PL207748B1 - Preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający oksymorfon oraz jego zastosowanie - Google Patents
Preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający oksymorfon oraz jego zastosowanieInfo
- Publication number
- PL207748B1 PL207748B1 PL366430A PL36643002A PL207748B1 PL 207748 B1 PL207748 B1 PL 207748B1 PL 366430 A PL366430 A PL 366430A PL 36643002 A PL36643002 A PL 36643002A PL 207748 B1 PL207748 B1 PL 207748B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formulation according
- sustained release
- oxymorphone
- weight
- delivery system
- Prior art date
Links
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 title claims abstract description 188
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 181
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 title claims abstract description 178
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 153
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 153
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 134
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 91
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 claims description 40
- -1 alkali metal borate Chemical class 0.000 claims description 40
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims description 40
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 38
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 37
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 33
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 33
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 28
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 22
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 21
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 21
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 21
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 16
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920000869 Homopolysaccharide Polymers 0.000 claims description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 13
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 13
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 12
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 12
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 11
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 11
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 11
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 11
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 claims description 10
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 10
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 10
- 239000005019 zein Substances 0.000 claims description 10
- 229940093612 zein Drugs 0.000 claims description 10
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 9
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 9
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 5
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 5
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims description 5
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 claims description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 5
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 5
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 claims description 5
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 5
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 5
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 claims description 5
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 claims description 5
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 claims description 5
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 5
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 5
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 4
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 claims description 4
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 claims description 4
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052936 alkali metal sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910001617 alkaline earth metal chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 claims description 4
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 4
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910001616 alkaline earth metal bromide Inorganic materials 0.000 claims 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 31
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 24
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 21
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 18
- BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N Oxymorphone hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N 0.000 description 15
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229960005374 oxymorphone hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 238000009832 plasma treatment Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 3
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical group CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 2
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001509 metal bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical group O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical class CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920013818 hydroxypropyl guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- AABLHGPVOULICI-ZOFKVTQNSA-N oxymorphol Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O AABLHGPVOULICI-ZOFKVTQNSA-N 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający oksymorfon, lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól, oraz zastosowanie tego preparatu. W szczególności, przedmiotem wynalazku jest preparat do leczenia chorych dotkniętych bólem.
Ból jest najczęściej przytaczanym objawem i jest powszechnym klinicznym problemem, z którym spotyka się klinista. W Stanach Zjednoczonych wiele milionów ludzi cierpi na ciężki ból, który jest chronicznie niedostatecznie leczony lub nieodpowiednio opanowywany. Od wieków uznaje się kliniczną użyteczność przeciwbólowych własności opioidów, a morfinę i jej pochodne szeroko stosuje się od dziesiątek lat do analgezji w różnych klinicznych stanach bólu.
Oksymorfon HCI (chlorowodorek 14-hydroksydihydromorfinonu) jest półsyntetycznym, pochodnym fenantrenu, opioidalnym agonistą, stosowanym w leczeniu ostrego i przewlekłego bólu ze skutecznością znoszenia bólu porównywalną do innych opioidalnych leków przeciwbólowych. Oksymorfon sprzedaje się obecnie w postaci zastrzyków (1 mg/cm3 w 1 cm3 ampułkach; 1,5 mg/cm3 w 1 cm3 ampułkach, 1,5 mg/cm3 w ampułkach do wielokrotnego dawkowania o pojemności 10 cm3) do podawania wewnątrzmięśniowego, podskórnego i dożylnego oraz jako 5 mg czopki odbytnicze. Kiedyś sprzedawano doustny preparat tabletkowy o natychmiastowym uwalnianiu, zawierający 10 mg oksymorfonu HCI. Oksymorfon HCI ulega metabolizmowi głównie w wątrobie i wiązaniu z kwasem glukoronowym oraz redukcji do 6-alfa-hydroksy-epimerów i 6-beta-hydroksy-epimerów.
Publikacja WO 00/21520 ujawnia kompozycję zawierającą przeciwbólowe opioidy, zwłaszcza tramadol, przy czym kompozycja jest przygotowana zarówno do szybkiego uwalniania, jak też do przedłużonego uwalniania substancji czynnej. Publikacja WO 01/08661 również ujawnia kompozycję zawierającą przeciwbólowe opioidy, w szczególności ulepszoną kompozycję do przedłużonego uwalniania oksykodonu. Kompozycja ta zawiera prostą mieszaninę hydrofilowego środka tworzącego podłoże, żywicy umożliwiającej wymianę jonową, a także jednego lub więcej środków opioidowych. W żadnym z ww. dokumentów nie została szczegółowo ujawniona kompozycja zawierająca oksymorfon.
Ważnym celem terapii przeciwbólowej jest osiągnięcie trwałego usunięcia przewlekłego bólu. Najczęściej wymagane jest regularne podawanie leku przeciwbólowego, aby zapewnić, że następną dawkę podaje się przed zanikiem działania poprzedniej dawki. Podatność na opioidy wzrasta, gdy maleje wymagana częstość dawkowania. Niepodatność powoduje nieskuteczne zwalczanie bólu i niską jakość warunków życia. W wytycznych obecnie zaleca się podawanie opioidów według schematu zamiast w razie potrzeby przy ich stosowaniu w leczeniu przewlekłego nienowotworowego bólu. Niestety, wyniki dotychczasowych prób klinicznych i doświadczenia klinicznego wskazują, że krótki czas działania oksymorfonu o natychmiastowym uwalnianiu mógłby wymagać podawaniu co 4 godziny w celu utrzymania korzystnych poziomów analgezji u chorych z przewlekł ym bólem. Ponadto oksymorfon o natychmiastowym uwalnianiu wykazuje niską doustną dostępność biologiczną, ponieważ oksymorfon ten ulega ekstensywnemu metabolizmowi w wątrobie.
Celem wynalazku jest opracowanie preparatu zawierającego oksymorfon, który wymaga dawkowania o mniejszej częstości.
Według wynalazku, preparat o przedłużonym uwalnianiu, zawierający oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól, charakteryzuje się tym, że zawiera układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, który to układ zawiera co najmniej jeden związek hydrofilowy, co najmniej jeden środek sieciujący i co najmniej jeden farmaceutyczny rozcieńczalnik, przy czym związek hydrofilowy stanowi żywicę heteropolisacharydową, zaś środek sieciujący stanowi żywicę homopolisacharydową.
Korzystnie, stosunek oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli do układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem wynosi od 1:0,5 do 1:25.
Korzystnie, preparat zawiera oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól w zakresie 1 mg do 200 mg, zwł aszcza w zakresie 5 mg do 80 mg.
Korzystnie, preparat zawiera układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem w zakresie 80 mg do 420 mg, zwłaszcza w zakresie 80 mg do 360 mg, w szczególności w zakresie 80 mg do 200 mg.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera 20% do 80% wagowych związku hydrofilowego stanowiącego żywicę heteropolisacharydową, 0,5% do 80% wagowych środka sieciującego stanowiącego żywicę homopolisacharydową, oraz 20% do 80% wagowych farmaceutycznego rozcieńczalnika.
PL 207 748 B1
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera żywicę heteropolisacharydową w ilości 20% do 60% wagowych, żywicę homopolisacharydową w ilości 2% do 54%, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 20% do 80% wagowych.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera żywicę heteropolisacharydową w ilości 40% do 60% wagowych, żywicę homopolisacharydową w ilości 20% do 30%, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 40% do 80% wagowych.
Korzystnie, żywicą heteropolisacharydową jest co najmniej jeden związek wybrany spośród żywicy ksantanowej, żywicy tragakantowej, pektyny, gumy arabskiej, karaja, agaru, karageniny i żywicy gelanowej.
Korzystnie, żywicą heteropolisacharydową jest żywica ksantanowa lub jej pochodna.
Korzystnie, żywicą homopolisacharydową jest żywica z owoców grochodrzewu lub żywica guaranowa.
Korzystnie, rozcieńczalnikiem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród skrobi, laktozy, dekstrozy, sacharozy, mikrokrystalicznej celulozy, sorbitu, ksylitu i fruktozy.
Korzystnie, stosunek związku hydrofilowego do środka sieciującego wynosi od 1:9 do 9:1.
Korzystnie, stosunek farmaceutycznego rozcieńczalnika do związku hydrofilowego wynosi od 1:8 do 8:1.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera ponadto co najmniej jeden hydrofobowy polimer.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera hydrofobowy polimer w ilości 0,5% do 20% wagowych, zwłaszcza w iloś ci 2% do 10% wagowych.
Korzystnie, hydrofobowym polimerem jest co najmniej jeden związek, wybrany spośród alkilocelulozy, hydrofobowego materiału celulozowego, polimeru poli(octanu winylu), polimeru lub kopolimeru estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, zeiny, wosku, szelaku i uwodornionego oleju roślinnego.
Korzystnie, alkilocelulozą jest etyloceluloza.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera ponadto co najmniej jeden kationowy związek sieciujący.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera kationowy związek sieciujący w ilości 0,5% do 30% wagowych, zwłaszcza w ilości 5% do 20% wagowych.
Korzystnie, kationowym związkiem sieciującym jest co najmniej jeden związek wybrany spośród jednowartościowego kationu metalu, wielowartościowego kationu metalu i soli nieorganicznej.
Korzystnie, nieorganiczną solą jest siarczan metalu alkalicznego, chlorek metalu alkalicznego, boran metalu alkalicznego, bromek metalu alkalicznego, cytrynian metalu alkalicznego, octan metalu alkalicznego, mleczan metalu alkalicznego, siarczan metalu ziem alkalicznych, chlorek metalu ziem alkalicznych, boran metalu ziem alkalicznych, bromek metalu ziem alkalicznych, cytrynian metalu ziem alkalicznych, octan metalu ziem alkalicznych, mleczan metalu ziem alkalicznych lub ich mieszaninę.
Korzystnie, kationowym związkiem sieciującym jest co najmniej jeden związek wybrany spośród siarczanu wapnia, chlorku sodu, siarczanu potasu, węglanu sodu, chlorku litu, fosforanu tripotasu, boranu sodu, bromku potasu, fluorku potasu, wodorowęglanu sodu, chlorku wapnia, chlorku magnezu, cytrynianu sodu, octanu sodu, mleczanu wapnia, siarczanu magnezu i fluorku sodu.
Korzystnie, preparat wykazuje stopień rozpuszczenia oksymorfonu in vitro, wynoszący 15% do 50% wagowych po upływie około 1 godziny.
Korzystnie, preparat wykazuje stopień rozpuszczania oksymorfonu in vitro, wynoszący 45% do 80% wagowych po upływie około 4 godzin.
Korzystnie, preparat wykazuje stopień rozpuszczania oksymorfonu in vitro, wynoszący przynajmniej 80% wagowych po upływie około 10 godzin.
Korzystnie, preparat zawiera ponadto zewnętrzną powłoczkę, przy czym ta zewnętrzna powłoczka zawiera co najmniej jeden hydrofobowy polimer.
Korzystnie, hydrofobowym polimerem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród alkilocelulozy, hydrofobowego materiału celulozowego, polimeru poli(octanu winylu), polimeru lub kopolimeru estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, zeiny, wosku, szelaku i uwodornionego oleju roślinnego.
Korzystnie, hydrofobowy polimer znajduje się na preparacie o przedłużonym uwalnianiu, powiększając masę w zakresie od 1% do 20% wagowych.
Korzystnie, preparat zawiera ponadto zewnętrzną powłoczkę, przy czym ta zewnętrzna powłoczka zawiera co najmniej jeden plastyfikator.
PL 207 748 B1
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem jest granulowany.
Korzystnie, preparat ma stałą postać dawkowania, a zwłaszcza stanowi tabletkę.
Według wynalazku, preparat o przedłużonym uwalnianiu, zawierający oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól, charakteryzuje się również tym, że zawiera układ doprowadzania z przedł u ż onym uwalnianiem, który to ukł ad doprowadzania z przedł uż onym uwalnianiem zawiera co najmniej jeden związek hydrofilowy, co najmniej jeden kationowy związek sieciujący oraz co najmniej jeden farmaceutyczny rozcieńczalnik, przy czym związek hydrofilowy stanowi żywicę heteropolisacharydową, zaś kationowy związek sieciujący jest wybrany z grupy obejmującej jednowartościowy kation metalu, wielowartościowy kation metalu i sól nieorganiczną.
Korzystnie, stosunek oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli do układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem wynosi od 1:0,5 do 1:25.
Korzystnie, preparat zawiera oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól w zakresie 1 mg do 200 mg, a zwł aszcza w zakresie 5 mg do 80 mg.
Korzystnie, preparat zawiera układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem w zakresie 80 mg do 420 mg, zwłaszcza w zakresie 80 mg do 360 mg, w szczególności w zakresie 80 mg do 200 mg.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera związek hydrofilowy w iloś ci 20% do 80% wagowych, kationowy ś rodek sieciują cy w iloś ci 0,5% do 30% wagowych, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 20% do 80% wagowych.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera związek hydrofilowy w iloś ci 20% do 60% wagowych, kationowy ś rodek sieciują cy w iloś ci 5% do 20% wagowych, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 20% do 80% wagowych.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera związek hydrofilowy w iloś ci 40% do 60% wagowych, kationowy ś rodek sieciują cy w iloś ci 5% do 20% wagowych, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 40% do 80% wagowych.
Korzystnie, żywicą heteropolisacharydową jest co najmniej jeden związek wybrany spośród żywicy ksantanowej, żywicy tragakantowej, pektyny, gumy arabskiej, karaja, agaru, karageniny i żywicy gelanowej.
Korzystnie, żywicą heteropolisacharydową jest żywica ksantanowa lub jej pochodna.
Korzystnie, nieorganiczną solą jest siarczan metalu alkalicznego, chlorek metalu alkalicznego, boran metalu alkalicznego, bromek metalu alkalicznego, cytrynian metalu alkalicznego, octan metalu alkalicznego, mleczan metalu alkalicznego, siarczan metalu ziem alkalicznych, chlorek metalu ziem alkalicznych, boran metalu ziem alkalicznych, bromek metalu ziem alkalicznych, cytrynian metalu ziem alkalicznych, octan metalu ziem alkalicznych, mleczan metalu ziem alkalicznych lub ich mieszaninę.
Korzystnie, kationowym związkiem sieciującym jest co najmniej jeden związek wybrany spośród siarczanu wapnia, chlorku sodu, siarczanu potasu, węglanu sodu, chlorku litu, fosforanu tripotasu, boranu sodu, bromku potasu, fluorku potasu, wodorowęglanu sodu, chlorku wapnia, chlorku magnezu, cytrynianu sodu, octanu sodu, mleczanu wapnia, siarczanu magnezu, fluorku sodu oraz ich mieszanin.
Korzystnie, farmaceutycznym rozcieńczalnikiem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród skrobi, laktozy, dekstrozy, sacharozy, mikrokrystalicznej celulozy, sorbitu, ksylitu i fruktozy.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera ponadto co najmniej jeden hydrofobowy polimer.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera hydrofobowy polimer w iloś ci 0,5% do 20% wagowych.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera hydrofobowy polimer w iloś ci 2% do 10% wagowych.
Korzystnie, hydrofobowym polimerem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród alkilocelulozy, polimeru poli(octanu winylu), polimeru lub kopolimeru pochodzącego z estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, zeiny, wosku, szelaku i uwodornionego oleju roślinnego.
Korzystnie, alkilocelulozą jest etyloceluloza.
Korzystnie, preparat wykazuje stopień rozpuszczenia oksymorfonu in vitro, wynoszący 15% do 50% wagowych po upływie około 1 godziny.
Korzystnie, preparat wykazuje stopień rozpuszczania oksymorfonu in vitro, wynoszący 45% do 80% wagowych po upływie około 4 godzin.
Korzystnie, preparat wykazuje stopień rozpuszczania oksymorfonu in vitro, wynoszący przynajmniej 80% wagowych po upływie około 10 godzin.
PL 207 748 B1
Korzystnie, preparat zawiera ponadto zewnętrzną powłoczkę, przy czym ta zewnętrzna powłoczka zawiera co najmniej jeden hydrofobowy polimer.
Korzystnie, hydrofobowym polimerem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród alkilocelulozy, hydrofobowego materiału celulozowego, polimeru poli(octanu winylu), polimeru lub kopolimeru estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, zeiny, wosku, szelaku i uwodornionego oleju roślinnego.
Korzystnie, hydrofobowy polimer znajduje się na preparacie o przedłużonym uwalnianiu, powiększając masę w zakresie od 1% do 20% wagowych.
Korzystnie, preparat zawiera ponadto zewnętrzną powłoczkę, przy czym ta zewnętrzna powłoczka zawiera co najmniej jeden plastyfikator.
Korzystnie, układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem jest granulowany.
Korzystnie, preparat ma stałą postać dawkowania, zwłaszcza stanowi tabletkę.
Według wynalazku, preparat określony powyżej jest stosowany w leczeniu bólu.
Preparat według wynalazku nadaje się do leczenia bólu u chorych przez podawanie skutecznie działającej ilości preparatu. Ból ten może być od umiarkowanego do ciężkiego i może być ostry lub przewlekły.
Preparat zawiera wewnętrzny rdzeń i zewnętrzną powłoczkę do przedłużonego uwalniania, przy czym wewnętrzny rdzeń zawiera oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól, zaś zewnętrzna powłoczka do przedłużonego uwalniania zawiera przynajmniej jeden związek nierozpuszczalny w wodzie. Zewnętrzna powłoczka do przedłuż onego uwalniania może ewentualnie zawierać ponadto jeden lub większą liczbę plastyfikatorów i/lub związków rozpuszczalnych w wodzie.
Na rysunku przedstawiono w liniowej skali wykres, bez odchylenia standardowego, pokazujący zależność średniego stężenia oksymorfonu w osoczu krwi od czasu w przypadku chorych leczonych tabletkami oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku na czczo (A), w przypadku chorych leczonych tabletkami oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku po bardzo tłustym posiłku (B), w przypadku chorych leczonych roztworem oksymorfonu na czczo (C) i w przypadku chorych leczonych roztworem oksymorfonu po bardzo tłustym posiłku (D).
Preparat według wynalazku, a zwłaszcza doustny preparat oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu, zawierający skutecznie działającą przeciwbólowe ilość oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli, pozwala na uniknięcie trudności, związanych z bardzo małą biologiczną dostępnością doustnego preparatu oksymorfonu o natychmiastowym uwalnianiu oraz z częstością dawkowania oksymorfonu co 4 godziny.
Biologiczna dostępność doustnych preparatów o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku jest dostatecznie wysoka, aby te preparaty o przedłużonym uwalnianiu można było podawać w celu leczenia chorych cierpiących na ból z zastosowaniem dawkowania tylko raz lub dwa razy dziennie.
Oksymorfon może być jednorodnie rozproszony w układzie doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem. Oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowana sól może korzystnie występować w kompozycji w ilości od około 1 mg do około 200 mg, bardziej korzystnie w iloś ci od około 1 mg do około 100 mg, a jeszcze korzystniej w ilości od około 5 mg do około 80 mg. Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem może korzystnie występować w kompozycji w ilości od około 80 mg do około 420 mg, bardziej korzystnie od około 80 mg do około 360 mg, a jeszcze korzystniej od około 80 mg do około 200 mg. Pojęcie oksymorfon obejmuje oksymorfon, jego metabolity, jego pochodne i/lub jego farmaceutycznie tolerowane sole. Metabolity oksymorfonu obejmują np. 6-hydroksy-oksymorfon (np. 6-a-hydroksy-oksymorfon i/lub 6-e-hydroksy-oksymorfon).
Oksymorfon może występować w postaci dowolnej farmaceutycznie tolerowanej soli, znanej w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek. Przykładowe farmaceutycznie tolerowane sole obejmują sole kwasu solnego, siarkowego, azotowego, fosforowego, bromowodorowego, maleinowego, jabłkowego, askorbinowego, cytrynowego, winowego, pamowego, laurynowego, stearynowego, palmitynowego, oleinowego, mirystynowego, laurylosiarkowego, naftalenosulfonowego, linolowego, linolenowego itp. Korzystna jest chlorowodorkowa sól oksymorfonu.
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera przynajmniej jeden związek hydrofilowy. Ten związek hydrofilowy korzystnie tworzy żelowe podłoże, które uwalnia oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól z utrzymywaną prędkością po poddaniu działaniu cieczy. Prędkość uwalniania oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli z tego podłoża żelowego zależy od współczynnika podziału tych leków między składnikami tego podłoża żelowego i wodną fazą w przewodzie żołądkowo-jelitowym. W kompozycjach według wynalazku wagowy stosunek oksymorfonu do związku hydrofilowego zwykle zawiera się w zakresie od około 1:0,5 do około 1:25, korzystnie
PL 207 748 B1 w zakresie od około 1:0,5 do około 1:20. Uk ład doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zazwyczaj zawiera związek hydrofilowy w ilości od około 20% do około 80% wagowych, korzystnie w ilości od około 20% do około 60% wagowych, bardziej korzystnie w ilości od około 40% do około 60% wagowych, a jeszcze korzystniej w ilości wynoszącej około 50% wagowych.
Ten związek hydrofilowy może być znany w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek. Przykładowe związki hydrofilowe obejmują żywice naturalne, etery celulozy, żywice akrylowe, poliwinylopirolidon, związki pochodne białek i ich mieszaniny. Przykładowe żywice naturalne obejmują żywice heteropolisacharydowe i żywice homopolisacharydowe, takie jak ksantan, tragakanta, pektyny, guma arabska, karaja, alginiany, agar, guaran, guaran hydroksypropylowy, karagenina, żywice z owoców grochodrzewu i żywice gelanowe. Przykłady eterów celulozy obejmują hydroksyalkilocelulozy i karboksyalkilocelulozy. Korzystne etery celulozy obejmują hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksypro-pylometylocelulozy, karboksymetylocelulozy i ich mieszaniny. Przykładowe żywice akrylowe obejmują polimery i kopolimery kwasu akrylowego, kwasu metakrylowego, akrylanu metylu i metakrylanu metylu. W niektórych rozwiązaniach związek hydrofilowy korzystnie oznacza żywicę naturalną, jeszcze korzystniej żywice heteropolisacharydową, a najkorzystniej żywicę ksantanowa lub jej pochodną. Pochodne żywicy ksantanowej obejmują np. deacylowaną żywicę ksantanowa, estry karboksymetylowe żywicy ksantanowej i estry glikolu propylenowego żywicy ksantanowej.
W innym rozwią zaniu ukł ad doprowadzania z przedł u ż onym uwalnianiem moż e ponadto zawierać przynajmniej jeden środek sieciujący. Środek sieciujący korzystnie oznacza związek, który jest zdolny do sieciowania związku hydrofilowego w celu wytworzenia żelowego podłoża w obecności cieczy. Używane tu pojęcie ciecze obejmuje np. płyny żołądkowo-jelitowe i wodne roztwory, takie jak roztwory stosowane in vitro w próbach rozpuszczania. Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zwykle zawiera środek sieciujący w ilości od około 0,5% do około 80% wagowych, korzystnie w ilości od około 2% do około 54% wagowych, bardziej korzystnie w ilości od około 20% do około 30% wagowych, a jeszcze korzystniej w ilości wynoszącej około 25% wagowych.
Przykładowe środki sieciujące obejmują homopolisacharydy. Przykładowe homopolisacharydy obejmują żywice galaktomannanowe, takie jak żywica guaranowa, hydroksypropylowa żywica guaranowa i żywica z owoców grochodrzewu. W niektórych rozwiązaniach środek sieciujący korzystnie oznacza żywicę z owoców grochodrzewu lub żywicę guaranowa. W innych rozwiązaniach środkami sieciującymi mogą być pochodne kwasu alginowego lub hydrokoloidy.
Gdy układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera przynajmniej jeden związek hydrofilowy i przynajmniej jeden środek sieciujący, to stosunek związku hydrofilowego do środka sieciującego może wynosić od około 1:9 do około 9:1, korzystnie od około 1:3 do około 3:1.
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem według wynalazku może zawierać jeden lub większą liczbę kationowych związków sieciujących. Kationowy związek sieciujący można stosować zamiast związku sieciującego albo oprócz niego. Kationowe związki sieciujące można stosować w iloś ci wystarczają cej do usieciowania zwią zku hydrofilowego w celu utworzenia ż elowego podł o ż a w obecności cieczy. Kationowy związek sieciujący występuje w układzie doprowadzania z przedłuż onym uwalnianiem w ilości od około 0,5% do około 30% wagowych, korzystnie od około 5% do około 20% wagowych.
Przykładowe kationowe związki sieciujące zawierają jednowartościowe kationy metali, wielowartościowe kationy metali i sole nieorganiczne, obejmujące siarczany, chlorki, borany, bromki, cytryniany, octany, mleczany metali alkalicznych i/lub metali ziem alkalicznych oraz ich mieszaniny. Kationowy związek sieciujący może np. oznaczać jeden lub więcej spośród następujących związków: siarczan wapnia, chlorek sodu, siarczan potasu, węglan sodu, chlorek litu, fosforan tripotasu, boran sodu, bromek potasu, fluorek potasu, wodorowęglan sodu, chlorek wapnia, chlorek magnezu, cytrynian sodu, octan sodu, mleczan wapnia, siarczan magnezu, fluorek sodu lub ich mieszaniny.
Jeśli układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera przynajmniej jeden związek hydrofilowy i przynajmniej jeden kationowy związek sieciujący, to stosunek związku hydrofilowego do kationowego związku sieciującego może wynosić od około 1:9 do około 9:1, korzystnie od około 1:3 do około 3:1.
Pożądane składniki tego układu (np. przynajmniej jeden związek hydrofilowy i przynajmniej jeden środek sieciujący, albo przynajmniej jeden związek hydrofilowy i przynajmniej jeden kationowy związek sieciujący), które tworzą żelowe podłoże pod działaniem cieczy, wykazują dwie własności: szybkie uwadnianie tych związków lub środków oraz zdolność do tworzenia żelowego podłoża o wysokiej odporności żelu na ścinanie. Te dwie własności, które są potrzebne do uzyskania żelowego
PL 207 748 B1 podłoża o powolnym uwalnianiu, maksymalizuje się w wynalazku przez stosowanie szczególnych mieszanin związków (np. przynajmniej jednego związku hydrofilowego i przynajmniej jednego środka sieciującego; albo przynajmniej jednego związku hydrofilowego i przynajmniej jednego kationowego środka sieciującego). Na przykład związki hydrofilowe (np. żywica ksantanowa) wykazują znakomite własności wchłaniania wody, które zapewniają szybkie uwadnianie. Zmieszanie związków hydrofilowych z materiałami, które są zdolne do sieciowania sztywnych, spiralnie uporządkowanych struktur hydrofilowego związku (np. środkami sieciującymi i/lub kationowymi związkami sieciującymi) działa w ten sposób synergicznie, zapewniając wyższą od oczekiwanej lepkość (tj. wysoką odporność żelu na ścinanie) żelowego podłoża.
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera ponadto jeden lub większą liczbę farmaceutycznych rozcieńczalników, znanych w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek. Przykładowe farmaceutyczne rozcieńczalniki obejmują monosacharydy, disacharydy, alkohole wielowodorotlenowe i ich mieszaniny. Korzystne farmaceutyczne rozcieńczalniki obejmują np. skrobię, laktozę, dekstrozę, sacharozę, mikrokrystaliczną celulozę, sorbit, ksylit, fruktozę i ich mieszaniny. W innych rozwiązaniach farmaceutyczny rozcieńczalnik jest rozpuszczalny w wodzie, taki jak laktoza, dekstroza, sacharoza lub ich mieszaniny. Stosunek farmaceutycznego rozcieńczalnika do związku hydrofilowego najczęściej wynosi od około 1:8 do około 8:1, korzystnie od około 1:3 do około 3:1. Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zwykle zawiera jeden lub większą liczbę farmaceutycznych rozcieńczalników w ilości od około 20% do około 80% wagowych, korzystnie około 35% wagowych. W innych rozwią zaniach ukł ad doprowadzania z przedł u ż onym uwalnianiem zawiera jeden lub wi ę kszą liczbę farmaceutycznych rozcieńczalników w ilości od około 40% do około 80% wagowych.
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem według wynalazku może zawierać jeden lub większą liczbę hydrofobowych polimerów. Hydrofobowe polimery można stosować w ilości wystarczającej do spowalniania hydratacji związku hydrofilowego bez jego zniszczenia. Hydrofobowy polimer może występować w układzie doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem np. w ilości od około 0,5% do około 20% wagowych, korzystnie w ilości od około 2% do około 10% wagowych, bardziej korzystnie w ilości od około 3% do około 7% wagowych, a jeszcze korzystniej w ilości około 5% wagowych.
Przykładowe hydrofobowe polimery obejmują alkilocelulozy (np. C1-6alkilocelulozy, karboksymetylocelulozę), inne hydrofobowe materiały lub związki celulozowe (np. octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy), polimery poli(octanu winylu), (np. poli(ftalano-octan winylu)), polimery lub kopolimery pochodzące z estrów kwasu akrylowego i/lub metakrylowego, zeinę, woski, szelak, uwodornione oleje roślinne i ich mieszaniny. Hydrofobowy polimer korzystnie oznacza metylocelulozę, etylocelulozę lub propylocelulozę, a jeszcze korzystniej etylocelulozę.
Kompozycje według wynalazku mogą być ponadto domieszkowane jednym lub większą liczbą środków zwilżających (takich jak polioksyetylenowany olej rącznikowy, polioksyetylenowany uwodorniony olej rącznikowy, polioksyetylenowany kwas tłuszczowy z oleju rącznikowego, polioksyetylenowany kwas tłuszczowy z uwodornionego oleju rącznikowego), jednym lub większą liczbą środków smarnych (takich jak stearynian magnezu, stearylofumaran sodu itp.), jednym lub większą liczbą środków buforujących, jednym lub większą liczbą barwników i/lub innymi powszechnie stosowanymi składnikami.
W innych rozwiązaniach wynalazek dotyczy doustnych preparatów o przedłużonym uwalnianiu do dawkowania w stanie stałym, zawierających od około 1 mg do 200 mg chlorowodorku oksymorfonu, korzystnie od około 5 mg do około 80 mg chlorowodorku oksymorfonu; oraz od około 80 mg do około 200 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, korzystnie od około 120 mg do około 200 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, a jeszcze korzystniej około 160 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem; gdzie ten układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera od około 8,3 do około 41,7% żywicy z owoców grochodrzewu, korzystnie około 25% żywicy z owoców grochodrzewu; od około 8,3 do około 41,7% żywicy ksantanowej, korzystnie około 25% żywicy ksantanowej; od około 20 do około 55% dekstrozy, korzystnie około 35% dekstrozy; od około 5 do około 20% dihydratu siarczanu wapnia, korzystnie około 10% dihydratu siarczanu wapnia; oraz od około 2 do 10% etylocelulozy, korzystnie około 5% etylocelulozy.
W innych rozwiązaniach wynalazek dotyczy doustnych preparatów o przedłużonym uwalnianiu do dawkowania w stanie stałym, zawierających od około 1 mg do 200 mg chlorowodorku oksymorfonu, korzystnie od około 5 mg do około 80 mg chlorowodorku oksymorfonu; oraz od około 200 mg do około 420 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, korzystnie od około 300 mg do około 420 mg układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, a jeszcze korzystniej około 360 mg
PL 207 748 B1 układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem; gdzie ten układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera od około 8,3 do około 41,7% żywicy z owoców grochodrzewu, korzystnie około 25% żywicy z owoców grochodrzewu; od około 8,3 do około 41,7% żywicy ksantanowej, korzystnie około 25% żywicy ksantanowej; od około 20 do około 55% dekstrozy, korzystnie około 35% dekstrozy; od około 5 do około 20% dihydratu siarczanu wapnia, korzystnie około 10% dihydratu siarczanu wapnia; oraz od około 2 do 10% etylocelulozy, korzystnie około 5% etylocelulozy.
Preparaty oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu korzystnie oznaczają doustnie podawane preparaty dawkowania w stanie stałym, które mogą oznaczać np. tabletki, kapsułki zawierające wiele granulek, tabletki podjęzykowe, proszki lub granulat; korzystnie tabletki. Tabletki te mogą mieć powłoczkę odporną na sok żołądkowy lub powłoczkę hydrofilową.
Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem w kompozycjach można wytwarzać przez granulowanie na sucho lub granulowanie na mokro przed dodaniem oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli, ale składniki te mogą być utrzymywane razem techniką aglomeracji w celu wytworzenia produktu możliwego do przyjęcia. W technice granulowania na mokro składniki (np. związki hydrofilowe, środki sieciujące, farmaceutyczne rozcieńczalniki, kationowe związki sieciujące, hydrofobowe polimery itd.) miesza się razem, a następnie zwilża jedną lub większą liczbą cieczy (np. wodą, glikolem propylenowym, glicerolem, alkoholem) w celu wytworzenia zwilżonej masy, którą następnie suszy się. Wysuszoną masę miele się potem z użyciem konwencjonalnego urządzenia na granulat układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem. Następnie układ doprowadzania z przedł u ż onym uwalnianiem miesza się w pożądanych iloś ciach z oksymorfonem lub jego farmaceutycznie tolerowaną solą i ewentualnie z jednym lub większą liczbą środków zwilżających, jednym lub większą liczbą środków smarnych, jednym lub większą liczbą środków buforujących, jednym lub większą liczbą środków barwiących, albo innymi powszechnie stosowanymi składnikami w celu wytworzenia granulowanej kompozycji. Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem i oksymorfon można mieszać np. z wykorzystaniem mieszalnika o wysokim ścinaniu. Korzystnie oksymorfon jest bardzo drobno i równomiernie rozproszony w układzie doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem. Granulowaną kompozycję, w ilości dostatecznej do wytworzenia jednorodnej partii tabletek, poddaje się tabletkowaniu w tabletkarce powszechnie stosowanej w skali produkcyjnej pod normalnie stosowanymi ciśnieniem sprasowywania, tj. około 2000-16000 psi (141-1125 kG/cm2). Mieszanina ta nie powinna być sprasowywana do momentu, w którym występują znaczne trudności z uwadnianiem pod działaniem cieczy.
Średni rozmiar cząstek granulowanej kompozycji wynosi od około 50 μm do około 400 μm, korzystnie od około 185 um do około 265 μm. Średnia gęstość tej granulowanej kompozycji wynosi od około 0,3 g/cm3 do około 0,8 g/cm3, korzystnie od około 0,5 g/cm3 do około 0,7 g/cm3. Tabletki wytworzone z tych granulatów wykazują zwykle twardość od około 6 do około 8 kg. Średnie płynięcie tych granulatów wynosi od około 25 do około 40 g/s.
W innych rozwiązaniach wynalazek dotyczy powłoczki o przedłużonym uwalnianiu na wewnętrznym rdzeniu, zawierającym oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól. Ten wewnętrzny rdzeń, zawierający oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól, można np. powlekać warstwą przedłużonego uwalniania, która pod działaniem cieczy uwalnia oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól z tego rdzenia z prędkością przedłużającą uwalnianie.
W jednym z rozwiązań powłoczka o przedłużonym uwalnianiu zawiera przynajmniej jeden związek nierozpuszczalny w wodzie. Ten nierozpuszczalny związek korzystnie oznacza hydrofobowy polimer. Ten hydrofobowy polimer może być taki sam, jak hydrofobowy polimer stosowany w układzie doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, albo może być inny. Przykładowe hydrofobowe polimery obejmują alkilocelulozy (np. C1-6alkilocelulozy, karboksymetylocelulozę), inne hydrofobowe materiały lub związki celulozowe (np. octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy), polimery poli(octanu winylu), (np. poli(ftalano-octanu winylu)), polimery lub kopolimery pochodzące z estrów kwasu akrylowego i/lub metakrylowego, zeinę, woski (same lub w mieszaninie z alkoholami tłuszczowymi), szelak, uwodornione oleje roślinne i ich mieszaniny. Hydrofobowy polimer korzystnie oznacza metylocelulozę, etylocelulozę lub propylocelulozę, a jeszcze korzystniej etylocelulozę. Preparaty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku można powlekać związkiem nierozpuszczalnym w wodzie do powiększenia masy w zakresie od około 1 do około 20% wagowych.
PL 207 748 B1
Powłoczka o przedłużonym uwalnianiu może ponadto zawierać przynajmniej jeden plastyfikator, taki jak cytrynian trietylowy, ftalan dibutylowy, glikol propylenowy, glikol polietylenowy lub ich mieszanina. Powłoczka o przedłużonym uwalnianiu może również zawierać przynajmniej jeden związek rozpuszczalny w wodzie, taki jak poliwinylopirolidony, hydroksypropylometylocelulozy lub ich mieszaniny. Powłoczka o przedłużonym uwalnianiu może zawierać przynajmniej jeden związek rozpuszczalny w wodzie w ilości od około 1% do około 6% wagowych, korzystnie w ilości wynoszącej około 3% wagowych.
Powłoczkę o przedłużonym uwalnianiu można nakładać na rdzeń zawierający oksymorfon przez natryskiwanie wodnej zawiesiny związku nierozpuszczalnego w wodzie na ten rdzeń zawierający oksymorfon. Rdzeń zawierający oksymorfon może oznaczać granulowaną kompozycję, wytworzoną np. przez granulowanie na sucho lub na mokro zmieszanych proszków oksymorfonu i przynajmniej jednego środka wiążącego; przez powlekanie obojętnych kulek oksymorfonem i przynajmniej jednym środkiem wiążącym; albo przez wytwarzanie kulek ze zmieszanych proszków oksymorfonu i przynajmniej jednego środka granulującego. Przykłady środków wiążących obejmują hydroksypropylometylocelulozy. Przykładowe środki granulujące obejmują mikrokrystaliczne celulozy. Wewnętrzny rdzeń może oznaczać tabletkę, wytworzoną przez sprasowywanie granulatu albo przez sprasowywanie proszku, zawierającego oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól.
W innych rozwią zaniach opisane tu kompozycje, zawierają ce oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, powleka się opisaną tu powłoczką o przedłużonym uwalnianiu. W jeszcze innych rozwiązaniach opisane tu kompozycje, zawierające oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, powleka się opisanym tu hydrofobowym polimerem. W jeszcze innych rozwiązaniach opisane tu kompozycje, zawierające oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, powleka się powłoczka odporną na sok żołądkowy, taką jak octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, poli(ftalano-octan winylu), kopolimer kwasu metakrylowego, szelak, bursztynian hydroksypropylometylocelulozy, octanotrimelitan celulozy lub ich mieszaniny. W jeszcze innych rozwiązaniach opisane tu kompozycje, zawierające oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, powleka się opisanym tu hydrofobowym polimerem, a ponadto powleka opisaną tu powłoczka odporną na sok żołądkowy. We wszystkich opisanych tu rozwiązaniach opisane tu kompozycje, zawierające oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól oraz układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, można ewentualnie powlekać hydrofiIową powłoczka, którą można nakładać powyżej lub poniżej warstwy o przedłużonym uwalnianiu, powyżej lub poniżej hydrofobowej powłoczki i/lub powyżej albo poniżej powłoczki odpornej na sok żołądkowy. Korzystne powłoczki hydrofilowe oznaczają hydroksypropylometylocelulozę.
Wynalazek stosuje się w sposobie leczenia bólu przez podawanie skutecznie działającej ilości preparatów oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu chorym potrzebującym takiego leczenia. Skutecznie działająca ilość oznacza ilość, wystarczającą do całkowitego usunięcia bólu, albo do złagodzenia bólu (tj. zmniejszenia bólu w porównaniu z bólem występującym przed podaniem preparatu oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu). Przedłużone uwalnianie oznacza, że oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowana sól uwalnia się z preparatu z kontrolowaną prędkością w taki sposób, że terapeutycznie korzystne poziomy we krwi (ale poniżej poziomów toksycznych) oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli utrzymują się przez przedłużony okres czasu. Preparaty oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu podaje się w ilości dostatecznej dla złagodzenia bólu na przedłużony okres czasu, korzystnie od około 8 godzin do około 24 godzin, a jeszcze korzystniej na okres od około 12 godzin do około 24 godzin. Preparaty oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu dawek doustnych w postaci stał ej wedł ug wynalazku moż na podawać od jednego razu do czterech razy na dzień , korzystnie raz lub dwa razy dziennie, a jeszcze korzystniej raz dziennie. Ból może być od niewielkiego do umiarkowanego i do ciężkiego, a raczej od umiarkowanego do ciężkiego. Ból ten może być ostry lub przewlekły. Ból może być związany np. z rakiem, chorobami autoagresyjnymi, zakażeniami, urazami chirurgicznymi, urazami powypadkowymi lub zapaleniem kości i stawów. Chory może oznaczać zwierzę, raczej ssaka, a jeszcze bardziej człowieka.
PL 207 748 B1
W niektórych rozwiązaniach, po doustnym zażyciu preparatu oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu i zetknięciu się tego preparatu z płynami żołądkowo-jelitowymi, preparat o przedłużonym uwalnianiu pęcznieje i żeluje z utworzeniem hydrofilowego podłoża żelowego, z którego uwalnia się oksymorfon. Pęcznienie tego podłoża żelowego powoduje obniżenie średniej gęstości preparatu i zapewnia pławność, niezbędną dla umożliwienia unoszenia się tego podłoża żelowego na treści żołądkowej w celu powolnego doprowadzania oksymorfonu. To hydrofilowe podłoże, którego rozmiar zależy od rozmiaru pierwotnego preparatu, może znacznie spęcznieć i zaczopować w pobliżu otworu odźwiernika. Z uwagi na fakt, że oksymorfon jest rozproszony w preparacie (i w konsekwencji w żelowym podłożu), w jednostce czasu może uwalniać się stała ilość oksymorfonu in vivo przez rozpraszanie lub erozję zewnętrznych części hydrofilowego podłoża żelowego. Proces ten przebiega dalej, przy czym to żelowe podłoże pozostaje pławne w żołądku, aż uwolni się w zasadzie cały oksymorfon.
W niektórych rozwiązaniach chemia pewnych składników preparatu, takich jak związek hydrofilowy (np. żywica ksantanowa), jest taka, że składniki te uważa się za środki samobuforujące się, które są zasadniczo niewrażliwe na rozpuszczalność oksymorfonu i zmiany pH wzdłuż przewodu żołądkowo-jelitowego. Uważa się ponadto, że chemia tych składników jest podobna do chemii niektórych znanych substancji przyczepnych do śluzówki, takich jak polikarbofil. Własności przyczepności do śluzówki są pożądane dla układów doprowadzania policzkowego. Preparat o przedłużonym uwalnianiu może więc swobodnie oddziaływać z mucyną w przewodzie żołądkowo-jelitowym i przez to zapewniać inny sposób, którym osiąga się stałą prędkość doprowadzania oksymorfonu.
Te dwa omówione wyżej zjawiska (pławność i własności przyczepności do śluzówki) stanowią mechanizmy, którymi preparaty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku mogą oddziaływać z mucyną i płynami przewodu żołądkowo-jelitowego i zapewnić stałą prędkość doprowadzania oksymorfonu.
Podczas mierzenia metod USD Procedure Drug Release USP 23 (włączonym tu w całości przez powołanie się nań) preparaty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku wykazują in vitro stopień rozpuszczania oksymorfonu od około 15% do około 50% wagowych po 1 godz., od około 45% do około 80% wagowych oksymorfonu po upływie 4 godz. i przynajmniej 80% wagowych oksymorfonu po upływie 10 godz. Charakterystykę uwalniania in vitro oraz in vivo preparatów o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku można modyfikować, stosując mieszaniny jednego lub większej liczby różnych nierozpuszczalnych w wodzie i/lub rozpuszczalnych w wodzie związków, stosując różne plastyfikatory, zmieniając grubość warstwy przedłużonego uwalniania, wprowadzając do powłoczki związki modyfikujące uwalnianie i/lub przez wytworzenie dróg przejścia przez powłoczkę.
Przy doustnym podawaniu chorym preparaty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku wykazują następującą charakterystykę in vivo: (a) maksymalny poziom oksymorfonu w osoczu krwi występuje w zakresie od około 2 do około 6 godzin po podaniu; (b) czas trwania przeciwbólowego działania oksymorfonu wynosi od około 8 do około 24 godzin; oraz (c) względna dostępność biologiczna oksymorfonu wynosi od około 0,5 do około 1,5 w porównaniu z doustnie podawanym wodnym roztworem oksymorfonu.
Kompozycje według wynalazku można podawać jako jedyną farmaceutycznie czynną mieszankę opisanymi tu sposobami, ale można je również stosować w połączeniu z jedną lub większa liczbą mieszanek, które są znane z tego, że terapeutycznie działają przeciwbólowe.
Wynalazek dotyczy też farmaceutycznych zestawów, zawierających jeden lub większą liczbę pojemników, wypełnionych jedną lub większą liczbą kompozycji według wynalazku. Te zestawy mogą ponadto zawierać inne farmaceutycznie mieszanki, znane w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek, z tego, że terapeutycznie skutecznie działają przeciwbólowe, oraz instrukcje stosowania.
Przykłady
Następujące przykłady podaje się jedynie dla celów ilustracji i nie mają one ograniczać zakresu dołączonych zastrzeżeń.
P r z y k ł a d y 1 i 2
Wytworzono dwa układy doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem przez mieszanie na sucho żywicy ksantanowej, żywicy z owoców grochodrzewu, dihydratu siarczanu wapnia i dekstrozy w mieszalniku/granulatorze o wysokiej prędkości w ciągu 3 minut. Wytworzono zawiesinę przez wymieszanie etylocelulozy z alkoholem. Podczas pracy ścinaczy/mieszadeł zawiesinę tę dodano do suchej wymieszanej mieszaniny i granulowano przez następne 3 minuty. Granulat wysuszono do LOD (strata przy suszeniu) mniejszej niż około 10% wagowych. Następnie granulat zmielono z zastosowaniem sita numer 20. Względne ilości składników przedstawiono w tablicy 1.
PL 207 748 B1
T a b l i c a 1
| Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem | Przykład 1 | Przykład 2 |
| Zaróbka | % | % |
| Żywica z owoców grochodrzewu, FCC | 25,0 | 30,0 |
| Żywica ksantanowa, NF | 25,0 | 30,0 |
| Dekstroza, USP | 35,0 | 40,0 |
| Dihydrat siarczanu wapnia, NF | 10,0 | 0,0 |
| Etyloceluloza, NF | 5,0 | 0,0 |
| Alkohol, SD3A (bezwodny)1 | (10)1 | (20,0)1 |
| Ogółem | 100,0 | 100,0 |
1 Lotny, usuwany podczas obróbki.
P r z y k ł a d y od 3 do 7
Wytworzono serie tabletek, zawierających różne ilości chlorowodorku oksymorfonu, stosując układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem z przykładu 1. Ilości składników w tabletce podano w tablicy 2.
T a b l i c a 2
| Przykład 3 | Przykład 4 | Przykład 5 | Przykład 6 | Przykład 7 | |
| Składnik | mg | mg | mg | mg | mg |
| Oksymorfon HCI, USP | 5 | 10 | 20 | 40 | 80 |
| Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem | 160 | 160 | 160 | 160 | 160 |
| Silifikowana mikrokrystaliczna celuloza, NF | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Stearylofumaran sodu, NF | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| Całkowita masa | 187 | 192 | 202 | 222 | 262 |
| Opadry® (barwny) | 7,48 | 7,68 | 8,08 | 8,88 | 10,48 |
| Opadry® (klarowny) | 0,94 | 0,96 | 1,01 | 1,11 | 1,31 |
P r z y k ł a d y 8 i 9
Wytworzono dwie partie tabletek tak, jak to opisano dla przykładów 1-7, stosując układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem z przykładu 1. Jedną partię wytworzono w celu zapewnienia stosunkowo szybkiego przedłużonego uwalniania, a drugą partię wytworzono w celu zapewnienia stosunkowo powolnego przedłużonego uwalniania. Składy tych tabletek przedstawiono w tablicy 3.
T a b l i c a 3
| Przykład 8 powolne uwalnianie | Przykład 9 szybkie uwalnianie | |
| Składniki | mg na tabletkę | mg na tabletkę |
| Oksymorfon HCI, USP | 20 | 20 |
| Układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem | 360 | 160 |
| Sylifikowana mikrokrystaliczna celuloza, NF | 20 | 20 |
| Stearylofumaran sodu, NF | 4 | 2 |
| Powłoczka (zabarwiona) | 12,12 | 12,12 |
| Całkowita masa | 416,12 | 214,12 |
PL 207 748 B1
Tabletki z przykładów 8 i 9 badano na stopień uwalniania in vitro według sposobu uwalniania leku (USP 23). Wyniki przedstawiono w tablicy 4.
T a b l i c a 4
| Czas (godz.) | Przykład 8 powolne uwalnianie | Przykład 9 szybkie uwalnianie |
| 0,5 | 18,8% | 21,3% |
| 1 | 27,8% | 32,3% |
| 2 | 40,5% | 47,4% |
| 3 | 50,2% | 58,5% |
| 4 | 58,1% | 66,9% |
| 5 | 64,7% | 73,5% |
| 6 | 70,2% | 78,6% |
| 8 | 79,0% | 86,0% |
| 10 | 85,3% | 90,6% |
| 12 | 89,8% | 93,4% |
P r z y k ł a d 10: Badania kliniczne
Kliniczne badania prowadzono w celu (1) oceny względnej biologicznej dostępności (prędkości i stopnia wchłaniania) oksymorfonu z przedłużonego uwalniania (20 mg) (preparat szybkiego uwalniania z przykładu 9) w porównaniu z doustnym roztworem oksymorfonu (10 mg) podawanymi w stanie na czczo, (2) oceny względnej biologicznej dostępności oksymorfonu z przedłużonego uwalniania (20 mg) w porównaniu z doustnym roztworem oksymorfonu (10 mg) podawanymi w stanie po posiłku, (3) oceny względnej biologicznej dostępności oksymorfonu z przedłużonego uwalniania (20 mg) podawanego po posiłku w porównaniu z oksymorfonem z przedłużonego uwalniania (20 mg) podawanym na czczo, (4) oceny względnej biologicznej dostępności z doustnego roztworu oksymorfonu podawanego po posiłku w porównaniu z doustnym roztworem oksymorfonu podawanym na czczo oraz (5) oceny względnego bezpieczeństwa i względnej zdolności do tolerowania oksymorfonu z przedłużonego uwalniania (20 mg), podawanego w stanie po posiłku i na czczo.
Badania te odpowiadały modelowi badania czterodrożnego, krzyżowego, randomicznego, jednocentrowego, ze ślepymi próbami analitycznymi i otwartym znakowaniem. Chorzy wybrani losowo do leczenia A oraz do leczenia C, które opisano niżej, byli w stanie na czczo po dziesięciogodzinnym poszczeniu przez noc. Chorzy wybrani losowo do leczenia B oraz do leczenia D, które opisano niżej, byli w stanie po bardzo tłustym posiłku, zakończonym dziesięć minut przed dawkowaniem. Między podawaniami po cztery dawki występował 14-dniowy odstęp na wypłukanie. Chorzy przebywali w szpitalu podczas każ dego okresu badań . Chorzy przeznaczeni do otrzymywania leczenia A i leczenia B byli zwalniani ze szpitala trzeciego dnia po 48-godzinnych badaniach, zaś chorzy przeznaczeni do otrzymywania leczenia C i leczenia D byli zwalniani ze szpitala drugiego dnia po 36-godzinnych badaniach. Pierwszego dnia każdego okresu badań chorzy byli poddawani jednemu z czterech leczeń.
Leczenia A i B prowadzono z użyciem tabletek z 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu. Chorzy wybrani losowo do leczenia A otrzymywali pojedynczą doustną dawkę 20 mg oksymorfonu w postaci jednej tabletki o przedłużonym uwalnianiu, zażywanej z 240 cm wody po 10-godzinnym okresie poszczenia. Chorzy wybrani losowo do leczenia B otrzymywali pojedynczą, doustną dawkę 20 mg oksymorfonu w postaci jednej tabletki o przedłużonym uwalnianiu, zażywanej z 240 cm wody 10 minut po znormalizowanym bardzo tłustym posiłku.
3
Leczenia C i D prowadzono z użyciem roztworów oksymorfonu HCI według USP, 1,5 mg/cm3 w 10 cm3 fiolkach do zastrzyków. Chorzy wybrani losowo do leczenia C otrzymywali pojedynczą doustną dawkę 10 mg (6,7 cm) oksymorfonu w roztworze, zażywaną z 240 cm3 wody po 10-godzinnym okresie poszczenia. Chorzy wybrani losowo do leczenia D otrzymywali pojedynczą dawkę 10 mg 33 (6,7 cm3) oksymorfonu w roztworze, zażywaną z 240 cm3 wody 10 minut po znormalizowanym bardzo tłustym posiłku.
PL 207 748 B1
Ogółem zwerbowano do badań 28 chorych mężczyzn i 24 chorych ukończyło badania. Średni wiek chorych wynosił 27 lat (w zakresie od 19 do 38 lat), średni wzrost chorych wynosił 177 cm (69,6 cali) (w zakresie od 162,5 do 190,5 (od 64,0 do 75,0 cali)), a średnia waga chorych wynosiła 76,7 kg (169,0 funtów) (w zakresie od 53,1 do 91,6 kg (od 117,0 do 202,0 funtów)). Chorzy nie konsumowali pokarmów lub napojów zawierających alkohol, kofeinę lub ksantynę, przez 24 godziny przed otrzymaniem badanego leku w każdym okresie badań. Chorzy ci nie używali nikotyny ani tytoniu przynajmniej przez 6 miesięcy przed zapisaniem się na badania. Ponadto na 7 dni przed dawkowaniem oraz podczas badań były zakazane wszelkie inne leki. Leki przepisane receptą były niedopuszczalne na 17 dni przed dawkowaniem oraz podczas badań.
Chorzy byli kwalifikowani 14 dni przed zapisaniem na badania. Procedura kwalifikowania obejmowała historię choroby, badania fizyczne (wysokość, waga, budowa, objawy czynności życiowych i elektrokardiogram) i kliniczne próby laboratoryjne (hematologia, chemia surowicy krwi, analiza moczu, badanie na przeciwciała HIV, badanie na antygeny powierzchniowe zapalenia wątroby B, badania na przeciwciała zapalenia wątroby C oraz badania na kanabinoidy).
W czasie badań chorzy pozostawali w pozycji pionowej (siedząc lub stoją c) przez 4 godziny po podaniu badanego leku. Wody nie wolno było pić od 2 godzin przed dawkowaniem do 2 godzin po dawkowaniu. W czasie badań nie wolno było chorym zajmować się żadną męczącą działalnością.
Chorzy zgłaszali się do szpitala wieczorem przed każdym dawkowaniem. Następnie chorzy przestrzegali 10-godzinnego całonocnego postu. W dniu 1. chorzy wybrani losowo do leczenia B i leczenia D otrzymywali bardzo tłuste śniadanie w ciągu 30 minut przed dawkowaniem. Następnie rozpoczynano znormalizowany schemat posiłków z posiłkiem południowym 4 godziny po dawkowaniu, obiadem 10 godzin po dawkowaniu i posiłkiem 13 godzin po dawkowaniu. W dniu 2. znormalizowane posiłki rozpoczynano śniadaniem o 8.15, posiłek południowy był o 12.00, a obiad o 18.00. Chorzy wybrani losowo do leczenia A i leczenia B otrzymywali posiłek w dniu 2. o 21.00.
Objawy czynności życiowych (po 5 minutach siedzenia obejmujące ciśnienie krwi, tętno, oddychanie i temperaturę) oraz elektrokardiogram z 12 odprowadzeniami oceniano w momencie -13. godziny każdego okresu prób oraz po zakończeniu każdego okresu. Kliniczną ocenę laboratoryjną (hematologię, chemię osocza krwi, analizę moczu) i krótkie badanie fizyczne przeprowadzano w -13. godzinie każdego okresu prób oraz po zakończeniu każdego okresu. Chorzy zostali pouczeni, aby powiadamiać lekarza prowadzącego badania i/lub pielęgniarki o wszystkich niepomyślnych wydarzeniach, które nastąpiły w czasie badań.
W czasie każ dego okresu badań pobierano próbki krwi (7 cm3) o godzinie 0 (przed dawkowaniem) oraz po upływie 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30 i 48 godzin od dawkowania (19 próbek) w przypadku chorych wybranych losowo do leczenia A i leczenia B. W czasie każdego okresu badań pobierano próbki krwi (7 cm3) o godzinie O (przed dawkowaniem) oraz po upływie 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20 i 36 godzin od dawkowania (21 próbek) w przypadku chorych wybranych losowo do leczenia C i leczenia D. Podczas tych badań pobrano ogółem 80 próbek krwi (560 cm3) od każdego chorego do oznaczania leku. Próbki osocza krwi wydzielano przez wirowanie, a następnie zamrażano w temperaturze -70°C i utrzymywano w stanie zamrożonym aż do wykonania oznaczeń.
Do oznaczania oksymorfonu w ludzkim osoczu krwi z EDTA opracowano i walidowano metodę LC/MS/MS. Do próbek dodawano wzorzec wewnętrzny, d3-oksymorfonu i umieszczano w urządzeniu RapidTrace® (Zymark Corporation, Hopkinton, USA) do automatycznej ekstrakcji fazy stałej. Ekstrakty suszono w atmosferze azotu i odtwarzano z użyciem acetonitrylu przed wtryskiwaniem do LC/MS/MS. W badaniach tych stosowano urzą dzenie Perkin Elmer Sciex APl III+ albo równoważne z zastosowaniem interfejsu turbo elektrospray (turbo ion spray). Dodatnie jony monitorowano w trybie MRM.
Farmakokinetyczne parametry, przedstawione w tablicy 5, obliczano komputerowo z danych zależności stężenia oksymorfonu w osoczu krwi od czasu.
T a b l i c a 5
| AUC(O-t) | Powierzchnia pod krzywą zależności stężenia leku od czasu w zakresie od czasu zerowego do czasu ostatniego oznaczalnego stężenia (Ct), obliczana z zastosowaniem liniowego sumowania trapezowego. |
| AUC(0-inf) | Powierzchnia pod krzywą zależności stężenia leku od czasu w zakresie od czasu zerowego do nieskończoności. AUC(O-inf) = AUC(O-t) + Ct/Kel, gdzie Kel oznacza stałą prędkości końcowego usuwania. |
PL 207 748 B1 ciąg dalszy Tablicy 5
| AUC(0-24) | Część powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku od czasu w zakresie od czasu zerowego do 24 godzin. |
| Cmax | Największe obserwowane stężenie leku. |
| T max | Czas do obserwowanego największego stężenia leku. |
| Kel | Stała prędkości usuwania bazująca na liniowej regresji końcowej liniowej części krzywej zależności stężenia (LN) od czasu. |
| T1/2el | Okres półtrwania, czas potrzebny do obniżenia stężenia 0 50%, obliczony jako LN(2)/Kel. |
Stałą prędkość końcowego usuwania obliczano komputerowo z zastosowaniem liniowej regresji przynajmniej trzech punktów czasu, z których przynajmniej dwa były kolejne. Wartości Kel, dla których współczynniki korelacji były niższe od lub równe 0,8, nie podawano w tablicach parametrów farmakokinetycznych lub włączano je do analizy statystycznej. W tych przypadkach nie podawano więc również wartości T1/2el, AUC(0-inf), C1/F, MRT oraz przekształconych przez LN T1/2el, AUC(0-inf) i C1/F.
Parametryczny zasadniczy model liniowy (normalny teoretyczny) stosowano do każdego z wyżej wymienionych parametrów (z wyjątkiem Tmax i Frel) oraz przekształconych przez LN parametrów Cmax, AUC(0-24), AUC(0-t), AUC(0-inf), C1/F i T1/2el. Najpierw analiza modelu wariancyjnego (ANOVA) obejmowała następujące czynniki: leczenie, kolejność, miejsca chorego w kolejności, okres i skutek przenoszenia. Jeś li skutek przenoszenia nie był istotny, to pomijano go w modelu. Efekt kolejności badano z wykorzystaniem średniego kwadratu miejsca chorego w kolejności i wszystkie inne główne efekty badano z zastosowanie błędu resztkowego (średniego kwadratu błędu). Wykonano następujące porównania leczeń co do względnej prędkości i względnego stopnia wchłaniania: leczenie B w porównaniu z leczeniem A, leczenie A w porównaniu z leczenie C (dawka znormalizowana do 20 mg), leczenie B w porównaniu z leczeniem D (dawka znormalizowana do 20 mg) i leczenie D w porównaniu z leczeniem C (dawka znormalizowana do 20 mg dla obydwu leczeń ). Obliczano 90% przedziały ufności stosunków średnich parametrów najmniejszych kwadratów leczeń. Wartości Tmax analizowano z zastosowaniem testu algebraicznej kolejności (Signed Ranks) Wilcoxona. Sumaryczną statystykę przedstawiono dla Frel.
Stężenia oksymorfonu w osoczu krwi zapisywano u poszczególnych chorych dla każdego czasu pobierania i podsumowywano z zastosowaniem statystyki opisowej. Parametry farmakokinetyczne również zapisywano dla poszczególnych chorych i podsumowywano z zastosowaniem statystyki opisowej.
Ogółem trzeba było wykonać 26 serii analitycznych w celu obróbki próbek klinicznych z tych badań. W tych 26 seriach analitycznych 26 było do przyjęcia pod względem oksymorfonu. Krzywe wzorcowe dla tych 26 serii analitycznych w osoczu krwi z EDTA, używane w tych badaniach, pokrywa33 ły zakres od 0,0500 do 20,000 mg/cm3 z granicą oznaczalności, wynoszącą 0,0500 ng/cm3 dla obydwu związków. Analizowane próbki kontroli jakości dla każdej serii analitycznej wykazywały współczynnik zmienności mniejszy niż lub równy 14,23% dla oksymorfonu.
Ogółem 28 chorych otrzymało przynajmniej jedno leczenie. Do sumarycznej statystyki i analizy statystycznej włączono tylko tych chorych, którzy ukończyli 4 leczenia.
Krzywe zależności średniego stężenia oksymorfonu w osoczu krwi od czasu dla leczeń A, B, C i D przedstawiono na fig. 1 (w skali liniowej, bez odchylenia standardowego).
Poszczególne krzywe zależności stężenia od czasu charakteryzowały się licznymi pikami, które występowały w początkowym 12-godzinnym okresie po dawkowaniu. Ponadto obserwowano zwykle mały wstrząs stężenia oksymorfonu w osoczu krwi w okresie od 24 do 48 godzin po dawkowaniu.
Średnie arytmetyczne farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi oraz statystyczne porównania leczenia B z leczeniem A zebrano w tablicy 6.
PL 207 748 B1
T a b l i c a 6
| Podsumowanie farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi | ||||||
| w leczeniach B oraz A | ||||||
| Oksymorfon w osoczu krwi | ||||||
| Leczenie A | Leczenie B | |||||
| Parametry farmakokinetyczne | Średnia arytmet. | SD | Średnia arytmet. | SD | 90% Cl | Średni stosunek |
| Cmax (ng/cm3) | 1,7895 | 0,6531 | 1,1410 | 0,4537 | 125,4-191,0 | 158,2 |
| Tmax (gOdZ.) | 5,65 | 9,39 | 5,57 | 7,14 | ||
| AUC(0-24) (ng*godz./cm3) | 14,27 | 4,976 | 11,64 | 3,869 | 110,7-134,0 | 122,3 |
| AUC(O-t) (ng*godz./cm3) | 19,89 | 6,408 | 17,71 | 8,471 | 100,2-123,6 | 111,9 |
| AUC(O-inf) (ng*godz./cm3) | 21,29 | 6,559 | 19,29 | 5,028 | 105,3-133,9 | 119,6 |
| T1/2el (godz.) | 12,0 | 3,64 | 12,3 | 3,99 | 57,4-155,2 | 106,3 |
SD - odchylenie standardowe.
Leczenie B: 1 x 2O mg oksymorfonu w tabletce o przedłużonym uwalnianiu, po posiłku: badanie. Leczenie A: 1 x 2O mg oksymorfonu w tabletce o przedłużonym uwalnianiu, na czczo: porównawcze.
Średnie arytmetyczne farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi oraz statystyczne porównania A z leczeniem C zebrano w tablicy 7.
T a b l i c a 7
| Podsumowanie farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi | ||||||
| w leczeniach A oraz C | ||||||
| Oksymorfon w osoczu krwi | ||||||
| Leczenie A | Leczenie C | |||||
| Parametry farmakokinetyczne | Średnia arytmet. | SD | Średnia arytmet. | SD | 90% Cl | Średni stosunek |
| Cmax, (ng/cm3) | 1,1410 | 0,4537 | 2,2635 | 1,0008 | 33,4-66,0 | 49,7 |
| Tmax (godz.) | 5,57 | 7,14 | 0,978 | 1,14 | ||
| AUC(0-24) (ng*godz./cm3) | 11,64 | 3,869 | 12,39 | 4,116 | 82,8-104,6 | 93,7 |
| AUC(0-t) (ng*godz./cm3) | 17,71 | 8,471 | 14,53 | 4,909 | 107,7-136,3 | 122,0 |
| AUC(0-inf) (ng*godz./cm3) | 19,29 | 5,028 | 18,70 | 6,618 | 80,2-108,4 | 94,3 |
| T1/2el (godz.) | 12,3 | 3,99 | 16,2 | 11,4 | 32,9-102,1 | 67,5 |
Leczenie A: 1 x 2O mg oksymorfonu w tabletce o przedłużonym uwalnianiu, na czczo: badanie.
Leczenie C: 1O mg/6,7 cm3 oksymorfonu HCI, roztwór doustny, na czczo: dawka znormalizowana do 2O mg: porównawcze.
Średnie arytmetyczne farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi oraz statystyczne porównania leczenia B z leczeniem D zebrano w tablicy 8.
PL 207 748 B1
T a b l i c a 8
| Podsumowanie farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi w leczeniach B oraz D | ||||||
| Oksymorfon w osoczu krwi | ||||||
| Leczenie B | Leczenie D | |||||
| Parametry farmakokinetyczne | Średnia arytmet. | SD | Średnia arytmet. | SD | 90% Cl | Średni stosunek |
| Cmax (ng/cm3) | 1,7895 | 0,6531 | 3,2733 | 1,3169 | 42,7-65,0 | 50,0 |
| Tmax (godz.) | 5,65 | 9,39 | 1,11 | 0,768 | ||
| AUC(0-24) (ng*godz./cm3) | 14,27 | 4,976 | 17,30 | 5,259 | 74,4-90,1 | 82,2 |
| AUC(0-t) (ng*godz./cm3) | 19,89 | 6,408 | 19,28 | 6,030 | 92,5-114,1 | 103,3 |
| AUC(0-inf) (ng*godz./cm3) | 21,29 | 6,559 | 25,86 | 10,03 | 75,0-95,2 | 85,1 |
| T1/2el (godz.) | 12,0 | 3,64 | 20,6 | 19,3 | 31,9-86,1 | 59,0 |
Leczenie B: 1 x 20 mg oksymorfonu w tabletce o przedłużonym uwalnianiu, po posiłku: badanie.
Leczenie D: 10 mg/6,7 cm3 oksymorfonu HCI, roztwór doustny, po posiłku: dawka znormalizowana do 20 mg: porównawcze.
Średnie arytmetyczne farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi oraz statystyczne porównania leczenia D z leczeniem C zebrano w tablicy 9.
T a b l i c a 9
| Podsumowanie farmakokinetycznych parametrów oksymorfonu w osoczu krwi | ||||||
| w leczeniach D oraz C | ||||||
| Oksymorfon w osoczu krwi | ||||||
| Leczenie D | Leczenie C | |||||
| Parametry farmakokinetyczne | Średnia arytmet. | SD | Średnia arytmet. | SD | 90% Cl | Średni stosunek |
| Cmax (ng/cm3) | 3,2733 | 1,3169 | 2,2635 | 1,0008 | 129,7-162,3 | 146,0 |
| Tmax (godz.) | 1,11 | 0,768 | 0,978 | 1,14 | ||
| AUC(0-24) (ng*godz./cm3) | 17,30 | 5,259 | 12,39 | 4,116 | 128,5-150,3 | 139,4 |
| AUC(0-t) (ng*godz./cm3) | 19,20 | 6,030 | 14,53 | 4,909 | 117,9-146,5 | 132,2 |
| AUC(0-inf) (ng*godz./cm3) | 25,86 | 10,03 | 18,70 | 6,618 | 118,6-146,6 | 132,6 |
| T1/2el (godz.) | 20,6 | 19,3 | 16,2 | 11,4 | 87,3-155,9 | 121,6 |
Leczenie D: 10 mg/6,7 cm3 oksymorfonu HCI, roztwór doustny, po posiłku: dawka znormalizowana do 20 mg: badanie. Leczenie C: 10 mg/6,7 cm3 oksymorfonu HCI, roztwór doustny, na czczo: porównawcze.
Obliczenia względnej biologicznej dostępności zebrano w tablicy 10.
T a b l i c a 10
Średnia (z odchyleniem standardowym) względna dostępność biologiczna oksymorfonu, oznaczona z AUC(0-inf) i AUC(0-24)
| Frel BA | Frel AC | Frel BD | Frel DC | |||||
| AUC(0-inf) (ng*godz./cm3) | 1,169 | (0,2041) | 1,040 | (0,1874) | 0,8863 | (0,2569) | 1,368 | (0,4328) |
| AUC(0-24) (ng*godz./cm3) | 1,299 | (0,4638) | (0,9598) | (0,2151) | 0,8344 | (0,100) | 1,470 | (0,3922) |
Celem tych badań była ocena względnej dostępności biologicznej oksymorfonu przy przedłużonym uwalnianiu oksymorfonu (20 mg) w porównaniu z doustnym roztworem oksymorfonu (10 mg) w warunkach zarówno na czczo, jak i po posiłku, oraz określenie wpływu pokarmu na biologiczną dostępność oksymorfonu z preparatu o przedłużonym uwalnianiu oraz z doustnego roztworu.
PL 207 748 B1
Obecność bardzo tłustego pokarmu miała istotny wpływ na wartość Cmax oksymorfonu, ale mniejszy wpływ na wartość AUC oksymorfonu z tabletek oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu.
Średnia wartość Cmax określona metodą najmniejszych kwadratów (LS) była o 58% wyższa, a średnia
LS wartości AUC(0-t) i AUC(0-inf) były o 18% wyższe dla stanu po posiłku (leczenie B) w porównaniu ze stanem na czczo (leczenie A) w oparciu o dane przekształcone przez LN. Było to zgodne z oznaczeniem względnej dostępności biologicznej z AUC(0-inf), ponieważ średnia wartość Frel wynosiła 1,17. Poszczególne wartości Frel bazujące na AUC(0-24) były podobne (różniące się mniej niż 20%) do wartości Frel bazujących na AUC(0-inf) dla wszystkich chorych z wyjątkiem 2. Porównywanie średnich wartości Frel z AUC(0-inf) ze średnimi wartościami Frel z AUC(0-24) jest mylące, ponieważ nie wszyscy chorzy mieli te wartości dla AUC(0-inf). Średnie wartości Tmax były podobne (około 5,6 godz.) i nie wykazano żadnych istotnych różnic wartości Tmax z zastosowaniem analizy nieparametrycznej. Wartości okresów półtrwania różniły się znacznie między tymi dwoma leczeniami.
Wpływ posiłku na biologiczną dostępność oksymorfonu z doustnego roztworu był bardziej wyraźny, zwłaszcza w odniesieniu do AUC. Średnia LS wartość Cmax była o 50% wyższa, średnie wartości LS AUC(0-t) i AUC(0-inf) były o 32-34% wyższe dla stanu po posiłku (leczenie D) w porównaniu ze stanem na czczo (leczenie C) w oparciu o dane przekształcone przez LN. Było to zgodne z oznaczeniem względnej dostępności biologicznej z AUC(0-inf), ponieważ średnia wartość Frel wynosiła 1,37. Poszczególne wartości Frel bazujące na AUC(0-24) były podobne (różniące się mniej niż 20%) do wartości Frel bazujących na AUC(0-inf) dla wszystkich chorych z wyjątkiem 5. Porównywanie średnich wartości Frel z AUC(0-inf) ze średnimi wartościami Frel z AUC(0-24) jest mylące, ponieważ nie wszyscy chorzy mieli te wartości dla AUC(0-inf). Średnie wartości Tmax (około 1 godz.) były podobne dla tych dwóch leczeń i nie wykazano żadnych istotnych różnic.
W stanach na czczo tabletki z 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu wykazywały podobny stopień dostępności oksymorfonu w porównaniu z 10 oksymorfonu w doustnym roztworze znormalizowanym do dawki 20 mg (leczenie A w porównania z leczeniem C). Z danych przekształconych przez LN wynika, że średnia LS wartość AUC(0-t) była o 17% wyższa dla oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu, podczas gdy średnie LS wartości AUC(0-inf) były prawie równe (średni stosunek 99%). Wartość AUC(0-t) nie jest jednak najlepszym parametrem dla oceny biologicznej dostępności, ponieważ stężenia w osoczu krwi mierzono przez 48 godzin w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu, a w przypadku doustnego roztworu przez 36 godzin. Średnie wartości Frel, obliczone z AUC(0-inf) i AUC(0-24), (odpowiednio 1,0 oraz 0,96), również wykazywały podobny stopień dostępności oksymorfonu w przypadku obydwu tych leczeń.
Wystąpiły różnice parametrów charakteryzujących prędkość wchłaniania. Średnia LS wartość Cmax była o 49% niższa w przypadku tabletek oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z doustnym roztworem o znormalizowanej dawce w oparciu o dane przekształcone przez LN. Okres półtrwania był znacznie dłuższy w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu (średnio 12 godz. w porównaniu z 2,5 godz.).
W stanach po posiłku dostępność oksymorfonu z 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu była podobna, jak w przypadku doustnego roztworu 10 mg oksymorfonu znormalizowanego do dawki 20 mg (leczenie B w porównaniu D). Z danych przekształconych przez LN wynika, że średnia LS wartość AUC(0-inf) była o 12% niższa w przypadku oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu. Średnie wartości Frel, obliczone z AUC(0-inf) i AUC(0-24), (odpowiednio 0,89 oraz 0,83), również wykazywały podobny stopień dostępności oksymorfonu z tabletki. Wystąpiły różnice parametrów charakteryzujących prędkość wchłaniania. Średnia LS wartość Cmax była o 46% niższa w przypadku tabletek oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z doustnym roztworem o znormalizowanej dawce w oparciu o dane przekształcone przez LN. Średnia wartość Tmax wynosiła 5,7 godz. w przypadku tabletki w porównaniu z 1,1 godz. w przypadku doustnego roztworu. Okres półtrwania był znacznie dłuższy w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu (średnio 7,8 godz. w porównaniu z 3,1 godz.).
Obecność bardzo tłustego pokarmu nie wykazywała istotnego wpływu na dostępność po podawaniu tabletek oksymorfonu o przedłużonym działaniu. Średnie LS wartości wynosiły 97% dla AUC(0-t) i 91% dla Cmax (leczenie B w porównaniu z leczeniem A) w oparciu o dane przekształcone przez LN. Było to zgodne z oznaczeniem względnej dostępności biologicznej z AUC(0-24), ponieważ średnia wartość Frel wynosiła 0,97. Wartość AUC(0-inf) nie była wiarygodnym miernikiem biologicznej dostępności, ponieważ nie można było dokładnie określić okresu półtrwania, a w wielu przypadkach w ogóle nie można go było określić. Oznaczenia okresu półtrwania były niedokładne, ponieważ w u większości
PL 207 748 B1 chorych okresy półtrwania były prawie tak długie, jak okres pobierania próbek, albo dłuższe (do 2,8 raza dłuższe). Średnia wartość Tmax była większa w przypadku leczenia po posiłku w porównaniu z leczeniem na czczo (odpowiednio 5,2 oraz 3,5 godz.) i róż nica był a istotna.
W stanach na czczo tabletki 20 mg oksymorfonu o przedł u ż onym uwalnianiu wykazują podobną dostępność, jak doustny roztwór 10 mg oksymorfonu znormalizowany do dawki 20 mg (leczenie A w porównaniu z leczeniem 0). Z danych przekształconych przez LN wynika, że średni stosunek LS dla AUC(0-t) wynosił 104,5%. Średnia wartość Frel (0,83), obliczona z AUC(0-24), również wykazywała podobny stopień dostępności oksymorfonu w przypadku obydwu tych leczeń. Występowały różnice parametrów, charakteryzujących prędkość wchłaniania. Średnia LS wartość Cmax była o 57% niższa w przypadku tabletek oksymorfonu o przedłu żonym uwalnianiu w porównaniu z doustnym roztworem o znormalizowanej dawce. Ś rednia wartość Tmax wynosił a 3,6 godz. w przypadku tabletki w porównaniu z 0,88 w przypadku doustnego roztworu. Okres półtrwania był znacznie dłuższy w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu (średnio 11 godz. w porównaniu z 2,2 godz.).
W stanach po posił ku dostę pność z 20 mg oksymorfonu o przedł uż onym dział aniu był a podobna, jak w przypadku doustnego roztworu 10 mg oksymorfonu znormalizowanego do dawki 20 mg (leczenie B w porównaniu z leczeniem D). Z danych przekształconych przez LN wynika, że średnia LS wartość AUC(0-t) była o 14% wyższa dla oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu. Średnia wartość Frel (0,87), obliczona z AUC(0-24),również wykazywała podobny stopień dostępności w obydwu leczeniach. Wystąpiły różnice parametrów, charakteryzujących prędkość wchłaniania. Średnio LS wartość Cmax była o 40% niższa w przypadku tabletek oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z doustnym roztworem o znormalizowanej dawce. Średnia wartość Tmax wynosiła 5,2 godz. w przypadku tabletki w porównaniu z 1,3 godz. w przypadku doustnego roztworu. Okres pół trwania był znacznie dłuższy w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu (średnio 14 godz. w porównaniu z 3,9 godz.).
Stopień dostępności oksymorfonu z tabletek zawierających 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu był podobny w stanach po posiłku oraz na czczo, ponieważ występowała różnica mniejsza niż 20% w średnich wartościach AUC(0-t) oraz AUC(0-inf) dla wszystkich leczeń w oparciu o dane przekształ cenie przez LN. Na wartość Tmax pokarm nie wpł ywał ; natomiast ś rednia LS wartość Cmax była podwyższona o 58% w obecności bardzo tłustego jedzenia. Pokarm wpływał zarówno na prędkość, jak i stopień wchłaniania oksymorfonu z doustnego roztworu oksymorfonu, ponieważ średnie wartości Cmax oraz AUC wzrastały odpowiednio od około 50 do około 30%. Pokarm nie wpływał na wartość Tmax. W obydwu stanach, po posiłkach oraz na czczo, tabletki oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu wykazywały podobny stopień dostępności oksymorfonu w odróżnieniu od doustnego roztworu oksymorfonu, ponieważ dla obydwu leczeń występowała różnica mniejsza niż 20% średnich LS wartości AUC(0-t) oraz AUC(0-inf).
Biologiczna dostępność w przypadku tabletek zawierających 20 mg oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu była również podobna dla stanów po posiłku oraz na czczo, ponieważ dla obydwu leczeń różnice średnich LS wartości Cmax oraz AUC wynosiły mniej niż 20%. Wartość Tmax była większa w przypadku stanu po posiłku. Obecność pokarmu nie wpływała na stopień dostępności oksymorfonu z doustnego roztworu, ponieważ średnie LS wartości AUC różniły się mniej niż o 20%. Natomiast w obecności pokarmu wartość Cmax obniż ała się o 35%. Pokarm nie wpływał na wartość Tmax. W obydwu stanach, po posiłku oraz na czczo, tabletki oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu wykazywały podobny stopień dostępności w odróżnieniu od doustnego roztworu oksymorfonu, ponieważ dla obydwu leczeń występowała różnica mniejsza niż 20% średnich LS wartości AUC.
Dla specjalistów w dziedzinie oczywiste są, poza przedstawionymi w powyższym opisie, różne modyfikacje tego wynalazku. Takie modyfikacje są objęte zakresem załączonych zastrzeżeń patentowych.
Claims (68)
1. Preparat o przedłuż onym uwalnianiu, zawierający oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól, znamienny tym, że zawiera układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, który to układ zawiera co najmniej jeden związek hydrofilowy, co najmniej jeden środek sieciujący i co najmniej jeden farmaceutyczny rozcieńczalnik, przy czym związek hydrofilowy stanowi żywicę heteropolisacharydową, zaś środek sieciujący stanowi żywicę homopolisacharydową.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli do układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem wynosi od 1:0,5 do 1:25.
3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól w zakresie 1 mg do 200 mg.
4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól w zakresie 5 mg do 80 mg.
5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ż e zawiera ukł ad doprowadzania z przedłu ż onym uwalnianiem w zakresie 80 mg do 420 mg.
6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera układ doprowadzania z przedłu ż onym uwalnianiem w zakresie 80 mg do 360 mg.
7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera układ doprowadzania z przedłu ż onym uwalnianiem w zakresie 80 mg do 200 mg.
8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera 20% do 80% wagowych związku hydrofilowego stanowiącego żywicę heteropolisacharydową, 0,5% do 80% wagowych środka sieciującego stanowiącego żywicę homopolisacharydową, oraz 20% do 80% wagowych farmaceutycznego rozcieńczalnika.
9. Preparat o według zastrz. 8, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera żywicę heteropolisacharydową w ilości 20% do 60% wagowych, żywicę homopolisacharydową w ilości 2% do 54%, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 20% do 80% wagowych.
10. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera żywicę heteropolisacharydową w ilości 40% do 60% wagowych, żywicę homopolisacharydową w ilości 20% do 30%, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 40% do 80% wagowych.
11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że żywicą heteropolisacharydową jest co najmniej jeden związek wybrany spośród żywicy ksantanowej, żywicy tragakantowej, pektyny, gumy arabskiej, karaja, agaru, karageniny i żywicy gelanowej.
12. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że żywicą heteropolisacharydową jest żywica ksantanowa lub jej pochodna.
13. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że żywicą homopolisacharydową jest żywica z owoców grochodrzewu lub ż ywica guaranowa.
14. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że rozcieńczalnikiem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród skrobi, laktozy, dekstrozy, sacharozy, mikrokrystalicznej celulozy, sorbitu, ksylitu i fruktozy.
15. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek związku hydrofilowego do środka sieciującego wynosi od 1:9 do 9:1.
16. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek farmaceutycznego rozcieńczalnika do związku hydrofilowego wynosi od 1:8 do 8:1.
17. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera ponadto co najmniej jeden hydrofobowy polimer.
18. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera hydrofobowy polimer w ilości 0,5% do 20% wagowych.
19. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera hydrofobowy polimer w ilości 2% do 10% wagowych.
20. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że hydrofobowym polimerem jest co najmniej jeden związek, wybrany spośród alkilocelulozy, hydrofobowego materiału celulozowego, polimeru poli(octanu winylu), polimeru lub kopolimeru estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, zeiny, wosku, szelaku i uwodornionego oleju roślinnego.
PL 207 748 B1
21. Preparat według zastrz. 20, znamienny tym, że alkilocelulozą jest etyloceluloza.
22. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera ponadto co najmniej jeden kationowy związek sieciujący.
23. Preparat według zastrz. 22, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera kationowy związek sieciujący w ilości 0,5% do 30% wagowych).
24. Preparat według zastrz. 23, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera kationowy związek sieciujący w ilości 5% do 20% wagowych.
25. Preparat według zastrz. 22, znamienny tym, że kationowym związkiem sieciującym jest co najmniej jeden związek wybrany spośród jednowartościowego kationu metalu, wielowartościowego kationu metalu i soli nieorganicznej.
26. Preparat według zastrz. 25, znamienny tym, że nieorganiczną solą jest siarczan metalu alkalicznego, chlorek metalu alkalicznego, boran metalu alkalicznego, bromek metalu alkalicznego, cytrynian metalu alkalicznego, octan metalu alkalicznego, mleczan metalu alkalicznego, siarczan metalu ziem alkalicznych, chlorek metalu ziem alkalicznych, boran metalu ziem alkalicznych, bromek metalu ziem alkalicznych, cytrynian metalu ziem alkalicznych, octan metalu ziem alkalicznych, mleczan metalu ziem alkalicznych lub ich mieszaninę.
27. Preparat według zastrz. 22, znamienny tym, że kationowym związkiem sieciującym jest co najmniej jeden związek wybrany spośród siarczanu wapnia, chlorku sodu, siarczanu potasu, węglanu sodu, chlorku litu, fosforanu tripotasu, boranu sodu, bromku potasu, fluorku potasu, wodorowęglanu sodu, chlorku wapnia, chlorku magnezu, cytrynianu sodu, octanu sodu, mleczanu wapnia, siarczanu magnezu i fluorku sodu.
28. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że wykazuje stopień rozpuszczenia oksymorfonu in vitro, wynoszący 15% do 50% wagowych po upływie około 1 godziny.
29. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że wykazuje stopień rozpuszczania oksymorfonu in vitro, wynoszący 45% do 80% wagowych po upływie około 4 godzin.
30. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że wykazuje stopień rozpuszczania oksymorfonu in vitro, wynoszący przynajmniej 80% wagowych po upływie około 10 godzin.
31. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera ponadto zewnętrzną powłoczkę, przy czym ta zewnętrzna powłoczka zawiera co najmniej jeden hydrofobowy polimer.
32. Preparat według zastrz. 31, znamienny tym, że hydrofobowym polimerem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród alkilocelulozy, hydrofobowego materiału celulozowego, polimeru poli(octanu winylu), polimeru lub kopolimeru estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, zeiny, wosku, szelaku i uwodornionego oleju roślinnego.
33. Preparat według zastrz. 31, znamienny tym, że hydrofobowy polimer znajduje się na preparacie o przedłużonym uwalnianiu, powiększając masę w zakresie od 1% do 20% wagowych.
34. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera ponadto zewnętrzną powłoczkę, przy czym ta zewnętrzna powłoczka zawiera co najmniej jeden plastyfikator.
35. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem jest granulowany.
36. Preparat według zastrz. 1 albo 35, znamienny tym, że ma stałą postać dawkowania.
37. Preparat według zastrz. 36, znamienny tym, że stała postać dawkowania stanowi tabletkę.
38. Preparat o przedłużonym uwalnianiu, zawierający oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól, znamienny tym, że zawiera układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem, który to układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera co najmniej jeden związek hydrofilowy, co najmniej jeden kationowy związek sieciujący oraz co najmniej jeden farmaceutyczny rozcieńczalnik, przy czym związek hydrofilowy stanowi żywicę heteropolisacharydową, zaś kationowy związek sieciujący jest wybrany z grupy obejmującej jednowartościowy kation metalu, wielowartościowy kation metalu i sól nieorganiczną.
39. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że stosunek oksymorfonu lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli do układu doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem wynosi od 1:0,5 do 1:25.
40. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że zawiera oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól w zakresie 1 mg do 200 mg.
41. Preparat według zastrz. 40, znamienny tym, że zawiera oksymorfon lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól w zakresie 5 mg do 80 mg.
PL 207 748 B1
42. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że zawiera układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem w zakresie 80 mg do 420 mg.
43. Preparat według zastrz. 42, znamienny tym, że zawiera układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem w zakresie 80 mg do 360 mg.
44. Preparat według zastrz. 43, znamienny tym, że zawiera układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem w zakresie 80 mg do 200 mg.
45. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera związek hydrofilowy w ilości 20% do 80% wagowych, kationowy środek sieciujący w ilości 0,5% do 30% wagowych, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 20% do 80% wagowych.
46. Preparat według zastrz. 45, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera związek hydrofilowy w ilości 20% do 60% wagowych, kationowy środek sieciujący w ilości 5% do 20% wagowych, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 20% do 80% wagowych.
47. Preparat według zastrz. 46, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera związek hydrofilowy w ilości 40% do 60% wagowych, kationowy środek sieciujący w ilości 5% do 20% wagowych, oraz farmaceutyczny rozcieńczalnik w ilości 40% do 80% wagowych.
48. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że żywicą heteropolisacharydową jest co najmniej jeden związek wybrany spośród żywicy ksantanowej, żywicy tragakantowej, pektyny, gumy arabskiej, karaja, agaru, karageniny i żywicy gelanowej.
49. Preparat według zastrz. 48, znamienny tym, że żywicą heteropolisacharydową jest żywica ksantanowa lub jej pochodna.
50. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że nieorganiczną solą jest siarczan metalu alkalicznego, chlorek metalu alkalicznego, boran metalu alkalicznego, bromek metalu alkalicznego, cytrynian metalu alkalicznego, octan metalu alkalicznego, mleczan metalu alkalicznego, siarczan metalu ziem alkalicznych, chlorek metalu ziem alkalicznych, boran metalu ziem alkalicznych, bromek metalu ziem alkalicznych, cytrynian metalu ziem alkalicznych, octan metalu ziem alkalicznych, mleczan metalu ziem alkalicznych lub ich mieszaninę.
51. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że kationowym związkiem sieciującym jest co najmniej jeden związek wybrany spośród siarczanu wapnia, chlorku sodu, siarczanu potasu, węglanu sodu, chlorku litu, fosforanu tripotasu, boranu sodu, bromku potasu, fluorku potasu, wodorowęglanu sodu, chlorku wapnia, chlorku magnezu, cytrynianu sodu, octanu sodu, mleczanu wapnia, siarczanu magnezu, fluorku sodu oraz ich mieszanin.
52. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że farmaceutycznym rozcieńczalnikiem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród skrobi, laktozy, dekstrozy, sacharozy, mikrokrystalicznej celulozy, sorbitu, ksylitu i fruktozy.
53. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera ponadto co najmniej jeden hydrofobowy polimer.
54. Preparat według zastrz. 53, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera hydrofobowy polimer w ilości 0,5% do 20% wagowych.
55. Preparat według zastrz. 54, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem zawiera hydrofobowy polimer w ilości 2% do 10% wagowych.
56. Preparat według zastrz. 53, znamienny tym, że hydrofobowym polimerem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród alkilocelulozy, polimeru poli(octanu winylu), polimeru lub kopolimeru pochodzącego z estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, zeiny, wosku, szelaku i uwodornionego oleju roślinnego.
57. Preparat według zastrz. 56, znamienny tym, że alkilocelulozą jest etyloceluloza.
58. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że wykazuje stopień rozpuszczenia oksymorfonu in vitro, wynoszący 15% do 50% wagowych po upływie około 1 godziny.
59. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że wykazuje stopień rozpuszczania oksymorfonu in vitro, wynoszący 45% do 80% wagowych po upływie około 4 godzin.
60. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że wykazuje stopień rozpuszczania oksymorfonu in vitro, wynoszący przynajmniej 80% wagowych po upływie około 10 godzin.
61. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że zawiera ponadto zewnętrzną powłoczkę, przy czym ta zewnętrzna powłoczka zawiera co najmniej jeden hydrofobowy polimer.
62. Preparat według zastrz. 61, znamienny tym, że hydrofobowym polimerem jest co najmniej jeden związek wybrany spośród alkilocelulozy, hydrofobowego materiału celulozowego, polimeru po22
PL 207 748 B1 li(octanu winylu), polimeru lub kopolimeru estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, zeiny, wosku, szelaku i uwodornionego oleju roślinnego.
63. Preparat według zastrz. 61, znamienny tym, że hydrofobowy polimer znajduje się na preparacie o przedłużonym uwalnianiu, powiększając masę w zakresie od 1% do 20% wagowych.
64. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że zawiera ponadto zewnętrzną powłoczkę, przy czym ta zewnętrzna powłoczka zawiera co najmniej jeden plastyfikator.
65. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że układ doprowadzania z przedłużonym uwalnianiem jest granulowany.
66. Preparat według zastrz. 38 albo 65, znamienny tym, że ma stałą postać dawkowania.
67. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że stała postać dawkowania stanowi tabletkę.
68. Preparat określony w zastrz. 1-17, 22, 38, 53 i 64 do zastosowania w leczeniu bólu.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30335701P | 2001-07-06 | 2001-07-06 | |
| US32942601P | 2001-10-15 | 2001-10-15 | |
| US32935201P | 2001-10-15 | 2001-10-15 | |
| PCT/US2002/021403 WO2003004033A1 (en) | 2001-07-06 | 2002-07-03 | Sustained release formulations of oxymorphone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL366430A1 PL366430A1 (pl) | 2005-01-24 |
| PL207748B1 true PL207748B1 (pl) | 2011-01-31 |
Family
ID=27404938
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367277A PL208484B1 (pl) | 2001-07-06 | 2002-07-03 | Sposoby wytwarzania preparatów oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu |
| PL366430A PL207748B1 (pl) | 2001-07-06 | 2002-07-03 | Preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający oksymorfon oraz jego zastosowanie |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367277A PL208484B1 (pl) | 2001-07-06 | 2002-07-03 | Sposoby wytwarzania preparatów oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7276250B2 (pl) |
| EP (2) | EP1404332A1 (pl) |
| KR (1) | KR20030048026A (pl) |
| AT (1) | ATE376832T1 (pl) |
| BR (2) | BR0210855A (pl) |
| DE (1) | DE60223254T2 (pl) |
| DK (1) | DK1404331T3 (pl) |
| ES (1) | ES2292775T3 (pl) |
| NO (1) | NO326375B1 (pl) |
| PL (2) | PL208484B1 (pl) |
| WO (2) | WO2003004029A1 (pl) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| AU2002314968B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-12-07 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same |
| CN1551770A (zh) * | 2001-07-06 | 2004-12-01 | ������ҩ������˾ | 羟吗啡酮控释制剂 |
| DK1404331T3 (da) * | 2001-07-06 | 2008-01-28 | Penwest Pharmaceuticals Co | Sustained release-formuleringer af oxymorphon |
| US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| US20030091635A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-05-15 | Baichwal Anand R. | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| JP4694207B2 (ja) | 2002-07-05 | 2011-06-08 | コルジウム ファーマシューティカル， インコーポレイテッド | オピオイドおよび他の薬物に関する乱用抑止性の薬学的組成物 |
| US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US8557291B2 (en) | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| EP1646367A4 (en) * | 2003-07-21 | 2011-06-15 | Nesher Solutions Ltd | ORAL DOSAGE FORMS WITH CONTROLLED RELEASE ON GELLAN RUBBER BASE A NEW PLATFORM TECHNOLOGY FOR MAGNETIC RETENTION |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| PT1765292T (pt) | 2004-06-12 | 2017-12-29 | Collegium Pharmaceutical Inc | Formulações de fármacos dissuasoras de abuso |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
| US20080119501A1 (en) * | 2006-04-28 | 2008-05-22 | Hein William A | Immediate release oxymorphone compositions and methods of using same |
| SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
| KR20090076946A (ko) * | 2006-10-10 | 2009-07-13 | 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니 | 옥시모르폰의 강건한 서방형 제제 |
| CN101578096A (zh) * | 2006-10-10 | 2009-11-11 | 潘威斯脱药物公司 | 稳健的缓释制剂 |
| BRPI0621951A2 (pt) * | 2006-10-10 | 2011-10-18 | Penwest Pharmaceuticals Co | Formulações com liberação prolongada de oximorfona e formas de dosagem |
| GB0624880D0 (en) * | 2006-12-14 | 2007-01-24 | Johnson Matthey Plc | Improved method for making analgesics |
| WO2008106571A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Abbott Laboratories | Sustained release parenteral formulations of buprenorphine |
| DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
| US20080318994A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment |
| US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
| US20080318993A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment |
| CN102014877B (zh) | 2008-01-25 | 2017-06-06 | 格吕伦塔尔有限公司 | 药物剂型 |
| US9226907B2 (en) | 2008-02-01 | 2016-01-05 | Abbvie Inc. | Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof |
| HUE030803T2 (en) | 2008-05-09 | 2017-06-28 | Gruenenthal Gmbh | Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form using a spraying step \ t |
| SI2456424T1 (sl) | 2009-07-22 | 2013-10-30 | Gruenenthal Gmbh | Oksidacijsko stabilizirana odmerna oblika, varna pred zlorabo |
| AU2010275753B2 (en) | 2009-07-22 | 2014-08-21 | Grünenthal GmbH | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
| CZ302789B6 (cs) | 2009-11-25 | 2011-11-09 | Zentiva, K. S. | Zpusob zvýšení rozpustnosti farmaceuticky aktivních látek a cílený (kontrolovaný) transport do streva |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| EP2531176B1 (en) | 2010-02-03 | 2016-09-07 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder |
| PL2611425T3 (pl) | 2010-09-02 | 2014-09-30 | Gruenenthal Gmbh | Odporna na ingerencję postać dawki zawierająca polimer anionowy |
| NZ607392A (en) | 2010-09-02 | 2015-03-27 | Gruenenthal Chemie | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
| AP2016009016A0 (en) | 2010-12-22 | 2016-01-31 | Purdue Pharma Lp | Encased tamper resistant controlled release dosage forms |
| PH12013501345A1 (en) | 2010-12-23 | 2022-10-24 | Purdue Pharma Lp | Tamper resistant solid oral dosage forms |
| NO2736497T3 (pl) | 2011-07-29 | 2018-01-20 | ||
| CA2839123A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
| FR2983409B1 (fr) * | 2011-12-06 | 2013-12-27 | Ethypharm Sa | Comprime susceptible de lutter contre le detournement par voie injectable |
| EP2819656A1 (en) | 2012-02-28 | 2015-01-07 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
| TR201815502T4 (tr) | 2012-04-18 | 2018-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Kurcalama veya dirençli ve doz boşalımına dirençli farmasötik dozaj formu. |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| JP6031599B2 (ja) | 2012-07-12 | 2016-11-24 | マリンクロッド エルエルシー | 長期放出性、濫用抑止特性薬学的組成物 |
| US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| US9737490B2 (en) | 2013-05-29 | 2017-08-22 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form with bimodal release profile |
| AU2014273227B2 (en) | 2013-05-29 | 2019-08-15 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
| KR20160031526A (ko) | 2013-07-12 | 2016-03-22 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형 |
| RU2637934C2 (ru) | 2013-08-02 | 2017-12-08 | Джонсон Мэтти Паблик Лимитед Компани | Способ получения оксиморфона |
| MX371372B (es) | 2013-11-26 | 2020-01-28 | Gruenenthal Gmbh | Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda. |
| US9062063B1 (en) | 2014-03-21 | 2015-06-23 | Johnson Matthey Public Limited Company | Forms of oxymorphone hydrochloride |
| WO2015173195A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
| MX2016015417A (es) | 2014-05-26 | 2017-02-22 | Gruenenthal Gmbh | Multiparticulas protegidas contra vertido de dosis etanolico. |
| US9918979B2 (en) | 2015-01-29 | 2018-03-20 | Johnson Matthey Public Limited Company | Process of preparing low ABUK oxymorphone hydrochloride |
| HK1246173A1 (zh) | 2015-04-24 | 2018-09-07 | Grünenthal GmbH | 具有立即釋放和對溶劑萃取的抗性的抗篡改劑型 |
| CA2998259A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grunenthal Gmbh | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
| US9943513B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-04-17 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
| US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
| US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
Family Cites Families (125)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2806033A (en) * | 1955-08-03 | 1957-09-10 | Lewenstein | Morphine derivative |
| IL26896A (en) * | 1966-01-19 | 1970-11-30 | Endo Lab | 14 - Hydroxynormorphinins and 14 - Hydroxynormorphinones |
| US3879555A (en) * | 1970-11-16 | 1975-04-22 | Bristol Myers Co | Method of treating drug addicts |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3980766A (en) * | 1973-08-13 | 1976-09-14 | West Laboratories, Inc. | Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction |
| US3966940A (en) * | 1973-11-09 | 1976-06-29 | Bristol-Myers Company | Analgetic compositions |
| DE2530563C2 (de) * | 1975-07-09 | 1986-07-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential |
| NO793297L (no) | 1978-10-19 | 1980-04-22 | Mallinckrodt Inc | Fremgangsmaate til fremstilling av oksymorfon |
| US4457933A (en) * | 1980-01-24 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Prevention of analgesic abuse |
| US4366159A (en) | 1981-09-08 | 1982-12-28 | Michael Richard Magruder | Nalbuphine-narcotic analgesic composition and method of producing analgesia |
| US4587249A (en) * | 1982-07-22 | 1986-05-06 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| US4656177A (en) * | 1982-07-22 | 1987-04-07 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| JPS59501460A (ja) | 1982-07-22 | 1984-08-16 | サンシヤイン，アブラハム | カフェインを含んで成る改良された鎮痛及び抗炎症組成物並びにその使用方法 |
| US4777174A (en) * | 1982-07-22 | 1988-10-11 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| US4464376A (en) * | 1982-07-22 | 1984-08-07 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| US4486436A (en) | 1982-07-22 | 1984-12-04 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| JPS5928588A (ja) * | 1982-08-09 | 1984-02-15 | Meidensha Electric Mfg Co Ltd | 亜鉛―臭素二次電池 |
| US4567183A (en) * | 1983-03-11 | 1986-01-28 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| US4479956A (en) * | 1983-04-26 | 1984-10-30 | Analgeic Associates | Analgesic compositions comprising propiram and methods of using same |
| US4558051A (en) | 1983-10-11 | 1985-12-10 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| GB8430346D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| US4569937A (en) * | 1985-02-11 | 1986-02-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of oxycodone and ibuprofen |
| US4599114A (en) * | 1985-02-11 | 1986-07-08 | Atkinson George K | Treatment of titanium dioxide and other pigments to improve dispersibility |
| IT1191674B (it) * | 1986-03-07 | 1988-03-23 | Eurand Spa | Formulazioni per la preparazione di farmaci a rilascio prolungato adatte alla somministrazione per via orale |
| US4861598A (en) * | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
| GB8626098D0 (en) * | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
| US4994276A (en) * | 1988-09-19 | 1991-02-19 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible sustained release excipient |
| GB8728294D0 (en) * | 1987-12-03 | 1988-01-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Treatment compositions |
| US5128143A (en) * | 1988-09-19 | 1992-07-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release excipient and tablet formulation |
| US5135757A (en) * | 1988-09-19 | 1992-08-04 | Edward Mendell Co., Inc. | Compressible sustained release solid dosage forms |
| US5236714A (en) | 1988-11-01 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Abusable substance dosage form having reduced abuse potential |
| GB8926612D0 (en) | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| US5431922A (en) * | 1991-03-05 | 1995-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for administration of buspirone |
| US5286497A (en) | 1991-05-20 | 1994-02-15 | Carderm Capital L.P. | Diltiazem formulation |
| US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US5248789A (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-28 | Ppg Industries, Inc. | Epoxy silicone |
| US5512578A (en) * | 1992-09-21 | 1996-04-30 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists |
| USRE36547E (en) * | 1992-09-21 | 2000-02-01 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists |
| IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5662933A (en) * | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
| US5399358A (en) * | 1993-11-12 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol |
| KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
| GB9401894D0 (en) | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
| US5543434A (en) | 1994-02-25 | 1996-08-06 | Weg; Stuart L. | Nasal administration of ketamine to manage pain |
| US5958458A (en) * | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
| US5633000A (en) | 1994-06-23 | 1997-05-27 | Axxia Technologies | Subcutaneous implant |
| US5914131A (en) * | 1994-07-07 | 1999-06-22 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
| US5556837A (en) | 1994-08-01 | 1996-09-17 | Regeneron Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating addictive disorders |
| US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| GB9426407D0 (en) | 1994-12-30 | 1995-03-01 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5948438A (en) * | 1995-01-09 | 1999-09-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity |
| FR2729857B1 (fr) * | 1995-01-27 | 1997-04-04 | Rhone Poulenc Chimie | Compositions pharmaceutiques sous forme de comprimes a liberation prolongee a base de granules en polysaccharides de haut poids moleculaire |
| US5612053A (en) * | 1995-04-07 | 1997-03-18 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release insufflation carrier for medicaments |
| US5567754A (en) * | 1995-08-23 | 1996-10-22 | Kerr-Mcgee Corporation | Pigments with improved dispersibility in thermoplastic resins |
| JPH11511466A (ja) | 1995-08-30 | 1999-10-05 | スチュアート エル ウェグ | 苦痛を管理しおよび薬物依存性を軽減するための、ケタミンの投与 |
| US6103258A (en) | 1996-04-12 | 2000-08-15 | Simon; David Lew | Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics |
| EP0859603B1 (en) * | 1996-07-08 | 2008-12-17 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs |
| US6248789B1 (en) * | 1996-08-29 | 2001-06-19 | Stuart L. Weg | Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency |
| US5891474A (en) * | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
| WO1998055107A1 (en) * | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs |
| US6391336B1 (en) * | 1997-09-22 | 2002-05-21 | Royer Biomedical, Inc. | Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals |
| US6193991B1 (en) * | 1997-10-29 | 2001-02-27 | Atul J. Shukla | Biodegradable delivery systems of biologically active substances |
| ES2412409T3 (es) * | 1997-12-22 | 2013-07-11 | Euro-Celtique S.A. | Forma farmacéutica para dosificación oral que comprende una combinación de un agonista opiáceo y un antagonista opiáceo |
| AU755790B2 (en) | 1997-12-22 | 2002-12-19 | Euro-Celtique S.A. | A method of preventing abuse of opioid dosage forms |
| US6375957B1 (en) * | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
| US6245357B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
| US6143325A (en) | 1998-06-05 | 2000-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Nefazodone dosage form |
| KR20000011247A (ko) * | 1998-07-23 | 2000-02-25 | 김윤 | 다당류를이용한대장선택성약물전달조성물및약학제제 |
| US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
| DE29818454U1 (de) | 1998-10-15 | 1999-01-14 | Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg | Opioid-Analgetikum |
| EP1005863A1 (en) | 1998-12-04 | 2000-06-07 | Synthelabo | Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
| FR2787715B1 (fr) | 1998-12-23 | 2002-05-10 | Synthelabo | Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| US20030170181A1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-09-11 | Midha Kamal K. | Method for preventing abuse of methylphenidate |
| US6306425B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-10-23 | Southern Research Institute | Injectable naltrexone microsphere compositions and their use in reducing consumption of heroin and alcohol |
| EP1064937A1 (en) | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
| JP2003522127A (ja) * | 1999-07-29 | 2003-07-22 | ロクセニ ラボラトリーズ インコーポレイテッド | オピオイド徐放性製剤 |
| KR100345214B1 (ko) | 1999-08-17 | 2002-07-25 | 이강춘 | 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달 |
| HUP0203613A3 (en) | 1999-08-27 | 2005-01-28 | Brookwood Pharmaceuticals Inc | Injectable buprenorphine microparticle compositions and their use |
| DK1248594T3 (da) * | 2000-01-19 | 2006-02-06 | Mannkind Corp | Formulering med multi-spidsfrigivelse til indgivelse af lægemidler |
| BR0108107A (pt) * | 2000-01-28 | 2003-03-11 | Endorech Inc | Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio em combinação com estrogênios; kits e composições farmacêuticas para praticar tal combinação; bem como a administração da referida combinação |
| EP2092936B1 (en) * | 2000-02-08 | 2013-03-20 | Euro-Celtique S.A. | Tamper-resistant oral opioid agonist formulations |
| US6716449B2 (en) * | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
| CA2386794A1 (en) | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Euro-Celtique, S.A. | Salts and bases of 17-(cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-methylenemorphinan-3,14 diol for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics |
| US6296842B1 (en) | 2000-08-10 | 2001-10-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions |
| US6948492B2 (en) | 2000-08-15 | 2005-09-27 | University Of Kentucky Research Foundation | Programmable multi-dose intranasal drug delivery device |
| JPWO2002022920A1 (ja) * | 2000-09-18 | 2004-02-05 | 第一稀元素化学工業株式会社 | 希土類−鉄ガーネット単結晶体及びその製造方法 |
| US20020187192A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-12-12 | Yatindra Joshi | Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential |
| EP1387673B1 (en) * | 2001-05-11 | 2010-12-29 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
| ATE345112T1 (de) * | 2001-05-11 | 2006-12-15 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
| AU2002339378A1 (en) | 2001-05-22 | 2002-12-03 | Euro-Celtique | Compartmentalized dosage form |
| US20030064122A1 (en) | 2001-05-23 | 2003-04-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin |
| WO2002099227A1 (en) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Secure Site Environments Llc | Method and apparatus for providing a modular shielded enclosure |
| CN1551770A (zh) * | 2001-07-06 | 2004-12-01 | ������ҩ������˾ | 羟吗啡酮控释制剂 |
| DK1404331T3 (da) * | 2001-07-06 | 2008-01-28 | Penwest Pharmaceuticals Co | Sustained release-formuleringer af oxymorphon |
| JP4256259B2 (ja) * | 2001-07-18 | 2009-04-22 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | オキシコドン及びナロキソンの医薬配合物 |
| US7141250B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing bittering agent |
| US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
| US7842307B2 (en) * | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
| HUP0401344A2 (hu) | 2001-08-06 | 2004-11-29 | Euro-Celtique S.A. | Gyógyszerkészítmények opioidokkal való visszaélés megakadályozására, és eljárás előállításukra |
| JP2005501067A (ja) | 2001-08-06 | 2005-01-13 | ユーロ−セルティーク，エス．エイ． | オピオイドの乱用を防ぐための組成物および方法 |
| US7144587B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-12-05 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent |
| WO2003015531A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-27 | Thomas Gruber | Pharmaceutical formulation containing dye |
| PT1414451E (pt) | 2001-08-06 | 2009-07-31 | Euro Celtique Sa | Formulações agonistas de opióides com antagonista libertável e sequestrado |
| US20030068375A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| US7332182B2 (en) * | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
| US7157103B2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing irritant |
| US20030157168A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-08-21 | Christopher Breder | Sequestered antagonist formulations |
| US20030049272A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Yatindra Joshi | Pharmaceutical composition which produces irritation |
| US20030068276A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-04-10 | Lyn Hughes | Dosage forms |
| US20030059397A1 (en) * | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Lyn Hughes | Dosage forms |
| US20030091635A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-05-15 | Baichwal Anand R. | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
| JP2005508372A (ja) * | 2001-11-02 | 2005-03-31 | エラン コーポレーシヨン ピーエルシー | 薬剤組成物 |
| AU2002364212B2 (en) * | 2001-12-21 | 2007-09-20 | Shire Laboratories Inc. | Oral capsule formulation with increased physical stability |
| US20030158264A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-08-21 | Ramachandran Radhakrishnan | Orally administrable pharmaceutical formulation comprising ephedrine hydrochloride and process for preparing the same |
| ES2314223T3 (es) | 2002-02-27 | 2009-03-16 | Ab Science | Utilizacion de inhibidores de la tirosina quinasa para el tratamiento de trastornos por uso de sustancias. |
| JP4790219B2 (ja) | 2002-03-26 | 2011-10-12 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 徐放性ゲルコーティング組成物 |
| US7524515B2 (en) * | 2003-01-10 | 2009-04-28 | Mutual Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical safety dosage forms |
-
2002
- 2002-07-03 DK DK02744835T patent/DK1404331T3/da active
- 2002-07-03 US US10/189,932 patent/US7276250B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-03 PL PL367277A patent/PL208484B1/pl unknown
- 2002-07-03 US US10/190,383 patent/US20030129234A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-03 AT AT02744835T patent/ATE376832T1/de active
- 2002-07-03 BR BRPI0210855-0A patent/BR0210855A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 BR BR0205722-0A patent/BR0205722A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 ES ES02744835T patent/ES2292775T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-03 KR KR10-2003-7003334A patent/KR20030048026A/ko not_active Ceased
- 2002-07-03 EP EP02748085A patent/EP1404332A1/en not_active Withdrawn
- 2002-07-03 DE DE60223254T patent/DE60223254T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-03 PL PL366430A patent/PL207748B1/pl unknown
- 2002-07-03 EP EP02744835A patent/EP1404331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-03 WO PCT/US2002/021354 patent/WO2003004029A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-07-03 WO PCT/US2002/021403 patent/WO2003004033A1/en active IP Right Grant
-
2003
- 2003-03-05 NO NO20031019A patent/NO326375B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-13 US US11/891,775 patent/US20080050431A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003004033A1 (en) | 2003-01-16 |
| EP1404331A1 (en) | 2004-04-07 |
| KR20030048026A (ko) | 2003-06-18 |
| NO326375B1 (no) | 2008-11-17 |
| ES2292775T3 (es) | 2008-03-16 |
| NO20031019L (no) | 2003-05-05 |
| WO2003004029A1 (en) | 2003-01-16 |
| PL208484B1 (pl) | 2011-05-31 |
| PL367277A1 (pl) | 2005-02-21 |
| US7276250B2 (en) | 2007-10-02 |
| ATE376832T1 (de) | 2007-11-15 |
| DE60223254D1 (de) | 2007-12-13 |
| DE60223254T2 (de) | 2008-08-14 |
| US20080050431A1 (en) | 2008-02-28 |
| PL366430A1 (pl) | 2005-01-24 |
| US20030129234A1 (en) | 2003-07-10 |
| EP1404331B1 (en) | 2007-10-31 |
| BR0210855A (pt) | 2006-10-24 |
| US20030129230A1 (en) | 2003-07-10 |
| DK1404331T3 (da) | 2008-01-28 |
| NO20031019D0 (no) | 2003-03-05 |
| HK1064921A1 (en) | 2005-02-08 |
| EP1404332A1 (en) | 2004-04-07 |
| BR0205722A (pt) | 2005-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL207748B1 (pl) | Preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający oksymorfon oraz jego zastosowanie | |
| CA2452871C (en) | Oxymorphone controlled release formulations | |
| JP5422388B2 (ja) | ロバスト性持続放出製剤 | |
| US8329216B2 (en) | Oxymorphone controlled release formulations | |
| US20080085304A1 (en) | Robust sustained release formulations | |
| MX2012013135A (es) | Elaboracion de granulos sin activos y tabletas que comprenden los mismos. | |
| KR20130010509A (ko) | 활성제 로딩된 과립과 추가의 활성제와의 조합물 | |
| US20080085305A1 (en) | Robust sustained release formulations of oxymorphone | |
| US20090124650A1 (en) | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol | |
| EP2097070A1 (en) | Robust sustained release formulations of oxymorphone and methods of use thereof | |
| US20080085303A1 (en) | Robust sustained release formulations of oxymorphone and methods of use thereof | |
| WO2008045046A1 (en) | Robust sustained release formulations of oxymorphone | |
| HK1064921B (en) | Sustained release formulations of oxymorphone | |
| ZA200301851B (en) | Sustained release formulations of oxymorphone. |