ES2440595T3

ES2440595T3 - Proceso para la alquilación reductora de normorfinanos

Info

Publication number: ES2440595T3
Application number: ES10704301.0T
Authority: ES
Inventors: Edmund C. Hudson; Sharon Woods
Original assignee: Mallinckrodt LLC
Current assignee: Mallinckrodt LLC
Priority date: 2009-02-17
Filing date: 2010-02-17
Publication date: 2014-01-29
Anticipated expiration: 2030-02-17
Also published as: PL2398808T3; JP2015180661A; EP2398808A1; US20100210843A1; AU2010216150A1; AU2010216150B2; WO2010096416A1; US8431701B2; CA2752744A1; JP5778042B2; JP2012518013A; EP2398808B1

Abstract

Un proceso para la preparación de un morfinano alquilado en N en donde el átomo de nitrógeno de laposición 17 está sustituido con hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido, comprendiendo el proceso poner en contacto unnormorfinano que comprende una amina secundaria en la posición 17 con un agente de alquilación que comprendeR10, en donde R10 se selecciona de hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, un aceptor de protones, y un agentereductor seleccionado de ácido fórmico, formiato de metilo, formamida, una mixtura de ácido fórmico y una salalcalina de ácido fórmico, y combinaciones de los mismos para formar el morfinano alquilado en N.

Description

Proceso para la alquilación reductora de normorfinanos.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere en general a un método para la síntesis de morfinanos alquilados en N. En 5 particular, el proceso proporciona un método para reducción de una sal de iminio formada por la reacción de un normorfinano y un carboxaldehído.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los morfinanos alquilados en N son productos farmacéuticos importantes, utilizados típicamente como analgésicos, agonistas de opiáceos, y antagonistas de opiáceos. Con el uso creciente de estos agentes, es vital un método 10 práctico y eficaz de preparación de estos compuestos para la síntesis de diversos morfinanos alquil-sustituidos en N.

WO 2006/035195 da a conocer un proceso para preparación de morfinanos alquilados en N.

Actualmente, los métodos para la síntesis de morfinanos alquilados en N conocidos en la técnica tienen al menos una de dos limitaciones primarias: (a) su dependencia de un catalizador de metal de transición, y (b) el uso de hidrógeno gaseoso como fuente de hidrógeno para la alquilación. Los catalizadores de metales de transición son 15 caros y tóxicos, lo cual requiere el testado del producto acabado para asegurar que el producto final no contiene más que unas partes por millón especificadas del metal de transición. Adicionalmente, el hidrógeno gaseoso es peligroso, y los métodos de síntesis emplean típicamente presiones elevadas. Algunos métodos de la técnica anterior han incorporado un borohidruro para catalizar la reacción. Se deseaba evitar este método dado que los productos secundarios son difíciles de separar del producto deseado, y las reacciones pueden requerir temperaturas inferiores,

20 -20º a -30ºC, cuando está presente un grupo ceto. Teniendo en cuenta las limitaciones actuales, existe necesidad de un método eficiente y eficaz en costes de síntesis de normorfinanos alquilados en N.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona procesos para la síntesis de morfinanos alquilados en N a partir de los compuestos normorfinano correspondientes.

25 Un aspecto de la presente invención abarca un proceso para la preparación de un morfinano alquilado en N. El método comprende poner en contacto un normorfinano que comprende una amina secundaria en posición 17 con un agente de alquilación que comprende R10, en donde R10 se selecciona del grupo constituido por hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, un aceptor de protones, y un agente reductor seleccionado del grupo constituido por ácido fórmico, formiato de metilo, formamida, una mixtura de ácido fórmico y una sal alcalina de ácido fórmico, y

30 combinaciones de los mismos, para formar el morfinano alquilado en N que comprende NR10 en la posición 17.

En un aspecto adicional, la presente invención abarca un proceso para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (IIIa). El proceso comprende: (a) poner en contacto un compuesto que comprende la Fórmula (Ia) con un agente de alquilación que comprende R10 en presencia de un aceptor de protones para formar un compuesto que comprende la Fórmula (IIa); y (b) poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (IIa)

35 con un agente reductor seleccionado del grupo constituido por ácido fórmico, formiato de metilo, formamida, una mixtura de ácido fórmico y una sal alcalina de ácido fórmico, y combinaciones de los mismos, para formar un compuesto que comprende la Fórmula (IIIa) de acuerdo con el esquema de reacción siguiente:

en donde:

R2, R6, y R7 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y {-}OR11;

R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno e hidroxilo;

R8 se selecciona del grupo constituido por {=}O e hidroxilo;

R10 se selecciona del grupo constituido por hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

10 R11 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo protector de hidroxilo; y

X se selecciona del grupo constituido por oxígeno y azufre.

En otro aspecto, la presente invención abarca un proceso para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (IIIb). El proceso comprende: (a) poner en contacto un compuesto que comprende Fórmula (Ib) con un

15 agente de alquilación que comprende R10 en presencia de un aceptor de protones para formar un compuesto que comprende la Fórmula (IIb); y (b) poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (IIb) con un agente reductor seleccionado del grupo constituido por ácido fórmico, formiato de metilo, formamida, una mixtura de ácido fórmico y una sal alcalina de ácido fórmico, y combinaciones de los mismos, para formar un compuesto que comprende la Fórmula (IIIb) de acuerdo con el esquema de reacción siguiente:

en donde:

R1, R2, R6, R7 y R9 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y {-}OR11;

R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno e hidroxilo;

R8 se selecciona del grupo constituido por {=}O e hidroxilo;

R10 se selecciona del grupo constituido por hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; y

10 R11 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo protector de hidroxilo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La presente invención proporciona un proceso eficiente para la producción de morfinanos alquilados en N con alto rendimiento. En particular, el proceso de la presente invención evita el uso de catalizadores de metales tóxicos e 15 hidrógeno gaseoso peligroso. Además, el proceso de la invención puede conducirse como proceso en una sola vasija, sin aislamiento o purificación de los productos intermedios.

(a) Proceso para la síntesis de morfinanos alquilados en N

Un aspecto de la presente invención proporciona un proceso eficiente para la producción de compuestos morfinano alquilados en N. El proceso comprende poner en contacto un normorfinano que comprende una amina secundaria 20 en la posición 17 con un agente de alquilación que comprende R10, en donde R10 se selecciona del grupo constituido por hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, un aceptor de protones, y un agente reductor seleccionado del grupo constituido por ácido fórmico, formiato de metilo, formamida, una mixtura de ácido fórmico y una sal alcalina de ácido fórmico, y combinaciones de los mismos para formar el morfinano alquilado en N que comprende NR10 en la posición

17.

25 Generalmente, el normorfinano comprende cualquier compuesto que tenga una estructura de morfinano, en la cual el nitrógeno de la posición 17 comprende una amina secundaria. Será comprendido por los expertos en la técnica que el compuesto "nor" puede producirse por métodos conocidos en la técnica o adquirirse como material de partida. Ejemplos no limitantes de normorfinanos incluyen norcodenina, normorfina, nortebaína, nororipavina, noroximorfona, nordihidromorfina, nordihidrocodeína, norhidrocodona, norhidrocodona, norhidromorfona, noroxicodona, nordextrometorfano, nordextrorfano, norlevometorfano, norlevorfanol, norbuprenorfina, noroximomorfol, noroxicodol norsinomenina, nordihidrosinomenina, y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, el normorfinano comprende noroximorfona.

5 El morfinano alquilado en N comprende cualquier compuesto morfinano que comprenda una amina terciaria en la posición 17, en donde la amina de la posición 17 comprende un grupo hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido. Ejemplos adecuados de morfinanos alquilados en N incluyen, pero sin carácter limitante, codeína, morfina, tebaína, oripavina, oximorfona, dihidromorfona, dihidrocodeína, hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, oxicodeinona, naloxona, naltrexona, nalbufina, nalmefeno, nalfurafina, morfinona, etilmorfina, butorfanol, dextrometorfano,

10 dextrorfano, levometorfano, levorfanol, buprenorfina, sinomenina, dihidrosinomenina, y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, el morfinano alquilado en N comprende naltrexona, nalbufina, o 6cetonalbufina.

En general, el grupo R10 utilizado para alquilar el nitrógeno en la posición 17 es un grupo hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido. En una realización preferida, el grupo R10 puede ser un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilmetilo,

15 alquenilo, alquinilo, o arilo. En una realización ilustrativa, el grupo R10 puede ser metilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, o alilo.

El proceso comprende la formación de un compuesto intermedio que comprende una sal de iminio del compuesto normorfinano, antes de la formación del morfinano alquilado en N. La sal de iminio sirve como sustrato para la reducción por ácido fórmico, formiato de metilo, formamida, una mixtura de ácido fórmico y una sal alcalina de ácido 20 fórmico, o combinaciones de los mismos, formando de este modo el morfinano alquilado en N. La sal de iminio está considerada generalmente como un compuesto de imina protonizada o sustituida que comprende la Fórmula N+=CR10 en la posición 17, en donde R10 es un grupo hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido como se ha definido arriba. En una realización preferida, el grupo R10 de la sal de iminio puede ser un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilmetilo, alquenilo, alquinilo, o arilo. En una realización ilustrativa, el grupo R10 puede ser metilo,

25 ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, o alilo.

(b) Síntesis de los Compuestos que Comprenden la Fórmula (IIIa)

En una realización, se sintetiza un morfinano alquilado en N que comprende la Fórmula (IIIa) a partir de un normorfinano que comprende la Fórmula (Ia). Para propósitos de ilustración, el Esquema de Reacción 1 representa la producción del compuesto que comprende la Fórmula (IIIa) de acuerdo con un aspecto de la presente invención:

30 Esquema de Reacción 1:

en donde:

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidrocarbilo, 5 hidrocarbilo sustituido, halógeno, y {-}OR11;

R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno e hidroxilo;

R8 se selecciona del grupo constituido por {=}O e hidroxilo;

R11 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo 10 protector de hidroxilo; y

X se selecciona del grupo constituido por oxígeno y azufre.

En iteraciones preferidas, R3, R4, R6 y R7 son todos ellos hidrógeno y X es oxígeno. R2 es preferiblemente {-}OR11, en donde R11 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y un grupo protector de hidroxilo. R5 es preferiblemente hidroxilo. R8 es preferiblemente {=}O. Adicionalmente, R10 es

15 preferiblemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilmetilo, alilo, o arilo; o más preferiblemente metilo, alilo, ciclopropilmetilo, o ciclobutilmetilo. En una realización ilustrativa, R3, R4, R6 y R7 son todos ellos hidrógeno, X es oxígeno, R2 es hidroxilo, R5 es {-}OH, R8 es {=}O, y R10 es ciclopropilmetilo. En otra realización ilustrativa, R3, R4, R6 y R7 son todos ellos hidrógeno, X es oxígeno, R2 es {-}OH, R5 es {-}OH, R8 es {=}O, y R10 es ciclobutilmetilo.

Compuestos representativos que comprenden la Fórmula (IIIa) incluyen, pero sin carácter limitante, oximorfona, 20 dihidromorfona, hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, oxicodeinona, nanoxona, naltrexona, nalbufina, y nalmefeno.

(c) Síntesis del Compuesto que Comprende la Fórmula (IIIb)

En una realización adicional, un morfinano alquilado en N que comprende la Fórmula (IIIb) se sintetiza a partir de un normorfinano que comprende la Fórmula (Ib). Para propósitos de ilustración, el Esquema de Reacción 2 representa la producción del compuesto que comprende la Fórmula (IIIb) de acuerdo con un aspecto de la presente invención:

25 Esquema de Reacción II

en donde:

R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno e hidroxilo;

R8 se selecciona del grupo constituido por {=}O e hidroxilo;

R11 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo 10 protector de hidroxilo.

En realizaciones preferidas, R3, R4 y R6 son todos ellos hidrógeno. Adicionalmente, R1 es preferiblemente hidrógeno

o hidroxilo. R2 es preferiblemente {-}OR11, en donde R11 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y un grupo protector de hidroxilo. R7 es preferiblemente hidrógeno o {-}OR11. R8 es preferiblemente hidroxilo o {=}O. R10 es preferiblemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilmetilo, alilo o arilo; o más

15 preferiblemente metilo, alilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo.

Compuestos representativos que comprenden la Fórmula (IIIb) incluyen, pero sin carácter limitante, butorfanol, dextrometorfano, dextrorfano, levometorfano, y levorfanol.

(d) Mixtura de Reacción

El proceso de la invención comienza con la formación de una mixtura de reacción por combinación del compuesto

20 que comprende las Fórmulas (Ia) o (Ib) con un agente de alquilación en presencia de un aceptor de protones. Una diversidad de agentes de alquilación son adecuados para uso en el proceso de la invención. Generalmente, el agente de alquilación transfiere un grupo alquilo del agente de alquilación al nitrógeno en la posición 17 del normorfinano, y puede considerarse por tanto como cualquier compuesto capaz de transferir un grupo alquilo. En una realización preferida, el agente de alquilación puede ser un aldehído, teniendo la Fórmula general R10CHO, en

25 donde R10 puede ser hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido. En realizaciones preferidas, R10 puede ser alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilmetilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, o alilo. Ejemplos de aldehídos que pueden utilizarse incluyen, pero sin carácter limitante, alquilaldehídos tales como metanal, etanal, propanal, propanal sustituido, butanal, butanal sustituido, pentanal, pentanal sustituido, hexanal, hexanal sustituido, heptanal, heptanal sustituido, octanal, octanal sustituido, nonanal, nonanal

30 sustituido, decana!, decana! sustituido, undecanal, undecanal sustituido, dodecanal, dodecanal sustituido, y variaciones sustituidas de los mismos; cicloalquil-aldehídos tales como ciclopropanocarboxaldehído, ciclobutanocarboxaldehído, ciclopentanocarboxaldehído, ciclohexanocarboxaldehído, cicloheptanocarboxaldehído, ciclooctanocarboxaldehído, ciclononanocarboxaldehído, ciclodecanocarboxaldehído, benzalaldehído, cinamaldehído, tolualdehído (4-metilbenzaldehído), y aldehídos que tienen dos grupos carbonilo tales como etanodial, propanodial,

35 butanodial, pentanodial, hexanodial, heptanodial, octanodial, nonanodial, decanodial, undecanodial, dodecanodial, y variaciones sustituidas de los mismos. En una realización preferida, el agente de alquilación puede ser ciclopropanocarboxaldehído o ciclobutanocarboxaldehído.

La ratio mol a mol del compuesto que comprende las Fórmulas (Ia) o (Ib) al agente de alquilación puede variar y variará. En general, la ratio mol a mol del compuesto que comprende las Fórmulas (Ia) o (Ib) al agente de alquilación 40 puede variar desde aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:2,5. En una realización preferida, la ratio del compuesto que comprende las Fórmulas (Ia) a (Ib) al agente de alquilación puede variar desde aproximadamente

1:1 a aproximadamente 1:2. En una realización ilustrativa, la ratio mol a mol del compuesto que comprende las Fórmulas (Ia) a (Ib) al agente de alquilación puede ser aproximadamente 1:1,4.

El proceso de esta invención requiere adicionalmente un agente para reducir el compuesto intermedio que

45 comprende la Fórmula (IIa) o (IIb). En general, el agente reductor será ácido fórmico, un éster de ácido fórmico, una sal alcalina de ácido fórmico, formamida, mixtura de ácido fórmico y una sal de ácido fórmico, o cualquier combinación de los mismos. Ésteres adecuados de ácido fórmico incluyen, pero sin carácter limitante, formiato de metilo, formiato de etilo, formiato de trimetilo, formiato de trietilo, cloroformiato de metilo, y análogos. Ejemplos no limitantes de sales alcalinas adecuadas de ácido fórmico incluyen formiato de sodio, formiato de litio, formiato de

50 potasio, y formiato de cesio. En una realización ilustrativa, el agente reductor puede ser ácido fórmico.

Generalmente, la ratio mol a mol del compuesto que comprende la Fórmula (Ia) o (Ib) al agente reductor variará desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20. En una realización preferida, la ratio mol a mol del compuesto que comprende la Fórmula (Ia) o (Ib) al agente reductor puede comprender desde aproximadamente

1:10 a aproximadamente 1:15. En una realización ilustrativa, la ratio mol a mol del compuesto que comprende la 55 Fórmula (Ia) o (Ib) al agente reductor puede ser aproximadamente 1:12.

El proceso de esta invención se conduce también en presencia de un aceptor de protones. En general, el aceptor de protones tiene un pKa comprendido entre aproximadamente 7 y aproximadamente 13, con preferencia entre aproximadamente 8 y aproximadamente 10. Aceptores de protones representativos que pueden emplearse incluyen, pero sin carácter limitante, sales borato (tales como, por ejemplo, Na3BO3), sales fosfato di-y tri-básicas (tales como, 5 por ejemplo, Na2HPO4 y Na3PO4), sales bicarbonato (tales como, por ejemplo, NaHCO3, KHCO3, mixturas de las mismas, y análogas), sales hidróxido (tales como, por ejemplo, NaOH, KOH, mixturas de las mismas, y análogas}, sales carbonato (tales como, por ejemplo, Na2CO3, K2CO3, mixturas de las mismas, y análogas), bases de alquilaminas (tales como, por ejemplo, trietilamina, trimetilamina, tributilamina, dietilamina, y diisopropiletilamina), bases orgánicas (tales como, por ejemplo, piridina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilaminopiridina, y mixturas de las 10 mismas, tampones orgánicos (tales como, por ejemplo, ácido N-(2-acetamido)-2-aminoetanosulfónico (ACES), ácido N-(2-acetamido)-iminodiacético (ADA), N,N-bis(2-hidroxietil)glicina (BICINE), ácido 3-(ciclohexilamino)-1propanosulfónico (CAPS), ácido 2-(ciclohexilamino)-etanosulfónico (CHES), ácido 4-(2-hidroxietil)-1piperazinapropanosulfónico (EPPS), ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanosulfónico (HEPES), ácido 2-(4morfolinil) etanosulfónico (MES), ácido 4-morfolinapropanosulfónico (MOPS), ácido 1,4-piperazinadietanosulfónico 15 (PIPES), ácido [(2-hidroxi-1,1-bis(hidroximetil)etil)amino]-1-propanosulfónico (TAPS), ácido 2-[(2-hidroxi-1,1bis(hidroximetil)etil)amino]-etanosulfónico (TES), sales y/o mixturas de las mismas, y análogos), y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, el aceptor de protones puede ser trietilamina, trimetilamina, tributilamina, o piridina. En una realización ilustrativa, el aceptor de protones puede ser trietilamina. La ratio mol a mol del compuesto que comprende la Fórmula (Ia) o (Ib) al aceptor de protones puede abarcar desde aproximadamente 1:1

20 a aproximadamente 1:20. En una realización preferida, la ratio mol a mol del compuesto que comprende la Fórmula (Ia) o (Ib) al aceptor de protones puede comprender desde aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:10. En una realización ilustrativa, la ratio mol a mol del compuesto que comprende la Fórmula (Ia) o (Ib) al aceptor de protones puede ser aproximadamente 1:8.

Adicionalmente, el proceso de esta invención se lleva a cabo generalmente en presencia de un disolvente. El

25 disolvente puede ser un disolvente prótico, un disolvente aprótico, o un disolvente orgánico. Ejemplos adecuados de disolventes próticos incluyen, pero sin carácter limitante, metanol, etanol, isopropanol, n-propano!, isobutanol, n-butano!, s-butano!, t-butanol, ácido fórmico, ácido acético, agua, y combinaciones de los mismos. Ejemplos no limitantes de disolventes apróticos adecuados incluyen acetona, acetonitrilo, dietoximetano, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilpropionamida,1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU),

30 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), 1,2-dimetoxietano (DME), dimetoximetano, bis(2-metoxietil)éter, N,Ndimetilacetamida (DMAC), 1,4-dioxano, N-metil-2-pirrolidinona (NMP}, acetato de etilo, formiato de etilo, etil-metilcetona, formamida, hexacloroacetona, hexametilfosforamida, acetato de metilo, N-metilacetamida, Nmetilformamida, cloruro de metileno, nitrobenceno, nitrometano, propionitrilo, sulfolano, tetrametilurea, tetrahidrofurano (THF), 2-metil-tetrahidrofurano, tolueno, triclorometano, y combinaciones de los mismos. Ejemplos

35 adecuados de disolventes orgánicos incluyen, pero sin carácter limitante, disolventes alcano y alcano sustituido (con inclusión de cicloalcanos), hidrocarburos aromáticos, ésteres, éteres, cetonas, combinaciones de los mismos, y análogos. Disolventes orgánicos específicos que pueden emplearse incluyen, por ejemplo, acetonitrilo, benceno, acetato de butilo, t-butil-metiléter, t-butil-metilcetona, clorobenceno, cloroformo, clorometano, ciclohexano, diclorometano, dicloroetano, dietil-éter, acetato de etilo, dietilenglicol, fluorobenceno, heptano, hexano,

40 isobutilmetilcetona, acetato de isopropilo, metiletilcetona, metiltetrahidrofurano, acetato de pentilo, acetato de npropilo, tetrahidrofurano, tolueno, y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, el disolvente puede ser el disolvente prótico metanol. En general, la ratio en peso del disolvente al compuesto que comprende la Fórmula (Ia) o (Ib) oscilará desde aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 100:1. En realizaciones preferidas, la ratio en peso del disolvente al compuesto que comprende la Fórmula (Ia) o (Ib) puede oscilar desde

45 aproximadamente 2:1 a aproximadamente 5:1.

(e) Condiciones de Reacción

En general, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 120ºC durante un periodo de tiempo que es suficiente para convertir una porción sustancial del compuesto que comprende la Fórmula (Ia) en el compuesto que comprende la Fórmula (IIIa) o (IIIb). En una

50 realización preferida, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que comprende desde aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC. En una realización ilustrativa, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila desde aproximadamente 50ºC a aproximadamente 80ºC.

Típicamente, la reacción se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reacción se completa, como se determina por cualquier método conocido por un experto en la técnica, tal como cromatografía 55 (v.g., HPLC). En este contexto, una "reacción completada" significa generalmente que la mixtura de reacción contiene una cantidad significativamente reducida del compuesto que comprende la Fórmula (Ia) o (Ib) y una cantidad significativamente incrementada del compuesto que comprende la Fórmula (IIIa) o (IIIb) comparadas con las cantidades de cada uno presente al comienzo de la reacción. Típicamente, la cantidad del compuesto que comprende la Fórmula (Ia) o (Ib) que queda en la mixtura de reacción puede ser menor que aproximadamente 3%, y

60 preferiblemente menor que aproximadamente 1%.

El rendimiento del compuesto que comprende la Fórmula (IIIa) o (IIIb) puede variar y variará. Típicamente, el rendimiento del compuesto que comprende la Fórmula (IIIa) o (IIIb) puede ser al menos aproximadamente 50%. En realizaciones preferidas de la invención, el rendimiento del compuesto que comprende la Fórmula (IIIa) o (IIIb) puede ser al menos aproximadamente 65%.

5 La reacción puede llevarse a cabo también en un proceso en una sola vasija, en cuyo caso todos los reactivos se añaden en un solo paso para formar la mixtura de reacción. De acuerdo con ello, la mixtura de reacción comprende el compuesto que comprende la Fórmula (Ia) o (Ib), el agente de alquilación, el aceptor de protones, y el agente reductor, como se definen anteriormente. El proceso de la invención en una sola vasija elimina sustancialmente la necesidad de aislar o purificar el compuesto intermedio que comprende la Fórmula (IIa) o (IIb) y/o añadir

10 manualmente el agente reductor a la mixtura de reacción una vez completada la reacción con el reactivo de alquilación.

(f) Estereoquímica y Enantiómeros

Cualquiera de los compuestos que comprenden cualquiera de las Fórmulas (I) o (II) puede tener una orientación (-)

o (+) con respecto a la rotación de la luz polarizada, basado en si el material de partida utilizado se encuentra en la

15 forma absoluta del opiáceo (+) o (-). Más específicamente, cada centro quiral puede tener una configuración R o S. Los compuestos formados por los procesos de la invención comprenden morfinanos. Para propósitos de ilustración, los átomos de carbono de un compuesto morfinano se numeran como en el diagrama siguiente.

Se sabe que estos compuestos morfinanos tienen una cara alfa y una cara beta. Algunos compuestos descritos en

20 esta memoria pueden tener al menos 3 centros quirales, a saber los carbonos C13, C14 y C9, con tal que los átomos C15 y C16 se encuentren ambos en la cara alfa de la molécula o ambos en la cara beta de la molécula. Adicionalmente, si el compuesto comprende un anillo heterocíclico entre los carbonos C4 y C5, C5 puede ser también un centro quiral. En cada centro quiral, la estereoquímica en el átomo de carbono es independientemente R

o S.

25 Algunos compuestos descritos en esta memoria, tales como los compuestos que comprenden las Fórmulas (Ia), (IIa) y (IIIa), pueden tener al menos 4 centros quirales, a saber los carbonos C5, C9, C13, y C14. En cada centro quiral, la estereoquímica en el átomo de carbono es independientemente R o S. La configuración de los carbonos 5, 13, 14, y 9, respectivamente, puede ser RRRR, RRRS, RRSR, RSRR, SRRR, RRSS, RSSR, SSRR, SRRS, SRSR, RSRS, RSSS, SRSS, SSRS, SSSR, or SSSS, con la condición de que los átomos C15 y C16 estén ambos en la cara alfa

30 de la molécula o ambos en la cara beta de la molécula. Adicionalmente, el nitrógeno en la posición 17 puede ser R o S, y dependiendo del grupo R8 seleccionado, C6 puede ser también un centro quiral, con estereoquímica R o S.

Compuestos adicionales descritos en esta memoria, tales como los compuestos que comprenden la Fórmula (Ib), (IIb) y (IIIb), pueden tener al menos 3 centros quirales, a saber los carbonos C13, C14, y C9. En cada centro quiral, la estereoquímica en el átomo de carbono es independientemente R o S. La configuración de los carbonos 13, 14, y

35 9, respectivamente, puede ser RRR, RRS, RSR, SRR, SRS, SSR, RSS, o SSS, con la condición de que los átomos C15 y C16 estén ambos en la cara alfa de la molécula o ambos en la cara beta de la molécula. Adicionalmente, el nitrógeno en la posición 17 puede ser R o S, y dependiendo del grupo R8 seleccionado, C6 puede ser también un centro quiral, con una estereoquímica cualquiera de R o S.

DEFINICIONES

40 Para facilitar la comprensión de la invención, se definen a continuación varios términos:

Los compuestos descritos en esta memoria pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden aislarse en forma ópticamente activa o racémica. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mixtura de isómeros o como formas isómeras separadas. Deben considerarse todas las formas 45 quirales, diastereoisómeras, y racémicas así como todas las formas isómeras geométricas de una estructura, a no ser que la estereoquímica o la forma isómera específica se indiquen específicamente. Todos los procesos utilizados

para preparar los compuestos de la presente invención y los compuestos intermedios producidos en ellos se considera que forman parte de la presente invención.

El término "acilo", como se utiliza en esta memoria, solo o como parte de otro grupo, denota el resto formado por eliminación del grupo hidroxi del grupo COOH de un ácido orgánico carboxílico, v.g., RC(O), en donde R es R1, R1O5 , R1R2N-, o R1S-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo hetero sustituido, o heterociclo, y R2 es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido.

El término "aciloxi", como se utiliza en esta memoria solo o como parte de otro grupo, denota un grupo acilo como se ha descrito arriba unido a través de un enlace oxígeno (O), v.g., RC(O)O- en donde R es como se define en conexión con el término "acilo".

10 El término "alquilo", como se utiliza en esta memoria, describe grupos que son preferiblemente alquilo inferior que contiene de 1 a 8 átomos de carbono en la cadena principal, y hasta 20 átomos de carbono. Los mismos pueden ser de cadena lineal o ramificada, o cíclicos, e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y análogos.

El término "alquenilo", como se utiliza en esta memoria, describe grupos que son preferiblemente alquenilo inferior que contiene de 2 a 8 átomos de carbono en la cadena principal, y hasta 20 átomos de carbono. Los mismos

15 pueden ser de cadena lineal o ramificada, o cíclicos, e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo, y análogos.

El término "alquinilo", como se utiliza en esta memoria, describe grupos que son preferiblemente alquinilo inferior que contiene de 2 a 8 átomos de carbono en la cadena principal, y hasta 20 átomos de carbono. Los mismos pueden ser de cadena lineal o ramificada, e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo, y análogos.

20 El término "aromático", como se utiliza en esta memoria, solo o como parte de otro grupo denota grupos aromáticos homo- o heterocíclicos opcionalmente sustituidos. Estos grupos aromáticos son preferiblemente grupos monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos que contienen de 6 a 14 átomos en la porción del anillo. El término "aromático" abarca los grupos "arilo" y "heteroarilo" definidos más adelante.

El término "arilo" o "Ar", como se utiliza en esta memoria, solo o como parte de otro grupo, denota grupos aromáticos

25 homocíclicos opcionalmente sustituidos, preferiblemente grupos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 12 carbonos en la porción del anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido. Fenilo y fenilo sustituido son los grupos arilo más preferidos.

Los términos "halógeno" o "halo", como se utilizan en esta memoria, solos o como parte de otro grupo, hacen referencia a cloro, bromo, flúor y yodo.

30 Debe entenderse que el término "heteroátomo" significa átomos distintos de carbono e hidrógeno.

Los términos "heterociclo" o "heterocíclico", como se utilizan en esta memoria, solos o como parte de otro grupo, denotan grupos opcionalmente sustituidos, totalmente saturados o insaturados, monocíclicos o bicíclicos, aromáticos

o no aromáticos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 ó 6 átomos en cada anillo. El grupo heterociclo tiene preferiblemente 1 ó 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo,

35 y está unido al resto de la molécula por un carbono o heteroátomo. Grupos heterociclo ilustrativos incluyen heteroaromáticos como se describen más adelante. Sustituyentes ilustrativos incluyen uno o más de los grupos siguientes: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amida, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.

El término "heteroarilo", como se utiliza en esta memoria, solo o como parte de otro grupos, denota grupos

40 aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 ó 6 átomos en cada anillo. El grupo heteroarilo tiene preferiblemente 1 ó 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y está unido al resto de la molécula por un carbono.

Los términos "hidrocarburo" y "hidrocarbilo", como se utilizan en esta memoria, describen compuestos o radicales orgánicos constituidos exclusivamente por los elementos carbono e hidrógeno. Estos resto incluyen restos alquilo,

45 alquenilo, alquinilo, y arilo. Estos restos incluyen también restos alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo sustituidos con otros grupos hidrocarbonados alifáticos o cíclicos, tales como alcarilo, alquenarilo, y alquinarilo. A no ser que se indique otra cosa, estos restos comprenden preferiblemente 1 a 20 átomos de carbono.

El término "grupo protector", como se utiliza en esta memoria, denota un grupo capaz de proteger un átomo de oxígeno, en donde el grupo protector puede eliminarse, subsiguientemente a la reacción para la que se emplea la 50 protección, sin perturbar el resto de la molécula. Grupos protectores ilustrativos incluyen éteres (v.g., alilo, trifenilmetilo (tritilo o Tr), p-metoxibencilo (PMB), p-metoxifenilo (PMP)), acetales (v.g., metoximetilo (MOM), βmetoxietoximetilo (MEM), tetrahidropiranilo (THP), etoxietilo (EE), metiltiometilo (MTM), 2-metoxi-2-propilo (MOP), 2trimetilsililetoximetilo (SEM)), ésteres (v.g., benzoato (Bz), carbonato de alilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-trimetilsililetilo), sililéteres (v.g., trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS}, trifenilsililo 55 (TPS), t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS) y análogos. Una diversidad de grupos protectores y la

síntesis de los mismos pueden encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999.

Los restos "hidrocarbilo sustituido" descritos en esta memoria son restos hidrocarbilo que están sustituidos con al menos un átomo distinto de carbono, incluyendo restos en los cuales un átomo de la cadena de carbonos está

5 sustituido con un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre, o un átomo de halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.

Cuando se introducen elementos de la presente invención o las realizaciones preferidas de la misma, debe entenderse que los artículos "un", "uno", "el/los" y "dicho(s)" significan que existen uno o más de los elementos. Los

10 términos "que comprende(n)", "que incluye(n)", y "que tiene(n)" deben entenderse como inclusivos y significan que pueden existir elementos adicionales distintos de los elementos enumerados.

Una vez descrita la invención en detalle, será evidente que son posibles modificaciones y variaciones sin desviarse del alcance de la invención definido en las reivindicaciones adjuntas.

EJEMPLOS

15 Los ejemplos siguientes se incluyen para demostrar realizaciones preferidas de la invención. Debe ser apreciado por los expertos en la técnica que los métodos descritos en los ejemplos que siguen representan técnicas descubiertas por los inventores que funcionan satisfactoriamente en la práctica de la invención, y puede considerarse por tanto que constituyen modos preferidos para su práctica. No obstante, los expertos en la técnica deberían, a la vista de la presente exposición, apreciar que pueden hacerse muchos cambios en las realizaciones específicas que se dan a

20 conocer y obtener todavía un resultado igual o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Ejemplo 1: Producción de naltrexona

Una cantidad de 0,50 gramos de noroximorfona se puso en un tubo de ensayo. Se añadió una varilla de agitación al tubo de ensayo, que se cerró subsiguientemente con un septo de caucho. Subsiguientemente, se añadió al tubo de ensayo 1,0 ml de metanol para crear una mixtura de reacción. A continuación, se mezcló 1,0 ml de metanol con 2,0

25 ml de trietilamina en un tubo de ensayo separado, y la mixtura se enfrió en un baño de hielo. Después de dejar enfriar la mixtura, se añadieron 0,83 ml de ácido fórmico a la mixtura de metanol y trietilamina. Durante la adición de ácido fórmico, se tuvo cuidado a fin de asegurar que la temperatura de la mixtura fuese menor que 30ºC. Después de la adición de ácido fórmico, se añadieron a la mixtura 0,19 ml de ciclopropanocarboxaldehído (CPCA), con cuidado a fin de asegurar que la temperatura se mantuviera por debajo de 25ºC.

30 Una vez que se formó la mixtura de reacción separada que comprendía metanol, trietilamina, ácido fórmico, y CPCA, se añadió la mixtura al tubo de ensayo que contenía la mixtura de noroximorfona y metanol a una temperatura de aproximadamente 8ºC. La mixtura de reacción combinada se calentó luego por medio de una Estación de Reacción J-Kem Personal (PRS) en una atmósfera inerte de nitrógeno. La temperatura del bloque calentador era 74ºC, pero la temperatura interna de la mixtura de reacción se midió como 72ºC. Adicionalmente, la temperatura del bloque

35 superior se enfrió a 0ºC, y se dejó que reaccionara la mixtura de reacción.

Después de 3 horas, se retiró la mixtura de reacción del calentamiento y se tomó una muestra. Se puso aproximadamente una gota de la mixtura de reacción en 0,5 ml de ácido acético al 1%, a fin de preparar una muestra para verificación del producto de reacción. Al analizar la muestra, se encontró que tenía una recuperación de masa de aproximadamente 96%. El testado por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) reveló una

40 concentración de naltrexona de aproximadamente 73% (p/p) de la muestra, dando como resultado un rendimiento de aproximadamente 70%.

Una vez comprobada por la muestra la producción de naltrexona, se añadieron 4,0 ml de agua a la mixtura de reacción restante. La mixtura de reacción se enfrió a aproximadamente 10ºC en un baño de hielo, y se ajustó el pH a aproximadamente 9, utilizando hidróxido de amonio concentrado. El producto se extrajo luego utilizando 8 ml de 45 diclorometano. Se separó luego la capa que contenía el producto y el producto se extrajo ulteriormente con 3 ml de diclorometano. Subsiguientemente, reunieron el producto y los extractos orgánicos adicionales y se lavaron con 2 ml de agua. Los extractos orgánicos se filtraron a través de algodón y se concentraron en un evaporador rotativo (Rotovap) para crear un sólido esponjoso amarillo, que pesaba aproximadamente 0,592 gramos. A continuación, el vial que contenía el producto de reacción se puso en un horno de vacío a la temperatura ambiente bajo un vacío

50 aproximado de 40 mm Hg para secar adicionalmente la muestra. Después de aproximadamente 19 horas en el horno de vacío, la muestra se retiró dando como resultado un sólido de color canela que pesaba aproximadamente 0,570 gramos, comprobándose subsiguientemente que se trataba de naltrexona por ensayo HPLC.

Así pues, se hicieron reaccionar 0,50 gramos de noroximorfona de acuerdo con el proceso arriba descrito para producir 0,570 gramos de naltrexona.

55 Ejemplo 2: Producción de 6-cetonalbufina

Una cantidad de 0,50 gramos de noroximorfona se puso en un tubo de ensayo. Se añadió al tubo de ensayo una varilla de agitación, cerrándose luego herméticamente el tubo con un septo de caucho. A continuación, se añadió al tubo de ensayo 1,0 ml de metanol para crear una mixtura de reacción. Seguidamente, se mezcló 1,0 ml de metanol con 2,0 ml de trietilamina en un tubo de ensayo separado, y la mixtura se enfrió en un baño de hielo. Después de

5 dejar enfriar la mixtura, se añadieron 0,83 ml de ácido fórmico a la mixtura de metanol y trietilamina. Durante la adición de ácido fórmico, se tuvo cuidado a fin de asegurar que la temperatura de la mixtura fuese menor que 30ºC. Después de la adición de ácido fórmico, se añadieron a la mixtura 0,19 ml de ciclobutanocarboxaldehído (CBCA), con cuidado a fin de asegurar que la temperatura se mantuviera por debajo de 25ºC.

Una vez formada la mixtura de reacción separada que comprendía metanol, trietilamina, ácido fórmico, y CBCA, se

10 añadió la mixtura al tubo de ensayo que contenía la mixtura de noroximorfona y metanol a una temperatura de aproximadamente 8ºC. La mixtura de reacción combinada se calentó luego por medio de una Estación de Reacción J-Kem Personal (PRS) en una atmósfera inerte de nitrógeno. La temperatura del fuente de calor era 74ºC, pero la temperatura interna de la mixtura de reacción se midió como 72ºC. Adicionalmente, la temperatura del bloque superior se enfrió a 0ºC, y se dejó que reaccionara la mixtura de reacción.

15 Al cabo de 3 horas, la mixtura de reacción se retiró de la fuente de calor y se tomó una muestra. Se puso aproximadamente una gota de la mixtura de reacción en 0,5 ml de ácido acético al 1%, a fin de preparar una muestra para comprobación del producto de reacción. Como resultado del análisis, se demostró que la muestra tenía una recuperación de masa de aproximadamente 108%. El testado por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) reveló una concentración de cetonalbufina de aproximadamente 77% (p/p) de la muestra, dando como

20 resultado un rendimiento de aproximadamente 83%.

Una vez comprobada la producción de 6-cetonalbufina, se añadieron 4,0 ml de agua a la mixtura de reacción remanente. La mixtura de reacción se enfrió a aproximadamente 10ºC en un baño de hielo, y se ajustó el pH a aproximadamente 9, utilizando hidróxido de amonio concentrado. El producto se extrajo luego utilizando 8 ml de diclorometano. Se separó luego la capa que contenía el producto y el producto se extrajo ulteriormente con 3 ml de 25 diclorometano. Subsiguientemente, el producto más los extractos orgánicos adicionales se reunieron y se lavaron con 2 ml de agua. Los extractos orgánicos se filtraron a través de algodón y se concentraron en un evaporador rotativo (Rotovap) para crear un sólido esponjoso de color canela, que pesaba aproximadamente 0,685 gramos. A continuación, el vial que contenía el producto de reacción se puso en un horno de vacío a la temperatura ambiente bajo un vacío aproximado de 40 mm Hg a fin de secar ulteriormente la muestra. Al cabo de aproximadamente 19

30 horas en el horno de vacío, se retiró la muestra dando como resultado un sólido de color canela que pesaba aproximadamente 0,666 gramos, comprobándose posteriormente que se trataba de 6-cetonalbufina por ensayo HPLC.

Así pues, se hicieron reaccionar 0,50 gramos de noroximorfona de acuerdo con el proceso arriba descrito para producir 0,666 gramos de 6-cetonalbufina.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de un morfinano alquilado en N en donde el átomo de nitrógeno de la posición 17 está sustituido con hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido, comprendiendo el proceso poner en contacto un normorfinano que comprende una amina secundaria en la posición 17 con un agente de alquilación que comprende

5 R10, en donde R10 se selecciona de hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, un aceptor de protones, y un agente reductor seleccionado de ácido fórmico, formiato de metilo, formamida, una mixtura de ácido fórmico y una sal alcalina de ácido fórmico, y combinaciones de los mismos para formar el morfinano alquilado en N.
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde el normorfinano se selecciona de norcodeína, normorfina, nortebaína, nororipavina, noroximorfona, nordihidromorfina, nordihidrocodeína, norhidrocodona, norhidromorfona, 10 noroxicodona, nordextrometorfano, nordextrorfano, norlevometorfano, norlevorfanol, norbuprenorfina, noroximomorfol, noroxicodol, norsinomenina, y nordihidrosinomenina; el morfinano alquilado en N se selecciona de codeína, morfina, tebaína, oripavina, oximorfona, dihidromorfona, dihidrocodeína, hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, oxicodeinona, naloxona, naltrexona, nalbufina, nalmefeno, nalfurafina, morfinona, etilmorfina, butorfanol, dextrometorfano, dextrorfano, levometorfano, levorfanol, buprenorfina, sinomenina, y dihidrosinomenina; el agente

15 de alquilación comprende un aldehído; y R10 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilmetilo, alquenilo, alquinilo, y arilo.
3. El proceso de la reivindicación 1 ó 2, en donde el normorfinano se selecciona de norcodeína, normorfina, nortebaína, noroximorfona, nordihidromorfina, nordihidrocodeína, norhidrocodona, norhidromorfona, noroxicodona, nordextrometorfano, nordextrorfano, norlevometorfano, norlevorfanol, norsinomenina, y nordihidrosinomenina; el

20 aceptor de protones es trietilamina; el agente de alquilación comprende un aldehído, y R10 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilmetilo, alquenilo, alquinilo, y arilo.
4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto intermedio que comprende una sal de iminio del normorfinano se forma en la reacción antes de la formación del morfinano alquilado en N.
5. El proceso de la reivindicación 4, en donde el morfinano alquilado en N comprende la Fórmula (IIIa), 25 comprendiendo el proceso:

(a)

poner en contacto el normorfinano que comprende la Fórmula (Ia) con el agente de alquilación que comprende R10 en presencia del aceptor de protones para formar el compuesto intermedio que comprende la Fórmula (IIa); y

(b)

poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (IIa) con el agente reductor seleccionado de

30 ácido fórmico, formiato de metilo, formamida, una mixtura de ácido fórmico y una sal alcalina de ácido fórmico, y combinaciones de los mismos, para formar el compuesto que comprende la Fórmula (IIIa) de acuerdo con el esquema de reacción siguiente:

en donde: R2, R6, y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y {-}OR11; 5 R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido,

halógeno, y {-}OR11; R5 se selecciona de hidrógeno e hidroxilo; R8 se selecciona de {=}O e hidroxilo; R11 se selecciona de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo protector de hidroxilo; y

10 X se selecciona de oxígeno y azufre.
6.

El proceso de la reivindicación 5, en donde R3, R4, R6 y R7 son hidrógeno, R8 es {=}O, R10 es un grupo cicloalquilo, y X es oxígeno.
7.

El proceso de la reivindicación 5, en donde R3, R4, R6 y R7 son hidrógeno, R8 es un grupo hidroxilo, R10 es un grupo cicloalquilmetilo, y X es oxígeno.

15 8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde la actividad óptica de los compuestos que comprenden las Fórmulas (Ia), (IIa), y (IIIa) es (-) o (+), y la configuración de los carbonos 5, 13, 14, y 9, respectivamente, se selecciona de RRRR, RRRS, RRSR, RSRR, SRRR, RRSS, RSSR, SSRR, SRRS, SRSR, RSRS, RSSS, SRSS, SSRS, SSSR, y SSSS, con la condición de que los carbonos en las posiciones 15 y 16 se encuentran ambos en la cara alfa de la molécula o la cara beta de la molécula.

20 9. El proceso de la reivindicación 4, en donde el morfinano alquilado en N comprende la Fórmula (IIIb), comprendiendo el proceso:

(a) poner en contacto un compuesto que comprende la Fórmula (Ib) con el agente de alquilación que comprende R10 en presencia de un aceptor de protones para formar el compuesto intermedio que comprende la Fórmula (IIb); y

25 (b) poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (IIb) con el agente reductor seleccionado de ácido fórmico, formiato de metilo, formamida, una mixtura de ácido fórmico y una sal alcalina de ácido fórmico, y combinaciones de los mismos, para formar el compuesto que comprende la Fórmula (IIIb) de acuerdo con el esquema de reacción siguiente:

en donde:

5 R1, R2, R6, R7 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y {-}OR11;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halógeno, y {-}OR11;

R5 se selecciona de hidrógeno e hidroxilo;

10 R8 se selecciona de {=}O e hidroxilo; y

R11 se selecciona de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo protector de hidroxilo.
10. El proceso de la reivindicación 9, en donde R1, R3, R4, R6, R7 y R9 son hidrógeno, R8 es {=}O, y R10 es un grupo cicloalquilo.
11. El proceso de la reivindicación 9, en donde R1, R3, R4, R6, R7 y R9 son hidrógeno, R8 es un grupo hidroxilo, y 15 R10 es un grupo cicloalquilmetilo.
12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde la actividad óptica de los compuestos que comprenden las Fórmulas (Ib), (IIb), y (IIIb) es (-) o (+) y la configuración de C13, C14, y C9, respectivamente, se selecciona de RRR, RRS, RSR, SRR, SRS, SSR, RSS, y SSS, con la condición de que los carbonos en las posiciones 15 y 16 se encuentran ambos en la cara alfa de la molécula o la cara beta de la molécula.

20 13. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el agente de alquilación comprende un aldehído que comprende la Fórmula R10CHO, el agente reductor es ácido fórmico, y la reacción se efectúa en presencia de un disolvente prótico.
14. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el aceptor de protones es trietilamina; el

agente de alquilación comprende un carboxaldehído, R10 se selecciona de ciclopropilmetilo y ciclobutilmetilo; y la 25 reacción se conduce en presencia de un disolvente prótico que comprende un grupo alcohol.
15. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la reacción se conduce en un proceso de una sola vasija.