EA005627B1 - Лекарственное средство на основе оксикодона - Google Patents
Лекарственное средство на основе оксикодона Download PDFInfo
- Publication number
- EA005627B1 EA005627B1 EA200301165A EA200301165A EA005627B1 EA 005627 B1 EA005627 B1 EA 005627B1 EA 200301165 A EA200301165 A EA 200301165A EA 200301165 A EA200301165 A EA 200301165A EA 005627 B1 EA005627 B1 EA 005627B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- oxycodone
- dosage form
- hours
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
Abstract
Данное изобретение относится к составам с продлённым высвобождением, содержащим оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль, которые обеспечивают среднюю величину отношения С/C, равную 0,6-1,0 или 0,7-1,0 после перорального введения в стационарном состоянии пациентам, и способам их применения.
Description
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к лекарственным средствам с продлённым высвобождением, содержащим оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль, которая пригодна для введения пациенту.
Уровень техники
Опиоидные лекарственные средства с продлённым высвобождением для введения один раз в день описаны в патентах США №№ 5 478 577, 5 672 360, 5 958 459, 6 103 261, 6 143 332, 5 965 161, 5 958 452 и 5 968 551.
Сущность и цели изобретения
Цель данного изобретения заключается в создании лекарственного средства на основе оксикодона, пригодного для введения один раз в день для эффективного снятия боли.
Целью предпочтительных вариантов данного изобретения является получение фармацевтически приемлемой дозированной формы для перорального введения оксикодона с целью анальгезирующей терапии, действующей после его сравнительно короткого полупериода существования в организме в течение продолжительного времени и имеющей продолжительность облегчения боли, равную по меньшей мере 24 ч.
Вышеуказанные и другие цели достигаются при осуществлении данного изобретения, которое касается дозированной формы, включающей анальгетически эффективное количество оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и вещество, поддерживающее высвобождение лекарства, причём дозированная форма обеспечивает обезболивающий эффект в течение по меньшей мере примерно 24 ч после орального введения в стационарном состоянии людям, и дозированная форма обеспечивает среднее отношение оксикодона С24/Стах, равное 0,6-1,0, после перорального введения в стационарном состоянии пациентам.
Согласно некоторым вариантам изобретения дозированная форма после введения пациентам обеспечивает среднюю величину Ттах оксикодона ίη νίνο, которое возникает через примерно 2-17 ч (например, примерно 2-8 ч) после введения в стационарном состоянии дозированной формы.
Согласно некоторым вариантам изобретения среднее Ттах оксикодона ίη νίνο возникает через примерно 6,5-17 ч, через примерно 8-16 ч, через примерно 10-16 ч или через примерно 12-16 ч после введения в стационарном состоянии дозированной формы.
Согласно некоторым вариантам изобретения дозированная форма обеспечивает обезболивающий эффект в течение примерно 24 ч после введения дозированной формы людям в стационарном состоянии и обеспечивает среднее отношение С24/Стах для оксикодона, равное 0,6-1,0 после введения пациентам в стационарном состоянии.
Согласно некоторым вариантам данного изобретения дозированная форма обеспечивает обезболивающее действие в течение по меньшей мере примерно 24 ч после введения человеку в стационарном состоянии и среднюю величину отношения С24/Стах для оксикодона, равную 0,6-1,0 или 0,7-1,0 после введения пациентам в стационарном состоянии.
Согласно некоторым вариантам данного изобретения дозированная форма обеспечивает ίη νίίτο скорость высвобождения оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли (при измерении методом И8Р Вакке! при скорости 100 об/мин в 900 мл водного буфера при рН в интервале 1,6-7,2 при 37°С), равную 0-40% за 1 ч, от примерно 8 до примерно 70% за 4 ч, от примерно 20 до примерно 80% через 8 ч, от примерно 30 до примерно 95% через 12 ч, от примерно 35 до примерно 95% через 18 ч и более 50% через 24 ч.
Согласно некоторым предпочтительным вариантам оральная дозированная форма с продлённым высвобождением по данному изобретению обеспечивает содержание оксикодона, которое эффективно в течение 24 ч, характеризующееся величиной ^50 для оксикодона, равной 4-24 ч после введения в стационарном состоянии. Согласно некоторым вариантам величина ^50 равна по меньшей мере 4 ч, предпочтительно по меньшей мере 12 ч и более предпочтительно по меньшей мере 18 ч после введения в стационарном состоянии.
Согласно некоторым вариантам оральная дозированная форма с продлённым высвобождением по данному изобретению содержит матрицу, которая включает вещество, обеспечивающее продлённое высвобождение, и оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно некоторым вариантам матрица прессуется в таблетку и может иметь покрытие, которое в добавление к веществу в матрице, обеспечивающему продлённое высвобождение, может регулировать высвобождение оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли из препарата для того, чтобы содержание активного ингредиента в крови поддерживалось в терапевтически эффективном интервале в течение продолжительного периода времени.
Согласно некоторым альтернативным вариантам матрица является инкапсулированной.
Согласно некоторым вариантам оральная дозированная форма с продлённым высвобождением по данному изобретению содержит несколько фармацевтически приемлемых матриц, поддерживающих высвобождение лекарства, содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль, при этом
- 1 005627 дозированная форма поддерживает содержание оксикодона в плазме крови в терапевтически эффективном материале в течение продолжительного периода времени при введении пациентам.
Предпочтительно, чтобы составы, приготовленные согласно данному изобретению, были в виде таблеток, капсул или других подходящих единичных дозированных форм.
Согласно некоторым вариантам оральная дозированная форма с продлённым высвобождением по данному изобретению является осмотической дозированной формой, которая содержит ядро из однослойного или двухслойного материала, включающего оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль; вспенивающийся полимер; полупроницаемую мембрану, окружающую ядро; и проход, расположенный в полупроницаемой мембране, для продлённого высвобождения оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли, для того, чтобы содержание активного ингредиента в крови поддерживалось в терапевтически эффективном интервале в течение продолжительного периода времени после введения пациентам.
Согласно некоторым вариантам оральная дозированная форма с продлённым высвобождением по данному изобретению содержит практически гомогенное ядро, включающее оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и вспенивающийся полимер; полупроницаемую мембрану, окружающую ядро; проход, расположенный в полупроницаемой мембране для продлённого высвобождения оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли, для того, чтобы содержание активного ингредиента в крови поддерживалось в терапевтически эффективном интервале в течение продолжительного периода времени при введении пациентам.
Согласно некоторым вариантам данного изобретения предусмотрен способ лечения состояний, связанных с ощущением боли, у пациентов, нуждающихся в таком лечении, причём этот способ включает введение пациенту эффективного количества оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли в виде дозированной формы с продлённым высвобождением, описанной выше.
Согласно некоторым вариантам данное изобретение относится к применению дозированной формы с продлённым высвобождением, содержащей фармацевтически приемлемую матрицу, включающую оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и вещество, способствующее продлённому выделению, для изготовления обезболивающего препарата для орального введения человеку по схеме один раз в день, чтобы обеспечить обезболивающий эффект в течение по меньшей мере 24 ч, и среднее отношение С24/Стах для оксикодона, равное 0,6-1,0 после введения в стационарном состоянии указанному пациенту.
Согласно некоторым вариантам изобретение направлено на применение оральной дозированной формы с продлённым высвобождением, содержащей двухслойное ядро, включающее слой лекарства, представляющего собой анальгетически эффективное количество оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли; и вытесняющий слой, содержащий осмотический полимер; и полупроницаемую стенку, окружающую двухслойное ядро, содержащую расположенный в ней проход для высвобождения указанного оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли; для изготовления обезболивающего препарата для перорального введения человеку для обеспечения обезболивающего действия в течение по меньшей мере 24 ч после перорального введения в стационарном состоянии человеку и среднего отношения С24/Стах для оксикодона, равного 0,6-1,0 после введения в стационарном состоянии пациенту.
Согласно некоторым вариантам изобретение относится к применению дозированной формы с продлённым высвобождением, содержащей несколько матриц с продлённым высвобождением, включающих оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и вещество, обеспечивающее продлённое высвобождение, для изготовления обезболивающего препарата для перорального введения человеку для обеспечения обезболивающего действия в течение по меньшей мере 24 ч после перорального введения в стационарном состоянии человеку и среднего отношения С24/Стах для оксикодона, равного 0,6-1,0 после введения в стационарном состоянии пациенту.
Обозначение «Стах», используемое в данной заявке, означает максимальную концентрацию лекарства в плазме, достигаемую в интервале вводимых доз.
Обозначение «С24», используемое в данной заявке, означает концентрацию лекарства в плазме через 24 ч после введения.
Обозначение «Ттах», используемое в данной заявке, означает период времени после введения дозированной формы до достижения максимальной концентрации лекарства в плазме в интервале вводимых доз.
Обозначение «\У50» для целей данного изобретения означает период времени, в течение которого концентрация в плазме равна или превышает величину, составляющую 50% от пиковой концентрации. Этот параметр определяется путём линейной интерполяции наблюдаемых данных и представляет собой разницу во времени между достижением первого (или единственного) подъёма кривой и последнего (или единственного) наклона профиля кривой в плазме.
Термин «отношение С24/Стах» используется для целей данного изобретения для обозначения отношения концентрации лекарства в плазме через 24 ч после введения к максимальной концентрации лекарства в плазме, достигаемой в используемом интервале доз.
Выражение «способ И8Р Вакке!» означает метод Вакке!'а, описанный в И8 Рйагтасорое1а XXII (1990).
- 2 005627
Термин «стационарное состояние» означает, что количество лекарства, достигающего системы, приблизительно равно количеству лекарства, выходящего из системы. Таким образом, в «стационарном состоянии» из тела пациента лекарство выделяется примерно с той же скоростью, с какой лекарство попадает в систему пациента путём абсорбции потоком крови.
Термин «полупроницаемая стенка» для целей данного изобретения означает, что стенка является проницаемой для жидкости, поступающей извне, например, водной или биологической жидкости в окружающей среде, включая желудочно-кишечный тракт, но не проницаема для лекарства.
Термин «вспенивающийся полимер» для целей данного изобретения означает полимер, который под действием водной или биологической жидкости абсорбирует жидкость, что приводит к увеличению его массы.
Термин «средний» для целей данного изобретения означает фармакокинетический параметр (например, Ттах), представляющий собой арифметическую среднюю величину, измеренную у определённого количества пациентов.
Выражение «фармацевтически приемлемая соль» включает, но не ограничивается этим, соли металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль, цезиевая соль и т.п.; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и т.п.; соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль Ν,Ν'дибензилэтилендиамина и т. п.; соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.; соли органических кислот, такие как формат, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, тартрат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; соли аминокислот, такие как аргинат, аспарагинат, глутамат и т.п.
Описание изобретения
Согласно некоторым вариантам изобретения дозированная форма с продлённым высвобождением обеспечивает ίη νίίτο скорость высвобождения оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли, измеренную способом И8Р ВаккеРа при скорости 100 об/мин в 900 мл водного буфера при рН в интервале 1,6-7,2 при 37°С, равную от 0 до примерно 40% через 1 ч, от примерно 8 до примерно 70% через 4 ч, от примерно 20 до примерно 80% через 8 ч, от примерно 30 до примерно 95% через 12 ч, от примерно 35 до примерно 95% через 18 ч и более, чем примерно 50% через 24 ч.
Согласно некоторым вариантам данного изобретения промежуток времени, в течение которого количество оксикодона в крови (после введения в стационарном состоянии) больше или превышает 75% от величины максимальной концентрации в крови (Т>0,75Стах), может составлять 4 ч или более, предпочтительно 6 ч или более. Согласно некоторым вариантам промежуток времени, в течение которого содержание оксикодона в крови достигает максимального значения (Ттах), составляет примерно от 2 до 17 ч, предпочтительно от примерно 6,5 до примерно 17 ч, более предпочтительно от примерно 8 до примерно 16 ч и даже, более предпочтительно, от примерно 10 до примерно 16 ч или от примерно 12 до примерно 16 ч после введения в стационарном состоянии дозированной формы.
Согласно некоторым вариантам дозированная форма обеспечивает отношение С24/Стах после введения в стационарном состоянии, равное 0,6-1,0, 0,7-0,99 или 0,8-0,95. Согласно другим вариантам изобретения дозированная форма обеспечивает отношение С24/Стах после введения в стационарном состоянии, равное 0,7-1,0, 0,72-0,99 и 0,74-0,95.
Согласно некоторым вариантам данного изобретения дозированная форма обеспечивает отношение С24/Стах после введения в стационарном состоянии, равное 0,6-1,0, 0,7-0,99 и 0,8-0,95 и (Ттах), равное от примерно 6,5 до примерно 17 ч, от примерно 8 до примерно 16 ч, от примерно 10 до примерно 16 ч или от примерно 12 до примерно 16 ч. В других вариантах данного изобретения после введения в стационарном состоянии дозированная форма обеспечивает отношение С24/Стах, равное 0,7-1,0, 0,72-0,99 и 0,740,95 и (Ттах), равное от примерно 2 до примерно 17 ч.
Согласно некоторым вариантам изобретения одновременный приём пищи увеличивает или уменьшает степень абсорбции оксикодона незначительно.
Оральная дозированная форма с поддерживаемым высвобождением по изобретению включает от примерно 1 до примерно 640 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли (например, гидрохлорида оксикодона). Предпочтительно, чтобы дозированная форма с поддерживаемым высвобождением по изобретению включала от примерно 5 до примерно 500 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли, более предпочтительно, от примерно 10 до примерно 320 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и, ещё более предпочтительно, от примерно 10 до примерно 160 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно другим вариантам дозированная форма с поддерживаемым высвобождением по изобретению содержит от примерно 10 до примерно 160 мг гидрохлорида оксикодона или эквивалентное количество оксикодона или другой фармацевтически приемлемой его соли, отличающейся от гидрохлорида осикодона.
Данное изобретение предусматривает также способ введения от примерно 1 до примерно 640 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли по схеме один раз в день пациенту, нуждающемуся в ослаблении боли, в соответствии с фармакокинетическими параметрами, описанными в данной заявке.
- 3 005627
Предпочтительно этот способ включает введение от примерно 5 до примерно 500 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли.
Способ введения согласно данному изобретению особенно пригоден для лечения острой и хронической боли, особенно боли, связанной с терминальным заболеванием, таким как рак, хронической боли в спине и послеоперационных болей.
Дозированная форма
Согласно некоторым вариантам изобретения оральная дозированная форма включает обеспечивающее продлённое высвобождение лекарства вещество, которое введено в матрицу наряду с оксикодоном или его фармацевтически приемлемой солью, для обеспечения продлённого высвобождения оксикодона.
Вещество, обеспечивающее продлённое высвобождение, может быть гидрофобным или гидрофильным, как это желательно. Оральная дозированная форма согласно данному изобретению может быть получена в виде гранул, сферических частиц, матриксных мультичастиц и т.д., которые содержат оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в матрице с продлённым высвобождением, которая может быть в виде спрессованной таблетки или инкапсулирована. Оральная дозированная форма по изобретению может также включать другие фармацевтически приемлемые ингредиенты (например, разбавители, связующие, красители, смазки и т.д.).
Согласно некоторым вариантам оральная дозированная форма по данному изобретению может быть осмотической дозированной формой, включающей «выталкивающую» или вытесняющую композицию в виде одного из слоев двухслойного ядра для вытеснения оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли из дозированной формы, и полупроницаемую стенку, окружающую ядро, причём эта стенка имеет по меньшей мере один выход или проход для доставки оксикодона из дозированной формы. Иначе, ядро осмотической дозированной формы может представлять собой однослойное ядро, содержащее полимер, способствующий высвобождению, и оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительно, чтобы дозированные формы согласно данному изобретению обеспечивали обезболивающий эффект в течение по меньшей мере 24 ч после введения.
Получение матриц с продлённым высвобождением
Согласно одному предпочтительному варианту данного изобретения носитель, обеспечивающий продлённое высвобождение, может быть включён в матрицу наряду с оксикодоном или его фармацевтически приемлемой солью, такая матрица обеспечивает продлённое высвобождение оксикодона.
Не ограничивающий перечень веществ, обеспечивающих продлённое высвобождение, которые могут быть введены в матрицу, обеспечивающую продлённое высвобождение, включают гидрофильные и/или гидрофобные вещества, такие как смолы, эфиры, целлюлозы, акриловые смолы, вещества белкового происхождения, воска, шеллак и масла, такие как гидрированное касторовое масло и гидрированное растительное масло. Однако, в соответствии с данным изобретением может быть использовано любое фармацевтически приемлемое гидрофобное или гидрофильное вещество, обеспечивающее продлённое высвобождение, которое способно обеспечить продлённое высвобождение оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительными полимерами, обеспечивающими продлённое высвобождение, являются алкилцеллюлозы, такие как этилцеллюлоза, полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот, и простые эфиры целлюлозы, особенно гидроксиалкилцеллюлозы (особенно гидроксипропилцеллюлоза) и карбоксиалкилцеллюлозы. Предпочтительные полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот включают полимер метилметакрилата, сополимеры метилметакрилата, полиэтоксиэтилметакрилаты, полиэтилакрилат, полимер триметиламмоинийэтилметакрилат, полицианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилата, полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, сополимер алкиламинометакриловой кислоты, полиметилметакрилат, полиангидрид метакриловой кислоты, полиметакрилат, полиакриламид, ангидрид полиметакриловой кислоты и сополимеры глицидилметакрилата. В некоторых предпочтительных случаях в матрице используют смеси любых вышеуказанных веществ, обеспечивающих продлённое высвобождение.
Матрица может также содержать связующее. В этих случаях предпочтительно, чтобы связующее способствовало продлённому высвобождению оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли из матрицы.
Если в состав включено дополнительное гидрофобное связующее, оно предпочтительно выбирается из природных и синтетических восков, жирных кислот, алифатических спиртов и их смесей. Примерами являются пчелиный воск, карнаубский воск, стеариновая кислота и стеариновый спирт. Этот перечень не является исчерпывающим. Согласно некоторым предпочтительным вариантам в состав матрицы включается комбинация двух или более гидрофобных связующих. Предпочтительными гидрофобными связующими, которые могут быть применены согласно данному изобретению, являются усваиваемые длинноцепные (С8-С50, особенно С12-С40) замещённые или незамещённые углеводороды, такие как жирные кислоты, алифатические спирты, глицериновые эфиры жирных кислот, минеральные и растительные масла, природные и синтетические воска и полиалкиленгликоли. Предпочтительными являются углеводороды,
- 4 005627 имеющие температуру плавления между 25 и 90°С. В некоторых вариантах изобретения из длинноцепочечных углеводородных связующих веществ предпочтительными являются жирные (алифатические) спирты. Оральная дозированная форма может содержать до 80% (по весу) по меньшей мере одного перевариваемого длинноцепочечного углеводорода.
В некоторых случаях гидрофобное связующее может представлять собой природные или синтетические воска, жирные спирты (такие как лауриловый, миристиловый, стеариловый, цетиловый или, предпочтительно, цетостеариловый), жирные кислоты, включая, но не ограничиваясь этим, эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот (моно-, ди- и триглицериды), гидрированные жиры, углеводороды, обычные воска, стеариновую кислоту, стеариновый спирт и гидрофобные и гидрофильные вещества, содержащие углеводородные цепи. Подходящие воска включают, например, пчелиный воск, гликовоск, касторовый воск и карнаубский воск. Для целей данного изобретения воскоподобным веществом считается любое вещество, которое является твёрдым при комнатной температуре и имеет точку плавления от примерно 30°С до примерно 100°С. В некоторых предпочтительных случаях дозированная форма включает матрицу с продлённым высвобождением, содержащую оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одну растворимую в воде гидроксиалкилцеллюлозу, по меньшей мере один С12-С36-, предпочтительно, С14-С22-алифатический спирт и, возможно, по меньшей мере один полиалкиленгликоль. Гидроксиалкилцеллюлоза, предпочтительно, представляет собой гидрокси(С1С6)алкилцеллюлозу, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и, особенно, гидроксиэтилцеллюлозу. Количество по меньшей мере одной гидроксиалкилцеллюлозы в данной оральной дозированной форме может быть определено, наряду с другими факторами, исходя из требуемой точной скорости высвобождения оксикодона или соли оксикодона.
Алифатический спирт может быть, например, лауриловым спиртом, миристиловым спиртом или стеариловым спиртом. В особенно предпочтительных вариантах данной оральной дозированной формы, по меньшей мере один, алифатический спирт представляет собой цетиловый спирт или цетостеариловый спирт. Количество алифатического спирта в данной оральной дозированной форме может быть определено, как указано выше, исходя из требуемой точной скорости высвобождения оксикодона или соли оксикодона. Оно может также зависеть от того, содержится или отсутствует в оральной дозированной форме по меньшей мере один полиалкиленгликоль. В отсутствие по меньшей мере одного полиалкиленгликоля оральная дозированная форма предпочтительно содержит от примерно 20 до примерно 50% (по весу) алифатического спирта. Когда в оральной дозированной форме содержится полиалкиленгликоль, общее количество алифатического спирта и полиалкиленгликоля составляет от примерно 20 до примерно 50% (по весу) в расчёте на вес дозированной формы.
Согласно одному предпочтительному варианту, отношение количества, например по меньшей мере одной гидроксиалкилцеллюлозы или акриловой смолы к количеству по меньшей мере одного алифатического спирта/полиалкиленгликоля определяет в значительной степени скорость высвобождения оксикодона или соли оксикодона из препарата. Согласно другим вариантам отношение количества гидроксиалкилцеллюлозы к количеству алифатического спирта/полиалкиленгликоля составляет, предпочтительно, от 1:1 до 1:4, особенно предпочтительным является отношение от 1:2 до 1:3.
Согласно некоторым вариантам полиалкиленгликоль может быть, например, полипропиленгликолем или полиэтиленгликолем, который является предпочтительным. Средний молекулярный вес по меньшей мере одного полиалкиленгликоля равен предпочтительно от 1000 до 15000, предпочтительно 1500-12 000.
Другая подходящая матрица с продлённым высвобождением включает алкилцеллюлозу (особенно этилцеллюлозу), С12-С36-алифатический спирт и, возможно, полиалкиленгликоль.
Кроме того, матрица с продлённым высвобождением может также содержать подходящие количества других материалов, например, разбавителей, смазывающих агентов, связующих, добавок, способствующих гранулированию, красящих веществ, ароматизаторов и агентов, облегчающих скольжение, которые являются известными в фармацевтике.
Для того, чтобы облегчить приготовление твёрдой оральной дозированной формы с продлённым высвобождением согласно данному изобретению, предусмотрен также способ получения твёрдой оральной дозированной формы с продлённым высвобождением, включающий оксикодон или его соль в матрице с продлённым высвобождением. Введение в матрицу можно осуществить, например, путём:
(a) образования гранул, содержащих по меньшей мере одно гидрофобное и/или гидрофильное вещество, описанное выше (например, водорастворимую гидроксиалкилцеллюлозу), вместе с оксикодоном или его фармацевтически приемлемой солью;
(b) смешения гранул по меньшей мере с одним гидрофобным и/или гидрофильным веществом по меньшей мере с одним С12-С36-алифатическим спиртом и (c) возможно, прессования и формования гранул.
Гранулы могут быть получены любым методом, известным специалистам в области получения фармпрепаратов. Например, по одному предпочтительному способу гранулы можно получить мокрым гранулированием смеси гидроксиалкилцеллюлоза/оксикодон или его соль с водой. Согласно наиболее
- 5 005627 предпочтительному варианту количество воды, добавленной на стадии мокрого гранулирования, предпочтительно в 1,5-5 раз, особенно в 1,75-3,5 раза превышает сухой вес оксикодона или его соли.
Матрица с продлённым высвобождением может быть также получена, например, гранулированием из расплава или экструзией из расплава. Обычно метод гранулирования из расплава включает плавление обычно твёрдого гидрофобного связующего, например воска, и введение в расплав порошка лекарства. Для получения дозированной формы с продлённым высвобождением может быть необходимым введение гидрофобного вещества, обеспечивающего продлённое высвобождение, например, этилцеллюлозы или не растворимого в воде акрилового полимера в расплавленный воск, являющийся гидрофобным связующим. Примеры препаратов с продлённым высвобождением, полученных методом гранулирования из расплава, описаны, например, в патенте США 4861598.
Дополнительное гидрофобное связующее может содержать одно или более не растворимых в воде воскоподобных термопластичных веществ, возможно смешанных с одним или несколькими воскоподобными веществами, являющимися менее гидрофобными, чем вышеуказанные водонерастворимые воскоподобные вещества. Для того, чтобы достигнуть продлённого высвобождения, индивидуальные воскоподобные вещества в составе должны быть практически не расщепляемыми и не растворимыми в желудочно-кишечных жидкостях в течение начальных фаз высвобождения. Подходящими не растворимыми в воде воскоподобными связующими могут быть такие вещества, растворимость которых в воде меньше 1:5 000 (вес/вес).
Получение подходящей матрицы, экструдированной из расплава, может, например, включать стадии смешения оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли с веществом, обеспечивающим продлённое высвобождение, и предпочтительно со связующим для получения гомогенной смеси. Затем гомогенную смесь нагревают до температуры, достаточной, по меньшей мере, для размягчения смеси, чтобы её можно было экструдировать. Полученную гомогенную смесь затем экструдируют, например, с применением двухшнекового экструдера для получения жгутов. Экструдат, предпочтительно, охлаждают и режут на мультичастицы любым приспособлением, известным из уровня техники. Мультичастицы матрицы затем делят на единичные дозы. Экструдат, предпочтительно, имеет диаметр от примерно 0,1 до примерно 5 мм и обеспечивает продлённое высвобождение оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли в течение по меньшей мере примерно 24 ч.
Можно получать экструдированные из расплава составы по данному изобретению путём непосредственной подачи в экструдер гидрофобного, обеспечивающего продлённое высвобождение вещества, оксикодона или его соли и, необязательно, связующего; нагревания гомогенной смеси; экструдирования гомогенной смеси с получением жгутов; охлаждения жгутов, выполненных из гомогенной смеси; резки жгутов на мультичастицы матрицы, имеющие размер от примерно 0,1 до примерно 12 мм; и распределения указанных частиц на единичные дозы. Согласно этому аспекту изобретения реализуется непрерывный процесс.
В полученные экструзией из расплава матрицы можно вводить пластификаторы, такие как описаны выше. Пластификатор предпочтительно вводить в количестве от примерно 0,1 до примерно 30% от веса матрицы. Если желательно, в матрицы с продлённым высвобождением согласно данному изобретению могут добавляться другие фармацевтические эксципиенты, например тальк, моно- или полисахариды, красящие вещества, ароматизаторы, смазочные агенты и т. п. Вводимые количества зависят от желаемых свойств.
Диаметр отверстия или выходного канала может регулироваться для изменения толщины экструдированных жгутов. Кроме того, выпускное отверстие экструдера может не быть круглым; оно может быть продолговатым, прямоугольным и т. д. Выходящие жгуты могут быть переработаны в частицы с применением горячего проволочного устройства, ножа и т.д.
Расплав матрицы, являющейся системой, состоящей из множества частиц, после экструзии может быть, например, в виде гранул, сферических частиц или шариков в зависимости от формы выпускного отверстия в экструдере. Для целей данного изобретения термины «экструдированные из расплава многочисленные частицы матрицы», «экструдированная из расплава система частиц матрицы» или «экструдированные из расплава мультичастицы матрицы» будут относиться к множеству частиц, предпочтительно, примерно одного размера и/или формы, содержащих один или более активных агентов и один или более эксципиентов, предпочтительно включающих гидрофобный материал, обеспечивающий продлённое высвобождение. Предпочтительно, чтобы экструдированные из расплава частицы матрицы имели длину от примерно 0,1 до примерно 12 мм и имели диаметр, равный от примерно 0,1 до примерно 5 мм. Кроме того, следует иметь в виду, что экструдированные из расплава мультичастицы с указанными размерами могут иметь любую геометрическую форму. В некоторых случаях экструдат может быть просто разрезан на частицы нужной длины и распределён в единичные дозы терапевтически активного агента без осуществления стадии сферонизации.
Согласно одному предпочтительному варианту получают оральные дозированные формы, которые содержат эффективное количество экструдированных из расплава мультичастиц матрицы внутри капсулы. Например, множество экструдированных из расплава мультичастиц матрицы может быть помещено
- 6 005627 в желатиновую капсулу в количестве, достаточном для обеспечения эффективной дозы с продлённым высвобождением после заглатывания и контакта с желудочно-кишечной жидкостью.
Согласно другому варианту подходящее количество экструдата прессуется в таблетку для перорального введения с применением обычного оборудования стандартным методом. Методы получения и составы для изготовления таблеток (полученных прессованием и формованием), капсул (твёрдых и мягких желатиновых) и пилюль описаны также в РетшдЮп'к РйагтасеиИса1 Зс1спсс5 (ΛγΙΙιιιγ Οδοί, ебйог), 1553-1593 (1980).
Согласно ещё одному предпочтительному варианту экструдат может быть сформован в таблетки, как описано в патенте США 4 957 681 (Кйтексй е! а1.).
Мультичастицы матрицы с продлённым высвобождением, таблетки или капсулы могут быть также снабжены покрытием с продлённым высвобождением, например покрытием, описанным далее. Такие покрытия предпочтительно включают достаточное количество гидрофобного и/или гидрофильного вещества, способствующего продлённому высвобождению лекарства, с получением увеличения веса от примерно 2 до примерно 25%, хотя покрытие может быть и толще, например, в зависимости от желаемой скорости высвобождения.
Дозированные формы согласно данному изобретению могут дополнительно включать комбинации мультичастиц матрицы, полученных экструзией из расплава и содержащих оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, дозированные формы могут также содержать некоторое количество немедленно высвобождающихся терапевтически активных оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли для достижения быстрого терапевтического эффекта.
Немедленно высвобождающиеся оксикодон или его фармацевтически приемлемая соль могут вводиться, например, в виде отдельных мультичастиц в желатиновой капсуле или же могут содержать на своей поверхности покрытие на основе, например, экструдированных из расплава мультичастиц матрицы.
Профиль продлённого высвобождения экструдированных из расплава составов по изобретению может быть изменён, например, путём изменения количества вещества, обеспечивающего продлённое высвобождение, путём изменения количества пластификатора по отношению к другим компонентам матрицы, путём изменения количества гидрофобного вещества, путём включения дополнительных ингредиентов или эксципиентов, путём изменения способа получения формы и т. д.
Согласно другим вариантам изобретения экструдированные из расплава препараты готовят без включения оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли, которые добавляются к экструдату впоследствии. Такие препараты обычно будут содержать оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль, смешанные с экструдированным веществом матрицы, смесь затем таблетируют и получают состав с замедленным высвобождением. Такие препараты имеют преимущество, например, когда терапевтически активный агент, включённый в состав, является чувствительным к нагреванию, необходимому для размягчения гидрофобного материала и/или замедлителя.
Типичные системы для изготовления экструдатов из расплава, подходящие для применения согласно данному изобретению, включают подходящий приводной двигатель экструдера, обеспечивающий различную скорость и постоянное моментно-силовое управление, органы управления пуском и остановом и омметр. Кроме того, эта система включает пульт контроля температуры, который содержит датчики температуры, охлаждающие средства и индикаторы температуры по всей длине экструдера. Кроме того, указанная система включает экструдер, например, двухшнековый экструдер, который состоит из двух вращающихся в противоположных направлениях перемешивающихся шнеков, заключённых в цилиндр или бочку, содержащие отверстие или головку на выходе. Исходные материалы подаются через бункерный питатель и передвигаются вдоль бочки при помощи шнеков и подаются через головку с получением жгутов, которые затем попадают на конвейер, такой как непрерывная движущаяся лента, для охлаждения и затем направляются в гранулятор или другое подходящее устройство с целью превращения экструдированных жгутов в систему мультичастиц матрицы. Гранулятор может состоять из валиков, фиксированного ножа, вращающегося режущего устройства и т.п.
Подходящие устройства и системы доступны у таких дистрибьюторов, как С.XV. ВгаЬепбег 1п81гцтеп18 1пс., 8ои1й Наскепкаск, №\ν 1ег8еу. Специалистам ясно, какие другие подходящие устройства могут быть применены.
Дальнейший аспект данного изобретения относится к получению экструдированных из расплава мультичастиц матрицы, описанных выше, способом, который предусматривает регулирование количества воздуха, включённого в экструдированный продукт. Регулирование количества воздуха, включённого в экструдат, может изменять скорость высвобождения оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли.
Далее, согласно ещё одному аспекту изобретения экструдированный из расплава продукт получают способом, который приводит к практическому исключению воздуха во время стадии экструзии. Это можно осуществить, например, применяя экструдер Лейстрица, имеющий вакуумное приспособление. Экструдированные мультичастицы матрицы, полученные по изобретению с применением экструдера Лейстрица под вакуумом, обеспечивают экструдированный из расплава продукт, имеющий другие физи
- 7 005627 ческие свойства. В частности, экструдат является практически не содержащим пор, что видно при увеличении, например, при применении сканирующего электронного микроскопа, позволяющего получить 8ЕМ (сканирующую электронную микрофотографию). Такие практически непористые составы могут обеспечить более быстрое высвобождение терапевтически активного агента по сравнению с таким же продуктом, полученным без применения вакуума. 8ЕМ§ мультичастиц матрицы, полученных в экструдере под вакуумом, показывают очень ровную поверхность, и мультичастицы являются более крупными, чем мультичастицы, полученные без применения вакуума. Было установлено, что в, по меньшей мере, некоторых продуктах применение экструзии под вакуумом обеспечивает получение экструдированных мультичастиц матрицы, которые в большей степени зависят от величины рН, чем продукт, полученный без вакуума.
Экструдированный из расплава продукт может быть также получен с применением двухшнекового экструдера Вернера-Пфляйдерера.
Согласно некоторым вариантам к грануляту или мультичастицам матрицы добавляют сферодиизирующий агент и затем осуществляют сферодиизацию для получения сферических частиц с продлённым высвобождением лекарства. Сферические частицы затем можно снабжать покрытием с продлённым высвобождением такими способами, как описанные выше.
Сферодиизирующие агенты, которые можно использовать для получения мультичастиц матрицы по изобретению, включают любые сферодиизирующие агенты. Предпочтительными являются производные целлюлозы, особенно предпочтительна микрокристаллическая целлюлоза. Подходящей микрокристаллической целлюлозой является, например, продукт, продаваемый как Лу1се1 РН 101 (Тгабешагк, БМС СогрогаДоп). Сферодиизирующий агент предпочтительно включать в количестве от примерно 1 до примерно 99% от веса мультичастиц матрицы.
Согласно некоторым вариантам кроме активного ингредиента и сферодиизирующего агента сферические частицы могут также содержать связующее. Подходящие связующие, такие как низковязкие водорастворимые полимеры, хорошо известны специалистам в области фармацевтики. Однако, предпочтительными являются водорастворимые гидрокси-н. алкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза. Сферические частицы могут содержать дополнительно (или альтернативно) водонерастворимый полимер, особенно акриловый полимер, акриловый сополимер, такой как сополимер метакриловой кислоты с этилакрилатом, или этилцеллюлозу. Согласно некоторым вариантам покрытие с продлённым высвобождением наносится на сфероиды, гранулы или мультичастицы матрицы с продлённым высвобождением. В таких случаях покрытие с продлённым высвобождением может включать нерастворимое в воде вещество, такое как (а) воск или его смесь с алифатическим спиртом или (б) шеллак или зеин. Покрытие предпочтительно наносить из водной дисперсии гидрофобного вещества, обеспечивающего продлённое высвобождение.
В некоторых случаях на сфероиды, гранулы или мультичастицы матрицы с продлённым высвобождением, содержащие оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и носитель, необходимо наносить достаточное количество покрытия из водной дисперсии, например, алкилцеллюлозы или акрилового полимера для получения увеличения веса от примерно 2 до примерно 50%, например, от примерно 2 до примерно 25%, для того чтобы получить препарат с продлённым высвобождением. Это покрытие может быть в меньшей или большей степени зависимым, например, от желаемой скорости высвобождения, наличия пластификатора в водной дисперсии или метода его введения.
Для покрытия сфероидов, гранул или мультичастиц матрицы хорошо подходят целлюлозные материалы и полимеры, включая алкилцеллюлозы, способствующие продлённому высвобождению.
Например, таким примером, предпочтительно, является в качестве алкилцеллюлозы этилцеллюлоза, хотя специалисту ясно, что могут быть использованы другие целлюлозные и/или алкилцеллюлозные полимеры, в отдельности или в любой комбинации, для получения всего или части гидрофобного покрытия по изобретению.
Одной из коммерчески доступных дисперсий является водная дисперсия этилцеллюлозы Лциасоа!® (БМС Согр., РЫ1абе1рЫа Репикукаша, И8Л). ЛциасоаГ® получается путём растворения этилцеллюлозы в не смешивающемся с водой органическом растворителе и последующего эмульгирования в воде в присутствии поверхностно-активного вещества и стабилизатора. После гомогенизации с получением субмикронных капель органический растворитель выпаривают под вакуумом, получая псевдолатекс. Во время стадии получения пластификатор в псевдолатекс не вводится. Поэтому перед использованием дисперсии для нанесения покрытия необходимо тщательно смешать Лс.|иасоа1® с подходящим пластификатором.
Другой водной дисперсией этилцеллюлозы является коммерчески доступная 8иге1еа§е® (Со1огсоп 1пс., ХУеЧ Рош1, Реппкукаша, И8Л). Этот продукт получают путём введения пластификатора в дисперсию на стадии её получения. Горячий расплав полимера, пластификатора (дибутилсебацината) и стабилизатора (олеиновая кислота) получают в виде гомогенной смеси, которую затем разбавляют щелочным раствором, чтобы получить водную дисперсию, которую можно сразу наносить на сфероиды, гранулы и мультичастицы матрицы с продлённым высвобождением.
- 8 005627
Согласно другим предпочтительным вариантам данного изобретения материал с продлённым высвобождением представляет собой фармацевтически приемлемый акриловый полимер, включая, но не ограничиваясь этим, сополимеры акриловой и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилатов, цианоэтилметакрилата, полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, сополимер алкиламида метакриловой кислоты, полиметилметакрилат, полиметакрилат, сополимер полиметилметакрилата, полиакриламид, сополимер аминоалкилметакрилаты поли(ангидрид метакриловой кислоты) и сополимеры глицидилметакрилата.
Согласно некоторым предпочтительным вариантам акриловый полимер состоит из одного или более сополимеров аммонийметакрилата. Сополимеры аммонийметакрилата хорошо известны и описаны в Ναΐίοηαΐ Еогши1агу (ΝΡ) XVII как полностью заполимеризованные сополимеры эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием групп четвертичного аммония. Для того, чтобы получить желательный профиль растворения, может быть необходимым применять два или более сополимеров аммонийметакрилата, имеющих разные физические свойства, такие как разные молярные отношения групп четвертичного аммония к нейтральным эфирным группам метакрилатов.
Согласно данному изобретению для получения покрытий, зависимых от рН, могут быть использованы некоторые полимеры типа эфиров полиметакриловой кислоты. Например, существует семейство сополимеров, полученных из диэтиламиноэтилметакрилата и других нейтральных метакриловых эфиров, также известные как сополимеры метакриловой кислоты или полимеры метакрилатов, коммерчески доступные под маркой Еибгадй®, Койт СМВН апб Со. Кд ОапШабГ Сегтапу. Имеется несколько различных видов Еибгадй®. Например, Еибгадй Е представляет собой пример сополимера метакриловой кислоты, который набухает и растворяется в кислой среде. Еибгадй Ь является сополимером метакриловой кислоты, который не набухает при рН > 5,7 и растворяется при рН > 6. Еибгадй 8 не набухает при рН > 6,5 и растворяется при рН > 7. Еибгадй КЬ и Еибгадй К8 набухают в воде, количество воды, абсорбированное этими полимерами, зависит от рН, однако дозированные формы с покрытием на основе Еибгадй КЬ и К8 не являются зависимыми от рН.
Согласно некоторым предпочтительным вариантам акриловое покрытие получено на основе смеси двух акриловых лаков, коммерчески доступных в фирме Койт под маркой Еибгадй® КИЗОИ и Еибгадй® Κ830Ό, соответственно. Еибгадй® КЬЗОИ и Еибгадй® Κ830Ό являются сополимерами эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием групп четвертичного аммония, мольное отношение аммониевых групп к оставшимся нейтральным эфирным группам метакрилатов равно 1:20 в Еибгадй® КИЗОИ и 1:40 в Еибгадй® К830И. Средний молекулярный вес составляет около 150 000. Обозначение КЬ (высокая проницаемость) и К8 (низкая проницаемость) относятся к характеристикам проницаемости этих агентов. Смеси Еибгадй® КЕ/К8 не растворяются в воде в пищеварительных жидкостях. Однако покрытия на их основе набухают в водных растворах и пищеварительных жидкостях и проницаемы для них.
Дисперсии Еибгадй® КЕ/К8 по данному изобретению могут быть смешаны в любом желательном соотношении для получения препарата с продлённым высвобождением, характеризующегося желательным профилем растворения. Желательные препараты с продлённым высвобождением могут быть получены, например с покрытием, содержащим ингибитор (замедлитель), полученным на основе 100% Еибгадй® КЬ, 50% Еибгадй® КЬ и 50% Еибгадй® К8 и 10% Еибгадй® КЬ : 90% Еибгадй® К8. Конечно, специалисту очевидно, что можно также использовать другие акриловые полимеры, такие как, например, Еибгадй® Ь.
В тех случаях, когда покрытие получено из водной дисперсии гидрофобного вещества, способствующего продлённому высвобождению, физические свойства покрытия с продлённым высвобождением можно улучшить за счёт включения эффективного количества пластификатора в состав водной дисперсии гидрофобного вещества. Например, вследствие того, что этилцеллюлоза имеет довольно высокую температуру стеклования и не образует гибкие плёнки в обычных условиях, предпочтительно перед использованием этилцеллюлозного состава с продлённым высвобождением для получения покрытия вводить в этилцелллюлозу пластификатор.
Обычно количество пластификатора, вводимого в раствор для нанесения покрытия, рассчитывается в зависимости от концентрации плёнкообразователя, например, чаще всего это количество равно от примерно 1 до примерно 50% от веса плёнкообразователя. Однако концентрация пластификатора может быть определена только после тщательного изучения поведения конкретного раствора для покрытия и метода его нанесения. Примерами подходящих пластификаторов для этилцеллюлозы являются водонерастворимые пластификаторы, такие как дибутилсебацинат, диэтилфталат, триэтилцитрат, трибутилцитрат и триацетин, хотя могут быть использованы и другие водонерастворимые пластификаторы (такие как ацетилированные моноглицериды, фталаты, касторовое масло и прочее). Для водных дисперсий этилцеллюлозы по изобретению особенно предпочтительным пластификатором является триэтилцитрат.
Примеры подходящих пластификаторов для акриловых полимеров согласно изобретению включают, но не ограничиваются этим, эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат ΝΡ XVI, трибутилцитрат, дибутилфталат и, возможно, 1,2-пропиленгликоль. Оказались подходящими для увеличения эластичности плёнок на основе акриловых полимеров, например, растворов Еибгадй® КЕ/К8, и другие пла
- 9 005627 стификаторы, такие как полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, диэтилфталат, касторовое масло и триацетин. Особенно предпочтительным пластификатором для водных дисперсий этилцеллюлозы по изобретению является триэтилцитрат.
Согласно некоторым вариантам сфероиды, гранулы или мультичастицы матрицы с продлённым высвобождением, содержащие покрытие или не содержащие его, включающие оксикодон или соль оксикодона, отверждаются до тех пор, пока не достигается точка, при которой сфероиды, гранулы или мультичастицы матрицы с продлённым высвобождением обеспечивают стабильное растворение. Эта конечная точка может быть определена при сравнении профиля (кривой) растворения дозированной формы сразу же после отверждения с профилем (кривой) растворения дозированной формы после выдержки в ускоренных условиях хранения, например, по меньшей мере, в течение одного месяца при температуре, равной 40°С, и относительной влажности, равной 75%. Отверждённые составы подробно описаны в патентах США 5 273 760, 5 286 493, 5 500 227, 5 580 578, 5 639 476, 5 681 585 и 6 024 982. Другие примеры составов и покрытий с продлённым высвобождением, которые могут быть использованы согласно данному изобретению, описаны в патентах США 5 324 351, 5 356 467 и 5 472 712.
Помимо вышеуказанных ингредиентов сфероиды, гранулы или мультичастицы матрицы могут также содержать подходящие количества других компонентов, например, разбавителей, смазок, связующих, агентов, способствующих гранулированию, красителей, ароматизаторов и добавок, улучшающих скольжение, которые известны в фармацевтике, в количествах до примерно 50% от веса состава, если это желательно. Количества этих добавок в составе должны быть достаточными для обеспечения желательного эффекта.
Конкретные примеры фармацевтически приемлемых носителей и эксципиентов, которые можно использовать для изготовления оральных дозированных форм, можно найти в НаибЬоок οί Рйагтасеийса1 ΕχοίρίοηΚ Атепсаи Рйагтасеийса1 Аккоаайои (1986), включённой в данное описание в качестве ссылки.
Далее, было установлено, что добавление небольших количеств талька в состав покрытия с продлённым высвобождением уменьшает тенденцию водной дисперсии к слипанию во время получения дозированной формы, тальк действует как полирующий агент.
Осмотические дозированные формы с продлённым высвобождением
Дозированные формы с продлённым высвобождением согласно настоящему изобретению могут быть также получены в виде осмотических дозированных препаратов. Осмотические дозированные формы предпочтительно включают двухслойное ядро, включающее слой лекарства и слой для доставки или выталкивающий слой, при этом двухслойное ядро окружено полупроницаемой стенкой и может иметь по меньшей мере один проход, расположенный в этой стенке.
Термин «проход», используемый для целей данного изобретения, включает апертуру, отверстие, канал, пору, пористый элемент, через которые оксикодон или соль оксикодона могут прокачиваться, диффундировать или мигрировать через волокно, капилляр, пористый слой, пористую вставку, микропористый элемент, пористую композицию. Этот проход может также содержать соединение, которое выходит или вымывается из стенки в жидкой среде с получением, по меньшей мере, одного прохода.
Примеры соединений, образующих проход, включают вымываемые полигликолевую кислоту, полимолочную кислоту, содержащиеся в стенке, желатиноподобное волокно, удаляемый водой поливиниловый спирт, выщелачиваемые соединения, такие как удаляемые жидкостью порообразующие полисахариды, кислоты, соли или окиси. Проход может образоваться при вымывании соединения из стенки, такого как сорбит, сахароза, лактоза, мальтоза или фруктоза, с образованием поры-прохода, обеспечивающего продлённое высвобождение. Проход может иметь любую форму, например круглую, треугольную, квадратную и эллиптическую, способствуя продлённому высвобождению оксикодона или его соли из дозированной формы.
Дозированные формы могут быть изготовлены с одним или более проходами, расположенными на расстоянии друг от друга на одной или более сторонах дозированной формы.
Получение проходов и оборудование для такого получения описаны в патентах США 3 845 770, 3 916 899, 4 063 064 и 4 088 864.
Проходы с размерами и формами, обеспечивающими продлённое высвобождение, адаптированные как пористый материал для высвобождения, образованный вымыванием водой, описаны в патентах США 4 200 098 и 4 285 987.
Согласно некоторым вариантам двухслойное ядро содержит слой с оксикодоном или его солью и вытесняющий или выталкивающий слой. Иногда слой лекарства может содержать также по меньшей мере один полимерный гидрогель. Полимерный гидрогель может иметь средний молекулярный вес от примерно 500 до примерно 6 000 000.
Примеры полимерных гидрогелей включают, но не ограничиваются этим, полимер мальтодекстрина формулы (С6Н12О5)и-Н2О, где и равно 3-7500, и полимер мальтодекстрина со среднечисленным молекулярным весом 500-1250000; полиалкиленоксид, например полиэтиленоксид и полипропиленоксид со средневесовым молекулярным весом 50000-750000, более предпочтительны полиэтиленоксиды со средневесовыми молекулярными весами 100000, 200000, 300000 или 400000; щелочную карбоксиалкилцеллюлозу, где щелочной металл представляет собой натрий или калий, алкил является метилом, этилом,
- 10 005627 пропилом или бутилом, со средневесовым молекулярным весом 10000-175000; и сополимер этилена с акриловыми кислотами, включая метакриловую и акриловую кислоту, со среднечисленным молекулярным весом 10000-500000.
В некоторых случаях слой для доставки лекарства или выталкивающий слой состоит из осмотического полимера. Примеры осмотических полимеров включают, но не ограничиваются этим, полимер, выбранный из группы, состоящей из полиалкиленоксида и карбоксиалкилцеллюлозы. Полиалкиленоксид имеет средневесовой молекулярный вес, равный 1 000 000-10 000 000.
Полиалкиленоксид может быть выбран из группы, состоящей из полиметиленоксида, полиэтиленоксида, полипропиленоксида, полиэтиленоксида, имеющего средний молекулярный вес, равный 1000000, полиэтиленоксида со средним молекулярным весом 5000000, полиэтиленоксида со средним молекулярным весом 7000000, сшитого полиметиленоксида со средним молекулярным весом 1000000 и полипропиленоксида со средним молекулярным весом 1200000.
Типичная осмотическая карбоксиалкилцеллюлоза включает натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, калиевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиэтилцеллюлозы, литиевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиэтилцеллюлозы, карбоксиалкилгидроксиалкилцеллюлозу, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиэтилгидроксиэтилцеллюлозу и карбоксиметилгидроксипропилцеллюлозу. Осмотические полимеры, используемые для изготовления вытеснительного слоя, проявляют градиент осмотического давления при прохождении через полупроницаемую стенку. Осмотические полимеры всасывают жидкость в дозированную форму, набухая и расширяясь при этом с образованием осмотического гидрогеля (известного также как осмогель), при этом они вытесняют оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль из осмотической дозированной формы.
Вытесняющий слой может также включать одно или несколько осмотически эффективных соединений, известных также как осмагенты и как осмотические эффективные растворённые вещества. Они впитывают окружающую жидкость, например, из желудочно-кишечного тракта, попадающую в дозированную форму, и вносят вклад в кинетику доставки лекарства вытеснительным слоем. Примеры осмотически активных соединений включают соединение, выбранное из группы, состоящей из осмотических солей и осмотических карбогидратов.
Примеры конкретных осмагентов включают, но не ограничиваются этим, хлористый натрий, хлористый калий, сульфат магния, фосфат лития, хлорид лития, фосфат натрия, сульфат калия, сульфат натрия, фосфат калия, глюкозу, фруктозу и мальтозу.
Вытеснительный слой может включать гидроксипропилалкилцеллюлозу, имеющую среднечисленный молекулярный вес, равный 9000-450000. Гидроксипропилалкилцеллюлозу выбирают из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилэтилцеллюлозы, гидроксипропилизопропилцеллюлозы, гидроксипропилбутилцеллюлозы и гидроксипропилпентилцеллюлозы.
Вытеснительный слой может содержать нетоксичный пигмент или краситель. Примеры пигментов или красителей включают, но не ограничиваются этим, красящие вещества, указанные в Рооб аиб Огад ЛбтшШгаНои Со1огаи1 (ΡΌ&Ο), такими как ΡΌ&Ο №1 голубой, ΡΌ&Ο №4 красный, красная окись железа, жёлтая окись железа, двуокись титана, углеродная сажа и индиго.
Вытеснительный слой может также содержать для предотвращения окисления ингредиентов антиоксидант. Некоторые примеры антиоксидантов включают, но не ограничиваются этим, соединение, выбранное из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, аскорбилпальмитата, бутилированного гидроксианизола, смеси 2- и 3-трет-бутил-4-гидроксианизолов, бутилированного гидрокситолуола, изоаскорбата натрия, дигидрогваретиновой кислоты, сорбитата калия, бисульфата натрия, метабисульфата натрия, собиновой кислоты, аскорбата калия, витамина Е, 4-хлор-2,6-дитрет-бутилфенола, альфатокоферола и пропилгаллата.
Согласно другим вариантам дозированная форма включает гомогенное ядро, содержащее оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый полимер (например, полиэтиленоксид), может включать дезинтегрант (например, поливинилпирролидон), может содержать ускоритель абсорбции (например, жирную кислоту, поверхностно-активное вещество, хелатирующий агент, соль жёлчной кислоты и т.д.). Гомогенное ядро окружено полупроницаемой стенкой, содержащей проход (как описано выше) для высвобождения оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых случаях полупроницаемая стенка содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из сложного эфира целлюлозы, простого эфира целлюлозы и сложно-простого эфира целлюлозы. Полимеры стенки включают полимер, выбранный из группы, состоящей из ацилата целлюлозы, диацилата целлюлозы, триацилата целлюлозы, ацетата целлюлозы, диацетата целлюлозы, триацетата целлюлозы, ди- и триалкенилатов целлюлозы и моно-, ди- и триалкинилатов целлюлозы. Целлюлозы, использованные согласно данному изобретению, имеют среднечисленный молекулярный вес, равный 20000-7500000.
Дополнительные полупроницаемые полимеры по изобретению включают ацетальдегид ацетата диметилцеллюлозы, этилкарбамат ацетата целлюлозы, метилкарбамат ацетата целлюлозы, пропилкарбамат диацетата целлюлозы, диэтиламиноацетат ацетата целлюлозы, полупроницаемый полиамид, полупроницаемый полиуретин, полупроницаемый сульфированный полистирол, полупроницаемый сшитый поли
- 11 005627 мер, полученный соосаждением полианиона и поликатиона, как описано в патентах США 3173876, 3276586, 3541005, 3541006 и 3546876, полупроницаемые полимеры, как описанные ЬоеЬ и 8оипга)ап в патенте 3133132, полупроницаемые сшитые полистиролы, полупроницаемый сшитый поли(стиролсульфонат натрия), полупроницаемый сшитый поли(винилбензилтриметиламмоний хлорид) и полупроницаемые полимеры с проницаемостью по жидкости, равной 2,5х10-8 - 2,5х10-2 (см2 /ч.атм), выраженной как разница гидростатического или осмотического давления при прохождении через полупроницаемую стенку. Другие полимеры, используемые по данному изобретению, известны из патентов США 3845770, 3916899 и 4160020, из НапбЬоок ой Соттоп Ро1утег§, 8еой 1. К. и 1. Кой) 1971, СКС Рге§8, С1еуе1апб, ОЫо.
Согласно некоторым вариантам предпочтительно, чтобы полупроницаемая стенка была нетоксичной, инертной и сохраняла физическую и химическую целостность в течение срока отпуска лекарства. Иногда дозированная форма содержит связующее. Примером связующего является, но не ограничивается этим, терапевтически приемлемый виниловый полимер со средневязкостным молекулярным весом 5000-350000, выбранный из группы, состоящей из поли-н-виниламида, поли-н-винилацетамида, поливинилпирролидона, известного также как поли-н-винилпирролидон, поли-н-винилкапролактона, поли-н-винил-5-метил-2-пирролидона и сополимеров н-винилпирролидона с соединением, выбранным из группы, состоящей из винилацетата, винилового спирта, винилхлорида, винилфторида, винилбутирата, виниллаурата и винилстеарата. Другие связующие включают, например, смолу акации, крахмал, желатин и гидроксипропилалкилцеллюлозу со средним молекулярным весом, равным 9200 - 250000.
Согласно некоторым вариантам дозированная форма содержит смазывающий агент, который может быть использован во время изготовления дозированной формы, чтобы предотвратить налипание на стенку головки или поверхность штампа. Примеры смазывающих агентов включают, но не ограничиваются этим, стеарат магния, стеарат натрия, стеариновую кислоту, стеарат кальция, олеат магния, олеиновую кислоту, олеат калия, каприловую кислоту, стеарилфумарат натрия и пальмитат магния.
Согласно некоторым предпочтительным вариантам данного изобретения оно относится к терапевтической композиции, содержащей 1-640 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли, 25500 мг полиалкиленоксида со средним молекулярным весом 150000 - 500000, 1-50 мг поливинилпирролидона со средним молекулярным весом 40000 и 0-7,5 мг смазывающего агента.
Согласно другому аспекту данное изобретение относится также к способу введения 1-640 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли путём перорального приёма 1-640 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли пациентом, причем оксикодон или его соль вводятся из дозированной формы, содержащей полупроницаемую стенку, проницаемую для водно-биологической жидкости и непроницаемой для оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли, при этом указанная полупроницаемая стенка окружает внутреннее пространство, включающее композицию на основе оксикодона и вытесняющую композицию, а указанная композиция на основе оксикодона содержит 1-640 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли, 25-500 мг полиалкиленоксида со средним молекулярным весом 150000-500000, 1-50 мг поливинилпирролидона со средним молекулярным весом 40000 и 07,5 мг смазывающего агента, а вытесняющая композиция содержит 15-250 мг полиалкиленоксида со средним молекулярным весом 3000000-7500000, 0-7,5 мг осмагента, 1-50 мг гидроксиалкилцеллюлозы, 010 мг окиси железа, 0-10 мг смазывающего агента и 0-10 мг антиоксиданта, в полупроницаемой стенке имеется проход для доставки оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли из дозированной формы за счёт всасывания жидкости через полупроницаемую стенку в дозированную форму, что вызывает распределение оксикодона или его соли и расширение вытеснительной композиции и вытеснение композиции на основе оксикодона или его соли через проход, при этом за счёт действия дозированной формы оксикодон или его соль доставляются в организм с терапевтически эффективной дозой со скоростью, регулируемой в течение протяжённого промежутка времени.
Дозированные формы по изобретению могут содержать одно или насколько покрытий, пригодных для регулирования высвобождения или для защиты состава. Согласно одному из вариантов покрытия наносят для того, чтобы получить зависимое от значения рН или не зависимое от значения рН высвобождение, например, при действии желудочно-кишечной (С1) жидкости. Когда желательно получить покрытие, зависимое от значения рН, покрытие получают таким образом, чтобы обеспечить оптимальное высвобождение независимо от изменений рН окружающей жидкости, например в ΟΙ-тракте. Другие предпочтительные варианты включают зависимое от значения рН покрытие, которое высвобождает оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в нужных областях ΟΙ-тракта, например, в желудке или в тонкой кишке, при этом обеспечивается профиль абсорбции, который способен привести к, по меньшей мере, примерно 12-часовому и, предпочтительно, примерно 24-х часовому или более длительному периоду обезболивающего действия у пациента. Можно также получить композиции, которые высвобождают часть дозы в одной нужной области ΟΙ-тракта, например в желудке, и высвобождают остальную часть дозы в другой области ΟΙ-тракта, например в тонкой кишке.
Составы по изобретению с покрытиями, зависимыми от рН, могут также обладать эффектом повторяющегося действия, когда на незащищённое лекарство наносят энтеропокрытие и лекарство высвобождается в желудке, в то время как оставшаяся часть, будучи защищенной энтеропокрытием, высвобожда
- 12 005627 ется далее в желудочно-кишечном тракте. Покрытия, зависящие от рН, которые могут быть использованы согласно данному изобретению, включают вещество, обеспечивающее продлённое высвобождение, такое как, например, шеллак, ацетатфталат целлюлозы (САР), поливинилацетатфталат (РУАР), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и сополимеры эфиров метакриловой кислоты, зеин и т.п.
В некоторых случаях в составы согласно данному изобретению включают эффективное количество оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли в виде формы немедленного высвобождения. Эта форма с немедленным высвобождением оксикодона или его соли включается в количестве, эффективном для уменьшения времени, требующегося для достижения максимальной концентрации оксикодона в крови (например, в плазме), то есть Ттах уменьшается. За счёт включения такого эффективного количества немедленно высвобождающегося оксикодона или его соли в состав единичной дозы можно уменьшить проявление довольно сильных болей у пациентов. В таких случаях эффективное количество оксикодона или соли оксикодона в виде формы с немедленным высвобождением может быть нанесено в виде покрытия на таблетки по изобретению. Например, когда длительное высвобождение оксикодона или соли оксикодона из состава обусловлено наличием покрытия с продлённым высвобождением, слой с немедленным высвобождением можно наносить на покрытие с продлённым высвобождением. С другой стороны, слой с немедленным высвобождением может быть нанесен на поверхность таблеток, в то время как оксикодон или соль оксикодона вводится в состав матрицы с продлённым высвобождением. Специалистам очевидно, что существуют и другие альтернативные способы введения немедленно высвобождающегося оксикодон или его соли в состав. Такие альтернативы охватываются нижеследующей формулой изобретения.
Согласно ещё одному варианту дозированные формы с продлённым высвобождением по изобретению кроме оксикодона или соли оксикодона могут дополнительно включать неопиоидное лекарство, которое может или не может действовать синергически вместе с оксикодоном или его солью. Такие неопиоидные лекарства, предпочтительно, оказывают дополнительное обезболивающее действие и включают, например, аспирин, ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные средства (Ν8ΑΙΌ8), например ибупрофен, кетопрофен и т.п.; антагонисты рецептора Ν-метил-О-аспартат (ΝΜΌΑ), например морфинаны, такие как декстрометорфан, декстрорфан или кетамин; ингибиторы циклооксигеназы-ΙΙ (ингибиторы СОХ-ΙΙ) и/или антагонисты рецептора глицина.
Согласно некоторым вариантам данное изобретение позволяет применять меньшие дозы оксикодона или соли оксикодона путём включения дополнительного неопиоидного анальгетика, такого как, например, Ν8ΑΙΌ или СОХ-2. За счёт применения меньших количеств одного или обоих лекарств можно уменьшить побочные эффекты, связанные с эффективным лечением боли у людей.
Подходящие нестероидные противовоспалительные агенты включают ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксовую кислоту, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, нифлумовую кислоту, толфенамовую кислоту, дифлуризал, флуфенисал, пироксикам, судоксикам, изоксикам, их фармацевтически приемлемые соли, их смеси и т.п. Специалистам известны подходящие дозы этих лекарств.
Антагонисты рецептора Ν-метил-Э-аспартата (ΝΜΌΑ) хорошо известны и охватывают, например, морфинаны, такие как декстрометорфан или декстрорфан, кетамин или их фармацевтически приемлемые соли. Для целей данного изобретения термин «антагонист ΝΜΌΑ» охватывает также лекарства, которые, по меньшей мере частично, ингибируют основную часть внутриклеточной последовательности активации рецептора ΝΜΌΑ, например, ганглиозид, такой как СМ| или СТц,, фенотиазин, такой как трифлуоперазин или нафталин-сульфонамид, такой как №(6-аминогексил)-5-хлор-1-нафталинсульфонамид. Утверждается, что эти лекарства ингибируют развитие толерантности к и/или зависимости от аддиктивных лекарств, например наркотических анальгетиков, таких как морфин, кодеин и т.д. (патенты США 5 321 012 и 5 556 838) и лечат хроническую боль (патент США 5 502 058). Антагонист ΝΜΌΑ может содержаться один или в сочетании с местным анестезирующим средством, таким как лидокаин, как описано в указанных патентах.
Лечение хронической боли с применением антагонистов рецепторов глицина и идентификация таких лекарств описаны в патенте США 5514680.
Из уровня техники известны ингибиторы СОХ-2, известно, что многие химические структуры ингибируют циклооксигеназу-2. Ингибиторы СОХ-2 описаны, например, в патентах США 5616601, 5604266, 5593994, 5550142, 5536752, 5521213, 5475995, 5639780, 5604253, 5552422, 5510368, 5436265, 5409944 и 5130311. Предпочтительные ингибиторы СОХ-2 включают целекоксиб (8С-58635), ЭиР-697, флосулид (ССР-28238), мельксикам, 6-метокси-2-нафтилуксусную кислоту (6-ΜΝΑ), МК-966 (известный также как νίοχχ), набуметон (пролекарство 6-ΜΝΑ), нимесулид, Ν8-398, 8С-5766, 8С-58215, Т-614 или их комбинации. Дозы ингибитора СОХ-2 порядка от примерно 0,005 мг до примерно 140 мг на кг веса пациента в день являются терапевтически эффективными в комбинации с оксикодоном или солью окси
- 13 005627 кодона. Можно также вводить пациенту от примерно 0,25 мг до примерно 7 г в день ингибитора СОХ-2 в сочетании с оксикодоном или солью оксикодона.
Согласно ещё одному варианту можно вводить опиоидное лекарство, которое обеспечивает действие, отличающееся от обезболивающего, например противокашлевое средство, отхаркивающее средство, противоотёчное средство, антигистаминное лекарство, местные анестетики и т.п.
Доно.тните'.тьный (неопиоидный) терапевтический агент можно вводить в виде формы с продлённым высвобождением или формы с немедленным высвобождением. Дополнительное лекарство можно вводить в матрицу с продлённым высвобождением наряду с оксикодоном или его солью, вводить в дозированную форму можно в виде порошка, гранулята и т.д. или же можно вводить его в виде отдельного слоя с продлённым высвобождением или слоя с немедленным высвобождением.
Оральные твёрдые дозированные формы по изобретению могут содержать низкую концентрацию опиоида. Оральные твёрдые дозированные формы по изобретению, обеспечивающие продлённое высвобождение, можно вводить значительно меньшими ежедневными дозами, чем обычные продукты с немедленным высвобождением, при этом разницы в обезболивающем действии нет. При сравнимых дневных дозировках большая эффективность может быть достигнута при применении оральных твёрдых дозированных форм с продлённым высвобождением по данному изобретению по сравнению с обычными продуктами с немедленным высвобождением.
Настоящее изобретение будет описано ниже со ссылкой на нижеследующие примеры. Однако следует иметь в виду, что нижеследующие примеры приведены только для иллюстрации изобретения и не ограничивают его.
Пример 1.
Таблетки, содержащие матрицу с продлённым высвобождением оксикодона, получают из состава, указанного в табл. 1 ниже.
Таблица 1
Ингредиенты
Оксикодон НС1
Высушенная распылением лактоза
Повидон___________
Еис1га§11 К830Р (тв.)
Триацетин__________
Стеариновый спирт
Тальк_______________
Стеарат магния______
ОрабгуКеб Υ81-15597Очищенная вода_____
Всего * Используется в процессе получения и остаётся в продукте только как остаточная влага.
Способ получения включает следующее:
1. Гранулирование: нанесите дисперсию Еибгадй/триацетин на гидрохлорид оксикодона высушенную распылением лактозу и повидон с применением гранулятора с псевдоожиженным слоем.
2. Размельчение: выгрузите гранулят и пропустите через мельницу с отверстиями около 1 мм (сито 18 меш).
3. Введение воска: расплавьте стеариновый спирт при температуре около 50°С и добавьте к измельчённому грануляту в смесителе с большими сдвиговыми усилиями. Дайте смеси охладиться до комнатной температуры на подносах или в псевдоожиженном слое.
4. Измельчение: пропустите охлаждённый гранулят через мельницу с ситом примерно 18 меш.
5. Смазка: добавьте тальк и стеарат магния к грануляту в смесителе.
6. Прессование: осуществите прессование гранулята в таблетки с применением пресса КШап® ТаЫек
7. Плёночное покрытие: нанесите водное плёночное покрытие на таблетки, используя вращающийся противень.
Пример 2.
Осмотические таблетки с продлённым высвобождением оксикодона получают из состава, указанного ниже в табл. 2.
- 14 005627
Таблица 2 _______Ингредиенты Слой лекарства______
Оксикодон НС1 Полиэтиленоксид Повидон
Стеарат магния______
Вытеснительный слой
Полиэтиленоксид
Хлористый натрий
Г идроксипропилметилцеллюлоза
Окись железа
Стеарат магния внт
Полупроницаемая стенка Ацетат целлюлозы
Кол-во/ед. (мг)
35,20
130,24
8,8
1,76
85,96
40,50
6,75
1,35
0,34
0,10
38,6
Дозированную форму вышеуказанного состава готовят по следующему методу.
Вначале добавляют 175 г гидрохлорида оксикодона, 647,5 г полиэтиленоксида со средним молекулярным весом 200000 и 43,75 г поливинилпирролидона со средним молекулярным весом 40000 в смеситель и перемешивают в течение 10 мин. Затем к смеси добавляют при непрерывном перемешивании в течение 10 мин 331 г денатурированного безводного спирта. Мокрый гранулят пропускают через сито 20 меш, дают высохнуть при комнатной температуре в течение 20 ч и затем пропускают через сито 16 меш. Затем гранулятор перемещают в смеситель, перемешивают и добавляют 8,75 г смазки - стеарата магния.
Затем получают вытесняющую или выталкивающую композицию для вытеснения композиции на основе гидрохлорида оксикодона следующим образом: сначала 3910 г гидроксипропилметилцеллюлозы со средним молекулярным весом 11200 растворяют в 45339 г воды. Затем 101 г бутилированного гидрокситолуола растворяют в 650 г денатурированного безводного спирта. Потом добавляют 2,5 кг водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы к спиртовому раствору бутилированного гидрокситолуола при непрерывном перемешивании. Затем приготовление раствора связующего завершают при добавлении оставшегося водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы к спиртовому раствору бутилиро ванного гидрокситолуола.
Затем 36000 г хлористого натрия подают в мельницу Эиабго Сот11®, снабжённую ситом 21 меш. Затем 1200 г окиси железа пропускают через сито 40 меш. Затем эти вещества, пропущенные через сито, 76400 г фармацевтически приемлемого полиэтиленоксида со средним молекулярным весом 7500000, 2500 г гидроксипропилметилцеллюлозы со средним молекулярным весом 11200 добавляют в чашу гранулятора О1ай® Р1шб Веб. Чаша соединена с гранулятором, и начинают процесс гранулирования. Затем сухие порошки суспендируют воздухом и перемешивают в течение 10 мин. Затем раствор связующего распыляют через 3 сопла на порошок. Мониторинг грануляции во время процесса следующим образом: скорость распыления всего раствора составляет 800 г/мин; температура на входе равна 43°С, скорость потока воздуха равна 4300 м3/ч. В конце стадии распыления раствора 45033 г полученных гранулированных частиц с покрытием подвергают сушке в течение 35 мин.
Гранулы с покрытием пропускают через мельницу Эиабго Сот11® с ситом 8 меш. Гранулят перемещают в опрокидыватель То1е®, перемешивают и смешивают со смазкой - 281,7 г стеарата магния.
Затем композицию, включающую гидрохлорид оксикодона и вытесняющую композицию, прессуют в двухслойные таблетки на прессе КШап® ТаЫеТ Сначала добавляют 176 мг композиции на основе гидрохлорида оксикодона в полость пресса и предварительно прессуют, после этого вводят 135 мг вытесняющей композиции и прессуют слои под давлением головки пресса 3 мт (метрич. тонны) с получением слоистых частиц диаметром 11/32 дюйма (0,873 см).
Двухслойные частицы окружены полупроницаемой стенкой. Композиция, образующая стенку, включает 100% ацетата целлюлозы, содержащей 39,8% ацетатных групп. Эту образующую стенку композицию растворяют в смеси ацетон: вода (95:5 вес/вес) с получением раствора, содержащего 4% твёрдого вещества. Композицию, образующую стенку, распыляют на двухслойные частицы и вокруг них в устройстве Уес1ог ® Н1-Соа1ег 24 дюйма (60 см). Затем через полупроницаемую стенку для соединения слоя оксикодона с наружной стороной дозированной формы просверливают один проход размером 20 мил (0,508 мм). Остаточный растворитель удаляют путём сушки в течение 72 ч при 45°С и влажности 45%. Затем осмотические дозированные системы сушат при 45°С в течение 4 ч для удаления избытка влаги. Получаемые дозированные формы содержат 35,20 мг гидрохлорида оксикодона, 130,24 мг полиэтиленоксида со средним молекулярным весом 200000, 8,80 мг поливинилпирролидона со средним молекулярным весом 40000 и 1,76 мг стеарата магния. Вытесняющая композиция содержит 85,96 мг полиэтиле
- 15 005627 ноксида со средним молекулярным весом 7500000, 40,50 мг хлористого натрия, 6,75 гидроксипропилметилцеллюлозы, 1,35 мг красной окиси железа, 0,34 мг стеарата магния, 0,10 мг бутилированного гидрокситолуола. Полупроницаемая стенка содержит 38,6 мг ацетата целлюлозы, содержащего 39,8% ацетатных групп. Дозированная форма содержит один проход размером 20 мил (0,508 мм).
Пример 3.
Осмотические таблетки с продлённым высвобождением оксикодона получают из состава, приведённого ниже в табл. 3.
Таблица 3
Ингредиенты | Соединение в % |
Слой лекарства | Содержание слоя лекарства в % |
Гидрохлорид оксикодона | 28,8 |
Полиэтиленоксид | 64,2 |
Повидон | 6 |
Стеарат магния | 1 |
Вытеснительный слой | Содержание вытеснительного слоя в % |
Полиэтиленоксид | 63,675 |
Хлорид натрий | 30 |
Г идроксипропилметилцеллюлоза | 5 |
Окись железа | 1 |
Стеарат магния | 0,25 |
ВИТ | 0,075 |
Содержание полупроницаемой стенки в % | |
Полупроницаемая стенка | |
Ацетат целлюлозы | 95 |
Полиэтиленгликоль | 5 |
Дозированная форма вышеуказанного состава была получена следующим образом.
Сначала в смеситель с планетарной мешалкой помещают 1728 г гидрохлорида оксикодона, 3852 г полиэтиленоксида со средним молекулярным весом 200 000 и 360 мг поливинилпирролидона со средним молекулярным весом 40000. Затем сухие вещества перемешивают в течение 10 мин. Затем к смеси медленно добавляют 1616 г денатурированного безводного этилового спирта при непрерывном перемешивании в течение 15 мин. Затем только что полученный мокрый гранулят пропускают через сито 20 меш, дают высохнуть при комнатной температуре в течение 20,5 ч и пропускают через сито 16 меш. Потом гранулят перемещают в смеситель с планетарной мешалкой, перемешивают и добавляют 59,8 г смазывающего агента - стеарата магния.
Далее готовят вытесняющую композицию: сначала готовят раствор связующего растворением 3910 г гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей средний молекулярный вес, равный 11200, в 45339 г воды. После этого 101 г бутилированного гидрокситолуола растворяют в 650 г денатурированного безводного спирта. При непрерывном перемешивании к раствору бутилированного гидрокситолуола добавляют примерно 2,5 кг раствора гидроксипропилметилцеллюлозы в воде. Приготовление раствора связующего завершают добавлением оставшегося раствора гидроксипропилметилцеллюлозы в воде опять при непрерывном перемешивании.
Затем 36000 г хлористого натрия пропускают через мельницу Рнабго СотИ®, используемую для уменьшения размеров частиц хлористого натрия. Для сортировки размеров частиц их также пропускают через другую мельницу с ситом 21 меш. Затем 1200 г окиси железа пропускают через сито 40 меш. После этого все эти отсортированные вещества, 76400 г фармацевтически приемлемого полиэтиленоксида со средним молекулярным весом 7000000, 2520 г гидроксипропилметилцеллюлозы со средним молекулярным весом 11200 помещают в бункер гранулятора О1а11 Г1шб Веб. Бункер соединен с гранулятором и начинают гранулирование. Затем сухие порошки суспендируют потоком воздуха и перемешивают в течение 10 мин. Затем раствор связующего распыляют через три сопла на порошок.
При распылении раствора связующего в течение 10 с каждые 1,5 мин встряхивают фильтровальные мешки для предотвращения возможного осаждения полимера из-за слипания. После окончания распыления 45033 г полученных гранулированных частиц с покрытием подвергают сушке в течение 35 мин. Затем устройство отключают и гранулы с покрытием удаляют из гранулятора. Гранулы с покрытием отсортировывают в Рнабго СотИ на сите 8 меш. Гранулят подают в То!е ТитЫег, перемешивают, вводят 281,7 г стеарата магния в качестве смазки.
Затем композицию на основе гидрохлорида оксикодона и вытесняющую композицию прессуют с получением двухслойных таблеток, применяя пресс КШап® ТаЫе1. Вначале в полость пресса загружают
- 16 005627
434 мг композиции на основе гидрохлорида оксикодона и предварительно прессуют, затем добавляют вытеснительную композицию и прессуют слои под давлением примерно 3 метр.т с получением овальных слоистых частиц размером 0,700 дюйма (1,78 см) х 0,375 дюйма (0,95 см).
Двухслойные частицы заключают в полупроницаемую оболочку. Композиция оболочки содержит 95% целлюлозы, содержащей 39,8% ацетильных групп, и 5% полиэтиленгликоля с молекулярным весом 3350. Эту композицию растворяют в смеси ацетон:вода (95:5 вес/вес) с получением раствора, содержащего 4% твёрдых веществ. Композицию оболочки наносят распылением на двухслойные частицы в устройстве 24 Уес1ог Ηΐ® Соа1ег.
Затем в полупроницаемой стенке для соединения слоя лекарство с внешней стороны дозирующей системы в этой стенке просверливают два канала размером 30 мил (0,762 мм). Остаточный растворитель удаляют путём сушки в течение 4 ч при 50°С и влажности 50%. После этого осмотические дозированные формы сушат в течение 4 ч при 50°С для удаления избытка влаги. Дозированная форма, полученная этим способом, содержит 28,8% гидрохлорида оксикодона, 64,2% полиэтиленоксида со средним молекулярным весом 200000, 6% поливинилпирролидона со средним молекулярным весом 40000 и 1% стеарата магния. Вытесняющая композиция включает 63,675% полиэтиленоксида, имеющего средний молекулярный вес 7000000, 30% хлористого натрия, 5% гидроксипропилметилцеллюлозы со средним молекулярным весом 11200, 1% окиси железа, 0,075% бутилированного гидрокситолуола и 0,25% стеарата магния. Полупроницаемая оболочка содержит 95 вес.% ацетата целлюлозы, содержащего 39,8% ацетильных групп, и 5,0 вес.% полиэтиленгликоля со средним молекулярным весом 3350. Дозированная форма имеет два канала, 30 мил (0,762 мм) и характеризуется средней скоростью высвобождения гидрохлорида оксикодона, равной примерно 5 мг/ч.
Другие варианты дозированной формы могут содержать от 65 до 100 вес.% целлюлозного полимера, выбранного из группы, состоящей из сложного эфира целлюлозы, диэфира целлюлозы, триэфира целлюлозы, простого эфира целлюлозы, сложно-простого эфира целлюлозы, ацилата целлюлозы, диацилата целлюлозы, триацетата целлюлозы, ацетатбутирата целлюлозы и т.п. Композиция стенки может также содержать от 0 до 40 вес.% простого эфира целлюлозы, выбранного из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы и от 0 до 20 вес.% полиэтиленгликоля. Общий вес всех компонентов, образующий стенку, равен 100 вес.%. Полупроницаемые полимеры, используемые для изготовления стенки дозированной формы, описаны в патентах США 3845770, 3916899, 4008719, 4036228 и 4111021.
В других предпочтительных вариантах стенка содержит селективно проницаемый простой эфир целлюлозы - этилцеллюлозу. Этилцеллюлоза содержит этоксигруппу со степенью замещения от примерно 1,4 до 3,0, что эквивалентно содержанию этоксигрупп, равному 40-50%, и величине вязкости 7-100 сП или больше. Более конкретно, композиция стенки содержит 45-85% этилцеллюлозы, от 5 до 30 вес.% гидроксипропилцеллюлозы и от 5 до 30 вес.% полиэтиленгликоля, общее количество всех компонентов, образующих стенку, составляет 100 вес.%. Согласно ещё одному варианту композиция стенки содержит 45-80% этилцеллюлозы, от 5 до 30 вес.% гидроксипропилцеллюлозы, от 2 до 20 вес.% поливинилпирролидона, общее количество всех компонентов, образующих стенку, равно 100 вес.%.
Пример 4.
Капсулы, содержащие 10 мг оксикодона, с продлённым высвобождением, получают из состава, приведённого ниже в табл. 4.
Таблица 4
Ингредиенты | Кол-во/ед. (мг) |
Гидрохлорид оксикодона | 10,0 |
Стеариновая кислота | 8,25 |
Стеариловый спирт | 24,75 |
Еис1га§й К.8РО | 77 |
Всего | 120 |
Вышеуказанный состав готовят следующим образом:
1. Хлопья стеаринового спирта перемешивают в ударной мельнице.
2. Смешивают гидрохлорид оксикодона, стеариновую кислоту, стеариновый спирт и Еийгадй Κ8ΡΘ в подходящем блендере/смесителе.
3. Непрерывно подают смесь в двухшнековый экструдер при повышенных температурах и полученные жгуты помещают на конвейер.
4. Жгуты охлаждаются на конвейере.
5. Жгуты разрезают на гранулы размером 1 мм в грануляторе.
6. Отсортировывают пыль и гранулы чрезмерно большого размера с получением гранул размером примерно 0,8 - 1,4 мм.
7. Заполняют капсулы из расчёта 120 мг/капсулу (заполняют капсулы размера 2).
- 17 005627
Затем проверяют растворимость гранул по следующей методике.
Растворение определяют с использованием оптиковолоконного УФ-прибора иЗР 1 (корзина) со скоростью 100 об/мин в 900 мл условного желудочного сока (ЗОР) и в 900 мл условной кишечной жидкости (З1Е).
Данные приведены ниже в табл. 4А.
Таблица 4 А
Время, (час) | % Растворения в ЗОЕ | % Растворения в ЗГЕ |
1 | 15 | 10 |
2 | 22 | 15 |
4 | 32 | 22 |
8 | 44 | 29 |
12 | 53 | 34 |
18 | 62 | 40 |
24 | 66 | 44 |
Пример 5.
Капсулы, содержащие 160 мг оксикодона, с продлённым высвобождением, получены из состава, приведённого ниже в табл. 5.
Таблица 5
Ингредиенты | Кол-во/ед. (мг) |
Гидрохлорид оксикодона | 160 |
Стеариновая кислота | 80 |
Стеариловыи спирт | 20 |
ЕиЗга§11 КЗРО | 140 |
Всего | 400 |
Состав был получен следующим образом:
1. Хлопья стеаринового спирта перемешивают в ударной мельнице.
2. Смешивают гидрохлорид оксикодона, стеариновую кислоту, стеариновый спирт и ЕибгадД КЗРО в подходящем блендере/смесителе.
3. Непрерывно подают смесь в двухшнековый экструдер при повышенных температурах и полученные жгуты помещают на конвейер.
4. Жгуты охлаждаются на конвейере.
5. Жгуты разрезают на гранулы размером 1 мм в грануляторе.
6. Отсортировывают пыль и гранулы чрезмерно большого размера с получением гранул размером примерно 0,8 - 1,4 мм.
7. Заполняют капсулы из расчёта 400 мг/капсулу (заполняют капсулы размера 00).
Метод растворения.
Затем определяют растворение гранул по следующему методу.
Растворение определяют с использованием оптиковолоконного УФ-прибора иЗР 1 (корзина) со скоростью 100 об/мин в 900 мл условного желудочного сока (ЗОЕ) и в 900 мл условной кишечной жидкости (З1Е).
Данные приведены ниже в табл. 5А.
Таблица 5 А
Время, (час) | % Растворения в ЗОЕ | % Растворения в 8ΙΓ |
1 | 32 | 20 |
2 | 47 | 28 |
4 | 66 | 42 |
8 | 86 | 60 |
12 | 93 | 70 |
18 | 95 | 77 |
24 | 95 | 80 |
Многие другие варианты данного изобретения очевидны специалистам и находятся в объёме данного изобретения, определяемом формулой изобретения.
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Оральная дозированная форма с продлённым высвобождением для введения по схеме один раз в день, включающая фармацевтически приемлемую матрицу, содержащую анальгетически эффективное количество оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и вещество, способствующее продлённому высвобождению, причём указанная дозированная форма обеспечивает обезболивающий эффект в течение по меньшей мере 24 ч после перорального введения в стационарном состоянии людям и указанная дозированная форма обеспечивает среднюю величину отношения С24/Стах оксикодона, равную 0,6-1,0 после перорального введения в стационарном состоянии указанным пациентам.
- 2. Оральная дозированная форма с продлённым высвобождением для введения по схеме один раз в день, включающая множество фармацевтически приемлемых матриц, содержащих анальгетически эффективное количество оксикодона или его соли и вещество, способствующее продлённому высвобождению, причём указанная дозированная форма обеспечивает обезболивающий эффект в течение по меньшей мере 24 ч после перорального введения в стационарном состоянии людям и среднюю величину отношения С24/Стах оксикодона, равную 0,6 - 1,0 после перорального введения в стационарном состоянии указанным пациентам.
- 3. Дозированная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она обеспечивает среднюю величину Ттах оксикодона, равную от 2 до 17 ч, от 8 до 16 ч, от 12 до 16 ч и от 6,5 до 17 ч после введения в стационарном состоянии людям.
- 4. Дозированная форма по п.1 или 3, отличающаяся тем, что матрица является практически гомогенной.
- 5. Дозированная форма по п.4, отличающаяся тем, что она содержится в желатиновой капсуле или сформована в виде таблетки.
- 6. Дозированная форма по п.2 или 3, отличающаяся тем, что указанное множество матриц содержится в желатиновой капсуле и/или указанное множество матриц содержится в виде таблетки.
- 7. Дозированная форма по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что указанный оксикодон или его фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве от 5 до 640 мг.
- 8. Дозированная форма по п.7, отличающаяся тем, что указанная фармацевтически приемлемая соль оксикодона является гидрохлоридом оксикодона.
- 9. Дозированная форма по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что она обеспечивает среднюю величину отношения С24/Стах, равную 0,7-1,0, 0,7-0,99 или 0,8-0,95 после введения в стационарном состоянии указанным пациентам.
- 10. Дозированная форма по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что она обеспечивает ίη νίίτο скорость высвобождения оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли, измеренную по методу И8Р Вакке!: при скорости 100 об./мин в 900 мл водного буфера при рН от 1,6 до 7,2 при 37°С, равную от 0 до 40% через 1 ч, от 8 до 70% через 4 ч, от 20 до 80% через 8 ч, от 30 до 95% через 12 ч, от 35 до 95% через 18 ч и более 50% через 24 ч.
- 11. Оральная дозированная форма с продлённым высвобождением, включающая (а) двухслойное ядро, содержащее (ί) слой лекарства, включающий анальгетически эффективное количество оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и (ίί) вытеснительный слой, включающий осмополимер, и (б) полупроницаемую стенку, окружающую двухслойное ядро, содержащую проход, расположенный в указанной стенке для высвобождения оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли, причём указанная дозированная форма обеспечивает обезболивающий эффект в течение по меньшей мере 24 ч после перорального введения в стационарном состоянии людям и среднюю величину отношения С24/Стах оксикодона, равную 0,6-1,0, после перорального введения в стационарном состоянии указанным пациентам.
- 12. Дозированная форма по п.11, отличающаяся тем, что она обеспечивает среднюю величину Ттах оксикодона, равную от 2 до 17 ч или от 8 до 16 ч, от 12 до 16 ч после перорального введения в стационарном состоянии.
- 13. Дозированная форма по п.11 или 12, отличающаяся тем, что указанный вытеснительный слой дополнительно содержит осмагент, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из осмотических солей и осмотических карбогидратов.
- 14. Дозированная форма по любому из пп.11-13, отличающаяся тем, что оксикодон или его фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве от 5 до 640 мг.
- 15. Дозированная форма по п.14, отличающаяся тем, что указанная фармацевтически приемлемая соль оксикодона является гидрохлоридом оксикодона.
- 16. Дозированная форма по любому из пп.11-14, отличающаяся тем, что она обеспечивает среднюю величину отношения С24/Стах, равную 0,7-0,99 или 0,8-0,95, после введения в стационарном состоянии.
- 17. Дозированная форма по любому из пп.11-16, отличающаяся тем, что она обеспечивает ίη νίίτο скорость высвобождения оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли, измеренную по методу- 19 005627И8Р Вакке! при скорости 100 об/мин в 900 мл водного буфера при рН от 1,6 до 7,2 при 37°С, равную от 0 до 40% через 1 ч, от 8 до 70% через 4 ч, от 20 до 80% через 8 ч, от 30 до 95% через 12 ч, от 35 до 95% через 18 ч и более 50% через 24 ч.
- 18. Применение любой из дозированных форм по пп.1-17 для изготовления фармацевтического препарата для лечения боли для обеспечения обезболивающего эффекта в течение по меньшей мере 24 ч и средней величины отношения С24/Стах оксикодона, равной 0,6-1,0 у пациентов после введения в стационарном состоянии указанным пациентам.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28821101P | 2001-05-02 | 2001-05-02 | |
PCT/US2002/014024 WO2002087512A2 (en) | 2001-05-02 | 2002-05-02 | Once-a-day oxycodone formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200301165A1 EA200301165A1 (ru) | 2004-06-24 |
EA005627B1 true EA005627B1 (ru) | 2005-04-28 |
Family
ID=23106212
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200301165A EA005627B1 (ru) | 2001-05-02 | 2002-05-02 | Лекарственное средство на основе оксикодона |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7846476B2 (ru) |
EP (5) | EP2269585A3 (ru) |
JP (5) | JP4656815B2 (ru) |
KR (9) | KR20070030335A (ru) |
CN (2) | CN1514721A (ru) |
AU (1) | AU2002303614B2 (ru) |
CA (3) | CA2601222C (ru) |
CZ (2) | CZ304442B6 (ru) |
DK (3) | DK2281555T3 (ru) |
EA (1) | EA005627B1 (ru) |
ES (3) | ES2530719T3 (ru) |
HK (3) | HK1065482A1 (ru) |
HR (2) | HRP20030951B1 (ru) |
HU (1) | HUP0401601A3 (ru) |
IL (5) | IL158723A0 (ru) |
IS (1) | IS7011A (ru) |
MA (1) | MA27128A1 (ru) |
ME (1) | ME00330B (ru) |
MX (1) | MXPA03010079A (ru) |
NO (3) | NO337039B1 (ru) |
NZ (3) | NZ587010A (ru) |
PL (2) | PL221881B1 (ru) |
PT (2) | PT1416921E (ru) |
RS (3) | RS52577B (ru) |
SI (3) | SI2281555T1 (ru) |
SK (2) | SK288514B6 (ru) |
TN (1) | TNSN03108A1 (ru) |
UA (3) | UA81224C2 (ru) |
WO (1) | WO2002087512A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200308599B (ru) |
Families Citing this family (154)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
WO1999032119A1 (en) | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/antagonist combinations |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
NZ529928A (en) | 1999-10-29 | 2005-10-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
KR101045144B1 (ko) | 2000-10-30 | 2011-06-30 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
ATE493130T1 (de) | 2001-05-11 | 2011-01-15 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
US20030068375A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
US20040253310A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-12-16 | Gina Fischer | Morphine polymer release system |
EP1429739A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-06-23 | Egalet A/S | Polymer release system |
EP2243471A1 (en) | 2002-04-05 | 2010-10-27 | Euro-Celtique S.A. | Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds |
US20050106249A1 (en) * | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
NZ536252A (en) * | 2002-04-29 | 2007-06-29 | Alza Corp | Methods and dosage forms for controlled delivery of oxycodone |
AU2003245345A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-19 | Alza Corporation | Dosage forms and compositions for osmotic delivery of variable dosages of oxycodone |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US20050208132A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-09-22 | Gayatri Sathyan | Methods and dosage forms for reducing side effects of benzisozazole derivatives |
US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
DK1575569T3 (da) | 2002-12-13 | 2011-01-10 | Durect Corp | Oralt indgivelsessystem omfattende flydende bærematerialer med høj viskositet |
EP2301526B1 (en) | 2003-03-26 | 2016-03-23 | Egalet Ltd. | Morphine controlled release system |
US20060165790A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-07-27 | Malcolm Walden | Multiparticulates |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE10361596A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
MXPA06003453A (es) * | 2003-09-26 | 2006-08-31 | Johnson & Johnson | Barra de empuje oros para el suministro controlado de agentes activos. |
NZ546148A (en) | 2003-09-26 | 2009-05-31 | Alza Corp | Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same |
CN1933837A (zh) * | 2003-10-29 | 2007-03-21 | 阿尔扎公司 | 一天一次经口受控释放氧可酮剂型 |
US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
TWI350762B (en) * | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
GB0403098D0 (en) * | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
TWI365880B (en) | 2004-03-30 | 2012-06-11 | Euro Celtique Sa | Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oeal dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 pp |
ES2653568T3 (es) | 2004-06-12 | 2018-02-07 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Formulaciones de fármacos para la prevención del abuso |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
GB2418854B (en) | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
AU2005282784B2 (en) * | 2004-09-01 | 2008-06-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid dosage forms having dose proportional steady state Cave and AUC and less than dose proportional single dose Cmax |
WO2006030402A2 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dual compartment osmotic delivery device |
US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
WO2006046114A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Osmotic dosage forms providing ascending drug release, and processes for their preparation |
TWI432196B (zh) * | 2005-01-18 | 2014-04-01 | Euro Celtique Sa | 內臟痛的治療 |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
CA2605185A1 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Mallinckrodt Inc. | Matrix-based pulse release pharmaceutical formulation |
DE102005048293A1 (de) * | 2005-10-08 | 2007-04-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Retardformulierung für Pralnacasan |
FR2898056B1 (fr) * | 2006-03-01 | 2012-01-20 | Ethypharm Sa | Comprimes resistant a l'ecrasement destines a eviter le detournement illicite |
US20080069891A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
PL2124556T3 (pl) | 2006-10-09 | 2015-02-27 | Charleston Laboratories Inc | Kompozycje farmaceutyczne |
US8821928B2 (en) | 2007-06-04 | 2014-09-02 | Egalet Ltd. | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
AU2008347158B8 (en) | 2007-12-06 | 2013-08-22 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
EP2240022B1 (en) | 2008-01-09 | 2016-12-28 | Charleston Laboratories, Inc. | Bilayered tablets comprising oxycodone and promethazine |
US9226907B2 (en) | 2008-02-01 | 2016-01-05 | Abbvie Inc. | Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof |
AU2009223061B2 (en) | 2008-03-11 | 2014-10-09 | Depomed Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
EP2393484A1 (en) | 2009-02-06 | 2011-12-14 | Egalet Ltd. | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
DK2405915T3 (en) | 2009-03-10 | 2019-02-11 | Euro Celtique Sa | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH IMMEDIATE RELEASE INCLUDING OXYCODON AND NALOXON |
NZ603579A (en) | 2009-06-24 | 2014-02-28 | Egalet Ltd | Controlled release formulations |
WO2011006012A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Charleston Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions |
NZ596667A (en) | 2009-07-22 | 2013-09-27 | Gruenenthal Chemie | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
PT2456424E (pt) | 2009-07-22 | 2013-09-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosagem resistente à adulteração e estabilizada contra a oxidação |
IT1395143B1 (it) * | 2009-08-06 | 2012-09-05 | Sofar Spa | Composizioni granulari a rilascio controllato di mesalazina e processo per il loro ottenimento. |
AU2010300641B2 (en) | 2009-09-30 | 2016-03-17 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
US20110150989A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-23 | Mallinkckrodt Inc. | Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans |
EP2568977A1 (en) | 2010-05-11 | 2013-03-20 | Cima Labs Inc. | Alcohol-resistant metoprolol-containing extended- release oral dosage forms |
MX2013002377A (es) | 2010-09-02 | 2013-04-29 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica. |
WO2012040651A2 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | QRxPharma Ltd. | Controlled release formulations of opioids |
KR200453833Y1 (ko) * | 2010-10-18 | 2011-05-27 | 잘만테크 주식회사 | 냉각팬 |
US8658631B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-02-25 | Mallinckrodt Llc | Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
PL2726064T3 (pl) | 2011-06-30 | 2017-06-30 | Develco Pharma Schweiz Ag | Doustna postać użytkowa o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca oksykodon |
MX348054B (es) | 2011-07-29 | 2017-05-25 | Gruenenthal Gmbh | Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco. |
AR087360A1 (es) | 2011-07-29 | 2014-03-19 | Gruenenthal Gmbh | Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato |
WO2014037832A2 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases |
RS57913B1 (sr) | 2012-04-18 | 2019-01-31 | Gruenenthal Gmbh | Farmaceutske dozne forme otporne na neovlašćenu upotrebu i naglo oslobađanje celokupne doze |
CN104603096A (zh) | 2012-05-07 | 2015-05-06 | 塞利克斯比奥私人有限公司 | 用于治疗神经肌肉障碍和神经退行性疾病的组合物和方法 |
US9399634B2 (en) | 2012-05-07 | 2016-07-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of depression |
EP2847169A4 (en) | 2012-05-07 | 2015-09-30 | Cellix Bio Private Ltd | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DISORDERS |
US9309233B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-04-12 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders |
US9434704B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-09-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders |
US9403826B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-08-02 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders |
WO2013167991A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders |
WO2013168023A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of parkinson's disease |
WO2013167997A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
WO2013167999A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
WO2013168016A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
US9499526B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-11-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
WO2013168015A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy |
WO2013168012A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
WO2013168000A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of severe pain |
US9339484B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-05-17 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia |
US9321775B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
US9346742B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-05-24 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain |
WO2013168002A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurological conditions |
WO2013168011A1 (en) * | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of chronic pain |
US9499527B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-11-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
JP2015518854A (ja) | 2012-05-23 | 2015-07-06 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 多発性硬化症の治療のための組成物および方法 |
US9492409B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-11-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
JP2015518855A (ja) | 2012-05-23 | 2015-07-06 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 粘膜炎の治療のための組成物および方法 |
US9227974B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-01-05 | Cellex Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
US9434729B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-09-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis |
SG11201407319YA (en) | 2012-05-23 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease |
US9108942B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-08-18 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
EA201590165A1 (ru) | 2012-07-06 | 2015-08-31 | Эгалет Лтд. | Сдерживающие злоупотребление фармацевтические композиции для контролируемого высвобождения |
WO2014020480A2 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases |
WO2014037833A2 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders |
JP2015529218A (ja) | 2012-09-08 | 2015-10-05 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 炎症と脂質障害の治療のための組成物及び方法 |
RU2673818C2 (ru) | 2012-11-30 | 2018-11-30 | Экьюра Фармасьютикалз, Инк. | Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента |
CN105120659A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-02 | 度瑞公司 | 用于降低溶解可变性的具有流变改性剂的组合物 |
CN104042581B (zh) * | 2013-03-15 | 2016-10-19 | 中国药科大学 | 盐酸羟考酮缓控释制剂及其制备方法 |
US9333187B1 (en) | 2013-05-15 | 2016-05-10 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
JP6445537B2 (ja) | 2013-05-29 | 2018-12-26 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 1個または複数の粒子を含有する改変防止(tamper−resistant)剤形 |
WO2014195961A1 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes |
JP6449871B2 (ja) | 2013-07-12 | 2019-01-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形 |
KR20180037074A (ko) | 2013-07-23 | 2018-04-10 | 유로-셀티큐 에스.에이. | 장내 세균총이상을 초래하고/하거나 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는 질환과 통증으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한 옥시코돈과 날록손의 조합물 |
AU2014306759B2 (en) | 2013-08-12 | 2018-04-26 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
EP3035918B1 (en) | 2013-08-26 | 2021-06-30 | Amorsa Therapeutics, Inc. | Single-layer oral dose of neuro-attenuating ketamine |
US20150118300A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-04-30 | Cima Labs Inc. | Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms |
BR112016010482B1 (pt) | 2013-11-26 | 2022-11-16 | Grünenthal GmbH | Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem |
US9096537B1 (en) | 2014-12-31 | 2015-08-04 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
WO2015173195A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
JP2017516789A (ja) | 2014-05-26 | 2017-06-22 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | エタノール過量放出に対して防護されている多粒子 |
EP3169315B1 (en) | 2014-07-17 | 2020-06-24 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
CA2976314C (en) | 2014-09-26 | 2021-02-23 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
CN107207403A (zh) | 2014-09-29 | 2017-09-26 | 塞尔利克斯生物私人有限公司 | 用于治疗多发性硬化的组合物和方法 |
US20160106737A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-21 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form |
CA2965449C (en) | 2014-10-27 | 2020-11-10 | Cellix Bio Private Limited | Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis |
US10208014B2 (en) | 2014-11-05 | 2019-02-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
US9150557B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-10-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia |
US9173877B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
US9290486B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy |
US9321716B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
US9284287B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity |
US9175008B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Prodrugs of anti-platelet agents |
US9932294B2 (en) | 2014-12-01 | 2018-04-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
US9206111B1 (en) | 2014-12-17 | 2015-12-08 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases |
DK3242869T3 (da) | 2015-01-06 | 2022-01-31 | Cellix Bio Private Ltd | Sammensætninger og fremgangsmåder til behanding af inflammation og smerte |
EA035434B1 (ru) | 2015-04-24 | 2020-06-15 | Грюненталь Гмбх | Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма с немедленным высвобождением и устойчивостью к экстракции растворителями |
WO2017040607A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
US10842750B2 (en) | 2015-09-10 | 2020-11-24 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
US9943513B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-04-17 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
EP3423041A4 (en) | 2016-03-04 | 2019-09-11 | Charleston Laboratories, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
EP3965733A4 (en) | 2019-05-07 | 2023-01-11 | Clexio Biosciences Ltd. | ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE |
Family Cites Families (173)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA635283A (en) | 1962-01-23 | Olin Mathieson Chemical Corporation | Pellets for prolonged drug action | |
US2738303A (en) | 1952-07-18 | 1956-03-13 | Smith Kline French Lab | Sympathomimetic preparation |
US2921883A (en) | 1957-05-03 | 1960-01-19 | Smith Kline French Lab | Novel coating material for medicaments |
NL263733A (ru) | 1960-04-19 | 1900-01-01 | ||
US3173876A (en) | 1960-05-27 | 1965-03-16 | John C Zobrist | Cleaning methods and compositions |
NL271831A (ru) | 1960-11-29 | |||
US3276586A (en) | 1963-08-30 | 1966-10-04 | Rosaen Filter Co | Indicating means for fluid filters |
US4132753A (en) * | 1965-02-12 | 1979-01-02 | American Cyanamid Company | Process for preparing oral sustained release granules |
US3492397A (en) | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
NL6714885A (ru) | 1967-11-02 | 1969-05-06 | ||
US3541006A (en) | 1968-07-03 | 1970-11-17 | Amicon Corp | Ultrafiltration process |
US3541005A (en) | 1969-02-05 | 1970-11-17 | Amicon Corp | Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions |
US3634584A (en) * | 1969-02-13 | 1972-01-11 | American Home Prod | Sustained action dosage form |
US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
US3773920A (en) | 1971-07-14 | 1973-11-20 | Nikken Chemicals Co Ltd | Sustained release medicinal composition |
US3965256A (en) | 1972-05-16 | 1976-06-22 | Synergistics | Slow release pharmaceutical compositions |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US3922339A (en) | 1974-06-20 | 1975-11-25 | Kv Pharm Co | Sustained release medicant |
GB1478759A (en) | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
US4036228A (en) | 1975-09-11 | 1977-07-19 | Alza Corporation | Osmotic dispenser with gas generating means |
US4077407A (en) | 1975-11-24 | 1978-03-07 | Alza Corporation | Osmotic devices having composite walls |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
US4063064A (en) | 1976-02-23 | 1977-12-13 | Coherent Radiation | Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam |
US4111201A (en) | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for delivering selected beneficial agents having varying degrees of solubility |
JPS5535031A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
US4200098A (en) | 1978-10-23 | 1980-04-29 | Alza Corporation | Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent |
US4285987A (en) | 1978-10-23 | 1981-08-25 | Alza Corporation | Process for manufacturing device with dispersion zone |
IE48715B1 (en) * | 1978-12-22 | 1985-05-01 | Elan Corp Plc | New galencial forms for administration of medicaments by oral route,with programmed release and processes for preparing same |
FI63335B (fi) * | 1979-02-02 | 1983-02-28 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne |
CA1146866A (en) | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
US4464378A (en) * | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
US4377568A (en) * | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
DE3208791A1 (de) * | 1982-03-11 | 1983-09-22 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels |
US4455143A (en) * | 1982-03-22 | 1984-06-19 | Alza Corporation | Osmotic device for dispensing two different medications |
US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4443428A (en) | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
ZA836627B (en) | 1982-10-08 | 1984-05-30 | Verex Lab | Constant release rate solid oral dosage formulation of pharmaceutical compounds having a high degree of water solubility |
US4548990A (en) * | 1983-08-15 | 1985-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery |
EP0147780A3 (en) | 1984-01-03 | 1987-03-11 | Merck & Co. Inc. | Drug delivery device |
US4629621A (en) * | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
US4894234A (en) * | 1984-10-05 | 1990-01-16 | Sharma Shri C | Novel drug delivery system for antiarrhythmics |
JPS61152765A (ja) | 1984-12-27 | 1986-07-11 | Nippon Ekishiyou Kk | シクロデキストリン類で包接された化合物を含有した合成樹脂製品及びその製造方法 |
US4600645A (en) * | 1985-01-31 | 1986-07-15 | Warner-Lambert Company | Process for treating dosage forms |
GB2170104A (en) | 1985-01-30 | 1986-07-30 | Warner Lambert Co | Coated pharmaceutical dosage forms |
US4772475A (en) | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
NL8500724A (nl) | 1985-03-13 | 1986-10-01 | Univ Groningen | Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan. |
EP0204951B1 (en) * | 1985-05-13 | 1993-01-20 | Miles Inc. | Use of calcium channel blockers in the production of compositions for withdrawal symptoms |
GB8519310D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
GB2186485B (en) | 1986-02-13 | 1988-09-07 | Ethical Pharma Ltd | Slow release formulation |
GB8613688D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB8613689D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
EP0249347B1 (en) | 1986-06-10 | 1994-06-29 | Euroceltique S.A. | Controlled release dihydrocodeine composition |
US4861598A (en) * | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4970075A (en) | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4760094A (en) | 1986-10-21 | 1988-07-26 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
GB8626098D0 (en) | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
US5219575A (en) | 1987-06-26 | 1993-06-15 | Duphar International Research B.V. | Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions |
DE3721721C1 (de) * | 1987-07-01 | 1988-06-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur Umhuellung von Granulaten |
US5068110A (en) | 1987-09-29 | 1991-11-26 | Warner-Lambert Company | Stabilization of enteric coated dosage form |
EP0327295A3 (en) | 1988-02-01 | 1989-09-06 | F.H. FAULDING & CO. LTD. | Tetracycline dosage form |
DE3812567A1 (de) | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
US5024842A (en) * | 1988-04-28 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Annealed coats |
JP2681373B2 (ja) * | 1988-07-18 | 1997-11-26 | 塩野義製薬株式会社 | 徐放性製剤の製造法 |
JP2850376B2 (ja) | 1988-08-02 | 1999-01-27 | 日産化学工業株式会社 | 抗癌剤薬効増強剤 |
GB8820327D0 (en) | 1988-08-26 | 1988-09-28 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
US4983730A (en) * | 1988-09-02 | 1991-01-08 | Hoechst Celanese Corporation | Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties |
DE68916497T2 (de) | 1988-09-30 | 1994-11-17 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Pharmazeutisches Granulat. |
US5178868A (en) | 1988-10-26 | 1993-01-12 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Dosage form |
CA2002492A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
US5330766A (en) | 1989-01-06 | 1994-07-19 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5202128A (en) | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
CA2007055A1 (en) | 1989-01-06 | 1990-07-06 | Garth Boehm | Theophylline dosage form |
US5196203A (en) | 1989-01-06 | 1993-03-23 | F. H. Faulding & Co. Limited | Theophylline dosage form |
CA2007181C (en) | 1989-01-06 | 1998-11-24 | Angelo Mario Morella | Sustained release pharmaceutical composition |
US5326572A (en) | 1989-03-23 | 1994-07-05 | Fmc Corporation | Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions |
US5007790A (en) * | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
US5126145A (en) | 1989-04-13 | 1992-06-30 | Upsher Smith Laboratories Inc | Controlled release tablet containing water soluble medicament |
US5133974A (en) | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
US5122384A (en) | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
FR2648020B1 (fr) | 1989-06-12 | 1992-03-13 | Rhone Poulenc Sante | Utilisation de compositions degradables par voie enzymatique pour l'enrobage d'additifs alimentaires destines aux ruminants |
DK161743C (da) | 1989-07-03 | 1992-02-17 | Niro Atomizer As | Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale |
JPH03163030A (ja) | 1989-08-28 | 1991-07-15 | Arizona Technol Dev Corp | アヘン剤活性を選択的に強化し、アヘン剤耐性と依存性を軽減するための組成物と方法 |
EP0418596A3 (en) | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
US5169645A (en) | 1989-10-31 | 1992-12-08 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Directly compressible granules having improved flow properties |
IL96311A (en) | 1989-12-01 | 1995-05-26 | Abbott Lab | Medications with delayed release |
US5258436A (en) | 1989-12-19 | 1993-11-02 | Fmc Corporation | Film-forming composition; method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like |
US5248516A (en) | 1989-12-19 | 1993-09-28 | Fmc Corporation | Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like |
IE66933B1 (en) | 1990-01-15 | 1996-02-07 | Elan Corp Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
US5206030A (en) | 1990-02-26 | 1993-04-27 | Fmc Corporation | Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like |
DE69123075T2 (de) | 1990-04-12 | 1997-03-20 | Shionogi Seiyaku Kk | Ueberzogene Zusammensetzung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
JP2542122B2 (ja) | 1990-04-18 | 1996-10-09 | 旭化成工業株式会社 | 球状核、球形顆粒およびその製造方法 |
DE59105613D1 (de) | 1990-08-24 | 1995-07-06 | Spirig Ag | Verfahren zur Herstellung von Pellets. |
US5284662A (en) * | 1990-10-01 | 1994-02-08 | Ciba-Geigy Corp. | Oral osmotic system for slightly soluble active agents |
FR2669336B1 (fr) | 1990-11-20 | 1993-01-22 | Adir | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5132142A (en) | 1991-03-19 | 1992-07-21 | Glatt Gmbh | Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles |
EP0580860B2 (en) | 1991-04-16 | 2004-12-15 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Method of manufacturing solid dispersion |
KR100221695B1 (ko) | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
MX9205106A (es) | 1991-09-06 | 1993-05-01 | Johnson & Johnson | Composiciones que comprenden un material de tramadol y cualquiera de codeina, oxicodona o hidrocodona y su uso |
US5215758A (en) | 1991-09-11 | 1993-06-01 | Euroceltique, S.A. | Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals |
US5223541A (en) | 1991-09-13 | 1993-06-29 | Mcneilab, Inc. | Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use |
GB9121204D0 (en) | 1991-10-04 | 1991-11-20 | Euro Celtique Sa | Medicament |
AU661723B2 (en) | 1991-10-30 | 1995-08-03 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
DE4138513A1 (de) | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
US5656295A (en) | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5266331A (en) | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5958459A (en) | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5478577A (en) | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5286493A (en) | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
US5472712A (en) | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5273760A (en) | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
GB9202464D0 (en) | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
US5167964A (en) | 1992-02-14 | 1992-12-01 | Warner-Lambert Company | Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same |
PT647137E (pt) | 1992-06-22 | 2008-11-24 | Univ California | Antagonistas dos receptores da glicina e a sua utilização |
SE9202250D0 (sv) | 1992-07-29 | 1992-07-29 | Gacell Lab Ab | Controlled release morphine preparation |
US5324351A (en) | 1992-08-13 | 1994-06-28 | Euroceltique | Aqueous dispersions of zein and preparation thereof |
DE69332291T2 (de) | 1992-10-16 | 2003-07-31 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Verfahren zur herstellung von wachsmatrizes |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
US5321012A (en) | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
CA2115792C (en) | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
US5409944A (en) | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
SE9301057L (sv) | 1993-03-30 | 1994-10-01 | Pharmacia Ab | Beredning med kontrollerad frisättning |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5436265A (en) | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
IL109944A (en) | 1993-07-01 | 1998-12-06 | Euro Celtique Sa | Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms |
US5879705A (en) | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
DE4329794C2 (de) | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
US5891471A (en) | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
US5500227A (en) | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
US5843480A (en) | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
US5475995A (en) | 1994-05-16 | 1995-12-19 | Livingston; George G. | Truck spare tire locking rod |
US5411745A (en) | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
US5460826A (en) | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
US5914131A (en) | 1994-07-07 | 1999-06-22 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
US5529787A (en) | 1994-07-07 | 1996-06-25 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
US5616601A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
US5593994A (en) | 1994-09-29 | 1997-01-14 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Prostaglandin synthase inhibitors |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5510368A (en) | 1995-05-22 | 1996-04-23 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5811126A (en) | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
DE69709646T2 (de) * | 1996-03-12 | 2002-08-14 | Alza Corp | Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid-antagonisten |
WO1997045091A2 (en) * | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Euro-Celtique, S.A. | Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect |
US5948787A (en) * | 1997-02-28 | 1999-09-07 | Alza Corporation | Compositions containing opiate analgesics |
US5976579A (en) | 1997-07-03 | 1999-11-02 | Mclean; Linsey | Nutritional supplement for the prevention and treatment of excessive intestinal permeability |
US5959452A (en) * | 1997-10-03 | 1999-09-28 | The Johns Hopkins University | Lorentz force magnetometer having a resonator |
US6066339A (en) * | 1997-10-17 | 2000-05-23 | Elan Corporation, Plc | Oral morphine multiparticulate formulation |
US6245357B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US6419960B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-07-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations |
DE19901683B4 (de) * | 1999-01-18 | 2005-07-21 | Grünenthal GmbH | Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
EP1204406A2 (en) * | 1999-07-29 | 2002-05-15 | Roxane Laboratories, Inc. | Opioid sustained-released formulation |
KR101045144B1 (ko) * | 2000-10-30 | 2011-06-30 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
JP2004534056A (ja) | 2001-06-08 | 2004-11-11 | エンドー ファーマシューティカルズ, インコーポレイティド | アクリルポリマーを使用する制御放出投薬形態、およびそれを作製するためのプロセス |
CN1610551A (zh) | 2001-07-06 | 2005-04-27 | 恩德制药公司 | 用作止痛剂的6-羟基羟吗啡酮的肠胃外给药 |
NZ536252A (en) | 2002-04-29 | 2007-06-29 | Alza Corp | Methods and dosage forms for controlled delivery of oxycodone |
US20050106249A1 (en) | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
AU2003245345A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-19 | Alza Corporation | Dosage forms and compositions for osmotic delivery of variable dosages of oxycodone |
CN1933837A (zh) * | 2003-10-29 | 2007-03-21 | 阿尔扎公司 | 一天一次经口受控释放氧可酮剂型 |
-
2002
- 2002-02-05 UA UA20031210898A patent/UA81224C2/ru unknown
- 2002-05-02 KR KR1020077005084A patent/KR20070030335A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 CA CA2601222A patent/CA2601222C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 CZ CZ2003-3242A patent/CZ304442B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 EA EA200301165A patent/EA005627B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 KR KR1020067003432A patent/KR20060028821A/ko active Search and Examination
- 2002-05-02 CA CA002474904A patent/CA2474904C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 UA UAA200906438A patent/UA92115C2/ru unknown
- 2002-05-02 KR KR1020097024943A patent/KR101043492B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 SI SI200231071A patent/SI2281555T1/sl unknown
- 2002-05-02 CN CNA028115597A patent/CN1514721A/zh active Pending
- 2002-05-02 DK DK10178548.3T patent/DK2281555T3/en active
- 2002-05-02 SI SI200231052T patent/SI2011485T1/sl unknown
- 2002-05-02 CZ CZ2007-256A patent/CZ305211B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 EP EP10178549A patent/EP2269585A3/en not_active Withdrawn
- 2002-05-02 ME MEP-2008-493A patent/ME00330B/me unknown
- 2002-05-02 RS YU86003A patent/RS52577B/en unknown
- 2002-05-02 KR KR1020137022168A patent/KR101476573B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 SI SI200231049T patent/SI1416921T1/sl unknown
- 2002-05-02 HU HU0401601A patent/HUP0401601A3/hu unknown
- 2002-05-02 KR KR1020117009415A patent/KR101366399B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 MX MXPA03010079A patent/MXPA03010079A/es active IP Right Grant
- 2002-05-02 PT PT2731644T patent/PT1416921E/pt unknown
- 2002-05-02 EP EP16195554.7A patent/EP3146963A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-02 PL PL388076A patent/PL221881B1/pl unknown
- 2002-05-02 ES ES08151238T patent/ES2530719T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 CN CN200910148818.7A patent/CN101627974B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 EP EP02731644.7A patent/EP1416921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 KR KR1020127002850A patent/KR20120028993A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 RS RS20120514A patent/RS20120514A3/en unknown
- 2002-05-02 CA CA2601289A patent/CA2601289C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 ES ES10178548T patent/ES2571703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 WO PCT/US2002/014024 patent/WO2002087512A2/en active Application Filing
- 2002-05-02 PL PL02368901A patent/PL368901A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 KR KR1020037014225A patent/KR100656730B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 DK DK08151238.6T patent/DK2011485T3/en active
- 2002-05-02 NZ NZ587010A patent/NZ587010A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 US US10/476,409 patent/US7846476B2/en active Active
- 2002-05-02 NZ NZ529231A patent/NZ529231A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 SK SK1462-2003A patent/SK288514B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 JP JP2002584864A patent/JP4656815B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 UA UAA200710400A patent/UA88056C2/ru unknown
- 2002-05-02 SK SK5003-2008A patent/SK288220B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 DK DK02731644.7T patent/DK1416921T3/da active
- 2002-05-02 EP EP10178548.3A patent/EP2281555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 RS RS20110564A patent/RS56252B1/sr unknown
- 2002-05-02 EP EP08151238.6A patent/EP2011485B1/en not_active Revoked
- 2002-05-02 AU AU2002303614A patent/AU2002303614B2/en not_active Ceased
- 2002-05-02 NZ NZ576494A patent/NZ576494A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 PT PT81512386T patent/PT2011485E/pt unknown
- 2002-05-02 ES ES02731644.7T patent/ES2523145T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 KR KR1020097006725A patent/KR20090037508A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 KR KR1020127034282A patent/KR20130018960A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 IL IL15872302A patent/IL158723A0/xx unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/US2002/014024A patent/TNSN03108A1/en unknown
- 2003-10-31 NO NO20034862A patent/NO337039B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-10-31 IS IS7011A patent/IS7011A/is unknown
- 2003-11-02 IL IL158723A patent/IL158723A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-04 ZA ZA2003/08599A patent/ZA200308599B/en unknown
- 2003-11-21 HR HRP20030951AA patent/HRP20030951B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-12-02 MA MA27420A patent/MA27128A1/fr unknown
-
2004
- 2004-10-25 HK HK04108354.9A patent/HK1065482A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-10-25 HK HK11107841.3A patent/HK1149722A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-10-25 HK HK09106074.7A patent/HK1128407A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-14 JP JP2008291933A patent/JP5795138B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-03-08 IL IL211637A patent/IL211637A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-12-16 IL IL223673A patent/IL223673A/en not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-01-30 NO NO20130159A patent/NO337963B1/no not_active IP Right Cessation
- 2013-06-04 JP JP2013117444A patent/JP5805707B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-10-01 HR HRP20140945AA patent/HRP20140945A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-06-02 JP JP2015111923A patent/JP2015180669A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-05-06 NO NO20160765A patent/NO341144B1/no not_active IP Right Cessation
- 2016-09-22 IL IL247971A patent/IL247971A0/en unknown
-
2017
- 2017-02-24 JP JP2017033917A patent/JP2017114899A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA005627B1 (ru) | Лекарственное средство на основе оксикодона | |
RU2253452C2 (ru) | Композиции гидрокодона с контролируемым высвобождением | |
AU2002303614A1 (en) | Once-a-day oxycodone formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |