NO20130159L - Formulering med oksykodon for administrering én gang pr. dag. - Google Patents
Formulering med oksykodon for administrering én gang pr. dag.Info
- Publication number
- NO20130159L NO20130159L NO20130159A NO20130159A NO20130159L NO 20130159 L NO20130159 L NO 20130159L NO 20130159 A NO20130159 A NO 20130159A NO 20130159 A NO20130159 A NO 20130159A NO 20130159 L NO20130159 L NO 20130159L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxycodone
- dosage form
- hours
- approx
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 title claims abstract description 142
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 title claims abstract description 119
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 109
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 109
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 84
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 77
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 13
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical group FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910001386 lithium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- TWQULNDIKKJZPH-UHFFFAOYSA-K trilithium;phosphate Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]P([O-])([O-])=O TWQULNDIKKJZPH-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 76
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 57
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 36
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 31
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 28
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 28
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 25
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 24
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 23
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 18
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 18
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 17
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 17
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 17
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 17
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 16
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 14
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 14
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 14
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 14
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 13
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 11
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 11
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 11
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 11
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 10
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 9
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 9
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 9
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 9
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 9
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 9
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N oxycodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 8
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 7
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 7
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 6
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 5
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N ferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005191 ferric oxide Drugs 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 5
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 5
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 4
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 3
- 229920003166 Eudragit® RL/RS polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 3
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCC#N VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CCOCCOC(=O)C(C)=C SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQVFHDWREDKUCW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-naphthalen-2-ylacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(C(O)=O)OC)=CC=C21 OQVFHDWREDKUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002972 Acrylic fiber Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920001747 Cellulose diacetate Polymers 0.000 description 2
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 2
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940122165 Glycine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 2
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 2
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 2
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2CCC(=O)C=2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 2
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WLQMYDWPKCQDPQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-chlorophenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(Cl)=CC(C(C)(C)C)=C1O WLQMYDWPKCQDPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOWWSYWGAKCKLG-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxynaphthalen-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 LOWWSYWGAKCKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJIXRGNQPBQWMK-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C(C)=C SJIXRGNQPBQWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGBXYHCHUYARJY-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 AGBXYHCHUYARJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Natural products CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N DuP 697 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC(Br)=C1 AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001145 Poly(N-vinylacetamide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004260 Potassium ascorbate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEHZBMGMMPZMRJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-(diethylamino)acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC(O)=O VEHZBMGMMPZMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJAYYEWRFJQMQK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl carbamate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(N)=O GJAYYEWRFJQMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFOPEVCFSVUADB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methyl carbamate Chemical compound CC(O)=O.COC(N)=O MFOPEVCFSVUADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001055 blue pigment Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229950005608 bucloxic acid Drugs 0.000 description 1
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N bucloxic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 229940105289 carbon black Drugs 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229920000891 common polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003020 cross-linked polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004703 cross-linked polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFSIMBWBBOJPJG-UHFFFAOYSA-N ethenyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC=C AFSIMBWBBOJPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920006226 ethylene-acrylic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940051164 ferric oxide yellow Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229950005722 flosulide Drugs 0.000 description 1
- XUCNUKMRBVNAPB-UHFFFAOYSA-N fluoroethene Chemical compound FC=C XUCNUKMRBVNAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000012633 leachable Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 229950001846 mabuprofen Drugs 0.000 description 1
- JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N mabuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCCO)C=C1 JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063002 magnesium palmitate Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L magnesium;hexadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UQXXXASXLPAXEE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)C.COC(=O)C(C)=C UQXXXASXLPAXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=CC2=C1 ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019275 potassium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940017794 potassium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940096992 potassium oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M potassium-L-ascorbate Chemical compound [K+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M potassium;(z)-octadec-9-enoate Chemical compound [K+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001054 red pigment Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium erythorbate Chemical compound [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010352 sodium erythorbate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004018 waxing Methods 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
Abstract
Formuleringer som inneholder oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og som gir vedvarende frigivelse og gir ett gjennomsnittlig C24/Cmax-oksykodonforhold fra 0,6 til 1,0 eller fra 0,7 til 1 etter oral administrering til pasienter under stasjonær tilstand.
Description
OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen er rettet på vedvarende frigivende formuleringer som inneholder oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er egnet for administrering til en pasient.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Opoidformuleringer med vedvarende frigivelse administrert én gang pr. dag er beskrevet i US patentskrifter nr. 5 478 577, 5 672 360, 5 958 459, 6 103 261, 6 143 332, 5 965 161, 5 958 452 og 5 968 551. Alle dokumenter henvist til her, innbefattende de forannevnte, er innlemmet her i sin helhet for alle formål gjennom henvisning.
Foreliggende søknad er avdelt fra norsk patentsøknad nr. 20034862.
SAMMENFATNING OG MÅL MED OPPFINNELSEN
Det er mål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en oksykodonformulering som er egnet for administrering én gang pr. dag for å oppnå en effektiv styring av smerte.
Det er et mål med foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en farmasøytisk akseptabel doseringsform for oral administrering av oksykodon for å oppnå analgesisk terapi i en lengre tidsperiode utover stoffets forholdsvis korte halveringstid, og med en varighet på smertelindringen på minst 24 timer.
Målene over og andre mål blir oppnådd med den foreliggende oppfinnelse som er rettet på en doseringsform som omfatter en analgesisk effektiv mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et materiale for vedvarende frigivelse. Doseringsformen gir en analgesisk virkning i minst 24 timer etter jevn oral administrering til humane pasienter. Doseringsformen gir et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,6 til 1,0 etter jevn oral administrering til pasientene.
I bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen medfører doseringsformen etter administrering til pasienter et gjennomsnittlig Tmaksmed oksykodon in vivo som forekommer fra ca. 2 til ca. 17 timer (for eksempel ca. 2 til ca. 8 timer) etter jevn administrering av doseringsformen.
I bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen vil det gjennomsnittlige Tmaksfor oksykodon in vivo forekomme ved ca. 6,5 timer til ca. 17 timer, ved ca. 8 til ca. 16 timer, ved ca. 10 til ca. 16 timer, eller ved ca. 12 til ca. 16 timer etter jevn administrering av doseringsformen.
I bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen gir doseringsformen en analgesisk virkning i minst ca. 24 timer etter jevn administrering av doseringsformen til humane pasienter, og den gir et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,60 til 1,0 etter jevn administrering til pasienter.
I bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen gir doseringsformen en analgesisk virkning i minst 24 timer etter jevn administrering til humane pasienter, og gir et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,60 til 1,0, eller fra 0,7 til 1,0, etter jevn administrering til pasienter. I bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen gir doseringsformen en frigivelseshastighet in vitro av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, når den måles med USP-kurvmetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer ved pH mellom 1,6 og 7,2 ved 37 °C, på fra 0% til ca. 40% ved 1 time, fra ca. 8% til ca. 70% ved 4 timer, fra ca. 20% tU ca. 80% ved 8 timer, fra ca. 30% til ca. 95% ved 12 timer, fra ca. 35% til ca. 95% ved 18 timer, og mer enn ca. 50% ved 24 timer.
I bestemte foretrukne utførelsesformer gir den orale doseringsform ifølge den foreliggende oppfinnelse med vedvarende frigivelse konsentrasjoner av oksykodon i plasma som er effektive for 24 timers dosering, kjennetegnet ved en W50for oksykodon på mellom 4 og 24 timer etter jevn administrering. I bestemte utførelsesformer er W50minst 4 timer, fortrinnsvis minst 12 timer, og mer foretrukket minst 18 timer, etter jevn administrering.
I bestemte utførelsesformer omfatter den orale doseringsform ifølge den foreliggende opprinnelse med vedvarende frigivelse en rnatriks som innbefatter et materiale for vedvarende frigivelse og oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. I bestemte utførelsesformer er matriksen presset til en tablett og kan eventuelt være overtrukket med et belegg som i tillegg til materialer som gir vedvarende frigivelse fra matriksen, kan regulere frigivelsen av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav fra formuleringen, slik at konsentrasjonene av aktiv ingrediens i blodet holdes innen det terapeutiske område i en lengre tidsperiode. I bestemte, alternative utførelsesformer er matriksen innkapslet.
I bestemte utførelsesformer omfatter den orale doseringsform med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, flere farmasøytisk akseptable matrikser som gir vedvarende frigivelse, omfattende oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor doseringsformen opprettholder konsentrasjonene av oksykodon i blodplasma innen det terapeutiske område over en lengre tidsperiode når det administreres til pasienter.
Formuleringene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fortrinnsvis være i form av tablett, kapsel eller i enhver annen egnet form for enhetsdose.
I bestemte utførelsesformer er den orale doseringsform med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, en osmotisk doseringsform som omfatter en kjerne med ett enkelt lag eller et dobbeltlag, hvor kjernen omfatter oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en ekspanderbar polymer, en semipermeabel membran som omgir kjernen, og en passasje anbragt i den semipermeable membran for vedvarende frigivelse av oksykodonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, slik at konsentrasjonene av aktiv ingrediens i blodet opprettholdes innen det terapeutiske område i en lengre tidsperiode ved administrering til pasienter.
I bestemte utførelsesformer omfatter den orale doseringsform med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, en hovedsakelig homogen kjerne som omfatter oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en ekspanderbar polymer, en semipermeabel membran som omgir kjernen, og en passasje anbragt i den semipermeable membran for vedvarende frigivelse av oksykodonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, slik at konsentrasjonene av aktiv ingrediens i blodet opprettholdes innen det terapeutiske område i en lengre tidsperiode ved administrering til en pasient.
I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for å behandle smerte når det gjelder pasienter som krever slik behandling. Fremgangsmåten innbefatter å administrere til en pasient en effektiv mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i en doseringsform med vedvarende frigivelse, som beskrevet her.
Bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en vedvarende frigivende doseringsform som omfatter en farmasøytisk akseptabel matriks omfattende oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et materiale for vedvarende frigivelse, ved produksjon av et analgesisk preparat for oral administrering til humane pasienter på én gang pr. dag-basis, for å oppnå en analgesisk virkning i minst 24 timer og et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,6 til 1,0 etter jevnlig administrering til pasientene.
Bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en oral doseringsform med vedvarende frigivelse, hvor doseringsformen omfatter en tolagskjerne som omfatter et medikamentlag omfattende en analgesisk effektiv mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et forskyvningslag som omfatter en osmopolymer, og et semipermeabel vegg som omgir dobbeltlagskjernen og hvor det er anbragt en passasje for frigivelse av oksykodonet eller det farmasøytisk akseptable salt derav, til produksjon av et analgesisk preparat for oral administrering til humane pasienter for å oppnå en analgesisk virkning i minst 24 timer etter jevnlig oral administrering til humane pasienter, og for å oppnå et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,6 til 1,0 etter jevnlig administrering til pasientene.
Bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen er rettet på anvendelse av en doseringsform med vedvarende frigivelse, hvor doseringsformen omfatter flere
matrikser som gir vedvarende frigivelse, og matriksene omfatter oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et materiale for vedvarende frigivelse, i produksjonen av et analgesisk preparat for oral administrering til en pasient på en én gang pr. dag-basis, for å oppnå en analgesisk virkning i minst 24 timer etter jevnlig oral administrering til humane pasienter, og for å tilveiebringe et gjennomsnittlig C24/Cmaks-oksykodonforhold fra 0,6 til 1,0 etter jevnlig oral administrering til pasientene.
Betegnelsen "Cma^" slik det anvendes her, er den høyeste konsentrasjon av medikamentet i plasma som kan oppnås med doseringsintervallet.
Betegnelsen "C24" slik den anvendes her, er konsentrasjonen av medikamentet i plasma 24 timer etter administrering.
Betegnelsen "Tmaks" slik den anvendes her, er tidsperioden som går fra administrering av doseringsformen inntil konsentrasjonen av medikamentet i plasma når den høyeste konsentrasjon i plasma innen doseringsintervallet.
Betegnelsen "W50" for formålene med den foreliggende oppfinnelse, er den tidsperioden da konsentrasjonen i plasma er lik eller større enn 50% av toppkonsentrasjonen. Parameteren bestemmes ved lineær interpolasjon av de observerte data og representerer forskjellen i tid mellom den første (eller eneste) kryssing oppover og den siste (eller eneste) kryssing nedover i plasmaprofilen.
Betegnelsen "C24/CIMks-forhold" er definert for formålene for den foreliggende oppfinnelse som forholdet mellom konsentrasjonen av medikamentet i plasma 24 timer etter administrering og den høyeste konsentrasjon av medikamentet i plasma som oppnås innen doseringsintervallet.
Betegnelsen "USP-kurvmetode" er kurvmetoden beskrevet i "U.S. Pharmacopoeia XXII (1990)", innlemmet her gjennom henvisning.
Betegnelsen "stasjonær tilstand" betyr at mengden medikament som når systemet, er omtrentlig den samme som mengden medikament som forlater systemet. Ved "stasjonær tilstand" vil således pasientens kropp eliminere medikamentet i omtrentlig samme hastighet som medikamentet blir tilgjengelig til pasientens system gjennom adsorpsjon i blodstrømmen.
Betegnelsen "semipermeabel vegg" for formålene med den foreliggende oppfinnelse, betyr at veggen slipper igjennom en ytre væske, så som en vandig eller biologisk væske, i omgivelsene, innbefattende fordøyelseskanalen, men er ugjennomtrengelig for medikament.
Betegnelsen "ekspanderbar polymer" for formålene med den foreliggende oppfinnelse, betyr en polymer som ved eksponering for en vandig eller biologisk væske absorberer væsken og dette resulterer i en større masse.
Betegnelsen "gjennomsnitt" for formålene med den foreliggende oppfinnelse, når den anvendes til å definere en farmakokinetisk verdi (for eksempel Tmaks), representerer den aritmetiske middelverdi målt over en pasientpopulasjon.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" innbefatter, men er ikke begrenset til, metallsalter som natriumsalt, kaliumsalt, cesiumsalt og lignende, jordalkalimetallsalter som kalsiumsalt, magnesiumsalt og lignende, salter av organiske aminer som trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsait, etanolaminsalt, trietanolaminsalt, disykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt og lignende, salter av uorganiske syrer, så som hydrogenklorid, hydrogenbromid, sulfat, fosfat og lignende, salter av organiske syrer, så som formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, fumarat, tartrat og lignende, sulfonater som metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, og lignende, salter av aminosyrer, så som arginat, asparginat, glutamat og lignende.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse gir doseringsformen med vedvarende frigivelse en frigivelseshastighet in vitro av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, målt med USP-kurvmetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer ved en pH mellom 1,6 og 7,2 ved 37 °C, på fra 0% til ca. 40% ved 1 time, fra ca. 8% til ca. 70% ved 4 timer, fra ca. 20% til ca. 80% ved 8 timer, fra ca. 30% til ca. 95% ved 12 timer, fra ca. 35% til ca. 95% ved 18 timer, og mer enn ca. 50% ved 24 timer.
I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse kan den tidsperiode hvor konsentrasjonen av oksykodon i blodet (etter adrninistrering ved stasjonær tilstand) er lik eller større enn 75% av den maksimale konsentrasjon i blodet (T>o,75maks), være 4 timer eller mer, fortrinnsvis 6 timer eller mer.
I bestemte utførelsesformer er tidspunktet når konsentrasjonen av oksokodon i blodet når høyeste konsentrasjon (Tmaks) fra ca. 2 til ca. 17 timer, fortrinnsvis fra ca. 6,5 timer til ca. 17 timer, mer foretrukket fra ca. 8 til ca. 16 timer, og enda mer foretrukket fra ca. 10 til ca. 16 timer, eller fra ca. 12 til ca. 16 timer etter administrering ved stasjonær tilstand av doseringsformen.
I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse gir doseringsformen et C24/Cmaks-forhold etter administrering ved stasjonær tilstand på fra 0,6 til 1,0, et forhold fra 0,7 til 0,99, eller et forhold fra 0,8 til 0,95.1 andre utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse gir doseringsformen et C24/Cmaks-forhold etter administrering ved stasjonær tilstand fra 0,7 til 1,0, et forhold fra 0,72 til 0,99, eller et forhold fra 0,74 til 0,95.
I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse gir doseringsformen et C^/Cmaks-forhold etter administrering ved stasjonær tilstand på fra 0,6 til 1,0, et forhold fra 0,7 til 0,99, eller et forhold fra 0,8 til 0,95 og en Tmaksetter ca. 6,5 timer til ca. 17 timer, ca. 8 til ca. 16 timer, ca. 10 til ca. 16 timer, eller ca. 12 timer til ca. 16 timer. I andre utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse gir doseringsformen et C24/C„^-forhold etter administrering ved stasjonær tilstand på 0,7 til 1,0, et forhold på 0,72 til 0,99, eller et forhold på 0,74 til 0,95, og en (Tmaks) etter ca. 2 timer til ca. 17 timer.
I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse vil samtidig administrering av mat ikke signifikant øke eller minske graden av oksykodonabsorpsjon.
Den orale doseringsform med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, innbefatter fra ca. 1 til ca. 640 mg oksykodon, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (for eksempel oksykodonhydrogenklorid). Fortrinnsvis vil den orale doseringsform med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatte fra ca. 5 til ca. 500 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, mer foretrukket fra ca. 10 til ca. 320 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og enda mer foretrukket fra ca. 10 til ca. 160 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I andre foretrukne utførelsesformer vil doseringsformen med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatte fra ca. 10 til ca. 160 mg oksykodonhydrogenklorid eller en ekvivalent mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er forskjellig fra hydrogenkloridsaltet. Den foreliggende oppfinnelse innbefatter en fremgangsmåte for å administrere fra ca. 1 til ca. 640 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav på én gang pr. dag-basis til en pasient som behøver smertelindring, i henhold til de farmakokinetiske parametre beskrevet her. Fortrinnsvis innbefatter fremgangsmåten å administrere fra ca. 5 til ca. 500 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fremgangsmåten med administrering ifølge den foreliggende oppfinnelse er særlig anvendelig ved behandling av akutt og kronisk smerte, spesielt smerte forbundet med terminal sykdom som cancer, kronisk ryggsmerte, og postoperativ smerte.
DOSERINGSFORMER
I bestemte utførelsesformer innbefatter den orale doseringsform et materiale for vedvarende frigivelse innlemmet i en matriks sammen med oksokodon eller det farmasøytisk akseptable salt derav, for å tilveiebringe vedvarende frigivelse av oksykodon. Materialet som gir vedvarende frigivelse kan være hydrofobt eller hydrofilt, etter ønske. Den orale doseringsform ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som granulater, kuler, flerpartikkelfonnet matriks, etc, som omfatter oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en matriks som gir vedvarende frigivelse, og som kan være presset til en tablett eller innkapslet. Den orale doseringsform ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eventuelt innbefatte andre farmasøytisk akseptable ingredienser (for eksempel fortynningsmidler, bindemidler, fargemidler, smøremidler, etc).
I bestemte utførelsesformer kan den orale doseringsform ifølge den foreliggende oppfinnelse være en osmotisk doseringsform som har en dytte- eller forsl^vningssammensetning som ett av lagene i en tolagskjerne, for å dytte ut oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav fra doseringsformen, og en semipermeabel veggsammensetning som omgir kjernen, hvor veggen har minst én åpningsinnretning eller passasje for å avlevere oksykodon fra doseringsformen. Alternativt kan kjernen i den osmotiske doseringsform omfatte en kjerne med ett enkelt lag, innbefattende en polymer som gir kontrollert frigivelse og oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fortrinnsvis vil doseringsformene ifølge den foreliggende oppfinnelse gi en analgesisk virkning i minst 24 timer etter administrering.
MATRIKSFQRMULERTNGER FOR VEDVARENDE FRIGIVELSE
Kan bæreren for vedvarende frigivelse bli innlemmet i en matriks sammen med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor matriksen sørger for vedvarende frigivelse av oksykodon.
En ikke-begrensende liste over egnede vedvarende frigivende materialer som kan være innlemmet i en vedvarende frigivende matriks ifølge oppfinnelsen innbefatter hydrofile og/eller hydrofobe materialer, så som gummier, celluloseestere, akrylplaster, proteinavledede materialer, vokser, shellak og oljer som ricinusoljer og hydrogenert vegetabilsk olje. Ethvert farmasøytisk akseptabelt hydrofobt eller hydrofilt materiale som gir vedvarende frigivelse og som er i stand til å gi vedvarende frigivelse av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan imidlertid bli anvendt i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Foretrukne polymerer som gir vedvarende frigivelse innbefatter alkylcelluloser som etylcellulose, polymerer og kopolymerer av akrylsyre og metakrylsyre, og celluloseetere, spesielt hydroksyalkylcelluloser (spesielt hydroksypropylmetylcellulose) og karboksyalkylcelluloser. Foretrukne polymerer og kopolymerer av akrylsyre og metakrylsyre innbefatter metylmetakrylat, metylmetakrylat-kopolymerer, etoksyetylmetakrylater, etylakrylat, trimetylammoniumetylmetakrylat, cyanoetylmetakrylat, aminoalkylmetakrylat-kopolymer, polyakrylsyre, polymetakrylsyre, metakrylsyre-alkylamin-kopolymer, polymetylmetakrylat, poly(metakrylsyre)-(anhydrid), polymetakrylat, polyakrylamid, polymetakrylsyreanhydrid, og glycidylmetakrylat-kopolymerer. I bestemte foretrukne utførelsesformer anvendes blandinger av hvilke som helst av de foregående materialer som gir vedvarende frigivelse i matriksen ifølge oppfinnelsen.
Matriksen kan også innbefatte et bindemiddel. I slike utførelsesformer bidrar bindemidlet fortrinnsvis til vedvarende frigivelse av oksykodon eller farmasøytisk akseptabelt salt derav fra matriksen som gir vedvarende frigivelse.
Dersom det i tillegg innbefattes et hydrofobt bindemateriale, så er det fortrinnsvis valgt blant naturlige og syntetiske vokser, fettsyrer, fettalkoholer og blandinger av disse. Eksempler innbefatter bivoks, karnaubavoks, stearinsyre og stearylalkohol. Listen er ikke ment å være uttømmende. I visse foretrukne utførelsesformer er en kombinasjon av to eller flere hydrofobe bindematerialer innlemmet i matriksformuleringene.
Foretrukne hydrofobe bindematerialer som kan anvendes i henhold til den foreliggende oppfinnelse, innbefatter fordøybare, langkjedede (C8-5o, spesielt C\ 2-40), substituerte eller usubstituerte hydrokarboner som fettsyrer, fettalkoholer, glyserylestere av fettsyrer, mineraloljer og vegetabilske oljer, naturlige og syntetiske vokser og polyalkylenglykoler. Det foretrekkes hydrokarboner med smeltepunkt mellom 25 °C og 90 °C. Av de langkjedede hydrokarbonbinde-materialene foretrekkes i bestemte utførelsesformer (alifatiske) fettalkoholer. Den orale doseringsform kan inneholde opp til 80 vekt% av minst ett fordøybart, langkjedet hydrokarbon.
I bestemte utførelsesformer kan det hydrofobe bindemateriale omfatte naturlige eller syntetiske vokser, fettalkoholer (som lauryl-, myristyl-, stearyl-, cetyl- eller fortrinnsvis cetostearylalkohol), fettsyrer, innbefattende men ikke begrenset til, fettsyreestere, fettsyreglyserider (mono-, di- og triglyserider), hydrogenert fett, hydrokarboner, normale vokser, stearinsyre, stearylalkohol og hydrofobe og hydrofile materialer med hydrokarbonryggrad. Egnede vokser innbefatter for eksempel bivoks, glykovoks, ricinusvoks og karnaubavoks. For formålene med den foreliggende oppfinnelse defineres et vokslignende stoff som ethvert materiale som normalt er fast ved romtemperatur, og som har et smeltepunkt fra ca.30 °C til ca. 100 °C. I bestemte foretrukne utførelsesformer omfatter doseringsformen en matriks for vedvarende frigivelse, som omfatter oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst én vannløselig hydroksyalkylcellulose, minst én alifatisk Ci2.36-alkohol, fortrinnsvis C14.22-alkohol, og eventuelt minst én polyalkylenglykol. Hydroksyalkylcellulosen er fortrinnsvis en hydroksy-(Citil C6)alkylcellulose, så som hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og særlig hydroksyetylcellulose. Mengden av den minst ene hydroksyalkylcellulose i den foreliggende orale doseringsform kan blant annet bli bestemt av den nøyaktige hastighet som kreves for frigivelse av oksykodon eller oksykodonsalt. Den alifatiske alkohol kan for eksempel være laurylalkohol, myristylalkohol eller stearylalkohol. I særlig foretrukne utførelsesformer av den foreliggende orale doseringsform er imidlertid den minst ene alifatiske alkohol cetylalkohol eller cetostearylalkohol. Mengden av den alifatiske alkohol i den foreliggende orale doseringsform kan bli bestemt, som over, av den nøyaktige hastighet som kreves for frigivelse av oksykodon eller oksykodonsalt. Mengden kan også avhenge av om minst én polyalkylenglykol er til stede eller ikke i den orale doseringsform. I fravær av minst én polyalkylenglykol, inneholder den orale doseringsform fortrinnsvis mellom ca. 20 vekt% og ca. 50 vekt% av den alifatiske alkohol. Når en polyalkylenglykol er til stede i den orale doseringsform, så utgjør den kombinerte vekt av den alifatiske alkohol og polyalkylenglykolen fortrinnsvis mellom ca. 20 vekt% og ca. 50 vekt% av den totale doseringsform.
I én foretrukket utførelsesform vil forholdet mellom for eksempel den minst ene hydroksyalkylcellulose eller akrylplasten og den minst ene alifatiske alkohol/polyalkylenglykol i betydelig grad bestemme frigivelseshastigheten av oksykodon eller oksykodonsaltet fra formuleringen. I bestemte utførelsesformer foretrekkes et forhold mellom hydroksyalkylcellulosen og den alifatiske alkohol/polyalkylenglykol på mellom 1:1 og 1:4, med et forhold mellom 1:2 og 1:3 som særlig foretrukket.
I bestemte utførelsesformer kan polyalkylenglykolen for eksempel være polypropylenglykol, eller polyetylenglykol som er foretrukket. Den minst ene polyalkylenglykol har en midlere molekylvekt på fortrinnsvis mellom 1000 og 15000, særlig mellom 1500 og 12000.
En annen egnet matriks for vedvarende frigivelse omfatter en alkylcellulose (særlig etylcellulose), en alifatisk Ci2-36-alkohol og eventuelt en polyalkylenglykol.
I tillegg til bestanddelene over kan en matriks for vedvarende frigivelse også inneholde egnede mengder med andre materialer, for eksempel fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, granuleringshjelpemidler, fargestoffer, smaksstoffer og glidemidler som konvensjonelt anvendes på det farmasøytiske område.
For å gjøre det lettere å fremstille en fast, oral doseringsform med vedvarende frigivelse i henhold til denne oppfinnelse, tilveiebringes med et ytterligere aspekt ved den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en fast, oral doseringsform med vedvarende frigivelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse, som omfatter å innlemme oksykodon eller et salt derav i en matriks med vedvarende frigivelse. Innlemmelsen i matriksen kan utføres for eksempel ved: (a) å danne granulater som omfatter minst ett hydrofobt og/eller hydrofilt materiale som angitt over (for eksempel en vannløselig hydroksyalkylcellulose) sammen med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (b) å blande granulatene som inneholder minst ett hydrofobt og/eller hydrofilt materiale med minst én alifatisk Ci2-36-alkohol, og
(c) eventuelt presse og forme granulatene.
Granulatene kan bli fremstilt ved å benytte hvilken som helst av metodene som er vel kjent av fagfolk på området farmasøytisk formulering. Med én foretrukket metode kan for eksempel granulatene bli formet ved våtgranulering av hydroksyalkylcellulose/oksykodon eller oksykodonsalt med vann. I en særlig foretrukket utførelsesform av denne fremgangsmåte kan mengden tilsatt vann under våtgranuleringstrinnet fortrinnsvis være fra 1,5 til 5 ganger, spesielt mellom 1,75 og 3,5 ganger, tørrvekten av oksykodonet eller oksykodonsaltet.
En matriks med vedvarende frigivelse kan også bli fremstilt med for eksempel smeltegranulerings- eller smelteekstrudeirngsteloiikker. Generelt innebærer smeltegranuleringsteknikker å smelte et vanligvis fast, hydrofobt bindemateriale, for eksempel en voks, og så innlemme i dette et pulverisert medikament. For å oppnå en doseringsform med vedvarende frigivelse kan det være nødvendig å innlemme et hydrofobt materiale som gir vedvarende frigivelse, for eksempel etylcellulose eller en vann-uløselig akrylpolymer, i det hydrofobe bindemateriale i form av smeltevoks. Eksempler på formuleringer med vedvarende frigivelse fremstilt via smeltegranuleringsteknikker kan finnes for eksempel i US 4 861 598.
Det hydrofobe bindemateriale som er tilsatt ekstra kan omfatte ett eller flere vann-uløselige, vokslignende, termoplastiske stoffer som eventuelt er blandet med ett eller flere vokslignende termoplastiske stoffer som er mindre hydrofobe enn ovennevnte ett eller flere vann-uløselige, vokslignende stoffer.
For å oppnå vedvarende frigivelse, bør de individuelle vokslignende stoffer i formuleringen være hovedsakelig ikke-nedbrytbare og uløselige i gastrointestinale væsker under de første frigivelsesfaser. Anvendelige vann-uløselige, vokslignende bindestoffer kan være slike som har lavere vannløselighet enn ca. 1:5000 (vektforhold).
Fremstillingen av en egnet smelteekstrudert matriks ifølge den foreliggende oppfinnelse kan for eksempel innbefatte de trinn å blande oksykodon eller det farmasøytisk akseptable salt derav, sammen med et materiale som gir vedvarende frigivelse, og fortrinnsvis et bindemateriale slik at det oppnås en homogen blanding. Den homogene blanding oppvarmes så til tilstrekkelig høy temperatur til at blandingen mykner minst tilstrekkelig til å bli ekstrudert. Den resulterende homogene blanding ekstruderes deretter, for eksempel ved å anvende en dobbeltskrueekstruder, i form av strenger. Ekstrudatet blir fortrinnsvis avkjølt og kuttet i partikler ved bruk av enhver innretning kjent i faget. Den flerpartikkelformede matriks deles deretter i enhetsdoser. Ekstrudatet har fortrinnsvis en diameter fra ca. 0,1 til ca. 5 mm og gir vedvarende frigivelse av oksykodon eller farmasøytisk akseptabelt salt derav i en tidsperiode på minst ca.
24 timer.
En eventuell fremgangsmåte for fremstilling av smelteekstruderte formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter direkte dosering inn i en ekstruder av et hydrofobt materiale som gir vedvarende frigivelse, oksykodon eller salt derav, og eventuelt et bindemateriale, deretter oppvarming av den homogene blanding, ekstrudering av den homogene blanding til strenger, avkjøle strengene som består av den homogene blanding, kutte strengene i matrikspartikler med en størrelse fra ca. 0,1 mm til ca. 12 mm, og fordele partiklene i enhetsdoser. Med dette aspekt av oppfinnelsen oppnås en relativt kontinuerlig tilvirkningsmåte.
Mykgjørere, som dem beskrevet over, kan være innlemmet i de smelteekstruderte matrikser. Mykgjørere utgjør fortrinnsvis fra ca.0,1 vekt% til ca. 30 vekt% av matriksen. Andre farmasøytiske eksipienter, for eksempel talkum, mono- eller polysakkarider, fargestoffer, smaksstoffer, smøremidler og lignende, kan være innlemmet i matriksene med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, etter ønske. Mengdene som innlemmes vil avhenge av hvilke ønskede egenskaper som skal oppnås.
Diameteren på ekstruderåpningen eller utløpsporten kan justeres for å variere tykkelsen på de ekstruderte strenger. Videre behøver ekstruderens utløpsåpning ikke å være rund, den kan være avlang, rektangulær, etc. Strengene som presses ut kan bli redusert til partikler ved å anvende en varmtrådkutter, giljotin, etc.
Det smelteekstruderte partikkelformige matrikssystem kan for eksempel være i form av granulater, kuler eller pelleter, avhengig av ekstruderens utløpsåpning. For formålene med den foreliggende oppfinnelse vil begrepene "smelteekstrudert flerpartildcelformig matriks" og "smelteekstrudert flerpartikkelformig matrikssystem" og "smelteekstruderte matrikspartikler" angi flere enheter, fortrinnsvis innen et område med lik størrelse og/eller utforming og inneholde ett eller flere aktive midler og én eller flere eksipienter, fortrinnsvis innbefattende et hydrofobt materiale med vedvarende frigivelse som beskrevet her. Fortrinnsvis vil de smelteekstruderte matrikspartikler være i et område fra ca. 0,1 mm til ca. 12 mm i lengde og med en diameter fra ca. 0,1 mm til ca. 5 mm. I tillegg er det underforstått at de smelteekstruderte matrikspartikler kan ha enhver geometrisk utforming innen dette størrelsesområde. I bestemte utførelsesformer kan ekstrudatet ganske enkelt bli kuttet i ønsket lengde og delt opp i enhetsdoser med terapeutisk aktivt middel uten behov for noe kuleformende trinn.
I én foretrukket utførelsesform fremstilles orale doseringsformer som innbefatter en effektiv mengde med smelteekstruderte matrikspartikler inne i en kapsel. For eksempel kan flere smelteekstruderte matrikspartikler bli anbragt inne i en gelatinkapsel i tilstrekkelig mengde til å gi en effektiv vedvarende frigitt dose når kapselen blir svelget og kommer i kontakt med fordøyelsesvæsker.
I en annen utførelsesform blir en egnet mengde med flerpartikkelformig ekstrudat presset til en oral tablett ved å anvende konvensjonelt
tabletteirngsutstyr ved å benytte standardteknikker. Teknikker og sammensetninger for fremstilling av tabletter (pressede og støpte), kapsler (harde og myke gelatinkapsler) og piller er også beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences", (Arthur Osol, utgiver), 1553-1593 (1980).
I en annen foretrukket utførelsesform kan ekstrudatet bli formet til tabletter som angitt i US 4 957 681 (Klimesch et al.).
Eventuelt kan de flerpartikkelformige matrikssystemer med vedvarende frigivelse, tabletter eller kapsler bli overtrukket med et belegg som gir vedvarende frigivelse, så som beleggene med vedvarende frigivelse beskrevet her. Slike belegg innbefatter fortrinnsvis en tilstrekkelig mengde med hydrofobt og/eller hydrofilt materiale med vedvarende frigivelse for å oppnå en vektøkning fra ca. 2% til ca. 25%, selv om overtrekket kan være større, avhengig for eksempel av den ønskede frigivelseshastighet.
Doseringsformene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan videre innbefatte kombinasjoner av smelteekstruderte matrikspartikler som inneholder oksykodon eller farmasøytisk akseptabelt salt derav. Videre kan doseringsformene også innbefatte en mengde med terapeutisk aktivt oksykodon eller farmasøytisk akseptabelt salt derav som frigis umiddelbart for en øyeblikkelig terapeutisk virkning. Det umiddelbart frigitte oksykodon eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan være innlemmet for eksempel som separate partikler i en gelatinkapsel, eller de kan være i form av et belegg på overflaten av for eksempel ekstruderte matrikspartikler.
Profilen for vedvarende frigivelse hos de smelteekstruderte formuleringer ifølge oppfinnelsen kan bli endret ved for eksempel å variere mengden vedvarende frigitt materiale, ved å variere mengden mykgjører i forhold til de andre matriksbestanddeler, ved å variere mengden hydrofobt materiale, ved å innlemme ytterligere ingredienser eller eksipienter, ved å endre tilvirkningsmetoden, etc.
I andre utførelsesformer av oppfinnelsen fremstilles de smelteekstruderte formuleringer uten å innlemme oksykodon eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvilke tilsettes senere til ekstrudatet. Slike formuleringer vil typisk ha oksykodon eller farmasøytisk akseptabelt salt derav blandet med det ekstruderte matriksmateriale, og deretter blir blandingen tablettert for å oppnå en sakte frigivende formulering. Slike formuleringer kan være fordelaktig når for eksempel det terapeutisk aktive middel innlemmet i formuleringen er følsomt for temperaturene som er nødvendige for å mykne det hydrofobe materiale og/eller retardantmaterialet.
Typiske produksjonssystemer med smelteekstrudering som er egnet for anvendelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, innbefatter en egnet ekstrudermotor med variabel hastighet og kontroll av konstant vrimoment, start-stopp-kontroller og ampermeter. I tillegg vil produksjonssystemet innbefatte en temperaturkontrollkonsoll som innbefatter temperatursensorer, kjøleinnretninger og temperarurindikatorer i hele ekstruderens lengde. I tillegg vil produksjonssystemet innbefatte en ekstruder, så som en dobbeltskrueekstruder, som består av to motsatt roterende skruer i inngrep med hverandre, innelukket i en sylinder som har en åpning eller dyse i utløpsenden. Tilførselsmaterialene føres inn gjennom en matetrakt og beveges gjennom sylinderen med skruene og tvinges gjennom dysen og formes til strenger som deretter transporteres ved hjelp av for eksempel et kontinuerlig belte slik at strengene avkjøles og de føres deretter til en granulator eller en annen egnet innretning for å omdanne de ekstruderte strenger til det flerpartikkelformige matrikssystem. Granulatoren kan bestå av valser, fiksert kniv, roterende kutter og lignende. Egnede instrumenter og systemer er tilgjengelige fra distributører som C.W. Brabender Instruments, Inc., South Hackensack, New Jersey. Annet egnet utstyr vil være åpenbart for gjennomsnittsfagmannen på området.
Et ytterligere aspekt ved opprinnelsen angår fremstilling av smelteekstruderte matrikspartikler som angitt over, på en måte som kontrollerer mengden luft innlemmet i det ekstruderte produkt. Ved å regulere mengden luft innlemmet i ekstrudatet, kan frigivelseshastigheten for oksykodon eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, bli endret.
Ved et ytterligere aspekt av oppfinnelsen fremstilles således det smelteekstruderte produkt på en måte som i det vesentlige utelukker luft under ekstrudeirngsfasen av prosessen. Dette kan oppnås ved for eksempel å anvende en Leistritz-ekstruder med vakuumtilknytning. De ekstruderte matrikspartikler fremstilt i henhold til oppfinnelsen ved anvendelse av Leistritz-ekstruderen under vakuum, gir et smelteekstrudert produkt som har andre fysikalske egenskaper. Spesielt er ekstrudatet hovedsakelig ikke-porøst når det forstørres, for eksempel ved anvendelse av en skanning-elektronmikroskop som gir et SEM (skanning-elektronmikrograf). Slike hovedsakelig ikke-porøse formuleringer kan gi en hurtigere frigivelse av det terapeutisk aktive middel i forhold til samme formulering fremstilt uten vakuum. SEM for matriks-multipartiklene fremstilt ved å anvende en ekstruder med vakuum synes å være svært jevne, og multipartiklene har en tendens til å være mer robuste enn multipartiklene fremstilt uten vakuum. Det er blitt observert at i det minste for visse formuleringer, vil anvendelse av ekstrudering under vakuum gi et ekstrudert rmtriks-multipartikkelprodukt som er mer pH-avhengig enn den tilsvarende formulering fremstilt uten vakuum.
Alternativt blir det smelteekstruderte produkt fremstilt ved å anvende en Werner-Pfleiderer dobbeltskrueekstruder.
I bestemte utførelsesformer tilsettes et kuledannende middel til et granulat eller rnatriks-multipartikkelmateriale som deretter blir kuleformet for å produsere steroider med vedvarende frigivelse. Steroidene blir deretter eventuelt overtrukket med et belegg som gir vedvarende frigivelse ved å benytte metoder som beskrevet over.
Kuleformede midler som kan anvendes til å fremstille matriks-multipartikkelformuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter ethvert kuleformende middel kjent i faget. Det foretrekkes cellulosederivater, og mikrokrystallinsk cellulose er særlig foretrukket. En egnet mikrokrystallinsk cellulose er for eksempel materialet solgt som "Avicel PH 101" (varemerke, FMC Corporation). Det kuleformede middel blir fortrinnsvis innlemmet med fra ca. 1% til ca. 99% av matriks-multipartikkelmaterialet.
I bestemte utførelsesformer kan i tillegg til den aktive ingrediens og det kuleformede middel, sferoidene også inneholde et bindemiddel. Egnede bindemidler, så som lawiskøse, vannløselige polymerer, vil være vel kjent av fagfolk på det farmasøytiske område. Imidlertid foretrekkes vannløselige hydroksy-laverealkylcellulose, så som hydroksypropylcellulose. I tillegg (eller alternativt) kan sferoidene inneholde en vann-uløselig polymer, særlig en akrylpolymer, en akryl-kopolymer som metakrylsyre-etylakrylat-kopolymer, eller etylcellulose.
I bestemte utførelsesformer påføres et vedvarende frigivende belegg på de vedvarende frigivende sferoider, granulater eller matriks-partikler. I slike utførelsesformer kan det vedvarende frigivende belegg innbefatte et vann-uløselig materiale som (a) en voks, enten alene eller i blanding med en fettalkohol, eller (b) shellak eller zein. Belegget er fortrinnsvis dannet av en vanndispersjon av det hydrofobe vedvarende frigivende materiale.
I bestemte utførelsesformer er det nødvendig å påføre et overtrekk på de vedvarende frigivende sferoider, granulater eller matriks-partikler som omfatter oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og den vedvarende frigivende bærer, med en tilstrekkelig mengde av vanndispersjonen av for eksempel alkylcellulose eller akrylpolymer slik at det oppnås en vektøkning fra ca. 2% til ca. 50%, for eksempel fra ca. 2% til ca. 25%, for å oppnå en formulering med vedvarende frigivelse. Overtrekket kan være mindre eller større avhengig for eksempel av den ønskede frigivelseshastighet, innlemmelse av mykgjører i vanndispersjonen og måten dette innlemmes på. Cellulosematerialer og polymerer, innbefattende alkylcelluloser, er vedvarende frigivende materialer som er vel egnet for belegging av vedvarende frigivende sferoider, granulater eller matrikspartikler i henhold til oppfinnelsen. Kun som eksempel vil én foretrukket alkylcellulosepolymer være etylcellulose, selv om en fagperson vil vite at andre cellulosepolymerer og/eller alkylcellulosepolymerer enkelt kan benyttes, alene eller i enhver kombinasjon, som hele eller en del av det hydrofobe belegg ifølge oppfinnelsen.
Én kommersielt tilgjengelig vanndispersjon av etylcellulose er "Aquacoat" (FMC Corp., Philadelphia, Pannsylvania, USA). "Aquacoat" fremstilles ved å oppløse etylcellulose i et vann-uløselig organisk løsningsmiddel og deretter emulgere dette i vann i nærvær av en surfaktant og en stabilisator. Etter homogenisering for å generere submikrometer-dråper, ble det organiske løsningsmiddel dampet av under vakuum for å danne en pseudolateks. Mykgjøreren er ikke innlemmet i pseudolateksen under tilvirkningsfasen. Før bruk av denne som belegg, er det således nødvendig å blande "Aquacoat" intimt med en egnet mykgjører før bruk.
En annen vanndispersjon av etylcellulose er kommersielt tilgjengelig som "Surelease" (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA). Dette produkt fremstilles ved å innlemme mykgjøreren i dispersjonen under tilvirkningsprosessen. En varmsmelte av en polymer, mykgjører (dibutylsebacat), og stabilisator (oljesyre) fremstilles som en homogen blanding, og denne fortynnes så med en alkalisk oppløsning for å oppnå en vanndispersjon som kan påføres direkte på de vedvarende frigivende sferoider, granulater eller matrikspartikler.
I andre foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse er det vedvarende frigivende materiale som omfatter det vedvarende frigivende belegg, en farmasøytisk akseptabel akrylpolymer som innbefatter, men ikke er begrenset til, akrylsyre- og metakrylsyre-kopolymerer, metylmetakrylat-kopolymerer, etoksyetylmetakrylater, cyanoetylmetakrylat, polyakrylsyre, polymetakrylsyre, metakrylksyre-alkylarnid-kopolymer, polymetylmetakrylat, polymetakrylat, polymetylmetakrylat-kopolymer, polyakrylamid, aminoalkyl-metakrylat-kopolymer, polymetakrylsyrearihydrid og glydicyl-metakrylat-kopolymerer.
I bestemte foretrukne utførelsesformer omfatter akrylpolymeren én eller flere ammoniometakrylat-kopolymerer. Ammoniometakrylat-kopolymerer er vel kjent i faget og er beskrevet i "National Formulary (NF) XVII" som fullstendig polymeriserte kopolymerer av akrylsyreestere og metakrylsyreestere med et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper. For å oppnå en ønsket oppløselighetsprofil kan det være nødvendig å innlemme to eller flere ammoniometakrylat-kopolymerer med ulike fysikalske egenskaper, så som forskjellige molforhold mellom de kvaternære ammoniumgrupper og de nøytrale (met)akrylestere.
Bestemte polymerer av type metakrylsyreester er anvendelige til fremstilling av pH-avhengige belegg som kan anvendes i henhold til den foreliggende oppfinnelse. For eksempel finnes en familie med kopolymerer som er syntetisert av dietylaminoetylmetakrylat og andre nøytrale metakrylsyreestere, også kjent som metakrylsyrekopolymer eller polymere metakrylater, kommersielt tilgjengelige som "Eudragit" fra Rohm GMBH og Co. Kg Darmstadt, Tyskland. Det er flere forskjellige typer "Eudragit". For eksempel er "Eudragit E" et eksempel på en metakrylsyrekopolymer som sveller og oppløses i sure medier. "Eudragit L" er en metakrylsyrekopolymer som ikke sveller ved pH < 5,7 og som er løselig ved pH > 6. "Eudragit S" sveller ikke ved pH < 6,5 og er oppløselig ved pH > 7. "Eudragit RL" og "Eudragit RS" sveller i vann og mengden vann absorbert i disse polymerer er pH-avhengig, men doseringsformer bestrøket med "Eudragit RL" og "Eudragit RS" er imidlertid pH-uavhengige.
I bestemte foretrukne utførelsesformer omfatter akrylbelegget en blanding av to akrylharpikslakker som er kommersielt tilgjengelige fra Rohm under varemerkene "Eudragit RL30D" og "Eudragit RS30D". "Eudragit RL30D" og "Eudragit RS30D" er kopolymerer av akrylsyreestere og metakrylsyreestere med et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper, og det molare forhold mellom ammoniumgrupper og de gjenværende nøytrale metakrylsyreestere er 1:20 i "Eudragit RL30D" og 1:40 i "Eudragit RS30D". Den midlere molekylvekt er ca. 150.000. Kodebetegnelsene RL (høy permeabilitet) og RS (lav permeabilitet) henviser til permeabilitetsegenskapene hos disse stoffer. "Eudragit RL/RS"-blandinger er uløselige i vann og i fordøyelsesvæsker. Belegg dannet av disse er imidlertid svellbare og permeable i vannløsninger og i fordøyelsesvæsker.
I den foreliggende oppfinnelse kan "Eudragit RL/RS"-dispersjonene bli blandet sammen i ethvert ønsket forhold for til slutt å oppnå en formulering med vedvarende frigivelse som har en ønskelig oppløselighetsprofil. Ønskede vedvarende frigivende formuleringer kan oppnås for eksempel med et retardantbelegg dannet av 100% "Eudragit RL", av 50% "Eudragit RL" og 50% "Eudragit RS", og av 10% "Eudragit RL" og 90% "Eudragit RS". Fagpersoner på området vil selvsagt innse at andre akrylpolymerer også kan anvendes, som for eksempel "Eudragit L". I utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse hvor belegget omfatter en vanndispersjon av et hydrofobt vedvarende frigivende materiale, vil innlemmelse av en effektiv mengde med mykgjører i vanndispersjonen av hydrofobt materiale ytterligere forbedre de fysikalske egenskaper hos det vedvarende frigivende belegg. Fordi etylcellulose har en forholdsvis høy glassomvandlingstemperatur og ikke danner fleksible filmer under normale beleggingsbetingelser, så er det eksempelvis foretrukket å innlemme en mykgjører i et vedvarende frigivende belegg som inneholder etylcellulosebelegg før dette anvendes som et beleggingsmateriale. Generelt er mengden mykgjører innlemmet i beleggingsløsningen basert på konsentrasjonen av filmdanneren, for eksempel oftest fra ca. 1 vekt% til ca. 50 vekt% av filmdanneren. Konsentrasjonen av mykgjøreren kan imidlertid kun bestemmes skikkelig etter omhyggelig eksperimentering med den bestemte beleggingsløsning og påføringsmetode.
Eksempler på egnede mykgjørere for etylcellulose innbefatter vann-uløselige mykgjørere som dibutylsebacat, dietylftalat, trietylcitrat, tributylcitrat og triacetin, selv om det er mulig at andre vann-uløselige mykgjørere (så som acetylerte monoglyserider, ftalatestere, ricinusolje, etc.) kan bli anvendt. Trietylcitrat er en særlig foretrukket mykgjører for vanndispersjonene av etylcellulose i den foreliggende oppfinnelse.
Eksempler på egnede mykgjørere for akrylpolymerene ifølge den foreliggende oppfinnelse innbefatter, men er ikke begrenset til, sitronsyreestere som trietylcitrat NF XVI, tributylcitrat, dibutylftalat og muligens 1,2-propylenglykol. Andre mykgjørere som har vist seg å være egnet for å øke elastisiteten på filmene dannet av akrylfilmer som "Eudragit RL/RS"-lakkløsninger innbefatter polyetylenglykoler, propylenglykol, dietylftalat, ricinusolje og triacetin. Trietylcitrat er en særlig foretrukket mykgjører for vanndispersjonene av etylcellulose i den foreliggende oppfinnelse.
I bestemte utførelsesformer blir de ubelagte/belagte vedvarende frigivende sferoider, granulater eller matrikspartikler som inneholder oksykodon eller oksykodonsalt, herdet inntil det nås et endepunkt hvor de vedvarende frigivende sferoider, granulater eller matrikspartikler gir en stabil oppløselighet. Endepunktet for herdingen kan bestemmes ved å sammenligne oppløselighetsprofilen (kurven) for doseringsformen umiddelbart etter herding med oppløselighetsprofilen (kurven) for doseringsformen etter eksponering for akselererte lagringsbetingelser med for eksempel minst én måned ved en temperatur på 40 °C og en relativ fuktighet på 75%. Herdede formuleringer er beskrevet i detalj i US patentskrifter nr. 5 273 760, 5 286 493, 5 500 227, 5 580 578, 5 639 476, 5 681 585 og 6 024 982. Andre eksempler på vedvarende frigivende formuleringer og belegg som kan anvendes i henhold til den foreliggende oppfinnelse, innbefatter US patentskrifter nr. 5 324 351,5 356 467 og 5 472 712.
I tillegg til ingrediensene over kan sferoidene, granulatene eller matrikspartiklene også inneholde egnede mengder med andre materialer, for eksempel fortynningsrnidler, smøremidler, bindemidler, granuleringshjelpemidler, fargestoffer, smaksstoffer og glidemidler som er konvensjonelle på det farmasøytiske område, i mengder på opp til ca. 50 vekt% av formuleringen, om ønsket. Mengden av disse tilsatte materialer vil være tilstrekkelig til å gi den ønskede formulering den ønskede virkning.
Bestemte eksempler på farmasøytisk akseptable bærere og eksipienter som kan anvendes til å formulere de orale doseringsformer, er beskrevet i "Handbook of Pharmaceutical Excipients", American Pharmaceutical Association (1986), innlemmet her gjennom henvisning.
Det er videre funnet at tilsetning av en Uten mengde talkum til belegget med vedvarende frigivelse reduserer tendensen hos vanndispersjonen til å klebe under bearbeiding, og det virker som et poleringsmiddel.
OSMOTISK DOSERINGSFORM MED VEDVARENDE FRIGIVELSE
Doseringsformer med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende opprinnelse kan også fremstilles som osmotiske doseringsformuleringer. De osmotiske doseringsformer innbefatter fortrinnsvis en dobbeltiagskjerne som omfatter et medikamentlag og et avleveringslag eller dyttelag, hvor dobbeltlagskjernen er omgitt av en semipermeabel vegg og eventuelt har minst én passasje anbragt i veggen.
Uttrykket "passasje" slik det anvendes for formålet med denne oppfinnelse, innbefatter slisse, åpning, hull, pore, porøst element som gjør at oksykodon eller oksykodonsalt kan bli pumpet, diffundere eller migrere gjennom en fiber, kapillarrør, porøst overtrekk, porøsinnsats, mikroporøs del eller porøst materiale. Passasjen kan også innbefatte en forbindelse som eroderer eller utlutes fra veggen i de aktuelle væskeomgivelser slik at det dannes minst én passasje. Representative forbindelser for å danne en passasje innbefatter eroderbar polyglykolsyre eller polymelkesyre i veggen, et gelatinøst filament, en polyvinylalkohol som kan fjernes med vann, utlutbare forbindelser som poredannende polysakkarider, syrer, salter eller oksider som kan fjernes med væske. En passasje kan dannes ved å utlute en forbindelse fra veggen, så som sorbitol, sukrose, laktose, maltose eller fruktose, slik at det dannes en pore med dimensjoner som gir vedvarende frigivelse. Passasjen kan ha enhver utforming, så som rund, trekantet, firkantet eller eliptisk, for å oppnå en vedvarende dosert frigivelse av oksykodon eller oksykodonsalt fra doseringsformen. Doseringsformen kan tilvirkes med én eller flere passasjer i en avstand fra hverandre på én eller flere overflater av doseringsformen. En passasje og utstyr for å danne en passasje er beskrevet i US patentskrifter nr. 3 845 770, 3 916 899, 4 063 064 og 4 088 864. Passasjer som omfatter porer som gir vedvarende frigivelse dimensjonert med størrelse, form og tilpasset som en frigivende pore dannet ved vandig utluting for å oppnå en frigivende pore med vedvarende frigivelseshastighet, er beskrevet i US patentskrifter nr. 4 200 098 og 4 285 987.
I bestemte utførelsesformer omfatter dobbeltlagskjernen et medikamentlag med oksykodon eller et salt derav og et forskyvningslag eller dyttelag. I bestemte
utførelsesformer kan medikamentlaget også omfatte minst én polymer hydrogel. Den polymere hydrogel kan ha en midlere molekylvekt på mellom ca. 500 og ca. 6.000.000. Eksempler på polymere hydrogeler innbefatter, men er ikke begrenset
til, en maltodekstrinpolymer med formelen (C6Hi205)n-H20, hvor n er fra 3 til 7500, og maltodekstrinpolymeren har en antallsmidlere molekylvekt fra 500 til 1.250.000, et polyalkylenoksid representert med for eksempel et polyetylenoksid og et polypropylenoksid med en vektsmidlere molekylvekt fra 50.000 til 750.000, og nærmere bestemt representert med et polyetylenoksid som har minst én av de vektsmidlere molekylvekter 100.000,200.000, 300.000 eller 400.000, en alkalikarboksyalkylcellulose hvor alkali er natrium eller kalium og alkyl er metyl, etyl, propyl eller butyl med vektsmidlere molekylvekt fra 10.000 til 175.000, og en kopolymer av etylen-akrylsyre innbefattende metakrylsyre og etakrylsyre, med antallsmidlere molekylvekt fra 10.000 til 500.000.
I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse omfatter avlever-ingslaget eller dyttelaget en osmopolymer. Eksempler på en osmopolymer innbefatter, men er ikke begrenset til, en forbindelse valgt fra gruppen bestående av et polyalkylenoksid og en karboksyalkylcellulose. Polyalkylenoksidet har en vektsmidlere molekylvekt fra 1.000.000 til 10.000.000. Polyalkylenoksidet kan være en forbindelse valgt fra gruppen bestående av polymetylenoksid, polyetylenoksid, polypropylenoksid, polyetylenoksid med en midlere molekylvekt på 1.000.000, polyetylenoksid med en midlere molekylvekt på 5.000.000, polyetylenoksid med en midlere molekylvekt på 7.000.000, tverrbundet polymetylenoksid med en midlere molekylvekt på 1.000.000, og polypropylenoksid med en midlere molekylvekt på 1.200.000. Typisk osmopolymerkarboksyalkylcellulose omfatter en forbindelse valgt fra gruppen bestående av alkalikarboksyalkylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, kaliumkarboksymetylcellulose, natriumkarboksyetylcellulose, litiurnkarboksymetylcellulose, natriumkarboksyetylcellulose, karboksyalkylhydroksyalkylcellulose, karboksymetylhydroksyetylcellulose, karboksyetylhydroksyetylcellulose og karboksymetylhydroksypropylcellulose. Osmopolymerene anvendt for forskyvningslaget utøver en osmotisk trykkgradient over den semipermeable vegg. Osmopolymerene suger væske inn i doseringsformen og vil derved svelle og ekspandere som en osmotisk hydrogel (også kjent som osmogel), hvorved de dytter oksykodonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ut fra den osmotiske doseringsform.
Dyttelaget kan også innbefatte én eller flere osmotisk effektive forbindelser, også kjent som osmagenser og som osmotisk effektive oppløste stoffer. Disse suger opp en væske fra omgivelsene, for eksempel fra fordøyelseskanalen, inn i doseringsformen og bidrar til forskyvningslagets avleveringskinetikk. Eksempler på osmotisk aktive forbindelser omfatter en forbindelse valgt fra gruppen bestående av osmotiske salter og osmotiske karbohydrater. Eksempler på spesifikke osmagenser innbefatter, men er ikke begrenset til, natriumklorid, kaliumklorid, magnesiumsulfat, litiumfosfat, litiumklorid, natriumfosfat, kaliumfosfat, natriumsulfat, kaliumfosfat, glukose, fhiktose og maltose.
Dyttelaget kan eventuelt innbefatte en hydroksypropylalkylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt fra 9.000 til 450.000. Hydroksypropylalkylcellulosen kan representeres med en forbindelse valgt fra gruppen bestående av hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropyletylcellulose, hydroksypropylisopropylcellulose, hydroksypropylbutylcellulose og hydroksypropylpentylcellulose.
Dyttelaget kan eventuelt omfatte et ikke-toksisk fargestoff eller pigment. Eksempler på fargestoffer eller pigmenter innbefatter, men er ikke begrenset til, "Food and Drug Adrninistration Colorant (FD&C), så som FD&C nr. 1 blått pigment, FD&C nr. 4 rødt pigment, rødt ferrioksid, gult ferrioksid, titandioksid, sot og indigo.
Dyttelaget kan eventuelt også omfatte en antioksidant for å inhibere oksidasjon av ingrediensene. Eksempler på noen antioksidanter innbefatter, men er ikke begrenset til, forbindelser valgt fra gruppen bestående av askorbinsyre, askorbylpalmitat, butylert hydroksyanisol, en blanding av 2- og 3-tertiært-butyl-4-hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen, natriumisoaskorbat, dihydroguarensyre, kaliumsorbat, natriumbisulfat, natriummetabisulfat, sorbinsyre, kaliumaskorbat, vitamin E, 4-klor-2,6-ditertiært-butylfenol, alfatokoferol og propylgallat.
I bestemte alternative utførelsesformer omfatter doseringsformen en homogen kjerne som omfatter oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en farmasøytisk akseptabel polymer (for eksempel polyetylenoksid), eventuelt et desintegreringsmiddel (for eksempel polyvinylpyrrolidon), eventuelt en absorpsjonsforsterker (for eksempel en fettsyre, en surfaktant, et chelateringsmiddel, et gallesyresalt, etc). Den homogene kjerne er omgitt av en semipermeabel vegg som har en passasje (som definert over) for frigivelse av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I bestemte utførelsesformer omfatter den semipermeable vegg en forbindelse valgt fra gruppen bestående av en celluloseesterpolymer, en celluloseeterpolymer og en celluloseester-eter-polymer. Representative veggpolymerer omfatter en forbindelse valgt fra gruppen bestående av celluloseacylat, cellulosediacylat, cellulosetriacylat, celluloseacetat, cellulosediacetat, cellulosetriacetat, mono-, di-og tricellulosealkenylater, og mono-, di- og tricellulosealkinylater. Polycellulosen anvendt for den foreliggende oppfinnelse har en antallsmidlere molekylvekt fra 20.000 til 7.500.000.
Andre semipermeable polymerer for formålet med denne oppfinnelse omfatter acetaldehyddimetylcelluloseacetat, celluloseacetatetylkarbamat, celluloseacetatmetylkarbamat, cellulosediacetat, propylkarbamat, celluloseacetatdietylaminoacetat, semipermeabelt polyamid, semipermeabelt polyuretan, semipermeabelt sulfonert polystyren, semipermeabel tverrbundet polymer dannet ved samtidig utfelling av et polyanion og et polykation som beskrevet i US patentskrifter nr. 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 og 3 546 876, semipermeable polymerer som beskrevet i US 3 133 132 (Loeb og Sourirajan), semipermeable tverrbundne polystyrener, semipermeabelt tverrbundet polynatriurnstyrensulfonat, semipermeabelt tverrbundet polyvinylbenzyltrimetylammoniumklorid, og semipermeable polymerer som har en væskepermeabilitet på 2,5xl0"<8>til 2,5xl0"2 (cm<2>/h-atm) uttrykt pr. atmosfære hydrostatisk eller osmotisk trykkforskjell over den semipermeable vegg. Andre polymerer som er anvendelige ved den foreliggende oppfinnelse er kjent i faget fra US patentskrifter nr. 3 845 770, 3 916 899 og 4 160 020 og fra "Handbook of Common Polymers", Scott, J.R. og W.J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.
I bestemte utførelsesformer er den semipermeable vegg fortrinnsvis ikke-toksisk, inert og den opprettholder sin fysikalske og kjemiske integritet under hele frigivelsen av medikamentet. I bestemte utførelsesformer omfatter doseringsformen et bindemiddel. Et eksempel på et bindemiddel innbefatter, men er ikke begrenset til, en terapeutisk akseptabel vinylpolymer med en viskositetsmidlere molekylvekt fra 5000 til 350 000, representert ved forbindelser valgt fra gruppen bestående av poly-n-vinylamid, poly-n-vinylacetamid, polyvinylpyrrolidon også kjent som poly-n-vinylpyrrolidon, poly-n-vinylkaprolakton, poly-n-vinyl-5-metyl-2-pyrrolidon og poly-n-vinylpyrrolidon-kopolymerer med en forbindelse valgt blant vinylacetat, vinylalkohol, vinylklorid, vinylfluorid, vinylbutyrat, vinyllaureat og vinylstearat. Andre bindemidler innbefatter for eksempel akasie, stivelse, gelatin og hydroksypropylalkylcellulose med midlere molekylvekt fra 9200 til 250.000.
I bestemte utførelsesformer omfatter doseringsformen et smøremiddel som kan anvendes under tilvirkningen av doseringsformen for å hindre klebing til formvegger eller stanseflater. Eksempler på smøremidler innbefatter, men er ikke begrenset til, magnesiumstearat, natriumstearat, stearinsyre, kalsiumstearat, magnesiumoleat, oljesyre, kaliumoleat, kaprylsyre, natjiumstearylfumarat og magnesiumpalmitat.
I bestemte foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse inngår et terapeutisk preparat omfattende fra 1 til 640 mg med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 25 til 500 mg polyalkylenoksid med en midlere molekylvekt på 150.000 til 500.000, 1 til 50 mg polyvinylpyrrolidon med midlere molekylvekt på 40.000, og fra 0 til ca. 7,5 mg av et smøremiddel.
Med bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen tilveiebringes også en fremgangsmåte for å administrere fra 1 til 640 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved å gi en pasient oralt 1 til 640 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav administrert fra en doseringsform som omfatter en semipermeabel vegg som er permeabel for vandige biologiske væsker og er ugjennomtrengelig for passering av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor den semipermeable vegg omgir et indre rom som omfatter et oksykodonmedikament og en dytteblanding. Oksykodon-medikamentet omfatter fra 1 til 640 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 25 til 500 mg av et polyalkylenoksid med en midlere molekylvekt på 150.000 til 500.000,1 til 50 mg av et polyvinylpyrrolidon med en midlere molekylvekt på 40.000, og 0 til 7,5 g av et smøremiddel, hvor dytteblandingen omfatter fra 15 til 250 mg av et polyalkylenoksid med midlere molekylvekt fra 3.000.000 til 7.500.000, 0 til 75 mg av en osmoagens, 1 til 50 mg av en hydroksyalkylcellulose, 0 til 10 mg ferroksid, 0 til 10 mg av et smøremiddel, og 0 til 10 mg med antioksidant, og en passasje i den semipermeable vegg for avlevering av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav fra doseringsformen ved at væsken suges opp gjennom den semipermeable vegg og inn i doseringsformen slik at oksykodon eller oksykodonsaltblandingen blir tilgjengelig, slik at dyttematerialet ekspanderer og dytter oksykodonet eller oksykodonsaltblandingen gjennom passasjen, hvorved de kombinerte operasjoner i doseringsformen får oksykodonet eller oksykodonsaltet til å bli avlevert i en terapeutisk effektiv dose med kontrollert hastighet over en lengre tidsperiode.
Doseringsformene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eventuelt bli overtrukket med ett eller flere belegg som er egnet til å regulere frigivelseshastigheten eller for å beskytte formuleringen. I én utførelsesform påføres belegg for å oppnå enten pH-avhengig eller pH-uavhengig frigivelse, for eksempel ved eksponering for gastrointestinal (GI) væske. Når det ønskes et pH-uavhengig belegg, utformes belegget slik at det oppnås en optimal frigivelse uansett pH-endringer i den omgivende væske, for eksempel i GI-kanalen. Andre foretrukne utførelsesformer innbefatter et pH-avhengig belegg som frigir oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i ønskede områder av GI-kanalen, for eksempel i magesekken eller tynntarmen, slik at det oppnås en absorpsjonsprofil som gir minst ca. 12 timer og fortrinnsvis ca. 24 timer eller mer med analgesia til en pasient. Det er også mulig å formulere blandinger som frigir en del av dosen i ett ønsket område av GI-kanalen, for eksempel i magesekken, og frigjør resten av dosen i et annet område av GI-kanalen, for eksempel i tynntarmen.
Formuleringer ifølge oppfinnelsen hvor det benyttes pH-avhengige belegg kan også gi en repeterende virkning ved at ubeskyttet medikament er overtrukket utenpå et enterisk belegg og frigis i magesekken, mens den gjenværende del som er beskyttet av det enteriske belegg frigis lenger ned i fordøyelseskanalen. Belegg som er pH-avhengige og som kan anvendes i henhold til den foreliggende oppfinnelse, innbefatter et materiale med vedvarende frigivelse, så som for eksempel chellak, celluloseacetatftalat (CAP), polyvinylacetatftalat (PVAP), hydroksypropylmetylcelluloseftalat, metakrylsyreester-kopolymerer, zein og lignende.
I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse er en effektiv mengde med oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en form som gir umiddelbar frigivelse, innlemmet i formuleringen. Oksykodon eller oksykodonsalt i en form som gir umiddelbar frigivelse, er innlemmet i en mengde som er effektiv til å redusere tiden til maksimum konsentrasjon av oksykodon i blodet (for eksempel plasma), slik at Tmaksblir redusert. Ved å innlemme en slik effektiv mengde med umiddelbart frigitt oksykodon eller oksykodonsalt i enhetsdosen, vil de relativt høye smertenivåer hos pasienten bli redusert. I slike utførelsesformer kan en effektiv mengde med oksykodonet eller oksykodonsaltet i en form som gir umiddelbar frigivelse være et overtrekk på tabletten ifølge den foreliggende oppfinnelse. For eksempel når den forlengede frigivelse av oksykodon eller et oksykodonsalt fra formuleringen skyldes et belegg som gir vedvarende frigivelse, kan laget som gir umiddelbar frigivelse være et overtrekk på toppen av belegget som gir vedvarende frigivelse. På den annen side kan det umiddelbart frigivende lag være et belegg på overflaten av tabletter hvor oksykodonet eller oksykodonsaltet er innlemmet i en matriks som gir vedvarende frigivelse. Fagfolk på området vil innse at det også finnes andre alternative måter for å innlemme i formuleringen porsjonen med oksykodon eller oksykodonsalt som blir umiddelbart frigitt. Slike alternativer er ment å ligge innen rammen for de vedføyede krav.
Med ytterligere utførelsesformer kan doseringsformen med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse i tillegg til oksykodon eller oksykodonsalt også innbefatte et ikke-opioid-medikament som eventuelt kan virke synergistisk med oksykodon eller oksykodonsalt. Slike ikke-opoid-medikamenter vil fortrinnsvis gi ytterligere analgesia, og innbefatter for eksempel aspirin, acetaminofen, ikke-steroidale anti-inflammatoriske medikamenter ("NSAID"), for eksempel ibuprofen, ketoprofen, etc, N-metyl-D-aspartat (NMDA)-reseptorantagonister, for eksempel et morfinan som dekstrometorfan eller dekstrorfan, eller ketamin, syklooksygenase-II-inhibitorer ("COX-II-inhibitorer"), og/eller glysin-reseptorantagonister.
I bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse gjør oppfinnelsen det mulig å anvende lavere doser med oksykodon eller oksykodonsalt ved at det innlemmes et ekstra ikke-opoidanalgesika, så som et NSAID eller COX-2-inhibitor. Ved å anvende lavere mengder av ett eller begge medikamenter, vil bivirkningene forbundet med effektiv smertekontroll hos mennesker bli redusert.
Egnede ikke-steroidale anti-inflammatoriske midler innbefatter ibuprofen, diklofenac, naproxen, benoksaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oksaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioksaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofensyre, fluprofen, bukloksinsyre, indometacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, klidanac, oxpinac, mefenaminsyre, meclofenaminsyre, flufenaminsyre, nifluminsyre, tolfenaminsyre, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, farmasøytisk akseptable salter derav, blandinger derav, og lignende. Anvendelige doser av disse medikamenter er vel kjent av fagfolk på området.
N-metyl-D-aspartat (NMDA)-reseptorantagonister er vel kjent i faget og innbefatter for eksempel morfinaner som dekstrometorfan eller dekstrorfan, ketamin eller farmasøytisk akseptable salter derav. For formålene med den foreliggende oppfinnelse er begrepet "NMDA-antagonist" også ment å innbefatte medikamenter som i det minste delvis inhiberer en større intracellulær konsekvens av NMDA-reseptoraktivering, for eksempel et gangliosid som GMieller GT^, et fenotiazin som trifluoperazin eller et naftalensulfonamid som N-(6-arninoteksyl)-5-ldor-l-naftalensulfonamid. I US 5 321 012 og US 5 556 838 (begge i navnet Mayer et al.) er det beskrevet at disse medikamenter inhiberer utviklingen av toleranse for og/eller avhengighet av avhengighetsskapende medikamenter, for eksempel narkotiske analgesika som morfin, kodein, etc, og i US 5 502 058 (Mayer et al) behandling av kronisk smerte. NMDA-antagonisten kan være innlemmet alene, eller i kombinasjon med et lokalt bedøvelsesmiddel som lidokain, som beskrevet av Mayer et al i de nevnte patentskrifter.
Behandlingen av kronisk smerte via anvendelse av glycinreseptorantagonister og identifikasjon av slike medikamenter er beskrevet i US 5 514 680 (Weber et al.).
COX-2-inhibitorer er blitt rapportert i faget og det er kjent mange kjemiske strukturer som gir inhibering av syklooksygenase-2. COX-2-inhibitorer er beskrevet blant annet i US patentskrifter nr. 5 616 601, 5 604 260, 5 593 994, 5 550 142, 5 536 752, 5 521 213, 5 475 995, 5 639 780, 5 604 253, 5 552 422, 5 510 368, 5 436 265, 5 409 944 og 5 130 311. Visse foretrukne COX-2-inhibitorer innbefatter celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulid (CGP-28238), meloxicam, 6-metoksy-2-naftyleddiksyre (6-MNA), MK-966 (også kjent som Vioxx), nabumeton (medikament for 6-MNA), nimesuhd, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614 eller kombinasjoner derav. Doseringsnivåer av COX-2-inhibitor i størrelsesordenen fra ca. 0,005 mg til ca. 140 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag er terapeutisk effektive i kombinasjon med oksykodon eller oksykodonsalt. Alternativt administreres fra ca. 0,25 mg til ca. 7 g pr. pasient pr. døgn av en COX-2-inhibitor i kombinasjon med oksykodon eller oksykodonsalt.
I atter andre utførelsesformer kan det være innlemmet et ikke-opoidmedikament som gir en annen ønsket virkning enn analgesia, for eksempel antitussiv-, ekspektorant-, dekongestant-, antihistamin-medikament, lokalbedøvelsesmiddel, og lignende.
Det tilsatte terapeutisk aktive middel (ikke-opoid) kan være innlemmet i en form som gir vedvarende frigivelse eller umiddelbar frigivelse. Det tilsatte medikament kan være innlemmet i matriksen som gir vedvarende frigivelse sammen med oksykodon eller oksykodonsalt, og det kan være innlemmet som et pulver, granulat, etc, i doseringsformen, eller det kan være innlemmet som et separat lag som gir vedvarende frigivelse eller umiddelbar frigivelse.
De orale, faste doseringsformene med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kan spare opoid. Det er mulighet for at de orale, faste doseringsformene som gir vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende orjpfinnelse kan bli dosert med en vesentlig lavere daglig dose sammenlignet med konvensjonelle produkter som gir umiddelbar frigivelse, uten noen signifikant forskjell i analgesisk virkning. Med sammenlignbare daglige doser kan det oppnås bedre virkning ved å anvende de orale, faste doseringsformene med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse sammenlignet med konvensjonelle produkter som gir umiddelbar frigivelse.
Den foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives nærmere med henvisning til de vedføyede eksempler. Det er imidlertid underforstått at den følgende beskrivelse kun er illustrerende og ikke på noen måte må tolkes som en begrensning av den generelle beskrivelse av oppfinnelsen slik den er spesifisert over.
Eksempel 1
Tabletter med matriks som gir vedvarende frigivelse av oksykodon ble fremstilt med resepten angitt i tabell 1 nedenfor:
I henhold til den følgende prosedyre:
1. Granulering: "Eudragit"/triacetin-dispersjonen ble sprøytet på oksykodon HC1, forstøvningstørket laktose og povidon, og det ble anvendt en granulator med fluidisert sjikt. 2. Oppmaling: Det granulerte materiale ble tatt ut og ført gjennom en mølle med ca. 1 mm åpninger (18 mesh sikt). 3. Voksing: Stearylalkohol ble smeltet ved ca. 50 °C og tilsatt til det oppmalte granuleringsmateriale ved å anvende en blander med skjærvirkning. Dette fikk avkjøle til romtemperatur på brett eller som et fluidisert sjikt. 4. Oppmaling: Det avkjølte granulatmateriale ble ført gjennom en mølle med ca. 1 mm åpninger (18 mesh sikt). 5. Smøring: Granulatmaterialet ble tilsatt smøremiddel i form av talkum og magnesiumstearat ved å anvende en blander. 6. Pressing: Granulatmateiialet ble presset til tabletter ved å anvende en "Kilian"-tablettpresse. 7. Påføring av filmbelegg: Et vandig filmbelegg ble påført på tabletten ved å anvende en roterende panne.
Eksempel 2
Osmotiske tabletter med vedvarende frigivelse av oksykodon ble fremstilt i henhold til resepten angitt i tabell 2 nedenfor:
Doseringsformen med formuleirngen over ble fremstilt i henhold til følgende prosedyre: Først ble 175 g oksykodonhydrogenklorid, 647,5 g polyetylenoksid med midlere molekylvekt på 200.000, og 43,75 g polyvinylpyrrolidon med midlere molekylvekt på 40.000 fylt i en mikser og blandet i 10 minutter. Deretter ble 331 g denaturert vannfri alkohol tilsatt til de blandede materialer under kontinuerlig blanding i 10 minutter. Deretter ble de våte granulater passert gjennom en 0,85 mm sikt, hvoretter de fikk tørke ved romtemperatur i 20 timer og ble så ført gjennom en 1,00 mm sikt. Deretter ble granulatene overført til mikseren, blandet og smurt med 8,75 g magnesiumstearat.
Deretter ble forskyvningsmaterialet eller dyttematerialet for å dytte oksykodon HCl-materialet ut fra doseringsformen fremstilt som følger: først ble 3910 g hydroksypropylmetylcellulose med midlere molekylvekt på 11.200 oppløst i 45339 g vann. Deretter ble 101 g butylert hydroksytoluen oppløst i 650 g denaturert vannfri alkohol. Deretter ble 2,5 kg av vannløsningen av hydroksypropylmetylcellulose tilsatt under kontinuerlig blanding til alkoholløsningen av butylert hydroksytoluen. Deretter ble fremstillingen av bindemiddelløsningen avsluttet ved å tilsette under kontinuerlig blanding den gjenværende del av vannløsningen av hydroksypropylmetylcellulose til alkoholløsningen av butylert hydroksytoluen.
Deretter ble 36.000 g natriumklorid størrelsesredusert ved å anvende en "Quadro Comir-mølle utstyrt med en 0,82 mm (21 mesh) sikt. Deretter ble 1200 g ferrioksid passert gjennom en 0,425 mm (40 mesh) sikt. Deretter ble de siktede materialer, 76.400 g farmasøytisk akseptabelt polyetylenoksid med 7.500.000 midlere molekylvekt, 2500 g hydroksypropylmetylcellulose med 11.200 midlere molekylvekt fylt i bollen i en "Glatt" granulater med fluidisert sjikt. Bollen ble festet til granulatoren og granuleringsprosessen initiert for å oppnå granulering. Deretter ble de tørre pulvere luftsuspendert og blandet i 10 minutter. Deretter ble bindemiddelløsningen sprøytet på pulveret gjennom 3 dyser. Granuleringen ble overvåket under prosessen som følger: Løsningens totale sprøytehastighet var 800 g/min, innløpstemperaturen var 43 °C og luftstrømmen 4300 m<3>/h. Etter at løsningen var sprøytet på, ble 45033 g av de resulterende belagte granulatpartikler underkastet en tørkeprosess i 75 minutter. De belagte granulater ble størrelsessortert ved å anvende en "Quadro Comir-mølle med en 2,36 mm (8 mesh) sikt. Granulatmaterialet ble overført til en "Tote"-tromler, blandet og smurt med 281,7 g magnesiumstearat.
Deretter ble medikamentblandingen som omfattet oksykodonhydrogenklorid og dyttematerialet presset til dobbeltlagstabletter i en "Kilian"-tablettpresse. Først ble 176 mg av oksykodonhydrogenklorid-materialet fylt i formhulrommet og forpresset, deretter ble 135 g av dyttematerialet tilsatt og lagene ble presset under et stempeltrykk på 3 tonn til et 0,873 cm diameter arrangement hvor lagene var i kontakt med hverandre.
Dobbeltlagsarrangementene ble belagt med en semipermeabel vegg. Det veggdannende materiale omfattet 100% celluloseacetat med 39,8% acetylinnhold. Det veggdannende materiale ble oppløst i acetomvann (vektforhold 95:5) som ko-løsningsmiddel for å fremstille en oppløsning med 4% fast stoff. Det veggdannende materiale ble sprøytet på og rundt dobbeltlagene i en 60 cm "Vector Hi-Coater". Deretter ble én 0,508 mm passasje boret gjennom den semipermeable vegg for å forbinde oksykodon-medikamentlaget med utsiden avdoseringsformen. Gjenværende løsningsmiddel ble fjernet ved tørking i 72 timer ved 45 °C og 45% fuktighet. Deretter ble de osmotiske doseringssystemer tørket i 4 timer ved 45 °C for å fjerne overskudd av fuktighet. Doseringsformene produsert på denne måte omfatter 35,20 mg oksykodon HC1,130,24 mg polyetylenoksid med 200.000 midlere molekylvekt, 8,80 mg polyvinylpyrrolidon med 40.000 midlere molekylvekt og 1,76 mg magnesiumstearat. Dyttematerialet omfattet 85,96 mg polyetylenoksid med 7.500.000 midlere molekylvekt, 40,50 mg natriumklorid, 6,75 mg hydroksypropylmetylcellulose, 1,35 mg rødt ferrioksid, 0,34 mg magnesiumstearat og 0,10 mg butylert hydroksytoluen. Den semipermeable vegg omfattet 38,6 mg celluloseacetat med 39,8% acetylinnhold. Doseringsformen omfattet én passasje på 0,508 mm.
Eksempel 3
Osmotiske tabletter med vedvarende frigivelse av oksykodon ble fremstilt i henhold til resepten angitt i tabell 3 nedenfor:
Doseringsformen som har formuleringen over, ble fremstilt i henhold til følgende prosedyre: Først ble 1728 g oksykodon HC1, 3852 g polyetylenoksid med midlere molekylvekt på 200.000, og 360 g polyvinylpyrrolidon med midlere molekylvekt på 40.000, fylt i bollen i en planetblander. De tørre materialer ble så blandet i 10 minutter. Deretter ble 1616 g denaturert vannfri etylalkohol tilsatt sakte til de blandede materialer under kontinuerlig blanding i 15 minutter. Friskt fremstilt våtgranulert materiale ble så passert gjennom en 0,85 mm (20 mesh) sikt, og fikk så tørke ved romtemperatur i 20,5 timer og ble passert gjennom en 1,18 mm (16 mesh) sikt. Deretter ble granulatmaterialet overført til en planetblander, blandet og smurt med 59,8 g magnesiumstearat.
Deretter ble et dyttemateriale fremstilt som følger: først ble en bindemiddel-løsning fremstilt ved å oppløse 3910 g hydroksypropylmetylcellulose med en midlere molekylvekt på 11200 i 45339 g vann. Deretter ble 101 g butylert hydroksytoluen oppløst i 650 g denaturert vannfri alkohol. Ca. 2,5 g av vannløsningen med hydroksypropylmetylcellulose ble tilsatt til alkoholløsningen med butylert hydroksytoluen under kontinuerlig blanding. Deretter ble fremstillingen av bindemiddelløsningen avsluttet ved å tilsette resten av vannløsningen med hydroksypropylmetylcellulose til alkoholløsningen med butylert hydroksytoluen, igjen under kontinuerlig blanding.
Deretter ble 36.000 g natriumklorid størrelsesjustert ved å anvende en "Quadro Comir-mølle, anvendt til å redusere natriumkloridets partikkelstørrelse. En luftstrømmølle var en annen mølle som ble anvendt til å størrelsessortere materialene med en 0,82 mm (21 mesh) sikt. Deretter ble 1200 g ferrioksid passert gjennom en 0,425 mm (40 mesh) sikt. Alle siktede materialer, 76.400 g farmasøytisk akseptabelt polyetylenoksid med midlere molekylvekt på 7.000.000,2520 g hydroksypropylmetylcellulose med en midlere molekylvekt på 11.200 ble så fylt i en bolle i en "glatt"-granulator med fluidisert sjikt. Bollen ble festet til granulatoren og granuleringsprosessen initiert for å utføre granulering. De tørre pulvere ble deretter suspendert med luft og blandet i 10 minutter. Bindemiddelløsningen ble så dusjet på pulveret fra 3 dyser.
Under dusjingen av bindemiddelløsningen ble filterposene rystet i 10 sekunder hvert 1,5 minutter for å løsne eventuelle pulveravsetninger. Etter at oppløsningen var dusjet på, ble 45033 g av de resulterende belagte granulatorpartikler underkastet en tørkeprosess i 35 minutter. Maskinen ble slått av og de belagte granulater fjernet fra granulatoren. De belagte granulatorer ble størrelsesjustert ved å anvende en "Quadro Comil" med en 2,36 mm (8 mesh) sikt. Granulatmaterialet ble overført til en Tote-tromler, blandet og tilsatt 281,7 magnesiumstearat som smøremiddel.
Deretter ble medikamentblandingen med oksykodon HC1 og dyttematerialet presset til dobbeltlagstabletter i en "Kilian" tablettpresse. Først ble 434 mg av blandingen med oksykodon HC1 fylt i formhulrommet og forpresset, deretter ble 260 mg av dyttematerialet tilsatt og lagene ble presset under et stempeltrykk på ca. 3 tonn til et 1,78 cm x 0,95 cm ovalt, lagdelt arrangement med lagene i kontakt med hverandre.
Dobbeltlagsarrangementet ble belagt med en semipermeabel vegg. Det veggdannende materiale omfattet 95% celluloseacetat med 39,8% acetylinnhold, og 5% polyetylenglykol med molekylvekt 3350. Det veggdannende materiale ble oppløst i et ko-løsningsmiddel av aceton-.vann (vektforhold 95:5) slik at det ble dannet en oppløsning med 4% faste stoffer. Det veggdannende materiale ble dusjet på og rundt dobbeltlagene i en 61 cm "Vector Hi Coater".
Deretter ble to 0,762 mm utløpspassasje boret gjennom den semipermeable vegg for å forbinde medikamentlaget med doseringssystemets utside. Gjenværende løsningsmiddel ble fjernet ved tørking i 48 timer ved 50 °C og 50% fuktighet. Deretter ble de osmotiske doseringsformer tørket i 4 timer ved 50 °C for å fjerne overskudd av fuktighet. Doseringsformen fremstilt på denne måte ga 28,8% oksykodon HC1, 64,2% polyetylenoksid med en midlere molekylvekt på 200.000, 6% polyvinylpyrrolidon med en midlere molekylvekt på 40.000 og 1% magnesiumstearat. Dyttematerialet omfattet 63,675% polyetylenoksid med en midlere molekylvekt på 7.000.000, 30% natriumklorid, 5% hydroksypropylmetylcellulose med en midlere molekylvekt på 11.200, 1% ferrioksid, 0,075% butylert hydroksytoluen og 0,25% magnesiumstearat. Den semipermeable vegg omfattet 95 vekt% celluloseacetat med 39,8% acetylinnhold, og 5,0 vekt% polyetylenglykol med midlere molekylvekt på 3350. Doseringsformen omfattet to passasjer, hver på 0,762 mm, og hadde en frigivelseshastighet for oksykodonhydrogenklorid på ca. 5 mg/h.
I andre utførelsesformer kan doseringsformen omfatte 65 vekt% til 100 vekt% av en cellulosepolymer som omfatter en forbindelse valgt fra gruppen bestående av celluloseester, cellulosediester, cellulosetriester, celluloseeter, celluloseester-eter, celluloseacetylat, cellulosediacylat, cellulosetriacetat, celluloseacetatbutyrat og lignende. Veggen kan også omfatte fra 0 vekt% til 40 vekt% av en celluloseester valgt fra gruppen bestående av hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose, og fra 0 vekt% til 20 vekt% polyetylenglykol. Totalmengden av alle komponenter som utgjør veggen er lik 100 vekt%. Semipermeable polymerer som er anvendelige for tilvirkning av veggen på doseringsformen er beskrevet i US patentskrifter nr. 3 845 770,3 916 899,4 008 719,4 036 228 og 4 111 201. Ved andre foretrukne fremgangsmåter omfatter veggen den selektivt permeable celluloseeteren etylcellulose. Etylcellulosen omfatter en etoksygruppe med en substitusjonsgrad på ca. 1,4 til 3, tilsvarende et etoksyinnhold på 40% til 50%, og et viskositetsområde fra 7 til 100 centipoise, eller høyere. Mer spesifikt omfatter veggen fra 45 vekt% til 80 vekt% etylcellulose, fra 5 vekt% til 30 vekt% hydroksypropylcellulose og fra 5 vekt% til 30 vekt% polyetylenglykol, hvor totalvekten av alle komponenter i veggen utgjør 100 vekt%. I en annen utførelsesform omfatter veggen fra 45 vekt% til 80 vekt% etylcellulose, fra 5 vekt% til 30 vekt% hydroksypropylcellulose, fra 2 vekt% til 20 vekt% polyvinylpyrrolidon, hvor totalmengden av alle komponenter som utgjør veggen er lik 100 vekt%.
Eksempel 14
Kapsler med 10 mg oksykodon og som ga vedvarende frigivelse, ble fremstilt i henhold til resepten angitt i tabell 4 nedenfor:
Formuleringen over ble fremstilt i henhold til følgende prosedyre:
1. Flakene med stearylalkohol ble passert gjennom en slagmølle.
2. Oksykodon HC1, stearinsyre, stearylalkohol og "Eudragit RSPO" ble blandet i en egnet blander/mikser. 3. Det blandede materiale ble kontinuerlig matet inn i en dobbeltskrueekstruder ved forhøyede temperaturer, og de resulterende strenger ble samlet opp på et transportbånd.
4. Strengene fikk bli avkjølt på transportbåndet.
5. Strengene ble kuttet i 1 mm pelleter ved å anvende en pelleterer.
6. Peilerene ble siktet for å fjerne støv og for store pelleter slik at det ble oppnådd et akseptabelt størrelsesområde på ca. 0,8-1,4 mm. 7. Kapsler ble fylt med en fyllevekt på 120 mg/kapsel (fylt i kapsler av størrelse 2).
Pelletene ble deretter testet med hensyn til oppløsning ved å benytte følgende prosedyre: Oppløsning ble foretatt ved å anvende USP-apparatur nr. 1 (kurv) med 100 rpm i 900 ml simulert gastrisk væske (SGF) og i 900 ml simulert intestinal væske (SIF) og overvåkning med fiberoptisk UV ved 282 nm.
Oppløselighetsparametrene er angitt i tabell 4a nedenfor:
Eksempel 5
Kapsler med 160 mg oksykodon og som ga vedvarende frigivelse, ble fremstilt i henhold til resepten angitt i tabell 5 nedenfor:
Formuleringen over ble fremstilt i henhold til følgende prosedyre:
1. Flakene med stearylalkohol ble passert gjennom en slagmølle.
2. Oksykodon HC1, stearinsyre, stearylalkohol og "Eudragit RSPO" ble blandet i en egnet blander/mikser. 3. Det blandede materiale ble kontinuerlig matet inn i en dobbeltskrueekstruder ved forhøyede temperaturer, og de resulterende strenger ble samlet opp på et transportbånd.
4. Strengene fikk bli avkjølt på transportbåndet.
5. Strengene ble kuttet i 1 mm pelleter ved å anvende en pelleterer.
6. Pelletene ble siktet for å fjerne støv og for store pelleter slik at det ble oppnådd et akseptabelt størrelsesområde på ca. 0,8-1,4 mm. 7. Kapsler ble fylt med en fyllevekt på 400 mg/kapsel (fylt i kapsler av størrelse 00).
OPPLØSNINGSMETODE
Pelletene ble deretter testet med hensyn til oppløsning ved å benytte følgende prosedyre: Oppløsning ble foretatt ved å anvende USP-apparatur nr. 1 (kurv) med 100 rpm i 900 ml simulert gastrisk væske (SGF) og i 900 ml simulert intestinal væske (SIF) og overvåkning med fiberoptisk UV ved 282 nm.
Oppløselighetsparametrene for formuleringen over er angitt i tabell 5a nedenfor:
Mange andre variasjoner i den foreliggende oppfinnelse vil være åpenbare for fagfolk på området, men de er ment å ligge innen rammen for de vedføyde krav.
Claims (9)
1.
Doseringsform med vedvarende frigivelse, karakterisert ved at den omfatter:
(a) en dobbeltlagskjerne omfattende:
(i) et medikamentlag omfattende en analgesisk effektiv mengde av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og
(ii) et forskyvningslag omfattende en osmopolymer eller et osmomiddel valgt fra gruppen bestående av natriiimklorid, kaliumklorid, magnesiumsulfat, litiumfosfat, litiumklorid, natriumfosfat, kaliumsulfat, natriumsulfat, kaliumfosfat, glukose, fruktose og maltose;
(b) en semipermeabel vegg som omgir dobbeltlagskjernen og hvori det er anbrakt en passasje for å frigjøre oksykodonet eller det farmasøytisk akseptable saltet derav;
idet nevnte doseringsform tilveiebringer en analgesisk effekt i minst omkring 24 timer etter oral adrninistrering i stasjonær tilstand til humane pasienter; og nevnte doseringsform tilveiebringer et gjennomsnittlig C24 /Cmaks oksykodonforhold på 0,6 til 1,0 etter oral administrering ved stasjonær tilstand til nevnte pasienter.
2.
Doseringsform ifølge krav 1, som tilveiebringer en midlere Tmaks av oksykodon på omtrent 2 til omtrent 17 timer, på omtrent 8 til omtrent 16 timer, eller på omtrent 12 til omtrent 16 timer etter nevnte administrasjon.
3.
Doseringsform ifølge krav 1 eller 2, som tilveiebringer en midlere Tmaks av oksykodon på omtrent 6,5 til omtrent 17 timer etter nevnte administrasjon.
4.
Doseringsform ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 3, hvor det farmasøytisk akseptable saltet av oksykodon er oksykodonhydroklorid og/eller hvor nevnte oksykodon eller det farmasøytisk akseptable saltet derav er i en mengde på omtrent 5 til omtrent 640 mg.
5.
Doseringsform ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 4, som tilveiebringer et gjennomsnittelig C24 /Cmaks -forhold på 0,7 til 0,99 eller på 0,8 til 0,95 etter nevnte administrasjon.
6.
Doseringsform ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 3, som er belagt med ett eller flere belegg som er egnede for å justere frigivelsen eller for beskyttelse av formuleringen.
7.
Doseringsform ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 6, som tilveiebringer en in-vitro frigivelsesrate av oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, målt ved USP-kurvmetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer ved en pH på mellom 1,6 og 7,2 ved 37°C på fra 0% til omtrent 40% ved 1 time, fra omtrent 8% til omtrent 70% ved 4 timer, fra omtrent 20% til omtrent 80% ved 8 timer, fra omtrent 30% til omtrent 95% ved 12 timer, fra omtrent 35% til omtrent 95% ved 18 timer, og mer enn omtrent 50% ved 24 timer.
7.
Anvendelse av en hvilken som helst av doseringsformene ifølge krav 1 til 7 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for smertebehandling for tilveiebringelse av en analgesisk effekt i minst omtrent 24 timer og et gjennomsnittelig C24/ Cmaks-oksykodonforhold på 0,6 til 1,0 etter nevnte administrasjon.
8.
Doseringsform ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 7, for anvendelse ved behandling av smerte.
9.
Doseringsform ifølge krav 8, som administreres en gang pr. dag.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28821101P | 2001-05-02 | 2001-05-02 | |
PCT/US2002/014024 WO2002087512A2 (en) | 2001-05-02 | 2002-05-02 | Once-a-day oxycodone formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20130159L true NO20130159L (no) | 2003-12-29 |
NO337963B1 NO337963B1 (no) | 2016-07-18 |
Family
ID=23106212
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20034862A NO337039B1 (no) | 2001-05-02 | 2003-10-31 | Oral doseringsform med vedvarende frigivelse for administrering én gang pr. døgn og anvendelse av denne til fremstilling av et farmasøytisk preparat for smertebehandling |
NO20130159A NO337963B1 (no) | 2001-05-02 | 2013-01-30 | Doseringsform med vedvarende frigivelse inneholdende oksykodon og anvendelse av denne til fremstilling av et farmasøytisk preparat for smertebehandling |
NO20160765A NO341144B1 (no) | 2001-05-02 | 2016-05-06 | Formulering med oksykodon for administrering én gang pr. dag |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20034862A NO337039B1 (no) | 2001-05-02 | 2003-10-31 | Oral doseringsform med vedvarende frigivelse for administrering én gang pr. døgn og anvendelse av denne til fremstilling av et farmasøytisk preparat for smertebehandling |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20160765A NO341144B1 (no) | 2001-05-02 | 2016-05-06 | Formulering med oksykodon for administrering én gang pr. dag |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7846476B2 (no) |
EP (5) | EP2269585A3 (no) |
JP (5) | JP4656815B2 (no) |
KR (9) | KR101043492B1 (no) |
CN (2) | CN1514721A (no) |
AU (1) | AU2002303614B2 (no) |
CA (3) | CA2601222C (no) |
CZ (2) | CZ305211B6 (no) |
DK (3) | DK2281555T3 (no) |
EA (1) | EA005627B1 (no) |
ES (3) | ES2530719T3 (no) |
HK (3) | HK1128407A1 (no) |
HR (2) | HRP20030951B1 (no) |
HU (1) | HUP0401601A3 (no) |
IL (5) | IL158723A0 (no) |
IS (1) | IS7011A (no) |
MA (1) | MA27128A1 (no) |
ME (1) | ME00330B (no) |
MX (1) | MXPA03010079A (no) |
NO (3) | NO337039B1 (no) |
NZ (3) | NZ587010A (no) |
PL (2) | PL368901A1 (no) |
PT (2) | PT1416921E (no) |
RS (3) | RS52577B (no) |
SI (3) | SI2281555T1 (no) |
SK (2) | SK288514B6 (no) |
TN (1) | TNSN03108A1 (no) |
UA (3) | UA81224C2 (no) |
WO (1) | WO2002087512A2 (no) |
ZA (1) | ZA200308599B (no) |
Families Citing this family (154)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE323491T1 (de) | 1997-12-22 | 2006-05-15 | Euro Celtique Sa | Peroral zu verabreichende arzneiform enthaltend eine kombination von einem opioid agonisten und naltrexon |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
AU764453B2 (en) | 1999-10-29 | 2003-08-21 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
IL155637A0 (en) | 2000-10-30 | 2003-11-23 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
DE60238756D1 (de) | 2001-05-11 | 2011-02-10 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
WO2003024430A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Morphine polymer release system |
US20040234602A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-11-25 | Gina Fischer | Polymer release system |
EP2316428A1 (en) | 2002-04-05 | 2011-05-04 | Euro-Celtique S.A. | Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds |
US20050106249A1 (en) * | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
RU2004134594A (ru) * | 2002-04-29 | 2005-06-27 | Алза Корпорейшн (Us) | Способы и лекарственные формы для контролируемой доставки оксикодона |
MXPA04012021A (es) * | 2002-05-31 | 2005-08-16 | Johnson & Johnson | Formas de dosis y composiciones para la administracion osmotica de dosis variables de oxicodona. |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US20050208132A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-09-22 | Gayatri Sathyan | Methods and dosage forms for reducing side effects of benzisozazole derivatives |
US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
CA2801155A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
US8877241B2 (en) | 2003-03-26 | 2014-11-04 | Egalet Ltd. | Morphine controlled release system |
US20060165790A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-07-27 | Malcolm Walden | Multiparticulates |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE10361596A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
KR20060115860A (ko) * | 2003-09-26 | 2006-11-10 | 알자 코포레이션 | 활성 제제의 서방성 전달을 위한 oros 푸시-스틱 |
EP2184058B1 (en) | 2003-09-26 | 2012-02-08 | ALZA Corporation | Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same |
AU2004285547A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-12 | Alza Corporation | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
TWI350762B (en) * | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
GB0403098D0 (en) * | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
TW201509943A (zh) | 2004-03-30 | 2015-03-16 | Euro Celtique Sa | 含有小於25ppm14-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝 |
PL1765292T3 (pl) | 2004-06-12 | 2018-03-30 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Preparaty lecznicze zabezpieczające przed nadużywaniem |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
GB2418854B (en) * | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
EA010627B1 (ru) * | 2004-09-01 | 2008-10-30 | Еуро-Селтик С.А. | Совокупность дозированных лекарственных форм, содержащих опиоид |
WO2006030402A2 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dual compartment osmotic delivery device |
US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
WO2006046114A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Osmotic dosage forms providing ascending drug release, and processes for their preparation |
TWI432196B (zh) * | 2005-01-18 | 2014-04-01 | Euro Celtique Sa | 內臟痛的治療 |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
EP1874274A2 (en) | 2005-04-06 | 2008-01-09 | Mallinckrodt Inc. | Matrix-based pulse release pharmaceutical formulation |
DE102005048293A1 (de) * | 2005-10-08 | 2007-04-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Retardformulierung für Pralnacasan |
ZA200807571B (en) * | 2006-03-01 | 2009-08-26 | Ethypharm Sa | Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion |
US20080069891A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
EP2124556B1 (en) | 2006-10-09 | 2014-09-03 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
EP2155167A2 (en) | 2007-06-04 | 2010-02-24 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
JP2011506319A (ja) | 2007-12-06 | 2011-03-03 | デュレクト コーポレーション | 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法 |
CA2749273C (en) * | 2008-01-09 | 2018-09-04 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical oral dosage form comprising a triptan and an antiemetic |
JP2011511782A (ja) | 2008-02-12 | 2011-04-14 | アボット・ラボラトリーズ | 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途 |
WO2009114648A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Depomed Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
WO2010089132A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Egalet A/S | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
WO2010103039A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone |
WO2010149169A2 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Egalet A/S | Controlled release formulations |
CA2767576C (en) | 2009-07-08 | 2020-03-10 | Charleston Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic |
CN102639118B (zh) | 2009-07-22 | 2015-07-29 | 格吕伦塔尔有限公司 | 氧化稳定的抗干扰剂型 |
EP2456427B1 (en) | 2009-07-22 | 2015-03-04 | Grünenthal GmbH | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
IT1395143B1 (it) * | 2009-08-06 | 2012-09-05 | Sofar Spa | Composizioni granulari a rilascio controllato di mesalazina e processo per il loro ottenimento. |
EP2488029B1 (en) | 2009-09-30 | 2016-03-23 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US20110150989A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-23 | Mallinkckrodt Inc. | Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans |
US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
MX2012012991A (es) | 2010-05-11 | 2012-11-30 | Cima Labs Inc | Formas de dosificacion oral de liberacion prolongada resistentes al alcohol y que contienen metoprolol. |
EP2611426B1 (en) | 2010-09-02 | 2014-06-25 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
EP2618820A2 (en) * | 2010-09-24 | 2013-07-31 | Qrxpharma Limited | Controlled release formulations of opioids |
KR200453833Y1 (ko) * | 2010-10-18 | 2011-05-27 | 잘만테크 주식회사 | 냉각팬 |
US8658631B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-02-25 | Mallinckrodt Llc | Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
HUE031251T2 (en) | 2011-06-30 | 2017-07-28 | Develco Pharma Schweiz Ag | Controlled release oral dosage form containing oxycodone |
DK2736495T3 (da) | 2011-07-29 | 2017-11-13 | Gruenenthal Gmbh | Misbrugsbestandig tablet som tilvejebringer øjeblikkelig frigivelse af lægemiddel |
HUE034710T2 (hu) | 2011-07-29 | 2018-02-28 | Gruenenthal Gmbh | Visszaéléssel szemben ellenálló, azonnali hatóanyagfelszabadulást biztosító tabletta |
US9303038B2 (en) | 2011-09-06 | 2016-04-05 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases |
WO2013156453A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form |
WO2013167990A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of depression |
SG11201407303SA (en) | 2012-05-07 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders |
SG11201407300VA (en) | 2012-05-07 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
WO2013167992A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders |
US9266823B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-02-23 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease |
US9309233B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-04-12 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders |
US9434704B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-09-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders |
WO2013167991A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders |
WO2013168033A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of neurologic diseases |
WO2013167999A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
WO2013168015A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy |
US9573927B2 (en) | 2012-05-10 | 2017-02-21 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of severe pain |
WO2013168002A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurological conditions |
WO2013167997A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
US9242939B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-01-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
WO2013168014A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy |
WO2013168005A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia |
WO2013168004A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain |
US9273061B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-03-01 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of chronic pain |
US9321775B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
US9403857B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-08-02 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
WO2013175344A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis |
WO2013175377A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
US9227974B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-01-05 | Cellex Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
CA2873098A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
JP6202287B2 (ja) | 2012-05-23 | 2017-09-27 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法 |
US9492409B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-11-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
US9108942B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-08-18 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
EP2877161A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-06-03 | Egalet Ltd. | Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release |
US9187427B2 (en) | 2012-08-03 | 2015-11-17 | Cellix Bio Private Limited | N-substituted nicotinamide compounds and compositions for the treatment migraine and neurologic diseases |
WO2014037833A2 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders |
US9670153B2 (en) | 2012-09-08 | 2017-06-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders |
EP3446685A1 (en) | 2012-11-30 | 2019-02-27 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
EP2983468A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-07 | Durect Corp | COMPOSITIONS WITH RHEOLOGY MODIFIER TO REDUCE RESOLUTION VARIABILITY |
CN104042581B (zh) * | 2013-03-15 | 2016-10-19 | 中国药科大学 | 盐酸羟考酮缓控释制剂及其制备方法 |
US9333187B1 (en) | 2013-05-15 | 2016-05-10 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
EP3003279A1 (en) | 2013-05-29 | 2016-04-13 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
WO2014195961A1 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes |
KR20160031526A (ko) | 2013-07-12 | 2016-03-22 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형 |
CA2918004C (en) | 2013-07-23 | 2018-11-20 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
WO2015023675A2 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
JP2016531913A (ja) * | 2013-08-26 | 2016-10-13 | アモーサ セラピューティックス, インコーポレイテッドAmorsa Therapeutics, Inc. | 神経抑制性ケタミンの単層による経口投与 |
WO2015065547A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Cima Labs Inc. | Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms |
EP3073994A1 (en) | 2013-11-26 | 2016-10-05 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
US9096537B1 (en) | 2014-12-31 | 2015-08-04 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US10172797B2 (en) | 2013-12-17 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
AU2015261060A1 (en) | 2014-05-12 | 2016-11-03 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol |
CN106456550A (zh) | 2014-05-26 | 2017-02-22 | 格吕伦塔尔有限公司 | 避免乙醇剂量倾泻的多颗粒 |
AU2015290098B2 (en) | 2014-07-17 | 2018-11-01 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
EP3240779B1 (en) | 2014-09-26 | 2020-10-28 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
EP3201168B1 (en) | 2014-09-29 | 2020-03-18 | Cellix Bio Private Limited | Compounds and compositions for the treatment of multiple sclerosis |
US20160106737A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-21 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form |
JP6564868B2 (ja) | 2014-10-27 | 2019-08-21 | セリックス バイオ プライヴェート リミテッドCellix Bio Private Limited | 多発性硬化症の治療のための、フマル酸モノメチルエステルとピペラジン又はエチレンジアミンとの3つの成分の塩 |
US9290486B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy |
US9173877B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
US9321716B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
US9150557B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-10-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia |
US9284287B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity |
US10208014B2 (en) | 2014-11-05 | 2019-02-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
US9175008B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Prodrugs of anti-platelet agents |
US9932294B2 (en) | 2014-12-01 | 2018-04-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
US9206111B1 (en) | 2014-12-17 | 2015-12-08 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases |
ES2905771T3 (es) | 2015-01-06 | 2022-04-12 | Cellix Bio Private Ltd | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la inflamación y del dolor |
CA2983642A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
US11103581B2 (en) | 2015-08-31 | 2021-08-31 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
US10842750B2 (en) | 2015-09-10 | 2020-11-24 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
US9861629B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-01-09 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
JP2019507181A (ja) | 2016-03-04 | 2019-03-14 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
US9737530B1 (en) * | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
WO2020225773A1 (en) | 2019-05-07 | 2020-11-12 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
Family Cites Families (173)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA635283A (en) | 1962-01-23 | Olin Mathieson Chemical Corporation | Pellets for prolonged drug action | |
US2738303A (en) | 1952-07-18 | 1956-03-13 | Smith Kline French Lab | Sympathomimetic preparation |
US2921883A (en) | 1957-05-03 | 1960-01-19 | Smith Kline French Lab | Novel coating material for medicaments |
NL263733A (no) | 1960-04-19 | 1900-01-01 | ||
US3173876A (en) | 1960-05-27 | 1965-03-16 | John C Zobrist | Cleaning methods and compositions |
NL271831A (no) | 1960-11-29 | |||
US3276586A (en) | 1963-08-30 | 1966-10-04 | Rosaen Filter Co | Indicating means for fluid filters |
US4132753A (en) * | 1965-02-12 | 1979-01-02 | American Cyanamid Company | Process for preparing oral sustained release granules |
US3492397A (en) | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
NL6714885A (no) | 1967-11-02 | 1969-05-06 | ||
US3541006A (en) | 1968-07-03 | 1970-11-17 | Amicon Corp | Ultrafiltration process |
US3541005A (en) | 1969-02-05 | 1970-11-17 | Amicon Corp | Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions |
US3634584A (en) * | 1969-02-13 | 1972-01-11 | American Home Prod | Sustained action dosage form |
US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
US3773920A (en) | 1971-07-14 | 1973-11-20 | Nikken Chemicals Co Ltd | Sustained release medicinal composition |
US3965256A (en) | 1972-05-16 | 1976-06-22 | Synergistics | Slow release pharmaceutical compositions |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US3922339A (en) | 1974-06-20 | 1975-11-25 | Kv Pharm Co | Sustained release medicant |
GB1478759A (en) * | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
US4036228A (en) | 1975-09-11 | 1977-07-19 | Alza Corporation | Osmotic dispenser with gas generating means |
US4077407A (en) | 1975-11-24 | 1978-03-07 | Alza Corporation | Osmotic devices having composite walls |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
US4063064A (en) | 1976-02-23 | 1977-12-13 | Coherent Radiation | Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam |
US4111201A (en) | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for delivering selected beneficial agents having varying degrees of solubility |
JPS5535031A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
US4200098A (en) | 1978-10-23 | 1980-04-29 | Alza Corporation | Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent |
US4285987A (en) | 1978-10-23 | 1981-08-25 | Alza Corporation | Process for manufacturing device with dispersion zone |
IE48715B1 (en) * | 1978-12-22 | 1985-05-01 | Elan Corp Plc | New galencial forms for administration of medicaments by oral route,with programmed release and processes for preparing same |
FI63335B (fi) * | 1979-02-02 | 1983-02-28 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne |
CA1146866A (en) | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
US4464378A (en) * | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
US4377568A (en) * | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
DE3208791A1 (de) * | 1982-03-11 | 1983-09-22 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels |
US4455143A (en) | 1982-03-22 | 1984-06-19 | Alza Corporation | Osmotic device for dispensing two different medications |
US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4443428A (en) | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
ZA836627B (en) | 1982-10-08 | 1984-05-30 | Verex Lab | Constant release rate solid oral dosage formulation of pharmaceutical compounds having a high degree of water solubility |
US4548990A (en) * | 1983-08-15 | 1985-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery |
EP0147780A3 (en) | 1984-01-03 | 1987-03-11 | Merck & Co. Inc. | Drug delivery device |
US4629621A (en) * | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
US4894234A (en) * | 1984-10-05 | 1990-01-16 | Sharma Shri C | Novel drug delivery system for antiarrhythmics |
JPS61152765A (ja) | 1984-12-27 | 1986-07-11 | Nippon Ekishiyou Kk | シクロデキストリン類で包接された化合物を含有した合成樹脂製品及びその製造方法 |
GB2170104A (en) | 1985-01-30 | 1986-07-30 | Warner Lambert Co | Coated pharmaceutical dosage forms |
US4600645A (en) * | 1985-01-31 | 1986-07-15 | Warner-Lambert Company | Process for treating dosage forms |
US4772475A (en) | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
NL8500724A (nl) | 1985-03-13 | 1986-10-01 | Univ Groningen | Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan. |
DE3687541T2 (de) * | 1985-05-13 | 1993-05-13 | Miles Inc | Verwendung von kalziumantagonisten zur anfertigung von zusammensetzungen fuer entziehungssymptome. |
GB8519310D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
GB2186485B (en) | 1986-02-13 | 1988-09-07 | Ethical Pharma Ltd | Slow release formulation |
GB8613688D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB8613689D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
ATE107857T1 (de) | 1986-06-10 | 1994-07-15 | Euro Celtique Sa | Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein. |
US4861598A (en) | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4970075A (en) | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4760094A (en) | 1986-10-21 | 1988-07-26 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
GB8626098D0 (en) | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
US5219575A (en) | 1987-06-26 | 1993-06-15 | Duphar International Research B.V. | Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions |
DE3721721C1 (de) * | 1987-07-01 | 1988-06-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur Umhuellung von Granulaten |
US5068110A (en) | 1987-09-29 | 1991-11-26 | Warner-Lambert Company | Stabilization of enteric coated dosage form |
EP0327295A3 (en) | 1988-02-01 | 1989-09-06 | F.H. FAULDING & CO. LTD. | Tetracycline dosage form |
DE3812567A1 (de) | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
US5024842A (en) * | 1988-04-28 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Annealed coats |
JP2681373B2 (ja) * | 1988-07-18 | 1997-11-26 | 塩野義製薬株式会社 | 徐放性製剤の製造法 |
JP2850376B2 (ja) | 1988-08-02 | 1999-01-27 | 日産化学工業株式会社 | 抗癌剤薬効増強剤 |
GB8820327D0 (en) | 1988-08-26 | 1988-09-28 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
US4983730A (en) * | 1988-09-02 | 1991-01-08 | Hoechst Celanese Corporation | Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties |
ES2058546T3 (es) | 1988-09-30 | 1994-11-01 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Formulaciones farmaceuticas granulares. |
US5178868A (en) | 1988-10-26 | 1993-01-12 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Dosage form |
CA2002492A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
US5330766A (en) | 1989-01-06 | 1994-07-19 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5196203A (en) | 1989-01-06 | 1993-03-23 | F. H. Faulding & Co. Limited | Theophylline dosage form |
US5202128A (en) | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
CA2007055A1 (en) | 1989-01-06 | 1990-07-06 | Garth Boehm | Theophylline dosage form |
CA2007181C (en) | 1989-01-06 | 1998-11-24 | Angelo Mario Morella | Sustained release pharmaceutical composition |
US5326572A (en) | 1989-03-23 | 1994-07-05 | Fmc Corporation | Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions |
US5007790A (en) * | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
US5126145A (en) | 1989-04-13 | 1992-06-30 | Upsher Smith Laboratories Inc | Controlled release tablet containing water soluble medicament |
US5133974A (en) | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
US5122384A (en) | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
FR2648020B1 (fr) | 1989-06-12 | 1992-03-13 | Rhone Poulenc Sante | Utilisation de compositions degradables par voie enzymatique pour l'enrobage d'additifs alimentaires destines aux ruminants |
DK161743C (da) | 1989-07-03 | 1992-02-17 | Niro Atomizer As | Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale |
EP0415693A1 (en) | 1989-08-28 | 1991-03-06 | Arizona Technology Development Corporation | Composition and method for selective enhancement of opiate activity and reduction of opiate tolerance and dependence |
EP0418596A3 (en) | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
US5169645A (en) | 1989-10-31 | 1992-12-08 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Directly compressible granules having improved flow properties |
IL96311A (en) | 1989-12-01 | 1995-05-26 | Abbott Lab | Medications with delayed release |
US5258436A (en) | 1989-12-19 | 1993-11-02 | Fmc Corporation | Film-forming composition; method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like |
US5248516A (en) | 1989-12-19 | 1993-09-28 | Fmc Corporation | Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like |
IE66933B1 (en) | 1990-01-15 | 1996-02-07 | Elan Corp Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
US5206030A (en) | 1990-02-26 | 1993-04-27 | Fmc Corporation | Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like |
DK0452145T3 (da) | 1990-04-12 | 1996-12-02 | Shionogi & Co | Overtrukket præparat og fremstilling deraf |
JP2542122B2 (ja) | 1990-04-18 | 1996-10-09 | 旭化成工業株式会社 | 球状核、球形顆粒およびその製造方法 |
IE912955A1 (en) | 1990-08-24 | 1992-02-26 | Spirig Ag | Process for the production of pellets |
US5284662A (en) * | 1990-10-01 | 1994-02-08 | Ciba-Geigy Corp. | Oral osmotic system for slightly soluble active agents |
FR2669336B1 (fr) | 1990-11-20 | 1993-01-22 | Adir | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5132142A (en) | 1991-03-19 | 1992-07-21 | Glatt Gmbh | Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles |
JP2527107B2 (ja) | 1991-04-16 | 1996-08-21 | 日本新薬株式会社 | 固体分散体の製造方法 |
KR100221695B1 (ko) | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
EP0534628B1 (en) | 1991-09-06 | 1996-11-20 | Mcneilab, Inc. | Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone, and their use |
US5215758A (en) | 1991-09-11 | 1993-06-01 | Euroceltique, S.A. | Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals |
US5223541A (en) | 1991-09-13 | 1993-06-29 | Mcneilab, Inc. | Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use |
GB9121204D0 (en) | 1991-10-04 | 1991-11-20 | Euro Celtique Sa | Medicament |
AU661723B2 (en) | 1991-10-30 | 1995-08-03 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
DE4138513A1 (de) | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5656295A (en) | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5472712A (en) | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5273760A (en) | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5958459A (en) | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5286493A (en) | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
GB9202464D0 (en) | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
US5167964A (en) | 1992-02-14 | 1992-12-01 | Warner-Lambert Company | Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same |
ATE404201T1 (de) | 1992-06-22 | 2008-08-15 | Univ California | Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung |
SE9202250D0 (sv) | 1992-07-29 | 1992-07-29 | Gacell Lab Ab | Controlled release morphine preparation |
US5324351A (en) | 1992-08-13 | 1994-06-28 | Euroceltique | Aqueous dispersions of zein and preparation thereof |
US5700410A (en) | 1992-10-16 | 1997-12-23 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Method of manufacturing wax matrices |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
US5321012A (en) | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
CA2115792C (en) | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
US5409944A (en) | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
SE9301057L (sv) | 1993-03-30 | 1994-10-01 | Pharmacia Ab | Beredning med kontrollerad frisättning |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5436265A (en) | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
IL109944A (en) | 1993-07-01 | 1998-12-06 | Euro Celtique Sa | Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms |
IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
US5879705A (en) | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
DE4329794C2 (de) | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
US5500227A (en) | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
US5891471A (en) | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
US5843480A (en) | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
US5475995A (en) | 1994-05-16 | 1995-12-19 | Livingston; George G. | Truck spare tire locking rod |
US5411745A (en) | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
US5460826A (en) | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
US5529787A (en) * | 1994-07-07 | 1996-06-25 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
US5914131A (en) | 1994-07-07 | 1999-06-22 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
US5616601A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
US5593994A (en) | 1994-09-29 | 1997-01-14 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Prostaglandin synthase inhibitors |
US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
US5510368A (en) | 1995-05-22 | 1996-04-23 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5811126A (en) | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
PT914097E (pt) | 1996-03-12 | 2002-06-28 | Alza Corp | Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide |
AU3404997A (en) * | 1996-05-31 | 1998-01-05 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect |
US5948787A (en) | 1997-02-28 | 1999-09-07 | Alza Corporation | Compositions containing opiate analgesics |
US5976579A (en) | 1997-07-03 | 1999-11-02 | Mclean; Linsey | Nutritional supplement for the prevention and treatment of excessive intestinal permeability |
US5959452A (en) * | 1997-10-03 | 1999-09-28 | The Johns Hopkins University | Lorentz force magnetometer having a resonator |
US6066339A (en) * | 1997-10-17 | 2000-05-23 | Elan Corporation, Plc | Oral morphine multiparticulate formulation |
US6245357B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US6419960B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-07-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations |
DE19901683B4 (de) * | 1999-01-18 | 2005-07-21 | Grünenthal GmbH | Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
JP2003522127A (ja) * | 1999-07-29 | 2003-07-22 | ロクセニ ラボラトリーズ インコーポレイテッド | オピオイド徐放性製剤 |
IL155637A0 (en) * | 2000-10-30 | 2003-11-23 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
WO2002100382A2 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same |
EP1404333A1 (en) | 2001-07-06 | 2004-04-07 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
RU2004134594A (ru) * | 2002-04-29 | 2005-06-27 | Алза Корпорейшн (Us) | Способы и лекарственные формы для контролируемой доставки оксикодона |
US20050106249A1 (en) | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
MXPA04012021A (es) | 2002-05-31 | 2005-08-16 | Johnson & Johnson | Formas de dosis y composiciones para la administracion osmotica de dosis variables de oxicodona. |
AU2004285547A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-12 | Alza Corporation | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
-
2002
- 2002-02-05 UA UA20031210898A patent/UA81224C2/uk unknown
- 2002-05-02 CA CA2601222A patent/CA2601222C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 EP EP10178549A patent/EP2269585A3/en not_active Withdrawn
- 2002-05-02 MX MXPA03010079A patent/MXPA03010079A/es active IP Right Grant
- 2002-05-02 KR KR1020097024943A patent/KR101043492B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 DK DK10178548.3T patent/DK2281555T3/en active
- 2002-05-02 RS YU86003A patent/RS52577B/en unknown
- 2002-05-02 DK DK02731644.7T patent/DK1416921T3/da active
- 2002-05-02 NZ NZ587010A patent/NZ587010A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 KR KR1020097006725A patent/KR20090037508A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 AU AU2002303614A patent/AU2002303614B2/en not_active Ceased
- 2002-05-02 EP EP08151238.6A patent/EP2011485B1/en not_active Revoked
- 2002-05-02 KR KR1020137022168A patent/KR101476573B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 ES ES08151238T patent/ES2530719T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 ES ES10178548T patent/ES2571703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 KR KR1020037014225A patent/KR100656730B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 CN CNA028115597A patent/CN1514721A/zh active Pending
- 2002-05-02 KR KR1020127002850A patent/KR20120028993A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 SI SI200231071A patent/SI2281555T1/sl unknown
- 2002-05-02 EA EA200301165A patent/EA005627B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 JP JP2002584864A patent/JP4656815B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 KR KR1020127034282A patent/KR20130018960A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 PL PL02368901A patent/PL368901A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 DK DK08151238.6T patent/DK2011485T3/en active
- 2002-05-02 NZ NZ576494A patent/NZ576494A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 CA CA2601289A patent/CA2601289C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 HU HU0401601A patent/HUP0401601A3/hu unknown
- 2002-05-02 ES ES02731644.7T patent/ES2523145T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 PL PL388076A patent/PL221881B1/pl unknown
- 2002-05-02 EP EP10178548.3A patent/EP2281555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 CZ CZ2007-256A patent/CZ305211B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 SK SK1462-2003A patent/SK288514B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 SI SI200231052T patent/SI2011485T1/sl unknown
- 2002-05-02 KR KR1020077005084A patent/KR20070030335A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 RS RS20110564A patent/RS56252B1/sr unknown
- 2002-05-02 CZ CZ2003-3242A patent/CZ304442B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 UA UAA200906438A patent/UA92115C2/uk unknown
- 2002-05-02 CN CN200910148818.7A patent/CN101627974B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 RS RS20120514A patent/RS20120514A3/en unknown
- 2002-05-02 EP EP02731644.7A patent/EP1416921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 CA CA002474904A patent/CA2474904C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 SI SI200231049T patent/SI1416921T1/sl unknown
- 2002-05-02 ME MEP-2008-493A patent/ME00330B/me unknown
- 2002-05-02 SK SK5003-2008A patent/SK288220B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 EP EP16195554.7A patent/EP3146963A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-02 US US10/476,409 patent/US7846476B2/en active Active
- 2002-05-02 IL IL15872302A patent/IL158723A0/xx unknown
- 2002-05-02 UA UAA200710400A patent/UA88056C2/uk unknown
- 2002-05-02 KR KR1020067003432A patent/KR20060028821A/ko active Search and Examination
- 2002-05-02 KR KR1020117009415A patent/KR101366399B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 WO PCT/US2002/014024 patent/WO2002087512A2/en active Application Filing
- 2002-05-02 PT PT2731644T patent/PT1416921E/pt unknown
- 2002-05-02 PT PT81512386T patent/PT2011485E/pt unknown
- 2002-05-02 NZ NZ529231A patent/NZ529231A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/US2002/014024A patent/TNSN03108A1/en unknown
- 2003-10-31 IS IS7011A patent/IS7011A/is unknown
- 2003-10-31 NO NO20034862A patent/NO337039B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-02 IL IL158723A patent/IL158723A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-04 ZA ZA2003/08599A patent/ZA200308599B/en unknown
- 2003-11-21 HR HRP20030951AA patent/HRP20030951B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-12-02 MA MA27420A patent/MA27128A1/fr unknown
-
2004
- 2004-10-25 HK HK09106074.7A patent/HK1128407A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-10-25 HK HK11107841.3A patent/HK1149722A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-10-25 HK HK04108354.9A patent/HK1065482A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-14 JP JP2008291933A patent/JP5795138B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-03-08 IL IL211637A patent/IL211637A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-12-16 IL IL223673A patent/IL223673A/en not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-01-30 NO NO20130159A patent/NO337963B1/no not_active IP Right Cessation
- 2013-06-04 JP JP2013117444A patent/JP5805707B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-10-01 HR HRP20140945AA patent/HRP20140945A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-06-02 JP JP2015111923A patent/JP2015180669A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-05-06 NO NO20160765A patent/NO341144B1/no not_active IP Right Cessation
- 2016-09-22 IL IL247971A patent/IL247971A0/en unknown
-
2017
- 2017-02-24 JP JP2017033917A patent/JP2017114899A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO20160765L (no) | Formulering med oksykodon for administrering én gang pr. dag | |
US9655894B2 (en) | Once-A day oxycodone formulations | |
AU2002303614A1 (en) | Once-a-day oxycodone formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |