TW202214612A - 稠合的三並環衍生物及其在藥學上的應用 - Google Patents

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Abstract

本申請公開了一種稠合的三并環衍生物及其在藥學上的應用，具體公開了式（III）所示化合物及其藥學上可接受的鹽。

Description

稠合的三並環衍生物及其在藥學上的應用
本申請涉及一種稠合的三并環衍生物及其在藥學上的應用，具體涉及式（III）所示的化合物及其藥學上可接受的鹽。
本申請主張如下優先權
本申請要求1）於2020年09月28日向中國國家知識產權局提交的第2020110405194號中國專利申請的優先權和權益，2）於2020年12月30日向中國國家知識產權局提交的第2020116150610號中國專利申請的優先權和權益，3）於2021年04月01日向中國國家知識產權局提交的第2021103575941號中國專利申請的優先權和權益，4）於2021年06月10日向中國國家知識產權局提交的第2021106482667號中國專利申請的優先權和權益，和5）於2021年09月17日向中國國家知識產權局提交的第2021110940827號中國專利申請的優先權和權益，所述申請公開的內容通過引用整體併入本文中。
背景技術
在毒蕈鹼M3和β2腎上腺素受體（MABA）上具有雙重活性的單個分子與兩組分複方組合相比，一致的藥代動力學性質將更容易展現藥物對靶點效果的協同作用，在配方方面也將顯示出相關的優勢。與其他治療劑（如吸入糖皮質激素）共同配製以產生三聯療法組合也將變得更加容易。因此，同時具有β2受體激動劑和毒蕈鹼受體拮抗劑活性並且適用於治療呼吸系統疾病例如哮喘和COPD的新型藥物，具有很高的臨床價值和意義。
本申請提供了式（III）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image003
， 其中， R 1選自H、鹵素、C 1-4烷基、或苯基； 各R 2分別獨立地選自H、鹵素、或C 1-4烷基； 或者，兩個R 2及相連的噻吩環形成苯并噻吩； n選自1或2； T 1選自單鍵、-NH-、或-N(CH 3)-； L 1選自單鍵或-CH 2-； 結構單元
Figure 02_image005
選自
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、或
Figure 02_image015
； 環A選自任選被1或2個R b取代的如下基團：C 4-6環烯基、4~6元雜環烯基、5~6元雜芳基、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、或苯基； 各R b分別獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、或-CH 2CH 3； 環B選自環戊基、環己基、或6~10元雜環烷基，所述6~10元雜環烷基任選被1個R a取代； R a選自-F、-Cl、甲基、-OH、或-CN； 所述「6-10元雜環烷基」之「雜」包含1、2或3個獨立選自O、S、NH和N的雜原子或雜原子團，其中氮原子任選地被鹵代甲烷季銨化。
本申請的一些方案中，R 1選自H、-Cl、-Br、甲基、第三丁基、或苯基。
本申請的一些方案中，R 1選自H、鹵素、或C 1-4烷基。
本申請的一些方案中，R 1選自H、-Cl、-Br、甲基、或第三丁基。
本申請的一些方案中，各R 2分別獨立地選自H、-Cl、-Br、甲基、或第三丁基。
本申請的一些方案中，各R 2分別獨立地選自H、鹵素、或C 1-4烷基。
本申請的一些方案中，R 1和R 2均為H。
本申請的一些方案中，上述結構單元
Figure 02_image005
選自
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、或
Figure 02_image013
。
本申請的一些方案中，上述結構單元
Figure 02_image005
選自
Figure 02_image007
、或
Figure 02_image013
。
本申請的一些方案中，上述結構單元
Figure 02_image005
選自
Figure 02_image007
。
本申請的一些方案中，T 1選自單鍵或-N(CH 3)-。
本申請的一些方案中，環B選自環己基、或6~10元雜環烷基，所述6~10元雜環烷基任選被1個R a取代。
本申請的一些方案中，上述環B選自環戊基、環己基、或任選被1個R a取代的如下基團：哌啶基、哌𠯤基、嗎福林基、二噁烷基、二噻烷基、四氫噁𠯤基、四氫噻𠯤基、六氫噠𠯤基、高哌𠯤基、高哌啶基、二氧雜環庚烷基、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、和
Figure 02_image027
。
本申請的一些方案中，上述環B選自環己基、或任選被被1個R a取代的如下基團：哌啶基、哌𠯤基、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、或
Figure 02_image027
。
本申請的一些方案中，上述環B選自環己基、或任選被被1個R a取代的如下基團：
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、或
Figure 02_image027
。
本申請的一些方案中，上述環B選自環己基。本申請的一些方案中，上述環B選自
Figure 02_image029
。
本申請的一些方案中，上述環B選自
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、或
Figure 02_image043
。
本申請的一些方案中，上述環B選自
Figure 02_image029
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、或
Figure 02_image043
。
本申請的一些方案中，上述結構單元
Figure 02_image046
選自
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、或
Figure 02_image059
。
本申請的一些方案中，上述結構單元
Figure 02_image046
選自
Figure 02_image048
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image053
、或
Figure 02_image057
。
本申請的一些方案中，上述結構單元
Figure 02_image048
選自
Figure 02_image062
。
本申請的一些方案中，上述結構單元
Figure 02_image064
選自
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、或
Figure 02_image076
。
本申請的一些方案中，上述結構單元
Figure 02_image064
選自
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、或
Figure 02_image074
。
本申請的一些方案中，上述結構單元
Figure 02_image081
選自
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、或
Figure 02_image083
。
本申請的一些方案中，上述結構單元
Figure 02_image081
選自
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
或
Figure 02_image074
。
本申請的一些方案中，R b分別獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、或-CH 3。
本申請的一些方案中，R b選自-CH 3。
本申請的一些方案中，R a選自-F、-CH 3、-OH、或-CN。
本申請的一些方案中，R a選自-CH 3、或-OH。
本申請的一些方案中，上述環A選自C 4-6環烯基、4~6元雜環烯基、5~6元雜芳基、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、或苯基，所述C 4-6環烯基、4~6元雜環烯基和5~6元雜芳基任選被1或2個R b取代。
本申請的一些方案中，上述環A選自任選被1或2個R b取代的如下基團：
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、噠𠯤基、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、或苯基。
本申請的一些方案中，上述環A選自任選被1或2個R b取代的如下基團：
Figure 02_image085
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image017
、吡唑基、或苯基。
本申請的一些方案中，上述環A選自
Figure 02_image085
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、或
Figure 02_image017
。
本申請的一些方案中，上述環A選自
Figure 02_image085
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image105
、或
Figure 02_image109
。
本申請的一些方案中，上述環A選自
Figure 02_image085
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image105
、或
Figure 02_image109
。
本申請的一些方案中，上述環A選自
Figure 02_image085
、
Figure 02_image091
、或
Figure 02_image093
。
本申請的一些方案中，所述雜環烷基、雜環烯基、雜芳基含有1個、2個或3個選自N、O或S的雜原子。
本申請的一些方案中，所述雜環烷基、雜環烯基、雜芳基含有1個或2個選自N或O的雜原子。
本申請的一些方案中，所述6-10元雜環烷基包括單環、螺環或橋環。
本申請的一些方案中，所述6-10元雜環烷基包括單環或螺環。
本申請的一些方案中，上述化合物選自（III-1）、（III-2）、（III-3）、（IV-1）、（IV-2）和（V-1）所示的結構，
Figure 02_image117
Figure 02_image119
Figure 02_image121
Figure 02_image123
Figure 02_image125
，
Figure 02_image127
， 其中，R 1、R 2、T 1、n、L 1和環B如本申請所定義。
本申請提供了式（II）所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image129
其中， R 1選自H、鹵素和C 1-4烷基； 各R 2分別獨立地選自H、鹵素和C 1-4烷基； n選自1和2； T 1選自單鍵、-NH-和-N(CH 3)-； 結構單元
Figure 02_image005
選自
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
和
Figure 02_image015
； 環A選自
Figure 02_image085
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image109
和苯基； 環B選自環己基、哌啶基、
Figure 02_image037
和
Figure 02_image039
。
本申請的一些方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其化合物選自式（IⅠ-1）所示的結構，
Figure 02_image139
其中，R 1、R 2、T 1、n和環B如本申請所定義。
本申請的一些方案中，上述R 1選自H、-Cl、-Br和第三丁基。
本申請的一些方案中，上述各R 2分別獨立地選自H、-Cl、-Br和第三丁基。
本申請還有一些方案是由上述各變量任意組合而來。
本申請還提供下列化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image141
Figure 02_image143
Figure 02_image145
Figure 02_image147
Figure 02_image149
Figure 02_image151
Figure 02_image153
Figure 02_image155
Figure 02_image157
Figure 02_image159
Figure 02_image161
Figure 02_image163
Figure 02_image165
Figure 02_image167
Figure 02_image169
Figure 02_image171
Figure 02_image173
Figure 02_image175
Figure 02_image177
Figure 02_image179
Figure 02_image181
Figure 02_image183
Figure 02_image185
Figure 02_image187
Figure 02_image189
Figure 02_image191
Figure 02_image193
Figure 02_image195
Figure 02_image197
Figure 02_image199
Figure 02_image201
Figure 02_image203
Figure 02_image205
Figure 02_image207
Figure 02_image209
Figure 02_image211
Figure 02_image213
Figure 02_image215
Figure 02_image217
Figure 02_image219
。
本申請還提供了下列化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image221
Figure 02_image223
Figure 02_image225
Figure 02_image227
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。
本申請還提供了一種藥物組合物，其包含上述的化合物或其藥學上可接受的鹽。進一步地，所述藥物組合物還可以包含藥學上可接受的輔料。
本申請還提供了上述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）藥物上的應用。
本申請還提供了上述的化合物或其藥學上可接受的鹽或是上述的藥物組合物在製備治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）藥物上的應用。
本申請還提供了上述的化合物或其藥學上可接受的鹽或是上述的藥物組合物治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）的用途。
本申請還提供了用於治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）的上述的化合物或其藥學上可接受的鹽或是上述的藥物組合物。
本申請還提供了一種治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）的方法，包括向有需要的個體給予治療有效量的上述的化合物或其藥學上可接受的鹽或是上述的藥物組合物。
技術效果
本申請化合物具有良好的毒蕈鹼受體M3拮抗和β2-腎上腺素受體激動的雙重活性，且相對β1的活性具有一定選擇性。與參比化合物AZD8871相比，靜脈注射給藥後具有更快清除速率， 霧化針氣管給藥後具有更長半衰期，更高的暴露量，更高的生物利用度。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語「藥學上可接受的」，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本申請化合物的鹽，由本申請發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本申請的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物接觸的方式獲得鹼加成鹽。當本申請的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。本申請的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本申請的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
除非另有說明，術語「異構體」意在包括幾何異構體、順反異構體、立體異構體、對映異構體、旋光異構體、非對映異構體和互變異構體。
本申請的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本申請設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)- 和 (+)-對映體、( R)- 和 ( S)-對映體、非對映異構體、( D)-異構體、( L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本申請的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本申請的範圍之內。
除非另有說明，術語「對映異構體」或者「旋光異構體」是指互為鏡像關係的立體異構體。
除非另有說明，術語「順反異構體」或者「幾何異構體」系由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。
除非另有說明，術語「非對映異構體」是指分子具有兩個或多個手性中心，並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。
除非另有說明，“(+)” 表示右旋，“(-)” 表示左旋，“(±)” 表示外消旋。
除非另有說明，用楔形實線鍵（
Figure 02_image273
）和楔形虛線鍵（
Figure 02_image275
）表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵（
Figure 02_image277
）和直形虛線鍵（
Figure 02_image279
）表示立體中心的相對構型，用波浪線（
Figure 02_image281
）表示楔形實線鍵（
Figure 02_image273
）或楔形虛線鍵（
Figure 02_image275
），或用波浪線（
Figure 02_image281
）表示直形實線鍵（
Figure 02_image277
）或直形虛線鍵（
Figure 02_image279
）。
除非另有說明，術語「富含一種異構體」、「異構體富集」、「富含一種對映體」或者「對映體富集」指其中一種異構體或對映體的含量小於100%，並且，該異構體或對映體的含量大於等於60%，或者大於等於70%，或者大於等於80%，或者大於等於90%，或者大於等於95%，或者大於等於96%，或者大於等於97%，或者大於等於98%，或者大於等於99%，或者大於等於99.5%，或者大於等於99.6%，或者大於等於99.7%，或者大於等於99.8%，或者大於等於99.9%。
除非另有說明，術語「異構體過量」或「對映體過量」指兩種異構體或兩種對映體相對百分數之間的差值。例如，其中一種異構體或對映體的含量為90%，另一種異構體或對映體的含量為10%，則異構體或對映體過量（ee值）為80%。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的( R)-和( S)-異構體以及 D和 L異構體。如果想得到本申請某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。 或者，當分子中含有鹼性官能團（如氨基）或酸性官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的習知方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合（例如由胺生成氨基甲酸鹽）。
本申請的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（ 3H），碘-125（ 125I）或C-14（ 14C）。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本申請的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本申請的範圍之內。
除非另有規定，術語「C 1-4烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至4個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C 1-4烷基包括C 1-2、C 1-3和C 2-3烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C 1-4烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括 n-丙基和異丙基)、丁基 (包括 n-丁基，異丁基， s-丁基和 t-丁基)等。
除非另有規定，「C 4-6環烷基」表示由4至6個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其為單環和雙環體系，所述C 4-6環烷基包括C 4-5和C 5-6環烷基等；其可以是一價、二價或者多價。C 4-6環烷基的實例包括，但不限於，環丁基、環戊基、環己基等。
除非另有規定，術語「C 4-6環烯基」是指由4至6個碳原子組成的不完全飽和環狀碳氫基團，其為單環和雙環體系。所述C 4-6環烯基包括C 4-5和C 5-6環烯基等；其可以是一價、二價或者多價。C 4-6環烯基的非限制性實例包括但不限於環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基等。
除非另有規定，術語「4-6元雜環烷基」本身或者與其他術語聯合分別表示由4至6個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化 (即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、并環和橋環。此外，就該「4-6元雜環烷基」而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述4-6元雜環烷基包括5-6元、4元、5元和6元雜環烷基等。4-6元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基 (包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基 (包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌𠯤基 (包括1-哌𠯤基和2-哌𠯤基等)、嗎福林基 (包括3-嗎福林基和4-嗎福林基等)、二㗁烷基、二噻烷基、異㗁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-㗁𠯤基、1,2-噻𠯤基、六氫噠𠯤基等。
除非另有規定，術語「4-6元雜環烯基」是指由4至6個環原子組成的部分不飽和的（但不是完全不飽和的雜芳基）的非芳香環，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化 (即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、并環和橋環。此外，就該「4-6元雜環烯基」而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述4-6元雜環烯基包括4元、5元和6元雜環基等。4-6元雜環烯基的實例包括但不限於二氫吡咯基、二氫呋喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫吡喃基等。
除非另有規定，本申請術語「5-6元雜芳環」和「5-6元雜芳基」可以互換使用，術語「5-6元雜芳基」表示由5至6個環原子組成的具有共軛π電子體系的單環基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子。其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化（即NO和S(O) p，p是1或2）。5-6元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其餘部分。所述5-6元雜芳基包括5元和6元雜芳基。所述5-6元雜芳基的實例包括但不限於吡咯基 (包括 N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基 (包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基 (包括 N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、㗁唑基 (包括2-㗁唑基、4-㗁唑基和5-㗁唑基等)、三唑基 (1 H-1,2,3-三唑基、2 H-1,2,3-三唑基、1 H-1,2,4-三唑基和4 H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、異㗁唑基 (3-異㗁唑基、4-異㗁唑基和5-異㗁唑基等)、噻唑基 (包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基 (包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基 (包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基 (包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡𠯤基或嘧啶基 (包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有規定，術語「6-10元雜環烷基」本身或者與其他術語聯合分別表示由6至10個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化 (即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括單環、雙環和三環體系，其中雙環和三環體系包括螺環、并環和橋環。此外，就該「6-10元雜環烷基」而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述6-10元雜環烷基包括6-7元、6-8元、6-9元、6元、7元、8元、9元和10元雜環烷基等。6-10元雜環烷基的實例包括但不限於哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌𠯤基 (包括1-哌𠯤基和2-哌𠯤基等)、嗎福林基 (包括3-嗎福林基和4-嗎福林基等)、二㗁烷基、二噻烷基、異㗁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-㗁𠯤基、1,2-噻𠯤基、六氫噠𠯤基、高哌𠯤基、高哌啶基或二氧雜環庚烷基等。
除非另有規定，術語「鹵代素」或「鹵素」本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
帶 “*” 碳原子為手性碳原子，以（R）或（S）單一對映體形式或富含一種對映體形式存在。
術語「任選」或「任選地」指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
術語「被取代的」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，取代基可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語「任選被取代的」是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CRR) 0-，表示該連接基團為單鍵。
當一個取代基數量為0時，表示該取代基是不存在的，比如-A-(R) 0表示該結構實際上是-A。
當一個取代基為空缺時，表示該取代基是不存在的，比如A-X中X為空缺時表示該結構實際上是A。
當其中一個變量選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個以上原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合，例如， 結構單元
Figure 02_image283
或
Figure 02_image285
表示其取代基R可在環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合，例如，吡啶基作為取代基可以通過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。
當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如，
Figure 02_image287
中連接基團L為-M-W-，此時-M-W-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接環A和環B構成
Figure 02_image289
，也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接環A和環B構成
Figure 02_image291
。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定，當某一基團具有一個或多個可連接位點時，該基團的任意一個或多個位點可以通過化學鍵與其他基團相連。當該化學鍵的連接方式是不定位的，且可連接位點存在H原子時，則連接化學鍵時，該位點的H原子的個數會隨所連接化學鍵的個數而對應減少變成相應價數的基團。所述位點與其他基團連接的化學鍵可以用直形實線鍵（
Figure 02_image293
）、直形虛線鍵（
Figure 02_image295
）、或波浪線（
Figure 02_image297
）表示。例如-OCH 3中的直形實線鍵表示通過該基團中的氧原子與其他基團相連；
Figure 02_image299
中的直形虛線鍵表示通過該基團中的氮原子的兩端與其他基團相連；
Figure 02_image301
中的波浪線表示通過該苯基基團中的1和2位碳原子與其他基團相連；
Figure 02_image303
表示該哌啶基上的任意可連接位點可以通過1個化學鍵與其他基團相連，至少包括
Figure 02_image305
、
Figure 02_image307
、
Figure 02_image309
、
Figure 02_image311
這4種連接方式，即使-N-上畫出了H原子，但是
Figure 02_image303
仍包括
Figure 02_image305
這種連接方式的基團，只是在連接1個化學鍵時，該位點的的H會對應減少1個變成相應的一價哌啶基。
除非另有規定，環上原子的數目通常被定義為環的元數，例如，「5-7元環」是指環繞排列5-7個原子的「環」。
術語「保護基」包括但不限於「氨基保護基」、「羥基保護基」或「巰基保護基」。術語「氨基保護基」是指適合用於阻止氨基氮位上副反應的保護基團。代表性的氨基保護基包括但不限於：甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基）；烷氧基羰基，如第三丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-茀甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基（Bn）、三苯甲基(Tr)、1,1-二-（4'-甲氧基苯基）甲基；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基（TMS）和第三丁基二甲基甲矽烷基（TBS）等等。術語「羥基保護基」是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於：烷基，如甲基、乙基和第三丁基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基）；芳基甲基，如苄基（Bn），對甲氧基苄基（PMB）、9-茀基甲基(Fm)和二苯基甲基（二苯甲基，DPM）；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基（TMS）和第三丁基二甲基甲矽烷基（TBS）等等。
本申請的化合物可以通過本發明所屬領域具通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本申請的實施例。
本申請的化合物可以通過本發明所屬領域具通常知識者所熟知的習知方法來確認結構，如果本申請涉及化合物的絕對構型，則該絕對構型可以通過本領域習知技術手段予以確證。例如單晶X射線衍射法（SXRD），把培養出的單晶用Bruker D8 venture衍射儀收集衍射強度數據，光源為CuKα輻射，掃描方式：φ/ω掃描，收集相關數據後，進一步採用直接法(Shelxs97)解析晶體結構，便可以確證絕對構型。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。本申請採用下述縮略詞：aq.和H 2O代表水；eq代表當量、等量；Boc代表第三丁氧羰基；PE代表石油醚；ACN 代表乙腈；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；TBS代表第三丁基二甲基矽基；HPLC代表高效液相色譜；LCMS代表液相色譜-質譜聯用；r.t.代表室溫；mp代表熔點；℃代表攝氏度；h代表小時；mL代表毫升；mM代表毫莫耳每升；mmol代表毫莫耳；μmol代表微莫耳；HNMR代表核磁共振氫譜；MS代表質譜；min代表分鐘；pH代表氫離子莫耳濃度負對數。
化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟件命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
具體實施方式
下面通過實施例對本申請進行詳細描述，但並不意味著對本申請任何不利限制。本文已經詳細地描述了本申請，其中也公開了其具體實施例方式，對本領域的技術人員而言，在不脫離本申請精神和範圍的情況下針對本申請具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。本申請所使用的所有試劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
實施例 1
Figure 02_image313
合成路線：
Figure 02_image315
Figure 02_image317
Figure 02_image319
步驟1：化合物1-2的合成 將化合物1-1（15 g）溶解於乙酸（75 mL）和水（75 mL）中，攪拌狀態下加入過硼酸鈉（17.33 g）。反應液冷卻至0℃，緩慢滴加碘化鉀（18.70 g）水（150 mL）溶液。反應液升溫至室溫（25℃）攪拌0.5小時。反應結束後，反應液過濾，濾餅用500 mL水洗滌。收集固體，減壓濃縮乾，得到化合物1-2，直接用於下一步。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 4H), 2.18 - 2.05 (m, 2H)。 MS-ESI計算值[M+H] +260，實測值260.0。 步驟2：化合物1-3的合成 將化合物1-2（26.5 g）溶於四氫呋喃（250 mL）中，加入乙酸酐（15.66 g）和二異丙基乙基胺（26.44 g）。反應液加熱至45℃攪拌16小時。反應結束後，加入500 mL乙酸乙酯稀釋，分別用500 mL水和500 mL飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，得到化合物1-3，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M+H] +302，實測值302.0。 步驟3：化合物1-4的合成 向化合物1-3（5 g）的乙酸酐（50 mL）混懸液中在0℃下加入濃硝酸（2.41 g，65%純度）。反應液在0-25℃下攪拌2小時。反應結束後，反應液過濾，濾餅用50 mL石油醚洗滌。收集固體，減壓濃縮乾，得到化合物1-4，直接用於下一步。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 8.69 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 4H), 2.26 - 2.21 (m, 3H), 2.14 (t, J=7.6 Hz, 2H)。 MS-ESI計算值[M+H] +347，實測值346.9。 步驟4：化合物1-5的合成 將化合物1-4（14.5 g）溶於乙醇（400 mL）中，加入鹽酸溶液（6 M，139.64 mL），反應液加熱至85℃攪拌72小時。反應結束後，減壓除去大部分乙醇，過濾收集析出的固體，減壓濃縮乾，得到化合物1-5，直接用於下一步。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 8.38 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.03 - 2.83 (m, 4H), 2.28 - 2.09 (m, 2H)。 MS-ESI計算值[M+H] +305，實測值304.9。 步驟5：化合物1-6的合成 將化合物1-5（8.5 g）溶於二甲基亞碸（100 mL），加入氧化亞銅（799.95 mg）和乙醯腈（3.86 g）。反應液加熱至130℃攪拌4小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，倒入750 mL水中，用乙酸乙酯（350 mL×2）萃取。合併有機相，經飽和食鹽水（350 mL×1）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~30%），得到化合物1-6。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 8.38 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 3.15 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H)。 步驟6：化合物1-7的合成 將氯化亞銅（6.25 g）和乙腈（470 mL）的混合物加熱至65℃，一次性加入亞硝酸第三丁酯（5.99 g），分批加入化合物1-6（4.72 g）。反應液於65℃ 攪拌0.5小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮乾，剩餘物中加入乙酸乙酯（500 mL）和鹽酸溶液（6M，200 mL），分液。有機相經飽和食鹽水（500 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~10%），得到化合物1-7。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 8.01 (s, 1H), 3.28 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.31 (t, J=7.6 Hz, 2H)。 步驟7：化合物1-8的合成 將化合物1-7（3.74 g）溶於四氫呋喃（150 mL）中，加入三乙胺（4.25 g）和3-氨基丙醇（3.79 g），反應液加熱至65℃攪拌16小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，倒入300 mL水中，用乙酸乙酯（300 mL）萃取。有機相經飽和食鹽水（300 mL×1）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：二氯甲烷，100%），得到化合物1-8。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 8.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.29 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.47 (t, J=4.4 Hz, 1H)。 MS-ESI計算值[M+H] +262，實測值261.9。 步驟8：化合物1-9的合成 將化合物1-8（2.35 g）溶於甲醇、四氫呋喃和水（135 mL，體積比：1/1/1）的混合溶液中，加入還原鐵粉（3.01 g）和氯化銨（2.41 g），反應液加熱至70℃攪拌2小時。反應結束後，反應液過濾，收集濾液，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0-50%），得到化合物1-9。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 6.79 (s, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 4H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H)。 MS-ESI計算值[M+H] +232，實測值232.0。 步驟9：化合物1-10的合成 將化合物1-9（2 g）分散在鹽酸溶液（6 M，14.41 mL）中，將體系降溫至0℃。在0℃ 緩慢滴加亞硝酸鈉（894.97 mg）的水（8 mL）溶液。反應液於0-25℃攪拌1小時。反應結束後，反應液在乙酸乙酯（200 mL）和水（200 mL）中分液。有機相經飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，得到化合物1-10，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M+H] +243，實測值243.0。 步驟10：化合物1-11的合成 將化合物1-10（2 g）溶於甲酸溶液（80 mL，75%純度）中，加入鎳鋁合金（3.54 g）。反應液加熱至90℃攪拌16小時。反應液過濾，收集濾液，減壓濃縮乾，加入200 mL乙醇，攪拌下加入氫氧化鈉（2 M，41.28 mL）水溶液。反應液於25℃攪拌1小時。反應結束後，反應液冰浴下冷卻，加入2 N鹽酸溶液調節pH至6-7，減壓去除大部分甲醇，用乙酸乙酯（250 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（200 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，得到化合物1-11，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M+H] +246，實測值246.0。 步驟11：化合物1-12的合成 將化合物1-11（250 mg）溶於二氯甲烷（20 mL）中，加入三乙胺（309.41 mg）和甲烷磺醯氯（233.51 mg）。反應液於25℃攪拌0.5小時。反應平行設置兩鍋。反應結束後，反應液在二氯甲烷（200 mL）和水（200 mL）中分液。有機相經飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0-2%），得到化合物1-12。 MS-ESI計算值[M+H] +324，實測值324.0。 步驟12：化合物1-13’的合成 將溶於無水甲苯（100 mL）的化合物2-1-2（11.09 g）加入到溶於無水甲苯（100 mL）的化合物5-4（10 mg）中，然後加入氫化鈉（872 mg， 60%純度）。反應液在155℃下攪拌反應2小時。將反應液降溫至室溫，用4%碳酸氫鈉水溶液淬滅（200 mL），用乙酸乙酯（200 mL×2）萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌（200 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（石油醚/乙酸乙酯20:1-6:1），得到化合物1-13’。 MS-ESI計算值[M+H-18] +434，實測值434.1。 步驟13：化合物1-13的合成 將化合物1-13’（400 mg）溶於乙酸乙酯（4 mL），然後加入鹽酸乙酸乙酯溶液（6.64 mL，4 M）。反應液在25℃下攪拌反應2小時。用飽和碳酸鈉水溶液將反應液pH調節至8左右，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（100 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物1-13。 MS-ESI計算值[M+H] +352，實測值352.1。 步驟14：化合物1-14的合成 將化合物1-13（200 mg）溶於乙腈（20 mL）中，加入二異丙基乙基胺（220.62 mg），碘化鉀（141.69 mg）和化合物1-12（184.00 mg）。反應液加熱至90℃攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0-5%），得到化合物1-14。 MS-ESI計算值[M+H] +579，實測值579.2。 步驟15：化合物1-15的醋酸鹽的合成 將化合物1-15-1（2 g）加入到苄胺（4.92 g）中。反應液在150°C下微波攪拌反應0.5小時。將反應液用水淬滅（40 mL）, 用乙酸乙酯（40 mL×3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌（80 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（石油醚/乙酸乙酯10:1-0:1，二氯甲烷/甲醇 20:1-10:1），得到化合物1-15-2。MS-ESI計算值[M+H] +401，實測值401.1。 將化合物1-15-2（50 mg）溶於DCM（1 mL），然後0°C加入2,6二甲基吡啶（26.8 mg）和第三丁基二甲基矽基三氟甲磺酸酯(36.30 mg)。反應液在20°C下攪拌反應2小時。用水（2 mL）淬滅，用二氯甲烷（2 mL×2）萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（2 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物1-15-3。MS-ESI計算值[M+H] +515，實測值515.2。 將化合物1-15-3（10 g）溶於甲醇（100 mL），然後加入醋酸（1.67 mL）和Pd(OH) 2(2 g, 20%)。反應液在20°C氫氣氛圍（15psi）下攪拌反應16小時。過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物1-15的醋酸鹽。MS-ESI計算值[M+H] +335，實測值334.9。 步驟16：化合物1-16的合成 將化合物1-14（325 mg）和化合物1-15（187.83 mg）溶於甲醇（10 mL）和四氫呋喃（8 mL）中。加入4A分子篩（300 mg），二異丙基乙基胺（217.73 mg）和三乙醯基硼氫化鈉（595.09 mg），反應液於25℃攪拌3小時。再加入三乙醯基硼氫化鈉（595.09 mg），反應液於25℃攪拌16小時。再加入三乙醯基硼氫化鈉（595.09 mg），反應液於25℃攪拌3小時。將反應液濃縮乾，加入10 mL水，用二氯甲烷（20 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0-10%），得到化合物1-16。 MS-ESI計算值[M+H] +897，實測值897.5。 步驟17：化合物1的三氟乙酸鹽的合成 將化合物1-16（213 mg）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入三乙胺三氫氟酸鹽（191.35 mg），反應液於25℃攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮乾，經高效液相色譜法（柱型：Welch Xtimate C18，長度*內徑：100mm*40mm，3μm；製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液；流動相體系：乙腈/水（含0.075%三氟乙酸）；梯度洗脫方法：乙腈由17%梯度洗脫至57%，洗脫時間8分鐘）分離得到化合物1的三氟乙酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ: 10.86 - 10.34 (m, 2H), 9.87 (s, 1H), 9.43 - 9.01 (m, 2H), 8.15 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.03 - 6.76 (m, 3H), 6.53 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 3.36 (s, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.32 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.99 (s, 4H), 1.64 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.46 (d, J=10.8 Hz, 2H)。 MS-ESI計算值[M+H] +783，實測值783.4。
實施例 2
Figure 02_image321
合成路線：
Figure 02_image323
步驟1：化合物2-1的合成 將化合物2-1-1（1.80 g）和2-1-2（2.79 g）溶於無水甲苯（50 mL），在室溫條件下，分批加入氫化鈉（168 mg，純度：60%），然後將反應液升溫至130℃下攪拌反應14小時。將反應液降溫至室溫, 向反應液中加入水（20 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（100 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1），得到化合物2-1。 MS-ESI計算值[M+H-18] +418，實測值418。 步驟2：化合物2-2的合成 將化合物2-1（1.10 g）溶於二氧六環（2 mL），然後加入鹽酸/二氧六環溶液（10 mL，4M）。反應液在室溫下攪拌反應0.5小時。用飽和碳酸鈉水溶液將反應液pH調節至7左右，用乙酸乙酯（40 mL）萃取。將有機相丟棄，水相繼續用飽和碳酸鈉水溶液將pH調節至10左右，然後用二氯甲烷/甲醇=10:1（30mL×4）萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品化合物2-2。 MS-ESI計算值[M+H] +336，實測值336。 步驟3：化合物2-3的合成 將化合物2-2（135 mg）溶於乙腈（10 mL）中，加入二異丙基乙基胺（156.04 mg），碘化鉀（167.02 mg）和化合物1-12（130.14 mg）。反應液加熱至90℃攪拌16小時。反應結束後，反應液倒入30 mL水中，用二氯甲烷（50 mL×2）萃取。合併有機相，經飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經厚製備層析板分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷=1/20），得到化合物2-3。 MS-ESI計算值[M+H] +563，實測值563.3。 步驟4：化合物2-5的合成 將化合物2-3（115 mg）和化合物1-15（68.36 mg）溶於甲醇（5 mL）和四氫呋喃（4 mL）中。加入4A分子篩（150 mg），三乙醯基硼氫化鈉（216.57 mg），反應液於25℃攪拌16小時。再加入三乙醯基硼氫化鈉（216.57 mg），反應液於25℃攪拌71小時。將反應液濃縮乾，加入10 mL水，用二氯甲烷（20 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經厚製備層析板分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷=1/20），得到化合物2-5。 MS-ESI計算值[M+H] +881，實測值881.4。 步驟5：化合物2的甲酸鹽的合成 將化合物2-5（96 mg）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入三乙胺三氫氟酸鹽（87.81 mg），反應液於25℃攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮乾，經高效液相色譜法分離（柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，長度*內徑：75mm*30mm，3μm；製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液；流動相體系：乙腈/水（含0.225%甲酸）；梯度洗脫方法：乙腈由0%梯度洗脫至30%，洗脫時間7分鐘）得到化合物2的甲酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ: 10.77 - 9.94 (m, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.13 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J=3.6 Hz, 3H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.91 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.67 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.29 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.94 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.41 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 4H), 1.90 - 1.81 (m, 2H)。 MS-ESI計算值[M+H] +767，實測值767.4。
實施例 3
Figure 02_image325
合成路線：
Figure 02_image327
步驟1：化合物3-1的合成 將化合物3-1-1（1 g）和化合物2-1-2（1.26 g）溶於甲苯（20 mL）中，加入4- 二甲氨基吡啶（607.01 mg）。反應液加熱至120℃攪拌16小時。反應結束後，反應液冷卻至室溫，倒入50 mL飽和氯化銨水溶液中淬滅，用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取。合併有機相，經飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~30%），得到化合物3-1。 步驟2：化合物3-2的合成 將化合物3-1（681 mg）溶於乙酸乙酯（5 mL）中。加入氯化氫/乙酸乙酯溶液（4M，12.06 mL），反應液於25℃攪拌2小時。反應結束後，加入100 mL乙酸乙酯稀釋，加入碳酸鈉溶液調節pH至7-8，分液，有機相經飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾。剩餘物加入5 mL乙酸乙酯打漿，過濾，收集固體，減壓濃縮乾得到化合物3-2。 MS-ESI計算值[M+H] +324，實測值324.0。 步驟3：化合物3-3的合成 將化合物3-2（100 mg）溶於乙腈（10 mL）中，加入二異丙基乙基胺（119.88 mg），碘化鉀（128.31 mg）和化合物1-12（99.98 mg）。反應液加熱至90℃攪拌16小時。反應結束後，反應液倒入30 mL水中，用二氯甲烷（50 mL×2）萃取。合併有機相，經飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經厚製備層析板分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷=1/20），得到化合物3-3。 MS-ESI計算值[M+H] +551，實測值551.3。 步驟4：化合物3-5的合成 將化合物3-3（121 mg）和化合物1-15（73.49 mg）溶於甲醇（5 mL）和四氫呋喃（4 mL）中。加入4A分子篩（150 mg），三乙醯基硼氫化鈉（232.84 mg），反應液於25℃攪拌16小時。再加入三乙醯基硼氫化鈉（232.84 mg），反應液於25℃攪拌71小時。將反應液濃縮乾，加入10 mL水，用二氯甲烷（20 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經厚製備層析板分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷=1/20），得到化合物3-5。 MS-ESI計算值[M+H] +869，實測值869.4。 步驟5：化合物3的甲酸鹽的合成 將化合物3-5（130 mg）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入三乙胺三氫氟酸鹽（120.56 mg），反應液於25℃攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮乾，經高效液相色譜法分離（柱型：Welch Xtimate C18，長度*內徑：100mm*40mm，3μm）。製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水（含0.075%三氟乙酸）。梯度洗脫方法：乙腈由10%梯度洗脫至50%，洗脫時間8分鐘）得到化合物3的甲酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ: 10.51 (s, 2H), 10.08 - 9.66 (m, 1H), 9.18 (d, J=19.2 Hz, 2H), 8.23 - 8.05 (m, 2H), 7.46 (s, 3H), 7.25 - 7.06 (m, 3H), 6.98 (d, J=7.2 Hz, 3H), 6.53 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.41 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.20 - 4.90 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.53 - 3.32 (m, 5H), 3.22 - 3.09 (m, 6H), 2.73 (s, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 3H), 2.10 (s, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 3H), 1.75 (s, 1H)。 MS-ESI計算值[M+H] +756，實測值756.1。
實施例4
Figure 02_image329
合成路線：
Figure 02_image331
步驟1：化合物4-1-2的合成 將化合物4-1-1（250 mg）溶於甲醇（4 mL），在0°C條件下，加入硼氫化鈉（118 mg）。反應液在0°C下攪拌反應0.5小時。加入水（5 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（10 mL x 2）萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物4-1-2。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ: 3.60-3.54 (m, 4H), 3.32-3.30 (m, 1H), 1.90-1.77(m, 4H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.36-1.26 (m, 2H) 步驟2：化合物4-1-4的合成 將化合物4-1-2（161 mg）和2-1-2（170 mg）溶於無水甲苯（4 mL），在室溫條件下，分批加入第三丁醇鉀（45 mg）和無水硫酸鎂（161 mg），然後將反應液升溫至120°C下攪拌反應2小時。將反應液降溫至室溫, 再加入氫化鈉（13 mg，純度：60%），再將反應液升溫至120°C下攪拌反應2小時。將反應液降溫至室溫，在冰浴下，將反應液加入飽和氯化銨水溶液（10 mL）中淬滅反應，用乙酸乙酯（10 mL×2）萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（20 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1），得到化合物4-1-4。 MS-ESI計算值[M+H-18-56] +390，實測值390。 步驟3：化合物4-2的合成 將化合物4-1-4（200 mg）溶於二氧六環溶液（2 mL），然後加入甲酸水溶液（4 mL，濃度：75%）。反應液在60°C下攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，剩餘物加入飽和碳酸鈉水溶液（10 mL），用乙酸乙酯（20 mL x 4）萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品化合物4-2（150 mg，無色油狀物，純度：85%）。 MS-ESI計算值[M+H] +364，實測值364。 步驟4：化合物4-3的合成 將化合物1-12（62 mg）溶於乙腈（10 mL）中，加入二異丙基乙基胺（74.34 mg），碘化鉀（47.74 mg）和化合物4-2（69.69 mg）。反應液加熱至90℃攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0-50%；甲醇/二氯甲烷，0-5%），得到化合物4-3。 MS-ESI計算值[M+H] +591，實測值591.2。 步驟5：化合物4-5的合成 將化合物4-3（40 mg）和化合物1-15（22.65 mg）溶於甲醇（2.5 mL）和四氫呋喃（2 mL）中。加入4A分子篩（50 mg），三乙醯基硼氫化鈉（71.75 mg），反應液於25℃攪拌16小時。再加入三乙醯基硼氫化鈉（71.75 mg），反應液於25℃攪拌24小時。將反應液濃縮乾，加入10 mL水，用二氯甲烷（20 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0-2%），得到化合物4-5。 MS-ESI計算值[M+H] +909，實測值909.5。 步驟6：化合物4的甲酸鹽的合成 將化合物4-5（35 mg）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入三乙胺三氫氟酸鹽（31.03 mg），反應液於25℃攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮乾，經高效液相色譜法(柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，長度*內徑：75mm*30mm，3μm；製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液；流動相體系：乙腈/水（含0.225%甲酸）；梯度洗脫方法：乙腈由0%梯度洗脫至30%，洗脫時間7分鐘)分離得到化合物4的甲酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ: 10.32 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 3H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.30 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.97 (d, J=3.2 Hz, 4H), 2.95 - 2.74 (m, 6H), 2.54 (s, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.62 (s, 4H), 1.54 - 1.34 (m, 4H)。 MS-ESI計算值[M+H] +795，實測值795.5。
實施例 5和實施例 6
Figure 02_image333
合成路線：
Figure 02_image335
Figure 02_image337
步驟1：化合物5-4-2的合成 將四氫鋁鋰（9.70 g）溶於四氫呋喃（500 mL），在0℃條件下，分批加入化合物5-4-1（11.0 g）。將反應液升溫至75℃下攪拌反應14小時。在0℃條件下，向反應液中小心緩慢的逐滴加入水（10 mL）淬滅反應，然後再加入4N的氫氧化鈉水溶液（10 mL）,最後再加入水（20 mL），過濾，濾液用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用石油醚（80 mL）室溫打漿20分鐘，過濾，減壓濃縮，得到化合物5-4-2。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ : 3.63-3.56 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.34-2.32 (m, 1H), 1.97-1.92(m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.15-1.08(m, 2H)。 步驟2：化合物5-4的合成 將化合物5-4-2（4.1 g）溶於二氯甲烷（30 mL）和異丙醇（30 mL），在室溫條件下，加入二碳酸二第三丁酯（9.70 g），然後將反應液在室溫下攪拌反應15小時。反應液加入水（50 mL），用二氯甲烷（50 mL×2）萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品化合物5-4。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ : 4.05-3.74 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.82-1.78(m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.44-1.36(m, 2H)。 步驟3：化合物5-3的合成 將化合物5-1（0.677g）溶於四氫呋喃（60 mL），在零下70℃下，加入正丁基鋰（1.22 mL，，濃度2.5 M），然後抽真空充氮氣三次，在零下70℃下攪拌20分鐘。向反應液中加入溶於6 mL四氫呋喃的5-2（0.569 g），在零下70℃下反應1h。在零下70℃下將反應液用20 mL氯化銨淬滅，然後加入20 mL水，用60 mL乙酸乙酯分三次萃取，最後有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。濃縮之後用矽膠柱色譜法分離純化（石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1）得到化合物5-3。 MS-ESI計算值[M+H-18] +306.9，實測值306.9。 步驟4：化合物5-5的合成 將化合物5-3（200 mg）溶於甲苯（2.5 mL），然後加入氫化鈉（40.19 mg，純度：60%）和5-4（212 mg）抽真空充氮氣三次，然後再120℃下反應12個小時。將反應液用5 mL飽和氯化銨淬滅，然後加入5 mL水，用30 ml乙酸乙酯分三次萃取有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。濃縮之後用矽膠柱色譜法分離純化（石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1）得到化合物5-5。 MS-ESI計算值[M+H-18] +490，實測值490。 步驟5：化合物5-6的合成 將化合物5-5（245 mg）溶於1,4-二氧六環（2 mL）抽真空充氮氣三次，在氮氣下加入HCl/二氧六環（6.45 ml，濃度：4M），然後在25℃下反應1個小時，得到粗品產物5-6，該反應無需純化，反應原料通過點板或者質譜確定反應完畢，反應液中產物超過85%則直接投入下一步反應。 MS-ESI計算值[M+H] +408，實測值408。 步驟6：化合物5-7的合成 將化合物5-6（70 mg）溶於乙腈（7 mL）中，抽真空充氮氣三次，在氮氣環境下加入化合物1-12（55 mg），DIPEA（66 mg）和KI（42 mg），然後在90℃下攪拌16個小時。反應結束後將反應液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（二氯甲烷/甲醇，1:0-10:1），得到化合物5-7。 MS-ESI計算值[M+H] +634，實測值634。 步驟7：化合物5-7A和5-7B的製備 將化合物5-7（253 mg）經手性液相色譜法分離純化得到化合物5-7A和化合物5-7B。 SFC分離方法（色譜柱：AS-3 150mm×4.6mm，3μm；流動相：A：二氧化碳；B：乙醇（含0.05%氨水）40%~40%；流速：2.5 mL/min；柱溫：40℃）。 化合物5-7A在高效手性液相柱的保留時間為：5.656min。 化合物5-7B在高效手性液相柱的保留時間為：6.234min。 步驟8：化合物5-8的合成 將化合物5-7A（50 mg）和化合物1-15（34.5 mg）溶於無水甲醇（3 mL）和無水四氫呋喃（1.5 mL）中，加入DIEA（22.6 mg）和NaBH(OAc) 3（92 mg），反應液在20℃下反應12個小時，補加NaBH(OAc) 3（92 mg）繼續反應8個小時，補加NaBH(OAc) 3（92 mg）繼續反應14個小時，向反應液中加入Na 2CO 3水溶液（5 mL，濃度：4%），然後用乙酸乙酯（60 mL）分三次萃取，將處理後的液體乾燥，濃縮收集，得到產物5-8，收集到的產物無需純化直接應用於下一步反應。 MS-ESI計算值[M+H] +953，實測值953。 步驟9：化合物5的甲酸鹽合成 將化合物5-8（67 mg）溶於無水四氫呋喃（2 mL）中，加入三乙胺三氫氟酸（80 mg），然後反應液在25℃下反應16個小時，反應液減壓濃縮，加入1 mL DMSO和1 mL乙腈，經高效液相色譜（甲酸方法，製備柱型號: Phenomenex Gemini-NX C18，長度* 內徑：75*30mm，3μm；製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水（含0.225%甲酸）。梯度洗脫方法：乙腈由15%梯度洗脫至35%，洗脫時間7分鐘)分離，得到化合物5的甲酸鹽。 MS-ESI計算值[M+H] +839，實測值839。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ: 10.32 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.16 - 8.11 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 3H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 6.46 - 6.40 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.77 - 4.60 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 3H), 2.47 - 2.43 (m, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 5H), 2.08 - 1.94 (m, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.46 - 1.31 (m, 5H), 1.30 (s, 9H)。 化合物6的甲酸鹽參考化合物5的甲酸鹽的合成路線，以化合物5-7B為原料經過2步反應製備得到。 化合物6的甲酸鹽： 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ: 10.26 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 4H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 6.43 - 6.38 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.42 - 2.42 (m, 1H), 2.32 (s, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 7H), 2.03 - 1.92 (m, 3H), 1.89 (s, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.33 (s, 5H), 1.29 (s, 9H)； MS-ESI計算值[M+H] +839，實測值839。
實施例7
Figure 02_image339
合成路線：
Figure 02_image341
步驟1：化合物7-2的合成 將化合物2-1-2（2.5 g）溶於二氯甲烷（7 mL），抽真空充氮氣三次，在25℃下，加入NCS（2.36 g）。然後，在25℃下攪拌12小時。將反應液減壓蒸餾然後使用高效液相色譜製備分離得到化合物7-2。 MS-ESI計算值[M+H-18] +305，實測值305。 步驟2：化合物7-4的合成 將化合物7-2（500 mg）溶於甲苯（5 mL），然後加入氫化鈉（61.88 mg，純度：60%）和7-3（311.34 mg）抽真空充氮氣三次，然後再120℃下反應12個小時。將反應液用10 mL飽和氯化銨淬滅，然後加入10 mL水，用600 ml乙酸乙酯分三次萃取有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。濃縮之後用矽膠柱色譜法分離純化（石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1）得到化合物7-4。 MS-ESI計算值[M+H-18] +474，實測值474。 步驟3：化合物7-5的合成 將化合物7-4（0.596 g）溶於1,4-二氧六環（2 mL）抽真空充氮氣三次，在氮氣下加入HCl/二氧六環（18.15 mL，濃度：4 M），然後在25℃下反應1個小時，得到粗品產物7-5，該反應無需純化，反應原料通過點板或者質譜確定反應完畢，反應液中產物超過85%則直接投入下一步反應。 MS-ESI計算值[M+H] +392.3，實測值391.8。 步驟4：化合物7-6的合成 將化合物7-5（200 mg）溶於乙腈（20 mL）中，抽真空充氮氣三次，在氮氣環境下加入化合物1-12（164.85 mg，DIPEA（197.66 mg）和KI（800 mg），然後在90℃下攪拌16個小時。反應結束後將反應液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（二氯甲烷/甲醇，1:0-10:1），得到化合物7-6。 MS-ESI計算值[M+H] +619，實測值619。 步驟5：化合物7-7的合成 將化合物7-6（210 mg）和化合物1-15（148.58 mg）溶於無水甲醇（4 mL）和無水四氫呋喃（2 mL）中，加入DIEA（97.34 mg）和NaBH(OAc) 3(399.08 mg) ，反應液在20℃下反應12個小時，補加NaBH(OAc) 3(399.08 mg)繼續反應8個小時，補加NaBH(OAc) 3(399.08 mg)繼續反應14個小時，向反應液中加入Na 2CO 3水溶液（5 ml，濃度：4%），然後用乙酸乙酯（60 ml）分三次萃取，將處理後的液體乾燥，濃縮收集，得到產物7-7，收集到的產物無需純化直接應用於下一步反應。 MS-ESI計算值[M+H] +938，實測值938。 步驟6：化合物7的三氟乙酸鹽合成 將化合物7-7（350 mg）溶於無水四氫呋喃（6 mL）中，加入三乙胺三氫氟酸（350 mg），然後反應液在25℃下反應16個小時，反應液減壓濃縮，加入1 mL DMSO和1 mL 乙腈高效液相色譜分離純化（甲酸方法，製備柱型號: Welch Xtimate C18，長度*內徑：100*40mm，3μm；製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水（含0.075%三氟乙酸）；梯度洗脫方法：乙腈由28%梯度洗脫至58%，洗脫時間8分鐘）分離，得到化合物7的三氟乙酸鹽。 MS-ESI計算值[M+H] +823，實測值823。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ : 10.61 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 10.33 - 10.01 (m, 1H), 9.39 - 9.16 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.25 - 7.07 (m, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 2H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 6.59 - 6.48 (m, 1H), 5.50 – 5.37 (m, 1H), 5.20 - 4.97 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.11 (m, 6H), 2.38 - 2.18 (m, 6H), 2.14 - 1.93 (m, 4H), 1.80 (s, 2H)。
實施例8和實施例9
Figure 02_image343
合成路線：
Figure 02_image345
步驟1：化合物8-1的合成 將化合物2-1-2（2 g）溶於無水二氯甲烷（45 mL），然後加入N-溴代丁二醯亞胺（2.10 g）。反應液在25℃下攪拌反應36小時。將反應液減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法分離純化，得到化合物8-1。 MS-ESI計算值[M+H-18] +314，316，實測值314.6。 步驟2：化合物8-2的合成 將化合物8-1（1.18 g）和化合物N-Boc-4-羥基哌啶（1.32 mg）溶於無水甲苯（13 mL），在室溫條件下，分批加入氫化鈉（141.6 mg，純度：60%），然後將反應液升溫至120℃下攪拌反應18小時。將反應液降溫至0℃，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（30 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1），得到化合物8-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.31-7.29 (dd, J=5.02 Hz, 1 H), 7.18-7.16 (m, 1 H), 6.99-6.97 (dd, J=5.02 Hz , 1 H), 6.94 (s, 2 H), 5.14-5.10 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.46-3.43 (m, 2 H), 3.39-3.32 (m, 2 H), 1.89-1.85(m, 2 H), 1.74-1.67(m, 2 H), 1.46 (s, 9 H)。 MS-ESI計算值[M+H-18] +484，486，實測值485.9。 步驟3：化合物8-2A和8-2B的製備 將化合物8-2（550 mg）經手性液相色譜法分離純化得到化合物8-2A和化合物8-2B。 SFC分離方法（色譜柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm×30mm，10μm)，流動相：A：二氧化碳；B：乙醇（含0.1%氨水）：45%~45%；流速：70 mL/min；柱溫：40℃）。 化合物8-2A保留時間：3.212min；MS-ESI計算值[M+H] +484, 486，實測值485.8。 化合物8-2B保留時間：3.919min；MS-ESI計算值[M+H] +484, 486，實測值485.8。 步驟4：化合物8-3的合成 將化合物8-2A（180 mg）溶於二氧六環（2 mL），然後加入鹽酸/二氧六環溶液（8 mL，4 M）。反應液在25℃下攪拌反應2小時。用飽和碳酸鈉水溶液將反應液pH調節至8左右，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（20 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物8-3。 MS-ESI計算值[M+H] +402,404，實測值403.9。 步驟5：化合物8-4的合成 將化合物8-3（140 mg）溶於乙腈（5 mL），在室溫條件下，加入化合物1-12（112 mg），N,N-二異丙基乙胺（134.9 mg）和碘化鉀（231 mg）。反應液在90℃下攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1），得到化合物8-4。 MS-ESI計算值[M+H] +629,631，實測值629。 步驟6：化合物8-5的合成 將化合物8-4（100 mg）和化合物1-15（53.1 mg，醋酸鹽）溶於無水甲醇（4 mL）和無水四氫呋喃（2 mL），加入N,N-二異丙基乙胺（82.1 mg）和醋酸硼氫化鈉（134.6 mg）。反應液在25℃下攪拌反應24小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（134.6 mg），繼續攪拌反應24小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（134.6 mg），繼續攪拌反應24小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液（15mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，水（20 mL×2）洗滌, 無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物8-5。 MS-ESI計算值[M+H] +947, 949，實測值949.4。 步驟7：化合物8的三氟乙酸鹽的合成 將化合物8-5（130 mg）溶於無水四氫呋喃（4 mL），加入三乙胺三氫氟酸鹽（130 mg）到反應液中，反應液在室溫條件下攪拌18小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法（柱型：Welch Xtimate C18，長度*內徑：100*40mm*3μm；製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0 .45μm濾膜過濾，製備成樣品液；流動相體系：乙腈/水(含0.75％三氟乙酸)；梯度洗脫方法：乙腈由23%梯度洗脫至53%，洗脫時間8min)分離純化，得到化合物8的三氟乙酸鹽。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 10.52-10.50 (m, 2 H), 9.99-9.86 (m, 1 H), 9.23-9.13 (m, 2 H)，8.15-8.08 (m, 2 H)，7.59-7.48 (m, 2 H)，7.15-7.13 (m, 1 H)，7.10-7.08 (m, 1 H)，6.99-6.97 (m, 2 H)，6.54-6.52 (m, 1 H)，6.25 (s, 1 H)，5.43-5.41 (m, 1 H)，5.13-4.97 (m, 1 H)，4.80 (s, 2 H)，4.37 (s, 2 H)，3.14-3.07 (m, 8 H)，2.80 (s, 2 H)，2.33 (s, 3 H)，2.24-2.22 (m, 3 H)，2.10-1.95 (m, 4 H)，1.79 (s, 2 H)。 MS-ESI計算值[M+H] +833,835，實測值835。 化合物9的三氟乙酸鹽參考化合物8的三氟乙酸鹽的合成路線：以化合物8-2B為原料，經過4步反應製備得到。 化合物9的三氟乙酸鹽： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 10.50 (s, 2 H), 9.87-9.73 (m, 1 H), 9.14 (s, 2 H)，8.14-8.08 (m, 2 H)，7.59-7.48 (m, 2 H)，7.15-7.09 (m, 3 H)，6.99-6.91 (m, 3 H)，6.21 (s, 1 H), 5.42-5.40 (m, 1 H)，5.13-4.97 (m, 1 H)，4.80 (s, 2 H)，4.38 (s, 2 H)，3.38-3.34 (m，1 H), 3.15-3.07 (m, 8 H)，2.80 (s, 1 H)，2.67-2.56 (m, 1 H)，2.33-2.21 (m, 5 H)，2.11 (m, 1 H)，2.10-1.95 (m, 3 H)，1.77 (s, 1 H)； MS-ESI計算值[M+H] +833，835，實測值835。
實施例10
Figure 02_image347
合成路線：
Figure 02_image349
步驟1：化合物10-1的合成 將化合物7-2（474 mg）和化合物5-4（370 mg）溶於無水甲苯（5 mL），在室溫條件下，分批加入氫化鈉（58.6 mg，純度：60%），然後將反應液升溫至120℃下攪拌反應18小時。將反應液降溫至0℃，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（30 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1），得到化合物10-1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 6.93-6.92 (m, 2 H), 6.80-6.78 (m, 2 H), 4.88-4.80 (m, 1 H), 4.79 - 4.69 (m, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.09 (s, 2 H), 1.77 (s, 2 H), 1.59-1.54 (m, 4 H), 1.47 (s, 9 H). MS-ESI計算值[M+H-18] +502，實測值501.9。 步驟2：化合物10-2的合成 將化合物10-1（286 mg）溶於無水二氧六環（1 mL），然後加入鹽酸/二氧六環溶液（10 mL，4 M）。反應液在25℃下攪拌反應2小時。用飽和碳酸鈉水溶液將反應液pH調節至8左右，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（20 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物10-2。 MS-ESI計算值[M+H] +420，實測值419.8。 步驟3：化合物10-3的合成 將化合物10-2（212 mg）溶於乙腈（8 mL），在室溫條件下，加入化合物1-12（163 mg），N,N-二異丙基乙胺（195 mg）和碘化鉀（334.8 mg）。反應液在90℃下攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1），得到化合物10-3。 MS-ESI計算值[M+H] +647，實測值646.9。 步驟4：化合物10-4的合成 將化合物10-3（210 mg）和化合物1-15（108 mg，醋酸鹽）溶於無水甲醇（4 mL）和無水四氫呋喃（2 mL），加入N,N-二異丙基乙胺（125 mg）和醋酸硼氫化鈉（206 mg）。反應液在25℃下攪拌反應24小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（206 mg），繼續攪拌反應12小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（206 mg），繼續攪拌反應12小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物10-4。 MS-ESI計算值[M+H] +965，實測值965.2。 步驟5：化合物10的三氟乙酸鹽合成 將化合物10-4（210 mg）溶於無水四氫呋喃（5 mL），加入三乙胺三氫氟酸鹽（203.9 mg）到反應液中，反應液在室溫條件下攪拌18小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法（柱型：Welch Xtimate C18，長度*內徑：100mm*40mm，3μm）。製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液；流動相體系：乙腈/水（含0.075%三氟乙酸）；梯度洗脫方法：乙腈由30%梯度洗脫至60%，洗脫時間8分鐘）分離純化，得到化合物10的三氟乙酸鹽。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 10.57-10.50 (m, 2 H), 9.90 (s, 1 H), 9.29-9.17 (m, 2 H), 8.16-8.13 (m, 1 H), 8.08 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.18-7.14 (m, 1 H), 7.01-6.97 (m, 3 H), 6.95-6.94 (m, 2 H), 6.54-6.51 (m, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 5.44-5.41 (m, 1 H), 4.80-4.73 (m, 3 H), 4.38 (s, 1 H), 3.38-3.34 (m, 4 H), 3.20-3.07 (m, 5 H), 2.71-2.70 (m, 3 H), 2.54 (s, 1 H), 2.35-2.20 (m, 4 H), 2.00 (s, 4 H), 1.68-1.60 (m, 2 H), 1.53-1.44 (m, 2 H)。 MS-ESI計算值[M+H] +851，實測值851.2。
實施例 11
Figure 02_image351
合成路線：
Figure 02_image353
步驟1：化合物11-2的合成 將化合物11-1（14 g）溶於丙酮（150 mL），0℃下加入氫氧化鉀（7.22 g）和碘化鉀（12.18 g）。反應液在0℃下攪拌2小時。反應結束後，反應液中加入200 mL飽和氯化銨水溶液淬滅，減壓濃縮去除大部分丙酮。剩餘物室溫下攪拌0.5小時。過濾收集固體，用500 mL水洗滌，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~50%），得到化合物11-2。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 8.16 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 4.27 (s, 3H) MS-ESI計算值[M+H] +178，實測值178.0。 步驟2：化合物11-3的合成 將化合物11-2（9.33 g）溶於甲醇、四氫呋喃和水（300 mL，體積比：1/1/1）的混合溶液中，加入還原鐵粉（17.65 g）和氯化銨（14.09 g），反應液加熱至70℃攪拌2小時。反應結束後，反應液過濾，收集濾液，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0-60%），得到化合物11-3。 MS-ESI計算值[M+H] +148，實測值147.9。 步驟3：化合物11-4的合成 將化合物11-3（1 g）溶解於乙酸（5 mL）和水（5 mL）中，攪拌狀態下加入過硼酸鈉（1.05 g）。反應液冷卻至0℃，緩慢滴加碘化鉀（1.13 g）水（10 mL）溶液。反應液升溫至室溫（25℃）攪拌0.5小時。反應結束後，反應液過濾，濾餅用100 mL水洗滌。收集固體，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0-40%），得到化合物11-4。 MS-ESI計算值[M+H] +274，實測值273.8。 步驟4：化合物11-5的合成 將化合物11-4（7.8 g）溶於四氫呋喃（100 mL）中，加入乙酸酐（4.37 g）和二異丙基乙基胺（4.52 g）。反應液加熱至45℃攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮乾，加入50 mL石油醚打漿攪拌0.5小時，過濾，收集固體，減壓濃縮乾，得到化合物11-5，直接用於下一步。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ: 9.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.12 (s, 3H) MS-ESI計算值[M+H] +316，實測值315.9。 步驟5：化合物11-6的合成 向化合物11-5（4.25 g）的乙酸（75 mL）混懸液中在0℃下加入濃硝酸（1.96 g，65% 純度）。反應液在45℃下攪拌16小時。反應結束後，反應液濃縮至10 mL，過濾，收集固體，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0-3%），得到化合物11-6。 MS-ESI計算值[M+H] +361，實測值361.0。 步驟6：化合物11-7的合成 將化合物11-6（3.24 g）溶於乙醇（120 mL）中，加入鹽酸溶液（6 M，29.99 mL），反應液加熱至85℃攪拌16小時。反應結束後，減壓除去大部分乙醇，過濾收集析出的固體，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0-30%），得到化合物11-7。 MS-ESI計算值[M+H] +319，實測值319.0。 步驟7：化合物11-8的合成 將化合物11-7（1.23 g）溶於N，N-二甲基甲醯胺（25 mL），氮氣保護下加入三二亞苄基丙酮二鈀（177.06 mg），2-二環己基膦-2'，4'，6'-三異丙基聯苯（184.35 mg）和氰化鋅（544.93 mg）。反應液在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌16小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，倒入500 mL水中，用乙酸乙酯（500 mL×2）萃取。合併有機相，經飽和食鹽水（500 mL×1）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~30%），得到化合物11-8。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ: 8.36 (br s, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.44 (s, 3H) 步驟8：化合物11-9的合成 將氯化亞銅（1.80 g）和乙腈（250 mL）的混合物加熱至65℃，一次性加入亞硝酸第三丁酯（1.72 g），分批加入化合物11-8（1.45 g）。反應液於65℃ 攪拌0.5小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮乾，剩餘物中加入乙酸乙酯（500 mL）和鹽酸溶液（6M，100 mL），分液。有機相經飽和食鹽水（250 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，得到化合物11-9，直接用於下一步。 步驟9：化合物11-10的合成 將化合物11-9（1.6 g）溶於四氫呋喃（150 mL）中，加入三乙胺（1.71 g）和3-氨基丙醇（1.52 g），反應液加熱至65℃攪拌16小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，倒入150 mL水中，用乙酸乙酯（150 mL）萃取。有機相經飽和食鹽水（150 mL×1）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~50%），得到化合物11-10。 MS-ESI計算值[M+H] +276，實測值276.0。 步驟10：化合物11-11的合成 將化合物11-10（1.15 g）溶於乙醇（100 mL），加入濕鈀碳（5 mg，純度：10%），反應液在氫氣（15 psi）氛圍下，25℃攪拌16小時。反應結束後，反應液過濾，濾餅用50 mL乙醇洗滌，收集濾液，減壓濃縮乾，得到化合物11-11。 MS-ESI計算值[M+H] +246，實測值246.2。 步驟11：化合物11-12的合成 將化合物11-11（1 g）分散在鹽酸溶液（6 M，6.79 mL）中，將體系降溫至0℃。在0℃ 緩慢滴加亞硝酸鈉（421.97 mg）的水（6 mL）溶液。反應液於0-25℃攪拌1小時。反應結束後，反應液在乙酸乙酯（100 mL）和水（100 mL）中分液。有機相經飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，得到化合物11-12，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M+H] +257，實測值257.2。 步驟12：化合物11-13的合成 將化合物11-12（745.00 mg）溶於甲酸溶液（100 mL，75%純度）中，加入鎳鋁合金（1.25 g）。反應液加熱至90℃攪拌16小時。反應液過濾，收集濾液，減壓濃縮乾，得到化合物11-13，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M+H] +288，實測值288.1。 步驟13：化合物11-14的合成 將化合物11-13（835 mg）溶於60 mL乙醇，攪拌下加入氫氧化鈉（1 M ，14.53 mL）水溶液。反應液於15℃攪拌1小時。反應結束後，反應液冰浴下冷卻，加入2 N鹽酸溶液調節pH至6-7，減壓去除大部分甲醇，用乙酸乙酯（100 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，得到化合物11-14，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M+H] +260，實測值259.9。 步驟14：化合物11-15的合成 將化合物11-14（450 mg）溶於二氯甲烷（25 mL）中，加入三乙胺（878.17 mg）和甲烷磺醯氯（409.00 mg）。反應液於25℃攪拌0.5小時。反應平行設置兩鍋。反應結束後，反應液在二氯甲烷（250 mL）和水（250 mL）中分液。有機相經飽和食鹽水（250 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0-10%），得到化合物11-15。 MS-ESI計算值[M+H] +338，實測值338.1。 步驟15：化合物11-16的合成 將化合物1-13（100 mg）溶於乙腈（10 mL）中，加入二異丙基乙基胺（110.31 mg），碘化鉀（141.69 mg）和化合物11-15（95.98 mg）。反應液加熱至90℃攪拌16小時。反應結束後，反應液倒入50 mL水中，用二氯甲烷（50 mL×2）萃取，分液，有機相經飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0-10%），得到化合物11-16。 MS-ESI計算值[M+H] +593，實測值593.2。 步驟16：化合物11-17的合成 將化合物11-16（107 mg）和化合物1-15（60.38 mg）溶於甲醇（5 mL）和四氫呋喃（4 mL）中。加入三乙醯基硼氫化鈉（191.30 mg），反應液於25℃攪拌40小時。再加入三乙醯基硼氫化鈉（191.30 mg），反應液於25℃攪拌16小時。再加入三乙醯基硼氫化鈉（595.09 mg），反應液於25℃攪拌3小時。將反應液濃縮乾，加入50 mL水，用二氯甲烷（50 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0-10%），得到化合物11-17。 MS-ESI計算值[M+H] +911，實測值911.5。 步驟17：化合物11的合成 將化合物11-17（110 mg）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入三乙胺三氫氟酸鹽（97.30 mg），反應液於25℃攪拌16小時。反應結束後，靜置，上清液捨棄，固體用10 mL四氫呋喃洗滌，加入5 mL乙腈於25℃攪拌0.5小時。過濾，濾餅減壓濃縮乾，得到化合物11。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ: 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 4H), 7.00 - 6.95 (m, 3H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.77 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.49 (s, 3H), 4.34 (s, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 4H)。 MS-ESI計算值[M+H] +797.0，實測值797.7。
實施例 12
Figure 02_image355
合成路線：
Figure 02_image357
步驟1：化合物12-2的合成 將化合物12-1（10 g）溶於第三丁醇（60 mL）中。加入三乙胺（11.23 g），反應液加熱至回流。緩慢滴加疊氮磷酸二苯酯（15.28 g），反應液於90℃下攪拌16小時。反應結束後，反應液濃縮乾，加入500 mL乙酸乙酯溶解，加入500 mL 2M的氫氧化鈉溶液洗滌。分液，有機相減壓濃縮乾，加入600 mL石油醚/乙酸乙酯（v/v=5:1）混合溶劑室溫打漿。過濾，收集濾液，減壓濃縮乾得到化合物12-2。 MS-ESI計算值[M+H-100] +152，實測值151.8；MS-ESI計算值[M+H-56] +196，實測值195.9。 步驟2：化合物12-3的合成 將化合物12-2（5.40 g）溶於乙醇（150 mL），然後加入碘化鈉（6.45 g）和雙（三氟乙醯氧）碘代苯（13.86 g）。在空氣氛圍下，反應液在50℃下攪拌反應14小時。用飽和硫代硫酸鈉水溶液（120 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（150 mL×2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（石油醚/乙酸乙酯，1:0-10:1），得到化合物12-3。 MS-ESI計算值[M+H-100] +278，實測值278。 步驟3：化合物12-4的合成 將乙酸（200 mL）置於反應瓶中，在-78℃下，緩慢加入濃硝酸（3.86g，含量:65%）。然後將化合物12-3（10.0 g）溶於乙酸（100 mL）中，在-78℃下緩慢滴加到反應瓶中，滴加完後，將反應液升溫至0℃下攪拌反應1小時。將反應液緩慢倒入正在攪拌狀態的冰水（3 L）中，攪拌30分鐘。然後過濾，將濾餅用水（500 mL）洗滌三次，將固體用乙酸乙酯（600 mL）溶解，用水（500 mL）洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物加入乙酸乙酯（50 mL），在50℃下溶解後，降溫至室溫，有固體析出，然後再向反應瓶中，加入石油醚（200 mL），打漿攪拌30分鐘，過濾，收集固體，得到化合物12-4。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 8.05 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.48-4.45 (m, 2H), 4.37-4.34 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。 步驟4：化合物12-5的合成 將化合物12-4（6.00 g）溶於二甲基亞碸（90 mL），然後加入氧化亞銅（508 mg）和丙酮腈（2.45 g）。在氮氣氛圍下，反應液在130℃下攪拌反應14小時。向反應液中加入水（150mL）和乙酸乙酯（150 mL），過濾，濾液用乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（300 mL×3）洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品化合物12-5。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 8.14 (s, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 2H)。 步驟5：化合物12-6的合成 將氯化銅（2.43 g）和乙腈（40 mL）的混合物加熱至60℃，一次性加入亞硝酸第三丁酯（2.33g），分批加入化合物12-5（2.00 g）。反應液於60℃攪拌0.5小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，向反應液中加入水（50 mL），用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，得到的粗品化合物再用乙酸乙酯（20 mL）和石油醚（10 mL）室溫打漿攪拌五分鐘，過濾，收集濾餅，得到化合物12-6。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 7.85 (s, 1H), 4.55-4.50 (m, 4H) 步驟6：化合物12-7的合成 將化合物12-6（1.2 g）溶於四氫呋喃（15 mL）中，加入三乙胺（1.51g）和3-氨基丙醇（1.12 g），反應液加熱至60℃攪拌14小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，向反應液中加入水（30 mL），用乙酸乙酯（40 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（30 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物12-7。 MS-ESI計算值[M+H] +280，實測值280。 步驟7：化合物12-8的合成 將化合物12-7（1.25 g）溶於乙醇（40 mL），加入濕鈀碳（1 g，純度：10%），反應液在氫氣（15 psi）氛圍下，室溫條件下攪拌14小時。反應結束後，反應液過濾，濾餅用乙醇洗滌，收集濾液，減壓濃縮，得到粗品化合物12-8。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ: 6.56 (s, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H) 步驟8：化合物12-9的合成 將化合物12-8（1.1g）溶於鹽酸水溶液（6 M，20 mL）中，在0℃條件下，緩慢滴加亞硝酸鈉（456.74 mg）的水（10 mL）溶液。反應液於15℃攪拌2小時。反應結束後，反應液在二氯甲烷（20 mL）和水（20 mL）中分液。有機相經飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，得到化合物12-9，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M+H] +261，實測值261。 步驟9：化合物12-10的合成 將化合物12-9（760 mg）溶於甲酸溶液（40 mL，75%純度）中，加入鎳鋁合金（1.25 g）。反應液加熱至90℃攪拌14小時。再補加入鎳鋁合金（1.25 g）。反應液加熱至90℃攪拌20小時。反應液過濾，收集濾液，減壓濃縮乾，濃縮物加入乙醇（10 mL）和氫氧化鈉水溶液（4M，10mL）。反應液於15℃攪拌1小時。反應結束後，反應液用二氯甲烷（40 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1），得到化合物12-10。 MS-ESI計算值[M+H] +264，實測值264。 步驟10：化合物12-11的合成 將化合物12-10（50 mg）溶於二氯甲烷（6 mL）中，加入三乙胺（96.10 mg）和甲烷磺醯氯（43.51 mg）。反應液於15℃攪拌1小時。反應結束後，反應液在二氯甲烷（10 mL）和水（10 mL）中分液。有機相經飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1），得到化合物12-11。 MS-ESI計算值[M+H] +342，實測值342。 步驟11：化合物12-12的合成 將化合物12-11（52 mg）溶於乙腈（15 mL）中，加入二異丙基乙基胺（59.07 mg），碘化鉀（126.44 mg）和化合物1-13（53.55 mg）。反應液加熱至90℃攪拌14小時。反應結束後，反應液減壓濃縮乾，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1），得到化合物12-12。 MS-ESI計算值[M+H] +597，實測值597。 步驟12：化合物12-13的合成 將化合物1-15（50 mg，醋酸鹽）和化合物12-12（74.87 mg）溶於甲醇（4 mL）和四氫呋喃（2 mL）中。加入二異丙基乙基胺（32.76 mg），三乙醯基硼氫化鈉（134.30 mg），反應液於20℃攪拌12小時。再補加入三乙醯基硼氫化鈉（134.30 mg），反應液於20℃繼續攪拌5小時。向反應液中加入5%的碳酸氫鈉水溶液（10 mL），用乙酸乙酯（15 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物12-13。 MS-ESI計算值[M+H]+ 915，實測值915。 步驟13：化合物12的甲酸鹽的合成 將化合物12-13（90 mg）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入三乙胺三氫氟酸鹽（79.27 mg），反應液於15℃攪拌14小時。反應結束後，靜置，上清液捨棄，固體用5 mL四氫呋喃洗滌，剩餘物用經高效液相色譜法（柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，長度*內徑：75mm*30mm，3μm；製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液；流動相體系：乙腈/水（含0.225%甲酸）；梯度洗脫方法：乙腈由0%梯度洗脫至30%，洗脫時間7分鐘）分離得到化合物12的甲酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ:8.28 (s, 2H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.08-7.03 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.71-4.63 (m, 3H), 4.42-4.34 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 2.81-2.62 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 3H), 1.39-1.29 (m, 5H). MS-ESI計算值[M+H] +801，實測值801。
實施例 13和實施例 14
Figure 02_image359
合成路線：
Figure 02_image361
步驟1：化合物13-1的合成 將化合物5-2（2 g）和化合物5-4（2.24 g）溶於無水二甲苯（30 mL），然後加入4-甲基氨基吡啶（1.99 g）。反應液在140℃下攪拌反應14小時。將反應液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（石油醚/乙酸乙酯，1:0-3:1），得到化合物13-1。 MS-ESI計算值[M+H+23] +390，實測值389.8 步驟2：化合物13-2的合成 將化合物2溴-5-甲基噻吩（250.6 mg）溶於無水四氫呋喃（2.7 mL），在-78℃條件下緩慢滴加正丁基鋰溶液（2.5 M，0.57 mL）然後在此溫度下攪拌1小時。將化合物13-1（0.4 g） 溶於無水四氫呋喃（2.7 mL），在-78℃條件下，將其滴加入反應溶液中並攪拌反應1小時。 在0
Figure 02_image363
下，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（30 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（30 mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1），得到化合物13-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 6.69-6.59 (m, 1 H), 6.58-6.57 (m, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.38-6.33 (m, 1 H), 6.03-6.02 (m, 1 H), 4.23-4.16 (m, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 3.41 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.86 (s, 3 H), 1.51-1.49 (m, 2 H), 1.17-1.16(m, 2 H), 1.04-0.91 (m, 4 H), 0.88 (s, 9 H). MS-ESI計算值[M+H+23] +488，實測值488.2。 步驟3：化合物13-2a和13-2b的製備 將化合物13-2（520 mg）經手性液相色譜法分離純化得到化合物13-2a和化合物13-2b。 SFC分離方法：色譜柱（DAICEL CHIRALCEL IC (250mm×30mm，10μm)）；流動相：A：二氧化碳；B：40% ~40%乙醇（含0.1%氨水）；流速：70 mL/min；柱溫：40℃。 化合物13-2a保留時間：5.757 min；MS-ESI計算值[M+H-18] +448，實測值448.4。 化合物13-2b保留時間：6.484 min；MS-ESI計算值[M+H-18] +448，實測值448.3。 步驟4：化合物13-3的合成 將化合物13-2a（130 mg）溶於無水四氫呋喃（5 mL），然後加入鹽酸水溶液（69.8
Figure 02_image365
L，4 M）。反應液在25℃下攪拌反應18小時。用飽和碳酸鈉水溶液將反應液pH調節至8左右，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（20 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物13-3。 MS-ESI計算值[M+H] +366，實測值365.9。 步驟5：化合物13-4的合成 將化合物13-3（85 mg）溶於乙腈（4 mL），在室溫條件下，加入化合物1-12（75.2 mg），N,N-二異丙基乙胺（120 mg）和碘化鉀（154 mg）。反應液在90℃下攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1），得到化合物13-4。 MS-ESI計算值[M+H] +593，實測值593.1。 步驟6：化合物13-5的合成 將化合物13-4（86 mg）和化合物1-15（48.5 mg，醋酸鹽）溶於無水甲醇（4 mL）和無水四氫呋喃（2 mL），加入N,N-二異丙基乙胺（75 mg）和醋酸硼氫化鈉（92.2 mg）。反應液在25℃下攪拌反應24小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（92.2 mg），繼續攪拌反應24小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（92.2 mg），繼續攪拌反應24小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，食鹽水（20 mL×2）洗滌, 無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物13-5。 MS-ESI計算值[M+H] +912，實測值911.6。 步驟7：化合物13的三氟乙酸鹽的合成 將化合物13-5（120 mg）溶於無水四氫呋喃（4 mL），加入三乙胺三氫氟酸鹽（120 mg）到反應液中，反應液在室溫條件下攪拌18小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法分離純化（柱型：Welch Xtimate C18，長度*內徑：100mm*40mm，3μm; 製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水（含0.075%三氟乙酸）；梯度洗脫方法：乙腈由20%梯度洗脫至50%，洗脫時間8 分鐘）。得到化合物13的三氟乙酸鹽。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 10.53-10.49 (m, 2 H), 9.74 (s, 1 H), 9.22-9.16 (m, 2 H)，8.15-8.08 (m, 2 H), 7.47-7.46 (m, 1 H)，7.16-7.14 (m, 2 H)，7.07-7.06 (m, 1 H)，7.00-6.96 (m, 2 H)，6.83-6.82 (m, 1 H)，6.65-6.64 (m, 1 H), 6.55-6.53 (m, 1 H), 6.26 (s, 1 H)，5.43-5.41 (m, 1 H)，4.81-4.71 (m, 3 H)，4.39 (s, 2 H)，3.38-3.34 (m, 4 H)，3.18-3.08 (m, 4 H)，2.72-2.70 (m, 3 H)，2.55 (s, 1 H), 2.38 (s, 3 H)，2.32-2.21 (m, 1 H), 2.00 (s, 4 H)，1.68-1.60 (m, 2 H), 1.48-1.45 (m, 2 H)。 MS-ESI計算值[M+H] +797，實測值797.2。 化合物14的三氟乙酸鹽的合成參考化合物13的三氟乙酸鹽的合成路線：以化合物13-2b為原料，經過4步反應製備得到，具體見步驟8-11. 步驟8：化合物14-1的合成 將化合物13-2b（140 mg，300.7
Figure 02_image367
mol）溶於無水四氫呋喃（2 mL），然後加入鹽酸水溶液（1 mL，4.0 mmol，4 M）。反應液在25℃下攪拌反應18小時。用飽和碳酸鈉水溶液將反應液pH調節至8左右，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（20 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物14-1。 MS-ESI計算值[M+H] +366，實測值365.9。 步驟9：化合物14-2的合成 將化合物14-1（52.5 mg，143.6
Figure 02_image367
mol）溶於乙腈（6 mL），在室溫條件下，加入化合物1-12（46.4 mg，143.6
Figure 02_image367
mol），N,N-二異丙基乙胺（74.2 mg，574.5
Figure 02_image367
mol）和碘化鉀（95.3 mg，574.5
Figure 02_image367
mol）。反應液在90℃下攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1），得到化合物14-2。 MS-ESI計算值[M+H] +593，實測值593。 步驟10：化合物14-3的合成 將化合物14-2（90 mg，151.8
Figure 02_image369
mol）和化合物1-15（50 mg，149
Figure 02_image369
mol，醋酸鹽）溶於無水甲醇（3 mL）和無水四氫呋喃（1.5 mL），加入N,N-二異丙基乙胺（78.4 mg，607
Figure 02_image369
mol）和醋酸硼氫化鈉（96.5 mg，455.5
Figure 02_image369
mol）。反應液在25℃下攪拌反應24小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（96.5 mg，455.5
Figure 02_image369
mol），繼續攪拌反應24小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（96.5 mg，455.5
Figure 02_image369
mol），繼續攪拌反應24小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，食鹽水（20 mL×2）洗滌, 無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物14-3。 MS-ESI計算值[M+H] +912，實測值911.4。 步驟11：化合物14的三氟乙酸鹽的合成 將化合物14-3（75 mg，61.7
Figure 02_image371
mol）溶於無水四氫呋喃（4 mL），加入三乙胺三氫氟酸鹽（56 mg，348
Figure 02_image371
mol）到反應液中，反應液在室溫條件下攪拌18小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法分離純化（柱型：Welch Xtimate C18，長度*內徑：100mm*40mm，3μm; 製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水（含0.075%三氟乙酸）；梯度洗脫方法：乙腈由22%梯度洗脫至52%，洗脫時間8 分鐘）得到化合物14的三氟乙酸鹽。 化合物14的三氟乙酸鹽： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 10.5(s, 2 H), 9.53 (s, 1 H), 9.11 (s, 2 H)，8.14-8.08 (m, 2 H), 7.47-7.46 (m, 1 H)，7.16-7.14 (m, 2 H)，7.07-7.06 (m, 1 H)，6.99-6.96 (m, 2 H)，6.65-6.64 (m, 1 H)，6.56-6.53 (m, 1 H), 6.24 (s, 1 H)，5.42-5.40 (m, 1 H)，4.79-4.74 (m, 3 H)，4.38 (s, 2 H)，3.19-3.08 (m, 4 H)，2.72-2.66 (m, 4 H)，2.39 (s, 4 H)，2.33-2.22 (m, 6 H)，1.99 (s, 5 H)，1.68-1.60 (m, 2 H), 1.48-1.45 (m, 2 H)； MS-ESI計算值[M+H] +797，實測值797.1。
實施例 15和實施例 16
Figure 02_image373
Figure 02_image375
合成路線：
Figure 02_image377
步驟1：化合物15-1的合成 將化合物8-1（726 mg）和化合物5-4（500 mg）溶於無水甲苯（6 mL），然後加入氫化鈉（87.2 mg，60%純度）。反應液在120℃下攪拌反應4小時。將反應液降溫至0
Figure 02_image363
，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（30 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1），得到化合物15-1。 MS-ESI計算值[M+H-18] +514，實測值513.9。 步驟2：化合物15-1a和15-1b的製備 將化合物15-1（243 mg）經手性液相色譜法分離純化得到化合物15-1a和化合物15-1b。 SFC分離方法：色譜柱（DAICEL CHIRALPAK AD (250mm×30mm，10μm)）；流動相：A：二氧化碳；B：55%~55%乙醇（含0.1%氨水）；流速：70 mL/min；柱溫：40℃。 化合物15-1a保留時間：0.688min；MS-ESI計算值[M+H-18] +514，實測值513.9。 化合物15-1b保留時間：1.345min；MS-ESI計算值[M+H-18] +514，實測值513.8。 步驟3：化合物15-2的製備 將化合物15-1a（120 mg）溶於無水二氧六環（2 mL），然後加入鹽酸二氧六環溶液（4 mL，4 M）。反應液在25℃下攪拌反應4小時。用飽和碳酸鈉水溶液將反應液pH調節至8左右，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（20 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物15-2。 MS-ESI計算值[M+H] +430，實測值429.8。 步驟4：化合物15-3的製備 將化合物15-2（79 mg）溶於乙腈（4 mL），在室溫條件下，加入化合物1-12（59.3 mg），N,N-二異丙基乙胺（94.8 mg）和碘化鉀（121 mg）。反應液在90℃下攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1），得到化合物15-3。 MS-ESI計算值[M+H] +657和659，實測值659。 步驟5：化合物15-4的製備 將化合物15-3（46 mg）和化合物1-15（23.4 mg，醋酸鹽）溶於無水甲醇（3 mL）和無水四氫呋喃（1.5 mL），加入N,N-二異丙基乙胺（27.1 mg）和醋酸硼氫化鈉（44.4 mg）。反應液在25℃下攪拌反應24小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（44.4 mg），繼續攪拌反應24小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（44.4 mg），繼續攪拌反應24小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，食鹽水（20 mL×2）洗滌, 無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物15-4。 MS-ESI計算值[M+H-42] +933，實測值933.4。 步驟6：化合物15的三氟乙酸鹽的製備 將化合物15-4（102 mg）溶於無水四氫呋喃（4 mL），加入三乙胺三氫氟酸鹽（100 mg）到反應液中，反應液在室溫條件下攪拌18小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法（柱型：Welch Xtimate C18，長度*內徑：100mm*40mm，3μm; 製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水（含0.075%三氟乙酸）；梯度洗脫方法：乙腈由25%梯度洗脫至55%，洗脫時間8分鐘）分離得到化合物15的三氟乙酸鹽。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 10.50 (s, 2 H), 9.68 (s, 1 H), 9.16 (s, 2 H), 8.15-8.08 (m, 2 H), 7.52-7.50 (m, 2 H), 7.17-7.14 (m, 1 H), 7.10-7.08(m, 1 H), 7.00 (s, 2 H), 6.94-6.90 (m, 1 H), 6.55-6.53 (m, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 5.43-5.41 (m, 1 H), 4.79-4.77 (m, 3 H), 4.38 (s, 2 H), 3.37 (s, 4 H), 3.19-3.10 (m, 4 H), 2.72-2.67 (m, 3 H)，2.33 (s, 3 H), 2.25-2.21 (m, 3 H), 2.01-1.99 (m, 4 H), 1.65-1.63 (m, 2 H), 1.49-1.46 (m, 2 H)。 MS-ESI計算值[M+H] +861，實測值861.2。 化合物16的三氟乙酸鹽的合成參考化合物15的三氟乙酸鹽的合成路線：以化合物15-1b為原料，經過4步反應製備得到。 化合物16的三氟乙酸鹽： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 10.54-10.50 (m, 2 H), 9.74 (s, 1 H), 9.21-9.15 (m, 2 H), 8.15-8.07 (m, 2 H), 7.51-7.50 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 1 H), 7.08-7.07 (m, 1 H), 7.00-6.97 (m, 3 H), 6.93-6.92 (m, 1 H), 6.55-6.52 (m, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 5.43-5.40 (m, 1 H), 4.78-4.77 (m, 3 H), 4.38 (s, 2 H), 3.38-3.36 (m, 4 H), 3.18-3.07 (m, 4 H), 2.71-2.67 (m, 3 H), 2.54 (s, 1 H), 2.32-2.20 (m, 4 H), 2.00 (s, 4 H), 1.68-1.57 (m, 2 H), 1.52-1.46 (m, 2 H)； MS-ESI計算值[M+H] +861，實測值861。
實施例 17和實施例 18
Figure 02_image379
合成路線：
Figure 02_image381
Figure 02_image383
步驟1：化合物17-1的合成 將化合物5-2（1.3 g）和化合物2-1-1（1.00 g）溶於無水甲苯（40 mL），在室溫條件下，加入4-二甲氨基吡啶（859 mg），然後將反應液升溫至120℃下攪拌反應14小時。反應結束後，減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~25%），得到化合物17-1。 MS-ESI計算值[M+H-56] +296，實測值295.9。 步驟2：化合物17-2的合成 將化合物2-溴-5-苯基噻吩（204 mg）溶於四氫呋喃（8 mL）,在氮氣保護下，-60℃時緩慢滴加正丁基鋰溶液（2.5 M四氫呋喃溶液，0.34 mL）。反應液在-60℃下攪拌反應0.5小時。將化合物17-1（200 mg）溶解在四氫呋喃（3 mL）中，在-60℃緩慢滴加到反應液中。滴加完畢，在-50℃條件下，繼續攪拌1小時。反應液升溫至0℃，用飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（15 mL×2）萃取，飽和食鹽水（20 mL）洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~25%），得到化合物17-2。 MS-ESI計算值[M+H-18] +494，實測值494.4。 步驟3：手性拆分得到化合物17-2a，17-2b 將化合物17-2經手性液相色譜法分離純化得到化合物17-2a和化合物17-2b。 SFC分離方法：色譜柱： DAICEL CHIRALPAK AD 250mm×30mm，10μm；流動相：A：二氧化碳；B：乙醇（含0.1% 氨水）；流速：70 mL/min；柱溫：40℃。 化合物17-2a保留時間：0.889min；MS-ESI計算值[M+H-18] +494，實測值494.4。 化合物17-2b保留時間：1.302min；MS-ESI計算值[M+H-18] +494，實測值494.4。 步驟4：化合物17-3的合成 將化合物17-2a（250.0 mg）溶於四氫呋喃（10 mL），然後加入鹽酸水溶液（10 mL，4M）。反應液在室溫下攪拌反應14小時。用飽和碳酸鈉水溶液將反應液pH調節至9左右，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到化合物17-3，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M+H] +412，實測值411.9。 步驟5：化合物17-4的合成 將化合物17-3（100 mg）溶於乙腈（10 mL），在室溫條件下，加入化合物1-12（78.5 mg），碘化鉀（161 mg）和N,N-二異丙基乙胺（94.2 mg）。反應液在90℃下攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0~5%），得到化合物17-4。 MS-ESI計算值[M+H] +639，實測值639.1。 步驟6：化合物17-5的合成 將化合物17-4（77.7mg）和化合物1-15（40.0 mg，醋酸鹽）溶於無水甲醇（4 mL）和無水四氫呋喃（2 mL），加入醋酸硼氫化鈉（107 mg）和N,N-二異丙基乙胺（26.2 mg）。反應液在25℃下攪拌反應12小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（107 mg），繼續攪拌反應5小時。加入4%的碳酸氫鈉水溶液（5 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（10 mL）萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物17-5，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M+H] +957，實測值957.2。 步驟7：化合物17的甲酸鹽的合成 將化合物17-5（35 mg）溶於四氫呋喃（3 mL），加入三乙胺三氫氟酸鹽（29.5 mg）到反應液中，反應液在室溫條件下攪拌14小時。反應結束後，上層清液丟棄，將底部析出的固體減壓濃縮，剩餘物經高效液相色譜法（柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，長度*內徑：75mm*30mm，3μm；製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液；流動相體系：乙腈/水（含0.225%甲酸）；梯度洗脫方法：乙腈由0%梯度洗脫至30%，洗脫時間7分鐘）分離得到化合物17的甲酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ: 8.36 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.13 - 7.12 (m, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.42-6.37 (m, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 4.67-4.61 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 4H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.25 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 5H), 1.82 - 1.78 (m, 2H). MS-ESI計算值[M+H] +843，實測值843.2。 化合物18的甲酸鹽的合成參考化合物17的甲酸鹽的合成路線：以化合物17-2b為原料，經過4步反應製備得到。 化合物18的甲酸鹽： 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ: 8.17 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.13 - 7.12 (m, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.68-4.61 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.95 - 2.72 (m, 6H), 2.39-2.30 (m, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 5H), 1.85 - 1.80 (m, 2H)； MS-ESI計算值[M+H] +843，實測值843.2。
實施例 19
Figure 02_image385
合成路線：
Figure 02_image387
步驟1：化合物19-2的合成 將化合物19-1（500 mg）溶於甲醇（10 mL），在0℃條件下，加入硼氫化鈉（158 mg）。反應液在0℃下攪拌反應0.5小時。加入水（15 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（20 mL×2）萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物19-2，直接用於下一步。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 4.37-4.29 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 4H), 2.32-2.257(m, 2H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 4H), 1.45 (s, 9H). 步驟2：化合物19-3的合成 將化合物7-2（300.0 mg）和化合物19-2（224 mg）溶於無水甲苯（10 mL），在室溫條件下，分批加入氫化鈉（18.5 mg，純度：60%），然後將反應液升溫至120℃下攪拌反應2小時。平行投3批，反應結束後，將反應液降溫至室溫，在冰浴條件下，將反應液緩慢加入到正在攪拌的飽和氯化銨水溶液（10mL）中淬滅反應，用乙酸乙酯（20 mL×2）萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（50 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~25%），得到化合物19-3。 MS-ESI計算值[M+H-18-56] +458，實測值457.8。 步驟3：化合物19-4的合成 將化合物19-3（360.0 mg）溶於二氧六環（2 mL），然後加入鹽酸/二氧六環溶液（10 mL，4M）。反應液在室溫下攪拌反應2小時。用飽和碳酸鈉水溶液將反應液pH調節至9左右，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到化合物19-4，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M+H] +432，實測值431.9。 步驟4：化合物19-5的合成 將化合物19-4（120.0mg）溶於乙腈（15 mL），在室溫條件下，加入化合物1-12（98.7 mg），碘化鉀（230 mg）和N,N-二異丙基乙胺（107.6 mg）。反應液在90℃下攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0~5%），得到化合物19-5。 MS-ESI計算值[M+H] +659，實測值659。 步驟5：化合物19-6的合成 將化合物19-5（83.6 mg）和化合物1-15（50.0 mg，醋酸鹽）溶於無水甲醇（4 mL）和無水四氫呋喃（2 mL），加入N,N-二異丙基乙胺（32.7 mg）和醋酸硼氫化鈉（134 mg）。反應液在25℃下攪拌反應12小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（134 mg），繼續攪拌反應5小時。加入4%的碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（10 mL×2）萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物19-6，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M+H] +977，實測值977。 步驟6：化合物19的甲酸鹽的合成 將化合物19-6（100 mg）溶於四氫呋喃（5 mL），加入三乙胺三氫氟酸鹽（82.4 mg）到反應液中，反應液在室溫條件下攪拌14小時。反應結束後，上層清液丟棄，將底部析出的固體減壓濃縮，剩餘物經高效液相色譜法（柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，長度*內徑：75mm*30mm，3μm；製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液；流動相體系：乙腈/水（含0.225%甲酸）；梯度洗脫方法：乙腈由0%梯度洗脫至30%，洗脫時間7分鐘）分離得到化合物19的甲酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ: 8.19 (s, 2H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 3H), 6.45-6.40 (m, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 5.06-5.00 m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.97-2.90 (m 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 10H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.76-1.68(m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 4H). MS-ESI計算值[M+H] +863，實測值863.1。
實施例 20和實施例 21
Figure 02_image389
合成路線：
Figure 02_image391
步驟1：化合物20-1的合成 將化合物苯并噻吩（198 mg）溶於四氫呋喃（20 mL）,在氮氣保護下，-60℃時緩慢滴加二異丙基氨基鋰溶液（2.0 M四氫呋喃溶液，0.8 mL）。反應液在-60℃下攪拌反應0.5小時。將化合物17-1（400 mg）溶解在四氫呋喃（5 mL）中，在-60℃緩慢滴加到反應液中。滴加完畢，在-50℃條件下，繼續攪拌1小時。反應液升溫至0℃，用飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（15 mL×2）萃取，飽和食鹽水（30 mL）洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~25%），得到化合物20-1。 MS-ESI計算值[M+H-56] +430，實測值429.8。 步驟2：化合物20-1A, 20-1B的製備 將化合物20-1經手性液相色譜法分離純化得到化合物20-1A和化合物20-1B。 SFC分離方法：色譜柱(DAICEL CHIRALPAK OJ 250mm×30mm，10μm)；流動相：A：二氧化碳；B：乙醇（含0.1% 氨水）；流速：80 mL/min；柱溫：40℃。 化合物20-1A保留時間：5.680min；MS-ESI計算值[M+H-56] +430，實測值429.8。 化合物20-1B保留時間：6.705min；MS-ESI計算值[M+H-56] +430，實測值429.8。 步驟3：化合物20-2的合成 將化合物20-1A（200.0 mg）溶於四氫呋喃（10 mL），然後加入鹽酸水溶液（10 mL，4M）。反應液在室溫下攪拌反應14小時。用飽和碳酸鈉水溶液將反應液pH調節至9左右，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到化合物20-2，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M+H] +386，實測值385.9。 步驟4：化合物20-3的合成 將化合物20-2（83.9 mg）溶於乙腈（20 mL），在室溫條件下，加入化合物1-12（100 mg），碘化鉀（215 mg）和N,N-二異丙基乙胺（100 mg）。反應液在90℃下攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0~5%），得到化合物20-3。 MS-ESI計算值[M+H] +613，實測值613。 步驟5：化合物20-4的合成 將化合物20-3（102.5mg）和化合物1-15（60.0 mg，醋酸鹽）溶於無水甲醇（4 mL）和無水四氫呋喃（2 mL），加入醋酸硼氫化鈉（161 mg）和N,N-二異丙基乙胺（39.3 mg）。反應液在25℃下攪拌反應12小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（161 mg），繼續攪拌反應5小時。加入4%的碳酸氫鈉水溶液（5 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（8 mL×2）萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物20-4，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M+H] +931，實測值931.3。 步驟6：化合物20的甲酸鹽的合成 將化合物20-4（125 mg）溶於四氫呋喃（5 mL），加入三乙胺三氫氟酸鹽（108 mg）到反應液中，反應液在室溫條件下攪拌14小時。反應結束後，上層清液丟棄，將底部析出的固體減壓濃縮，剩餘物經高效液相色譜法（柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，長度*內徑：75mm*30mm，3μm；製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液；流動相體系：乙腈/水（含0.225%甲酸）；梯度洗脫方法：乙腈由0%梯度洗脫至30%，洗脫時間7分鐘）分離得到化合物20的甲酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ: 8.20 (s, 2H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.47 - 6.40 (m, 1H), 5.17-5.15 (m, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.70-4.64 (m, 2H), 3.93 ( s, 2H), 3.32 - 3.11 (m, 6H), 2.98 - 2.83 (m, 4H), 2.44-2.38 (m, 3H), 2.22 - 2.02 (m, 5H), 1.87 - 1.80 (m, 2H). MS-ESI計算值[M+H] +817，實測值817.2。 化合物21的甲酸鹽的合成參考化合物20的甲酸鹽的合成路線：以化合物20-1B為原料，經過4步反應製備得到。 化合物21的甲酸鹽： 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ: 8.20 (s, 2H), 8.16-8.11 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.46 - 6.40 (m, 1H), 5.17-5.15 (m, 1H), 4.99-4.92 (m, 1H), 4.68-4.63 (m, 2H), 3.93 ( s, 2H), 3.32 - 3.11 (m, 6H), 2.98 - 2.83 (m, 4H), 2.44-2.38 (m, 3H), 2.22 - 2.05 (m, 5H), 1.87 - 1.80 (m, 2H)； MS-ESI計算值[M+H] +817，實測值817.2。
實施例 22和實施例 23
Figure 02_image393
合成路線：
Figure 02_image395
步驟1：化合物22-1的合成 將化合物2-溴-5-苯基噻吩（273 mg）溶於四氫呋喃（15 mL），在氮氣保護下，-60℃時緩慢滴加正丁基鋰溶液（2.5 M四氫呋喃溶液，0.49 mL）。反應液在-60℃下攪拌反應0.5小時。將化合物13-1（300 mg）溶解在四氫呋喃（4 mL）中，在-60℃緩慢滴加到反應液中。滴加完畢，在-50℃條件下，繼續攪拌1小時。反應液升溫至0℃，用飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，飽和食鹽水（50 mL）洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~25%），得到化合物22-1。 MS-ESI計算值[M+H-18] +510，實測值510.3。 步驟2：化合物22-1a和22-1b的製備 將化合物22-1經手性液相色譜法分離純化得到化合物22-1a和化合物22-1b。 SFC分離方法：色譜柱（DAICEL CHIRALPAK AD 250mm×30mm，10μm）；流動相：A：二氧化碳；B：乙醇（含0.1% 氨水）；流速：50 mL/min；柱溫：40℃。 化合物22-1a保留時間：2.290min；MS-ESI計算值[M+H-18] +510，實測值509.9。 化合物22-1b保留時間：2.724min；MS-ESI計算值[M+H-18] +510，實測值509.9。 步驟3：化合物22-2的合成 將化合物22-1a（260.0 mg）溶於二氧六環（2 mL），然後加入鹽酸/二氧六環溶液（10 mL，4M）。反應液在室溫下攪拌反應2小時。用飽和碳酸鈉水溶液將反應液pH調節至9左右，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到化合物22-2，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M+H] +428，實測值428。 步驟4：化合物22-3的合成 將化合物22-2（99.2 mg）溶於乙腈（15 mL），在室溫條件下，加入化合物1-12（75 mg），碘化鉀（192 mg）和N,N-二異丙基乙胺（89.9 mg）。反應液在90℃下攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0~5%），得到化合物22-3。 MS-ESI計算值[M+H] +655，實測值655.1。 步驟5：化合物22-4的合成 將化合物22-3（89.6 mg）和化合物1-15（45.0 mg，醋酸鹽）溶於無水甲醇（4 mL）和無水四氫呋喃（2 mL），加入醋酸硼氫化鈉（36 mg）。反應液在25℃下攪拌反應12小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（121 mg），繼續攪拌反應5小時。加入4%的碳酸氫鈉水溶液（5 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（10 mL×2）萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物22-4，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M+H] +973，實測值973.2。 步驟6：化合物22的甲酸鹽的合成 將化合物22-4（85 mg）溶於四氫呋喃（5 mL），加入三乙胺三氫氟酸鹽（70.4 mg）到反應液中，反應液在室溫條件下攪拌14小時。反應結束後，上層清液丟棄，將底部析出的固體減壓濃縮，剩餘物經高效液相色譜法（柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，長度*內徑：75mm*30mm，3μm；製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液；流動相體系：乙腈/水（含0.225%甲酸）；梯度洗脫方法：乙腈由0%梯度洗脫至30%，洗脫時間7分鐘）分離得到化合物22的甲酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ: 8.19 (s, 2H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.44-6.40 (m, 1H), 5.15 - 5.11 (m, 1H), 4.70-4.66 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.32-3.25 (m, 3H), 2.98 - 2.75 (m, 5H), 2.21 - 2.11 (m, 6H), 2.01 - 1.91 (m, 4H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 4H). MS-ESI計算值[M+H] +859，實測值859.2。 化合物23的甲酸鹽的合成參考化合物22的甲酸鹽的合成路線：以化合物22-1b為原料，經過4步反應製備得到。 化合物23的甲酸鹽： 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ: 8.19 (s, 2H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 5.16-5.11 (m, 1H), 4.71-4.66 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.32-3.25 (m, 3H), 2.98 - 2.77 (m, 5H), 2.21 - 2.11 (m, 6H), 2.02 - 1.91 (m, 4H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.39 - 1.29 (m, 4H)； MS-ESI計算值[M+H] +859，實測值859.2。
實施例 24和實施例 25
Figure 02_image397
合成路線：
Figure 02_image399
Figure 02_image401
步驟1：化合物24-2的合成 將化合物2-1-2 （200.0 mg）和化合物24-1（202 mg）溶於無水甲苯（5 mL），在室溫條件下，分批加入氫化鈉（15.7 mg，純度：60%），然後將反應液升溫至120℃下攪拌反應2小時。平行投3批，反應結束後，將反應液降溫至室溫，在冰浴條件下，將反應液緩慢加入到正在攪拌的飽和氯化銨水溶液（30mL）中淬滅反應，用乙酸乙酯（30 mL×2）萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（50 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~25%），得到化合物24-2。 MS-ESI計算值[M+H-18-56] +406，實測值405.8。 步驟2：化合物24-2A, 24-2B的製備 將化合物24-2經手性液相色譜法分離純化得到化合物24-2A和化合物24-2B。 SFC分離方法：色譜柱（DAICEL CHIRALPAK AD 250mm×30mm，10μm）；流動相：A：二氧化碳；B：乙醇（含0.1% 氨水）；流速：70 mL/min ；柱溫：40℃。 化合物24-2A保留時間：3.843min；MS-ESI計算值[M+H-18-56] +406，實測值405.8。 化合物24-2B保留時間：4.425min；MS-ESI計算值[M+H-18-56] +406，實測值405.8。 步驟3：化合物24-3的合成 將化合物24-2A（240.0 mg）溶於二氧六環（3 mL），然後加入鹽酸/二氧六環溶液（6 mL，4M）。反應液在室溫下攪拌反應2小時。用飽和碳酸鈉水溶液將反應液pH調節至9左右，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到化合物24-3，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M+H] +380，實測值380。 步驟4：化合物24-4的合成 將化合物24-3（60.0mg）溶於乙腈（15 mL），在室溫條件下，加入化合物1-12（59.85 mg），碘化鉀（154 mg）和N,N-二異丙基乙胺（71.94 mg）。反應液在90℃下攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0~5%），得到化合物24-4。 MS-ESI計算值[M+H] +607，實測值607。 步驟5：化合物24-5的合成 將化合物24-4（89.5 mg）和化合物1-15（60.0 mg，醋酸鹽）溶於無水甲醇（6 mL）和無水四氫呋喃（3 mL），加入N,N-二異丙基乙胺（39.3 mg）和醋酸硼氫化鈉（161 mg）。反應液在25℃下攪拌反應12小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（161 mg），繼續攪拌反應5小時。加入4%的碳酸氫鈉水溶液（20 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（20 mL×2）萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物24-5，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M+H] +925，實測值925。 步驟6：化合物24的的甲酸鹽的合成 將化合物24-5（120 mg）溶於四氫呋喃（6 mL），加入三乙胺三氫氟酸鹽（104.5 mg）到反應液中，反應液在室溫條件下攪拌14小時。反應結束後，上層清液丟棄，將底部析出的固體減壓濃縮，剩餘物經高效液相色譜法（柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，長度*內徑：75mm*30mm，3μm；製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液；流動相體系：乙腈/水（含0.225%甲酸）；梯度洗脫方法：乙腈由0%梯度洗脫至30%，洗脫時間7分鐘）分離得到化合物24的甲酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ: 8.23 (s, 2H), 8.16 (d, J=12 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.12 - 6.90 (m, 6H), 6.46 (d, J=12 Hz, 1H), 5.34-5.29 (m, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 4.75-4.68 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.08 - 2.85 (m, 4H), 2.43-2.29 (m, 5H), 2.24 - 1.91 (m, 6H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.53 - 1.30 (m, 4H). MS-ESI計算值[M+H] +811，實測值811。 化合物25的甲酸鹽的合成參考化合物24的甲酸鹽的合成路線：以化合物24-2B為原料，經過4步反應製備得到。 化合物25的甲酸鹽： 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ: 8.18 (s, 2H), 8.14 (d, J=8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.11 - 6.90 (m, 6H), 6.44 (d, J=8 Hz, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 4.74-4.66 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 2H), 3.00- 2.83 (m, 4H), 2.38-2.26 (m, 5H), 2.21 - 1.94 (m, 6H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.50 - 1.28 (m, 4H)； MS-ESI計算值[M+H] +811，實測值811。
實施例 26和實施例 27
Figure 02_image403
合成路線：
Figure 02_image405
步驟1：化合物26-1的合成 將化合物5-2（3 g）和化合物3-1-1（2.98 g）溶於無水甲苯（30 mL），然後加入4-甲基氨基吡啶（2.62 g）。反應液在120℃下攪拌反應18小時。將反應液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1），得到化合物26-1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.11-8.10 (m, 1 H), 7.89-7.83 (m, 1 H), 7.23-7.20(m, 1 H), 5.23-5.17 (m, 1 H), 3.83-3.77 (m, 2 H), 3.33-3.26 (m, 2 H), 2.02-1.98(m, 2 H), 1.84-1.77(m, 2 H), 1.48 (s, 9 H)。 步驟2：化合物26-2的合成 將化合物2-溴-5苯基噻吩（986 mg）溶於無水四氫呋喃（30 mL），在-78℃條件下緩慢滴加正丁基鋰溶液（2.5 M，1.65 mL）然後在此溫度下攪拌0.5小時。將化合物26-1（1 g）溶於無水四氫呋喃（30 mL），在-50℃條件下，將其滴加入反應溶液中並攪拌反應1小時。在-50
Figure 02_image407
下，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，並用水（10 mL）稀釋後用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（30 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（石油醚/乙酸乙酯，1:0-4:1），得到化合物26-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.59-7.57 (m, 2 H), 7.39-7.32 (m, 2 H), 7.31-7.29 (m, 2 H), 7.25-7.24 (m, 1 H), 7.23-7.19 (m, 1 H), 7.17-7.13 (m, 1 H), 7.02-6.99 (m, 1 H),5.19-5.13 (m, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 3.49-3.35 (m, 4 H), 1.91-1.85(m, 2 H), 1.76-1.69(m, 2 H), 1.46 (s, 9 H)； MS-ESI計算值[M+H-18] +482，實測值481.9。 步驟3：化合物26-2a和26-2b的製備 將化合物26-2（520 mg）經手性液相色譜法分離純化得到化合物26-2a和化合物26-2b。 SFC分離方法：色譜柱（DAICEL CHIRALCEL IC (250mm×30mm，10μm)）；流動相：A：二氧化碳；B：40%~40%乙醇（含0.1%氨水）；流速：70 mL/min；柱溫：40℃。 化合物26-2a保留時間：1.240min；MS-ESI計算值[M+H] +482，實測值481.9。 化合物26-2b保留時間：1.501min；MS-ESI計算值[M+H] +482，實測值481.9。 步驟4：化合物26-3的製備 將化合物26-2a（210 mg）溶於無水二氧六環（2 mL），然後加入鹽酸/二氧六環溶液（5.7 mL，4 M）。反應液在25℃下攪拌反應3小時。用飽和碳酸鈉水溶液將反應液pH調節至8左右，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（20 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物26-3。 MS-ESI計算值[M+H] +400，實測值400。 步驟5：化合物26-4的製備 將化合物26-3（160 mg）溶於乙腈（4 mL），在室溫條件下，加入化合物1-12（129.4 mg），N,N-二異丙基乙胺（155.2 mg）和碘化鉀（264 mg）。反應液在90℃下攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1），得到化合物26-4。 MS-ESI計算值[M+H] +627，實測值627.1。 步驟6：化合物26-5的製備 將化合物26-4（210 mg）和化合物1-15（112 mg，醋酸鹽）溶於無水甲醇（4 mL）和無水四氫呋喃（2 mL），加入N,N-二異丙基乙胺（82.1 mg）和醋酸硼氫化鈉（129 mg）。反應液在25℃下攪拌反應24小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（129 mg），繼續攪拌反應24小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（129 mg），繼續攪拌反應24小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，水（20 mL×2）洗滌, 無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物26-5。 MS-ESI計算值[M+H] +946，實測值946.3。 步驟7：化合物26的三氟乙酸鹽的製備 將化合物26-5（249 mg）溶於無水四氫呋喃（2 mL），加入三乙胺三氫氟酸鹽（300 mg）到反應液中，反應液在室溫條件下攪拌18小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法（柱型：Welch Xtimate C18，長度*內徑：100mm*40mm，3μm；製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水（含0.075%三氟乙酸）；梯度洗脫方法：乙腈由24%梯度洗脫至54%，洗脫時間8分鐘。得到化合物26的三氟乙酸鹽。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 10.54-10.49 (m, 2 H), 10.30-10.17(m, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 9.17 (m, 1 H),8.18-8.16 (m, 1 H),8.10 (s, 1 H), 7.62-7.60 (m, 2 H),7.49 (s, 1 H),7.41-7.36 (m, 5 H),7.16-7.13 (m, 3 H),7.00-6.98 (m, 2 H),6.54-6.51 (m, 1 H), 6.25 (s, 1 H),5.47-5.44 (m, 1 H),5.15-4.98 (m, 1 H),4.78 (s, 2 H),4.37 (s, 2 H),3.53 (s, 3 H),3.18 (s, 2 H),3.11-3.08 (m, 5 H),2.54 (s, 2 H),2.33(s, 2 H),2.23-2.20 (m, 2 H), 2.11 (s, 1 H), 1.97 (s, 1 H) 1.87-1.81 (m, 1 H)； MS-ESI計算值[M+H] +831，實測值831。 化合物27的三氟乙酸鹽的合成參考化合物26的三氟乙酸鹽的合成路線：以化合物26-2b為原料，經過4步反應製備得到。 化合物27的三氟乙酸鹽： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 10.51 (s, 2 H), 9.75-9.62 (m, 1 H), 9.14 (s, 2 H)，8.14-8.09 (m, 2 H)，7.63-7.61 (m, 2 H)，7.50-7.48 (m, 2 H)，7.43-7.37 (m, 3 H)，7.33-7.30 (m, 1 H), 7.18-7.08 (m, 3 H), 6.99-6.97 (m, 2 H), 6.56-6.53 (m, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 5.42-5.40 (m, 1 H)，5.16-4.99 (m, 1 H)，4.78 (s, 2 H)，4.38 (s, 2 H)，3.36 (s，3 H), 3.19-3.08 (m, 7 H)，2.82 (s, 1 H)，2.33-2.20 (m, 3 H)，2.25-2.21 (m, 2 H)，2.15 (s, 1 H)，1.98 (m, 2 H)，1.78 (s, 1 H)； MS-ESI計算值[M+H] +831，實測值831。
實施例 28和實施例 29
Figure 02_image409
合成路線：
Figure 02_image411
Figure 02_image413
步驟1：化合物28-1的合成 將化合物1-2（3 g）溶於無水二氯甲烷（20 mL），然後加入N-氯代丁二醯亞胺（2.84 g）。然後將反應液升溫至60℃下攪拌反應18小時。將反應液降溫至室溫，減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法分離純化，得到化合物28-1和化合物7-2。 MS-ESI計算值[M+H-18] +271，實測值270.2 步驟2：化合物28-2的合成 將化合物28-1（630 mg）和化合物5-4（500 mg）溶於無水二甲苯（6 mL），然後加入氫化鈉（87.2 mg，60%純度）。反應液在120℃下攪拌反應4小時。將反應液降溫至0
Figure 02_image363
，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（30 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（石油醚/乙酸乙酯，1:0-5:1），得到化合物28-2。 MS-ESI計算值[M+H-18] +468，實測值467.9。 步驟3：化合物28-2a和28-2b的製備 將化合物28-2（453 mg）經手性液相色譜法分離純化得到化合物28-2a和化合物28-2b。 SFC分離方法：色譜柱（DAICEL CHIRALPAK AD (250mm×30mm，10μm)）；流動相：A：二氧化碳；B：50%~50%乙醇（含0.1% 氨水）；流速：70 mL/min；柱溫：40℃。 化合物28-2a保留時間：1.803min；MS-ESI計算值[M+H-18] +468，實測值468。 化合物28-2b保留時間：1.345min；MS-ESI計算值[M+H-18] +468，實測值467.9。 步驟4：化合物28-3的合成 將化合物28-2a（130 mg）溶於無水二氧六環（3 mL），然後加入鹽酸二氧六環溶液（4 mL，4 M）。反應液在25℃下攪拌反應4小時。用飽和碳酸鈉水溶液將反應液pH調節至8左右，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌（20 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物28-3。 MS-ESI計算值[M+H] +386，實測值385.8。 步驟5：化合物28-4的合成 將化合物28-3（90 mg）溶於乙腈（5 mL），在室溫條件下，加入化合物1-12（75.4 mg），N,N-二異丙基乙胺（120.4 mg）和碘化鉀（154.8 mg）。反應液在90℃下攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（二氯甲烷/甲醇，1:0-20:1），得到化合物28-4。 MS-ESI計算值[M+H] +613，實測值613。 步驟6：化合物28-5的合成 將化合物28-4（110 mg）和化合物1-15（60 mg，醋酸鹽）溶於無水甲醇（3 mL）和無水四氫呋喃（1.5 mL），加入N,N-二異丙基乙胺（2.7 mg）和醋酸硼氫化鈉（114.1 mg）。反應液在25℃下攪拌反應24小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（114.1 mg），繼續攪拌反應24小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（114.1 mg），繼續攪拌反應24小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取。合併有機相，食鹽水（20 mL×2）洗滌, 無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物28-5。 MS-ESI計算值[M+H] +931，實測值931.4。 步驟7：化合物28的三氟乙酸鹽合成 將化合物28-5（120 mg）溶於無水四氫呋喃（2 mL），加入三乙胺三氫氟酸鹽（120.4 mg）到反應液中，反應液在室溫條件下攪拌18小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法（柱型：Welch Xtimate C18，長度*內徑：100mm*40mm，3μm; 製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水（含0.075%三氟乙酸）；梯度洗脫方法：乙腈由22%梯度洗脫至52%，洗脫時間8 分鐘）分離得到化合物28的三氟乙酸鹽。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 10.51 (s, 2 H), 9.60 (s, 1 H), 9.14 (s, 2 H)，8.14-8.07 (m, 2 H), 7.51-7.50 (m, 2 H)，7.17-7.08 (m, 2 H)，7.00-6.97 (m, 3 H), 6.93-6.92 (m, 1 H)，6.55-6.52 (m, 1 H), 6.25 (s, 1 H)，5.42-5.40 (m, 1 H)，4.78-4.77 (m, 3 H)，4.38 (s, 2 H)，3.38-3.36 (m, 3 H)，3.18-3.09 (m, 5 H), 2.72-2.67 (m, 3 H)，2.33-2.21 (m, 5 H)，2.07-1.94 (m, 4 H)，1.68-1.57 (m, 2 H), 1.49-1.46 (m, 2 H)； MS-ESI計算值[M+H] +817，實測值817.3。 化合物29的三氟乙酸鹽的合成參考化合物28的三氟乙酸鹽的合成路線：以化合物28-2b為原料，經過4步反應製備得到。 化合物29的三氟乙酸鹽： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 10.53-10.50 (m, 2 H), 9.56 (s, 1 H), 9.15 (s, 2 H)，8.15-8.08 (m, 2 H), 7.52-7.50 (m, 2 H)，7.17-7.09 (m, 1 H)，7.08-7.07 (m, 1 H)，7.00-6.98 (m, 3 H), 6.97-6.92 (m, 1 H)，6.55-6.52 (m, 1 H), 6.26 (s, 1 H)，5.43-5.40 (m, 1 H)，4.81-4.77 (m, 3 H)，4.38 (s, 2 H)，3.19-3.08 (m, 6 H)，2.72-2.71 (m, 3 H)，2.33-2.22 (m, 5 H)，2.01-1.97 (m, 5 H)，1.68-1.44 (m, 5 H)； MS-ESI計算值[M+H] +817，實測值817.4。
實施例 30
Figure 02_image415
合成路線：
Figure 02_image417
步驟1：化合物30-1的合成 將化合物3-2（100 mg）溶於乙腈（10 mL）中，加入二異丙基乙基胺（119.88 mg），碘化鉀（128.31 mg）和化合物1-12（99.98 mg）。反應液加熱至90℃攪拌16小時。反應結束後，反應液倒入30 mL水中，用二氯甲烷（50 mL×2）萃取，分液，有機相經飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經矽膠製備層析板分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷=1/20），得到化合物30-1。 MS-ESI計算值[M+H] +551，實測值551.2。 步驟2：化合物30-2的合成 將化合物30-1（79 mg）溶於乙腈（10 mL）的混合溶液中，加入碘甲烷（101.81 mg），反應液加熱至40℃攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮乾，得到化合物30-2粗品。 MS-ESI計算值[M-127+H] +565，實測值565.2。 步驟3：化合物30-3的合成 將化合物30-2（99 mg）和化合物1-15（47.81 mg）溶於甲醇（5 mL）和四氫呋喃（4 mL）中。加入三乙醯基硼氫化鈉（151.47 mg），反應液於25℃攪拌16小時。再次加入三乙醯基硼氫化鈉（151.47 mg），反應液於25℃攪拌72小時。將反應液濃縮乾，得到化合物30-3粗品。 MS-ESI計算值[M -127+ H] +883，實測值883.4。 步驟4：化合物30-4的合成 將化合物30-3（144 mg）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入三乙胺三氫氟酸鹽（229.59 mg），反應液於25℃攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮乾，經高效液相色譜法分離純化（三氟乙酸方法，製備柱型號：Welch Xtimate C18，長度*內徑：100mm*40mm，3μm）。製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水（含0.075%三氟乙酸）。梯度洗脫方法：乙腈由15%梯度洗脫至45%，洗脫時間9分鐘。得到化合物30-4。 MS-ESI計算值[M -114+ H] +769，實測值769.1。 步驟5：化合物30的氫溴酸鹽的合成 將化合物30-4（14.5 mg）溶於水（1 mL）中，加入氫溴酸水溶液（16.61 mg，40%純度），反應液於25℃攪拌0.5小時。反應結束後，反應液直接冷凍乾燥得到化合物30的氫溴酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 10.51 (s, 2H), 9.39 - 9.01 (m, 2H), 8.20 - 8.00 (m, 2H), 7.81 - 7.46 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 6.59 - 6.48 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.50 - 5.30 (m, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 1H), 4.90 - 4.75 (m, 2H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 4H), 2.28 - 2.16 (m, 4H), 2.02 - 1.88 (m, 2H)； MS-ESI計算值[M -79+ H] +769，實測值769.2。
實施例 31
Figure 02_image419
合成路線：
Figure 02_image421
步驟1：化合物31-2的合成 將化合物31-1（1.07 g）溶於二氯甲烷（10 mL）中，加入碳酸鈉（2.59 g）和BOC酸酐（2.13 g）。反應液在20℃下攪拌12小時。反應結束後，反應結束後，將反應液，倒入50 mL水中，用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取。合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾。另外，水相用二氯甲烷/異丙醇混合溶劑（25 mL×4, v/v=3/1）萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，加入20mL甲苯，再次減壓濃縮乾。合併剩餘物得到化合物31-2。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 1.95 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). 步驟2：化合物31-3的合成 將化合物31-2（250 mg）和化合物2-1-2（274.9 mg）溶於甲苯（5 mL）中，加入氰化鈉（21.62 mg， 60%純度）。反應液加熱至120℃攪拌2小時。反應結束後，反應液冷卻至室溫，倒入100 mL冷的飽和氯化銨水溶液中淬滅，用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取。合併有機相，經飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~40%），得到化合物31-3。 MS-ESI計算值[M -100+ H] +354，實測值353.8。 步驟3：化合物31-4的合成 將化合物31-3（260 mg）溶於二氧六環（2 mL）中。加入氯化氫/二氧六環溶液（4M，7.17 mL），反應液於25℃攪拌2小時。反應結束後，加入飽和碳酸鈉溶液調節pH至11-12，用乙酸乙酯（100 mL×2）萃取。合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，得到化合物31-4。 MS-ESI計算值[M+H] +354，實測值353.8。 步驟4：化合物31-5的合成 將化合物31-4（85.48 mg）溶於乙腈（10 mL）中，加入二異丙基乙基胺（93.76 mg），碘化鉀（120.43 mg）和化合物1-12（77.96 mg）。反應液加熱至90℃攪拌16小時。反應結束後，反應液倒入50 mL水中，用二氯甲烷（50 mL×2）萃取，分液，有機相經飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經矽膠製備層析板分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷=1/10），得到化合物31-5。 MS-ESI計算值[M+H] +581，實測值580.9。 步驟5：化合物31-6的合成 將化合物31-5（81 mg）和化合物1-15（46.65 mg）溶於甲醇（5 mL）和四氫呋喃（4 mL）中。加入三乙醯基硼氫化鈉（147.81 mg），反應液於25℃攪拌16小時。將反應液倒入50 mL水中，用二氯甲烷（50 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0-10%），得到化合物31-6。 MS-ESI計算值[M+H] +899，實測值899.2。 步驟6：化合物31的甲酸鹽的合成 將化合物31-6（60 mg）溶於四氫呋喃（3 mL）中，加入三乙胺三氫氟酸鹽（53.78 mg），反應液於25℃攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮乾，經高效液相色譜法分離純化（甲酸方法，製備柱型號：Phenomenex Gemini-NX C18，長度*內徑：75mm*30mm，3μm）。製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水（含0.225%甲酸）。梯度洗脫方法：乙腈由0%梯度洗脫至30%，洗脫時間7分鐘。得到化合物31的甲酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ: 10.36 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.14 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J=4.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.17 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.71 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 6H), 3.30 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 4H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.51 - 1.33 (m, 4H)； MS-ESI計算值[M+H] +785，實測值785.4。
實施例 32
Figure 02_image423
合成路線：
Figure 02_image425
步驟1：化合物32-1的合成 將化合物2-溴-5-甲基噻吩（2.0 g）溶於四氫呋喃（30 mL），在氮氣保護下，在0℃條件下，緩慢滴加異丙基氯化鎂氯化鋰絡合物（1.3 M四氫呋喃溶液，9.6 mL）。反應液在20℃下攪拌反應3小時。將反應液降溫至-78℃，將草酸二乙酯（1.82 g）溶解在四氫呋喃（4 mL）中，在-78℃緩慢滴加到反應液中。滴加完畢，在-78℃條件下，繼續攪拌1小時。反應液升溫至0℃，用飽和氯化銨水溶液（100 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（50 mL×2）萃取，飽和食鹽水（50 mL）洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~10%），濃縮後再用油泵在水浴70℃下蒸出多餘的草酸二乙酯，得到化合物32-1。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 7.97-7.95 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 4.42 (q, J=8.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.43 (t, J=8.0 Hz, 3H). 步驟2：化合物32-2的合成 將化合物32-1（0.2 g）和化合物5-4（462 mg）溶於二甲苯（5 mL），在室溫條件下，加入4-二甲氨基吡啶（184 mg），然後將反應液升溫至140℃下攪拌反應14小時。反應結束後，減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~25%），得到化合物32-2。 MS-ESI計算值[M + Na] +404，實測值403.9。 步驟3：化合物32-3的合成 將化合物2-溴-5-甲基噻吩（169 mg）溶於四氫呋喃（10 mL），在氮氣保護下，-60℃時緩慢滴加正丁基鋰溶液（2.5 M四氫呋喃溶液，0.41 mL）。反應液在-60℃下攪拌反應0.5小時。將化合物32-2（280 mg）溶解在四氫呋喃（4 mL）中，在-60℃緩慢滴加到反應液中。滴加完畢，在-50℃條件下，繼續攪拌2小時。反應液升溫至0℃，用飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅反應，乙酸乙酯（30 mL x 2）萃取，飽和食鹽水（50 mL）洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~25%），得到化合物32-3。 MS-ESI計算值[M + H-18] +462，實測值462。 步驟4：化合物32-4的合成 將化合物32-3（70.0 mg）溶於四氫呋喃（5 mL），然後加入鹽酸水溶液（5mL，4M）。反應液在室溫下攪拌反應14小時。用飽和碳酸鈉水溶液將反應液pH調節至9左右，用乙酸乙酯（20 mL ×3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到化合物32-4，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M + H] +380，實測值380。 步驟5：化合物32-5的合成 將化合物32-4（45.8 mg）溶於乙腈（20 mL），在室溫條件下，加入化合物1-12（39 mg），碘化鉀（100 mg）和N,N-二異丙基乙胺（46.7mg）。反應液在90℃下攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0~5%），得到化合物32-5。 MS-ESI計算值[M + H] +607，實測值607。 步驟6：化合物32-6的合成 將化合物32-5（36.9 mg）和化合物1-15（24.0 mg，醋酸鹽）溶於無水甲醇（4 mL）和無水四氫呋喃（2 mL），加入醋酸硼氫化鈉（64.5 mg）和二異丙基乙基胺（15.7 mg）。反應液在25℃下攪拌反應12小時。然後再向反應液中補加醋酸硼氫化鈉（64.5 mg），繼續攪拌反應5小時。加入4%的碳酸氫鈉水溶液（5 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（10 mL ×2）萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物32-6，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M + H] +925，實測值925。 步驟7：化合物32的甲酸鹽的合成 將化合物32-6（52 mg）溶於四氫呋喃（4 mL），加入三乙胺三氫氟酸鹽（45.3 mg）到反應液中，反應液在室溫條件下攪拌14小時。反應結束後，上層清液丟棄，將底部析出的固體減壓濃縮，剩餘物經高效液相色譜法（柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，長度*內徑：75mm*30mm，3μm；製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液；流動相體系：乙腈/水（含0.225%甲酸）；梯度洗脫方法：乙腈由0%梯度洗脫至30%，洗脫時間7分鐘）分離得到化合物32的甲酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ : 8.19 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 2H), 6.64-6.60 (m, 2H), 6.43-6.37 (m, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.72-4.61 (m, 3H), 3.83 (s,2H), 2.95-2.89 (m,2H), 2.82-2.63 (m,4H), 2.42-2.35 (m, 9H), 2.18-2.12 (m, 5H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H) , 1.68-1.62(m, 2H), 1.87-1.29 (m, 4H)； MS-ESI計算值[M + H] +811，實測值811。
實施例 33
Figure 02_image427
合成路線：
Figure 02_image429
步驟1：化合物33-2的合成 將化合物33-1（2.50 g）溶於無水第三丁醇（5 mL），在室溫條件下，加入三乙胺（3.05 g），然後將反應液升溫至90℃。再將疊氮磷酸二苯酯（4.14 g）分批加入正在攪拌的反應液中。反應液在90℃條件下，攪拌反應14小時。反應結束後，趁熱過濾，減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~10%），得到化合物33-2。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 7.48 (s, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 6.44-6.42 (m, 1H), 5.94(s, 2H), 1.52 (s, 9H)。 步驟2：化合物33-3的合成 將化合物33-2（250 mg）溶於乙醇（10 mL），然後加入碘化鈉（315 mg）和雙（三氟乙醯氧）碘代苯（679 mg）。在空氣氛圍下，反應液在50℃下攪拌反應14小時。用飽和硫代硫酸鈉水溶液（15mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（20 mL×2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~10%），得到化合物33-3。 MS-ESI計算值[M + H-56] +308，實測值307.8。 步驟3：化合物33-4的合成 將乙酸酐（8 mL）置於反應瓶中，在-78℃下，緩慢加入濃硝酸（200 mg，濃度:65%）。然後將化合物33-3（500 mg）溶於乙酸酐（5 mL）中，在-78℃下緩慢滴加到反應瓶中，滴加完後，將反應液升溫至0℃下攪拌反應1小時。將反應液緩慢倒入正在攪拌狀態的冰水（100 mL）中，攪拌10分鐘。然後過濾，將固體用乙酸乙酯（50 mL）溶解，用水（50 mL）洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~30%），得到化合物33-4。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ: 9.23 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.29 (s, 2H), 1.38 (s, 9H)。 步驟4：化合物33-5的合成 將化合物33-4（0.2 g）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4 mL），然後加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（44.8 mg）和2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基聯苯（23.3 mg）和氰化鋅（115 mg）。在氮氣氛圍下，反應液在100℃下攪拌反應14小時。向反應液中加入水（10mL）和乙酸乙酯（15 mL），過濾，濾液用乙酸乙酯（15 mL ×2）萃取，有機相用飽和食鹽水（30 mL ×3）洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~50%），得到化合物33-5。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.21 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.34 (s, 2H)。 步驟5：化合物33-6的合成 將氯化銅（90.8 mg）和乙腈（5 mL）的混合物加熱至60℃，一次性加入亞硝酸第三丁酯（87.1 mg）。再將化合物33-5（70 mg）溶於乙腈（5 mL）中，分批加入到反應液中。反應液於60℃ 攪拌0.5小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，向反應液中加入水（10 mL），用乙酸乙酯（15 mL ×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~30%），得到化合物33-6。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ: 8.31 (s, 1H), 6.51 (s, 2H)。 步驟6：化合物33-7的合成 將化合物33-6（760 mg）溶於四氫呋喃（15 mL）中，加入三乙胺（1.02 g）和3-氨基丙醇（756 mg），反應液加熱至60℃攪拌14小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，向反應液中加入水（30 mL），用乙酸乙酯（35 mL ×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（50 mL ×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0~5%），得到化合物33-7。 MS-ESI計算值[M + H]+ 266，實測值266。 步驟7：化合物33-8的合成 將化合物33-7（330 mg）溶於乙醇（10 mL），加入濕鈀碳（300 mg，純度：10%），反應液在氫氣（15 psi）氛圍下，室溫條件下攪拌14小時。反應結束後，反應液過濾，濾餅用乙醇洗滌，收集濾液，減壓濃縮，得到化合物33-8，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M + H]+ 236，實測值235.9。 步驟8：化合物33-9的合成 將化合物33-8（260 mg）溶於鹽酸水溶液（6 M，10 mL）中，在0℃條件下， 緩慢滴加亞硝酸鈉（114 mg）的水（4 mL）溶液。反應液於15℃攪拌2小時。反應結束後，反應液在二氯甲烷（20 mL）和水（15 mL）中分液。有機相經飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，得到化合物33-9，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M + H] +247，實測值246.8。 步驟9：化合物33-10的合成 將化合物33-9（250 mg）溶於甲酸溶液（20 mL，75%純度）中，加入鎳鋁合金（434 mg）。反應液加熱至90℃攪拌14小時。反應液過濾，收集濾液，減壓濃縮乾，濃縮物加入乙醇（8 mL）和氫氧化鈉水溶液（4M，8 mL）。反應液於15℃攪拌1小時。反應結束後，反應液用二氯甲烷（30 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0~5%），得到化合物33-10。 MS-ESI計算值[M + H] +250，實測值249.9。 步驟10：化合物33-11的合成 將化合物31-10（110 mg）溶於二氯甲烷（6 mL）中，加入三乙胺（223 mg）和甲烷磺醯氯（101 mg）。反應液於15℃攪拌1小時。反應結束後，反應液在二氯甲烷（15 mL）和水（10 mL）中分液。有機相經飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0~5%），得到化合物33-11。 MS-ESI計算值[M + H] +328，實測值327.9。 步驟11：化合物33-12的合成 將化合物33-11（50 mg）溶於乙腈（20 mL）中，加入二異丙基乙基胺（59.2 mg），碘化鉀（126 mg）和化合物1-13（53.7 mg）。反應液加熱至90℃攪拌14小時。反應結束後，反應液減壓濃縮乾，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0~5%），得到化合物33-12。 MS-ESI計算值[M + H] +583，實測值583。 步驟12：化合物33-13的合成 將化合物1-15（44 mg，醋酸鹽）和化合物33-12（64.9 mg）溶於甲醇（4 mL）和四氫呋喃（2 mL）中。加入二異丙基乙基胺（28.8 mg），三乙醯基硼氫化鈉（118.2 mg），反應液於20℃攪拌12小時。再補加入三乙醯基硼氫化鈉（118.2 mg），反應液於20℃繼續攪拌5小時。向反應液中加入5%的碳酸氫鈉水溶液（10 mL），用乙酸乙酯（15 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物33-13，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M + H] +901，實測值901。 步驟13：化合物33的甲酸鹽的合成 將化合物33-13（62 mg）溶於四氫呋喃（4 mL）中，加入三乙胺三氫氟酸鹽（55.4 mg），反應液於15℃攪拌14小時。反應結束後，靜置，上清液捨棄，固體用5 mL四氫呋喃洗滌，剩餘物經高效液相色譜法（柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，長度*內徑：75mm*30mm，3μm；製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液；流動相體系：乙腈/水（含0.225%甲酸）；梯度洗脫方法：乙腈由0%梯度洗脫至30%，洗脫時間7分鐘）分離得到化合物33的甲酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ :8.17 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.07-7.03 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 6.22-6.18 (m, 2H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.67-4.59 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.92-1.86 ( m, 2H), 1.66-1.60(m, 2H), 1.31-1.24 (m, 4H)； MS-ESI計算值[M + H] +787，實測值787.2。
實施例 34和實施例 35
Figure 02_image431
合成路線：
Figure 02_image433
步驟1：化合物34-1的合成 將化合物33-11（31 mg）溶於乙腈（10 mL）中，加入二異丙基乙基胺（36.7 mg），碘化鉀（78.6 mg）和化合物13-3（34.6 mg）。反應液加熱至90℃攪拌14小時。反應結束後，反應液減壓濃縮乾，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0~5%），得到化合物34-1。 MS-ESI計算值[M + H] +597，實測值597。 步驟2：化合物34-2的合成 將化合物1-15（30 mg，醋酸鹽）和化合物34-1（45.3 mg）溶於甲醇（4 mL）和四氫呋喃（2 mL）中。加入二異丙基乙基胺（19.6 mg），三乙醯基硼氫化鈉（80.5 mg），反應液於20℃攪拌12小時。再補加入三乙醯基硼氫化鈉（80.5 mg），反應液於20℃繼續攪拌5小時。向反應液中加入5%的碳酸氫鈉水溶液（10 mL），用乙酸乙酯（15 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物34-2，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M + H] +915，實測值915。 步驟3：化合物34的甲酸鹽的合成 將化合物34-2（60 mg）溶於四氫呋喃（4 mL）中，加入三乙胺三氫氟酸鹽（52.8mg），反應液於15℃攪拌14小時。反應結束後，靜置，上清液捨棄，固體用5 mL四氫呋喃洗滌，剩餘物經高效液相色譜法（柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，長度*內徑：75mm*30mm，3μm；製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液；流動相體系：乙腈/水（含0.225%甲酸）；梯度洗脫方法：乙腈由0%梯度洗脫至30%，洗脫時間7分鐘）分離得到化合物34的甲酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ : 8.18 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H),7.07-7.04 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.64-6.62 (m, 1H), 6.45-6.40(m, 1H), 6.22-6.19 (m, 2H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.66-4.60 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 4H)； MS-ESI計算值[M + H] +801，實測值801。 化合物35的甲酸鹽的合成參考化合物34的甲酸鹽的合成路線：以化合物33-11和14-1為原料，經過3步反應製備得到。 化合物35的甲酸鹽： 1H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ : 8.17 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H),7.07-7.04 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.64-6.62 (m, 1H), 6.45-6.40(m, 1H), 6.22-6.19 (m, 2H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.66-4.60 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 4H)； MS-ESI計算值[M + H] +801，實測值801。
實施例 36和實施例 37
Figure 02_image435
合成路線：
Figure 02_image437
Figure 02_image439
Figure 02_image441
步驟1：化合物36-2的合成 將化合物36-1（1 g）溶於N,N-二甲基甲醯胺（20 mL），0℃下加入N-碘代丁二醯亞胺（7.22 g）。反應液在25℃下攪拌1小時。反應結束後，反應液中加入200 mL水中，用乙酸乙酯（50 mL×2）萃取。合併有機相，經飽和食鹽水（100 mL×1）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~20%），得到化合物36-2。 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ: 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J=2.0 Hz, 2H), 5.00 (t, J=2.0 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H). 步驟2：化合物36-3的合成 將化合物36-2（3.25 g）溶於四氫呋喃（60 mL）中，加入三乙胺（3.15 g）和BOC酸酐（4.75 g）。反應液在70℃下攪拌2小時。反應結束後，反應結束後，將反應液，倒入500 mL水中，用乙酸乙酯（500 mL×2）萃取。合併有機相，經飽和食鹽水（500 mL×1）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~20%），得到化合物36-3。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.04 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 1.45 (s, 9H). 步驟3：化合物36-4的合成 將化合物36-3（1 g）溶於乙酸酐（15 mL），冷卻至-78℃，在此溫度下加入濃硝酸（402.60 mg，65% 純度）。反應液在0℃下攪拌2小時。平行設置10個反應。反應結束後，反應液倒入2000 mL，用乙酸乙酯（500 mL×2）萃取。合併有機相，經飽和食鹽水（500 mL×1）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~5%），得到化合物36-4。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 1.40 (s, 9H)。 步驟4：化合物36-5的合成 將化合物36-4（1.02 g）溶於乙酸乙酯（10 mL）中，加入鹽酸/乙酸乙酯溶液（4M，31.39 mL），反應液於20℃攪拌4小時。反應結束後，反應液減壓濃縮乾，剩餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至7，用乙酸乙酯（100 mL×2）萃取。合併有機相，經飽和食鹽水（100 mL×1）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物36-5，直接用於下一步。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 8.23 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 5.11 (t, J=2.4 Hz, 2H), 4.89 (t, J=2.8 Hz, 2H). 步驟5：化合物36-6的合成 將化合物36-5（1.12 g）溶於N，N-二甲基甲醯胺（25 mL），氮氣保護下加入三二亞苄基丙酮二鈀（167.85 mg），2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯（174.77 mg）和氰化鋅（516.60 mg）。反應液在氮氣氛圍下加熱至80 ℃攪拌16小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，倒入250 mL水中，用乙酸乙酯（100 mL×2）萃取。合併有機相，經飽和食鹽水（200 mL×1）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚，0~50%），得到化合物36-6。 步驟6：化合物36-7的合成 將氯化亞銅（897.78 mg）和乙腈（50 mL）的混合物加熱至65℃，一次性加入亞硝酸第三丁酯（860.72 mg），分批加入化合物36-6（685 mg）。反應液於65℃ 攪拌0.5小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮乾，剩餘物中加入乙酸乙酯（75 mL）和鹽酸溶液（6M，30 mL），分液。有機相經飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，得到化合物36-7，直接用於下一步。 步驟7：化合物36-8的合成 將化合物36-7（750 mg）溶於四氫呋喃（45 mL）中，加入三乙胺（844.75 mg）和3-氨基丙醇（752.43 mg），反應液加熱至65℃攪拌16小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，倒入50 mL水中，用乙酸乙酯（75 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（100 mL×1）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物36-8，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M + H] +264，實測值263.9。 步驟8：化合物36-9的合成 將化合物36-8（747 mg）溶於乙醇（75 mL），加入濕鈀碳（75 mg，純度：10%），反應液在氫氣（15 psi）氛圍下，25℃攪拌16小時。反應結束後，反應液過濾，濾餅用100 mL乙醇洗滌，收集濾液，減壓濃縮乾，得到化合物36-9。 MS-ESI計算值[M + H] +234，實測值233.9。 步驟9：化合物36-10的合成 將化合物36-9（660 mg）分散在鹽酸溶液（6 M，4.72 mL）中，將體系降溫至0℃。在0℃ 緩慢滴加亞硝酸鈉（292.84 mg）的水（6 mL）溶液。反應液於0-25℃攪拌1小時。反應結束後，反應液在二氯甲烷（500 mL）和水（50 mL）中分液。有機相經飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0-5%），得到化合物36-10。 MS-ESI計算值[M + H] +245，實測值244.9。 步驟10：化合物36-11的合成 將化合物36-10（645.00 mg）溶於甲酸溶液（40 mL，75%純度）中，加入鎳鋁合金（1.13 g）。反應液加熱至90℃攪拌16小時。反應液過濾，收集濾液，減壓濃縮乾，溶於30 mL乙醇，攪拌下加入氫氧化鈉（1 M，13.22 mL）水溶液。反應液於15℃攪拌1小時。反應結束後，減壓去除大部分甲醇，用乙酸乙酯（250 mL×2）萃取。有機相減壓濃縮乾，得到化合物36-11，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M + H] +248，實測值247.9。 步驟11：化合物36-12的合成 將化合物36-11（650 mgl）溶於二氯甲烷（50 mL）中，加入三乙胺（1.33 g）和甲烷磺醯氯（619.48 mg）。反應液於25℃攪拌0.5小時。反應結束後，反應液在二氯甲烷（100 mL）和水（50 mL）中分液。有機相經飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0-5%），得到化合物36-12。 MS-ESI計算值[M + H] +326，實測值325.8。 步驟12：化合物36-13的合成 將化合物13-3（60 mg）溶於乙腈（10 mL）中，加入二異丙基乙基胺（50.92 mg），碘化鉀（65.40 mg）和化合物36-12（47.00 mg）。反應液加熱至90 ℃攪拌16小時。反應結束後，反應液倒入50 mL水中，用二氯甲烷（50 mL×2）萃取，分液，有機相經飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0-5%），得到化合物36-13。 MS-ESI計算值[M + H] +595，實測值595.1。 步驟13：化合物36-14的合成 將化合物36-13（50.5 mg）和化合物1-15（28.40 mg，醋酸鹽）溶於甲醇（3 mL）和四氫呋喃（2 mL）中。加入三乙醯基硼氫化鈉（89.98 mg），反應液於25 ℃攪拌16小時。再加入三乙醯基硼氫化鈉（89.98 mg），反應液於25 ℃攪拌24小時。將反應液加入50 mL水，用二氯甲烷（50 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0-5%），得到化合物36-14。 MS-ESI計算值[M + H] +913，實測值913.4。 步驟14：化合物36的甲酸鹽的合成 將化合物36-14（30 mg）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入三乙胺三氫氟酸鹽（26.48 mg），反應液於25℃攪拌16小時。反應結束後，靜置，上清液捨棄，固體用10 mL四氫呋喃洗滌，經高效液相色譜法分離純化（甲酸方法，製備柱型號：Phenomenex C18，長度*內徑：150mm*40mm，5μm）。製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水（含甲酸）。梯度洗脫方法：乙腈由1%梯度洗脫至30%，洗脫時間10分鐘。冷凍乾燥得到化合物36的甲酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 10.32 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 - 7.48 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.11 - 5.05 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.47 - 2.43 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 4H)； MS-ESI計算值[M + H] +799，實測值799.6。 化合物37的甲酸鹽的合成參考化合物36的甲酸鹽的合成路線：以化合物36-12和14-1為原料，經過3步反應製備得到。 化合物37的甲酸鹽： 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 10.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.11 - 5.05 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.47 - 2.43 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 4H)； MS-ESI計算值[M + H] +799，實測值799.3。
實施例 38和實施例 39
Figure 02_image443
合成路線：
Figure 02_image445
Figure 02_image447
Figure 02_image449
步驟1：化合物38-1的合成 將化合物1-9（698 mg）溶於甲苯（25 mL）中，加入原甲酸三甲酯（480.38 mg）和對甲苯磺酸（77.95 mg）。反應液於120℃攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮乾，加入50 mL乙腈溶解，固體濾除。有機相減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0-5%），得到化合物38-1。 MS-ESI計算值[M + H]+ 242，實測值241.9。 步驟2：化合物38-2的合成 將化合物38-1（304 mg）溶於甲酸溶液（50 mL，75%純度）中，加入鎳鋁合金（539.71 m g）。反應液加熱至90℃攪拌16小時。反應液過濾，收集濾液，減壓濃縮乾，溶於30 mL乙醇，攪拌下加入氫氧化鈉（1 M，6.24 mL）水溶液。反應液於15℃攪拌1小時。反應結束後，反應液減壓濃縮乾，加入100 mL甲醇溶解，固體濾除。有機相減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0-5%），得到化合物38-2。 MS-ESI計算值[M + H] +245，實測值244.9。 步驟3：化合物38-3的合成 將化合物38-2（138 mg）溶於二氯甲烷（25 mL）中，加入三乙胺（285.81 mg）和甲烷磺醯氯（133.11 mg）。反應液於25 ℃攪拌0.5小時。反應結束後，反應液在二氯甲烷（50 mL）和水（50 mL）中分液。有機相經飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0-5%），得到化合物38-3。 MS-ESI計算值[M + H] +323，實測值322.9。 步驟4：化合物38-4的合成 將化合物13-3（60 mg）溶於乙腈（10 mL）中，加入二異丙基乙基胺（50.92 mg），碘化鉀（65.40 mg）和化合物38-3（46.57 mg）。反應液加熱至90 ℃攪拌16小時。反應結束後，反應液倒入50 mL水中，用二氯甲烷（50 mL×2）萃取，分液，有機相經飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0-5%），得到化合物38-4。 MS-ESI計算值[M + Na] +614，實測值614.1。 步驟5：化合物38-5的合成 將化合物38-4（46.9 mg）和化合物1-15（26.51 mg，醋酸鹽）溶於甲醇（3 mL）和四氫呋喃（2 mL）中。加入三乙醯基硼氫化鈉（83.98 mg），反應液於25 ℃攪拌16小時。再加入三乙醯基硼氫化鈉（83.98 mg），反應液於25 ℃攪拌24小時。將反應液加入50 mL水，用二氯甲烷（50 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，經快速矽膠層析柱分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0-5%），得到化合物38-5。 MS-ESI計算值[M + H] +910，實測值910.5。 步驟6：化合物38的甲酸鹽的合成 將化合物38-5（33.5 mg）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入三乙胺三氫氟酸鹽（29.66 mg），反應液於25℃攪拌16小時。反應結束後，靜置，上清液捨棄，固體用10 mL四氫呋喃洗滌，經高效液相色譜法分離純化（甲酸方法，製備柱型號：Phenomenex C18，長度*內徑：150mm*40mm，5μm）。製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水（含甲酸）。梯度洗脫方法：乙腈由1%梯度洗脫至30%，洗脫時間10分鐘。冷凍乾燥得到化合物38的甲酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 10.39 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.09 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.26 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.24 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12 - 2.05 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 4H) MS-ESI計算值[M + H] +796，實測值796.5。 化合物39的甲酸鹽的合成參考化合物38的甲酸鹽的合成路線：以化合物38-3和14-1為原料，經過3步反應製備得到。 化合物39的甲酸鹽： 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 10.35 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.96 (dd, J=3.6, 5.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.28 - 3.06 (m, 2H), 2.90 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.37 - 2.34 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.70 (s, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 4H)； MS-ESI計算值[M + H] +796，實測值796.4。
實施例 40
Figure 02_image451
合成路線：
Figure 02_image453
步驟1：化合物40-1的合成 將化合物36-12（40 mgl）溶於乙腈（10 mL）中，加入二異丙基乙基胺（47.7 mg），碘化鉀（102 mg）和化合物1-13（43.2 mg）。反應液加熱至90℃攪拌14小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0~5%），得到化合物40-1。 MS-ESI計算值[M + H] +581，實測值581。 步驟2：化合物40-2的合成 將化合物1-15（27 mg，醋酸鹽）和化合物40-1（39.7 mg）溶於甲醇（4 mL）和四氫呋喃（2 mL）中。加入二異丙基乙基胺（17.7 mg），三乙醯基硼氫化鈉（72.5 mg），反應液於20℃攪拌12小時。再補加入三乙醯基硼氫化鈉（72.5 mg），反應液於20℃繼續攪拌5小時。向反應液中加入5%的碳酸氫鈉水溶液（10 mL），用乙酸乙酯（15 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物40-2，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M + H] +899，實測值899。 步驟3：化合物40的甲酸鹽的合成 將化合物40-2（60 mg）溶於四氫呋喃（4 mL）中，加入三乙胺三氫氟酸鹽（53.8mg），反應液於15℃攪拌14小時。反應結束後，靜置，上清液捨棄，將底部析出的固體用5 mL四氫呋喃洗滌，減壓濃縮，剩餘物經高效液相色譜法（柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，長度*內徑：75mm*30mm，3μm；製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液；流動相體系：乙腈/水（含0.225%甲酸）；梯度洗脫方法：乙腈由0%梯度洗脫至30%，洗脫時間7分鐘）分離得到化合物40的甲酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ：8.18 (s, 2H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.41-6.37 (m, 1H), 5.48-5.41 (m, 2H), 5.16 - 5.05 (m, 3H), 4.68 - 4.56 (m, 3H), 3.91 - 3.77 (m, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.69-1.63(m, 2H), 1.37-1.28 (m, 4H)； MS-ESI計算值[M + H] +785，實測值785。
實施例 41
Figure 02_image455
合成路線：
Figure 02_image457
步驟1：化合物41-1的合成 將化合物38-3（40 mg）溶於乙腈（10 mL）中，加入二異丙基乙基胺（48.1 mg），碘化鉀（103 mg）和化合物1-13（43.6 mg）。反應液加熱至90℃攪拌14小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化（洗脫劑：甲醇/二氯甲烷，0~5%），得到化合物41-1。 MS-ESI計算值[M + H] +578，實測值578。 步驟2：化合物41-2的合成 將化合物1-15（30 mg，醋酸鹽）和化合物41-1（43.9 mg）溶於甲醇（4 mL）和四氫呋喃（2 mL）中。加入二異丙基乙基胺（19.6 mg），三乙醯基硼氫化鈉（80.6 mg），反應液於20℃攪拌12小時。再補加入三乙醯基硼氫化鈉（80.6 mg），反應液於20℃繼續攪拌5小時。向反應液中加入5%的碳酸氫鈉水溶液（10 mL），用乙酸乙酯（15 mL×2）萃取。有機相經飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物41-2，直接用於下一步。 MS-ESI計算值[M + H] +896，實測值896。 步驟3：化合物41的甲酸鹽的合成 將化合物41-2（65 mg）溶於四氫呋喃（4 mL）中，加入三乙胺三氫氟酸鹽（58.5mg），反應液於15℃攪拌14小時。反應結束後，靜置，上清液捨棄，將底部析出的固體用5 mL四氫呋喃洗滌，減壓濃縮，剩餘物經高效液相色譜法（柱型：Phenomenex Gemini-NX C18，長度*內徑：75mm*30mm，3μm；製備方法：粗品用二甲亞碸溶解，並用0.45μm濾膜過濾，製備成樣品液；流動相體系：乙腈/水（含0.225%甲酸）；梯度洗脫方法：乙腈由0%梯度洗脫至30%，洗脫時間7分鐘）分離得到化合物41的甲酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ : 8.24 (s, 2H), 8.13-8.06 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.09 - 7.06 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.47-6.43 (m, 1H), 5.20-5.15(m, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 2H),3.95 (s, 2H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 4H), 2.42-2.37 (m, 3H), 2.17-2.10 (m, 5H), 1.96-1.83 (m, 4H), 1.74-1.68(m, 2H), 1.42-1.31 (m, 4H)； MS-ESI計算值[M + H] +782，實測值782。
生物活性測試
試驗例1: HTRF cAMP方法測定化合物對β1受體的激動作用 實驗目的： β1受體屬於G蛋白偶聯受體，主要與Gs蛋白偶聯，當其與配體結合激活後，可以通過Gs蛋白激活腺苷酸環化酶活性，從而升高細胞內cAMP的水平。本實驗通過cAMP試劑盒檢測化合物對體外β1受體的激動活性。 實驗方法： 北京愛思益普生物科技股份有限公司的β1細胞（表達人的ADRB1基因）在標準條件下生長，收集細胞並用1×Stimulation Buffer稀釋，取9微升細胞稀釋液加入到白色低體積384孔板中，每孔接種4000個細胞。化合物在DMSO裡5倍梯度稀釋，連續稀釋10個濃度。測試前將在DMSO中已連續稀釋的化合物用1×Stimulation Buffer進行100倍稀釋，獲得化合物工作液。溶媒DMSO濃度為0.1%。將Eu-cAMP及ULight™-anti-cAMP用Detection buffer稀釋至工作濃度，依次取5微升加入至相應實驗孔中，室溫孵育1小時後，利用Biotek酶標儀檢測波長330 nm激發下，665 nm和620 nm讀值。化合物的活性，是通過Ratio (665/620)與化合物濃度作圖，用GraphPad Prism 7軟件非線性回歸方法進行曲線擬合及EC 50計算。 實驗結果如表1所示。 表1：本申請化合物對體外β1受體的激動活性
化合物編號 EC 50(nM) 化合物編號 EC 50(nM)
化合物1的三氟乙酸鹽 84.54 化合物24的甲酸鹽 155.1
化合物2的甲酸鹽 157.1 化合物25的甲酸鹽 193.3
化合物4的甲酸鹽 303.9 化合物28的三氟乙酸鹽 253.2
化合物5的甲酸鹽 231.2 化合物29的三氟乙酸鹽 432.2
化合物6的甲酸鹽 277.6 化合物30的氫溴酸鹽 94.9
化合物8的三氟乙酸鹽 394.9 化合物32的甲酸鹽 145.2
化合物9的三氟乙酸鹽 696.3 化合物33的甲酸鹽 53.13
化合物10的三氟乙酸鹽 269.0 化合物34的甲酸鹽 37.31
化合物11 33.7 化合物35的甲酸鹽 55.58
化合物12的甲酸鹽 127.2 化合物36的甲酸鹽 50.49
化合物13的三氟乙酸鹽 141.7 化合物37的甲酸鹽 48.02
化合物14的三氟乙酸鹽 127.2 化合物38的甲酸鹽 337.6
化合物15的三氟乙酸鹽 381.5 化合物39的甲酸鹽 299.5
化合物16的三氟乙酸鹽 276.1 化合物40的甲酸鹽 56.67
化合物19的甲酸鹽 1436 化合物41的甲酸鹽 228.9
化合物21的甲酸鹽 275.8
結論：本申請化合物對β1受體有一定的激動作用。
試驗例2: HTRF cAMP方法測定化合物對β2受體的激動作用 實驗目的： β2受體屬於G蛋白偶聯受體，主要與Gs蛋白偶聯，當其與配體結合激活後，可以通過Gs蛋白激活腺苷酸環化酶活性，從而升高細胞內cAMP的水平。本實驗通過cAMP試劑盒檢測化合物對體外β2受體的激動活性。 實驗方法： 北京愛思益普生物科技股份有限公司的β2細胞（表達人的ADRB2基因）在標準條件下生長，收集細胞並用1×Stimulation Buffer稀釋，取9微升細胞稀釋液加入到白色低體積384孔板中，每孔接種1000個細胞。化合物在DMSO裡5倍梯度稀釋，連續稀釋10個濃度。測試前將在DMSO中已連續稀釋的化合物用1×Stimulation Buffer進行100倍稀釋，獲得化合物工作液。溶媒DMSO濃度為0.1%。將Eu-cAMP及ULight™-anti-cAMP用Detection buffer稀釋至工作濃度，依次取5微升加入至相應實驗孔中，室溫孵育1小時後，利用Biotek酶標儀檢測波長330 nm激發下，665 nm和620 nm讀值。化合物的活性，是通過Ratio (665/620)與化合物濃度作圖，用GraphPad Prism 7軟件非線性回歸方法進行曲線擬合及EC 50計算。 實驗結果如表2所示。 表2：本申請化合物對體外β2受體的激動活性
化合物編號 EC 50(nM) 化合物編號 EC 50(nM)
化合物1的三氟乙酸鹽 3.472 化合物23的甲酸鹽 16.77
化合物2的甲酸鹽 0.8889 化合物24的甲酸鹽 157.6
化合物4的甲酸鹽 2.148 化合物25的甲酸鹽 0.3881
化合物5的甲酸鹽 2.635 化合物28的三氟乙酸鹽 1.411
化合物6的甲酸鹽 0.6244 化合物29的三氟乙酸鹽 2.73
化合物8的三氟乙酸鹽 1.618 化合物30的氫溴酸鹽 1.714
化合物9的三氟乙酸鹽 6.736 化合物32的甲酸鹽 1.571
化合物10的三氟乙酸鹽 1.357 化合物33的甲酸鹽 0.7418
化合物11  1.122 化合物34的甲酸鹽 0.4045
化合物12的甲酸鹽 2.038 化合物35的甲酸鹽 0.6714
化合物13的三氟乙酸鹽 1.726 化合物36的甲酸鹽 2.452
化合物14的三氟乙酸鹽 1.397 化合物37的甲酸鹽 1.933
化合物15的三氟乙酸鹽 1.892 化合物38的甲酸鹽 13.52
化合物16的三氟乙酸鹽 2.161 化合物39的甲酸鹽 21.9
化合物19的甲酸鹽 5.139 化合物40的甲酸鹽 2.802
化合物21的甲酸鹽 2.113 化合物41的甲酸鹽 13.76
化合物22的甲酸鹽 20.82 　 　
結論：本申請化合物對β2受體有較強或很強的激動作用。
試驗例3: M3受體親和力測試 實驗目的： M3受體屬於G蛋白偶聯受體，本實驗通過放射性同位素標記的NMS和非同位素標記的待測化合物競爭M3結合位點，檢測待測化合物對體外M3受體的活性。 實驗方法： 本實驗通過放射性同位素親和力檢測方法完成。M3受體膜蛋白由藥明康德生物部製備，配製為10μg/mL，化合物在DMSO裡進行2.5倍連續梯度稀釋，共10個濃度。放射性同位素3H-NMS用實驗緩衝液（10mM HEPES，1mM MgCl 2，pH 7.40）配製為0.2nM。正式測試時，實驗體系為1μL待測化合物，100μL M3受體膜蛋白，100μL放射性同位素，置於室溫搖床300RPM反應2小時。0.3% PEI預泡處理GF/C板（Perkin Elmer，貨號6055690），將反應液中的膜蛋白通過過濾收集到GF/C板上。通過Perkin Elmer Microbeta2儀器讀取信號值，各濃度點的抑制率用百分比顯示。 實驗結果如表3所示。 表3：本申請化合物對體外M3受體的活性
化合物編號 IC 50(nM) 化合物編號 IC 50(nM)
化合物1的三氟乙酸鹽 0.384 化合物21的甲酸鹽 1.529
化合物2的甲酸鹽 0.347 化合物24的甲酸鹽 0.22
化合物3的甲酸鹽 1.113 化合物25的甲酸鹽 0.1787
化合物4的甲酸鹽 0.3426 化合物28的三氟乙酸鹽 0.136
化合物5的甲酸鹽 13.78 化合物29的三氟乙酸鹽 0.324
化合物6的甲酸鹽 3.861 化合物30的氫溴酸鹽 1.102
化合物7的三氟乙酸鹽 5.572 化合物31的甲酸鹽 0.6547
化合物8的三氟乙酸鹽 2.77 化合物32的甲酸鹽 1.197
化合物9的三氟乙酸鹽 4.162 化合物33的甲酸鹽 0.4938
化合物10的三氟乙酸鹽 1.267 化合物34的甲酸鹽 0.6572
化合物11 0.6384 化合物35的甲酸鹽 0.2126
化合物13的三氟乙酸鹽 0.6873 化合物36的甲酸鹽 0.7921
化合物14的三氟乙酸鹽 0.6606 化合物37的甲酸鹽 0.8714
化合物15的三氟乙酸鹽 0.1977 化合物38的甲酸鹽 0.5552
化合物16的三氟乙酸鹽 0.255 化合物39的甲酸鹽 0.5333
化合物18的甲酸鹽 9.361 化合物40的甲酸鹽 0.3627
化合物19的甲酸鹽 0.281 化合物41的甲酸鹽 0.2013
化合物20的甲酸鹽 31.07      
結論：本申請化合物對M3受體有較強或很強的結合作用。
試驗例4: M2受體親和力測試 實驗目的： M2受體屬於G蛋白偶聯受體，本實驗通過放射性同位素標記的NMS和非同位素標記的待測化合物競爭M2結合位點，檢測待測化合物對體外M2受體的活性。 實驗方法： M2受體膜蛋白由藥明康德生物部製備，配製為100μg/mL，化合物在DMSO裡進行2.5倍連續梯度稀釋，共10個濃度。放射性同位素3H-NMS用實驗緩衝液（10mM HEPES，1mM MgCl 2，pH 7.40）配製為0.2nM。正式測試時，實驗體系為1μL待測化合物，100μL M2受體膜蛋白，100μL放射性同位素，置於室溫搖床300RPM反應2小時。0.3% PEI預泡處理GF/C板（Perkin Elmer，貨號6055690），將反應液中的膜蛋白通過過濾收集到GF/C板上。通過Perkin Elmer Microbeta2儀器讀取信號值，各濃度點的抑制率用百分比顯示。 實驗結果如表4所示。 表4：本申請化合物對體外M2受體的活性
化合物編號 IC 50(nM) 化合物編號 IC 50(nM)
化合物1的三氟乙酸鹽 0.06196 化合物33的甲酸鹽 0.1535
化合物13的三氟乙酸鹽 0.2403 化合物34的甲酸鹽 0.2481
化合物14的三氟乙酸鹽 0.3754 化合物35的甲酸鹽 0.5879
化合物15的三氟乙酸鹽 0.1303 化合物36的甲酸鹽 1.742
化合物16的三氟乙酸鹽 0.104 化合物37的甲酸鹽 2.012
化合物24的甲酸鹽 0.014 化合物38的甲酸鹽 0.8423
化合物25的甲酸鹽 0.03 化合物39的甲酸鹽 1.245
化合物28的三氟乙酸鹽 0.0825 化合物40的甲酸鹽 0.2282
化合物29的三氟乙酸鹽 0.146 化合物41的甲酸鹽 0.2676
化合物32的甲酸鹽 0.8137      
結論：本申請化合物對M2受體有較強的結合作用。
試驗例5：化合物藥代動力學評價 實驗目的： 測試化合物在SD大鼠體內藥代動力學 實驗材料： SD大鼠 (雄性, 200-250 g, 7~9周齡，北京維通利華實驗動物技術有限公司) 實驗操作： 靜脈注射給藥(2mpk)以含有10%HPβCD水溶液為溶媒的製劑，霧化針氣管給藥(5 mpk)以含10%HPβCD水溶液為溶媒的製劑。動物實驗前，所有動物均正常餵食；所有動物可以自由飲水。採血時間點，靜脈注射給藥組：0.083、0.25、0.5、1、2、4、8以及24小時；霧化針給藥組：0.083、0.25、0.5、1、2、4、8以及24小時。 通過頸靜脈在規定的時間採集（或其他合適的採血位點）全血樣品（0.25 mL），所有血樣均加入含K2-EDTA抗凝劑並標記好的塑料離心管中。血樣採集後，離心分離血漿，迅速放置乾冰中，樣品低溫保存。所有樣品的濃度均使用LC-MS/MS進行分析，最低檢測限為4 nM。採用WinNonlin™ Version 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA)藥動學軟件的非房室模型處理血漿均值濃度，使用線性對數梯形法計算藥動學參數。實驗結果如表5所示： 表5：藥代動力學測試結果
供試品(各實施例所制得的化合物) 靜脈注射給藥清除率 (mL/min/kg) 靜脈注射給藥濃度積分 AUC (nM.hr) 霧化針氣管給藥半衰期 T 1/2(h) 霧化針氣管給藥濃度積分 AUC (nM.hr) 霧化針氣管給藥生物利用度 F (%)
AZD8871的氫氟酸鹽 35 1271 0.515 2437 76.7
化合物1的三氟乙酸鹽 62.8 681 1.38 2611 153
結論：本申請化合物可以顯著提高小鼠藥代動力學單項或部分指標。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
無
無

Claims (19)

  1. 一種式（III）所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image003
    ， 其中， R 1選自H、鹵素、C 1-4烷基、或苯基； 各R 2分別獨立地選自H、鹵素、或C 1-4烷基； 或者，兩個R 2及相連的噻吩環形成苯并噻吩； n選自1或2； T 1選自單鍵、-NH-、或-N(CH 3)-； L 1選自單鍵或-CH 2-； 結構單元
    Figure 03_image005
    選自
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、或
    Figure 03_image015
    ； 環A選自任選被1或2個R b取代的如下基團：C 4-6環烯基、4~6元雜環烯基、5~6元雜芳基、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、或苯基； 各R b分別獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、或-CH 2CH 3； 環B選自環戊基、環己基、或6~10元雜環烷基，所述6~10元雜環烷基任選被1個R a取代； R a選自-F、-Cl、甲基、-OH、或-CN； 所述「6-10元雜環烷基」之「雜」包含1、2或3個獨立選自O、S、NH和N的雜原子或雜原子團，其中氮原子任選地被鹵代甲烷季銨化。
  2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1選自H、-Cl、-Br、甲基、第三丁基、或苯基。
  3. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，各R 2分別獨立地選自H、-Cl、-Br、甲基或第三丁基。
  4. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，T 1選自單鍵或-N(CH 3)-。
  5. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，環B選自環己基、或6~10元雜環烷基，所述6~10元雜環烷基任選被1個R a取代。
  6. 如請求項5所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，環B選自環己基、或任選被1個R a取代的如下基團：哌啶基、哌𠯤基、嗎福林基、二㗁烷基、二噻烷基、四氫㗁𠯤基、四氫噻𠯤基、六氫噠𠯤基、高哌𠯤基、高哌啶基、二氧雜環庚烷基、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、和
    Figure 03_image027
    。
  7. 如請求項6所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，環B選自環己基、或任選被被1個R a取代的如下基團：哌啶基、哌𠯤基、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、或
    Figure 03_image027
    。
  8. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元
    Figure 03_image046
    選自
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    或
    Figure 03_image059
    。
  9. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元
    Figure 03_image064
    選自
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、或
    Figure 03_image076
    。
  10. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元
    Figure 03_image081
    選自
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、或
    Figure 03_image083
    。
  11. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，R a選自-F、-CH 3、-OH、或-CN。
  12. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，R b分別獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、或-CH 3。
  13. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，環A選自任選被1或2個R b取代的如下基團：
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、噠𠯤基、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、或苯基。
  14. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，環A選自任選被1或2個R b取代的如下基團：
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image017
    、吡唑基、或苯基。
  15. 如請求項1-11任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其化合物選自（III-1）、（III-2）、（III-3）、（IV-1）、（IV-2）和（V-1）所示的結構，
    Figure 03_image117
    Figure 03_image119
    Figure 03_image121
    Figure 03_image123
    Figure 03_image125
    ，
    Figure 03_image127
    ， 其中，R 1、R 2、T 1、n、L 1和環B如請求項1-11任意一項所定義。
  16. 一種下列化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image141
    Figure 03_image143
    Figure 03_image145
    Figure 03_image147
    Figure 03_image149
    Figure 03_image151
    Figure 03_image153
    Figure 03_image155
    Figure 03_image157
    Figure 03_image159
    Figure 03_image161
    Figure 03_image163
    Figure 03_image165
    Figure 03_image167
    Figure 03_image169
    Figure 03_image171
    Figure 03_image173
    Figure 03_image175
    Figure 03_image177
    Figure 03_image179
    Figure 03_image181
    Figure 03_image183
    Figure 03_image185
    Figure 03_image187
    Figure 03_image189
    Figure 03_image191
    Figure 03_image193
    Figure 03_image195
    Figure 03_image197
    Figure 03_image199
    Figure 03_image201
    Figure 03_image203
    Figure 03_image205
    Figure 03_image207
    Figure 03_image209
    Figure 03_image211
    Figure 03_image213
    Figure 03_image215
    Figure 03_image217
    Figure 03_image219
    。
  17. 如請求項16所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其化合物選自：
    Figure 03_image221
    Figure 03_image223
    Figure 03_image225
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    Figure 03_image259
    Figure 03_image261
    Figure 03_image263
    Figure 03_image265
    Figure 03_image267
    Figure 03_image269
    Figure 03_image271
    。
  18. 一種藥物組合物，其包含請求項1~17任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽；進一步地，所述藥物組合物還可以包含藥學上可接受的輔料。
  19. 一種如請求項1~17任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或者如請求項18所述的藥物組合物在製備治療慢性阻塞性肺疾病的藥物上的應用。
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