CZ299283B6 - Léková forma pro perorální podání - Google Patents

Abstract

Léková forma pro perorální podání obsahuje perorálne analgeticky úcinné množství opioidní látky a perorálne úcinné množství naltrexonu, pricemž pri zvoleném pomeru naltrexonu k opioidní látce je kombinace analgeticky úcinná pri perorálním podání, mávšak nepríjemné úcinky pri podání osobám s fyzickou závislostí v prípade podání analgeticky úcinných nebo vyšších než analgeticky úcinných dávek.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká lékové formy pro perorální podání s obsahem opioidních látek, upravené tak, aby byla snížena potenciální schopnost opioidní látky vyvolávat závislost.

Dosavadní stav techniky

Opioidní analgetika jsou skupinou látek, které mají vlastnosti, podobné vlastnostem opia nebo morfinu. Opioidy se převážně užívají jako mírná až silná analgetika, mají vsak řadu dalších farmakologických účinků, jako jsou obluzenost, deprese dýchacího ústrojí, změny nálady a poruchy vědomí. Opioidy jsou látky s agonistickým účinkem a interakcí se stereospecifickými vaznými místy v mozku a dalších tkáních. Endogenní peptidy opioidního typu se vyskytují zejména v některých oblastech nervového systému pro vnímání bolesti. Jde také o některá centra pro pohyb, náladu a chování a centra pro řízení neuroendokrinologických funkcí. Opium samotné obsahuje více než 12 různých alkaloidů. Z alkaloidů této skupiny je možno uvést morfin, kodein a papaverin.

Přibližně v polovině 19. století se začaly užívat čisté alkaloidy jako morfin místo surového opia, které se až do té doby užívalo. Při parenterálním použití morfinu však vznikaly daleko rychleji závislosti na této látce. Problém závislosti na opioidní látky vyvolal sérii výzkumů za účelem vyhledávání silných analgetik, prostých účinku ve smyslu vyvolání závislosti. Přibližně v roce 1968 bylo možno vyslovit závěry těchto výzkumů v tom smyslu, že komplexní interakce mezi látkami typu morfinu, jejich antagonisty a popř. směsí agonistů a antagonistů, je možno nejlépe vysvětlit existencí více než jednoho typu receptoru pro opioidní deriváty a příbuzné látky. I když jsou nyní k dispozici zcela syntetické látky s účinkem morfinového typu, pojem „opioidní látka“ byl uchován jako společné označení pro všechny exogenní látky, které jsou schopné se stereospecificky vázat na některý podtyp opioidních receptorů za vzniku agonistického účinku.

Schopnost vyvolat toleranci a fyzickou závislost při opakovaném použití, je charakteristickou vlastností všech opioidních látek stejně jako schopnost vyvolat psychickou závislost. Nejčastěji k tomu dochází po použití těchto látek k léčení bolestivých stavů. Další možností při použití opioidních látek je předávání těchto látek od nemocného k dalším osobám pouze pro vyvolání příjemných pocitů, důsledkem je opět vznik závislosti.

Potenciál opioidní látky vyvolat závislost není způsoben jediným faktorem. Jde o složitý proces, jehož se účastní schopnost účinné látky vyvolat fyzickou závislost, takže při odnětí látky vznikají nepříjemné pocity a nemocní se snaží látku získat. Schopnost potlačit abstinenční příznaky může být ovlivněna dalšími látkami. Jde o látky, vyvolávající euforii, podobnou té, která je vyvolána morfinem a dalšími opioidními látkami. Důležité jsou také příznaky toxicity, knimž dochází v případě, že se užije vyšší než léčebná dávka, podstatné jsou také fyzikální vlastnosti látek, např. jejich rozpustnost ve vodě. Tyto fyzikální vlastnosti mohou určovat, zda bude účinná látka zneužita pro parenterální podávání.

Ve Spojených státech se snaha potlačit zneužívání těchto látek projevuje např. tak, že používání těchto látek pro léčení bolestivých stavů je omezeno. V některých případech však musí lékař podat účinné opioidní analgetikum i osobám, o nichž se oprávněně domnívá, že by se u nich mohla vyvinout psychická závislost. V těchto případech se doporučuje, aby opioidní látka nebyla podávána alespoň tak dlouho, dokud je možno dostatečné účinnosti dosáhnout jinou látkou bez schopnosti vyvolat závislost. Mimo to by nemělo být podávání těchto látek ponecháno nemocným nebo alespoň by nemocní měli obdržet pouze dávky, dostačující na několik dnů.

- 1 CZ 299283 B6

Je možno identifikovat nejméně tři základní schémata užívání opioidních látek a závislosti na těchto látkách. První typ spočívá v tom, že se nejprve účinná látka použije k lékařskému účelu a dodává ji lékař. Při dalším typu použití se látka užije pouze na zkoušku a nepřestane se užívat, naopak dochází k jejímu intenzivnějšímu užívání. Třetí typ použití začíná stejně jako první nebo druhý typ, avšak postupně vzniká záměna za perorálně podávané opioidní látky, např. methadon, které jsou dodávány na základě programu proti závislosti na těchto látkách.

Tolerance je nutnost zvyšovat dávku opioidní látky v průběhu času k dosažení téže úrovně potlačení bolestivých stavů nebo euforie nebo jde o pozorování, že při opakovaném podání téže dávky dojde ke sníženému potlačení bolesti, menší euforii nebo jinému nižšímu účinku. Bylo prokázáno, že značná míra tolerance se vyvíjí zejména pokud jde o účinky na dýchací ústrojí, potlačení bolesti a euforické účinky. Rychlost, s níž dochází ke vzniku tolerance, může záviset na nemocném a na způsobu podávání účinné látky. V případě, že je opioidní látka užívána často, může být nezbytné zvýšit dávku. Tolerance se nevyvíjí stejně rychle pro všechny účinky opioidních látek a i v případě, že již nedochází k depresi dýchacího ústrojí, stále ještě dochází ke vzniku zácpy a ke zúžení zornic. Tolerance k opioidním látkám z větší části vymizí v případě, že nemocný projde abstinenčním syndromem.

Fyzická závislost se může vyvinout po opakovaném podání nebo po dlouhodobém podávání opioidních látek. Fyzická závislost se postupně projevuje po odebrání opioidní látky nebo se projeví okamžitě, např. do 20 minut po podání antagonisty. V závislosti na látce, na níž vznikla závislost a na trvání jejího používání a použité dávce, se mohou abstinenční příznaky měnit, pokud jde o jejich typ, trvání a závažnost. Nejběžnějším abstinenčním příznakem je nechuť k jídlu, ztráta hmotnosti, rozšíření zornic, zimnice s pocením, břišní křeče, nucení na zvracení, zvracení, svalové křeče, podrážděnost, slzení, rýma a zvýšená srdeční frekvence. Abstinenční příznaky obvykle začínají 24 až 48 hodin po poslední dávce, dosahují svého maxima přibližně třetího dne a jejich intenzita se zmenšuje obvykle až po třetím týdnu.

Psychická závislost na opioidních látkách nutí nemocného látku vyhledávat pro dosažení euforie a pro únik z obtížné psychické nebo ekonomické situace. Nemocný užívá opioidní látky, aniž by jejich použití bylo účelné z lékařského hlediska a i když při tom dochází kjeho poškození.

Farmakologicky dochází k tomu, že po použití antagonistů opioidních látek dochází k blokování všech účinků agonistů. Antagonistickou látku je možno užívat např. jednou denně, jako je tomu v případě naltrexonu, který blokuje euforický účinek, který by mohl jinak vést ke vzniku závislosti na opioidní látce. Malých dávek antagonistů bylo užíváno pro stanovení fyzické závislosti osob na opioidních látkách. Obvykle se látky, antagonizující účinek opioidních látek užívají k zábraně účinku těchto látek u osob, předávkovaných opioidními látkami.

Byla již uskutečněna řada pokusů zabránit potenciálnímu vzniku závislosti na opioidních látkách. Typicky dochází k tomu, že tatáž dávka opioidního analgetika je účinnější při parenterálním podání než při perorálním podání. Z tohoto důvodu se často postupuje tak, že se léková forma pro perorální podání rozpustí a rozpuštěná látka se ve vhodném nosném prostředí užije v injekční formě k dosažení vyššího účinku. Byly činěny pokusy zařadit do perorálních lékových forem antagonistickou látku, která není účinná při perorálním podání, avšak v podstatě blokuje analgetický účinek opioidní látky v případě rozpuštění uvedené lékové formy a jejího parenterálního podání.

Kombinace pentazocinu a naloxonu byla například ve Spojených státech použita pod názvem Talwin^RNx (Sanofi-Winthrop). Tento prostředek obsahuje 50 mg pentazocinhydrochloridu a 0,5 mg naloxonhydrochloridu, vztaženo na příslušné báze a je určen pro potlačení středně silné až silné bolesti. Použité množství naloxonu nemá žádný vliv pří perorálním podání a neinterferuje s farmakologickým účinkem pentazocinu. Avšak v případě injekčního podání má použité množství naloxonu vyjádřený antagonistický účinek. To znamená, že v tomto případě zařazení naloxonu brání zneužití perorálního pentazocinu pro injekční podání. Prostředek však stále ještě může být zneužit tak, že se zvyšují perorální dávky nebo se užívají častěji.

V publikaci Sunshine a další, Analgesic Efficacy of Pentazocine Versus a Pentazocine-Naloxone Combination Following Oral Administration, Clin. J. Pain, 1988,4: 35-40 se uvádí vliv přidání 0,5 mg naloxonu na analgetický účinek 50 mg pentazocinu. Kombinace byla při prováděných zkouškách statisticky významně méně účinná než samotný pentazocin pro rozdíl v pociťování intenzity bolesti SP1D a pro úlevu v tomto smyslu P1D po čtyřech hodinách. V případě nemocných se středně silnými bolestmi vyvolávala kombinace podstatně menší úlevu než pentadocin v případě SPID i PID po třech a čtyřech hodinách. U nemocných se silnou bolestí nebylo možno pozorovat žádný statisticky významný rozdíl při podávání pentazocinu a jeho kombinace s naloxonem.

V publikaci Wang a další, Crossover and Parallel Study of Oral Analgesics, J. Clin. Pharmacol 1981, 21: 162-8, se popisuje studie závislosti kombinace 0,25 mg naloxonu a prostředku Percodan^R, který je směsí 4,5 mg oxykodonhydrochloridu, 0,28 mg oxykodontereftalátu, 224 mg aspirinu, 160 mg fenacetinu a 32 mg kofeinu. Účinnost byla srovnávána s účinností samotného percodanu a placeba u nemocných s chronickými bolestivými stavy. Bylo prokázáno, že kombinace byla o něco méně účinná než samotný Percodan pro většinu analgetických parametrů, zejména v delší době po podání prostředku. Avšak při celkovém hodnocení nebylo možno pozorovat statisticky významný rozdíl proti podávání Percodanu.

V roce 1991 byla na Novém Zélandu použita kombinace buprenorfinu a naloxonu pro léčení bolesti pod názvem Temgesic^RNx, (Reckitt a Colman).

Kombinace 50 mg tilidinu a 4 mg naloxonu je dostupná v SRN pro léčení silných bolestí od roku 1978 pod názvem Valoron^RN (Goedecke). Účelem této kombinace je dosáhnout účinného potlačení bolesti a snížit možnost vzniku závislosti na tilidin vzhledem k antagonismu naloxonu proti morfinu na receptoru pro morfin.

V US 3 773 955 (Pachter a další) se popisuje perorálně účinný analgetický prostředek, který při parenterálním podání nepotlaěuje bolest, nevyvolává euforii ani fyzickou závislost a neexistuje tedy nebezpečí jeho zneužití pro parenterální podání. Prostředek obsahuje 0,1 až 10 mg naloxonu jako perorální analgetickou dávku. Patentový spis se nezabývá perorálním zneužitím opioidních látek.

US 3 493 657 (Lewenstein a další) popisuje prostředky, obsahující naloxon a morfin nebo oxymorfon pro dosažení silného analgetického účinku bez vzniku nežádoucích vedlejších účinků, jako halucinací.

V US 4 457 933 (Gordon a další) se popisuje způsob snížení schopnosti silně analgetických látek vyvolat závislost při perorálním a parenterálním podání. Z těchto látek byl sledován oxykodon, propoxyfen a pentazocin, analgetická dávka těchto opioidů byla kombinována s naloxonem ve specifickém poměrně úzkém rozmezí. Jako výhodné se popisují prostředky s obsahem oxykodonu a naloxonu v hmotnostním poměru 2,5 až 5:1 a prostředky s obsahem pentazocinu a naloxonu v hmotnostním poměru 16 až 50:1. Dávka naloxonu pro kombinace s opioidní látkou se volí tak, aby byla v podstatě vyloučena možnost perorálního nebo parenterálního zneužití opioidní látky a současně nebyla podstatně ovlivněna analgetická účinnost této látky při perorálním podání.

US 4 582 835 (Lewis) popisuje léčení bolestivých stavů podáním účinné dávky buprenorfinu s naloxonem pod jazyk. Popisuje se poměr naloxonu k buprenorfinu v rozmezí 1:3 až 1:1 pro parenterální podání a v rozmezí 1:2 až 2:1 pro podání po jazyk.

Stále více se uznává, že dochází ke zneužití opioidních látek nejen jejich parenterálním podáním, nýbrž i perorálním podáním v případě, že nemocný užívá vyšší dávky nebo zkracuje intervaly jejich podávání.

Vynález si klade za úkol navrhnout lékovou formu s obsahem opioidního analgetika pro perorální podání tak, aby bylo možno zabránit zneužití opioidní látky pro parenterální podání v dokonalejší formě než v případě známých prostředků.

Prostředky tohoto typu budou určeny k léčení bolestivých stavů u člověka perorálním podáním opioidního analgetika za současného snížení schopnosti tohoto analgetika vyvolat závislost.

Až dosud nejsou známy prostředky, v nichž by byl poměr opioidního antagonisty k látce, antagonizující účinky opioidních látek takový, že by při perorálním podání docházelo k nepříjemným účinkům u fyzicky závislých osob.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří léková forma pro perorální podání, vyznačující se tím, že obsahuje perorálně analgeticky účinné množství opioidní látky a perorálně účinné množství naltrexonu, přičemž při zvoleném poměru naltrexonu k opioidní látce je kombinace analgeticky účinná při perorálním podání, má však nepříjemné účinky při podání osobám s fyzickou závislostí v případě podání analgeticky účinných nebo vyšších než analgeticky účinných dávek.

Účelem vynálezu je zajistit perorální lékové formy, které při překročení dávky, např. 2 až 3krát vedou ke vzniku nepříjemných vjemů při perorálním podání.

Při podávání uvedených lékových forem je tedy možno léčit bolestivé stavy u nemocných perorálním podáváním opioidního analgetika, aniž by při tom vznikalo příliš velké nebezpečí vzniku závislosti na perorální lékové formě.

Vynález popisuje rovněž způsob výroby lékové formy uvedeného typu s obsahem opioidního analgetika.

Vynález je založen na překvapujícím zjištění, že je možno nalézt poměr naltrexonu k opioidní analgetické látce tak, aby směs byla při perorálním podání analgeticky účinná, vyvolávala však nepříjemné vjemy u fyzicky závislých osob. Tato možnost až dosud nikdy nebyla uvažována odborníky na závislost ani klinickými farmakology. Je překvapující, že by jediný produkt s obsahem uvedené kombinace mohl být zásadně užit k léčení skupiny osob s bolestivými stavy a přitom být nepřijatelný pro jinou skupinu fyzicky závislých osob při podání v téže dávce nebo ve vyšší dávce, např. v dávce, 2 až 3krát převyšující obvykle předpisovanou dávku opioidní látky.

Vynález se tedy týká lékové formy pro perorální podání, která obsahuje perorálně analgeticky účinné množství opioidního agonisty a naltrexonu v poměru, při němž je zachována analgetická účinnost opioidní látky, může však být o něco nižší při přímém měření u nemocných. Při měření celkových účinků opioidní látky nedochází pouze k analgetickému účinku, avšak také k uklidňujícímu účinku, ke změnám frekvence dýchání a/nebo ke změnám průměru zornice. Tyto účinky se obvykle měří pomocí systému VAS. Tyto celkové účinky mohou ukazovat na snížení účinku opioidní látky při použití lékové formy podle vynálezu, i když nedochází ke snížení analgetického účinku.

V některých výhodných provedeních, kde opioidní látkou je hydrokodon a antagonistou je naltrexon, obsahuje perorální léková forma hydrokodon ve formě bitartrátu a naltrexon ve formě jeho hydrochloridu.

V dalším výhodném provedení, v němž opioidní látkou je hydrokodon a antagonistou je naltrexon, obsahuje léková forma naltrexon a hydrokodon v hmotnostním poměru přibližně 0,03 až 0,27:1, s výhodou 0,05 až 0,20:1.

-4CZ 299283 B6

Při použití perorální lékové formy podle vynálezu je možno předcházet vzniku závislosti při perorálním podávání opioidních látek. Pro tento účel je nutno připravit perorální lékovou formu, obsahující perorálně analgeticky účinné množství opioidního agonisty a takové množství naltrexonu, aby bylo dosaženo poměru těchto látek, při němž je ještě zachována analgetická účinnost, i když může být poněkud snížena při přímém měření u nemocných. V případě, že je taková perorální léková forma podávána fyzicky závislým osobám v poměrně velkých dávkách, např. ve 2 až 3násobku obvykle předepisované dávky, dochází ke vzniku nepříjemných vjemů u fyzicky závislých osob, takže nevzniká další závislost na opioidní látce, tato závislost rovněž nevzniká při podávání kombinace osobám bez závislosti. V případě podání téže opioidní látky v téže dávce jako takové osobám bez závislosti však by mohlo docházet ke vzniku závislosti na tuto látku.

Vynález se v některých ze svých provedení týká perorálních lékových forem, které obsahují kombinaci perorálně analgeticky účinného množství opioidní látky a naltrexonu, přičemž naltrexon je použit v takovém množství, které (i) nepůsobí snížení úrovně analgezie po perorálním podání na nižší než účinnou dávku a současně (ii) vyvolává alespoň mírně nepříznivý nepříjemný účinek u osob s fyzickou závislostí, tak zvaný precipitovaný abstinenční syndrom v případě, že osoba se závislostí překročí nejméně 2krát předepsanou dávku, obvykle se dávka překračuje 3 krát i více.

Množství naltrexonu při tom současně působí tak, že u osob, u nichž se dosud nevyvinula fyzická závislost, dojde k takové závislosti méně snadno než v případě použití téže dávky analgetika bez přítomnosti antagonisty. Zásadně však musí uvedená kombinace zajistit dostatečný analgetický účinek.

Pod pojmem „určité snížení analgetického účinku při přímém měření u nemocných nebo při celkovém vyhodnocení účinnosti na základě různých parametrů“ se rozumí, že nemocný s bolestivými stavy nemusí zaznamenat rozdíl mezi lékovou formou podle vynálezu a podobnou lékovou formou, která obsahuje pouze opioidní látku, avšak bude vnímat v obou případech pouze analgetický účinek. Farmakodynamický účinek lékové formy podle vynálezu je možno popsat např. na základě dotazníku, který se týká analgetického účinku a který vyplní řada nemocných po podání lékové formy. Toto měření zahrnuje celkový rozdíl mezi bolestivými pocity SPID a celkovou úlevu TOTPAR.

V některých výhodných provedeních může množství naltrexonu v lékové formě vyvolat klinicky významné snížení analgetického účinku pro perorální podání, např. při měření celkových účinků metodou VAS. V jiných provedeních působí naltrexon pouze nevýznamné snížení analgetického účinku, nikdy nedochází ke snížení tohoto účinku pod léčebnou úroveň.

S výhodou je množství naltrexonu v perorální lékové formě takové, že vzbuzuje méně příjemné pocity i u fyzicky nezávislých osob, než v případě lékové formy, obsahující opioidní analgetikum bez naltrexonu.

Podle vynálezu je také možno připravit lékovou formu pro perorální podání, obsahující opioidní analgetickou látku a určenou pro léčení bolestivých stavů u nemocných tak, aby byla co nejvíce snížena možnost zneužití této lékové formy. Postupuje se tak, že se smísí perorálně analgeticky účinné množství opioidního agonisty s naltrexonem v poměru, při němž je udržena analgetická účinnost opioidní látky, i když může být poněkud snížena. V některých případech dochází po podání perorální kombinace k podstatnému klinickému snížení úrovně analgetického účinku ve srovnání s prostředky, které obsahují pouze tutéž opioidní látku a současně dochází k mírně nepříjemným vjemům u fyzicky závislých osob při požití vyšší než obvyklé dávky. Např. v případě závislé osoby, která vyhledává příjemné účinky opioidních látek překročením obvyklé dávky 2 až 3krát, může docházet k těmto nepříjemným účinkům. Množství naltrexonu, použité v uvedené perorální lékové formě může, avšak nemusí vyvolat zřetelné snížení úrovně analgetického účinku po perorálním podání, obvykle spíše zachová dostatečnou analgetickou

- 5 CZ 299283 B6 účinnost, zejména při měření metodou VAS. V některých výhodných provedeních ovlivní naltrexon analgetický účinek, pokud jde o měření různých příznaků tohoto účinku, avšak současně je odstraněno nebezpečí vzniku fyzické závislosti po podání lékové formy podle vynálezu ve srovnání se vznikem závislosti při podání lékové formy bez naltrexonu.

Léková forma pro perorální podání s obsahem svrchu uvedené kombinace účinných látek, může mít formu tablet, kapalin, kosočtverečných tablet, suspenzí ve vodě nebo v oleji, prostředků s obsahem většího počtu částic včetně dispergovatelných prášků, granulátů, matrice ve formě sferoidních částic nebo inertních kuliček, opatřených povlakem, emulzí, tvrdých nebo měkkých kapslí, sirupů nebo elixírů nebo také mikročástic, jako mikrokapslí, mikrokuliček apod., tablet pro vstřebávání ústní sliznicí a podobných forem. Lékové formy podle vynálezu mohou obsahovat jakékoliv farmaceuticky přijatelné pomocné látky, běžně užívané ve farmaceutickém průmyslu. Lékové formy mohou také zajišťovat okamžité uvolnění opioidního agonisty a antagonisty. V některých výhodných provedeních může léková forma zajistit prodloužené uvolnění opioidního agonisty, přičemž Část naltrexonu se může uvolnit (i) okamžitě, (ii) zpomalenou formou nebo (iii) okamžitě i zpomalenou formou.

Taková provedení mohou mimo to také obsahovat část opioidní látky ve formě pro okamžité uvolnění této látky. Prodlouženého uvolnění je možno dosáhnout známým způsobem, běžně užívaným ve farmacii, např. zařazením nosiče pro zpomalené uvolnění do matrice, obsahující opioidní látku i naltrexon nebo použitím povlaku pro zpomalené uvolnění na matrici s obsahem uvedené kombinace.

Vynález dává k dispozici bezpečnější lékovou formu, která méně vyvolává depresi dýchacího ústrojí a současně formu, u níž vzniká pomaleji tolerance na opioidní látku a tím i fyzická závislost.

V některých jiných výhodných provedeních je opioidní látkou v lékové formě podle vynálezu jiná látka než hydrokodon. Poměr naltrexonu v takových lékových formách je možno snadno určit jednoduchým výpočtem, přičemž je nutno brát v úvahu známé ekvianalgetické dávky různých opioidních analgetik ve srovnání s dávkou hydrokodonu. Tyto dávky je možno nalézt např. v souhrnné publikaci Foley, K., The Treatment of Cancer Pain, N. Engl. J. Med. 1985, 313: 84-95. v lékových formách podle vynálezu je také možno použít jinou antagonistickou látku než naltrexon v odpovídajících dávkách.

V některých provedeních může léková forma podle vynálezu obsahovat dvě odlišné opioidní analgetické látky. V dalších provedeních může léková forma obsahovat jednu nebo větší počet opioidních látek a mimo to ještě neopioidní látku kromě antagonisty. Takovou látkou, odlišnou od opioidních látek bude s výhodou další analgetická látka, jako je aspirin, aceaminofen, nesteroidní protizánětlivé látky NSAID, látky, antagonizující NMDA a inhibitory cyclooxygenázy-II, tzn. Inhibitory COX-I1. Podle dalších provedení je možno do lékové formy zařadit neopioidní látku s odlišným než analgetickým účinkem, např. látky pro uklidnění kašle, látky, usnadňující vykašlávání, snižující překrvení, antihistaminové látky apod.

Pod pojmem „parenterální podání“ se rozumí injekční podání, zvláště podkožní, nitrožilní, nitrosvalové nebo intrastemální injekční podání nebo podání ve formě infuze.

Pod pojmem „účinná analgezie“ se rozumí pro účely vynálezu dostatečné snížení intenzity bolesti nebo její potlačení spolu s únosnou úrovní vedlejších účinků podle údaje nemocného.

Pod pojmem „zpomalené uvolnění“ se pro účely vynálezu rozumí takové uvolnění účinné látky z lékové formy, že je udržena požadovaná koncentrace v krevní plazmě v léčebném rozmezí, tzn. nad minimální účinnou analgetickou koncentrací MEAC, avšak pod toxickou koncentrací v průběhu časového období, které umožní podání lékové formy 2krát denně nebo pouze jednou denně.

-6CZ 299283 B6

Výhodné jsou zejména lékové formy, které mohou zajistit stejnou rychlost vstřebávání účinné látky do organismu, jakou organismus tuto účinnou látku vylučuje.

Pro účely vynálezu odpovídá pojem „opioidní agonista“ pojmu „opioidní látka“ nebo „opioidní analgetikum“ a týká se volné látky, směsi agonisty a antagonisty, parciálního agonisty, farmaceuticky přijatelných solí těchto látek, jejich stereoizomerů, etherů a esterů a směsí těchto derivátů.

Vynález bude dále podrobněji popsán v souvislosti s přiloženými výkresy.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je znázorněna antagonizace účinků, vyvolaných hydrokodonem podle systému VAS působením naltrexonu, jakje dále podrobněji uvedeno v příkladu 1.

Na obr. 2 je znázorněna antagonizace zmenšení průměru zornice působením hydrokodonu naltrexonem podle příkladu 1.

Na obr. 3 je znázorněn průměrný účinek na základě systému VAS pro všechny kombinace, použité v příkladu 2.

Na obr. 4 jsou znázorněny změny průměru zornic v průběhu času pro všechny kombinace z příkladu 2.

Na obr. 5 a 6 jsou znázorněny maximální účinky při použití systému VAS (±95 % Cl) a pokud jde o střední průměr zornic (±95 % Cl) pro logaritmus dávky naltrexonu z příkladu 2.

Na obr. 7A je znázorněna schopnost léčené osoby vnímat účinek hydrokodonu v přítomnosti různých množství naltrexonu podle příkladu 3.

Na obr. 7B a 7C jsou znázorněny příjemné a nepříjemné vjemy osoby po podání hydrokodonu v přítomnosti různých množství naltrexonu podle příkladu 3.

Na obr. 8A je znázorněno vnímání subjektu po ukončení účinku hydrokodonu v přítomnosti různých množství naltrexonu podle příkladu 3.

Na obr. 8B je znázorněno subjektivní vnímání chorobného stavu v přítomnosti různých množství naltrexonu podle příkladu 3.

Na obr. 9A je znázorněna závislost průměru zornic na hydrokodonu v přítomnosti různých množství naltrexonu z příkladu 3.

Na obr. 9B je znázorněn důsledek ukončení účinku hydrokodonu v přítomnosti různých množství naltrexonu z přikladu 3 z hlediska pozorovatele.

Na obr. 10A až 10C jsou znázorněny plochy pod křivkami zobr. 7A až 7C, integrované v průběhu 6 hodin pozorování jako funkce dávky naltrexonu, současně jsou uvedeny 95% meze spolehlivosti pro placebo a naltrexon (30 mg hydrokodonu, 0 mg naltrexonu).

Na obr. 11A až 11C jsou uvedeny plochy pod křivkami zobr. 8A až 8B a 9A, integrované v průběhu 6 hodin pozorování jako funkce dávky naltrexonu, současně jsou uvedeny 95% meze spolehlivosti pro placebo a naltrexon (30 mg hydrokodonu, 0 mg naltrexonu).

-7CZ 299283 Β6

Bylo předpokládáno, že existují nejméně tři podtypy receptorů opioidních látek, označovanému, kappa a delta. Regeptor mu se pravděpodobně účastní vzniku superspinální analgezie, deprese dýchacího ústrojí, euforie a fyzické závislosti. Receptor kappa se pravděpodobně účastní vyvolání spinální analgezie, zúžení zornic a uklidňujícího účinku. Při aktivaci receptorů gama dochází ke změnám nálady, k halucinacím a také ke stimulačnímu účinku na dýchací ústrojí a na cévní ústrojí. Receptor, odlišný od receptoru mu a označený jako receptor gama byl popsán u myší ve vas deferens v publikaci Lord a další, Nátuře, 1977, 267, 495-99. Předpokládá se, že opioidní látky jsou účinné především na receptoru mu a v menším stupni na receptoru kappa. Existuje několik látek, které jsou pravděpodobně parciálními agonisty na některém z uvedených typů receptorů. Jde o nalorfin, propiram a buprenorfm. Ještě další látky jsou kompetitivními antagonisty na receptoru mu a blokují účinek látek morfinového typu a mají agonistický účinek na receptorech kappa a omega. K označení tohoto typu účinku se užívá pojmu „agonista-antagonista“. Obvykle jde o komplexní antagonistický účinek vzhledem k účinkům opioidních látek.

Při podávání kombinace opioidních parciálních agonistů nebo směsí opioidních agonistů a antagonistů bylo prokázáno, že tolerance se vyvíjí vzhledem k účinkům agonistů, avšak nikoliv vzhledem k účinkům antagonistů v těchto prostředcích. Ani po velmi dlouhém podávání těchto prostředků ve vysokých dávkách nedochází v případě naloxonu k jakýmkoliv prokazatelným abstinenčním příznakům a v případě odnětí naltrexonu, dalšího poměrně čistého antagonisty opioidních látek dochází jen k velmi malým příznakům ve smyslu abstinenčních příznaků. Avšak po dlouhodobém podávání vysokých dávek dochází při náhlém vysazení směsi opioidního agonisty a antagonisty, nalorftnu nebo cyclazocinu k charakteristickým abstinenčním příznakům, které jsou pro obě látky podobné.

Naloxon je antagonista opioidních látek, který je téměř prostý agonistických účinků. Při podání podkožních dávek až 12 mg naloxonu nevznikají žádné rozeznatelné subjektivní účinky, při podání 24 mg naloxonu dochází pouze k vyvolání lehkého obluzení. Malé dávky 0,4 až 0,8 mg naloxonu nitrosvalově nebo nitrožilně mohou u člověka zabránit vzniku účinku opioidních agonistů morfinového typu nebo mohou tyto vzniklé účinky potlačit. Uvádí se, že dávka 1 mg naloxonu může úplně blokovat účinek 25 mg heroinu. K účinkům naloxonu dochází téměř okamžitě po nitrožilním podání. Látka se vstřebává i po perorálním podání, avšak rychle se metabolizuje na neúčinnou formu při prvním průchodu játry, takže účinky byly popisovány jako pouze 20% účinnost ve srovnání s účinností parenterálního podání. Při perorální dávce vyšší než 1 g, se sloučenina úplně metabolizuje v době kratší než 24 hodin.

Další látky s antagonistickým účinkem proti opioidním látkám, jako jsou cyclazocin a naltrexon, které mají cyklopropylmethylové skupiny na atomu dusíku si uchovávají velkou část své účinnosti i při perorálním podání a trvání účinku je po tomto podání delší, nejméně 24 hodin po perorálním podání. Nejvýhodnějším antagonistou opioidních látek je naltrexon. Je však možno dosáhnout téhož účinku při podání ekvivalentní látky jiných antagonistů, jako jsou naloxon, nalmephen, cyclazocin a levallorphan. Příslušný poměr jiných antagonistů ke specifickým opioidním agonistům je možno snadno stanovit odborníkem, který chce odlišnou antagonistickou látku použít při použití poměrů účinku opioidních agonistů a antagonistů, tak jak je podrobně popsáno. Poměry dalších antagonistů k agonistům je možno zjistit např. provedením klinických zkoušek, tak jak budou dále uvedeny v příkladové části. Kombinace antagonistů a agonistů opioidních látek pro perorální podání v poměrech, které jsou ekvivalentní např. k uvedenému poměru naltrexonu k hydrokodonu tedy spadá do rozsahu vynálezu. V některých provedeních vynálezu se např. užije jako antagonista opioidních látek naloxon tak, aby množství naloxonu v kombinaci vyvolávalo stejný antagonistický účinek jako naltrexon.

Při léčení nemocných se závislostí na opioidní látky byl naltrexon použit ve velkých dávkách více než 100 mg při perorálním podání za účelem potlačení některých účinků opioidních látek, zejména euforie. Bylo popsáno, že naltrexon vyvolává silnou přednostní blokádu na receptorech mu ve srovnání s receptory delta. Jde o látku, která je svou strukturou podobná oxymorfonu, nemá však žádné opioidní agonistické vlastnosti a od oxymorfonu se svou strukturou liší tak, že

-8CZ 299283 B6 methylová skupina na atomu dusíku oxymorfonu je nahrazena cyklopropylmethylovou skupinou. Hydrochlorid naltrexonu je rozpustný ve vodě až do množství 100 mg/ml. Farmakologické a farmakokinetické vlastnosti byly vyhodnoceny v řadě studií na člověku i na zvířeti, jak je popsáno např. v publikaci Gonzalez JP a další, Naltrexon: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence, Drugs 1988,35: 192-213. Po podání se naltrexon rychle vstřebává obvykle do jedné hodiny a jeho biologická dostupnost při perorálním podání je v rozmezí 5 až 40 %. Naltrexon se váže na bílkoviny v přibližně 21 % a distribuce po podání jednotlivé dávky je přibližně 16,1 1/kg.

Naltrexon se běžně dodává ve formě tablet, např. pod názvem Revia^R (DuPont) pro léčení závislosti na alkoholu a pro blokování podaných opioidních látek. Prostředek obsahuje hydrochlorid naltrexonu a jeho účinky byly popsány např. v publikaci Revia (naltrexone hydrochloride tablets), Physicians Desk Reference 51^st ed., Motvale, NJ. Medical Economics 1997, 51: 957-959. Dávka 50 mg tohoto prostředku blokuje farmakologické účinky 25 mg nitrožilně podaného heroinu na dobu 24 hodin.

Je známo, že v případě, že v případě současného podání naltroxonu s morfmem, heroinem nebo jinými opioidními látkami po delší dobu blokuje naltrexon vznik fyzické závislosti na uvedených opioidních látkách. Předpokládá se, že naltrexon blokuje účinky heroinu kompetitivní vazbou na receptory pro opioidní látky. Naltrexon byl použit k léčení závislosti úplnou blokádou účinků opioidních látek. Bylo prokázáno, že nejvýhodnějším použitím naltrexonu je použití u lidí se závislostí jako součást komplexního rehabilitačního programu, zahrnujícího pracovní rehabilitaci a další složky. Při léčení závislosti pomocí naltrexonu je žádoucí, aby nemocný nedostal opioidní látky 7 až 10 dnů. Počáteční dávka naltrexonu k uvedenému účelu je typicky 25 mg a v případě, že se neobjeví žádné abstinenční příznaky, je možno dávku zvýšit na 50 mg denně. Denní dávka 50 mg vyvolává dostatečnou klinickou blokádu parenterálně podaných opioidů. Naltrexon byl použit také pro léčení alkoholismu ve spojení s psychoterapeutickými metodami.

V lékových formách podle vynálezu je množství naltrexonu podstatně nižší než v dosud dodávaných prostředcích. Příčinou této skutečnosti je pravděpodobně odlišnost použití naltrexonu v lékových formách podle vynálezu. V tomto případě není účelem blokovat účinky opioidních látek, nýbrž spíše dosáhnout negativní, „nepříjemné“ zkušenosti po podání většího množství prostředku s obsahem uvedené kombinace látek, např. při použití 2 až 3krát vyšší než předepsané dávky u osoby se závislostí.

V prostředcích podle vynálezu, které jako opioidní látku obsahují 15 mg bitartrátu hydrokodonu se bude pohybovat množství naltrexonhydrochloridu v rozmezí 0,5 až 4 mg a s výhodou 0,75 až 3 mg naltrexonu na 15 mg hydrokodonu.

Opioidní analgetické látky, vhodné pro použití v kombinacích podle vynálezu jsou všechny opioidní agonistické látky, směsi agonistů a antagonistů a také částečně agonistické látky, může tedy jít např. o alfentanil, allylprodin, alfaprodin, anileridin, benzylmorfin, bezitramid, buprenorphin, butorphanol, clonitazen, kodein, desomorfin, dextromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihydrokodein, dihydromorfin, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutan, dioxaphetyl butyrát, dipipanon, eptazocin, ethoheptazin, ethylmethylthiambuten, ethylmorphin, etonitazen, fentanyl, heroin, hydrokodon, hydromorfon, hydroxypethidin, izomethadon, ketobemidon, levorphanol, levophenacylmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, methadon, metopon, morfin, myrophin, narcein, nicomorphin, morlevorphanol, normethadon, nalorfm, nalbuphen, normorfin, norpipanon, opium, oxykodon, oxymorfon, papaveretum, pentazocin, phenadoxon, phenomorfan, fenazocin, fenoperidin, pímínodin, piritramid, propheptazin, promedol, properidin, propoxyphen, sufentanil, tilidin, tramadol, směsi těchto látek, jejich soli apod.

V něktefych výhodných provedeních se opioidní agonista nebo analgetická látka volí ze skupiny hydrokodon, morfin, hydromorfon, oxykodon, kodein, levorphanol, meperidin, methadon nebo

-9CZ 299283 B6 soli těchto látek nebo jejich směsi. V některých výhodných provedeních je opioidním agonistou hydrokodon. Ekvianalgetické dávky uvedených opioidních agonistů ve srovnání s dávkou 15 mg hydrokodonu jsou uvedeny v následující tabulce:

Ekvianalgetické dávky opioidních látek

Opioidní látka	Vypočítaná dávka v mg
Oxykodon	13,5
Kodein	90,0
Hydrokodon	15,0
Hydromorfon	3,375
Levorphanol	1,8
Meperidin	135,0
Methadon	9,0
Morfin	27,0

S ohledem na výhodný poměr naltrexonu 0,5 až 4 mg této látky na 15 mg hydrokodonu je přibližný poměr naltrexonu na 1 mg uvedených opioidních látek shrnut v následující tabulce:

ío Hmotnostní poměr naltrexonu k opioidní látce

Opioidní látka	Hmot. poměr naltrexonu na 1 mg opioidní látky
Oxykodon	0,037 až 0,296
Kodein	0,005 až 0,044
Hydrokodon	0,033 až 0,267
Hydromorfon	0,148 až 1,185
Levorphanol	0,278 až 2,222
Meperidin	0,0037 až 0,0296
Methadon	0,056 až 0,444
Morfin	0,018 až 0,148

S ohledem na výhodný poměr přibližně 0,75 mg až 3 mg naltrexonu na 15 mg hydrokodonu, je v následující tabulce uveden přibližný poměr naltrexonu na 1 mg každé z opioidních látek, uvedených v předchozí tabulce:

- 10CZ 299283 B6

Hmotnostní poměr naltrexonu k opioidní látce

Opioidní látka	Hmotnostní poměr naltrexonu
Oxykodon	0,056 až 0,222
Kodein	0,0083 až 0,033
Hydrokodon	0,050 až 0,200
Hydromorfon	0,222 až 0,889
Levorphanol	0,417 až 1,667
Meperidin	0,0056 až 0,022
Methadon	0,083 až 0,333
Morfin	0,028 až 0,111

Přestože hydrokodon je účinný při potlačení bolestivých pocitů, došlo ke zvýšení počtu jednotlivců, psychologicky závislých na opioidních látkách, kteří pak zneužívají tyto látky i v pří5 pádě, že z lékařského hlediska nejsou indikovány. Dřívější zkušenosti s jinými opioidními látkami prokázaly pokles schopnosti vyvolávat závislost v případě podávání kombinace antagonistů opioidních látek spolu s agonisty u nemocných, u nichž byla závislost dříve pozorována, jak je popsáno v publikaci Weinhold LL, a další, Buprenorphine Alone and in Combination with Nalterxone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992,30:263-274, ío Mendelson J, a další, Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers,

Clin Pharm Ther 1996, 60: 105-114.

Hydrokodon je polosyntetická analgetická a narkotická látka a látka s účinkem proti kašli s řadou různých účinků na centrální nervový systém a na zažívací soustavu. Chemicky je hydrokodon

4,5-epoxy-3-methoxy-7-methylmorfinan-6-on a v některých případech je také označován jako dihydrokodeinon. Stejně jako další opioidní látky, může hydrokodon vyvolávat závislost morfinového typu. Při příliš vysokých dávkách hydrokodonu dochází stejně jako u jiných derivátů opia k depresi dýchacího ústrojí.

Hydrokodon pro perorální podání je v Evropě k dispozici v Belgii, SRN, Řecku, Itálii, Lucembursku, Norsku a Švýcarsku jako prostředek proti kašli. Parenterálně se podává ve SRN rovněž jako prostředek proti kašli. Pro použití jako analgetická látka je bitartrát hydrokodonu dodáván ve Spojených státech pouze ve formě kombinace s látkami, odlišnými od opiátů, jako jsou ibuprofen, aceaminophen, aspirin apod. pro potlačení středně silné nebo silné bolesti.

Obvyklá léková forma pro hydrokodon v kombinaci s acetaminophenem jsou např. tablety Lortab^R, dodávané ve Spojených státech (UCB Pharma) jako kombinace 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg nebo 10/500 mg hydrokodonu/acetaminophenu. K dispozici jsou rovněž tablety, které obsahují 7,5 mg bitartrátu hydrokodonu a 650 mg acetaminophenu nebo 7,5 mg bitartrátu hydro30 kodonu a 750 mg acetaminophenu. Hydrokodon v kombinaci s aspirinem se podává při perorálním podání dospělým obvykle v množství 1 až 2 tablety každých 4 až 6 hodin podle potřeby. Tabletová forma obsahuje 5 mg bitartrátu hydrokodonu a 224 mg aspirinu ve směsi s 32 mg kofeinu nebo 5 mg bitartrátu hydrokodonu a 500 mg aspirinu. Poměrně nová léková forma obsahuje směs bitartrátu hydrokodonu a ibuprofenu. Vicoprofen^R (Knoll Laboratories, běžně dodávaný ve Spojených státech obsahuje v jedné tabletě 7,5 mg bitartrátu hydrokodonu a 200 mg ibuprofenu.

Podle vynálezu je možno ke všem podobným prostředkům přidávat perorálně účinné antagonistické látky ve svrchu uvedených množstvích.

- 11 CZ 299283 B6

Zneužití opioidních analgetických látek, např. hydrokodonu, je možno zařazením do kombinace podle vynálezu podstatně snížit. Bylo prokázáno, že je možno kombinovat v perorální lékové formě opioidní analgetickou látku spolu s malým množstvím antagonisty opioidních látek k získání prostředku, který stále ještě potlačuje bolest avšak současně snižuje možnost vzniku fyzické závislosti v případě, že nemocný zvýší dávku např. na 2 až 3násobek předepsané dávky.

Lékové formy podle vynálezu pro perorální podání obsahují perorálně účinné množství opioidní agonistické látky spolu s antagonistou opioidních látek, např. naltrexonem v množství, které ío (i) nevyvolá snížení analgetického účinku lékové formy po jejím podání na nižší než léčebnou účinnost a současně (ii) vyvolá alespoň mírný negativní „nepříjemný“ účinek u fyzicky závislých lidí při použití vyšších než předepsaných dávek. S výhodou je množství antagonisty v lékové formě pro perorální podání podle vynálezu (iii) méně pozitivní nebo méně „přijatelné“ i u člověka bez fyzické závislosti, např. u člověka s psychickou závislostí než srovnatelná léková forma pro perorální podání, která antagonistickou látku neobsahuje.

Množství antagonistické látky pro dosažení parametrů (i) až (iii) je možno alespoň z části určit pomocí příslušných testů, např. podle stupnice VAS (v této stupnici uvádí pokusná osoba vnímání účinku lékové formy) a/nebo měřením rozměrů zornic pupilometrem. Těmito zkouškami může odborník stanovit dávku antagonisty v poměru v agonistické dávce, dostatečnou pro snížení účinku opiátu. Obdobným způsobem může odborník stanovit množství antagonisty opioidních látek, které může vyvolat nepříjemný účinek u fyzicky závislých osob i množství antagonisty, které sníží skóre příjemných pocitů u lidí bez fyzické závislosti. Jakmile jsou tato množství antagonisty opioidních látek stanovena, je pak možno určit rozmezí dávek pro dosažení parametrů (i) až (iii).

Kombinaci opioidní látky a antagonisty je možno použít spolu s běžnými pomocnými látkami, jako jsou farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické nosiče a další pomocné látky, jejichž použití v oboru je známé. Z vhodných farmaceutických nosičů je možno uvést vodu, roztoky solí, alkoholy, arabskou gumu, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, žela30 tinu, uhlohydráty, jako jsou laktóza, amylóza nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek, kyselinu křemičitou, parafín, parfémy, monoglyceridy mastných kyselin i jejich diglyceridy, estery pentaerythritolu s mastnými kyselinami, hydroxymethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon apod. Farmaceutické prostředky mohou být sterilizovány a mohou obsahovat různé pomocné látky, jako jsou kluzné látky, konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli pro úpravu osmo35 tického tlaku, pufry, barviva, látky pro úpravu chuti a/nebo aromatické látky apod. Prostředky mohou také obsahovat další účinné látky, např. další analgetické látky. Pro perorální podání jsou zvláště výhodnými lékovými formami tablety, dražé, roztoky, kapky, čípky nebo kapsle. Prostředky pro perorální podání se připravují známým způsobem a mohou rovněž obsahovat různé pomocné látky a nosiče. Pomocnými látkami mohou být např. inertní ředidla jako laktóza, granulační nebo dezintegrační činidla, jako kukuřičný škrob, pojivá, jako škrob a kluzné látky, jako stearan hořečnatý. Tablety mohou být opatřeny známým způsobem povlakem pro lepší vzhled nebo pro zpomalené uvolnění účinných složek. Lékovou formou, vhodnou pro perorální podání jsou také kapsle z tvrdé želatiny, obsahující účinnou složku ve směsi s inertním ředidlem.

Vodné suspenze obsahují svrchu uvedenou kombinaci účinných látek spolu s pomocnými látkami, jako jsou suspenzní činidla, např. farmaceuticky přijatelné syntetické pryže, jako hydroxypropylmethylcelulóza nebo přírodní gumy. Olejové suspenze je možno připravit tak, že se svrchu uvedená kombinace účinných látek uvede do suspenze v rostlinném nebo minerálním oleji. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadlo, např. včelí vosk nebo cetylalkohol. Je také možno použít sirupy, elixíry apod., v nichž se jako pomocná složka užije sladidlo. Dalším vhodným prostředkem pro podání kombinace podle vynálezu jsou suspenze pro injekční podání, v nichž je možno použít příslušné kapalné nosiče, suspenzní činidla a další pomocné látky.

Prostředky podle vynálezu mohou kromě opioidních analgetických látek a jejich antagonistů obsahovat ještě další účinné látky, které mohou, avšak nemusí mít synergní účinky. V některých

- n.

provedeních vynálezu je možno použití kombinaci dvou opioidních analgetických látek spolu s antagonistou těchto látek. Léková forma může obsahovat dvě opioidní analgetické látky s některými odlišnými vlastnostmi, jako jsou poločas, rozpustnost, účinnost apod. Podle ještě dalšího provedení se užívá jedna nebo větší počet opioidních analgetických látek spolu s další neopioidní látkou v kombinaci s antagonistou opioidních látek. Taková neopioidní látka je s výhodou další analgetická látka, jako aspirin, acetaminophen, nesteroidní protizánětlivá látka NSA1D, jako ibuprofen, ketoprofen apod., dále může jít o látku, antagonizující receptor N-methyl-D-aspartátu, NMDA, jako morfman, např. dextromethorphan, dextrorophan, může také jít o ketamin, inhibitory cyclooxygenázy-II, COX-Π a/nebo o látky, antagonizující receptor pro glycin.

V některých výhodných provedeních podle vynálezu umožňuje vynález použití menších dávek opioidních analgetických látek zařazením dalšího neopioidního agonisty, jako látky ze skupiny NSA1D nebo inhibitoru COX-2. Při použití nižšího množství jedné nebo obou účinných látek, je možno snížit také výskyt vedlejších účinků při dosažení účinného potlačení bolestivých pocitů.

Vhodné nesteroidní protizánětlivé látky zahrnují ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, kyselinu tiaprofenovou, fluprofen, kyselinu bucloxovou, indomethacin, sulindac, tometin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, kyselinu mefenamovou, meclofenamovou, flufenamovou, niflumovou nebo tolfenamovou, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam nebo isoxicam apod. Uvedené látky se používají v obvyklých dávkách.

Látky, antagonizující receptory N-methy-D-aspartátu, NMDA jsou známé látky a zahrnují např. morfinany, jako dextromethorphan nebo dextrorphan, ketamin, d-methadon nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. Pro účely vynálezu zahrnují látky, antagonizující NMDA také účinné látky, které blokují důsledky intracelulámí aktivace receptoru NMDA, např. gangliosidy, jako GM, nebo GT,_b, jde o fenothiaziny, jako trifluoroperazin nebo naftalensulfonamidy, jako N-(6aminothexyl)-5-chlor-l-naftalensulfonamid. Uvádí se, že tyto látky vyvolávají inhibici vzniku tolerance a/nebo závislosti na látky na které závislost může vznikat, např. na narkotické analgetické látky, jako je morfin, kodein apod. podle US 2 321 012 a US 5 556 838 (oba Mayer a další), tytéž látky je možno užít k léčení chronických bolestivých stavů podle US 5 502 058 (Mayer a další). Látky, antagonizující NMDA je možno do lékových forem podle vynálezu zařadit jako takové nebo spolu s místními anestetickými látkami, jako lidocainem, tak jak je rovněž uvedeno ve zmíněných US patentových spisech.

Léčení chronických bolestivých stavů podáváním látek, antagonizujících receptory glycinu a identifikace takových látek byly popsány v US 5 514 680 (Weber a další).

Inhibitory COX-2 jsou popsány a je známa řada látek s různou chemickou strukturou pro inhibici uvedeného enzymu. Inhibitory tohoto typu jsou popsány např. v US patentových spisech 5 616 601, 5 604 260, 5 593 994, 5 550 142, 5 536 752, 5 521 213, 5 475 995, 5 639 780, 5 604 253, 5 552 422, 5 510 368, 5 409 944 a 5 130311. Výhodnými inhibitory COX-2 jsou např. celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulid (CGP-28238), meloxicam, 6-methoxy-2naftyloctová kyselina (6-MNA), MK.-966, nabumeton (prekurzor pro 6-MNA), nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614 nebo kombinace těchto látek. Dávky inhibitoru COX-2 se pohybují v rozmezí 0,005 až 140 mg na kg tělesné hmotnosti denně, běžně se užívají spolu s opioidním analgetikem. V této kombinaci je možno použít celkovou dávku 0,25 mg až 7 g pro nemocného jako celkovou denní dávku.

Podle ještě dalšího provedení je možno zařadit látku neopioidní povahy, s jiným než analgetickým účinkem, může jít např. o látku pro utišení kašle, o látku usnadňující vykašlávání, snižující překrvení, látku s antihistaminovým účinkem, místním znecitlivujícím účinkem apod.

- 13 CZ 299283 B6

Léková forma pro perorální podání může mít také formu granulátu, sféroidních útvarů, kuliček, pelet apod. Jde o lékové formy, obsahující velký počet takových částic. Tyto částice jsou obvykle uloženy do kapsle nebo je možno je zpracovat na jakoukoliv jinou pevnou lékovou formu pro perorální podání.

Lékové formy s řízeným uvolněním účinné látky

Kombinaci opioidní látky a antagonisty opioidních látek je možno zpracovat na lékovou formu pro perorální podání s řízeným nebo zpomaleným uvolněním účinné látky, tablety je možno opatřit povlakem nebo je možno vytvořit lékovou formu, obsahující velký počet malých částic. Léková forma se zpomaleným uvolněním účinné látky může popř. obsahovat nosič, který tomuto zpomalenému uvolnění napomáhá a který se zpracovává do společné matrice spolu s účinnými látkami neboje možno jej nanášet jako povlak.

V provedeních, v nichž je opioidní analgetickou látkou hydrokodon, může léková forma pro perorální podání se zpomaleným uvolněním účinné látky obsahovat 8 až 50 mg hydrokodonu v jednotlivé dávce. V těch lékových formách se zpomaleným uvolněním, v nichž je opioidní látkou hydromorfon, obsahuje léková forma 2 až 64 mg hydromorfonhydrochloridu v jednotlivé dávce. V jiném provedení, kdy taková léková forma obsahuje morfin, bude léková forma obsahovat 2,5 mg až 800 mg morfinu. V ještě dalším provedení, v němž léková forma obsahuje oxykodon, bude léková forma obsahovat 2,5 až 800 oxykodonu v jednotlivé dávce. Opioidní analgetický prostředek může také obsahovat tramadol v dávce 25 až 800 mg v jednotlivé dávce. Taková léková forma může obsahovat také více než jednu opioidní analgetickou dávku k dosažení v podstatě ekvivalentního léčebného účinku. Léková forma může také obsahovat molární ekvivalenty jiných solí opioidních látek.

V jednom z výhodných provedení vynálezu obsahuje léková forma pro zpomalené uvolnění účinné látky částice s obsahem účinné složky s průměrem 0,1 až 2,5 mm, s výhodou 0,5 až 2 mm.

Tyto částice jsou s výhodou opatřeny povlakem filmu z materiálu, který dovoluje uvolnění kombinace opioidního antagonisty a antagonisty stálou zpomalenou rychlostí do vodného prostředí. Povlak filmu se volí tak, aby bylo dosaženo v kombinaci s dalšími požadovanými vlastnostmi lékové formy také požadované rychlosti uvolnění in vitro. Povlak na lékové formě podle vynálezu má být kontinuální, hladký, má být možné zařadit do povlaku pigmenty a další přísady, dále má být tento povlak netoxický, inertní a nelepivý.

V některých provedeních mohou částice obsahovat matrici s obsahem kombinace opioidního analgetika s antagonistou opioidních látek, přičemž matrice je běžného typu pro rychlé uvolnění účinných látek.

Povlaky

Léková forma podle vynálezu může být popř. opatřena povlakem jednoho nebo většího počtu materiálů, které mají řídit uvolnění účinných látek z lékové formy nebo mají lékovou formu chránit. V jednom zmožných provedení vynálezu dovolují povlaky uvolnění účinné látky, závislé nebo nezávislé na hodnotě pH, např. při expozici žaludeční nebo střevní šťávě. Při použití povlaku, závislého na pH, může docházet k uvolnění opioidní látky v požadovaném úseku zažívací soustavy, např. v žaludku nebo v tenkém střevě tak, aby bylo dosaženo profilu vstřebávání po dobu nejméně 8 hodin, s výhodou po dobu 12 hodin pro dosažení analgezie na dobu až 24 hodin. V případě, že je požadován povlak, který není závislý na hodnotě pH, připraví se tento povlak tak, aby bylo dosaženo optimálního uvolnění bez ohledu na změny pH v okolních tekutinách, např. v zažívací soustavě. Je také možno připravit lékové formy, z nichž se uvolní část účinné látky v jedné požadované oblasti zažívací soustavy, např. v žaludku a zbytek dávky účinné látky se pak uvolní v jiné oblasti zažívací soustavy, např. v tenkém střevě.

- 14CZ 299283 B6

Při použití těch lékových forem podle vynálezu, v nichž se využívá povlaků, závislých na hodnotě pH, je také možno dosáhnout tak zvaného opakovaného účinku tak, že se nechráněná účinná látka nanese jako povlak na enterosolventní povlak a uvolní se tedy v žaludku, kdežto zbytek účinné látky, který je chráněn enterosolventním povlakem, se uvolní až v dalších částech zažívací soustavy. Povlaky, které jsou závislé na pH, je možno použít např. na bázi šelaku, acetátftalátu celulózy, CAP, polyvinylacetátfitalátu PVAP, ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy a také na bázi kopolymerů esteru kyseliny methakrylové, zeinu apod.

V některých výhodných provedeních vynálezu je možno substrát, např. jádro tablety nebo částici matrice s obsahem opioidního analgetika, popř. v kombinaci s inhibitorem COX-2 opatřit povlakem hydrofobního materiálu, který se volí ze skupiny (i) alkylcelulóza, (ii) akrylový polymer nebo (iii) směsi těchto látek. Povlak tohoto typuje možno nanášet z organického nebo vodného roztoku nebo disperze. Nanesený povlak může tvořit 2 až 25 % substrátu pro dosažení požadovaného profilu zpomaleného uvolnění účinné látky. Povlaky, ukládané z vodných disperzí byly podrobně popsány např. v US 5 273 760 a 5 286 493.

Dalším příkladem prostředků se zpomaleným uvolněním a příslušných povlaků mohou být prostředky a povlaky z US patentových spisů č. 5 324 351, 5 356 467 a 5 472 712 (Euro-Celtique). Polymery alkylcelulózy

Celulózové materiály a polymery včetně alkylcelulóz jsou vhodnými hydrofobními materiály pro tvorbu povlaků na částicích lékových forem podle vynálezu. Jako příklad výhodného polymeru typu alkylcelulózy je možno uvést ethylcelulózu, přestože je možno stejně dobře použít i jiné polymery celulózy nebo alkylcelulózy, a to jednotlivě nebo v kombinaci jako část hydrofobního povlaku podle vynálezu nebo jako výlučný materiál pro tento povlak.

Běžně dodávanou vodnou disperzí ethylcelulózy je prostředek Aquacoať* (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). Tento prostředek se připravuje rozpuštěním ethylcelulózy ve s vodou nemísitelném organickém rozpouštědle s následnou emulgací ve vodě v přítomnosti smáčedla a stabilizátoru. Po homogenizaci za vzniku kapiček, menších než 1 mikrometr, se organické rozpouštědlo odpaří ve vakuu za vzniku pseudolatexu. V průběhu výroby není použito změkčovadlo. Tzn., že před použitím tohoto materiálu jako povlaku, je nezbytné smísit uvedený prostředek s vhodným změkčovadlem.

Jiná vodná disperze ethylcelulózy se běžně dodává pod názvem Surelease^R (Colorcon lne., West Point, Pennsylvania USA). Tento výrobek se připravuje tak, že se v průběhu výroby do disperze přidává změkčovadlo. Horká tavenina polymeru, dibuthylsebakatu jako změkčovadla a kyseliny olejové jako stabilizátoru se připraví ve formě homogenní směsi a pak se zředí alkalickým roztokem k získání vodné disperze, kterou je možno přímo nanášet na substrát.

Akrylové polymery

V dalším výhodném provedení vynálezu je hydrofobním materiálem pro tvorbu povlaku s řízeným uvolněním účinné látky farmaceuticky přijatelný akrylový polymer, např. ze skupiny kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, kopolymery methylmethakrylátu, ethoxyethylmethakryláty, kyanoethylmethakryláty, polyakrylové a polymethakrylové kyseliny, kopolymery alkylamidu a kyseliny methakrylové, polymethylmethakryláty, polymethakryláty, kopolymery, polymethylmethakrylátu, polyakrylamidy, kopolymery aminoalkylmethakrylátu, anhydridy polymethakrylových kyselin a kopolymery glycidylmethakrylátu.

V některých výhodných provedeních je akrylový polymer tvořen jedním nebo větším počtem kopolymerů methakrylátu s amoniovými skupinami. Tyto látky jsou v oboru dobře známé a jsou popsány v NF XVII jako plně polymerované kopolymery esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvartémích amoniových skupin.

- 15 CZ 299283 B6

Aby bylo možno získat požadovaný profd rozpouštění, může být zapotřebí zařadit dva nebo větší počet kopolymerů methakrylátu s kvartemími amoniovými skupinami s odlišnými fyzikálními vlastnostmi, např. s odlišným molárním poměrem kvartérních amoniových skupin k neutrálním esterům methakrylové kyseliny.

Některé polymery typu esteru kyseliny methakrylové je možno použít pro přípravu povlaků, závislých na hodnotě pH, které je možno nanášet na lékové formy podle vynálezu. Existuje např. skupina kopolymerů, syntetizovaných z diethylaminoethylmethakrylátu a dalších neutrálních esterů kyseliny methakrylové, tyto látky se označují také jako kopolymery methakrylové kyseliny nebo polymemí methakryláty a jsou běžně dodávány pod obchodním názvem Eudragit^R (Rohm Tech, lne.). Existuje několik odlišných typů těchto prostředků. Např. Eudragit E je příkladem kopolymeru methakrylové kyseliny, který bobtná a rozpouští se v kyselém prostředí. Eudragit L je kopolymer kyseliny methakrylové, který nebobtná při pH nižším než 5,7 a je rozpustný při pH vyšším než 6. Eudragit S nebobtná až do hodnoty pH 6,5 a je rozpustný při pH 7 a vyšším. Eudragit RL a Eudragit RS jsou ve vodě bobtnatelné a množství vody, absorbované těmito polymery je závislé na hodnotě pH, avšak lékové formy, opatřené povlakem Eudragitu RL a RS jsou nezávislé na pH.

V některých výhodných provedeních může obsahovat akrylový povlak směs dvou akrylových pryskyřic, např. pod názvem Eudragit RL30D a Eudragit RS30D. Tyto prostředky jsou kopolymery esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvartérních amoniových skupin, molámí poměr amoniových skupin ke zbývajícímu podílu neutrálního esteru kyseliny akrylové nebo methakrylové je 1:20 v případě prostředku Eudragit RL3OD a 1:40 v případě prostředku Eudragit RS30D. Střední molekulová hmotnost je 150 000. Kódové označení RL pro vysokou permeabilitu a RS pro nízkou permeabilitu, se týká propustnosti těchto prostředků. Směsi uvedených prostředků jsou nerozpustné ve vodě a v tekutinách zažívací soustavy. Avšak povlaky, vytvořené z těchto prostředků, jsou bobtnavé a propustné pro vodné roztoky i pro kapaliny zažívací soustavy. Podle vynálezu je možno disperze obou uvedených prostředků mísit v jakémkoliv požadovaným poměru pro dosažení povlaku pro zpomalené uvolnění účinné látky s požadovaným profilem rozpustnosti. Velmi výhodné prostředky se zpomaleným uvolněním je možno připravit např. při použití povlaku, odvozeného od 100% Eudragitu, směsi 50% Eudragitu RL a 50 % Eudragitu RS, nebo směsi 10 % Eudragitu RL a 90 % Eudragitu RS. Je zřejmé, že k témuž účelu je možno využít i jiné akrylové polymery, jako Eudragit L.

Změkčovadla

V různých provedeních vynálezu, v nichž povlak je tvořen vodnou disperzí hydrofobního materiálu, může zařazení účinného množství změkčovadla do vodné disperze hydrofobního materiálu dále zlepšit fyzikální vlastnosti povlaku pro zpomalené uvolnění. Např. vzhledem k tomu, že ethylcelulóza má poměrně vysokou teplotu skelného přechodu a nevytváří za běžných podmínek ohebné filmy, je výhodné zařadit změkčovadlo do povlaku ethylcelulózy před povlékáním. Množství změkčovadla v povlaku závisí na koncentraci látky pro tvorbu filmu a obvykle tvoří 1 až 50 % hmotnostních tohoto materiálu. Koncentraci změkčovadla je však možno přesně stanovit až pomocí pečlivých pokusů s roztokem předpokládané látky pro tvorbu povlaku v závislosti na způsobu povlékání.

Jako příklad vhodných změkčovadel pro povlaky z ethylcelulózy lze uvést ve vodě nerozpustná změkčovadla, jako jsou dibuthylsebakát, diethylfitalát, triethylcitrát, tributhylcitrát a triacetin, přestože je možno použít i jiná ve vodě nerozpustná změkčovadla, jako acetylované monoglyceridy, estery ftalátu, ricinový olej apod. Triethylcitrát je zvláště výhodným změkčovadlem pro vodné disperze ethylcelulózy podle vynálezu.

Jako příklad vhodných změkčovadel pro akrylové polymery podle vynálezu lze uvést např. estery kyseliny citrónové, jako triethylcitrát NF XVI, dibutylftalát, tributylcitrát, popř. 1,2-propylenglykoi. Je možno použít také jiná změkčovadla, zvyšující elastičnost akrylových filmů, jako jsou roztoky polyethylenglykolu, propylenglykolu, diethylftalátu, ricinového oleje a triacetinu.

- 16CZ 299283 Β6

Mimo to bylo zjištěno, že přidáním malého množství mastku, je možno snížit tendenci vodných disperzí k lepivosti v průběhu zpracování, současně účinkuje mastek jako leštící prostředek. Způsob výroby částic, opatřených povlakem

V případě, že se hydrofobní materiál užije k povlékání inertních farmaceutických částic, např. kuliček nu pariel 18/20, je možno větší počet výsledných kuliček s řízeným uvolněním účinné látky uložit do želatinových kapslí v množství, dostatečném pro dosažení účinného řízeného uvolnění účinné látky po požití nebo při styku s kapalinou, jako je žaludeční šťáva nebo jiné prostředí.

Prostředky s obsahem svrchu uvedených částic pomalu uvolní účinné látky např. po požití a po vystavení účinku žaludeční šťávy a pak účinku střevní šťávy. Profil řízeného uvolnění účinných látek z těchto prostředků je možno měnit např. změnami tloušťky povlaku hydrofobního materiálu, změnou způsobu přidávání změkčovadla k hydrofobnímu materiálu, změnami množství změkčovadla relativně k hydrofobnímu materiálu, zařazením dalších složek nebo pomocných látek, změnou celého způsobu zpracování apod. Profil rozpouštění výsledného výrobku je možno modifikovat např. také zvýšením nebo snížením tloušťky celého povlaku.

Sféroidní částice nebo kuličky, opatřené povlakem, účinných látek je možno připravit např. tak, že se účinné látky rozpustí ve vodě a vzniklý roztok se pak stříká na substrát, např. kuličky nu pariel 18/20 při použití Wusterova zařízení. Před povlékáním kuliček je možno přidat ještě další složky k usnadnění vazby opioidních látek na kuličky a/nebo ke zbarvení roztoku apod. Je např. možno do roztoku přidat deriváty hydroxypropylmethylcelulázy apod., popř. spolu s barvivém, jako prostředkem Opadry^R (Colorcon lne.) a roztoky se mísí např. jednu hodinu před nanesením na kuličky. Výsledný povlečený substrát, v tomto případě kuličky, je pak možno popř. opatřit ještě dalším povlakem s obsahem bariérového činidla k oddělení léčebně účinných látek od hydrofobního povlaku pro řízené uvolnění těchto látek. Jako příklad vhodného bariérového činidla pro toto použití lze uvést hydroxypropylmethylcelulózu. Je však možno použít jakoukoliv jinou látku, vytvářející film. Bariérové činidlo nemá ovlivnit rychlost rozpouštění účinných složek.

Kuličky je pak možno opatřit ještě dalším povlakem, jde o hydrofobní materiál, ukládaný z vodné disperze. Vodná disperze tohoto hydrofobního materiálu s výhodou dále obsahuje účinné množství změkčovadla, např. triethyl citrátu. K tomuto účelu je možno použití předem připravené vodné disperze ethylcelulózy, jako Aquacoat nebo Surelease. V případě použití Surelease není zapotřebí přidávat další změkčovadlo. K témuž účelu je také možno použít předem připravené vodné disperze akrylových polymerů, jako jsou prostředky Eudragit.

Roztoky pro ukládání povlaků kromě látky pro tvorbu filmu s výhodou obsahují změkčovadlo a rozpouštědlo, většinou vodu, barvivo pro lepší vzhled nebo pro odlišení výrobků s různou dávkou účinné látky. Barvivo je možno přidávat k roztoku účinné látky nebo k vodné disperzi hydrofobního materiálu. Barvivo je např. možno přidat k prostředku Aquacoat^R ve formě disperze barviva v alkoholu nebo propylenglykolu, může např. jít o mleté hliníkové vločky nebo oxid titaničitý, které se přidávají do roztoku polymeru, rozpustného ve vodě a pak se disperze přidá za nízkého střihového namáhání k prostředku Aquacoat se změkčovadlem. Barvivo je možno do prostředku začlenit jakýmkoliv jiným způsobem. Vhodnými složkami pro zabarvení prostředku v případě, že se užívá vodná disperze akrylového polymeru, jsou např. oxid titaničitý a barevné pigmenty, jako oxid železitý. Zařazením pigmentů však může dojít k dalšímu zpomalení uvolnění účinné látky.

Hydrofobní materiály s obsahem změkčovadla je možno nanášet na substráty s účinnou látkou ve formě postřiku při použití jakéhokoliv známého vhodného zařízení. Ve výhodném provedení se užívá Wursterova systému s vířivou vrstvou, v němž je ve spodní části vstřikován vzduch, který uvádí do vířivé vrstvy substrát jádra a suší tento substrát v průběhu postřiku roztokem akrylového polymeru. Nanáší se s výhodou dostatečné množství hydrofobního materiálu pro dosažení předem určené rychlosti uvolnění účinné látky při styku povlečeného substrátu s vodnými roz- 17CZ 299283 B6 toky, např. žaludeční šťávou, přičemž je nutno brát ohled na fyzikální vlastnosti účinné látky, na způsob zařazení změkčovadla do prostředku apod. Po povlečení substrátu hydrofobním materiálem je možno na substrát nanést ještě další povlak, např. při použití prostředku Opadry. Tento povlak se ukládá k zábraně shlukování jednotlivých částic takto povlečeného substrátu.

Uvolňování účinné látky ze získaného prostředku podle vynálezu s řízeným uvolněním účinné látky je možno dále upravovat např. přidáváním alespoň jedné látky, která mění rychlost uvolnění nebo tak, že se vytvoří průchody naneseným povlakem. Poměr hydrofobního materiálu k materiálu, který je rozpustný ve vodě, je určován mimo jiné rychlostí uvolnění a rozpustností zvolených materiálů.

Činidla, která upravují rychlost uvolnění, mohou být např. látky pro tvorbu párů organické nebo anorganické povahy. Jde např. o látky, které je možno rozpouštět, extrahovat nebo vyluhovat z povlaku v příslušném prostředí. Jako látky pro tvorbu párů lze použít hydrofilní materiály, jako je hydroxypropylmethylcelulóza.

Povlak pro řízené uvolňování účinné látky může obsahovat také látky, napomáhající erozi povlaku, jako jsou škroby a gumy.

Povlak podle vynálezu může rovněž obsahovat materiály pro vznik mikroporézních laminovaných útvarů, může např. jít o polyuhličitany, tvořené lineárními polyestery kyseliny uhličité, v nichž se v polymemím řetězci opakují zbytky uhličitanů.

Jako látku pro další úpravu rychlosti uvolňování je možno využít také polopropustný polymer.

V některých výhodných provedeních se látka pro úpravu rychlosti uvolňování volí ze skupiny hydroxypropylmethylcelulóza, laktóza, stearany kovů a směsi těchto látek.

Povlaky podle vynálezu pro zpomalené uvolnění účinné látky mohou být opatřeny také prostředky pro výstup účinné látky, jako jsou průchody, otvory apod. Tyto útvary je možno vytvořit způsobem, popsaným v US patentových spisech č. 3 845 770, 3 916 889, 4 063 064 a 4 088 864. Tyto průchody mohou mít jakýkoliv průřez, např. okrouhlý, trojúhelníkovitý, čtvercový, elipsovitý, nepravidelný apod.

Složení matrice

V dalších provedeních vynálezu je možno připravit prostředky s řízeným uvolněním účinné látky tak, že se připraví matrice, opatřená povlakem pro řízené uvolnění, tak jak byl svrchu popsán. Pro účely vynálezu je možno využít také matrice s řízeným uvolněním, která umožní rozpouštění opioidní látky in vitro ve výhodném rozmezí dávek a z níž se tato látka uvolní způsobem, závislým nebo nezávislým na hodnotě pH. Materiály pro tvorbu takové matrice budou převážně záviset na předpokládaném způsobu tvorby této matrice.

Matrice může kromě opioidní analgetické látky a popř. COX-2 obsahovat ještě následující složky:

Hydrofilní a/nebo hydrofobní materiály, jako gumy, ethery celulózy, akrylové pryskyřice, materiály bílkovinné povahy apod. Matrice může obsahovat jakékoliv přijatelné hydrofobní nebo hydrofilní materiály, při jejichž použití je možno zajistit řízené uvolnění účinné látky a které tají nebo měknou tak, aby bylo možno k výrobě matrice použít vytlačování.

Poživatelné, substituované nebo nesubstituované uhlovodíky s dlouhým řetězcem o 8 až 50, s výhodou 12 až 40 atomech uhlíku, jako mastné kyseliny, mastné alkoholy, glycerylestery mastných kyselin, minerální a rostlinné oleje a vosky, stearylalkohol a polyalkylenglykoly.

- 18CZ 299283 B6

Z těchto polymerů jsou výhodné akrylové polymery, zvláště Eudragit RSPO, ethery celulózy, zvláště hydroxyalkylcelulózy a karboxyalkylcelulózy. Lékové formy pro perorální podání mohou obsahovat 1 až 80 % hmotnostních alespoň jednoho hydrofilního nebo hydrofobního materiálu.

V případě, že hydrofobním materiálem je uhlovodík, má tento uhlovodík s výhodou teplotu tání v rozmezí 25 až 90 °C. Z uhlovodíku s dlouhým řetězcem jsou výhodné zejména alifatické mastné alkoholy. Lékové formy pro perorální podání mohou obsahovat až 60 % hmotnostních nejméně jednoho poživatelného uhlovodíku s dlouhým řetězcem.

S výhodou obsahuje léková forma až 60 % hmotnostních nejméně jednoho polyalkylenglykolu.

Hydrofobní materiál se s výhodou volí ze skupiny, tvořené alkylcelulózou, polymery a kopolymery akrylové a methakrylové kyseliny, šelakem, zeinem, hydrogenovaným ricinovým olejem, hydrogenovaným rostlinným olejem, použít je možno také směs těchto látek. V některých výhodných provedeních vynálezu je hydrofobním materiálem farmaceuticky přijatelný akrylový polymer, např. ze skupiny kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, kopolymeiy methylmethakrylátu, ethoxyethylmethakryláty, kyanoethylmethakryláty, polyakrylové a polymethakrylové kyseliny, kopolymery alkylamidu a kyseliny methakrylové, polymethylmethakryláty, polymethakryláty, kopolymery polymethylmethakrylátu, polyakrylamidy, kopolymery aminoalkylmethakrylátu, anhydridy polymethakrylových kyselin a kopolymeiy glycidylmethakrylátu.

Výhodnými hydrofobními materiály jsou materiály, nerozpustné ve vodě s více nebo méně vyjádřenou hydrofilní a/nebo hydrofobní povahou. Použitelné hydrofobní materiály mají s výhodou teplotu tání v rozmezí 30 až 200 a zvláště 45 až 90 °C. Z hydrofobních materiálů je možno uvést přírodní nebo syntetické vosky, mastné alkoholy, jako laurylalkohol, myristylalkohol, stearylalkohol, cetyl alkohol nebo s výhodou cetostearylalkohol, mastné kyseliny včetně jejich esterů, mono-, di- a triglyceridy mastných kyselin, hydrogenované tuky, uhlovodíky, normální vosky, kyselinu stearovou, stearylalkohol a hydrofobní a hydrofilní materiály s uhlovodíkovým základním řetězcem. Z vhodných vosků lze uvést včelí vosk, ricinový vosk a karnaubový vosk. Pro účely vynálezu jsou voskovité látky definovány jako jakékoliv materiály, které jsou pevné při teplotě místnosti a mají teplotu tání v rozmezí 30 až 100 °C.

Vhodné hydrofobní materiály, použitelné pro účely vynálezu zahrnují substituované nebo nesubstituované uhlovodíky s dlouhým řetězcem o 8 až 50, s výhodou 12 až 40 atomech uhlíku, jako mastné kyseliny, mastné alkoholy, glycerylestery mastných kyselin, minerální a rostlinné oleje a přírodní a syntetické vosky. Výhodné jsou zejména poživatelné uhlovodíky s teplotou tání v rozmezí 25 až 90 °C. Z materiálů s uhlovodíkovým řetězcem jsou výhodné také alifatické alkoholy. Lékové formy pro perorální podání mohou obsahovat až 60 % hmotnostních nejméně jednoho uhlovodíku s dlouhým řetězcem.

S výhodou obsahuje matrice kombinaci dvou nebo většího počtu hydrofobních materiálů. V případě, že se užije další hydrofobní materiál, volí se tento materiál s výhodou z přírodních a syntetických vosků, mastných kyselin, mastných alkoholů a směsí těchto látek. Jako příklady je možno uvést včelí vosk, kamaubový vosk, kyselinu stearovou a stearylalkohol. Je však možno zásadně použít i jakékoliv jiné látky svrchu uvedeného typu.

Zvláště vhodná matrice obsahuje alespoň ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu, alespoň jeden alifatický alkohol o 12 až 36, s výhodou 14 až 22 atomech uhlíku a popř. alespoň jeden polyalkylenglykol. Jako hydroxyalkylcelulóza se s výhodou užije materiál, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a zvláště hydroxyethylcelulóza. Použité množství nejméně jedné hydroxyalkylcelulózy v lékové formě pro perorální podání bude mimo jiné určováno požadovanou rychlostí uvolnění opioidní látky. Alespoň jedním alifatickým alkoholem může být např. laurylalkohol, myristylalkohol nebo stearylalkohol. Ve zvláště výhodném provedení je alifatickým alkoholem cetylalkohol nebo cetostearylalkohol. Množství tohoto alifatického alkoholu v lékové formě pro perorální podání

- 19CZ 299283 B6 bude opět určováno požadovanou rychlostí uvolnění opioidní látky. Bude také záviset na tom, zda léková forma obsahuje alespoň jeden polyalkylenglykol. V případě, že léková forma polyalkylenglykol neobsahuje, bude s výhodou obsahovat 20 až 50 % hmotnostních alespoň jednoho alifatického alkoholu. V případě, že léková forma alespoň jeden polyalkylenglykol obsahuje, bude tato forma obsahovat alifatický alkohol a polyalkylenglykol v celkovém množství 20 až 50 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost lékové formy.

V jednom z možných provedení určuje poměr alespoň jedné hydroxyalkylcelulózy nebo akrylové pryskyřice k nejméně jednomu alifatickému alkoholu a/nebo polyalkylenglykolu do značné míry rychlost uvolnění opioidní látky z výsledného prostředku. Poměr alespoň jedné hydroxyalkylcelulózy k nejméně jednomu alifatickému alkoholu a/nebo polyalkylenglykolu, by se měl pohybovat v rozmezí 1:2 až 1:4, zvláště v rozmezí 1:3 až 1:4.

Jako polyalkylenglykol je možno použít polypropylenglykol nebo s výhodou polyethylenglykol. Průměrná číselná molekulová hmotnost takového polyalkylenglykolu se s výhodou pohybuje v rozmezí 1000 až 15 000 a zvláště v rozmezí 1500 až 12 000.

Další vhodná matrice pro řízené uvolnění účinné látky může obsahovat alkylcelulózu, zvláště ethylcelulózu, alifatický alkohol o 12 až 36 atomech uhlíku a popř. polyalkylenglykol.

V dalším výhodném provedení obsahuje matrice farmaceuticky přijatelnou kombinaci nejméně dvou hydrofobních materiálů.

Kromě svrchu uvedených složek může matrice s řízeným uvolněním obsahovat také vhodné množství jiných materiálů, jako jsou ředidla, kluzné látky, pojivá, látky, napomáhající granulaci, barviva, látky pro úpravu chuti a podobné pomocné látky, jejichž použití je ve farmaceutickém průmyslu běžné.

Způsob výroby částic matrice

Aby bylo možno usnadnit přípravu pevných lékových forem pro řízené uvolnění účinných látek, je možno použít jakýkoliv známý způsob výroby takové matrice. Matrici je možno připravit např. tak, že se (a) vytvoří granulát, obsahující nejméně jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu a opioidní látku nebo její sůl, (b) granulát s obsahem hydroxyalkylcelulózy se smísí s alespoň jedním alifatickým alkoholem o 12 až 36 atomech uhlíku a (c) popř. se granulát lisuje nebo jinak zpracuje na požadovaný tvar Granulát se s výhodou připraví granulaci hydroxyalkylcelulózy a opioidní látky za vlhka při použití vody. Ve zvláště výhodném provedení tohoto postupu se užije pro tuto granulaci voda v množství 1,5 až 5, zvláště 1,75 až 3,5násobku suché hmotnosti opioidní látky.

Podle ještě dalšího možného provedení se přidává do směsi sféronizační činidlo tak, aby bylo možno připravit matrici s přibližně kulovitými částicemi. Výhodná je zvláště mikrokrystalická celulóza. Vhodným typem mikrokrystalické celulózy je např. materiál, dodávaný pod názvem Avicel PH 101 (FMC Corporation). V tomto provedení mohou sféroidní částice kromě účinné látky a sféronizačního činidla obsahovat také pojivo. Vhodným pojivém jsou např. ve vodě rozpustné polymery s nízkou viskozitou, jejichž použití ve farmaceutickém průmyslu je známé. Výhodná je zejména ve vodě rozpustná hydroxyalkylcelulóza s krátkým alkylovým řetězcem, jako hydroxypropylcelulóza. Sféroidní částice mohou obsahovat také ve vodě nerozpustný polymer, zvláště akrylový polymer nebo kopolymer, např. kopolymer methakrylové kyseliny a ethylakrylátu nebo ethylcelulózu. V těchto provedeních bude povlak pro řízené uvolnění obvykle obsahovat hydrofobní materiál, jako (a) vos k jako takový nebo ve směsi s mastným alkoholem, nebo (b) šelak nebo zein.

-20CZ 299283 B6

Matrice, získaná vytlačováním taveniny

Matrici pro zpomalené uvolnění je možno připravit také granulací z taveniny nebo vytlačováním matrice v roztavené formě. Granulace z taveniny zahrnuje obvykle roztavení obvykle pevného hydrofobního materiálu, např. vosku s následným smísením s práškovým materiálem. Aby bylo možno získat lékovou formu s řízeným uvolněním, může být zapotřebí přidat další hydrofobní látku, jako ethylcelulózu nebo ve vodě nerozpustný akrylový polymer do taveniny voskovitého hydrofobního materiálu. Příklady matric, připravených tímto způsobem je možno nalézt v US 4 861 598.

Přídatný hydrofobní materiál může být tvořen jednou nebo větším počtem ve vodě nerozpustných voskovitých termoplastických materiálů, popř. ve směsi s dalšími voskovitými termoplastickými látkami, které jsou méně hydrofobní než první použitá látka. Aby bylo možno dosáhnout stálé rychlosti uvolnění, měly by být jednotlivé voskovité látky v lékové formě v podstatě nedegradovatelné a nerozpustné v prostředí žaludku a tenkého střeva v průběhu počáteční fáze uvolnění. Použitelné ve vodě nerozpustné voskovité látky mají rozpustnost ve vodě nižší než v hmotnostním poměru 1:5000.

Kromě svrchu uvedených složek může matrice pro řízené uvolnění obsahovat také vhodná množství jiných materiálů, jako jsou ředidla, kluzné látky, pojivá, látky pro usnadnění granulace, barviva, látky pro úpravu chuti a jiné běžné pomocné látky, užívané ve farmaceutickém průmyslu. Množství těchto dalších materiálů má zásadně být dostatečné k dosažení požadovaného účinku.

Kromě svrchu uvedených složek může matrice tohoto typu obsahovat ještě příslušná množství jiných materiálů, tak jak byly tyto materiály svrchu uvedeny v množství až 50 % hmotnostních, vztaženo na částicovou matrici.

Jako specifické příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a pomocných látek, použitelných pro výrobu lékových forem pro perorální podání je možno uvést materiály, uvedené v souhrnné publikaci Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association 1986. Matrice s větším počtem částic, připravená vytlačováním

Příprava vhodné matrice tohoto typu může zahrnovat smísení opioidní analgetické látky s nejméně jedním hydrofobním materiálem a s výhodou ještě dalším hydrofobním materiálem k získání homogenní směsi. Tato homogenní směs se pak zahřeje alespoň na teplotu měknutí, dostatečnou pro vytlačování materiálu. Výsledná homogenní směs se pak vytlačuje ve formě provazců. Materiál se s výhodou zchladí a rozřeže na větší počet částic známým způsobem. Získané částice se pak rozdělí na jednotlivé dávky. Vytlačený materiál má s výhodou průměr 0,1 až 5 mm a při jeho použití je možno zajistit zpomalené uvolnění účinné látky v průběhu 8 až 24 hodin.

Matrici tohoto typuje možno připravit také tak, že se hydrofobní materiál vloží přímo do vytlačovacího zařízení, přidá se účinná látka a popř. pojivo a vzniklá homogenní směs se zahřeje a vytlačuje ve formě provazců, které se pak zchladí a rozdělí na částice s délkou 0,1 až 12 mm a tyto částice se pak rozdělí na jednotlivé dávky. Tímto způsobem je možno dosáhnout kontinuálního způsobu výroby matrice.

Průměr otvoru vytlačovacího zařízení je možno upravovat a tak měnit tloušťku vytlačovaných provazců. Mimo to nemusí být otvor vytlačovacího zařízení kruhový, může být pravoúhlý, elipsovitý nebo může mít jakýkoliv jiný tvar. Vystupující materiál je možno dělit na částice řezacím zařízením ve formě horkého drátu, nože apod.

Vytlačený materiál s velkým množstvím částic je možno zpracovat na granulát, sféroidní částice nebo pelety v závislosti na tvaru výstupního otvoru vytlačovacího zařízení. Pro účely vynálezu

-21 CZ 299283 B6 tedy matrice s velkým počtem částic, připravená vytlačováním roztaveného materiálu znamená velké množství jednotek, s výhodou přibližně podobné velikosti a/nebo tvaru s obsahem jedné nebo většího počtu účinných látek a jedné nebo většího počtu pomocných látek, s výhodou obsahující hydrofobní materiál, tak jak již bylo svrchu popsáno. Částice mohou mít velikost v rozmezí 0,1 až 12 mm, pokud jde o délku částice, průměr se pohybuje v rozmezí 0,1 až 5 mm. Mimo to mohou mít vytlačené částice jakýkoliv geometrický tvar v uvedeném rozmezí. Vytlačený materiál je možno jednoduchým způsobem pouze rozřezat na částice požadované délky a tyto částice pak rozdělit na jednotlivé dávky bez sféronizačního stupně.

Vjednom z výhodných provedení se připravuje léková forma pro perorální podání tak, že se ío částice, vyrobené vytlačováním taveniny uloží do kapsle. Je možno použít např. želatinové kapsle, do nichž se uloží částice matrice v množství, dostatečném pro dosažení požadované účinné dávky, želatinová matrice se při styku s žaludeční šťávou rozpustí.

Podle dalšího výhodného provedení je možno vhodné množství vytlačeného materiálu slisovat na tabletu pro perorální podání při použití běžného tabletovacího zařízení. Způsob výroby tablet i? lisováním nebo odléváním a způsob výroby kapslí z tvrdé nebo měkké želatiny a pilulek jsou rovněž uvedeny v souhrnné publikaci Remingtons Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593, 1980.

Podle dalšího výhodného provedení je možno vytlačený materiál zpracovat na tablety způsobem podle US 4 957 681 (Klimesch a další).

Matrici, zpracovanou na větší množství částic nebo na tablety, je možno povlékat neboje možno ještě dále povlékat želatinové kapsle, může při tom jít o svrchu uvedený povlak pro zpomalené uvolnění účinné látky. Povlaky tohoto typu s výhodou obsahují dostatečné množství hydrofobního materiálu, kterým se zajistí přírůstek hmotnosti v rozmezí 2 až 30 %, přestože je možno použít i vyšší hmotnosti povlaku v závislosti na fyzikálních vlastnostech použité opioidní analge25 tické látky a na požadované rychlosti jejího uvolnění.

Lékové formy podle vynálezu, připravené vytlačováním taveniny, mohou dále zahrnovat kombinace většího počtu částic, připravených vytlačováním z taveniny s obsahem jedné nebo většího počtu účinných látek při uložení těchto materiálů do kapslí. Léková forma může dále obsahovat ještě určitý podíl účinné látky pro okamžité uvolnění k dosažení rychlého léčebného účinku. Podíl účinné látky pro okamžité uvolnění je možno do želatinové kapsle uložit ve formě oddělených pelet nebo je možno tento podíl účinné látky uložit na povrch částic ve formě povlaku po přípravě lékové formy s řízeným uvolněním. Léková forma podle vynálezu může také obsahovat kombinaci většího počtu částic ve formě kuliček s řízeným uvolněním a ve tvaru nepravidelných částic pro dosažení požadovaného účinku.

Lékové formy podle vynálezu s výhodou pomalu uvolňují účinnou látku např. po požití a vystavení vlivu žaludeční šťávy a pak střevní šťávy. Profil uvolnění v případě prostředků, připravených vytlačením taveniny, je možno měnit např. změnami množství hydrofobního materiálu, který uvolnění zpomaluje, změnami množství změkčovadla relativně k hydrofobnímu materiálu, zařazením dalších složek nebo pomocných látek, změnami způsobu výroby těchto lékových forem apod.

Podle dalších provedení vynálezu je možno připravit materiál vytlačováním z taveniny bez účinných látek, které se pak k vytlačenému materiálu přidají. Prostředky tohoto typu budou obsahovat účinnou látku ve směsi s vytlačeným materiálem matrice a směs bude tabletována za vzniku lékové formy s pomalým uvolněním účinné látky. Prostředky tohoto typu mohou být výhodné např. v případě, že použitá účinná látka je citlivá na teplotu, kterou je nutno použít pro změkčení hydrofobního materiálu nebo jiného materiálu, zpomalujícího uvolnění účinné látky.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

- 22 CZ 299283 B6

Přímé srovnání kompetitivních antagonistických vlastností naltrexonu při jeho současném podání s různými opioidními látkami až dosud nebylo provedeno. Byly však provedeny zkoušky závislosti účinku na dávce pro vyhodnocení vlastností antagonistů opioidních látek u nemocných po podání heroinu nebo morfinu. Obecně je možno uvést, že při předběžném podání 50 mg naltrexonu 24 hodin před podáním 25 mg heroinu nitrožilně, je možno úplně blokovat, nebo podstatně snížit účinky opioidní látky, jak je uvedeno v publikacích Gonzalez, J. P., Brogden, R. N., Naltrexon: A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence, Drugs 1988,35: 192-213, Resnick, R. R., Valavka, J., Freedman, A. M., Thomas, M., Studies of EN-1639A (Naltrexone):

ío A New Narcotic Antagonist, Am. J. Psychiatry, 1974, 131: 646-650.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

V příkladu 1 byly provedeny náhodné slepé zkoušky s jednotlivými dávkami naltrexonu, jako kontrola bylo podáváno placebo, byla použita čtyřcestná zkřížená zkouška pro zjištění, zda je možno podáním roztoku 6,4 mg naltrexonu perorálně blokovat agonistické vlastnosti 15 mg hydrokodonu u 6 normálních zdravých žen jako dobrovolníků. Do zkoušky byly zahrnuty pouze ženy, vzhledem ktomu, že při předchozích pozorováních bylo zjištěno, že ženy jsou citlivější na agonistické účinky opioidních látek než muži. Čtyři možnosti podávání byly HYIR/APAP (2 tablety hydrokodonu 7,5 mg a acetaminophenu 750 mg, Vicodin ES^R) a perorální roztok 3,2 mg naltrexonu, HYIR/APAP (2krát 7,5 mg) a perorální roztok 6,4 mg naltrexonu, pro srovnání tablety HYIR (2krát 750 mg Trilisate) a perorální roztok naltrexonu (placebo) a tablety HYIR/APAP (2 tablety Vicodinu ES) a perorální roztok naltrexonu (placebo). Všechny pokusy byly prováděny nalačno. Mezi jednotlivými dávkami byla ponechána doba 48 hodin k vyprchání účinku. Osoby byly náhodně rozděleny pro jednotlivé sledy pokusů. Pokusné osoby přicházely do pokusného zařízení večer před první dávkou a zůstaly v tomto zařízení až do 24 hodin po poslední dávce. Pro bezpečnost byly okamžitě uváděny nepříznivé účinky, příznaky ohrožující život, abnormální laboratorní hodnoty nebo fyzické pocity a výsledky ECG. Byly také stanoveny farmakodynamické parametry včetně průměru zornic a vyplnění dotazníku, týkajícího se pociťovaných účinků.

Podávání účinných látek

Účinné látky byly podávány ve čtyřech směsích.

Hydrokodon - tablety pro okamžité uvolnění 2 x 7,5 mg a roztok 3,2 mg naltrexonu pro perorální podání, hydrokodon - tablety pro okamžité uvolnění 2 x 7,5 mg a roztok 6,4 mg naltrexonu pro perorální podání, hydrokodon - srovnávací tablety pro okamžité uvolnění a místo naltrexonu perorální roztok placeba, místo hydrokodonu placebo pro okamžité uvolnění 2 x 7,5 mg a místo naltrexonu perorální roztok placeba.

Zkoumané produkty

Produkty, které byly při těchto zkouškách vyhodnocovány, zahrnují Vicodin ES (hydrokodon bitartrát 7,5 mg a acetaminophen 750 mg, Knoll Pharmaceuticals), Trilisate (cholinmagnesiumtrisalicylát 750 mg, Purdue Frederick) pro srovnání a práškový naltrexon. Vicodin ES byl vybrán k provedení pokusu vzhledem k tomu, že bylo předpokládáno, že obsažený acetaminophen nemá žádný vliv na centrální nervový systém ani na průměr zornice. Trilisate byl vybrán pro srovnání,

-23 CZ 299283 B6 protože jeho vzhled je podobný vzhledu Vicodinu ES a mimo to nemá žádný vliv na centrální nervový systém ani na průměr zornic. Práškový naltrexon byl vybrán místo tabletových prostředků (Revia 50 mg DuPont) pro zpřesnění při přípravě roztoku pro perorální podání. Odborný pracovník vytvořil roztok pro perorální podání z práškového naltrexonu ve sterilním prostředí při použití běžných farmaceutických postupů. Pro výrobu roztoku byl použit naltrexon firmy Mallinckrodt Chemical. Jednotlivé zásobní roztoky naltrexonu byly připraveny při použití modifikovaného postupu podle publikace Tsang BK, Holtsman, R., Room Temperature Stability of Líquid Naltrexone, Anesthesiology 1995, 83: A864, méně než 60 minut před každou dávkou byl připraven zásobní roztok naltrexonu navážením 32 mg a 64 mg práškového naltrexonu. Každý z těchto podílů byl rozpuštěn v 50 ml destilované vody a 50 ml jednoduchého sirupu v konečném objemu 100 ml. Koncentrace výsledných roztoků byla 0,32 mg/ml a 0,64 mg/ml. Tyto koncentrace dovolovaly použít tentýž objem 10 ml roztoku s obsahem naltrexonu pro perorální podání při každé dávce. Placebo místo perorálně podávaného roztoku naltrexonu bylo připraveno ve stejném nosném prostředí. Mimo to byl přidán denatonium benzoát, Bitterguard jako látka s hořkou příchutí, aby bylo dosaženo podobné chuti, jakou má roztok naltrexonu.

Farmakodynamická měření

a. Průměr zornic - měření pupillometrem

Měření průměru zornic bylo prováděno pomocí kamery Polaroid CU-5 s čočkou s průměrem 75 mm a zabudovaným elektronickým bleskem při použití filmu Polacolor ER 669.12. Tento postup je bezpečným a přesným způsobem stanovení průměru zornic, srovnatelným postupem je pouze pupillometrie při použití infračerveného záření, která je však nákladnější a pracnější. Při použití fotoaparátu je možno změřit průměr zornice s přesností 0,1 mm, jak je popsáno v publikaci Czamecki, J. S., Pilley, S. F., Thompson, H. S., The Use of Photography in the Clinical Evaluation of Unequal Pupils, Canad. J. Ophthal. 1979, 14: 297-302.

Průměr zornic byl měřen následujícím způsobem: fotoaparát byl modifikován překrytím dvou malých úseků kruhového blesku v poloze, odpovídající na ciferníku 3 až 9 hodinám, takže odraz blesku na rohovce nepřekrýval horizontální okraj zornice. Fotoaparát byl uložen před obličej pozorované osoby v rámu, vzdáleném 7,5 cm od laterálního okraje očnice tak, aby oči byly uloženy v horní části pole. Osoba byla vyzvána, aby se dívala těsně nad fotoaparát a fixovala pohled na vzdálený předmět, jehož pozorování nevyvolává akomodaci a tím se snižuje příslušný reflex, při němž by mohlo dojít ke zúžení zornice. Pak byla pořízena fotografie. Všechny fotografie byly provedeny při stálém okolním osvětlení. Latence pohybu zornic byla taková, že blesk neovlivnil průměr zornic. K tonické konstrikci zornic působením blesku docházelo, avšak tento jev neměl dlouhé trvání a nerušil tedy další měření, prováděná v tomto pokusu, jak je popsáno v publikaci Smith, S. A., Dewhist, R. R., A Single Diagnostic Test for Pupillary Abnormality in Diabetic Autonomie Neuropathy, Diabetíc Medicine 1988, 3: 38—41. Po vyvolání po dobu přibližně 1 minuta v závislosti na teplotě okolí je tímto způsobem možno získat fotografii střední části obličeje pokusné osoby v poměru 1:1, přičemž zornice se nacházejí v horní části fotografie. Pak je možno změřit horizontální průměr zornic při použití jednoduchého zvětšení na síť, kalibrovanou po 0,1 mm. Pro měření průměru zornice bylo použito vždy pouze levé oko v každém měření, jehož doba byla zaznamenána do protokolu.

b. Modifikovaný dotazník na účinky látek

Byl připraven dotazník, který je modifikací dotazníku, užitého v publikaci Jasinski, D. R., Assesment of the Abuse Potential of Morphine-Like Drugs (methods ušed in man), Drug Addiction I (Martin, W. R., ed.), 1997: 197-258, Springer-Verlag, New York a Preson, K. L., Jasinski, D. R., Těsta, M., Abuse Potential and Pharmacological Comparison of Tramadol and Morphine., Drug and Alcohol Dependence 1991,27: 7-17, který má 22 otázek. Modifikovaný dotazník zahrnoval 10 otázek a týkal se doby 10 minut před odběrem krve. Šlo o to, získat příznaky, odpovídající účinku opioidní látky. Bylo použito následujících otázek: 1) Cítíte jakékoliv účinky podané látky?, 2) Cítíte svědění na pokožce?, 3) Cítíte se uvolněný?, 4) Cítíte se

-24CZ 299283 B6 spavý?, 5) Cítíte se opilý?, 6) Cítíte se nervózní?, 7) Cítíte se plný energie?, 8) Potřebujete se vymluvit?, 9) Je vám špatně od žaludku?, 10) Točí se vám hlava? Pokusná osoba vyhodnotí každou otázku pomocí vertikální čáry na stupnici s délkou 100 mm, přičemž na jednom konci je odpověď „vůbec ne“ a na druhém konci odpověď, odpovídající velmi silnému účinku v uvedeném smyslu.

Rozměr levé zornice byl měřen 30 minut před podáním účinné dávky pro zjištění základní hodnoty a pak 0,5, 1, 2, 4, 6, 9 a 12 hodin po podání účinné dávky a současně osoba provedla hodnocení podle svrchu uvedeného modifikovaného dotazníku na pociťovaný účinek, MSDEQ rovněž po 0,15, 1, 2, 4, 6, 9 a 12 hodin po podání dávky.

Oddělené grafy pro všech 11 výsledků, tzn. pro odpovědi na dotazník i pro průměr zornice byly vyhodnoceny ke stanovení účinné dávky naltrexonu pro kombinaci s hydrokodonem.

Vedlejší účinky byly účinky, obvykle spojené s podáváním opioidních analgetik a většinou byly hodnoceny jako mírné. Nebyly zaznamenány žádné závažné účinky, které by vyvolaly vyřazení pokusné osoby ze studie z těchto důvodů.

Výsledky jsou uvedeny na obr. 1 a 2.

Na obr. 1 je znázorněna antagonizace účinků, vyvolaných hydrokodonem působením naltrexonu podle stupnice VAS. Z výsledků vyplývá, že existuje závislost účinku naltrexonu na jeho dávce. Při zvyšování dávky naltrexonu klesaly projevy účinku hydrokodonu při hodnocení systémem VAS. Dávka 6,4 mg naltrexonu antagonizovala účinky dávky 15 mg hydrokodonu ve větším rozsahu než dávka 3,2 mg naltrexonu. Opioidní účinek hydrokodonu nebyl dávkou 6,4 mg naltrexonu úplně blokován. Na obr. 2 je znázorněna antagonizace smrštění zornice po hydrokodonu působením naltrexonu. Také v tomto případě je možno pozorovat závislosti účinku naltrexonu na jeho dávce. Při zvýšení dávky naltrexonu dochází k méně vyjádřenému smrštění zornice u pokusných osob, jimž bylo podáno 15 mg hydrokodonu. Dávka 6,4 mg naltrexonu antagonizovala smrštění zornice, vyvolané podáním hydrokodonu ve větší míře než dávka 3,2 mg naltrexonu. Dávkou 6,4 mg naltrexonu však nebylo smrštění zornice po hydrokodonu úplně blokováno. K. nejmenší míře smrštění zornice došlo po podání placeba. K největšímu smrštění naopak došlo při podání hydrokodonu a placeba místo naltrexonu.

Příklad 2

V tomto příkladu byla provedena náhodným způsobem zkřížená slepá zkouška pro vyhodnocení poměru perorálně podaného naltrexonu a perorálně podaného hydrokodonu, při němž by byly co nejvíce sníženy účinky opioidní látky. Pokus byl prováděn na normálních zdravých ženách. Do pokusu bylo zařazeno 21 žen, 16 z nich pokus dokončilo. Bylo zkoušeno 10 kombinací, a to HYIR/APAP (2 tablety hydrokodonu 7,5 mg a acetaminophenu 750 mg v tabletě, Vicodin ES), s následujícími dávkami perorálně podaného roztoku naltrexonu: 0,4mg/10ml, 0,8mg/10ml, l,6mg/10ml, 3,2mg/10ml, 4,8mg/10ml, 6,4mg/10ml, 9,6mg/10ml, 12,8mg/10ml a placebo ve formě roztoku, mimo to byly použity pro srovnání tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu, (2krát 750 mg Trilisate), spolu s roztokem placeba místo naltrexonu. Všechny léky byly podávány na lačno. Mezi jednotlivými dávkami byl zachován interval 48 hodin pro vyprchání účinku. Pokusné osoby byly náhodně rozděleny pro pořadí jednotlivých pokusů do skupin. Pokusné osoby se dostavily do zařízení večer před první dávkou a zůstaly v něm do doby 24 hodin po poslední dávce. Pro bezpečnost byly zaznamenávány údaje o nepříznivých účincích, abnormálních laboratorních hodnotách, abnormálních fyzických projevech a výsledky ECG. Byly měřeny koncentrace hydrokodonu, naltrexonu a 6-beta-naltrexolu v krevní plazmě a byly vypočítány a analyzovány farmakokinetické údaje. Mimo to byly stanoveny ještě farmakodynamické parametry na základě měření průměru zornic a výsledků modifikovaného dotazníku.

-25 CZ 299283 B6

Dávkování

Při pokusech bylo použito následujících dávek jednotlivých účinných látek:

Srovnávací tablety hydrokodonu s okamžitým uvolněním nebo placebo byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo placeba přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo bylo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.

Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku placeba přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.

Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 0,4 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.

Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 0,8 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.

Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 1,6 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.

Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 3,2 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.

Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 4,8 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.

Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 6,4 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.

Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 9,6 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.

Tablety s okamžitým uvolněním hydrokodonu (2krát 7,5 mg) byly podávány spolu s 10 ml roztoku naltrexonu pro perorální podání nebo roztoku 12,8 mg přibližně v 8 hodin ráno po 8 hodinách na lačno v pokusech 1 až 10. První jídlo podáno až za další 4 hodiny po podání dávky.

Období na lačno trvalo 8 hodin před podáním dávky a 4 hodiny po ní každý den. 30 minut před podáním dávky byl odebrán vzorek krve pro stanovení hydrokodonu, naltrexonu a 6-betanaltrexolu v plazmě, pak byl odebrán vzorek ještě po 0,5, 1, 2, 4, 6 a 9 hodinách po podání dávky. Všechny vzorky byly odebrány v době ± 2 minuty od uvedené doby. Měření farmakodynamických parametrů bylo provedeno těsně před odebráním krve, obvykle 30 minut před podáním dávky a pak v době 0,5, 1,2, 4, 6 a 9 hodin po podání dávky.

Bezprostředně před obdobím pro podání dávek bylo připraveno 8 zásobních roztoků naltrexonu tak, že bylo naváženo 4, 8, 16, 32, 48, 64, 96 a 128 mg práškového naltrexonu. Každý z uvedených podílů byl rozpuštěn ve směsi 50 ml destilované vody a 50 ml jednoduchého sirupu. Výsledných 100 ml roztoku obsahovalo naltrexon v množství 0,04, 0,08, 0,16, 0,32, 0,48, 0,96,

-26CZ 299283 B6

1,28 mg/ml. Tyto koncentrace dovolovaly použitý téhož objemu 10 ml roztoku naltrexonu při podání každé dávky. Roztok placeba místo naltrexonu byl připraven ve stejném nosném prostředí za přidání práškového prostředku Bitterguard k dosažení podobné chuti, jakou má účinná látka. Měření farmakodynamických údajů

Farmakodynamická měření v příkladu 2 byla prováděna stejným způsobem jako svrchu v příkladu 1.

Na obr. 3 a 4 jsou znázorněny výsledky, pokud jde o účinek použitých dávek podle systému VAS a o průměr zornic v průběhu času. Obecně je možno uvést, že jednotlivá dávka směsi hydrokodonu pro okamžité podání s acetaminophenem, HY1R/APAP se zvyšujícími se dávkami naltrexonu v rozmezí 0 až 12,8 mg měla za následek celkové snížení účinku opioidní látky včetně smrštění zornice. Na obr. 5 a 6 jsou znázorněny odpovídající maximální výsledky pro účinek v systému VAS při ± 95 % Cl a pro minimální průměr zornice ± 95 % Cl pro logaritmus každé dávky naltrexonu. Z výkresů je zřejmá závislost odpovědi na dávce, která je vyšší v případě průměru zornice než v případě ostatních účinků.

Z výsledků je zřejmé, že již při použití 0,4 mg naltrexonu dochází ke snížení farmakologických účinků použité dávky hydrokodonu. Přibližně 0,4 mg naltrexonu však antagonizuje 15 mg hydrokodonu jen v malé míře. Při dávkách naltrexonu vyšších než 0,4 mg se stále snižuje účinek podané dávky hydrokodonu.

Nepříznivé vedlejší účinky byly obdobné jako obvykle při podání opioidních látek a většinou byly hodnoceny jako mírné. Celkem 5 žen z21 přerušilo pokus, 3 žních pokus přerušily pro nepříznivé účinky. Přitom u 2 z těchto osob nebyly tyto účinky hodnoceny jako závažné. U jedné ženy se vyvinula anémie, hodnocená jako závažná a vyžadující léčení podáváním železa. U jiných 2 žen došlo k přerušení pokusu z toho důvodu, že podle ošetřujícího lékaře byly zjištěny další informace, které nedovolovaly pokračování pokusu.

Obecně je možno uvést, že při podání jednotlivé dávky 15 mg hydrokodonu s okamžitým uvolněním se zvyšujícími se dávkami naltrexonu ve formě roztoku pro perorální podání v rozmezí dávek 0 až 12,8 mg dochází k celkovému snížení účinků opioidních látek a ke zvětšení průměru zornice.

Příklad 3

Příklad 3 popisuje pokus, při němž se vyhodnocuje důsledek odnětí účinné látky u dobrovolníků, závislých na morfinu, jimž byl podán hydrokodon ve formě tablet s okamžitým uvolněním a naltrexon v roztoku pro perorální podání. Šlo o jednoduchou slepou zkoušku s podáním jednotlivé dávky nebo placeba při zvyšující se dávce naltrexonu u osob, fyzicky závislých na opioidních látkách. Do pokusu bylo zařazeno 5 osob, závislých na opioidních látkách podle stanovení při podání prostředku Narcan. Byly rovněž stanoveny indexy závažnosti závislosti a další parametry. Osoby v současné době nebyly léčeny na svou závislost a léčení nevyhledávaly. Aby bylo možno vyhodnotit vyvolané abstinenční příznaky po současném podání hydrokodonu s okamžitým uvolněním a naltrexonu, byla zvolena dávka 30 mg hydrokodonu pro okamžité uvolnění. Jde o dávku, která se běžně podává u nemocných na začátku léčení opioidními látkami. Relativní analgetická účinnost hydrokodonu je podobná účinnosti oxykodonu a při perorálním podání má přibližně dvojnásobný účinek než morfin.

Průběh pokusu

Pokusným osobám byly podány následující kombinace:

Hydrokodon/acetaminophen s okamžitým uvolněním HYIR/APAP, tablety 30 mg (Lortab 3x10 mg) a současně zvyšující se dávky naltrexonu v roztoku pro perorální podání, byly použity dávky 0, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg a 2,0 mg.

-27CZ 299283 B6

Hydrokodon/acetaminophen s okamžitým uvolněním HYIR/APAP, tablety 30 mg (Lortab x 10 mg) a perorálně podávaný roztok placeba místo naltrexonu. Roztok placeba i roztoky naltrexonu byly připravovány stejně jako v příkladech 1 a 2.

Pokusné osoby byly stabilizovány po dobu pěti dnů podáváním 15 mg morfinsulfátu nitrosvalově v pravidelných intervalech denně v 6 a 10 hodin dopoledne a ve 4 a 10 hodin odpoledne. Použitá dávka 15 mg morfinsulfátu nitrosvalově je ekvivalentní perorální dávce 30 mg hydrokodonu. Pokusné dávky byly podávány po stabilizaci v 10 hodin dopoledne a osoby byly pozorovány následujících 6 hodin. V případě, že se do 6 hodin nedostavily abstinenční příznaky, byla ve hodiny odpoledně podána dávka 15 mg morfinsulfátu. Osoby pak byly stabilizovány 48 hodin před následujícím podáním účinných látek. Po podání každé dávky 1 až 4 v případě, že nedošlo ke vzniku abstinenčních příznaků, byly pokusným osobám podány další dávky následující kombinace ve vzestupném pořadí:

Kombinace č. 1: tablety HYIR/APAP 30 mg (Lortab 3 x 10 mg) byly podány spolu s lOml perorálního roztoku placeba místo naltrexonu přibližně v 10 hodin dopoledne po 8 hodinách na lačno. První jídlo bylo podáno 4 hodiny po této dávce.

Kombinace č. 2: tablety HYIR/APAP 30 mg (Lortab 3x10 mg) byly podány spolu slOml perorálního roztoku s dávkou 0,25 mg naltrexonu přibližně v 10 hodin dopoledne po 8 hodinách na lačno. První jídlo bylo podáno 4 hodiny po této dávce.

Kombinace č. 3: tablety HYIR/APAP 30 mg (Lortab 3x 10 mg) byly podány spolu s 10 ml perorálního roztoku s dávkou 0,5 mg naltrexonu přibližně v 10 hodin dopoledne po 8 hodinách na lačno. První jídlo bylo podáno 4 hodiny po této dávce.

Kombinace č. 4: tablety HYIR/APAP 30 mg (Lortab 3x 10 mg) byly podány spolu s lOml perorálního roztoku s dávkou 1,0 mg naltrexonu přibližně v 10 hodin dopoledne po 8 hodinách na lačno. První jídlo bylo podáno 4 hodiny po této dávce.

Kombinace č. 5: tablety HYIR/APAP 30 mg (Lortab 3x10 mg) byly podány spolu s 10 ml perorálního roztoku s dávkou 2,0 mg naltrexonu přibližně v 10 hodin dopoledne po 8 hodinách na lačno. První jídlo bylo podáno 4 hodiny po této dávce.

Krevní vzorky byly odebrány 0,5 hodin před podáním kombinace, a 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodin po podání kombinace. Průměry zornic byly měřeny pupilometrem Pupilscan a zaznamenány v mm, zaokrouhleno na nejbližší milimetr. Mezi jednotlivými pokusy byla zachována doba 48 hodin. 4 osoby pokus ukončily, 1 osoba byla z pokusu vyřazena. Jako účinek naltrexonu bylo možno pozorovat lehké abstinenční příznaky po podání dávky 1 a 2 mg.

Provádění pokusů bylo poněkud pozměněno a na dalším pokusu se účastnilo 12 pokusných osob, pokus byl proveden stejným způsobem jako svrchu, s tím rozdílem, že bylo použito vyššího podílu naltrexonu. V tomto případě byly použity dávky naltrexonu 0, 1, 2, 4 a 8 mg. Pokus ukončilo 8 osob, 4 osoby byly z pokusu vyřazeny.

U každé osoby byly sledovány obvyklé parametry a mimo to abstinenční příznaky po odnětí opioidní látky. Šlo o slzení, zívání, rýmu, pocení, třes, zvracení, husí kůži, rozšíření zornic, podrážděnost a neklid. Mimo to v některých případech docházelo ke změnám teploty, bolestem v kloubech, kostech nebo svalech, k břišním křečím, nucení na zvracení apod.

Aby bylo možno měřit subjektivní účinek kombinace uvedených látek, byly připraveny dotazníky, obdobné jako v příkladu 1. Jednotlivé osoby hodnotily následující parametry: přijatelnost kombinace, schopnost zjistit účinek kombinace, pocení, neklid, třes, slzení, husí kůže, podráždění žaludku, překrvení nosní sliznice, spavost, pocity chladu, pocity horka, bolesti ve svalech, pocit

-28CZ 299283 B6 napětí nebo relaxace, zmatenost, pocity strachu, podrážděnost, nutnost se vymluvit, pocit nemoci a další pocity, odpovídající abstinenčním příznakům. Osoby byly také pozorovány ke zjištění následujících příznaků: zívání, protahování, uvolnění, překrvení nosní sliznice a podrážděnost. Mimo to byl sledován krevní tlak, srdeční frekvence, dýchací frekvence, průměr zornic a tělesná teplota.

Údaje od pěti pokusných osob budou dále shrnuty. Na obr. 7A až 7C jsou shrnuty výsledky průměrného hodnocení subjektivního vnímání účinků hydrokodonu z dotazníku jako funkce času po podání a jako funkce dávky naltrexonu. Na obr. 7A je znázorněna schopnost pokusných osob cítit účinek hydrokodonu v přítomnosti různých dávek naltrexonu. Na obr. 7B a 7C je znázorněna příjemná nebo nepříjemná subjektivní zkušenost pokusných osob po podání hydrokodonu v přítomnosti různých dávek naltrexonu.

Na obr. 8A a 8B jsou shrnuty výsledky průměrného hodnocení účinku hydrokodonu pokusnými osobami jako funkce času po podání a jako funkce použitých dávek naltrexonu. Na obr. 8A je znázorněna přítomnost abstinenčních příznaků po podání různých dávek naltrexonu. Na obr. 8B je znázorněn subjektivní výskyt nepříjemných příznaků po použití různých dávek naltrexonu. Na obr. 9A je znázorněn vliv hydrokodonu na průměr zornic v přítomnosti různých dávek naltrexonu. Na obr. 9B je znázorněn rozsah abstinenčních účinků po odnětí hydrokodonu v přítomnosti různých dávek naltrexonu z hlediska pozorovatele.

Na obr. 10A až 10C jsou uvedeny plochy pod křivkami z obr. 7A až 7C, integrované v průběhu 6 hodin pozorování jako funkce dávky naltrexonu při 95% mezích spolehlivosti pro odpověď na použití placeba místo naltrexonu (30 mg hydrokodonu, 0 mg naltrexonu). Na obr. 10A je zřejmé, že až do dávky 8 mg naltrexonu nemizí schopnost pokusné osoby vnímat účinek hydrokodonu. Experimentálně stanovená hodnota AUC (0 až 6 hodin) pozorovaná pro každou dávku naltrexonu zcela leží v rozmezí 95% mezích spolehlivosti pro odpověď na použití placeba místo naltrexonu. Na obr. 1 OB je znázorněna hodnota AUC (0 až 6 hodin) pro příznivou zkušenost pokusných osob na podání hydrokodonu v závislosti na dávce naltrexonu. Je zřejmé, že příznivá zkušenost se snižuje od dávky, vyšší než 1 mg naltrexonu, což znamená, že experimentálně stanovená hodnota AUC (0 až 6 hodin) klesla pod 95% meze spolehlivosti pro podání placeba místo naltrexonu a přibližně 1 mg naltrexonu. Na obr. 10C je zřejmé, že nepříjemné subjektivní pocity se zvyšují od dávky 1 mg naltrexonu, což znamená, že experimentálně stanovená hodnota AUC (0 až 6 hodin) se v tomto případě zvýšila nad meze spolehlivosti 95 % pro placebo místo naltrexonu a pro 1 mg naltrexonu.

Na obr. 11A až 11C jsou znázorněny plochy pod křivkami z obr. 8A, 8B a 9A, integrované v průběhu 6 hodin pozorování jako funkce použité dávky naltrexonu a znázorněny jsou také 95% meze spolehlivosti pro odpověď na placebo místo naltrexonu (30 mg hydrokodonu, 0 mg naltrexonu). Na obr. 11A je znázorněna hodnota AUC (0 až 6 hodin) pro zkušenost po odnětí hydrokodonu v přítomnosti různého množství naltrexonu. Je zřejmé, že při dávkách naltrexonu vyšších než přibližně 0,75 mg dochází k subjektivnímu pocitu nemoci. Experimentálně stanovená hodnota AUC (0 až 6 hodin) pozorovaná na obr. 8A pro jednotlivé dávky naltrexonu se zvýšila nad 95% meze spolehlivosti pro odpověď na placebo místo naltrexonu při přibližně 0,75 mg naltrexonu. Na obr. 11B jsou znázorněny hodnoty AUC (0 až 6 hodin) pro pocity nemoci v přítomnosti různých dávek naltrexonu. Na obr. 11B je zřejmé, že dávky naltrexonu, vyšší než přibližně 0,75 mg mají za následek subjektivní pocity nemoci. Experimentálně stanovené hodnoty AUC (0 až 6 hodin) z obr. 8B pro každou dávku naltrexonu se zvyšují nad 95% meze spolehlivosti v případě odpovědi na placebo místo naltrexonu pro dávku přibližně 0,75 mg naltrexonu. Na obr. 11C jsou znázorněny hodnoty AUC (0 až 6 hodin pro experimentálně stanovené změny průměru zornic v závislosti na dávce naltrexonu. z obr. 11C je zřejmé, že až do dávky 8 mg naltrexonu není zcela potlačen účinek hydrokodonu ve smyslu zúžení zornice. Experimentálně stanovená hodnota AUC (0 až 6 hodin), pozorovaná na obr. 9A pro jednotlivé dávky naltrexonu leží zcela v rozmezí 95% mezí spolehlivosti pro odpověď na placebo místo naltrexonu.

-29CZ 299283 B6

Uvedené klinické zkoušky prokazují, že nástup účinku hydrokodonu v kombinaci s naltrexonem nastává v době kratší než 0,5 hodiny, vrcholí v době 0,5 až 1 hodina a pak se značně snižuje v průběhu 3 až 4 hodin. Je možno pozorovat poměrně plochou křivku závislosti účinku na dávce. Při přidávání naltrexonu došlo ke snížení příjemných subjektivních pocitů po hydrokodonu a zvýšení výskytu nepříjemných pocitů, zejména pocitů nevolnosti a abstinenčních příznaků z odnětí hydrokodonu. Tyto zkušenosti byly vysloveně nepříjemné.

Vynález byl popsán v souvislosti s řadou svých výhodných provedení. Je však zřejmé, že by bylo možno provést ještě řadu modifikací a změn, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu, takže vynález nemůže být na popsaná provedení omezen.

Claims (20)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Léková forma pro perorální podání, vyznačující se tím, že obsahuje perorálně analgeticky účinné množství opioidní látky a perorálně účinné množství naltrexonu, přičemž při zvoleném poměru naltrexonu k opioidní látce je kombinace analgeticky účinná při perorálním podání, má však nepříjemné účinky při podání osobám s fyzickou závislostí v případě podání analgeticky účinných nebo vyšších než analgeticky účinných dávek.
2. 2. Léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství naltrexonu v lékové formě vyvolává nepříjemné pocity u fyzicky závislých osob po podání dvoj až trojnásobku obvykle předepisované dávky opioidní látky.
3. 3. Léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu inertní farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
4. 4. Léková forma podle některého znároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dále obsahuje nosič pro prodloužené uvolňování účinné látky, takže léková forma je určena pro podávání dvakrát denně nebo pouze jednou denně.
5. 5. Léková forma podle některého z nároků laž3, vyznačující se tím, že jako opioidní látku obsahuje hydrokodon, přičemž hmotnostní poměr naltrexonu k hydrokodonu je v rozmezí 0,03:1 až 0,27:1.
6. 6. Léková forma podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že jako opioidní látku obsahuje hydrokodon, přičemž hmotnostní poměr naltrexonu k hydrokodonu je v rozmezí 0,05:1 až 0,20:1.
7. 7. Léková forma podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se opioidní látka s analgetickým účinkem volí ze skupiny morfin, hydromorfon, hydrokodon, oxykodon, kodein, levorphanol, meperidin, methadon a směsi těchto látek.
8. 8. Léková forma podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že dále obsahuje neopioidní látku ze skupiny NSAID, inhibitorů COX-2, acetaminophenu, aspirinu, antagonistů receptoru NMDA, látek, blokujících intracelulámí důsledky aktivace receptoru NMDA, látek proti kašli, látek pro usnadnění vykašlávání nebo pro potlačení překrvení, antihistaminových látek a jejich směsí.
9. 9. Léková forma podle některého z nároků 1 až 4 a 8, vyznačující se tím, že jako opioidní látku obsahuje hydrokodon při poměru naltrexonu k hydrokodonu 0,03:1 až 0,27:1, oxykodon při poměru naltrexonu k oxykodonu 0,037:1 až 0,296:1, kodein při poměru naltrexonu

   -30CZ 299283 B6 ke kodeinu 0,005:1 až 0,044:1, hydromorfon při poměru naltrexonu k hydromorfonu 0,148:1 až 0,185:1, levorphanol při poměru naltrexonu k levorphanolu 0,278:1 až 2,222:1, meperidin při poměru naltrexonu kmeperidinu 0,0037:1 až 0,0296:1, methadon při poměru naltrexonu k methadonu 0,056:1 až 0,444:1 a morfin při poměru naltrexonu k morfinu 0,018:1 až 0,148:1.
10. 10. Léková forma podle některého z nároků 1 až 4a 8, vyznačující se tím, že jako opioidní látku obsahuje hydrokodon při poměru naltrexonu k hydrokodonu 0,05:1 až 0,20:1, oxykodon při poměru naltrexonu koxykodonu 0,056:1 až 0,222:1, kodein při poměru naltrexonu ke kodeinu 0,0083:1 až 0,033:1, hydromorfon při poměru naltrexonu k hydromorfonu 0,222:1 až 0,889:1, levorphanol při poměru naltrexonu k levorphanolu 0,417:1 až 1,667:1, meperidin při poměru naltrexonu kmeperidinu 0,0056:1 až 0,022:1, methadon při poměru naltrexonu k methadonu 0,083:1 až 0,333:1 a morfin při poměru naltrexonu k morfinu 0,028:1 až 0,111:1.
11. 11. Použití naltrexonu pro výrobu lékové formy pro perorální podání, která obsahuje perorálně analgetický účinné množství opioidní látky a perorálně účinné množství naltrexonu, přičemž při zvoleném poměru naltrexonu k opioidní látce je kombinace analgetický účinná při perorálním podání, má však nepříjemné účinky při podání osobám s fyzickou závislostí v případě podání analgetický účinných nebo vyšších než analgetický účinných dávek.
12. 12. Použití podle nároku 11, při němž množství naltrexonu v lékové formě vyvolává nepříjemné pocity u fyzicky závislých osob po podání dvoj- až trojnásobku obvykle předepisované dávky opioidní látky.
13. 13. Použití podle nároků 11 a 12, při němž léková forma dále obsahuje alespoň jednu inertní farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
14. 14. Použití podle některého z nároků 11 až 13, při němž léková forma dále obsahuje nosič pro prodloužené uvolňování účinné látky, takže léková forma je určena pro podávání dvakrát denně nebo pouze jednou denně.
15. 15. Použití podle některého z nároků 11 až 13, při němž léková forma jako opioidní látku obsahuje hydrokodon, přičemž hmotnostní poměr naltrexonu k hydrokodonu je v rozmezí 0,03:1 až 0,27:1.
16. 16. Použití podle některého z nároků 11 až 13, při němž léková forma jako opioidní látku obsahuje hydrokodon, přičemž hmotnostní poměr naltrexonu k hydrokodonu je v rozmezí 0,05:1 až 0,20:1.
17. 17. Použití podle některého z nároků 11 až 13, při němž se opioidní látka s analgetickým účinkem volí ze skupiny morfin, hydromorfon, hydrokodon, oxykodon, kodein, levorphanol, meperidin, methadon a směsi těchto látek.
18. 18. Použití podle některého z nároků 11 až 13, při němž léková forma dále obsahuje neopioidní látku ze skupiny NSAID, inhibitorů COX-2, acetaminophenu, aspirinu, antagonistů receptoru NMDA, látek, blokujících intracelulámí důsledky aktivace receptoru NMDA, látek proti kašli, látek pro usnadnění vykašlávání nebo pro potlačení překrvení, antihistaminových látek a jejich směsí.
19. 19. Použití podle některého z nároků 11 až 13, při němž léková forma jako opioidní látku obsahuje hydrokodon při poměru naltrexonu k hydrokodonu 0,03:1 až 0,27:1, oxykodon při poměru naltrexonu koxykodonu 0,037:1 až 0,296:1, kodein při poměru naltrexonu ke kodeinu 0,005:1 až 0,044:1, hydromorfon při poměru naltrexonu k hydromorfonu 0,148:1 až 0,185:1, levorphanol při poměru naltrexonu k levorphanolu 0,278:1 až 2,222:1, meperidin při poměru naltrexonu kmeperidinu 0,0037:1 až 0,0296:1, methadon při poměru naltrexonu k methadonu 0,056:1 až 0,444:1 a morfin při poměru naltrexonu k morfinu 0,018:1 až 0,148:1.

    -31 CZ 299283 B6
20. 20. Použití podle některého z nároků 11 až 13, při němž léková forma jako opioidní látku obsahuje hydrokodon při poměru naltrexonu k hydrokodonu 0,05:1 až 0,20:1, oxykodon při poměru naltrexonu koxykodonu 0,056:1 až 0,222:1, kodein při poměru naltrexonu ke kodeinu

    5 0,0083:1 až 0,033:1, hydromorfon při poměru naltrexonu k hydromorfonu 0,222:1 až 0,889:1, levorphanol při poměru naltrexonu k levorphanolu 0,417:1 až 1,667:1, meperidin při poměru naltrexonu k meperidinu 0,0056:1 až 0,022:1, methadon při poměru naltrexonu kmethadonu 0,083:1 až 0,333:1 a morfm při poměru naltrexonu k morfinu 0,028:1 až 0,111:1.