en) | 2010-09-02 | 2014-06-25 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
| CA2808541C (en) | 2010-09-02 | 2019-01-08 | Gruenenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer |
| AP3815A (en) | 2010-12-22 | 2016-09-30 | Purdue Pharma Lp | Encased tamper resistant controlled release dosage forms |
| PH12013501345A1 (en) | 2010-12-23 | 2022-10-24 | Purdue Pharma Lp | Tamper resistant solid oral dosage forms |
| US20130028972A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-01-31 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
| JP2014524925A (ja) | 2011-07-29 | 2014-09-25 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 即時薬剤放出を提供するタンパーレジスタント錠剤 |
| FR2983409B1 (fr) * | 2011-12-06 | 2013-12-27 | Ethypharm Sa | Comprime susceptible de lutter contre le detournement par voie injectable |
| JP6117249B2 (ja) | 2012-02-28 | 2017-04-19 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形 |
| CA2868142A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| WO2014011830A1 (en) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Mallinckrodt Llc | Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions |
| US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| JP6445537B2 (ja) | 2013-05-29 | 2018-12-26 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形 |
| CA2913209A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form with bimodal release profile |
| BR112016000194A8 (pt) | 2013-07-12 | 2019-12-31 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila |
| EP3027622B8 (en) | 2013-08-02 | 2019-06-12 | Johnson Matthey Public Limited Company | Process for the preparation of oxymorphone |
| BR112016010482B1 (pt) | 2013-11-26 | 2022-11-16 | Grünenthal GmbH | Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem |
| US9062063B1 (en) | 2014-03-21 | 2015-06-23 | Johnson Matthey Public Limited Company | Forms of oxymorphone hydrochloride |
| JP2017518980A (ja) | 2014-05-12 | 2017-07-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | タペンタドールを含む、改変防止即時放出カプセル製剤 |
| JP2017516789A (ja) | 2014-05-26 | 2017-06-22 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | エタノール過量放出に対して防護されている多粒子 |
| US9918979B2 (en) | 2015-01-29 | 2018-03-20 | Johnson Matthey Public Limited Company | Process of preparing low ABUK oxymorphone hydrochloride |
| WO2016170097A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
| JP2018526414A (ja) | 2015-09-10 | 2018-09-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護 |
| US9861629B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-01-09 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
| US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
| US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
Family Cites Families (125)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2806033A (en) * | 1955-08-03 | 1957-09-10 | Lewenstein | Morphine derivative |
| IL26896A (en) * | 1966-01-19 | 1970-11-30 | Endo Lab | 14 - Hydroxynormorphinins and 14 - Hydroxynormorphinones |
| US3879555A (en) * | 1970-11-16 | 1975-04-22 | Bristol Myers Co | Method of treating drug addicts |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3980766A (en) * | 1973-08-13 | 1976-09-14 | West Laboratories, Inc. | Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction |
| US3966940A (en) * | 1973-11-09 | 1976-06-29 | Bristol-Myers Company | Analgetic compositions |
| DE2530563C2 (de) * | 1975-07-09 | 1986-07-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential |
| NO793297L (no) | 1978-10-19 | 1980-04-22 | Mallinckrodt Inc | Fremgangsmaate til fremstilling av oksymorfon |
| US4457933A (en) * | 1980-01-24 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Prevention of analgesic abuse |
| US4366159A (en) | 1981-09-08 | 1982-12-28 | Michael Richard Magruder | Nalbuphine-narcotic analgesic composition and method of producing analgesia |
| US4464376A (en) * | 1982-07-22 | 1984-08-07 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| US4656177A (en) * | 1982-07-22 | 1987-04-07 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| AU558485B2 (en) | 1982-07-22 | 1987-01-29 | Richardson-Vicks Inc. | Improved analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| US4486436A (en) | 1982-07-22 | 1984-12-04 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| US4777174A (en) * | 1982-07-22 | 1988-10-11 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| US4587249A (en) * | 1982-07-22 | 1986-05-06 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| JPS5928588A (ja) * | 1982-08-09 | 1984-02-15 | Meidensha Electric Mfg Co Ltd | 亜鉛―臭素二次電池 |
| US4567183A (en) | 1983-03-11 | 1986-01-28 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| US4479956A (en) * | 1983-04-26 | 1984-10-30 | Analgeic Associates | Analgesic compositions comprising propiram and methods of using same |
| US4558051A (en) | 1983-10-11 | 1985-12-10 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| GB8430346D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| US4569937A (en) * | 1985-02-11 | 1986-02-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of oxycodone and ibuprofen |
| US4599114A (en) * | 1985-02-11 | 1986-07-08 | Atkinson George K | Treatment of titanium dioxide and other pigments to improve dispersibility |
| IT1191674B (it) * | 1986-03-07 | 1988-03-23 | Eurand Spa | Formulazioni per la preparazione di farmaci a rilascio prolungato adatte alla somministrazione per via orale |
| US4861598A (en) * | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
| GB8626098D0 (en) * | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
| US4994276A (en) * | 1988-09-19 | 1991-02-19 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible sustained release excipient |
| GB8728294D0 (en) * | 1987-12-03 | 1988-01-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Treatment compositions |
| US5135757A (en) * | 1988-09-19 | 1992-08-04 | Edward Mendell Co., Inc. | Compressible sustained release solid dosage forms |
| US5128143A (en) * | 1988-09-19 | 1992-07-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release excipient and tablet formulation |
| US5236714A (en) * | 1988-11-01 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Abusable substance dosage form having reduced abuse potential |
| GB8926612D0 (en) | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| US5431922A (en) * | 1991-03-05 | 1995-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for administration of buspirone |
| US5286497A (en) | 1991-05-20 | 1994-02-15 | Carderm Capital L.P. | Diltiazem formulation |
| US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
| US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US5248789A (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-28 | Ppg Industries, Inc. | Epoxy silicone |
| USRE36547E (en) * | 1992-09-21 | 2000-02-01 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists |
| US5512578A (en) | 1992-09-21 | 1996-04-30 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists |
| IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5662933A (en) | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
| US5399358A (en) * | 1993-11-12 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol |
| KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
| GB9401894D0 (en) * | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
| US5543434A (en) | 1994-02-25 | 1996-08-06 | Weg; Stuart L. | Nasal administration of ketamine to manage pain |
| US5958458A (en) * | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
| US5633000A (en) * | 1994-06-23 | 1997-05-27 | Axxia Technologies | Subcutaneous implant |
| US5914131A (en) * | 1994-07-07 | 1999-06-22 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
| US5556837A (en) | 1994-08-01 | 1996-09-17 | Regeneron Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating addictive disorders |
| US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| GB9426407D0 (en) | 1994-12-30 | 1995-03-01 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5948438A (en) * | 1995-01-09 | 1999-09-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity |
| FR2729857B1 (fr) * | 1995-01-27 | 1997-04-04 | Rhone Poulenc Chimie | Compositions pharmaceutiques sous forme de comprimes a liberation prolongee a base de granules en polysaccharides de haut poids moleculaire |
| US5612053A (en) * | 1995-04-07 | 1997-03-18 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release insufflation carrier for medicaments |
| US5567754A (en) * | 1995-08-23 | 1996-10-22 | Kerr-Mcgee Corporation | Pigments with improved dispersibility in thermoplastic resins |
| CA2230690C (en) | 1995-08-30 | 2008-12-23 | Stuart L. Weg | Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency |
| US6103258A (en) | 1996-04-12 | 2000-08-15 | Simon; David Lew | Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics |
| ATE417604T1 (de) * | 1996-07-08 | 2009-01-15 | Penwest Pharmaceuticals Co | Matrix mit verzögerter freisetzung für hochdosierte unlösliche arzneistoffe |
| US6248789B1 (en) * | 1996-08-29 | 2001-06-19 | Stuart L. Weg | Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency |
| US5891474A (en) * | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
| DE69831335T3 (de) * | 1997-06-06 | 2015-01-15 | Depomed, Inc. | Im magen verweilende orale dosierungsformen von wasserlöslichen arzneistoffen mit kontrollierter freisetzung |
| US6391336B1 (en) * | 1997-09-22 | 2002-05-21 | Royer Biomedical, Inc. | Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals |
| US6193991B1 (en) * | 1997-10-29 | 2001-02-27 | Atul J. Shukla | Biodegradable delivery systems of biologically active substances |
| WO1999032120A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Euro-Celtique, S.A. | A method of preventing abuse of opioid dosage forms |
| US6375957B1 (en) * | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
| UA55507C2 (uk) | 1997-12-22 | 2003-04-15 | Еро-Селтік, С.А. | Лікарська форма для перорального введення та спосіб запобігання зловживанню пероральною опіоїдною композицією |
| US6245357B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
| US6143325A (en) | 1998-06-05 | 2000-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Nefazodone dosage form |
| KR20000011247A (ko) * | 1998-07-23 | 2000-02-25 | 김윤 | 다당류를이용한대장선택성약물전달조성물및약학제제 |
| DE29818454U1 (de) * | 1998-10-15 | 1999-01-14 | Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg | Opioid-Analgetikum |
| US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
| EP1005863A1 (en) | 1998-12-04 | 2000-06-07 | Synthelabo | Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
| FR2787715B1 (fr) | 1998-12-23 | 2002-05-10 | Synthelabo | Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| US20030170181A1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-09-11 | Midha Kamal K. | Method for preventing abuse of methylphenidate |
| US6306425B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-10-23 | Southern Research Institute | Injectable naltrexone microsphere compositions and their use in reducing consumption of heroin and alcohol |
| EP1064937A1 (en) | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
| JP2003522127A (ja) * | 1999-07-29 | 2003-07-22 | ロクセニ ラボラトリーズ インコーポレイテッド | オピオイド徐放性製剤 |
| KR100345214B1 (ko) | 1999-08-17 | 2002-07-25 | 이강춘 | 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달 |
| CN100387228C (zh) * | 1999-08-27 | 2008-05-14 | 布鲁克伍德药品公司 | 可注射的美沙酮、部分类鸦片激动剂或类鸦片拮抗剂微粒组合物及其用途 |
| JP2003520223A (ja) * | 2000-01-19 | 2003-07-02 | ファーマシューティカル ディスカバリー コーポレイション | 薬物送達のためのマルチスパイク放出処方物 |
| MXPA02007165A (es) * | 2000-01-28 | 2003-09-22 | Endorech Inc | Moduladores del receptor selectivo de estrogenos en combinacion con estrogenos. |
| US6716449B2 (en) * | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
| EP2517710B1 (en) | 2000-02-08 | 2015-03-25 | Euro-Celtique S.A. | Tamper-resistant oral opioid agonist formulations |
| WO2002005647A1 (en) | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Euro-Celtique, S.A. | Salts and bases of 17-(cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-methylenemorphinan-3,14 diol for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics |
| US6296842B1 (en) | 2000-08-10 | 2001-10-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions |
| EP1315533A4 (en) | 2000-08-15 | 2007-06-27 | Univ Kentucky Res Found | PROGRAMMABLE MULTI-DOSE DEVICE FOR INTRANASAL MEDICINE ADMINISTRATION |
| WO2002022920A1 (en) * | 2000-09-18 | 2002-03-21 | Daiichi Kigenso Kagaku Kogyo Co., Ltd. | Rare earth-iron garnet single crystal material and method for preparation thereof and device using rare earth-iron garnet single crystal material |
| US20020187192A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-12-12 | Yatindra Joshi | Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential |
| CN1525851A (zh) | 2001-05-11 | 2004-09-01 | ������ҩ������˾ | 抗滥用阿片样物质控释剂型 |
| WO2002092059A1 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant opioid dosage form |
| US7125561B2 (en) | 2001-05-22 | 2006-10-24 | Euro-Celtique S.A. | Compartmentalized dosage form |
| US20030064122A1 (en) * | 2001-05-23 | 2003-04-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin |
| WO2002099227A1 (en) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Secure Site Environments Llc | Method and apparatus for providing a modular shielded enclosure |
| DE60223254T2 (de) * | 2001-07-06 | 2008-08-14 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon |
| JP2005515966A (ja) * | 2001-07-06 | 2005-06-02 | エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド | 鎮痛薬としての使用のための６−ヒドロキシ−オキシモルホンの経口投与 |
| IL159917A0 (en) | 2001-07-18 | 2004-06-20 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone |
| US7141250B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing bittering agent |
| WO2003015531A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-27 | Thomas Gruber | Pharmaceutical formulation containing dye |
| CA2456322A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique, S.A. | Compositions and methods to prevent abuse of opioids |
| US7144587B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-12-05 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent |
| US20030068375A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| JP4504013B2 (ja) | 2001-08-06 | 2010-07-14 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 放出可能な及び封鎖されたアンタゴニストを有するオピオイドアゴニスト製剤 |
| US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
| HUP0401344A2 (hu) | 2001-08-06 | 2004-11-29 | Euro-Celtique S.A. | Gyógyszerkészítmények opioidokkal való visszaélés megakadályozására, és eljárás előállításukra |
| US7332182B2 (en) * | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
| AU2002324624A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-24 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
| US7157103B2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing irritant |
| US7842307B2 (en) * | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
| US20030049272A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Yatindra Joshi | Pharmaceutical composition which produces irritation |
| US20030068276A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-04-10 | Lyn Hughes | Dosage forms |
| US20030059397A1 (en) * | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Lyn Hughes | Dosage forms |
| JP2005523876A (ja) | 2001-09-26 | 2005-08-11 | ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー | 乱用の可能性が低減したオピオイド製剤 |
| WO2003039561A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-15 | Elan Corporation, Plc | Pharmaceutical composition |
| WO2003055468A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Shire Laboratories Inc. | Oral capsule formulation with increased physical stability |
| US20030158264A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-08-21 | Ramachandran Radhakrishnan | Orally administrable pharmaceutical formulation comprising ephedrine hydrochloride and process for preparing the same |
| DE60323613D1 (de) | 2002-02-27 | 2008-10-30 | Ab Science | Verwendung von tyrosinkinase-hemmern zur behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit substanzgebrauch |
| ATE432065T1 (de) | 2002-03-26 | 2009-06-15 | Euro Celtique Sa | Gelbeschichtete zusammensetzungen mit verzögerter freisetzung |
| US7524515B2 (en) * | 2003-01-10 | 2009-04-28 | Mutual Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical safety dosage forms |
-
2002
- 2002-07-03 DE DE60223254T patent/DE60223254T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-03 EP EP02748085A patent/EP1404332A1/en not_active Withdrawn
- 2002-07-03 KR KR10-2003-7003334A patent/KR20030048026A/ko not_active Ceased
- 2002-07-03 BR BRPI0210855-0A patent/BR0210855A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 EP EP02744835A patent/EP1404331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-03 DK DK02744835T patent/DK1404331T3/da active
- 2002-07-03 ES ES02744835T patent/ES2292775T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-03 AT AT02744835T patent/ATE376832T1/de active
- 2002-07-03 US US10/190,383 patent/US20030129234A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-03 PL PL367277A patent/PL208484B1/pl unknown
- 2002-07-03 PL PL366430A patent/PL207748B1/pl unknown
- 2002-07-03 BR BR0205722-0A patent/BR0205722A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 WO PCT/US2002/021354 patent/WO2003004029A1/en not_active Ceased
- 2002-07-03 WO PCT/US2002/021403 patent/WO2003004033A1/en not_active Ceased
- 2002-07-03 US US10/189,932 patent/US7276250B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-05 NO NO20031019A patent/NO326375B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-13 US US11/891,775 patent/US20080050431A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20031019D0 (no) | 2003-03-05 |
| KR20030048026A (ko) | 2003-06-18 |
| PL367277A1 (pl) | 2005-02-21 |
| EP1404331A1 (en) | 2004-04-07 |
| BR0205722A (pt) | 2005-04-05 |
| US7276250B2 (en) | 2007-10-02 |
| NO20031019L (no) | 2003-05-05 |
| EP1404331B1 (en) | 2007-10-31 |
| ATE376832T1 (de) | 2007-11-15 |
| DE60223254D1 (de) | 2007-12-13 |
| US20030129230A1 (en) | 2003-07-10 |
| PL207748B1 (pl) | 2011-01-31 |
| WO2003004029A1 (en) | 2003-01-16 |
| DE60223254T2 (de) | 2008-08-14 |
| US20080050431A1 (en) | 2008-02-28 |
| BR0210855A (pt) | 2006-10-24 |
| WO2003004033A1 (en) | 2003-01-16 |
| US20030129234A1 (en) | 2003-07-10 |
| HK1064921A1 (en) | 2005-02-08 |
| ES2292775T3 (es) | 2008-03-16 |
| EP1404332A1 (en) | 2004-04-07 |
| PL366430A1 (pl) | 2005-01-24 |
| DK1404331T3 (da) | 2008-01-28 |
| NO326375B1 (no) | 2008-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL208484B1 (pl) | Sposoby wytwarzania preparatów oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu | |
| JP4440635B2 (ja) | オキシモルホン放出制御性処方物 | |
| US8329216B2 (en) | Oxymorphone controlled release formulations | |
| US20080085304A1 (en) | Robust sustained release formulations | |
| US20220313688A1 (en) | Method of treating pain utilizing controlled release oxymorphone pharmaceutical compositions and instruction on dosing for renal impairment | |
| JP5422388B2 (ja) | ロバスト性持続放出製剤 | |
| US20090124650A1 (en) | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol | |
| US20080085305A1 (en) | Robust sustained release formulations of oxymorphone | |
| HK1064921B (en) | Sustained release formulations of oxymorphone | |
| US20080085303A1 (en) | Robust sustained release formulations of oxymorphone and methods of use thereof | |
| JP2010505948A (ja) | オキシモルフォンのロバスト性持続放出製剤およびその使用方法 | |
| ZA200301851B (en) | Sustained release formulations of oxymorphone. | |
| EP2097069A1 (en) | Robust sustained release formulations of oxymorphone |