JP2003522127A - オピオイド徐放性製剤 - Google Patents

オピオイド徐放性製剤

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Abstract

(57)【要約】 オピオイド化合物又はその塩の治療的に有効な量、マトリックス形成ポリマー及びイオン交換樹脂を含む、固形、経口、調節放出投薬形態。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、改善された薬物送達医薬組成物に関し、特に本発明は、徐放、延長
、繰返し及び／又は遅延放出を提供することのできる放出制御(controlled rele
ase)製剤、及びその調製方法に関する。その様な製剤は改善された送達特性を有
する。 （発明の背景） 通常のオピオイド製剤を含めて、多くの医薬製剤の有効性の最大時間は、薬剤
の身体からの排出又は生物学的変性の為に僅かに２〜３時間に過ぎない。従って
、その様な医薬製剤の投与量は、活性薬剤成分の長期間の治療水準を得る為に頻
繁な間隔で与えられねばならない。
【０００２】 一定期間にわたって血液中において薬剤の一定濃度を提供するように、多くの
試みが徐放性(sustained-release)医薬製剤の設計に対して為されてきた。多く
の徐放性製剤はもともと、「便利な製剤(dosage form)」として、即ち、患者へ
一日数回投与する必要性を無くし、そして、患者が度忘れして間違って投与する
ことを減少らすという利点を提供することにより、患者のＱＯＬ（即ち、「生活
の質」）を向上させる為に設計された製剤として考えれられていた。その様な製
剤の多くは、しかしながら、それらの活性薬剤成分（特に、高い水溶性を示す薬
剤）を複数回投与することによっては得ることのできない明らかな治療上の利点
を提供することを引き続き示している。
【０００３】 徐放性製剤によって提供される多くの可能な治療上の利点には、（１）より一
貫した治療的効果へと導かれる、或時間にわたる一定の血中濃度の許容（従って
、迅速に溶解する製剤でしばしば見られる濃度の大きな変動の回避）；（２）薬
剤が一層望ましい部位で有意に吸収され得る、薬剤放出の遅延（例えば、大量の
吸収を一層望ましいｐＨ環境で起こさせ、従って、薬剤の分解を減少させる）；
（３）濃度依存胃腸炎症の減少（胃腸管の特定の表面と接触する薬剤の濃度の減
少による）；及び（４）同じ投与量の容易に利用できる製剤に比べて、特定の時
間で放出される薬剤濃度が低いことによる急性毒性に関する薬剤の安全性の改善
、がある。
【０００４】 薬剤の徐放性製剤を調製する為に多くの方法が開示されている。 医薬製剤からの薬剤の放出を遅延させる為の最も一般的な方法の一つは、水性
体液による迅速溶解に抵抗する連続マトリックス中に薬剤を混入することである
。その様なマトリックスベースの徐放性製剤における薬剤の放出は、製剤中へ体
液が拡散することに起因する薬剤の濃度勾配の駆動力とする。このマトリックス
は、侵食性（erodable）ポリマー（即ち、身体中で崩壊するポリマー）又は非侵
食性ポリマー（胃腸管を通過しても実質的に不変のポリマー）で構成されていて
も良い。一般的に使用されているが、多くのマトリックス放出製剤に固有の問題
は、錠剤表面で濃度勾配が減少し、拡散距離が増大する結果、放出の後の方の段
階で、放出速度が減少するという問題（特に、非侵食性ポリマーに関連する問題
）である。
【０００５】 マトリックス系の一つのタイプでは、徐放性は、体温においてハイドロコロイ
ドが胃液と接触し、持続性ゼラチン状混合物が製剤表面上に形成される一種以上
の親水性ハイドロコロイドと活性薬剤製品とを混合することによって達成される
。ゼラチン状層は、溶解速度を減少させ、製剤表面からの薬剤の緩徐放出をもた
らす。例えば、米国特許第３，９６５，２５６号明細書及び第４，２３５，８７
０号明細書は、ヒドロキシアルキルセルロースと高級脂肪族アルコールを使用す
る緩徐放出性医薬組成物を教示し、一方、米国特許第４，１４０，７５５号明細
書(Sheth et al.)は、４０００ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチル
セルロースを利用する徐放性錠剤を開示している。ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（メトセルＥ、Ｆ、Ｊ及びＫとして表記される一連の化合物であって、
それぞれは、１６．５〜３０質量％の範囲内のメトキシ含有量及び４〜３２質量
％の範囲内のヒドロキシプロピル含有量の異なる化学組成を有する）をマトリッ
クスとする製剤の利点は、薬剤放出速度が、一般に、加工変数、例えば、圧縮圧
力、薬剤粒径及び滑沢剤の混入等の加工変数には無関係である点である(Feely e
t al., Int. J. Pharmaceutics, 41 (1988) 83-90参照)。ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースとアニオン界面活性剤との混合物は、薬剤放出の延長を改善する
ことが報告されている(Alli et al., J. Applied Polymer Science, 42 (1991)
947-956; 米国特許第4,795,327号明細書参照)。膨潤性マトリックス中の薬剤放
出動力学は、二次方程式で示すことが出来、その式において、ポリマー鎖緩和と
薬剤拡散が放出挙動に影響を及ぼす(Colombo et al., Int. J. Phatmaceutics,
88 (1992), p.99-109参照)。放出動力学は、しかしながら、外側のマトリックス
表面を調整することによって達成されるマトリックス膨潤をゆっくりとさせるこ
とによって直線的に変えることが出来る。
【０００６】 徐放性製剤を形成する為のその他の一般的なアプローチは、薬剤をポリマー組
成物中にマイクロカプセル化して遅い溶解速度を与えることである。マイクロカ
プセルは、胃液が、活性薬剤を溶解しながら、カプセル壁を通してゆっくりと拡
散する様に設計される。溶解した薬剤は、マイクロカプセル壁を通して体内にゆ
っくりと拡散又は浸出する。米国特許第３，１５５，５９０号明細書、第３，３
４１，４１６号明細書、第３，４８８，４１８号明細書及び第３，５３１，４１
８号明細書は、マイクロカプセル化方法を含む初期の研究の代表的なものである
。マイクロカプセル化が徐放性製剤において広範囲に使用される一方で、薬剤の
マイクロカプセル化は、溶解速度が時間にわたって急速に減少する点で、所望の
徐放プロファイルを提供することに失敗している。マイクロカプセルからの溶解
の速度を調整する為の努力、従って、徐放の時期の調節については、例えば、米
国特許第３，４９２，３９７号明細書では、溶解速度は、ワックス／エチルセル
ロース比を調整することによって調節されるものであると開示されており、米国
特許第４，７５２，４７０号明細書では、調節された放出特性は、被膜中のエチ
ルセルロース対ヒドロキシプロピルセルロースの比を変えることによって変動さ
れると開示されており、そして、米国特許第４，２０５，０６０号明細書では、
様々な薬剤の溶解速度は、それらの薬剤に適用される被膜の厚さを変化させるこ
とによって調節することができると開示されている。
【０００７】 又、当業界では、薬物を含有する不溶性の膨潤タイプ放出マトリックスの上に
、破裂可能な比較的水不溶性で水浸透性のフィルム（例えば、ポリビニルピロリ
ドンとカルボキシビニル親水性ポリマーのブレンド）を適用することによって薬
物の徐放性製剤を調製することが知られている(例えば、米国特許第4,252,786号
明細書 (Weiss)参照)。被覆された芯材中に活性剤（actives）を含む徐放性製剤
もまた公知である(例えば、米国特許第4,248,857号及び第4,309,405号明細書参
照)。
【０００８】 又、徐放プロファイルを有する固形状製剤を調製する為の多層化も使用される
。その様な方法は、薬剤を異なる速度で放出する様に設計されている造粒の二以
上の別々の層を製剤中に混入することを含む。それぞれの層を別々に配合するこ
とによって、層の拡散速度は、所望の方法で調節され得る。 又、制御された薬剤放出は、電荷−電荷相互作用の利点を利用して、例えば、
塩基性薬剤と酸性部分を有するポリマーとを反応させることによって達成するこ
ともできる(米国特許第3,608,063号明細書)。例えば、薬剤をイオン交換樹脂上
に添加することによって拡張された作用が得られている(Remingston's Pharmace
utical Sciences, 15th Ed. 1975参照)。その様な拡張された作用は、薬剤−樹
脂複合体が胃腸液と接触し、イオン構成成分が樹脂から置換えられるとき、本質
的にはその他のイオンで置換えられるときの置換反応速度が遅い結果と推定され
る。薬剤の樹脂への吸着は、主に、イオン性静電気の相互作用によるものと考え
られる(Jenquin et al., Int. J. Pharmaceutics, 101, (1994)23-34参照)。従
って、例えば、アミン含有薬剤（例えば、コデイン(例えば、Amsel et al., Pha
rm. Tech. 8 (1984) 28参照)及びプロパノロール（Burke et al., Drug Devel I
ndust. Pharmacy 12 (1986) 713-732参照)）は、樹脂酸塩から薬剤が限定的に溶
出する強カチオン交換樹脂へ結合し得る(Sanghvai et al., Indian Drugs 26 (1
988) 27-32参照)。胃腸管中で薬剤の放出を遅らせる未被覆イオン交換樹脂−薬
剤複合体は、米国特許第２，９９０，３３２号明細書、第３，１３８，５２５号
明細書、第３，４９９，９６０号明細書、第３，５９４，４７０号明細書、ベル
ギー特許第７２９，８２７号明細書、ドイツ特許第２，２４６，０３７号明細書
及びBrodkins et al., Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 60, pages 1
523-1527 (1971)に開示されている。
【０００９】 初期のイオン交換樹脂−薬剤組成物に関する問題は、薬剤複合体が、しばしば
、胃腸管においてあまりに迅速に放出されてしまうことにあった。拡散阻害被覆
を使用することにより放出速度を減少させるという試みは、複合体が生体液へさ
らされると膨潤するので、被覆が複合体から迅速に剥離するため効果がないこと
が分かった。阻害被覆されたイオン交換樹脂−薬剤製剤に関して、放出速度を減
少させる為に、樹脂−薬剤複合体を処方する際、溶媒和剤、例えば、ポリエチレ
ングリコール、高級脂肪族アルコール、及びマトリックス形成セルロースエーテ
ルの混入を含めた多くの提案が提出されている(例えば、米国特許第 No. 4,221,
778号、米国特許第4,861,598号明細書及びFeely et al., Int. J. Pharmaceutic
s 44 (1988) 131-139及びPharmaceutical Research 6 (1989) 274-278参照)。
【００１０】 多数の患者が治療中（undertreatment）の痛みに苦しむということが、医療社
会において高まりつつある認識として存在する。治療中の原因としてしばしば引
用される理由の中には、（１）必要とされる痛みの軽減に見合う定常状態の閾値
に到達するのに正しい投与量間隔で十分な薬剤を処方するのに失敗していること
、（２）決められた投与計画に患者が従わないこと、及び（３）将来の嗜癖につ
いてよく分かっておらず、また、習慣的に処方しているか規則的に調査されるこ
とを医者が恐れるため、制御薬剤として分類される鎮痛剤を処方することに対し
て多くの医者の気が進まないことがある。例えば、癌の痛みに関して、癌患者の
大多数は、鎮痛剤での治療にもかかわらず衰弱させるような痛みに苦しんでいる
ことが報告されている(Cleeland et al., N. Eng. J. Med. 330 (1994) 592-596
)。
【００１１】 オピオイド鎮痛剤は、激しい痛みを和らげるために使用される主要なクラスの
薬剤を含む。最近まで、殆どのオピオイド鎮痛剤は迅速な溶解形態でしか利用出
来なかった。オピオイド薬剤は、一般に、代謝されて比較的迅速に排出されるの
で、迅速溶解オピオイド製剤の投与は、定常状態の血中濃度を維持できる様に、
一般に頻繁である。活性薬剤濃度に関してピークとくぼみとの差が比較的大きく
なる迅速な溶解及び吸収により、迅速溶解オピオイドによる苦痛軽減は、しばし
ば、かなり変動し得るものであることが分かる。
【００１２】 幾つかの製造業者は、迅速溶解オピオイドの投与に関する一以上の問題を解消
する徐放性オピオイド鎮痛製剤を市販している。徐放性オピオイド製剤は、理論
上では、実質的にＣmaxが低いために、鎮痛有効性を損なうことなく、嗜癖のな
りやすさを最小限にして苦痛から解放することを約束している。多くの製造業者
がとってきたアプローチは、定常状態濃度を模したゼロ次薬物速度論（それによ
って、非常に遅いオピオイド吸収と時間にわたって一般的に平坦な血清濃度曲線
を与える）を与える徐放性オピオイド製剤を開発することであった。しかしなが
ら、２〜４時間内で一層迅速な初期オピオイド放出を与えるように設計された製
剤であって、一次薬物速度論に従う製剤によって、より大きな鎮痛効果が達成さ
れることが報告されている(米国特許第5,478,577号明細書参照)。多数の徐放性
オピオイド鎮痛製剤が提案されていて、例えば、オピオイド薬剤を造粒及び被覆
して（例えば、水不溶性セルロースを用いる）、薬剤の放出を制御すること(米
国特許第5,478,577号、第5,580,578号、第5,639,476号及び第5,672,360号明細書
参照)、標準放出マトリックス(例えば、米国特許第5,226,331号明細書参照)、湿
潤造粒を利用する樹脂上への薬剤添加(例えば、米国特許第4,990,131号及び第5,
508,042号明細書参照)及び一種以上の脂肪族アルコールと一緒の親水性マトリッ
クス(例えば、米国特許第4,844,909号、第4,990,341号、第5,508,042号及び第5,
549,912号明細書参照)が提案されている。
【００１３】 実際に、現に利用出来る徐放性オピオイド鎮痛製剤は、改善された治療的有効
性を有する（即ち、投与が頻繁ではなく、従って、患者による服薬遵守は、同じ
オピオイド鎮痛剤を含む迅速溶解タイプの製剤を超えて達成されると考えられる
）が、薬剤投与間の苦痛は一貫しては十分には改良されていない。更に、現に利
用出来る徐放性オピオイド鎮痛製剤の製造は複雑で、特別の造粒及び被覆装置、
扱いにくい技術及び高価な賦形剤を必要とする。 従って、オピオイド化合物、及び特にオピオイド鎮痛剤の放出の為の改善され
た徐放性製剤に対する要求が存在する。
【００１４】 （発明の開示) 本発明は、オピオイド化合物及びその塩のin vivo徐放の為の、そして特に、
オピオイド鎮痛剤の徐放の為の改善された固形状経口投与製剤を提供する。この
製剤は、親水性マトリックス形成剤、イオン交換樹脂、及び一種以上のオピオイ
ド化合物の単純な混合物である。その様な製剤は、この混合物の湿潤造粒、樹脂
への薬剤の添加或いは活性成分上へ被覆剤を適用する必要無しに調製することが
できる。しかしながら、湿潤造粒を使用してもよい。有意に改善された製剤は、
樹脂の粒度分布が、米国標準篩で約３２５メッシュ以下であり、樹脂粒子の平均
粒径が約５０μｍ未満である様に処理されたイオン交換樹脂を使用する。
【００１５】 特に、本発明はオキシコドンの徐放の為の改善された製剤を提供する。本発明
のオキシコドン製剤は、治療上有効な量のオキシコドン又はその塩を含み、マト
リックス中、in vitroでの製剤の溶解速度が、３７℃で、９００ｍｌの水性緩衝
液（最初の１時間はｐＨ１．２で、２〜１２時間はｐＨ７．５）中で、１００ｒ
ｐｍでUSP Basket Methodで測定した時に、最初の１時間で放出されるオキシコ
ドンが約５〜２５％（質量）で、２時間後に放出されるオキシコドンが約１６〜
３６％（質量）で、６時間後に放出されるオキシコドンが約４０〜６０％（質量
）で、１２時間後に放出されるオキシコドンが約６０〜８０％（質量）であるオ
キシコドン又はその塩を含む。この放出速度は、約１．２〜７．５のｐＨとは無
関係である。更に、in vivoで得られるオキシコドンの血漿濃度は、製剤投与後
５〜６時間の間で最大となる。
【００１６】 驚くべきことに、オキシコドン約５〜約１００ｍｇを有する製剤は、その製剤
が約３０〜６５％のマトリックス形成ポリマー、更に好ましくは５０〜６０％の
マトリックス形成ポリマーと、約１〜２０％のイオン交換樹脂を含むときに、そ
の様な放出速度を有する様に製造することが出来ることが分かった。約１０ｍｇ
〜３０ｍｇのオキシコドン塩酸塩を含む有意に改善された製剤は、約５０〜約６
０％のマトリックス形成ポリマーと約５〜約１５％のイオン交換樹脂を含む。
【００１７】 （発明の詳細な説明） 本発明は、徐放性オピオイド製剤に関連する従来技術の多くの問題を解消する
ものである。多数の従来の徐放様式及び方法（及びそれらの組合わせ）での相当
な実験の後に、本発明者は、オピオイド化合物、特に、オピオイド鎮痛剤の為の
独特な徐放性製剤及び方法であって、活性成分に適用されるポリマー被覆を必要
とせず、製剤の調製において湿潤造粒方法を必要とせず（湿潤造粒は所望ならば
使用することが出来る）、交換樹脂上への薬剤の添加を必要とせず、尚且つ活性
成分の有利な放出プロファイルを提供する製剤及び方法を見出した。
【００１８】 本発明の第一の観点において、治療上有効な量のオピオイド化合物又はそれら
の塩、約３０〜６５％のマトリックス形成ポリマー、更に好ましくは約５０〜６
０％のマトリックス形成ポリマー、及び５〜１５％のイオン交換樹脂を含む固形
状放出制御経口製剤が開示される。好ましくは、製剤に含まれるオピオイド化合
物はオピオイド鎮痛剤である。驚くべきことに、開示した割合において、マトリ
ックス形成剤とオピオイド化合物及びイオン交換樹脂との単純な混合物により、
高価な被覆方法又は湿潤造粒方法の必要性或いはそれらに頼ること無く、オピオ
イド放出動態が改善された製剤が得られることがわかった。被覆及び湿潤造粒は
、所望の錠剤構成を得る為に本発明と一緒に使用することができるが、その様な
方法及び技術は任意である。その様な発見は、現に利用可能なオピオイド鎮痛徐
放性製剤からはかけ離れたものと考えられ、非常に水に溶ける薬剤（例えば、オ
ピオイド鎮痛剤）に関する、コーティング薬剤−樹脂複合体の、樹脂上へ薬剤を
添加するのが望ましいという従来の考え方に反するものであり、また、複合体を
コーティングしていないと、薬剤の放出遅延は相対的に短いだけであることを示
唆する従来の考え方に反するものである(米国特許第4,996,047号明細書(Kellehe
r et al.)参照)。又、本発明は、異なる薬物動態学的性質を持つ医薬製剤を提供
する。例えば、オキシコドンの血漿濃度が投与後５〜６時間に最大となることは
、鎮痛剤について独特なプロファイルを示すものである。
【００１９】 「オピオイド」と言う用語は、エンケファリン、エンドルフィン及びダイノル
フィン等の内在性オピオイドペプチドが結合した一以上の受容体部位と反応する
作用薬、拮抗薬又は混合された作用薬−拮抗薬である物質を意味する。「オピオ
イド鎮痛剤」と言う用語は、天然、合成、又は半合成のもので、麻薬又はモルヒ
ネ様性質を示す様々なグループの薬剤を意味する。オピオイド鎮痛剤としては、
モルフィン、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、
レボルファノール、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコ
ドン、オキシコドン、メペリジン、メタドン、ナルブルフィン、麻薬、ペンタゾ
シン、プロポキシフェン及び使用されるのが少ない化合物として、アルフェンタ
ニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン
、ベンジトラミド、クロニタゼン、シクラゾシン、デソモルフィン、デキストロ
モラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール
、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、
ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチ
ルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、レミフェンタニル、ヒドロキシペ
チジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボフェナシルモルフ
ァン、ロフェンタニル、メプタジノール、メタゾシン、メトポン、ミロフィン、
ナルセイン、ニコモルフィン、ノルピパノン、パプブレタム、フェナドキソン、
フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、プロピラム、
サフェンタニル、トラマドール、チリジン及びそれらの塩及び混合物が挙げられ
るがこれらに限定されない。
【００２０】 本発明で有用なマトリックス形成ポリマーは、身体によって容易に劣化しない
ポリマーを含んでも良い。本発明において有用な一般的なマトリックス形成ポリ
マーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（特に、５０，０００〜１
，２５０，０００ダルトンの範囲の分子量を有する）、エチルセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフ
タレート、カルナウバ蝋及びステアリルアルコール、カルボマー、セトステアリ
ルアルコ―ル、セチルアルコール、セチルエステルワックス、ガーガム、水添ひ
まし油、マグネシウムアルミニウムシリケート、マルトデキストリン、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルクロライド、ポリエチレングリコール、ポリエチレン
グリコールアルギネート、ポリメタクリレート、ポリエステル、多糖類、ポロキ
サマー、ポビドン、ステアリルアルコール、グリセリルステアレート、ゼラチン
、アラビアゴム、デキストラン、アルギニン酸及びアルギニン酸ナトリウム、ト
ラガント、キサンタンガム及びゼインが挙げられるがこれらに限定されない。好
ましいマトリックス形成ポリマーは、アルキルセルロースベースであり、特に、
ヒドロキシアルキルセルロースベースである。アルキルセルロースマトリックス
形成ポリマーは、様々なタイプのイオン交換樹脂と一緒に使用したときに、オピ
オイドの放出プロファイルを改善することが予想外に分かった。最も有効なマト
リックス形成ポリマーは、本来親水性であることが分かった。
【００２１】 本発明で有用なイオン交換樹脂の中では、スチレン−ジビニルベンゼンコポリ
マー（例えば、ＩＲＰ−６９、ＩＲ−１２０、ＩＲＡ−４００及びＩＲＰ−６７
（ローム＆ハース社））、メタクリル酸とジビニルベンゼンとのコポリマー（例
えば、ＩＲＰ−６４及びＩＲＰ−８８（ローム＆ハース社））、フェノール系ポ
リアミン（例えばＩＲＰ−５８（ローム＆ハース社））及びスチレン−ジビニル
ベンゼン（例えば、コレスチラミン樹脂Ｕ．Ｓ．Ｐ．）が挙げられるがこれらに
限定されない。薬剤及び樹脂は、薬剤が、マトリックス形成体によって形成され
るマトリックスに溶解するときに樹脂に結合する様に、逆に帯電するべきである
。殆どのオピオイド化合物は本来的には塩基性であるので、イオン交換樹脂は本
来的にはカチオン性であることが好ましく、そして最も好ましくは本来的には強
酸性である。
【００２２】 驚くべきことに、粒子の約９０％以上が米国標準篩サイズの約３２５メッシュ
未満である様な、或いは、粒子が約５０μｍ未満の平均粒径を有する様なイオン
性樹脂粒子を微粉化することにより、ポリマーマトリックス、特に親水性マトリ
ックス中に混入させた広範囲のオピオイド化合物の徐放性を有意に改善すること
が分かった。本発明の更なる観点は、従って、新規な固形状放出制御経口製剤で
あって、治療上有効な量のオピオイド化合物又はそれらの塩、約３０〜６５％の
マトリックス形成ポリマー、及び、約５０μｍ未満の平均粒径を有し、粒子の９
０％以上が米国標準篩サイズの３２５メッシュ篩を通過する様な粒度分布を有す
るイオン交換樹脂５〜１５％を含む製剤を含む。特に、本発明者は、約３２５メ
ッシュ（米国標準メッシュサイズ）未満の粒径及び／又は約５０μｍ未満、より
好ましくは約４４μｍ未満の平均粒径を有する強酸性カチオン交換樹脂、例えば
、ＩＲＰ−６９（ローム＆ハース社）が、改善された緩徐性放出オキシコドン製
剤を製剤化するのに、特にアルキルセルロースマトリックス形成体を利用すると
特に有用であることを見出した。
【００２３】 本発明の製剤は、最終製品の圧密度（compaction）を改善し、嚥下性を増大さ
せ、胃腸炎症を軽減し、且つ一般的に薬理学的エレガンスを改善するのに当業者
に知られている希釈剤、滑沢剤、滑剤(glidant)及び添加剤を含むことができる
。本発明の製剤中に使用し得る希釈剤の中には、ラクトース、微結晶セルロース
、澱粉及びアルファ化澱粉、スクロース、圧縮性砂糖及び精製糖、ポリエチレン
グリコール、粉末セルロース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、クロスカルメ
ロースナトリウム、クロスポビドン、デキストレート、デキストリン、デキスト
ローズ、フルクトース、グリセリルパルミトステアレート、カオリン、マグネシ
ウムアルミニウムシリケート、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデ
キストリン、マンニトール、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシ
ウム、ナトリウム澱粉グリコレート、ソルビトール、及び水添植物油（タイプ１
）があるがこれらに限定されない。本発明の製剤中で使用し得る滑沢剤の中には
、ステアリン酸、カルシウムステアレート、グリセリルモノステアレート、グリ
セリルパルミトステアレート、水添ひまし油、水添植物油（タイプ１）、マグネ
シウムステアレート、ナトリウムステアリルフマレート、タルク及び亜鉛ステア
レートがあるがこれらに限定されない。本発明の製剤中で使用し得る適当な滑剤
は、コロイド状二酸化ケイ素、マグネシウムトリシリケート、澱粉、タルク及び
三塩基性リン酸カルシウムであるが、これらに限定されない。本発明の製剤中で
使用し得る多くの添加剤の中には、着色剤、芳香剤、甘味剤、粒状化剤及びセル
ロースアセテートフタレート等の被覆剤があるがこれらに限定されない。本発明
の製剤は、約０．１〜５００ｍｇのオピオイド化合物、約１０〜９５％ｗ／ｗの
マトリックス形成ポリマー、約０．１〜５０％ｗ／ｗのイオン交換樹脂、約０〜
１００％ｗ／ｗの希釈剤、約０〜５％ｗ／ｗの滑剤、及び約０〜２０％ｗ／ｗの
滑沢剤を含むことができる。
【００２４】 本発明の利点は、製剤の調製が、一般に、業界標準装置だけを必要とする点に
ある。 本発明の別の観点は、固形状放出制御経口製剤の調製方法であって、オピオイ
ド鎮痛剤又はそれらの塩の鎮痛に有効な量を、約３０〜約６５％のマトリックス
形成ポリマーと約５〜約１５％のイオン交換樹脂を含むバルク混合物中に混入す
る工程、それによって混合物を形成する工程を含む方法に関する。更に、固形状
放出制御経口製剤の調製方法であって、鎮痛に有効な量のオキシコドン又はそれ
らの塩を、約３０〜約６５％のマトリックス形成ポリマーと約５〜約１５％のイ
オン交換樹脂を含むバルク混合物中に混入する工程を含み、in vitroでの溶解速
度が、３７℃で、９００ｍｌの水性緩衝液（最初の１時間はｐＨ１．２で、２〜
１２時間はｐＨ７．５）中で、１００ｒｐｍでUSP Basket Methodで測定したと
きに、最初の１時間で放出されるオキシコドンが約５〜２５％（質量）で、２時
間後に放出されるオキシコドンが約１６〜３６％（質量）で、６時間後に放出さ
れるオキシコドンが約４０〜６０％（質量）で、１２時間後に放出されるオキシ
コドンが約６０〜８０％（質量）である方法を開示する。この放出速度は、約１
．２〜７．５の間のｐＨとは無関係である。更に、in vivoで得られるオキシコ
ドンの血漿濃度は、製剤投与後５〜６時間の間で最大となる。
【００２５】 本発明のさらに別の観点は、開示された製剤を使用して、人間の苦痛を調節す
る為に必要とされる毎日の投与量範囲を減少させる方法に関する。一つの方法と
しては、治療上有効な量のオピオイド化合物又はそれらの塩、３０〜６５％のマ
トリックス形成ポリマー及び５〜１５％のイオン交換樹脂を含む放出制御経口製
剤を投与することを含む。別の方法は、治療上有効な量のオキシコドン又はそれ
らの塩、マトリックス形成ポリマー及び、ジビニルベンゼンのコポリマーを含む
イオン交換樹脂を含む固形状放出制御経口製剤を投与することを含む。
【００２６】 （好ましい態様の詳細な説明） 本発明のある好ましい実施態様は、多数の実験の後に解明された。本発明製剤
の好ましいマトリックス形成ポリマーは、アルキルセルロースであり、更に好ま
しくは、Ｃ1〜Ｃ6のヒドロキシアルキルセルロースである。好ましい剤形では、
ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースから成る群から選ば
れる。本発明のイオン交換樹脂はフェノールベースのポリアミン縮合体又はスチ
レン−ジビニルベンゼンコポリマーであっても良いが、イオン交換樹脂は、樹脂
とオピオイドとの間の電荷−電荷相互作用を最大にするように、カチオン交換樹
脂、特に、スルホン化されたカチオン交換樹脂を含むことが好ましい。本発明で
特に有用なカチオン交換樹脂は、ジビニルベンゼンコポリマー、例えば、ジビニ
ルベンゼンとスチレンのコポリマー、又は、ジビニルベンゼンとメタクリル酸の
コポリマー等を含んでも良い。イオン交換樹脂は、最終製剤の５〜１５％、更に
好ましくは、約７〜１０％であるのが好ましい。最終製剤が、約３０〜６５％、
更に好ましくは約５０〜６０％のマトリックス形成ポリマーを含むのが好ましい
。マトリックス形成ポリマー、オピオイド化合物及びイオン交換樹脂は互いに乾
燥形態で混合され、この様にして最終製剤を処方するのに要する時間と経費が軽
減される。しかしながら、被覆方法と湿潤造粒方法を使用してもよい。好ましく
は、経口製剤は、混合物の圧縮及び成形によって、或いは圧縮と成形を一緒に行
って形成する。そうして製造される有利な薬剤放出プロファイルにより、イオン
交換樹脂は約５０μｍ未満の平均粒径と、米国標準篩サイズの３２５メッシュ篩
を通過する粒子が９０％以上である様な粒度分布を有することが好ましい。本発
明で有用な好ましいオピオイド化合物は、ブトルファノール、フェンタニル、コ
デイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン ビタルトレート、ヒドロモルホン、
メペリジン、メタドン、モルフィン、オキシコドン塩酸塩、オキシモルフォン、
ペンタゾシン、プロポキシフェン塩酸塩及びプロポキシフェンナプシレートから
成る群から選ばれる。
【００２７】 本発明者は、特に、樹脂粒径の約９０％より多くが、米国標準メッシュサイズ
の３２５メッシュスクリーンを通過する様な粒径を有する微細粒径樹脂が、通常
粒径樹脂と比べて（例えば、アンバーライトＩＲＰ−６９Ｍ対アンバーライトＩ
ＲＰ−６９）、本発明の製剤の徐放プロファイルを有意に向上させることを発見
した。例えば、本発明の微細粒径樹脂を使用する製剤の生体研究により、本発明
の徐放性製剤が、低Ｃmaxの経口オキシコドン溶液で得られる吸収に等しい吸収
を提供することが示唆された。
【００２８】 オピオイドオキシコドン（ジヒドロヒドロキシコデイノン）塩酸塩に関して開
示された製剤を使用することが特に有利であることが分かった。オキシコドンは
、ヒドロモルフォン及びモルフィンのそれに類似の作用、用途及び副作用を伴う
半合成麻酔性鎮痛剤である。一般に、通常の錠剤形態で製剤化されると、この水
溶性の高い化合物は、一般に、約０．４時間の吸収の半減時間、約２〜３時間の
半減期及び約３〜４時間の作用持続時間を有する。
【００２９】 投与量間の現状を打破する、有意な苦痛なしに様々な患者の苦痛を有効に調節
することが分かったオキシコドンの特に有用な製剤は、治療上有効な量のオキシ
コドン又はそれらの塩、マトリックス形成ポリマー及びジビニルベンゼンコポリ
マーを含むイオン交換樹脂を含む固形状放出制御経口製剤であって、製剤のin v
itroでの溶解速度が、３７℃で、９００ｍｌの水性緩衝液（最初の１時間はｐＨ
１．２で、２〜１２時間はｐＨ７．５）中で、１００ｒｐｍでUSP Basket Metho
dで測定したときに、最初の１時間で放出されるオキシコドンが約５〜２５％（
質量）で、２時間後に放出されるオキシコドンが約１６〜３６％（質量）で、６
時間後に放出されるオキシコドンが約４０〜６０％（質量）で、１２時間後に放
出されるオキシコドンが約６０〜８０％（質量）の製剤である。この放出速度は
、約１．２〜７．５の間のｐＨとは無関係である。更に、in vivoで得られるオ
キシコドンの血漿濃度は、製剤投与後５〜６時間の間で最大となる。
【００３０】 以下の実施例は、本発明の様々な観点を例示するものである。それらは、しか
しながら、如何なる方法でも特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるも
のではない。
【００３１】実施例１ 以下の表１に示される処方を有するオキシコドン塩酸塩１０ｍｇの徐放性投薬
形態を、次の様に調製した：オキシコドン塩酸塩、ＵＳＰ、ラクトースＮＦ(Fla
st Flo)及びアンバーライトＩＲＰ６９Ｍ微細粒径カチオン交換樹脂を、塊を無
くす為にＮｏ．２０メッシュスクリーンに通し、１０分間混合した。ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ＵＳＰ、及びＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（Ｍ−５）（滑剤
）を、塊を無くす為にＮｏ．２０メッシュスクリーンに通し、次いで、薬剤粉末
ブレンドに添加した。混合物の混合を２０分間行い、ステアリン酸ＮＦ（粉末）
（滑沢剤）をＮｏ．４０メッシュスクリーンに通し、次いで、混合されたバッチ
に添加した。このバッチを次いで、３分間混合し、混合機側面を拭取り、接着性
粉末をバッチ中に混入した。次いで、バッチを更に２分間混合し、圧縮して錠剤
を形成した。
【００３２】
【表１】 表１
【００３３】 製剤１〜４のin vitro放出速度は、上述のUSP Basket Methodで評価した。そ
れぞれの製剤は全部で１０ｍｇのオキシコドン塩酸塩を含む。それぞれの製剤か
らのオキシコドンの放出速度を以下の表２に示す。
【００３４】
【表２】 表２
【００３５】実施例２ 表３に示される処方を有するオキシコドン塩酸塩３０ｍｇの徐放性製剤を、次
の様に調製した：ラクトースＮＦ(Flast Flo)を、塊を無くす為にＮｏ．２０メ
ッシュスクリーンに通し、Ｄ及びＣイエローＮｏ．１０Aluminum Lake 6010及び
ＦＤ及びＣイエローＮｏ．６Aluminum Lake 5285と１０分間混合した。次いで、
ラクトース／カラー混合物をミルに掛けた。Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（Ｍ−５）（滑
剤）、オキシコドン塩酸塩ＵＳＰ、及びアンバーライトＩＲＰ−６９Ｍ微細粒径
を、塊を無くす為にＮｏ．２０メッシュスクリーンに通し、次いで、ラクトース
／カラー混合物と１０分間混合した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳ
Ｐ（メトセルＫ１００Ｍ(premium)CR）を、塊を無くす為にＮｏ．２０メッシュ
スクリーンに通し、次いで、薬剤粉末ブレンドに添加し２０分間混合した。ステ
アリン酸ＮＦ（粉末）をＮｏ．４０メッシュスクリーンに通し、次いで、バッチ
に添加した。このバッチを３分間混合し、次いで、混合機側面とブレードを拭取
り、接着性粉末をバッチ中に混入した。次いで、バッチを更に２分間混合し、圧
縮して錠剤を形成した。
【００３６】
【表３】 表３
【００３７】 表３に示した製剤５及び６のin vitro放出速度は、上述のUSP Basket Method
で評価した。それぞれの製剤は全部で３０ｍｇのオキシコドン塩酸塩を含む。そ
れぞれの製剤からのオキシコドンの放出速度を以下の表４に示す。
【００３８】
【表４】 表４
【００３９】 上述の方法と同じ方法を使用して、本発明の製剤を、３０ｍｇ、６０ｍｇ及び
１２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩を有する錠剤とした。その様な製剤を表５に示
す。
【００４０】
【表５】 表５ *乾燥中に除去した。
【００４１】製造方法 Ａ．３０ｍｇオキシコドン塩酸塩の錠剤 オキシコドン塩酸塩、ＵＳＰ、ラクトース、NF(Fast Flo)、及びナトリウムポ
リスチレンスルホネート、ＵＳＰ２７μｍ微細粒経及びメトセルＫ１００Ｍ(Pre
mium)CR(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ)を、塊を無くす為に＃
２０メッシュスクリーンに通し、２０分間混合した。精製した水、ＵＳＰ及びア
ルコールＳＤＡ２３Ａをタンクに添加し、混合した。ミキサーを運転しながら、
造粒化液を粉末混合物に添加し、混合物を造粒した。湿潤塊をＮｏ．１０メッシ
ュスクリーンに通し、ミキサーに戻して４９℃で乾燥した。乾燥した造粒化物を
ミルに通した。塊を無くす為にCab-O-Sil(M-5)を＃２０メッシュスクリーンに通
し、次いで、薬剤粉末混合物に添加し、５分間混合した。ステアリン酸ＮＦ（粉
末）を＃４０メッシュスクリーンに通し、次いで、バッチに添加した。このバッ
チを５分間混合した。質量１８０ｍｇで７．９ｍｍ（５／１６インチ）の金型を
使用して錠剤を圧縮成形した。
【００４２】 Ｂ．６０ｍｇオキシコドン塩酸塩の錠剤 オキシコドン塩酸塩、ＵＳＰ、ラクトース、NF(Fast Flo)、及びナトリウムポ
リスチレンスルホネート、ＵＳＰ２７μｍ微細粒経を塊を無くす為に＃２０メッ
シュスクリーンに通し、ビン中で１０分間混合した。メトセルＫ１００Ｍ(Premi
um)CR(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ)及びCab-O-Sil(M-5)を塊
を無くす為に＃２０メッシュスクリーンに通し、次いで、薬剤粉末混合物に添加
し、ビン中で２０分間混合した。ステアリン酸ＮＦ（粉末）を＃４０メッシュス
クリーンに通し、次いで、バッチに添加した。このバッチを５分間混合した。質
量３００ｍｇで８．７ｍｍ（１１／３２インチ）の金型を使用して錠剤を圧縮成
形した。
【００４３】 Ｃ．１２０ｍｇオキシコドン塩酸塩の錠剤 オキシコドン塩酸塩、ＵＳＰ、ナトリウムポリスチレンスルホネート、ＵＳＰ
２７μｍ微細粒経及びメトセルＫ１００Ｍ(Premium)CR(ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ＵＳＰ)を、塊を無くす為に＃２０メッシュスクリーンに通し、
２０分間混合した。精製水、ＵＳＰ及びアルコールＳＤＡ２３Ａをタンクに添加
し、混合した。ミキサーを運転しながら、造粒化液を粉末混合物に添加し、混合
物を造粒した。湿潤塊をＮｏ．１０メッシュスクリーンに通し、ミキサーに戻し
て４９℃で乾燥した。乾燥した造粒化物をミルに通した。塊を無くす為にCab-O-
Sil(M-5)を＃２０メッシュスクリーンに通し、次いで、薬剤粉末混合物に添加し
、５分間混合した。ステアリン酸ＮＦ（粉末）を＃４０メッシュスクリーンに通
し、次いで、バッチに添加した。このバッチを５分間混合した。質量４０２ｍｇ
で９．５ｍｍ（３／８インチ）の金型を使用して錠剤を圧縮成形した。
【００４４】 溶解プロファイル ３７℃で、９００ｍｌ水性緩衝液(最初の１時間はpH１．２、２〜２４時間は
７．５)で１００ｒｐｍのUSP Basket Methodを使用した。結果を表６に示す。
【００４５】
【表６】 表６
【００４６】 オキシコドン塩酸塩徐放性錠剤（１０ｍｇ活性物質（active））の実施例製剤
を、様々な粒径のアンバーライトＩＲＰ６９を使用して調製した。製剤の詳細を
表７に示す。それぞれの成分の機能も併記する。
【００４７】
【表７】 表７
【００４８】製造方法 オキシコドン塩酸塩、ＵＳＰ、ラクトース、NF(Fast Flo)、及びアンバーライ
トＩＲＰ６９（ナトリウムポリスチレンスルホネート、ＵＳＰ）を、塊を無くす
為に＃２０メッシュスクリーンに通し、１０分間混合した。メトセルＫ１００Ｍ
(Premium)CR(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ)及びCab-O-Sil(M-5
)を、塊を無くす為に＃２０メッシュスクリーンに通し、次いで、薬剤粉末混合
物に添加し、２０分間混合した。ステアリン酸、ＮＦ（粉末）を＃４０メッシュ
スクリーンに通し、次いで、バッチに添加した。このバッチを５分間混合した。
質量１５０ｍｇで７．１ｍｍ（９／３２インチ）の金型を使用して錠剤を圧縮成
形した。
【００４９】 溶解プロファイル（腸溶液中） ３７℃で、９００ｍｌ水性緩衝液(pH７．５)で１００ｒｐｍのUSP Basket Met
hodを使用した。結果を表８に示す。
【００５０】
【表８】 表８ オキシコドンＳＲ錠剤１０ｍｇの溶解％
【００５１】 アンバーライトＩＲＰ６９（ナトリウムポリスチレンスルホネート、ＵＳＰ）
の様々なグレードと篩画分に対する粒径データを表９に示す。
【００５２】
【表９】 表９ *Electrozone Fine Particle Size Analysis (Coulter principle) Particle Te
chnology Labs, Ltd.
【００５３】 本発明を、好ましい実施態様について説明してきたが、当業者であれば、様々
な変化及び／又は変更が、添付の請求の範囲によって定義される本発明の趣旨又
は範囲から逸脱することなく、本発明に対して為され得ることを容易に認識する
であろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 // Ｃ０７Ｄ 489/08 Ｃ０７Ｄ 489/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA38 BB01 CC01 DD41 DD67 EE03 EE08 EE14 EE25 EE32 EE48 FF01 FF31 4C086 AA01 AA02 CB23 MA03 MA05 MA34 MA35 MA52 NA12 NA13 ZA08

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療上有効な量のオキシコドン又はその塩、マトリックス形
    成ポリマー及びイオン交換樹脂を含むことを特徴とする固形状放出制御経口製剤
    。
  2. 【請求項２】 マトリックス形成ポリマーがアルキルセルロースである、請
    求項１に記載の製剤。
  3. 【請求項３】 アルキルセルロースが、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルセルロースであ
    る、請求項２に記載の製剤。
  4. 【請求項４】 マトリックス形成ポリマーが、ヒドロキシアルキルセルロー
    スである、請求項１に記載の製剤。
  5. 【請求項５】 ヒドロキシアルキルセルロースが、Ｃ1〜Ｃ6のヒドロキシア
    ルキルセルロースである、請求項４に記載の製剤。
  6. 【請求項６】 ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセル
    ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロース
    から成る群から選ばれる、請求項５に記載の製剤。
  7. 【請求項７】 イオン交換樹脂がカチオン交換樹脂を含む、請求項１に記載
    の製剤。
  8. 【請求項８】 カチオン交換樹脂がスルホン化ポリマーを含む、請求項７に
    記載の製剤。
  9. 【請求項９】 カチオン交換樹脂が、ジビニルベンゼンとスチレンとのコポ
    リマーを含む、請求項８に記載の製剤。
  10. 【請求項１０】 カチオン交換樹脂が、ジビニルベンゼンとメタクリル酸と
    のコポリマーを含む、請求項８に記載の製剤。
  11. 【請求項１１】 イオン交換樹脂が、フェノール系ポリアミンである、請求
    項１に記載の製剤。
  12. 【請求項１２】 投薬形態が約１〜２０％のイオン交換樹脂を含む、請求項
    １に記載の製剤。
  13. 【請求項１３】 投薬形態が約７〜１０％のイオン交換樹脂を含む、請求項
    １２に記載の製剤。
  14. 【請求項１４】 投薬形態がさらに約３０〜６５％のマトリックス形成ポリ
    マーを含む、請求項１２に記載の製剤。
  15. 【請求項１５】 製剤が約５０〜６０％のマトリックス形成ポリマーを含む
    、請求項１４に記載の製剤。
  16. 【請求項１６】 治療上有効な量のオピオイド化合物又はその塩、約３０％
    〜６５％のマトリックス形成ポリマー及び約１〜２０％のイオン交換樹脂を含む
    ことを特徴とする固形状放出制御経口製剤。
  17. 【請求項１７】 オピオイド化合物が、ブトルファノール、コデイン、ジヒ
    ドロコデイン、ヒドロコドンビタルトレート、ヒドロモルホン、メペリジン、メ
    タドン、モルホリン、オキシコドン塩酸塩、オキシモルホン、ペンタゾシン、プ
    ロポキシヘン塩酸塩及びプロポキシヘンナプシレートから成る群から選ばれる、
    請求項１６に記載の製剤。
  18. 【請求項１８】 オピオイド化合物がオキシコデインである、請求項１６に
    記載の製剤。
  19. 【請求項１９】 マトリックス形成ポリマーがアルキルセルロースである、
    請求項１６に記載の製剤。
  20. 【請求項２０】 アルキルセルロースが、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルセルロースで
    ある、請求項１９に記載の製剤。
  21. 【請求項２１】 マトリックス形成ポリマーがヒドロキシアルキルセルロー
    スである、請求項１６に記載の製剤。
  22. 【請求項２２】 ヒドロキシアルキルセルロースが、Ｃ1〜Ｃ6のヒドロキシ
    アルキルセルロースである、請求項２１に記載の製剤。
  23. 【請求項２３】 ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセ
    ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロー
    スから成る群から選ばれる、請求項２２に記載の製剤。
  24. 【請求項２４】 イオン交換樹脂がカチオン交換樹脂を含む、請求項１６に
    記載の製剤。
  25. 【請求項２５】 カチオン交換樹脂がスルホン化ポリマーを含む、請求項２
    ４に記載の製剤。
  26. 【請求項２６】 カチオン交換樹脂が、ジビニルベンゼンとスチレンとのコ
    ポリマーを含む、請求項２４に記載の製剤。
  27. 【請求項２７】 カチオン交換樹脂が、ジビニルベンゼンとメタクリル酸と
    のコポリマーを含む、請求項２４に記載の製剤。
  28. 【請求項２８】 イオン交換樹脂が、フェノール系ポリアミン縮合体を含む
    、請求項２４に記載の製剤。
  29. 【請求項２９】 オピオイド化合物、マトリックス形成ポリマー及びカチオ
    ン交換樹脂のそれぞれが、互いに乾燥形態で混合される、請求項１６に記載の製
    剤。
  30. 【請求項３０】 治療上有効な量のオピオイド化合物又はその塩、約３０〜
    ６５％のマトリックス形成ポリマー及び、約５０μｍ未満の平均粒径を有し、米
    国標準篩サイズの３２５メッシュ篩を通過する粒子が９０％以上である様な粒度
    分布を有するイオン交換樹脂を約１〜２０％含むことを特徴とする固形状放出制
    御経口製剤。
  31. 【請求項３１】 オピオイド化合物が、ブトルファノール、コデイン、ジヒ
    ドロコデイン、ヒドロコドン ビタルトレート、ヒドロモルホン、メペリジン、
    メタドン、モルホリン、オキシコドン塩酸塩、オキシモルホン、ペンタゾシン、
    プロポキシヘン塩酸塩及びプロポキシヘンナプシレートから成る群から選ばれる
    、請求項３０に記載の製剤。
  32. 【請求項３２】 オピオイド化合物がオキシコデインである、請求項３０に
    記載の製剤。
  33. 【請求項３３】 マトリックス形成ポリマーがアルキルセルロースである、
    請求項３０に記載の製剤。
  34. 【請求項３４】 アルキルセルロースが、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルセルロースで
    ある、請求項３０に記載の製剤。
  35. 【請求項３５】 マトリックス形成ポリマーがヒドロキシアルキルセルロー
    スである、請求項３０に記載の製剤。
  36. 【請求項３６】 ヒドロキシアルキルセルロースが、Ｃ1〜Ｃ6のヒドロキシ
    アルキルセルロースである、請求項３５に記載の製剤。
  37. 【請求項３７】 ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセ
    ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロー
    スから成る群から選ばれる、請求項３６に記載の製剤。
  38. 【請求項３８】 イオン交換樹脂がカチオン交換樹脂である、請求項３０に
    記載の製剤。
  39. 【請求項３９】 カチオン交換樹脂がスルホン化ポリマーを含む、請求項３
    ８に記載の製剤。
  40. 【請求項４０】 カチオン交換樹脂が、ジビニルベンゼンとスチレンとのコ
    ポリマーを含む、請求項３８に記載の製剤。
  41. 【請求項４１】 カチオン交換樹脂が、ジビニルベンゼンとメタクリル酸と
    のコポリマーを含む、請求項３８に記載の投薬形態。
  42. 【請求項４２】 イオン交換樹脂が、フェノール系ポリアミン縮合体を含む
    、請求項３８に記載の投薬形態。
  43. 【請求項４３】 オピオイド化合物、マトリックス形成ポリマー及びカチオ
    ン交換樹脂のそれぞれが、互いに乾燥形態で混合される、請求項３０に記載の投
    薬形態。
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