CN102304132A - 高效高立体选择性半合成三尖杉酯类生物碱的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高效高立体选择性半合成三尖杉酯类生物碱的方法，以光学纯的三尖杉碱为原料，在Lewis酸催化下，与取代硅烯酮反应合成。所述化合物的结构通式如(A)所示(其中各基团的意义见权利要求书)。该方法具有关键反应的化学收率和非对映选择性高，操作简便，合成步骤短等优点。本方法为合成结构通式如(A)所示的光学纯的化合物的通用方法，并适用于大量制备。所述化合物广泛应用于抗肿瘤(恶性和非恶性肿瘤)、抗寄生虫、抗真菌和抗菌化疗的药物。
Description
技术领域
本发明涉及三尖杉酯类生物碱的合成，特别是一种三尖杉酯类生物碱及其高效高立体选择性的半合成方法和应用，具体说是以光学纯的三尖杉碱为原料的高效高立体选择性半合成光学纯的三尖杉酯类生物碱及其类似物的新方法。
背景技术
1970年，Paudler和Powell等(Tetrahedron Lett.1970，47，815；Tetrahedron 1972，28，1995)从三尖杉属植物中分离鉴定出四种三尖杉酯碱，即三尖杉酯碱1(Harringtonine，HT)，高三尖杉酯碱2(Homoharringtonine，HHT)，脱氧三尖杉酯碱3(Deoxyharringtonine，DHT)和异三尖杉酯碱4(Isoharringtonine，IHT)，并发现均具有显著的抗肿瘤活性。其中高三尖杉酯碱2于1990年载入我国药典用于临床治疗急性非淋巴性白血病，并一直临床应用至今(中国药典1990年版二部，1990，588；中国药典2005年版二部，2005，629)。
天然三尖杉酯类生物碱的分子结构由三尖杉碱母核和侧链两部分组成。其母核三尖杉碱5没有生理活性，侧链部分的手性碳(C-2′)绝对构型为R构型6，对于化合物的生物活性至关重要，研究表明，当C-2′为S构型时的三尖杉酯类生物碱的表异构体几乎没有生理活性和毒性(The Alkaloids，1984，23，157-226).研究还表明，当侧链中没有羟基或者酯基(CO2R)中的任何一个基团，或者C-2′为非手性碳原子等结构时，化合物的生物活性都显著降低。
Takano还报道了降脱氧三尖杉酯碱7(nordeoxyharringtonine，NDHT)和高脱氧三尖杉酯碱8(homodeoxyharringtonine，HDHT)等多个天然三尖杉酯类生物碱(J.Nat.Prod.1996，59，965-967).目前药用三尖杉酯类生物碱是从粗榧属植物中分离得到。粗榧属生物碱主要(至少50％)由三尖杉碱组成，存在于植物的可再生部分(枝、叶)中的三尖杉碱是三尖杉酯类生物碱的生物合成前体。天然三尖杉酯类生物碱在总生物碱中只占一小部分，而且主要存在于植物的不可再生部分。三尖杉酯类生物碱除了以低浓度存在于天然植物原料中以外，还与许多结构非常相似的同类物相混合，因此从天然产物中分离得到高纯度的三尖杉酯类生物碱十分困难。同时，粗榧属植物数量剧减，已成为稀有保护植物。因此，从植物中分离三尖杉酯类生物碱已经远远不能满足临床应用的需要。
自上世纪七十年代以来，化学家们就利用从植物再生部分分离得到的天然三尖杉碱为原料，进行三尖杉酯类生物碱的半合成研究(Alkaloids：Chemical and Biological Perspectives 1987，5，639-690；The Alkaloids，1998，51，199-269，Academic Press，New York)。
我国化学家黄文魁等率先利用Reformatsky反应报道了脱氧三尖杉酯碱的半合成(LanzhouDaxue Xuebao，Ziran Kexueban，1974，1，148-151)，该方法报道的同时，美国的Mikolajczak等人也报道了有机锂试剂与酮酰基三尖杉酯碱反应制备脱氧三尖杉酯碱3及其表异构体的方法(Tetrahedron Lett.1974，15，283)，但该方法的反应收率明显低于Reformatsky反应的收率。此后，通过溴乙酸甲酯和α-酮酰基三尖杉酯碱侧链上的羰基之间的Reformatsky反应被广泛应用于三尖杉酯碱(中国科学(Eng)，1979，22，1333；J.Org.Chem.1978，43，4762；科学通报，1975，20，437)、高三尖杉酯碱(药学学报，1980，15，46；科学通报，1980，25，576；TetreahedronLett.1982，23，3431；J.Org.Chem.1983，48，5321)、异三尖杉酯碱(科学通报，1982，27，1048；药学学报，1982，17，866)、新三尖杉酯碱(药学学报，1992，47，1087)等的合成。但这类方法合成的化合物的C-2′没有立体选择性，只能得到三尖杉酯类生物碱及其表异构体的混合物，这两种异构体极难分离，同时，这种方法合成一倍量的天然三尖杉酯碱需要消耗两倍量的三尖杉碱，产率很低。
Kelly等人(J.Org.Chem.1979，44，63)在前期工作基础上，为解决侧链酸因空间位阻不能和三尖杉碱直接酯化的问题，利用七元内酯环酸与三尖杉碱酯化，然后，开环得到三尖杉酯碱及其表异构体的混合物。
Robin首次报道了(Tetrahedron Lett.1999，40，2931-2934；CN 1300289A，1999)通过在侧链酸上引入光学纯的辅助基团的方法，对侧链酸进行拆分，得到光学纯的六元环状羧酸，与三尖杉碱发生酯化反应，然后开环得到光学纯的高三尖杉酯碱及其类似物的方法。该方法虽然能得到光学纯的三尖杉酯碱，但需要使用辅助手性基团，合成线路长，操作步骤冗长。
Jin报道了以光学纯的D-苹果酸为原料(J.Am.Chem.Soc.2006，128，10370-10371)，得到光学纯的β-环丁内酯酸，然后与三尖杉碱进行酯缩合，得到光学纯的β-环丁内酯关键中间体，再将β-环丁内酯开环，得到光学纯的脱氧三尖杉酯碱。利用该方法，使用类似的侧链，2008年，Jin又报道了光学纯的高三尖杉酯碱、脱水三尖杉酯碱以及三尖杉酯碱类似物的合成并进行了生理活性测试(Chem.Eur.J.2008，14，4293-4306).该方法得到的三尖杉酯碱纯度高，但使用光学纯的原料，合成线路长，不易于应用于工业化生产。
发明内容
本发明目的在于提供一种高效高立体选择性半合成三尖杉酯类生物碱的方法，可以克服已有技术的不足。具有关键反应的化学收率和非对映选择性高，操作简便，合成步骤短等优点。
本发明提供的高效高立体选择性半合成三尖杉酯类生物碱结构通式如(A)，其可选结构为通式(I)、(II)和(III)：
式中，R表示链末端部分的基团；X是氧、氮或硫杂原子；
R1和R3分别是氢、1-20碳的直链或者支链的烷基、1-20碳的直链或者支链的烯基、1-20碳的直链或者支链的炔基、苯基，或是被一个或多个1-4碳烷基取代的苯基、1-20碳的取代的或者未取代的3-7元环状烃基、1-20碳的取代的或者未取代的5-7元环氧杂取代基；1-20碳的直链或者支链的含羟基的烃基取代基；R1和R3相同或者不相同。
R2为氢、羟基、1-20个碳的烷氧基、硅烷基、硅氧烷基、1-20个碳的饱和的、不饱和的、芳香的、直链的、支链的或环状的烃基。
合成步骤为：
步骤一：通式为(IV)的化合物和酰氯在惰性溶剂中反应生成混合酸酐，然后在碱的作用下，加入三尖杉碱反应。其中R1如通式(I)中所定义。该反应合适的溶剂为卤代烃、乙醚、四氢呋喃，优选为二氯甲烷；所说的酰氯可以为乙酰氯、2，4，6-三氯苯甲酰氯、对甲苯磺酰氯等，优选为2，4，6-三氯苯甲酰氯；所说缚酸剂为有机或者无机碱，优选为吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等；该反应在-80℃～50℃，优选是-20℃～30℃的温度范围内进行。
步骤二：通式为(III)的化合物和取代的烯酮在Lewis酸催化下，在惰性溶剂中反应。其中R1和R2如通式(I)中所定义。该反应合适的溶剂为卤代烃、乙醚、四氢呋喃，优选为二氯甲烷。Lewis酸可以是三氟化硼乙醚、无水氯化镁、无水氯化锌、无水溴化镁、无水溴化锌、三氯化铝、四氯化钛、三甲基三氟甲磺酸硅等。Lewis酸可以先与化合物(III)混合，再与取代烯酮反应；也可以将化合物(III)与取代烯酮混合后，再加入Lewis酸，优选是先加入Lewis酸。取代的烯酮优选为三甲基硅烯酮、二甲基苯基硅烯酮、二甲基异丙氧基硅烯酮。该反应在-80℃～50℃，优选是-20℃～30℃的温度范围内进行。
步骤三：通式为(II)的化合物和通式为R3XH的各种醇、胺、硫醇等及其锂、钠、钾盐等在有机或者无机碱催化下，在惰性溶剂中参考文献方法(J.Am，Chem.Soc.2006，128.10370-10371)反应。其中R1、R2、R3和X如通式(I)中所定义。所说的碱为锂、钠、钾等的醇、胺、硫醇盐，或者为碳酸钠、碳酸钾等无机盐。该反应合适的溶剂为醇、四氢呋喃、二氧六环、卤代烃，优选为醇或卤代烃。该反应在-30℃～30℃，优选是-20℃～10℃的温度范围内进行。
本发明对于通式为(II)的化合物中R2为三甲基硅基、二甲基苯基硅基、二甲基异丙氧基硅基等硅基取代化合物(IIa)制备R2为氢的化合物(IIb)方法为：
通式为(IIa)的化合物在惰性溶剂中，在-30℃～30℃的温度范围内，与氟化试剂反应，脱去硅基得到通式为(IIb)的化合物。所说的惰性溶剂优选为乙腈；氟化试剂优选为氟化钾、氟化铯、三乙胺三氢氟酸盐(Et3N·3HF)、三氟乙酸、氟化氢、三氟化硼、四丁基氟化氨等。
本发明对于通式为(III)的化合物中R3为5-硅氧基异戊基和6-硅氧基异己基的化合物制备三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱的方法为：
通式为(IIIa)的化合物在惰性溶剂中，在-30℃～100℃的温度范围内，与氟化试剂反应，脱去硅基得到三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱。所说的惰性溶剂优选为乙腈；氟化试剂为氟化钾、三乙胺三氢氟酸盐(Et3N·3HF)、三氟乙酸、氟化氢、三氟化硼、四丁基氟化氨、氟化铯等，优选为Et3N·3HF/Et3N、氟化氢。
本发明中化合物(I)、(II)和(III)的可选结构为：
本发明的术语“三尖杉酯类生物碱”，指如通式(A)所示的化合物，包括天然三尖杉酯类生物碱及其类似物。
“三尖杉酯碱(harringtonine，HT)”，其结构为化合物1所示。
“高三尖杉酯碱(homoharringtonine，HHT)”，其结构为化合物2所示。
“脱氧三尖杉酯碱(deoxyharringtonine，DHT)”，其结构为化合物3所示。
“异三尖杉酯碱(isoharringtonine，IHT)”，其结构为化合物4所示。
“三尖杉碱(cephalotaxine，CET)”，其结构为化合物5所示，ee％大于99％。
“降三尖杉酯碱(nordeoxyharringtonine，NDHT)”，其结构为化合物7所示。
“高脱氧三尖杉酯碱(homodeoxyharringtonine，HDHT)”，其结构为化合物8所示。
“β-环丁内酯三尖杉酯类生物碱”，其结构通式为化合物(II)所示。
“α-酮酰基三尖杉酯碱”，其结构通式为化合物(III)所示。
本发明所述的三尖杉酯类生物碱可用于抗肿瘤(恶性和非恶性肿瘤)、抗寄生虫、抗真菌和抗菌化疗的药物的制备。
本发明提供的三尖杉酯类生物碱及其高效高立体选择性的半合成方法，可以克服已有技术的不足，具有关键反应的化学收率和非对映选择性高，操作简便，合成步骤短等优点。本发明是以光学纯的三尖杉碱为原料的高效高立体选择性半合成光学纯的三尖杉酯类生物碱及其类似物的新方法，为合成结构通式如(A)所示的光学纯的化合物提供了通用方法，并适用于大量制备。
附图说明
图1是β-环丁内酯三尖杉酯类生物碱化合物13的单晶结构图。
图2是三尖杉酯碱化合物1的单晶结构图。
图3是高三尖杉酯碱化合物2的单晶结构图。
具体实施方式
以下再通过实施例形式的具体实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明的收率未经优化，熔点未经校正。
实施例1α-酮酰基三尖杉酯碱(16)的制备
向205mg酮酸(21)(0.75mmol，1.5mmol)的3mL CH2Cl2溶液中滴加2，4，6-三氯苯甲酰氯(0.26mL，2mmol)，然后滴加三尖杉碱(158mg，0.5mmol)、吡啶(0.16mL，2mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。反应完后，用10mL乙醚、10mL pH＝5缓冲溶液萃取，分液。有机相再用缓冲溶液洗涤。合并水相，加入NaHCO3(s)至pH＝7，加乙醚萃取，合并有机相，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤后旋干，抽真空除去残余溶剂及吡啶。得到黄色固体171mg，收率60％。
重结晶得到浅黄色晶体，mp＝180-181℃，[α]D＝-22°(c 0.5，CHCl3，20℃)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.58(s，1H)，6.56(s，1H)，5.88(d，J＝9.2Hz，1H)，5.85(s，2H)，5.09(s，1H)，3.82(d，J＝9.2Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.22(m，1H)，3.08(m，1H)，2.91(m，1H)，2.59(m，3H)，2.37(m，2H)，2.03(m，1H)，1.89(m，1H)，1.75(m，2H)，1.52(m，2H)，1.13(s，6H)，0.82(s，9H)，0.04(d，J＝3.2Hz，6H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C31H45NO7Si(M+H)+572.3038 found 572.3040，.
实施例2α-酮酰基三尖杉酯碱(17)的制备
将三尖杉碱(1.6g，4mmol)、Et3N(三乙胺，1.4mL，10mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP 97mg，0.8mmol)的20ml二氯甲烷溶液慢慢滴加到酮酸(22)(1.728g，6mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯的25mL二氯甲烷溶液中。反应完成后，加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用30mL乙醚萃取3次，合并有机相，50mL pH＝5的缓冲溶液洗两次，10％Na2CO3溶液洗两次，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，旋干，正己烷溶解，过滤，置于冰箱中析出白色固体，得到白色固体共1.75g，收率75％.mp＝114-115℃；[α]D＝-113°(c 0.5，CHCl3，20℃)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.58(s，1H)，6.57(s，1H)，5.88(d，J＝9.2Hz，1H)，5.85(s，2H)，5.09(s，1H)，3.82(d，J＝9.2Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.21(m，1H)，3.08(m，1H)，2.92(m，1H)，2.59(m，2H)，2.37(q，J＝6.4Hz，1H)，2.28(t，J＝6.4Hz，2H)，2.04(m，1H)，1.90(m，1H)，1.75(m，2H)，1.49(m，2H)，1.25(m，2H)，1.15(s，6H)，0.83(s，9H)，0.04(s，6H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C32H47NO7Si(M+H)+586.3195 found 586.3202.
实施例3α-酮酰基三尖杉酯碱(18)的制备
同实施例1的方法，不同在于用化合物(23)得到化合物(18)，重结晶得到浅黄色固体179mg，收率81％.mp＝98-100℃；[α]D＝-125.4°(c 1.0，CHCl3，20℃)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.56(s，1H，ArH)，6.54(s，1H，ArH)，5.86(d，J＝9.2Hz，1H，ArCHCH)，5.82(s，2H，OCH2O)，5.09(s，1H，vinyl H)，3.81(d，J＝9.2Hz，1H，ArCHCH)，3.68(s，3H，OCH3)，3.19(td，J＝11.6，7.6Hz，1H，CH2)，3.04(m，1H，CH2)，2.91(m，1H，CH2)，2.57(m，2H，CH2)，2.33(m，2H，CH2)，2.22(m，1H，CH2)，2.02(dt，J＝12.0，9.6Hz，1H，CH2)，1.88(m，1H，CH2)，1.72(m，2H，CH2)，1.41(septet，J＝6.8Hz，1H，(CH3)2CH)，1.24(m，2H，CH2)，0.80(d，J＝6.8Hz，6H，(CH3)2CH)ppm；HRMS(EI)m/z calcd for C25H32NO6(M+H)+442.2220 found 442.2224.
实施例4α-酮酰基三尖杉酯碱(19)的制备
同实施例1的方法，不同在于用化合物(24)得到化合物(19)，重结晶得到浅黄色固体135mg.mp＝128-130℃；[α]D＝-128.7°(c 1.0，CHCl3，20℃)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.58(s，1H，ArH)，6.57(s，1H，ArH)，5.88(d，J＝9.3Hz，1H，ArCHCH)，5.86(s，1H，OCH2O)，5.84(s，1H，OCH2O)，5.10(s，1H，vinyl H)，3.83(d，J＝9.3Hz，1H，ArCHCH)，3.71(s，3H，OCH3)，3.20(ddd，J＝14.1，12.0，7.8Hz，1H，CH2)，3.08(m，1H，CH2)，2.92(td，J＝11.7，7.2Hz，1H，CH2)，2.59(m，2H，CH2)，2.37(dd，J＝14.4，6.9Hz，1H，CH2)，2.26(dd，J＝16.8，6.6Hz，1H，CH2)，2.11(dd，J＝16.8，6.9Hz，1H，CH2)，2.04(dt，J＝13.2，9.6Hz，1H，CH2)，1.88(m，2H，CH2，(CH3)2CH)，1.75(m，2H，CH2)，0.80(d，J＝6.6Hz，3H，(CH3)2CH)，0.76(d，J＝6.9Hz，3H，(CH3)2CH)ppm；HRMS(EI)m/z calcd for C24H29NO6(M+H)+428.2068 found 428.2062.
实施例5α-酮酰基三尖杉酯碱(20)的制备
同实施例1的方法，不同在于用化合物(25)得到化合物(20)，重结晶得到浅黄色固体193mg，收率85％.mp＝134-136℃；[α]D＝-87.6°(c 0.5，CHCl3，20℃)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.59(s，1H，ArH)，6.58(s，1H，ArH)，5.88(d，J＝9.6Hz，1H，ArCHCH)，5.86(s，2H，OCH2O)，5.10(s，1H，vinyl H)，3.84(d，J＝9.2Hz，1H，ArCHCH)，3.71(s，3H，OCH3))，3.21(ddd，J＝13.6，12.8，7.6Hz，1H，CH2)，3.09(td，J＝8.4，4.8Hz，1H，CH2)，2.93(td，J＝11.2，7.2Hz，1H，CH2)，2.59(m，2H，CH2)，2.38(dd，J＝14.4，6.8Hz，1H)，2.28(m，2H，CH2)，2.04(dt，J＝12.0，9.6Hz，1H)，1.90(ddd，J＝12.8，7.6，4.4Hz，1H，CH2)，1.76(m，2H，CH2)，1.40(septet，J＝6.8Hz，1H，(CH3)2CH)，1.38(m，2H，CH2)，0.80(d，6H，(CH3)2CH，J＝6.8Hz)ppm；HRMS(ESI)m/zcalcd forC26H34NO6(M+H)+456.2378 found 456.2378.
实施例6β-环丁内酯三尖杉酯类生物碱(15)制备
将BF3·Et2O加入到化合物(16)(1.6mmol)的CH2Cl2溶液中，滴加三甲基硅烯酮的CH2Cl2溶液(0.237g，2.1mmol)，原料转化完全后，用饱和NaCl溶液依次洗涤后，旋去溶剂，粗产物溶于乙腈，加入KF·2H2O(0.752g，8mmol)，反应完后，干燥，过滤，旋去溶剂。硅胶柱层析纯化，得到本标题化合物(11)的白色无定形固体。产率92％；[α]D＝-87°(c 0.5，CHCl3，20℃)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60(s，2H，ArH)，5.91(d，J＝9.6Hz，1H，ArCHCH)，5.86(s，1H，OCH2O)，5.85(s，1H，OCH2O)，5.07(s，1H，vinyl H)，3.81(d，J＝9.6Hz，1H，ArCHCH)，3.68(s，3H，OCH3)，3.07(m，2H，CH2)，2.96(d，J＝16.4Hz，1H，C(O)CH2)，2.91(td，J＝12.0，7.2Hz，1H，CH2)，2.58(d，J＝16.4Hz，1H，C(O)CH2)，2.56(m，2H，CH2)，2.34(dd，J＝14.4，6.8Hz，1H，CH2)，2.02(m，2H，CH2)，1.90(ddd，J＝12.0，7.6，4.0Hz，1H，CH2)，1.76(m，3H，CH2)，1.31(m，2H，CH2)，1.17(s，3H，(CH3)2CH)，1.16(s，3H，(CH3)2CH)，0.82(s，9H，C(CH3)3)，0.05(s，6H，Si(CH3)2)；HRMS(ESI)m/z calcd for C33H48NO8Si(M+H)+614.3144 found 614.3149.
实施例7β-环丁内酯三尖杉酯类生物碱(12)制备
同实施例6的方法，不同在于用化合物(17)(1mmol)与三甲基硅烯酮反应，得到本标题化合物(12)的白色无定形固体。产率87％；[α]D＝-83°(c 0.5，CHCl3，20℃)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60(s，2H，ArH)，5.90(d，1H，J＝9.6Hz，ArCHCH)，5.86(s，2H，OCH2O)，5.078(s，1H，vinyl H)，3.82(d，1H，J＝9.6Hz，ArCHCH)，3.68(s，3H，OCH3)，3.08(m，2H，CH2)，2.96(d，1H，J＝16.8Hz，C(O)CH2)，2.92(td，J＝12.0，7.2Hz，1H，CH2)，2.63(d，J＝16.4Hz，1H，C(O)CH2)，2.59(m，2H，CH2)，2.35(dd，J＝14.4，6.8Hz，1H，CH2)，2.03(dt，J＝12.0，9.6Hz，1H，CH2)，1.90(m，1H，CH2)，1.76(m，3H，CH2)，1.66(m，1H，CH2)，1.34(m，4H，CH2)，1.15(s，6H，(CH3)2CH)，0.83(s，9H，C(CH3)3)，0.0(s，6H，Si(CH3)2)；HRMS(ESI)m/z calcd for C34H50NO8Si(M+H)+628.3300 found 628.3395.
实施例8β-环丁内酯三尖杉酯类生物碱(13)制备
同实施例6的方法，不同在于用化合物(18)(5mmol)与三甲基硅烯酮反应，得到本标题化合物(13)的白色无定形固体，用乙醚重结晶，得到无色透明晶体，产率73％，mp＝128-129℃；[α]D＝-105°(c 1.0，CHCl3，20℃)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.59(s，1H，ArH)，6.58(s，1H，ArH)，5.89(d，J＝9.2Hz，1H，ArCHCH)，5.84(s，2H，OCH2O)，5.07(s，1H，vinyl H)，3.80(d，J＝9.2Hz，1H，ArCHCH)，3.67(s，3H，OCH3)，3.07(m，2H，CH2)，2.97(d，J＝16.8Hz，1H，C(O)CH2)，2.91(m，1H，CH2)，2.68(d，J＝16.4Hz，1H，C(O)CH2)，2.58(m，2H，CH2)，2.34(dd，J＝14.0，7.2Hz，1H，CH2)，2.03(m，1H，CH2)，1.87(m，2H，CH2)，1.73(m，2H，CH2)，1.61(m，1H，CH2)，1.45(septet，J＝6.7Hz，1H，(CH3)2CH)，1.15(m，1H，CH2)，1.01(m，1H，CH2)，0.84(d，J＝6.4，1.2Hz，6H，(CH3)2CH)；HRMS(EI)m/z calcd for C27H34NO7(M+H)+484.2330，found 484.2340.
实施例9β-环丁内酯三尖杉酯类生物碱(13)制备
同实施例6的方法，不同在于用化合物(18)(0.5mmol)与二甲基异丙氧基硅烯酮反应，得到本标题化合物(13)的白色无定形固体，用乙醚重结晶，得到无色透明晶体。所得化合物的物性参数与实施例8相同。
实施例10β-环丁内酯三尖杉酯类生物碱(14)制备
同实施例6的方法，不同在于用化合物(19)(1.6mmo))与三甲基硅烯酮反应，得到本标题化合物(14)的白色无定形固体，用乙醚重结晶，得到白色晶体。产率67％；mp＝176-178℃；[α]D＝-105.6°(c 1.0，CHCl3，20℃)；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.60(s，2H，ArH)，5.92(d，J＝9.6Hz，1H，ArCHCH)，5.88(s，1H，OCH2O)，5.86(s，1H，OCH2O)，5.08(s，1H，vinyl H)，3.82(d，J＝9.6Hz，1H，ArCHCH)，3.69(s，3H，OCH3)，3.09(m，2H，CH2)，2.98(d，J＝16.2Hz，1H，C(O)CH2)，2.94(td，J＝11.4，7.2Hz，1H，CH2)，2.71(d，J＝16.8Hz，1H，C(O)CH2)，2.59(m，2H，CH2)，2.35(dd，J＝14.4，7.2Hz，1H，CH2)，2.04(dt，J＝11.4，9.6Hz，1H，CH2)，1.91(m，1H，CH2)，1.84(dd，J＝14.4，6.6Hz，1H，CH2)，1.75(m，2H，CH2)，1.60(dd，J＝14.4，7.2Hz，1H，CH2)，1.51(septet，J＝6.6Hz，1H，(CH3)2CH)，0.83(d，J＝6Hz，6H，(CH3)2CH)；HRMS(EI)m/z calcd forC26H32NO7(M+H)+470.2173，found 470.2177.
实施例11β-环丁内酯三尖杉酯类生物碱(19)制备
同实施例6的方法，不同在于用化合物(20)(1mmol)与三甲基硅烯酮反应，得到本标题化合物(15)的白色无定形固体，用乙醚重结晶，得到白色晶体。产率87％；mp＝95-97℃；[α]D＝-120.6°(c 0.5，CHCl3，20℃).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.61(s，1H，ArH)，6.60(s，1H，ArH)，5.92(d，J＝9.6Hz，1H，ArCHCH)，5.86(s，2H，OCH2O)，5.08(s，1H，vinylH)，3.82(d，J＝9.2Hz，1H，ArCHCH)，3.69(s，3H，OCH3)，3.09(m，2H，CH2)，2.98(d，J＝16.4Hz，1H，C(O)CH2)，2.93(td，J＝12.0，7.2Hz，1H，CH2)，2.70(d，J＝16.4Hz，1H，C(O)CH2)，2.59(m，2H，CH2)，2.35(dd，J＝14.0，6.8Hz，1H，CH2)，2.03(dt，J＝12.0，9.6Hz，1H，CH2)，1.90(ddd，J＝12.0，8.0，4.0Hz，1H，CH2)，1.76(m，3H，CH2)，1.60(m，1H，CH2)，1.49(septet，J＝6.4Hz，1H，(CH3)2CH)，1.22(m，2H，CH2)，1.12(m，2H，CH2)，0.85(d，J＝6.8Hz，6H，(CH3)2CH).HRMS(ESI)m/z calcd for C28H36NO7(M+H)+498.2486，found498.2481.
实施例12二甲基叔丁基硅保护的三尖杉酯碱(9)的制备
参考文献方法(J.Am.Chem.Soc.2006，128，10370-10371)，将新制备的NaOCH3甲醇溶液(2.2mL，1.1mmol，0.5M)滴加入化合物(11)的甲醇溶液中(1mmol，0.2M)，反应完后加入8mL饱和NH4Cl溶液淬灭反应，分液，并用CH2Cl2萃取水相后，合并有机相，干燥，过滤，旋去溶剂，得浅黄色固体。硅胶柱层析纯化，得到本标题化合物(9)的白色无定形产物，产率91％；[α]D＝-106°(c 0.5，CHCl3，20℃)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.63(s，1H，ArH)，6.53(s，1H，ArH)，6.02(d，J＝9.6Hz，1H，ArCHCH)，5.87(s，1H，OCHCHO)，5.85(s，1H，OCHCHO)，5.03(s，1H，vinyl H)，3.77(d，J＝10.0Hz，1H，ArCHCH)，3.66(s，3H，OCH3)，3.55(s，3H，OCH3)，3.47(s，1H，OH)，3.11(m，2H，CH2)，2.94(td，J＝11.2，7.2Hz，1H，CH2)，2.57(m，2H，CH2)，2.36(dd，J＝14.4，6.8Hz，1H，CH2)，2.28(d，J＝16.4Hz，1H，C(O)CH2)，2.05(dt，J＝12.0，9.6Hz，1H，CH2)，1.90(ddd，J＝12.0，7.6，4.4Hz，1H，CH2)，1.85(d，J＝16.8Hz，1H，C(O)CH2)，1.75(m，2H，CH2)，1.52(m，3H，CH2)，1.28(m，1H，CH2)，1.16(s，3H，(CH3)2CH)，1.13(s，3H，(CH3)2CH)，0.83(s，9H，C(CH3)3)，0.05(s，6H，Si(CH3)2)；HRMS(ESI)m/z calcd for C34H52NO9Si(M+H)+646.3406found 646.3398.
实施例13三尖杉酯碱(1)的制备
将659mg化合物(9)(1mmol)溶于2mL乙腈中，依次加入0.65mL三乙胺三氢氟酸盐(Et3N·3HF)和0.28mLEt3N，加热回流，反应完后，加5mL二氯甲烷稀释，加饱和NaHCO3溶液，分液，二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋去溶剂得粗产品。用无水乙醚重结晶得无色晶体，高效液相色谱分析纯度达到99％.产率92％，mp＝68-69℃；[α]D＝-119°(c 0.5，CHCl3，20℃)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.61(s，1H，ArH)，6.54(s，1H，ArH)，6.00(d，J＝9.6Hz，1H，ArCHCH)，5.86(s，1H，OCHCHO)，5.85(s，1H，OCHCHO)，5.07(s，1H，vinyl H)，3.77(d，J＝10.0Hz，1H，ArCHCH)，3.68(s，3H，OCH3)，3.64(s，1H，OH)，3.57(s，3H，OCH3)，3.11(m，2H，)，2.93(td，J＝11.2，6.8Hz，1H，CH2)，2.57(m，2H，CH2)，2.37(dd，J＝14.0，6.8Hz，1H，CH2)，2.28(d，J＝16.4Hz，1H，C(O)CH2)，2.03(dt，J＝12.0，9.6Hz，1H，CH2)，1.90(m，1H，CH2)，1.89(d，J＝16.4Hz，1H，C(O)CH2)，1.75(m，2H，CH2)，1.60(m，3H，CH2)，1.50(m，1H，OH)，1.24(m，1H，CH2)，1.16(s，3H)，1.14(s，3H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C28H38NO9(M+H)+532.2541 found 532.2541.
实施例14二甲基叔丁基硅保护的高三尖杉酯碱(10)的制备
同实施例12的方法，不同在于用化合物(12)(1mmol)与甲醇钠反应，得到本标题化合物(10)的白色无定形产物，产率75％；[α]D＝-100°(c 0.5，CHCl3，20℃)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ6.61(s，1H，ArH)，6.53(s，1H，ArH)，5.97(d，J＝9.6Hz，1H，ArCHCH)，5.86(d，J＝1.6Hz，1H，OCHCHO)，5.85(d，J＝1.6Hz，1H，OCHCHO)，5.04(s，1H，vinyl H)，3.77(d，J＝10.0Hz，1H，ArCHCH)，3.66(s，3H，OCH3)，3.56(s，3H，OCH3)，3.47(s，1H，OH)，3.11(m，2H，CH2)，2.94(td，J＝11.2，7.2Hz，1H，CH2)，2.59(m，2H，CH2)，2.37(dd，J＝14.0，6.8Hz，1H，CH2)，2.27(d，J＝16.8Hz，1H，C(O)CH2)，2.03(dt，J＝12.8，10.0Hz，1H，CH2)，1.90(d，J＝16.8Hz，1H，C(O)CH2)，1.89(m，1H，CH2)，1.75(m，2H，CH2)，1.34(m，6H，CH2)，1.15(s，3H，(CH3)2CH)，1.14(s，3H，(CH3)2CH)，0.83(s，9H，C(CH3)3)，0.04(s，6H，Si(CH3)2)；HRMS(ESI)m/z calcd for C35H54NO9Si(M+H)+660.3562 found 660.3563.
实施例15高三尖杉酯碱(2)的制备
同实施例13的方法，不同在于用化合物(10)(3mmol)与三乙胺三氢氟酸盐反应，得到本标题化合物(2)的白色晶体，产率92％，高效液相色谱分析纯度达到99％；mp＝140-142℃；[α]D＝-105°(c 0.5，CHCl3，20℃)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.62(s，1H，ArH)，6.54(s，1H，ArH)，6.00(d，J＝9.6Hz，1H，ArCHCH)，5.87(s，1H，OCHCHO)，5.86(s，1H，OCHCHO)，5.05(s，1H，vinyl H)，3.77(d，J＝10.0Hz，1H，ArCHCH)，3.67(s，3H，OCH3)，3.57(s，3H，OCH3)，3.53(s，1H，OH)，3.09(m，2H，CH2)，2.94(td，J＝11.2，7.2Hz，1H，CH2)，2.58(m，2H，CH2)，2.37(dd，J＝14.0，6.8Hz，1H，CH2)，2.26(d，J＝16.8Hz，1H，C(O)CH2)，2.03(dt，J＝12.0，9.6Hz，1H，CH2)，1.90(d，J＝16.4Hz，1H，C(O)CH2)，1.89(m，1H，CH2)，1.75(m，2H，CH2)，1.39(m，4H，CH2)，1.30(s，1H，OH)，1.18(m，8H，CH2，(CH3)2)；HRMS(ESI)m/z calcd for C29H40NO9(M+H)+546.2698 found546.2700.
实施例16脱氧三尖杉酯碱(3)的制备
同实施例12的方法，不同在于用化合物(13)(1mmol)与甲醇钠反应，得到本标题化合物(3)的白色无定形产物，产率75％；[α]D＝-122.6°(c＝1.0，CHCl3，20℃)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.61(s，1H，ArH)，6.52(s，1H，ArH)，5.97(d，J＝10.0Hz，1H，ArCHCH)，5.84(d，J＝8.0Hz，2H，OCH2O)，5.03(s，1H，vinyl H)，3.76(d，J＝10.0Hz，1H，ArCHCH)，3.66(s，3H，OCH3)，3.55(s，3H，OCH3)，3.48(s，1H，OH)，3.11(m，2H，CH2)，2.92(td，J＝11.0，6.8Hz，1H，CH2)，2.58(m，2H，CH2)，2.36(dd，J＝14.0，6.8Hz，1H，CH2)，2.25(d，J＝16.4Hz，1H，C(O)CH2)，2.03(m，1H，CH2)，1.91(m，1H，CH2)，1.88(d，J＝16.0Hz，1H，C(O)CH2)，1.74(m，2H，CH2)，1.41(m，3H，CH2&(CH3)2CH)，1.28(m，1H，CH2)，0.97(m，1H，CH2)，0.83(d，J＝6.0Hz，3H，(CH3)2CH)，0.82(d，J＝6.0Hz，3H，(CH3)2CH)；HRMS(ESI)calcd for C28H38NO8(M+H)+516.2592，found516.2599.
实施例17降脱氧三尖杉酯碱(7)的制备
同实施例12的方法，不同在于用化合物(14)(1mmol)与甲醇钠反应，得到本标题化合物(7)的白色无定形产物，产率96％；[α]D＝-117.6°(c 1.0，CHCl3，20℃)；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.62(s，1H，ArH)，6.53(s，1H，ArH)，5.97(d，J＝10.2Hz，1H，ArCHCH)，5.88(d，J＝1.2Hz，1H，OCH2O)，5.85(d，J＝1.8Hz，1H，OCH2O)，5.04(s，1H，vinyl H)，3.77(d，J＝10.2Hz，1H，ArCHCH)，3.66(s，3H，OCH3)，3.57(s，3H，OCH3)，3.46(s，1H，OH)，3.13(ddd，J＝13.8，12.0，7.8Hz，1H，CH2)，3.10(m，1H，CH2)，2.95(td，J＝11.4，7.2Hz，1H，CH2)，2.59(m，2H，CH2)，2.38(dd，J＝14.4，7.2Hz，1H，CH2)，2.24(d，J＝16.2Hz，1H，C(O)CH2)，2.03(dt，J＝12.6，9.6Hz，1H，CH2)，1.90(ddd，J＝12.6，8.4，4.2Hz，1H，CH2)，1.82(d，J＝16.2Hz，1H，C(O)CH2)，1.76(m，2H，CH2)，1.64(septet，J＝6.6Hz，1H，(CH3)2CH)，1.37(dd，J＝14.4，6.6Hz，1H，CH2)，1.34(dd，J＝14.4，6.6Hz，1H，CH2)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H，(CH3)2CH)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H，(CH3)2CH))HRMS(ESI)m/z calcd for C27H36NO8(M+H)+502.2435 found 502.2440.
实施例18高脱氧三尖杉酯碱(8)的制备
同实施例12的方法，不同在于用化合物(15)(1mmol)与甲醇钠反应，得到本标题化合物(8)的白色无定形产物，产率75％；[α]D＝-143.0°(c 0.5，CHCl3，20℃)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.62(s，1H，ArH)，6.53(s，1H，ArH)，5.99(d，J＝9.6Hz，1H，ArCHCH)，5.86(d，J＝1.2Hz，1H，OCHCHO)，5.84(d，1H，J＝1.2Hz，1H，OCHCHO)，5.04(s，1H，vinyl H)，3.77(d，J＝10.0Hz，1H，ArCHCH)，3.65(s，3H，OCH3)，3.55(s，3H，OCH3)，3.51(s，1H，OH)，3.11(m，2H，)，2.94(td，J＝11.2，6.8Hz，1H，CH2)，2.57(m，2H，CH2)，2.36(dd，J＝14.4，6.8Hz，1H，CH2)，2.25(d，J＝16.4Hz，1H，C(O)CH2)，2.04(dt，J＝12.4，9.6Hz，1H，CH2)，1.89(m，1H，CH2)，1.87(d，J＝16.4Hz，1H，C(O)CH2)，1.75(m，2H，CH2)，1.48(septet，J＝6.8Hz，1H，1.37(m，3H)，1.09(m，3H，CH2)，0.84(d，J＝6.0Hz，3H，(CH3)2CH)，0.83(d，J＝6.0Hz，3H，(CH3)2CH)；HRMS(ESI)m/z calcd forC29H40NO8(M+H)+530.2748 found 530.2740.
实施例19三尖杉酯类生物碱抗肿瘤生物活性体外筛选试验
采用四氮唑盐(Methyl-Thiazol-Tetrozolium，MTT)还原法的筛选方法，作用细胞株为HL-60人白血病和MOLT-4人白血病，作用时间为72小时。
对肿瘤细胞HL-60人白血病生长的抑制率％
对肿瘤细胞MOLT-4人白血病生长的抑制率％
采用磺酰罗丹明B(sulforhodamine B，SRB)蛋白染色法的筛选方法，作用细胞株为BEL-7402人肝癌和A-549人肺癌，作用时间为72小时。
对肿瘤细胞BEL-7402人肝癌生长的抑制率％
对肿瘤细胞A-549人肺癌生长的抑制率％
Claims (9)
1.一种三尖杉酯类生物碱，具有结构通式(A)，其特征在于它是结构为通式(I)、(II)和(III)的化合物：
式中，R表示链末端部分的基团；X是氧、氮或硫杂原子；
R1和R3分别是氢，1-20碳的直链或者支链的烷基，1-20碳的直链或者支链的烯基，1-20碳的直链或者支链的炔基，苯基，被一个或多个1-4碳烷基取代的苯基，1-20碳的含苯基的烃基，1-20碳的取代的或者未取代的含3-7元环状取代基的烃基，苄基，单取代或者多取代的苄基，1-20碳的含单或者多个卤原子取代的烃基，1-20碳的取代的或者未取代的含5-7元环氧杂环的烃基，1-20碳的直链或者支链的含单或多个羟基的烃基；
R2为氢，羟基，1-20个碳的烷氧基、硅烷基、硅氧烷基，1-20个碳的饱和的、不饱和的、芳香的、直链的、支链的或环状的烃基；R1和R3相同或者不相同。
2.按照权利要求1所述的三尖杉酯类生物碱，其特征在于：化合物(I)、(II)和(III)的结构为：
3.权利要求1所述的三尖杉酯类生物碱的合成方法，其特征在于包括的步骤：
在卤代烃、乙醚或四氢呋喃溶剂中，化合物(IV)与酰氯反应生成混合酸酐，然后在碱的存在下，与三尖杉碱反应得到化合物(III)；化合物(III)在Lewis酸催化下，与取代烯酮反应得到化合物(II)；化合物(II)在碱的催化下，与亲核试剂反应得到化合物(I)：
4.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：
该反应条件：溶剂为二氯甲烷；所说的酰氯可以为乙酰氯、2，4，6-三氯苯甲酰氯、对甲苯磺酰氯；所述的碱为吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、4-二甲氨基吡啶(DMAP)；该反应在-80℃～50℃，优选是-20℃～30℃的温度范围内进行；R1如权利要求1中所定义。
5.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：
该反应条件：通式为(III)的化合物和取代的烯酮在Lewis酸催化下，在惰性溶剂中反应；其中R1和R2如权利要求1中所定义；该反应的溶剂为卤代烃、乙醚、四氢呋喃；Lewis酸可以是三氟化硼乙醚、无水氯化镁、无水氯化锌、无水溴化镁、无水溴化锌、三氯化铝、四氯化钛、三甲基三氟甲磺酸硅；Lewis酸先与化合物(III)混合，再与取代烯酮反应，或将化合物(III)与取代烯酮混合后，再加入Lewis酸，或先加入Lewis酸；该反应在-80℃～50℃温度范围内进行；取代的烯酮为三甲基硅烯酮、二甲基苯基硅烯酮或二甲基异丙氧基硅烯酮。
6.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：
通式为(II)的化合物和通式为R3XH的醇、胺、硫醇及其锂、钠、钾盐在有机或者无机碱催化下，在惰性溶剂中反应，其中R1、R2、R3和X如权利要求1中所定义；所说的碱为锂、钠、钾的醇、胺、硫醇盐，或者为碳酸钠、碳酸钾无机盐；该反应的溶剂为为醇或卤代烃；该反应在-30℃～30℃，优选是-20℃～10℃的温度范围内进行。
7.按照权利要求6所述的方法，其特征在于：通式为(II)的化合物中，R2为三甲基硅基、二甲基苯基硅基、二甲基异丙氧基硅基的硅基取代化合物(II a)制备R2为氢的化合物(II b)的方法为：
通式为(IIa)的化合物在惰性溶剂中，在-30℃～30℃的温度范围内，与氟化试剂反应，脱去硅基得到通式为(II b)的化合物；所说的惰性溶剂为乙腈；氟化试剂为氟化钾、氟化铯、三乙胺三氢氟酸盐、三氟乙酸、氟化氢、三氟化硼、四丁基氟化氨。
8.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：
通式为(III)的化合物中R3为5-硅氧基异戊基和6-硅氧基异己基的化合物(Ia)制备三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱的方法步骤为：
通式为(I a)的化合物在惰性溶剂中，在-30℃～100℃的温度范围内，与氟化试剂反应，脱去硅基得到三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱；所说的惰性溶剂为乙腈；氟化试剂为氟化钾、三乙胺三氢氟酸盐、三氟乙酸、氟化氢、三氟化硼、四丁基氟化氨。
9.权利要求1所述的三尖杉酯类生物碱的应用，其特征在于用于制备抗肿瘤、抗寄生虫、抗真菌和抗菌化疗的药物。
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