SK14622003A3 - Oxykodonové prípravky podávané raz denne - Google Patents
Oxykodonové prípravky podávané raz denne Download PDFInfo
- Publication number
- SK14622003A3 SK14622003A3 SK1462-2003A SK14622003A SK14622003A3 SK 14622003 A3 SK14622003 A3 SK 14622003A3 SK 14622003 A SK14622003 A SK 14622003A SK 14622003 A3 SK14622003 A3 SK 14622003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- oxycodone
- dosage form
- administration
- hours
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka postupne sa uvoľňujúcich prípravkov obsahujúcich oxykodon alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ktorá je vhodná pre podanie pacientovi.
Doterajší stav techniky
Raz denne podávané postupne sa uvoľňujúce opioidové prípravky sú popísané v patente US 5 478 577; US 5 672 360; US 5 958 459; US 6 103 261; US 6 143 332; US 5 965 161; US 5 958 452 a US 5 968 551. Obsahy všetkých tu citovaných dokumentov, vrátane hore uvedených, sú tu zabudované formou odkazov.
Podstata vynálezu
Cieľom vynálezu je poskytnúť oxykodonový prípravok vhodný pre podávanie raz denne a určený pre účinné zvládanie bolesti.
Cieľom výhodných uskutočnení vynálezu je poskytnúť farmaceutický prijateľnú dávkovú formu pre orálne podanie oxykodonu, ktorá by i cez relatívne krátky polčas života oxykodonu poskytla analgetickú terapiu po dlhodobú časovú periódu a ktorá by poskytovala úľavu od bolesti aspoň na 24 h.
Vynález teda hore uvedených a ďalších cieľov dosahuje tým, že poskytuje dávkovú formu obsahujúcu analgeticxy účinné množstvá oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a postupne sa uvoľňujúci materiál, pričom táto dávková forma poskytuje analgetický účinok po dobu aspoň 24 h po orálnom podaní v rovnovážnom stave ľudským pacientom; a dávkovú formu poskytujúcu stredný C24/Cmax pomer oxykodonu 0,6 až 1,0 po orálnom podaní v rovnovážnom stave pacientom.
U určitých uskutočnení vynálezu dávková forma poskytne pacientom po podaní strednej Tnax oxykodonu in vivo, ktorá sa prejaví približne 2 h až približne 17 h (napríklad približne 2 h až približne 8 h) po podaní dávkovej formy v rovnovážnom stave.
U určitých uskutočnení vynálezu sa stredná Tmax oxykodonu in vivo prejaví približne 6,5 h až približne 17 h, približne 8 h až približne 16 h, približne 10 h až približne 16 h alebo približne 12 až približne 16 h po podaní dávkovej formy v rovnovážnom stave.
U určitých uskutočnení vynálezu dávková forma poskytne ľudským pacientom v rovnovážnom stave analgetický účinok trvajúci po dobu aspoň 24 h po podaní dávkovej formy; a stredný C24/Cmax pomer oxykodonu 0,60 až 1,0 po podaní v rovnovážnom stave pacientom.
U určitých uskutočnení vynálezu dávková forma poskytne analgetický účinok po dobu aspoň 24 h po podaní v rovnovážnom stave ľudským pacientom; a poskytne stredný C24/Craax pomer oxykodonu 0,60 až 1,0 alebo 0,7 až 1,0 po podaní v rovnovážnom stave pacientom. U určitých uskutočnení vynálezu dávková forma poskytne in vitro rýchlosť uvoľňovania oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, merané USP košíkovou metódou pri frekvencii 100 min.1 v 900 ml vodného pufra pri pH hodnote 1,6 až 7,2 pri 37 °C, od 0 % do približne 40 % 1 h po podaní, od približne 8 % do približne 70 % 4 h po podaní, od približne 20 % do približne 80 % 8 h po podaní, od približne 30 % do približne 95 % 12 h po podaní, od približne 35 % do približne 95 % 18 h po podaní a viacej než približne 50 % 24 h po podaní.
U určitých výhodných uskutočnení postupne sa uvoľňujúca orálna dávková forma podľa vynálezu poskytne hladiny oxykodonu v plazme W50 pre oxykodon medzi 4 h až 24 h po podaní v rovnovážnom stave, ktoré sú účinné pri dávkovaní raz za 24 h. U určitých uskutočnení W50 odpovedá aspoň 4 h, výhodne aspoň 12 h a výhodnejšie aspoň 18 h po podaní v rovnovážnom stave.
U určitých uskutočnení obsahuje postupne sa uvoľňujúca orálna dávková forma podľa vynálezu matricu, ktorá zahŕňa postupne sa uvoľňujúci materiál a oxykodon alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol. U určitých uskutočnení je matrica zlisovaná do tablety a môže byť prípadne potiahnutá povlakom, ktorý môže okrem postupne sa uvoľňujúceho materiálu matrice kontrolovať uvoľňovaní oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli z prípravku, takže sa krvné hladiny účinnej zložky udržujú v terapeutickom rozmedzí po dlhšiu časovú periódu. U určitých alternatívnych uskutočnení je matrica uložená v kapsule.
U určitých uskutočnení obsahuje postupne sa uvoľňujúca orálna dávková forma podľa vynálezu množinu farmaceutický prijateľných postupne sa uvoľňujúcich matríc obsahujúcich oxykodon alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, pričom táto dávková forma, pokiaľ je podaná pacientom, udržuje hladiny oxykodonu v krvnej plazme v terapeutickom rozmedzí po dlhšiu časovú periódu.
Prípravky pripravené podľa vynálezu môžu mať výhodne formu tablety, kapsule alebo ľubovoľné ďalšie vhodné jednotkové dávkové formy.
U určitých uskutočnení je postupne sa uvoľňujúca orálna dávková forma podľa vynálezu osmotickou dávkovou formou, ktorá obsahuje jednovrstvé alebo dvojvrstvé jadro obsahujúce oxykodon alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol; rozpínavý polymér; poloprepustnú membránu obklopujúcu jadro; a pasáž, ktorá sa nachádza v poloprepustnej membráne a je určená pre postupné uvolňovanie oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli tak, že sa krvné hladiny účinnej zložky, pokiaľ sa orálna dávková forma podá pacientom, udržujú po dlhšiu časovú periódu v terapeutickom rozmedzí.
U určitých uskutočnení postupne sa uvoľňujúca orálna dávková forma podľa vynálezu obsahuje v podstate homogénne jadro obsahujúce oxykodon alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a rozpínavý polymér; poloprepustnú membránu obklopujúcu jadro; a pasáž, ktorá sa nachádza v poloprepustnej membráne a ktorá je určená pre postupné uvoľňovanie oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli tak, že sa krvné hladiny účinnej zložky, pokial sa orálna dávková forma podá pacientom, udržujú po dlhšiu časovú periódu v terapeutickom rozmedzí.
U určitých uskutočnení vynález poskytuje spôsob liečby stavov súvisiacich s bolesťou u pacientov, ktorý túto liečbu potrebujú, pričom tento spôsob zahŕňa podanie účinného množstva oxykodonu alebo jeho farmaceutický pŕijatelné soli pacientovi v postupne sa uvoľňujúcej dávkovej forme, ktorá je tu popísaná.
U jedného uskutočnenia sa vynález týka použitia postupne sa uvolňujúcej dávkovej formy obsahujúcej farmaceutický prijateľnú matricu, ktorá obsahuje oxykodon alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a postupne sa uvoľňujúci materiál pri výrobe analgetického prípravku pre orálne podanie ľudským pacientom raz denne, ktorý poskytuje po podaní uvedeným pacientom v rovnovážnom stave analgetický účinok po dobu aspoň 24 h a priemerný C24/Cmax oxykodonový pomer 0,6 až 1,0.
U určitých uskutočnení sa vynález týka použitia postupne sa uvolňujúcej orálnej dávkovej formy obsahujúcej dvouvrstevné jadro, ktoré obsahuje vrstvu účinnej látky obsahujúcej analgetický účinné množstvo oxykodonu alebo jeho farmaceutický pŕijatelné soli, a vytesňujúcu vrstvu obsahujúcu osmotický polymér; a poloprepustnú stenu obklopujúcu dvojvrstevné jadro, ktorá má v sebe pasáž pre uvoľňovanie uvedeného oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli pri výrobe analgetického prípravku pre orálne podanie ľudským pacientom, ktorý poskytuje analgetický účinok aspoň približne 24 h po orálnom podaní v rovnovážnom stave ľudským pacientom; a po podaní uvedeným pacientom v rovnovážnom stave poskytuje stredný C24/Cn,ax pomer oxykodonu 0,6 až 1,0.
U určitých uskutočnení sa vynález týka použitia postupne sa uvolňujúcej dávkovej formy, ktorá obsahuje množinu postupne sa uvoiňujúcich matríc obsahujúcich oxykodon alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a postupne sa uvoľňujúci materiál pri výrobe analgetického prípravku pre orálne podanie pacientovi raz denne, ktorý poskytuje analgetický účinok po aspoň 24 h po orálnom podaní ľudským pacientom v rovnovážnom stave; a po orálnom podaní v rovnovážnom stave uvedeným pacientom poskytuje stredný C24/Craax pomer oxykodonu 0,6 až 1,0.
Výraz „Cmax, ako je tu použitý, označuje najvyššiu koncentráciu účinnej látky v plazme dosiahnutú v dávkovacom intervale.
Výraz „C24, ako je tu použitý, označuje koncentráciu účinnej látky v plazme 24 h po podaní.
Výraz „Tmax, ako je tu použitý, označuje časovú periódu, ktorá uplynie od podania dávkovej formy až do okamžiku, keď koncentrácia účinnej látky v plazme dosiahne najvyššiu plazmovú koncentráciu v dávkovacom intervale.
Výraz „W50 v kontextu vynálezu označuje dobu trvania, behom ktorej sú plazmové koncentrácie zhodné alebo vyššie než 50 % maximálnej koncentrácie. Tento parameter sa určí lineárnou interpoláciou pozorovaných dát a reprezentuje časový rozdiel medzi prvým (alebo jediným) krížením krivky plazmového profilu smerujúcim hore a posledným (alebo jediným) krížením krivky plazmového profilu smerujúcim dole.
Výraz „C24/Cinax pomer je pre účely vynálezu definovaný ako pomer koncentrácie účinnej látky v plazme 24 h po podaní k najvyššej koncentrácii účinnej látky v plazme dosiahnutej v dávkovacom intervale.
Výraz „USP košíková metóda je košíková metóda popísaná v liekopise Spojených štátov amerických XXII (1990), ktorého obsah je tu zabudovaný formou odkazu.
Výraz „rovnovážny stav znamená, že množstvo účinnej látky, ktorá sa dostane do systému, je približne rovnaké ako množstvo účinnej látky opúšťajúci systém. V „rovnovážnom stave teda telo pacienta odbúrava účinnú látku približne rovnakou rýchlosťou akou sa účinná látka stáva pre systém tela pacienta dostupnou absorpciou do prúdu krvi.
Výraz „poloprepustná stena pre účely vynálezu znamená, že stena je priepustná pre priechod externej tekutiny, akou je napríklad vodná alebo biologická tekutina, v prostredí použitia, ktoré zahŕňa gastrointestinálny trakt, ale nepriepustná pre účinnú látku.
Výraz „rozpínavý polymér pre účely vynálezu označuje polymér, ktorý potom, čo je vystavený pôsobeniu vodnej alebo biologickej tekutiny, túto tekutinu absorbuje a v dôsledku tejto absorpcie zväčši svoj objem.
Výraz „stredná v kontextu vynálezu definuje farmakokinetickú hodnotu (napríklad Tmax) , ktorá reprezentuje priemernú aritmetickú hodnotu nameranú u určitej populácie pacientov.
Výraz „farmaceutický prijateľná soľ zahŕňa neobmedzujúcim spôsobom kovové soli, akými sú napríklad sodná sol, draselná sol, cezná soľ apod.; soli kovov alkalických zemín, akými sú napríklad vápenatá sol, horečnatá sol apod.; organické amínové soli, akými sú napríklad trietylamín, pyridín, pikolín, etanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, W,N’ -dibenzyletylén-diamín apod.; soli anorganických kyselín, akými sú napríklad hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan apod.; soli organických kyselín, akými sú napríklad formiát, acetát, trifluóracetát, maleát, fumarát, tartrát apod.; sulfonáty, akými sú napríklad metansulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát apod.; soli aminokyselín, akými sú napríklad arginát, asparginát, glutamát apod.
U určitých uskutočnení vynálezu postupne sa uvolňujúca dávková forma in vitro uvoľňuje oxykodon alebo jeho farmaceuticky prijateľnú sol rýchlosťou, merané USP košíkovou metódou pri frekvencii 100 min^1 v 900 ml vodného pufra pri pH hodnote 1,6 až 7,2 pri 37 °C, 0 % až približne 40 % behom 1 h, približne 8 % až približne 70 % behom 4 h, približne 20 % až približne 80 % behom 8 h, približne 30 % až približne 95 % behom 12 h, približne 35 % až približne 95 % behom 18 h a viacej než približne 50 % behom 24 h.
U určitých uskutočnení vynálezu môže byť časová perióda, behom ktorej je hladina oxykodonu v krvi (po podaní v rovnovážnom stave) rovná 75 % maximálnej krvnej hladiny (T>0,75cmax) alebo vyššia, 4 h alebo dlhšia, výhodne 6 h alebo dlhšia.
U určitých uskutočnení nasleduje doba, kedy hladina oxykodonu v krvi dosiahne svoju maximálnu koncentráciu (Tmax) približne 2 h až približne 17 h, výhodne približne 6,5 h až približne 17 h, výhodnejšie približne 8 h až približne 16 h a ešte výhodnejšie približne 10 h až približne 16 h alebo približne 12 h až približne 16 h po podaní dávkovej formy v rovnovážnom stave.
U určitých uskutočnení vynálezu poskytne dávková forma po podaní v rovnovážnom stave C24/Cmax pomer 0,6 až 1,0, pomer 0,7 až 0,99 alebo pomer 0,8 až 0,95. U ďalších uskutočnení vynálezu poskytne dávková forma po podaní v rovnovážnom stave C24/Cmax pomer 0,7 až 1,0, pomer 0,72 až 0,99 alebo pomer 0,74 až 0,95.
U určitých uskutočnení vynálezu poskytne dávková forma po podaní v rovnovážnom stave C24/Cmax pomer 0,6 až 1,0, pomer 0,7 až 0,99 alebo pomer 0,8 až 0,95 a Traax približne 6,5 h až približne 17 h, približne 8 h až približne 16 h, približne 10 h až približne 16 h alebo približne 12 h až približne 16 h. U ďalších uskutočnení vynálezu poskytne dávková forma po podaní v rovnovážnom stave C24/Cmax pomer 0,7 až 1,0, pomer 0,72 až 0,99 alebo pomer 0,74 až 0,95 a Tmax približne 2 h až približne 17 h.
U určitých uskutočnení vynálezu nebude súčasné podávanie potravy významne zvyšovať alebo znižovať rozsah absorpcie oxykodonu.
prijateľné soli Výhodne zahŕňa
Postupne sa uvoľňujúca orálna dávková forma podlá vynálezu zahŕňa približne 1 mg až približne 640 mg oxykodonu alebo jeho farmaceutický (napríklad oxykodonu hydrochloridu).
postupne sa uvoľňujúca orálná dávková forma podľa vynálezu približne 5 mg až približne 500 mg oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, výhodnejšie približne 10 mg až približne 320 mg oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a ešte výhodnejšie približne 10 mg až približne 160 mg oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli.
U ďalších výhodných uskutočnení obsahuje postupne sa uvoľňujúca dávková forma podľa vynálezu približne 10 mg až približne 160 mg oxykodonu hydrochloridu alebo ekvivalentné množstvo oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijatelné soli, iné než akou je hydrochlóridová sol.
Vynález zahŕňa spôsob podania približne 1 mg až približne 640 mg oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijatelné soli raz denne pacientovi, ktorý potrebuje uľaviť od bolesti, podlá tu popísaných farmakokinetických parametrov. Výhodne spôsob zahŕňa podanie približne 5 mg až približne 500 mg oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijatelné soli.
Spôsob podania podľa vynálezu je zvlášť aplikovateľný na liečbu akútnej a chronickej bolesti, najmä bolesti ktorá súvisí so smrteľnou chorobou, akou je napríklad rakovina; chronické bolesti chrbtice; a pooperačné bolesti.
Dávkové formy
U určitých uskutočnení orálna dávková forma zahŕňa postupne sa uvoľňujúci materiál, ktorý je zabudovaný v matrici spoločne s oxykodonom alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou, ktorého účelom je umožniť postupné uvoľňovanie oxykodonu. Postupne sa uvoľňujúci materiál môže byť podľa potreby hydrofóbny alebo hydrofilný. Orálnu dávkovú formu podlá vynálezu je možné pripraviť vo forme granúl, guličiek, matricových multiguličiek atd., ktoré obsahujú oxykodon alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol v postupne sa uvoľňujúcej matrici, ktorú je možné zlisovať do formy tabliet alebo zapúzdriť do kapslí. Orálna dávková forma vynálezu môže prípadne zahŕňať ďalší farmaceutický prijatelné zložky (napríklad riedidlá, spojivá, farbivá, lubrikanty atd.).
U určitých uskutočnení môže byť orálnou dávkovou formou podlá vynálezu osmotická dávková forma, ktorá obsahuje výtlačnú či vytesňujúcu kompozíciu ako jednu z vrstiev dvouvrstvého jadra, ktorej úlohou je vytlačenie oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli z dávkovej formy, pričom táto osmotická dávková forma ďalej obsahuje kompozíciu poloprepustnej steny obklopujúcej jadro a táto stena má aspoň jeden výstup čiže pasáž pre dopravu oxykodonu z dávkovej formy. Alternatívne môže jadro osmotickej dávkovej formy obsahovať jednovrstvé jadro, ktoré zahŕňa riadene sa uvoľňujúci polymér a oxykodon alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol.
Dávkové formy podľa vynálezu poskytujú analgetický účinok, výhodne po dobu aspoň 24 h od okamžiku podania.
Postupne sa uvoľňujúca matrica
U jedného výhodného uskutočnenia podlá vynálezu je možné do matrice zabudovať súčasne s oxykodonom alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou postupne sa uvoľňujúci nosič, ktorý matrici umožní postupné uvoľňovanie oxykodonu.
Neobmedzujúci výpočet vhodných postupne sa uvoľňujúcich materiálov, ktoré je možno zabudovať do postupne sa uvoľňujúcej matrice podľa vynálezu, zahŕňa hydrofilné a/alebo hydrofóbne materiály, akými sú napríklad gumy, étery celulózy, akrylové živice, materiály odvodené z proteínov, vosky, šelak a oleje, akými sú napríklad hydrogenovaný ricínový olej a hydrogenovaný rastlinný olej. Viacmenej v rámci vynálezu je možno použiť ľubovoľný farmaceutický prijateľný hydrofóbny alebo hydrofilný postupne sa uvoľňujúci materiál, ktorý je schopný zaistiť postupné uvoľňovanie oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli. Výhodné postupne sa uvoľňujúce polyméry zahŕňajú alkylcelulózy, akými sú napríklad etylcelulóza, polyméry a kopolyméry na báze akrylových a metakrylových kyselín; a étery celulózy, najmä hydroxyalkylcelulózy (najmä hydroxypropylmetylcelulózu) a karboxyalkyl-celulózy. Výhodné polyméry a kopolyméry na báze akrylovýcn a metakrylových kyselín zahŕňajú metylmetakrylát, metylmetakrylátové kopolyméry, etoxyetylmetakryláty, etylakrylát, trimetylamonioetylmetakrylát, kyanoetylmetakrylát, aminoalkylmetakrylátový kopolymér, poly(akrylovú kyselinu), poly(metakrylovú kyselinu), kopolymér alkylamínu metakrylové kyseliny, poly(metyl-metakrylát), poly(metakrylovú kyselinu)(anhydrid), poly-metakrylát, polyakrylamid, poly(anhydrid metakrylovú kyselinu) a glycidylmetakrylátové kopolyméry. Určité výhodné uskutočnenia používajú v matrici podlá vynálezu zmesi lubovolných hore menovaných postupne sa uvoľňujúcich materiálov.
Matrica môže rovnako zahŕňať spojivo. U takých uskutočnení spojivo výhodne prispieva k postupnému uvoľňovaniu oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli z postupne sa uvoľňujúcej matrice.
Pokial je prítomný ďalší hydrofóbny spojivový materiál, potom sa výhodne zvolí z prírodných a syntetických voskov, mastných kyselín, mastných alkoholov a ich zmesí. Príklady zahŕňajú včelí vosk, karnaubový vosk, kyselinu stearovú a stearylalkohol. Tento zoznam samozrejme nepredstavej e kompletný výpočet. U určitých výhodných uskutočnení je možno do matricovej formulácie zahŕňať kombináciu dvoch alebo viacej hydrofóbnych spojivovýcn materiálov.
Výhodné hydrofóbne spojivové materiály, ktoré je možno použiť v rámci vynálezu, zahŕňajú jedlé substituované alebo nesubstítuované uhľovodíky s dlhým reťazcom (s 8 až 50 atómami uhlíka, najmä s 12 až 40 atómami uhlíka), akými sú napríklad mastné kyseliny, mastné alkoholy, glycerylestéry mastných kyselín, minerálne a rastlinné oleje, prírodné a syntetické vosky a polyalkylénglykoly. Výhodné sú uhľovodíky majúce teplotu topenia ležiacu medzi 25 °C a 90 °C. U určitých uskutočnení sú za výhodné uhľovodíkové spojivové materiály s dlhým reťazcom považované mastné (alifatické) alkoholy. Orálna dávková forma môže obsahovať až 80 % (hmotn.) aspoň jedného jedlého uhlovodíka s dlhým reťazcom.
U určitých uskutočnení môže hydrofóbny spojivový materiál zahŕňať prírodné alebo syntetické vosky, mastné alkoholy (akými sú napríklad laurylalkohol, myristylalkohol, stearylalkohol, cetylalkohol alebo výhodne cetostearyl-alkohol), mastné kyseliny zahŕňajúce neobmedzujúcim spôsobom estéry mastných kyselín, glyceridy mastných kyselín (mono-, di- a triglyceridy), hydrogenované tuky, uhľovodíky, normálne vosky, kyselinu stearovú, stearylalkohol a hydrofóbne a hydrofilné materiály majúce uhľovodíkový hlavný reťazec. Vhodné vosky zahŕňajú napríklad včelí vosk, glykovosk, ricínový vosk a karnaubový vosk. Pre účely vynálezu je vosková látka definovaná ako lubovoľný materiál, ktorý sa pri teplote miestnosti spravidla nachádza v pevnom stave a ktorý má teplotu topenia približne od 30 °C do približne 100 °C. U určitých výhodných uskutočnení obsahuje dávková forma postupne sa uvoľňujúcu matricu, ktorá zase obsahuje oxykodon alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a aspoň jednu vo vode rozpustnú hydroxyalkylcelulózu, aspoň jeden alifatický alkohol s 12 až 36 atómami uhlíka, výhodne so 14 až 22 atómami uhlíka a prípadne aspoň jeden polyalkylénglykol. Hydroxyalkylcelulózou je výhodne hydroxyalkylcelulóza s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, akou je napríklad hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, najmä hydroxyetylcelulóza. Množstvo aspoň jednej hydroxyalkylcelulózy prítomnej v orálnej dávkovej forme je mimo iné dané požadovanou rýchlosťou uvoľňovania oxykodonu alebo soli oxykodonu. Alifatickým alkoholom môže byť napríklad laurylalkohol, myristylalkohol alebo stearylalkohol. Viacmenej u zvlášť výhodných uskutočnení orálnej dávkovej formy podľa vynálezu je aspoň jedným alifatickým alkoholom cetylalkohol alebo cetostearylalkohol. Množstvo alifatického alkoholu prítomného v orálnej dávkovej forme je mimo iné dané, rovnako ako v predchádzajúcom prípade, požadovanou rýchlosťou uvoľňovania oxykodonu alebo soli oxykodonu. Rovnako môže toto množstvo závisieť na skutočnosti, či je v orálnej dávkovej forme prítomný aspoň jeden polyalkylénglykol či nie je. Pri absencii aspoň jedného polyalkylénglykolu obsahuje orálna dávková forma výhodne približne 20 % až približne 50 % (hmotn.) alifatického alkoholu. Pokial je polyalkylénglykol v orálnej dávkovej forme prítomný, potom spoločná hmotnosť alifatického alkoholu a polyalkylén-glykolu tvorí výhodne približne 20 % až približne 50 % (hmotn.) celkovej hmotnosti dávkovej formy.
U jedného uskutočnenia je napríklad pomer aspoň jednej hydroxyalkylcelulózy alebo akrylovej živice k aspoň jednému alifatickému alkoholu a/alebo polyalkylénglykolu výraznou mierou daný požadovanou rýchlosťou uvoľňovania oxykodonu alebo soli oxykodonu z prípravku. U určitých uskutočnení sa výhodný pomer hydroxyalkylcelulózy k alifatickému alkoholu a/alebo polyalkylénglykolu pohybuje od 1:1 do 1:4 a zvlášť výhodný je potom pomer 1:2 až 1:3.
U určitých uskutočnení môže byť polyalkylénglykolom napríklad polypropylénglykol alebo polyetylénglykol, ktorý je výhodný. Priemerná molekulová hmotnosť aspoň jedného polyalkylénglykolu sa výhodne pohybuje v rozmedzí od 1000 do 15 000, najmä od 1500 do 12 000.
Ďalší vhodná postupne sa uvoľňujúca matrica zahŕňa alkylcelulózu (najmä etylcelulózu), alifatický alkohol s 12 až 36 atómami uhlíka a prípadne polyalkylénglykol.
Okrem hore uvedených zložiek môže postupne sa uvoľňujúca matrica rovnako obsahovať vhodné množstvá ďalších materiálov, napríklad riedidiel, mazív, pojív, granulačných pomocných látok, farbív, ochuťovadiel a klzných látok, ktoré sa bežne používajú v farmaceutickom priemyslu.
Pre uľahčenie prípravy pevnej postupne sa uvoľňujúcej orálnej dávkovej formy podľa vynálezu je v ďalšom aspekte vynálezu poskytnúť spôsob prípravy pevnej postupne sa uvoľňujúcej orálnej dávkovej formy podľa vynálezu obsahujúcej zabudovanie oxykodonu alebo jeho soli v postupne sa uvoľňujúcej matrici. Zabudovanie do matrice je možné realizovať napríklad:
(a) vytvorením granúl obsahujúcich aspoň jeden hydrofóbny a/alebo hydrofilný materiál, ako je definovaný hore (napríklad vo vode rozpustná hydroxyalkylcelulóza), spoločne s oxykodonom alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou;
(b) zmiešaním granúl obsahujúcich aspoň jeden hydrofóbny a/alebo hydrofilný materiál s aspoň jedným alifatickým alkoholom s 12 až 36 atómami uhlíka; a (c) prípadne lisovaním a vytvarovaním granúl.
Granuly je možné tvoriť lubovolným, odborníkom v danom obore známym, spôsobom pre výrobu farmaceutického prípravku. Napríklad u jedného výhodného spôsobu je možné granuly tvoriť granuláciou hydroxyalkylcelulózy a/alebo oxykodonu alebo soli oxykodonu s vodou za mokra. U zvlášť výhodného uskutočnenia tohto spôsobu sa množstvo vody pridané behom granulačného kroku za mokra výhodne pohybuje medzi l,5násobkom až ônásobkom, najmä medzi l,75násobkom až 3,5násobkcm, vztiahnuté k hmotnosti oxykodonu alebo soli oxykodonu za sucha.
Postupne sa uvoľňujúcu matricu je možné rovnako pripraviť pomocou techník, akými sú napríklad granulácia z taveniny alebo extrudácía z taveniny. Techniky granulácie z taveniny spravidla zahŕňajú roztavenie normálne pevného hydrofóbneho spojivového materiálu, napríklad vosku, a spracovanie jemne rozmletej účinnej látky do takto roztaveného spojivového materiálu. Pre získanie postupne sa uvoľňujúcej dávkovej formy môže byť nezbytné zabudovať do roztaveného voskového hydrofóbneho spojivového materiálu hydrofóbny postupne sa uvoľňujúci materiál, napríklad etylcelulózu alebo vo vode nerozpustný akrylový polymér. Príklady postupne sa uvoľňujúcich prípravkov pripravených technikou granulácie z taveniny je možné napríklad nájsť v patente US 4 861 598.
Ďalší hydrofóbny spojivový materiál môže obsahovat aspoň jednu vo vode nerozpustnú voskovú termoplastickú látku prípadne zmiešanú s aspoň jednou voskovou termoplastickou látkou, ktorá je menej hydrofóbna než uvedená aspoň jedna vo vode nerozpustná vosková látka. Pre dosiahnutí postupného uvoľňovania by mali byť behom počiatočných fáz uvoľňovania jednotlivé voskové látky v prípravku v podstate nedegradovateľné a nerozpustné v gastrointestinálnych tekutinách. Použiteľnými vo vode nerozpustnými voskovými spojivovými látkami môžu byť látky s rozpustnosťou vo vode nižšou než približne 1:5000 (hmotn./hmotn.).
Príprava vhodnej z taveniny extrudovanej matrice podľa vynálezu môže napríklad zahŕňať kroky zmiešavania a miesenia oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli s postupne sa uvoľňujúcim materiálom a výhodne spojivovým materiálom, ktoré vedú k získaniu homogénnej zmesi. Homogénna zmes sa následne ohreje na teplotu dostatočnú aspoň pre dostatočné zmäkčenie zmesi pre ich extrudáciu. Výsledná homogénna zmes sa následne extruduje, napríklad pri použití dvojslimákového extrudéra za vzniku prútov. Extrudát sa výhodne ochladí a ľubovoľným v danom obore známym spôsobom naseká na multičastice. Multičastíce matrice sa následne rozdelia na jednotkové dávky. Extrudát má výhodne priemer približne 0,1 mm až približne 5 mm a poskytne postupné uvoľňovanie oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli po časovú periódu aspoň približne 24 h.
Prípadný spôsob prípravy z taveniny extrudovaných prípravkov podľa vynálezu zahŕňa priame odmeranie hydrofóbneho postupne sa uvoľňujúceho materiálu, oxykodonu alebo jeho soli, a prípadného spojivového materiálu do extrudéru; ohrev homogénnej zmesi; extrudácii homogénnej zmesi za vzniku prútov; ochladenie prútov obsahujúcich homogénnu zmes; nasekanie prútov na multičastice matrice majúce rozmery približne 0,1 mm až približne 12 mm; a rozdelenie uvedených častíc do jednotkových dávok. V tomto aspekte vynálezu sa realizuje relatívne kontinuálny výrobný proces.
Do matríc extrudovaných z taveniny je možné zahŕňať zmäkčovadlá, akými sú napríklad hore popísané zmäkčovadlá. Zmäkčovadlo sa výhodne použije v množstve, ktoré odpovedá približne 0,1 % hmotn. až približne 30 % hmotn., vztiahnuté k hmotnosti matrice. Ďalšie farmaceutické excipienty, napríklad mastenec, monosacharidy alebo polysacharidy, farbivá, ochuťovadla, mazivá apod., je možné rovnako v prípade potreby zabudovať do postupne sa uvoľňujúcich matríc podľa vynálezu. Použité množstvá budú závisieť na požadovaných vlastnostiach finálneho prípravku.
Priemer otvoru extrudéru čiže výstupný otvor je možné nastaviť tak, aby sa menila hrúbka extrudovaných prútov. Okrem toho nemusí mať výstupná časť extrudéru kruhový obvod; tento obvod môže byť obdĺžnikový, štvorcový atd. Extrudované prúty je možné redukovať na častice pri použití rezačky, rezačky s vyhrievacím drôtom atd.
Systém z taveniny extrudovaných multičastíc matrice môže mať napríklad formu granúl, sferoidov alebo peliet, čo závisí na výstupnom otvore extrudéru. Pre účely vynálezu, označujú výrazy „z taveniny extrudovaná(é) multičastice matrice a „systém(y) z taveniny extrudovaných multičastíc matrice a „z taveniny extrudované častice matrice množinu jednotiek, výhodne v rozmedzí podobnej veľkosti a/alebc tvaru, ktorá obsahuje jednu alebo viacej účinných látok a jeden alebo viacej excipientov, výhodne zahŕňajúcich tu popísaný hydrofóbny postupne sa uvoľňujúci materiál. Výhodne budú mať z taveniny extrudované multičastice matrice dĺžku v rozmedzí od približne 0,1 mm do približne 12 mm a priemer približne od 0,1 mm do približne 5 mm. Rovnako by malo byť zrejmé, že z taveniny extrudované multičastice matrice môžu mať ľubovolný geometrický tvar, pokiaľ budú ich rozmery spadať do hore definovaného rozmedzia. U určitých uskutočnení je možno extrudát jednoducho narezať na požadované dĺžky a rozdeliť na jednotkové dávky terapeuticky účinnej látky bez potreby sferonizačného kroku.
U jedného výhodného uskutočnenia sa pripravia orálne dávkové formy, ktoré zahŕňajú účinné množstvo z taveniny extrudovaných multičastíc matrice, ktoré sú uzatvorené v kapsliach. Množinu z taveniny extrudovaných multičastíc matrice je možno napríklad umiestniť do želatínovej kapsle v množstve dostatočnom pre poskytnutie účinného postupného uvoľňovania dávky, pokiaľ je prehltnutá a ocitne sa v kontakte s gastrointestinálnou tekutinou.
U ďalšieho uskutočnenia sa vhodné množstvo multičasticového extrudátu zlisuje do orálnej tablety pri použití konvenčného tabletovacieho zariadenia a štandardných techník. Techniky a kompozície pre výrobu tabliet (lisovaných a tvarovaných), kapslí (tvrdých a mäkkých želatínových kapsli) a piluliek sú rovnako popísané v Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), str. 1553 až 1593 (1980).
U ešte ďalšieho výhodného uskutočnenia je možné extrudát tvarovať do tabliet spôsobom popísaným v patente US 4 957 681 (Klimesch a kol.).
Prípadne je možné postupne sa uvoľňujúce matricové multičasticové systémy, tablety alebo kapsle potiahnuť postupne sa uvoľňujúcim povlakom, akým sú napríklad tu popísané postupne sa uvoľňujúce povlaky. Tieto povlaky výhodne zahŕňajú dostatočné množstvo hydrofóbneho a/alebo hydrofilného postupne sa uvoľňujúceho materiálu pre získanie približne 2% až približne 25% váhového prírastku, viacmenej toto množstvo môže byť i vyššie a bude závisieť napríklad na požadovanej rýchlosti uvoľňovania.
Dávkové formy podľa vynálezu môžu ďalej zahrnovať kombinácie z taveniny extrudovaných multičastíc matrice obsahujúce oxykodon alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ. Dávkové formy môžu ďalej rovnako zahrnovať množstvo okamžite sa uvoľňujúceho terapeuticky účinného oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli poskytujúcich rýchly terapeutický účinok. Bezprostredne sa uvoľňujúci oxykodon, alebo jeho farmaceutický prijateľná sol, môže byť zabudovaný napríklad vo forme samostatných multičastíc, v želatínovej kapsli alebo môže byť bezprostredne sa uvoľňujúci oxykodon, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, nanesený vo forme povlaku na povrch, napríklad z taveniny extrudovaných multičastíc matrice.
Postupne sa uvoľňujúci profil z taveniny extrudovaných prípravkov podľa vynálezu je možno napríklad meniť zmenou množstva postupne sa uvoľňujúceho materiálu, zmenou relatívneho množstva zmäkčovadla vzhľadom k ostatným zložkám matrice, zmenou množstva hydrofóbneho materiálu, použitím ďalších zložiek alebo excipientov, zmenou spôsobu výroby atd.
U ďalších uskutočnení podľa vynálezu sa z taveniny extrudovaných prípravkov pripraví bez účasti oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktoré sa následne pridajú do extrudátu. □ týchto prípravkov bude spravidla oxykodon alebo jeho farmaceutický prijateľná sol zmiešaná s extrudovaným materiálom matrice a táto zmes bude následne tabletovaná pri vzniku pomaly sa uvoľňujúceho prípravku. Tieto prípravky môžu byť výhodné, napríklad pokiaľ sa v prípravku použije terapeuticky účinná látka, ktorá je citlivá na teploty potrebné pre zmäkčenie hydrofóbneho materiálu a/alebo meškajúceho sa materiálu.
Typické systémy pre výrobu prípravkov extrudovaných z taveniny, ktoré je možno použiť v rámci vynálezu, zahŕňajú vhodný hnací motor pre extrudér, u ktorého je možno nastaviť vhodnú rýchlosť a riadiť konštantný točivý moment a ktorý je opatrený kontrolkami „zapnúť-vypnúť a ampérmetrom. Tento výrobný systém bude ďalej zahrnovať konzolu pre reguláciu teploty, ktorá bude zahrnovať teplotné senzory, chladiacie prostriedky a indikátory teploty monitorujúce celú dĺžku extrudéra. Okrem toho bude výrobný systém zahrnovať extrudér, akým je napríklad dvojslimákový extrudér, ktorý zostáva z dvoch proti sebe sa otáčajúcich, do seba zaberajúcich závitov umiestnených vo valci čiže plášti, ktorý má v mieste svojho výstupu otvor alebo extrudačnú hlavu. Východiskové suroviny sú do extrudéru zavádzané cez plniacu násypku a následne sú posunované pomocou závitov cez valec a pretlačované cez vytlačovacú hlavu, takže extrudér opúšťajú vo forme prútov a následne sú prepravované pomocou kontinuálneho hnacieho pásu, ktorý im umožňuje vychladnúť a ktorý ich prepraví do peletizéru alebo iného vhodného zariadenia, v ktorom sú extrudované prúty prevedené na systém multíčastíc matrice. Peletizér môže pozostávať z valčekov, fixovaného noža, rotačnej rezačky apod. Vhodné nástroje a systémy sú dostupné od distribútorov, akými sú napríklad C. W.
Brabender Instruments, Inc., South Hackensack, New Jersey. Ďalšie vhodná zariadenia sú odborníkom v danom obore známe.
Ďalší aspekt vynálezu sa týka prípravy z taveniny extrudovaných multičastíc matrice, ako bola popísaná hore, pri ktorej je riadené množstvo vzduchu obsiahnuté v extrudovanom produkte. Riadením množstva, ktoré je obsiahnuté v extrudáte, je možno meniť rýchlosť uvoľňovania oxykodonu alebo terapeuticky prijateľnej soli.
V ďalším aspekte vynálezu sa teda z taveniny extrudovaný produkt pripraví spôsobom, ktorý v podstate vylučuje prítomnosť vzduchu behom extrudačnej fázy daného procesu. Toto je možno napríklad realizovať použitím extrudéru Leistritz, ktorý má prepojenie s vývevou. Extrudované multičastice matrice pripravené podľa vynálezu pri použití extrudéra Leistritz pri vákuu poskytujú z taveniny extrudovaný produkt, ktorý má odlišné fyzikálne charakteristiky. Pri zväčšení sa napríklad zistilo, že extrudát je v podstate neporézny, napríklad pri pozorovaní pri použití rastrovacieho elektrónového mikroskopu, ktorý poskytuje SEM („scanning electron micrograph). Také v podstate neporézne prípravky môžu terapeuticky účinné činidlo uvoľňovať rýchlejšie než pripravené za absencie vákua, pripravených pri použití extrudéra za vákua sa zdajú byť velmi hladké, a čo do objemu robustnejšie než SEM multičastíc matrice pripravených za absencie vákua. Rovnako sa zistilo, že aspoň u niektorých prípravkov poskytuje extrudácia za vákua extrudované multičastice matrice s väčšou závislosťou na pH hodnote, než akú vykazujú multičastice pripravené za absencie vákua.
rovnaké prípravky
SEM Multičastíc matrice
Alternatívne sa z taveniny extrudovaný produkt pripraví pri použití dvojslimákového extrudéra Werner-Pfleiderer.
U určitých uskutočnení sa do granulátu alebo k multičasticiam matrice pridá sferonizačné činidlo a zmes sa následne sferonizuje pri vzniku postupne sa uvoľňujúcich sféroidov. Sféroidy sa následne prípadne potiahnu postupne sa uvoľňujúcim povlakom, pričom k naneseniu povlaku sa použijú hore popísané metódy.
Sferonizačné činidlá, ktoré je možno použiť pre prípravu multičastíc matrice podlá vynálezu zahŕňajú lubovolné, v danom obore známe, sferonizačné činidlá. Výhodné sú deriváty celulózy a zvlášť výhodná je mikrokryštalická celulóza. Vhodnou mikrokryštalickou celulózou je napríklad materiál predávaný ako Avicel PH 101 (obchodné označenie, FMC Corporation). Sferonizačné činidlo sa výhodne použije v množstve, ktoré odpovedá približne 1 % hmotn. až približne 99 % hmotn., vztiahnuté k hmotnosti multičastíc matrice.
U určitých uskutočnení môžu sféroidy okrem účinnej zložky a sferonizačného činidla rovnako obsahovať spojivo. Vhodné spojivá, akými sú napríklad nizkoviskózne vo vode rozpustné polyméry, sú odborníkom vo farmaceutickom priemysle známe. Viacmenej vhodné sú vo vode rozpustné hydroxy nízky alkyl celulózy, akou je napríklad hydroxypropylcelulóza. Ďalej (alebo alternatívne) sféroidy môžu obsahovať vo vode nerozpustný polymér, najmä akrylový polymér, akrylový kopolymér, akým je napríklad kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu, alebo etylcelulózu.
U určitých uskutočnení sa nanesie na postupne sa uvoľňujúce sféroidy, granule alebo multičastice matrice, postupne sa uvoľňujúci povlak. U takých uskutočnení môže postupne sa uvoľňujúci povlak zahrnovať vo vode nerozpustný materiál, akým je napríklad (a) vosk, buď samotný, alebo v zmesi s mastným alkoholom; alebo (b) šelak či zeín. Povlak je výhodne odvodený od vodnej disperzie hydrofóbnehc postupne sa uvoľňujúceho materiálu.
hmotn.
hmotn.
uvoľňovania, a spôsobu rýchlosti disperzii
U určitých uskutočnení je pre poťahovanie postupne sa uvoľňujúcich sféroidov, granúl alebo multičastíc matrice obsahujúcich oxykodon alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a postupne sa uvoľňujúci nosič s dostatočným množstvom vodnej disperzie, napríklad alkylcelulózy alebo akrilového polyméru, nutné získať hmotnostný prírastok približne až približne 50 % hmotn., napríklad približne až približne 25 % hmotn., ktorý umožní získať postupne sa uvoľňujúci prípravok. Povlak môže byť tenší alebo silnejší, čo bude závisieť napríklad na požadovanej obsahu zmäkčovadla vo vodnej zabudovania tohto zmäkčovadla.
Celulózové materiály a polyméry, vrátane alkylcelulóz, sú považované za veľmi vhodné postupne sa uvoľňujúce materiály pre poťahovanie postupne sa uvoľňujúcich sféroidov, granúl alebo multičastíc matrice podlá vynálezu. Vhodným príkladom alkylcelulózového polyméru je napríklad etylcelulóza, viacmenej odborníkovi v danom obore bude zrejmé, že je možné rovnako tak dobre použiť i ďalšie polyméry celulózy a/alebo alkylcelulózy, a to samostatne alebo v ľubovoľnej kombinácii, ako jedinú zložku hydrofóbneho povlaku podľa vynálezu alebo ako jeho časť.
Jednou komerčne dostupnou vodnou disperziou etylcelulózy je Aquacoat (FMC Corp., Philadelphia,
Pennsylvania, USA) . Aquacoat sa pripraví rozpustením etylcelulózy v organickom rozpúšťadle míešatelným s vodou a následnou emulgáciou vo vode v prítomnosti povrchovo aktívneho činidla a stabilizátora. Po homogenizácii sa vytvoria submikroskopické kvapky a následne sa odparením organického rozpúšťadla za vákua vytvorí pseudolatex. Zmäkčovadlo sa do pseudolatexu behom výrobnej fázi nezabuduje. Pred použitím je teda nezbytné prípravok Aquacoat dôkladne premiešať s vhodným zmäkčovadlom.
Ďalšou vodnou disperziou etylcelulózy je komerčne dostupný produkt Surelease (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA). Tento produkt sa pripraví zabudovaním zmäkčovadla do disperzie behom výrobného procesu. Z horkej taveniny polyméru, zo zmäkčovadla (dibutylsebakát) a zo stabilizátora (kyselina olejová) sa pripraví homogénna zmes, ktorá sa následne nariedi alkalickým roztokom a získanú vodnú disperziu je možné aplikovať priamo na postupne sa uvoľňujúce sféroidy, granule alebo multičastice matrice.
U ďalších výhodných uskutočnení vynálezu je postupne sa uvoľňujúcim materiálom obsahujúcim postupne sa uvoľňujúci povlak farmaceutický prijateľný akrylový polymér zahrnujúci neobmedzujúcim spôsobom kopolyméry akrylovej kyseliny a metakrylovej kyseliny, metylmetakrylátovej kopolyméry, etoxyetylmetakryláty, kyanoetylmetakrylát, poly-(akrylovú kyselinu), poly(metakrylovú kyselinu), kopolymér alkylamidu metakrylové kyseliny, poly(metylmetakrylát), polymetakrylát, poly(metylmetakrylátový) kopolymér, polyakrylamid, aminoalkylmetakrylátový kopolymér, poly(anhydrid metakrylovej kyseliny) a glycidylmetakrylátové kopolyméry.
U určitých výhodných uskutočnení je akrylový polymér tvorený jedným alebo viacej amoniometakrylátovými kopolymérmi. Amoniometakryiátové kopolyméry sú v danom obore známe a sú popísané v National Formulary (NF) XVII ako celkom spolymerované kopolyméry estérov kyseliny akrylovej a metakrylovej s nízkym obsahom kvarterných amoniových skupín. Pre dosiahnutie požadovaného profilu rozpustenia je treba zabudovanie dvoch alebo viacerých amoniometakrylátových kopolymérov, ktoré majú rôzne fyzikálne vlastnosti, akými sú napríklad rôzne molárne pomery kvarterných amoniových skupín k neutrálnym (met)akrylovým estérom.
Určité polyméry na báze estérov metakrylovej kyseliny sú použitelné pre prípravu povlakov závislých na pH hodnote, ktoré je možné použiť podlá vynálezu. Napríklad existuje rodina kopolymérov syntetizovaných z dietylaminoetylmetakrylátu a ďalších neutrálnych metakrylových estérov, ktoré sú rovnako známe ako kopolyméry metakrylovej kyseliny alebo polymérne metakryláty a sú komerčne dostupné ako produkt Eudragit od spoločnosti Rohm GMBH and Co. Kg Darmstadt, Nemecko. Existuje niekolko rôznych typov Eudragitu. Eudragit E je príkladom kopolyméru metakrylovej kyseliny, ktorý sa nalieva a rozpúšťa sa v kyslom prostredí. Eudragit L je kopolymérom metakrylovej kyseliny, ktorý sa nenapúča pri pH hodnote približne <5,7 a ktorý je rozpustný pri pH hodnote >6. Eudragit S nenapúča pri pH hodnote približne <6,5 a je rozpustný pri pH hodnote približne >7. Eudragit RL a Eudragit RS pučia vo vode a množstvo vody absorbovanej týmito polymérami je závislé na pil hodnote; avšak dávkové formy potiahnuté Eudragitom RL a RS sú na pH hodnote nezávislé.
U určitých výhodných uskutočnení obsahuje akrylový povlak zmes dvoch akrylových živicových lakov komerčne dostupných od spoločnosti Rohm pod obchodným označením Eudragit RL30D a Eudragit RS30D. Eudragít RL30D a Eudragit RS30D sú kopolyméry estérov akrylovej a metakrylovej kyseliny s nízkym obsahom kvarterných amoniových skupín, pričom molárny pomer amoniových skupín k zostávajúcim neutrálnym (met)akrylovým estérom je 1:20 u Eudragitu RL30D a 1:40 u Eudragitu RS30D. Stredná molekulová hmotnosť je približne 150 000. Kódové označenie RL („high permeability, vysoká priepustnosť) a RS („low permeability, nízka priepustnosť) označujú priepustnosť týchto činidiel·. Zmesi Eudragitu RL/RS sú nerozpustné vo vode a v tráviacich tekutinách. Viacmenej povlaky vytvorené z týchto zmesi sú schopné vo vodných roztokoch a tráviacich tekutinách pučať a súčasne tieto tekutiny prepúšťajú.
Disperzie Eudragitu RL/RS podľa vynálezu je možné zmiešať v ľubovoľnom požadovanom pomere pre získanie postupne sa uvoľňujúceho prípravku majúceho požadovaný profil rozpúšťania. Požadované postupne sa uvoľňujúce prípravky je možné napríklad získať z retardujúceho povlaku získaného zo 100 % Eudragitu RL, 50 % Eudragitu RL a 50 % Eudragitu RS a z 10 % Eudragitu RL a z 90 % Eudragitu RS. Odborníkom v danom obore je samozrejme zrejmé, že je možné rovnako použiť ďalšie akrylové polyméry, napríklad Eudragit L. U uskutočnenia podľa vynálezu, u ktorých povlak obsahuje vodnú disperziu hydrofóbneho postupne sa uvoľňujúceho materiálu, je do vodnej disperzie hydrofóbneho materiálu zabudované i účinné množstvo zmäkčovadla, ktoré bude ďalej zlepšovať fyzikálne vlastnosti postupne sa uvoľňujúceho povlaku. Napríklad vzhľadom k tomu, že etylcelulóza má relatívne vysokú teplotu skelného prechodu a za normálnych podmienok potiahnutie netvorí flexibilná fólia, je výhodné zabudovať do postupne sa uvoľňujúceho povlaku obsahujúceho etylcelulózový povlak pred použitím ako poťahovací materiál· zmäkčovadlo. Množstvo zmäkčovadla, ktoré je obsiahnuté v poťahovacom roztoku je spravidla určené koncentráciou fílmotvorného činidla, takže napríklad najčastejšie dosahuje približne 1 % hmotn. až približne 50 % hmotn. filmotvorného činidla. Viacmenej koncentráciu zmäkčovadla je možné správne určiť najskôr až po uskutočnení svedomitých experimentálnych prác s konkrétnym poťahovacím roztokom a konkrétnym spôsobom aplikácie.
Príklady vhodných zmäkčovadiel pre etylcelulózu zahŕňajú vo vode nerozpustné zmäkčovadlá, akými sú napríklad dibutylsebakát, dietylftalát, trietylcitrát, tributylcitrát a triacetín, i keď je možné použiť i ďalšie vo vode nerozpustné zmäkčovadlá (akými sú napríklad acetylované monoglyceridy, ftalátestéry, ricínový olej and.). Pre vodné disperzie etylcelulózy podľa vynálezu je zvlášť výhodným zmäkčovadlom trietylcitrát.
Príklady vhodných zmäkčovadiel pre akrylové polyméry podľa vynálezu zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom estéry kyseliny citrónovej, napríklad trietylcitrát NF XVI, tributylcitrát, dibutylftalát a prípadne 1,2-propylenglykol. Ďalšie zmäkčovadlá, u ktorých sa preukázalo, že sú vhodné pre zvýšenie elasticity fólií vyrobených z akrylových produktov, akými sú napríklad roztoky Eudragitu RL/RS, zahŕňajú polyetyléngiykoly, propylénglykol, dietylftalát, ricínový olej a triacetín. Pre vodné disperzie etylcelulózy podľa vynálezu je zvlášť výhodným zmäkčovadlom trietylcitrát.
U určitých uskutočnení sa nepotiahnuté/potiahnuté postupne sa uvoľňujúce sféroidy, granule alebo multičastice matrice obsahujúce oxykodon alebo soľ oxykodonu vytvrdzujú až do okamžiku, kedy postupne sa uvoľňujúce sféroidy, granule alebo multičastice matrice poskytnú stabilné rozpustenie. Koncový bod vytvrdzovania je možné stanoviť porovnaním profilu rozpustením (krivky) dávkovej formy bezprostredne po vytvrdení s profilom rozpustenia (krivky) dávkovej formy potom, čo bola vystavená podmienkam urýchleného skladovania, to znamená napríklad aspoň jeden mesiac pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 %. Vytvrdené prípravky sú podrobne popísané v patentoch US 5 273 760; US 5 286 493; US 5 500 227; US 5 580 578; US 5 639 476; US 5 681 585; a US 6 024 982. Ďalšie príklady postupne sa uvoľňujúcich prípravkov a povlakov, ktoré je možné použiť v rámci vynálezu zahŕňajú príklady popísané v patentoch US 5 324 351; US 5 356 467; a US 5 472 712.
Okrem hore uvedených prísad môžu sféroidy, granule alebo multičastice matrice rovnako obsahovať vhodné množstvá ďalších materiálov, akými sú napríklad riedidlá, mazivá, spojivá, granulačné pomocné činidlá, farbivá, ochuťovadlá a klzné činidlá, ktoré sú vo farmaceutickom priemysle bežne používané a ktoré sa v prípade potreby použijú v množstve dosahujúcom až približne 50 % hmotn. uvedeného prípravku. Množstvá týchto ďalších materiálov budú dostatočné pre dodanie požadovaného účinku požadovanému prípravku.
Špecifické príklady farmaceutický prijateľných nosičov a excipientov, ktoré je možné použiť pre formuláciu orálnych dávkových foriem, sú popísané v Handbook of Pharmaceutical_Excipients, American Pharmaceutical
Association (1986), tu zabudované formou odkazu.
Ďalej sa zistilo, že pridanie malého množstva mastenca do postupne sa uvoľňujúceho povlaku znižuje lepkavosť vodnej disperzie behom spracovania a pôsobí ako leštiacie činidlo.
Postupne sa uvolňujúca osmotická dávka
Postupne sa uvoľňujúce dávkové formy podľa vynálezu je možné rovnako pripraviť ako osmotické dávkové prípravky. Osmotické dávkové formy výhodne zahŕňajú dvojvrstvé jadro obsahujúce vrstvu účinnej látky a dopravnú alebo výtlačnú vrstvu, pričom dvojrstvé jadro je obklopené poloprepustnou stenou a prípadne má v sebe uskutočnenú aspoň jednu pasáž.
Výraz „pasáž, ako je použitý pre účely vynálezu, zahŕňa otvor, vŕtanie, pór alebo pórovitý prvok, cez ktorý je možné oxykodon alebo sol oxykodonu čerpať, šíriť alebo transportovať pomocou vlákna, kapilárnej trubice, pórovitého prebalu, pórovitej vložky, mikropórovitého člena alebo pórovitej kompozície. Pasáž môže rovnako zahrnovať zlúčeninu, ktorá eroduje alebo ktorá je vymývaná zo steny v prostredí použitej tekutiny, takže vytvorí aspoň jednu pasáž. Reprezentatívne zlúčeniny pre vytvorenie pasáže zahŕňajú erodovatelnú poly(glykolovú) kyselinu alebo poly(mliečnu) kyselinu v stene; želatínové vlákno; vodou odstrániteľný poly(vinylalkohol); lúžitelné zlúčeniny, akými sú napríklad tekutinou odstrániteľné póry tvoriace polysacharidy, kyseliny, soli alebo oxidy. Pasáž je možné vytvoriť vylúhovaním zlúčeniny zo steny, pričom touto zlúčeninou je napríklad sorbitol, sacharóza, laktóza, maltóza alebo fruktóza, pri vzniku postupne uvoľňujúcej pasáže typu pór. Pasáž môže mať ľubovoľný prierez, trojuholníkový, štvorcový a eliptický, ktorý pomôže postupne uvoľňovať odmeranú dávku oxykodonu alebo soli oxykodonu z dávkovej formy. Dávkovou formu je možné vyrobiť tak, že bude na jednom alebo viacej povrchoch dávkovej formy vytvorená jedna pasáž alebo viacej vzájomne odsadených pasáží. Pasáž a zariadenie pre vytvorenie pasáže popísané v patentoch US 3 845 770; US 3 916 899; US 4 063 064; a US 4 088 864. Pasáže majúce rozmery a tvar vhodný pre postupné uvoľňovanie a formu uvoľňujúceho póru, ktoré sa získajú vodným vymývaním, sú popísané v patentoch US 4 200 098 a US 4 285 987.
U určitých uskutočnení obsahuje dvojvrstvé jadro vrstvu účinnej látky s oxykodonom alebo jeho solí a vytesňujúcu alebo výtlačnú vrstvu. U určitých uskutočnení môže vrstva účinnej látky rovnako obsahovať aspoň jeden polymérny hydrogél. Polymérny hydrogél môže mať priemernú molekulovú hmotnosť približne 500 až približne 6 000 000. Príklady polymérnych hydrogélov zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom maltodextrínový polymér vzorca (C6Hi2O5) n· H2O, kde n znamená 3 až 7500, a maltodextrinový polymér má číselnú priemernú molekulovú hmotnosť 500 až 1 250 000; poly(alkylénoxid) reprezentovaný napríklad poly(etylénoxidom) a poly(propylénoxidom) majúcim hmotnostná priemernú molekulovú hmotnosť 50 000 až 750 000 a výhodnejšie je reprezentovaný poly(etylénoxidom), ktorý má aspoň jednu z nasledujúcich hmotnostných priemerných molekulových hmotností, to znamená 100 000, 200 000, 300 000 alebo 400 000; alkalickú karboxyalkylcelulózu, v ktorej je alkáliom sodík alebo draslík a alkylovým zvyškom metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina, pričom táto karboxyalkylcelulóza má hmotnostnú priemernú molekulovú hmotnosť 10 000 až 175 000;
a kopolymér etylénu a akrylovej kyseliny zahŕňajúci kyselinu metakrylovú a kyselinu etakrylovú a majúcu číselnú priemernú molekulovú hmotnosť 10 000 až 500 000.
zostávajúcej z propylénoxidu, polymér, ktorým je zvolené z množiny
U určitých uskutočnení podlá vynálezu obsahuje dopravná čiže výtlačná vrstva osmotický polymér. Príklady osmotického polyméru zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom člen zvolený z množiny zostávajúcej z poiyalkylenoxidu a karboxyalkylcelulózy. Polyalkylenoxid vykazuje hmotnostnú priemernú molekulovú hmotnosť 1 000 000 až 10 000 000. Polyalkylenoxid môže byť členom zvoleným z množiny polymetylénoxidu, polyetylénoxidu, polypolyetylénoxidu majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 1 000 000, polyetylénoxidu majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 5 000 000, polyetylénoxidu majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 7 000 000, zosieťovaného polymetylénoxidu vykazujúceho priemernú molekulovú hmotnosť 1 000 000 a polypropylénoxidu majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 1 200 000. Typický osmotický karboxyalkylcelulóza, zahŕňa členy zostávajúcej z alkalickej karboxyalkylcelulózy, nátriumkarboxymetylcelulózy, káiiumkarboxymetylcelulózy, nátriumkarboxyetylcelulózy, lítium-karboxymetylcelulózy, nátriumkarboxyetylcelulózy, karboxyalkylhydroxyalkyicelulózy, karboxymetylhydroxy-etylcelulózy, karboxyetylhydroxyetylcelulózy a karboxymetylhydroxypropylcelulózy. Osmotické polyméry použité pre prípravu vytesňujúcej vrstvy vykazujúcej gradient osmotického tlaku v polopriepustnej stene. Osmotické polyméry absorbujú tekutinu zavedenú do dávkovej formy a v dôsledku toho pučia a rozpínajú sa vo forme osmotického hydrogélu (rovnako známeho ako osmogél), pričom vytlačujú oxykodon alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ z osmotickej dávkovej formy.
Výtlačná vrstva môže rovnako zahrnovať jednu alebo viacej osmoticky účinných zlúčenín, ktoré sú rovnako známe ako osmotické činidlá a ako osmoticky účinné rozpustné látky. Tieto zlúčeniny absorbujú tekutinu z okolného prostredia, napríklad z gastrointestinálneho traktu, čím ju zavádzajú do dávkovej formy a prispievajú tak k dopravnej kinetike vytesňujúcej vrstvy. Príklady osmoticky účinných zlúčenín zahŕňajú člen zvolený z množiny pozostávajúcej z osmotických solí a osmotických cukrov. Príklady konkrétnych osmotických činidiel zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom chlorid sodný, chlorid draselný, síran horečnatý, fosforečnan lítny, chlorid lítny, fosforečnan sodný, síran draselný, síran sodný, fosforečnan draselný, glukózu, fruktózu a maltózu.
Výtlačná vrstva môže prípadne zahrnovať hydroxypropylalkylcelulózu vykazujúcu číselnú priemernú molekulovú hmotnosť 9000 až 450 000. Hydroxypropylalkylcelulóza je reprezentovaná členom zvoleným z množiny zostávajúcej z hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropyletylcelulózy, hydroxypropylizopropylcelulózy, hydroxypropylbutylcelulózy a hydroxypropylpentylcelulózy.
Výtlačná vrstva môže prípadne obsahovať netoxické farbivo. Príklady farbív zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom farbivá schválené pre potravinársky a farmaceutický priemysel (FD&C), akými sú napríklad FD&C č. 1 modré farbivo, FD&C č. A červené farbivo, červený oxid železitý, žltý oxid železitý, oxid titaničitý, sadze a indigo.
Výtlačná vrstva môže rovnako prípadne obsahovať antioxidant pre inhibíciu oxidácie jednotlivých zložiek. Niektoré príklady antioxidantov zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom člen zvolený z množiny zostávajúcej z kyseliny askorbovej, askorbylpalmitátu, butylovaného hydroxyanizolu, zmesi 2- a 3-fcerc.butyl-4-hydroxyanizolu, butylovaného hydroxytoluénu, izoaskorbátu sodného, kyseliny dihydroguaretovej, sorbátu draselného, hydrogensíranu sodného, metahydrogensíranu sodného, kyseliny sorbovej, askorbátu draselného, vitamínu E, 4-chlór-2,6-diterc.butylfenolu, α-tokoferolu a propylgallátu.
U určitých alternatívnych uskutočnení dávková forma obsahuje homogénne jadro obsahujúce oxykodon alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, farmaceutický prijateľný polymér (napríklad polyetylenoxid) , prípadne dezintegračné činidlo (napríklad polyvinylpyrrolidon) , prípadne zosilovač absorpcie (napríklad mastnú kyselinu, povrchovo aktívne činidlo, chelatačné činidlo, žlčovú soľ atd.). Homogénne jadro je obklopené polopriepustnou stenou majúcou pasáž (ako je definovaná hore) pre uvoľňovanie oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli.
U určitých uskutočnení obsahuje polopriepustná stena člen zvolený z množiny zostávajúcej z polyméru estéru celulózy, polyméru éteru celulózy a polyméru estéru a éteru celulózy. Reprezentatívne polyméry pre polopríepustnú stenu zahŕňajú člen zvolený z množiny zostávajúcej z acylátu celulózy, diacylátu celulózy, triacylátu celulózy, acetátu celulózy, diacetátu celulózy, triacetátu celulózy, mono-, di- a trialkenylátu celulózy a mono-, di- a trialkinylátu celulózy. Poly(celulóza) použitá v rámci vynálezu má číselnú priemernú molekulovú hmotnosť 20 000 až 7 500 000.
Ďalšie polopriepustné polyméry vhodné pre účely vynálezu zahŕňajú acetaldehyd acetátu dimetycelulózy, acetát etylkarbamát celulózy, acetát metylkarbamát celulózy, diacetát celulózy, propylkarbamát, acetát dietyl35 aminoacetát celulózy; polopriepustný polyamid; polopriepustný polyuretán; polopriepustný sulfonovaný polystyrén; polopriepustný zosieťovaný polymér pripravený súbežným vyzrážaním polyaniontu a polykationtu spôsobom popísaným v patentoch US 3 173 876; US 3 276 586; US 3 541 005; US 3 541 006; a US 3 546 876; polopriepustných polymérov, ktoré popísal Loeb a Sourirajan v patente US 3 133 132; polopriepustné zosieťované polystyrény; polopriepustný zosieťovaný poly(styrensulfonát sodný); polopriepustný zosieťovaný poly(vinylbenzyltrimetylamoniumchlórid); a polopriepustné polyméry vykazujúce priepustnosť pre tekutiny 2,5xl0’8 až 2,5xl02 (cm2/h-at), vyjadrené na atmosféru rozdielu hydrostatického alebo osmotického tlaku na polopriepustnéj stene. Ďalšie polyméry použiteľné v rámci vynálezu sú v danej oblasti známe, napríklad z patentov US 3 845 770; US 3 916 899 a US 4 160 020; a z Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. a W. J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.
U určitých uskutočnení je polopriepustné stena výhodne netoxická, inertná a zachováva si svoju fyzikálnu a chemickú integritu po celú dobu uvoľňovania účinnej látky. U určitých uskutočnení obsahuje dávková forma spojivo. Príklad spojiva zahŕňa neobmedzujúcim spôsobom terapeuticky prijateľný vinylový polymér majúci viskozitnú priemernú molekulovú hmotnosť 5000 až 350 000, ktorý je reprezentovaný členom zvoleným z množiny pozostávajúcej z poly-n-vinylamidového, poly-n-vinylacetamidového, poly(vinylpyrrolidonového), rovnako známeho ako poly-n-vinylpyrrolidonový, poly-n-vinylkaprolaktonového, poly-n-vinyl-5-metyi-2-pyrrolidonového a poly-n-vinylpyrrolidonového kopolyméru s členom zvoleným z množiny zostávajúcej z vinylacetátu, vinylalkoholu, vinylchlóridu, vinyl36 fluoridu, vinylbutyrátu, vinyllaurátu a vinylstearátu.
Ďalšie spojivá zahŕňajú napríklad arabskú gumu, škrob, želatínu a hydroxypropylalkylcelulózu s priemernou molekulovou hmotnosťou 9200 až 250 000.
U určitých uskutočnení dávková forma obsahuje mazivo, ktoré je možné použiť behom výroby dávkovej formy k tomu, aby sa zabránilo prilepeniu spracovávaného materiálu k stene vytlačovacej hlavy alebo k povrchom raznice. Príklady mazív zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom stearát horečnatý, stearát sodný, kyselinu steárovú, stearát vápenatý, oleát horečnatý, kyselinu olejovú, oleát draselný, kyselinu kaprylovú, stearylfumarát sodný a palmitát horečnatý.
U určitých výhodných uskutočnení zahŕňa vynález terapeutický prípravok obsahujúci 1 mg až 640 mg oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, 25 mg až 500 mg poly(alkylenoxidu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 150 000 až 500 000, 1 mg až 50 mg poly (vinylpyrrolidonu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 40 000 a 0 mg až približne 7,5 mg maziva.
U určitých uskutočnení vynález rovnako poskytuje spôsob podania 1 mg až 640 mg oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli orálnym podaním 1 mg až 640 mg oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli prostredníctvom dávkovej formy obsahujúcej polopriepustnú stenu priepustnú pre vodnú biologickú tekutinu a nepriepustnú pre pasáž oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, pričom polopriepustná stena obklopuje vnútorný priestor obsahujúci kompozíciu oxykodonovej účinnej látky a výtlačnú kompozíciu, pričom kompozícia oxykodonovej účinnej látky obsahuje 1 mg až 640 mg oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, 25 mg až 500 mg poly(alkylenoxidu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 150 000 až 500 000, 1 mg až 50 mg poly(vinylpyrrolidonu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 40 000 a 0 mg až 7,5 mg maziva, pričom uvedená výtlačná kompozícia obsahuje 15 mg až 250 mg poly(alkylenoxidu) s priemernou molekulovou hmotnosťou 3 000 000 až 7 500 000, 0 mg až 75 mg osmotického činidla, 1 mg až 50 mg hydroxyalkylcelulózy, 0 mg až 10 mg oxidu železitého, 0 mg až 10 mg maziva a 0 mg až 10 mg antioxidantu; a pasáž v polopriepustnej stene pre dopravu oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli z dávkovej formy, pričom vsakovanie tekutiny cez polopriepustnú stenu do dávkovej formy spôsobuje, že sa kompozícia oxykodonu alebo soli oxykodonu stáva odčerpatelnou a výtlačná kompozícia sa rozpína a tlačí kompozíciu oxykodonu alebo soli oxykodonu cez pasáž, a kombinované procesy v dávkovej forme teda dopravujú oxykodon alebo sol oxykodonu v terapeuticky účinnej dávke riadenou rýchlosťou po dlhšiu časovú periódu.
Dávkové formy podľa vynálezu je možné prípadne potiahnuť jedným alebo viacerými povlakmi vhodnými pre reguláciu uvoľňovania alebo pre ochranu formulácie. U tohto uskutočnenia sa použijú povlaky, ktoré umožnia uvoľňovanie závislé na pH hodnote alebo uvoľňovanie nezávislé na pH hodnote, napríklad pokial je dávková forma vystavená pôsobeniu gastrointestinálnej (Gl) tekutiny. Pokiaľ je žiadéce použitie povlaku nezávislého na pH hodnote, potom je navrhnutý povlak, ktorý bude umožňovať optimálne uvoľňovanie bez ohľadu na zmeny pH hodnôt v okolitej tekutine, napríklad v Gl traktu. Ďalšie výhodné uskutočnenia zahŕňajú povlak závislý na zmene pH hodnoty, ktorý umožní uvoľňovanie oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli v požadovaných oblastiach Gl traktu, napríklad v žalúdku alebo v tenkom čreve, takže sa dosiahne absorpčného profilu, ktorý je schopný poskytnúť pacientovu analgéziu po dobu aspoň približne 12 h a výhodne približne 24 h alebo viac. Rovnako je možné formulovať prípravku, ktoré uvoľnia časť dávky v jednej požadovanej oblasti Gl traktu, napríklad v žalúdku, a zvyšok dávky v ďalšej oblasti Gl traktu, napríklad v tenkom čreve.
Prípravky podľa vynálezu, ktoré používajú povlaky závislé na pH hodnote môžu mať rovnako opakujúci sa účinok, pokial sa nechránená účinná látka nanesie na enterický povlak a uvoľní v žalúdku, zatiaľ čo zvyšok účinnej látky sa chráni enterickým povlakom a uvoľní sa následne v gastrointestinálnom trakte. Povlaky, ktoré sú závislé na pH hodnote a ktoré je možné použiť v rámci vynálezu zahŕňajú postupne sa uvoľňujúci materiál, akým je napríklad šelak, acetát ftalát celulózy (CAP), polyvinylacetát ftaláu (PVAť), kopolyméry ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy a estéru metakrylovej kyseliny, zeín apod.
U určitých uskutočnení podľa vynálezu je súčasťou prípravku účinné množstvo oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli v bezprostredne sa uvoľňujúcej forme. Bezprostredne sa uvoľňujúca forma oxykodonu alebo soli oxykodonu je obsiahnutá v množstve, ktoré je účinné pre skrátenie doby potrebné pre dosiahnutie maximálnej koncentrácie oxykodonu v krvi (napríklad v plazme), to znamená skrátenie Traax- Zahrnutím tohto účinného množstva bezprostredne sa uvoľňujúceho oxykodonu alebo soli oxykodonu do jednotkovej dávky je možné u pacientov obmedziť prežitie výrazne vyššej úrovne bolesti. U týchto uskutočnení je možné účinné množstvo oxykodonu alebo soli oxykodonu v bezprostredne sa uvoľňujúcej forme naniesť na tabletu podľa vynálezu. Napríklad pokial je dlhodobé uvoľňovanie oxykodonu alebo soli oxykodonu z prípravku spôsobené prítomnosťou postupne sa uvoľňujúceho povlaku, potom je možné bezprostredne sa uvoľňujúcu vrstvu naniesť na uvedený postupne sa uvoľňujúci povlak. Na druhú stranu je možné bezprostredne sa uvoľňujúcu vrstvu naniesť na povrch tabliet, v ktorých je oxykodon alebo sol oxykodonu zabudovaná v postupne sa uvolňujúcej matrici. Odborník v danom obore si bude vedomý i existencie ďalších možností zabudovania bezprostredne sa uvoľňujúceho oxykodonu alebo soli oxykodonu do prípravku. Všetky tieto alternatívy je treba považovať za súčasť vynálezu.
U ešte ďalších uskutočnení môžu postupne sa uvoľňujúce dávkové formy podľa vynálezu obsahovať okrem oxykodonu alebo soli oxykodonu ešte ďalšiu neopioidovú účinnú látku, ktorá môže, ale nemusí, pôsobiť synergicky s oxykodonom alebo soľou oxykodonu. Tieto neopioidové účinné látky by mohli výhodne poskytovať ďalšiu analgéziu a zahŕňajú napríklad aspirín; acetaminofén; nesteroidné protizápalové účinné látky („NSAIDS), napríklad ibuprofén, ketoprofén atd. ;
antagonisti N-metyl-D-aspartátového (NMDA) receptora, napríklad morfinan, akým je napríklad dextrometorfan alebo dextrorfan, alebo ketamín; cyklooxygenázové-II inhibítory („COX-II inhibítory); a/alebo antagonisti glycínového receptora.
U určitých uskutočnení podľa vynálezu vynález umožňuje použitie nižších dávok oxykodonu alebo soli oxykodonu tým, že použije ďalšie neopioidové analgetikum, akým je napríklad NSAID alebo COX-2 inhibítor. Použitím nižších množstiev jednej z účinných zložiek alebo oboch účinných zložiek je možné obmedziť vediajšie účinky, ktoré súvisia s účinným zvládnutím bolesti u ludí.
Vhodné nesteroidné protizápalové činidlá zahŕňajú ibuprofén, diclofenac, naproxén, benoxaprofén, fiurbiprofén, fenoprofén, flubufén, ketoprofén, indoprofén, piroprofén, carprofén, oxaprozín, pramoprofén, muroprofén, trioxaprofén, suprofén, aminoprofén, kyselinu tiaprofénovú, fluprofén, kyselinu bucloxovú, indometacín, sulindac, tolmetín, zomepirac, tiopinac, zidometacín, acemetacín, fentiazac, clidanac, oxpir.ac, kyselinu mefenamovú, kyselinu meclofenamovú, kyselinu flufenamovú, kyselinu niflumovú, kyselinu tolfenamovú, drflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, izoxicam, ich farmaceutický prijateľné soli, ich zmesi apod. Použitelné dávky týchto účinných látok sú odborníkom v danom obore známe.
Antagonisti N-metyl-D-aspartátoveho (NMDA) receptora sú v danom obore známe a zahŕňajú napríklad morfinany, akými sú napríklad dextrometorfan alebo dextrorfan, ketamín alebo ich farmaceutický prijateľné soli. Výraz „NMDA antagonista označuje pre účely vynálezu rovnako účinné látky, ktoré aspoň čiastočne inhibujú hlavnú intracelulárnu konsekvenciu účinku NMDA-receptora, napríklad gangliosid, kým je napríklad GMi alebo GTlb, fenotiazín, akým je napríklad trifluórperazín alebo naftalénsulfonamid, akým je napríklad N- ( 6-amínotexyl)-5-chlór-1-naftalén-sulfonamid. Uvádza sa, že tieto účinné látky inhibujú vývoj tolerancie k účinným látkam a/alebo závislosti na účinných látkach, napríklad narkotické analgetiká, akými sú napríklad morfín, kodeín atd., viď patenty US 5 321 012 a US 5 556 838 (oba Mayer a kol.), a že lieči chronickú bolesť, viď patent
US 5 502 058 (Mayer a kol.) . NMDA Antagonista môže byť použitý samostatne alebo v kombinácii s lokálnym anestetikom, akým je napríklad lidokaín, viď hore popísané patenty Mayera a kol.
Liečba chronickej bolesti použitím antagonistov glycínoveho receptora a identifikácie týchto účinných látok sú popísané v patente US 5 514 680 (Weber a kol.).
V literatúre boli popísané COX-2 inhibítory a je známe mnoho chemických štruktúr, ktoré inhibujú cyklooxygenáziu2. COX-2 Inhibítory sú napríklad popísané v patentoch
US 5 616 601; US 5 536 752; US 5 604 253; US 5 409 944;
US 5 604 260; US 5 521 213; US 5 552 422;
US 5 593 994 ; US 5 475 995; US 5 510 368;
US 5 550 142; US 5 639 780; US 5 436 265;
US 5 130 311. Určité výhodné COX-2 inhibítory zahŕňajú celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulid (CGP-28238), meloxicam, kyselinu 6-metoxy-2-naftyloctovú (6-MNA), MK-966 (rovnako známy ako Vioxx), nabumeton (preliečivo pre 6-MNA), nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; alebo ich kombinácie. Dávkové hladiny COX2 inhibítorov rádovo približne 0,005 mg až približne 140 mg/kg telesnej hmotnosti/deň sú terapeuticky účinné v kombinácii s oxykodonom alebo solou oxykodonu. Alternatívne sa v kombinácii s oxykodonom alebo solou oxykodonu podáva približne 0,25 mg až približne 7 g/pacient/deň COX-2 inhibítora.
U ešte ďalších uskutočnení je možné do prípravku zahrnúť neopioidovú účinnú látku, ktorá poskytuje iný požadovaný účinok, než akým je analgézia, pričom touto látkou môže byť napríklad antitusikum, expektorans, látka znižujúca prekrvenie, antihistaminikum, lokálne anestetikum apod.
Ďalšiu (neopioidovú) terapeuticky účinnú látku je možné do prípravku zahrnúť v postupne sa uvoľňujúcej forme alebo v bezprostredne sa uvoľňujúcej forme. Túto ďalšiu účinnú látku je možné zabudovať do postupne sa uvoľňujúcej matrice spoločne s oxykodonom alebo soľou oxykodonu vo forme prášku, granulátu atd. alebo ju je možné do dávkovej formy zabudovať ako samostatnú postupne sa uvoľňujúcu vrstvu alebo bezprostredne sa uvoľňujúcu vrstvu.
Postupne sa uvoľňujúce orálne pevné dávkové formy podľa vynálezu môžu byť opioidami šetriacimi dávkovými formami. Postupne sa uvoľňujúce orálne pevné dávkové formy podľa vynálezu je možné dávkovať v omnoho nižšej dennej dávke než bežné bezprostredne sa uvoľňujúce produkty, a to bez významnejšej zmeny analgetickej účinnosti. Pri porovnateľných denných dávkach je možné pri použití postupne sa uvoľňujúcich orálnych pevných dávkových foriem podľa vynálezu dosiahnuť vyššiu účinnosť než pri použití konvenčných bezprostredne sa uvoľňujúcich produktov.
Vynález bude teraz podrobnejšie popísaný za pomoci príkladných uskutočnení vynálezu. Viacmenej je treba pripomenúť, že tieto príklady majú len ilustratívny charakter a nijak neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
V tomto príklade sa pripravili tablety oxykodonové postupne sa uvoľňujúce matrice, ktorých zloženie uvádza nasledujúca tabuľka 1.
Tabuľka 1
Zložka | Množstvo/jednotka (mg) | Množstvo/vsázka (g) |
Oxykodon HCI | 30,0 | 150,0 |
Laktóza sušená rozprašovaním | 50,0 | 250,0 |
Povidon | 8,0 | 40,0 |
Eudragit RS30D (pevný) | 50,0 | 250,0 |
Triacetín | 6,0 | 30,0 |
Stearylalkohol | 70,0 | 350,0 |
Mastenec | 4,0 | 20,0 |
Stearát horečnatý | 2,0 | 10,0 |
Opadry červeň YS1-15597-A | 10,0 | 50,0 |
Purifikovaná voda | * | * |
Celkom | 230,0 | 1150,0 |
*Použitá pre spracovanie, pričom zvyšok je v produkte prítomný len vo forme reziduálnej vlhkosti
Pre prípravu sa použil nasledujúci postup:
1. Granulácia: nástrek disperzia Eudragit/Triacetín na oxykodon HCI, rozprašovaním vysušenú laktózu a povidon pri použití granulátora s fluidným lôžkom.
2. Mletie: vypúšťanie granulátu a vedenie cez mlyn s otvormi s veľkosťou približne 1 mm (sito 18 mesh).
3. Voskovanie: roztavenie stearylalkoholu približne pri 50 °C a pridanie k rozomletému granulátu pri použití vysokostrižného hnetača; umožnenie ochladenia na teplotu miestnosti na platoch alebo vo fluidnom lôžku.
4. Mletie: vedenie ochladeného granulátu cez mlyn otvory s velkosťou približne 1 mm (sito 18 mesh).
5. Lubrikácia: lubrikácia granulátu mastencom a stearátora horečnatým pri použití mixéru.
6. Lisovanie: lisovanie granulátu do tabliet pri použití tabletovacieho lisu Kilian.
7. Potahovanie fóliou: nanesenie vodného fóliového povlaku na tablety pri použití rotačnej panvy.
Príklad 2
V tomto príklade sa pripravia oxykodonové postupne sa uvoľňujúce osmotické tablety majúce zloženie, ktoré uváoza nasledujúca tabuľka 2.
Tabulka 2
Zložka | Množstvo/jednotka (mg) |
Vrstva účinnej látky: | |
Oxykodon HCl | 35,20 |
Polyetylenoxid | 130,24 |
Povidon | 8,8 |
Stearát horečnatý | 1,76 |
Vytesňujúca vrstva: | |
Polyetylenoxid | 85,96 |
Chlorid sodný | 40,50 |
Hydroxypropylmetylcelulóza | 6,75 |
Oxid železitý | 1,35 |
Stearát horečnatý | 0,34 |
BHT | 0,10 |
Po1 opriepu stná stena: | |
Acetát celulózy | 38,6 |
Dávková forma majúca hore uvedené zloženie sa pripraví nasledujúcim postupom:
Najprv sa do mixéru umiestni 175 g oxykodonu hydrochloridu, 647,5 g poly(etylénoxidu) vykazujúceho priemernú molekulovú hmotnosť 200 000 a 43,75 g poly(vinylpyrrolidonu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 40 000 a všetko sa 10 minút mieša. Následne sa do premiešaných materiálov behom kontinuálneho 10 minútového miešania pridá 331 g denaturovaného bezvodného alkoholu. Potom sa mokrý granulát vedie cez sito s veľkosťou ok 20 mesh, nechá sa 20 h uschnúť pri teplote miestnosti a potom sa vedie cez sito s veľkosťou ok 16 mesh. Následne sa granulát premiestni do mixéru, mieša a lubrikuje 8,75 g stearátu horečnatého.
Potom sa pripraví vytesňujúca čiže výtlačná kompozícia pre vytlačenie kompozície oxykodonu HCI z dávkovej formy, a to nasledujúcim spôsobom: najprv sa 3910 g hydroxypropylmetylcelulózy vykazujúcej priemernú molekulovú hmotnosť 11 200 rozpustí v 45 339 g vody. Následne sa 101 g butylovaného hydroxytoluénu rozpustí v 650 g denaturovaného bezvodného alkoholu. Potom sa 2,5 kg vodného roztoku hydroxypropylmetylcelulózy za nepretržitého miešania pridá do alkoholového roztoku butylovaného hydroxytoluénu. Následne sa príprava spojivového roztoku dokončí za nepretržitého miešania pridaním zostávajúceho vodného roztoku hydroxypropylmetylcelulózy do alkoholového roztoku butylovaného hydroxytoluénu.
Potom 36 000 g chloridu sodného roztriedi pri použití mlyna Quadro Comil opatreného sitom s veľkosťou ok 21 mesh. Následne sa 1200 g oxidu železitého vedie cez sito s veľkosťou ok 40 mesh. Potom sa do granulačnej nádoby s fluidným lôžkom Glatt umiestnia umleté materiály, to znamená 76 400 g farmaceutický prijateľného poly(etylénoxidu) vykazujúceho priemernú molekulovú hmotnosť 7 500 000 a 2500 g hydroxypropylmetylcelulózy majúcu priemernú molekulovú hmotnosť 11 200. Nádoba sa pripojí ku granulátoru a zaháji sa proces granulácie. Potom sa suché prášky suspendujú vzduchom a 10 min miešajú. Následne sa spojivový roztok nastrieka pomocou troch trysiek na prášok. Granulácia sa behom procesu monitoruje následujúcim spôsobom: celková rýchlosť rozprašovania roztoku 800 g/min; vstupná teplota 43 °C; a prietok vzduchu 4300 m3/h. Po ukončení nástriku roztoku sa 45 033 g výsledných potiahnutých granulovaných častíc 35 min sušia.
Potiahnuté granule sa triedia pri použití mlynu Quadro Comil so sitom majúcim veľkosť ok 8 mesh. Granulát sa premiestni do leštiaceho bubna Tote, mieša a lubrikuje 281,7 g stearátu horečnatého.
Potom sa kompozícia účinnej látky obsahujúcej oxykodon hydrochlorid a výtlačná kompozícia zlisujú do dvojvrstvých tabliet v tabletovacom lise Kilian. Najprv sa 176 mg kompozície oxykodonu hydrochloridu zavedie do dutiny vytlačovacej hlavy a predlisuje, pričom sa pridá 135 mg výtlačnej kompozície a vrstvy sa lisujú pri tlaku hlavy 3 t na plochu kontaktnej vrstvy s priemerom 0,873 cm.
Dvojvrstvé usporiadanie sa potiahne polopriepustnou stenou. Kompozícia tvoriaca stenu obsahuje 100 % acetátu celulózy majúceho obsah acetylu 39,8 %. Kompozícia tvoriaca stenu sa rozpustí v korospúšťadlách acetónu a vode (95:5 hmotn./hmotn.), pričom sa získa 4% roztok pevnej látky. Kompozícia tvoriaca stenu sa nastrieka na dvojvrstvú štruktúru v poťahovacom stroji 60 cm Vector Hi-Coater. Potom sa cez polopriepustnú stenu vyvŕta výstupná pasáž (0,508 mm), ktorá spojí vrstvu oxykodonu účinnej látky s vonkajším povrchom dávkovej formy. Zvyšok rozpúšťadla sa odstráni sušením, ktoré sa uskutočňuje 72 h pri 45 °C a 45 % vlhkosti. Potom sa osmotické dávkové systémy 4 h sušia pri 45 °C s cieľom odstrániť prebytočnú vlhkosť. Dávkové formy vyrobené týmto spôsobom obsahujú 35,20 mg oxykodonu HCl, 130,24 mg poly(etylénoxidu) s priemernou molekulovou hmotnosťou 200 000, 8,80 mg poly(vinylpyrrolidonu) s priemernou molekulovou hmotnosťou 40 000 a 1,76 mg stearátu horečnatého. Výtlačná kompozícia obsahuje 85,96 mg poly(etylénoxidu) s priemernou molekulovou hmotnosťou 7 500 000, 40,50 mg chloridu sodného, 6,75 mg hydroxypropyl-metylcelulózy, 1,35 mg červeného oxidu železitého, 0,34 mg stearátu horečnatého a 0,10 mg butylovaného hydroxytoluénu. Polopriepustná stena obsahuje 38,6 mg acetátu celulózy obsahujúceho 39,8 % acetylu. Dávková forma obsahuje jednu pasáž (0,508 mm).
Príklad 3
V tomto príklade sa pripravia osmotické tablety postupne uvoľňujúce oxykodon, ktorých zloženie uvádza nasledujúca tabulka 3.
Tabulka 3
Zložka | Percento |
Vrstva účinnej látky: | Percento vrstvy účinnej látky |
Oxykodon HCI | 28,8 |
Polyetylenoxid | 64,2 |
Povidon | 6 |
Stearát horečnatý | 1 |
Vytesňujúca vrstva: | Percento vytesňujúce vrstvy |
Polyetylenoxid | 63,675 |
Chlorid sodný | 30 |
Hydroxypropylmetylcelulóza | 5 |
Oxid železitý | 1 |
Stearát horečnatý | 0,25 |
BHT | 0,07 5 |
Polopriepustná stena: | Percento polopriepustnej steny |
Acetát celulózy | 95 |
Polyetylénglykol | 5 |
Dávková nasleduj úcim forma majúca hore uvedené postupom:
zloženie sa pripraví
Najprv sa do planetovaj miešacej nádoby umiestni 1728 g oxykodonu HCl, 3852 g poly(etylénoxidu) vykazujúceho priemernú molekulovú hmotnosť 200 000 a 360 g poly(vinylpyrrolidonu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 40 000. Potom sa tieto suché materiály miešajú 10 min. Následne sa do premiešaných materiálov pri nepretržitom miešaní v priebehu 15 min pozvolna pridá 1616 g denaturovaného bezvodného etylalkoholu. Potom sa čerstvo pripravený mokrý granulát vedie cez sito s veľkosťou ok 20 mesh a nechá sa 20,5 h sušiť pri teplote miestnosti a po uplynutí tejto doby sa vedie cez sito s veľkosťou ok 16 mesh. Potom sa granulát premiestni do planetovej miešačky, kde sa mieša a lubrikuje 59,8 g stearátu horečnatého.
Potom sa nasledujúcim spôsobom pripraví výtlačná kompozícia: najprv sa pripraví roztok spojiva rozpustením 3910 g hydroxypropylmetylcelulózy vykazujúcim priemernú molekulovú hmotnosť 11 200 v 45 339 g vody. Potom sa 101 g butylovaného hydroxytoluénu rozpustí v 650 g denaturovaného bezvodného alkoholu. Približne 2,5 kg vodného roztoku hydroxypropylmetylcelulózy sa pri nepretržitom miešaní pridá do alkoholového roztoku butylovaného hydroxytoluénu. Potom sa príprava roztoku spojiva dokončí pridaním zostávajúceho množstva vodného roztoku hydroxypropylmetylcelulózy do alkoholového roztoku butylovaného hydroxytoluénu, a to opäť pri nepretržitom miešaní.
Potom sa 36 000 g chloridu sodného roztriedi pri použití mlynu Quadro Comil, ktorý sa používa na redukciu veľkosti častíc chloridu sodného. Ďalším mlynom používajúcim pre získanie materiálu s určitou veľkosťou častíc je fluidný vzduchový mlyn so sitom, ktorý má veľkosť ok 21 mesh. Potom sa 1200 g oxidu železitého vedie cez sito s veľkosťou ok 40 mesh. Následne sa všetky presiate materiály, tj. 76 400 g farmaceutický prijateľného poly(etylenoxidu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 7 000 000 a 2520 g hydroxypropylmetylcelulózy majúcej priemernú molekulovú hmotnosť 11 200, pridajú do nádoby granulátora s fluidným lôžkom Glatt. Nádoba sa pripojí ku granulátoru a zaháji sa proces účinnej granulácie. Potom sa suché prášky suspendujú vo vzduchu a 10 min miešajú. Pomocou troch trysiek sa následne na prášok nanesie roztok spoj iva.
Behom nanášania roztoku spojiva sa každej 1,5 minúty filtračné vaky 10 s pretrepávajú v snahe odlepiť všetky prípadné práškové usadeniny. Po nanesení roztoku spojiva sa 45 033 g výsledných potiahnutých granulovaných častíc 35 min sušia. Stroj sa vypne a potiahnuté granule sa vyjmú z granulátora. Na získanie potiahnutých granúl s požadovanou veľkosťou sa použije mlyn Quadro Comil so sitom majúcim veľkosť ok 8 mesh. Granulát sa prenesie do leštiaceho bubna Tote, kde sa mieša a lubrikuje 281,7 g stearátu horečnatého.
Potom sa kompozícia oxykodonu HCl ako účinnej látky a výtlačná kompozícia lisujú do dvojvrstvých tabliet v tabletovacom lise Kilian. Najprv sa 434 mg kompozície oxykodonu HCl umiestni do dutiny lisu a predlisuje, pričom sa pridá 260 mg výtlačnej kompozície a vrstvy sa lisujú pri tlaku hlavy 3 t na oválne kontaktné vrstvené usporiadanie s rozmermi približne 1,78 cm x 0,95 cm.
Dvojvrstvé usporiadanie sa potiahne polopriepustnou stenou. Kompozícia tvoriaca stenu obsahuje 95 % acetátu celulózy majúceho obsah acetylu 39,8 % a 5 % polyetylénglykolu majúceho molekulovú hmotnosť 3350. Kompozícia tvoriaca stenu sa rozpustí v korozpúšťadlách acetónu a vode (95:5 hmotn./hmotn.), pričom sa získa 4 % roztok pevných látok. Kompozícia tvoriaca stenu sa nastrieka na dvojvrstvé usporiadanie v poťahovacom stroji 60 cm Vector Hi Coater.
Potom sa do polopriepustnej steny vyvŕta výstupná pasáž 0,762 mm, ktorá spojuje vrstvu účinnej látky s vonkajším povrchom dávkového systému. Zvyšok rozpúšťadla sa odstráni sušením, ktoré trvá 48 h pri 50 °C a 50 % vlhkosti. Potom sa osmotické dávkové formy sušia 4 h pri 50 °C, s cieľom odstrániť prebytočnú vlhkosť. Dávková forma pripravená týmto spôsobom poskytne 28,8 % oxykodonu HCI, 64,2 % poly(etylénoxidu) vykazujúceho priemernú molekulovú hmotnosť 200 000, 6 % poly(vinylpyrrolidonu) vykazujúceho priemernú molekulovú hmotnosť 40 000 a 1 % stearátu horečnatého. Výtlačná kompozícia obsahuje 63,675 % poly(etylénoxidu) majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 7 000 000, 30 % chloridu sodného, 5 % hydroxypropylmetylcelulózy majúcej priemernú molekulovú hmotnosť 11 200, 1 % oxidu železitého, 0,075 % butylovaného hydroxytoluénu a 0,25 % stearátu horečnatého. Polopriepustná stena obsahuje 95 % hmotn. acetátu celulózy obsahujúceho 39,8 % acetylu a 5,0 % hmotn. polyetylénglykolu majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 3350. Dávková forma má dve pasáže (0,762 mm) a stredná rýchlosť uvoľňovania oxykodonu hydrochloridu je približne 5 mg/h.
Dávková forma u ďalších uskutočnení môže obsahovať 65 % hmotn. až 100 % hmotn. celulózového polyméru, ktorý zahŕňa člen zvolený z množiny zostávajúcej z estéru celulózy, diestéru celulózy, triestéru celulózy, éteru celulózy, estér-éteru celulózy, acylátu celulózy, diacylátu celulózy, triacetátu celulózy, acetátu butyrátu celulózy apod. Táto stena môže rovnako obsahovať 0 % hmotn. až % hmotn. éteru pozostávajúcej z propylmety1-celulózy polyetylénglykolu. tvoriacich stenu celulózy zvoleného hydroxypropylcelulózy a z
Celkové odpovedá z množiny a hydrcxy0 % hmotn. až 20 % hmotn. množstvo všetkých zložiek 100 % hmotn. Polopriepustné polyméry, ktoré je možné použiť pri výrobe steny dávkovej formy sú popísané v patentoch US 3 845 770; US 3 916 899; US 4 008 719; US 4 036 228; a US 4 111 201.
Stena u ďalších výhodných spôsobov zahŕňa selektívne priepustný éter celulózy a etylcelulózu. Etylcelulóza obsahuje etoxyskupinu so stupňom substitúcie približne 1,4 až 3, čo odpovedá obsahu etoxyskupín 40 % až 50 %, a má viskozitu 7 mPa·s až 100 mPas alebo vyššiu. Konkrétnejšie % hmotn. až 80 % hmotn. etylcelulózy, 30 % hmotn. hydroxypropylcelulózy % hmotn. polyetylénglykolu, pričom celkové hmotnostné percento všetkých zložiek odpovedá 100 % hmotn. U ďalšieho uskutočnenia stena obsahuje až 80 % hmotn. etylcelulózy, 5 % hmotn. až hydroxypropylcelulózy, 2 % hmotn. až polyvinyl-pyrrolidonu, pričom celkové množstvo stena obsahuje 45 5 % hmotn. až a 5 % hmotn. až hmotn.
hmotn.
hmotn, všetkých zložiek odpovedá 100 % hmotn.
Príklad 4
V tomto príklade sa pripravia postupne sa uvoľňujúce kapsule obsahujúce 10 mg oxykodonu, ktoré mali zloženie uvedené v nasledujúcej tabuľke 4.
Tabuľka 4
Zložka | Množstvo/jednotka (mg) |
Oxykodon HCl· | 10,0 |
Kyselina steárová | 8,25 |
Stearylalkohol | 24,75 |
Eudragit RSPO | 77 |
Celkom | 120 |
Prípravok majúci hore uvedené zloženie sa pripraví nasledujúcim postupom:
1. Stearylalkoholové vločky sa vedú cez nárazový mlyn.
2. Oxykodon HCl, kyselina steárová, stearylalkohol a Eudragit RSPO sa mieša vo vhodnom hnetači/miešačke.
3. Zmiešaný materiál sa kontinuálne zavádza do dvojslimákového extrudéra pri zvýšených teplotách a vytlačované prúty sú odoberané dopravníkom.
4. Prúty sa nechajú na dopravníku vychladnúť.
5. Pri použití peletizéra sa prúty narežú na pelety s veľkosťou 1 mm.
6. Na site sa pelety zbavia jemného podielu a príliš veľkých peliet a použijú sa pelety s veľkosťou v rozmedzí približne od 0,8 mm do 1,4 mm.
7. Pelety sa naplnia do kapslí, ktorých náplň predstavuje 120 mg/kapsle (plní sa do kapslí s veľkosťou 2).
Ďalej sa nasledujúcim postupom testuje rozpustnosť peliet:
Metóda rozpúšťania pomocou UV optického vlákna pri použití USP zariadenia 1 (košík) pri frekvencii 100 min“1 v 900 ml simulovanej žalúdočnej tekutiny (SGF) a v 900 ml simulovanej intestinálnej tekutiny (SIF), pričom monitorovanie sa uskutočňuje pri vlnovej dĺžke 282 nm.
Parametry pre rozpustenie uvádza nasledujúca tabulka 4A.
Tabuľka 4A
Čas (h) | % Rozpustené v SGF | % Rozpustené v SIF |
1 | 15 | 10 |
2 | 22 | 15 |
4 | 32 | 22 |
8 | 44 | 29 |
12 | 53 | 34 |
18 | 62 | 40 |
24 | 66 | 44 |
Príklad 5
V tomto príklade sa pripravia postupne sa uvoľňujúce kapsule 160 mg oxykodonu, ktorých zloženie uvádza nasledujúca tabuľka 5.
Tabulka 5
Zložka | Množstvo/ j ednotka (mg) |
Oxykodon HCI | 160 |
Kyselina stearová | 80 |
Stearylalkohol | 20 |
Eudragit RSPO | 140 |
Celkom | 400 |
Prípravok majúci hore uvedené zloženie sa pripraví nasledujúcim postupom:
1. Stearylalkoholové vločky sa vedú cez nárazový mlyn.
2. Oxykodon HCI, kyselina stearová, stearylalkohol a Eudragit RSPO sa mieša vo vhodnom hnetači/miešačke.
3. Zmiešaný materiál sa kontinuálne zavádza do dvojslimákového extrudéra pri zvýšených teplotách a vytlačované prúty sú odoberané dopravníkom.
4. Prúty sa nechajú na dopravníku vychladnúť.
5. Pri použití peletizéra sa prúty narežú na pelety s veľkosťou 1 mm.
6. Na site sa pelety zbavia jemného podielu a príliš veľkých peliet a použijú sa pelety s veľkosťou v rozmedzí približne od 0,8 mm do 1,4 mm.
7. Pelety sa naplnia do kapslí, ktorých náplň predstavuje 400 mg/kapsle (plní sa do kapslí s veľkosťou 00).
Spôsob pre testovanie rozpustnosti
Ďalej sa nasledujúcim postupom testuje rozpustnosť peliet:
Metóda rozpustenia pomocou UV optického vlákna pri použití USP zariadenia 1 (košík) pri frekvencii 100 min1 v 900 ml simulovanej žalúdočnej tekutiny (SGF) a v 900 ml simulovanej intestinálnej tekutiny (SIF), pričom monitorovanie sa uskutočňuje pri vlnovej dĺžke 282 nm.
Parametry pre rozpustenie uvádza nasledujúca tabuľka 5A.
Tabuľka 5A
Čas (h) | % Rozpustené v SGF | % Rozpustené v SIF |
1 | 32 | 20 |
2 | 47 | 28 |
4 | 66 | 42 |
8 | 86 | 60 |
12 | 93 | 70 |
18 | 95 | 77 |
24 | 95 | 80 |
Odborníkom v danom obore bude zrejmé, že do rozsahu vynálezu spadajú i ďalšie varianty vynálezu.
Claims (15)
1. Postupne sa uvoľňujúca orálna dávková forma pre podanie raz denne, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľnú matricu obsahujúcu analgetický účinné množstvo oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a postupne sa uvoľňujúci materiál, pričom uvedená dávková forma poskytuje analgetický účinok po dobu aspoň 24 h po orálnom podaní ľudským pacientom v rovnovážnom stave; a uvedená dávková forma poskytuje stredný C24/Cmax pomer oxykodonu 0,6 až 1,0 po orálnom podaní uvedeným pacientom v rovnovážnom stave.
2. Postupne sa uvoľňujúca orálna dávková forma pre podanie raz denne, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množinu farmaceutický prijateľných matríc obsahujúcich analgetický účinné množstvo oxykodonu alebo jeho soli a postupne sa uvoľňujúci materiál, pričom uvedená dávková forma poskytuje analgetický účinok po dobu aspoň 24 h po orálnom podaní ľudským pacientom v rovnovážnom stave; a uvedená dávková forma poskytuje stredný C24/Cmax pomer oxykodonu 0,6 až 1,0 po orálnom podaní uvedeným pacientom v rovnovážnom stave.
3. Dávková forma podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že poskytne stredný Tmax oxykodonu približne 2 h až približne 17 h, približne 8 h až približne 16 h, približne 12 h až približne 16 h alebo neskoršie než 6 h až približne 17 h po podaní v rovnovážnom stave ľudským pacientom.
4. Dávková forma podlá nároku 1 alebo 3, vyznačujúca sa tým, že matrica je v podstate homogenná a/alebo je matrica uzatvorená v želatínovej kapsli a/alebo má matrica formu tablety.
5. Dávková forma podlá nároku 2 alebo 3, vyznačujúca sa tým, že množina matríc je uzatvorená v želatínovej kapsli a/alebo má množina matríc formu tablety.
6. Dávková forma podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa tým, že oxykodon alebo jeho farmaceutický prijateľná sol je prítomný v množstve približne od 5 mg do približne 640 mg a/alebo je farmaceutický prijateľnou soľou oxykodonu oxykodon hydrochlorid.
7. Dávková forma podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že poskytne stredný C24/Cmax pomer 0,7 až 1,0, 0,7 až 0,99 alebo 0,8 až 0,95 po podaní uvedeným pacientom v rovnovážnom stave.
8. Dávková forma podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že poskytuje in vitro rýchlosť uvoľňovania oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, merané USP košíkovou metódou pri frekvencii 100 min1 v 900 ml vodného pufra pri pH hodnote 1,6 až 7,2 pri 37“C, od 0 % do približne 40 % 1 h po podaní, približne od 8 % do približne 70 % 4 h po podaní, približne od 20 % do približne 80 % 8 h po podaní, približne od 30 % do približne 95 % 12 h po podaní, približne od 35 % do približne 95 % 18 h po podaní a viacej než približne 50 %
24 h po podaní.
9. Postupne sa uvoľňujúca orálna dávková forma, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:
(a) dvojvrstvé jadro obsahujúce:
(i) vrstvu účinnej látky obsahujúcej analgeticky účinné množstvo oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a (ii) vytesňujúcu vrstvu obsahujúcu osmotický polymér;
a (b) polopriepustnú stenu obklopujúcu dvojvrstvé jadro, v ktorej je uskutočnená pasáž pre uvoľňovanie oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli;
pričom uvedená dávková forma poskytuje analgetický účinok po dobu aspoň 24 h po orálnom podaní ľudským pacientom v rovnovážnom stave; a uvedená dávková forma poskytuje stredný C24/Cmax pomer oxykodonu 0,6 až 1,0 po orálnom podaní uvedeným pacientom v rovnovážnom stave.
10. Dávková forma podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že poskytne strednú Tmax oxykodonu behom približne 2 h až približne 17 h po podaní alebo behom približne 8 h až približne 16 h po podaní, behom približne 12 h až približne 16 h po podaní uvedeným pacientom v rovnovážnom stave.
11. Dávková forma podľa nárokov 9 alebo 10, vyznačujúca sa tým, že vytesňujúca vrstva ďalej obsahuje osmotické činidlo, ktoré sa výhodne zvolí z množiny zostávajúcej z osmotických solí a osmotických cukrov.
12, vyznačujúca sa tým, že poskytne stredný C24/Cmax pomer 0,7 až 0,99 alebo 0,8 až 0,95 po podaní uvedeným pacientom v rovnovážnom stave.
12. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 11, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický prijateľnou soľou oxykodonu je oxykodon hydrochlorid a/alebo je oxykodon alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ prítomný v množstve približne od 5 mg do približne 640 mg.
13, vyznačujúca sa tým, že poskytne in vitro rýchlosť uvoľňovania oxykodonu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, merané USP košíkovou metódou pri frekvencii 100 min1 v 900 ml vodného pufra pri pH hodnote 1,6 až 7,2 pri 37 °C, od 0 % do približne 40 % 1 h po podaní, približne od 8 % do
približne 95 % 18 h po podaní a viacej než približne 50 % 24 h po podaní.
13. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až
14. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až
15. Použitie akejkoľvek dávkovej formy podľa nárokov 1 až 16 pre prípravu farmaceutického prípravku pre liečbu bolesti poskytnutím analgetického účinku pacientom po dobu aspoň 24 h a stredný C24/Cmax pomer oxykodonu 0,6 až 1,0 po podaní uvedeným pacientom v rovnovážnom stave.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28821101P | 2001-05-02 | 2001-05-02 | |
PCT/US2002/014024 WO2002087512A2 (en) | 2001-05-02 | 2002-05-02 | Once-a-day oxycodone formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK14622003A3 true SK14622003A3 (sk) | 2004-08-03 |
SK288514B6 SK288514B6 (sk) | 2017-11-03 |
Family
ID=23106212
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1462-2003A SK288514B6 (sk) | 2001-05-02 | 2002-05-02 | Perorálna aplikačná forma s postupným uvoľňovaním oxykodónu |
SK5003-2008A SK288220B6 (sk) | 2001-05-02 | 2002-05-02 | Perorálna aplikačná forma s predĺženým uvoľňovaním obsahujúca oxykodon a jej použitie |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK5003-2008A SK288220B6 (sk) | 2001-05-02 | 2002-05-02 | Perorálna aplikačná forma s predĺženým uvoľňovaním obsahujúca oxykodon a jej použitie |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7846476B2 (sk) |
EP (5) | EP2269585A3 (sk) |
JP (5) | JP4656815B2 (sk) |
KR (9) | KR101043492B1 (sk) |
CN (2) | CN1514721A (sk) |
AU (1) | AU2002303614B2 (sk) |
CA (3) | CA2601222C (sk) |
CZ (2) | CZ305211B6 (sk) |
DK (3) | DK2281555T3 (sk) |
EA (1) | EA005627B1 (sk) |
ES (3) | ES2530719T3 (sk) |
HK (3) | HK1128407A1 (sk) |
HR (2) | HRP20030951B1 (sk) |
HU (1) | HUP0401601A3 (sk) |
IL (5) | IL158723A0 (sk) |
IS (1) | IS7011A (sk) |
MA (1) | MA27128A1 (sk) |
ME (1) | ME00330B (sk) |
MX (1) | MXPA03010079A (sk) |
NO (3) | NO337039B1 (sk) |
NZ (3) | NZ587010A (sk) |
PL (2) | PL368901A1 (sk) |
PT (2) | PT1416921E (sk) |
RS (3) | RS52577B (sk) |
SI (3) | SI2281555T1 (sk) |
SK (2) | SK288514B6 (sk) |
TN (1) | TNSN03108A1 (sk) |
UA (3) | UA81224C2 (sk) |
WO (1) | WO2002087512A2 (sk) |
ZA (1) | ZA200308599B (sk) |
Families Citing this family (154)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE323491T1 (de) | 1997-12-22 | 2006-05-15 | Euro Celtique Sa | Peroral zu verabreichende arzneiform enthaltend eine kombination von einem opioid agonisten und naltrexon |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
AU764453B2 (en) | 1999-10-29 | 2003-08-21 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
IL155637A0 (en) | 2000-10-30 | 2003-11-23 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
DE60238756D1 (de) | 2001-05-11 | 2011-02-10 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
WO2003024430A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Morphine polymer release system |
US20040234602A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-11-25 | Gina Fischer | Polymer release system |
EP2316428A1 (en) | 2002-04-05 | 2011-05-04 | Euro-Celtique S.A. | Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds |
US20050106249A1 (en) * | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
RU2004134594A (ru) * | 2002-04-29 | 2005-06-27 | Алза Корпорейшн (Us) | Способы и лекарственные формы для контролируемой доставки оксикодона |
MXPA04012021A (es) * | 2002-05-31 | 2005-08-16 | Johnson & Johnson | Formas de dosis y composiciones para la administracion osmotica de dosis variables de oxicodona. |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US20050208132A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-09-22 | Gayatri Sathyan | Methods and dosage forms for reducing side effects of benzisozazole derivatives |
US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
CA2801155A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
US8877241B2 (en) | 2003-03-26 | 2014-11-04 | Egalet Ltd. | Morphine controlled release system |
US20060165790A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-07-27 | Malcolm Walden | Multiparticulates |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE10361596A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
KR20060115860A (ko) * | 2003-09-26 | 2006-11-10 | 알자 코포레이션 | 활성 제제의 서방성 전달을 위한 oros 푸시-스틱 |
EP2184058B1 (en) | 2003-09-26 | 2012-02-08 | ALZA Corporation | Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same |
AU2004285547A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-12 | Alza Corporation | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
TWI350762B (en) * | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
GB0403098D0 (en) * | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
TW201509943A (zh) | 2004-03-30 | 2015-03-16 | Euro Celtique Sa | 含有小於25ppm14-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝 |
PL1765292T3 (pl) | 2004-06-12 | 2018-03-30 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Preparaty lecznicze zabezpieczające przed nadużywaniem |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
GB2418854B (en) * | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
EA010627B1 (ru) * | 2004-09-01 | 2008-10-30 | Еуро-Селтик С.А. | Совокупность дозированных лекарственных форм, содержащих опиоид |
WO2006030402A2 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dual compartment osmotic delivery device |
US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
WO2006046114A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Osmotic dosage forms providing ascending drug release, and processes for their preparation |
TWI432196B (zh) * | 2005-01-18 | 2014-04-01 | Euro Celtique Sa | 內臟痛的治療 |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
EP1874274A2 (en) | 2005-04-06 | 2008-01-09 | Mallinckrodt Inc. | Matrix-based pulse release pharmaceutical formulation |
DE102005048293A1 (de) * | 2005-10-08 | 2007-04-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Retardformulierung für Pralnacasan |
ZA200807571B (en) * | 2006-03-01 | 2009-08-26 | Ethypharm Sa | Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion |
US20080069891A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
EP2124556B1 (en) | 2006-10-09 | 2014-09-03 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
EP2155167A2 (en) | 2007-06-04 | 2010-02-24 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
JP2011506319A (ja) | 2007-12-06 | 2011-03-03 | デュレクト コーポレーション | 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法 |
CA2749273C (en) * | 2008-01-09 | 2018-09-04 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical oral dosage form comprising a triptan and an antiemetic |
JP2011511782A (ja) | 2008-02-12 | 2011-04-14 | アボット・ラボラトリーズ | 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途 |
WO2009114648A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Depomed Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
WO2010089132A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Egalet A/S | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
WO2010103039A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone |
WO2010149169A2 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Egalet A/S | Controlled release formulations |
CA2767576C (en) | 2009-07-08 | 2020-03-10 | Charleston Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic |
CN102639118B (zh) | 2009-07-22 | 2015-07-29 | 格吕伦塔尔有限公司 | 氧化稳定的抗干扰剂型 |
EP2456427B1 (en) | 2009-07-22 | 2015-03-04 | Grünenthal GmbH | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
IT1395143B1 (it) * | 2009-08-06 | 2012-09-05 | Sofar Spa | Composizioni granulari a rilascio controllato di mesalazina e processo per il loro ottenimento. |
EP2488029B1 (en) | 2009-09-30 | 2016-03-23 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US20110150989A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-23 | Mallinkckrodt Inc. | Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans |
US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
MX2012012991A (es) | 2010-05-11 | 2012-11-30 | Cima Labs Inc | Formas de dosificacion oral de liberacion prolongada resistentes al alcohol y que contienen metoprolol. |
EP2611426B1 (en) | 2010-09-02 | 2014-06-25 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
EP2618820A2 (en) * | 2010-09-24 | 2013-07-31 | Qrxpharma Limited | Controlled release formulations of opioids |
KR200453833Y1 (ko) * | 2010-10-18 | 2011-05-27 | 잘만테크 주식회사 | 냉각팬 |
US8658631B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-02-25 | Mallinckrodt Llc | Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
HUE031251T2 (en) | 2011-06-30 | 2017-07-28 | Develco Pharma Schweiz Ag | Controlled release oral dosage form containing oxycodone |
DK2736495T3 (da) | 2011-07-29 | 2017-11-13 | Gruenenthal Gmbh | Misbrugsbestandig tablet som tilvejebringer øjeblikkelig frigivelse af lægemiddel |
HUE034710T2 (hu) | 2011-07-29 | 2018-02-28 | Gruenenthal Gmbh | Visszaéléssel szemben ellenálló, azonnali hatóanyagfelszabadulást biztosító tabletta |
US9303038B2 (en) | 2011-09-06 | 2016-04-05 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases |
WO2013156453A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form |
WO2013167990A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of depression |
SG11201407303SA (en) | 2012-05-07 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders |
SG11201407300VA (en) | 2012-05-07 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
WO2013167992A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders |
US9266823B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-02-23 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease |
US9309233B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-04-12 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders |
US9434704B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-09-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders |
WO2013167991A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders |
WO2013168033A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of neurologic diseases |
WO2013167999A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
WO2013168015A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy |
US9573927B2 (en) | 2012-05-10 | 2017-02-21 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of severe pain |
WO2013168002A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurological conditions |
WO2013167997A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
US9242939B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-01-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
WO2013168014A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy |
WO2013168005A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia |
WO2013168004A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain |
US9273061B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-03-01 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of chronic pain |
US9321775B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
US9403857B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-08-02 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
WO2013175344A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis |
WO2013175377A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
US9227974B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-01-05 | Cellex Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
CA2873098A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
JP6202287B2 (ja) | 2012-05-23 | 2017-09-27 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法 |
US9492409B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-11-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
US9108942B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-08-18 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
EP2877161A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-06-03 | Egalet Ltd. | Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release |
US9187427B2 (en) | 2012-08-03 | 2015-11-17 | Cellix Bio Private Limited | N-substituted nicotinamide compounds and compositions for the treatment migraine and neurologic diseases |
WO2014037833A2 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders |
US9670153B2 (en) | 2012-09-08 | 2017-06-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders |
EP3446685A1 (en) | 2012-11-30 | 2019-02-27 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
EP2983468A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-07 | Durect Corp | COMPOSITIONS WITH RHEOLOGY MODIFIER TO REDUCE RESOLUTION VARIABILITY |
CN104042581B (zh) * | 2013-03-15 | 2016-10-19 | 中国药科大学 | 盐酸羟考酮缓控释制剂及其制备方法 |
US9333187B1 (en) | 2013-05-15 | 2016-05-10 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
EP3003279A1 (en) | 2013-05-29 | 2016-04-13 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
WO2014195961A1 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes |
KR20160031526A (ko) | 2013-07-12 | 2016-03-22 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형 |
CA2918004C (en) | 2013-07-23 | 2018-11-20 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
WO2015023675A2 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
JP2016531913A (ja) * | 2013-08-26 | 2016-10-13 | アモーサ セラピューティックス, インコーポレイテッドAmorsa Therapeutics, Inc. | 神経抑制性ケタミンの単層による経口投与 |
WO2015065547A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Cima Labs Inc. | Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms |
EP3073994A1 (en) | 2013-11-26 | 2016-10-05 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
US9096537B1 (en) | 2014-12-31 | 2015-08-04 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US10172797B2 (en) | 2013-12-17 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
AU2015261060A1 (en) | 2014-05-12 | 2016-11-03 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol |
CN106456550A (zh) | 2014-05-26 | 2017-02-22 | 格吕伦塔尔有限公司 | 避免乙醇剂量倾泻的多颗粒 |
AU2015290098B2 (en) | 2014-07-17 | 2018-11-01 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
EP3240779B1 (en) | 2014-09-26 | 2020-10-28 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
EP3201168B1 (en) | 2014-09-29 | 2020-03-18 | Cellix Bio Private Limited | Compounds and compositions for the treatment of multiple sclerosis |
US20160106737A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-21 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form |
JP6564868B2 (ja) | 2014-10-27 | 2019-08-21 | セリックス バイオ プライヴェート リミテッドCellix Bio Private Limited | 多発性硬化症の治療のための、フマル酸モノメチルエステルとピペラジン又はエチレンジアミンとの3つの成分の塩 |
US9290486B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy |
US9173877B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
US9321716B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
US9150557B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-10-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia |
US9284287B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity |
US10208014B2 (en) | 2014-11-05 | 2019-02-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
US9175008B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Prodrugs of anti-platelet agents |
US9932294B2 (en) | 2014-12-01 | 2018-04-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
US9206111B1 (en) | 2014-12-17 | 2015-12-08 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases |
ES2905771T3 (es) | 2015-01-06 | 2022-04-12 | Cellix Bio Private Ltd | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la inflamación y del dolor |
CA2983642A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
US11103581B2 (en) | 2015-08-31 | 2021-08-31 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
US10842750B2 (en) | 2015-09-10 | 2020-11-24 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
US9861629B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-01-09 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
JP2019507181A (ja) | 2016-03-04 | 2019-03-14 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
US9737530B1 (en) * | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
WO2020225773A1 (en) | 2019-05-07 | 2020-11-12 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
Family Cites Families (173)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA635283A (en) | 1962-01-23 | Olin Mathieson Chemical Corporation | Pellets for prolonged drug action | |
US2738303A (en) | 1952-07-18 | 1956-03-13 | Smith Kline French Lab | Sympathomimetic preparation |
US2921883A (en) | 1957-05-03 | 1960-01-19 | Smith Kline French Lab | Novel coating material for medicaments |
NL263733A (sk) | 1960-04-19 | 1900-01-01 | ||
US3173876A (en) | 1960-05-27 | 1965-03-16 | John C Zobrist | Cleaning methods and compositions |
NL271831A (sk) | 1960-11-29 | |||
US3276586A (en) | 1963-08-30 | 1966-10-04 | Rosaen Filter Co | Indicating means for fluid filters |
US4132753A (en) * | 1965-02-12 | 1979-01-02 | American Cyanamid Company | Process for preparing oral sustained release granules |
US3492397A (en) | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
NL6714885A (sk) | 1967-11-02 | 1969-05-06 | ||
US3541006A (en) | 1968-07-03 | 1970-11-17 | Amicon Corp | Ultrafiltration process |
US3541005A (en) | 1969-02-05 | 1970-11-17 | Amicon Corp | Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions |
US3634584A (en) * | 1969-02-13 | 1972-01-11 | American Home Prod | Sustained action dosage form |
US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
US3773920A (en) | 1971-07-14 | 1973-11-20 | Nikken Chemicals Co Ltd | Sustained release medicinal composition |
US3965256A (en) | 1972-05-16 | 1976-06-22 | Synergistics | Slow release pharmaceutical compositions |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US3922339A (en) | 1974-06-20 | 1975-11-25 | Kv Pharm Co | Sustained release medicant |
GB1478759A (en) * | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
US4036228A (en) | 1975-09-11 | 1977-07-19 | Alza Corporation | Osmotic dispenser with gas generating means |
US4077407A (en) | 1975-11-24 | 1978-03-07 | Alza Corporation | Osmotic devices having composite walls |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
US4063064A (en) | 1976-02-23 | 1977-12-13 | Coherent Radiation | Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam |
US4111201A (en) | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for delivering selected beneficial agents having varying degrees of solubility |
JPS5535031A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
US4200098A (en) | 1978-10-23 | 1980-04-29 | Alza Corporation | Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent |
US4285987A (en) | 1978-10-23 | 1981-08-25 | Alza Corporation | Process for manufacturing device with dispersion zone |
IE48715B1 (en) * | 1978-12-22 | 1985-05-01 | Elan Corp Plc | New galencial forms for administration of medicaments by oral route,with programmed release and processes for preparing same |
FI63335B (fi) * | 1979-02-02 | 1983-02-28 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne |
CA1146866A (en) | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
US4464378A (en) * | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
US4377568A (en) * | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
DE3208791A1 (de) * | 1982-03-11 | 1983-09-22 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels |
US4455143A (en) | 1982-03-22 | 1984-06-19 | Alza Corporation | Osmotic device for dispensing two different medications |
US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4443428A (en) | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
ZA836627B (en) | 1982-10-08 | 1984-05-30 | Verex Lab | Constant release rate solid oral dosage formulation of pharmaceutical compounds having a high degree of water solubility |
US4548990A (en) * | 1983-08-15 | 1985-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery |
EP0147780A3 (en) | 1984-01-03 | 1987-03-11 | Merck & Co. Inc. | Drug delivery device |
US4629621A (en) * | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
US4894234A (en) * | 1984-10-05 | 1990-01-16 | Sharma Shri C | Novel drug delivery system for antiarrhythmics |
JPS61152765A (ja) | 1984-12-27 | 1986-07-11 | Nippon Ekishiyou Kk | シクロデキストリン類で包接された化合物を含有した合成樹脂製品及びその製造方法 |
GB2170104A (en) | 1985-01-30 | 1986-07-30 | Warner Lambert Co | Coated pharmaceutical dosage forms |
US4600645A (en) * | 1985-01-31 | 1986-07-15 | Warner-Lambert Company | Process for treating dosage forms |
US4772475A (en) | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
NL8500724A (nl) | 1985-03-13 | 1986-10-01 | Univ Groningen | Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan. |
DE3687541T2 (de) * | 1985-05-13 | 1993-05-13 | Miles Inc | Verwendung von kalziumantagonisten zur anfertigung von zusammensetzungen fuer entziehungssymptome. |
GB8519310D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
GB2186485B (en) | 1986-02-13 | 1988-09-07 | Ethical Pharma Ltd | Slow release formulation |
GB8613688D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB8613689D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
ATE107857T1 (de) | 1986-06-10 | 1994-07-15 | Euro Celtique Sa | Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein. |
US4861598A (en) | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4970075A (en) | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4760094A (en) | 1986-10-21 | 1988-07-26 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
GB8626098D0 (en) | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
US5219575A (en) | 1987-06-26 | 1993-06-15 | Duphar International Research B.V. | Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions |
DE3721721C1 (de) * | 1987-07-01 | 1988-06-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur Umhuellung von Granulaten |
US5068110A (en) | 1987-09-29 | 1991-11-26 | Warner-Lambert Company | Stabilization of enteric coated dosage form |
EP0327295A3 (en) | 1988-02-01 | 1989-09-06 | F.H. FAULDING & CO. LTD. | Tetracycline dosage form |
DE3812567A1 (de) | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
US5024842A (en) * | 1988-04-28 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Annealed coats |
JP2681373B2 (ja) * | 1988-07-18 | 1997-11-26 | 塩野義製薬株式会社 | 徐放性製剤の製造法 |
JP2850376B2 (ja) | 1988-08-02 | 1999-01-27 | 日産化学工業株式会社 | 抗癌剤薬効増強剤 |
GB8820327D0 (en) | 1988-08-26 | 1988-09-28 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
US4983730A (en) * | 1988-09-02 | 1991-01-08 | Hoechst Celanese Corporation | Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties |
ES2058546T3 (es) | 1988-09-30 | 1994-11-01 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Formulaciones farmaceuticas granulares. |
US5178868A (en) | 1988-10-26 | 1993-01-12 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Dosage form |
CA2002492A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
US5330766A (en) | 1989-01-06 | 1994-07-19 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5196203A (en) | 1989-01-06 | 1993-03-23 | F. H. Faulding & Co. Limited | Theophylline dosage form |
US5202128A (en) | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
CA2007055A1 (en) | 1989-01-06 | 1990-07-06 | Garth Boehm | Theophylline dosage form |
CA2007181C (en) | 1989-01-06 | 1998-11-24 | Angelo Mario Morella | Sustained release pharmaceutical composition |
US5326572A (en) | 1989-03-23 | 1994-07-05 | Fmc Corporation | Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions |
US5007790A (en) * | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
US5126145A (en) | 1989-04-13 | 1992-06-30 | Upsher Smith Laboratories Inc | Controlled release tablet containing water soluble medicament |
US5133974A (en) | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
US5122384A (en) | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
FR2648020B1 (fr) | 1989-06-12 | 1992-03-13 | Rhone Poulenc Sante | Utilisation de compositions degradables par voie enzymatique pour l'enrobage d'additifs alimentaires destines aux ruminants |
DK161743C (da) | 1989-07-03 | 1992-02-17 | Niro Atomizer As | Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale |
EP0415693A1 (en) | 1989-08-28 | 1991-03-06 | Arizona Technology Development Corporation | Composition and method for selective enhancement of opiate activity and reduction of opiate tolerance and dependence |
EP0418596A3 (en) | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
US5169645A (en) | 1989-10-31 | 1992-12-08 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Directly compressible granules having improved flow properties |
IL96311A (en) | 1989-12-01 | 1995-05-26 | Abbott Lab | Medications with delayed release |
US5258436A (en) | 1989-12-19 | 1993-11-02 | Fmc Corporation | Film-forming composition; method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like |
US5248516A (en) | 1989-12-19 | 1993-09-28 | Fmc Corporation | Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like |
IE66933B1 (en) | 1990-01-15 | 1996-02-07 | Elan Corp Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
US5206030A (en) | 1990-02-26 | 1993-04-27 | Fmc Corporation | Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like |
DK0452145T3 (da) | 1990-04-12 | 1996-12-02 | Shionogi & Co | Overtrukket præparat og fremstilling deraf |
JP2542122B2 (ja) | 1990-04-18 | 1996-10-09 | 旭化成工業株式会社 | 球状核、球形顆粒およびその製造方法 |
IE912955A1 (en) | 1990-08-24 | 1992-02-26 | Spirig Ag | Process for the production of pellets |
US5284662A (en) * | 1990-10-01 | 1994-02-08 | Ciba-Geigy Corp. | Oral osmotic system for slightly soluble active agents |
FR2669336B1 (fr) | 1990-11-20 | 1993-01-22 | Adir | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5132142A (en) | 1991-03-19 | 1992-07-21 | Glatt Gmbh | Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles |
JP2527107B2 (ja) | 1991-04-16 | 1996-08-21 | 日本新薬株式会社 | 固体分散体の製造方法 |
KR100221695B1 (ko) | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
EP0534628B1 (en) | 1991-09-06 | 1996-11-20 | Mcneilab, Inc. | Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone, and their use |
US5215758A (en) | 1991-09-11 | 1993-06-01 | Euroceltique, S.A. | Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals |
US5223541A (en) | 1991-09-13 | 1993-06-29 | Mcneilab, Inc. | Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use |
GB9121204D0 (en) | 1991-10-04 | 1991-11-20 | Euro Celtique Sa | Medicament |
AU661723B2 (en) | 1991-10-30 | 1995-08-03 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
DE4138513A1 (de) | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5656295A (en) | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5472712A (en) | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5273760A (en) | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5958459A (en) | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5286493A (en) | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
GB9202464D0 (en) | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
US5167964A (en) | 1992-02-14 | 1992-12-01 | Warner-Lambert Company | Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same |
ATE404201T1 (de) | 1992-06-22 | 2008-08-15 | Univ California | Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung |
SE9202250D0 (sv) | 1992-07-29 | 1992-07-29 | Gacell Lab Ab | Controlled release morphine preparation |
US5324351A (en) | 1992-08-13 | 1994-06-28 | Euroceltique | Aqueous dispersions of zein and preparation thereof |
US5700410A (en) | 1992-10-16 | 1997-12-23 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Method of manufacturing wax matrices |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
US5321012A (en) | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
CA2115792C (en) | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
US5409944A (en) | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
SE9301057L (sv) | 1993-03-30 | 1994-10-01 | Pharmacia Ab | Beredning med kontrollerad frisättning |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5436265A (en) | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
IL109944A (en) | 1993-07-01 | 1998-12-06 | Euro Celtique Sa | Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms |
IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
US5879705A (en) | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
DE4329794C2 (de) | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
US5500227A (en) | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
US5891471A (en) | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
US5843480A (en) | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
US5475995A (en) | 1994-05-16 | 1995-12-19 | Livingston; George G. | Truck spare tire locking rod |
US5411745A (en) | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
US5460826A (en) | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
US5529787A (en) * | 1994-07-07 | 1996-06-25 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
US5914131A (en) | 1994-07-07 | 1999-06-22 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
US5616601A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
US5593994A (en) | 1994-09-29 | 1997-01-14 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Prostaglandin synthase inhibitors |
US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
US5510368A (en) | 1995-05-22 | 1996-04-23 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5811126A (en) | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
PT914097E (pt) | 1996-03-12 | 2002-06-28 | Alza Corp | Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide |
AU3404997A (en) * | 1996-05-31 | 1998-01-05 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect |
US5948787A (en) | 1997-02-28 | 1999-09-07 | Alza Corporation | Compositions containing opiate analgesics |
US5976579A (en) | 1997-07-03 | 1999-11-02 | Mclean; Linsey | Nutritional supplement for the prevention and treatment of excessive intestinal permeability |
US5959452A (en) * | 1997-10-03 | 1999-09-28 | The Johns Hopkins University | Lorentz force magnetometer having a resonator |
US6066339A (en) * | 1997-10-17 | 2000-05-23 | Elan Corporation, Plc | Oral morphine multiparticulate formulation |
US6245357B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US6419960B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-07-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations |
DE19901683B4 (de) * | 1999-01-18 | 2005-07-21 | Grünenthal GmbH | Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
JP2003522127A (ja) * | 1999-07-29 | 2003-07-22 | ロクセニ ラボラトリーズ インコーポレイテッド | オピオイド徐放性製剤 |
IL155637A0 (en) * | 2000-10-30 | 2003-11-23 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
WO2002100382A2 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same |
EP1404333A1 (en) | 2001-07-06 | 2004-04-07 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
RU2004134594A (ru) * | 2002-04-29 | 2005-06-27 | Алза Корпорейшн (Us) | Способы и лекарственные формы для контролируемой доставки оксикодона |
US20050106249A1 (en) | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
MXPA04012021A (es) | 2002-05-31 | 2005-08-16 | Johnson & Johnson | Formas de dosis y composiciones para la administracion osmotica de dosis variables de oxicodona. |
AU2004285547A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-12 | Alza Corporation | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
-
2002
- 2002-02-05 UA UA20031210898A patent/UA81224C2/uk unknown
- 2002-05-02 CA CA2601222A patent/CA2601222C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 EP EP10178549A patent/EP2269585A3/en not_active Withdrawn
- 2002-05-02 MX MXPA03010079A patent/MXPA03010079A/es active IP Right Grant
- 2002-05-02 KR KR1020097024943A patent/KR101043492B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 DK DK10178548.3T patent/DK2281555T3/en active
- 2002-05-02 RS YU86003A patent/RS52577B/en unknown
- 2002-05-02 DK DK02731644.7T patent/DK1416921T3/da active
- 2002-05-02 NZ NZ587010A patent/NZ587010A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 KR KR1020097006725A patent/KR20090037508A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 AU AU2002303614A patent/AU2002303614B2/en not_active Ceased
- 2002-05-02 EP EP08151238.6A patent/EP2011485B1/en not_active Revoked
- 2002-05-02 KR KR1020137022168A patent/KR101476573B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 ES ES08151238T patent/ES2530719T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 ES ES10178548T patent/ES2571703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 KR KR1020037014225A patent/KR100656730B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 CN CNA028115597A patent/CN1514721A/zh active Pending
- 2002-05-02 KR KR1020127002850A patent/KR20120028993A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 SI SI200231071A patent/SI2281555T1/sl unknown
- 2002-05-02 EA EA200301165A patent/EA005627B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 JP JP2002584864A patent/JP4656815B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 KR KR1020127034282A patent/KR20130018960A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 PL PL02368901A patent/PL368901A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 DK DK08151238.6T patent/DK2011485T3/en active
- 2002-05-02 NZ NZ576494A patent/NZ576494A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 CA CA2601289A patent/CA2601289C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 HU HU0401601A patent/HUP0401601A3/hu unknown
- 2002-05-02 ES ES02731644.7T patent/ES2523145T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 PL PL388076A patent/PL221881B1/pl unknown
- 2002-05-02 EP EP10178548.3A patent/EP2281555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 CZ CZ2007-256A patent/CZ305211B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 SK SK1462-2003A patent/SK288514B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 SI SI200231052T patent/SI2011485T1/sl unknown
- 2002-05-02 KR KR1020077005084A patent/KR20070030335A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-02 RS RS20110564A patent/RS56252B1/sr unknown
- 2002-05-02 CZ CZ2003-3242A patent/CZ304442B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 UA UAA200906438A patent/UA92115C2/uk unknown
- 2002-05-02 CN CN200910148818.7A patent/CN101627974B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 RS RS20120514A patent/RS20120514A3/en unknown
- 2002-05-02 EP EP02731644.7A patent/EP1416921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-02 CA CA002474904A patent/CA2474904C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 SI SI200231049T patent/SI1416921T1/sl unknown
- 2002-05-02 ME MEP-2008-493A patent/ME00330B/me unknown
- 2002-05-02 SK SK5003-2008A patent/SK288220B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 EP EP16195554.7A patent/EP3146963A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-02 US US10/476,409 patent/US7846476B2/en active Active
- 2002-05-02 IL IL15872302A patent/IL158723A0/xx unknown
- 2002-05-02 UA UAA200710400A patent/UA88056C2/uk unknown
- 2002-05-02 KR KR1020067003432A patent/KR20060028821A/ko active Search and Examination
- 2002-05-02 KR KR1020117009415A patent/KR101366399B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 WO PCT/US2002/014024 patent/WO2002087512A2/en active Application Filing
- 2002-05-02 PT PT2731644T patent/PT1416921E/pt unknown
- 2002-05-02 PT PT81512386T patent/PT2011485E/pt unknown
- 2002-05-02 NZ NZ529231A patent/NZ529231A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/US2002/014024A patent/TNSN03108A1/en unknown
- 2003-10-31 IS IS7011A patent/IS7011A/is unknown
- 2003-10-31 NO NO20034862A patent/NO337039B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-02 IL IL158723A patent/IL158723A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-04 ZA ZA2003/08599A patent/ZA200308599B/en unknown
- 2003-11-21 HR HRP20030951AA patent/HRP20030951B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-12-02 MA MA27420A patent/MA27128A1/fr unknown
-
2004
- 2004-10-25 HK HK09106074.7A patent/HK1128407A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-10-25 HK HK11107841.3A patent/HK1149722A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-10-25 HK HK04108354.9A patent/HK1065482A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-14 JP JP2008291933A patent/JP5795138B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-03-08 IL IL211637A patent/IL211637A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-12-16 IL IL223673A patent/IL223673A/en not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-01-30 NO NO20130159A patent/NO337963B1/no not_active IP Right Cessation
- 2013-06-04 JP JP2013117444A patent/JP5805707B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-10-01 HR HRP20140945AA patent/HRP20140945A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-06-02 JP JP2015111923A patent/JP2015180669A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-05-06 NO NO20160765A patent/NO341144B1/no not_active IP Right Cessation
- 2016-09-22 IL IL247971A patent/IL247971A0/en unknown
-
2017
- 2017-02-24 JP JP2017033917A patent/JP2017114899A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK14622003A3 (sk) | Oxykodonové prípravky podávané raz denne | |
US10660886B2 (en) | Oxycodone formulations | |
AU2002303614A1 (en) | Once-a-day oxycodone formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20170831 |