JP4656815B2 - 一日に一回のオキシコドン製剤 - Google Patents

Description

この出願は、２００１年５月２日出願の米国仮出願第６０／２８８,２１１号の利益を主張する。この開示は参照によりここに含まれる。

本発明は、患者への投与に適したオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を含む徐放性配合物に関する。

一日一回の徐放性オピオイド配合物（sustained release opioid formulation）は、米国特許第５,４７８,５７７号；第５,６７２,３６０号；第５,９５８,４５９号；第６,１０３,２６１号；第６,１４３,３３２号；第５,９６５,１６１号；第５,９５８,４５２号及び第５,９６８,５５１号において開示されている。上記を含むここに挙げたすべての公報については、すべての目的に対してそれらの全文が参照によりここに含まれる。

本発明の目的は、効果的に痛みを管理するための、日に一回の投与に適したオキコドン配合物（oxcodon formulation）を提供することである。

本発明の好ましい実施の形態の目的は、長時間にわたってその相対的に短い半減期を超えて鎮痛治療を提供するため、及びに少なくとも２４時間の痛みの解放時間を有する、オキシコドンを経口投与するための医薬上許容できる製剤（dosage form）を提供することである。

上記及び他の目的は、鎮痛的に有効量のオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩と、徐放性材料とを含み、定常状態でヒト患者に経口投与した後少なくとも約２４時間鎮痛効果を与え、定常状態で患者に経口投与した後に０．６から１．０の平均Ｃ₂₄／Ｃ_maxオキシコドン比を与える製剤に関する本発明により達成される。

本発明のある実施の形態において、患者への投与後の製剤は、定常状態での製剤の投与後約２時間から約１７時間（例えば、約２時間から約８時間）で起こる生体内（in-vivo）でのオキシコドンの平均Ｔ_maxを与える。

本発明のある実施の形態において、生体内でのオキシコドンの平均Ｔ_maxは、定常状態での製剤の投与後約６．５時間から約１７時間、約８時間から約１６時間、約１０時間から約１６時間又は約１２時間から約１６時間で起こる。

本発明のある実施の形態において、製剤は、定常状態でヒト患者に製剤を投与した後少なくとも約２４時間鎮痛効果を与え、定常状態で患者に投与した後に０．６０から１．０の平均Ｃ₂₄／Ｃ_maxオキシコドン比を与える。

本発明のある実施の形態において、製剤は、定常状態でヒト患者に投与した後少なくとも約２４時間鎮痛効果を与え；定常状態で患者に投与した後に０．６０から１．０又は０．７から１．０の平均Ｃ₂₄／Ｃ_maxオキシコドン比を与える。本発明のある実施の形態において、１００ｒｐｍでのＵＳＰバスケット法（Basket Method）により、ｐＨ１．６から７．２の間で３７℃で水系緩衝液９００ｍｌにおいて、１時間で０％から約４０％、４時間約８％から約７０％、８時間約２０％から約８０％、１２時間約３０％から約９５％、１８時間約３５％から約９５％及び２４時間約５０％を超える条件で測定されたとき、製剤は、オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩の生体外（in-vitro）放出速度を与える。

ある好ましい実施の形態において、本発明の徐放性経口製剤は、定常状態で投与した後４から２４時間のオキシコドンに対するＷ₅₀により特徴づけられた、２４時間投与に効果的であるオキシコドン血漿濃度を与える。ある実施の形態において、Ｗ₅₀は、定常状態で投与した後、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは１８時間である。

ある実施の形態において、本発明の徐放性経口製剤は、徐放性材料と、オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩とを含むマトリクスを有する。ある実施の形態において、マトリクスは、錠剤に圧縮され、徐放性材料のマトリクスに加えて、血中濃度の有効成分が長時間にわたり治療範囲内に維持されるように、配合物からのオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩の放出を制御し得るコーティングで任意にオーバーコートされても良い。ある別の実施の形態において、マトリクスがカプセル化される。

ある実施の形態において、本発明の徐放性経口製剤は、オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を含む複数の医薬上許容できる徐放性マトリクスを有し、患者に投与したときに長時間にわたり治療範囲内でオキシコドンの血漿濃度を維持する。

好ましくは、本発明にしたがって調製された配合物は、錠剤、カプセル又は他のいずれかの好適な単位製剤で提供され得る。

ある実施の形態において、本発明の徐放性経口製剤は、患者に投与したときに有効成分の血中レベルが長時間にわたって治療範囲内に維持されるように、オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を含む単層又は二層コア（core）；発泡性ポリマー；コアを囲繞する半浸透性膜；及びオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩の徐放のための半浸透性膜に配置された通路を含む浸透性製剤である。

ある実施の形態において、本発明の徐放性経口製剤は、患者に投与したときに有効成分の血中レベルが長時間にわたって治療範囲内に維持されるように、オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩と発泡性ポリマーとを含む実質的に均質なコア；コアを囲繞する半浸透性膜；並びにオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩の徐放のための半浸透性膜に配置された通路を有する。

本発明のある実施の形態において、そのような処置を必要とする患者における痛みを伴う状態を取り扱う方法を提供する。その方法はここに記載されたような徐放性製剤における有効量のオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を患者に投与することを含む。

ある実施の形態において、本発明は、定常状態で患者に投与した後少なくとも約２４時間鎮痛効果を与え、０．６から１．０の平均Ｃ₂₄／Ｃ_maxオキシコドン比を与えるために、一日に一回基準でヒト患者に経口投与するための鎮痛医薬品の製造において、オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩と、徐放性材料とを含む医薬上許容できるマトリクスを有する徐放性製剤の使用に関する。

ある実施の形態において、本発明は、定常状態でヒト患者に経口投与した後少なくとも約２４時間鎮痛効果を与え、定常状態で患者に投与した後０．６から１．０の平均Ｃ₂₄／Ｃ_maxオキシコドン比を与えるために、ヒト患者に経口投与するための鎮痛医薬品の製造において、鎮痛有効量のオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を含む薬剤層；及び浸透性ポリマー（osmopolymer）を有する置換（displacement）層を有する二層コアと、オキシドン又は医薬上許容できるそれらの塩の放出のためにそこに配置された通路を有し、二層コアを囲繞する半浸透性壁とを包含する徐放経口製剤の使用に関する。

ある実施の形態において、本発明は、定常状態でヒト患者に経口投与した後少なくとも約２４時間鎮痛効果を与え、定常状態でその患者に投与した後０．６から１．０の平均Ｃ₂₄／Ｃ_maxオキシコドン比を与えるために、一日に一回基準で患者に経口投与するための鎮痛医薬品の製造において、オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩と徐放性材料とを含む複数の徐放性マトリクスを有する徐放性製剤の使用に関する。

ここで使われる用語「Ｃ_max」は、投与間隔内で得られる薬剤の最大血漿濃度である。

ここで使われる用語「Ｃ₂₄」は、投与後２４時間での薬剤の血漿濃度である。

ここで使われる用語「Ｔ_max」は、薬剤の血漿濃度が投与間隔内で最大血漿濃度に達するまでの製剤の投与後に経過した時間である。

本発明のための用語「Ｗ₅₀」は、血漿濃度がピーク濃度の５０％と等しいか又はそれ以上である期間である。このパラメータは、観察データの線形補間により決定され、血漿プロファイルにおいて最初の（又はそれのみ）上り勾配での交差と最後の（又はそれのみ）下り勾配での交差との間の時間差を表す。

用語「Ｃ₂₄／Ｃ_max比」は、投与間隔内で達した薬剤の最大血漿濃度に対する投与後２４時間での薬剤の血漿濃度の比として本発明のために定義される。

用語「米国薬局方バスケット法」は、米国薬局方XXII（1990）で記述されるバスケット法であり、参照によりここに含まれる。

用語「定常状態」は、系に達している薬剤の量が系を離れている薬剤の量とほぼ同じであることを意味する。したがって、「定常状態」では、薬剤が血流への吸収を通じて患者の系に使用できるようになるのとほぼ同じ速度で患者の体が薬剤を除去する。

本発明のための用語「半浸透性壁」は、壁が胃腸管を含む周囲環境において水や生体液のような外部流体を通路に浸透可能だが薬剤に対して浸透不可能であることを意味する。

本発明のための用語「発泡性ポリマー」は、水又は生体液に晒され、液を吸収してより大きい質量になるポリマーを意味する。

本発明のための用語「平均」は、薬物動態学の値（例えば、Ｔ_max）を規定するために使用されるとき、患者個体数にわたって測定された算術的平均値を表す。

語句「医薬上許容できる塩」は、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩化水素、臭化水素、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパルギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩を含む。

本発明のある実施の形態において、１００ｒｐｍでのＵＳＰバスケット法により、３７℃で、１．６と７．２との間のｐＨで、９００ｍｌの緩衝液において、１時間で０％から約４０％、４時間で約８％から約７０％、８時間で約２０％から約８０％、１２時間で約３０％から約９５％、１８時間で約３５％から約９５％及び２４時間で約５０％を超える条件で測定したとき、オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩の生体外（in vitro）の放出速度を与える。

本発明のある実施の形態において、オキシコドン血液レベル（定常状態での投与後）が最大血液レベルの７５％より大きいか又は等しい間の期間（Ｔ≧_0.75Cmax）は、４時間又はそれ以上、好ましくは６時間又はそれ以上でも良い。

ある実施の形態において、オキシコドン血液レベルがそれらの最大濃度（Ｔ_max）に到達する時間は、製剤の定常状態での投与後約２時間から約１７時間であり、好ましくは約６．５時間から約１７時間であり、より好ましくは約８時間から約１６時間であり、さらにより好ましくは約１０時間から約１６時間又は約１２時間から約１６時間である。

本発明のある実施の形態において、製剤は、０．６から１．０、０．７から０．９９又は０．８から０．９５の定常状態での投与後のＣ₂₄／Ｃ_max比を与える。本発明の他の実施の形態において、製剤は、０．７から１．０、０．７２から０．９９又は０．７４から０．９５の定常状態での投与後のＣ₂₄／Ｃ_max比を与える。

本発明のある実施の形態において、製剤は、０．６から１．０、０．７から０．９９、又は０．８から０．９５の定常状態での投与後のＣ₂₄／Ｃ_max比と、約６．５時間から約１７時間、約８時間から約１６時間、約１０時間から約１６時間又は約１２時間から約１６時間の（Ｔ_max）とを与える。本発明の他の実施の形態において、製剤は、０．７から１．０、０．７２から０．９９又は０．７４から０．９５の定常状態での投与後のＣ₂₄／Ｃ_max比と、約２時間から約１７時間の（Ｔ_max）とを与える。

本発明のある実施の形態において、食物との一緒の服用は、オキシコドン吸収の程度を著しく増加又は減少させない。

本発明の徐放性経口製剤は、約１から約６４０ｍｇのオキシコドン又は医薬上許容されるそれらの塩（例えば、オキシコドン塩化水素）を含む。好ましくは、本発明の徐放性経口製剤は、約５から約５００ｍｇのオキシコドン又は医薬上許容されるそれらの塩、より好ましくは約１０から約３２０ｍｇのオキシコドン又は医薬上許容されるそれらの塩、さらにより好ましくは約１０から約１６０ｍｇのオキシコドン又は医薬上許容されるそれらの塩を含む。

他の好ましい実施の形態において、本発明の徐放性製剤は、約１０から約１６０ｍｇのオキシコドン塩化水素又は等量のオキシコドン又は塩化水素塩以外の医薬上許容されるそれらの塩を有する。

本発明は、ここに開示された薬理動的パラメータにしたがって、痛みを解放する必要のある患者に、一日一回基準で約１から約６４０ｍｇのオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を投与する方法を含む。好ましくは、その方法は、約５から約５００ｍｇのオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を投与することを含む。

本発明に係る投与方法は、急性及び慢性の痛み、特に、癌、慢性的な背中の痛み（backpain）及び術後の痛みのようなターミナルディジーズ（terminal disease）に関連する痛みの処置に特に適用できる。

製剤

ある実施の形態において、経口製剤は、オキシコドンの徐放的に与えるためにオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩とともにマトリクスに含められた徐放性材料を含む。徐放性材料は、望ましくは疎水性又は親水性でも良い。本発明の経口製剤は、錠剤に圧縮され得るか又はカプセル化され得る徐放性マトリクスにオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を含む、顆粒、スフェロイド（spheroids）、マトリクスマルチ微粒子（multiparticulates）などとして調製され得る。本発明の経口製剤は、任意に、他の医薬上許容できる成分（例えば、希釈剤、バインダー、着色剤、滑剤など）を含んでも良い。

ある実施の形態において、本発明の経口製剤は、製剤からオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を押し出すための二層コアの層の一つとしてのプッシュ又は置換組成物と、コアを囲繞する半浸透性壁組成物とを有する浸透性製剤であっても良い。その壁は、製剤からオキシコドンを移送する少なくとも一つの出口手段又は通路を有する。あるいは、浸透性製剤のコアが、放出制御ポリマーと、オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩とを含む単層コアを含んでも良い。

好ましくは、本発明の製剤は、投与後少なくとも約２４時間、鎮痛効果を与える。

徐放性マトリクス配合物

本発明のある好ましい実施の形態において、徐放性キャリアは、オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を有するマトリクスに組み込まれても良い。そのマトリクスは、オキシコドンを徐放的に与える。

本発明に係る徐放性マトリクスに含まれ得る好適な徐放性材料の非制限的なリストは、ゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質誘導材料、ワックス、シェラック、並びに水素化ひまし油及び水素化ベジタブルオイルのようなオイルなどの疎水性及び／又は親水性材料を含む。しかしながら、オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩に徐放性を加えることができる任意の医薬上許容できる疎水性又は親水性徐放性材料は、本発明にしたがって使用され得る。好ましい徐放性ポリマーは、エチルセルロース、アクリル酸及びメタクリル酸ポリマー及びコポリマーのようなアルキルセルロースと、セルロースエーテル、特にヒドロキシアルキルセルロース（特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）及びカルボキシルアルキルセルロースとを含む。好ましいアクリル酸及びメタクリル酸ポリマー及びコポリマーは、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸無水物）、ポリメタクリレートポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸）（無水物）及びグリシジルメタクリレートコポリマーを含む。ある好ましい実施の形態は、本発明のマトリクスにおいて前述の任意の徐放性材料の混合物を使用する。

マトリクスはまたバインダーを含んでも良い。そのような実施の形態において、バインダーは好ましくは、徐放性マトリクスからオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を徐放することに寄与する。
追加の疎水性バインダー材料が含まれるならば、好ましくは、天然及び合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、並びにそれらの混合物から選択される。例としては、ビーズワックス、カーノーバワックス（carnauba wax）、ステアリン酸及びステアリルアルコールを含む。このリストは、排他的であることを意味しない。ある好ましい実施の形態において、２つ又はそれ以上の疎水性バインダー材料の組み合わせをマトリクス配合物に含める。

本発明にしたがって使用され得る好ましい疎水性バインダー材料は、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、無機及びベジタブルオイル、天然及び合成ワックス、並びにポリアルキレングリコールのような消化し易い長鎖（Ｃ₈−Ｃ₅₀、特にＣ₁₂−Ｃ₄₀）の置換又は無置換の炭化水素を含む。２５℃から９０℃の間の融点を有する炭化水素が好ましい。ある実施の形態において、長鎖の炭化水素バインダー材料の中で、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。経口製剤は、８０（重量）％までの少なくとも一つの消化し易い長鎖炭化水素を含んでも良い。

ある実施の形態において、疎水性バインダー材料は、天然及び合成ワックス、脂肪族アルコール（ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチル、又は好ましくはセトステアリルアルコール）、脂肪酸を含んでも良く、限定はされないが、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセライド（モノ−、ジ−及びトリ−グリセライド）、水素化脂肪、炭化水素、ノーマルワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、並びに炭化水素骨格を有する疎水性及び親水性材料を含む。好適なワックスは、例えばビーズワックス、グリコワックス、カスターワックス及びカーノーバワックスを含む。本発明の目的では、ワックス様物質は、室温で通常固体であり、約３０℃から約１００℃の融点を有する任意の材料で規定される。ある好ましい実施の形態において、製剤は、オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩と、少なくとも一つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも一つのＣ₁₂−Ｃ₃₆、好ましくはＣ₁₄−Ｃ₂₂脂肪族アルコール及び任意に少なくとも一つのポリアルキレングリコールとを含む徐放性マトリクスを有する。ヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び特にヒドロキシエチルセルロースのようなヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルセルロースである。本経口製剤における少なくとも一つのヒドロキシアルキルセルロースの量は、とりわけ、必要とされるオキシコドン又はオキシコドン塩放出の正確な速度により決定され得る。脂肪族アルコールは、例えばラウリルアルコール、ミリスチルアルコール又はステアリルアルコールでも良い。しかしながら、本経口製剤の特に好ましい実施の形態において、その少なくとも一つの脂肪族アルコールは、セチルアルコール又はセトステアリルアルコールである。本経口製剤における脂肪族アルコールの量は、上述のように、必要とされるオキシコドン又はオキシコドン塩放出の正確な速度により決定され得る。それはまた、少なくとも一つのポリアルキレングリコールが経口製剤にあるかないかどうかに依存し得る。少なくとも一つのポリアルキレングリコールの存在しない場合において、経口製剤は、好ましくは約２０（重量）％から約５０（重量）％の脂肪族アルコールを含む。ポリアルキレングリコールが経口製剤に存在するとき、そのとき脂肪族アルコールとポリアルキレングリコールとの合わせた重量は、好ましくは総製剤の約２０（重量）％と約５０（重量）％との間である。

ある好ましい実施の形態において、例えば少なくとも一つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対する少なくとも一つのヒドロキシアルキルセルロース又はアクリル樹脂の比は、かなりの程度で、配合物からのオキシコドン又はオキシコドン塩の放出速度を決定する。ある実施の形態において、１：１から１：４の間の脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対するヒドロキシアルキルセルロースの放出比が好ましい。特に、１：２から１：３の間の比が好ましい。

ある実施の形態において、ポリアルキレングリコールは、例えばポリプロピレングリコール又はポリエチレングリコールでも良く、それらが好ましい。少なくとも一つのポリアルキレングリコールの平均分子量は、好ましくは１，０００から１５，０００の間、特に１，５００から１２，０００の間である。

別の好適な徐放性マトリクスは、アルキルセルロース（特に、エチルセルロース）、Ｃ₁₂−Ｃ₃₆の脂肪族アルコール及び任意にポリアルキレングリコールを含む。

上記成分に加えて、徐放性マトリクスはまた、好適量の他の材料、例えば医薬分野で慣習的である希釈剤、滑剤、バインダー、粒状化剤（granulating aids）、着色剤、フレーバランツ（flavorants）及びグリダンツ（glidants）を含んでも良い。

本発明に係る固形徐放性経口製剤の調製を容易にするために、本発明のさらなる態様において、徐放性マトリクスにオキシコドン又はそれらの塩を組み込むことを含む本発明に係る固形徐放性経口製剤の調製方法が提供される。マトリクスへの組み入れは、例えば、
（ａ）オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩とともに、上記に示すような少なくとも一つの疎水性及び／又は親水性材料（例えば、水溶性ヒドロキシアルキルセルロース）を含む顆粒を形成し、
（ｂ）顆粒を含む少なくとも一つの疎水性及び／又は親水性材料と少なくとも一つのＣ₁₂−Ｃ₃₆脂肪族アルコールとを混合し、
（ｃ）任意に、顆粒を圧縮し及び成型する
ことによりなされ得る。

顆粒は、医薬配合物の当業者に良く知られている任意の手順により形成され得る。例えば、一つの好ましい方法において、顆粒は、粒状化したヒドロキシアルキルセルロース／オキシコドン又はオキシコドン塩を湿式で粒状化することにより形成され得る。このプロセスの特に好ましい実施の形態において、湿式粒状化ステップ中に加えられる水の量は、好ましくはオキシコドン又はオキシコドン塩の乾燥重量の１．５から５倍の間、特に１．７５から３．５倍の間である。

徐放性マトリクスはまた、例えば溶融粒状化又は溶融押出成型技術により調製され得る。一般的に、溶融粒状化技術は、通常の固体の疎水性バインダー材料、例えばワックスを溶かすこと、及びその中に粉末状の薬剤を入れることを伴う。徐放性製剤を得るために、疎水性徐放性材料、例えばエチルセルロース又は水不溶性アクリルポリマーを溶融ワックス疎水性バインダー材料に入れることを必要とし得る。メルト−グラニュレーション技術によって介して調製された徐放性配合物の例は、例えば米国特許第４，８６１，５９８号にある。

追加の疎水性バインダー材料は、一つ又はそれ以上の水不溶性ワックス様物質よりも疎水性の小さい一つ又はそれ以上のワックス様熱可塑性物質とどうにかして混合される一つ又はそれ以上の水不溶性のワックス様熱可塑性物質を含んでも良い。徐放性を達成するために、配合物における個々のワックス様物質は、初期の放出フェーズ中に胃腸液において実質的に分解されず、不溶であるべきである。有用な水不溶性ワックス様バインダー物質は、約１：５０００（W／W）よりも低い水溶性を有するもので良い。

本発明に係る好適な溶融押出成型マトリクスの調製は、均質な混合物を得るために、例えば、オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩と、徐放性材料及び好ましくはバインダー材料とをブレンドするステップを含む。均質な混合物は、それから混合物を成型するために少なくとも混合物を十分に軟化させるに十分な温度に加熱される。得られた均質な混合物は、それから、例えばツインスクリュー押出成型機を用いて押出成型して、ストランドを形成する。押出成型は、好ましくは従来技術において既知である任意の手段により冷却され、マルチ微粒子に切断される。マトリクスマルチ微粒子は、それから単位服用量に分けられる。押出成型物は、好ましくは約０．１から約５ｍｍの直径を有し、少なくとも約２４時間の間にオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩の徐放性を与える。

本発明の溶融押出成型配合物を調製する任意のプロセスは、疎水性徐放性材料と、オキシコドン又はそれらの塩と、任意のバインダー材料とを押出成型機に直接計量して入れ；均質な混合物を加熱し；均質な混合物を押出成型してそれによりストランドを形成し；均質な混合物を含むストランドを冷却し；ストランドを約０．１から約１２ｍｍのサイズを有するマトリクスマルチ微粒子に切断し；並びにその粒子を単位服用量に分けることを含む。本発明のこの態様において、相対的に連続する製造操作が行われる。

上述したような可塑剤が溶融押出成型マトリクスに含まれていても良い。可塑剤は、好ましくはマトリクスの約０．１から約３０重量％で含まれる。他の医薬上のエクスシピエンツ（excipients）、例えばタルク、モノ又はポリサッカライド（saccharides）、着色剤、フレーバランツ、滑剤などが、所望により本発明の徐放性マトリクスに含まれていても良い。含まれる量は、達成される所望の特性による。

押出成型機の開口又は出口ポートの直径を調整して、押出成型されたストランドの厚さを変化させることができる。さらに、押出成型機の出口部は丸である必要はなく；楕円や矩形などであっても良い。出てきたストランドは、ホットワイヤカッタ、ギロチンなどを用いて粒子に縮小される。

溶融押出成型マトリクスマルチ微粒子系は、押出成型機出口の開口部に依存して例えば顆粒、スフェロイド又はペレットの形でも良い。本発明の目的のために、用語「溶融押出成型マトリクスマルチ微粒子」及び「溶融押出成型マトリクスマルチ微粒子系」及び「溶融押出成型マトリクス微粒子」は、好ましくは類似のサイズ及び／又は形の範囲内で、好ましくはここで記述された疎水性徐放性材料を含む一つ又はそれ以上の活性剤と、一つ又はそれ以上のエクスシピエンツとを含む複数のユニットを指す。好ましくは、溶融押出成型マトリクスマルチ微粒子は、約０．１から約１２ｍｍの範囲の長さであり、約０．１から約５ｍｍの直径を有する。さらに、溶融押出成型マトリクスマルチ微粒子は、このサイズ範囲内で任意の幾何学的形状でも良いことが分かる。ある実施の形態において、押出成型機は、簡単に所望の長さに切断し、小球化（spheronization）ステップの必要なしに治療上の単位服用量の活性剤に分ける。

ある好ましい実施の形態において、カプセル内に有効量の溶融押出成型マトリクスマルチ微粒子を含む経口製剤が調製される。例えば、複数の溶融押出成型マトリクスマルチ微粒子は、胃腸液に摂取され接触したときに有効な徐放性服用を提供するために、十分な量のゼラチンカプセルに入れられても良い。

別の実施の形態において、有効量のマルチ微粒子押出成型物は、標準技術を用いて従来の錠剤装置を用いて経口錠剤に圧縮される。錠剤を（圧縮及びモールド）、カプセル（硬質及び軟質ゼラチン）及びピルを作製するための技術及び組成はまた、Remington's Pharmaceutical Science, (Aethur Osol, editor), 1553-1593 (1980)に記述されている。

さらに別の好ましい実施の形態において、押出成型機は、米国特許第４，９５７，６８１号 （クリメッシュ他(Klimesch et al)）に示すようにして錠剤に成型され得る。

任意に、徐放性マトリクスマルチ微粒子系、錠剤又はカプセルは、ここで記述した徐放性コーティングのような徐放性コーティングで被覆され得る。例えば所望の放出速度に依存してオーバーコートが厚くなるかもしれないが、そのようなコーティングは、好ましくは約２から約２５パーセントの重量ゲインレベルを得るために十分な量の疎水性及び／又は親水性徐放性材料を含む。

本発明の製剤は、オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を含有する溶融押出成型マトリクスマルチ微粒子をさらに含む。さらに、製剤はまた、迅速な治療効果のために、速放性で治療的に活性になる量のオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を含む。速放性オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩は、例えばマルチ微粒子を分けるようにしてゼラチンカプセル内に入れられても良く、例えば溶融押出成型マトリクスマルチ微粒子の表面に被覆されても良い。

本発明の溶融押出成型配合物の徐放プロファイルは、例えば徐放性材料の量を変えることにより、他のマトリクス成分に対して可塑剤の量を変えることにより、疎水性材料の量を変えることにより、追加成分又はエクスシピエンツの導入により、製造方法の変更によりなどで変更され得る。

本発明の他の実施の形態において、溶融押出成型配合物は、押出成型物のためにその後に加えられるオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩の導入なしで調製される。そのような配合物は典型的には、押出成型されたマトリクス材料とともにブレンドされたオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を有し、それから混合物は、遅放性配合物を提供するために錠剤化される。そのような配合物は、例えば配合物に含まれる治療上の活性剤が疎水性材料及び／又は抑制材料を軟化させるために必要とされる温度に敏感であるときに有利であり得る。

本発明にしたがう使用に好適である典型的な溶融押出成型製造システムは、可変速度及び定トルク制御、スタート−ストップ制御、並びに電流計を有する好適な押出成型機駆動モータを含む。さらに、製造システムは、押出成型機の長さにわたっていたるところにある、温度センサ、冷却手段及び温度インジケータを含む温度制御装置を有する。さらに、製造システムは、出口で開口部あるいは型を有するシリンダ又はバレル内に囲繞された２つの反転インターメッシングスクリューからなるツイン−スクリュー押出成型機のような押出成型機を含む。導入材料は、導入ホッパーに入り、スクリューによりバレルを通して動かされ、連続可動ベルトなどによりその後運ばれるストランドに型を通って押し込まれ、冷却され、押出成型ロープをマトリクスマルチ微粒子系にするためのペレット化機又は他の好適なデバイスに向けられる。ペレット化機は、ローラ、固定ナイフ、回転カッターなどからなり得る。好適な器具及びシステムは、サウスハッケンサック、ニュージャージー（South Hackensack, New Jersey）のシー・ダブリュー・ブラベンダーインスツルメンツ社（C.W.Brabender Instruments, Inc.）のような販売業者から入手できる。他の好適な装置は、当業者から明らかであろう。

本発明のさらなる態様は、押出成型物に含まれるエアの量を制御する方法で上記に示すような溶融押出成型マトリクスマルチ微粒子の調製に関する。押出成型物に含まれるエアの量を制御することにより、オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩の放出速度が変更され得る。

このように、本発明のさらなる態様において、溶融押出成型物は、プロセスの押出成型フェーズ中に空気を実質的に除く方法で調製される。これは、例えば真空アタッチメントを有するライストリッツ（Leistritz）成型機を用いることにより達成され得る。真空下でライストリッツ成型機を用いた本発明により調製された押出成型マトリクスマルチ微粒子は、異なる物理的特性を有する溶融押出成型物を与える。特に、押出成型物は、例えばSEM（走査電子顕微鏡写真）を与える走査電子顕微鏡を用いて拡大されたときに、実質的に非ポーラスである。そのような実質的に非孔質である配合物は、真空下でなく調製された同じ配合物に比べて治療上の活性剤の放出をより早くし得る。真空下で押出成型機を用いて調製されたマトリクスマルチ微粒子のSEMはとてもなめらかに現れ、マルチ微粒子は、真空下でなく調製されたそれらのマルチ微粒子よりもより頑強になる傾向がある。少なくともある配合物において、真空下での押出成型の使用は、真空下でなく調製されたその対照の配合物よりもよりｐＨ依存性である押出成型マトリクスマルチ微粒子生成物を提供する。

あるいは、溶融押出成型物は、ワーナ−プフライダラー（Werner-Pfleiderer）ツインスクリュー押出成型機を用いて調製される。

ある実施の形態において、スフェロナイジング剤（spheronizig agent）は、顆粒又はマトリクスマルチ微粒子に加えられ、その後徐放性スフェロイド（spheroids）を生成するためにスフェロナイズ（spheronize）される。その後、スフェロイドは、上述のような方法により徐放性コーティングで任意にオーバーコートされる。

本発明のマトリクスマルチ微粒子配合物を調製するために使用され得るスフェロナイジング剤は、任意の既知のスフェロナイジング剤（spheronizing agent）をも含む。セルロース誘導体が好ましく、微結晶セルロースが特に好ましい。好適な微結晶セルロースは、例えばAvice PH 101（商標、FMC Corporation）として市販されている材料である。小球化剤は、好ましくはマトリクスマルチ微粒子の約１から約９９重量％で含まれる。

ある実施の形態において、活性成分及び小球化剤に加えて、スフェロイドはバインダーを含んでも良い。低粘度、水溶性ポリマーのような好適なバインダーは、医薬分野の当業者に良く知られている。しかしながら、ヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロースが好ましい。加えて（又はあるいは）スフェロイドは、水不溶性ポリマー、特にアクリルポリマー、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマーのようなアクリルコポリマー又はエチルセルロースを含んでも良い。

ある実施の形態において、徐放性コーティングは、徐放性スフェロイド、顆粒又はマトリクスマルチ微粒子に塗布される。そのような実施の形態において、徐放性コーティングは、（ａ）ワックス単独もしくは脂肪アルコールとの混合物；又は（ｂ）シェラックもしくはゼイン、のような水不溶性材料を含んでも良い。これらのコーティングは、好ましくは疎水性徐放性材料の分散液から誘導される。

ある実施の形態において、徐放性配合物を得るために、約２から約５０％、例えば約２から約２５％の重量ゲインレベルを得るために、オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩と徐放性キャリアとを含む徐放性スフェロイド、顆粒又はマトリクスマルチ微粒子を十分な量の分散液、例えばアルキルセルロース又はアクリルポリマーでオーバーコートする必要がある。オーバーコートは、例えば所望の放出速度、分散液への可塑剤の導入、及びその導入方法に依存してより少なく又はより多くしても良い。アルキルセルロースを含むセルロース材料及びポリマーは、本発明に係る徐放性スフェロイド、顆粒又はマトリクスマルチ微粒子をコーティングするために良く適する徐放性材料である。単に例として、ある好ましいアルキルセルロースポリマーは、他のセルロース及び／又はアルキルセルロースポリマーが容易に使用され得ることを当業者は認識しているが、本発明に係る疎水性コーティングの全部又は一部ととして単独で又は任意の組み合わせでのエチルセルロースである。

一つの市販されているエチルセルロース分散液は、アクアコート（Aquacoat）（登録商標）（FMC社、フィラデルフィア、ペンシルベニア、米国）である。アクアコート（登録商標）は、水と混合しない有機溶剤中にエチルセルロースを溶解させ、その後界面活性剤及び安定剤の存在下で水中でそれを乳濁化させることにより調製される。サブミクロンの液滴を生成するための均質化の後、有機溶媒は真空下で蒸発して擬ラテックスを形成する。可塑剤は、製造フェーズ中に擬ラテックスに入れられない。このように、コーティングとして同じものを使用する前に、アクアコート（登録商標）と好適な可塑剤とを使用前に密に混合することが必要である。

エチルセルロースの別の分散液は、シュアリース（Surelease）（登録商標）（カラーコン（Colorcon）社、ウェストポイント、ペンシルベニア、米国）として市販されている。この製品は、製造プロセス中に分散液の中に可塑剤を入れることにより調製される。ポリマー、可塑剤（ジブチルセバケート）、及び安定剤（オレイン酸）のホットメルトが均質混合物として調製され、その後徐放性スフェロイド、顆粒又はマトリクスマルチ微粒子に直接塗布され得る分散液を得るためにアルカリ溶液で希釈される。

本発明の他の好ましい実施の形態において、徐放性コーティングを有する徐放性材料は、制限されないが、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）並びにグリシジルメタクリレートコポリマーを含む医薬上許容できるアクリルポリマーである。

ある実施の形態において、アクリルポリマーは、一つ又はそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを含む。アンモニオメタクリレートコポリマーは当該技術分野において良く知られており、低含有量の第４級アンモニア基を有する十分にポリマー化されたアクリル及びメタクリル酸エステルのコポリマーとしてNational Formulary (NF) XVIIに記載されている。所望の溶解プロファイルを得るために、中性（メタ）アクリルエステルに対する第４級アンモニウム基の異なるモル比のように種々の物理的特性を有する２つ又はそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを入れる必要があり得る。

あるメタクリル酸エステルタイプのポリマーは、本発明にしたがって使用され得るｐＨ依存コーティングを調製するために有用である。例えば、ロームゲーエムベーハー（Rohm GMBH）及びＫｇダルムスタッド（Darnstadt）、ドイツからオイドラギット（Eudragit）（登録商標）として市販されているメタクリル酸コポリマーや高分子メタクリレートとして知られているジエチルアミノエチルメタクリレート及び他の中性メタクリルエステルから合成されたコポリマーの一群がある。例えば、オイドラギットＥは、酸性媒体において膨潤し溶解するメタクリル酸コポリマーの例である。オイドラギットＬは、ｐＨ＜約５．７で膨潤せず、ｐＨ＞約６で可溶性であるメタクリル酸コポリマーである。オイドラギットＳは、ｐＨ＜約６．５で膨潤せず、ｐＨ＞約７で可溶性である。オイドラギットＲＬ及びオイドラギットＲＳは水膨潤性であり、これらのポリマーにより吸収される水の量はｐＨに依存するが、オイドラギットＲＬ及びＲＳで被覆された製剤はｐＨに依存しない。

ある好ましい実施の形態において、アクリルコーティングは、それぞれ商標名オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄでロームから市販されている２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ及びオイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、アクリル及びメタクリルエステルと低含有量の第４級アンモニウム基とのコポリマーであり、残りの中性（メタ）アクリルエステルに対するアンモニウム基のモル比は、オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄで１：２０、オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄで１：４０である。平均分子量は約１５００００である。コード指定ＲＬ（高浸透性）及びＲＳ（低浸透性）は、これらの試薬の浸透特性に関係する。オイドラギット（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は水に及び消化液中で不溶性である。しかしながら、これらから形成されたコーティングは、水溶液及び消化液において膨潤可能であり、浸透可能である。

本発明のオイドラギット（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散液は、所望の溶解プロファイルを有する徐放性配合物を最後に得るために、任意の所望の比でともに混合され得る。所望の徐放性配合物は、例えばオイドラギット（登録商標）ＲＬ１００％、オイドラギット（登録商標）ＲＬ５０％及びオイドラギット（登録商標）ＲＳ５０％、並びにオイドラギット（登録商標）ＲＬ１０％及びオイドラギット（登録商標）ＲＳ９０％から誘導された抑制コーティングから得られ得る。もちろん、当業者は、例えばオイドラギット（登録商標）のような他のアクリルポリマーも使用され得ることを認識するであろう。コーティングが疎水性徐放性材料の分散物を含む本発明の実施の形態において、疎水性材料の分散液中の有効量の可塑剤の導入により、徐放性コーティングの物理的性質をさらに改良する。例えば、エチルセルロースが相対的に高いガラス転移温度を有し、通常のコーティング条件下でフレキシブルな膜を形成しないので、コーティング材料として同じものを使用する前に徐放性コーティングを含むエチルセルロースコーティングに可塑剤を入れることが好ましい。通常、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、フィルム−フォーマー（film-former）の濃度、例えば多くの場合フィルム−フォーマーの約１から約５０重量％に基づく。しかしながら、可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液及び塗布方法を用いての慎重な実験の後に単に適切に決定され得る。

エチルセルロース用の好適な可塑剤の例は、他の水不溶性可塑剤（アセチル化モノグリセライド、フタレートエステル、ひまし油など）が使用され得るが、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート及びトリアセチンのような水不溶性可塑剤を含む。トリエチルシトレートは、本発明のエチルセルロースの分散液用の特に好ましい可塑剤である。

本発明のアクリルポリマー用の好適な可塑剤の例は、制限されないが、トリエチルシトレートNF XVI、トリブチルシトレート、ジブチルフタレート及びことによると１,２−プロピレングリコールのようなクエン酸エステルを含む。オイドラギット（登録商標）ＲＬ／ＲＳラッカー溶液のようなアクリルフィルムから形成されるフィルムの弾性を高めるために好適であることがわかっている他の可塑剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチルフタレート、ひまし油及びトリアセチンを含む。トリエチルシトレートは、本発明のエチルセルロースの分散液用の特に好ましい可塑剤である。

ある実施の形態において、オキシコドン又はオキシコドン塩を含有する被覆されない／被覆された徐放性スフェロイド、顆粒又はマトリックスマルチ微粒子は、徐放性スフェロイド、顆粒又はマルチ微粒子が安定した溶解を提供するところに終点が達するまで硬化される。硬化終点は、促進貯蔵条件、例えば温度４０℃、相対湿度７５％で少なくとも一月に晒した後、製剤の溶解プロファイル（曲線）に対して硬化直後の製剤の溶解プロファイル（曲線）とを比較することにより決定され得る。硬化配合物は、米国特許第５，２７３，７６０号、第５，２８６，４９３号、第５，５００，２２７号、５，５８０，５７８号、５，６３９，４７６号、５，６８１，５８５号及び第６，０２４，９８２号に詳細に記載されている。本発明にしたがって使用され得る徐放性配合物及びコーティングの他の例は、米国特許第５，３２４，３５１号、第５，３５６，４６７号及び第５，４７２，７１２号を含む。

上述の成分に加えて、スフェロイド、顆粒又はマトリックスマルチ微粒子はまた、好適量の他の材料、例えば所望により配合物の約５０重量％までの量で医薬技術分野で慣習的である希釈剤、滑剤、バインダー、造粒剤、着色剤、フレーバランツ及びグリダンツを含んでも良い。これらの追加の材料の量は、所望の配合物に所望の効果を与えるために十分な量である。

経口製剤を配合するために使用され得る医薬上許容できるキャリア及びエクスシピエンツの具体的な例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)に記載されている。これは参照によりここに含まれる。
徐放性コーティングへの少量のタルクの付加は、処理中に分散液のくっつく傾向を減少させ、研磨剤として働くことがわかっている。

徐放性浸透投薬

本発明に係る徐放性製剤（sustained release dosage forms）はまた、浸透性投薬配合物（osmotic dosage formulation）として調製されても良い。当該浸透性製剤（osmotic dosage forms）は、好ましくは薬剤層と移送及びプッシュ層とを有する二層コアを含む。この二層コアは、その中に少なくとも一つの通路を任意で有する半浸透性壁により囲繞される。

本発明の目的で使用されるような語句「通路」は、オキシコドン又はオキシコドン塩がファイバ、キャピラリー管、多孔質オーバーレイ、多孔質インサート、微孔質部材又は多孔質組成物を通って注入され、拡散され、又は移動され得る開口、オリフィス、穴、孔、多孔質エレメントを含む。通路はまた、少なくとも一つの通路を作るために、使用する液環境において壁を侵食し又は壁から浸出される化合物を含む。通路を形成する代表的な化合物は、壁において侵食可能なポリ（グリコール）酸又はポリ（乳酸）；ゼラチンフィラメント；水除去可能なポリ（ビニルアルコール）；流体除去可能な孔形成多糖類、酸、塩又は酸化物のような浸出可能な化合物を含む。通路は、徐放性規模の孔通路を形成するために、ソルビトール、ショ糖、乳糖、麦芽糖又は果糖のような化合物を壁から浸出することにより形成され得る。通路は、製剤からオキシコドン又はオキシコドン塩を計量して徐放することを助けるために、丸、三角形、四角形及び楕円のようないかなる形状をも有し得る。製剤は、製剤の一つ又はそれ以上の表面で離隔関係で一つ又はそれ以上の通路を有して製造され得る。通路及び通路を形成する装置は、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第４，０６３，０６４号及び第４，０８８，８６４号に開示されている。放出孔の徐放速度を与えるために水浸出することにより形成された放出孔として合わせられ、形作られ、適合される徐放規模を有する通路は、米国特許第４，２００，０９８号及び第４，２８５，９８７号に開示されている。

ある実施の形態において、二層コアは、オキシコドン又はそれらの塩を有する薬剤層と、置換又はプッシュ層とを有する。ある実施の形態において、薬剤層はまた、少なくとも一つのポリマーハイドロゲルを含んでも良い。ポリマーハイドロゲルは、約５００から約６００００００の間の平均分子量を有し得る。ポリマーハイドロゲルの例は、限定はされないが、式（Ｃ₆Ｈ₁₂Ｏ₅）_n・Ｈ₂Ｏ（ｎは３から７，５００）を有し、５００から１，２５０，０００の数平均分子量を有するマルトデキストリンポリマー；例えば５０，０００から７５０，０００の重量平均分子量を有する、例えばポリ（エチレンオキサイド）及びポリ（プロピレンオキサイド）により代表され、１００，０００、２００，０００、３００，０００又は４００，０００の重量平均分子量の少なくとも一つのポリ（エチレンオキサイド）により特に代表されるポリ（アルキレンオキサイド）；アルカリがナトリウムやカリウムであり、アルキルがメチル、エチル、プロピル又はブチルである１０，０００から１７５，０００の重量平均分子量のアルカリカルボキシアルキルセルロース；並びに１０，０００から５００，０００の数平均分子量のメタクリル及びエタクリル酸を含むエチレン−アクリル酸のコポリマーを含む。

本発明のある実施の形態において、移送又はプッシュ層は浸透性ポリマーを含む。浸透性ポリマーの例は、限定はされないが、ポリアルキレンオキサイド及びカルボキシアルキルセルロースからなる群より選ばれたものを含む。ポリアルキレンオキサイドは、１０００，０００から１０，０００，０００の重量平均分子量を持つ。ポリアルキレンオキサイドは、ポリメチレンオキサイド、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、１，０００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキサイド、５，０００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキサイド、７，０００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキサイド、１，０００，０００の平均分子量を持つ架橋ポリメチレンオキサイド及び１，２００，０００の平均分子量のポリプロピレンオキサイドからなる群より選ばれたものであり得る。典型的な浸透性ポリマーカルボキシアルキルセルロースは、アルカリカルボキシアルキルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、リチウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、カルボキシアルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれたものを含む。置換層のために使用される浸透性ポリマーは、半浸透性壁を横切って浸透圧傾斜を示す。浸透性ポリマーは液を製剤に吸収させ、それにより浸透性ハイドロゲル（浸透性ゲルとしても知られる）として膨潤し膨張し、それにより浸透性製剤からオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を押し出す。

プッシュ層はまた、浸透剤として及び浸透効果のある溶質として既知でもある一つ又はそれ以上の浸透効果化合物を含む。それらは、例えば胃腸管からの周囲流体を製剤に吸収させ、置換層の移送運動に寄与する。浸透活性化合物の例は、浸透性塩及び浸透性炭水化物からなる群より選ばれたものを含む。特定の浸透剤の例は、限定はされないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸リチウム、塩化リチウム、リン酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、リン酸カリウム、ブドウ糖、果糖及び麦芽糖からなる群より選ばれたものを含む。

プッシュ層は、９，０００から４５０，０００の数平均分子量を持つヒドロキシプロピルアルキルセルロースを任意に含んでも良い。ヒドロキシプロピルアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース及びヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群より選ばれたものにより代表される。

プッシュ層は、任意に無毒の着色剤や染料を含んでも良い。着色剤や染料の例は、限定はされないが、FD&C No.1 青染料、FD&C No.4 赤染料、赤酸化鉄、黄酸化鉄、二酸化チタン、カーボンブラック及びインジゴのようなFood and Drug Administration Colorant (FD&C)を含む。

プッシュ層はまた、成分の酸化を抑制するために抗酸化剤を任意で含む。抗酸化剤のいくつかの例は、限定はされないが、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、２と３のターシャリーブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、ナトリウムイソアスコルベート、ジハイドログアレティック酸（dihydroguaretic acid）、カリウムソルベート、二硫酸ナトリウム、メタ二硫酸ナトリウム、ソルビン酸、カリウムアスコルベート、ビタミンＥ、４−クロロ−２,６−ジターシャリーブチルフェノール、アルファトコフェロール及びプロピルガレートからなる群から選ばれたものを含む。

ある別の実施の形態において、製剤は、オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を含む均質コア、医薬上許容できるポリマー（例えば、ポリエチレンオキサイド）、任意にディスインテグラント（disintegrant）（例えば、ポリビニルピロリドン）、任意に吸収増強剤（例えば、脂肪酸、界面活性剤、キレート剤、バイル塩（bile salt）など）を含む。均質コアは、オキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩の放出のための通路（上記に規定したように）を有する半浸透性壁により囲繞される。

ある実施の形態において、半浸透性壁は、セルロースエステルポリマー、セルロースエーテルポリマー及びセルロースエステル−エーテルポリマーからなる群より選ばれたものを含む。代表的な壁ポリマーは、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−,ジ−及びトリセルロースアルケニレート並びにモノ−,ジ−及びトリセルロースアルキニレートからなる群より選ばれたものを含む。本発明のために使用されたポリ（セルロース）は、２０，０００から７，５００，０００の数平均分子量を有する。

本発明の目的のさらなる半浸透性ポリマーは、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースジアセテート、プロピルカルバメート、セルロースアセテートジエチルアミノアセテート；半浸透性ポリアミド；半浸透性ポリウレタン；半浸透性スルホン化ポリスチレン；米国特許第３，１７３，８７６号、第３，２７６，５８６号、第３，５４１，００５号、第３，５４１，００６号及び第３，５４６，８７６号に開示されたようなポリアニオン及びポリカチオンの共沈物により形成された半浸透性架橋ポリマー；米国特許第３，１３３，１３２号でローブ（Loeb）及びソーリラジャン（Sourirajan）により開示された半浸透性ポリマー；半浸透性架橋ポリスチレン；半浸透性架橋ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）；半浸透性架橋ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロライド）；並びに半浸透性壁にわたる静水圧差又は浸透圧差の雰囲気毎に表現された２．５×１０^-8から２．５×１０^-2の（ｃｍ²／hr・atm）流体浸透性を持つ半浸透性ポリマーを含む。本発明において有用な他のポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号及び４，１６０，０２０号；並びにHandbook of Common Polymers, Scott, J.R.及びW.J.Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohioにおいて従来技術で既知である。

ある実施の形態において、好ましくは半浸透性壁は、無毒で不活性であり、薬剤の投与ライフ中にその物理的及び化学的に完全な状態を維持する。ある実施の形態において、製剤はバインダーを含む。バインダーの例は、限定されないが、ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ−ｎ−ビニルピロリドン，ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン，及びポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドンとして既知であるポリ（ビニルピロリドン）、並びにビニルアセテート、ビニルアルコール、ビニルクロライド、ビニルフルオライド、ビニルブチレート、ビニルラウレート及びビニルステアレートからなる群より選ばれたものを有するポリ−ｎ−ビニル−ピロリドンコポリマーからなる群より選ばれたものにより代表される５，０００から３５０，０００の粘度平均分子量を有する治療上許容できるビニルポリマーを含む。他のバインダーは、例えば９，２００から２５０，０００の平均分子量のアカシア（acacia）、でんぷん、ゼラチン及びヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含む。

ある実施の形態において、製剤は、ダイ壁又はパンチ面に対してくっつくことを防止するために製剤の製造中に使用され得る滑剤を含む。滑剤の例は、限定されないが、マグネシウムステアレート、ナトリウムステアレート、ステアリン酸、カルシウムステアレート、マグネシウムオレアート、オレイン酸、カリウムオレアート、カプリル酸、ナトリウムステアリルフマレート及びマグネシウムパルミテートを含む。

ある好ましい実施の形態において、本発明は、１から６４０ｍｇのオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩、２５から５００ｍｇの１５０，０００から５００，０００の平均分子量を有するポリ（アルキレンオキサイド）、１から５０ｍｇの４０，０００の平均分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）及び０から約７．５ｍｇの滑剤を含む。

ある実施の形態において、本発明はまた、生体液に対して浸透可能でありオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を通路に通さない半浸透性壁を有する製剤から投与される患者に対して１から６４０ｍｇのオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を経口的に導くことにより１から６４０ｍｇのオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を投与する方法を提供する。半浸透性壁は、オキシコドン薬剤組成物及びプッシュ組成物を含む内部スペースを囲繞する。このオキシコドン薬剤組成物は、１から６４０ｍｇのオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩、２５から５００ｍｇの１５０，０００から５００，０００の平均分子量を有するポリ（アルキレンオキサイド）、１から５０ｍｇの４０，０００の平均分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）及び０から７．５ｍｇの滑剤を含む。このプッシュ組成物は、１５から２５０ｍｇの３，０００，０００から７，５００，０００の平均分子量を有するポリ（アルキレンオキサイド）、０から７５ｍｇの浸透剤、１から５０ｍｇのヒドロキシアルキルセルロース、０から１０ｍｇの酸化鉄、０から１０ｍｇの滑剤及び０から１０ｍｇの抗酸化剤を含む。製剤からオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を移送するための半浸透性壁の通路は、半浸透性壁を通して液を製剤に吸収することにより、オキシコドン又オキシコドン塩組成物を投与可能としプッシュ組成物を膨張させ、通路を通してオキシコドン又はオキシコドンの塩を押し出させる。それにより、製剤の混合作用を通して、持続時間にわたって制御された速度でオキシコドン又はオキシコドン塩は治療上効果的な投薬で移送される。

本発明の製剤は、任意に、配合物の放出の調整のため又は配合物の保護のために好適な一つ又はそれ以上のコーティングで被覆され得る。一つの実施の形態において、コーティングは、例えば胃腸液（ＧＩ）に晒されるとき、ｐＨ−依存又はｐＨ−非依存の放出のいずれかを可能とするために与えられる。ｐＨ−依存コーティングが望ましいとき、コーティングは周囲流体、例えばＧＩ管においてｐＨ−変化にかかわらず適切な放出を達成するように設計される。他の好ましい実施の形態は、少なくとも約１２時間、好ましくは約２４時間又はそれ以上で患者に対して鎮痛できるような吸収プロファイルを与えるように、ＧＩ管、例えば胃又は小腸の所望の領域でオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩を放出するｐＨ−依存コーティングを含む。ＧＩ管、例えば胃のある所望の領域における一部の投薬を解放する及びＧＩ系、例えば小腸の別の領域で残りの投薬を解放する組成物を配合することも可能である。

ｐＨ−依存ｎコーティングを使用する本発明に係る配合物はまた、繰り返し作用効果を与えても良く、それにより保護されない薬剤が腸コートで被覆され胃で放出され、一方腸のコーティングにより保護された残りが胃腸管よりさらに下で放出される。ｐＨ−依存であり、本発明にしたがって使用され得るコーティングは、シェラック、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸エステルポリマー、ゼインなどのような徐放性材料を含む。

本発明のある実施の形態において、速放形の有効量のオキシコドン又は医薬上許容できるそれらの塩が、配合物に含まれる。速放形のオキシコドン又はオキシコドン塩は、Ｔmaxが減少するように、血液（例えば血漿）でのオキシコドン濃度を最大にする時間を減少させるために効果的である量で含まれる。単位投薬においてそのような有効量の速放性オキシコドン又はオキシコドン塩を含むことにより、患者における相対的に高いレベルの痛みが軽減され得る。そのような実施の形態において、速放形における有効量のオキシコドン又はオキシコドン塩は、本発明の錠剤に被覆されても良い。例えば、配合物からの増量の放出オキシコドン又はオキシコドン塩が徐放性コーティングによるとき、速放性層は、徐放性コーティングの上にオーバーコートされる。一方、速放性層は、錠剤の表面上に被覆されても良く、オキシコドン又はオキシコドン塩が徐放性マトリクスに組み入れられる。当業者は、速放性オキシコドン又はオキシコドン塩部分を配合物に組み入れるさらに別の方法を認識するであろう。そのような代替方法は、添付した請求項により包含されると思われる。

さらなる実施の形態において、オキシコドン又はオキシコドン塩に加えて本発明の徐放性製剤は、さらにオキシコドン又はオキシコドン塩と共同に作用し得る又はし得ない非オピオイド薬剤を含んでも良い。そのような非オピオイド薬剤は、好ましくは、さらなる鎮痛を与え、例えばアスピリン；アセトアミノフェン；例えばイブプロフェン、ケトプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤（"NSAIDS"）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）拮抗受容体、例えばデキストロメトロフェンもしくはデキストロファンのようなモノフィナン、又はケタミン；シクロオキシゲナーゼ−II抑制剤（"COX-II抑制剤"）；及び／又はグリシン拮抗受容体を含む。

本発明のある実施の形態において、本発明は、NSAID又はCOX-2抑制剤のような追加の非オピオイド鎮痛効果を導入するためにオキシコドン又はオキシコドン塩をより低い投薬で使用させる。少量のいずれかの薬剤又は両方の薬剤を使用することにより、ヒトにおける効果的な痛み管理に関連するサイドイッフェクト（side effect）が減少され得る。

好適な非ステロイド系抗炎症剤は、イブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロクセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェニル酸、フルプロフェン、ブクロキシル酸、インドメタシン、サリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オキシピナック、メフェナミル酸、メクロフェナミル酸、フルフェナミル酸、ニフルミル酸、トルフェナミル酸、ジフルリザル、フルフェニザル、ピロキシカム、サドキシカム、イソキシカム、それらの医薬上許容できるそれらの塩、それらの混合物などを含む。これらの薬剤の有用な投薬は、当業者に良く知られている。

Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）拮抗受容体は、当該技術において良く知られており、例えばデキストロメトロファンもしくはデキストロファン、ケタミン又は医薬上許容できるそれらの塩であるモロフィナンスを包含する。本発明のために、用語「NMDA拮抗」はまた、NMDA−受容体活性、例えばＧＭ₁又はＧＭ_1bのようなガングリオサイド、トリフルオペラジンのようなフェノチアジン、Ｎ−（６−アミノテキシル）−５−クロロ−１−ナフタレンスルフォンアミドのようなナフタレンスルフォンアミドの主な細胞内結果を少なくとも部分的に抑制する薬剤を包含すると思われる。これらの薬剤は、習慣性の薬剤、例えば米国特許第５，３２１，０１２号及び第５，５５６，８３８号（ともにMayer et alによる）におけるモルフィン、コデインなどのような麻酔性鎮痛剤に対する耐久力及び／又は依存の展開を抑制すること、並びに米国特許第５，５０２，０５８号（Mayer et al）における慢性の痛みを治療することに言及する。NMDA拮抗剤は、単独で、又はこれらのMayer et al特許で記載されいているリドカインのような局所麻酔剤と組み合わせて含まれても良い。

グリシン拮抗受容体の使用及びそのような薬剤の同定（identification）を介しての慢性の痛みの治療は、米国特許第５，５１４，６８０号、ウェーバー（Weber et al）に記載されている。

COX-2抑制剤は当該技術において報告されており、多くの化学的構造がシクロオキシゲナーゼ−2の抑制剤を製造するために知られている。COX-2抑制剤は、例えば米国特許第５，６１６，６０１号；第５，６０４，２６０号；第５，５９３，９９４号；第５，５５０，１４２号；第５，５３６，７５２号；第５，５２１，２１３号；第５，４７５，９９５号；第５，６３９，７８０号；第５，６０４，２５３号；第５，５５２，４２２号；第５，５１０，３６８号；第５，４３６，２６５号；第５，４０９，９４４号及び第５，１３０，３１１号に記載されている。ある好ましいCOX-2抑制剤は、セレコキシブ（SC-58635）、DUP-697、フロスリド（CGP-28238）、メロキシカム、６−メトキシ−２−ナフチルアセチル酸（６−MNA）、MK-966（Vioxxとしても知られている）、ナブメトン（６−MNAのプロドラッグ）、ニメスリド、NS-398、SC-5766、SC-58215、T-614；又はそれらの組み合わせを含む。一日に体重のキログラム当たり約０．００５ｍｇから約１４０ｍｇのオーダーでの投薬レベルのCOX-2抑制剤は、オキシコドン又はオキシコドン塩との組み合わせで治療上有効である。あるいは、一日で患者当たり約０．２５ｍｇから約７ｇのCOX-2抑制剤がオキシコドン又はオキシコドン塩と組み合わせて投与される。

さらなる実施の形態において、非オピオイド薬剤は、例えばアンチチューシブ、去痰薬、鼻つまり薬、抗ヒスタミン薬、局所麻酔などの鎮痛以外の所望の効果を与えるように含み得る。

追加（非オピオイド）の治療上の活性剤は、徐放性形又は速放性で含まれ得る。追加の薬剤は、オキシコドン又はオキシコドン塩とともに徐放性マトリクスに組み込まれても良い、粉末、粒状などとして製剤に組み込まれても良く、又は分離された徐放性層あるいは速放性層として組み込まれても良い。

本発明の徐放性経口固体製剤は、オピオイドなしであり得る。本発明の徐放性経口固体製剤は、鎮痛効果において著しい違いなしで、従来の速放性製品に比べてかなり少ない日ごとの投薬で投薬され得る。匹敵する日ごとの投薬で、従来の速放性製品に比べて本発明の徐放性経口固形製剤の使用でより大きい効き目が得られる。

本発明は、添付の例に関してより十分に記載される。しかしながら、以下の記述は例証のみであり、上記に明示された本発明の概要に制限されるようにいかなる場合にもとられるべきではない。

オキシコドン徐放性マトリクス錠剤は、以下の表１に示す配合成分で製造される：

以下の手順にしたがう：
１．粒状化：流動床式粉砕機を用いてオイドラギット／トリアセチン分散物をオキシコドン塩化水素、 スプレー乾燥したラクトース及びポビドンにスプレーする。
２．ミリング：粒状体を取り出し、約１ｍｍの開口（１８メッシュスクリーン）を有するミルを通す。
３．ワックシング（Waxing）：約５０℃でステアリルアルコールを溶かし、高せん断ミキサーを用いて 粉砕した粒状体に加える。トレイ上又は流動床で室温に冷却する。
４．ミリング：冷却した粒状体を約１８メッシュッスクリーンを有するミルに通す。
５．潤滑化：ミキサーを使用してタルク及びマグネシウムステアレートを用いて粒状体を潤滑化する。
６．圧縮化：キリアン（Kilian（登録商標））錠剤プレスを使用して粒状体を錠剤に圧縮する。
７．フィルムコーティング：ロータリーパンを使用して錠剤に水系フィルムコートを塗布する。

オキシコドン徐放浸透性錠剤は、以下の表２に示す配合成分で製造される：

上記配合物を有する製剤は、以下の手順にしたがって調製される：
まず、１７５ｇのオキシコドン塩化水素、６４７．５ｇの平均分子量２００，０００を持つポリ（エチレンオキサイド）及び４３．７５ｇの平均分子量４０，０００を有するポリ（ビニルピロリドン）をミキサーに加えて、１０分間混合する。その後、続けて１０分間混合しながら３３１ｇの変性無水アルコールを、混合された材料に加える。その後、ウェットな粒状体を２０メッシュスクリーンに通し、２０時間室温で乾燥し、その後１６メッシュスクリーンに通す。次に、粒状体をミキサーに移し、混合し、８．７５ｇのマグネシウムステアレートで潤滑化する。

その後、製剤からオキシコドン塩化水素を押し出すための置換又はプッシュ組成物は、次のように調製される：まず、３，９１０ｇの平均分子量１１，２００を持つヒドロキシプロピルメチルセルロースを４５，３３９ｇの水に溶解させる。その後、１０１ｇのブチル化ヒドロキシトルエンを６５０ｇの変性無水アルコールに溶解させる。次に、連続して混合しながら２．５ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液をブチル化ヒドロキシトルエンアルコール溶液に加える。その後、連続して混合しながら残りのヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液をブチル化ヒドロキシトルエンアルコール溶液に加えることによりバインダー溶液の調製が完了する。

次に、２１メッシュスクリーンを備えたクゥワドロコミル（Quadro Comil）（登録商標）ミルを使用して３６，０００ｇの塩化ナトリウムを分粒する。その後、１，２００ｇの酸化鉄を４０メッシュスクリーンに通す。その後、選別された材料、７６，４００ｇの平均分子量７，５００，０００を持つ医薬上許容できるポリ（エチレンオキサイド）、２，５００ｇの平均分子量１１，２００を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースをグラット（Glatt）（登録商標）流動床式造粒用ボウルに加える。ボウルを造粒機に取り付け、造粒を達成するために造粒プロセスを開始する。次に、乾燥した粉体を空気浮遊させ、１０分間混合する。その後、バインダー溶液を３つのノズルから粉体にスプレーする。造粒は、プロセス中、次のように、すなわち総溶液スプレー速度８００ｇ／分；導入口温度４３℃；及び空気流４，３００ｍ³／時でモニタされる。溶液スプレーの終わりで、４５，０３３ｇの得られた被覆造粒粒子を３５分間の乾燥プロセスに供する。

８メッシュスクリーンを有するクゥワドロコミル（Quadro Comil）（登録商標）ミルを使用して被覆顆粒を分粒する。トート（Tote）（登録商標）タンブラーに造粒物を移し、混合し及び２８１．７ｇのマグネシウムステアレートで潤滑化する。

次に、オキシコドン塩化水素を含む薬剤組成物と、プッシュ組成物とをキリアン（Kilian）（登録商標）錠剤プレスで二層錠剤に圧縮する。まず、１７６ｍｇのオキシコドン塩化水素組成物をダイキャビティに入れてプレ圧縮し、その後１３５ｍｇのプッシュ組成物を加え、３メートルトンの加圧ヘッド下で層をプレスして、層構造が接触した直径１１／３２インチ（０．８７３ｃｍ）にする。

二層構造は半浸透性壁で被覆される。壁を形成する組成物は、３９．８％のアセチル含有量を有する１００％セルロースアセテートを含む。壁形成組成物をアセトン：水（９５：５ 重量：重量）の共溶剤に溶解して４％の固溶体を作る。２４インチ（６０ｃｍ）のベクター（Vector）（登録商標）ハイ−コーターで二層体の上及び回りに壁形成組成物をスプレーする。次に、薬剤オキシコドン層と製剤の外側とを接続するために半浸透性壁に一つの２０ミル（０．５０８ｍｍ）の導出通路をドリル形成する。４５℃、湿度４５％で７２時間乾燥することにより残りの溶剤を除去する。次に、浸透投与系を４５℃で４時間乾燥して余剰の水分を除去する。この製造により得られた製剤は、３５．２０ｍｇのオキシコドン塩化水素、１３０．２４ｍｇの平均分子量２００，０００のポリ（エチレンオキサイド）、８．８０ｍｇの平均分子量４０，０００のポリ（ビニルピロリドン）及び１．７６ｍｇのマグネシウムステアレートを含む。プッシュ組成物は、８５．９６ｍｇの平均分子量７，５００，０００のポリ（エチレンオキサイド）、４０．５０ｍｇの塩化ナトリウム、６．７５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、１．３５ｍｇの赤酸化鉄、０．３４ｍｇのマグネシウムステアレート及び０．１０ｍｇのブチル化ヒドロキシトルエンを含む。半浸透性壁は、３９．８％のアセチル含有量を有する３８．６ｍｇのセルロースアセテートを含む。製剤は、２０ミル（０．５０８ｍｍ）の一つの通路を有する。

オキシコドン徐放浸透性錠剤は以下の表３に示す配合成分で製造される：

上記配合物を有する製剤は、以下の手順にしたがって調製される：
まず、１７２８ｇのオキシコドン塩化水素、３８５２ｇの平均分子量２００，０００を持つポリ（エチレンオキサイド）及び３６０ｇの平均分子量４０，０００を有するポリ（ビニルピロリドン）を遊星混合ボウルに加える。次に、その乾燥材料を１０分間混合する。その後、続けて１５分間混合しながら１６１６ｇの変性無水エチルアルコールを、混合された材料にゆっくり加える。次に、新たに調製したウェットな粒状体を２０メッシュスクリーンに通し、２０．５時間室温で乾燥させ、その後１６メッシュスクリーンに通す。次に、粒状体を遊星ミキサー（planetary mixer）に移し、混合し、５９．８ｇのマグネシウムステアレートで潤滑化する。

次に、プッシュ組成物は、次のように調製される：まず、３，９１０ｇの平均分子量１１，２００を持つヒドロキシプロピルメチルセルロースを４５，３３９ｇの水に溶解させることによりバインダー溶液を調製する。次に、１０１ｇのブチル化ヒドロキシトルエンを６５０ｇの変性無水アルコールに溶解させる。連続して混合しながら約２．５ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース／水溶液をブチル化ヒドロキシトルエン／アルコール溶液に加える。次に、再び連続して混合しながら残りのヒドロキシプロピルメチルセルロース／水溶液をブチル化ヒドロキシトルエン／アルコール溶液に加えることによりバインダー溶液の調製が完了する。

次に、塩化ナトリウムの粒径を減少させるために使われるクゥワドロコミル（Quadro Comil）（登録商標）ミルを使用して３６，０００ｇの塩化ナトリウムを分粒する。流動エアミル（fluid air mill）は、２１メッシュスクリーンを用いて材料を分粒するために使用される別のミルである。次に、１，２００ｇの酸化鉄を４０メッシュスクリーンに通す。その後、すべての選別された材料、７６，４００ｇの平均分子量７，０００，０００を持つ医薬上許容できるポリ（エチレンオキサイド）、２，５２０ｇの平均分子量１１，２００を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースをグラット流動床式造粒用ボウルに加える。ボウルを造粒機に取り付け、造粒を達成するために造粒プロセスを開始する。次に、乾燥した粉体を空気浮遊させ、１０分間混合する。その後、バインダー溶液を３つのノズルから粉体にスプレーする。

バインダー溶液をスプレーする間、予想されるすべての粉状被着物をはがすために１．５分ごとに１０秒間フィルターバッグを振とうする。溶液スプレーの終わりで、４５，０３３ｇの得られた被覆造粒粒子を３５分間の乾燥プロセスに供する。装置をＯＦＦにし、被覆された顆粒を造粒機から除去する。８メッシュスクリーンを有するクゥワドロコミルを使用して被覆顆粒を分粒する。トートタンブラーに造粒物を移し、混合し及び２８１．７ｇのマグネシウムステアレートで潤滑化する。第２センテンスを見て明らかにされたい。

次に、オキシコドン塩化水素薬剤組成物と、プッシュ組成物とをキリアン（Kilian）（登録商標）錠剤プレスで二層錠剤に圧縮する。まず、４３４ｍｇのオキシコドン塩化水素組成物をダイキャビティに入れてプレ圧縮し、その後２６０ｍｇのプッシュ組成物を加え、約３メートルトンの加圧ヘッド下で層をプレスして、層構造が接触した０．７００" （１．７８ｃｍ）×０．３７５"（０．９５ｃｍ）の楕円形にする。

二層構造は半浸透性壁で被覆される。壁を形成する組成物は、３９．８％のアセチル含有量を有する９５％セルロースアセテート及び３，３５０の分子量を有する５％のポリエチレングリコールを含む。壁形成組成物をアセトン：水（９５：５ 重量：重量）の共溶剤に溶解して４％の固溶体を作る。２４"のベクターハイ（Vector Hi）（登録商標）コーターで二層体の上及び回りに壁形成組成物をスプレーする。

次に、薬剤層と投薬系（dosage system）の外側とを接続するために半浸透性壁に二つの３０ミル（０．７６２ｍｍ）の導出通路をドリル形成する。５０℃、湿度５０％で４８時間乾燥することにより残りの溶剤を除去する。次に、浸透性製剤を５０℃で４時間乾燥して余剰の水分を除去する。この製造により得られた製剤は、２８．８％のオキシコドン塩化水素、６４．２％の平均分子量２００，０００を持つポリ（エチレンオキサイド）、６％の平均分子量４０，０００を持つポリ（ビニルピロリドン）及び１％のマグネシウムステアレートを含む。プッシュ組成物は、６３．６７５％の平均分子量７，０００，０００を有するポリ（エチレンオキサイド）、３０％の塩化ナトリウム、５％の平均分子量１１，２００を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％の酸化鉄、０．０７５％のブチル化ヒドロキシトルエン及び０．２５％のマグネシウムステアレートを含む。半浸透性壁は、９５重量％の３９．８％のアセチル含有量を有するセルロースアセテート及び５重量％の平均分子量３，３５０を有するポリエチレングリコールを含む。製剤は、３０ミル（０．７６２ｍｍ）の二つの通路を有し、約５ｍｇ／時のオキシコドン塩化水素の平均放出速度を有する。

さらなる実施の形態における製剤は、６５重量％から１００重量％のセルロースポリマーを有しても良い。そのポリマーは、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートブチレートなどからなる群より選ばれたものを含む。壁はまた、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選ばれたセルロースエーテルの０重量％から４０重量％と、０重量％から２０重量％のポリエチレングリコールとを含んでも良い。壁を含むすべての構成部分の総量は１００重量％に等しい。製剤の壁を製造するために有用な半浸透性ポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第４，００８，７１９号；第４，０３６，２２８号；及び第４，１１１，２０１号に開示されている。

他の好ましいプロセスにおける壁は、選択的浸透性セルロースエーテル、エチルセルロースを含む。エチルセルロースは、４０％から５０％のエトキシ含有量と等価である約１．４から３の置換度を有するエトキシ基と、７から１００センチポイズの範囲又はそれ以上粘度とを有する。さらに明確には、壁は、４５重量％から８０重量％のエチルセルロース、５重量％から３０重量％のヒドロキシプロピルセルロース及び５重量％から３０重量％のポリエチレングリコールを含む。この場合、壁を含むすべての構成部分の総重量パーセントが１００重量％と等しい。別の実施の形態において、壁は、４５重量％から８０重量％のエチルセルロース、５重量％から３０重量％のヒドロキシプロピルセルロース及び２重量％から２０重量％のポリビニルピロリドンを含む。この場合、壁を含むすべての構成部分の総重量パーセントが１００重量％と等しい。

オキシコドン１０ｍｇの徐放性カプセルは、以下の表４に示す配合成分で調製された：

上記配合物は以下の手順にしたがって調製された：
１．ステアリルアルコール片をインパクトミルに通す。
２．オキシコドン塩化水素、ステアリン酸、ステアリルアルコール及びオイドラギットＲＳＰＯを好適 なブレンダー／ミキサーでブレンドする。
３．高められた温度でブレンドした材料をツインスクリュー押出成形機に連続的に送り込み、得られた ストランドをコンベア上に集める。
４．ストランドをコンベア上で冷却させる。
５．ペレット化機を用いてストランドを１ｍｍペレットに切断する。
６．顆粒の集まりのペレット及び大きすぎるペレットを約０．８−１．４ｍｍの許容できる範囲のサイ ズに選別する。
７．１２０ｍｇ／カプセル（サイズ２カプセルに充填）の充填重量でカプセルに充填する。

その後、ペレットを以下の操作で溶解のための試験を行った：
２８２ｎｍでモニタリングする９００ｍｌの擬似胃液（ＳＧＦ）において及び９００ｍｌの擬似腸液（ＳＩＦ）において１００ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）を使用した光ファイバＵＶ溶解。
溶解パラメータは、以下の表４Ａに示す：

オキシコドン１６０ｍｇの徐放性カプセルは、以下の表５に示す配合成分で調製された：

上記配合物は以下の手順にしたがって調製された：
１．ステアリルアルコール片をインパクトミルに通す。
２．オキシコドン塩化水素、ステアリン酸、ステアリルアルコール及びオイドラギットＲＳＰＯを好適 なブレンダー／ミキサーでブレンドする。
３．高められた温度でブレンドした材料をツインスクリュー押出成形機に連続的に送り込み、得られた ストランドをコンベア上に集める。
４．ストランドをコンベア上で冷却させる。
５．ペレット化機を用いてストランドを１ｍｍペレットに切断する。
６．顆粒の集まりのペレット及び大きすぎるペレットを約０．８−１．４ｍｍの許容できる範囲のサイ ズに選別する。
７．４００ｍｇ／カプセル（サイズ００カプセルに充填）の充填重量でカプセルに充填する。

溶解方法：
その後、ペレットを以下の操作で溶解のための試験を行った：
２８２ｎｍでモニタリングする９００ｍｌの擬似胃液（ＳＧＦ）において及び９００ｍｌの擬似腸液（ＳＩＦ）において１００ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）を使用した光ファイバＵＶ溶解。
溶解パラメータは、以下の表５Ａに示す：
表５Ａがエラーメッセージを有しないことを確認されたい。

本発明の多くの他の変形例は、当業者により明らかであり、ここに添付する請求項の範囲内であることを意味する。

Claims (4)

1. 一日に一回の投与のための徐放性経口製剤であって、
   （ａ）
   （ｉ）５から６４０ｍｇの量のオキシコドン又は医薬上許容できるその塩を含む薬剤層と、
   （ｉｉ）ポリアルキレンオキサイド及びカルボキシアルキルセルロースからなる群より選択される浸透性ポリマーを含む置換層と、
   を有する二層コアと、
   （ｂ）
   前記オキシコドン又は医薬上許容できるその塩の放出のためにそれらに配置された通路を有し、前記二層コアを囲繞する半浸透性壁と、
   を有し、
   前記半浸透性壁は、２０，０００から７，５００，０００の数平均分子量を有するセルロースエステルポリマー、セルロースエーテルポリマー及びセルロースエステル−エーテルポリマーからなる群より選択されるポリマーを含み、
   前記製剤は、ヒト患者に定常状態での経口投与後少なくとも２４時間鎮痛効果を与え、
   前記置換層がさらに、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸リチウム、塩化リチウム、リン酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、リン酸カリウム、ブドウ糖、果糖及び麦芽糖からなる群より選択される浸透剤を含む、徐放性経口製剤。
2. 前記医薬上許容できるオキシコドンの塩がオキシコドン塩酸塩である請求項１記載の製剤。
3. 前記ポリアルキレンオキサイドは、ポリメチレンオキサイド、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイドおよび架橋ポリメチレンオキサイドである、請求項１記載の製剤。
4. 前記カルボキシアルキルセルロースは、アルカリカルボキシアルキルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、リチウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、カルボキシアルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される、請求項１記載の製剤。