CZ20033242A3 - Oxykodonové přípravky podáváné jednou denně - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká postupně se uvolňujících přípravků obsahujících oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, která je vhodná pro podání pacientovi.

Dosavadní stav techniky

Jednou denně podávané postupně se uvolňující opioidové přípravky jsou popsány v patentu US 5 47 8 577; US 5 672 360; US 5 958 459; US 6 103 261; US 6 143 332; US 5 965 161; US 5 958 452 a US 5 968 551. Obsahy všech zde citovaných dokumentů, včetně výše uvedených, jsou zde zabudovány formou odkazů.

Podstata vynálezu

Cílem vynálezu je poskytnout oxykodonový přípravek vhodný pro podávání jednou denně a určený pro účinné zvládání bolesti.

Cílem výhodných provedení vynálezu je poskytnout farmaceuticky přijatelnou dávkovou formu pro orální podání oxykodonu, která by i přes relativně krátký poločas života oxykodonu poskytla analgetickou terapii po dlouhodobou časovou periodu a která by poskytovala úlevu od bolesti alespoň na 24 h.

• · • ·

01-2470-03-Ma • · • ·

Vynález tedy výše uvedených a dalších cílů dosahuje tím, že poskytuje dávkovou formu obsahující analgeticky účinné množství oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a postupně se uvolňující materiál, přičemž tato dávková forma poskytuje analgetický účinek po dobu alespoň 24 h po orálním podání v rovnovážném stavu lidským pacientům; a dávkovou formu poskytující střední C₂₄/C_max poměr oxykodonu 0,6 až 1,0 po orálním podání v rovnovážném stavu pacientům.

U určitých provedení vynálezu dávková forma poskytne pacientům po podání střední T_max oxykodonu in vivo, která se projeví přibližně 2 h až přibližně 17 h (například přibližně 2 h až přibližně 8 h) po podání dávkové formy v rovnovážném stavu.

U určitých provedení vynálezu se střední T_max oxykodonu in vivo projeví přibližně 6,5 h až přibližně 17 h, přibližně 8 h až přibližně 16 h, přibližně 10 h až přibližně 16 h nebo přibližně 12 až přibližně 16 h po podání dávkové formy v rovnovážném stavu.

U určitých provedení vynálezu dávková forma poskytne lidským pacientům v rovnovážném stavu analgetický účinek trvaj ící po dobu alespoň 24 h po podání dávkové formy; a střední C₂4/C_max poměr oxykodonu 0,60 až 1,0 po podání v rovnovážném stavu pacientům.

U určitých provedení vynálezu dávková forma poskytne analgetický účinek po dobu alespoň 24 h po podání v rovnovážném stavu lidským pacientům; a poskytne stření C₂4/Cn,_ax poměr oxykodonu 0,60 až 1,0 nebo 0,7 až 1,0 po podání v rovnovážném stavu pacientům. U určitých provedení vynálezu dávková forma poskytne in vitro rychlost • · • · • · • ·

01-2470-03-Ma uvolňování oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, měřeno USP košíkovou metodou při frekvenci 100 min'¹

v 900 ml vodného pufru	při pH hodnotě 1,6 až 7,2 při 37 °C,
od 0 % do přibližně 40	% 1 h po podání, od přibližně 8 % do
přibližně 70 % 4 h	po podání, od přibližně 20 % do
přibližně 80 % 8 h	po podání, od přibližně 30 % do
přibližně 95 % 12 h	po podání, od přibližně 35 % do
přibližně 95 % 18 h po podání a více než přibližně 50 %

h po podání.

U určitých výhodných provedení postupně se uvolňující orální dávková forma podle vynálezu poskytne hladiny oxykodonu v plasmě W₅₀ pro oxykodon mezi 4 h až 24 h po podání v rovnovážném stavu, které jsou účinné při dávkování jednou za 24 h. U určitých provedení W₅₀ odpovídá alespoň 4 h, výhodně alespoň 12 h a výhodněji alespoň 18 h po podání v rovnovážném stavu.

U určitých provedení obsahuje postupně se uvolňující orální dávková forma podle vynálezu matrici, která zahrnuje postupně se uvolňující materiál a oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. U určitých provedení je matrice slisována do tablety a může být případně potažena povlakem, který může kromě postupně se uvolňujícího materiálu matrice kontrolovat uvolňování oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli z přípravku, takže se krevní hladiny účinné složky udržují v terapeutickém rozmezí po delší časovou periodu. U určitých alternativních provedení je matrice uložena v kapsli.

U určitých provedení obsahuje postupně se uvolňující orální dávková forma podle vynálezu množinu farmaceuticky přijatelných postupně se uvolňujících matric obsahujících oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž • · ···· · · · ··· • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

01-2470-03-Ma j j ··; · ; ; ··;· · ; ;··;· • · 9 · · · · ·9 9 tato dávková forma, pokud je podána pacientům, udržuje hladiny oxykodonu v krevní plasmě v terapeutickém rozmezí po delší časovou periodu.

Přípravky připravené podle vynálezu mohou mít výhodně formu tablety, kapsle nebo libovolné další vhodné jednotkové dávkové formy.

U určitých provedení je postupně se uvolňující orální dávková forma podle vynálezu osmotickou dávkovou formou, která obsahuje jednovrstvé nebo dvouvrstvé jádro obsahující oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl; rozpínavý polymer; polopropustnou membránu obklopující jádro; a pasáž, která se nachází v polopropustné membráně a je určena pro postupné uvolňování oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli tak, že se krevní hladiny účinné složky, pokud se orální dávková forma podá pacientům, udržují po delší časovou periodu v terapeutickém rozmezí.

U určitých provedení postupně se uvolňující orální dávková forma podle vynálezu obsahuje v podstatě homogenní jádro obsahující oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a rozpínavý polymer; polopropustnou membránu obklopující jádro; a pasáž, která se nachází v polopropustné membráně a která je určena pro postupné uvolňování oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli tak, že se krevní hladiny účinné složky, pokud se orální dávková forma podá pacientům, udržují po delší časovou periodu v terapeutickém rozmezí.

U určitých provedení vynález poskytuje způsob léčby stavů souvisejících s bolestí u pacientů, kteří tuto léčbu potřebují, přičemž tento způsob zahrnuje podání účinného β · · ···· · · · * · · • · * · · · · · · · · · • · ··· · · « ···· 9 9 9 9999

01-2470-03-Ma množství oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pacientovi v postupně se uvolňující dávkové formě, která je zde popsána.

U jednoho provedení se vynález týká použití postupně se uvolňující dávkové formy obsahující farmaceuticky přijatelnou matrici, která obsahuje oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a postupně se uvolňující materiál při výrobě analgetického přípravku pro orální podání lidským pacientům jednou denně, který poskytuje po podání uvedeným pacientům v rovnovážném stavu analgetický účinek po dobu alespoň 24 h a průměrný C₂₄/Cm_ax oxykodonový poměr 0,6 až 1,0.

U určitých provedení se vynález týká použití postupně se uvolňující orální dávkové formy obsahující dvouvrstvé jádro, které obsahuje vrstvu účinné látky obsahující analgetický účinné množství oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a vytěsňující vrstvu obsahující osmotický polymer; a polopropustnou stěnu obklopující dvouvrstvé jádro, která má v sobě provedenu pasáž pro uvolňování uvedeného oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli při výrobě analgetického přípravku pro orální podání lidským pacientům, který poskytuje analgetický účinek alespoň přibližně 24 h po orálním podání v rovnovážném stavu lidským pacientům; a po podání uvedeným pacientům v rovnovážném stavu poskytuje střední C₂₄/C_max poměr oxykodonu 0,6 až 1,0.

U určitých provedení se vynález týká použití postupně se uvolňující dávkové formy, která obsahuje množinu postupně se uvolňujících matric obsahujících oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a postupně se uvolňující materiál při výrobě analgetického přípravku pro orální • 0 • ·

01-247 0 - 03-Ma • •0 0 00000 0 0 •a 00 «a a «a 0 podání pacientovi jednou denně, který poskytuje analgetický účinek po alespoň 24 h po orálním podání lidským pacientům v rovnovážném stavu; a po orálním podání v rovnovážném stavu uvedeným pacientům poskytuje střední C24/C_max poměr oxykodonu 0,6 až 1,0.

Výraz „C_max, jak je zde použit, označuje nejvyšší koncentraci účinné látky v plasmě dosaženou v dávkovacím intervalu.

Výraz „C₂₄, jak je zde použit, označuje koncentraci účinné látky v plasmě 24 h po podání.

Výraz „T_max, jak je zde použit, označuje časovou periodu, která uplyne od podání dávkové formy až do okamžiku, kdy koncentrace účinné látky v plasmě dosáhne nejvyšší plasmové koncentrace v dávkovacím intervalu.

Výraz „W₅₀ v kontextu vynálezu označuje dobu trvání, během které jsou plasmové koncentrace shodné nebo vyšší než 50 % maximální koncentrace. Tento parametr se určí lineární interpolací pozorovaných dat a reprezentuje časový rozdíl mezí prvním (nebo jediným) křížením křivky plasmového profilu směřující nahoru a posledním (nebo jediným) křížením křivky plasmového profilu směřující dolů.

Výraz „C₂₄/C_max poměr je pro účely vynálezu definován jako poměr koncentrace účinné látky v plasmě 24 h po podání ku nejvyšší koncentraci účinné látky v plasmě dosažené v dávkovacím intervalu.

Výraz „USP košíková metoda je košíková metoda popsaná v lékopisu Spojených států amerických XXII (1990), jehož obsah je zde zabudován formou odkazu.

01-2470-03-Ma φφφ · • φ · · φ φ φ

Výraz „rovnovážný stav znamená, že množství účinné látky, která se dostane do systému, je přibližně stejné jako množství účinné látky opouštějící systém. V „rovnovážném stavu tedy tělo pacienta odbourává účinnou látku přibližně stejnou rychlostí, jakou se účinná látka stává pro systém těla pacienta dostupnou absorpcí do proudu krve.

Výraz „polopropustná stěna pro účely vynálezu znamená, že stěna je propustná pro průchod externí tekutiny, jakou je například vodná nebo biologická tekutina, v prostředí použití, které zahrnuje gastrointestinální trakt, ale nepropustná pro účinnou látku.

Výraz „rozpínavý polymer pro účely vynálezu označuje polymer, který potom, co je vystaven působení vodné nebo biologické tekutiny, tuto tekutinu absorbuje a v důsledku této absorpce zvětší svůj objem.

Výraz „střední v kontextu vynálezu definuje farmakokinetickou hodnotu (například T_max) , která reprezentuje průměrnou aritmetickou hodnotu naměřenou v určité populaci pacientů.

Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje neomezujícím způsobem kovové soli, jakými jsou například sodná sůl, draselná sůl, česná sůl apod.; soli kovů alkalických zemin, jakými jsou například vápenatá sůl, hořečnatá sůl apod.; organické aminové soli, jakými jsou například triethylamin, pyridin, pikolin, ethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, N,N’-dibenzylethylendiamin apod.; soli anorganických kyselin, jakými jsou například hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan

4 4

4 4 4 4

01-2470-03-Ma • · apod.; soli organických kyselin, jakými jsou například formiát, acetát, trifluoracetát, maleát, fumarát, tartrát apod.; sulfonáty, jakými jsou například methansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát apod.; soli aminokyselin, jakými jsou například arginát, asparginát, glutamát apod.

U určitých provedení vynálezu postupně se uvolňující dávková forma in vitro uvolňuje oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl rychlostí, měřeno USP košíkovou metodou při frekvenci 100 min’¹ v 900 ml vodného pufru při pH hodnotě 1,6 až 7,2 při 37 °C, 0 % až přibližně 40 % během 1 h, přibližně 8 % až přibližně 70 % během 4 h, přibližně 20 % až přibližně 80 % během 8 h, přibližně 30 % až přibližně 95 % během 12 h, přibližně 35 % až přibližně 95 % během 18 h a více než přibližně 50 % během 24 h.

U určitých provedení vynálezu může být časová perioda, během které je hladina oxykodonu v krvi (po podání v rovnovážném stavu) rovna 75 % maximální krevní hladiny (T_ao,75cmax) nebo vyšší, 4 h nebo delší, výhodně 6 h nebo delší.

U určitých provedení následuje doba, kdy hladina oxykodonu v krvi dosáhne své maximální koncentrace (T_max) přibližně 2 h až přibližně 17 h, výhodně přibližně 6,5 h až přibližně 17 h, výhodněji přibližně 8 h až přibližně 16 h a ještě výhodněji přibližně 10 h až přibližně 16 h nebo přibližně 12 h až přibližně 16 h po podání dávkové formy v rovnovážném stavu.

U určitých provedení vynálezu poskytne dávková forma po podání v rovnovážném stavu C₂₄/C_max poměr 0,6 až 1,0, poměr 0,7 až 0,99 nebo poměr 0,8 až 0,95. U dalších

01-2470-03-Ma ♦ 0 • 0 0 ·

0 0 0 • 0 000· • 0

0 0 0 0 0 0· provedení vynálezu poskytne dávková forma po podání v rovnovážném stavu C₂₄/C_max poměr 0,7 až 1,0, poměr 0,72 až 0,99 nebo poměr 0,74 až 0,95.

U určitých provedení vynálezu poskytne dávková forma po podání v rovnovážném stavu C₂₄/C_max poměr 0,6 až 1,0, poměr 0,7 až 0,99 nebo poměr 0,8 až 0,95 a Tmax přibližně

6,5 h až přibližně 17 h, přibližně 8 h až přibližně 16 h, přibližně 10 h až přibližně 16 h nebo přibližně 12 h až přibližně 16 h. U dalších provedení vynálezu poskytne dávková forma po podání v rovnovážném stavu C₂4/C_max poměr 0,7 až 1,0, poměr 0,72 až 0,99 nebo poměr 0,74 až 0,95 a Tmax přibližně 2 h až přibližně 17 h.

U určitých provedení vynálezu nebude současné podávání potravy významně zvyšovat nebo snižovat rozsah absorpce oxykodonu.

přijatelné soli Výhodně zahrnuje

Postupně se uvolňující orální dávková forma podle vynálezu zahrnuje přibližně 1 mg až přibližně 640 mg oxykodonu nebo jeho farmaceuticky (například oxykodonu hydrochloridu).

postupně se uvolňující orální dávková forma podle vynálezu přibližně 5 mg až přibližně 500 mg oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, výhodněji přibližně 10 mg až přibližně 320 mg oxykodonu nebo jeho farmaceuticky ještě výhodněji oxykodonu nebo přibližně 10 mg až jeho farmaceuticky přijatelné soli a přibližně 160 mg přijatelné soli.

U dalších výhodných provedení obsahuje postupně se uvolňující dávková forma podle vynálezu přibližně 10 mg až přibližně 160 mg oxykodonu hydrochloridu nebo ekvivalentní

01-2470-03-Ma ·· 00 000 000 0000 000 0·0

0 0 000 0 000

000 00 0 0000 00 0 0000

0000 000

00 00 0 00 0 množství oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jiné než jakou je hydrochloridová sůl.

Vynález zahrnuje způsob podání přibližně 1 mg až přibližně 640 mg oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jednou denně pacientovi, který potřebuje ulevit od bolesti, podle zde popsaných farmakokinetických parametrů. Výhodně způsob zahrnuje podání přibližně 5 mg až přibližně 500 mg oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Způsob podání podle vynálezu je zvláště aplikovatelný na léčbu akutní a chronické bolesti, zejména bolesti související se smrtelnou chorobou, jakou je například rakovina; chronické bolesti zad; a pooperační bolesti.

Dávkové formy

U určitých provedení orální dávková forma zahrnuje postupně se uvolňující materiál, který je zabudován v matrici společně s oxykodonem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, jehož účelem je umožnit postupné uvolňování oxykodonu. Postupně se uvolňující materiál může být podle potřeby hydrofobni nebo hydrofilní. Orální dávkovou formu podle vynálezu lze připravit ve formě granulí, kuliček, matricových multikuliček atd., které obsahují oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v postupně se uvolňující matrici, kterou lze slisovat do formy tablet nebo zapouzdřit do kapslí. Orální dávková forma vynálezu může případně zahrnovat další farmaceuticky přijatelné složky (například ředidla, pojivá, barviva, lubrikanty atd.).

φ φ φ φ » · φ φ » · φ φ » φφφφ φφ φ φ φ φφφ φφφφφ φ φ φφ φ

01-2470 - 03-Ma

U určitých provedení může být orální dávkovou formou podle vynálezu osmotická dávková forma, která obsahuje výtlačnou neboli vytěsňující kompozici jako jednu z vrstev dvouvrstvého jádra, jejímž úkolem je vytlačení oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli z dávkové formy, přičemž tato osmotická dávková forma dále obsahuje kompozici polopropustné stěny obklopující jádro a tato stěna má alespoň jeden výstup neboli pasáž pro dopravu oxykodonu z dávkové formy. Alternativně může jádro osmotické dávkové formy obsahovat jednovrstvé jádro, které zahrnuje řízené se uvolňující polymer a oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Dávkové formy podle vynálezu poskytují analgetický účinek, výhodně po dobu alespoň 24 h od okamžiku podání.

Postupně se uvolňující matrice

U jednoho výhodného provedení podle vynálezu lze do matrice zabudovat současně s oxykodonem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí postupně se uvolňující nosič, který matrici umožní postupné uvolňování oxykodonu.

Neomezující výčet vhodných postupně se uvolňujících materiálů, které lze zabudovat do postupně se uvolňující matrice podle vynálezu, zahrnuje hydrofilní a/nebo hydrofobní materiály, jakými jsou například gumy, ethery celulózy, akrylové pryskyřice, materiály odvozené z proteinů, vosky, šelak a oleje, jakými jsou například hydrogenovaný ricinový olej a hydrogenovaný rostlinný olej. Nicméně v rámci vynálezu lze použít libovolný farmaceuticky přijatelný hydrofobní nebo hydrofilní postupně se uvolňující materiál, který je schopen zajistit postupné · · 0 • 0 0 0

0 0 0

0

0 0

00 00

01-2470-03-Ma

0 0 0 0 00000 0 0 0

0 uvolňování oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Výhodné postupně se uvolňující polymery zahrnují alkylcelulózy, jakými jsou například ethylcelulóza, polymery a kopolymery na bázi akrylových a methakrylových kyselin; a ethery celulózy, zejména hydroxyalkylcelulózy (zejména hydroxypropylmethylcelulózu) a karboxyalkylcelulózy. Výhodné polymery a kopolymery na bázi akrylových a methakrylových kyselin zahrnují methylmethakrylát, methylmethakrylátové kopolymery, ethoxyethylmethakryláty, ethylakrylát, trimethylamonioethylmethakrylát, kyanoethylmethakrylát, aminoalkylmethakrylátový kopolymer, poly(akrylovou kyselinu), póly(methakrylovou kyselinu), kopolymer alkylaminu methakrylové kyseliny, póly(methylmethakrylát) , póly(methakrylovou kyselinu)(anhydrid), polymethakrylát, polyakrylamid, póly(anhydrid methakrylovou kyselinu) a glycidylmethakrylátové kopolymery. Určitá výhodná provedení používají v matrici podle vynálezu směsi libovolných výše jmenovaných postupně se uvolňujících materiálů.

Matrice může rovněž zahrnovat pojivo. U takových provedení poj ivo výhodně přispívá k postupnému uvolňování oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli z postupně se uvolňující matrice.

Pokud je přítomen další hydrofobní pojivový materiál, potom se výhodně zvolí z přírodních a syntetických vosků, mastných kyselin, mastných alkoholů a jejich směsí. Příklady zahrnují včelí vosk, karnaubový vosk, kyselinu stearovou a stearylalkohol. Tento seznam samozřejmě nepředstavuje kompletní výčet. U určitých výhodných provedení lze do matricové formulace zahrnout kombinaci dvou nebo více hydrofobních pojivových materiálů.

01-2470-03-Ma • · • ·

Výhodné hydrofobní pojivové materiály, které lze použít v rámci vynálezu, zahrnují jedlé substituované nebo nesubstituované uhlovodíky s dlouhým řetězcem (s 8 až 50 atomy uhlíku, zejména s 12 až 40 atomy uhlíku), jakými jsou například mastné kyseliny, mastné alkoholy, glycerylestery mastných kyselin, minerální a rostlinné oleje, přírodní a syntetické vosky a polyalkylenglykoly. Výhodné jsou uhlovodíky mající teplotu tání ležící mezi 25 °C a 90 °C. U určitých provedení jsou za výhodné uhlovodíkové pojivové materiály s dlouhým řetězcem považovány mastné (alifatické) alkoholy. Orální dávková forma může obsahovat až 80 % (hmotn.) alespoň jednoho jedlého uhlovodíku s dlouhým řetězcem.

U určitých provedení může hydrofobní pojivový materiál zahrnovat přírodní nebo syntetické vosky, mastné alkoholy (jakými jsou například 1aury1alkohol, myristylalkohol, stearylalkohol, cetylalkohol nebo výhodně cetostearylalkohol), mastné kyseliny zahrnující neomezujícím způsobem estery mastných kyselin, glyceridy mastných kyselin (mono-, di- a triglyceridy), hydrogenované tuky, uhlovodíky, normální vosky, kyselinu stearovou, stearylalkohol a hydrofobní a hydrofilní materiály mající uhlovodíkový hlavní řetězec. Vhodné vosky zahrnují například včelí vosk, glykovosk, ricinový vosk a karnaubový vosk. Pro účely vynálezu je vosková látka definována jako libovolný materiál, který se při teplotě místnosti zpravidla nachází v pevném stavu a který má teplotu tání přibližně od 30 °C do přibližně 100 °C. U určitých výhodných provedení obsahuje dávková forma postupně se uvolňující matrici, která zase obsahuje oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a alespoň jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu, alespoň jeden alifatický alkohol s 12

01-2470 - 03-Ma • ·

·· » • · • « ·

99 · · • · ·· · až 36 atomy uhlíku, výhodně se 14 až 22 atomy uhlíku a případně alespoň jeden polyalkylenglykol. Hydroxyalkylcelulózou je výhodně hydroxyalkylcelulóza a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jakou je například hydroxy-

hydroxyethylcelulóza. Množství alespoň jedné hydroxyalkylcelulózy přítomné v orální dávkové formě je mimo jiné dáno požadovanou rychlostí uvolňování oxykodonu nebo soli oxykodonu. Alifatickým alkoholem může být například 1aurylalkoho1, myristylalkohol nebo stearylalkohol. Nicméně u zvláště výhodných provedení orální dávkové formy podle vynálezu je alespoň jedním alifatickým alkoholem cetylalkohol nebo cetostearylalkohol. Množství alifatického alkoholu přítomného v orální dávkové formě je mimo jiné dáno, stejně jako v předcházejícím případě, požadovanou rychlostí uvolňování oxykodonu nebo soli oxykodonu. Rovněž může toto množství záviset na skutečnosti, zda je v orální dávkové formě přítomen alespoň jeden polyalkylenglykol či nikoliv. Při absenci alespoň jednoho polyalkylenglykolu obsahuje orální dávková forma výhodně přibližně 20 % až přibližně 50 % (hmotn.) alifatického alkoholu. Pokud je polyalkylenglykol v orální dávkové formě přítomen, potom společná hmotnost alifatického alkoholu a polyalkylenglykolu tvoří výhodně přibližně 20 % až přibližně 50 % (hmotn.) celkové hmotnosti dávkové formy.

U jednoho provedení je například poměr alespoň jedné hydroxyalkylcelulózy nebo akrylové pryskyřice ku alespoň jednomu alifatickému alkoholu a/nebo polyalkylenglykolu výraznou měrou dán požadovanou rychlostí uvolňování oxykodonu nebo soli oxykodonu z přípravku. U určitých provedení se výhodný poměr hydroxyalkylcelulózy ku • 9

9

9 9

9999

01-2470-03-Ma • 9 9 · • 9 9 9

9 999

9 9

9 9 «

» 9 9

9 9 9 »9999

9 9 alifatickému alkoholu a/nebo polyalkylenglykolu pohybuje od 1:1 do 1:4 a zvláště výhodný je potom poměr 1:2 až 1:3.

U určitých provedení může být polyalkylenglykolem například polypropylenglykol nebo polyethylenglykol, který je výhodný. Průměrná molekulová hmotnost alespoň jednoho polyalkylenglykolu se výhodně pohybuje v rozmezí od 1000 do 15 000, zejména od 1500 do 12 000.

Další vhodná postupně se uvolňující matrice zahrnuje alkylcelulózu (zejména ethylcelulózu) , alifatický alkohol s 12 až 36 atomy uhlíku a případně polyalkylenglykol.

Kromě výše uvedených složek může postupně se uvolňující matrice rovněž obsahovat vhodná množství dalších materiálů, například ředidel, maziv, pojiv, granulačních pomocných látek, barviv, ochucovadel a kluzných látek, které se běžně používají ve farmaceutickém průmyslu.

Pro usnadnění přípravy pevné postupně se uvolňující orální dávkové formy podle vynálezu je v dalším aspektu vynálezu poskytnut způsob přípravy pevné postupně se uvolňující orální dávkové formy podle vynálezu obsahující zabudování oxykodonu nebo jeho soli v postupně se uvolňující matrici. Zabudování do matrice lze realizovat například:

(a) vytvořením granulí obsahujících alespoň jeden hydrofobní a/nebo hydrofilní materiál, jak je definován výše (například ve vodě rozpustná hydroxyalkylcelulóza), společně s oxykodonem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí;

(b) smísením granulí obsahujících alespoň jeden hydrofobní a/nebo hydrofilní materiál s alespoň jedním alifatickým alkoholem s 12 až 36 atomy uhlíku; a

01-2470-03-Ma • v «4 44 4 *4 ·» • · · 4 4*4 44«

44 4 4 444 4 444 · 444 4 4 4 4444 4 4 4 4444

4444 444

44 44 4 44 4 (c) případně lisováním a vytvarováním granulí.

Granule lze tvářet libovolným, odborníkům v daném oboru známým, způsobem pro výrobu farmaceutického přípravku. Například u jednoho výhodného způsobu lze granule tvořit granulací hydroxyalkylcelulózy a/nebo oxykodonu nebo soli oxykodonu s vodou za mokra. U zvláště výhodného provedení tohoto způsobu se množství vody přidané během granulačního kroku za mokra výhodně pohybuje mezi l,5násobkem až Snásobkem, zejména mezi l,75násobkem až 3,5násobkem, vztaženo ke hmotnosti oxykodonu nebo soli oxykodonu za sucha.

Postupně se uvolňující matrici lze rovněž připravit pomocí technik, jakými jsou například granulace z taveniny nebo extrudace z taveniny. Techniky granulace z taveniny zpravidla zahrnuj i roztavení normálně pevného hydrofobního pojivového materiálu, například vosku, a zapracování jemně rozemleté účinné látky do takto roztaveného pojivového materiálu. Pro získání postupně se uvolňující dávkové formy může být nezbytné zabudovat do roztaveného voskového hydrofobního poj ivového materiálu hydrofobní postupně se uvolňující materiál, například ethylcelulózu nebo ve vodě nerozpustný akrylový polymer. Příklady postupně se uvolňujících přípravků připravených technikou granulace z taveniny lze například nalézt v patentu US 4 861 598.

Další hydrofobní pojivový materiál může obsahovat alespoň jednu ve vodě nerozpustnou voskovou termoplastickou látku případně smíšenou s alespoň jednou voskovou termoplastickou látkou, která je méně hydrofobní než uvedená alespoň jedna ve vodě nerozpustná vosková látka. Pro dosažení postupného uvolňování by měly být během počátečních fází uvolňování jednotlivé voskové látky v

01-2470-03-Ma přípravku v podstatě nedegradovatelné a nerozpustné v gastrointestinálních tekutinách. Použitelnými ve vodě nerozpustnými voskovými pojivovými látkami mohou být látky s rozpustností ve vodě nižší než přibližně 1:5000 (hmotn./hmotn.).

Příprava vhodné z taveniny extrudované matrice podle vynálezu může například zahrnovat kroky směšování a hnětení oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s postupně se uvolňujícím materiálem a výhodně pojivovým materiálem, které vedou k získání homogenní směsi. Homogenní směs se následně ohřeje na teplotu dostatečnou alespoň pro dostatečné změkčení směsi pro jejich extrudaci. Výsledná homogenní směs se následně extruduje, například za použití dvoušnekového extrudéru za vzniku prutů. Extrudát se výhodně ochladí a libovolným v daném oboru známým způsobem naseká na multičástice. Multičástice matrice se následně rozdělí na jednotkové dávky. Extrudát má výhodně průměr přibližně 0,1 mm až přibližně 5 mm a poskytne postupné uvolňování oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli po časovou periodu alespoň přibližně 24 h.

Případný způsob přípravy z taveniny extrudovaných přípravků podle vynálezu zahrnuje přímé odměření hydrofobního postupně se uvolňujícího materiálu, oxykodonu nebo jeho soli, a případného pojivového materiálu do extrudéru; ohřev homogenní směsi; extrudaci homogenní směsi za vzniku prutů; ochlazení prutů obsahujících homogenní směs; nasekání prutů na multičástice matrice mající rozměry přibližně 0,1 mm až přibližně 12 mm; a rozdělení uvedených částic do jednotkových dávek. V tomto aspektu vynálezu se realizuje relativně kontinuální výrobní proces.

0 ·· 0

01-2470-03-Ma · ............i !

• · 0 0 0 · « ·· ·0 00 0 ·0

Do matric extrudovaných z taveniny lze zahrnout změkčovadla, jakými jsou například výše popsaná změkčovadla. Změkčovadlo se výhodně použije v množství, které odpovídá přibližně 0,1 % hmotn. až přibližně 30 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti matrice. Další farmaceutické excipienty, například mastek, monosacharidy nebo polysacharidy, barviva, ochucovadla, maziva apod., lze rovněž v případě potřeby zabudovat do postupně se uvolňujících matric podle vynálezu. Použitá množství budou záviset na požadovaných vlastnostech finálního přípravku.

Průměr otvoru extrudéru neboli výstupní otvor lze nastavit tak, aby se měnila tloušťka extrudovaných prutů. Kromě toho nemusí mít výstupní část extrudéru nutně kruhový obvod; tento obvod může být obdélníkový, čtvercový atd. Extrudované pruty lze redukovat na částice za použití řezačky, řezačky s topným drátem atd.

Systém z taveniny extrudovaných multičástic matrice může mít například formu granulí, sféroidů nebo pelet, což závisí na výstupním otvoru extrudéru. Pro účely vynálezu, označují výrazy „z taveniny extrudovaná(é) multičástice matrice a „systém(y) z taveniny extrudovaných multičástic matrice a „z taveniny extrudovaná částice matrice množinu jednotek, výhodně v rozmezí podobné velikosti a/nebo tvaru, která obsahuje jednu nebo více účinných látek a jeden nebo více excipientů, výhodně zahrnujících zde popsaný hydrofobni postupně se uvolňující materiál. Výhodně budou mít z taveniny extrudované multičástice matrice délku v rozmezí od přibližně 0,1 mm do přibližně 12 mm a průměr přibližně od 0,1 mm do přibližně 5 mm. Rovněž by mělo být zřejmé, že z taveniny extrudované multičástice matrice mohou mít libovolný geometrický tvar, pokud budou jejich rozměry spadat do výše definovaného rozmezí. U určitých • 0 · • ·

01-2470-03-Ma · · 0 0 0 0 •000 ··· · • · · · 0000 · • 0 ····· 000····

0 · · · · 0 • · · · · · 0 provedení lze extrudát jednoduše nařezat na požadované délky a rozdělit na jednotkové dávky terapeuticky účinné látky bez potřeby sferonizačního kroku.

U jednoho výhodného provedení se připraví orální dávkové formy, které zahrnují účinné množství z taveniny extrudovaných multičástic matrice, které jsou uzavřeny v kapslích. Množinu z taveniny extrudovaných multičástic matrice lze například umístit do želatinové kapsle v množství dostatečném pro poskytnutí účinného postupného uvolňování dávky, pokud je pozřena a ocitne se v kontaktu s gastrointestinální tekutinou.

U dalšího provedení se vhodné množství multičásticového extrudátu . slisuje do orální tablety za použití konvenčního tabletovacího zařízení a standardních technik. Techniky a kompozice pro výrobu tablet (lisovaných a tvářených), kapslí (tvrdých a měkkých želatinových kapslí) a pilulek jsou rovněž popsány v Remington¹s Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), str. 1553 až 1593 (1980) .

U ještě dalšího výhodného provedení lze extrudát tvarovat do tablet způsobem popsaným v patentu US 4 957 681 (Klimesch a kol.).

Případně lze postupně se uvolňující matricové multičásticové systémy, tablety nebo kapsle potáhnout postupně se uvolňujícím povlakem, jakým jsou například zde popsané postupně se uvolňující povlaky. Tyto povlaky výhodně zahrnují dostatečné množství hydrofobního a/nebo hydrofilního postupně se uvolňujícího materiálu pro získání přibližně 2% až přibližně 25% váhového přírůstku, nicméně • · • · · ·♦ ·

01-2470-03-Ma ·· · toto množství může být i vyšší a bude záviset například na požadované rychlosti uvolňování.

Dávkové formy podle vynálezu mohou dále zahrnovat kombinace z taveniny extrudovaných multičástic matrice obsahujících oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. Dávkové formy mohou dále rovněž zahrnovat množství okamžitě se uvolňujícího terapeuticky účinného oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli poskytujících rychlý terapeutický účinek. Bezprostředně se uvolňující oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl může být zabudován, například ve formě samostatných multičástic, v želatinové kapsli nebo může být bezprostředně se uvolňující oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nanesen ve formě povlaku na povrch, například z taveniny extrudovaných multičástic matrice.

Postupně se uvolňující profil z taveniny extrudovaných přípravků podle vynálezu lze například měnit změnou množství postupně se uvolňujícího materiálu, změnou relativního množství změkčovadla vzhledem k ostatním složkám matrice, změnou množství hydrofobního materiálu, použitím dalších složek nebo excipientů, změnou způsobu výroby atd.

U dalších provedení podle vynálezu se z taveniny extrudované přípravky připraví bez účasti oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které se následně přidají do extrudátu. U těchto přípravků bude zpravidla oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl smísena s extrudovaným materiálem matrice a tato směs bude následně tabletována za vzniku pomalu se uvolňujícího přípravku. Tyto přípravky mohou být výhodné, například pokud se v přípravku použije terapeuticky účinná látka, která je • ·

01-2470-03-Ma • · · · • * · · · · · • · · · · · · · • · ··· · · ···· citlivá na teploty potřebné pro změkčení hydrofobního materiálu, a/nebo zpožďujícího materiálu.

Typické systémy pro výrobu přípravků extrudovaných z taveniny, které lze použít v rámci vynálezu, zahrnují vhodný hnací motor pro extrudér, u kterého lze nastavit vhodnou rychlost a řídit konstantní točivý moment a který je opatřen kontrolkami „zapnout-vypnout a ampérmetrem. Tento výrobní systém bude dále zahrnovat konzolu pro regulaci teploty, která bude zahrnovat teplotní senzory, chladící prostředky a indikátory teploty monitorující celou délku extrudéru. Kromě toho bude výrobní systém zahrnovat extrudér, jakým je například dvoušnekový extrudér, který sestává ze dvou proti sobě se otáčejících, do sebe zabírajících šneků umístěných ve válci neboli plášti, který má v místě svého výstupu otvor nebo extrudační hlavu. Výchozí suroviny jsou do extrudéru zaváděny skrze plnící násypku a následně jsou posunovány pomocí šneků skrze válec a protlačovány skrze vytlačovací hlavu, takže extrudér opouštějí ve formě prutů a následně jsou přepravovány pomocí kontinuálního hnacího pásu, který jim umožňuje vychladnout a který je přepraví do peletizéru nebo jiného vhodného zařízení, ve kterém jsou extrudované pruty převedeny na systém multičástic matrice. Peletizér může sestávat z válečků, fixovaného nože, rotační řezačky apod. Vhodné nástroje a systémy jsou dostupné od distributorů, jakými jsou například C. W. Brabender Instruments, lne. , South Hackensack, New Jersey. Další vhodná zařízení jsou odborníkům v daném oboru známá.

Další aspekt vynálezu se týká přípravy z taveniny extrudovaných multičástic matrice, jak byla popsána výše, při které je řízeno množství vzduchu obsaženého v extrudovaném produktu. Řízením množství, které je obsaženo • · · » • · · · · ·

01-2470-03-Ma • · v extrudátu, lze měnit rychlost uvolňování oxykodonu nebo terapeuticky přijatelné soli.

V dalším aspektu vynálezu se tedy z taveniny extrudovaný produkt připraví způsobem, který v podstatě vylučuje přítomnost vzduchu během extrudační fáze daného procesu. Toto lze například realizovat použitím extrudéru Leistritz, který má propojení s vývěvou. Extrudované multičástice matrice připravené podle vynálezu za použití extrudéru Leistritz za vakua poskytují z taveniny extrudovaný produkt, který má odlišné fyzikální charakteristiky. Při zvětšení se například zjistilo, že extrudát je v podstatě neporézní, například při pozorování za použití rastrovacího elektronového mikroskopu, který poskytuje SEM („scanning electron micrograph). Takové v podstatě neporézní přípravky mohou terapeuticky účinné činidlo uvolňovat rychleji než stejné přípravky připravené za absence vakua. SEM Multičástic matrice připravených za použití extrudéru za vakua se zdají být velmi hladké, a co do obejmu robustnější než SEM multičástic matrice připravených za absence vakua. Rovněž se zjistilo, že alespoň u některých přípravků poskytuje extrudace za vakua extrudované multičástice matrice s větší závislostí na pH hodnotě, než jakou vykazují multičástice připravené za absence vakua.

Alternativně připraví za

Werner-Pfleiderer se z použití taveniny extrudovaný dvou š ne kové ho produkt extrudéru

U určitých provedení se do granulátu nebo k multičásticím matrice přidá sferonizační činidlo a směs se následně sferonizuje za vzniku postupně se uvolňujících sferoidů. Sféroidy se následně případně potáhnou postupně

01-2470-03-Ma • · • · · • · · • · • · · 111 • * · · · • · · · · · · ····· · · · «·· se uvolňujícím povlakem, přičemž k nanesení povlaku se použijí výše popsané metody.

Sferonizační činidla, která lze použít pro přípravu multičástic matrice podle vynálezu zahrnují libovolná, v daném oboru známá, sferonizační činidla. Výhodné jsou deriváty celulózy a zvláště výhodná je mikrokrystalická celulóza. Vhodnou mikrokrystalickou celulózou je například materiál prodávaný jako Avicel PH 101 (obchodní označení, FMC Corporation). Sferonizační činidlo se výhodně použije v množství, které odpovídá přibližně 1 % hmotn. až přibližně 99 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti multičástic matrice.

U určitých provedení mohou sféroidy kromě účinné složky a sferonizačního činidla rovněž obsahovat pojivo. Vhodná pojivá, jakými jsou například nízkoviskózní ve vodě rozpustné polymery, jsou odborníkům ve farmaceutickém průmyslu známa. Nicméně vhodné jsou ve vodě rozpustné hydroxy nízký alkyl celulózy, jakou je například hydroxypropylcelulóza. Dále (nebo alternativně) sféroidy mohou obsahovat ve vodě nerozpustný polymer, zejména akrylový polymer, akrylový kopolymer, jakým je například kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu, nebo ethylcelulózu.

U určitých provedení se nanese na postupně se uvolňující sféroidy, granule nebo multičástice matrice postupně se uvolňující povlak. U takových provedení může postupně se uvolňující povlak zahrnovat ve vodě nerozpustný materiál, jakým je například (a) vosk, bud' samotný, nebo ve směsi s mastným alkoholem; nebo (b) šelak nebo zein. Povlak je výhodně odvozen od vodné disperze hydrofobního postupně se uvolňujícího materiálu.

01-2470-03-Ma • · · • · * · • · · · • 9 9 9 • · ·« · • · ·

U určitých provedení je pro potažení postupně se uvolňujících sféroidů, granulí nebo multičástic matrice obsahujících oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a postupně se uvolňující nosič s dostatečným množstvím vodné disperze, například alkylcelulózy nebo akrylového polymeru, nutné získat hmotnostní přírůstek přibližně 2 % hmotn. až přibližně 50 % hmotn., například přibližně 2 % hmotn. až přibližně 25 % hmotn., který umožní získat postupně se uvolňující přípravek. Povlak může být tenčí nebo silnější, což bude záviset například na požadované rychlosti uvolňování, obsahu změkčovadla ve vodné disperzi a způsobu zabudování tohoto změkčovadla. Celulózové materiály a polymery, včetně alkylcelulóz, jsou považovány za velmi vhodné postupně se uvolňující materiály pro potahování postupně se uvolňujících sféroidů, granulí nebo multičástic matrice podle vynálezu. Vhodným příkladem alkylcelulózového polymeru je například ethylcelulóza, nicméně odborníkovi v daném obou bude zřejmé, že lze stejně tak dobře použít i další polymery celulózy a/nebo alkylcelulózy, a to samostatně nebo v libovolné kombinaci, jako jedinou složku hydrofobního povlaku podle vynálezu nebo jako jeho část.

Jednou ethylcelulózy Pennsylvania, komerčně dostupnou vodnou disperzí je Aquacoat (FMC Corp., Philadelphia, USA) . Aquacoat se připraví rozpuštěním ethylcelulózy v organickém rozpouštědle mísitelném s vodou a následnou emulgací ve vodě v přítomnosti povrchově aktivního činidla a stabilizátoru. Po homogenizaci se vytvoří submikroskopické kapičky a následně se odpařením organického rozpouštědla za vakua vytvoří pseudolatex. Změkčovadlo se do pseudolatexu během výrobní fáze

0 0

0 0 0 • 0 0000

0 0 • 0 ·

01-2470-03-Ma • 0 0 0 0 0 · • 0 0 0 0 ♦ · • ·· · · · · · * · 000·· ···· • · 0 0 0 0 •0 00 ·0 · nezabuduje. Před použitím je tedy nezbytné přípravek Aquacoat důkladně promísit s vhodným změkčovadlem.

Další vodnou disperzí ethylcelulózy je komerčně dostupný produkt Surelease (Colorcon, lne., West Point, Pennsylvania, USA). Tento produkt se připraví zabudováním změkčovadla do disperze během výrobního procesu. Z horké taveniny polymeru, ze změkčovadla (dibutylsebakát) a ze stabilizátoru (kyselina oleová) se připraví homogenní směs, která se následně naředí alkalickým roztokem a získanou vodnou disperzi lze aplikovat přímo na postupně se uvolňující sféroidy, granule nebo multičástice matrice.

U dalších výhodných provedení vynálezu je postupně se uvolňujícím materiálem obsahujícím postupně se uvolňující povlak farmaceuticky přijatelný akrylový polymer zahrnující neomezujícím způsobem kopolymery akrylové kyseliny a methakrylové kyseliny, ethoxyethylmethakryláty, (akrylovou kyselinu), methylmethakrylátové kopolymery, kyanoethylmethakrylát, polypoly(methakrylovou kyselinu), kopolymer alkylamidu methakrylové kyseliny, póly(methylmethakrylát), polymethakrylát, póly(methylmethakrylátový) kopolymer, polyakrylamid, aminoalkylmethakrylátový kopolymer, póly(anhydrid methakrylové kyseliny) a glycidylmethakrylátové kopolymery.

U určitých výhodných provedení je akrylový polymer tvořen jedním nebo více amoniomethakrylátovými kopolymery. Amoniomethakrylátové kopolymery jsou v daném oboru známy a jsou popsány v National Formulary (NF) XVII jako zcela zpolymerované kopolymery esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvarterních amoniových skupin. Pro dosažení požadovaného profilu rozpouštění může být zapotřebí zabudování dvou nebo více

9

9 4

99«

01-2470-03-Ma

9 · ► 9 · « ► · · I · 99999 amoniomethakrylátových kopolymerů, které mají různé fyzikální vlastnosti, jakými jsou například různé molární poměry kvarterních amoniových skupin ku neutrálním (meth)akrylovým esterům.

Určité polymery na bázi esterů methakrylové kyseliny jsou použitelné pro přípravu povlaků závislých na pH lze použít podle vynálezu. Například kopolymerů syntetizovaných z a dalších neutrálních jsou rovněž známy jako polymerní hodno tě, které existuje rodina diethylaminoethylmethakrylátu methakrylových esterů, které kopolymery methakrylové kyseliny nebo methakryláty a jsou komerčně dostupné jako produkt Eudragit od společnosti Rohm GMBH and Co. Kg Darmstadt, Německo. Existuje několik různých typů Eudragitu. Eudragit E je příkladem kopolymerů methakrylové kyseliny, který bobtná a rozpouští se v kyselém prostředí. Eudragit L je kopolymerem methakrylové kyseliny, který nebobtná při pH hodnotě přibližně <5,7 a který je rozpustný při pH hodnotě >6. Eudragit S nebobtná při pH hodnotě přibližně <6,5 a je rozpustný při pH hodnotě přibližně >7. Eudragit RL a Eudragit RS bobtnají ve vodě a množství vody absorbované těmito polymery je závislé na pH hodnotě; avšak dávkové formy potažené Eudragitem RL a RS jsou na pH hodnotě nezávislé.

U určitých výhodných provedení obsahuje akrylový povlak směs dvou akrylových pryskyřicových laků komerčně dostupných od společnosti Rohm pod obchodním označením Eudragit RL30D a Eudragit RS30D. Eudragit RL30D a Eudragit RS30D jsou kopolymery methakrylové kyseliny s nízkým amoniových skupin, přičemž molární poměr amoniových skupin ku zbývajícím neutrálním (meth)akrylovým esterům je 1:20 u esterů akrylové a obsahem kvarterních • · • · ····

01-2470-03-Ma

Eudragitu RL30D a 1:40 u Eudragitu RS30D. Střední molekulová hmotnost je přibližně 150 000. Kódové označeni RL („high permeability, vysoká propustnost) a RS („low permeability, nízká propustnost) označují propustnost těchto činidel. Směsi Eudragitu RL/RS jsou nerozpustné ve vodě a v trávicích tekutinách. Nicméně povlaky vytvořené z těchto směsi jsou schopné ve vodných roztocích a trávicích tekutinách bobtnat a současně tyto tekutiny propouštějí.

Disperze Eudragitu RL/RS podle vynálezu lze smísit v libovolném požadovaném poměru pro získání postupně se uvolňujícího přípravku majícího požadovaný profil rozpouštěni. Požadované postupně se uvolňující přípravky lze například získat z retardujícího povlaku získaného ze 100 % Eudragitu RL, 50 % Eudragitu RL a 50 % Eudragitu RS a z 10 % Eudragitu RL a z 90 % Eudragitu RS. Odborníkům v daném oboru samozřejmě zřejmé, že lze rovněž použít další akrylové polymery, například Eudragit L. U provedení podle vynálezu, u kterých povlak obsahuje vodnou disperzi hydrofobního postupně se uvolňujícího materiálu, je do vodné disperze hydrofobního materiálu zabudováno i účinné množství změkčovadla, které bude dále zlepšovat fyzikální vlastnosti postupně se uvolňujícího povlaku. Například vzhledem k tomu, že ethylcelulóza má relativně vysokou teplotu skelného přechodu a za normálních podmínek potahování netvoří flexibilní fólie, je výhodné zabudovat do postupně se uvolňujícího povlaku obsahujícího ethylcelulózový povlak před použitím jako potahovací materiál změkčovadlo. Množství změkčovadla, které je obsaženo v potahovacím roztoku je zpravidla určeno koncentrací filmotvorného činidla, takže například nej častěji dosahuje přibližně 1 % hmotn. až přibližně 50 % hmotn. filmotvorného činidla. Nicméně koncentraci φφ φ φ φ φ ♦ φφφ φ φφφφφ φφφ • Φ φ

01-2470-03-Ma

ΦΦΦ ·

Φφ · • φ · φ φφφ φ φφφφφ φφφ změkčovadla lze správně určit teprve až po provedení pečlivých experimentálních prací s konkrétním potahovacím roztokem a konkrétním způsobem aplikace.

Příklady vhodných změkčovadel pro ethylcelulózu zahrnují ve vodě nerozpustná změkčovadla, jakými jsou například dibutylsebakát, diethylftalát, triethylcitrát, tributylcitrát a triacetin, ačkoliv je možné použít i další ve vodě nerozpustná změkčovadla (jakými jsou například acetylované monoglyceridy, ftalátestery, ricinový olej atd.). Pro vodné disperze ethylcelulózy podle vynálezu je zvláště výhodným změkčovadlem triethylcitrát.

Příklady vhodných změkčovadel pro akrylové polymery podle vynálezu zahrnují neomezujícím způsobem estery kyseliny citrónové, například triethylcitrát NF XVI, tributylcitrát, dibutylftalát a případně 1,2-propylenglykol. Další změkčovadla, u kterých se prokázalo, že jsou vhodná pro zvýšení elasticity fólií vyrobených z akrylových produktů, jakými jsou například roztoky Eudragitu RL/RS, zahrnují polyethylenglykoly, propylenglykol, diethylftalát, ricinový olej a triacetin. Pro vodné disperze ethylcelulózy podle vynálezu je zvláště výhodným změkčovadlem triethylcitrát.

U určitých provedení se nepotažené/potažené postupně se uvolňující sféroidy, granule nebo multičástice matrice obsahující oxykodon nebo sůl oxykodonu vytvrzují až do okamžiku, kdy postupně se uvolňující sféroidy, granule nebo multičástice matrice poskytnou stabilní rozpouštění. Koncový bod vytvrzování lze stanovit porovnáním profilu rozpouštění (křivky) dávkové formy bezprostředně po vytvrzení s profilem rozpouštění (křivky) dávkové formy potom, co byla vystavena podmínkám urychleného skladování,

01-2470-03-Ma ·· ** «· · ·· • · · · · · · · · • · · · · · · 4 * · • · ··· 4 · 4444444 4 •• 4 4 4 4 4 4 4 •· 4 4 *· * ·« · t j . například alespoň jeden měsíc při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 %. Vytvrzené přípravky jsou podrobně popsány v patentech US 5 273 760; US 5 286 493;

US 5 500 227; US 5 580 578; US 5 639 476; US 5 681 585; a US 6 024 982. Další příklady postupně se uvolňujících přípravků a povlaků, které lze použít v rámci vynálezu zahrnují příklady popsané v patentech US 5 324 351;

US 5 356 467; a US 5 472 712.

Kromě výše uvedených přísad mohou sféroidy, granule nebo multičástice matrice rovněž obsahovat vhodná množství dalších materiálů, jakými jsou například ředidla, maziva, pojivá, granulační pomocná činidla, barviva, ochucovadla a kluzná činidla, která jsou ve farmaceutickém průmyslu běžně používána a která se v případě potřeby použijí v množství dosahujícím až přibližně 50 % hmotn. uvedeného přípravku. Množství těchto dalších materiálů budou dostatečná pro dodání požadovaného účinku požadovanému přípravku.

Specifické příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a excipientů, které lze použít pro formulaci orálních dávkových forem, jsou popsány v Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), zde zabudováno formou odkazu.

Dále se zjistilo, že přidání malého množství mastku do postupně se uvolňujícího povlaku snižuje lepivost vodné disperze během zpracování a působí jako leštící činidlo.

Postupně se uvolňující osmotická dávka

Postupně se uvolňující dávkové formy podle vynálezu lze rovněž připravit jako osmotické dávkové přípravky.

• · ···· • ·

9

01-2470 - 03-Ma • 9 9· · • · · · • 9 9 9 9 ··· 9 9 9 99·· 9

9 9 9

9 ·· 9 • 9 • 9 • 9

9 •99 ·· 9

Osmotické dávkové formy výhodně zahrnují dvouvrstvé jádro obsahující vrstvu účinné látky a dopravní nebo výtlačnou vrstvu, přičemž dvouvrstvé jádro je obklopeno polopropustnou stěnou a případně má v sobě provedenu alespoň jednu pasáž.

Výraz „pasáž, jak je použit pro účely vynálezu, zahrnuje otvor, vrtání, pór nebo porézní prvek, skrze který lze oxykodon nebo sůl oxykodonu čerpat, šířit nebo transportovat pomocí vlákna, kapilární trubice, porézního přebalu, porézní vložky, mikroporézního členu nebo porézní kompozice. Pasáž může rovněž zahrnovat sloučeninu, která eroduje nebo která je vymývána ze stěny v prostředí použité tekutiny, takže vytvoří alespoň jednu pasáž. Reprezentativní sloučeniny pro vytvoření pasáže zahrnují erodovatelnou póly(glykolovou) kyselinu nebo póly(mléčnou) kyselinu ve stěně; želatinové vlákno; vodou odstranitelný póly(vinylalkohol); loužitelné sloučeniny, jakými jsou například tekutinou odstranitelné póry tvořící polysacharidy, kyseliny, soli nebo oxidy. Pasáž lze vytvořit vylouhováním sloučeniny ze stěny, přičemž touto sloučeninou je například sorbitol, sacharóza, laktóza, maltóza nebo fruktóza, za vzniku postupně uvolňující pasáže typu pór. Pasáž může mít libovolný průřez, například kruhový, trojúhelníkový, čtvercový a eliptický, který pomůže postupně uvolňovat odměřenou dávku oxykodonu nebo solí oxykodonu z dávkové formy. Dávkovou formu lze vyrobit tak, že bude na jednom nebo více površích dávkové formy vytvořena jedna pasáž nebo více vzájemně odsazených pasáží. Pasáž a zařízení pro vytvoření pasáže jsou popsány v patentech US 3 845 770; US 3 916 899; US 4 063 064; a US 4 088 864. Pasáže mající rozměry a tvar vhodné pro postupné uvolňování a formu uvolňujícího póru, které se

01-2470-03-Ma • 9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9 • · 999 9

9 9

99 získají vodným vymýváním, jsou popsány v patentech US 4 200 098 a US 4 285 987.

U určitých provedení obsahuje dvouvrstvé jádro vrstvu účinné látky s oxykodonem nebo jeho solí a vytěsňující nebo výtlačnou vrstvu. U určitých provedení může vrstva účinné látky rovněž obsahovat alespoň jeden polymerní hydrogel. Polymerní hydrogel může mít průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 500 až přibližně 6 000 000. Příklady polymerních hydrogelů zahrnují neomezujícím způsobem maltodextrinový polymer vzorce (C₆Hi₂O₅) _n· H₂O, kde n znamená 3 až 7500, a maltodextrinový polymer má číselnou průměrnou molekulovou hmotnost 500 až 1 250 000; póly(alkylenoxid) reprezentovaný například póly(ethylenoxídem) a póly(propylenoxidem) majícím hmotnostní průměrnou molekulovou hmotnost 50 000 až 750 000 a výhodněji je reprezentován póly(ethylenoxidem), který má alespoň jednu z následujících hmotnostních průměrných molekulových hmotností, tj . 100 000, 200 000,

300 000 nebo 400 000; alkalickou karboxyalkylcelulózu, ve které je alkálií sodík nebo draslík a alkylovým zbytkem methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, přičemž tato karboxyalkylcelulóza má hmotnostní průměrnou molekulovou hmotnost 10 000 až 175 000; a kopolymer ethylenu a akrylové kyseliny zahrnující kyselinu methakrylovou a kyselinu ethakrylovou a mající číselnou průměrnou molekulovou hmotnost 10 000 až 500 000.

··· 99 9 • · · 9 9 9 • 999 9 999 • 99999 9 9 9999 • 9 9 9 9 9

9 99 9

U určitých provedení podle vynálezu obsahuje dopravní neboli výtlačná vrstva osmotický polymer. Příklady osmotického polymeru zahrnují neomezujícím způsobem člen zvolený z množiny sestávající z polyalkylenoxidu a karboxyalkylcelulózy. Polyalkylenoxid vykazuje hmotnostní průměrnou molekulovou hmotnost 1 000 000 až 10 000 000.

01-2470-03-Ma

444 • 444 444 4* ••44 4444 44 * · ··· 4 4 4 4444 44 4 ·· 4444 44 ·· 44 44 4 44

Polyalkylenoxid může být členem zvoleným z množiny sestávající z polymethylenoxidu, polyethylenoxidu, polypropylenoxidu, polyethylenoxidu majícího průměrnou molekulovou hmotnost 1 000 000, polyethylenoxidu majícího průměrnou molekulovou hmotnost 5 000 000, polyethylenoxidu majícího průměrnou molekulovou hmotnost 7 000 000, zesilovaného polymethylenoxidu vykazujícího průměrnou molekulovou hmotnost 1 000 000 a polypropylenoxidu majícího průměrnou molekulovou hmotnost 1 200 000. Typický osmotický polymer, kterým je karboxyalkylcelulóza, zahrnuje členy zvolené z množiny sestávající z alkalické karboxyalkylcelulózy, nátriumkarboxymethylcelulózy, káliumkarboxymethylcelulózy, nátriumkarboxyethylcelulózy, lithiumkarboxymethylcelulózy, nátriumkarboxyethylcelulózy, karboxyalkylhydroxyalkylcelulózy, karboxymethylhydroxyethylcelulózy, karboxyethylhydroxyethylcelulózy a karboxymethylhydroxypropylcelulózy. Osmotické polymery použité pro přípravu vytěsňující vrstvy vykazují gradient osmotického tlaku v polopropustné stěně. Osmotické polymery absorbují tekutinu zaváděnou do dávkové formy a v důsledku toho bobtnají a rozpínají se ve formě osmotického hydrogelu (rovněž známého jako osmogel), čímž vytlačují oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl z osmotické dávkové formy.

Výtlačná vrstva může rovněž zahrnovat jednu nebo více osmotický účinných sloučenin, které jsou rovněž známé jako osmotická činidla a jako osmotický účinné rozpustné látky. Tyto sloučeniny absorbují tekutinu z okolního prostředí, například z gastrointestinálního traktu, čímž ji zavádějí do dávkové formy a přispívají tak k dopravní kinetice vytěsňující vrstvy. Příklady osmotický účinných sloučenin zahrnují člen zvolený z množiny sestávající z osmotických • · · • φ » *

01-247 0 - 03-Ma φφ ·« «φφφ · • · · · φ ··· • · ··« φ · · φφφφ φ φ φφφφ

Φ· φ · φφ φ

ΦΦ · • φ solí a osmotických cukrů. Příklady konkrétních osmotických činidel zahrnují neomezujícím způsobem chlorid sodný, chlorid draselný, síran hořečnatý, fosforečnan lithný, chlorid lithný, fosforečnan sodný, síran draselný, síran sodný, fosforečnan draselný, glukózu, fruktózu a maltózu.

Výtlačná vrstva může případně zahrnovat hydroxypropylalkylcelulózu vykazující číselnou průměrnou molekulovou hmotnost 9000 až 450 000. Hydroxypropylalkylcelulóza je reprezentována členem zvoleným z množiny sestávající z hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylethylcelulózy, hydroxypropylisopropylcelulózy, hydroxypropylbutylcelulózy a hydroxypropylpentylcelulózy.

Výtlačná vrstva může případně obsahovat netoxické barvivo. Příklady barviv zahrnují neomezujícím způsobem barviva schválená pro potravinářský a farmaceutický průmysl (FD&C), jakými jsou například FD&C č. 1 modré barvivo, FD&C č. 4 červené barvivo, červený oxid železítý, žlutý oxid železitý, oxid titaničitý, saze a indigo.

Výtlačná vrstva může rovněž případně obsahovat antioxidant pro inhibici oxidace jednotlivých složek. Některé příklady antioxidantů zahrnují neomezujícím způsobem člen zvolený z množiny sestávající z kyseliny askorbová, askorbylpalmitátu, butylovaného hydroxyanisolu, směsi 2- a 3-terč.butyl-4-hydroxyanisolu, butylovaného hydroxytoluenu, isoaskorbátu sodného, kyseliny dihydroguaretové, sorbátu draselného, hydrogensíranu sodného, metahydrogensíránu sodného, kyseliny sorbové, askorbátu draselného, vitaminu E, 4-chlor-2,6-diterč.butylfenolu, α-tokoferolu a propylgallátu.

0 0

0 0 «00

0 000

000 0 0

0

01-2470-03-Ma

0« • 0 0 · • · · 0 • · ·♦·

0 0 O

U určitých alternativních provedení dávková forma obsahuje homogenní jádro obsahující oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, farmaceuticky přijatelný polymer (například polyethylenoxid), případně desintegrační činidlo (například polyvinylpyrrolidon), případně zesilovač absorpce (například mastnou kyselinu, povrchově aktivní činidlo, chelatační činidlo, žlučovou sůl atd.). Homogenní jádro je obklopeno polopropustnou stěnou mající pasáž (jak je definována výše) pro uvolňování oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

U určitých provedení obsahuje polopropustná stěna člen zvolený z množiny sestávající z polymeru esteru celulózy, polymeru etheru celulózy a polymeru esteru a etheru celulózy. Reprezentativní polymery pro polopropustnou stěnu zahrnují člen zvolený z množiny sestávající z acylátu celulózy, díacylátu celulózy, tríacylátu celulózy, acetátu celulózy, diacetátu celulózy, triacetátu celulózy, mono-, di- a trialkenylátu celulózy a mono-, di- a trialkinylátu celulózy. Póly(celulóza) použitá v rámci vynálezu má číselnou průměrnou molekulovou hmotnost 20 000 až 7 500 000.

Další polopropustné polymery vhodné pro účely vynálezu zahrnují acetaldehyd acetátu dimethycelulózy, acetát ethylkarbamát celulózy, acetát methylkarbamát celulózy, diacetát celulózy, propylkarbamát, acetát diethylaminoacetát celulózy; polopropustný polyamid; polopropustný polyurethan; polopropustný sulfonovaný polystyren; polopropustný zesilovaný polymer připravený souběžným vysrážením polyaniontu a polykationtu způsobem popsaným v patentech US 3 173 876; US 3 276 586; US 3 541 005; US 3 541 006; a US 3 546 876; polopropustných polymerů, které popsal Loeb a Sourirajan v patentu US 3 133 132;

01-2470-03-Ma ·· ·ν • · · · • · · · • · ·»· · ·· · ·· · • · · · · · • · · · · ··· • · ···· · · · ··«· • · · · · · ·» · ·· β ·· polopropustné zesilované polystyreny; polopropustný zesilovaný póly(styrensulfonát sodný); polopropustný zesilovaný póly(vinylbenzyltrimethylamoniumchlorid); a polopropustné polymery vykazující propustnost pro tekutiny 2,5xl0'⁸ až 2,5xl0² (cm²/h-at), rozdílu hydrostatického nebo polopropustné stěně. Další polymery použitelné v rámci vynálezu jsou v dané oblasti známy, například z patentů US 3 845 770; US 3 916 899 a US 4 160 020; a z Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. a W. J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

vyjádřeno na atmosféru osmotického tlaku na

U určitých provedení je polopropustné stěna výhodně netoxická, inertní a zachovává si svou fyzikální a chemickou integritu po celou dobu uvolňování účinné látky. U určitých provedení obsahuje dávková forma pojivo. Příklad pojivá zahrnuje neomezujícím způsobem terapeuticky přijatelný vinylový polymer mající viskozitní průměrnou molekulovou hmotnost 5000 až 350 000, který je reprezentován členem zvoleným z množiny sestávající z poly-n-vinylamidového, poly-n-vinylacetamidového, poly(vinylpyrrolidonového), rovněž známého jako poly-n-vinylpyrrolidonový, poly-n-vinylkaprolaktonového, poly-n-vinyl-5-methyl-2-pyrrolidonového a póly-n-vinylpyrrolidonového kopolymeru s členem zvoleným z množiny sestávaj ící z vinylacetátu, vinylalkoholu, vinylchloridu, vinylfluoridu, vinylbutyrátu, vinyllaurátu a vinylstearátu. Další pojivá zahrnují například arabskou gumu, škrob, želatinu a hydroxypropylalkylcelulózu s průměrnou molekulovou hmotností 9200 až 250 000.

U určitých provedení dávková forma obsahuje mazivo, které lze použít během výroby dávkové formy k tomu, aby se zabránilo přilepení zpracovávaného materiálu ke stěně ·· ·

01-2470-03-Ma • · · · ··· ··· • · · · · ··· · ··· • · ··· · · · ···· · Φ e 44· • · · · · · · · « vytlačovací hlavy nebo k povrchům raznice. Příklady maziv zahrnují neomezujícím způsobem stearát hořečnatý, stearát sodný, kyselinu stearovou, stearát vápenatý, oleát hořečnatý, kyselinu oleovou, oleát draselný, kyselinu kaprylovou, stearylfumarát sodný a palmitát hořečnatý.

U určitých výhodných provedeni zahrnuje vynález terapeutický přípravek obsahující 1 mg až 640 mg oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, 25 mg až 500 mg póly(alkylenoxidu) majícího průměrnou molekulovou hmotnost 150 000 až 500 000, 1 mg až 50 mg póly(vinylpyrrolidonu) majícího průměrnou molekulovou hmotnost 40 000 a 0 mg až přibližně 7,5 mg maziva.

U určitých provedení vynález rovněž poskytuje způsob podání 1 mg až 64 0 mg oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli orálním podáním 1 mg až 640 mg oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli prostřednictvím dávkové formy obsahující polopropustnou stěnu propustnou pro vodnou biologickou tekutinu a nepropustnou pro pasáž oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, přičemž polopropustná stěna obklopuje vnitřní prostor obsahující kompozici oxykodonové účinné látky a výtlačnou kompozici, přičemž kompozice oxykodonové účinné látky obsahuje 1 mg až 640 mg oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, 25 mg až 500 mg póly(alkylenoxidu) majícího průměrnou molekulovou hmotnost 150 000 až 500 000, 1 mg až 50 mg póly(vinylpyrrolidonu) majícího průměrnou molekulovou hmotnost 40 000 a 0 mg až 7,5 mg maziva, přičemž uvedená výtlačná kompozice obsahuje 15 mg až 250 mg póly(alkylenoxidu) s průměrnou molekulovou hmotností 3 000 000 až 7 500 000, 0 mg až 75 mg osmotického činidla, 1 mg až 50 mg hydroxyalkylcelulózy, 0 mg až 10 mg oxidu železitého, 0 mg až 10 mg maziva a 0 mg až 10 mg • · • ·

01-2470-03-Ma • · · · · · · · · • ··· · · · ···· · · · • · · · · · · ·· ·· · ·· antioxidantu; a pasáž v polopropustné stěně pro dopravu oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli z dávkové formy, přičemž vsakování tekutiny skrze polopropustnou stěnu do· dávkové formy způsobuje, že se kompozice oxykodonu nebo soli oxykodonu stává odčerpatelnou a výtlačná kompozice se rozpíná a tlačí kompozici oxykodonu nebo soli oxykodonu skrze pasáž, a kombinované procesy v dávkové formě tedy dopravuj i oxykodon nebo sůl oxykodonu v terapeuticky účinné dávce řízenou rychlostí po delší časovou periodu.

Dávkové formy podle vynálezu lze případně potáhnout jedním nebo více povlaky vhodnými pro regulaci uvolňování nebo pro ochranu formulace. U tohoto provedení se použijí povlaky, které umožní uvolňování závislé na pH hodnotě nebo uvolňování nezávislé na pH hodnotě, například pokud je dávková forma vystavena působení gastrointestinální (GI) tekutiny. Pokud je žádoucí použití povlaku nezávislého na pH hodnotě, potom je navržen povlak, který bude umožňovat optimální uvolňování bez ohledu na změny pH hodnot v okolní tekutině, například v GI traktu. Další výhodná provedení zahrnuji povlak závislý na změně pH hodnoty, který umožní uvolňování oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v požadovaných oblastech GI traktu, například v žaludku nebo v tenkém střevě, takže se dosáhne absorpčního profilu, který je schopen poskytnout pacientovi analgezii po dobu alespoň přibližně 12 h a výhodně přibližně 24 h nebo více. Rovněž je možné formulovat přípravky, které uvolní část dávky v jedné požadované oblasti GI traktu, například v žaludku, a zbytek dávky v další oblasti GI traktu, například v tenkém střevu.

Přípravky podle vynálezu, které používají povlaky závislé na pH hodnotě mohou mít rovněž opakující se účinek, • · • ·

01-2470-03-Ma pokud se nechráněná účinná látka nanese na enterický povlak a uvolní v žaludku, zatímco zbytek účinné látky se chrání enterickým povlakem a uvolní se následně v gastrointestinálním traktu. Povlaky, které jsou závislé na pH hodnotě a které lze použít v rámci vynálezu zahrnují postupně se uvolňující materiál, jakým je například šelak, acetát ftalát celulózy (CAP), polyvinylacetát ftalát (PVAP), kopolymery ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy a esteru methakrylové kyseliny, zein apod.

U určitých provedení podle vynálezu je součástí přípravku účinné množství oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v bezprostředně se uvolňující formě. Bezprostředně se uvolňující forma oxykodonu nebo soli oxykodonu je obsažena v množství, které je účinné pro zkrácení doby potřebné pro dosažení maximální koncentrace oxykodonu v krvi (například v plasmě) , tj . zkrácení T_max. Zahrnutím tohoto účinného množství bezprostředně se uvolňujícího oxykodonu nebo soli oxykodonu do jednotkové dávky lze u pacientů omezit prožitky výrazně vyšší úrovně bolesti. U těchto provedení lze účinné množství oxykodonu nebo soli oxykodonu v bezprostředně se uvolňující formě nanést na tabletu podle vynálezu. Například pokud je dlouhodobé uvolňování oxykodonu nebo soli oxykodonu z přípravku způsobeno přítomností postupně se uvolňujícího povlaku, potom lze bezprostředně se uvolňující vrstvu nanést na uvedený postupně se uvolňující povlak. Na druhou stranu lze bezprostředně se uvolňující vrstvu nanést na povrch tablet, ve kterých je oxykodon nebo sůl oxykodonu zabudována v postupně se uvolňující matrici. Odborník v daném oboru si bude vědom i existence dalších možností zabudování bezprostředně se uvolňujícího oxykodonu nebo

• · · · • · · · · · ·

01-2470-03-Ma ·· · • · soli oxykodonu. do přípravku. Všechny tyto alternativy je třeba považovat za součást vynálezu.

U ještě dalších provedení mohou postupně se uvolňující dávkové formy podle vynálezu obsahovat kromě oxykodonu nebo soli oxykodonu ještě další neopioidovou účinnou látku, která může, ale nemusí, působit synergický s oxykodonem nebo solí oxykodonu. Tyto neopioidové účinné látky by mohly výhodně poskytovat další analgézii a zahrnují například aspirin; acetaminofen; nesteroidní protizánětlivé účinné látky („NSAIDS), například ibuprofen, ketoprofen atd. ; antagonisty ΑΓ-methyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru, například morfinan, jakým je například dextromethorfan nebo dextrorfan, nebo ketamin; cyklooxygenázové-II inhibitory („COX-II inhibitory); a/nebo antagonisty glycinového receptoru.

U určitých provedení podle vynálezu vynález umožňuje použití nižších dávek oxykodonu nebo soli oxykodonu tím, že použije další neopioidové analgetikum, jakým je například NSAID nebo COX-2 inhibitor. Použitím nižších množství jedné z účinných složek nebo obou účinných složek lze omezit vedlejší účinky související s účinným zvládáním bolesti u lidí.

Vhodná nesteroidní protizánětlivá činidla zahrnují ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, kyselinu tiaprofenovou, fluprofen, kyselinu bucloxovou, indomethacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, kyselinu mefenamovou, kyselinu meclofenamovou, kyselinu • · · • · · • · · · • · · · · · · ·

01-2470-03-Ma flufenamovou, kyselinu niflumovou, kyselinu tolfenamovou, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich směsi apod. Použitelné dávky těchto účinných látek jsou odborníkům v daném oboru známy.

Antagonisty Ν'-methyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru jsou v daném oboru známy a zahrnují například morfinany, jakými jsou například dextromethorfan nebo dextrorfan, ketamin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Výraz „NMDA antagonista označuje pro účely vynálezu rovněž účinné látky, které alespoň částečně inhibují hlavní intracelulámí konsekvenci účinku NMDA-receptoru, například gangliosid, jakým je například GM_X nebo GT_lb, fenothiazin, jakým je například trifluoperazin nebo naftalensulfonamid, jakým je například N- (6-aminothexyl)-5-chlor-l-naftalensulfonamid. Uvádí se, že tyto účinné látky inhibují vývoj tolerance k účinným látkám a/nebo závislosti na účinných látkách, například narkotická analgetika, jakými jsou například morfin, kodein atd., viz patenty US 5 321 012 a US 5 556 838 (oba Mayer a kol.), a že léčí chronickou bolest, viz patent US 5 502 058 (Mayer a kol.). NMDA Antagonista může být použit samostatně nebo v kombinaci s lokálním anestetikem, jakým je například lidokain, viz výše popsané patenty Mayera a kol.

Léčba chronické bolesti použitím antagonistů glycinového receptoru a identifikace těchto účinných látek jsou popsány v patentu US 5 514 680 (Weber a kol.).

V literatuře byly popsány COX-2 inhibitory a je známo mnoho chemických struktur, které inhibují cyklooxygenázu-2. COX-2 Inhibitory jsou například popsány v patentech US 5 616 601; US 5 604 260; US 5 593 994; US 5 550 142;

01-2470-03-Ma ·· · • · · • · · 4 • · · · 4

US	5	536	752;	US	5	521	213; US	5	475 995;	US	5 639 780;
US	5	604	253;	US	5	552	422; US	5	510 368;	US	5 436 265;
US	5	409	944;	a		US 5	130 311.		Určité	výhodné COX-2

inhibitory zahrnují celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulid (CGP-28238), meloxicam, kyselinu 6-methoxy-2-naftyloctovou (6-MNA), MK-966 (rovněž známý jako Vioxx), nabumeton (proléčivo pro 6-MNA), nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; nebo jejich kombinace. Dávkové hladiny COX-2 inhibitorů řádově přibližně 0,005 mg až přibližně 140 mg/kg tělesné hmotnosti/den jsou terapeuticky účinné v kombinaci s oxykodonem nebo solí oxykodonu. Alternativně se v kombinaci s oxykodonem nebo solí oxykodonu podává přibližně 0,25 mg až přibližně 7 g/pacient/den COX-2 inhibitoru.

U ještě dalších provedení lze do přípravku zahrnout neopioidovou účinnou látku, která poskytuje jiný požadovaný účinek, než jakým je analgezie, přičemž touto látkou může být například antitusikum, expektorans, látka snižující překrvení, antihistaminikum, lokální anestetikum apod.

Další (neopioidovou) terapeuticky účinnou látku lze do přípravku zahrnout v postupně se uvolňující formě nebo v bezprostředně se uvolňující formě. Tuto další účinnou látku lze zabudovat do postupně se uvolňující matrice společně s oxykodonem nebo solí oxykodonu ve formě prášku, granulátu atd. nebo ji lze do dávkové formy zabudovat jako samostatnou postupně se uvolňující vrstvu nebo bezprostředně se uvolňující vrstvu.

Postupně se uvolňující orální pevné dávkové formy podle vynálezu mohou být opioidy šetřícími dávkovými formami. Postupně se uvolňující orální pevné dávkové formy podle vynálezu je možné dávkovat v mnohem nižší denní dávce • ·

01-2470-03-Ma • · ··· než běžné bezprostředně se uvolňující produkty, a to bez významnější změny analgetické účinnosti. Při srovnatelných denních dávkách lze při použití postupně se uvolňujících orálních pevných dávkových forem podle vynálezu dosáhnout vyšší účinnosti než při použití konvenčních bezprostředně se uvolňujících produktů.

Vynález bude nyní podrobněji popsán za pomoci příkladných provedení vynálezu. Nicméně je třeba připomenou, že tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

V tomto příkladu se připravily tablety oxykodonové postupně se uvolňující matrice, jejichž složení uvádí následující tabulka 1.

• · • · ·

01-2470-03-Ma • · · • ·

Tabulka 1

Složka	Množství/jednotka (mg)	Množství/vsázka (sr)
Oxykodon HCl	30,0	150,0
Laktóza sušená rozprašováním	50,0	250,0
Povidon	8,0	40,0
Eudragit RS3 0D (pevný)	50,0	250,0
Triacetin	6,0	30,0
Stearylalkohol	70,0	350,0
Mastek	4,0	20,0
Stearát hořečnatý	2,0	10,0
Opadry červeň YS1-15597-A	10,0	50,0
Purifikovaná voda	*	*
Celkem	230,0	1150,0

*Použitá pro zpracování, přičemž zbytek je v produktu přítomen pouze ve formě reziduální vlhkosti

Pro přípravu se použil následující postup:

1. Granulace: nástřik disperze Eudragit/Triacetin na oxykodon HCl, rozprašováním vysušenou laktózu a povidon za použití granulátoru s fluidním ložem.

2. Mletí: vypuštění granulátu a vedení skrze mlýn s otvory o velikosti přibližně 1 mm (síto 18 mesh).

3. Voskování: roztavení stearylalkoholu přibližně při 50 °C a přidání k rozemletému granulátu za použití vysokostřižného hnětače; umožnění ochlazení na teplotu místnosti na platech nebo ve fluidním loži.

4. Mletí: vedení ochlazeného granulátu skrze mlýn otvory o velikosti přibližně 1 mm (síto 18 mesh).

01-2470-03-Ma • · • φ · φ • φ · φ • φφφ · φ • φ φ φφφ • φφ ·· ·· φ • φ φ • · φ φ • φ φφφ • · φ

5. Lubrikace: lubrikace granulátu mastkem a stearátem hořečnatým za použití mixéru.

6. Lisování: lisování granulátu do tablet za použití tabletovacího lisu Kilián.

7. Potahování fólií: nanesení vodného fóliového povlaku na tablety za použití rotační pánve.

Příklad 2

V tomto příkladu se připraví oxykodonové postupně se uvolňující osmotické tablety mající složení, které uvádí následující tabulka 2.

Tabulka 2

Složka	Množství/jednotka (mg)
Vrstva účinné látky:
Oxykodon HCI	35,20
Polyethylenoxid	130,24
Povidon	8,8
Stearát hořečnatý	1,76
Vytěsňuj icí vrstva:
Polyethylenoxid	85,96
Chlorid sodný	40,50
Hydroxypropylmethylcelulóza	6,75
Oxid železitý	1,35
Stearát hořečnatý	0,34
BHT	0,10
Polopropustná stěna:
Acetát celulózy	38,6

4 • 4

01-2470-03-Ma forma mající výše uvedené složení postupem:

se připraví >4 44 • 4 4 4 • 4 444 ·· 4

4 4 • 4 4 4 • 4 444 •44

Dávková následuj ícím a 43,75 g molekulovou

Nejprve se do mixéru umístí 175 g oxykodonu hydrochloridu, 647,5 g póly(ethylenoxidu) vykazujícího průměrnou molekulovou hmotnost 200 000 póly(vinylpyrrolidonu) majícího průměrnou hmotnost 40 000 a vše se 10 min míchá. Následně se do promísených materiálů během kontinuálního lOmin míchání přidá 331 g denaturovaného bezvodého alkoholu. Potom se mokrý granulát vede skrze síto o velikosti ok 20 mesh, nechá se 20 h schnout při teplotě místnosti a potom se vede přes síto s velikostí ok 16 mesh. Následně se granulát přemístí do mixéru, míchá a lubrikuje 8,75 g stearátu hořečnatého.

Potom se připraví vytěsňující neboli výtlačná kompozice pro vytlačení kompozice oxykodonu HCl z dávkové formy, a to následujícím způsobem: nejprve se 3910 g hydroxypropylmethylcelulózy vykazující průměrnou molekulovou hmotnost 11 200 rozpustí ve 45 339 g vody. Následně se 101 g butylovaného hydroxytoluenu rozpustí v 650 g denaturovaného bezvodého alkoholu. Potom se 2,5 kg vodného roztoku hydroxypropylmethylcelulózy za nepřetržitého míchání přidá do alkoholového roztoku butylovaného hydroxytoluenu. Následně se příprava pojivového roztoku dokončí za nepřetržitého míchání přidáním zbývajícího vodného roztoku hydroxypropylmethylcelulózy do alkoholového roztoku butylovaného hydroxytoluenu.

Potom 36 000 g chloridu sodného roztřídí za použití mlýnu Quadro Comil opatřeného sítem s velikostí ok 21 mesh. Následně se 1200 g oxidu železitého vede skrze síto s velikostí ok 40 mesh. Potom se do granulační nádoby

9

01-2470-03-Ma • 9 9

• 99 • 999 • 9 s fluidním ložem Glatt umístí umleté materiály, tj. 76 400 g farmaceuticky přijatelného póly(ethylenoxidu) vykazujícího průměrnou molekulovou hmotnost 7 500 000 a 2500 g hydroxypropylmethylcelulózy mající průměrnou molekulovou hmotnost 11 200. Nádoba se připojí ke granulátoru a zahájí se proces granulace. Potom se suché prášky suspendují vzduchem a 10 min mísí. Následně se pojivový roztok nastříká pomocí tří trysek na prášek. Granulace se během procesu monitoruje následujícím způsobem: celková rychlost rozprašování roztoku 800 g/min; vstupní teplota 43 °C; a průtok vzduchu 4300 m³/h. Po ukončení nástřiku roztoku se 45 033 g výsledných potažených granulovaných částic 35 min suší.

Potažené granule se třídí za použití mlýnu Quadro Comil se sítem majícím velikost ok 8 mesh. Granulát se přemístí do leštícího bubnu Tote, mísí a lubrikuje 281,7 g stearátu hořečnatého.

Potom se kompozice účinné látky obsahující oxykodon hydrochlorid a výtlačná kompozice slisují do dvouvrstvých tablet v tabletovacím lisu Kilián. Nejprve se 176 mg kompozice oxykodonu hydrochloridu zavede do dutiny vytlačovací hlavy a předlisuje, načež se přidá 135 mg výtlačné kompozice a vrstvy se lisují za tlaku hlavy 3 t na plochu kontaktní vrstvy o průměru 0,873 cm.

Dvouvrstvé uspořádání se potáhne polopropustnou stěnou. Kompozice tvořící stěnu obsahuje 100 % acetátu celulózy majícího obsah acetylu 39,8 %. Kompozice tvořící stěnu se rozpustí v korozpouštědlech acetonu a vodě (95:5 hmotn./hmotn.), čímž se získá 4% roztok pevné látky. Kompozice tvořící stěnu se nastříká na dvouvrstvou strukturu v potahovacím stroji 60 cm Vector Hi-Coater.

01-2470-03-Ma ·· ·· · • · · · · ·

Potom se skrze polopropustnou stěnu vyvrtá výstupní pasáž (0,508 mm), která spojí vrstvu oxykodonu účinné látky s vnějším povrchem dávkové formy. Zbytek rozpouštědla se odstraní sušením, které se provádí 72 h při 45 °C a 45% vlhkosti. Potom se osmotické dávkové systémy 4 h suší při 45 °C s cílem odstranit přebytečnou vlhkost. Dávkové formy vyrobené tímto způsobem obsahují 35,20 mg oxykodonu HCl, 130,24 mg póly(ethylenoxidu) s průměrnou molekulovou hmotností 200 000, 8,80 mg póly(vinylpyrrolidonu) s průměrnou molekulovou hmotností 40 000 a 1,76 mg stearátu hořečnatého. Výtlačná kompozice obsahuje 85,96 mg poly(ethylenoxidu) s průměrnou molekulovou hmotnosti 7 500 000, 40,50 mg chloridu sodného, 6,75 mg hydroxypropylmethylcelulózy, 1,35 mg červeného oxidu železitého, 0,34 mg stearátu hořečnatého a 0,10 mg butylováného hydroxytoluenu. Polopropustná stěna obsahuje 38,6 mg acetátu celulózy obsahujícího 39,8 % acetylu. Dávková forma obsahuje jednu pasáž (0,508 mm).

Příklad 3

V tomto příkladu se připraví osmotické tablety postupně uvolňující oxykodon, jejichž složení uvádí následující tabulka 3.

·« ·· ·

01-2470-03-Ma

Tabulka 3 • · ···«

Složka	Procento
Vrstva účinné látky:	Procento vrstvy účinné látky
Oxykodon HCl	28,8
Polyethylenoxid	64,2
Povidon	6
Stearát hořečnatý	1
Vytěsňující vrstva:	Procento vytěsňující vrstvy
Polyethylenoxid	63,615
Chlorid sodný	30
Hydroxyp ropylmethylcelulóza	5
Oxid železitý	1
Stearát hořečnatý	0,25
BHT	0,075
Polopropustná stěna:	Procento polopropustné stěny
Acetát celulózy	95
Polyethylenglykol	5

Dávková forma mající výše uvedené složení se připraví následujícím postupem:

Nejprve se planetové mísící nádoby umístí 1728 g oxykodonu HCl, 3852 g póly(ethylenoxidu) vykazujícího průměrnou molekulovou hmotnost 200 000 a 360 g póly(vinylpyrrolidonu) majícího průměrnou molekulovou hmotnost 40 000. Potom se tyto suché materiály mísí 10 min. Následně se do promísených materiálů za nepřetržitého mícháni v průběhu 15 min pozvolna přidá 1616 g denaturovaného bezvodého ethylalkoholu. Potom se čerstvě připravený mokrý granulát vede skrze síto s velikostí ok 20 mesh a nechá se

	• 9 ·· • 999 9 • · 9 9 ·	«9 9 • 9 9 9 9	99 9 9 9 ·
01-2470-03-Ma	• · ··· 9 · • · 9 ·	9 9999 9 9	9 9 9 9 9
	·· 9«	99 9	99
49
20,5 h sušit při teplotě místnosti a po	uplynutí	této	doby
se vede skrze síto s velikostí ok	16 mesh.	Potom se

granulát přemístí do planetové míchačky, kde se mísí a lubrikuje 59,8 g stearátu hořečnatého.

Potom se následujícím způsobem připraví výtlačná kompozice: nejprve se připraví roztok pojivá rozpuštěním 3910 g hydroxypropylmethylcelulózy vykazující průměrnou molekulovou hmotnost 11 200 ve 45 339 g vody. Potom se 101 g butylovaného hydroxytoluenu rozpustí v 650 g denaturovaného bezvodého alkoholu. Přibližně 2,5 kg vodného roztoku hydroxypropylmethylcelulózy se za nepřetržitého míchání přidá do alkoholového roztoku butylovaného hydroxytoluenu. Potom se příprava roztoku pojivá dokončí přidáním zbývajícího množství vodného roztoku hydroxypropylmethylcelulózy do alkoholového roztoku butylovaného hydroxytoluenu, a míchání.

to opět za nepřetržitého

Potom se 36 000 g chloridu sodného roztřídí za použití mlýnu Quadro Comil, který se používá k redukci velikosti částic chloridu sodného. Dalším mlýnem používajícím pro získání materiálu s určitou velikostí částic je fluidní vzduchový mlýn se sítem, které má velikost ok 21 mesh. Potom se 1200 g oxidu železitého vede skrze síto s velikosti ok 40 mesh. Následně se všechny přeseté materiály, tj . 76 400 g farmaceuticky přijatelného póly(ethylenoxidu) majícího průměrnou molekulovou hmotnost 7 000 000 a 2520 g hydroxypropylmethylcelulózy mající průměrnou molekulovou hmotnost 11 200, přidají do nádoby granulátoru s fluidním ložem Glatt. Nádoba se připojí ke granulátoru a zahájí se proces účinné granulace. Potom se suché prášky suspendují ve vzduchu a 10 min mísí. Pomocí tří trysek se následně na prášek nanese roztok pojivá.

01-2470-03-Ma

000 0 • 0 • · >

•0 0«

0 0 0 0 0 0000 0 0 0 ¹ 0 0 0 0 0 0 0 000 • 0

Během nanášení roztoku pojivá se každou 1,5 min filtrační vaky 10 s protřepávají ve snaze odlepit veškeré případné práškové usazeniny. Po nanesení roztoku pojivá se 45 033 g výsledných potažených granulovaných částic 35 min suší. Stroj se vypne a potažené granule se vyjmou z granulátoru. K získání potažených granulí o požadované velikosti se použije mlýn Quadro Comil se sítem majícím velikost ok 8 mesh. Granulát se přenese do leštícího bubnu Tote, kde se mísí a lubrikuje 281,7 g stearátu hořečnatého.

Potom se kompozice oxykodonu HCl jako účinné látky a výtlačná kompozice lisují do dvouvrstvých tablet v tabletovacím lisu Kilián. Nejprve se 434 mg kompozice oxykodonu HCl umístí do dutiny lisu a předlisuje, načež se přidá 260 mg výtlačné kompozice a vrstvy se lisují za tlaku hlavy 3 t na oválné kontaktní vrstvené uspořádání o rozměrech přibližně 1,78 cm x 0,95 cm.

Dvouvrstvé uspořádání se potáhne po1opropustnou stěnou. Kompozice tvořící stěnu obsahuje 95 % acetátu celulózy majícího obsah polyethylenglykolu majícího acetylu 39,8 % a 5 % molekulovou hmotnost 3350.

Kompozice tvořící stěnu se rozpustí v korozpouštědlech acetonu a vodě (95:5 hmotn./hmotn, čímž se získá 4% roztok pevných látek. Kompozice tvořící stěnu se nastříká na dvouvrstvé uspořádání v potahovacím stroji 60 cm Vector Hi Coater.

Potom se do polopropustné stěny vyvrtá výstupní pasáž 0,762 mm, které spojují vrstvu účinné látky s vnějším povrchem dávkového systému. Zbytek rozpouštědla se odstraní sušením, které trvá 48 h při 50 °C a 50% vlhkosti. Potom se osmotické dávkové formy suší 4 h při 50 °C, s cílem odstranit přebytečnou vlhkost. Dávková forma připravená ·· 0 • · • · ··· • · ·

01-2470-03-Ma • · · · • « ·«·· • · · tímto způsobem poskytne 28,8 % oxykodonu HCl, 64,2 % póly(ethylenoxidu) vykazujícího průměrnou molekulovou hmotnost 200 000, 6 % póly(vinylpyrrolidonu) vykazujícího průměrnou molekulovou hmotnost 40000 a 1% stearátu horečnatého. Výtlačná kompozice obsahuje 63,675 % póly(ethylenoxidu) majícího průměrnou molekulovou hmotnost 7 000 000, 30 % chloridu sodného, 5 % hydroxypropylmethylcelulózy mající průměrnou molekulovou hmotnost 11 200, 1 % oxidu železitého, 0,075 % butylovaného hydroxytoluenu a 0,25 % stearátu horečnatého. Polopropustné stěna obsahuje 95 % hmotn. acetátu celulózy obsahujícího 39,8 % acetylu a 5,0 % hmotn. polyethylenglykolů majícího průměrnou molekulovou hmotnost 3350. Dávková forma má dvě pasáže (0,762 mm) a střední rychlost uvolňování oxykodonu hydrochloridu je přibližně 5 mg/h.

Dávková forma u dalších provedení může obsahovat 65 % hmotn. až 100 % hmotn. celulózového polymeru, který zahrnuje člen zvolený z množiny sestávající z esteru celulózy, diesteru celulózy, triesteru celulózy, etheru celulózy, ester-etheru celulózy, acylátu celulózy, diacylátu celulózy, triacetátu celulózy, acetátu butyrátu celulózy apod. Tato stěna může rovněž obsahovat 0 % hmotn. až 40 % hmotn. etheru celulózy zvoleného z množiny sestávající z hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy a z 0 % hmotn. až 20 % hmotn. polyethylenglykolů. Celkové množství všech složek tvořících stěnu odpovídá 100 % hmotn. Polopropustné polymery, které lze použít při výrobě stěny dávkové formy jsou popsány v patentech US 3 845 770; US 3 916 899; US 4 008 719; US 4 036 228; a US 4 111 201.

Stěna u dalších výhodných způsobů zahrnuje selektivně propustný ether celulózy a ethylcelulózu. Ethylcelulóza • · • ·

01-2470-03-Ma obsahuje ethoxyskupinu se stupněm substituce přibližně 1,4 až 3, což odpovídá obsahu ethoxyskupin 40 % až 50 %, a má viskozitu 7 mPa-s až 100 mPa-s nebo vyšší. Konkrétněji stěna obsahuje 45 % hmotn. až 80 % hmotn. ethylcelulózy, 5 % hmotn. až 30 % hmotn. hydroxypropylcelulózy a 5 % hmotn. až 30 % hmotn. polyethylenglykolu, přičemž celkové hmotnostní procento všech složek odpovídá 100 % hmotn. U dalšího provedení stěna obsahuje 45 % hmotn. až 80 % hmotn. ethylcelulózy, 5 % hmotn. až 30 % hmotn. hydroxypropylcelulózy, 2 % hmotn. až 20 % hmotn. polyvinylpyrrolidonu, přičemž celkové množství všech složek odpovídá 100 % hmotn.

Příklad 4

V tomto příkladu se připraví postupně se uvolňující kapsle obsahující 10 mg oxykodonu, které měly složení uvedené v následující tabulce 4.

Tabulka 4

Složka	Množství /jednotka (mg)
Oxykodon HCl	10,0
Kyselina stearová	8,25
Stearylalkohol	24,75
Eudragit RSPO	77
Celkem	120

Přípravek mající výše uvedené složení se připraví následujícím postupem:

1. Stearylalkoholové vločky se vedou skrze nárazový mlýn.

• · • · · • · · ·

01-2470-03-Ma • · ► · · > · · ··· · · • ···* · ·

2. Oxykodon HCl, kyselina stearová, stearylalkohol a

Eudragit RSPO se mísí ve vhodném hnětači/míchačce.

3. Smíšený materiál se kontinuálně zavádí do dvoušnekového extruderu za zvýšených teplot a vytlačované pruty jsou odebírány dopravníkem.

4. Pruty se nechají na dopravníku vychladnout.

5. Za použití peletizéru se pruty nařežou na pelety s velikostí 1 mm.

6. Na sítu se pelety zbaví jemného podílu a příliš velikých pelet a použijí se pelety s velikostí v rozmezí přibližně od 0,8 mm do 1,4 mm.

7. Pelety se naplní do kapslí, jejichž náplň představuje 120 mg/kapsle (plní se do kapslí velikosti 2).

Dále se následujícím postupem testuje rozpustnost pelet:

Metoda rozpouštění pomocí UV optického vlákna za použití USP zařízení 1 (košík) při frekvenci 100 min’¹ v 900 ml simulované žaludeční tekutiny (SGF) a v 900 ml simulované intestinální tekutiny (SIF), přičemž monitorování se provádí při vlnové délce 282 nm.

Parametry pro rozpouštění uvádí následující tabulka 4A.

01-2470-03-Ma

Tabulka 4A ·« • · ·

Čas (h)	£ Rozpuštěné v SGF	% Rozpuštěné v SIF
1	15	10
2	22	15
4	32	22
8	44	29
12	53	34
18	62	40
24	66	44

Příklad 5

V tomto příkladu se připraví postupně se uvolňující kapsle 160 mg oxykodonu, jejichž složení uvádí následující tabulka 5.

Tabulka 5

Složka	Množství/jednotka (mg)
Oxykodon HCI	160
Kyselina stearová	80
Stearylalkohol	20
Eudragit RSPO	140
Celkem	400

Přípravek mající výše uvedené složení se připraví následujícím postupem:

1. Stearylalkoholové vločky se vedou skrze nárazový mlýn.

2. Oxykodon HCI, kyselina stearová, stearylalkohol a Eudragit RSPO se mísí ve vhodném hnětači/míchačce.

·· • · · • · · · • · · · · • · · • ···

01-2470-03-Ma kontinuálně zavádí do za zvýšených teplot a • 91 • ···· 4

Smíšený materiál se dvoušnekového extrudéru vytlačované pruty jsou odebírány dopravníkem.

4. Pruty se nechají na dopravníku vychladnout.

5. Za použití peletizéru se pruty nařežou na pelety s velikostí 1 mm.

6. Na sítu se pelety zbaví jemného podílu a příliš velikých pelet a použijí se pelety s velikostí v rozmezí přibližně od 0,8 mm do 1,4 mm.

7. Pelety se naplní do kapslí, jejichž náplň představuje 400 mg/kapsle (plní se do kapslí velikosti 00).

Způsob pro testování rozpustnosti

Dále se následujícím postupem testuje rozpustnost pelet:

Metoda rozpouštění pomocí UV optického vlákna za použití USP zařízení 1 (košík) při frekvenci 100 min'¹ v 900 ml simulované žaludeční tekutiny (SGF) a v 900 ml simulované intestinální tekutiny (SIF), přičemž monitorování se provádí při vlnové délce 282 nm.

Parametry pro rozpouštění uvádí následující tabulka 5A.

01-2470-03-Ma • ·· • ·

Tabulka 5A

Čas (h)	% Rozpuštěné v SGF	t Rozpuštěné v SIF
1	32	20
2	47	28
4	66	42
8	86	60
12	93	70
18	95	77
24	95	80

Odborníkům v daném oboru bude zřejmé, že do rozsahu vynálezu spadají i další varianty vynálezu.

Claims (15)

1. 01-2470-03-Ma ·· · • · · • · · · • · ··· • ♦ · ·· ·

   01-2470-03-Ma

   01-2470-03-Ma ·· » · » · ··· přibližně 95 % 12 h po podání, přibližně od 35 % do přibližně 95 % 18 h po podání a více než přibližně 50 %

   24 h po podání.

   01-2470-03-Ma

   1. Postupně se uvolňující orální dávková forma pro podání jednou denně, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelnou matrici obsahující analgeticky účinné množství oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a postupně se uvolňující materiál, přičemž uvedená dávková forma poskytuje analgetický účinek po dobu alespoň 24 h po orálním podání lidským pacientům v rovnovážném stavu; a uvedená dávková forma poskytuje střední C₂₄/C_max poměr oxykodonu 0,6 až 1,0 po orálním podání uvedeným pacientům v rovnovážném stavu.
2. 2. Postupně se uvolňující orální dávková forma pro podání jednou denně, vyznačující se tím, že obsahuje množinu farmaceuticky přijatelných matric obsahujících analgeticky účinné množství oxykodonu nebo jeho soli a postupně se uvolňující materiál, přičemž uvedená dávková forma poskytuje analgetický účinek po dobu alespoň 24 h po orálním podání lidským pacientům v rovnovážném stavu; a uvedená dávková forma poskytuje střední C₂₄/C_max poměr oxykodonu 0,6 až 1,0 po orálním podání uvedeným pacientům v rovnovážném stavu.
3. 3. Dávková forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že poskytne střední T_max oxykodonu přibližně 2 h až přibližně 17 h, přibližně 8 h až přibližně 16 h, přibližně 12 h až přibližně 16 h nebo později než 6 h až přibližně 17 h po podání v rovnovážném stavu lidským pacientům.

   ·· ·· * ·« «
4. 4. Dávková forma podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že matrice je v podstatě homogenní a/nebo je matrice uzavřena v želatinové kapsli a/nebo má matrice formu tablety.
5. 5. Dávková forma podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že množina matric je uzavřena v želatinové kapsli a/nebo má množina matric formu tablety.
6. 6. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je přítomen v množství přibližně od 5 mg do přibližně 640 mg a/nebo je farmaceuticky přijatelnou solí oxykodonu oxykodon hydrochlorid.
7. 7. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že poskytne střední C₂4/C_max poměr 0,7 až 1,0, 0,7 až 0,99 nebo 0,8 až 0,95 po podání uvedeným pacientům v rovnovážném stavu.
8. 8. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že poskytuje in vitro rychlost uvolňování oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, měřeno USP košíkovou metodou při frekvenci 100 min¹ v 900 ml vodního pufru při pH hodnotě 1,6 až 7,2 při 37°C,

   od 0 % do přibližně 40 % 1 h po podání, přibližně od 8 % do přibližně 70 % 4 h po podání, přibližně od 20 % do přibližně 80 % 8 h po podání, přibližně od 30 % do

   ·· 9
9. 9. Postupně se uvolňující orální dávková forma, vyznačující se tím, že obsahuje:

   (a) dvouvrstvé jádro obsahující:

   (i) vrstvu účinné látky obsahující analgeticky účinné množství oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (ii) vytěsňující vrstvu obsahující osmotický polymer; a (b) polopropustnou stěnu obklopující dvouvrstvé jádro, ve které je provedena pasáž pro uvolňování oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

   přičemž uvedená dávková forma poskytuje analgetický účinek po dobu alespoň 24 h po orálním podání lidským pacientům v rovnovážném stavu; a uvedená dávková forma poskytuje střední C₂₄/C_max poměr oxykodonu 0,6 až 1,0 po orálním podání uvedeným pacientům v rovnovážném stavu.

   9 9 • · ····
10. 10. Dávková forma podle nároku 9, vyznačující se tím, že poskytne střední T_max oxykodonu během přibližně 2 h až přibližně 17 h po podání nebo během přibližně 8 h až přibližně 16 h po podání, během přibližně 12 h až přibližně 16 h po podání uvedeným pacientům v rovnovážném stavu.

    • · · • ·Η

    0 0 0 • 0 0 0 0
11. 11. Dávková forma podle nároků 9 nebo 10, vyznačující se tím, že vytěsňující vrstva dále obsahuje osmotické činidlo, které se výhodně zvolí z množiny sestávající z osmotických solí a osmotických cukrů.
12. 12. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou solí oxykodonu je oxykodon hydrochlorid a/nebo je oxykodon nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl přítomen v množství přibližně od 5 mg do přibližně 640 mg.
13. 13. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 9 až 12, vyznačující se tím, že poskytne střední C24/C_max poměr 0,7 až 0,99 nebo 0,8 až 0,95 po podání uvedeným pacientům v rovnovážném stavu.
14. 14. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 9 až 13, vyznačující se tím, že poskytne in vitro rychlost uvolňování oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, měřeno USP košíkovou metodou při frekvenci 100 min'¹ v 900 ml vodního pufru při pH hodnotě 1,6 až 7,2 při 37 °C, od 0 % do přibližně 40 % 1 h po podání, přibližně od 8 % do

    v · i π t v v přibližné 70 % 4 h PO podání, přibližně od 20 % do přibližně 80 % 8 h PO podání, přibližně od 30 % do přibližné 95 % 12 h po podání, přibližně od 35 % do přibližně 95 % 18 h PO podání a více než přibližně 50 %

    24 h po podání.

    ·· ·· • · · · • · · · • ♦ ·*· • · « • · · ·
15. 15. Použití jakékoliv dávkové formy podle nároků 1 až 16 pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu bolesti poskytnutím analgetického účinku pacientům po dobu alespoň 24 h a střední C₂4/C_max poměr oxykodonu 0,6 až 1,0 po podání uvedeným pacientům v rovnovážném stavu.