ES2408343B2 - Composiciones farmacéuticas que comprenden hidromorfona y naloxona - Google Patents

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Abstract

Composiciones farmacéuticas que comprenden hidromorfona y naloxona.#La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas de liberación prolongada, a la elaboración de las mismas así como a su uso para administrarlas a seres humanos.

Description

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Tabla 2
Comprimidos
F880/99 F880/105 F893/31
Medio de disolución
HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2
Activo sometido a prueba
Hm Nal Hm Nal Hm Nal
0,5 hora
25 24 29 28 25 23
1 hora
37 35 41 40 36 33
2 horas
55 53 59 56 53 49
3 horas
68 66 71 68 65 62
4 horas
78 77 79 77 75 71
5 horas
88 86 86 83 83 79
6 horas
94 92 91 88 89 85
7 horas
97 96 93 91 92 89
8 horas
99 97 96 94 95 92
9 horas
99 98 97 96 97 95
10 horas
99 98 98 97 97 96
11 horas
99 98 99 98 97 96
12 horas
99 98 99 98 97 96
Hm = HCl de hidromorfona, Nal = HCl de naloxona, HCl 0,1 N sin 40% EtOH = HCl 0,1 N pH 1,2 sin 40% etanol; Los valores son promedios de 6 mediciones.
5 Los comprimidos además se evaluaron con respecto a su resistencia al alcohol. Con este fin las velocidades de liberación in vitro se determinaron utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 75 rpm en 500 de medio de disolución (HCl 0,1 N con pH 1,2) de fluido gástrico simulado (SGF) con 40% EtOH. Se extrajeron alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizaron por HPLC a 10 220 nm.
Las velocidades de liberación in vitro se indican como porcentaje (sobre la base del contenido del activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en la tabla 3.
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Los comprimidos F880/77, F880/83 y F880/89 se evaluaron además con respecto a su resistencia al alcohol. Con este fin las velocidades de liberación in vitro se determinaron utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 75 rpm en 500 ml de medio 5 de disolución (HCl 0,1 N con pH 1,2) de fluido gástrico simulado (SGF) con 40% EtOH. Se extrajeron alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizaron por HPLC a 220 nm.
Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (sobre la base del contenido del 10 activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en las tablas 5 a 6.
Tabla 5
Comprimidos
F880/77 F880/83 F880/89
Medio de disolución
HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2
Activo sometido a prueba
Hm Nal Hm Nal Hm Nal
0,5 hora
16 14 25 24 23 20
1 hora
24 22 40 39 35 33
2 horas
38 35 68 67 51 49
3 horas
50 45 87 86 65 63
4 horas
59 54 96 96 78 76
5 horas
68 62 99 99 87 86
6 horas
76 70 100 100 95 93
7 horas
82 77 100 100 96 95
8 horas
87 82 101 100 96 95
9 horas
92 86 101 101 97 96
10 horas
95 90 101 100 96 96
11 horas
97 93 101 101 97 96
12 horas
99 94 102 101 97 96
Hm = HCl de hidromorfona, Nal = HCl de naloxona; Los valores son promedios de 6 mediciones
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Los comprimidos PN3450, PN3451 y PN3452 se analizaron a continuación con respecto al comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 75 rpm en 500 ml de medio de disolución (HCl 0,1 N con pH 1,2) de fluido
5 gástrico simulado (SGF). Se extrajeron alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizaron por HPLC a 220 nm.
Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (sobre la base del contenido del activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en la tabla 9.
10 Tabla 9
Comprimidos
PN3450 PN3451 PN3452
Medio de disolución
HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2
Activo sometido a prueba
Hm Nal Hm Nal Hm Nal
1 hora
51,50 50,80 40,54 39,69 33,22 32,31
2 horas
68,10 67,60 54,82 53,92 45,89 45,04
3 horas
78,50 78,30 64,22 63,54 54,80 54,05
4 horas
85,50 85,60 71,72 71,11 61,85 61,21
5 horas
90,50 90,70 77,74 77,28 67,57 67,06
6 horas
93,90 94,30 82,11 81,72 72,22 71,97
7 horas
95,90 96,60 85,82 85,65 76,29 75,94
8 horas
96,90 97,90 89,19 89,24 79,75 79,63
9 horas
97,50 98,50 91,82 91,93 82,81 82,73
10 horas
97,50 98,60 93,71 94,04 85,24 85,59
11 horas
97,00 98,30 95,19 95,72 87,60 87,83
12 horas
97,20 98,40 96,54 97,26 89,43 89,91
Hm = HCl de hidromorfona, Nal = HCl de naloxona; Los valores son promedios de 6 mediciones.
15 Posteriormente, los comprimidos PN3450, PN3451 y PN3452 se colocaron en blísters de PVC y se almacenaron durante 3 meses a 25°C y 60% de RH o durante 1, 2 y 3 meses a 40°C y 75% de RH.
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Tabla 12
Comprimidos
F923/16 F923/58A F923/58B F923/58C
Medio de disolución
HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2
Activo sometido a prueba
Hm Nal Hm Nal Hm Nal Hm Nal
1 hora
48 47 40,06 39,10 39,12 38,17 38,31 37,54
2 horas
64 64 53,93 52,15 53,47 52,68 52,43 51,04
3 horas
75 74 63,75 62,68 63,79 62,34 62,19 61,07
4 horas
82 82 71,05 70,47 70,74 69,86 69,53 68,41
5 horas
86 87 78,03 77,01 76,58 75,71 75,37 76,35
6 horas
91 92 81,42 81,27 81,27 80,61 79,94 79,05
7 horas
94 94 84,75 84,56 85,59 82,89 83,97 83,26
8 horas
95 96 87,70 87,62 88,74 88,42 87,17 86,71
9 horas
96 97 91,27 90,97 90,86 90,71 89,67 88,92
10 horas
96 97 92,80 92,86 92,88 92,73 92,80 92,34
11 horas
96 97 94,14 94,45 94,32 94,42 93,73 91,82
12 horas
98 97 95,16 95,46 96,33 95,58 94,60 94,55
Hm = HCl de hidromorfona, Nal = HCl de naloxona, Los valores son promedios de 6
mediciones.
5 Ejemplo 5:
Se prepararon comprimidos con una matriz de liberación prolongada y de composición comparable como en el ejemplo 3 pero que comprendían 20 mg de etil celulosa. A continuación estos comprimidos se sometieron a diferentes tratamientos térmicos.
10 F922/70C: tratados térmicamente durante 45 minutos a 55°C F922/70D: tratados térmicamente durante 60 minutos a 55°C F922/70E: tratados térmicamente durante 75 minutos a 55°C
15 Los comprimidos F922/70C, F922/70D y F922/70E se analizaron entonces con respecto al comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 75 rpm en 500 ml de medio de disolución (HCl 0,1 N con pH 1,2) de fluido
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gástrico simulado (SGF). Se extrajeron alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizaron por HPLC a 220 nm.
Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (sobre la base del contenido del activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en la tabla 13.
Tabla 13
Comprimidos
F922/70C F922/70BD F922/70E
Medio de disolución
HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2
Activo sometido a prueba
Hm Nal Hm Nal Hm Nal
1 hora
23,09 21,44 22,56 20,95 21,89 20,37
2 horas
33,32 31,48 31,65 29,87 31,24 29,27
3 horas
41,16 38,85 38,90 36,71 38,24 36,14
4 horas
47,38 45,14 44,50 42,18 44,05 41,80
5 horas
52,37 49,95 49,65 47,36 49,11 46,87
6 horas
57,11 54,79 53,72 51,77 53,39 51,11
7 horas
60,75 59,23 57,67 55,57 57,25 55,11
8 horas
65,12 62,84 61,13 59,31 60,78 58,65
9 horas
68,15 66,50 64,27 62,44 63,93 61,81
10 horas
71,75 69,40 67,47 65,21 66,76 64,95
11 horas
74,02 72,26 70,10 68,42 69,53 67,72
12 horas
76,49 75,01 72,82 70,86 71,83 70,16
Hm = HCl de hidromorfona, Nal = HCl de naloxona; Los valores son promedios de 6 mediciones.
10 Ejemplo 6 Se prepararon comprimidos F906/46 con una matriz de liberación prolongada y de composición comparable como en el ejemplo 3 pero que comprendían 20 mg de etil celulosa. A continuación estos comprimidos se sometieron a diferentes tratamientos
15 térmicos.
F906/95B: F906/46 tratados térmicamente durante 15 minutos a 55°C F906/95C: F906/46 tratados térmicamente durante 45 minutos a 55°C
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Los comprimidos F906/46, F906/95B y F906/95C se analizaron entonces con respecto al comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 75 rpm en 500 ml de medio de disolución (HCl 0,1 N con pH 1,2) de fluido
5 gástrico simulado (SGF). Se extrajeron alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizaron por HPLC a 220 nm.
Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (sobre la base del contenido del activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en la tabla 14.
10 Tabla 14
Comprimidos
F906/46 F9906/95B F906/95C
Medio de disolución
HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2
Activo sometido a prueba
Hm Nal Hm Nal Hm Nal
1 hora
42,23 41,72 35,2 34,1 35,9 34,8
2 horas
57,26 57,35 48,8 47,8 49,8 48,9
3 horas
68,41 69,12 58,1 57,4 59,4 58,7
4 horas
89,71 89,87 64,5 64,0 65,4 65,0
5 horas
95,66 96,01 71,6 71,4 71,4 71,3
6 horas
96,21 96,69 77,2 77,3 77,8 77,8
7 horas
96,24 96,80 80,6 80,7 82,6 82,5
8 horas
96,29 96,70 85,6 85,7 85,6 85,5
9 horas
96,24 96,75 88,1 88,2 89,7 89,6
10 horas
96,27 96,88 91,6 91,7 90,6 90,4
11 horas
96,38 96,87 93,4 93,7 93,1 93,4
12 horas
96,26 96,85 94,7 95,2 93,9 94,3
Hm = HCl de hidromorfona, Nal = HCl de naloxona; Los valores son promedios de 6 mediciones. 15 Ejemplo 7 Se elaboraron comprimidos de la composición como se muestra en la tabla 15.
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Tabla 15
Comprimidos
933/67 F933/69 F933/71 F933/73
Ingrediente
Cantidad (mg) Cantidad (mg) Cantidad (mg) Cantidad (mg)
HCl de hidromorfona
2,0 4,0 4,0 4,0
HCl de naloxona
4,0 2,0 4,0 12,0
Hidroxipropil celulosa
5,0 5,0 5,0 5,0
Alcohol estearílico
25,0 25,0 25,0 25,0
Etil celulosa N45
10,0 10,0 10,0 10,0
Lactosa anhidra
52,0 52,0 50,0 42,0
Talco
1,25 1,25 1,25 1,25
Estearato de magnesio
0,75 0,75 0,75 0,75
Total
100 100 100 100
Se mezclaron HCl de hidromorfona y HCl de naloxona con lactosa anhidra, alcohol estearílico, hidroxipropil celulosa y etil celulosa N45 como polímero de liberación
5 prolongada. Estos componentes se mezclaron en un mezclador de cono doble durante 10 minutos. Posteriormente la mezcla se extruyó en fusión utilizando una extrusora de doble tornillo calentada tal como se ha descrito anteriormente.
Los gránulos se molieron y los gránulos molidos se mezclaron con estearato de magnesio y
10 talco en un mezclador de tambor. Posteriormente, los gránulos mezclados se prensaron en comprimidos. Los comprimidos se trataron entonces térmicamente durante 30 minutos a 55°C.
Los comprimidos F933/67, F933/69, F933/71 y F933/73 se analizaron entonces con
15 respecto al comportamiento de liberación in vitro usando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 75 rpm en 500 ml de medio de disolución (HCl 0,1 N con pH 1,2) de fluido gástrico simulado (SGF). Se extraen alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizan por HPLC a 220 nm.
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Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (sobre la base del contenido del activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en la tabla 16.
Tabla 16
Comprimidos
F933/67 F933/69 F933/71 F933/73
Medio de disolución
HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2
Activo sometido a prueba
Hm Nal Hm Nal Hm Nal Hm Nal
1 hora
38,16 37,43 38,24 37,75 39,15 38,22 42,14 40,53
2 horas
52,62 51,72 53,18 52,23 53,69 52,54 57,09 55,52
3 horas
62,53 61,83 63,45 62,35 63,42 62,60 67,91 66,23
4 horas
70,09 69,43 71,23 70,26 70,94 70,02 75,35 73,88
5 horas
76,18 75,56 77,48 76,50 76,89 75,93 81,10 79,68
6 horas
81,03 80,48 82,50 81,63 81,66 80,68 85,90 84,79
7 horas
84,93 84,74 86,70 85,77 85,49 84,77 89,59 88,81
8 horas
88,38 88,30 89,90 88,98 88,63 87,76 92,33 91,74
9 horas
91,30 91,17 92,81 91,81 91,11 90,31 94,21 93,78
10 horas
93,48 93,63 94,97 94,13 93,16 92,53 96,13 95,87
11 horas
95,36 95,66 96,71 96,03 94,67 93,84 97,31 97,29
12 horas
96,88 97,32 98,06 97,47 95,98 95,37 98,78 99,08
5 Hm = HCl de hidromorfona, Nal = HCl de naloxona; Los valores son promedios de 6 mediciones.
Ejemplo 8
10 Se prepararon comprimidos F918/109 con una composición similar a los ejemplos 1 a 7 y los mismos se curaron durante 60 minutos a 55°C. Se almacenaron durante 1 mes a 25°C y 60° de humedad relativa (RH) o durante 1 mes a 40°C y 75% de RH.
Se elaboraron comprimidos F919/77 con una composición similar a los ejemplos 1 a 7 y los 15 mismos se curaron durante 30 minutos a 55°C. Se almacenaron durante 1 ó 2 meses a 40°C y 75% de RH.
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Los comprimidos F918/109 y F919/77 se analizaron entonces o bien inicialmente o bien después de un almacenamiento con respecto al comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 75 rpm en 500 ml de medio de disolución (HCl 0,1 N con pH 1,2) de fluido gástrico simulado (SGF). Se extrajeron
5 alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizaron por HPLC a 220 nm.
Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (sobre la base del contenido del activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en las tablas 17 y 18.
10
Tabla 17
Comprimidos
F918/109 F918/109 F918/109
Almacenamiento
-- 1 mes, 25°C, 60% RH 1 mes, 40°C, 75% RH
Medio de disolución
HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2
Activo sometido a prueba
Hm Nal Hm Nal Hm Nal
1 hora
32,11 31,09 32,85 31,47 35,03 33,83
2 horas
44,68 43,47 45,64 44,07 47,77 46,49
3 horas
53,86 52,54 54,62 52,89 56,80 55,47
4 horas
60,84 59,48 61,71 59,87 63,65 62,30
5 horas
66,90 65,53 67,71 65,84 69,30 67,88
6 horas
71,81 70,44 72,41 70,53 74,05 72,68
7 horas
75,90 74,65 76,58 74,83 78,18 76,77
8 horas
79,41 78,30 80,24 78,49 81,63 80,26
9 horas
82,63 81,70 83,33 81,67 84,72 83,36
10 horas
85,28 84,41 85,86 84,19 87,31 86,03
11 horas
87,67 86,88 88,37 86,72 89,39 88,21
12 horas
89,71 89,22 90,14 88,69 91,13 90,18
Hm = HCl de hidromorfona, Nal = HCl de naloxona; Los valores son promedios de 6 mediciones.
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Tabla 18
Comprimidos
F919/77 F919/77 F919/77
Almacenamiento
-- 1 mes, 40°C, 75% RH 1 mes, 40°C, 75% RH
Medio de disolución
HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2
Activo sometido a prueba
Hm Nal Hm Nal Hm Nal
1 hora
30,29 29,36 30,49 29,50 31,07 30,12
2 horas
42,41 41,49 41,88 40,81 42,69 41,64
3 horas
51,14 50,30 50,08 48,95 50,93 49,78
4 horas
58,01 57,25 56,59 55,39 57,40 56,41
5 horas
63,64 63,05 61,98 60,72 62,60 61,78
6 horas
68,66 68,05 66,43 65,29 67,16 66,22
7 horas
72,77 72,37 70,28 69,16 71,10 70,16
8 horas
76,30 76,10 73,60 72,66 74,52 73,49
9 horas
79,47 79,32 76,55 75,72 77,38 76,63
10 horas
82,27 82,18 79,24 78,34 79,95 79,19
11 horas
84,62 84,57 81,50 80,82 82,36 81,72
12 horas
86,68 86,83 83,43 82,82 84,36 84,07
Hm = HCl de hidromorfona, Nal = HCl de naloxona; Los valores son promedios de 6
mediciones.
5 Ejemplo 9
Los comprimidos F899/29, F899/39 y F908/93 se produjeron de manera similar a los ejemplos 1 a 8.
10 Posteriormente, los comprimidos F899/29 y F899/39 se colocaron en envases Duma fos y se almacenaron durante 1, 2 ó 5 meses a 25°C y 60% de RH o a 40°C y 75% de RH. Los comprimidos F908/93 se colocaron o bien en envases de PVC o bien en blísters de PVdC recubiertos con PVC y se almacenaron durante 2 ó 5 meses a 25°C y 60% de RH o a 40°C y 5% de RH.
15
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Alcohol estearílico
25,0 25,0 25,0 25,0
Lactosa anhidra
46,0 46,0 46,0 46,0
Estearato de magnesio
1,25 1,25 1,25 1,25
Talco
0,75 0,75 0,75 0,75
Total
105 105 105 105
Surelease E7-7050*
7,00 5,00 3,75
Opadry II marrón*
2,30 2,50 3,75
Agua purificada**
28,0 20,0 15,0
Total
105 114,3 112,5 112,5
*La cantidad indicada se refiere a la cantidad de sólidos utilizada,
** Evaporada durante el recubrimiento
Se mezclaron HCl de hidromorfona y HCl de naloxona con lactosa anhidra, alcohol
5 estearílico, hidroxipropil celulosa y etil celulosa N45 como polímero de liberación prolongada. Estos componentes se mezclaron en un mezclador de cono doble durante 10 minutos. Posteriormente la mezcla se extruyó en fusión utilizando una extrusora de doble tornillo calentada tal como se ha descrito anteriormente. Los gránulos molidos se mezclaron con estearato de magnesio y talco en un mezclador de tambor, Posteriormente, los gránulos
10 mezclados se prensaron en comprimidos. Los comprimidos se trataron entonces térmicamente durante 45 minutos a 55°C. Posteriormente se aplicaron los recubrimientos.
Los comprimidos F933/107B, F929/73B, F929/85B y F929/79B se analizaron a continuación con respecto al comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la
15 Farmacopea Europea a 75 rpm en 500 ml de medio de disolución (HCl 0,1 N con pH 1,2) de fluido gástrico simulado (SGF). Se extrajeron alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizaron por HPLC a 220 nm.
Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (sobre la base del contenido de 20 activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en la tabla 22.
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Tabla 22
Comprimidos
F933/107B F929/73B F929/85B F929/79B
Medio de disolución
HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2
Activo sometido a prueba
Hm Nal Hm Nal Hm Nal Hm Nal
1 hora
41,1 1 40,19 0,13 0,19 8,61 7,26 29,21 27,74
2 horas
56,1 0 55,15 0,81 0,65 17,89 15,80 43,70 41,98
3 horas
66,0 2 64,99 1,58 1,27 25,06 22,59 54,21 52,41
4 horas
73,9 0 73,07 2,55 1,97 31,14 28,42 62,18 60,40
5 horas
79,7 1 79,18 3,45 2,65 36,34 33,38 68,94 67,27
6 horas
84,2 8 83,60 5,08 3,95 41,15 38,09 74,37 72,63
7 horas
88,1 9 87,84 6,76 5,45 45,75 42,60 78,62 77,05
8 horas
91,2 9 91,03 8,56 7,05 50,55 47,25 82,91 81,37
9 horas
93,9 1 93,62 10,18 8,51 54,51 51,28 86,11 84,57
10 horas
95,9 5 95,91 11,92 10,05 58,50 55,34 88,67 87,31
11 horas
97,6 7 98,06 13,56 11,62 61,91 58,80 91,23 90,11
12 horas
98,5 7 98,74 15,37 13,27 65,24 62,11 92,91 91,70
Hm = HCl de hidromorfona, Nal = HCl de naloxona; Los valores son promedios de 6 mediciones.
Ejemplo 11
Se elaboraron comprimidos de la composición según se muestra en la tabla 23.
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Tabla 23
Comprimidos
F941/07B F929/91C F929/97C
Ingrediente
Cantidad (mg) Cantidad (mg) Cantidad (mg)
HCl de hidromorfona
4,00 4,00 4,00
HCl de naloxona
4,00 4,00 4,00
Hidroxipropil celulosa
5,00 5,00 5,00
Etil celulosa N45*
7,50 7,50 7,50
Alcohol estearílico
17,5 17,5 17,5
Lactosa anhidra
50,0 50,0 50,0
Estearato de magnesio
1,25 1,25 1,25
Talco
0,75 0,75 0,75
Total
90 90 90
Surelease E7-7050*
7,50 10,0
Opadry II marrón*
5,00 5,00
Agua purificada**
30,0 40,0
Total
90 102,5 105
*La cantidad indicada se refiere a la cantidad de sólidos utilizada.
** Evaporada durante el recubrimiento.
5 Se mezclaron HCl de hidromorfona y HCl de naloxona con lactosa anhidra, alcohol estearílico, hidroxipropil celulosa y etil celulosa N45 como polímero de liberación prolongada. Estos componentes se mezclaron en un mezclador de cono doble durante 10 minutos. Posteriormente la mezcla se extruyó en fusión utilizando una extrusora de doble
10 tornillo calentada tal como se ha descrito anteriormente. Los gránulos molidos se mezclaron con estearato de magnesio y talco en un mezclador de tambor. Posteriormente, los gránulos mezclados se prensaron en comprimidos. Los comprimidos se trataron a continuación térmicamente durante 45 minutos a 55°C. Posteriormente se aplicaron los recubrimientos.
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Los comprimidos F941/07B, F929/91C y F929/97C se analizaron a continuación con respecto al comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 75 rpm en 500 ml de medio de disolución (HCl 0,1 N con pH 1,2) de fluido gástrico simulado (SGF). Se extrajeron alícuotas de los medios de disolución en los
5 instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizaron mediante HPLC a 220 nm.
Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (sobre la base del contenido de activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en la tabla 24.
10 Tabla 24
Comprimidos
F941/07B, F929/91C F929/97C
Medio de disolución
HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2
Activo sometido a prueba
Hm Nal Hm Nal Hm Nal
1 hora
48,75 47,97 12,07 11,02 1,30 0,97
2 horas
65,20 64,34 25,71 24,46 4,46 3,51
3 horas
75,96 75,05 35,83 34,48 7,82 6,46
4 horas
83,03 82,25 44,13 42,68 11,81 10,09
5 horas
88,29 87,64 51,32 49,85 18,08 16,14
6 horas
92,21 91,60 57,86 56,41 28,52 26,46
7 horas
94,81 94,48 63,60 62,18 35,81 33,71
8 horas
96,53 96,01 68,42 66,99 41,92 39,79
9 horas
97,31 97,11 72,85 71,44 47,04 44,85
10 horas
97,54 97,46 76,94 75,72 51,46 49,24
11 horas
97,75 97,82 79,73 78,48 55,40 53,22
12 horas
97,70 97,71 82,77 81,59 58,87 56,65
Hm = HCl de hidromorfona, Nal = HCl de naloxona; Los valores son promedios de 6 mediciones.
Los comprimidos F929/91C y F929/97C se evaluaron además con respecto a su resistencia
15 al alcohol. Con este fin las velocidades de liberación in vitro se determinaron utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 75 rpm en 500 ml de medio de disolución (HCl 0,1 N con pH 1,2) de fluido gástrico simulado (SGF) con 40% EtOH. Se extrajeron
93
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Tabla 27
Comprimidos
F941/60B F945/06 F944/86 F945/30
Medio de disolución
HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2
Activo sometido a prueba
Hm Nal Hm Nal Hm Nal Hm Nal
1 hora
31,91 31,30 0,07 0,24 42,34 41,05 10,12 8,50
2 horas
44,71 44,11 0,00 0,00 57,27 55,66 22,45 20,08
3 horas
53,54 52,76 0,00 0,15 67,40 65,71 31,05 28,40
4 horas
60,84 59,92 0,00 0,00 75,13 73,49 37,72 34,87
5 horas
66,54 65,73 0,00 0,00 80,39 79,05 43,69 40,70
6 horas
71,65 70,74 0,00 0,45 85,16 83,78 49,07 45,90
7 horas
75,81 74,88 0,00 0,86 88,91 87,48 53,65 50,47
8 horas
79,32 78,62 0,00 1,15 91,74 90,58 58,14 54,82
9 horas
82,63 81,74 0,00 1,31 94,30 93,04 61,81 58,69
10 horas
85,47 84,67 0,00 1,50 96,59 95,76 65,50 62,36
11 horas
87,92 87,17 0,00 1,68 97,14 96,57 69,01 65,70
12 horas
89,64 88,92 0,00 1,87 97,82 97,39 72,00 68,89
Hm = HCl de hidromorfona, Nal = HCl de naloxona; Los valores son promedios de 6 mediciones.
Ejemplo 13
Se elaboraron comprimidos de la composición según se muestra en la tabla 28.
Tabla 28
Comprimidos
F941/07B F944/49 F929/103
Ingrediente
Cantidad (mg) Cantidad (mg) Cantidad (mg)
HCl de hidromorfona
4,00 4,00 4,00
HCl de naloxona
4,00 4,00 4,00
Hidroxipropil celulosa
5,00 5,00 5,00
Etil celulosa N45
7,50 7,50 7,50
Alcohol estearílico
17,5 17,5 17,5
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Tabla 29
Comprimidos
F941/07B F944/49 F929/103
Medio de disolución
HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2
Activo sometido a prueba
Hm Nal Hm Nal Hm Nal
1 hora
48,75 47,97 6,04 4,60 14,54 12,42
2 horas
65,20 64,34 24,83 21,75 39,00 35,75
3 horas
75,96 75,05 49,18 46,69 57,55 54,52
4 horas
83,03 82,25 61,94 59,94 70,09 67,76
5 horas
88,29 87,64 71,03 69,11 78,89 77,01
6 horas
92,21 91,60 78,22 76,31 85,20 83,57
7 horas
94,81 94,48 83,60 81,83 89,78 88,43
8 horas
96,53 96,01 87,96 86,66 93,23 92,16
9 horas
97,31 97,11 91,56 90,05 95,60 94,58
10 horas
97,54 97,46 93,89 92,84 97,08 96,33
11 horas
97,75 97,82 95,84 95,06 98,16 97,36
12 horas
97,70 97,71 97,07 96,61 98,46 98,01
Hm = HCl de hidromorfona, Nal = HCl de naloxona; Los valores son promedios de 6 mediciones.
Ejemplo 14
Se elaboraron comprimidos de la composición según se muestra en la tabla 30.
Tabla 30
Comprimidos
F944/90 F944/101D
Ingrediente
Cantidad (mg) Cantidad (mg)
HCl de hidromorfona
4,00 4,00
HCl de naloxona
8,00 8,00
Hidroxipropil celulosa
5,00 5,00
Etil celulosa N45
7,50 7,50
Alcohol estearílico
17,5 17,5
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Tabla 32
Comprimidos
F944/101B F944/101D F944/101E
Medio de disolución
HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2
Activo sometido a prueba
Hm Nal Hm Nal Hm Nal
1 hora
33,91 32,23 21,88 20,12 15,55 13,05
2 horas
50,66 48,53 38,23 36,15 31,17 28,20
3 horas
62,06 59,71 50,93 48,65 42,66 39,67
4 horas
70,64 68,21 60,36 58,15 52,68 49,67
5 horas
77,57 75,20 67,82 65,77 60,06 56,91
6 horas
82,52 80,46 74,74 72,72 67,14 64,15
7 horas
86,96 84,87 79,32 77,41 72,70 69,83
8 horas
90,51 88,57 83,90 82,14 77,78 75,03
9 horas
92,75 90,85 87,03 85,47 82,36 79,77
10 horas
94,99 93,44 90,14 88,73 85,18 82,76
11 horas
95,81 94,56 92,32 91,10 87,84 85,55
12 horas
97,02 95,83 94,09 93,11 90,58 88,36
Hm = HCl de hidromorfona, Nal = HCl de naloxona; Los valores son promedios de 6 mediciones.
Ejemplo 15
Se elaboraron comprimidos de la composición según se muestra en la tabla 33.
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Tabla 33
Comprimidos
PN3450 F944/78 PN3451 F944/82 F945/69
Ingrediente
Cantidad (mg) Cantidad (mg) Cantidad (mg) Cantidad (mg) Cantidad (mg)
HCl de hidromorfona
4,0 4,00 4,0 4,00 4,00
HCl de naloxona
8,0 8,00 8,0 8,00 8,00
Hidroxipropil celulosa
5,0 5,00 5,0 5,00 5,00
Alcohol estearílico
17,5 17,5 25,0 25,0 25,0
Etil celulosa N45
7,5 7,5 10,0 10,0 10,0
Lactosa anhidra
46,0 46,0 46,0 46,0 46,0
Talco
1,25 1,25 1,25 1,25 1,25
Estearato de magnesio
0,75 0,75 0,75 0,75 0,75
Total
90 90 100 100 100
Alcohol estearílico (extragranular)
15,00 15,00 0,00
Etilcelulosa N45 (extragranular)
0,00 0,00 15,00
Total
90 105 100 115 115
Se mezclaron HCl de hidromorfona y HCl de naloxona con lactosa anhidra, alcohol estearílico, hidroxipropil celulosa y etil celulosa N45 como polímero de liberación
5 prolongada. Estos componentes se mezclaron en un mezclador de cono doble durante 10 minutos. Posteriormente la mezcla se extruyó en fusión utilizando una extrusora de doble tornillo calentada, tal como se ha descrito anteriormente.
Los gránulos molidos se mezclaron con estearato de magnesio y talco y la cantidad
10 adicional de alcohol estearílico extragranular o etil celulosa en un mezclador de tambor. Posteriormente, los gránulos mezclados se prensaron en comprimidos. Los comprimidos se trataron a continuación térmicamente durante 30 minutos a 55°C.
Los comprimidos PN3450, PN3451, F944/78, F944/82 y F945/69 se analizaron a 15 continuación con respecto al comportamiento de liberación in vitro utilizando el método de la
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paleta de la Farmacopea Europea a 75 rpm en 500 ml de medio de disolución (HCl 0,1 N con pH 1,2) de fluido gástrico simulado (SGF). Se extrajeron alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizaron mediante HPLC a 220 nm.
Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (sobre la base del contenido de activo sometido a prueba declarado en la etiqueta) en la tabla 34.
Tabla 34
Comprimidos
PN3450 F944/78 PN3451 F944/82 F945/69
Medio de disolución
HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2 HCl 0,1 N pH 1,2
Activo sometido a prueba
Hm Nal Hm Nal Hm Nal Hm Nal Hm Nal
1 hora
51,50 50,80 43,94 42,52 40,54 39,69 30,89 29,56 38,94 37,56
2 horas
68,10 67,60 59,69 57,94 54,82 53,92 42,72 41,12 53,24 55,65
3 horas
78,50 78,30 70,31 68,46 64,22 63,54 51,12 49,36 62,95 61,61
4 horas
85,50 85,60 77,61 75,77 71,72 71,11 57,95 56,13 70,34 68,94
5 horas
90,50 90,70 83,81 82,16 77,74 77,28 63,21 61,38 76,28 75,05
6 horas
93,90 94,30 88,25 86,65 82,11 81,72 67,88 65,91 81,31 80,03
7 horas
95,90 96,60 91,83 90,29 85,82 85,65 71,76 69,85 85,10 84,05
8 horas
96,90 97,90 94,57 93,06 89,19 89,24 75,34 73,46 88,53 87,47
9 horas
97,50 98,50 96,50 95,28 91,82 91,93 78,37 76,52 91,35 90,32
10 horas
97,50 98,60 98,34 97,37 93,71 94,04 81,07 79,29 93,67 92,44
11 horas
97,00 98,30 99,36 98,52 95,19 95,72 83,52 81,76 95,31 94,47
12 horas
97,20 98,40 99,58 98,93 96,54 97,26 85,64 83,97 96,61 95,71
10 Hm = HCl de hidromorfona, Nal = HCl de naloxona; Los valores son promedios de 6 mediciones.
Ejemplo 16
15 Se elaboraron comprimidos de la composición según se muestra en la Tabla 35.
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Tabla 35
Comprimidos
PN3642 PN3643 PN3644 PN3645
Ingrediente
Cantidad (mg) Cantidad (mg) Cantidad (mg) Cantidad (mg)
HCl de hidromorfona
4,00 4,00 4,00 4,00
HCl de naloxona
8,00 8,00 8,00 8,00
Hidroxipropil celulosa
5,00 5,00 5,00 5,00
Etil celulosa N45
7,50 7,50 15,0 15,0
Alcohol estearílico
17,5 17,5 25,0 25,0
Lactosa anhidra
52,0 52,0 46,0 46,0
Estearato de magnesio
0,75 0,75 0,75 0,75
Talco
1,25 1,25 1,25 1,25
Total
90 90 105 105
Surelease E7-19030*
5,00 6,00 5,00 9,00
Opadry II marrón*
5,00 4,00 5,00 6,00
Agua purificada**
20,0 24,0 20,0 36,0
Total
100 100 115 120
*La cantidad indicada se refiere a la cantidad de sólidos utilizada.
** Evaporada durante el recubrimiento
5 La HCl de hidromorfona y HCl de naloxona se mezclaron con lactosa anhidra, Alcohol estearílico, hidroxipropil celulosa y etil celulosa N45 como polímero de liberación prolongada. Estos componentes se mezclaron en un mezclador de doble cono durante 10 minutos. Posteriormente la mezcla se extruyó en fusión utilizando una extrusora de doble tornillo calentada, tal como se ha descrito anteriormente. Los gránulos molidos se mezclaron
10 con estearato de magnesio y talco en un mezclador de tambor. Posteriormente, los gránulos mezclados se prensaron en comprimidos. Los comprimidos se trataron a continuación térmicamente durante 60 minutos a 55°C. Posteriormente los recubrimientos se aplicaron con un pulverizador de aire atomizado Manesty equipado con una boquilla de 1,2 mm ajustada para proporcionar un patrón uniforme de pulverización y ubicado aproximadamente
15 a 15 cm del lecho de comprimidos.
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Presión del aire de atomización 1,8 bar Presión del aire del ancho de abanico 2,0 bares Temperatura del aire de entrada 52°C Temperatura del aire de salida 40-45°C
5 Flujo de aire 350 m3/hora Velocidad del tambor 20 rpm Velocidad de pulverización aprox. 6-10 g/minuto Depresión de la cámara -50 Espesor de la pared del tubo de silicona 1,6mm
10 Diámetro del tubo de silicona 4,8mm
Los comprimidos PN3642, PN3643, PN 3644 y PN3645 se analizaron a continuación con respecto a su comportamiento de liberación in vitro utilizando el Método de la paleta de la Farmacopea Europea a 75 rpm en 500 ml de medio de disolución (HCl 0,1 N con pH 1,2) de
15 fluido gástrico simulado (SGF). Se extraen alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se analizan por HPLC a 220 nm.
Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basándose en el contenido del activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en la tabla 36. 20
Tabla 36
Comprimidos
PN3642 PN3643 PN3644 PN3645
Medio de disolución
HCl 0,1 N pH1,2 HCl 0,1 N pH1,2 HCl 0,1 N pH1,2 HCl 0,1 N pH1,2
Activo sometido a prueba
Hm Nal Hm Nal Hm Nal Hm Nal
1 hora
30,14 28,16 16,15 13,62 23,29 21,81 12,70 10,75
2 horas
49,65 47,91 35,51 32,66 38,00 36,72 26,59 24,45
3 horas
63,09 61,54 48,58 45,95 48,11 46,87 36,40 34,25
4 horas
72,95 71,53 58,85 56,36 55,98 54,76 44,48 42,37
5 horas
80,56 79,42 67,19 64,83 62,40 61,34 51,12 49,13
6 horas
86,32 85,32 74,14 71,99 68,00 67,04 56,94 54,86
7 horas
90,74 89,90 79,91 77,93 72,67 71,84 62,26 60,16
8 horas
93,79 93,27 84,68 82,84 76,69 76,04 66,72 64,85
9 horas
95,94 95,81 88,57 87,10 80,26 79,73 70,73 68,92
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imagen85
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Tabla 39
Formulación
A B
Ingrediente
cantidad por cápsula (mg) cantidad por cápsula (mg)
Esferas de celulosa microcristalina (MCC)
44,89 44,83
Clorhidrato de hidromorfona
3,00 3,00
Clorhidrato de Naloxona dihidratado
1,65 1,65
Concentrado de recubrimiento pelicular de hidroxipropil metilcelulosa, polietien glicol (Opadry YS-1-7006, Clear) HS
1,63 1,68
Dispersión acuosa de etilcelulosa (Surelease)
4,66 6,04
Copolímero de injerto de alcohol polivinílico-polietilen glicol (Kollicoat IR) HS
0,34 0,45
Dióxido de silicio NF (Syloid 244FP) NF
0,00 0,29
Agua purificada USP
c.s. c.s.
Total
~56 ~58
Para la Formulación A, se produce una solución a partir de hidromorfona y naloxona disuelta
en agua, Opadry Clear ® YS-1-7006. Esta solución se pulveriza a continuación sobre perlas
5 de celulosa microcristalina (MXX) en un secador de lecho fluidificado con una columna
Wurster. Esto produce una perla de liberación-inmediata (IR). A continuación, sobre la perla
de IR se pulveriza una dispersión de Surelease y Kollicoat IR en un secador de lecho
fluidificado con una columna Wurster, formándose así una perla de liberación prolongada.
Las perlas de liberación prolongada se pulverizan a continuación con una solución acuosa 10 de Opadry Clear ® YS-1-7006. El Opadry protege las perlas de la aglomeración. Las perlas
a continuación se encapsulan.
Para la Formulación B, se produce una solución a partir de hidromorfona y naloxona disuelta
en agua, Opadry Clear ® YS-1-7006. Esta solución se pulveriza continuación sobre perlas 15 de una celulosa microcristalina (MXX) en un secador de lecho fluidificado con una columna
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Wurster. Esto produce una perla de liberación-inmediata (IR). La perla de IR se pulveriza a continuación con una dispersión de Surelease y Kollicoat IR en un secador de lecho fluidificado con una columna Wurster, formándose así una perla de liberación prolongada. A continuación las perlas de liberación prolongada se pulverizan con una solución acuosa de
5 Opadry Clear ® YS-1-7006. El Opadry protege las perlas de la aglomeración. Las perlas se curan a continuación en un secador de lecho fluidificado a una temperatura de salida de 60°C con pulverización de agua durante 2 horas. Las perlas curadas se recubren a continuación con recubrimiento Opadry Clear y se mezclan con dióxido de silicio antes de la encapsulación.
10 Las Formulaciones A y B se analizaron a continuación con respecto al comportamiento de liberación in vitro utilizando el método del cestillo USP a 100 rpm en 000 ml de medio de disolución (HCl 0,1 N con pH 1,2) de fluido gástrico simulado (SGF) sin enzima. Se extraen alícuotas de los medios de disolución en los instantes de tiempo respectivos y las mismas se
15 analizan por HPLC/UV.
Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basándose en el contenido del activo sometido a prueba, declarado en la etiqueta) en la tabla 40. Los valores entre paréntesis indican el intervalo observado cuando se miden seis comprimidos.
20
Tabla 40
Formulación
A B
Medio de disolución
HCl 0,1 N pH1,2 HCl 0,1 N pH1,2
Activo sometido a prueba
Hm Nal Hm Nal
1 hora
3 (2-3) 4 (3-5) 14 (13-15) 15 (14-17)
2 horas
6 (5-7) 7 (7-8) 40 (39-42) 42 (41-43)
4 horas
20 (19-22) 12 (12-14) 68 (68-69) 69 (68-69)
8 horas
67 (65-68) 65 (63-66) 90 (89-90) 89 (88-90)
12 horas
87 (87-88) 85 (84-86) 97 (97-98) 97 (96-97)
16 horas
96 (95-96) 94 (93-95) 100 (99101) 100 (99101)
24 horas
102 (101102) 101 (100101) 103 (101104) 103 (101104)
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