CN103387579A - 4-苄氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型的青藤碱衍生物4-苄氧基-3,7-二甲氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮(全称是:(9S,13R,14S)-7,8-去氢-4-苄氧基-3,7-二甲氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮)的合成,属于有机化学和药物化学领域,它需要解决的技术问题是提供一种反应条件温和、反应选择性高、副反应少、产物分离简单、收率高的新的青藤碱衍生物4-苄氧基-3,7-二甲氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮的合成过程,其特征在于以7,8-去氢-4-苄氧基-3,7-二甲氧基-17-甲基-吗啡喃-6-酮作为反应物,在1,2-二氯乙烷溶剂中,通过氯甲酸-1-氯乙酯和甲醇作用后,得到17-去甲基中间物,再将17-脱甲基中间物与苯磺酰氯反应得到4-苄氧基-3,7-二甲氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮。
Description
技术领域
本发明属于有机化学和药物化学领域,它涉及一种新型的青藤碱衍生物4-苄氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮(全称是:(9S,13R,14S)-7,8-去氢-4-苄氧基-3,7-二甲氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮)的合成,这种新结构化合物有希望用于风湿、类风湿疾病治疗的药物中。
背景技术
青藤碱(sinomenine)是从植物青风藤中分离得到的异喹啉类生物碱,长期的临床药效试验证明其具有抗炎、免疫、镇痛、降压、抗心律失常等多种生理活性。近年来还有用于治疗慢性肾炎、抗氧化、抗肿瘤、戒毒的报道。青藤碱药物制剂在临床上用于治疗类风湿性关节炎及心律失常,且取得良好疗效。青藤碱凝胶制剂在动物透皮吸收及药效试验研究中的结果表明青藤碱对局部前列腺素 (GP) 的合成和释放有密切关系。青藤碱还具有选择性抑制环氧化酶2(COX-2) 的作用,这可能是其具有抗炎镇痛作用强而副作用相对较小的主要机制之一。研究表明青藤碱主要通过调节细胞炎症介质和控制细胞因子合成发挥抗炎、抗风湿作用,但是,青藤碱在临床上其用药剂量偏大,具有明显的组胺释放作用,从而引起过敏性副作用,因此,对青藤碱的结构进行修饰与优化,以寻求高效低毒的新一代青藤碱衍生物具有重要意义。(刘 强,周莉玲,李 锐,中草药, 1997, 28,247。 仇 萍,邱赛红,[P]. CN 1142946, 1997-02-09。孙旭光,黄宇明,仇 萍,[P]. CN 1216701, 1999-05-19。庞志功,汪宝琪,[P]. CN 1153171, 1997-07-02。陈 冲,许海芹,周 佳,[P]. CN 1149456, 1997-05-04。霍海如,车锡平,西安医科大学学报, 1989, 10,346。王文君,王培训,广州中医药大学学报, 2002, 19,46。涂胜豪,胡永红,陆付耳,中国实验临床免疫学杂志, 1998, 10,268。李晓娟,王培训,刘 良,广州中医药大学学报, 2004, 21,34)。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新型的青藤碱衍生物4-苄氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮的合成方法。
本发明所描述的新型的青藤碱衍生物4-苄氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮的合成,其特征在于反应分两个步骤进行,第一步:在氮气保护下,先将 (9S,13R,14S)-7,8-去氢-4-苄氧基-3,7-二甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮分子中的17-甲基脱掉,得到脱甲基中间物 (9S,13R,14S)-7,8-去氢-4-苄氧基-3,7-二甲氧基-17-去甲基吗啡喃-6-酮,第二步:将17-脱甲基中间物与苯磺酰氯反应得到4-苄氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮,其制备反应过程如图1表示。
本发明中所述的新型的青藤碱衍生物4-苄氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮的合成,其特征在于第一步反应中反应物原料的物质的量的比例(9S,13R,14S)-7,8-去氢-4-苄氧基-3,7-二甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮/氯甲酸-1-氯乙酯/NaHCO3为: 1∶(1~5)∶(2~10), 作为优选的物质的量的比为1∶4∶10;第二步反应中反应物的物质的量的比例(9S,13R,14S)-7,8-去氢-4-苄氧基-3,7-二甲氧基-17-去甲基吗啡喃-6-酮/苯磺酰氯为:1∶(1.5~2), 作为优选的物质的量的比为1∶1.5。
本发明中所描述的新型的青藤碱衍生物4-苄氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮的制备,其特征在于反应第一步脱甲基步骤中的溶剂选1,2-二氯乙烷效果更好,脱甲基也要在醇的促进下才能完成,甲醇效果更好,第二步反应选择二氯甲烷作为溶剂更好,粗产物分离采用柱层析方法,层析柱载体使用100–400目的硅胶或氧化铝,洗脱剂为(V甲醇 : V二氯甲烷=1:10)展开剂分离,常压蒸馏回收展开剂溶剂后得到青藤碱衍生物4-苄氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮。
本发明具有以下特点:
1、反应条件温和,反应速度较快,副反应较少,选择性较高,收率高。
2、反应和产物分离操作简单。
附图说明
图 1 是本发明反应过程示意图。
具体实施方式
下面通过实施例,对本发明的技术方案做进一步具体的说明。
青藤碱衍生物4-苄氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮的制备过程:N2保护下,在反应瓶中,加入4-苄氧基青藤碱和NaHCO3,再加入溶剂1, 2-二氯乙烷,用冰水将反应体系温度冷却至0℃,慢慢滴加氯甲酸-1-氯乙酯,滴加完毕后,在室温下搅拌0.5-1小时,再回流1-2小时,将溶剂蒸干,用CH3OH溶解剩余物,再回流1-2小时,蒸干溶剂,残渣用饱和碳酸氢钠溶液充分洗涤溶解,再用氯仿萃取2-3次,合并萃取液,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,直接进行柱层析法分离,CH3OH/DCM(1:7)作展开剂,将展开剂在旋转蒸发器上蒸出,得到脱甲基产物(9S,13R,14S)-7,8-去氢-4-苄氧基-3,7-二甲氧基-17-去甲基吗啡喃-6-酮,将脱甲基物加入到另一反应瓶中,氮气保护下,加入二氯甲烷或氯仿、甲苯等溶剂,加入酰化试剂苯磺酰氯,在搅拌条件下共热反应,薄层色谱TLC跟踪反应,反应3-6小时后,冷却到室温,饱和碳酸氢钠洗涤,二氯甲烷萃取,合并萃取液,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,残渣直接用硅胶或氧化铝层析柱分离,用体积比为1:10的甲醇和二氯甲烷混合溶剂展开剂分离,蒸去展开剂溶剂后得到化合物4-苄氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案做进一步具体的说明。
实施例1
在25 mL三颈瓶中,真空抽换气后,加入4-苄氧基青藤碱2 mmol, NaHCO320 mmol,再加入1, 2-二氯乙烷15mL作为溶剂,用冰水将反应体系温度冷却至0℃,N2保护下,慢慢滴加0.55g(4.5 mmol)氯甲酸-1-氯乙酯,滴加完毕后,在室温下搅拌0.5小时,再回流2小时,将溶剂蒸干,用10 mL CH3OH溶解剩余物,再回流1小时,蒸干溶剂,残渣用二氯甲烷溶解,饱和碳酸氢钠溶液充分洗涤,再用氯仿萃取3次(15 mL×3),合并萃取液,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,直接进行柱层析法分离,CH3OH/DCM(1:7)作展开剂,将产物组分在旋转蒸发器上蒸干,得到17-脱甲基产物0.76克(94%),熔点78-80℃,将脱甲基物加入到另一反应瓶中,氮气保护下,加入二氯甲烷作为溶剂,加入酰化试剂苯磺酰氯3 mmol,在搅拌条件下, 60-65℃反应,薄层色谱TLC跟踪反应,反应4小时后,冷却到室温,20毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤,二氯甲烷萃取(15 mL×3),合并萃取液,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,残渣直接用硅胶层析柱分离,用体积比为1:10的甲醇和二氯甲烷混合溶剂展开剂分离,蒸去展开剂溶剂后得到化合物4-苄氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮0.88克,收率86%,熔点72-74℃,1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.83-7.80 (d, J=10.0 Hz, 2H), 7.57-7.48 (m, 5H), 7.41-7.32 (m, 3H), 6.72-6.69 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.57-6.54 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.30-5.27 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.05-5.01 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.11-4.06 (d, J=20.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64-3.59 (dd, J1 = 3.2, J2 = 15.6 Hz, lH), 3.49 (s, 3H), 3.08-3.00 (dd, J1 = 6.0, J2 =23.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.61-2.56 (d, J=22.4 Hz, 2H), 2.37-2.32 (d, J=21.6 Hz, 2H), 1.65-1.55(ddd, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 194.1, 151.3, 146.3, 142.5, 137.7, 136.6, 132.3, 131.5, 129.1, 128.4, 127.4, 127.1, 127.0, 125.2, 121.6, 116.5, 113.9, 74.2, 56.7, 55.3,49,2, 48.5,42,1, 40.2, 39.5, 39.1, 27.4; MS-EI(m/z): 545 ([M]+);C31H31NO6S元素分析: C, 68.23; H, 5.72; N, 2.56; S, 5.87.实测值: C, 67.96; H, 5.45; N, 2.41, S, 5.62。
Claims (4)
1.4-苄氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮(全称是:(9S,13R,14S)-7,8-去氢-4-苄氧基-3,7-二甲氧基-17-苯甲酰吗啡喃-6-酮)的合成,其特征在于反应分两个步骤进行,第一步:在氮气保护下,先将 (9S,13R,14S)-7,8-去氢-4-苄氧基-3,7-二甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮分子中的17-甲基脱掉,得到脱甲基中间物 (9S,13R,14S)-7,8-去氢-4-苄氧基-3,7-二甲氧基-17-去甲基吗啡喃-6-酮,第二步:将17-脱甲基中间物与苯磺酰氯反应得到4-苄氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮。
2.根据权利要求1所描述的方法,其特征在于第一步反应中反应物原料的物质的量的比例(9S,13R,14S)-7,8-去氢-4-苄氧基-3,7-二甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮/氯甲酸-1-氯乙酯/NaHCO3为: 1∶(1~5)∶(2~10), 作为优选的物质的量的比为1∶4∶10;第二步反应中反应物的物质的量的比例(9S,13R,14S)-7,8-去氢-4-苄氧基-3,7-二甲氧基-17-去甲基吗啡喃-6-酮/苯磺酰氯为:1∶(1.5~2), 作为优选的物质的量的比为1∶1.5。
3.根据权利要求1或2所描述的方法,其特征在于反应第一步脱甲基步骤中的溶剂选氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃、异丙基醚、正丁醚、1,4-二氧六烷、1,2-二氯乙烷中的一种,1,2-二氯乙烷是效果最好的反应溶剂,脱甲基也要在醇(如:甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)的促进下才能完成,其中甲醇效果最好。
4.根据权利要求1、2、3、所描述的方法,其特征在于第二步反应选择氯仿、N, N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六烷、1,2-二氯乙烷作为溶剂,氯仿为溶剂效果最好,粗产物分离采用柱层析方法,层析载体使用100–400目的硅胶或氧化铝,洗脱剂为(V甲醇 : V二氯甲烷 =1:10)展开剂分离,常压蒸馏回收展开剂溶剂后得到青藤碱衍生物4-苄氧基-17-苯磺酰吗啡喃-6-酮。
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