PL208484B1

PL208484B1 - Sposoby wytwarzania preparatów oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu

Info

Publication number: PL208484B1
Application number: PL367277A
Authority: PL
Inventors: Anand R. Baichwal; Huai-Hung Kao; Troy W. Mccall
Original assignee: Penwest Pharmaceuticals Company
Priority date: 2001-07-06
Filing date: 2002-07-03
Publication date: 2011-05-31
Also published as: ATE376832T1; US20030129234A1; DE60223254T2; WO2003004029A1; US7276250B2; KR20030048026A; DE60223254D1; EP1404332A1; NO326375B1; EP1404331B1; PL367277A1; US20080050431A1; WO2003004033A1; BR0205722A; US20030129230A1; PL207748B1; DK1404331T3; BR0210855A; NO20031019L; HK1064921A1

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy sposobów wytwarzania preparatów oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu znajdujących zastosowanie do leczenia chorych cierpiących na ból.

Ból jest najczęściej podawanym objawem i jest powszechnym klinicznym problemem, z którym spotyka się klinista. W Stanach Zjednoczonych wiele milionów ludzi cierpi na ciężki ból, który jest chronicznie niedoleczony lub nieodpowiednio opanowywany. Od wieków uznaje się kliniczną użyteczność przeciwbólowych własności opioidów, a morfinę i jej pochodne szeroko stosuje się od dziesiątek lat do analgezji w różnych klinicznych stanach bólu.

Oksymorfon HCl (chlorowodorek 14-hydroksydihydromorfonu jest półsyntetycznym pochodnym ferantrenu, opioidalnym agonistą, stosowanym w leczeniu ostrego i przewlekłego bólu ze skutecznością znoszenia bólu porównywalną do innych opoidalnych leków przeciwbólowych. Oksymorfon sprzedaje się obecnie w postaci zastrzyków (1 mg/cm³ w 1 cm³ ampułkach; 1,5 mg/cm³ w 1 cm³ ampułkach, 1,5 mg/cm³ w ampułkach do wielokrotnego dawkowania o pojemności 10 cm³) do podawania wewnątrzmięśniowego, podskórnego i dożylnego oraz jako 5 mg czopki odbytnicze. Kiedyś sprzedawano doustny preparat tabletkowy o natychmiastowym uwalnianiu, zawierający 10 mg oksymorfonu HCI. Oksymorfon HCI ulega metabolizmowi głównie w wątrobie i wiązaniu z kwasem glukoronowym oraz redukcji do 6-alfa-hydroksy-epimerów i 6-beta-hydroksy-epimerów.

Ważnym celem terapii przeciwbólowej jest osiągnięcie trwałego usunięcia przewlekłego bólu. Najczęściej wymagane jest regularne podawanie leku przeciwbólowego, aby zapewnić, że następną dawkę podaje się przed zanikiem działania poprzedniej dawki. Podatność na opioidy wzrasta, gdy maleje wymagana częstość dawkowania. Niepodatność powoduje nieskuteczne zwalczanie bólu i niską jakość warunków życia. W wytycznych obecnie zaleca się podawanie opioidów według schematu zamiast „w razie potrzeby” przy ich stosowaniu w leczeniu przewlekłego nie nowotworowego bólu. Niestety, wyniki dotychczasowych prób klinicznych i doświadczenia klinicznego wskazują, że krótki czas działania oksymorfonu o natychmiastowym uwalnianiu mógłby wymagać podawania co 4 godziny w celu utrzymania korzystnych poziomów analgezji u chorych z przewlekłym bólem. Ponadto, oksymorfon o natychmiastowym uwalnianiu wykazuje niską doustną dostępność biologiczną, ponieważ oksymorfon ten ulega ekstensywnemu metabolizmowi w wątrobie.

W dziedzinie, do której należ y wynalazek, istnieje zapotrzebowanie na nowe preparaty oksymorfonu, które wymagają dawkowania o mniejszej częstości. Wynalazek dotyczy sposobów wytwarzania takich preparatów.

Wynalazek zapewnia sposób wytwarzania preparatów oksymononu o przedłużonym działaniu, zawierających oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, w których ten układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera przynajmniej jeden związek hydrofilowy, przynajmniej jeden środek sieciujący i przynajmniej jeden farmaceutyczny rozcieńczalnik. Kompozycje te mogą ewentualnie zawierać zewnętrzną powłoczkę, zawierającą przynajmniej jeden związek nierozpuszczalny w wodzie oraz ewentualnie jeden lub większą liczbę plastyfikatorów i/lub związków rozpuszczalnych w wodzie.

Wynalazek zapewnia kompozycje zawierające wewnętrzny rdzeń i zewnętrzną powłoczkę przedłużonego uwalniania, gdzie wewnętrzny rdzeń zawiera oksymorfon, a zewnętrzna powłoczka przedłużonego uwalniania zawiera przynajmniej jeden związek nierozpuszczalny w wodzie. Zewnętrzna powłoczka przedłużonego uwalniania może ewentualnie zawierać ponadto jeden lub większa liczbę plastyfikatorów i/lub związków rozpuszczalnych w wodzie.

Te i inne aspekty wynalazku opisano tu szczegółowo.

Na figurze 1 przedstawiono w liniowej skali wykres, bez odchylenia standardowego, pokazujący zależność średniego stężenia oksymorfonu w osoczu krwi od czasu w przypadku chorych leczonych tabletkami oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku na czczo (A), w przypadku chorych leczonych tabletkami oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku po bardzo tłustym posiłku (B), w przypadku chorych leczonych roztworem oksymorfonu na czczo (C) i w przypadku chorych leczonych roztworem oksymorfonu po bardzo tłustym posiłku (D).

W celu uniknię cia trudnoś ci zwią zanych z bardzo małą biologiczną dostę pnoś cią doustnego preparatu oksymorfonu o natychmiastowym uwalnianiu oraz z częstością dawkowania oksymorfonu co 4 godziny, wynalazek zapewnia doustny preparat oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu, zawierający skutecznie działającą przeciwbólowo ilość oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli. Biologiczna dostępność doustnych preparatów o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku jest

PL 208 484 B1 dostatecznie wysoka, aby te preparaty o przedłużonym uwalnianiu można było podawać w celu leczenia chorych cierpiących na ból z zastosowaniem dawkowania tylko raz lub dwa razy dziennie.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania preparatów oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu charakteryzujący się tym, że preparat ten zawiera od około 5 mg do 80 mg chlorowodorku oksymorfonu, korzystnie około 20 mg chlorowodorku oksymorfonu oraz 80 mg do 360 mg układu doprowadzania z przedłuż onym uwalnianiem, korzystnie około 160 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, w którym ten układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera od 8,3% do 41,7% wagowych żywicy z owoców grochodrzewu, korzystnie około 25% żywicy z owoców grochodrzewu, od 8,3% do 41,7% wagowych żywicy ksantanowej, korzystnie około 25% żywicy ksantanowej, od 20% do 55% wagowych dekstrozy, korzystnie około 35% dekstrozy, od 5% do 20% wagowych dihydratu siarczanu wapnia, korzystnie około 10% dihydratu siarczanu wapnia i od 2% do 10% etylocelulozy, korzystnie około 5% etylocelulozy, który to sposób obejmuje etapy mieszania żywicy z owoców grochodrzewu, żywicy ksantanowej, dekstrozy siarczanu wapnia i etylocelulozy w celu wytworzenia granulatu: mieszania tego granulatu z chlorowodorkiem oksymorfonu w celu wytworzenia granulowanej kompozycji; oraz zastosowania ciśnienia do tej granulowanej kompozycji w celu wytworzenia preparatu o przedł u ż onym uwalnianiu. Korzystnie, nakł ada się zewnę trzną powł oczkę przynajmniej na część preparatu o przedłużonym uwalnianiu.

Inne rozwiązanie według wynalazku zapewnia sposób wytwarzania preparatów oksymorfonu o przedł u ż onym dział aniu zawierają cego od 5 mg do 80 mg chlorowodorku oksymorfonu, korzystnie około 20 mg chlorowodorku oksymorfonu i od 300 mg do 420 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, korzystnie 360 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, w którym ten układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera od 8,3% do 41,7% wagowych żywicy z owoców grochodrzewu, korzystnie około 25% żywicy z owoców grochodrzewu, od 8,3% do 41,7% wagowych żywicy ksantanowej, korzystnie około 25% żywicy ksantanowej, od 20% do 55% wagowych dekstrozy, korzystnie około 35% dekstrozy, od 5% do 20% wagowych dihydratu siarczanu wapnia, korzystnie około 10% dihydratu siarczanu wapnia i od 2% do 10% etylocelulozy, korzystnie około 5% etylocelulozy, który to sposób obejmuje etapy: mieszania żywicy z owoców grochodrzewu, żywicy ksantanowej, dekstrozy, siarczanu wapnia i etylocelulozy w celu wytworzenia granulatu; mieszania tego granulatu z chlorowodorkiem oksymorfonu w celu wytworzenia granulowanej kompozycji; oraz zastosowanie ciśnienia do tej granulowanej kompozycji w celu wytworzenia preparatu o przedłużonym uwalnianiu. Korzystnie, nakłada się zewnętrzna powłoczkę przynajmniej na cześć preparatu o przedłużonym uwalnianiu.

Oksymorfon może być jednorodnie rozproszony w układzie doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem. Oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowana sól może korzystnie występować w kompozycji w ilości od około 1 mg do około 200 mg, bardziej korzystnie w ilości od około 1 mg do około 100 mg, a jeszcze korzystniej w ilości od około 5 mg do około 80 mg. Układ doprowadzania z przedł u ż onym uwalnianiem moż e korzystnie wystę pować w kompozycji w iloś ci od okoł o 80 mg do około 420 mg, bardziej korzystnie od około 80 mg do około 360 mg, a jeszcze korzystniej od około 30 mg do około 200 mg. Pojęcie „oksymorfon” obejmuje oksymorfon, jego metabolity, jego pochodne i/lub jego farmaceutycznie tolerowane sole. Metabolity oksymorfonu obejmują np. 6-hydroksy-oksymorfon (np. 6-a-hydroksy-oksymorfon i/lub 6-e-hydroksy-oksymorfon).

Oksymorfon może występować w postaci dowolnej farmaceutycznie tolerowanej soli znanej w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek. Przykładowe farmaceutycznie tolerowane sole obejmują sole kwasu solnego, siarkowego, azotowego, fosforowego, bromowodorowego, maleinowego, jabłkowego, askorbinowego, cytrynowego, winowego palmowego, laurynowego, stearynowego, palmitynowego, oleinowego mirystynowego, laurylosiarkowego, naftalenosulfonowego, linolowego, linolenowego itp. Korzystna jest chlorowodorkowa sól oksymorfonu.

Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera przynajmniej jeden związek hydrofilowy. Ten związek hydrofilowy korzystnie tworzy żelowe podłoże, które uwalnia oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól z utrzymywaną prędkością po poddaniu działaniu cieczy. Prędkość uwalniania oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli z tego podłoża żelowego zależy od współczynnika podziału tych leków między składnikami tego podłoża żelowego i wodną fazą w przewodzie żołądkowo-jeiitowym. W kompozycjach według wynalazku wagowy stosunek oksymorfonu do związku hydrofilowego zwykle zawiera się w zakresie od około 1:0,5 do około 1:25, korzystnie w zakresie od około 1:0,5 do około 1:20. Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zazwyczaj zawiera związek hydrofilowy w ilości od około 20% do około 80% wagowych, korzystnie w ilości od

PL 208 484 B1 około 20% do około 60% wagowych, bardziej korzystnie w ilości od około 40% do około 60% wagowych, a jeszcze korzystniej w ilości wynoszącej około 50% wagowych.

Ten związek hydrofilowy może być znany w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek.

Przykładowe związki hydrofilowe obejmują żywice naturalne, etery celulozy żywice akrylowe, poliwinylopirolidon, związki pochodne białek i ich mieszaniny.

Przykładowe żywice naturalne obejmują żywice heteropolisacharydowe i żywice homopolisacharydowe, takie jak ksantan, tragakanta, pektyny, guma arabska, karaja, alginiany, agar, guaran, guaran hydroksypropylowy, karagenina, żywice z owoców grochodrzewu i żywice gelanowe.

Przykłady eterów celulozy obejmują hydroksyalkiloceluiozy i kaboksyalkilocelulozy. Korzystne etery celulozy obejmują hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, karboksymetylocelulozy i ich mieszaniny.

Przykładowe żywice akrylowe obejmują polimery i kopolimery kwasu akrylowego, kwasu metakrylowego, akrylanu metylu i metakrylanu metylu. W niektórych rozwiązaniach związek hydrofilowy korzystnie oznacza żywicę naturalną, jeszcze korzystniej żywice heteropolisacharydową, a najkorzystniej żywicę ksantanową lub jej pochodną. Pochodne żywicy ksantanowej obejmują np. deacylowaną żywicę ksantanową, estry karboksymetylowe żywicy ksantanowej i estry glikolu propylenowego żywicy ksantanowej. Związek hydrofilowy w niniejszym wynalazku obejmuje żywice z owoców grochodrzewu. W niektórych rozwiązaniach związek hydrofilowy stanowi żywicę ksantanową.

Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem może ponadto zawierać przynajmniej jeden środek sieciujący. Środek sieciujący korzystnie oznacza związek, który jest zdolny do sieciowania związku hydrofilowego w celu wytworzenia żelowego podłoża w obecności cieczy. Używane tu pojęcie „ciecze” obejmuje np. płyny żołądkowo-jelitowe i wodne roztwory, takie jak roztwory stosowane in vitro w próbach rozpuszczania. Ukł ad doprowadzania z przedł u ż onym uwalnianiem zwykle zawiera ś rodek sieciujący w ilości od około 0,5% do około 80% wagowych, korzystnie w ilości od około 2% do około 54% wagowych, bardzie korzystnie w ilości od około 20% do około 30% wagowych, a jeszcze korzystniej w ilości wynoszącej około 25% wagowych

Przykładowe środki sieciujące obejmują homopolisacharydy. Przykładowe homopolisacharydy obejmują żywice galaktomannanowe, takie jak żywica guaranowa, hydroksypropylowa żywica guaranowa i żywica z owoców grochodrzewu. W niektórych rozwiązaniach środek sieciujący korzystnie oznacza żywice z owoców grochodrzewu lub żywicę guaranową. W innych rozwiązaniach środkami sieciującymi mogą być pochodne kwasu alginowego lub hydrokoloidy.

Gdy układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera przynajmniej jeden związek hydrofilowy i przynajmniej jeden środek sieciujący, to stosunek związku hydrofilowego do środka sieciującego może wynosić od około 1:9 do około 9:1, korzystnie od około 1:3 do około 3:1.

Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem według wynalazku może zawierać jeden lub większa liczbę kationowych związków sieciujących. Kationowy związek sieciujący można stosować zamiast związku sieciującego albo oprócz niego. Kationowe związki sieciujące można stosować w ilości wystarczającej do usieciowania związku hydrofilowego w celu utworzenia żelowego podłoża w obecności cieczy. Kationowy związek sieciujący występuje w układzie doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem w ilości od około 0,5% do około 30% wagowych, korzystnie od około 5% do około 20% wagowych.

Przykładowe kationowe związki sieciujące zawierają jednowartościowe kationy metali, wielowartościowe kationy metali i sole nieorganiczne, obejmujące siarczany chlorki borany, bromki, cytryniany, octany, mleczany metali alkalicznych i/lub metali ziem alkalicznych oraz ich mieszaniny. Kationowy związek sieciujący może np. oznaczać jeden lub więcej spośród następujących związków: siarczan wapnia, chlorek sodu, siarczan potasu, węglan sodu, chlorek litu, fosforan tripotasu, boran sodu, bromek potasu, fluorek potasu, wodorowęglan sodu, chlorek wapnia, chlorek magnezu, cytrynian sodu, octan sodu mleczan wapnia, siarczan magnezu, fluorek sodu lub ich mieszaniny.

Jeśli układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera przynajmniej jeden związek hydrofilowy i przynajmniej jeden kationowy związek sieciujący, to stosunek związku hydrofilowego do kationowego związku sieciującego może wynosić od około 1:9 do około 9:1, korzystnie od około 1:3 do około 3:1.

Pożądane składniki tego układu (np. przynajmniej jeden związek hydrofilowy i przynajmniej jeden środek sieciujący albo przynajmniej jeden związek hydrofilowy i przynajmniej jeden kationowy związek sieciujący), które tworzą żelowe podłoże pod działaniem cieczy, wykazują dwie właściwości: szybkie uwadnianie tych związków lub środków oraz zdolność do tworzenia żelowego podłoża o wyPL 208 484 B1 sokiej odporności żelu na ścinanie. Te dwie właściwości, które są potrzebne do uzyskania żelowego podłoża o powolnym uwalnianiu maksymalizuje się w wynalazku przez stosowanie szczególnych mieszanin związków (np. przynajmniej jednego związku hydrofilowego i przynajmniej jednego środka sieciującego). Na przykład, związki hydrofilowe (np. żywica ksantanowa) wykazują znakomite własności wchłaniania wody, które zapewniają szybkie uwadnianie. Zmieszanie związków hydrofilowych z materiał ami, które są zdolne do sieciowania sztywnych spiralnie uporzą dkowanych struktur hydrofilowego związku (np. środkami sieciującymi) działa w ten sposób synergicznie, zapewniając wyższą od oczekiwanej lepkość (tj. wysoką odporność żelu na ścinanie) żelowego podłoża.

Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera ponadto jeden lub większą liczbę farmaceutycznych rozcieńczalników, znanych w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek. Przykładowe farmaceutyczne rozcieńczalniki obejmują monosacharydy, disacharydy, alkohole wielowodorotlenowe i ich mieszaniny. Korzystne farmaceutyczne rozcieńczalniki obejmują np. skrobię, laktozę, dekstrozę, sacharozę, mikrokrystaliczną celulozę, sorbit, ksylit, fruktozę i ich mieszaniny. W innych rozwiązaniach farmaceutyczny rozcieńczalnik jest rozpuszczalny w wodzie, taki jak laktoza, dekstroza, sacharoza lub ich mieszaniny. Stosunek farmaceutycznego rozcieńczalnika do związku hydrofilowego najczęściej wynosi od około 1:8 do około 8:1, korzystnie od około 1:3 do około 3:1. Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zwykle zawiera jeden lub większą liczbę farmaceutycznych rozcieńczalników w ilości od około 20% do około 80% wagowych, korzystnie około 35% wagowych. W innych rozwiązaniach układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera jeden lub większą liczbę farmaceutycznych rozcieńczalników w ilości od około 40% do około 80% wagowych.

Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem według wynalazku może zawierać jeden lub większą liczbę hydrofobowych polimerów. Hydrofobowe polimery można stosować w ilości wystarczającej do spowalniania hydratacji związku hydrofilowego bez jego zniszczenia. Hydrofobowy polimer może występować w układzie doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, np. w ilości od około 0,5% do około 20% wagowych, korzystnie w ilości od około 2% do około 10% wagowych, bardziej korzystnie w ilości od około 3% do około 7% wagowych, a jeszcze korzystniej w ilości około 5% wagowych.

Przykładowe hydrofobowe polimery obejmują alkilocelulozy (np. C1-6alkilocelulozy, karboksymetylocelulozę) inne hydrofobowe materiały lub związki celulozowe (np. octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy), polimery poli(octanu winylu), (np. poli(ftalanooctan winylu)), polimery lub kopolimery pochodzące z estrów kwasu akrylowego i/lub metakrylowego, zeinę, woski, szelak, uwodornione oleje roślinne i ich mieszaniny. Hydrofobowy polimer korzystnie oznacza metylocelulozę, etylocelulozę lub propylocelulozę, a jeszcze korzystniej etylocelulozę.

Preparaty oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu korzystnie oznaczają doustnie podawane preparaty dawkowania w stanie stałym, które mogą oznaczać np. tabletki, kapsułki zawierające wiele granulek, tabletki podjęzykowe, proszki lub granulat; korzystnie tabletki. Tabletki te mogą mieć powłoczkę odporną na sok żołądkowy lub powłoczkę hydrofilową.

Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem w kompozycjach według wynalazku można wytwarzać przez granulowanie na sucho lub granulowanie na mokro przed dodaniem oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli, ale składniki te mogą być utrzymywane razem techniką aglomeracji w celu wytworzenia produktu możliwego do przyjęcia. W technice granulowania na mokro składniki miesza się razem, a następnie zwilża jedną lub większą liczbą cieczy (np. wodą, glikolem propylenowym, glicerolem, alkoholem) w celu wytworzenia zwilżonej masy, którą następnie suszy się. Wysuszoną masę miele się potem z użyciem konwencjonalnego urządzenia na granulat układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem. Następnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem miesza się w pożądanych ilościach z oksymorfonem lub jego farmaceutycznie tolerowaną solą i ewentualnie z jednym lub większą liczbą środków zwilżających, jednym lub większą liczbą środków smarnych, jednym lub większą liczbą środków buforujących, jednym lub większa liczbą środków barwiących albo innymi powszechnie stosowanymi składnikami w celu wytworzenia granulowanej kompozycji.

Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem i oksymorfon można mieszać np. z wykorzystaniem mieszalnika o wysokim ścinaniu. Korzystnie, oksymorfon jest bardzo drobno i równomiernie rozproszony w układzie doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem. Granulowaną kompozycję, w ilości dostatecznej do wytworzenia jednorodnej partii tabletek, poddaje się tabletkowaniu w tabletkarce powszechnie stosowanej w skali produkcyjnej pod normalnie stosowanymi ciśnieniem sprasowywania, tj. około 2000-16000 psi (141-1125 kG/cm²). Mieszanina ta nie powinna być sprasowywana do momentu, w którym występują znaczne trudności z uwalnianiem pod działaniem cieczy.

PL 208 484 B1

Średni rozmiar cząstek granulowanej kompozycji wynosi od około 50 μm do około 400 μm, korzystnie od około 185 μm do około 265 μ^ι. Średnia gęstość tej granulowanej kompozycji wynosi od około 0,3 g/cm³ do około 0,8 g/cm³, korzystnie od około 0,5 g/cm³ do około 0,7 g/cm³. Tabletki wytworzone z tych granulatów wykazują zwykle twardość od około 6 do około 8 kg. Średnie płynięcie tych granulatów wynosi od około 25 do około 40 g/s.

Powłoczki o przedłużonym uwalnianiu na wewnętrznym rażeniu zawierają oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól. Ten wewnętrzny rdzeń, zawierający oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól, można np. powlekać warstwą przedłużonego uwalniania, która pod działaniem cieczy uwalnia oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól z tego rdzenia z prędkością przedłużającą uwalnianie.

Powłoczka o przedłużonym uwalnianiu zawiera przynajmniej jeden związek nierozpuszczalny w wodzie. Ten nierozpuszczalny związek korzystnie oznacza hydrofobowy polimer. Ten hydrofobowy polimer może być taki sam, jak hydrofobowy polimer stosowany w układzie doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem albo może być inny. Przykładowe hydrofobowe polimery obejmują alkilocelulozy (np. C1-6alkilocelulozy, karboksymetylocelulozę), inne hydrofobowe materiały lub związki celulozowe (np. octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy), polimery poli(octanu winylu), (np. poli(ftalanooctan winylu)), polimery lub kopolimery pochodzące z estrów kwasu akrylowego i/lub metakrylowego, zeinę, woski (same lub w mieszaninie z alkoholami tłuszczowymi), szelak, uwodornione oleje roślinne i ich mieszaniny. Hydrofobowy polimer korzystnie oznacza metylocelulozę, etylocelulozę lub propylocelulozę, a jeszcze korzystniej etylocelulozę. Preparaty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku można powlekać związkiem nierozpuszczalnym w wodzie do powiększenia masy w zakresie od około 1 do około 20% wagowych.

Powłoczka o przedłużonym uwalnianiu może ponadto zawierać przynajmniej jeden plastyfikator, taki jak cytrynian trietylowy, ftalan dibutylowy, glikol propylenowy, glikol polietylenowy lub ich mieszanina. Powłoczka o przedłużonym uwalnianiu może również zawierać przynajmniej jeden związek rozpuszczalny w wodzie, taki jak poliwinylopirolidony, hydroksypropylometylocelulozy lub ich mieszaniny. Powłoczka o przedłużonym uwalnianiu może zawierać przynajmniej jeden związek rozpuszczalny w wodzie w ilości od około 1% do około 6% wagowych, korzystnie w ilości wynoszącej około 3% wagowych.

Powłoczkę o przedłużonym uwalnianiu można nakładać na rdzeń zawierający oksymorfon przez natryskiwanie wodnej zawiesiny związku nierozpuszczalnego w wodzie na ten rdzeń zawierający oksymorfon. Rdzeń zawierający oksymorfon może oznaczać granulowaną kompozycję, wytworzoną np. przez granulowanie na sucho lub na mokro zmieszanych proszków oksymorfonu i przynajmniej jednego środka wiążącego; przez powlekanie obojętnych kulek oksymorfonem i przynajmniej jednym środkiem wiążącym; albo przez wytwarzanie kulek ze zmieszanych proszków oksymorfonu i przynajmniej jednego środka granulującego. Przykłady środków włażących obejmują hydroksypropylometylocelulozy. Przykładowe środki granulujące obejmują mikrokrystaliczne celulozy. Wewnętrzny rdzeń może oznaczać tabletkę, wytworzoną przez sprasowywanie granulatu albo przez sprasowywanie proszku, zawierającego oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól.

W innych rozwiązaniach opisane tu kompozycje, zawierające oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, powleka się opisaną tu powłoczką o przedłużonym uwalnianiu. W jeszcze innych rozwiązaniach opasane tu kompozycje, zawierające oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, powleka się opisanym tu hydrofobowym polimerem. W jeszcze innych rozwiązaniach opisane tu kompozycje, zawierające oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, powleka się powłoczką odporną na sok żołądkowy, taką jak octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, poli(ftalanooctan winylu), kopolimer kwasu metakrylowego, szelak, bursztynian hydroksypropylometylocelulozy, octanotrimelitan celulozy lub ich mieszaniny. W jeszcze innych rozwiązaniach opisane tu kompozycie, zawierające oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, powleka się opisanym tu hydrofobowym polimerem, a ponadto powleka opisaną tu powłoczką odporną na sok żołądkowy. We wszystkich opisanych tu rozwiązaniach opisane tu kompozycje zawierające oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, można ewentualnie powlekać hydrofilową powłoczką, którą można nakładać powyżej lub poniżej warstwy o przedłużonym uwalnianiu, powyżej lub poniżej hydrofobowej

PL 208 484 B1 powłoczki i/lub powyżej albo poniżej powłoczki odpornej na sok żołądkowy. Korzystne powłoczki hydrofilowe oznaczają hydroksypropylometylocelulozę.

W niektórych rozwiązaniach, po doustnym za ż yciu preparatu oksymorfonu o przedł u ż onym uwalnianiu i zetknięciu się tego preparatu z płynami żołądkowo-jeiitowymi, preparat o przedłużonym uwalnianiu pęcznieje i żeluje z utworzeniem hydrofilowego podłoża żelowego, z którego uwalnia się oksymorfon. Pęcznienie tego podłoża żelowego powoduje obniżenie średniej gęstości preparatu i zapewnia pławność niezbędną dla umożliwienia unoszenia się tego podłoża żelowego na treści żołądkowej w celu powolnego doprowadzania oksymorfonu. To hydrofilowe podłoże, którego rozmiar zależy od rozmiaru pierwotnego preparatu, może znacznie spęcznieć i zaczopować w pobliżu otworu odźwiernika. Z uwagi na fakt, że oksymorfon jest rozproszony w preparacie (i w konsekwencji w żelowym podłożu), w jednostce czasu może uwalniać się stała ilość oksymorfonu in vivo przez rozpraszanie lub erozję zewnętrznych części hydrofilowego podłoża żelowego. Proces ten przebiega dalej, przy czym to żelowe podłoże pozostaje pławne w żołądku, aż uwolni się w zasadzie cały oksymorfon

W niektórych rozwiązaniach chemia pewnych sk ładników preparatu, takich jak zwią zek hydrofilowy (np. żywica ksantanowa) jest taka, że składniki te uważa się za środki samobuforujące się, które są zasadniczo nie wrażliwe na rozpuszczalność oksymorfonu i zmiany pH wzdłuż przewodu żołądkowo-jelitowego. Uważa się ponadto, że chemia tych składników jest podobna do chemii niektórych znanych substancji przyczepnych do śluzówki, takich jak polikarbofil. Własności przyczepności do śluzówki są pożądane dla układów doprowadzania policzkowego. Preparat o przedłużonym uwalnianiu może wiec swobodnie oddziaływać z mucyną w przewodzie żołądkowo-jelitowym i przez to zapewniać inny sposób, którym osiąga się stałą prędkość doprowadzania oksymorfonu

Te dwa omówione wyżej zjawiska (pławność i własności przyczepności do śluzówki) oznaczają mechanizmy, którymi preparaty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku mogą oddziaływać z mucyną i płynami przewodu żo łądkowo-jelitowego i zapewnić stałą prę dkość doprowadzania oksymorfonu.

Podczas mierzenia uwalniania leku sposobem USP (USP 230') (włączonym tu w całości przez powołanie się nań) preparaty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku wykazują in vitro stopień rozpuszczania oksymorfonu od około 15% do około 50% wagowych po 1 godz., od około 45% do około 80% wagowych oksymorfonu po upływie 4 godz. i przynajmniej 80% wagowych oksymorfonu po upływie 10 godz. Charakterystykę uwalniania in vitro oraz in vivo preparatów o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku można modyfikować, stosując mieszaniny jednego lub większej liczby rożnych nierozpuszczalnych w wodzie l/lub rozpuszczalnych w wodzie związków, stosując różne plastyfikatory, zmieniając grubość warstwy przedłużonego uwalniania, wprowadzając do powłoczki związki modyfikujące uwalnianie i/lub przez wytworzenie dróg przejścia przez powłoczkę

Przy doustnym podawaniu chorym, preparaty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku wykazują następującą charakterystykę in vivo: (a) maksymalny poziom oksymorfonu w osoczu krwi występuje w zakresie od około 2 do około 6 godzin do podaniu; (b) czas trwania przeciwbólowego działania oksymorfonu wynosi od około 8 do około 24 godzin; oraz (c) względna dostępność biologiczna oksymorfonu wynosi od około 0,5 do około 1,5 w porównaniu z doustnie podawanym wodnym roztworem oksymorfonu.

Kompozycje według wynalazku można podawać jako jedyną farmaceutycznie czynną mieszankę opisanymi tu sposobami, ale można je również stosować w połączeniu z jedną lub większą liczbą mieszanek, które są znane z tego, że terapeutycznie działają przeciwbólowo.

Wynalazek dotyczy tez farmaceutycznych zestawów, zawierających jeden lub większą liczbę pojemników, wypełnionych jedną lub większą liczbą kompozycji według wynalazku. Te zestawy mogą ponadto zawierać inne farmaceutycznie mieszanki znane w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek, z tego, że terapeutycznie skutecznie działają przeciwbólowo oraz instrukcje stosowania.

Poniższe przykłady podaje się jedynie dla celów ilustracji i nie mają one ograniczać zakresu dołączonych zastrzeżeń

P r z y k ł a d y 1 i 2

Wytworzone dwa układy doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem przez mieszanie na sucho żywicy ksantanowej, żywicy z owoców grochodrzewu, dihydratu siarczanu wapnia i dekstrozy w mieszalniku/granulatorze o wysokiej prędkości w ciągu 3 minut. Wytworzono zawiesinę przez wymieszanie etylocelulozy z alkoholem. Podczas pracy ścinaczy/mieszadeł zawiesinę tę dodano do suchej wymieszanej mieszaniny i granulowano przez następne 3 minuty. Granulat wysuszono do LOD

PL 208 484 B1 (strata przy suszeniu) mniejszej niż około 10% wagowych. Następnie, granulat zmielono z zastosowaniem sita numer 20. Względne ilości składników przedstawiono w tablicy 1.

T a b l i c a 1

Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem	Przykład 1	Przykład 2
Zaróbka	%	%
Żywica z owoców grochodrzewu, FCC	25,0	30,0
Żywica ksantanowa, NF	25,0	30,0
Dekstroza, USP	35,0	40,0
Dihydrat siarczanu wapnia, NF	10,0	0,0
Etyloceluloza, NF	5,0	0,0
Alkohol, SD3A (bezwodny)¹	(10)¹	(20,0)¹
Ogółem	100,0	100,0

¹ Lotny, usuwany podczas obróbki

P r z y k ł a d y od 3 do 7

Wytworzono serie tabletek zawierających różne ilości chlorowodorku oksymorfonu, stosując układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem z przykładu 1. Ilości składników w tabletce podano w tablicy 2.

T a b i i c a 2

	Przykład 3	Przykład 4	Przykład 5	Przykład 6	Przykład 7
Składnik	mg	mg	mg	mg	mg
Oksymorfon HCI, USP	5	10	20	40	80
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem	160	160	160	160	160
Silifikowana mikrokrystaliczna celuloza, NF	20	20	20	20	20
Stearylofumaran sodu, NF	2	2	2	2	2
Całkowita masa	187	192	202	222	262
Opadry® (barwny)	7,43	7,68	8,08	8,88	10,48
Opadry® (klarowny)	0,94	0,96	1,01	1,11	1,31

P r z y k ł a d y 8 i 9

Wytworzono dwie partie tabletek tak, jak to opisano dla przykładów 1-7, stosując układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem z przykładu 1. Jedną partię wytworzono w celu zapewnienia stosunkowo szybkiego przedłużonego uwalniania, a drugą partię wytworzono w celu zapewnienia stosunkowo powolnego przedłużonego uwalniania. Składy tych tabletek przedstawiono w tablicy 3.

T a b l i c a 3

	Przykład 8 powolne uwalnianie	Przykład 9 szybkie uwalnianie
1	2	3
Składniki	mg na tabletkę	mg na tabletkę
Oksymorfon HCI, USP	20	20
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem	360	160

PL 208 484 B1 cd. tablicy 3

1	2	3
Sylifikowana mikrokrystaliczna celuloza, NF	20	20
Stearylofumaran sodu, NF	4	2
Powłoczka (zabarwiona)	12,12	12,12
Całkowita masa	416,12	214,12

Tabletki z przykładów 8 i 9 badano na stopień uwalniania in vitro według sposobu uwalniania leku (USP 23). Wyniki przedstawiono w tablicy 4.

T a b l i c a 4

Czas (godz.)	Przykład 8 powolne uwalnianie	Przykład 9 szybkie uwalnianie
0,5	18,8%	21,3%
1	27,8%	32,3%
2	40,5%	47,4%
3	50,2%	58,5%
4	58,1%	66,9%
5	64,7%	73,5%
6	70,2%	78,6%
8	79,0%	86,0%
10	85,3%	90,6%
12	89,8%	93,4%

P r z y k ł a d 10. Badania kliniczne

Kliniczne badania prowadzono w celu (1) oceny względnej biologicznej dostępności (prędkości i stopnia wchłaniania) oksymorfonu z przedłużonego uwalniania (20 mg) (preparat szybkiego uwalniania z przykładu 9) w porównaniu z doustnym roztworem oksymorfonu (10 mg) podawanymi w stanie na czczo, (2) oceny względnej biologicznej dostępności oksymorfonu z przedłużonego uwalniania (20 mg) w porównaniu z doustnym roztworem oksymorfonu (10 mg) podawanymi w stanie po posiłku, (3) oceny względnej biologicznej dostępności oksymorfonu z przedłużonego uwalniania (20 mg) podawanego po posiłku w porównaniu z oksymorfonem z przedłużonego uwalniania (20 mg) podawanym na czczo, (4) oceny względnej biologicznej dostępności z doustnego roztworu oksymorfonu podawanego po posiłku w porównaniu z doustnym roztworem oksymorfonu podawanym na czczo oraz (5) oceny względnego bezpieczeństwa i względnej zdolności dc tolerowania oksymorfonu z przedłużonego uwalniania (20 mg), podawanego w stanie po posiłku i na czczo.

Badania te odpowiadały modelowi badania czterodrożnego, krzyżowego, randomicznego, jednocentrowego, ze ślepymi próbami analitycznymi i otwartym znakowaniem. Chorzy wybrani losowo do leczenia A oraz do leczenia C, które opisano niżej, byli w stanie na czczo po dziesięciogodzinnym poszczeniu przez noc. Chorzy wybrani losowo do leczenia B oraz do leczenia D, które opisano niżej, byli w stanie po bardzo tłustym posiłku, zakończonym dziesięć minut przed dawkowaniem. Między podawaniami po cztery dawki występował 14-dniowy odstęp na wypłukanie. Chorzy przebywali w szpitalu podczas każdego okresu badań. Chorzy przeznaczeni do otrzymywania leczenia A i leczenia B byli zwalniani ze szpitala trzeciego dnia po 48-godzinnych badaniach, zaś chorzy przeznaczeni do otrzymywania leczenia C i leczenia D byli zwalniani ze szpitala drugiego dnia po 36-godzinnych badaniach. Pierwszego dnia każdego okresu badań chorzy byli poddawani jednemu z czterech leczeń.

Leczenia A i B prowadzono z użyciem tabletek z 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu. Chorzy wybrani losowo do leczenia A otrzymywali pojedynczą doustną dawkę 20 mg oksymorfonu w postaci jednej tabletki o przedłużonym uwalnianiu, zażywanej z 240 cm³ wody po 10-godzinnym

PL 208 484 B1 okresie poszczenia. Chorzy wybrani losowo do leczenia B otrzymywali pojedynczą, doustna dawkę 20 mg oksymorfonu w postaci jednej tabletki o przedłużonym uwalnianiu, zażywanej z 240 cm³ wody 10 minut po znormalizowanym bardzo tłustym posiłku.

₃

Leczenia C i D prowadzono z użyciem roztworów oksymorfonu HCI według USP, 1,5 mg/cm³w 10 cm³ fiolkach do zastrzyków. Chorzy wybrani losowo do leczenia C otrzymywali pojedynczą doustną dawkę 10 mg (6,7 cm³) oksymorfonu w roztworze, zażywaną z 240 cm³ wody po 10-godzinnym okresie poszczenia. Chorzy wybrani losowo do leczenia D otrzymywali pojedynczą dawkę 10 mg (6,7 cm³) oksymorfonu w roztworze, zażywaną z 240 cm³ wody 10 minut po znormalizowanym bardzo tłustym posiłku.

Ogółem zwerbowano do badań 28 chorych mężczyzn i 24 chorych ukończyło badania. Średni wiek chorych wynosił 27 lat (w zakresie od 19 do 38 lat), średni wzrost chorych wynosił 177 cm 69,6 cali) (w zakresie od 162,5 do 190,5 (od 34,0 do 75,0 cali)), a średnia waga chorych wynosiła 76,7 kg (169,0 funtów) (w zakresie od 53,1 do 91,6 kg (od 117,0 do 202,0 funtów)). Chorzy nie konsumowali pokarmów lub napojów zawierających alkohol, kofeinę lub ksantynę, przez 24 godziny przed otrzymaniem badanego leku w każdym okresie badań. Chorzy ci nie używali nikotyny ani tytoniu przynajmniej przez 6 miesięcy przed zapisaniem się na badania. Ponadto na 7 dni przed dawkowaniem oraz podczas badań były zakazane wszelkie inne leki. Leki przepisane receptą były niedopuszczalne na 17 dni przed dawkowaniem oraz podczas badań.

Chorzy byli kwalifikowani 14 dni przed zapisaniem na badania. Procedura kwalifikowania obejmowała historię choroby, badania fizyczne (wysokość, waga, budowa, objawy czynności życiowych i elektrokardiografii) i kliniczne próby laboratoryjne (hematologia, chemia surowicy krwi, analiza moczu, badanie na przeciwciała HIV, badanie na antygeny powierzchniowe zapalenia wątroby B, badania na przeciwciała zapalenia wątroby C oraz badania na kanabinoidy).

W czasie badań chorzy pozostawali w pozycji pionowej (siedząc lub stojąc) przez 4 godziny po podaniu badanego leku. Wody nie wolno było pić od 2 godzin przed dawkowaniem do 2 godzin po dawkowaniu. W czasie badań nie wolno było chorym zajmować się żadną męczącą działalnością.

Chorzy zgłaszali się do szpitala wieczorem przed każdym dawkowaniem. Następnie, chorzy przestrzegali 10-godzinnego całonocnego postu. W dniu 1 chorzy wybrani losowo do leczenia B i leczenia D otrzymywali bardzo tłuste śniadanie w ciągu 30 minut przed dawkowaniem. Następnie, rozpoczynano znormalizowany schemat posiłków z posiłkiem południowym 4 godziny po dawkowaniu, obiadem 10 godzin po dawkowaniu i posiłkiem 13 godzin po dawkowaniu. W dniu 2 znormalizowane posiłki rozpoczynano śniadaniem o 8.15, posiłek południowy był o 12.00, a obiad o 18.00. Chorzy wybrani losowo do leczenia A i leczenia B otrzymywali posiłek w dniu 2 o 21.00.

Objawy czynności życiowych (po 5 minutach siedzenia obejmujące ciśnienie krwi, tętno, oddychanie i temperaturę) oraz elektrokardiogram z 12 odprowadzeniami oceniano w momencie 13 godziny każdego okresu prób oraz po zakończeniu każdego okresu. Kliniczną ocenę laboratoryjną (hematologię, chemię osocza krwi, analizę moczu) i krótkie badanie fizyczne przeprowadzano w 13 godzinie każdego okresu prób oraz po zakończeniu każdego okresu. Chorzy zostali pouczeni, aby powiadamiać lekarza prowadzącego badania i/lub pielęgniarki o wszystkich niepomyślnych wydarzeniach, które nastąpiły w czasie badań.

W czasie każdego okresu badań pobierano próbki krwi (7 cm³) o godzinie 0 (przed dawkowaniem) oraz po upływie 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30 i 48 godzin od dawkowania (19 próbek) w przypadku chorych wybranych losowo do leczenia A i leczenia B. W czasie każdego okresu badan pobierano próbki krwi (7 cm³) o godzinie 0 (przed dawkowaniem) oraz po upływie 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20 i 36 godzin od dawkowania (21 próbek) w przypadku chorych wybranych losowo do leczenia C i leczenia D. Podczas tych badań pobrano ogółem 80 próbek krwi (560 cm³) on każdego chorego do oznaczania leku. Próbki osocza krwi wydzielano przez wirowanie, a następnie zamrażano w temperaturze -70°C i utrzymywano w stanie zamrożonym aż do wykonania oznaczeń.

Do oznaczania oksymorfonu w ludzkim osoczu krwi z EDTA opracowano i walidowano metodę L.C/MS/MS Do próbek dodawano wzorzec wewnętrzny, d3-oksymorfon i umieszczano w urządzeniu RapidTrace^® (Zymark Corporation, Hopkinton, USA) do automatycznej ekstrakcji fazy stałej. Ekstrakty suszono w atmosferze azotu i odtwarzano z użyciem acetonitrylu przed wstrzyknięciem do LC/MS/MS. W badaniach tych stosowano urządzenie Perkin Elmer Sciex API III+ albo równoważne, z zastosowaniem interfejsu turbo elektrospray (turbo ion spray). Dodatnie jony monitorowano w trybie MRM.

PL 208 484 B1

Farmakokinetyczne parametry, przedstawione w tablicy 5, obliczano komputerowo z danych zależności stężenia oksymorfonu w osoczu krwi od czasu.

T a b l i c a 5

AUC (0-t)	Powierzchnia pod krzywą zależności stężenia leku od czasu w zakresie od czasu zerowego do czasu ostatniego oznaczaInego stężenia (Ct), obliczana z zastosowaniem liniowego sumowania trapezowego
AUC (0-inf)	Powierzchnia pod krzywą zależności stężenia leku od czasu w zakresie od czasu zerowego do nieskończoności. AUC(0-inf) = AUC(0-t) + Ct/Kel, gdzie Kel oznacza stałą prędkości końcowego usuwania
AUC (0-24)	Część powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku od czasu w zakresie od czasu zerowego do 24 godzin
Cmax	Największe obserwowane stężenie leku
^T max	Czas do obserwowanego największego stężenia leku
Kel	Stała prędkości usuwania bazująca na liniowej regresji końcowej liniowej części krzywej zależności stężenia (LN) od czasu
T1/2el	Okres półtrwania, czas potrzebny do obniżenia stężenia o 50%, obliczony jako LN(2)/Kel

Stałą prędkość końcowego usuwania obliczano komputerowo z zastosowaniem liniowej regresji przynajmniej trzech punktów czasu, z których przynajmniej dwa były kolejne. Wartości Kel, dla których współczynniki korelacji były niższe od lub równe 0,8, nie podawano w tablicach parametrów farmakokinetycznych lub włączano je do analizy statystycznej. W tych przypadkach nie podawano więc również wartości T1/2el, AUC (0-inf), C1/F, MRT oraz przekształconych przez LN T1/2el; AUC (0-inf) i C1/F.

Parametryczny zasadniczy model liniowy (normalny teoretyczny) stosowano do każdego z wyżej wymienionych parametrów (z wyjątkiem Tmax i Frel) oraz przekształconych przez LN parametrów Cmax, AUC (0-24), AUC (0-t), AUC (0-inf), C1/F i Ti/2el. Najpierw analiza modelu wariancyjnego (ANOVA) obejmowała następujące czynniki: leczenie, kolejność, miejsca chorego w kolejności, okres i skutek przenoszenia. Jeś li skutek przenoszenia nie był istotny, to pomijano go w modelu. Efekt kolejności badano z wykorzystaniem średniego kwadratu miejsca chorego w kolejności i wszystkie inne główne efekty badano z zastosowaniem błędu resztkowego (średniego kwadratu błędu). Wykonano następujące porównania leczeń, co do względnej prędkości i względnego stopnia wchłaniania: leczenie B w porównaniu z leczeniem A, leczenie A w porównaniu z leczenie C (dawka znormalizowana do 20 mg), leczenie B w porównaniu z leczeniem D (dawka znormalizowana do 20 mg) i leczenie D w porównaniu z leczeniem C (dawka znormalizowana do 20 mg dla obydwu leczeń). Obliczano 90% przedziały ufności stosunków średnich parametrów najmniejszych kwadratów leczeń. Wartości Tmax analizowano z zastosowaniem testu algebraicznej kolejności (Signed Ranks) Wilcoxona. Sumaryczną statystykę przedstawiono dla Frel.

Stężenia oksymorfonu w osoczu krwi zapisywano u poszczególnych chorych dla każdego czasu pobierania i podsumowywano z zastosowaniem statystyki opisowej. Parametry farmakokinetyczne również zapisywano dla poszczególnych chorych i podsumowywano z zastosowaniem statystyki opisowej.

Ogółem trzeba było wykonać 26 serii analitycznych w celu obróbki próbek klinicznych z tych badań. W tych 26 seriach analitycznych 26 było do przyjęcia pod względem oksymorfonu.

Krzywe wzorcowe dla tych 26 serii analitycznych w osoczu krwi z EDTA używane w tych badaniach pokrywały zakres od 0,0500 do 20,000 mg/cm² z granicą oznaczalności, wynoszącą 0,0500 ng/cm³ dla obydwu związków.

Analizowane próbki kontroli jakości dla każdej serii analitycznej wykazywały współczynnik zmienności mniejszy niż lub równy 14,23% dla oksymorfonu.

Ogółem 28 chorych otrzymało przynajmniej jedno leczenie. Do sumarycznej statystyki i analizy statystycznej włączono tylko tych chorych, którzy ukończyli 4 leczenia.

Krzywe zależności średniego stężenia oksymorfonu w osoczu krwi od czasu dla leczeń A, B, C i D przedstawiono na fig. 1 (w skali liniowej, bez odchylenia standardowego).

PL 208 484 B1

Poszczególne krzywe zależności stężenia od czasu charakteryzowały się licznymi pikami, które występowały w początkowym 12-godzinnym okresie po dawkowaniu.

Ponadto, obserwowano zwykle mały „wstrząs” stężenia oksymorfonu w osoczu krwi w okresie od 24 do 48 godzin po dawkowaniu.

Średnie arytmetyczne farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi oraz statystyczne porównania leczenia B z leczeniem A zebrano w tablicy 6.

T a b l i c a 6

Podsumowanie farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi w leczeniach B oraz A

	Oksymoron w osoczu krwi
Leczenie A	Leczenie B
Parametry farmakokinetyczne	Średnia	SD	Średnia	SD	90%	Średni
arytmet.	arytmet.	Cl	stosunek
Cmax (ng/cm³)	1,7895	0,6531	1,1410	0,4537	125,4-191,0	158,2
Tmax (gOdZ.)	5,65	9,29	5,57	7,14
AUC (0-24) (ng*godz./cm³)	14,27	4,976	11,64	3,869	110,7-134,0	122,3
AUC (0-t) (ng*godz./cm³)	18,89	0,408	1771	8,471	100,2-123,6	111,9
AUC (0-inf) (ng*godz./cm³)	21,29	6,559	19,29	5,028	105,3-133,9	119,6
T1/2el (godz.)	12,0	3,64	12,3	3,99	57,4-155,2	106,3

Leczenie B: 1 x 20 mg oksymorfonu w tabletce o przedłużonym uwalnianiu po posiłku: badanie. Leczenie A: 1 x 20 mg oksymorfonu w tabletce o przedłużonym uwalnianiu, na czczo: porównawcze.

Średnie arytmetyczne farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi oraz statystyczne porównania A z leczeniem C zebrano w tablicy 7.

T a b l i c a 7

Podsumowanie farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi w leczeniach A oraz C

	Oksymoron w osoczu krwi
Leczenie A	Leczenie B
Parametry farmakokinetyczne	Średnia arytmet.	SD	Średnia arytmet.	SD	90% Cl	Średni stosunek
Cmax (ng/cm³)	1,410	0,4537	2,2635	1,0008	33,4-66,0	49,7
Tmax (godz.)	5,57	7,14	0.978	1,14
AUC (0-24) (ng*godz./cm³)	11,64	3,869	12,39	4,116	82,8-104,6	93,7
AUC (0-t) (ng*godz./cm³)	17,71	8,471	14,53	4,909	107,7-136.3	122,0
AUC (0-inf) (ng*godz./cm³)	19,29	5,028	18,70	6,618	80,2-108,4	94,3
T1/2el (godz.)	12,3	3,99	16,2	11,4	32,9-102,1	67,5

SD - odchylenie standardowe.

Leczenie A: 1 x 20 mg oksymorfonu w tabletce o przedłużonym uwalnianiu, na czczo: badanie. Leczenie C: 10 mg/6,7 cm³ oksymorfonu HCI roztwór doustny, na czczo: dawka znormalizowana do 20 mg: porównawcze.

Średnie arytmetyczne farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi oraz statystyczne porównania leczenia B z leczeniem D zebrano w tablicy 8.

PL 208 484 B1

T a b l i c a 8

Podsumowanie farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi w leczeniach B oraz D

	Oksymoron w osoczu krwi
Leczenie A	Leczenie B
Parametry farmakokinetyczne	Średnia	SD	Średnia	SD	90%	Średni
arytmet.	arytmet.	Cl	stosunek
Cmax (ng/cm³)	1,7895	0,6531	3,2733	1,3169	42,7-65,0	50,0
Tmax (godZ.)	5,65	9,39	1,11	0,768
AUC (0-24) (ng*godz./cm³)	14,27	4,976	17,30	5,259	74,4-90,1	82,2
AUC (0-t) (ng*godz./cm³)	19,89	6,408	19,28	6,030	92,5-114,1	103,3
AUC (0-inf) (ng*godz./cm³)	21,29	6,559	25,86	10,03	75,0-95,2	85,1
T1/2el (godz.)	12,00	3,64	20,60	19,30	31,9-86,1	59,0

Leczenie B: 1 x 20 mg oksymorfonu w tabletce o przedłużonym uwalnianiu, po posiłku: badania. Leczenie D: 10 mg/67 cm³ oksymorfonu HCI, roztwór doustny, po posiłku: dawka znormalizowana do 20 mg: porównawcze.

Średnie arytmetyczne farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi oraz statystyczne porównania leczenia D z leczeniem C zebrano w tablicy 9.

T a b l i c a 9

Podsumowanie farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi w leczeniach D oraz C

	Oksymoron w osoczu krwi
Leczenie A	Leczenie B
Parametry farmakokinetyczne	Średnia arytmet.	SD	Średnia arytmet.	SD	90% Cl	Średni stosunek
Cmax (ng/cm³)	3,2733	1,3169	2,2635	1,0008	129,7-162,3	146,0
Tmax (godz.)	1,11	0,768	0,978	1,14
AUC (0-24) (ng*godz./cm³)	17,30	5,259	12,39	4,116	128,5-150,3	139,4
AUC (0-t) (ng*godz./cm³)	19,20	6,030	14,53	4,909	117,9-146,5	132,2
AUC (0-inf) (ng*godz./cm³)	25,86	10,03	18,70	6,618	118,6-146,6	132,6
T1/2el (godz.)	20,60	19,30	16,20	11,40	87,3-155,9	121,6

₃

Leczenie D: mg/67 cm³ oksymorfonu, roztwór doustny, po posiłku: dawka znormalizowana do mg: badanie.

₃

Leczenie C: mg/67 cm³ oksymorfonu, roztwór doustny, na czczo: porównawcze.

Obliczenia względnej biologicznej dostępności zebrano w tablicy 10.

T a b l i c a 10

Średnia (z odchyleniem standardowym) względna dostępność biologiczna oksymorfonu, oznaczona z AUC (0-inf) i AUC (0-24)

	Frel BA	Frel AC	Frel BD	Frel DC
AUC (0-inf) (ng*godz./cm³)	1,169	(0,2401)	1,040	(0,1874)	0,8863	(0,2569)	1,368	(0,4238)
AUC (0-24) (ng*godz./cm³)	1,299	(0,4638)	(0,9558)	(0,2151)	0,8344	(0,100)	1,470	(0,3992)

PL 208 484 B1

Celem tych badań była ocena względnej dostępności biologicznej oksymorfonu przy przedłużonym uwalnianiu oksymorfonu (20 mg) w porównaniu z doustnym roztworem oksymorfonu (10 mg) w warunkach zarówno na czczo, jak i po posiłku oraz określenie wpływu pokarmu na biologiczną dostępność oksymorfonu z preparatu o przedłużonym uwalnianiu oraz z doustnego roztworu.

Obecność bardzo tłustego pokarmu miała istotny wpływ na wartość Cmax oksymorfonu, ale mniejszy wpływ na wartość AUC oksymorfonu z tabletek oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu. Średnia wartość Cmax określona metodą najmniejszych kwadratów (LS) była o 58% wyższa, a średnia LS wartości AUC (0-t) i AUC (0-inf) były o 18% wyższe dla stanu po posiłku (leczenie B) w porównaniu ze stanem na czczo (leczenie A) w oparciu o dane przekształcone przez LN. Było to zgodne z oznaczeniem względnej dostępności biologicznej z AUC (0-inf), ponieważ średnia wartość Frel wynosiła 1,17. Poszczególne wartości Frel bazujące na AUC (0-24) były podobne (różniące się mniej niż 20%) do wartości Frel bazujących na AUC (0-inf) dla wszystkich chorych z wyjątkiem 2. Porównywanie średnich wartości Frel z AUC (0-inf) ze średnimi wartościami Frel z AUC (0-24) jest mylące, ponieważ nie wszyscy chorze mieli te wartości dla AUC (0-inf). Średnie wartości Tmax były podobne (około 5,6 godz.) i nie wykazano żadnych istotnych różnic wartości Tmax z zastosowaniem analizy nieparametrycznej Wartości okresów półtrwania różniły się znacznie między tymi dwoma leczeniami.

Wpływ posiłku na biologiczną dostępność oksymorfonu z doustnego roztworu był bardziej wyraźny, zwłaszcza w odniesieniu do AUC. Średnia LS wartość Cmax była o 50% wyższa, średnie wartości LS AUC (0-t) i AUC (0-inf) były o 32-34% wyższe dla stanu po posiłku (leczenie D) w porównaniu ze stanem na czczo (leczenie C) w oparciu o dane przekształcone przez LN. Było to zgodne z oznaczeniem względnej dostępności biologicznej z AUC (0-inf), ponieważ średnia wartość Frel wynosiła 1,37. Poszczególne wartości Frel bazujące na AUC (0-24) były podobne (różniące się mniej niż 20%) do wartość Frel bazujących na AUC (0-inf) dla wszystkich chorych z wyjątkiem 5. Porównywanie średnich wartości Frel z AUC (0-inf) ze średnimi wartościami Frel z AUC (0-24) jest mylące, ponieważ nie wszyscy chorzy mieli te wartości dla AUC (0-inf). Średnie wartości Tmax (około 1 godz.) były podobne dla tych dwóch leczeń i nie wykazano żadnych istotnych różnic.

W stanach na czczo tabletki z 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu wykazywały podobny stopień dostępności oksymorfonu w porównaniu z 10 mg oksymorfonu w doustnym roztworze znormalizowanym do dawki 20 mg (leczenie A w porównania z leczeniem C). Z danych przekształconych przez LN wynika, że średnia LS wartość AUC (0-t) była o 17% wyższa dla oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu, podczas gdy średnie LS wartości AUC (0-inf) były prawie równe (średni stosunek 99%). Wartość AUC (0-t) nie jest jednak najlepszym parametrem dla oceny biologicznej dostępno ś ci, poniewa ż stęż enia w osoczu krwi mierzono przez 48 godzin w przypadku preparatu o przed łużonym uwalnianiu, a w przypadku doustnego roztworu przez 36 godzin. Średnie wartości Frel, obliczone z AUC (0-inf) i AUC (0-24) (odpowiednio 1,0 oraz 0,96), również wykazywały podobny stopień dostępności oksymorfonu w przypadku obydwu tych leczeń.

Wystąpiły różnice parametrów charakteryzujących prędkość wchłaniania. Średnia LS wartość Cmax była o 49% niższa w przypadku tabletek oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z doustnym roztworem o znormalizowanej dawce w oparciu o dane przekształcone przez LN. Okres półtrwania był znacznie dłuższy w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu (średnio 12 godz. w porównaniu z 2,5 godz.).

W stanach po posiłku dostępność oksymorfonu z 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu była podobna, jak w przypadku doustnego roztworu 10 mg oksymorfonu znormalizowanego do dawki 20 mg (leczenie B w porównaniu z D). Z danych przekształconych przez LN wynika, że średnia LS wartość AUC (0-inf) była o 12% niższa w przypadku oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu. Średnie wartości Frel, obliczone z AUC (0-inf) i AUC (0-24) (odpowiednio 0,89 oraz 0,83), również wykazywały podobny stopień dostępności oksymorfonu z tabletki. Wystąpiły różnice parametrów, charakteryzujących prędkość wchłaniania. Średnia LS wartość Cmax była a 46% niższa w przypadku tabletek oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z doustnym roztworem o znormalizowanej dawce w oparciu o dane przekształcone przez LN. Średnia wartość Tmax wynosiła 5,7 godz. w przypadku tabletki w porównaniu z 1,1 godz. w przypadku doustnego roztworu. Okres półtrwania był znacznie dłuższy w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu (średnio 7,8 godz. w porównaniu z 3,1 godz.).

Obecność bardzo tłustego pokarmu nie wykazywała istotnego wpływu na dostępność po podawaniu tabletek oksymorfonu o przedłużonym działaniu. Średnie LS wartości wynosiły 97% dla AUC (0-t) i 91% dla Cmax (leczenie B, w porównaniu z leczeniem A) w oparciu o dane przekształcone przez LN.

PL 208 484 B1

Było to zgodne z oznaczeniem względnej dostępności biologicznej z AUC (0-24), ponieważ średnia wartość Frel wynosiła 0,97. Wartość AUC (0-inf) nie była wiarygodnym miernikiem biologicznej dostępności, ponieważ nie można było dokładnie określić okresu półtrwania, a w wielu przypadkach w ogóle nie moż na go był o okreś lić .

Oznaczenia okresu półtrwania były niedokładne, ponieważ u większości chorych okresy półtrwania były prawie tak długie, jak okres pobierania próbek, albo dłuższe (do 2,8 raza dłuższe). Średnia wartość Tmax była większa w przypadku leczenia po posiłku w porównaniu z leczeniem na czczo (odpowiednio 5,2 oraz 3,5 godz.) i różnica była istotna.

W stanach na czczo tabletki 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu wykazują podobną dostępność, jak doustny roztwór 10 mg oksymorfonu znormalizowany do dawki 20 mg (leczenie A w porównaniu z leczeniem C). Z danych przekształconych przez LN wynika, ż e średni stosunek LS dla AUC (0-t) wynosił 104,5% Średnia wartość Frel (0,83), obliczona z AUC (0-24) również wykazywała podobny stopień dostępności oksymorfonu w przypadku obydwu tych leczeń.

Występowały różnice parametrów, charakteryzujących prędkość wchłaniania. Średnia LS wartość Cmax była o 57% niższa w przypadku tabletek oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z doustnym roztworem o znormalizowanej dawce. Średnia wartość Tmax wynosiła 3,6 godz. w przypadku tabletki w porównaniu z 0,38 w przypadku doustnego roztworu. Okras pół trwania był znacznie dłuższy w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu (średnio 14 godz. w porównaniu z 2,2 godz.).

W stanach po posiłku dostępność z 20 mg oksymorfonu o przedłużonym działaniu była podobna, jak w przypadku doustnego roztworu 10 mg oksymorfonu znormalizowanego do dawki 20 mg (leczenie B w porównaniu z leczeniem D). Z danych przekształconych przez LN wynika, że średnia LS wartość AUC (0-t) była o 14% wyższa dla oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu.

Średnia wartość Frel (0,87), obliczona z AUC (0-24) również wykazywała podobny stopień dostępności w obydwu leczeniach. Wystąpiły różnice parametrów, charakteryzujących prędkość wchłaniania. Średnio LS wartość Cmax była o 40% niższa w przypadku tabletek oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z doustnym roztworem o znormalizowanej dawce.

Średnia wartość Tmax wynosiła 5,2 godz. w przypadku tabletki w porównaniu z 1,3 godz. w przypadku doustnego roztworu. Okres półtrwania był znacznie dłuższy w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu (średnio 14 godz. w porównaniu z 3 9 godz.).

Stopień dostępności oksymorfonu z tabletek zawierających 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu był podobny w stanach po posiłku oraz na czczo, ponieważ występowała różnica mniejsza niż 20% w średnich wartościach AUC (0-t) oraz AUC (0-inf) dla wszystkich leczeń w oparciu o dane przekształcenie przez LN.

Na wartość Tmax pokarm nie wpływał; natomiast średnia LS wartość Cmax była podwyższona o 58% w obecności bardzo tłustego jedzenia. Pokarm wpływał zarówno na prę dkość, jak i stopień wchłaniania oksymorfonu z doustnego roztworu oksymorfonu, ponieważ średnie wartości Cmax oraz AUC wzrastały odpowiednio od około 55 do około 30%. Pokarm nie wpływał na wartość Tmax. W obydwu stanach, po posiłkach oraz na czczo, tabletki oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu wykazywały podobny stopień dostępności oksymorfonu w odróżnieniu od doustnego roztworu oksymorfonu, ponieważ dla obydwu leczeń występowała różnica mniejsza niż 20% średnich LS wartości AUC (0-t) oraz AUC (0-inf).

Biologiczna dostępność w przypadku tabletek zawierających 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu była również podobna dla stanów po posiłku oraz na czczo, ponieważ dla obydwu leczeń różnice średnich LS wartości Cmax oraz AUC wynosiły mniej niż 20%. Wartość Tmax była większa w przypadku stanu po posiłku. Obecność pokarmu nie wpływała na stopień dostępności oksymorfonu z doustnego roztworu, ponieważ średnie LS wartości AUC różniły się mniej niż o 20%. Natomiast w obecności pokarmu wartość Cmax obniża ła się o 35%. Pokarm nie wpływał na wartość Tmax. W obydwu stanach, po posiłku oraz na czczo, tabletki oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu wykazywany podobny stopień dostępności w odróżnieniu od doustnego roztworu oksymorfonu, ponieważ dla obydwu leczeń występowała różnica mniejsza niż 20% średnich LS wartości AUC.

Dla specjalistów w dziedzinie oczywiste są, poza przedstawionymi w powyższym opisie, różne modyfikacje tego wynalazku. Takie modyfikacje są objęte zakresem załączonych zastrzeżeń patentowych.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania preparatu oksymorfonu o przed ł uż onym uwalnianiu, znamienny tym, że preparat ten zawiera od 5 mg do 80 mg chlorowodorku oksymorfonu i od 80 mg do 360 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, w którym ten układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera od 8,3% do 41,7% wagowych żywicy z owoców grochodrzewu, od 8,3% do 41,7% wagowych żywicy ksantanowej, od 20% do 55% wagowych dekstrozy, od 5% do 20% wagowych dihydratu siarczanu wapnia i od 2% do 10% etylocelulozy, który to sposób obejmuje etapy:

- mieszania żywicy z owoców grochodrzewu żywicy ksantanowej, dekstrozy, siarczanu wapnia i etylocelulozy w celu wytworzenia granulatu;

- mieszania tego granulatu z chlorowodorkiem oksymorfonu w celu wytworzenia granulowanej kompozycji oraz

- zastosowania ciśnienia do tej granulowanej kompozycji w celu wytworzenia preparatu o przedłużonym uwalnianiu.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e obejmuje ponadto nakładanie zewnętrznej powłoczki przynajmniej na część preparatu o przedłużonym uwalnianiu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dotyczy około 20 mg chlorowodorku oksymorfonu.
4. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e dotyczy oko ł o 160 mg ukł adu doprowadzania z przedł u ż onym uwalnianiem.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera około 25% żywicy z owoców grochodrzewu, około 25% żywicy ksantanowej, około 35% dekstrozy, około 10% dihydratu siarczanu wapnia i około 5% etylocelulozy.
6. Sposób wytwarzania preparatu oksymorfonu o przedłużonym działaniu, znamienny tym, że preparat ten zawiera od 5 mg do 60 mg chlorowodorku oksymorfonu i od 300 mg do 420 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, w którym ten układ doprowadzana z przedłużonym uwalnianiem zawiera od 8,3% do 41,7% wagowych żywicy z owoców grochodrzewu, od 8,3% do 41,7% wagowych żywicy ksantanowej, od 20% do 55% wagowych dekstrozy, od 5% do 20% wagowych dihydratu siarczanu wapnia i od 2% do 10% etylocelulozy, który to sposób obejmuje etapy:

- mieszania żywicy z owoców grochodrzewu, żywicy ksantanowej, dekstrozy, siarczanu wapnia i etylocelulozy w celu wytworzenia granulatu;

- mieszania tego granulatu i chlorowodorkiem oksymorfonu w celu wytworzenia granulowanej kompozycji oraz

- zastosowanie ciśnienia do tej granulowanej kompozycji w celu wytworzenia preparatu o przedłużonym uwalnianiu.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że obejmuje ponadto nakładanie zewnętrznej powłoczki przynajmniej na część preparatu o przedłużonym uwalnianiu.
8. Sposób wedł ug zastrz. 6, znamienny tym, że dotyczy okoł o 20 mg chlorowodorku oksymorfonu.
9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że dotyczy oko ło 330 mg układu doprowadzania z przedł u ż onym uwalnianiem.
10. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera około 25% żywicy z owoców grochodrzewu, około 25% żywicy ksantanowej, około 35% dekstrozy, około 10% dihydratu siarczanu wapnia i około 5% etylocelulozy.