PL207748B1 - Preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający oksymorfon oraz jego zastosowanie - Google Patents

Preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający oksymorfon oraz jego zastosowanie

Info

Publication number
PL207748B1
PL207748B1 PL366430A PL36643002A PL207748B1 PL 207748 B1 PL207748 B1 PL 207748B1 PL 366430 A PL366430 A PL 366430A PL 36643002 A PL36643002 A PL 36643002A PL 207748 B1 PL207748 B1 PL 207748B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formulation according
sustained release
oxymorphone
weight
delivery system
Prior art date
Application number
PL366430A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366430A1 (pl
Inventor
Anand R. Baichwal
Huai-Hung Kao
Troy W. Mccall
Original Assignee
Penwest Pharmaceuticals Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27404938&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL207748(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Penwest Pharmaceuticals Company filed Critical Penwest Pharmaceuticals Company
Publication of PL366430A1 publication Critical patent/PL366430A1/pl
Publication of PL207748B1 publication Critical patent/PL207748B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający oksymorfon, lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól, oraz zastosowanie tego preparatu. W szczególności, przedmiotem wynalazku jest preparat do leczenia chorych dotkniętych bólem.
Ból jest najczęściej przytaczanym objawem i jest powszechnym klinicznym problemem, z którym spotyka się klinista. W Stanach Zjednoczonych wiele milionów ludzi cierpi na ciężki ból, który jest chronicznie niedostatecznie leczony lub nieodpowiednio opanowywany. Od wieków uznaje się kliniczną użyteczność przeciwbólowych własności opioidów, a morfinę i jej pochodne szeroko stosuje się od dziesiątek lat do analgezji w różnych klinicznych stanach bólu.
Oksymorfon HCI (chlorowodorek 14-hydroksydihydromorfinonu) jest półsyntetycznym, pochodnym fenantrenu, opioidalnym agonistą, stosowanym w leczeniu ostrego i przewlekłego bólu ze skutecznością znoszenia bólu porównywalną do innych opioidalnych leków przeciwbólowych. Oksymorfon sprzedaje się obecnie w postaci zastrzyków (1 mg/cm3 w 1 cm3 ampułkach; 1,5 mg/cm3 w 1 cm3 ampułkach, 1,5 mg/cm3 w ampułkach do wielokrotnego dawkowania o pojemności 10 cm3) do podawania wewnątrzmięśniowego, podskórnego i dożylnego oraz jako 5 mg czopki odbytnicze. Kiedyś sprzedawano doustny preparat tabletkowy o natychmiastowym uwalnianiu, zawierający 10 mg oksymorfonu HCI. Oksymorfon HCI ulega metabolizmowi głównie w wątrobie i wiązaniu z kwasem glukoronowym oraz redukcji do 6-alfa-hydroksy-epimerów i 6-beta-hydroksy-epimerów.
Publikacja WO 00/21520 ujawnia kompozycję zawierającą przeciwbólowe opioidy, zwłaszcza tramadol, przy czym kompozycja jest przygotowana zarówno do szybkiego uwalniania, jak też do przedłużonego uwalniania substancji czynnej. Publikacja WO 01/08661 również ujawnia kompozycję zawierającą przeciwbólowe opioidy, w szczególności ulepszoną kompozycję do przedłużonego uwalniania oksykodonu. Kompozycja ta zawiera prostą mieszaninę hydrofilowego środka tworzącego podłoże, żywicy umożliwiającej wymianę jonową, a także jednego lub więcej środków opioidowych. W żadnym z ww. dokumentów nie została szczegółowo ujawniona kompozycja zawierająca oksymorfon.
Ważnym celem terapii przeciwbólowej jest osiągnięcie trwałego usunięcia przewlekłego bólu. Najczęściej wymagane jest regularne podawanie leku przeciwbólowego, aby zapewnić, że następną dawkę podaje się przed zanikiem działania poprzedniej dawki. Podatność na opioidy wzrasta, gdy maleje wymagana częstość dawkowania. Niepodatność powoduje nieskuteczne zwalczanie bólu i niską jakość warunków życia. W wytycznych obecnie zaleca się podawanie opioidów według schematu zamiast w razie potrzeby przy ich stosowaniu w leczeniu przewlekłego nienowotworowego bólu. Niestety, wyniki dotychczasowych prób klinicznych i doświadczenia klinicznego wskazują, że krótki czas działania oksymorfonu o natychmiastowym uwalnianiu mógłby wymagać podawaniu co 4 godziny w celu utrzymania korzystnych poziomów analgezji u chorych z przewlekł ym bólem. Ponadto oksymorfon o natychmiastowym uwalnianiu wykazuje niską doustną dostępność biologiczną, ponieważ oksymorfon ten ulega ekstensywnemu metabolizmowi w wątrobie.
Celem wynalazku jest opracowanie preparatu zawierającego oksymorfon, który wymaga dawkowania o mniejszej częstości.
Według wynalazku, preparat o przedłużonym uwalnianiu, zawierający oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól, charakteryzuje się tym, że zawiera układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, który to układ zawiera co najmniej jeden związek hydrofilowy, co najmniej jeden środek sieciujący i co najmniej jeden farmaceutyczny rozcieńczalnik, przy czym związek hydrofilowy stanowi żywicę heteropolisacharydową, zaś środek sieciujący stanowi żywicę homopolisacharydową.
Korzystnie, stosunek oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli do układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem wynosi od 1:0,5 do 1:25.
Korzystnie, preparat zawiera oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól w zakresie 1 mg do 200 mg, zwł aszcza w zakresie 5 mg do 80 mg.
Korzystnie, preparat zawiera układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem w zakresie 80 mg do 420 mg, zwłaszcza w zakresie 80 mg do 360 mg, w szczególności w zakresie 80 mg do 200 mg.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera 20% do 80% wagowych związku hydrofilowego stanowiącego żywicę heteropolisacharydową, 0,5% do 80% wagowych środka sieciującego stanowiącego żywicę homopolisacharydową, oraz 20% do 80% wagowych farmaceutycznego rozcieńczalnika.
PL 207 748 B1
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera żywicę heteropolisacharydową w ilości 20% do 60% wagowych, żywicę homopolisacharydową w ilości 2% do 54%, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 20% do 80% wagowych.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera żywicę heteropolisacharydową w ilości 40% do 60% wagowych, żywicę homopolisacharydową w ilości 20% do 30%, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 40% do 80% wagowych.
Korzystnie, żywicą heteropolisacharydową jest co najmniej jeden związek wybrany spośród żywicy ksantanowej, żywicy tragakantowej, pektyny, gumy arabskiej, karaja, agaru, karageniny i żywicy gelanowej.
Korzystnie, żywicą heteropolisacharydową jest żywica ksantanowa lub jej pochodna.
Korzystnie, żywicą homopolisacharydową jest żywica z owoców grochodrzewu lub żywica guaranowa.
Korzystnie, rozcieńczalnikiem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród skrobi, laktozy, dekstrozy, sacharozy, mikrokrystalicznej celulozy, sorbitu, ksylitu i fruktozy.
Korzystnie, stosunek związku hydrofilowego do środka sieciującego wynosi od 1:9 do 9:1.
Korzystnie, stosunek farmaceutycznego rozcieńczalnika do związku hydrofilowego wynosi od 1:8 do 8:1.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera ponadto co najmniej jeden hydrofobowy polimer.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera hydrofobowy polimer w ilości 0,5% do 20% wagowych, zwłaszcza w iloś ci 2% do 10% wagowych.
Korzystnie, hydrofobowym polimerem jest co najmniej jeden związek, wybrany spośród alkilocelulozy, hydrofobowego materiału celulozowego, polimeru poli(octanu winylu), polimeru lub kopolimeru estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, zeiny, wosku, szelaku i uwodornionego oleju roślinnego.
Korzystnie, alkilocelulozą jest etyloceluloza.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera ponadto co najmniej jeden kationowy związek sieciujący.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera kationowy związek sieciujący w ilości 0,5% do 30% wagowych, zwłaszcza w ilości 5% do 20% wagowych.
Korzystnie, kationowym związkiem sieciującym jest co najmniej jeden związek wybrany spośród jednowartościowego kationu metalu, wielowartościowego kationu metalu i soli nieorganicznej.
Korzystnie, nieorganiczną solą jest siarczan metalu alkalicznego, chlorek metalu alkalicznego, boran metalu alkalicznego, bromek metalu alkalicznego, cytrynian metalu alkalicznego, octan metalu alkalicznego, mleczan metalu alkalicznego, siarczan metalu ziem alkalicznych, chlorek metalu ziem alkalicznych, boran metalu ziem alkalicznych, bromek metalu ziem alkalicznych, cytrynian metalu ziem alkalicznych, octan metalu ziem alkalicznych, mleczan metalu ziem alkalicznych lub ich mieszaninę.
Korzystnie, kationowym związkiem sieciującym jest co najmniej jeden związek wybrany spośród siarczanu wapnia, chlorku sodu, siarczanu potasu, węglanu sodu, chlorku litu, fosforanu tripotasu, boranu sodu, bromku potasu, fluorku potasu, wodorowęglanu sodu, chlorku wapnia, chlorku magnezu, cytrynianu sodu, octanu sodu, mleczanu wapnia, siarczanu magnezu i fluorku sodu.
Korzystnie, preparat wykazuje stopień rozpuszczenia oksymorfonu in vitro, wynoszący 15% do 50% wagowych po upływie około 1 godziny.
Korzystnie, preparat wykazuje stopień rozpuszczania oksymorfonu in vitro, wynoszący 45% do 80% wagowych po upływie około 4 godzin.
Korzystnie, preparat wykazuje stopień rozpuszczania oksymorfonu in vitro, wynoszący przynajmniej 80% wagowych po upływie około 10 godzin.
Korzystnie, preparat zawiera ponadto zewnętrzną powłoczkę, przy czym ta zewnętrzna powłoczka zawiera co najmniej jeden hydrofobowy polimer.
Korzystnie, hydrofobowym polimerem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród alkilocelulozy, hydrofobowego materiału celulozowego, polimeru poli(octanu winylu), polimeru lub kopolimeru estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, zeiny, wosku, szelaku i uwodornionego oleju roślinnego.
Korzystnie, hydrofobowy polimer znajduje się na preparacie o przedłużonym uwalnianiu, powiększając masę w zakresie od 1% do 20% wagowych.
Korzystnie, preparat zawiera ponadto zewnętrzną powłoczkę, przy czym ta zewnętrzna powłoczka zawiera co najmniej jeden plastyfikator.
PL 207 748 B1
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem jest granulowany.
Korzystnie, preparat ma stałą postać dawkowania, a zwłaszcza stanowi tabletkę.
Według wynalazku, preparat o przedłużonym uwalnianiu, zawierający oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól, charakteryzuje się również tym, że zawiera układ doprowadzania z przedł u ż onym uwalnianiem, który to ukł ad doprowadzania z przedł uż onym uwalnianiem zawiera co najmniej jeden związek hydrofilowy, co najmniej jeden kationowy związek sieciujący oraz co najmniej jeden farmaceutyczny rozcieńczalnik, przy czym związek hydrofilowy stanowi żywicę heteropolisacharydową, zaś kationowy związek sieciujący jest wybrany z grupy obejmującej jednowartościowy kation metalu, wielowartościowy kation metalu i sól nieorganiczną.
Korzystnie, stosunek oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli do układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem wynosi od 1:0,5 do 1:25.
Korzystnie, preparat zawiera oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól w zakresie 1 mg do 200 mg, a zwł aszcza w zakresie 5 mg do 80 mg.
Korzystnie, preparat zawiera układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem w zakresie 80 mg do 420 mg, zwłaszcza w zakresie 80 mg do 360 mg, w szczególności w zakresie 80 mg do 200 mg.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera związek hydrofilowy w iloś ci 20% do 80% wagowych, kationowy ś rodek sieciują cy w iloś ci 0,5% do 30% wagowych, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 20% do 80% wagowych.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera związek hydrofilowy w iloś ci 20% do 60% wagowych, kationowy ś rodek sieciują cy w iloś ci 5% do 20% wagowych, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 20% do 80% wagowych.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera związek hydrofilowy w iloś ci 40% do 60% wagowych, kationowy ś rodek sieciują cy w iloś ci 5% do 20% wagowych, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 40% do 80% wagowych.
Korzystnie, żywicą heteropolisacharydową jest co najmniej jeden związek wybrany spośród żywicy ksantanowej, żywicy tragakantowej, pektyny, gumy arabskiej, karaja, agaru, karageniny i żywicy gelanowej.
Korzystnie, żywicą heteropolisacharydową jest żywica ksantanowa lub jej pochodna.
Korzystnie, nieorganiczną solą jest siarczan metalu alkalicznego, chlorek metalu alkalicznego, boran metalu alkalicznego, bromek metalu alkalicznego, cytrynian metalu alkalicznego, octan metalu alkalicznego, mleczan metalu alkalicznego, siarczan metalu ziem alkalicznych, chlorek metalu ziem alkalicznych, boran metalu ziem alkalicznych, bromek metalu ziem alkalicznych, cytrynian metalu ziem alkalicznych, octan metalu ziem alkalicznych, mleczan metalu ziem alkalicznych lub ich mieszaninę.
Korzystnie, kationowym związkiem sieciującym jest co najmniej jeden związek wybrany spośród siarczanu wapnia, chlorku sodu, siarczanu potasu, węglanu sodu, chlorku litu, fosforanu tripotasu, boranu sodu, bromku potasu, fluorku potasu, wodorowęglanu sodu, chlorku wapnia, chlorku magnezu, cytrynianu sodu, octanu sodu, mleczanu wapnia, siarczanu magnezu, fluorku sodu oraz ich mieszanin.
Korzystnie, farmaceutycznym rozcieńczalnikiem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród skrobi, laktozy, dekstrozy, sacharozy, mikrokrystalicznej celulozy, sorbitu, ksylitu i fruktozy.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera ponadto co najmniej jeden hydrofobowy polimer.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera hydrofobowy polimer w iloś ci 0,5% do 20% wagowych.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera hydrofobowy polimer w iloś ci 2% do 10% wagowych.
Korzystnie, hydrofobowym polimerem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród alkilocelulozy, polimeru poli(octanu winylu), polimeru lub kopolimeru pochodzącego z estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, zeiny, wosku, szelaku i uwodornionego oleju roślinnego.
Korzystnie, alkilocelulozą jest etyloceluloza.
Korzystnie, preparat wykazuje stopień rozpuszczenia oksymorfonu in vitro, wynoszący 15% do 50% wagowych po upływie około 1 godziny.
Korzystnie, preparat wykazuje stopień rozpuszczania oksymorfonu in vitro, wynoszący 45% do 80% wagowych po upływie około 4 godzin.
Korzystnie, preparat wykazuje stopień rozpuszczania oksymorfonu in vitro, wynoszący przynajmniej 80% wagowych po upływie około 10 godzin.
PL 207 748 B1
Korzystnie, preparat zawiera ponadto zewnętrzną powłoczkę, przy czym ta zewnętrzna powłoczka zawiera co najmniej jeden hydrofobowy polimer.
Korzystnie, hydrofobowym polimerem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród alkilocelulozy, hydrofobowego materiału celulozowego, polimeru poli(octanu winylu), polimeru lub kopolimeru estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, zeiny, wosku, szelaku i uwodornionego oleju roślinnego.
Korzystnie, hydrofobowy polimer znajduje się na preparacie o przedłużonym uwalnianiu, powiększając masę w zakresie od 1% do 20% wagowych.
Korzystnie, preparat zawiera ponadto zewnętrzną powłoczkę, przy czym ta zewnętrzna powłoczka zawiera co najmniej jeden plastyfikator.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem jest granulowany.
Korzystnie, preparat ma stałą postać dawkowania, zwłaszcza stanowi tabletkę.
Według wynalazku, preparat określony powyżej jest stosowany w leczeniu bólu.
Preparat według wynalazku nadaje się do leczenia bólu u chorych przez podawanie skutecznie działającej ilości preparatu. Ból ten może być od umiarkowanego do ciężkiego i może być ostry lub przewlekły.
Preparat zawiera wewnętrzny rdzeń i zewnętrzną powłoczkę do przedłużonego uwalniania, przy czym wewnętrzny rdzeń zawiera oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól, zaś zewnętrzna powłoczka do przedłużonego uwalniania zawiera przynajmniej jeden związek nierozpuszczalny w wodzie. Zewnętrzna powłoczka do przedłuż onego uwalniania może ewentualnie zawierać ponadto jeden lub większą liczbę plastyfikatorów i/lub związków rozpuszczalnych w wodzie.
Na rysunku przedstawiono w liniowej skali wykres, bez odchylenia standardowego, pokazujący zależność średniego stężenia oksymorfonu w osoczu krwi od czasu w przypadku chorych leczonych tabletkami oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku na czczo (A), w przypadku chorych leczonych tabletkami oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku po bardzo tłustym posiłku (B), w przypadku chorych leczonych roztworem oksymorfonu na czczo (C) i w przypadku chorych leczonych roztworem oksymorfonu po bardzo tłustym posiłku (D).
Preparat według wynalazku, a zwłaszcza doustny preparat oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu, zawierający skutecznie działającą przeciwbólowe ilość oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli, pozwala na uniknięcie trudności, związanych z bardzo małą biologiczną dostępnością doustnego preparatu oksymorfonu o natychmiastowym uwalnianiu oraz z częstością dawkowania oksymorfonu co 4 godziny.
Biologiczna dostępność doustnych preparatów o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku jest dostatecznie wysoka, aby te preparaty o przedłużonym uwalnianiu można było podawać w celu leczenia chorych cierpiących na ból z zastosowaniem dawkowania tylko raz lub dwa razy dziennie.
Oksymorfon może być jednorodnie rozproszony w układzie doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem. Oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowana sól może korzystnie występować w kompozycji w ilości od około 1 mg do około 200 mg, bardziej korzystnie w iloś ci od około 1 mg do około 100 mg, a jeszcze korzystniej w ilości od około 5 mg do około 80 mg. Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem może korzystnie występować w kompozycji w ilości od około 80 mg do około 420 mg, bardziej korzystnie od około 80 mg do około 360 mg, a jeszcze korzystniej od około 80 mg do około 200 mg. Pojęcie oksymorfon obejmuje oksymorfon, jego metabolity, jego pochodne i/lub jego farmaceutycznie tolerowane sole. Metabolity oksymorfonu obejmują np. 6-hydroksy-oksymorfon (np. 6-a-hydroksy-oksymorfon i/lub 6-e-hydroksy-oksymorfon).
Oksymorfon może występować w postaci dowolnej farmaceutycznie tolerowanej soli, znanej w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek. Przykładowe farmaceutycznie tolerowane sole obejmują sole kwasu solnego, siarkowego, azotowego, fosforowego, bromowodorowego, maleinowego, jabłkowego, askorbinowego, cytrynowego, winowego, pamowego, laurynowego, stearynowego, palmitynowego, oleinowego, mirystynowego, laurylosiarkowego, naftalenosulfonowego, linolowego, linolenowego itp. Korzystna jest chlorowodorkowa sól oksymorfonu.
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera przynajmniej jeden związek hydrofilowy. Ten związek hydrofilowy korzystnie tworzy żelowe podłoże, które uwalnia oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól z utrzymywaną prędkością po poddaniu działaniu cieczy. Prędkość uwalniania oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli z tego podłoża żelowego zależy od współczynnika podziału tych leków między składnikami tego podłoża żelowego i wodną fazą w przewodzie żołądkowo-jelitowym. W kompozycjach według wynalazku wagowy stosunek oksymorfonu do związku hydrofilowego zwykle zawiera się w zakresie od około 1:0,5 do około 1:25, korzystnie
PL 207 748 B1 w zakresie od około 1:0,5 do około 1:20. Uk ład doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zazwyczaj zawiera związek hydrofilowy w ilości od około 20% do około 80% wagowych, korzystnie w ilości od około 20% do około 60% wagowych, bardziej korzystnie w ilości od około 40% do około 60% wagowych, a jeszcze korzystniej w ilości wynoszącej około 50% wagowych.
Ten związek hydrofilowy może być znany w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek. Przykładowe związki hydrofilowe obejmują żywice naturalne, etery celulozy, żywice akrylowe, poliwinylopirolidon, związki pochodne białek i ich mieszaniny. Przykładowe żywice naturalne obejmują żywice heteropolisacharydowe i żywice homopolisacharydowe, takie jak ksantan, tragakanta, pektyny, guma arabska, karaja, alginiany, agar, guaran, guaran hydroksypropylowy, karagenina, żywice z owoców grochodrzewu i żywice gelanowe. Przykłady eterów celulozy obejmują hydroksyalkilocelulozy i karboksyalkilocelulozy. Korzystne etery celulozy obejmują hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksypro-pylometylocelulozy, karboksymetylocelulozy i ich mieszaniny. Przykładowe żywice akrylowe obejmują polimery i kopolimery kwasu akrylowego, kwasu metakrylowego, akrylanu metylu i metakrylanu metylu. W niektórych rozwiązaniach związek hydrofilowy korzystnie oznacza żywicę naturalną, jeszcze korzystniej żywice heteropolisacharydową, a najkorzystniej żywicę ksantanowa lub jej pochodną. Pochodne żywicy ksantanowej obejmują np. deacylowaną żywicę ksantanowa, estry karboksymetylowe żywicy ksantanowej i estry glikolu propylenowego żywicy ksantanowej.
W innym rozwią zaniu ukł ad doprowadzania z przedł u ż onym uwalnianiem moż e ponadto zawierać przynajmniej jeden środek sieciujący. Środek sieciujący korzystnie oznacza związek, który jest zdolny do sieciowania związku hydrofilowego w celu wytworzenia żelowego podłoża w obecności cieczy. Używane tu pojęcie ciecze obejmuje np. płyny żołądkowo-jelitowe i wodne roztwory, takie jak roztwory stosowane in vitro w próbach rozpuszczania. Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zwykle zawiera środek sieciujący w ilości od około 0,5% do około 80% wagowych, korzystnie w ilości od około 2% do około 54% wagowych, bardziej korzystnie w ilości od około 20% do około 30% wagowych, a jeszcze korzystniej w ilości wynoszącej około 25% wagowych.
Przykładowe środki sieciujące obejmują homopolisacharydy. Przykładowe homopolisacharydy obejmują żywice galaktomannanowe, takie jak żywica guaranowa, hydroksypropylowa żywica guaranowa i żywica z owoców grochodrzewu. W niektórych rozwiązaniach środek sieciujący korzystnie oznacza żywicę z owoców grochodrzewu lub żywicę guaranowa. W innych rozwiązaniach środkami sieciującymi mogą być pochodne kwasu alginowego lub hydrokoloidy.
Gdy układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera przynajmniej jeden związek hydrofilowy i przynajmniej jeden środek sieciujący, to stosunek związku hydrofilowego do środka sieciującego może wynosić od około 1:9 do około 9:1, korzystnie od około 1:3 do około 3:1.
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem według wynalazku może zawierać jeden lub większą liczbę kationowych związków sieciujących. Kationowy związek sieciujący można stosować zamiast związku sieciującego albo oprócz niego. Kationowe związki sieciujące można stosować w iloś ci wystarczają cej do usieciowania zwią zku hydrofilowego w celu utworzenia ż elowego podł o ż a w obecności cieczy. Kationowy związek sieciujący występuje w układzie doprowadzania z przedłuż onym uwalnianiem w ilości od około 0,5% do około 30% wagowych, korzystnie od około 5% do około 20% wagowych.
Przykładowe kationowe związki sieciujące zawierają jednowartościowe kationy metali, wielowartościowe kationy metali i sole nieorganiczne, obejmujące siarczany, chlorki, borany, bromki, cytryniany, octany, mleczany metali alkalicznych i/lub metali ziem alkalicznych oraz ich mieszaniny. Kationowy związek sieciujący może np. oznaczać jeden lub więcej spośród następujących związków: siarczan wapnia, chlorek sodu, siarczan potasu, węglan sodu, chlorek litu, fosforan tripotasu, boran sodu, bromek potasu, fluorek potasu, wodorowęglan sodu, chlorek wapnia, chlorek magnezu, cytrynian sodu, octan sodu, mleczan wapnia, siarczan magnezu, fluorek sodu lub ich mieszaniny.
Jeśli układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera przynajmniej jeden związek hydrofilowy i przynajmniej jeden kationowy związek sieciujący, to stosunek związku hydrofilowego do kationowego związku sieciującego może wynosić od około 1:9 do około 9:1, korzystnie od około 1:3 do około 3:1.
Pożądane składniki tego układu (np. przynajmniej jeden związek hydrofilowy i przynajmniej jeden środek sieciujący, albo przynajmniej jeden związek hydrofilowy i przynajmniej jeden kationowy związek sieciujący), które tworzą żelowe podłoże pod działaniem cieczy, wykazują dwie własności: szybkie uwadnianie tych związków lub środków oraz zdolność do tworzenia żelowego podłoża o wysokiej odporności żelu na ścinanie. Te dwie własności, które są potrzebne do uzyskania żelowego
PL 207 748 B1 podłoża o powolnym uwalnianiu, maksymalizuje się w wynalazku przez stosowanie szczególnych mieszanin związków (np. przynajmniej jednego związku hydrofilowego i przynajmniej jednego środka sieciującego; albo przynajmniej jednego związku hydrofilowego i przynajmniej jednego kationowego środka sieciującego). Na przykład związki hydrofilowe (np. żywica ksantanowa) wykazują znakomite własności wchłaniania wody, które zapewniają szybkie uwadnianie. Zmieszanie związków hydrofilowych z materiałami, które są zdolne do sieciowania sztywnych, spiralnie uporządkowanych struktur hydrofilowego związku (np. środkami sieciującymi i/lub kationowymi związkami sieciującymi) działa w ten sposób synergicznie, zapewniając wyższą od oczekiwanej lepkość (tj. wysoką odporność żelu na ścinanie) żelowego podłoża.
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera ponadto jeden lub większą liczbę farmaceutycznych rozcieńczalników, znanych w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek. Przykładowe farmaceutyczne rozcieńczalniki obejmują monosacharydy, disacharydy, alkohole wielowodorotlenowe i ich mieszaniny. Korzystne farmaceutyczne rozcieńczalniki obejmują np. skrobię, laktozę, dekstrozę, sacharozę, mikrokrystaliczną celulozę, sorbit, ksylit, fruktozę i ich mieszaniny. W innych rozwiązaniach farmaceutyczny rozcieńczalnik jest rozpuszczalny w wodzie, taki jak laktoza, dekstroza, sacharoza lub ich mieszaniny. Stosunek farmaceutycznego rozcieńczalnika do związku hydrofilowego najczęściej wynosi od około 1:8 do około 8:1, korzystnie od około 1:3 do około 3:1. Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zwykle zawiera jeden lub większą liczbę farmaceutycznych rozcieńczalników w ilości od około 20% do około 80% wagowych, korzystnie około 35% wagowych. W innych rozwią zaniach ukł ad doprowadzania z przedł u ż onym uwalnianiem zawiera jeden lub wi ę kszą liczbę farmaceutycznych rozcieńczalników w ilości od około 40% do około 80% wagowych.
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem według wynalazku może zawierać jeden lub większą liczbę hydrofobowych polimerów. Hydrofobowe polimery można stosować w ilości wystarczającej do spowalniania hydratacji związku hydrofilowego bez jego zniszczenia. Hydrofobowy polimer może występować w układzie doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem np. w ilości od około 0,5% do około 20% wagowych, korzystnie w ilości od około 2% do około 10% wagowych, bardziej korzystnie w ilości od około 3% do około 7% wagowych, a jeszcze korzystniej w ilości około 5% wagowych.
Przykładowe hydrofobowe polimery obejmują alkilocelulozy (np. C1-6alkilocelulozy, karboksymetylocelulozę), inne hydrofobowe materiały lub związki celulozowe (np. octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy), polimery poli(octanu winylu), (np. poli(ftalano-octan winylu)), polimery lub kopolimery pochodzące z estrów kwasu akrylowego i/lub metakrylowego, zeinę, woski, szelak, uwodornione oleje roślinne i ich mieszaniny. Hydrofobowy polimer korzystnie oznacza metylocelulozę, etylocelulozę lub propylocelulozę, a jeszcze korzystniej etylocelulozę.
Kompozycje według wynalazku mogą być ponadto domieszkowane jednym lub większą liczbą środków zwilżających (takich jak polioksyetylenowany olej rącznikowy, polioksyetylenowany uwodorniony olej rącznikowy, polioksyetylenowany kwas tłuszczowy z oleju rącznikowego, polioksyetylenowany kwas tłuszczowy z uwodornionego oleju rącznikowego), jednym lub większą liczbą środków smarnych (takich jak stearynian magnezu, stearylofumaran sodu itp.), jednym lub większą liczbą środków buforujących, jednym lub większą liczbą barwników i/lub innymi powszechnie stosowanymi składnikami.
W innych rozwiązaniach wynalazek dotyczy doustnych preparatów o przedłużonym uwalnianiu do dawkowania w stanie stałym, zawierających od około 1 mg do 200 mg chlorowodorku oksymorfonu, korzystnie od około 5 mg do około 80 mg chlorowodorku oksymorfonu; oraz od około 80 mg do około 200 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, korzystnie od około 120 mg do około 200 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, a jeszcze korzystniej około 160 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem; gdzie ten układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera od około 8,3 do około 41,7% żywicy z owoców grochodrzewu, korzystnie około 25% żywicy z owoców grochodrzewu; od około 8,3 do około 41,7% żywicy ksantanowej, korzystnie około 25% żywicy ksantanowej; od około 20 do około 55% dekstrozy, korzystnie około 35% dekstrozy; od około 5 do około 20% dihydratu siarczanu wapnia, korzystnie około 10% dihydratu siarczanu wapnia; oraz od około 2 do 10% etylocelulozy, korzystnie około 5% etylocelulozy.
W innych rozwiązaniach wynalazek dotyczy doustnych preparatów o przedłużonym uwalnianiu do dawkowania w stanie stałym, zawierających od około 1 mg do 200 mg chlorowodorku oksymorfonu, korzystnie od około 5 mg do około 80 mg chlorowodorku oksymorfonu; oraz od około 200 mg do około 420 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, korzystnie od około 300 mg do około 420 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, a jeszcze korzystniej około 360 mg
PL 207 748 B1 układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem; gdzie ten układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera od około 8,3 do około 41,7% żywicy z owoców grochodrzewu, korzystnie około 25% żywicy z owoców grochodrzewu; od około 8,3 do około 41,7% żywicy ksantanowej, korzystnie około 25% żywicy ksantanowej; od około 20 do około 55% dekstrozy, korzystnie około 35% dekstrozy; od około 5 do około 20% dihydratu siarczanu wapnia, korzystnie około 10% dihydratu siarczanu wapnia; oraz od około 2 do 10% etylocelulozy, korzystnie około 5% etylocelulozy.
Preparaty oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu korzystnie oznaczają doustnie podawane preparaty dawkowania w stanie stałym, które mogą oznaczać np. tabletki, kapsułki zawierające wiele granulek, tabletki podjęzykowe, proszki lub granulat; korzystnie tabletki. Tabletki te mogą mieć powłoczkę odporną na sok żołądkowy lub powłoczkę hydrofilową.
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem w kompozycjach można wytwarzać przez granulowanie na sucho lub granulowanie na mokro przed dodaniem oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli, ale składniki te mogą być utrzymywane razem techniką aglomeracji w celu wytworzenia produktu możliwego do przyjęcia. W technice granulowania na mokro składniki (np. związki hydrofilowe, środki sieciujące, farmaceutyczne rozcieńczalniki, kationowe związki sieciujące, hydrofobowe polimery itd.) miesza się razem, a następnie zwilża jedną lub większą liczbą cieczy (np. wodą, glikolem propylenowym, glicerolem, alkoholem) w celu wytworzenia zwilżonej masy, którą następnie suszy się. Wysuszoną masę miele się potem z użyciem konwencjonalnego urządzenia na granulat układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem. Następnie układ doprowadzania z przedł u ż onym uwalnianiem miesza się w pożądanych iloś ciach z oksymorfonem lub jego farmaceutycznie tolerowaną solą i ewentualnie z jednym lub większą liczbą środków zwilżających, jednym lub większą liczbą środków smarnych, jednym lub większą liczbą środków buforujących, jednym lub większą liczbą środków barwiących, albo innymi powszechnie stosowanymi składnikami w celu wytworzenia granulowanej kompozycji. Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem i oksymorfon można mieszać np. z wykorzystaniem mieszalnika o wysokim ścinaniu. Korzystnie oksymorfon jest bardzo drobno i równomiernie rozproszony w układzie doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem. Granulowaną kompozycję, w ilości dostatecznej do wytworzenia jednorodnej partii tabletek, poddaje się tabletkowaniu w tabletkarce powszechnie stosowanej w skali produkcyjnej pod normalnie stosowanymi ciśnieniem sprasowywania, tj. około 2000-16000 psi (141-1125 kG/cm2). Mieszanina ta nie powinna być sprasowywana do momentu, w którym występują znaczne trudności z uwadnianiem pod działaniem cieczy.
Średni rozmiar cząstek granulowanej kompozycji wynosi od około 50 μm do około 400 μm, korzystnie od około 185 um do około 265 μm. Średnia gęstość tej granulowanej kompozycji wynosi od około 0,3 g/cm3 do około 0,8 g/cm3, korzystnie od około 0,5 g/cm3 do około 0,7 g/cm3. Tabletki wytworzone z tych granulatów wykazują zwykle twardość od około 6 do około 8 kg. Średnie płynięcie tych granulatów wynosi od około 25 do około 40 g/s.
W innych rozwiązaniach wynalazek dotyczy powłoczki o przedłużonym uwalnianiu na wewnętrznym rdzeniu, zawierającym oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól. Ten wewnętrzny rdzeń, zawierający oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól, można np. powlekać warstwą przedłużonego uwalniania, która pod działaniem cieczy uwalnia oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól z tego rdzenia z prędkością przedłużającą uwalnianie.
W jednym z rozwiązań powłoczka o przedłużonym uwalnianiu zawiera przynajmniej jeden związek nierozpuszczalny w wodzie. Ten nierozpuszczalny związek korzystnie oznacza hydrofobowy polimer. Ten hydrofobowy polimer może być taki sam, jak hydrofobowy polimer stosowany w układzie doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, albo może być inny. Przykładowe hydrofobowe polimery obejmują alkilocelulozy (np. C1-6alkilocelulozy, karboksymetylocelulozę), inne hydrofobowe materiały lub związki celulozowe (np. octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy), polimery poli(octanu winylu), (np. poli(ftalano-octanu winylu)), polimery lub kopolimery pochodzące z estrów kwasu akrylowego i/lub metakrylowego, zeinę, woski (same lub w mieszaninie z alkoholami tłuszczowymi), szelak, uwodornione oleje roślinne i ich mieszaniny. Hydrofobowy polimer korzystnie oznacza metylocelulozę, etylocelulozę lub propylocelulozę, a jeszcze korzystniej etylocelulozę. Preparaty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku można powlekać związkiem nierozpuszczalnym w wodzie do powiększenia masy w zakresie od około 1 do około 20% wagowych.
PL 207 748 B1
Powłoczka o przedłużonym uwalnianiu może ponadto zawierać przynajmniej jeden plastyfikator, taki jak cytrynian trietylowy, ftalan dibutylowy, glikol propylenowy, glikol polietylenowy lub ich mieszanina. Powłoczka o przedłużonym uwalnianiu może również zawierać przynajmniej jeden związek rozpuszczalny w wodzie, taki jak poliwinylopirolidony, hydroksypropylometylocelulozy lub ich mieszaniny. Powłoczka o przedłużonym uwalnianiu może zawierać przynajmniej jeden związek rozpuszczalny w wodzie w ilości od około 1% do około 6% wagowych, korzystnie w ilości wynoszącej około 3% wagowych.
Powłoczkę o przedłużonym uwalnianiu można nakładać na rdzeń zawierający oksymorfon przez natryskiwanie wodnej zawiesiny związku nierozpuszczalnego w wodzie na ten rdzeń zawierający oksymorfon. Rdzeń zawierający oksymorfon może oznaczać granulowaną kompozycję, wytworzoną np. przez granulowanie na sucho lub na mokro zmieszanych proszków oksymorfonu i przynajmniej jednego środka wiążącego; przez powlekanie obojętnych kulek oksymorfonem i przynajmniej jednym środkiem wiążącym; albo przez wytwarzanie kulek ze zmieszanych proszków oksymorfonu i przynajmniej jednego środka granulującego. Przykłady środków wiążących obejmują hydroksypropylometylocelulozy. Przykładowe środki granulujące obejmują mikrokrystaliczne celulozy. Wewnętrzny rdzeń może oznaczać tabletkę, wytworzoną przez sprasowywanie granulatu albo przez sprasowywanie proszku, zawierającego oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól.
W innych rozwią zaniach opisane tu kompozycje, zawierają ce oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, powleka się opisaną tu powłoczką o przedłużonym uwalnianiu. W jeszcze innych rozwiązaniach opisane tu kompozycje, zawierające oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, powleka się opisanym tu hydrofobowym polimerem. W jeszcze innych rozwiązaniach opisane tu kompozycje, zawierające oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, powleka się powłoczka odporną na sok żołądkowy, taką jak octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, poli(ftalano-octan winylu), kopolimer kwasu metakrylowego, szelak, bursztynian hydroksypropylometylocelulozy, octanotrimelitan celulozy lub ich mieszaniny. W jeszcze innych rozwiązaniach opisane tu kompozycje, zawierające oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, powleka się opisanym tu hydrofobowym polimerem, a ponadto powleka opisaną tu powłoczka odporną na sok żołądkowy. We wszystkich opisanych tu rozwiązaniach opisane tu kompozycje, zawierające oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, można ewentualnie powlekać hydrofiIową powłoczka, którą można nakładać powyżej lub poniżej warstwy o przedłużonym uwalnianiu, powyżej lub poniżej hydrofobowej powłoczki i/lub powyżej albo poniżej powłoczki odpornej na sok żołądkowy. Korzystne powłoczki hydrofilowe oznaczają hydroksypropylometylocelulozę.
Wynalazek stosuje się w sposobie leczenia bólu przez podawanie skutecznie działającej ilości preparatów oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu chorym potrzebującym takiego leczenia. Skutecznie działająca ilość oznacza ilość, wystarczającą do całkowitego usunięcia bólu, albo do złagodzenia bólu (tj. zmniejszenia bólu w porównaniu z bólem występującym przed podaniem preparatu oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu). Przedłużone uwalnianie oznacza, że oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowana sól uwalnia się z preparatu z kontrolowaną prędkością w taki sposób, że terapeutycznie korzystne poziomy we krwi (ale poniżej poziomów toksycznych) oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli utrzymują się przez przedłużony okres czasu. Preparaty oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu podaje się w ilości dostatecznej dla złagodzenia bólu na przedłużony okres czasu, korzystnie od około 8 godzin do około 24 godzin, a jeszcze korzystniej na okres od około 12 godzin do około 24 godzin. Preparaty oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu dawek doustnych w postaci stał ej wedł ug wynalazku moż na podawać od jednego razu do czterech razy na dzień , korzystnie raz lub dwa razy dziennie, a jeszcze korzystniej raz dziennie. Ból może być od niewielkiego do umiarkowanego i do ciężkiego, a raczej od umiarkowanego do ciężkiego. Ból ten może być ostry lub przewlekły. Ból może być związany np. z rakiem, chorobami autoagresyjnymi, zakażeniami, urazami chirurgicznymi, urazami powypadkowymi lub zapaleniem kości i stawów. Chory może oznaczać zwierzę, raczej ssaka, a jeszcze bardziej człowieka.
PL 207 748 B1
W niektórych rozwiązaniach, po doustnym zażyciu preparatu oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu i zetknięciu się tego preparatu z płynami żołądkowo-jelitowymi, preparat o przedłużonym uwalnianiu pęcznieje i żeluje z utworzeniem hydrofilowego podłoża żelowego, z którego uwalnia się oksymorfon. Pęcznienie tego podłoża żelowego powoduje obniżenie średniej gęstości preparatu i zapewnia pławność, niezbędną dla umożliwienia unoszenia się tego podłoża żelowego na treści żołądkowej w celu powolnego doprowadzania oksymorfonu. To hydrofilowe podłoże, którego rozmiar zależy od rozmiaru pierwotnego preparatu, może znacznie spęcznieć i zaczopować w pobliżu otworu odźwiernika. Z uwagi na fakt, że oksymorfon jest rozproszony w preparacie (i w konsekwencji w żelowym podłożu), w jednostce czasu może uwalniać się stała ilość oksymorfonu in vivo przez rozpraszanie lub erozję zewnętrznych części hydrofilowego podłoża żelowego. Proces ten przebiega dalej, przy czym to żelowe podłoże pozostaje pławne w żołądku, aż uwolni się w zasadzie cały oksymorfon.
W niektórych rozwiązaniach chemia pewnych składników preparatu, takich jak związek hydrofilowy (np. żywica ksantanowa), jest taka, że składniki te uważa się za środki samobuforujące się, które są zasadniczo niewrażliwe na rozpuszczalność oksymorfonu i zmiany pH wzdłuż przewodu żołądkowo-jelitowego. Uważa się ponadto, że chemia tych składników jest podobna do chemii niektórych znanych substancji przyczepnych do śluzówki, takich jak polikarbofil. Własności przyczepności do śluzówki są pożądane dla układów doprowadzania policzkowego. Preparat o przedłużonym uwalnianiu może więc swobodnie oddziaływać z mucyną w przewodzie żołądkowo-jelitowym i przez to zapewniać inny sposób, którym osiąga się stałą prędkość doprowadzania oksymorfonu.
Te dwa omówione wyżej zjawiska (pławność i własności przyczepności do śluzówki) stanowią mechanizmy, którymi preparaty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku mogą oddziaływać z mucyną i płynami przewodu żołądkowo-jelitowego i zapewnić stałą prędkość doprowadzania oksymorfonu.
Podczas mierzenia metod USD Procedure Drug Release USP 23 (włączonym tu w całości przez powołanie się nań) preparaty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku wykazują in vitro stopień rozpuszczania oksymorfonu od około 15% do około 50% wagowych po 1 godz., od około 45% do około 80% wagowych oksymorfonu po upływie 4 godz. i przynajmniej 80% wagowych oksymorfonu po upływie 10 godz. Charakterystykę uwalniania in vitro oraz in vivo preparatów o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku można modyfikować, stosując mieszaniny jednego lub większej liczby różnych nierozpuszczalnych w wodzie i/lub rozpuszczalnych w wodzie związków, stosując różne plastyfikatory, zmieniając grubość warstwy przedłużonego uwalniania, wprowadzając do powłoczki związki modyfikujące uwalnianie i/lub przez wytworzenie dróg przejścia przez powłoczkę.
Przy doustnym podawaniu chorym preparaty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku wykazują następującą charakterystykę in vivo: (a) maksymalny poziom oksymorfonu w osoczu krwi występuje w zakresie od około 2 do około 6 godzin po podaniu; (b) czas trwania przeciwbólowego działania oksymorfonu wynosi od około 8 do około 24 godzin; oraz (c) względna dostępność biologiczna oksymorfonu wynosi od około 0,5 do około 1,5 w porównaniu z doustnie podawanym wodnym roztworem oksymorfonu.
Kompozycje według wynalazku można podawać jako jedyną farmaceutycznie czynną mieszankę opisanymi tu sposobami, ale można je również stosować w połączeniu z jedną lub większa liczbą mieszanek, które są znane z tego, że terapeutycznie działają przeciwbólowe.
Wynalazek dotyczy też farmaceutycznych zestawów, zawierających jeden lub większą liczbę pojemników, wypełnionych jedną lub większą liczbą kompozycji według wynalazku. Te zestawy mogą ponadto zawierać inne farmaceutycznie mieszanki, znane w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek, z tego, że terapeutycznie skutecznie działają przeciwbólowe, oraz instrukcje stosowania.
Przykłady
Następujące przykłady podaje się jedynie dla celów ilustracji i nie mają one ograniczać zakresu dołączonych zastrzeżeń.
P r z y k ł a d y 1 i 2
Wytworzono dwa układy doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem przez mieszanie na sucho żywicy ksantanowej, żywicy z owoców grochodrzewu, dihydratu siarczanu wapnia i dekstrozy w mieszalniku/granulatorze o wysokiej prędkości w ciągu 3 minut. Wytworzono zawiesinę przez wymieszanie etylocelulozy z alkoholem. Podczas pracy ścinaczy/mieszadeł zawiesinę tę dodano do suchej wymieszanej mieszaniny i granulowano przez następne 3 minuty. Granulat wysuszono do LOD (strata przy suszeniu) mniejszej niż około 10% wagowych. Następnie granulat zmielono z zastosowaniem sita numer 20. Względne ilości składników przedstawiono w tablicy 1.
PL 207 748 B1
T a b l i c a 1
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem Przykład 1 Przykład 2
Zaróbka % %
Żywica z owoców grochodrzewu, FCC 25,0 30,0
Żywica ksantanowa, NF 25,0 30,0
Dekstroza, USP 35,0 40,0
Dihydrat siarczanu wapnia, NF 10,0 0,0
Etyloceluloza, NF 5,0 0,0
Alkohol, SD3A (bezwodny)1 (10)1 (20,0)1
Ogółem 100,0 100,0
1 Lotny, usuwany podczas obróbki.
P r z y k ł a d y od 3 do 7
Wytworzono serie tabletek, zawierających różne ilości chlorowodorku oksymorfonu, stosując układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem z przykładu 1. Ilości składników w tabletce podano w tablicy 2.
T a b l i c a 2
Przykład 3 Przykład 4 Przykład 5 Przykład 6 Przykład 7
Składnik mg mg mg mg mg
Oksymorfon HCI, USP 5 10 20 40 80
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem 160 160 160 160 160
Silifikowana mikrokrystaliczna celuloza, NF 20 20 20 20 20
Stearylofumaran sodu, NF 2 2 2 2 2
Całkowita masa 187 192 202 222 262
Opadry® (barwny) 7,48 7,68 8,08 8,88 10,48
Opadry® (klarowny) 0,94 0,96 1,01 1,11 1,31
P r z y k ł a d y 8 i 9
Wytworzono dwie partie tabletek tak, jak to opisano dla przykładów 1-7, stosując układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem z przykładu 1. Jedną partię wytworzono w celu zapewnienia stosunkowo szybkiego przedłużonego uwalniania, a drugą partię wytworzono w celu zapewnienia stosunkowo powolnego przedłużonego uwalniania. Składy tych tabletek przedstawiono w tablicy 3.
T a b l i c a 3
Przykład 8 powolne uwalnianie Przykład 9 szybkie uwalnianie
Składniki mg na tabletkę mg na tabletkę
Oksymorfon HCI, USP 20 20
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem 360 160
Sylifikowana mikrokrystaliczna celuloza, NF 20 20
Stearylofumaran sodu, NF 4 2
Powłoczka (zabarwiona) 12,12 12,12
Całkowita masa 416,12 214,12
PL 207 748 B1
Tabletki z przykładów 8 i 9 badano na stopień uwalniania in vitro według sposobu uwalniania leku (USP 23). Wyniki przedstawiono w tablicy 4.
T a b l i c a 4
Czas (godz.) Przykład 8 powolne uwalnianie Przykład 9 szybkie uwalnianie
0,5 18,8% 21,3%
1 27,8% 32,3%
2 40,5% 47,4%
3 50,2% 58,5%
4 58,1% 66,9%
5 64,7% 73,5%
6 70,2% 78,6%
8 79,0% 86,0%
10 85,3% 90,6%
12 89,8% 93,4%
P r z y k ł a d 10: Badania kliniczne
Kliniczne badania prowadzono w celu (1) oceny względnej biologicznej dostępności (prędkości i stopnia wchłaniania) oksymorfonu z przedłużonego uwalniania (20 mg) (preparat szybkiego uwalniania z przykładu 9) w porównaniu z doustnym roztworem oksymorfonu (10 mg) podawanymi w stanie na czczo, (2) oceny względnej biologicznej dostępności oksymorfonu z przedłużonego uwalniania (20 mg) w porównaniu z doustnym roztworem oksymorfonu (10 mg) podawanymi w stanie po posiłku, (3) oceny względnej biologicznej dostępności oksymorfonu z przedłużonego uwalniania (20 mg) podawanego po posiłku w porównaniu z oksymorfonem z przedłużonego uwalniania (20 mg) podawanym na czczo, (4) oceny względnej biologicznej dostępności z doustnego roztworu oksymorfonu podawanego po posiłku w porównaniu z doustnym roztworem oksymorfonu podawanym na czczo oraz (5) oceny względnego bezpieczeństwa i względnej zdolności do tolerowania oksymorfonu z przedłużonego uwalniania (20 mg), podawanego w stanie po posiłku i na czczo.
Badania te odpowiadały modelowi badania czterodrożnego, krzyżowego, randomicznego, jednocentrowego, ze ślepymi próbami analitycznymi i otwartym znakowaniem. Chorzy wybrani losowo do leczenia A oraz do leczenia C, które opisano niżej, byli w stanie na czczo po dziesięciogodzinnym poszczeniu przez noc. Chorzy wybrani losowo do leczenia B oraz do leczenia D, które opisano niżej, byli w stanie po bardzo tłustym posiłku, zakończonym dziesięć minut przed dawkowaniem. Między podawaniami po cztery dawki występował 14-dniowy odstęp na wypłukanie. Chorzy przebywali w szpitalu podczas każ dego okresu badań . Chorzy przeznaczeni do otrzymywania leczenia A i leczenia B byli zwalniani ze szpitala trzeciego dnia po 48-godzinnych badaniach, zaś chorzy przeznaczeni do otrzymywania leczenia C i leczenia D byli zwalniani ze szpitala drugiego dnia po 36-godzinnych badaniach. Pierwszego dnia każdego okresu badań chorzy byli poddawani jednemu z czterech leczeń.
Leczenia A i B prowadzono z użyciem tabletek z 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu. Chorzy wybrani losowo do leczenia A otrzymywali pojedynczą doustną dawkę 20 mg oksymorfonu w postaci jednej tabletki o przedłużonym uwalnianiu, zażywanej z 240 cm wody po 10-godzinnym okresie poszczenia. Chorzy wybrani losowo do leczenia B otrzymywali pojedynczą, doustną dawkę 20 mg oksymorfonu w postaci jednej tabletki o przedłużonym uwalnianiu, zażywanej z 240 cm wody 10 minut po znormalizowanym bardzo tłustym posiłku.
3
Leczenia C i D prowadzono z użyciem roztworów oksymorfonu HCI według USP, 1,5 mg/cm3 w 10 cm3 fiolkach do zastrzyków. Chorzy wybrani losowo do leczenia C otrzymywali pojedynczą doustną dawkę 10 mg (6,7 cm) oksymorfonu w roztworze, zażywaną z 240 cm3 wody po 10-godzinnym okresie poszczenia. Chorzy wybrani losowo do leczenia D otrzymywali pojedynczą dawkę 10 mg 33 (6,7 cm3) oksymorfonu w roztworze, zażywaną z 240 cm3 wody 10 minut po znormalizowanym bardzo tłustym posiłku.
PL 207 748 B1
Ogółem zwerbowano do badań 28 chorych mężczyzn i 24 chorych ukończyło badania. Średni wiek chorych wynosił 27 lat (w zakresie od 19 do 38 lat), średni wzrost chorych wynosił 177 cm (69,6 cali) (w zakresie od 162,5 do 190,5 (od 64,0 do 75,0 cali)), a średnia waga chorych wynosiła 76,7 kg (169,0 funtów) (w zakresie od 53,1 do 91,6 kg (od 117,0 do 202,0 funtów)). Chorzy nie konsumowali pokarmów lub napojów zawierających alkohol, kofeinę lub ksantynę, przez 24 godziny przed otrzymaniem badanego leku w każdym okresie badań. Chorzy ci nie używali nikotyny ani tytoniu przynajmniej przez 6 miesięcy przed zapisaniem się na badania. Ponadto na 7 dni przed dawkowaniem oraz podczas badań były zakazane wszelkie inne leki. Leki przepisane receptą były niedopuszczalne na 17 dni przed dawkowaniem oraz podczas badań.
Chorzy byli kwalifikowani 14 dni przed zapisaniem na badania. Procedura kwalifikowania obejmowała historię choroby, badania fizyczne (wysokość, waga, budowa, objawy czynności życiowych i elektrokardiogram) i kliniczne próby laboratoryjne (hematologia, chemia surowicy krwi, analiza moczu, badanie na przeciwciała HIV, badanie na antygeny powierzchniowe zapalenia wątroby B, badania na przeciwciała zapalenia wątroby C oraz badania na kanabinoidy).
W czasie badań chorzy pozostawali w pozycji pionowej (siedząc lub stoją c) przez 4 godziny po podaniu badanego leku. Wody nie wolno było pić od 2 godzin przed dawkowaniem do 2 godzin po dawkowaniu. W czasie badań nie wolno było chorym zajmować się żadną męczącą działalnością.
Chorzy zgłaszali się do szpitala wieczorem przed każdym dawkowaniem. Następnie chorzy przestrzegali 10-godzinnego całonocnego postu. W dniu 1. chorzy wybrani losowo do leczenia B i leczenia D otrzymywali bardzo tłuste śniadanie w ciągu 30 minut przed dawkowaniem. Następnie rozpoczynano znormalizowany schemat posiłków z posiłkiem południowym 4 godziny po dawkowaniu, obiadem 10 godzin po dawkowaniu i posiłkiem 13 godzin po dawkowaniu. W dniu 2. znormalizowane posiłki rozpoczynano śniadaniem o 8.15, posiłek południowy był o 12.00, a obiad o 18.00. Chorzy wybrani losowo do leczenia A i leczenia B otrzymywali posiłek w dniu 2. o 21.00.
Objawy czynności życiowych (po 5 minutach siedzenia obejmujące ciśnienie krwi, tętno, oddychanie i temperaturę) oraz elektrokardiogram z 12 odprowadzeniami oceniano w momencie -13. godziny każdego okresu prób oraz po zakończeniu każdego okresu. Kliniczną ocenę laboratoryjną (hematologię, chemię osocza krwi, analizę moczu) i krótkie badanie fizyczne przeprowadzano w -13. godzinie każdego okresu prób oraz po zakończeniu każdego okresu. Chorzy zostali pouczeni, aby powiadamiać lekarza prowadzącego badania i/lub pielęgniarki o wszystkich niepomyślnych wydarzeniach, które nastąpiły w czasie badań.
W czasie każ dego okresu badań pobierano próbki krwi (7 cm3) o godzinie 0 (przed dawkowaniem) oraz po upływie 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30 i 48 godzin od dawkowania (19 próbek) w przypadku chorych wybranych losowo do leczenia A i leczenia B. W czasie każdego okresu badań pobierano próbki krwi (7 cm3) o godzinie O (przed dawkowaniem) oraz po upływie 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20 i 36 godzin od dawkowania (21 próbek) w przypadku chorych wybranych losowo do leczenia C i leczenia D. Podczas tych badań pobrano ogółem 80 próbek krwi (560 cm3) od każdego chorego do oznaczania leku. Próbki osocza krwi wydzielano przez wirowanie, a następnie zamrażano w temperaturze -70°C i utrzymywano w stanie zamrożonym aż do wykonania oznaczeń.
Do oznaczania oksymorfonu w ludzkim osoczu krwi z EDTA opracowano i walidowano metodę LC/MS/MS. Do próbek dodawano wzorzec wewnętrzny, d3-oksymorfonu i umieszczano w urządzeniu RapidTrace® (Zymark Corporation, Hopkinton, USA) do automatycznej ekstrakcji fazy stałej. Ekstrakty suszono w atmosferze azotu i odtwarzano z użyciem acetonitrylu przed wtryskiwaniem do LC/MS/MS. W badaniach tych stosowano urzą dzenie Perkin Elmer Sciex APl III+ albo równoważne z zastosowaniem interfejsu turbo elektrospray (turbo ion spray). Dodatnie jony monitorowano w trybie MRM.
Farmakokinetyczne parametry, przedstawione w tablicy 5, obliczano komputerowo z danych zależności stężenia oksymorfonu w osoczu krwi od czasu.
T a b l i c a 5
AUC(O-t) Powierzchnia pod krzywą zależności stężenia leku od czasu w zakresie od czasu zerowego do czasu ostatniego oznaczalnego stężenia (Ct), obliczana z zastosowaniem liniowego sumowania trapezowego.
AUC(0-inf) Powierzchnia pod krzywą zależności stężenia leku od czasu w zakresie od czasu zerowego do nieskończoności. AUC(O-inf) = AUC(O-t) + Ct/Kel, gdzie Kel oznacza stałą prędkości końcowego usuwania.
PL 207 748 B1 ciąg dalszy Tablicy 5
AUC(0-24) Część powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku od czasu w zakresie od czasu zerowego do 24 godzin.
Cmax Największe obserwowane stężenie leku.
T max Czas do obserwowanego największego stężenia leku.
Kel Stała prędkości usuwania bazująca na liniowej regresji końcowej liniowej części krzywej zależności stężenia (LN) od czasu.
T1/2el Okres półtrwania, czas potrzebny do obniżenia stężenia 0 50%, obliczony jako LN(2)/Kel.
Stałą prędkość końcowego usuwania obliczano komputerowo z zastosowaniem liniowej regresji przynajmniej trzech punktów czasu, z których przynajmniej dwa były kolejne. Wartości Kel, dla których współczynniki korelacji były niższe od lub równe 0,8, nie podawano w tablicach parametrów farmakokinetycznych lub włączano je do analizy statystycznej. W tych przypadkach nie podawano więc również wartości T1/2el, AUC(0-inf), C1/F, MRT oraz przekształconych przez LN T1/2el, AUC(0-inf) i C1/F.
Parametryczny zasadniczy model liniowy (normalny teoretyczny) stosowano do każdego z wyżej wymienionych parametrów (z wyjątkiem Tmax i Frel) oraz przekształconych przez LN parametrów Cmax, AUC(0-24), AUC(0-t), AUC(0-inf), C1/F i T1/2el. Najpierw analiza modelu wariancyjnego (ANOVA) obejmowała następujące czynniki: leczenie, kolejność, miejsca chorego w kolejności, okres i skutek przenoszenia. Jeś li skutek przenoszenia nie był istotny, to pomijano go w modelu. Efekt kolejności badano z wykorzystaniem średniego kwadratu miejsca chorego w kolejności i wszystkie inne główne efekty badano z zastosowanie błędu resztkowego (średniego kwadratu błędu). Wykonano następujące porównania leczeń co do względnej prędkości i względnego stopnia wchłaniania: leczenie B w porównaniu z leczeniem A, leczenie A w porównaniu z leczenie C (dawka znormalizowana do 20 mg), leczenie B w porównaniu z leczeniem D (dawka znormalizowana do 20 mg) i leczenie D w porównaniu z leczeniem C (dawka znormalizowana do 20 mg dla obydwu leczeń ). Obliczano 90% przedziały ufności stosunków średnich parametrów najmniejszych kwadratów leczeń. Wartości Tmax analizowano z zastosowaniem testu algebraicznej kolejności (Signed Ranks) Wilcoxona. Sumaryczną statystykę przedstawiono dla Frel.
Stężenia oksymorfonu w osoczu krwi zapisywano u poszczególnych chorych dla każdego czasu pobierania i podsumowywano z zastosowaniem statystyki opisowej. Parametry farmakokinetyczne również zapisywano dla poszczególnych chorych i podsumowywano z zastosowaniem statystyki opisowej.
Ogółem trzeba było wykonać 26 serii analitycznych w celu obróbki próbek klinicznych z tych badań. W tych 26 seriach analitycznych 26 było do przyjęcia pod względem oksymorfonu. Krzywe wzorcowe dla tych 26 serii analitycznych w osoczu krwi z EDTA, używane w tych badaniach, pokrywa33 ły zakres od 0,0500 do 20,000 mg/cm3 z granicą oznaczalności, wynoszącą 0,0500 ng/cm3 dla obydwu związków. Analizowane próbki kontroli jakości dla każdej serii analitycznej wykazywały współczynnik zmienności mniejszy niż lub równy 14,23% dla oksymorfonu.
Ogółem 28 chorych otrzymało przynajmniej jedno leczenie. Do sumarycznej statystyki i analizy statystycznej włączono tylko tych chorych, którzy ukończyli 4 leczenia.
Krzywe zależności średniego stężenia oksymorfonu w osoczu krwi od czasu dla leczeń A, B, C i D przedstawiono na fig. 1 (w skali liniowej, bez odchylenia standardowego).
Poszczególne krzywe zależności stężenia od czasu charakteryzowały się licznymi pikami, które występowały w początkowym 12-godzinnym okresie po dawkowaniu. Ponadto obserwowano zwykle mały wstrząs stężenia oksymorfonu w osoczu krwi w okresie od 24 do 48 godzin po dawkowaniu.
Średnie arytmetyczne farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi oraz statystyczne porównania leczenia B z leczeniem A zebrano w tablicy 6.
PL 207 748 B1
T a b l i c a 6
Podsumowanie farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi
w leczeniach B oraz A
Oksymorfon w osoczu krwi
Leczenie A Leczenie B
Parametry farmakokinetyczne Średnia arytmet. SD Średnia arytmet. SD 90% Cl Średni stosunek
Cmax (ng/cm3) 1,7895 0,6531 1,1410 0,4537 125,4-191,0 158,2
Tmax (gOdZ.) 5,65 9,39 5,57 7,14
AUC(0-24) (ng*godz./cm3) 14,27 4,976 11,64 3,869 110,7-134,0 122,3
AUC(O-t) (ng*godz./cm3) 19,89 6,408 17,71 8,471 100,2-123,6 111,9
AUC(O-inf) (ng*godz./cm3) 21,29 6,559 19,29 5,028 105,3-133,9 119,6
T1/2el (godz.) 12,0 3,64 12,3 3,99 57,4-155,2 106,3
SD - odchylenie standardowe.
Leczenie B: 1 x 2O mg oksymorfonu w tabletce o przedłużonym uwalnianiu, po posiłku: badanie. Leczenie A: 1 x 2O mg oksymorfonu w tabletce o przedłużonym uwalnianiu, na czczo: porównawcze.
Średnie arytmetyczne farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi oraz statystyczne porównania A z leczeniem C zebrano w tablicy 7.
T a b l i c a 7
Podsumowanie farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi
w leczeniach A oraz C
Oksymorfon w osoczu krwi
Leczenie A Leczenie C
Parametry farmakokinetyczne Średnia arytmet. SD Średnia arytmet. SD 90% Cl Średni stosunek
Cmax, (ng/cm3) 1,1410 0,4537 2,2635 1,0008 33,4-66,0 49,7
Tmax (godz.) 5,57 7,14 0,978 1,14
AUC(0-24) (ng*godz./cm3) 11,64 3,869 12,39 4,116 82,8-104,6 93,7
AUC(0-t) (ng*godz./cm3) 17,71 8,471 14,53 4,909 107,7-136,3 122,0
AUC(0-inf) (ng*godz./cm3) 19,29 5,028 18,70 6,618 80,2-108,4 94,3
T1/2el (godz.) 12,3 3,99 16,2 11,4 32,9-102,1 67,5
Leczenie A: 1 x 2O mg oksymorfonu w tabletce o przedłużonym uwalnianiu, na czczo: badanie.
Leczenie C: 1O mg/6,7 cm3 oksymorfonu HCI, roztwór doustny, na czczo: dawka znormalizowana do 2O mg: porównawcze.
Średnie arytmetyczne farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi oraz statystyczne porównania leczenia B z leczeniem D zebrano w tablicy 8.
PL 207 748 B1
T a b l i c a 8
Podsumowanie farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi w leczeniach B oraz D
Oksymorfon w osoczu krwi
Leczenie B Leczenie D
Parametry farmakokinetyczne Średnia arytmet. SD Średnia arytmet. SD 90% Cl Średni stosunek
Cmax (ng/cm3) 1,7895 0,6531 3,2733 1,3169 42,7-65,0 50,0
Tmax (godz.) 5,65 9,39 1,11 0,768
AUC(0-24) (ng*godz./cm3) 14,27 4,976 17,30 5,259 74,4-90,1 82,2
AUC(0-t) (ng*godz./cm3) 19,89 6,408 19,28 6,030 92,5-114,1 103,3
AUC(0-inf) (ng*godz./cm3) 21,29 6,559 25,86 10,03 75,0-95,2 85,1
T1/2el (godz.) 12,0 3,64 20,6 19,3 31,9-86,1 59,0
Leczenie B: 1 x 20 mg oksymorfonu w tabletce o przedłużonym uwalnianiu, po posiłku: badanie.
Leczenie D: 10 mg/6,7 cm3 oksymorfonu HCI, roztwór doustny, po posiłku: dawka znormalizowana do 20 mg: porównawcze.
Średnie arytmetyczne farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi oraz statystyczne porównania leczenia D z leczeniem C zebrano w tablicy 9.
T a b l i c a 9
Podsumowanie farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi
w leczeniach D oraz C
Oksymorfon w osoczu krwi
Leczenie D Leczenie C
Parametry farmakokinetyczne Średnia arytmet. SD Średnia arytmet. SD 90% Cl Średni stosunek
Cmax (ng/cm3) 3,2733 1,3169 2,2635 1,0008 129,7-162,3 146,0
Tmax (godz.) 1,11 0,768 0,978 1,14
AUC(0-24) (ng*godz./cm3) 17,30 5,259 12,39 4,116 128,5-150,3 139,4
AUC(0-t) (ng*godz./cm3) 19,20 6,030 14,53 4,909 117,9-146,5 132,2
AUC(0-inf) (ng*godz./cm3) 25,86 10,03 18,70 6,618 118,6-146,6 132,6
T1/2el (godz.) 20,6 19,3 16,2 11,4 87,3-155,9 121,6
Leczenie D: 10 mg/6,7 cm3 oksymorfonu HCI, roztwór doustny, po posiłku: dawka znormalizowana do 20 mg: badanie. Leczenie C: 10 mg/6,7 cm3 oksymorfonu HCI, roztwór doustny, na czczo: porównawcze.
Obliczenia względnej biologicznej dostępności zebrano w tablicy 10.
T a b l i c a 10
Średnia (z odchyleniem standardowym) względna dostępność biologiczna oksymorfonu, oznaczona z AUC(0-inf) i AUC(0-24)
Frel BA Frel AC Frel BD Frel DC
AUC(0-inf) (ng*godz./cm3) 1,169 (0,2041) 1,040 (0,1874) 0,8863 (0,2569) 1,368 (0,4328)
AUC(0-24) (ng*godz./cm3) 1,299 (0,4638) (0,9598) (0,2151) 0,8344 (0,100) 1,470 (0,3922)
Celem tych badań była ocena względnej dostępności biologicznej oksymorfonu przy przedłużonym uwalnianiu oksymorfonu (20 mg) w porównaniu z doustnym roztworem oksymorfonu (10 mg) w warunkach zarówno na czczo, jak i po posiłku, oraz określenie wpływu pokarmu na biologiczną dostępność oksymorfonu z preparatu o przedłużonym uwalnianiu oraz z doustnego roztworu.
PL 207 748 B1
Obecność bardzo tłustego pokarmu miała istotny wpływ na wartość Cmax oksymorfonu, ale mniejszy wpływ na wartość AUC oksymorfonu z tabletek oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu.
Średnia wartość Cmax określona metodą najmniejszych kwadratów (LS) była o 58% wyższa, a średnia
LS wartości AUC(0-t) i AUC(0-inf) były o 18% wyższe dla stanu po posiłku (leczenie B) w porównaniu ze stanem na czczo (leczenie A) w oparciu o dane przekształcone przez LN. Było to zgodne z oznaczeniem względnej dostępności biologicznej z AUC(0-inf), ponieważ średnia wartość Frel wynosiła 1,17. Poszczególne wartości Frel bazujące na AUC(0-24) były podobne (różniące się mniej niż 20%) do wartości Frel bazujących na AUC(0-inf) dla wszystkich chorych z wyjątkiem 2. Porównywanie średnich wartości Frel z AUC(0-inf) ze średnimi wartościami Frel z AUC(0-24) jest mylące, ponieważ nie wszyscy chorzy mieli te wartości dla AUC(0-inf). Średnie wartości Tmax były podobne (około 5,6 godz.) i nie wykazano żadnych istotnych różnic wartości Tmax z zastosowaniem analizy nieparametrycznej. Wartości okresów półtrwania różniły się znacznie między tymi dwoma leczeniami.
Wpływ posiłku na biologiczną dostępność oksymorfonu z doustnego roztworu był bardziej wyraźny, zwłaszcza w odniesieniu do AUC. Średnia LS wartość Cmax była o 50% wyższa, średnie wartości LS AUC(0-t) i AUC(0-inf) były o 32-34% wyższe dla stanu po posiłku (leczenie D) w porównaniu ze stanem na czczo (leczenie C) w oparciu o dane przekształcone przez LN. Było to zgodne z oznaczeniem względnej dostępności biologicznej z AUC(0-inf), ponieważ średnia wartość Frel wynosiła 1,37. Poszczególne wartości Frel bazujące na AUC(0-24) były podobne (różniące się mniej niż 20%) do wartości Frel bazujących na AUC(0-inf) dla wszystkich chorych z wyjątkiem 5. Porównywanie średnich wartości Frel z AUC(0-inf) ze średnimi wartościami Frel z AUC(0-24) jest mylące, ponieważ nie wszyscy chorzy mieli te wartości dla AUC(0-inf). Średnie wartości Tmax (około 1 godz.) były podobne dla tych dwóch leczeń i nie wykazano żadnych istotnych różnic.
W stanach na czczo tabletki z 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu wykazywały podobny stopień dostępności oksymorfonu w porównaniu z 10 oksymorfonu w doustnym roztworze znormalizowanym do dawki 20 mg (leczenie A w porównania z leczeniem C). Z danych przekształconych przez LN wynika, że średnia LS wartość AUC(0-t) była o 17% wyższa dla oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu, podczas gdy średnie LS wartości AUC(0-inf) były prawie równe (średni stosunek 99%). Wartość AUC(0-t) nie jest jednak najlepszym parametrem dla oceny biologicznej dostępności, ponieważ stężenia w osoczu krwi mierzono przez 48 godzin w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu, a w przypadku doustnego roztworu przez 36 godzin. Średnie wartości Frel, obliczone z AUC(0-inf) i AUC(0-24), (odpowiednio 1,0 oraz 0,96), również wykazywały podobny stopień dostępności oksymorfonu w przypadku obydwu tych leczeń.
Wystąpiły różnice parametrów charakteryzujących prędkość wchłaniania. Średnia LS wartość Cmax była o 49% niższa w przypadku tabletek oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z doustnym roztworem o znormalizowanej dawce w oparciu o dane przekształcone przez LN. Okres półtrwania był znacznie dłuższy w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu (średnio 12 godz. w porównaniu z 2,5 godz.).
W stanach po posiłku dostępność oksymorfonu z 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu była podobna, jak w przypadku doustnego roztworu 10 mg oksymorfonu znormalizowanego do dawki 20 mg (leczenie B w porównaniu D). Z danych przekształconych przez LN wynika, że średnia LS wartość AUC(0-inf) była o 12% niższa w przypadku oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu. Średnie wartości Frel, obliczone z AUC(0-inf) i AUC(0-24), (odpowiednio 0,89 oraz 0,83), również wykazywały podobny stopień dostępności oksymorfonu z tabletki. Wystąpiły różnice parametrów charakteryzujących prędkość wchłaniania. Średnia LS wartość Cmax była o 46% niższa w przypadku tabletek oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z doustnym roztworem o znormalizowanej dawce w oparciu o dane przekształcone przez LN. Średnia wartość Tmax wynosiła 5,7 godz. w przypadku tabletki w porównaniu z 1,1 godz. w przypadku doustnego roztworu. Okres półtrwania był znacznie dłuższy w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu (średnio 7,8 godz. w porównaniu z 3,1 godz.).
Obecność bardzo tłustego pokarmu nie wykazywała istotnego wpływu na dostępność po podawaniu tabletek oksymorfonu o przedłużonym działaniu. Średnie LS wartości wynosiły 97% dla AUC(0-t) i 91% dla Cmax (leczenie B w porównaniu z leczeniem A) w oparciu o dane przekształcone przez LN. Było to zgodne z oznaczeniem względnej dostępności biologicznej z AUC(0-24), ponieważ średnia wartość Frel wynosiła 0,97. Wartość AUC(0-inf) nie była wiarygodnym miernikiem biologicznej dostępności, ponieważ nie można było dokładnie określić okresu półtrwania, a w wielu przypadkach w ogóle nie można go było określić. Oznaczenia okresu półtrwania były niedokładne, ponieważ w u większości
PL 207 748 B1 chorych okresy półtrwania były prawie tak długie, jak okres pobierania próbek, albo dłuższe (do 2,8 raza dłuższe). Średnia wartość Tmax była większa w przypadku leczenia po posiłku w porównaniu z leczeniem na czczo (odpowiednio 5,2 oraz 3,5 godz.) i róż nica był a istotna.
W stanach na czczo tabletki 20 mg oksymorfonu o przedł u ż onym uwalnianiu wykazują podobną dostępność, jak doustny roztwór 10 mg oksymorfonu znormalizowany do dawki 20 mg (leczenie A w porównaniu z leczeniem 0). Z danych przekształconych przez LN wynika, że średni stosunek LS dla AUC(0-t) wynosił 104,5%. Średnia wartość Frel (0,83), obliczona z AUC(0-24), również wykazywała podobny stopień dostępności oksymorfonu w przypadku obydwu tych leczeń. Występowały różnice parametrów, charakteryzujących prędkość wchłaniania. Średnia LS wartość Cmax była o 57% niższa w przypadku tabletek oksymorfonu o przedłu żonym uwalnianiu w porównaniu z doustnym roztworem o znormalizowanej dawce. Ś rednia wartość Tmax wynosił a 3,6 godz. w przypadku tabletki w porównaniu z 0,88 w przypadku doustnego roztworu. Okres półtrwania był znacznie dłuższy w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu (średnio 11 godz. w porównaniu z 2,2 godz.).
W stanach po posił ku dostę pność z 20 mg oksymorfonu o przedł uż onym dział aniu był a podobna, jak w przypadku doustnego roztworu 10 mg oksymorfonu znormalizowanego do dawki 20 mg (leczenie B w porównaniu z leczeniem D). Z danych przekształconych przez LN wynika, że średnia LS wartość AUC(0-t) była o 14% wyższa dla oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu. Średnia wartość Frel (0,87), obliczona z AUC(0-24),również wykazywała podobny stopień dostępności w obydwu leczeniach. Wystąpiły różnice parametrów, charakteryzujących prędkość wchłaniania. Średnio LS wartość Cmax była o 40% niższa w przypadku tabletek oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z doustnym roztworem o znormalizowanej dawce. Średnia wartość Tmax wynosiła 5,2 godz. w przypadku tabletki w porównaniu z 1,3 godz. w przypadku doustnego roztworu. Okres pół trwania był znacznie dłuższy w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu (średnio 14 godz. w porównaniu z 3,9 godz.).
Stopień dostępności oksymorfonu z tabletek zawierających 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu był podobny w stanach po posiłku oraz na czczo, ponieważ występowała różnica mniejsza niż 20% w średnich wartościach AUC(0-t) oraz AUC(0-inf) dla wszystkich leczeń w oparciu o dane przekształ cenie przez LN. Na wartość Tmax pokarm nie wpł ywał ; natomiast ś rednia LS wartość Cmax była podwyższona o 58% w obecności bardzo tłustego jedzenia. Pokarm wpływał zarówno na prędkość, jak i stopień wchłaniania oksymorfonu z doustnego roztworu oksymorfonu, ponieważ średnie wartości Cmax oraz AUC wzrastały odpowiednio od około 50 do około 30%. Pokarm nie wpływał na wartość Tmax. W obydwu stanach, po posiłkach oraz na czczo, tabletki oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu wykazywały podobny stopień dostępności oksymorfonu w odróżnieniu od doustnego roztworu oksymorfonu, ponieważ dla obydwu leczeń występowała różnica mniejsza niż 20% średnich LS wartości AUC(0-t) oraz AUC(0-inf).
Biologiczna dostępność w przypadku tabletek zawierających 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu była również podobna dla stanów po posiłku oraz na czczo, ponieważ dla obydwu leczeń różnice średnich LS wartości Cmax oraz AUC wynosiły mniej niż 20%. Wartość Tmax była większa w przypadku stanu po posiłku. Obecność pokarmu nie wpływała na stopień dostępności oksymorfonu z doustnego roztworu, ponieważ średnie LS wartości AUC różniły się mniej niż o 20%. Natomiast w obecności pokarmu wartość Cmax obniż ała się o 35%. Pokarm nie wpływał na wartość Tmax. W obydwu stanach, po posiłku oraz na czczo, tabletki oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu wykazywały podobny stopień dostępności w odróżnieniu od doustnego roztworu oksymorfonu, ponieważ dla obydwu leczeń występowała różnica mniejsza niż 20% średnich LS wartości AUC.
Dla specjalistów w dziedzinie oczywiste są, poza przedstawionymi w powyższym opisie, różne modyfikacje tego wynalazku. Takie modyfikacje są objęte zakresem załączonych zastrzeżeń patentowych.

Claims (68)

1. Preparat o przedłuż onym uwalnianiu, zawierający oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól, znamienny tym, że zawiera układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, który to układ zawiera co najmniej jeden związek hydrofilowy, co najmniej jeden środek sieciujący i co najmniej jeden farmaceutyczny rozcieńczalnik, przy czym związek hydrofilowy stanowi żywicę heteropolisacharydową, zaś środek sieciujący stanowi żywicę homopolisacharydową.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli do układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem wynosi od 1:0,5 do 1:25.
3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól w zakresie 1 mg do 200 mg.
4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól w zakresie 5 mg do 80 mg.
5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ż e zawiera ukł ad doprowadzania z przedłu ż onym uwalnianiem w zakresie 80 mg do 420 mg.
6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera układ doprowadzania z przedłu ż onym uwalnianiem w zakresie 80 mg do 360 mg.
7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera układ doprowadzania z przedłu ż onym uwalnianiem w zakresie 80 mg do 200 mg.
8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera 20% do 80% wagowych związku hydrofilowego stanowiącego żywicę heteropolisacharydową, 0,5% do 80% wagowych środka sieciującego stanowiącego żywicę homopolisacharydową, oraz 20% do 80% wagowych farmaceutycznego rozcieńczalnika.
9. Preparat o według zastrz. 8, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera żywicę heteropolisacharydową w ilości 20% do 60% wagowych, żywicę homopolisacharydową w ilości 2% do 54%, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 20% do 80% wagowych.
10. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera żywicę heteropolisacharydową w ilości 40% do 60% wagowych, żywicę homopolisacharydową w ilości 20% do 30%, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 40% do 80% wagowych.
11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że żywicą heteropolisacharydową jest co najmniej jeden związek wybrany spośród żywicy ksantanowej, żywicy tragakantowej, pektyny, gumy arabskiej, karaja, agaru, karageniny i żywicy gelanowej.
12. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że żywicą heteropolisacharydową jest żywica ksantanowa lub jej pochodna.
13. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że żywicą homopolisacharydową jest żywica z owoców grochodrzewu lub ż ywica guaranowa.
14. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że rozcieńczalnikiem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród skrobi, laktozy, dekstrozy, sacharozy, mikrokrystalicznej celulozy, sorbitu, ksylitu i fruktozy.
15. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek związku hydrofilowego do środka sieciującego wynosi od 1:9 do 9:1.
16. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek farmaceutycznego rozcieńczalnika do związku hydrofilowego wynosi od 1:8 do 8:1.
17. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera ponadto co najmniej jeden hydrofobowy polimer.
18. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera hydrofobowy polimer w ilości 0,5% do 20% wagowych.
19. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera hydrofobowy polimer w ilości 2% do 10% wagowych.
20. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że hydrofobowym polimerem jest co najmniej jeden związek, wybrany spośród alkilocelulozy, hydrofobowego materiału celulozowego, polimeru poli(octanu winylu), polimeru lub kopolimeru estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, zeiny, wosku, szelaku i uwodornionego oleju roślinnego.
PL 207 748 B1
21. Preparat według zastrz. 20, znamienny tym, że alkilocelulozą jest etyloceluloza.
22. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera ponadto co najmniej jeden kationowy związek sieciujący.
23. Preparat według zastrz. 22, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera kationowy związek sieciujący w ilości 0,5% do 30% wagowych).
24. Preparat według zastrz. 23, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera kationowy związek sieciujący w ilości 5% do 20% wagowych.
25. Preparat według zastrz. 22, znamienny tym, że kationowym związkiem sieciującym jest co najmniej jeden związek wybrany spośród jednowartościowego kationu metalu, wielowartościowego kationu metalu i soli nieorganicznej.
26. Preparat według zastrz. 25, znamienny tym, że nieorganiczną solą jest siarczan metalu alkalicznego, chlorek metalu alkalicznego, boran metalu alkalicznego, bromek metalu alkalicznego, cytrynian metalu alkalicznego, octan metalu alkalicznego, mleczan metalu alkalicznego, siarczan metalu ziem alkalicznych, chlorek metalu ziem alkalicznych, boran metalu ziem alkalicznych, bromek metalu ziem alkalicznych, cytrynian metalu ziem alkalicznych, octan metalu ziem alkalicznych, mleczan metalu ziem alkalicznych lub ich mieszaninę.
27. Preparat według zastrz. 22, znamienny tym, że kationowym związkiem sieciującym jest co najmniej jeden związek wybrany spośród siarczanu wapnia, chlorku sodu, siarczanu potasu, węglanu sodu, chlorku litu, fosforanu tripotasu, boranu sodu, bromku potasu, fluorku potasu, wodorowęglanu sodu, chlorku wapnia, chlorku magnezu, cytrynianu sodu, octanu sodu, mleczanu wapnia, siarczanu magnezu i fluorku sodu.
28. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że wykazuje stopień rozpuszczenia oksymorfonu in vitro, wynoszący 15% do 50% wagowych po upływie około 1 godziny.
29. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że wykazuje stopień rozpuszczania oksymorfonu in vitro, wynoszący 45% do 80% wagowych po upływie około 4 godzin.
30. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że wykazuje stopień rozpuszczania oksymorfonu in vitro, wynoszący przynajmniej 80% wagowych po upływie około 10 godzin.
31. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera ponadto zewnętrzną powłoczkę, przy czym ta zewnętrzna powłoczka zawiera co najmniej jeden hydrofobowy polimer.
32. Preparat według zastrz. 31, znamienny tym, że hydrofobowym polimerem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród alkilocelulozy, hydrofobowego materiału celulozowego, polimeru poli(octanu winylu), polimeru lub kopolimeru estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, zeiny, wosku, szelaku i uwodornionego oleju roślinnego.
33. Preparat według zastrz. 31, znamienny tym, że hydrofobowy polimer znajduje się na preparacie o przedłużonym uwalnianiu, powiększając masę w zakresie od 1% do 20% wagowych.
34. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera ponadto zewnętrzną powłoczkę, przy czym ta zewnętrzna powłoczka zawiera co najmniej jeden plastyfikator.
35. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem jest granulowany.
36. Preparat według zastrz. 1 albo 35, znamienny tym, że ma stałą postać dawkowania.
37. Preparat według zastrz. 36, znamienny tym, że stała postać dawkowania stanowi tabletkę.
38. Preparat o przedłużonym uwalnianiu, zawierający oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól, znamienny tym, że zawiera układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, który to układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera co najmniej jeden związek hydrofilowy, co najmniej jeden kationowy związek sieciujący oraz co najmniej jeden farmaceutyczny rozcieńczalnik, przy czym związek hydrofilowy stanowi żywicę heteropolisacharydową, zaś kationowy związek sieciujący jest wybrany z grupy obejmującej jednowartościowy kation metalu, wielowartościowy kation metalu i sól nieorganiczną.
39. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że stosunek oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli do układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem wynosi od 1:0,5 do 1:25.
40. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że zawiera oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól w zakresie 1 mg do 200 mg.
41. Preparat według zastrz. 40, znamienny tym, że zawiera oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól w zakresie 5 mg do 80 mg.
PL 207 748 B1
42. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że zawiera układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem w zakresie 80 mg do 420 mg.
43. Preparat według zastrz. 42, znamienny tym, że zawiera układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem w zakresie 80 mg do 360 mg.
44. Preparat według zastrz. 43, znamienny tym, że zawiera układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem w zakresie 80 mg do 200 mg.
45. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera związek hydrofilowy w ilości 20% do 80% wagowych, kationowy środek sieciujący w ilości 0,5% do 30% wagowych, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 20% do 80% wagowych.
46. Preparat według zastrz. 45, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera związek hydrofilowy w ilości 20% do 60% wagowych, kationowy środek sieciujący w ilości 5% do 20% wagowych, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 20% do 80% wagowych.
47. Preparat według zastrz. 46, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera związek hydrofilowy w ilości 40% do 60% wagowych, kationowy środek sieciujący w ilości 5% do 20% wagowych, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 40% do 80% wagowych.
48. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że żywicą heteropolisacharydową jest co najmniej jeden związek wybrany spośród żywicy ksantanowej, żywicy tragakantowej, pektyny, gumy arabskiej, karaja, agaru, karageniny i żywicy gelanowej.
49. Preparat według zastrz. 48, znamienny tym, że żywicą heteropolisacharydową jest żywica ksantanowa lub jej pochodna.
50. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że nieorganiczną solą jest siarczan metalu alkalicznego, chlorek metalu alkalicznego, boran metalu alkalicznego, bromek metalu alkalicznego, cytrynian metalu alkalicznego, octan metalu alkalicznego, mleczan metalu alkalicznego, siarczan metalu ziem alkalicznych, chlorek metalu ziem alkalicznych, boran metalu ziem alkalicznych, bromek metalu ziem alkalicznych, cytrynian metalu ziem alkalicznych, octan metalu ziem alkalicznych, mleczan metalu ziem alkalicznych lub ich mieszaninę.
51. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że kationowym związkiem sieciującym jest co najmniej jeden związek wybrany spośród siarczanu wapnia, chlorku sodu, siarczanu potasu, węglanu sodu, chlorku litu, fosforanu tripotasu, boranu sodu, bromku potasu, fluorku potasu, wodorowęglanu sodu, chlorku wapnia, chlorku magnezu, cytrynianu sodu, octanu sodu, mleczanu wapnia, siarczanu magnezu, fluorku sodu oraz ich mieszanin.
52. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że farmaceutycznym rozcieńczalnikiem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród skrobi, laktozy, dekstrozy, sacharozy, mikrokrystalicznej celulozy, sorbitu, ksylitu i fruktozy.
53. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera ponadto co najmniej jeden hydrofobowy polimer.
54. Preparat według zastrz. 53, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera hydrofobowy polimer w ilości 0,5% do 20% wagowych.
55. Preparat według zastrz. 54, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera hydrofobowy polimer w ilości 2% do 10% wagowych.
56. Preparat według zastrz. 53, znamienny tym, że hydrofobowym polimerem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród alkilocelulozy, polimeru poli(octanu winylu), polimeru lub kopolimeru pochodzącego z estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, zeiny, wosku, szelaku i uwodornionego oleju roślinnego.
57. Preparat według zastrz. 56, znamienny tym, że alkilocelulozą jest etyloceluloza.
58. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że wykazuje stopień rozpuszczenia oksymorfonu in vitro, wynoszący 15% do 50% wagowych po upływie około 1 godziny.
59. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że wykazuje stopień rozpuszczania oksymorfonu in vitro, wynoszący 45% do 80% wagowych po upływie około 4 godzin.
60. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że wykazuje stopień rozpuszczania oksymorfonu in vitro, wynoszący przynajmniej 80% wagowych po upływie około 10 godzin.
61. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że zawiera ponadto zewnętrzną powłoczkę, przy czym ta zewnętrzna powłoczka zawiera co najmniej jeden hydrofobowy polimer.
62. Preparat według zastrz. 61, znamienny tym, że hydrofobowym polimerem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród alkilocelulozy, hydrofobowego materiału celulozowego, polimeru po22
PL 207 748 B1 li(octanu winylu), polimeru lub kopolimeru estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, zeiny, wosku, szelaku i uwodornionego oleju roślinnego.
63. Preparat według zastrz. 61, znamienny tym, że hydrofobowy polimer znajduje się na preparacie o przedłużonym uwalnianiu, powiększając masę w zakresie od 1% do 20% wagowych.
64. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że zawiera ponadto zewnętrzną powłoczkę, przy czym ta zewnętrzna powłoczka zawiera co najmniej jeden plastyfikator.
65. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem jest granulowany.
66. Preparat według zastrz. 38 albo 65, znamienny tym, że ma stałą postać dawkowania.
67. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że stała postać dawkowania stanowi tabletkę.
68. Preparat określony w zastrz. 1-17, 22, 38, 53 i 64 do zastosowania w leczeniu bólu.
PL366430A 2001-07-06 2002-07-03 Preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający oksymorfon oraz jego zastosowanie PL207748B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30335701P 2001-07-06 2001-07-06
US32935201P 2001-10-15 2001-10-15
US32942601P 2001-10-15 2001-10-15
PCT/US2002/021403 WO2003004033A1 (en) 2001-07-06 2002-07-03 Sustained release formulations of oxymorphone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366430A1 PL366430A1 (pl) 2005-01-24
PL207748B1 true PL207748B1 (pl) 2011-01-31

Family

ID=27404938

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366430A PL207748B1 (pl) 2001-07-06 2002-07-03 Preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający oksymorfon oraz jego zastosowanie
PL367277A PL208484B1 (pl) 2001-07-06 2002-07-03 Sposoby wytwarzania preparatów oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL367277A PL208484B1 (pl) 2001-07-06 2002-07-03 Sposoby wytwarzania preparatów oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu

Country Status (12)

Country Link
US (3) US7276250B2 (pl)
EP (2) EP1404332A1 (pl)
KR (1) KR20030048026A (pl)
AT (1) ATE376832T1 (pl)
BR (2) BR0210855A (pl)
DE (1) DE60223254T2 (pl)
DK (1) DK1404331T3 (pl)
ES (1) ES2292775T3 (pl)
HK (1) HK1064921A1 (pl)
NO (1) NO326375B1 (pl)
PL (2) PL207748B1 (pl)
WO (2) WO2003004033A1 (pl)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
JP2004534056A (ja) * 2001-06-08 2004-11-11 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド アクリルポリマーを使用する制御放出投薬形態、およびそれを作製するためのプロセス
ATE376832T1 (de) * 2001-07-06 2007-11-15 Penwest Pharmaceuticals Co Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
CN1610551A (zh) * 2001-07-06 2005-04-27 恩德制药公司 用作止痛剂的6－羟基羟吗啡酮的肠胃外给药
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
WO2003026743A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
JP4694207B2 (ja) 2002-07-05 2011-06-08 コルジウム ファーマシューティカル， インコーポレイテッド オピオイドおよび他の薬物に関する乱用抑止性の薬学的組成物
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
WO2005007074A2 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Bio-Dar Ltd. Gellan gum based oral controlled release dosage forms- a novel platform technology for gastric retention
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
ES2653568T3 (es) 2004-06-12 2018-02-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulaciones de fármacos para la prevención del abuso
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
US20080119501A1 (en) * 2006-04-28 2008-05-22 Hein William A Immediate release oxymorphone compositions and methods of using same
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
JP2010505948A (ja) * 2006-10-10 2010-02-25 ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー オキシモルフォンのロバスト性持続放出製剤およびその使用方法
BRPI0621952A2 (pt) * 2006-10-10 2011-10-18 Penwest Pharmaceutical Co formulações robustas com liberação prolongada de oximorfona e métodos de uso das mesmas
CN101578096A (zh) * 2006-10-10 2009-11-11 潘威斯脱药物公司 稳健的缓释制剂
GB0624880D0 (en) * 2006-12-14 2007-01-24 Johnson Matthey Plc Improved method for making analgesics
WO2008106571A2 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Abbott Laboratories Sustained release parenteral formulations of buprenorphine
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20080318993A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
US20080318994A1 (en) 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment
AU2009207796B2 (en) 2008-01-25 2014-03-27 Grunenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
ES2599031T3 (es) 2008-05-09 2017-01-31 Grünenthal GmbH Proceso para la preparación de una formulación de polvo intermedia y una forma de dosificación solida final utilizando un paso de congelación por pulverización
NZ596667A (en) 2009-07-22 2013-09-27 Gruenenthal Chemie Hot-melt extruded controlled release dosage form
PT2456424E (pt) 2009-07-22 2013-09-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente à adulteração e estabilizada contra a oxidação
CZ302789B6 (cs) 2009-11-25 2011-11-09 Zentiva, K. S. Zpusob zvýšení rozpustnosti farmaceuticky aktivních látek a cílený (kontrolovaný) transport do streva
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
WO2011095314A2 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
MX2013002377A (es) 2010-09-02 2013-04-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica.
CA2808541C (en) 2010-09-02 2019-01-08 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
CN103370058A (zh) 2010-12-22 2013-10-23 普渡制药公司 包覆的抗篡改控制释放剂型
CN107412173A (zh) 2010-12-23 2017-12-01 普渡制药公司 抗篡改固体口服剂型
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
MX348054B (es) 2011-07-29 2017-05-25 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco.
FR2983409B1 (fr) * 2011-12-06 2013-12-27 Ethypharm Sa Comprime susceptible de lutter contre le detournement par voie injectable
AU2013225106B2 (en) 2012-02-28 2017-11-02 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
RS57913B1 (sr) 2012-04-18 2019-01-31 Gruenenthal Gmbh Farmaceutske dozne forme otporne na neovlašćenu upotrebu i naglo oslobađanje celokupne doze
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
ES2698611T3 (es) 2012-07-12 2019-02-05 SpecGx LLC Composiciones farmacéuticas disuasorias del abuso y de liberación prolongada
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
JP6445537B2 (ja) 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
JP6449871B2 (ja) 2013-07-12 2019-01-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形
EP3027622B8 (en) 2013-08-02 2019-06-12 Johnson Matthey Public Limited Company Process for the preparation of oxymorphone
BR112016010482B1 (pt) 2013-11-26 2022-11-16 Grünenthal GmbH Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem
US9062063B1 (en) 2014-03-21 2015-06-23 Johnson Matthey Public Limited Company Forms of oxymorphone hydrochloride
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
JP2017516789A (ja) 2014-05-26 2017-06-22 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エタノール過量放出に対して防護されている多粒子
US9918979B2 (en) 2015-01-29 2018-03-20 Johnson Matthey Public Limited Company Process of preparing low ABUK oxymorphone hydrochloride
EA035434B1 (ru) 2015-04-24 2020-06-15 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма с немедленным высвобождением и устойчивостью к экстракции растворителями
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions

Family Cites Families (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2806033A (en) * 1955-08-03 1957-09-10 Lewenstein Morphine derivative
IL26896A (en) * 1966-01-19 1970-11-30 Endo Lab 14 - Hydroxynormorphinins and 14 - Hydroxynormorphinones
US3879555A (en) * 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3980766A (en) * 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3966940A (en) * 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
DE2530563C2 (de) * 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
US4457933A (en) * 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4366159A (en) 1981-09-08 1982-12-28 Michael Richard Magruder Nalbuphine-narcotic analgesic composition and method of producing analgesia
US4656177A (en) * 1982-07-22 1987-04-07 Analgesic Associates Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same
US4777174A (en) * 1982-07-22 1988-10-11 Analgesic Associates Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same
US4486436A (en) 1982-07-22 1984-12-04 Analgesic Associates Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same
US4587249A (en) * 1982-07-22 1986-05-06 Analgesic Associates Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same
US4464376A (en) * 1982-07-22 1984-08-07 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same
JPS5928588A (ja) * 1982-08-09 1984-02-15 Meidensha Electric Mfg Co Ltd 亜鉛―臭素二次電池
US4567183A (en) * 1983-03-11 1986-01-28 Analgesic Associates Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same
US4479956A (en) * 1983-04-26 1984-10-30 Analgeic Associates Analgesic compositions comprising propiram and methods of using same
US4558051A (en) 1983-10-11 1985-12-10 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
GB8430346D0 (en) * 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4599114A (en) * 1985-02-11 1986-07-08 Atkinson George K Treatment of titanium dioxide and other pigments to improve dispersibility
US4569937A (en) * 1985-02-11 1986-02-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of oxycodone and ibuprofen
IT1191674B (it) * 1986-03-07 1988-03-23 Eurand Spa Formulazioni per la preparazione di farmaci a rilascio prolungato adatte alla somministrazione per via orale
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4994276A (en) * 1988-09-19 1991-02-19 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible sustained release excipient
GB8728294D0 (en) * 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
US5128143A (en) * 1988-09-19 1992-07-07 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release excipient and tablet formulation
US5135757A (en) * 1988-09-19 1992-08-04 Edward Mendell Co., Inc. Compressible sustained release solid dosage forms
US5236714A (en) * 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
US5431922A (en) * 1991-03-05 1995-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Method for administration of buspirone
US5286497A (en) 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5248789A (en) * 1992-03-26 1993-09-28 Ppg Industries, Inc. Epoxy silicone
US5512578A (en) * 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
USRE36547E (en) * 1992-09-21 2000-02-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5662933A (en) * 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US5399358A (en) * 1993-11-12 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
GB9401894D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5543434A (en) * 1994-02-25 1996-08-06 Weg; Stuart L. Nasal administration of ketamine to manage pain
US5958458A (en) * 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5633000A (en) * 1994-06-23 1997-05-27 Axxia Technologies Subcutaneous implant
US5914131A (en) * 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US5556837A (en) * 1994-08-01 1996-09-17 Regeneron Pharmaceuticals Inc. Methods for treating addictive disorders
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5948438A (en) * 1995-01-09 1999-09-07 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
FR2729857B1 (fr) * 1995-01-27 1997-04-04 Rhone Poulenc Chimie Compositions pharmaceutiques sous forme de comprimes a liberation prolongee a base de granules en polysaccharides de haut poids moleculaire
US5612053A (en) * 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
US5567754A (en) * 1995-08-23 1996-10-22 Kerr-Mcgee Corporation Pigments with improved dispersibility in thermoplastic resins
US6103258A (en) * 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
JP3148256B2 (ja) * 1996-07-08 2001-03-19 エドワード メンデル カンパニー．，インコーポレーテッド 高用量難溶性薬物用持続放出マトリックス
US6248789B1 (en) 1996-08-29 2001-06-19 Stuart L. Weg Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency
US5891474A (en) * 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
ATE302597T1 (de) * 1997-06-06 2005-09-15 Depomed Inc Im magen verweilende orale dosierungsformen von wasserlöslichen arzneistoffen mit kontrollierter freisetzung
US6391336B1 (en) * 1997-09-22 2002-05-21 Royer Biomedical, Inc. Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals
US6193991B1 (en) * 1997-10-29 2001-02-27 Atul J. Shukla Biodegradable delivery systems of biologically active substances
UA53774C2 (uk) * 1997-12-22 2003-02-17 Еро-Селтік, С.А. Спосіб запобігання зловживанню лікарськими формами, що містять опіоїди
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
WO1999032119A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6143325A (en) 1998-06-05 2000-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Nefazodone dosage form
KR20000011247A (ko) * 1998-07-23 2000-02-25 김윤 다당류를이용한대장선택성약물전달조성물및약학제제
DE29818454U1 (de) * 1998-10-15 1999-01-14 Euro Celtique Sa Opioid-Analgetikum
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
EP1005863A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US20030170181A1 (en) * 1999-04-06 2003-09-11 Midha Kamal K. Method for preventing abuse of methylphenidate
US6306425B1 (en) 1999-04-09 2001-10-23 Southern Research Institute Injectable naltrexone microsphere compositions and their use in reducing consumption of heroin and alcohol
EP1204406A2 (en) * 1999-07-29 2002-05-15 Roxane Laboratories, Inc. Opioid sustained-released formulation
KR100345214B1 (ko) * 1999-08-17 2002-07-25 이강춘 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달
CN100387228C (zh) * 1999-08-27 2008-05-14 布鲁克伍德药品公司 可注射的美沙酮、部分类鸦片激动剂或类鸦片拮抗剂微粒组合物及其用途
ES2258072T3 (es) * 2000-01-19 2006-08-16 Mannkind Corporation Preparacion de liberacion en varias etapas para la administracion de medicamentos.
CA2395730A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Endorecherche, Inc. Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
HU229705B1 (en) * 2000-02-08 2014-05-28 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US6296842B1 (en) 2000-08-10 2001-10-02 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions
JP2004505730A (ja) * 2000-08-15 2004-02-26 ユニバーシティ　オブ　ケンタッキー　リサーチ　ファウンデーション プログラム可能多用量鼻腔内薬物送達デバイス
US20030177975A1 (en) * 2000-09-18 2003-09-25 Akio Ikesue Rare earth-iron garnet single crystal material and method for preparation thereof and device using rare earth-iron garnet single crystal material
US20020187192A1 (en) 2001-04-30 2002-12-12 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential
ATE493130T1 (de) * 2001-05-11 2011-01-15 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
ES2275868T3 (es) * 2001-05-11 2007-06-16 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificacion de opioide para impedir el consumo abusivo.
US20030064122A1 (en) * 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
US20030029101A1 (en) * 2001-06-05 2003-02-13 Lyons Jerold P. Method and apparatus for providing a modular shielded enclosure
ATE376832T1 (de) * 2001-07-06 2007-11-15 Penwest Pharmaceuticals Co Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon
CN1610551A (zh) * 2001-07-06 2005-04-27 恩德制药公司 用作止痛剂的6－羟基羟吗啡酮的肠胃外给药
DE60230632D1 (de) * 2001-07-18 2009-02-12 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7157103B2 (en) * 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US20030068375A1 (en) * 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7332182B2 (en) * 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
WO2003013433A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
ATE431738T1 (de) * 2001-08-06 2009-06-15 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20030049272A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which produces irritation
US20030068276A1 (en) * 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20030059397A1 (en) * 2001-09-17 2003-03-27 Lyn Hughes Dosage forms
WO2003026743A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
EP1450824A4 (en) * 2001-11-02 2005-09-28 Elan Corp Plc PHARMACEUTICAL COMPOSITION
JP2005531495A (ja) * 2001-12-21 2005-10-20 シャイア ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 高い物理的安定性を有する経口カプセル製剤
US20030158264A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-21 Ramachandran Radhakrishnan Orally administrable pharmaceutical formulation comprising ephedrine hydrochloride and process for preparing the same
US7524515B2 (en) * 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms

Also Published As

Publication number Publication date
BR0205722A (pt) 2005-04-05
WO2003004029A1 (en) 2003-01-16
KR20030048026A (ko) 2003-06-18
NO20031019D0 (no) 2003-03-05
DK1404331T3 (da) 2008-01-28
NO20031019L (no) 2003-05-05
DE60223254D1 (de) 2007-12-13
US20030129230A1 (en) 2003-07-10
BR0210855A (pt) 2006-10-24
NO326375B1 (no) 2008-11-17
US20080050431A1 (en) 2008-02-28
HK1064921A1 (en) 2005-02-08
EP1404332A1 (en) 2004-04-07
DE60223254T2 (de) 2008-08-14
PL366430A1 (pl) 2005-01-24
EP1404331A1 (en) 2004-04-07
EP1404331B1 (en) 2007-10-31
ES2292775T3 (es) 2008-03-16
WO2003004033A1 (en) 2003-01-16
PL208484B1 (pl) 2011-05-31
US20030129234A1 (en) 2003-07-10
US7276250B2 (en) 2007-10-02
ATE376832T1 (de) 2007-11-15
PL367277A1 (pl) 2005-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207748B1 (pl) Preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający oksymorfon oraz jego zastosowanie
CA2452871C (en) Oxymorphone controlled release formulations
JP5422388B2 (ja) ロバスト性持続放出製剤
US8329216B2 (en) Oxymorphone controlled release formulations
US20080085304A1 (en) Robust sustained release formulations
MX2012013135A (es) Elaboracion de granulos sin activos y tabletas que comprenden los mismos.
KR20130010509A (ko) 활성제 로딩된 과립과 추가의 활성제와의 조합물
US20080085305A1 (en) Robust sustained release formulations of oxymorphone
US20090124650A1 (en) Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
WO2008045047A1 (en) Robust sustained release formulations of oxymorphone and methods of use thereof
US20080085303A1 (en) Robust sustained release formulations of oxymorphone and methods of use thereof
WO2008045046A1 (en) Robust sustained release formulations of oxymorphone
ZA200301851B (en) Sustained release formulations of oxymorphone.