JP2023542161A - 縮合三環式誘導体及び薬学上のその使用 - Google Patents
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Abstract
本願は、縮合三環式誘導体及び薬学上のその使用を開示し、具体的には、式（ＩＩＩ）に示される化合物及び薬学的に許容されるその塩を開示する。［化１］TIFF2023542161000159.tif37156
Description
＜関連出願の相互参照＞
本願は、１）２０２０年９月２８日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０２０１１０４０５１９４号の優先権と利益、２）２０２０年１２月３０日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０２０１１６１５０６１０号の優先権と利益、３）２０２１年４月１日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０２１１０３５７５９４１号の優先権と利益、４）２０２１年６月１０日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０２１１０６４８２６６７号の優先権と利益、及び５）２０２１年９月１７日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０２１１１０９４０８２７号の優先権と利益を主張し、前記出願において開示された内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本願は、１）２０２０年９月２８日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０２０１１０４０５１９４号の優先権と利益、２）２０２０年１２月３０日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０２０１１６１５０６１０号の優先権と利益、３）２０２１年４月１日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０２１１０３５７５９４１号の優先権と利益、４）２０２１年６月１０日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０２１１０６４８２６６７号の優先権と利益、及び５）２０２１年９月１７日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０２１１１０９４０８２７号の優先権と利益を主張し、前記出願において開示された内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
＜技術分野＞
本願は、縮合三環式誘導体及び薬学上のその使用に関し、具体的には、式（ＩＩＩ）に示される化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。
本願は、縮合三環式誘導体及び薬学上のその使用に関し、具体的には、式（ＩＩＩ）に示される化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。
ムスカリンＭ３及びβ２アドレナリン受容体（ＭＡＢＡ）に二重の活性を有する単一の分子は、二成分の配合と比べて、一致する薬物動態特性により薬物の標的効果の相乗効果を現しやすく、配合では関連する優位性を示す。その他の治療剤（例えば、吸入糖質コルチコイド）と共に調製することで三成分の組み合わせ治療を得やすい。そのために、β２受容体作動剤及びムスカリン受容体拮抗剤としての活性を同時に有し且つ呼吸器疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ）の治療に適する新規薬物は、非常に高い臨床的価値と意義を有すると考えられる。
本願は、式（ＩＩＩ）に示される化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル基、又はフェニル基から選ばれ、
各Ｒ２は、それぞれ、独立的に、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～４アルキル基から選ばれるか、
又は、２つのＲ２及び接続されるチオフェン環がベンゾチオフェンを形成し、
ｎは、１又は２から選ばれ、
Ｔ１は、単結合、－ＮＨ－、又は－Ｎ（ＣＨ３）－から選ばれ、
Ｌ１は、単結合又は－ＣＨ２－から選ばれ、
構造単位
は、
から選ばれ、
環Ａは、任意に１つ又は２つのＲｂによって置換されるＣ４～６シクロアルケニル基、４～６員ヘテロシクロアルケニル基、５～６員ヘテロアリール基、
、又はフェニル基から選ばれ、
各Ｒｂは、それぞれ、独立的に、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＨ３、又は－ＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、
環Ｂは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又は６～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記６～１０員ヘテロシクロアルキル基は、任意に１つのＲａによって置換され、
Ｒａは、－Ｆ、－Ｃｌ、メチル基、－ＯＨ、又は－ＣＮから選ばれ、
前記「６～１０員ヘテロシクロアルキル基」の「ヘテロ」は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮから独立的に選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、ただし窒素原子は、任意にハロメタンによって四級化される。
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル基、又はフェニル基から選ばれ、
各Ｒ２は、それぞれ、独立的に、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～４アルキル基から選ばれるか、
又は、２つのＲ２及び接続されるチオフェン環がベンゾチオフェンを形成し、
ｎは、１又は２から選ばれ、
Ｔ１は、単結合、－ＮＨ－、又は－Ｎ（ＣＨ３）－から選ばれ、
Ｌ１は、単結合又は－ＣＨ２－から選ばれ、
構造単位
環Ａは、任意に１つ又は２つのＲｂによって置換されるＣ４～６シクロアルケニル基、４～６員ヘテロシクロアルケニル基、５～６員ヘテロアリール基、
各Ｒｂは、それぞれ、独立的に、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＨ３、又は－ＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、
環Ｂは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又は６～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記６～１０員ヘテロシクロアルキル基は、任意に１つのＲａによって置換され、
Ｒａは、－Ｆ、－Ｃｌ、メチル基、－ＯＨ、又は－ＣＮから選ばれ、
前記「６～１０員ヘテロシクロアルキル基」の「ヘテロ」は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮから独立的に選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、ただし窒素原子は、任意にハロメタンによって四級化される。
本願の一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、メチル基、ｔ－ブチル基、又はフェニル基から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～４アルキル基から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、メチル基、又はｔ－ブチル基から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、各Ｒ２は、それぞれ、独立的に、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、メチル基、又はｔ－ブチル基から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、各Ｒ２は、それぞれ、独立的に、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～４アルキル基から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、いずれもＨである。
本願の一部の実施形態において、前記構造単位
は、
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記構造単位
は、
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記構造単位
は、
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、Ｔ１は、単結合又は－Ｎ（ＣＨ３）－から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、環Ｂは、シクロヘキシル基、又は６～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記６～１０員ヘテロシクロアルキル基は、任意に１つのＲａによって置換される。
本願の一部の実施形態において、前記環Ｂは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又は任意に１つのＲａによって置換されるピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジオキサニル基、ジチアニル基、テトラヒドロオキサジニル基、テトラヒドロチアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基、ジオキセパニル基、
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記環Ｂは、シクロヘキシル基、又は任意に１つのＲａによって置換されるピペリジニル基、ピペラジニル基、
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記環Ｂは、シクロヘキシル基、又は任意に１つのＲａによって置換される
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記環Ｂは、シクロヘキシル基から選ばれる。本願の一部の実施形態において、前記環Ｂは、
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記環Ｂは、
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記環Ｂは、
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記構造単位
は、
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記構造単位
は、
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記構造単位
は、
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記構造単位
は、
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記構造単位
は、
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記構造単位
は、
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記構造単位
は、
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、Ｒｂは、それぞれ、独立的に、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、又は－ＣＨ３から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、Ｒｂは、－ＣＨ３から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、Ｒａは、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＯＨ、又は－ＣＮから選ばれる。
本願の一部の実施形態において、Ｒａは、－ＣＨ３、又は－ＯＨから選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記環Ａは、Ｃ４～６シクロアルケニル基、４～６員ヘテロシクロアルケニル基、５～６員ヘテロアリール基、
、又はフェニル基から選ばれ、前記Ｃ４～６シクロアルケニル基、４～６員ヘテロシクロアルケニル基及び５～６員ヘテロアリール基は、任意に１つ又は２つのＲｂによって置換される。
本願の一部の実施形態において、前記環Ａは、任意に１つ又は２つのＲｂによって置換される
、ピロリル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、
、又はフェニル基から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記環Ａは、任意に１つ又は２つのＲｂによって置換される
、ピラゾリル基、又はフェニル基から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記環Ａは、
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記環Ａは、
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記環Ａは、
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記環Ａは、
から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含有する。
本願の一部の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール基は、Ｎ又はＯから選ばれる１つ又は２つのヘテロ原子を含有する。
本願の一部の実施形態において、前記６～１０員ヘテロシクロアルキル基は、単環、スピロ環又は架橋環を含む。
本願の一部の実施形態において、前記６～１０員ヘテロシクロアルキル基は、単環又はスピロ環を含む。
本願の一部の実施形態において、前記化合物は、（ＩＩＩ－１）、（ＩＩＩ－２）、（ＩＩＩ－３）、（ＩＶ－１）、（ＩＶ－２）及び（Ｖ－１）に示される構造から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ１、ｎ、Ｌ１及び環Ｂは、本願において定義されるようなものである。
本願は、式（ＩＩ）に示される化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン及びＣ１～４アルキル基から選ばれ、
各Ｒ２は、それぞれ、独立的に、Ｈ、ハロゲン及びＣ１～４アルキル基から選ばれ、
ｎは、１及び２から選ばれ、
Ｔ１は、単結合、－ＮＨ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－から選ばれ、
構造単位
は、
から選ばれ、
環Ａは、
及びフェニル基から選ばれ、
環Ｂは、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、
から選ばれる。
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン及びＣ１～４アルキル基から選ばれ、
各Ｒ２は、それぞれ、独立的に、Ｈ、ハロゲン及びＣ１～４アルキル基から選ばれ、
ｎは、１及び２から選ばれ、
Ｔ１は、単結合、－ＮＨ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－から選ばれ、
構造単位
環Ａは、
環Ｂは、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、
本願の一部の実施形態において、前記化合物又は薬学的に許容されるその塩では、化合物が、式（ＩＩ－１）に示される構造から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ１、ｎ及び環Ｂは、本願において定義されるようなものである。
本願の一部の実施形態において、前記Ｒ１は、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ及びｔ－ブチル基から選ばれる。
本願の一部の実施形態において、前記各Ｒ２は、それぞれ、独立的に、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ及びｔ－ブチル基から選ばれる。
本願の更なる一部の実施形態は、前記各変数を自由に組み合わせたものである。
本願は、さらに、下記の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
本願は、さらに、下記の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
本願は、さらに、前記化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。さらに、前記医薬組成物は、薬学的に許容される添加物をさらに含んでもよい。
本願は、さらに、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療薬物の製造における前記化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本願は、さらに、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療薬物の製造における前記化合物又は薬学的に許容されるその塩又は前記医薬組成物の使用を提供する。
本願は、さらに、前記化合物又は薬学的に許容されるその塩又は前記医薬組成物の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための用途を提供する。
本願は、さらに、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための前記化合物又は薬学的に許容されるその塩又は前記医薬組成物を提供する。
本願は、さらに、必要とする個体に治療有効量の前記化合物又は薬学的に許容されるその塩又は前記医薬組成物を投与することを含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療方法を提供する。
本願化合物は、良好なムスカリン受容体Ｍ３への拮抗及びβ２アドレナリン受容体への作動の二重の活性を有し、且つβ１に対する活性は一定の選択性を有する。参照化合物ＡＺＤ８８７１と比べて、静脈注射投与後はより早いクリアランスを有し、ネブライザーによる気管投与後はより長い半減期、より高い暴露量、より高い生物学的利用能を有する。
「定義と説明」
特に説明がない限り、本明細書で使用される下記の用語と表現は次の意味を有する。特定の用語又は表現は、特別に定義されない場合、確定していない又は不明瞭なものではなく、通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載される場合、対応する商品又はその有効成分を指す。
特に説明がない限り、本明細書で使用される下記の用語と表現は次の意味を有する。特定の用語又は表現は、特別に定義されない場合、確定していない又は不明瞭なものではなく、通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載される場合、対応する商品又はその有効成分を指す。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」とは、ヒト又は動物の組織に接触して使用するのに適し、毒性又は刺激性はなく、アレルギー反応、その他の問題や合併症を引き起こさないと医学的に判断され、利益対リスクが合理的である化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本願において発見される特定の置換基を有する化合物と相対的に毒性のない酸又は塩基から製造される本願化合物の塩を指す。本願化合物に相対的に酸性を示す官能基が含まれる場合に、純粋な溶液又は適切な不活性溶剤において十分な量の塩基にこのような化合物を接触させることで塩基付加塩を得る。本願化合物に相対的に塩基性を示す官能基が含まれる場合に、純粋な溶液又は適切な不活性溶剤において十分な量の酸にこのような化合物を接触させることで酸付加塩を得る。本願の特定の一部の化合物は塩基性又は酸性の官能基を含むため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩への変換が可能である。
本願の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法により酸基又は塩基を含む母体化合物から合成できる。一般に、このような塩は水、有機溶剤又は両者の混合物において、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態と化学量論的に適切な塩基又は酸を反応させることによって製造する。
特に説明がない限り、用語「異性体」は、幾何異性体、シス／トランス異性体、立体異性体、エナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー及び互変異性体を含むことを意図する。
本願化合物には特定の幾何異性体又は立体異性体の形態が存在してもよい。本願には、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、並びにラセミ混合物及びその他の混合物であって、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーに富む混合物を含め、このような化合物の全てと、これらの混合物がいずれも本願の範囲に含まれることが想定される。アルキル基などの置換基には別の不斉炭素原子が存在してもよい。これらの異性体の全てとそれらの混合物は、いずれも本願の範囲に含まれる。
特に説明がない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは、互いに鏡像の関係である立体異性体を指す。
特に説明がない限り、用語「シス／トランス異性体」又は「幾何異性体」とは、二重結合又は環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないために生じたものである。
特に説明がない限り、用語「ジアステレオマー」とは、２つ又はそれ以上のキラル中心を有し、且つ分子同士が互いに非鏡像の関係である立体異性体を指す。
特に説明がない限り、「（＋）」は右旋性を、「（－）」は左旋性を、「（±）」はラセミ体を表す。
特に説明がない限り、くさび形の実線結合（
）及びくさび形の破線結合（
）でキラル中心の絶対配置を表し、直線形の実線結合（
）及び直線形の破線結合（
）でキラル中心の相対配置を表し、波線（
）でくさび形の実線結合（
）若しくはくさび形の破線結合（
）を表し、又は波線（
）で直線形の実線結合（
）若しくは直線形の破線結合（
）を表す。
特に説明がない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーに富む」とは、特定の１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上で、且つ１００％未満であることを指す。
特に説明がない限り、用語「異性体過剰」又は「エナンチオマー過剰」とは、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対的なパーセント含有量の差を指す。例えば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、他方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合に、異性体又はエナンチオマー過剰（ｅｅ値）は８０％である。
不斉合成、不斉試薬又はその他の通常の技術で、光学活性を備える（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体、及びＤとＬ異性体を製造することができる。本願の特定の化合物のエナンチオマーを得るには、不斉合成又は不斉助剤の誘導で製造することができる。生成物のジアステレオマー混合物を分離させ、且つ補助的な基を脱去させることで所望の純粋なエナンチオマーを得る。又は、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）若しくは酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれる場合に、光学活性を備える適切な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させた後、当分野で周知される通常の方法でジアステレオマーを分割し、その後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は一般にクロマトグラフィーによって実行され、クロマトグラフィーではキラルな固定相が用いられ、任意に化学的誘導法と組み合わせる（例えば、アミンからのカルバメート生成）。
本願化合物は、当該化合物を構成する１つ又は複数の原子に非天然的な割合で同原子の同位体が含まれてもよい。例えば、化合物は、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又は炭素－１４（１４Ｃ）などの放射能同位体で標識されてもよい。又は、重水素で水素を置換して重水素化薬物を生成させてもよく、重水素と炭素によって構成される結合は水素と炭素によって構成される結合よりも堅牢で、非重水素化薬物と比べて、重水素化薬物は毒性と副作用が軽減され、薬物安定性と治療効果が改善され、薬物の生物学的半減期が延長されるなどの利点を有する。本願化合物の同位体を含むバリアントの全ては、放射性があるかどうかに関らず、いずれも本願の範囲に含まれる。
特に規定がない限り、用語「Ｃ１～４アルキル基」は、１つから４つの炭素原子からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１～４アルキル基は、Ｃ１～２、Ｃ１～３、Ｃ２～３アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）であってもよいし、多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１～４アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基、イソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基を含む）などを含み、ただしそれらに限定されない。
特に規定がない限り、「Ｃ４～６シクロアルキル基」は、４つから６つの炭素原子からなる飽和の環状炭化水素基を表し、単環又は二環の環系であり、前記Ｃ４～６シクロアルキル基は、Ｃ４～５、Ｃ５～６シクロアルキル基などを含み、一価、二価であってもよいし多価であってもよい。Ｃ４～６シクロアルキル基の例は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含み、ただしそれらに限定されない。
特に規定がない限り、用語「Ｃ４～６シクロアルケニル基」とは、４つから６つの炭素原子からなる不完全飽和の環状炭化水素基を指し、単環又は二環の環系である。前記Ｃ４～６シクロアルケニル基は、Ｃ４～５、Ｃ５～６シクロアルケニル基などを含み、一価、二価であってもよいし多価であってもよい。Ｃ４～６シクロアルケニル基の非限定的な例は、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基などを含み、ただしそれらに限定されない。
特に規定がない限り、用語「４～６員ヘテロシクロアルキル基」は、それ自体又はその他の用語と組み合わせて、４つから６つの環原子からなる飽和環状基を表し、その環原子の１つ、２つ、３つ又は４つは独立的にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子で、残りは炭素原子であり、ただし窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（即ち、ＮＯ又はＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１又は２である）。単環及び二環の環系を含み、そのうち、二環の環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「４～６員ヘテロシクロアルキル基」において、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子の他の部分に接続された位置を占めてもよい。前記４～６員ヘテロシクロアルキル基は、５～６員、４員、５員及び６員のヘテロシクロアルキル基などを含む。４～６員ヘテロシクロアルキル基の例は、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン－２－イル、テトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフリル基（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基（１－ピペリジニル基、２－ピペリジニル基、３－ピペリジニル基などを含む）、ピペラジニル基（１－ピペラジニル基、２－ピペラジニル基などを含む）、モルホリニル基（３－モルホリニル基、４－モルホリニル基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２－オキサジニル基、１，２－チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基などを含み、ただしそれらに限定されない。
特に規定がない限り、用語「４～６員ヘテロシクロアルケニル基」とは、４つから６つの環原子からなる一部不飽和の（ただし完全不飽和のヘテロアリール基ではない）非芳香族環を指し、その環原子の１つ、２つ、３つ又は４つは独立的にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ただし窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（即ち、ＮＯ又はＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１又は２である）。単環及び二環の環系を含み、そのうち、二環の環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「４～６員ヘテロシクロアルケニル基」において、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子の他の部分に接続された位置を占めてもよい。前記４～６員ヘテロシクロアルケニル基は、４員、５員、６員のヘテロシクロ基などを含む。４～６員ヘテロシクロアルケニル基の例は、ジヒドロピロリル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロピリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピラニル基などを含み、ただしそれらに限定されない。
特に規定がない限り、本願で用語「５～６員複素芳香環」と「５～６員ヘテロアリール基」を入れ替えて使用することができ、用語「５～６員ヘテロアリール基」は、５つ又は６つの環原子からなり共役π電子系を有する単環式基を表し、その環原子の１つ、２つ、３つ又は４つは独立的にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。ただし窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（即ち、ＮＯ又はＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１又は２である）。５～６員ヘテロアリール基は、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の他の部分に接続できる。前記５～６員ヘテロアリール基は、５員及び６員のヘテロアリール基を含む。前記５～６員ヘテロアリール基の例は、ピロリル基（Ｎ－ピロリル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、５－イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、５－オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基などを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基などを含む）、チアゾリル基（２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、５－チアゾリル基などを含む）、フリル基（２－フリル基、３－フリル基などを含む）、チエニル基（２－チエニル基、３－チエニル基などを含む）、ピリジニル基（２－ピリジニル基、３－ピリジニル基、４－ピリジニル基などを含む）、ピラジニル基、ピリミジニル基（２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基などを含む）を含み、ただしそれらに限定されない。
特に規定がない限り、用語「６～１０員ヘテロシクロアルキル基」は、それ自体又はその他の用語と組み合わせて、それぞれ、６つから１０つの環原子からなる飽和環状基を表し、その環原子の１つ、２つ、３つ又は４つは独立的にＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ただし窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（即ち、ＮＯ又はＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１又は２である）。単環、二環及び三環の環系を含み、そのうち、二環及び三環の環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「６～１０員ヘテロシクロアルキル基」において、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子の他の部分に接続された位置を占めてもよい。前記６～１０員ヘテロシクロアルキル基は、６～７員、６～８員、６～９員、６員、７員、８員、９員及び１０員のヘテロシクロアルキル基などを含む。６～１０員ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジニル基（１－ピペリジニル基、２－ピペリジニル基、３－ピペリジニル基などを含む）、ピペラジニル基（１－ピペラジニル基、２－ピペラジニル基などを含む）、モルホリニル基（３－モルホリニル基、４－モルホリニル基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２－オキサジニル基、１，２－チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基、ジオキセパニル基などを含み、ただしそれらに限定されない。
特に規定がない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それ自体又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。
「＊」のつく炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）若しくは（Ｓ）の単一のエナンチオマーの形態又は１つのエナンチオマーに富む形態として存在する。
用語「任意」又は「任意に」とは、それに続いて記載される事象又は状況は出現する可能性があるが、必ずしも出現するとは限らないことを指し、且つ当該説明には前記事象又は状況が生じる場合と前記事象又は状況が生じない場合が含まれる。
用語「置換された」とは、特定の原子の原子価が正常で、且つ置換後の化合物が安定的であることを前提として、当該原子のいずれか１つ又は複数の水素原子が置換基（置換基は、重水素及び水素のバリアントを含む）によって置換されることを指す。置換基が酸素（＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されることになる。酸素置換がアリール基には起こらない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよいし、置換されなくてもよいことを指す。特に規定がない限り、置換基の種類と数は化学的に実現できる範囲であれば限定されない。
特定の変数（例えば、Ｒ）が化合物の組成又は構造において１回以上出現している場合に、状況ごとに独立的に定義される。したがって、例えば、基が０～２つのＲによって置換される場合、当該基は任意に最大２つのＲまでによって置換され、ただし状況ごとにＲは独立的に選ばれる。また、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせはこのような組み合わせより安定的な化合物が生成される状況に限って認められる。
－（ＣＲＲ）０－のように、接続基の数が０である場合、当該接続基は単結合であることを表す。
置換基の数が０である場合、当該置換基は存在しないことを表し、例えば、－Ａ－（Ｒ）０は、当該構造は実際に－Ａであることを表す。
置換基がなしである場合、当該置換基は存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸでＸがなしである場合、当該構造は実際にＡであることを表す。
変数が単結合から選ばれる場合、それによって接続された２つの基が直接接続されていることを表す。例えば、Ａ－Ｌ－ＺでＬが単結合を表す場合、当該構造は実際にＡ－Ｚであることを表す。
置換基の結合が環の２つ以上の原子に交叉して接続できる場合、このような置換基は当該環のいずれの原子にも結合することができ、例えば、構造単位
の場合、置換基Ｒはシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンのいずれの位置でも置換できることを表す。列挙された置換基ではどの原子を介して被置換基に接続されるか明記されない場合、このような置換基はそのいかなる原子を介してでも結合できる。例えば、ピリジニル基は置換基としてピリジン環のいずれか１つの炭素原子を介して被置換基に接続できる。
列挙された接続基では接続の方向が明記されない場合、その接続方向に制限はなく、例えば、
で接続基Ｌは－Ｍ－Ｗ－である場合、この時に－Ｍ－Ｗ－が左から右に読むのと同じ方向で環Ａと環Ｂを接続させて
が構成されてもよいし、左から右に読むのと逆の方向に環Ａと環Ｂを接続させて
が構成されてもよい。前記接続基、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは当該組み合わせより安定的な化合物が生成される場合に限って認められる。
特に規定がない限り、基が１つ又は複数の接続可能部位を有する場合、当該基のいずれか１つ又は複数の部位は化学結合を介してその他の基に接続できる。当該化学結合の接続先が定まらず、且つ接続可能部位にＨ原子が存在する場合に、化学結合が接続される時に、当該部位のＨ原子の数が接続化学結合の数の分だけ減少して対応の価数の基になる。前記部位のその他の基に接続される化学結合は、直線形の実線結合（
）、直線形の破線結合（
）、又は波線（
）で示すことができる。例えば、－ＯＣＨ３では直線形の実線結合は当該官能基の酸素原子を介して他の官能基に接続することを表し、
では直線形の破線結合は当該基の窒素原子の両端によって他の官能基に接続することを表し、
では波線は当該フェニル基の１位及び２位の炭素原子を介して他の官能基に接続することを表し、
では当該ピペリジニル基のいずれの接続可能部位が１つの化学結合を介してその他の基に接続できることを表し、少なくとも
の４つの接続形態を含み、－Ｎ－の隣にＨ原子が表示されていても、
には、
という接続形態の基が含まれ、ただし１つの化学結合が接続される時に、当該部位のＨが１つ減少して対応の一価のピペリジニル基になる。
特に規定がない限り、環原子の数は一般に環の員数として定義される。例えば、「５～７員環」とは、環状に配置された５～７つの原子による「環」を指す。
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」、「チオール保護基」を含み、ただしそれらに限定されない。用語「アミノ保護基」とは、アミノ基の窒素における副反応を阻止するのに適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アシル基（例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基））、アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ））、アリールメチルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ））、アリールメチル基（例えば、ベンジル基（Ｂｎ）、トリチル基（Ｔｒ）、１，１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチル）、シリル基（例えば、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ））などを含み、ただしそれらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応を阻止するのに適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｔ－ブチル基）、アシル基（例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル基））、アリールメチル基（例えば、ベンジル基（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル基（Ｆｍ）、ジフェニルメチル基（ＤＰＭ））、シリル基（例えば、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ））などを含み、ただしそれらに限定されない。
本願化合物は、以下に列挙される特定の実施形態、その他の化学の合成方法と組み合わせてなる実施形態及び当業者の熟知する均等な代替形態を含み、好ましい実施形態は本願の実施例を含み、ただしそれらに限定されない、当業者の熟知する様々な合成方法で製造することができる。
本願化合物は、当業者の熟知する通常の方法でその構造を確認することができ、本願が化合物の絶対配置に係る場合、当該絶対配置を当分野の通常の技術的手段で確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）の場合、培養した単結晶に対してＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計を用いて回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα線であり、走査方式はφ／ω走査である。関連データを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）で結晶構造を解析すれば、絶対配置を確認することができる。
本発明で使用する溶剤として、市販品を利用できる。本願で次の略語を使用する。ａｑ．及びＨ２Ｏは水を表し、ｅｑは当量、等量を表し、Ｂｏｃはｔ－ブトキシカルボニル基を表し、ＰＥは石油エーテルを表し、ＡＣＮはアセトニトリルを表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ＴＢＳはｔ－ブチルジメチルシリル基を表し、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを表し、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー－質量分析法を表し、ｒ．ｔ．は室温を表し、ｍｐは融点を表し、℃は摂氏度を表し、ｈは時間を表し、ｍＬはミリリットルを表し、ｍＭはミリモル／リットルを表し、ｍｍｏｌはミリモルを表し、μｍｏｌはマイクロモルを表し、Ｈ ＮＭＲはプロトン核磁気共鳴を表し、ＭＳは質量スペクトルを表し、ｍｉｎは分を表し、ｐＨは水素イオンのモル濃度の負の対数を表す。
化合物は、当分野の通常の命名規則に基づいて、又はソフトウェアＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）を用いて命名され、市販化合物はメーカーのカタログに記載の名称を使用する。
次に、実施例を用いて本願を詳細に説明し、ただしこれは本願に何らかの限定を加えることにならない。本明細書では特定の実施形態を含め本願が詳細に説明されている。当業者にとって、本願の趣旨と範囲を逸脱することなく本願の特定の実施形態に様々な変形や改善を行うことができることは自明である。本願で使用する全ての試薬は市販品で、精製しなくても使用できる。
（実施例１）
合成経路：
ステップ１：化合物１－２の合成
化合物１－１（１５ｇ）を酢酸（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら過ホウ酸ナトリウム（１７．３３ｇ）を加えた。反応液を０℃に冷却して、ヨウ化カリウム（１８．７０ｇ）の水（１５０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴加した。反応液を室温（２５℃）に昇温して３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過して、濾過ケーキを５００ｍＬの水で洗浄した。固体を回収し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１－２を得て、直接次のステップに用いる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．９２～２．８４（ｍ，４Ｈ），２．１８～２．０５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６０、実測値２６０．０。
化合物１－１（１５ｇ）を酢酸（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら過ホウ酸ナトリウム（１７．３３ｇ）を加えた。反応液を０℃に冷却して、ヨウ化カリウム（１８．７０ｇ）の水（１５０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴加した。反応液を室温（２５℃）に昇温して３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過して、濾過ケーキを５００ｍＬの水で洗浄した。固体を回収し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１－２を得て、直接次のステップに用いる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．９２～２．８４（ｍ，４Ｈ），２．１８～２．０５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６０、実測値２６０．０。
ステップ２：化合物１－３の合成
化合物１－２（２６．５ｇ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（１５．６６ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（２６．４４ｇ）を加えた。反応液を４５℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、５００ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈し、それぞれ、５００ｍＬの水、５００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１－３を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０２、実測値３０２．０。
化合物１－２（２６．５ｇ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（１５．６６ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（２６．４４ｇ）を加えた。反応液を４５℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、５００ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈し、それぞれ、５００ｍＬの水、５００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１－３を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０２、実測値３０２．０。
ステップ３：化合物１－４の合成
化合物１－３（５ｇ）の無水酢酸（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で濃硝酸（２．４１ｇ、純度６５％）を加えた。反応液を０～２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過して、濾過ケーキを５０ｍＬの石油エーテルで洗浄した。固体を回収し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１－４を得て、直接次のステップに用いる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），３．０６～２．９７（ｍ，４Ｈ），２．２６～２．２１（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４７、実測値３４６．９。
化合物１－３（５ｇ）の無水酢酸（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で濃硝酸（２．４１ｇ、純度６５％）を加えた。反応液を０～２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過して、濾過ケーキを５０ｍＬの石油エーテルで洗浄した。固体を回収し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１－４を得て、直接次のステップに用いる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），３．０６～２．９７（ｍ，４Ｈ），２．２６～２．２１（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４７、実測値３４６．９。
ステップ４：化合物１－５の合成
化合物１－４（１４．５ｇ）をエタノール（４００ｍＬ）に溶解し、塩酸溶液（６Ｍ、１３９．６４ｍＬ）を加え、反応液を８５℃に加熱して７２時間撹拌した。反応終了後、減圧下でエタノールの大半を除去し、濾過して析出した固体を回収し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１－５を得て、直接次のステップに用いる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），３．０３～２．８３（ｍ，４Ｈ），２．２８～２．０９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０５、実測値３０４．９。
化合物１－４（１４．５ｇ）をエタノール（４００ｍＬ）に溶解し、塩酸溶液（６Ｍ、１３９．６４ｍＬ）を加え、反応液を８５℃に加熱して７２時間撹拌した。反応終了後、減圧下でエタノールの大半を除去し、濾過して析出した固体を回収し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１－５を得て、直接次のステップに用いる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），３．０３～２．８３（ｍ，４Ｈ），２．２８～２．０９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０５、実測値３０４．９。
ステップ５：化合物１－６の合成
化合物１－５（８．５ｇ）をジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）に溶解し、亜酸化銅（７９９．９５ｍｇ）及びアセチルニトリル（３．８６ｇ）を加えた。反応液を１３０℃に加熱して４時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、７５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（３５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３５０ｍＬ×１）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～３０％）で分離精製して、化合物１－６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５～２．２６（ｍ，２Ｈ）。
化合物１－５（８．５ｇ）をジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）に溶解し、亜酸化銅（７９９．９５ｍｇ）及びアセチルニトリル（３．８６ｇ）を加えた。反応液を１３０℃に加熱して４時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、７５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（３５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３５０ｍＬ×１）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～３０％）で分離精製して、化合物１－６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５～２．２６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ６：化合物１－７の合成
塩化第一銅（６．２５ｇ）とアセトニトリル（４７０ｍＬ）の混合物を６５℃に加熱し、亜硝酸ｔ－ブチル（５．９９ｇ）を一度に加え、数回に分けて化合物１－６（４．７２ｇ）を加えた。反応液を６５℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、減圧下で濃縮乾固し、残留物に酢酸エチル（５００ｍＬ）、塩酸溶液（６Ｍ、２００ｍＬ）を加えて、分液した。有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～１０％）で分離精製して、化合物１－７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
塩化第一銅（６．２５ｇ）とアセトニトリル（４７０ｍＬ）の混合物を６５℃に加熱し、亜硝酸ｔ－ブチル（５．９９ｇ）を一度に加え、数回に分けて化合物１－６（４．７２ｇ）を加えた。反応液を６５℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、減圧下で濃縮乾固し、残留物に酢酸エチル（５００ｍＬ）、塩酸溶液（６Ｍ、２００ｍＬ）を加えて、分液した。有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～１０％）で分離精製して、化合物１－７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ７：化合物１－８の合成
化合物１－７（３．７４ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．２５ｇ）及び３－アミノプロパノール（３．７９ｇ）を加え、反応液を６５℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、３００ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ×１）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン＝１００％）で分離精製して、化合物１－８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），３．９０～３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３～２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９６～１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６２、実測値２６１．９。
化合物１－７（３．７４ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．２５ｇ）及び３－アミノプロパノール（３．７９ｇ）を加え、反応液を６５℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、３００ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ×１）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン＝１００％）で分離精製して、化合物１－８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），３．９０～３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３～２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９６～１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６２、実測値２６１．９。
ステップ８：化合物１－９の合成
化合物１－８（２．３５ｇ）をメタノール、テトラヒドロフランと水（１３５ｍＬ、体積比＝１：１：１）の混合溶液に溶解し、還元鉄粉（３．０１ｇ）及び塩化アンモニウム（２．４１ｇ）を加え、反応液を７０℃に加熱して２時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を回収して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～５０％）で分離精製して、化合物１－９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７９（ｓ，１Ｈ），３．９１～３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．０５～２．９２（ｍ，４Ｈ），２．１６～２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８８～１．７９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２３２、実測値２３２．０。
化合物１－８（２．３５ｇ）をメタノール、テトラヒドロフランと水（１３５ｍＬ、体積比＝１：１：１）の混合溶液に溶解し、還元鉄粉（３．０１ｇ）及び塩化アンモニウム（２．４１ｇ）を加え、反応液を７０℃に加熱して２時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を回収して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～５０％）で分離精製して、化合物１－９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７９（ｓ，１Ｈ），３．９１～３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．０５～２．９２（ｍ，４Ｈ），２．１６～２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８８～１．７９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２３２、実測値２３２．０。
ステップ９：化合物１－１０の合成
化合物１－９（２ｇ）を塩酸溶液（６Ｍ、１４．４１ｍＬ）に分散させ、系を０℃に降温した。０℃で亜硝酸ナトリウム（８９４．９７ｍｇ）の水（８ｍＬ）溶液をゆっくりと滴加した。反応液を０～２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１－１０を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４３、実測値２４３．０。
化合物１－９（２ｇ）を塩酸溶液（６Ｍ、１４．４１ｍＬ）に分散させ、系を０℃に降温した。０℃で亜硝酸ナトリウム（８９４．９７ｍｇ）の水（８ｍＬ）溶液をゆっくりと滴加した。反応液を０～２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１－１０を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４３、実測値２４３．０。
ステップ１０：化合物１－１１の合成
化合物１－１０（２ｇ）をギ酸溶液（８０ｍＬ、純度７５％）に溶解し、ニッケル・アルミニウム合金（３．５４ｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を濾過して、濾液を回収し、減圧下で濃縮乾固して、２００ｍＬのエタノールを加え、撹拌しながら水酸化ナトリウムの水溶液（２Ｍ、４１．２８ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷浴で冷却し、２Ｎの塩酸溶液を加えてｐＨを６～７に調整し、メタノールの大半を減圧下で除去して、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１－１１を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４６、実測値２４６．０。
化合物１－１０（２ｇ）をギ酸溶液（８０ｍＬ、純度７５％）に溶解し、ニッケル・アルミニウム合金（３．５４ｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を濾過して、濾液を回収し、減圧下で濃縮乾固して、２００ｍＬのエタノールを加え、撹拌しながら水酸化ナトリウムの水溶液（２Ｍ、４１．２８ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷浴で冷却し、２Ｎの塩酸溶液を加えてｐＨを６～７に調整し、メタノールの大半を減圧下で除去して、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１－１１を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４６、実測値２４６．０。
ステップ１１：化合物１－１２の合成
化合物１－１１（２５０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３０９．４１ｍｇ）及びメタンスルホニルクロリド（２３３．５１ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で３０分間撹拌した。反応は２ポットを併設した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～２％）で分離精製して、化合物１－１２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２４、実測値３２４．０。
化合物１－１１（２５０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３０９．４１ｍｇ）及びメタンスルホニルクロリド（２３３．５１ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で３０分間撹拌した。反応は２ポットを併設した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～２％）で分離精製して、化合物１－１２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２４、実測値３２４．０。
ステップ１２：化合物１－１３’の合成
無水トルエン（１００ｍＬ）に溶解した化合物２－１－２（１１．０９ｇ）を無水トルエン（１００ｍＬ）に溶解した化合物５－４（１０ｍｇ）に加え、次に水素化ナトリウム（８７２ｍｇ、純度６０％）を加えた。反応液を１５５℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応液を室温に降温して、４％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出して、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～６：１）で分離精製して、化合物１－１３’を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４３４、実測値４３４．１。
無水トルエン（１００ｍＬ）に溶解した化合物２－１－２（１１．０９ｇ）を無水トルエン（１００ｍＬ）に溶解した化合物５－４（１０ｍｇ）に加え、次に水素化ナトリウム（８７２ｍｇ、純度６０％）を加えた。反応液を１５５℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応液を室温に降温して、４％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出して、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～６：１）で分離精製して、化合物１－１３’を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４３４、実測値４３４．１。
ステップ１３：化合物１－１３の合成
化合物１－１３’（４００ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、次に塩酸－酢酸エチル溶液（６．６４ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約８に調整して、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１－１３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５２、実測値３５２．１。
化合物１－１３’（４００ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、次に塩酸－酢酸エチル溶液（６．６４ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約８に調整して、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１－１３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５２、実測値３５２．１。
ステップ１４：化合物１－１４の合成
化合物１－１３（２００ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２２０．６２ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１４１．６９ｍｇ）及び化合物１－１２（１８４．００ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物１－１４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５７９、実測値５７９．２。
化合物１－１３（２００ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２２０．６２ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１４１．６９ｍｇ）及び化合物１－１２（１８４．００ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物１－１４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５７９、実測値５７９．２。
ステップ１５：化合物１－１５の酢酸塩の合成
化合物１－１５－１（２ｇ）をベンジルアミン（４．９２ｇ）に加えた。反応液を１５０℃でマイクロ波下撹拌しながら３０分間反応させた。反応液を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を合わせ、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１～１０：１）で分離精製して、化合物１－１５－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０１、実測値４０１．１。
化合物１－１５－１（２ｇ）をベンジルアミン（４．９２ｇ）に加えた。反応液を１５０℃でマイクロ波下撹拌しながら３０分間反応させた。反応液を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を合わせ、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１～１０：１）で分離精製して、化合物１－１５－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０１、実測値４０１．１。
化合物１－１５－２（５０ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、次に０℃で２，６－ルチジン（２６．８ｍｇ）及びトリフルオロメタンスルホン酸ｔ－ブチルジメチルシリル（３６．３０ｍｇ）を加えた。反応液を２０℃で撹拌しながら２時間反応させた。水（２ｍＬ）でクエンチして、ジクロロメタン（２ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１－１５－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１５、実測値５１５．２。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１５、実測値５１５．２。
化合物１－１５－３（１０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、次に酢酸（１．６７ｍＬ）及びＰｄ（ＯＨ）２（２ｇ、２０％）を加えた。反応液を２０℃の水素雰囲気（１５ｐｓｉ）において撹拌しながら１６時間反応させた。濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１－１５の酢酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３５、実測値３３４．９。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３５、実測値３３４．９。
ステップ１６：化合物１－１６の合成
化合物１－１４（３２５ｍｇ）及び化合物１－１５（１８７．８３ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解した。４Ａモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１７．７３ｍｇ）及びトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（５９５．０９ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で３時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（５９５．０９ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（５９５．０９ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、１０ｍＬの水を加えて、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）で分離精製して、化合物１－１６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８９７、実測値８９７．５。
化合物１－１４（３２５ｍｇ）及び化合物１－１５（１８７．８３ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解した。４Ａモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１７．７３ｍｇ）及びトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（５９５．０９ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で３時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（５９５．０９ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（５９５．０９ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、１０ｍＬの水を加えて、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）で分離精製して、化合物１－１６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８９７、実測値８９７．５。
ステップ１７：化合物１のトリフルオロ酢酸塩の合成
化合物１－１６（２１３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１９１．３５ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００ｍｍ×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを１７％から５７％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離して化合物１のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．８６～１０．３４（ｍ，２Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．４３～９．０１（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．０３～６．７６（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，４Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｓ，４Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７８３、実測値７８３．４。
化合物１－１６（２１３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１９１．３５ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００ｍｍ×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを１７％から５７％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離して化合物１のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．８６～１０．３４（ｍ，２Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．４３～９．０１（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．０３～６．７６（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，４Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｓ，４Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７８３、実測値７８３．４。
（実施例２）
合成経路：
ステップ１：化合物２－１の合成
化合物２－１－１（１．８０ｇ）及び２－１－２（２．７９ｇ）を無水トルエン（５０ｍＬ）に溶解し、室温で、数回に分けて水素化ナトリウム（１６８ｍｇ、純度６０％）を加え、次に反応液を１３０℃に昇温して撹拌しながら１４時間反応させた。反応液を室温に降温して、反応液に水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して、化合物２－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４１８、実測値４１８。
化合物２－１－１（１．８０ｇ）及び２－１－２（２．７９ｇ）を無水トルエン（５０ｍＬ）に溶解し、室温で、数回に分けて水素化ナトリウム（１６８ｍｇ、純度６０％）を加え、次に反応液を１３０℃に昇温して撹拌しながら１４時間反応させた。反応液を室温に降温して、反応液に水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して、化合物２－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４１８、実測値４１８。
ステップ２：化合物２－２の合成
化合物２－１（１．１０ｇ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、次に塩酸／ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を室温で撹拌しながら３０分間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約７に調整して、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を捨て、水相は引き続き飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを約１０に調整し、次にジクロロメタン：メタノール＝１０：１（３０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物２－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３６、実測値３３６。
化合物２－１（１．１０ｇ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、次に塩酸／ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を室温で撹拌しながら３０分間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約７に調整して、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を捨て、水相は引き続き飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを約１０に調整し、次にジクロロメタン：メタノール＝１０：１（３０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物２－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３６、実測値３３６。
ステップ３：化合物２－３の合成
化合物２－２（１３５ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１５６．０４ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１６７．０２ｍｇ）及び化合物１－１２（１３０．１４ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を３０ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）で分離精製して、化合物２－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５６３、実測値５６３．３。
化合物２－２（１３５ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１５６．０４ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１６７．０２ｍｇ）及び化合物１－１２（１３０．１４ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を３０ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）で分離精製して、化合物２－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５６３、実測値５６３．３。
ステップ４：化合物２－５の合成
化合物２－３（１１５ｍｇ）及び化合物１－１５（６８．３６ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。４Ａモレキュラーシーブ（１５０ｍｇ）、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（２１６．５７ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（２１６．５７ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で７１時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、１０ｍＬの水を加えて、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）で分離精製して、化合物２－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８８１、実測値８８１．４。
化合物２－３（１１５ｍｇ）及び化合物１－１５（６８．３６ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。４Ａモレキュラーシーブ（１５０ｍｇ）、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（２１６．５７ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（２１６．５７ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で７１時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、１０ｍＬの水を加えて、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）で分離精製して、化合物２－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８８１、実測値８８１．４。
ステップ５：化合物２のギ酸塩の合成
化合物２－５（９６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（８７．８１ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固して、高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物２のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．７７～９．９４（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），７．００～６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７～２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１～２．０７（ｍ，４Ｈ），１．９０～１．８１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７６７、実測値７６７．４。
化合物２－５（９６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（８７．８１ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固して、高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物２のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．７７～９．９４（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），７．００～６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７～２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１～２．０７（ｍ，４Ｈ），１．９０～１．８１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７６７、実測値７６７．４。
（実施例３）
合成経路：
ステップ１：化合物３－１の合成
化合物３－１－１（１ｇ）及び化合物２－１－２（１．２６ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、４－ジメチルアミノピリジン（６０７．０１ｍｇ）を加えた。反応液を１２０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に注いでクエンチして、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～３０％）で分離精製して、化合物３－１を得た。
化合物３－１－１（１ｇ）及び化合物２－１－２（１．２６ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、４－ジメチルアミノピリジン（６０７．０１ｍｇ）を加えた。反応液を１２０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に注いでクエンチして、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～３０％）で分離精製して、化合物３－１を得た。
ステップ２：化合物３－２の合成
化合物３－１（６８１ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解した。塩化水素／酢酸エチル溶液（４Ｍ、１２．０６ｍＬ）を加えて、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、１００ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈し、炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを７～８に調整し、分液して、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物に５ｍＬの酢酸エチルを加えてパルプ化し、濾過して、固体を回収し、減圧下で濃縮乾固して化合物３－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２４、実測値３２４．０。
化合物３－１（６８１ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解した。塩化水素／酢酸エチル溶液（４Ｍ、１２．０６ｍＬ）を加えて、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、１００ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈し、炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを７～８に調整し、分液して、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物に５ｍＬの酢酸エチルを加えてパルプ化し、濾過して、固体を回収し、減圧下で濃縮乾固して化合物３－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２４、実測値３２４．０。
ステップ３：化合物３－３の合成
化合物３－２（１００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１１９．８８ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１２８．３１ｍｇ）及び化合物１－１２（９９．９８ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を３０ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）で分離精製して、化合物３－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５１、実測値５５１．３。
化合物３－２（１００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１１９．８８ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１２８．３１ｍｇ）及び化合物１－１２（９９．９８ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を３０ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）で分離精製して、化合物３－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５１、実測値５５１．３。
ステップ４：化合物３－５の合成
化合物３－３（１２１ｍｇ）、化合物１－１５（７３．４９ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。４Ａモレキュラーシーブ（１５０ｍｇ）、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（２３２．８４ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（２３２．８４ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で７１時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、１０ｍＬの水を加えて、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）で分離精製して、化合物３－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８６９、実測値８６９．４。
化合物３－３（１２１ｍｇ）、化合物１－１５（７３．４９ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。４Ａモレキュラーシーブ（１５０ｍｇ）、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（２３２．８４ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（２３２．８４ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で７１時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、１０ｍＬの水を加えて、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）で分離精製して、化合物３－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８６９、実測値８６９．４。
ステップ５：化合物３のギ酸塩の合成
化合物３－５（１３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１２０．５６ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００ｍｍ×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを１０％から５０％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離して化合物３のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．５１（ｓ，２Ｈ），１０．０８～９．６６（ｍ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２３～８．０５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，３Ｈ），７．２５～７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０～４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．５３～３．３２（ｍ，５Ｈ），３．２２～３．０９（ｍ，６Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．３３～２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０６～１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７５６、実測値７５６．１。
化合物３－５（１３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１２０．５６ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００ｍｍ×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを１０％から５０％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離して化合物３のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．５１（ｓ，２Ｈ），１０．０８～９．６６（ｍ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２３～８．０５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，３Ｈ），７．２５～７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０～４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．５３～３．３２（ｍ，５Ｈ），３．２２～３．０９（ｍ，６Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．３３～２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０６～１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７５６、実測値７５６．１。
（実施例４）
合成経路：
ステップ１：化合物４－１－２の合成
化合物４－１－１（２５０ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ）を加えた。反応液を０℃で撹拌しながら３０分間反応させた。水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物４－１－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．６０～３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３２～３．３０（ｍ，１Ｈ），１．９０～１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５８～１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３６～１．２６（ｍ，２Ｈ）。
化合物４－１－１（２５０ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ）を加えた。反応液を０℃で撹拌しながら３０分間反応させた。水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物４－１－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．６０～３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３２～３．３０（ｍ，１Ｈ），１．９０～１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５８～１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３６～１．２６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：化合物４－１－４の合成
化合物４－１－２（１６１ｍｇ）及び２－１－２（１７０ｍｇ）を無水トルエン（４ｍＬ）に溶解し、室温で、数回に分けてカリウムｔ－ブトキシド（４５ｍｇ）及び無水硫酸マグネシウム（１６１ｍｇ）を加え、次に反応液を１２０℃に昇温して撹拌しながら２時間反応させた。反応液を室温に降温して、さらに水素化ナトリウム（１３ｍｇ、純度６０％）を加え、そして反応液を１２０℃に昇温して撹拌しながら２時間反応させた。反応液を室温に降温して、氷浴で、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）に加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して、化合物４－１－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８－５６］＋３９０、実測値３９０。
化合物４－１－２（１６１ｍｇ）及び２－１－２（１７０ｍｇ）を無水トルエン（４ｍＬ）に溶解し、室温で、数回に分けてカリウムｔ－ブトキシド（４５ｍｇ）及び無水硫酸マグネシウム（１６１ｍｇ）を加え、次に反応液を１２０℃に昇温して撹拌しながら２時間反応させた。反応液を室温に降温して、さらに水素化ナトリウム（１３ｍｇ、純度６０％）を加え、そして反応液を１２０℃に昇温して撹拌しながら２時間反応させた。反応液を室温に降温して、氷浴で、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）に加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して、化合物４－１－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８－５６］＋３９０、実測値３９０。
ステップ３：化合物４－２の合成
化合物４－１－４（２００ｍｇ）をジオキサン溶液（２ｍＬ）に溶解し、次にギ酸水溶液（４ｍＬ、濃度７５％）を加えた。反応液を６０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物に飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物４－２（１５０ｍｇ、無色油状物、純度８５％）を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６４、実測値３６４。
化合物４－１－４（２００ｍｇ）をジオキサン溶液（２ｍＬ）に溶解し、次にギ酸水溶液（４ｍＬ、濃度７５％）を加えた。反応液を６０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物に飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物４－２（１５０ｍｇ、無色油状物、純度８５％）を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６４、実測値３６４。
ステップ４：化合物４－３の合成
化合物１－１２（６２ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（７４．３４ｍｇ）、ヨウ化カリウム（４７．７４ｍｇ）及び化合物４－２（６９．６９ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～５０％、メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物４－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９１、実測値５９１．２。
化合物１－１２（６２ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（７４．３４ｍｇ）、ヨウ化カリウム（４７．７４ｍｇ）及び化合物４－２（６９．６９ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～５０％、メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物４－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９１、実測値５９１．２。
ステップ５：化合物４－５の合成
化合物４－３（４０ｍｇ）及び化合物１－１５（２２．６５ｍｇ）をメタノール（２．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。４Ａモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（７１．７５ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（７１．７５ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で２４時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、１０ｍＬの水を加えて、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～２％）で分離精製して、化合物４－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９０９、実測値９０９．５。
化合物４－３（４０ｍｇ）及び化合物１－１５（２２．６５ｍｇ）をメタノール（２．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。４Ａモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（７１．７５ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（７１．７５ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で２４時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、１０ｍＬの水を加えて、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～２％）で分離精製して、化合物４－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９０９、実測値９０９．５。
ステップ６：化合物４のギ酸塩の合成
化合物４－５（３５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（３１．０３ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物４のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１１～７．０４（ｍ，３Ｈ），７．００～６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ），２．９５～２．７４（ｍ，６Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．２２～２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｓ，４Ｈ），１．５４～１．３４（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７９５、実測値７９５．５。
化合物４－５（３５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（３１．０３ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物４のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１１～７．０４（ｍ，３Ｈ），７．００～６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ），２．９５～２．７４（ｍ，６Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．２２～２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｓ，４Ｈ），１．５４～１．３４（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７９５、実測値７９５．５。
（実施例５及び実施例６）
合成経路：
ステップ１：化合物５－４－２の合成
水素化アルミニウムリチウム（９．７０ｇ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解し、０℃で、数回に分けて化合物５－４－１（１１．０ｇ）を加えた。反応液を７５℃に昇温して撹拌しながら１４時間反応させた。０℃で、反応液に水（１０ｍＬ）を注意深くゆっくりと１滴ずつ加えて反応をクエンチし、次にさらに４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、最後にさらに水（２０ｍＬ）を加え、濾過して、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル（８０ｍＬ）で室温２０分間パルプ化して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物５－４－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．６３～３．５６（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３４～２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９７～１．９２（ｍ，４Ｈ），１．３５～１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１５～１．０８（ｍ，２Ｈ）。
水素化アルミニウムリチウム（９．７０ｇ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解し、０℃で、数回に分けて化合物５－４－１（１１．０ｇ）を加えた。反応液を７５℃に昇温して撹拌しながら１４時間反応させた。０℃で、反応液に水（１０ｍＬ）を注意深くゆっくりと１滴ずつ加えて反応をクエンチし、次にさらに４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、最後にさらに水（２０ｍＬ）を加え、濾過して、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル（８０ｍＬ）で室温２０分間パルプ化して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物５－４－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．６３～３．５６（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３４～２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９７～１．９２（ｍ，４Ｈ），１．３５～１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１５～１．０８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：化合物５－４の合成
化合物５－４－２（４．１ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）とイソプロパノール（３０ｍＬ）に溶解し、室温で、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（９．７０ｇ）を加え、次に反応液を室温で撹拌しながら１５時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物５－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０５～３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５８～３．５２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．０５～１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２～１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７２～１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４４～１．３６（ｍ，２Ｈ）。
化合物５－４－２（４．１ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）とイソプロパノール（３０ｍＬ）に溶解し、室温で、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（９．７０ｇ）を加え、次に反応液を室温で撹拌しながら１５時間反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物５－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０５～３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５８～３．５２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．０５～１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２～１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７２～１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４４～１．３６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：化合物５－３の合成
化合物５－１（０．６７７ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、－７０℃で、ｎ－ブチルリチウム（１．２２ｍＬ、濃度２．５Ｍ）を加え、次に真空引きして窒素を３回充填し、－７０℃で２０分間撹拌した。反応液に、６ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した５－２（０．５６９ｇ）を加えて、－７０℃で１時間反応させた。－７０℃で反応液を２０ｍＬの塩化アンモニウムでクエンチし、次に２０ｍＬの水を加え、６０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、最後に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。濃縮後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して化合物５－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋３０６．９、実測値３０６．９。
化合物５－１（０．６７７ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、－７０℃で、ｎ－ブチルリチウム（１．２２ｍＬ、濃度２．５Ｍ）を加え、次に真空引きして窒素を３回充填し、－７０℃で２０分間撹拌した。反応液に、６ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した５－２（０．５６９ｇ）を加えて、－７０℃で１時間反応させた。－７０℃で反応液を２０ｍＬの塩化アンモニウムでクエンチし、次に２０ｍＬの水を加え、６０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、最後に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。濃縮後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して化合物５－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋３０６．９、実測値３０６．９。
ステップ４：化合物５－５の合成
化合物５－３（２００ｍｇ）をトルエン（２．５ｍＬ）に溶解し、次に水素化ナトリウム（４０．１９ｍｇ、純度６０％）及び５－４（２１２ｍｇ）を加えて真空引きして窒素を３回充填し、次に１２０℃で１２時間反応させた。反応液を５ｍＬの飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次に５ｍＬの水を加えて、３０ｍＬの酢酸エチルで３回に分けて有機相を抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して化合物５－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４９０、実測値４９０。
化合物５－３（２００ｍｇ）をトルエン（２．５ｍＬ）に溶解し、次に水素化ナトリウム（４０．１９ｍｇ、純度６０％）及び５－４（２１２ｍｇ）を加えて真空引きして窒素を３回充填し、次に１２０℃で１２時間反応させた。反応液を５ｍＬの飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次に５ｍＬの水を加えて、３０ｍＬの酢酸エチルで３回に分けて有機相を抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して化合物５－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４９０、実測値４９０。
ステップ５：化合物５－６の合成
化合物５－５（２４５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、真空引きして窒素を３回充填し、窒素雰囲気においてＨＣｌ／ジオキサン（６．４５ｍＬ、濃度４Ｍ）を加え、次に２５℃で１時間反応させて、粗生成物５－６を得て、当該反応は精製が不要であり、薄層クロマトグラフィー又は質量スペクトルにより反応原料の反応完了を確認し、反応液中の生成物の８５％以上は直接次のステップの反応に入れる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０８、実測値４０８。
化合物５－５（２４５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、真空引きして窒素を３回充填し、窒素雰囲気においてＨＣｌ／ジオキサン（６．４５ｍＬ、濃度４Ｍ）を加え、次に２５℃で１時間反応させて、粗生成物５－６を得て、当該反応は精製が不要であり、薄層クロマトグラフィー又は質量スペクトルにより反応原料の反応完了を確認し、反応液中の生成物の８５％以上は直接次のステップの反応に入れる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０８、実測値４０８。
ステップ６：化合物５－７の合成
化合物５－６（７０ｍｇ）をアセトニトリル（７ｍＬ）に溶解し、真空引きして窒素を３回充填し、窒素雰囲気において化合物１－１２（５５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ）及びＫＩ（４２ｍｇ）を加え、次に９０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）で分離精製して、化合物５－７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６３４、実測値６３４。
化合物５－６（７０ｍｇ）をアセトニトリル（７ｍＬ）に溶解し、真空引きして窒素を３回充填し、窒素雰囲気において化合物１－１２（５５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ）及びＫＩ（４２ｍｇ）を加え、次に９０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）で分離精製して、化合物５－７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６３４、実測値６３４。
ステップ７：化合物５－７Ａ及び５－７Ｂの調製
化合物５－７（２５３ｍｇ）をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物５－７Ａ及び化合物５－７Ｂを得た。
化合物５－７（２５３ｍｇ）をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物５－７Ａ及び化合物５－７Ｂを得た。
ＳＦＣ分離方法（カラム：ＡＳ－３ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ，３μｍ、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．０５％の水酸化アンモニウムを含む）４０％～４０％、流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃）。
化合物５－７Ａの高速キラル液相カラムにおける保持時間は、５．６５６分であった。
化合物５－７Ｂの高速キラル液相カラムにおける保持時間は、６．２３４分であった。
ステップ８：化合物５－８の合成
化合物５－７Ａ（５０ｍｇ）及び化合物１－１５（３４．５ｍｇ）を無水メタノール（３ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（２２．６ｍｇ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９２ｍｇ）を加えて、反応液を２０℃で１２時間反応させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９２ｍｇ）を追加して引き続き８時間反応させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９２ｍｇ）を追加して引き続き１４時間反応させて、反応液にＮａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ、濃度４％）を加え、次に酢酸エチル（６０ｍＬ）で３回に分けて抽出し、処理後の液体を乾燥し、濃縮及び回収して、生成物５－８を得て、回収した生成物は精製が不要で直接次のステップの反応に使用する。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９５３、実測値９５３。
化合物５－７Ａ（５０ｍｇ）及び化合物１－１５（３４．５ｍｇ）を無水メタノール（３ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（２２．６ｍｇ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９２ｍｇ）を加えて、反応液を２０℃で１２時間反応させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９２ｍｇ）を追加して引き続き８時間反応させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９２ｍｇ）を追加して引き続き１４時間反応させて、反応液にＮａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ、濃度４％）を加え、次に酢酸エチル（６０ｍＬ）で３回に分けて抽出し、処理後の液体を乾燥し、濃縮及び回収して、生成物５－８を得て、回収した生成物は精製が不要で直接次のステップの反応に使用する。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９５３、実測値９５３。
ステップ９：化合物５のギ酸塩の合成
化合物５－８（６７ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（８０ｍｇ）を加え、次に反応液を２５℃で１６時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮して、１ｍＬのＤＭＳＯ及び１ｍＬのアセトニトリルを加え、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸法：分取カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを１５％から３５％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して、化合物５のギ酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８３９、実測値８３９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），８．１６～８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４８～７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１５～７．０３（ｍ，３Ｈ），７．００～６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９４～６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８５～６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７３～６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４６～６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．７７～４．６０（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．９９～２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９０～２．７６（ｍ，３Ｈ），２．４７～２．４３（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．２４～２．０９（ｍ，５Ｈ），２．０８～１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．４６～１．３１（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
化合物５－８（６７ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（８０ｍｇ）を加え、次に反応液を２５℃で１６時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮して、１ｍＬのＤＭＳＯ及び１ｍＬのアセトニトリルを加え、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸法：分取カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを１５％から３５％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して、化合物５のギ酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８３９、実測値８３９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），８．１６～８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４８～７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１５～７．０３（ｍ，３Ｈ），７．００～６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９４～６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８５～６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７３～６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４６～６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．７７～４．６０（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．９９～２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９０～２．７６（ｍ，３Ｈ），２．４７～２．４３（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．２４～２．０９（ｍ，５Ｈ），２．０８～１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．４６～１．３１（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
化合物６のギ酸塩は、化合物５のギ酸塩の合成経路を参照し、化合物５－７Ｂを原料として２つのステップの反応で製造した。
化合物６のギ酸塩：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１４～８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４６～７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１２～７．０３（ｍ，４Ｈ），６．９９～６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９１～６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８５～６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７２～６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４３～６．３８（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．７４～４．６４（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．９７～２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７９～２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．４２～２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．２３～２．０８（ｍ，７Ｈ），２．０３～１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，５Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８３９、実測値８３９。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８３９、実測値８３９。
（実施例７）
合成経路：
ステップ１：化合物７－２の合成
化合物２－１－２（２．５ｇ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、真空引きして窒素を３回充填し、２５℃で、ＮＣＳ（２．３６ｇ）を加えた。次に、２５℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧下で蒸留した後、分取高速液体クロマトグラフィーで分離して化合物７－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋３０５、実測値３０５。
化合物２－１－２（２．５ｇ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、真空引きして窒素を３回充填し、２５℃で、ＮＣＳ（２．３６ｇ）を加えた。次に、２５℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧下で蒸留した後、分取高速液体クロマトグラフィーで分離して化合物７－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋３０５、実測値３０５。
ステップ２：化合物７－４の合成
化合物７－２（５００ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、次に水素化ナトリウム（６１．８８ｍｇ、純度６０％）及び７－３（３１１．３４ｍｇ）を加えて真空引きして窒素を３回充填し、次に１２０℃で１２時間反応させた。反応液を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次に１０ｍＬの水を加えて、６００ｍＬの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。濃縮後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して化合物７－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４７４、実測値４７４。
化合物７－２（５００ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、次に水素化ナトリウム（６１．８８ｍｇ、純度６０％）及び７－３（３１１．３４ｍｇ）を加えて真空引きして窒素を３回充填し、次に１２０℃で１２時間反応させた。反応液を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次に１０ｍＬの水を加えて、６００ｍＬの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。濃縮後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して化合物７－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４７４、実測値４７４。
ステップ３：化合物７－５の合成
化合物７－４（０．５９６ｇ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、真空引きして窒素を３回充填し、窒素雰囲気においてＨＣｌ／ジオキサン（１８．１５ｍＬ、濃度４Ｍ）を加え、次に２５℃で１時間反応させて、粗生成物７－５を得て、当該反応は精製が不要であり、薄層クロマトグラフィー又は質量スペクトルにより反応原料の反応完了を確認し、反応液中の生成物の８５％以上は直接次のステップの反応に入れる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．３、実測値３９１．８。
化合物７－４（０．５９６ｇ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、真空引きして窒素を３回充填し、窒素雰囲気においてＨＣｌ／ジオキサン（１８．１５ｍＬ、濃度４Ｍ）を加え、次に２５℃で１時間反応させて、粗生成物７－５を得て、当該反応は精製が不要であり、薄層クロマトグラフィー又は質量スペクトルにより反応原料の反応完了を確認し、反応液中の生成物の８５％以上は直接次のステップの反応に入れる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．３、実測値３９１．８。
ステップ４：化合物７－６の合成
化合物７－５（２００ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、真空引きして窒素を３回充填し、窒素雰囲気において化合物１－１２（１６４．８５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１９７．６６ｍｇ）及びＫＩ（８００ｍｇ）を加え、次に９０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）で分離精製して、化合物７－６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６１９、実測値６１９。
化合物７－５（２００ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、真空引きして窒素を３回充填し、窒素雰囲気において化合物１－１２（１６４．８５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１９７．６６ｍｇ）及びＫＩ（８００ｍｇ）を加え、次に９０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）で分離精製して、化合物７－６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６１９、実測値６１９。
ステップ５：化合物７－７の合成
化合物７－６（２１０ｍｇ）及び化合物１－１５（１４８．５８ｍｇ）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（９７．３４ｍｇ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９９．０８ｍｇ）を加えて、反応液を２０℃で１２時間反応させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９９．０８ｍｇ）を追加して引き続き８時間反応させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９９．０８ｍｇ）を追加して引き続き１４時間反応させて、反応液にＮａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ、濃度４％）を加え、次に酢酸エチル（６０ｍＬ）で３回に分けて抽出し、処理後の液体を乾燥し、濃縮及び回収して、生成物７－７を得て、回収した生成物は精製が不要で直接次のステップの反応に使用する。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９３８、実測値９３８。
化合物７－６（２１０ｍｇ）及び化合物１－１５（１４８．５８ｍｇ）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（９７．３４ｍｇ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９９．０８ｍｇ）を加えて、反応液を２０℃で１２時間反応させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９９．０８ｍｇ）を追加して引き続き８時間反応させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９９．０８ｍｇ）を追加して引き続き１４時間反応させて、反応液にＮａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ、濃度４％）を加え、次に酢酸エチル（６０ｍＬ）で３回に分けて抽出し、処理後の液体を乾燥し、濃縮及び回収して、生成物７－７を得て、回収した生成物は精製が不要で直接次のステップの反応に使用する。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９３８、実測値９３８。
ステップ６：化合物７のトリフルオロ酢酸塩の合成
化合物７－７（３５０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（３５０ｍｇ）を加え、次に反応液を２５℃で１６時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、１ｍＬのＤＭＳＯ及び１ｍＬのアセトニトリルを加えて高速液体クロマトグラフィー（ギ酸法：分取カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを２８％から５８％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離精製して、化合物７のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８２３、実測値８２３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．６１（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），１０．３３～１０．０１（ｍ，１Ｈ），９．３９～９．１６（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２５～７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０２～７．００（ｍ，２Ｈ），６．９９～６．９１（ｍ，２Ｈ），６．５９～６．４８（ｍ，１Ｈ），５．５０～５．３７（ｍ，１Ｈ），５．２０～４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．５８～３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４９～３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９～３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２９～３．１１（ｍ，６Ｈ），２．３８～２．１８（ｍ，６Ｈ），２．１４～１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，２Ｈ）。
化合物７－７（３５０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（３５０ｍｇ）を加え、次に反応液を２５℃で１６時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、１ｍＬのＤＭＳＯ及び１ｍＬのアセトニトリルを加えて高速液体クロマトグラフィー（ギ酸法：分取カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを２８％から５８％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離精製して、化合物７のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８２３、実測値８２３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．６１（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），１０．３３～１０．０１（ｍ，１Ｈ），９．３９～９．１６（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２５～７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０２～７．００（ｍ，２Ｈ），６．９９～６．９１（ｍ，２Ｈ），６．５９～６．４８（ｍ，１Ｈ），５．５０～５．３７（ｍ，１Ｈ），５．２０～４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．５８～３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４９～３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９～３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２９～３．１１（ｍ，６Ｈ），２．３８～２．１８（ｍ，６Ｈ），２．１４～１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，２Ｈ）。
（実施例８及び実施例９）
合成経路：
ステップ１：化合物８－１の合成
化合物２－１－２（２ｇ）を無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解し、次にＮ－ブロモスクシンイミド（２．１０ｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら３６時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーで分離精製して、化合物８－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋３１４，３１６、実測値３１４．６。
化合物２－１－２（２ｇ）を無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解し、次にＮ－ブロモスクシンイミド（２．１０ｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら３６時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーで分離精製して、化合物８－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋３１４，３１６、実測値３１４．６。
ステップ２：化合物８－２の合成
化合物８－１（１．１８ｇ）及び化合物Ｎ－Ｂｏｃ－４－ヒドロキシピペリジン（１．３２ｍｇ）を無水トルエン（１３ｍＬ）に溶解し、室温で、数回に分けて水素化ナトリウム（１４１．６ｍｇ、純度６０％）を加え、次に反応液を１２０℃に昇温して撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を０℃に降温し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して、化合物８－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３１～７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８～７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９９～６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），５．１４～５．１０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４６～３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３９～３．３２（ｍ，２Ｈ），１．８９～１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７４～１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４８４，４８６、実測値４８５．９。
化合物８－１（１．１８ｇ）及び化合物Ｎ－Ｂｏｃ－４－ヒドロキシピペリジン（１．３２ｍｇ）を無水トルエン（１３ｍＬ）に溶解し、室温で、数回に分けて水素化ナトリウム（１４１．６ｍｇ、純度６０％）を加え、次に反応液を１２０℃に昇温して撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を０℃に降温し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して、化合物８－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３１～７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８～７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９９～６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），５．１４～５．１０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４６～３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３９～３．３２（ｍ，２Ｈ），１．８９～１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７４～１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４８４，４８６、実測値４８５．９。
ステップ３：化合物８－２Ａ及び８－２Ｂの調製
化合物８－２（５５０ｍｇ）をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物８－２Ａ及び化合物８－２Ｂを得た。
化合物８－２（５５０ｍｇ）をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物８－２Ａ及び化合物８－２Ｂを得た。
ＳＦＣ分離方法（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ）、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．１％の水酸化アンモニウムを含む）：４５％～４５％、流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃）。
化合物８－２Ａの保持時間：３．２１２分、ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８４，４８６、実測値４８５．８。
化合物８－２Ｂの保持時間：３．９１９分、ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８４，４８６、実測値４８５．８。
ステップ４：化合物８－３の合成
化合物８－２Ａ（１８０ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、次に塩酸／ジオキサン溶液（８ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約８に調整して、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物８－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０２，４０４、実測値４０３．９。
化合物８－２Ａ（１８０ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、次に塩酸／ジオキサン溶液（８ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約８に調整して、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物８－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０２，４０４、実測値４０３．９。
ステップ５：化合物８－４の合成
化合物８－３（１４０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（１１２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３４．９ｍｇ）及びヨウ化カリウム（２３１ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物８－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６２９，６３１、実測値６２９。
化合物８－３（１４０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（１１２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３４．９ｍｇ）及びヨウ化カリウム（２３１ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物８－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６２９，６３１、実測値６２９。
ステップ６：化合物８－５の合成
化合物８－４（１００ｍｇ）及び化合物１－１５（５３．１ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８２．１ｍｇ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１３４．６ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２４時間反応させた。次に反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１３４．６ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。次に反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１３４．６ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物８－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９４７，９４９、実測値９４９．４。
化合物８－４（１００ｍｇ）及び化合物１－１５（５３．１ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８２．１ｍｇ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１３４．６ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２４時間反応させた。次に反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１３４．６ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。次に反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１３４．６ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物８－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９４７，９４９、実測値９４９．４。
ステップ７：化合物８のトリフルオロ酢酸塩の合成
化合物８－５（１３０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１３０ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを２３％から５３％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離精製して、化合物８のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５２～１０．５０（ｍ，２Ｈ），９．９９～９．８６（ｍ，１Ｈ），９．２３～９．１３（ｍ，２Ｈ），８．１５～８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５９～７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１５～７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１０～７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９９～６．９７（ｍ，２Ｈ），６．５４～６．５２（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．４３～５．４１（ｍ，１Ｈ），５．１３～４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．１４～３．０７（ｍ，８Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２４～２．２２（ｍ，３Ｈ），２．１０～１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８３３，８３５、実測値８３５。
化合物８－５（１３０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１３０ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを２３％から５３％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離精製して、化合物８のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５２～１０．５０（ｍ，２Ｈ），９．９９～９．８６（ｍ，１Ｈ），９．２３～９．１３（ｍ，２Ｈ），８．１５～８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５９～７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１５～７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１０～７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９９～６．９７（ｍ，２Ｈ），６．５４～６．５２（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．４３～５．４１（ｍ，１Ｈ），５．１３～４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．１４～３．０７（ｍ，８Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２４～２．２２（ｍ，３Ｈ），２．１０～１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８３３，８３５、実測値８３５。
化合物９のトリフルオロ酢酸塩は、化合物８のトリフルオロ酢酸塩の合成経路を参照し、化合物８－２Ｂを原料として、４つのステップの反応で製造した。
化合物９のトリフルオロ酢酸塩：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５０（ｓ，２Ｈ），９．８７～９．７３（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｓ，２Ｈ），８．１４～８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５９～７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１５～７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９９～６．９１（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．４２～５．４０（ｍ，１Ｈ），５．１３～４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．３８～３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１５～３．０７（ｍ，８Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．６７～２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３３～２．２１（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０～１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８３３，８３５、実測値８３５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５０（ｓ，２Ｈ），９．８７～９．７３（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｓ，２Ｈ），８．１４～８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５９～７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１５～７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９９～６．９１（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．４２～５．４０（ｍ，１Ｈ），５．１３～４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．３８～３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１５～３．０７（ｍ，８Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．６７～２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３３～２．２１（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０～１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８３３，８３５、実測値８３５。
（実施例１０）
合成経路：
ステップ１：化合物１０－１の合成
化合物７－２（４７４ｍｇ）及び化合物５－４（３７０ｍｇ）を無水トルエン（５ｍＬ）に溶解し、室温で、数回に分けて水素化ナトリウム（５８．６ｍｇ、純度６０％）を加え、次に反応液を１２０℃に昇温して撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を０℃に降温し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して、化合物１０－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：６．９３～６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８０～６．７８（ｍ，２Ｈ），４．８８～４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７９～４．６９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ），１．５９～１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋５０２、実測値５０１．９。
化合物７－２（４７４ｍｇ）及び化合物５－４（３７０ｍｇ）を無水トルエン（５ｍＬ）に溶解し、室温で、数回に分けて水素化ナトリウム（５８．６ｍｇ、純度６０％）を加え、次に反応液を１２０℃に昇温して撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を０℃に降温し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して、化合物１０－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：６．９３～６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８０～６．７８（ｍ，２Ｈ），４．８８～４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７９～４．６９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ），１．５９～１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋５０２、実測値５０１．９。
ステップ２：化合物１０－２の合成
化合物１０－１（２８６ｍｇ）を無水ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、次に塩酸／ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約８に調整して、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１０－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２０、実測値４１９．８。
化合物１０－１（２８６ｍｇ）を無水ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、次に塩酸／ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約８に調整して、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１０－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２０、実測値４１９．８。
ステップ３：化合物１０－３の合成
化合物１０－２（２１２ｍｇ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（１６３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９５ｍｇ）及びヨウ化カリウム（３３４．８ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物１０－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６４７、実測値６４６．９。
化合物１０－２（２１２ｍｇ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（１６３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９５ｍｇ）及びヨウ化カリウム（３３４．８ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物１０－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６４７、実測値６４６．９。
ステップ４：化合物１０－４の合成
化合物１０－３（２１０ｍｇ）及び化合物１－１５（１０８ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２５ｍｇ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２０６ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２４時間反応させた。次に反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２０６ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら１２時間反応させた。次に反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２０６ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら１２時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１０－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９６５、実測値９６５．２。
化合物１０－３（２１０ｍｇ）及び化合物１－１５（１０８ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２５ｍｇ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２０６ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２４時間反応させた。次に反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２０６ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら１２時間反応させた。次に反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２０６ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら１２時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１０－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９６５、実測値９６５．２。
ステップ５：化合物１０のトリフルオロ酢酸塩の合成
化合物１０－４（２１０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２０３．９ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００ｍｍ×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを３０％から６０％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離精製して、化合物１０のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５７～１０．５０（ｍ，２Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），９．２９～９．１７（ｍ，２Ｈ），８．１６～８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．１８～７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０１～６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９５～６．９４（ｍ，２Ｈ），６．５４～６．５１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．４４～５．４１（ｍ，１Ｈ），４．８０～４．７３（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．３８～３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２０～３．０７（ｍ，５Ｈ），２．７１～２．７０（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．３５～２．２０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，４Ｈ），１．６８～１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５３～１．４４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８５１、実測値８５１．２。
化合物１０－４（２１０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２０３．９ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００ｍｍ×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを３０％から６０％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離精製して、化合物１０のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５７～１０．５０（ｍ，２Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），９．２９～９．１７（ｍ，２Ｈ），８．１６～８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．１８～７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０１～６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９５～６．９４（ｍ，２Ｈ），６．５４～６．５１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．４４～５．４１（ｍ，１Ｈ），４．８０～４．７３（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．３８～３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２０～３．０７（ｍ，５Ｈ），２．７１～２．７０（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．３５～２．２０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，４Ｈ），１．６８～１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５３～１．４４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８５１、実測値８５１．２。
（実施例１１）
合成経路：
ステップ１：化合物１１－２の合成
化合物１１－１（１４ｇ）をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃で水酸化カリウム（７．２２ｇ）及びヨウ化カリウム（１２．１８ｇ）を加えた。反応液を０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に２００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、減圧下で濃縮してアセトンの大半を除去した。残留物を室温で３０分間撹拌した。濾過して固体を回収し、５００ｍＬの水で洗浄して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～５０％）で分離精製して、化合物１１－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６～７．２１（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１７８、実測値１７８．０。
化合物１１－１（１４ｇ）をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃で水酸化カリウム（７．２２ｇ）及びヨウ化カリウム（１２．１８ｇ）を加えた。反応液を０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に２００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、減圧下で濃縮してアセトンの大半を除去した。残留物を室温で３０分間撹拌した。濾過して固体を回収し、５００ｍＬの水で洗浄して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～５０％）で分離精製して、化合物１１－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６～７．２１（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１７８、実測値１７８．０。
ステップ２：化合物１１－３の合成
化合物１１－２（９．３３ｇ）をメタノール、テトラヒドロフランと水（３００ｍＬ、体積比＝１：１：１）の混合溶液に溶解し、還元鉄粉（１７．６５ｇ）及び塩化アンモニウム（１４．０９ｇ）を加え、反応液を７０℃に加熱して２時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を回収して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～６０％）で分離精製して、化合物１１－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１４８、実測値１４７．９。
化合物１１－２（９．３３ｇ）をメタノール、テトラヒドロフランと水（３００ｍＬ、体積比＝１：１：１）の混合溶液に溶解し、還元鉄粉（１７．６５ｇ）及び塩化アンモニウム（１４．０９ｇ）を加え、反応液を７０℃に加熱して２時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を回収して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～６０％）で分離精製して、化合物１１－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１４８、実測値１４７．９。
ステップ３：化合物１１－４の合成
化合物１１－３（１ｇ）を酢酸（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら過ホウ酸ナトリウム（１．０５ｇ）を加えた。反応液を０℃に冷却して、ヨウ化カリウム（１．１３ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴加した。反応液を室温（２５℃）に昇温して３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過して、濾過ケーキを１００ｍＬの水で洗浄した。固体を回収して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～４０％）で分離精製して、化合物１１－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７４、実測値２７３．８。
化合物１１－３（１ｇ）を酢酸（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら過ホウ酸ナトリウム（１．０５ｇ）を加えた。反応液を０℃に冷却して、ヨウ化カリウム（１．１３ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴加した。反応液を室温（２５℃）に昇温して３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過して、濾過ケーキを１００ｍＬの水で洗浄した。固体を回収して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～４０％）で分離精製して、化合物１１－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７４、実測値２７３．８。
ステップ４：化合物１１－５の合成
化合物１１－４（７．８ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（４．３７ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．５２ｇ）を加えた。反応液を４５℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固して、５０ｍＬの石油エーテルを加えてパルプ化して３０分間撹拌し、濾過して、固体を回収し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１１－５を得て、直接次のステップに用いる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１６、実測値３１５．９。
化合物１１－４（７．８ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（４．３７ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．５２ｇ）を加えた。反応液を４５℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固して、５０ｍＬの石油エーテルを加えてパルプ化して３０分間撹拌し、濾過して、固体を回収し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１１－５を得て、直接次のステップに用いる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．９２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１６、実測値３１５．９。
ステップ５：化合物１１－６の合成
化合物１１－５（４．２５ｇ）の酢酸（７５ｍＬ）懸濁液に０℃で濃硝酸（１．９６ｇ、純度６５％）を加えた。反応液を４５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を１０ｍＬまで濃縮して、濾過し、固体を回収して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～３％）で分離精製して、化合物１１－６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６１、実測値３６１．０。
化合物１１－５（４．２５ｇ）の酢酸（７５ｍＬ）懸濁液に０℃で濃硝酸（１．９６ｇ、純度６５％）を加えた。反応液を４５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を１０ｍＬまで濃縮して、濾過し、固体を回収して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～３％）で分離精製して、化合物１１－６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６１、実測値３６１．０。
ステップ６：化合物１１－７の合成
化合物１１－６（３．２４ｇ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、塩酸溶液（６Ｍ、２９．９９ｍＬ）を加え、反応液を８５℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、減圧下でエタノールの大半を除去し、濾過して析出した固体を回収し、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～３０％）で分離精製して、化合物１１－７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１９、実測値３１９．０。
化合物１１－６（３．２４ｇ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、塩酸溶液（６Ｍ、２９．９９ｍＬ）を加え、反応液を８５℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、減圧下でエタノールの大半を除去し、濾過して析出した固体を回収し、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～３０％）で分離精製して、化合物１１－７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１９、実測値３１９．０。
ステップ７：化合物１１－８の合成
化合物１１－７（１．２３ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１７７．０６ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１８４．３５ｍｇ）及びシアン化亜鉛（５４４．９３ｍｇ）を加えた。反応液を窒素雰囲気において８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、５００ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～３０％）で分離精製して、化合物１１－８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，３Ｈ）。
化合物１１－７（１．２３ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１７７．０６ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１８４．３５ｍｇ）及びシアン化亜鉛（５４４．９３ｍｇ）を加えた。反応液を窒素雰囲気において８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、５００ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～３０％）で分離精製して、化合物１１－８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ８：化合物１１－９の合成
塩化第一銅（１．８０ｇ）とアセトニトリル（２５０ｍＬ）の混合物を６５℃に加熱し、亜硝酸ｔ－ブチル（１．７２ｇ）を一度に加え、化合物１１－８（１．４５ｇ）を数回に分けて加えた。反応液を６５℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、減圧下で濃縮乾固し、残留物に酢酸エチル（５００ｍＬ）と塩酸溶液（６Ｍ、１００ｍＬ）を加えて、分液した。有機相を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１１－９を得て、直接次のステップに用いる。
塩化第一銅（１．８０ｇ）とアセトニトリル（２５０ｍＬ）の混合物を６５℃に加熱し、亜硝酸ｔ－ブチル（１．７２ｇ）を一度に加え、化合物１１－８（１．４５ｇ）を数回に分けて加えた。反応液を６５℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、減圧下で濃縮乾固し、残留物に酢酸エチル（５００ｍＬ）と塩酸溶液（６Ｍ、１００ｍＬ）を加えて、分液した。有機相を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１１－９を得て、直接次のステップに用いる。
ステップ９：化合物１１－１０の合成
化合物１１－９（１．６ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．７１ｇ）及び３－アミノプロパノール（１．５２ｇ）を加え、反応液を６５℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、１５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～５０％）で分離精製して、化合物１１－１０を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７６、実測値２７６．０。
化合物１１－９（１．６ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．７１ｇ）及び３－アミノプロパノール（１．５２ｇ）を加え、反応液を６５℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、１５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～５０％）で分離精製して、化合物１１－１０を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７６、実測値２７６．０。
ステップ１０：化合物１１－１１の合成
化合物１１－１０（１．１５ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素の水湿潤品（５ｍｇ、純度１０％）を加え、反応液を水素（１５ｐｓｉ）雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾過ケーキを５０ｍＬのエタノールで洗浄して、濾液を回収し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１１－１１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４６、実測値２４６．２。
化合物１１－１０（１．１５ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素の水湿潤品（５ｍｇ、純度１０％）を加え、反応液を水素（１５ｐｓｉ）雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾過ケーキを５０ｍＬのエタノールで洗浄して、濾液を回収し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１１－１１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４６、実測値２４６．２。
ステップ１１：化合物１１－１２の合成
化合物１１－１１（１ｇ）を塩酸溶液（６Ｍ、６．７９ｍＬ）に分散させ、系を０℃に降温した。０℃で亜硝酸ナトリウム（４２１．９７ｍｇ）の水（６ｍＬ）溶液をゆっくりと滴加した。反応液を０～２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１１－１２を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５７、実測値２５７．２。
化合物１１－１１（１ｇ）を塩酸溶液（６Ｍ、６．７９ｍＬ）に分散させ、系を０℃に降温した。０℃で亜硝酸ナトリウム（４２１．９７ｍｇ）の水（６ｍＬ）溶液をゆっくりと滴加した。反応液を０～２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１１－１２を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５７、実測値２５７．２。
ステップ１２：化合物１１－１３の合成
化合物１１－１２（７４５．００ｍｇ）をギ酸溶液（１００ｍＬ、純度７５％）に溶解し、ニッケル・アルミニウム合金（１．２５ｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を濾過して、濾液を回収し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１１－１３を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８８、実測値２８８．１。
化合物１１－１２（７４５．００ｍｇ）をギ酸溶液（１００ｍＬ、純度７５％）に溶解し、ニッケル・アルミニウム合金（１．２５ｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を濾過して、濾液を回収し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１１－１３を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８８、実測値２８８．１。
ステップ１３：化合物１１－１４の合成
化合物１１－１３（８３５ｍｇ）を６０ｍＬのエタノールに溶解し、撹拌しながら水酸化ナトリウム（１Ｍ、１４．５３ｍＬ）の水溶液を加えた。反応液を１５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷浴で冷却し、２Ｎの塩酸溶液を加えてｐＨを６～７に調整し、メタノールの大半を減圧下で除去して、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１１－１４を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６０、実測値２５９．９。
化合物１１－１３（８３５ｍｇ）を６０ｍＬのエタノールに溶解し、撹拌しながら水酸化ナトリウム（１Ｍ、１４．５３ｍＬ）の水溶液を加えた。反応液を１５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷浴で冷却し、２Ｎの塩酸溶液を加えてｐＨを６～７に調整し、メタノールの大半を減圧下で除去して、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１１－１４を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６０、実測値２５９．９。
ステップ１４：化合物１１－１５の合成
化合物１１－１４（４５０ｍｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８７８．１７ｍｇ）及びメタンスルホニルクロリド（４０９．００ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で３０分間撹拌した。反応は２ポットを併設した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）で分離精製して、化合物１１－１５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３８、実測値３３８．１。
化合物１１－１４（４５０ｍｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８７８．１７ｍｇ）及びメタンスルホニルクロリド（４０９．００ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で３０分間撹拌した。反応は２ポットを併設した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）で分離精製して、化合物１１－１５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３８、実測値３３８．１。
ステップ１５：化合物１１－１６の合成
化合物１－１３（１００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１１０．３１ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１４１．６９ｍｇ）及び化合物１１－１５（９５．９８ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出して、分液し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）で分離精製して、化合物１１－１６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９３、実測値５９３．２。
化合物１－１３（１００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１１０．３１ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１４１．６９ｍｇ）及び化合物１１－１５（９５．９８ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出して、分液し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）で分離精製して、化合物１１－１６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９３、実測値５９３．２。
ステップ１６：化合物１１－１７の合成
化合物１１－１６（１０７ｍｇ）及び化合物１－１５（６０．３８ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（１９１．３０ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で４０時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（１９１．３０ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（５９５．０９ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、５０ｍＬの水を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）で分離精製して、化合物１１－１７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９１１、実測値９１１．５。
化合物１１－１６（１０７ｍｇ）及び化合物１－１５（６０．３８ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（１９１．３０ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で４０時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（１９１．３０ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（５９５．０９ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、５０ｍＬの水を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）で分離精製して、化合物１１－１７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９１１、実測値９１１．５。
ステップ１７：化合物１１の合成
化合物１１－１７（１１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（９７．３０ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、静置し、上澄み液を捨て、固体を１０ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄し、５ｍＬのアセトニトリルを加えて２５℃で３０分間撹拌した。濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮乾固して、化合物１１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０～７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０８～７．０３（ｍ，４Ｈ），７．００～６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２０～４．１５（ｍ，２Ｈ），２．９８～２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８２～２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９３～１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６８～１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４０～１．２５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７９７．０、実測値７９７．７。
化合物１１－１７（１１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（９７．３０ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、静置し、上澄み液を捨て、固体を１０ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄し、５ｍＬのアセトニトリルを加えて２５℃で３０分間撹拌した。濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮乾固して、化合物１１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０～７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０８～７．０３（ｍ，４Ｈ），７．００～６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２０～４．１５（ｍ，２Ｈ），２．９８～２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８２～２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９３～１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６８～１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４０～１．２５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７９７．０、実測値７９７．７。
（実施例１２）
合成経路：
ステップ１：化合物１２－２の合成
化合物１２－１（１０ｇ）をｔ－ブタノール（６０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１１．２３ｇ）を加え、反応液を加熱して還流させた。ジフェニルホスホリルアジド（１５．２８ｇ）をゆっくりと滴加し、反応液を９０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮乾固し、５００ｍＬの酢酸エチルを加えて溶解し、５００ｍＬの２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を加えて洗浄した。分液し、有機相を減圧下で濃縮乾固して、６００ｍＬの石油エーテル／酢酸エチル（ｖ：ｖ＝５：１）混合溶剤を加えて室温でパルプ化した。濾過して、濾液を回収し、減圧下で濃縮乾固して化合物１２－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１００］＋１５２、実測値１５１．８、
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－５６］＋１９６、実測値１９５．９。
化合物１２－１（１０ｇ）をｔ－ブタノール（６０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１１．２３ｇ）を加え、反応液を加熱して還流させた。ジフェニルホスホリルアジド（１５．２８ｇ）をゆっくりと滴加し、反応液を９０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮乾固し、５００ｍＬの酢酸エチルを加えて溶解し、５００ｍＬの２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を加えて洗浄した。分液し、有機相を減圧下で濃縮乾固して、６００ｍＬの石油エーテル／酢酸エチル（ｖ：ｖ＝５：１）混合溶剤を加えて室温でパルプ化した。濾過して、濾液を回収し、減圧下で濃縮乾固して化合物１２－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１００］＋１５２、実測値１５１．８、
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－５６］＋１９６、実測値１９５．９。
ステップ２：化合物１２－３の合成
化合物１２－２（５．４０ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、次にヨウ化ナトリウム（６．４５ｇ）及び［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１３．８６ｇ）を加えた。空気雰囲気において、反応液を５０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）で反応をクエンチして、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）で分離精製して、化合物１２－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１００］＋２７８、実測値２７８。
化合物１２－２（５．４０ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、次にヨウ化ナトリウム（６．４５ｇ）及び［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１３．８６ｇ）を加えた。空気雰囲気において、反応液を５０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）で反応をクエンチして、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）で分離精製して、化合物１２－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１００］＋２７８、実測値２７８。
ステップ３：化合物１２－４の合成
酢酸（２００ｍＬ）を反応フラスコに入れ、－７８℃で、濃硝酸（３．８６ｇ、含有量６５％）をゆっくりと加えた。次に、化合物１２－３（１０．０ｇ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解して、－７８℃で反応フラスコにゆっくりと滴加し、滴加完了後、反応液を０℃に昇温して撹拌しながら１時間反応させた。反応液を撹拌中の氷水（３Ｌ）にゆっくりと注ぎ、３０分間撹拌した。次に、濾過して、濾過ケーキを水（５００ｍＬ）で３回洗浄し、固体を酢酸エチル（６００ｍＬ）で溶解して、水（５００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、５０℃で溶解した後、室温に降温して、固体が析出し、次に、さらに反応フラスコに石油エーテル（２００ｍＬ）を加え、パルプ化して３０分間撹拌し、濾過し、固体を回収して、化合物１２－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４８～４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３７～４．３４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
酢酸（２００ｍＬ）を反応フラスコに入れ、－７８℃で、濃硝酸（３．８６ｇ、含有量６５％）をゆっくりと加えた。次に、化合物１２－３（１０．０ｇ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解して、－７８℃で反応フラスコにゆっくりと滴加し、滴加完了後、反応液を０℃に昇温して撹拌しながら１時間反応させた。反応液を撹拌中の氷水（３Ｌ）にゆっくりと注ぎ、３０分間撹拌した。次に、濾過して、濾過ケーキを水（５００ｍＬ）で３回洗浄し、固体を酢酸エチル（６００ｍＬ）で溶解して、水（５００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、５０℃で溶解した後、室温に降温して、固体が析出し、次に、さらに反応フラスコに石油エーテル（２００ｍＬ）を加え、パルプ化して３０分間撹拌し、濾過し、固体を回収して、化合物１２－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４８～４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３７～４．３４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４：化合物１２－５の合成
化合物１２－４（６．００ｇ）をジメチルスルホキシド（９０ｍＬ）に溶解し、次に亜酸化銅（５０８ｍｇ）及び１－シアノエタナール（２．４５ｇ）を加えた。窒素雰囲気において、反応液を１３０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液に水（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて、濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出して、有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１２－５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），４．５０～４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４３～４．４１（ｍ，２Ｈ）。
化合物１２－４（６．００ｇ）をジメチルスルホキシド（９０ｍＬ）に溶解し、次に亜酸化銅（５０８ｍｇ）及び１－シアノエタナール（２．４５ｇ）を加えた。窒素雰囲気において、反応液を１３０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液に水（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて、濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出して、有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１２－５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），４．５０～４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４３～４．４１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５：化合物１２－６の合成
塩化銅（２．４３ｇ）とアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合物を６０℃に加熱し、亜硝酸ｔ－ブチル（２．３３ｇ）を一度に加え、数回に分けて化合物１２－５（２．００ｇ）を加えた。反応液を６０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、反応液に水（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物としての化合物を得て、酢酸エチル（２０ｍＬ）と石油エーテル（１０ｍＬ）で室温でパルプ化して５分間撹拌して、濾過し、濾過ケーキを回収して、化合物１２－６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（ｓ，１Ｈ），４．５５～４．５０（ｍ，４Ｈ）。
塩化銅（２．４３ｇ）とアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合物を６０℃に加熱し、亜硝酸ｔ－ブチル（２．３３ｇ）を一度に加え、数回に分けて化合物１２－５（２．００ｇ）を加えた。反応液を６０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、反応液に水（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物としての化合物を得て、酢酸エチル（２０ｍＬ）と石油エーテル（１０ｍＬ）で室温でパルプ化して５分間撹拌して、濾過し、濾過ケーキを回収して、化合物１２－６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（ｓ，１Ｈ），４．５５～４．５０（ｍ，４Ｈ）。
ステップ６：化合物１２－７の合成
化合物１２－６（１．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５１ｇ）及び３－アミノプロパノール（１．１２ｇ）を加え、反応液を６０℃に加熱して１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１２－７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８０、実測値２８０。
化合物１２－６（１．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５１ｇ）及び３－アミノプロパノール（１．１２ｇ）を加え、反応液を６０℃に加熱して１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１２－７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８０、実測値２８０。
ステップ７：化合物１２－８の合成
化合物１２－７（１．２５ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素の水湿潤品（１ｇ、純度１０％）を加え、反応液を水素（１５ｐｓｉ）雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄して、濾液を回収し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１２－８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：６．５６（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），３．７０～３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３２～３．２７（ｍ，２Ｈ），１．７８～１．７１（ｍ，２Ｈ）。
化合物１２－７（１．２５ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素の水湿潤品（１ｇ、純度１０％）を加え、反応液を水素（１５ｐｓｉ）雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄して、濾液を回収し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１２－８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：６．５６（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），３．７０～３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３２～３．２７（ｍ，２Ｈ），１．７８～１．７１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ８：化合物１２－９の合成
化合物１２－８（１．１ｇ）を塩酸水溶液（６Ｍ、２０ｍＬ）に溶解し、０℃で、亜硝酸ナトリウム（４５６．７４ｍｇ）の水（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴加した。反応液を１５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１２－９を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６１、実測値２６１。
化合物１２－８（１．１ｇ）を塩酸水溶液（６Ｍ、２０ｍＬ）に溶解し、０℃で、亜硝酸ナトリウム（４５６．７４ｍｇ）の水（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴加した。反応液を１５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物１２－９を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６１、実測値２６１。
ステップ９：化合物１２－１０の合成
化合物１２－９（７６０ｍｇ）をギ酸溶液（４０ｍＬ、純度７５％）に溶解し、ニッケル・アルミニウム合金（１．２５ｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１４時間撹拌した。さらにニッケル・アルミニウム合金（１．２５ｇ）を追加した。反応液を９０℃に加熱して２０時間撹拌した。反応液を濾過して、濾液を回収し、減圧下で濃縮乾固して、濃縮物にエタノール（１０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。反応液を１５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物１２－１０を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６４、実測値２６４。
化合物１２－９（７６０ｍｇ）をギ酸溶液（４０ｍＬ、純度７５％）に溶解し、ニッケル・アルミニウム合金（１．２５ｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１４時間撹拌した。さらにニッケル・アルミニウム合金（１．２５ｇ）を追加した。反応液を９０℃に加熱して２０時間撹拌した。反応液を濾過して、濾液を回収し、減圧下で濃縮乾固して、濃縮物にエタノール（１０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。反応液を１５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物１２－１０を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６４、実測値２６４。
ステップ１０：化合物１２－１１の合成
化合物１２－１０（５０ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９６．１０ｍｇ）及びメタンスルホニルクロリド（４３．５１ｍｇ）を加えた。反応液を１５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物１２－１１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４２、実測値３４２。
化合物１２－１０（５０ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９６．１０ｍｇ）及びメタンスルホニルクロリド（４３．５１ｍｇ）を加えた。反応液を１５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物１２－１１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４２、実測値３４２。
ステップ１１：化合物１２－１２の合成
化合物１２－１１（５２ｍｇ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５９．０７ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１２６．４４ｍｇ）及び化合物１－１３（５３．５５ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物１２－１２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９７、実測値５９７。
化合物１２－１１（５２ｍｇ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５９．０７ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１２６．４４ｍｇ）及び化合物１－１３（５３．５５ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物１２－１２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９７、実測値５９７。
ステップ１２：化合物１２－１３の合成
化合物１－１５（５０ｍｇ、酢酸塩）及び化合物１２－１２（７４．８７ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（３２．７６ｍｇ）、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（１３４．３０ｍｇ）を加え、反応液を２０℃で１２時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（１３４．３０ｍｇ）を追加して、反応液を２０℃で引き続き５時間撹拌した。反応液に５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１２－１３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９１５、実測値９１５。
化合物１－１５（５０ｍｇ、酢酸塩）及び化合物１２－１２（７４．８７ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（３２．７６ｍｇ）、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（１３４．３０ｍｇ）を加え、反応液を２０℃で１２時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（１３４．３０ｍｇ）を追加して、反応液を２０℃で引き続き５時間撹拌した。反応液に５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１２－１３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９１５、実測値９１５。
ステップ１３：化合物１２のギ酸塩の合成
化合物１２－１３（９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（７９．２７ｍｇ）を加え、反応液を１５℃で１４時間撹拌した。反応終了後、静置し、上澄み液を捨て、固体を５ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物１２のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２８（ｓ，２Ｈ），８．１５～８．１０（ｍ，１Ｈ），７．４８～７．４４（ｍ，３Ｈ），７．０８～７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９９～６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９３～６．９０（ｍ，１Ｈ），６．４５～６．４０（ｍ，１Ｈ），５．０８～５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７１～４．６３（ｍ，３Ｈ），４．４２～４．３４（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．８１～２．６２（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９９～１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６９～１．６１（ｍ，３Ｈ），１．３９～１．２９（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８０１、実測値８０１。
化合物１２－１３（９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（７９．２７ｍｇ）を加え、反応液を１５℃で１４時間撹拌した。反応終了後、静置し、上澄み液を捨て、固体を５ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物１２のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２８（ｓ，２Ｈ），８．１５～８．１０（ｍ，１Ｈ），７．４８～７．４４（ｍ，３Ｈ），７．０８～７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９９～６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９３～６．９０（ｍ，１Ｈ），６．４５～６．４０（ｍ，１Ｈ），５．０８～５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７１～４．６３（ｍ，３Ｈ），４．４２～４．３４（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．８１～２．６２（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９９～１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６９～１．６１（ｍ，３Ｈ），１．３９～１．２９（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８０１、実測値８０１。
（実施例１３及び実施例１４）
合成経路：
ステップ１：化合物１３－１の合成
化合物５－２（２ｇ）及び化合物５－４（２．２４ｇ）を無水キシレン（３０ｍＬ）に溶解し、次に４－メチルアミノピリジン（１．９９ｇ）を加えた。反応液を１４０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）で分離精製して、化合物１３－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ＋２３］＋３９０、実測値３８９．８。
化合物５－２（２ｇ）及び化合物５－４（２．２４ｇ）を無水キシレン（３０ｍＬ）に溶解し、次に４－メチルアミノピリジン（１．９９ｇ）を加えた。反応液を１４０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）で分離精製して、化合物１３－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ＋２３］＋３９０、実測値３８９．８。
ステップ２：化合物１３－２の合成
化合物２－ブロモ－５－メチルチオフェン（２５０．６ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）に溶解し、－７８℃でｎ－ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、０．５７ｍＬ）をゆっくりと滴加し、次にこの温度で１時間撹拌した。化合物１３－１（０．４ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）に溶解し、－７８℃で、それを反応溶液に滴加して撹拌しながら１時間反応させた。
化合物２－ブロモ－５－メチルチオフェン（２５０．６ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）に溶解し、－７８℃でｎ－ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、０．５７ｍＬ）をゆっくりと滴加し、次にこの温度で１時間撹拌した。化合物１３－１（０．４ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）に溶解し、－７８℃で、それを反応溶液に滴加して撹拌しながら１時間反応させた。
０℃で、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して、化合物１３－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：６．６９～６．５９（ｍ，１Ｈ），６．５８～６．５７（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．３８～６．３３（ｍ，１Ｈ），６．０３～６．０２（ｍ，１Ｈ），４．２３～４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．５１～１．４９（ｍ，２Ｈ），１．１７～１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０４～０．９１（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ＋２３］＋４８８、実測値４８８．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：６．６９～６．５９（ｍ，１Ｈ），６．５８～６．５７（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．３８～６．３３（ｍ，１Ｈ），６．０３～６．０２（ｍ，１Ｈ），４．２３～４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．５１～１．４９（ｍ，２Ｈ），１．１７～１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０４～０．９１（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ＋２３］＋４８８、実測値４８８．２。
ステップ３：化合物１３－２ａ及び１３－２ｂの調製
化合物１３－２（５２０ｍｇ）をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物１３－２ａ及び化合物１３－２ｂを得た。
化合物１３－２（５２０ｍｇ）をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物１３－２ａ及び化合物１３－２ｂを得た。
ＳＦＣ分離方法：カラム（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ））、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：４０％～４０％エタノール（０．１％の水酸化アンモニウムを含む）、流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃。
化合物１３－２ａの保持時間：５．７５７分、ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４４８、実測値４４８．４。
化合物１３－２ｂの保持時間：６．４８４分、ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４４８、実測値４４８．３。
ステップ４：化合物１３－３の合成
化合物１３－２ａ（１３０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、次に塩酸水溶液（６９．８μＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら１８時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約８に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１３－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６６、実測値３６５．９。
化合物１３－２ａ（１３０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、次に塩酸水溶液（６９．８μＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら１８時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約８に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１３－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６６、実測値３６５．９。
ステップ５：化合物１３－４の合成
化合物１３－３（８５ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（７５．２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ）及びヨウ化カリウム（１５４ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物１３－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９３、実測値５９３．１。
化合物１３－３（８５ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（７５．２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ）及びヨウ化カリウム（１５４ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物１３－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９３、実測値５９３．１。
ステップ６：化合物１３－５の合成
化合物１３－４（８６ｍｇ）及び化合物１－１５（４８．５ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍｇ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（９２．２ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（９２．２ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（９２．２ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１３－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９１２、実測値９１１．６。
化合物１３－４（８６ｍｇ）及び化合物１－１５（４８．５ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍｇ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（９２．２ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（９２．２ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（９２．２ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１３－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９１２、実測値９１１．６。
ステップ７：化合物１３のトリフルオロ酢酸塩の合成
化合物１３－５（１２０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１２０ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００ｍｍ×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを２０％から５０％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離精製して、化合物１３のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５３～１０．４９（ｍ，２Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．２２～９．１６（ｍ，２Ｈ），８．１５～８．０８（ｍ，２Ｈ），７．４７～７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１６～７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７～７．０６（ｍ，１Ｈ），７．００～６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８３～６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６５～６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５５～６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．４３～５．４１（ｍ，１Ｈ），４．８１～４．７１（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．３８～３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１８～３．０８（ｍ，４Ｈ），２．７２～２．７０（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３２～２．２１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，４Ｈ），１．６８～１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８～１．４５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７９７、実測値７９７．２。
化合物１３－５（１２０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１２０ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００ｍｍ×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを２０％から５０％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離精製して、化合物１３のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５３～１０．４９（ｍ，２Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．２２～９．１６（ｍ，２Ｈ），８．１５～８．０８（ｍ，２Ｈ），７．４７～７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１６～７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７～７．０６（ｍ，１Ｈ），７．００～６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８３～６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６５～６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５５～６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．４３～５．４１（ｍ，１Ｈ），４．８１～４．７１（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．３８～３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１８～３．０８（ｍ，４Ｈ），２．７２～２．７０（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３２～２．２１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，４Ｈ），１．６８～１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８～１．４５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７９７、実測値７９７．２。
化合物１４のトリフルオロ酢酸塩の合成は、化合物１３のトリフルオロ酢酸塩の合成経路を参照し、化合物１３－２ｂを原料として、４つのステップの反応で調製し、具体的にはステップ８～１１を参照する。
ステップ８：化合物１４－１の合成
化合物１３－２ｂ（１４０ｍｇ、３００．７μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、次に塩酸水溶液（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら１８時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約８に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１４－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６６、実測値３６５．９。
化合物１３－２ｂ（１４０ｍｇ、３００．７μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、次に塩酸水溶液（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら１８時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約８に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１４－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６６、実測値３６５．９。
ステップ９：化合物１４－２の合成
化合物１４－１（５２．５ｍｇ、１４３．６μｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（４６．４ｍｇ、１４３．６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７４．２ｍｇ、５７４．５μｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（９５．３ｍｇ、５７４．５μｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物１４－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９３、実測値５９３。
化合物１４－１（５２．５ｍｇ、１４３．６μｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（４６．４ｍｇ、１４３．６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７４．２ｍｇ、５７４．５μｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（９５．３ｍｇ、５７４．５μｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物１４－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９３、実測値５９３。
ステップ１０：化合物１４－３の合成
化合物１４－２（９０ｍｇ、１５１．８μｍｏｌ）及び化合物１－１５（５０ｍｇ、１４９μｍｏｌ、酢酸塩）を無水メタノール（３ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７８．４ｍｇ、６０７μｍｏｌ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（９６．５ｍｇ、４５５．５μｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（９６．５ｍｇ、４５５．５μｍｏｌ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（９６．５ｍｇ、４５５．５μｍｏｌ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１４－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９１２、実測値９１１．４。
化合物１４－２（９０ｍｇ、１５１．８μｍｏｌ）及び化合物１－１５（５０ｍｇ、１４９μｍｏｌ、酢酸塩）を無水メタノール（３ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７８．４ｍｇ、６０７μｍｏｌ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（９６．５ｍｇ、４５５．５μｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（９６．５ｍｇ、４５５．５μｍｏｌ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（９６．５ｍｇ、４５５．５μｍｏｌ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１４－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９１２、実測値９１１．４。
ステップ１１：化合物１４のトリフルオロ酢酸塩の合成
化合物１４－３（７５ｍｇ、６１．７μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５６ｍｇ、３４８μｍｏｌ）を反応液に加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００ｍｍ×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを２２％から５２％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離精製して化合物１４のトリフルオロ酢酸塩を得た。
化合物１４－３（７５ｍｇ、６１．７μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５６ｍｇ、３４８μｍｏｌ）を反応液に加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００ｍｍ×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを２２％から５２％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離精製して化合物１４のトリフルオロ酢酸塩を得た。
化合物１４のトリフルオロ酢酸塩：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５（ｓ，２Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ），８．１４～８．０８（ｍ，２Ｈ），７．４７～７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１６～７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７～７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９～６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６５～６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５６～６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．４２～５．４０（ｍ，１Ｈ），４．７９～４．７４（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．１９～３．０８（ｍ，４Ｈ），２．７２～２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），２．３３～２．２２（ｍ，６Ｈ），１．９９（ｓ，５Ｈ），１．６８～１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８～１．４５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７９７、実測値７９７．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５（ｓ，２Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ），８．１４～８．０８（ｍ，２Ｈ），７．４７～７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１６～７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７～７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９～６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６５～６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５６～６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．４２～５．４０（ｍ，１Ｈ），４．７９～４．７４（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．１９～３．０８（ｍ，４Ｈ），２．７２～２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），２．３３～２．２２（ｍ，６Ｈ），１．９９（ｓ，５Ｈ），１．６８～１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８～１．４５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７９７、実測値７９７．１。
（実施例１５及び実施例１６）
合成経路：
ステップ１：化合物１５－１の合成
化合物８－１（７２６ｍｇ）及び化合物５－４（５００ｍｇ）を無水トルエン（６ｍＬ）に溶解し、次に水素化ナトリウム（８７．２ｍｇ、純度６０％）を加えた。反応液を１２０℃で撹拌しながら４時間反応させた。反応液を０℃に降温し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して、化合物１５－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋５１４、実測値５１３．９。
化合物８－１（７２６ｍｇ）及び化合物５－４（５００ｍｇ）を無水トルエン（６ｍＬ）に溶解し、次に水素化ナトリウム（８７．２ｍｇ、純度６０％）を加えた。反応液を１２０℃で撹拌しながら４時間反応させた。反応液を０℃に降温し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して、化合物１５－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋５１４、実測値５１３．９。
ステップ２：化合物１５－１ａ及び１５－１ｂの調製
化合物１５－１（２４３ｍｇ）をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物１５－１ａ及び化合物１５－１ｂを得た。
化合物１５－１（２４３ｍｇ）をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物１５－１ａ及び化合物１５－１ｂを得た。
ＳＦＣ分離方法：カラム（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ））、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：５５％～５５％エタノール（０．１％の水酸化アンモニウムを含む）、流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃。
化合物１５－１ａの保持時間：０．６８８分、ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋５１４、実測値５１３．９。
化合物１５－１ｂの保持時間：１．３４５分、ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋５１４、実測値５１３．８。
ステップ３：化合物１５－２の調製
化合物１５－１ａ（１２０ｍｇ）を無水ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、次に塩酸ジオキサン溶液（４ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら４時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約８に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１５－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３０、実測値４２９．８。
化合物１５－１ａ（１２０ｍｇ）を無水ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、次に塩酸ジオキサン溶液（４ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら４時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約８に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１５－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３０、実測値４２９．８。
ステップ４：化合物１５－３の調製
化合物１５－２（７９ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（５９．３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９４．８ｍｇ）及びヨウ化カリウム（１２１ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物１５－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６５７和６５９、実測値６５９。
化合物１５－２（７９ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（５９．３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９４．８ｍｇ）及びヨウ化カリウム（１２１ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物１５－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６５７和６５９、実測値６５９。
ステップ５：化合物１５－４の調製
化合物１５－３（４６ｍｇ）及び化合物１－１５（２３．４ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（３ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７．１ｍｇ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（４４．４ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（４４．４ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（４４．４ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１５－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－４２］＋９３３、実測値９３３．４。
化合物１５－３（４６ｍｇ）及び化合物１－１５（２３．４ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（３ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７．１ｍｇ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（４４．４ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（４４．４ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（４４．４ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物１５－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－４２］＋９３３、実測値９３３．４。
ステップ６：化合物１５のトリフルオロ酢酸塩の調製
化合物１５－４（１０２ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１００ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００ｍｍ×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを２５％から５５％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離して化合物１５のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５０（ｓ，２Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，２Ｈ），８．１５～８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５２～７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１７～７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０～７．０８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．９４～６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５５～６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．４３～５．４１（ｍ，１Ｈ），４．７９～４．７７（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，４Ｈ），３．１９～３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７２～２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５～２．２１（ｍ，３Ｈ），２．０１～１．９９（ｍ，４Ｈ），１．６５～１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４９～１．４６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８６１、実測値８６１．２。
化合物１５－４（１０２ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１００ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００ｍｍ×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを２５％から５５％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離して化合物１５のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５０（ｓ，２Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，２Ｈ），８．１５～８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５２～７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１７～７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０～７．０８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．９４～６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５５～６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．４３～５．４１（ｍ，１Ｈ），４．７９～４．７７（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，４Ｈ），３．１９～３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７２～２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５～２．２１（ｍ，３Ｈ），２．０１～１．９９（ｍ，４Ｈ），１．６５～１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４９～１．４６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８６１、実測値８６１．２。
化合物１６のトリフルオロ酢酸塩の合成は、化合物１５のトリフルオロ酢酸塩の合成経路を参照し、化合物１５－１ｂを原料として、４つのステップの反応で調製した。
化合物１６のトリフルオロ酢酸塩：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５４～１０．５０（ｍ，２Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．２１～９．１５（ｍ，２Ｈ），８．１５～８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５１～７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１６～７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８～７．０７（ｍ，１Ｈ），７．００～６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９３～６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５５～６．５２（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．４３～５．４０（ｍ，１Ｈ），４．７８～４．７７（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．３８～３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１８～３．０７（ｍ，４Ｈ），２．７１～２．６７（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．３２～２．２０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，４Ｈ），１．６８～１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５２～１．４６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８６１、実測値８６１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５４～１０．５０（ｍ，２Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．２１～９．１５（ｍ，２Ｈ），８．１５～８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５１～７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１６～７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８～７．０７（ｍ，１Ｈ），７．００～６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９３～６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５５～６．５２（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．４３～５．４０（ｍ，１Ｈ），４．７８～４．７７（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．３８～３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１８～３．０７（ｍ，４Ｈ），２．７１～２．６７（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．３２～２．２０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，４Ｈ），１．６８～１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５２～１．４６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８６１、実測値８６１。
（実施例１７及び実施例１８）
合成経路：
ステップ１：化合物１７－１の合成
化合物５－２（１．３ｇ）及び化合物２－１－１（１．００ｇ）を無水トルエン（４０ｍＬ）に溶解し、室温で、４－ジメチルアミノピリジン（８５９ｍｇ）を加え、次に反応液を１２０℃に昇温して撹拌しながら１４時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２５％）で分離精製して、化合物１７－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－５６］＋２９６、実測値２９５．９。
化合物５－２（１．３ｇ）及び化合物２－１－１（１．００ｇ）を無水トルエン（４０ｍＬ）に溶解し、室温で、４－ジメチルアミノピリジン（８５９ｍｇ）を加え、次に反応液を１２０℃に昇温して撹拌しながら１４時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２５％）で分離精製して、化合物１７－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－５６］＋２９６、実測値２９５．９。
ステップ２：化合物１７－２の合成
化合物２－ブロモ－５－フェニルチオフェン（２０４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、－６０℃でｎ－ブチルリチウム溶液（２．５Ｍのテトラヒドロフラン溶液、０．３４ｍＬ）をゆっくりと滴加した。反応液を－６０℃で撹拌しながら３０分間反応させた。化合物１７－１（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解して、－６０℃で反応液にゆっくりと滴加した。滴加が完了したら、－５０℃で、引き続き１時間撹拌した。反応液を０℃に昇温して、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出して、飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２５％）で分離精製して、化合物１７－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４９４、実測値４９４．４。
化合物２－ブロモ－５－フェニルチオフェン（２０４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、－６０℃でｎ－ブチルリチウム溶液（２．５Ｍのテトラヒドロフラン溶液、０．３４ｍＬ）をゆっくりと滴加した。反応液を－６０℃で撹拌しながら３０分間反応させた。化合物１７－１（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解して、－６０℃で反応液にゆっくりと滴加した。滴加が完了したら、－５０℃で、引き続き１時間撹拌した。反応液を０℃に昇温して、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出して、飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２５％）で分離精製して、化合物１７－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４９４、実測値４９４．４。
ステップ３：キラル分割で化合物１７－２ａ、１７－２ｂを得る
化合物１７－２をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物１７－２ａ及び化合物１７－２ｂを得た。
化合物１７－２をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物１７－２ａ及び化合物１７－２ｂを得た。
ＳＦＣ分離方法：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．１％の水酸化アンモニウムを含む）、流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃。
化合物１７－２ａの保持時間：０．８８９分、ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４９４、実測値４９４．４。
化合物１７－２ｂの保持時間：１．３０２分、ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４９４、実測値４９４．４。
ステップ４：化合物１７－３の合成
化合物１７－２ａ（２５０．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、次に塩酸水溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を室温で撹拌しながら１４時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約９に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物１７－３を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１２、実測値４１１．９。
化合物１７－２ａ（２５０．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、次に塩酸水溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を室温で撹拌しながら１４時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約９に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物１７－３を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１２、実測値４１１．９。
ステップ５：化合物１７－４の合成
化合物１７－３（１００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（７８．５ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１６１ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９４．２ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物１７－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６３９、実測値６３９．１。
化合物１７－３（１００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（７８．５ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１６１ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９４．２ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物１７－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６３９、実測値６３９．１。
ステップ６：化合物１７－５の合成
化合物１７－４（７７．７ｍｇ）及び化合物１－１５（４０．０ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６．２ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら５時間反応させた。４％の炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１７－５を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９５７、実測値９５７．２。
化合物１７－４（７７．７ｍｇ）及び化合物１－１５（４０．０ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６．２ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら５時間反応させた。４％の炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１７－５を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９５７、実測値９５７．２。
ステップ７：化合物１７のギ酸塩の合成
化合物１７－５（３５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２９．５ｍｇ）を反応液に加え、反応液を室温で１４時間撹拌した。反応終了後、上澄み液を捨て、底部で析出した固体を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物１７のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１５～８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１～７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０～７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０～７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３１～７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１３～７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６～７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０２～６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９０～６．８６（ｍ，１Ｈ），６．４２～６．３７（ｍ，１Ｈ），５．０８～５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９５～４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６７～４．６１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．９３～２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８２～２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３５～２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２９～２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１７～２．０７（ｍ，５Ｈ），１．８２～１．７８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８４３、実測値８４３．２。
化合物１７－５（３５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２９．５ｍｇ）を反応液に加え、反応液を室温で１４時間撹拌した。反応終了後、上澄み液を捨て、底部で析出した固体を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物１７のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１５～８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１～７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０～７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０～７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３１～７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１３～７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６～７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０２～６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９０～６．８６（ｍ，１Ｈ），６．４２～６．３７（ｍ，１Ｈ），５．０８～５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９５～４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６７～４．６１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．９３～２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８２～２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３５～２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２９～２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１７～２．０７（ｍ，５Ｈ），１．８２～１．７８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８４３、実測値８４３．２。
化合物１８のギ酸塩の合成は、化合物１７のギ酸塩の合成経路を参照し、化合物１７－２ｂを原料として、４つのステップの反応で調製した。
化合物１８のギ酸塩：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１５～８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６１～７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０～７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０～７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３１～７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３～７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７～７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０２～６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９１～６．８８（ｍ，１Ｈ），６．４４～６．３９（ｍ，１Ｈ），５．１３～５．０８（ｍ，１Ｈ），４．９８～４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６８～４．６１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．９５～２．７２（ｍ，６Ｈ），２．３９～２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２０～２．０７（ｍ，５Ｈ），１．８５～１．８０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８４３、実測値８４３．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１５～８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６１～７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０～７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０～７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３１～７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３～７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７～７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０２～６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９１～６．８８（ｍ，１Ｈ），６．４４～６．３９（ｍ，１Ｈ），５．１３～５．０８（ｍ，１Ｈ），４．９８～４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６８～４．６１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．９５～２．７２（ｍ，６Ｈ），２．３９～２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２０～２．０７（ｍ，５Ｈ），１．８５～１．８０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８４３、実測値８４３．２。
（実施例１９）
合成経路：
ステップ１：化合物１９－２の合成
化合物１９－１（５００ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１５８ｍｇ）を加えた。反応液を０℃で撹拌しながら３０分間反応させた。水（１５ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１９－２を得て、直接次のステップに用いる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．３７～４．２９（ｍ，１Ｈ），３．３６～３．２９（ｍ，４Ｈ），２．３２～２．２５７（ｍ，２Ｈ），１．７０～１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５５～１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
化合物１９－１（５００ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１５８ｍｇ）を加えた。反応液を０℃で撹拌しながら３０分間反応させた。水（１５ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１９－２を得て、直接次のステップに用いる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．３７～４．２９（ｍ，１Ｈ），３．３６～３．２９（ｍ，４Ｈ），２．３２～２．２５７（ｍ，２Ｈ），１．７０～１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５５～１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：化合物１９－３の合成
化合物７－２（３００．０ｍｇ）及び化合物１９－２（２２４ｍｇ）を無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で、数回に分けて水素化ナトリウム（１８．５ｍｇ、純度６０％）を加え、次に反応液を１２０℃に昇温して撹拌しながら２時間反応させた。反応は３ポット併設し、反応終了後、反応液を室温に降温して、氷浴で、反応液を撹拌中の飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）にゆっくりと加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２５％）で分離精製して、化合物１９－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８－５６］＋４５８、実測値４５７．８。
化合物７－２（３００．０ｍｇ）及び化合物１９－２（２２４ｍｇ）を無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で、数回に分けて水素化ナトリウム（１８．５ｍｇ、純度６０％）を加え、次に反応液を１２０℃に昇温して撹拌しながら２時間反応させた。反応は３ポット併設し、反応終了後、反応液を室温に降温して、氷浴で、反応液を撹拌中の飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）にゆっくりと加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２５％）で分離精製して、化合物１９－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８－５６］＋４５８、実測値４５７．８。
ステップ３：化合物１９－４の合成
化合物１９－３（３６０．０ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、次に塩酸／ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を室温で撹拌しながら２時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約９に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物１９－４を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３２、実測値４３１．９。
化合物１９－３（３６０．０ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、次に塩酸／ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を室温で撹拌しながら２時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約９に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物１９－４を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３２、実測値４３１．９。
ステップ４：化合物１９－５の合成
化合物１９－４（１２０．０ｍｇ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（９８．７ｍｇ）、ヨウ化カリウム（２３０ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０７．６ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物１９－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６５９、実測値６５９。
化合物１９－４（１２０．０ｍｇ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（９８．７ｍｇ）、ヨウ化カリウム（２３０ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０７．６ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物１９－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６５９、実測値６５９。
ステップ５：化合物１９－６の合成
化合物１９－５（８３．６ｍｇ）及び化合物１－１５（５０．０ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２．７ｍｇ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら５時間反応させた。４％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１９－６を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９７７、実測値９７７。
化合物１９－５（８３．６ｍｇ）及び化合物１－１５（５０．０ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２．７ｍｇ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら５時間反応させた。４％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１９－６を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９７７、実測値９７７。
ステップ６：化合物１９のギ酸塩の合成
化合物１９－６（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（８２．４ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１４時間撹拌した。反応終了後、上澄み液を捨て、底部で析出した固体を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物１９のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１９（ｓ，２Ｈ），８．１５～８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．０９～７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２～６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９７～６．８９（ｍ，３Ｈ），６．４５～６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１５～５．１１（ｍ，１Ｈ），５．０６～５．００（ｍ，１Ｈ），４．７１～４．６６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．３２～３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９７～２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８７～２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３０～２．１４（ｍ，１０Ｈ），２．０６～１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７６～１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４９～１．４１（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８６３、実測値８６３．１。
化合物１９－６（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（８２．４ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１４時間撹拌した。反応終了後、上澄み液を捨て、底部で析出した固体を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物１９のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１９（ｓ，２Ｈ），８．１５～８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．０９～７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２～６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９７～６．８９（ｍ，３Ｈ），６．４５～６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１５～５．１１（ｍ，１Ｈ），５．０６～５．００（ｍ，１Ｈ），４．７１～４．６６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．３２～３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９７～２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８７～２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３０～２．１４（ｍ，１０Ｈ），２．０６～１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７６～１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４９～１．４１（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８６３、実測値８６３．１。
（実施例２０及び実施例２１）
合成経路：
ステップ１：化合物２０－１の合成
化合物ベンゾチオフェン（１９８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、－６０℃でリチウムジイソプロピルアミド溶液（２．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、０．８ｍＬ）をゆっくりと滴加した。反応液を－６０℃で撹拌しながら３０分間反応させた。化合物１７－１（４００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解して、－６０℃で反応液にゆっくりと滴加した。滴加が完了したら、－５０℃で、引き続き１時間撹拌した。反応液を０℃に昇温して、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチして、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２５％）で分離精製して、化合物２０－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－５６］＋４３０、実測値４２９．８。
化合物ベンゾチオフェン（１９８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、－６０℃でリチウムジイソプロピルアミド溶液（２．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、０．８ｍＬ）をゆっくりと滴加した。反応液を－６０℃で撹拌しながら３０分間反応させた。化合物１７－１（４００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解して、－６０℃で反応液にゆっくりと滴加した。滴加が完了したら、－５０℃で、引き続き１時間撹拌した。反応液を０℃に昇温して、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチして、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２５％）で分離精製して、化合物２０－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－５６］＋４３０、実測値４２９．８。
ステップ２：化合物２０－１Ａ、２０－１Ｂの調製
化合物２０－１をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物２０－１Ａ及び化合物２０－１Ｂを得た。
化合物２０－１をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物２０－１Ａ及び化合物２０－１Ｂを得た。
ＳＦＣ分離方法：カラム（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ）、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．１％の水酸化アンモニウムを含む）、流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃。
化合物２０－１Ａの保持時間：５．６８０分、ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－５６］＋４３０、実測値４２９．８。
化合物２０－１Ｂの保持時間：６．７０５分、ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－５６］＋４３０、実測値４２９．８。
ステップ３：化合物２０－２の合成
化合物２０－１Ａ（２００．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、次に塩酸水溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を室温で撹拌しながら１４時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約９に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物２０－２を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８６、実測値３８５．９。
化合物２０－１Ａ（２００．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、次に塩酸水溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を室温で撹拌しながら１４時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約９に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物２０－２を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８６、実測値３８５．９。
ステップ４：化合物２０－３の合成
化合物２０－２（８３．９ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（１００ｍｇ）、ヨウ化カリウム（２１５ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物２０－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６１３、実測値６１３。
化合物２０－２（８３．９ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（１００ｍｇ）、ヨウ化カリウム（２１５ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物２０－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６１３、実測値６１３。
ステップ５：化合物２０－４の合成
化合物２０－３（１０２．５ｍｇ）及び化合物１－１５（６０．０ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９．３ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら５時間反応させた。４％の炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（８ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２０－４を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９３１、実測値９３１．３。
化合物２０－３（１０２．５ｍｇ）及び化合物１－１５（６０．０ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９．３ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら５時間反応させた。４％の炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（８ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２０－４を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９３１、実測値９３１．３。
ステップ７：化合物２０のギ酸塩の合成
化合物２０－４（１２５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１０８ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１４時間撹拌した。反応終了後、上澄み液を捨て、底部で析出した固体を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物２０のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２０（ｓ，２Ｈ），８．１６～８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９２～７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８４～７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５３～７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３５～７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８～７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１０～７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０４～６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９４～６．９０（ｍ，１Ｈ），６．４７～６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１７～５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９９～４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７０～４．６４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．３２～３．１１（ｍ，６Ｈ），２．９８～２．８３（ｍ，４Ｈ），２．４４～２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２２～２．０２（ｍ，５Ｈ），１．８７～１．８０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８１７、実測値８１７．２。
化合物２０－４（１２５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１０８ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１４時間撹拌した。反応終了後、上澄み液を捨て、底部で析出した固体を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物２０のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２０（ｓ，２Ｈ），８．１６～８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９２～７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８４～７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５３～７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３５～７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８～７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１０～７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０４～６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９４～６．９０（ｍ，１Ｈ），６．４７～６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１７～５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９９～４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７０～４．６４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．３２～３．１１（ｍ，６Ｈ），２．９８～２．８３（ｍ，４Ｈ），２．４４～２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２２～２．０２（ｍ，５Ｈ），１．８７～１．８０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８１７、実測値８１７．２。
化合物２１のギ酸塩の合成は、化合物２０のギ酸塩の合成経路を参照し、化合物２０－１Ｂを原料として、４つのステップの反応で調製した。
化合物２１のギ酸塩：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２０（ｓ，２Ｈ），８．１６～８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９１～７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８２～７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５２～７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８～７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１７～７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０～７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０４～６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９４～６．８９（ｍ，１Ｈ），６．４６～６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１７～５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９９～４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６８～４．６３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．３２～３．１１（ｍ，６Ｈ），２．９８～２．８３（ｍ，４Ｈ），２．４４～２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２２～２．０５（ｍ，５Ｈ），１．８７～１．８０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８１７、実測値８１７．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２０（ｓ，２Ｈ），８．１６～８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９１～７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８２～７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５２～７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８～７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１７～７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０～７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０４～６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９４～６．８９（ｍ，１Ｈ），６．４６～６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１７～５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９９～４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６８～４．６３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．３２～３．１１（ｍ，６Ｈ），２．９８～２．８３（ｍ，４Ｈ），２．４４～２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２２～２．０５（ｍ，５Ｈ），１．８７～１．８０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８１７、実測値８１７．２。
（実施例２２及び実施例２３）
合成経路：
ステップ１：化合物２２－１の合成
化合物２－ブロモ－５－フェニルチオフェン（２７３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、－６０℃でｎ－ブチルリチウム溶液（２．５Ｍのテトラヒドロフラン溶液、０．４９ｍＬ）をゆっくりと滴加した。反応液を－６０℃で撹拌しながら３０分間反応させた。化合物１３－１（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、－６０℃で反応液にゆっくりと滴加した。滴加が完了したら、－５０℃で、引き続き１時間撹拌した。反応液を０℃に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２５％）で分離精製して、化合物２２－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋５１０、実測値５１０．３。
化合物２－ブロモ－５－フェニルチオフェン（２７３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、－６０℃でｎ－ブチルリチウム溶液（２．５Ｍのテトラヒドロフラン溶液、０．４９ｍＬ）をゆっくりと滴加した。反応液を－６０℃で撹拌しながら３０分間反応させた。化合物１３－１（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、－６０℃で反応液にゆっくりと滴加した。滴加が完了したら、－５０℃で、引き続き１時間撹拌した。反応液を０℃に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２５％）で分離精製して、化合物２２－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋５１０、実測値５１０．３。
ステップ２：化合物２２－１ａ及び２２－１ｂの調製
化合物２２－１をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物２２－１ａ及び化合物２２－１ｂを得た。
化合物２２－１をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物２２－１ａ及び化合物２２－１ｂを得た。
ＳＦＣ分離方法：カラム（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ）、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．１％の水酸化アンモニウムを含む）、流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃。
化合物２２－１ａの保持時間：２．２９０分、ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋５１０、実測値５０９．９。
化合物２２－１ｂの保持時間：２．７２４分、ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋５１０、実測値５０９．９。
ステップ３：化合物２２－２の合成
化合物２２－１ａ（２６０．０ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、次に塩酸／ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を室温で撹拌しながら２時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約９に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物２２－２を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２８、実測値４２８。
化合物２２－１ａ（２６０．０ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、次に塩酸／ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を室温で撹拌しながら２時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約９に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物２２－２を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２８、実測値４２８。
ステップ４：化合物２２－３の合成
化合物２２－２（９９．２ｍｇ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（７５ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１９２ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８９．９ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物２２－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６５５、実測値６５５．１。
化合物２２－２（９９．２ｍｇ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（７５ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１９２ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８９．９ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物２２－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６５５、実測値６５５．１。
ステップ５：化合物２２－４の合成
化合物２２－３（８９．６ｍｇ）及び化合物１－１５（４５．０ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら５時間反応させた。４％の炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２２－４を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９７３、実測値９７３．２。
化合物２２－３（８９．６ｍｇ）及び化合物１－１５（４５．０ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら５時間反応させた。４％の炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２２－４を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９７３、実測値９７３．２。
ステップ６：化合物２２のギ酸塩の合成
化合物２２－４（８５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（７０．４ｍｇ）を反応液に加え、反応液を室温で１４時間撹拌した。反応終了後、上澄み液を捨て、底部で析出した固体を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物２２のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１９（ｓ，２Ｈ），８．１５～８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６２～７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５１～７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１～７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１４～７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８～７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０１～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３～６．８９（ｍ，１Ｈ），６．４４～６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１５～５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７０～４．６６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３２～３．２５（ｍ，３Ｈ），２．９８～２．７５（ｍ，５Ｈ），２．２１～２．１１（ｍ，６Ｈ），２．０１～１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７０～１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４１～１．３０（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８５９、実測値８５９．２。
化合物２２－４（８５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（７０．４ｍｇ）を反応液に加え、反応液を室温で１４時間撹拌した。反応終了後、上澄み液を捨て、底部で析出した固体を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物２２のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１９（ｓ，２Ｈ），８．１５～８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６２～７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５１～７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１～７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１４～７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８～７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０１～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３～６．８９（ｍ，１Ｈ），６．４４～６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１５～５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７０～４．６６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３２～３．２５（ｍ，３Ｈ），２．９８～２．７５（ｍ，５Ｈ），２．２１～２．１１（ｍ，６Ｈ），２．０１～１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７０～１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４１～１．３０（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８５９、実測値８５９．２。
化合物２３のギ酸塩の合成は、化合物２２のギ酸塩の合成経路を参照し、化合物２２－１ｂを原料として、４つのステップの反応で調製した。
化合物２３のギ酸塩：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１９（ｓ，２Ｈ），８．１５～８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２～７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５１～７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１～７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１４～７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０９～７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０１～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３～６．８９（ｍ，１Ｈ），６．４５～６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１６～５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７１～４．６６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３２～３．２５（ｍ，３Ｈ），２．９８～２．７７（ｍ，５Ｈ），２．２１～２．１１（ｍ，６Ｈ），２．０２～１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７０～１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３９～１．２９（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８５９、実測値８５９．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１９（ｓ，２Ｈ），８．１５～８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２～７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５１～７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１～７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１４～７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０９～７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０１～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３～６．８９（ｍ，１Ｈ），６．４５～６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１６～５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７１～４．６６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３２～３．２５（ｍ，３Ｈ），２．９８～２．７７（ｍ，５Ｈ），２．２１～２．１１（ｍ，６Ｈ），２．０２～１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７０～１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３９～１．２９（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８５９、実測値８５９．２。
（実施例２４及び実施例２５）
合成経路：
ステップ１：化合物２４－２の合成
化合物２－１－２（２００．０ｍｇ）及び化合物２４－１（２０２ｍｇ）を無水トルエン（５ｍＬ）に溶解し、室温で、数回に分けて水素化ナトリウム（１５．７ｍｇ、純度６０％）を加え、次に反応液を１２０℃に昇温して撹拌しながら２時間反応させた。反応は３ポット併設し、反応終了後、反応液を室温に降温して、氷浴で、反応液を撹拌中の飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）にゆっくりと加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２５％）で分離精製して、化合物２４－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８－５６］＋４０６、実測値４０５．８。
化合物２－１－２（２００．０ｍｇ）及び化合物２４－１（２０２ｍｇ）を無水トルエン（５ｍＬ）に溶解し、室温で、数回に分けて水素化ナトリウム（１５．７ｍｇ、純度６０％）を加え、次に反応液を１２０℃に昇温して撹拌しながら２時間反応させた。反応は３ポット併設し、反応終了後、反応液を室温に降温して、氷浴で、反応液を撹拌中の飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）にゆっくりと加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２５％）で分離精製して、化合物２４－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８－５６］＋４０６、実測値４０５．８。
ステップ２：化合物２４－２Ａ、２４－２Ｂの調製
化合物２４－２をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物２４－２Ａ及び化合物２４－２Ｂを得た。
化合物２４－２をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物２４－２Ａ及び化合物２４－２Ｂを得た。
ＳＦＣ分離方法：カラム（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ）、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．１％の水酸化アンモニウムを含む）、流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃。
化合物２４－２Ａの保持時間：３．８４３分、ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８－５６］＋４０６、実測値４０５．８。
化合物２４－２Ｂの保持時間：４．４２５分、ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８－５６］＋４０６、実測値４０５．８。
ステップ３：化合物２４－３の合成
化合物２４－２Ａ（２４０．０ｍｇ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、次に塩酸／ジオキサン溶液（６ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を室温で撹拌しながら２時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約９に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物２４－３を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８０、実測値３８０。
化合物２４－２Ａ（２４０．０ｍｇ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、次に塩酸／ジオキサン溶液（６ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を室温で撹拌しながら２時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約９に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物２４－３を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８０、実測値３８０。
ステップ４：化合物２４－４の合成
化合物２４－３（６０．０ｍｇ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（５９．８５ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１５４ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７１．９４ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物２４－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６０７、実測値６０７。
化合物２４－３（６０．０ｍｇ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（５９．８５ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１５４ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７１．９４ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物２４－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６０７、実測値６０７。
ステップ５：化合物２４－５の合成
化合物２４－４（８９．５ｍｇ）及び化合物１－１５（６０．０ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（６ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９．３ｍｇ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら５時間反応させた。４％の炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２４－５を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９２５、実測値９２５。
化合物２４－４（８９．５ｍｇ）及び化合物１－１５（６０．０ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（６ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９．３ｍｇ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら５時間反応させた。４％の炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２４－５を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９２５、実測値９２５。
ステップ６：化合物２４のギ酸塩の合成
化合物２４－５（１２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１０４．５ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１４時間撹拌した。反応終了後、上澄み液を捨て、底部で析出した固体を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物２４のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２３（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５３～７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１２～６．９０（ｍ，６Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４～５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２６～５．２０（ｍ，１Ｈ），４．７５～４．６８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９７～３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７７～３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３５～３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０８～２．８５（ｍ，４Ｈ），２．４３～２．２９（ｍ，５Ｈ），２．２４～１．９１（ｍ，６Ｈ），１．８０～１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５３～１．３０（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８１１、実測値８１１。
化合物２４－５（１２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１０４．５ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１４時間撹拌した。反応終了後、上澄み液を捨て、底部で析出した固体を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物２４のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２３（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５３～７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１２～６．９０（ｍ，６Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４～５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２６～５．２０（ｍ，１Ｈ），４．７５～４．６８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９７～３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７７～３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３５～３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０８～２．８５（ｍ，４Ｈ），２．４３～２．２９（ｍ，５Ｈ），２．２４～１．９１（ｍ，６Ｈ），１．８０～１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５３～１．３０（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８１１、実測値８１１。
化合物２５のギ酸塩の合成は、化合物２４のギ酸塩の合成経路を参照し、化合物２４－２Ｂを原料として、４つのステップの反応で調製した。
化合物２５のギ酸塩：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１８（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５１～７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１１～６．９０（ｍ，６Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３～５．２８（ｍ，１Ｈ），５．１９～５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７４～４．６６（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．９３～３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７６～３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３５～３．２６（ｍ，２Ｈ），３．００～２．８３（ｍ，４Ｈ），２．３８～２．２６（ｍ，５Ｈ），２．２１～１．９４（ｍ，６Ｈ），１．７７～１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５０～１．２８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８１１、実測値８１１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１８（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５１～７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１１～６．９０（ｍ，６Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３～５．２８（ｍ，１Ｈ），５．１９～５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７４～４．６６（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．９３～３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７６～３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３５～３．２６（ｍ，２Ｈ），３．００～２．８３（ｍ，４Ｈ），２．３８～２．２６（ｍ，５Ｈ），２．２１～１．９４（ｍ，６Ｈ），１．７７～１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５０～１．２８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８１１、実測値８１１。
（実施例２６及び実施例２７）
合成経路：
ステップ１：化合物２６－１の合成
化合物５－２（３ｇ）及び化合物３－１－１（２．９８ｇ）を無水トルエン（３０ｍＬ）に溶解し、次に４－メチルアミノピリジン（２．６２ｇ）を加えた。反応液を１２０℃で撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して、化合物２６－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．１１～８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８９～７．８３（ｍ，１Ｈ），７．２３～７．２０（ｍ，１Ｈ），５．２３～５．１７（ｍ，１Ｈ），３．８３～３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３３～３．２６（ｍ，２Ｈ），２．０２～１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４～１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
化合物５－２（３ｇ）及び化合物３－１－１（２．９８ｇ）を無水トルエン（３０ｍＬ）に溶解し、次に４－メチルアミノピリジン（２．６２ｇ）を加えた。反応液を１２０℃で撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して、化合物２６－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．１１～８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８９～７．８３（ｍ，１Ｈ），７．２３～７．２０（ｍ，１Ｈ），５．２３～５．１７（ｍ，１Ｈ），３．８３～３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３３～３．２６（ｍ，２Ｈ），２．０２～１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４～１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：化合物２６－２の合成
化合物２－ブロモ－５－フェニルチオフェン（９８６ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、－７８℃でｎ－ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、１．６５ｍＬ）をゆっくりと滴加し、次にこの温度で３０分間撹拌した。化合物２６－１（１ｇ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、－５０℃で、それを反応溶液に滴加して撹拌しながら１時間反応させた。－５０℃で、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、水（１０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～４：１）で分離精製して、化合物２６－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．５９～７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３９～７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３１～７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５～７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２３～７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７～７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２～６．９９（ｍ，１Ｈ），５．１９～５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．４９～３．３５（ｍ，４Ｈ），１．９１～１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７６～１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４８２、実測値４８１．９。
化合物２－ブロモ－５－フェニルチオフェン（９８６ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、－７８℃でｎ－ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、１．６５ｍＬ）をゆっくりと滴加し、次にこの温度で３０分間撹拌した。化合物２６－１（１ｇ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、－５０℃で、それを反応溶液に滴加して撹拌しながら１時間反応させた。－５０℃で、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、水（１０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～４：１）で分離精製して、化合物２６－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．５９～７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３９～７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３１～７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５～７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２３～７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７～７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２～６．９９（ｍ，１Ｈ），５．１９～５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．４９～３．３５（ｍ，４Ｈ），１．９１～１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７６～１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４８２、実測値４８１．９。
ステップ３：化合物２６－２ａ及び２６－２ｂの調製
化合物２６－２（５２０ｍｇ）をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物２６－２ａ及び化合物２６－２ｂを得た。
化合物２６－２（５２０ｍｇ）をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物２６－２ａ及び化合物２６－２ｂを得た。
ＳＦＣ分離方法：カラム（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ））、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：４０％～４０％エタノール（０．１％の水酸化アンモニウムを含む）、流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃。
化合物２６－２ａの保持時間：１．２４０分、ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８２、実測値４８１．９。
化合物２６－２ｂの保持時間：１．５０１分、ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８２、実測値４８１．９。
ステップ４：化合物２６－３の調製
化合物２６－２ａ（２１０ｍｇ）を無水ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、次に塩酸／ジオキサン溶液（５．７ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら３時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約８に調整して、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物２６－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４００、実測値４００。
化合物２６－２ａ（２１０ｍｇ）を無水ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、次に塩酸／ジオキサン溶液（５．７ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら３時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約８に調整して、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物２６－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４００、実測値４００。
ステップ５：化合物２６－４の調製
化合物２６－３（１６０ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（１２９．４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５５．２ｍｇ）及びヨウ化カリウム（２６４ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物２６－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６２７、実測値６２７．１。
化合物２６－３（１６０ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（１２９．４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５５．２ｍｇ）及びヨウ化カリウム（２６４ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物２６－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６２７、実測値６２７．１。
ステップ６：化合物２６－５の調製
化合物２６－４（２１０ｍｇ）及び化合物１－１５（１１２ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８２．１ｍｇ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物２６－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９４６、実測値９４６．３。
化合物２６－４（２１０ｍｇ）及び化合物１－１５（１１２ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８２．１ｍｇ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物２６－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９４６、実測値９４６．３。
ステップ７：化合物２６のトリフルオロ酢酸塩の調製
化合物２６－５（２４９ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（３００ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００ｍｍ×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを２４％から５４％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離して、化合物２６のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５４～１０．４９（ｍ，２Ｈ），１０．３０～１０．１７（ｍ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｍ，１Ｈ），８．１８～８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６２～７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１～７．３６（ｍ，５Ｈ），７．１６～７．１３（ｍ，３Ｈ），７．００～６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５４～６．５１（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．４７～５．４４（ｍ，１Ｈ），５．１５～４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．１１～３．０８（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．２３～２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ）１．８７～１．８１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８３１、実測値８３１。
化合物２６－５（２４９ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（３００ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００ｍｍ×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを２４％から５４％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離して、化合物２６のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５４～１０．４９（ｍ，２Ｈ），１０．３０～１０．１７（ｍ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｍ，１Ｈ），８．１８～８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６２～７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１～７．３６（ｍ，５Ｈ），７．１６～７．１３（ｍ，３Ｈ），７．００～６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５４～６．５１（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．４７～５．４４（ｍ，１Ｈ），５．１５～４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．１１～３．０８（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．２３～２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ）１．８７～１．８１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８３１、実測値８３１。
化合物２７のトリフルオロ酢酸塩の合成は、化合物２６のトリフルオロ酢酸塩の合成経路を参照し、化合物２６－２ｂを原料として、４つのステップの反応で調製した。
化合物２７のトリフルオロ酢酸塩：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５１（ｓ，２Ｈ），９．７５～９．６２（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｓ，２Ｈ），８．１４～８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６３～７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５０～７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３～７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３３～７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８～７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９９～６．９７（ｍ，２Ｈ），６．５６～６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．４２～５．４０（ｍ，１Ｈ），５．１６～４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１９～３．０８（ｍ，７Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．３３～２．２０（ｍ，３Ｈ），２．２５～２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８３１、実測値８３１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５１（ｓ，２Ｈ），９．７５～９．６２（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｓ，２Ｈ），８．１４～８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６３～７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５０～７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３～７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３３～７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８～７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９９～６．９７（ｍ，２Ｈ），６．５６～６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．４２～５．４０（ｍ，１Ｈ），５．１６～４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１９～３．０８（ｍ，７Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．３３～２．２０（ｍ，３Ｈ），２．２５～２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８３１、実測値８３１。
（実施例２８及び実施例２９）
合成経路：
ステップ１：化合物２８－１の合成
化合物１－２（３ｇ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、次にＮ－クロロスクシンイミド（２．８４ｇ）を加えた。次に反応液を６０℃に昇温して撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を室温に降温して、減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーで分離精製して、化合物２８－１及び化合物７－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋２７１、実測値２７０．２。
化合物１－２（３ｇ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、次にＮ－クロロスクシンイミド（２．８４ｇ）を加えた。次に反応液を６０℃に昇温して撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を室温に降温して、減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーで分離精製して、化合物２８－１及び化合物７－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋２７１、実測値２７０．２。
ステップ２：化合物２８－２の合成
化合物２８－１（６３０ｍｇ）及び化合物５－４（５００ｍｇ）を無水キシレン（６ｍＬ）に溶解し、次に水素化ナトリウム（８７．２ｍｇ、純度６０％）を加えた。反応液を１２０℃で撹拌しながら４時間反応させた。反応液を０℃に降温し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して、化合物２８－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４６８、実測値４６７．９。
化合物２８－１（６３０ｍｇ）及び化合物５－４（５００ｍｇ）を無水キシレン（６ｍＬ）に溶解し、次に水素化ナトリウム（８７．２ｍｇ、純度６０％）を加えた。反応液を１２０℃で撹拌しながら４時間反応させた。反応液を０℃に降温し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して、化合物２８－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４６８、実測値４６７．９。
ステップ３：化合物２８－２ａ及び２８－２ｂの調製
化合物２８－２（４５３ｍｇ）をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物２８－２ａ及び化合物２８－２ｂを得た。
化合物２８－２（４５３ｍｇ）をキラル液体クロマトグラフィーで分離精製して化合物２８－２ａ及び化合物２８－２ｂを得た。
ＳＦＣ分離方法：カラム（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０μｍ））、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：５０％～５０％エタノール（０．１％の水酸化アンモニウムを含む）、流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃。
化合物２８－２ａの保持時間：１．８０３分、ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４６８、実測値４６８。
化合物２８－２ｂの保持時間：１．３４５分、ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４６８、実測値４６７．９。
ステップ４：化合物２８－３の合成
化合物２８－２ａ（１３０ｍｇ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、次に塩酸ジオキサン溶液（４ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら４時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約８に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物２８－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８６、実測値３８５．８。
化合物２８－２ａ（１３０ｍｇ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、次に塩酸ジオキサン溶液（４ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら４時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約８に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物２８－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８６、実測値３８５．８。
ステップ５：化合物２８－４の合成
化合物２８－３（９０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（７５．４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２０．４ｍｇ）及びヨウ化カリウム（１５４．８ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物２８－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６１３、実測値６１３。
化合物２８－３（９０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（７５．４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２０．４ｍｇ）及びヨウ化カリウム（１５４．８ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１８時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物２８－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６１３、実測値６１３。
ステップ６：化合物２８－５の合成
化合物２８－４（１１０ｍｇ）及び化合物１－１５（６０ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（３ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍｇ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１１４．１ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１１４．１ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１１４．１ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物２８－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９３１、実測値９３１．４。
化合物２８－４（１１０ｍｇ）及び化合物１－１５（６０ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（３ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍｇ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１１４．１ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１１４．１ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１１４．１ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら２４時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物２８－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９３１、実測値９３１．４。
ステップ７：化合物２８のトリフルオロ酢酸塩の合成
化合物２８－５（１２０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１２０．４ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００ｍｍ×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを２２％から５２％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離して化合物２８のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５１（ｓ，２Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，２Ｈ），８．１４～８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５１～７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１７～７．０８（ｍ，２Ｈ），７．００～６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９３～６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５５～６．５２（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．４２～５．４０（ｍ，１Ｈ），４．７８～４．７７（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．３８～３．３６（ｍ，３Ｈ），３．１８～３．０９（ｍ，５Ｈ），２．７２～２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３３～２．２１（ｍ，５Ｈ），２．０７～１．９４（ｍ，４Ｈ），１．６８～１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４９～１．４６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８１７、実測値８１７．３。
化合物２８－５（１２０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１２０．４ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００ｍｍ×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを２２％から５２％にグラジエント溶離し、溶離時間は８分であった）で分離して化合物２８のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５１（ｓ，２Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，２Ｈ），８．１４～８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５１～７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１７～７．０８（ｍ，２Ｈ），７．００～６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９３～６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５５～６．５２（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．４２～５．４０（ｍ，１Ｈ），４．７８～４．７７（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．３８～３．３６（ｍ，３Ｈ），３．１８～３．０９（ｍ，５Ｈ），２．７２～２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３３～２．２１（ｍ，５Ｈ），２．０７～１．９４（ｍ，４Ｈ），１．６８～１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４９～１．４６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８１７、実測値８１７．３。
化合物２９のトリフルオロ酢酸塩の合成は、化合物２８のトリフルオロ酢酸塩の合成経路を参照し、化合物２８－２ｂを原料として、４つのステップの反応で調製した。
化合物２９のトリフルオロ酢酸塩：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５３～１０．５０（ｍ，２Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，２Ｈ），８．１５～８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５２～７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１７～７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０８～７．０７（ｍ，１Ｈ），７．００～６．９８（ｍ，３Ｈ），６．９７～６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５５～６．５２（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．４３～５．４０（ｍ，１Ｈ），４．８１～４．７７（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．１９～３．０８（ｍ，６Ｈ），２．７２～２．７１（ｍ，３Ｈ），２．３３～２．２２（ｍ，５Ｈ），２．０１～１．９７（ｍ，５Ｈ），１．６８～１．４４（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８１７、実測値８１７．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５３～１０．５０（ｍ，２Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，２Ｈ），８．１５～８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５２～７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１７～７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０８～７．０７（ｍ，１Ｈ），７．００～６．９８（ｍ，３Ｈ），６．９７～６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５５～６．５２（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．４３～５．４０（ｍ，１Ｈ），４．８１～４．７７（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．１９～３．０８（ｍ，６Ｈ），２．７２～２．７１（ｍ，３Ｈ），２．３３～２．２２（ｍ，５Ｈ），２．０１～１．９７（ｍ，５Ｈ），１．６８～１．４４（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８１７、実測値８１７．４。
（実施例３０）
合成経路：
ステップ１：化合物３０－１の合成
化合物３－２（１００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１１９．８８ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１２８．３１ｍｇ）及び化合物１－１２（９９．９８ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を３０ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出して、分液し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー用プレート（溶離剤：メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）で分離精製して、化合物３０－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５１、実測値５５１．２。
化合物３－２（１００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１１９．８８ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１２８．３１ｍｇ）及び化合物１－１２（９９．９８ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を３０ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出して、分液し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー用プレート（溶離剤：メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）で分離精製して、化合物３０－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５１、実測値５５１．２。
ステップ２：化合物３０－２の合成
化合物３０－１（７９ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、ヨードメタン（１０１．８１ｍｇ）を加え、反応液を４０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物としての化合物３０－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ－１２７＋Ｈ］＋５６５、実測値５６５．２。
化合物３０－１（７９ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、ヨードメタン（１０１．８１ｍｇ）を加え、反応液を４０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物としての化合物３０－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ－１２７＋Ｈ］＋５６５、実測値５６５．２。
ステップ３：化合物３０－３の合成
化合物３０－２（９９ｍｇ）及び化合物１－１５（４７．８１ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（１５１．４７ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。再びトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（１５１．４７ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で７２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固して、粗生成物としての化合物３０－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ－１２７＋Ｈ］＋８８３、実測値８８３．４。
化合物３０－２（９９ｍｇ）及び化合物１－１５（４７．８１ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（１５１．４７ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。再びトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（１５１．４７ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で７２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固して、粗生成物としての化合物３０－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ－１２７＋Ｈ］＋８８３、実測値８８３．４。
ステップ４：化合物３０－４の合成
化合物３０－３（１４４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２２９．５９ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸法：分取カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００ｍｍ×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを１５％から４５％にグラジエント溶離し、溶離時間は９分であった）で分離精製して化合物３０－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ－１１４＋Ｈ］＋７６９、実測値７６９．１。
化合物３０－３（１４４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２２９．５９ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、高速液体クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸法：分取カラム型式：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、長さ×内径：１００ｍｍ×４０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを１５％から４５％にグラジエント溶離し、溶離時間は９分であった）で分離精製して化合物３０－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ－１１４＋Ｈ］＋７６９、実測値７６９．１。
ステップ５：化合物３０の臭化水素酸塩の合成
化合物３０－４（１４．５ｍｇ）を水（１ｍＬ）に溶解し、臭化水素酸水溶液（１６．６１ｍｇ、純度４０％）を加えて、反応液を２５℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を直接凍結乾燥して化合物３０の臭化水素酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．５１（ｓ，２Ｈ），９．３９～９．０１（ｍ，２Ｈ），８．２０～８．００（ｍ，２Ｈ），７．８１～７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２０～７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０５～６．９５（ｍ，３Ｈ），６．５９～６．４８（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．５０～５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１５～５．００（ｍ，１Ｈ），４．９０～４．７５（ｍ，２Ｈ），４．４５～４．３０（ｍ，２Ｈ），３．４７～３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４１～３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３２～３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２２～３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１２～３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０６～３．００（ｍ，３Ｈ），２．４３～２．３１（ｍ，４Ｈ），２．２８～２．１６（ｍ，４Ｈ），２．０２～１．８８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ－７９＋Ｈ］＋７６９、実測値７６９．２。
化合物３０－４（１４．５ｍｇ）を水（１ｍＬ）に溶解し、臭化水素酸水溶液（１６．６１ｍｇ、純度４０％）を加えて、反応液を２５℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を直接凍結乾燥して化合物３０の臭化水素酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．５１（ｓ，２Ｈ），９．３９～９．０１（ｍ，２Ｈ），８．２０～８．００（ｍ，２Ｈ），７．８１～７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２０～７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０５～６．９５（ｍ，３Ｈ），６．５９～６．４８（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．５０～５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１５～５．００（ｍ，１Ｈ），４．９０～４．７５（ｍ，２Ｈ），４．４５～４．３０（ｍ，２Ｈ），３．４７～３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４１～３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３２～３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２２～３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１２～３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０６～３．００（ｍ，３Ｈ），２．４３～２．３１（ｍ，４Ｈ），２．２８～２．１６（ｍ，４Ｈ），２．０２～１．８８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ－７９＋Ｈ］＋７６９、実測値７６９．２。
（実施例３１）
合成経路：
ステップ１：化合物３１－２の合成
化合物３１－１（１．０７ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（２．５９ｇ）及び二炭酸ジ－ｔ－ブチル（２．１３ｇ）を加えた。反応液を２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。また、水相をジクロロメタン／イソプロパノール混合溶剤（２５ｍＬ×４、ｖ：ｖ＝３：１）で抽出して、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮し、２０ｍＬのトルエンを加えて、再び減圧下で濃縮乾固した。残留物を併せて化合物３１－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０～３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．２５～３．１５（ｍ，２Ｈ），１．９５～１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６５～１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５４～１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
化合物３１－１（１．０７ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（２．５９ｇ）及び二炭酸ジ－ｔ－ブチル（２．１３ｇ）を加えた。反応液を２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固した。また、水相をジクロロメタン／イソプロパノール混合溶剤（２５ｍＬ×４、ｖ：ｖ＝３：１）で抽出して、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮し、２０ｍＬのトルエンを加えて、再び減圧下で濃縮乾固した。残留物を併せて化合物３１－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９０～３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．２５～３．１５（ｍ，２Ｈ），１．９５～１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６５～１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５４～１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：化合物３１－３の合成
化合物３１－２（２５０ｍｇ）及び化合物２－１－２（２７４．９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（２１．６２ｍｇ、純度６０％）を加えた。反応液を１２０℃に加熱して２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、１００ｍＬの冷飽和塩化アンモニウム水溶液に注いでクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～４０％）で分離精製して、化合物３１－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ－１００＋Ｈ］＋３５４、実測値３５３．８。
化合物３１－２（２５０ｍｇ）及び化合物２－１－２（２７４．９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（２１．６２ｍｇ、純度６０％）を加えた。反応液を１２０℃に加熱して２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、１００ｍＬの冷飽和塩化アンモニウム水溶液に注いでクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～４０％）で分離精製して、化合物３１－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ－１００＋Ｈ］＋３５４、実測値３５３．８。
ステップ３：化合物３１－４の合成
化合物３１－３（２６０ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。塩化水素／ジオキサン溶液（４Ｍ、７．１７ｍＬ）を加えて、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを１１～１２に調整して、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物３１－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５４、実測値３５３．８。
化合物３１－３（２６０ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。塩化水素／ジオキサン溶液（４Ｍ、７．１７ｍＬ）を加えて、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを１１～１２に調整して、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物３１－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５４、実測値３５３．８。
ステップ４：化合物３１－５の合成
化合物３１－４（８５．４８ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（９３．７６ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１２０．４３ｍｇ）及び化合物１－１２（７７．９６ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出して、分液し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー用プレート（溶離剤：メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）で分離精製して、化合物３１－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５８１、実測値５８０．９。
化合物３１－４（８５．４８ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（９３．７６ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１２０．４３ｍｇ）及び化合物１－１２（７７．９６ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出して、分液し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー用プレート（溶離剤：メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）で分離精製して、化合物３１－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５８１、実測値５８０．９。
ステップ５：化合物３１－６の合成
化合物３１－５（８１ｍｇ）及び化合物１－１５（４６．６５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（１４７．８１ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）で分離精製して、化合物３１－６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８９９、実測値８９９．２。
化合物３１－５（８１ｍｇ）及び化合物１－１５（４６．６５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（１４７．８１ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）で分離精製して、化合物３１－６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８９９、実測値８９９．２。
ステップ６：化合物３１のギ酸塩の合成
化合物３１－６（６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５３．７８ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸法：分取カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離精製して、化合物３１のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９～３．９１（ｍ，６Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０～２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４１～２．２８（ｍ，４Ｈ），２．２１～２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０８～１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５１～１．３３（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７８５、実測値７８５．４。
化合物３１－６（６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５３．７８ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸法：分取カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離精製して、化合物３１のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９～３．９１（ｍ，６Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０～２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４１～２．２８（ｍ，４Ｈ），２．２１～２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０８～１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５１～１．３３（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７８５、実測値７８５．４。
（実施例３２）
合成経路：
ステップ１：化合物３２－１の合成
化合物２－ブロモ－５－メチルチオフェン（２．０ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、０℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム（１．３Ｍのテトラヒドロフラン溶液、９．６ｍＬ）をゆっくりと滴加した。反応液を２０℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応液を－７８℃に降温し、シュウ酸ジエチル（１．８２ｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解して、－７８℃で反応液にゆっくりと滴加した。滴加が完了したら、－７８℃で、引き続き１時間撹拌した。反応液を０℃に昇温して、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出して、飽和食塩水（５０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～１０％）で分離精製し、濃縮後にオイルポンプを用いて７０℃水浴で余分なシュウ酸ジエチルを留去して、化合物３２－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９７～７．９５（ｍ，１Ｈ），６．９０～６．８６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２－ブロモ－５－メチルチオフェン（２．０ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、０℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム（１．３Ｍのテトラヒドロフラン溶液、９．６ｍＬ）をゆっくりと滴加した。反応液を２０℃で撹拌しながら３時間反応させた。反応液を－７８℃に降温し、シュウ酸ジエチル（１．８２ｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解して、－７８℃で反応液にゆっくりと滴加した。滴加が完了したら、－７８℃で、引き続き１時間撹拌した。反応液を０℃に昇温して、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出して、飽和食塩水（５０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～１０％）で分離精製し、濃縮後にオイルポンプを用いて７０℃水浴で余分なシュウ酸ジエチルを留去して、化合物３２－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９７～７．９５（ｍ，１Ｈ），６．９０～６．８６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：化合物３２－２の合成
化合物３２－１（０．２ｇ）及び化合物５－４（４６２ｍｇ）をキシレン（５ｍＬ）に溶解し、室温で、４－ジメチルアミノピリジン（１８４ｍｇ）を加えて、次に、反応液を１４０℃に昇温して撹拌しながら１４時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２５％）で分離精製して、化合物３２－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４０４、実測値４０３．９。
化合物３２－１（０．２ｇ）及び化合物５－４（４６２ｍｇ）をキシレン（５ｍＬ）に溶解し、室温で、４－ジメチルアミノピリジン（１８４ｍｇ）を加えて、次に、反応液を１４０℃に昇温して撹拌しながら１４時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２５％）で分離精製して、化合物３２－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４０４、実測値４０３．９。
ステップ３：化合物３２－３の合成
化合物２－ブロモ－５－メチルチオフェン（１６９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、－６０℃でｎ－ブチルリチウム溶液（２．５Ｍのテトラヒドロフラン溶液、０．４１ｍＬ）をゆっくりと滴加した。反応液を－６０℃で撹拌しながら３０分間反応させた。化合物３２－２（２８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、－６０℃で反応液にゆっくりと滴加した。滴加が完了したら、－５０℃で、引き続き２時間撹拌した。反応液を０℃に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２５％）で分離精製して、化合物３２－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４６２、実測値４６２。
化合物２－ブロモ－５－メチルチオフェン（１６９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、－６０℃でｎ－ブチルリチウム溶液（２．５Ｍのテトラヒドロフラン溶液、０．４１ｍＬ）をゆっくりと滴加した。反応液を－６０℃で撹拌しながら３０分間反応させた。化合物３２－２（２８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、－６０℃で反応液にゆっくりと滴加した。滴加が完了したら、－５０℃で、引き続き２時間撹拌した。反応液を０℃に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で反応をクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２５％）で分離精製して、化合物３２－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－１８］＋４６２、実測値４６２。
ステップ４：化合物３２－４の合成
化合物３２－３（７０．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、次に塩酸水溶液（５ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を室温で撹拌しながら１４時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約９に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物３２－４を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８０、実測値３８０。
化合物３２－３（７０．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、次に塩酸水溶液（５ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を室温で撹拌しながら１４時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約９に調整して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物３２－４を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８０、実測値３８０。
ステップ５：化合物３２－５の合成
化合物３２－４（４５．８ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（３９ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１００ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６．７ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３２－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６０７、実測値６０７。
化合物３２－４（４５．８ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、室温で、化合物１－１２（３９ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１００ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６．７ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３２－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６０７、実測値６０７。
ステップ６：化合物３２－６の合成
化合物３２－５（３６．９ｍｇ）及び化合物１－１５（２４．０ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（６４．５ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１５．７ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（６４．５ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら５時間反応させた。４％の炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物３２－６を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９２５、実測値９２５。
化合物３２－５（３６．９ｍｇ）及び化合物１－１５（２４．０ｍｇ、酢酸塩）を無水メタノール（４ｍＬ）と無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（６４．５ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１５．７ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。次に、さらに反応液に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（６４．５ｍｇ）を追加して、引き続き撹拌しながら５時間反応させた。４％の炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチして、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物３２－６を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９２５、実測値９２５。
ステップ７：化合物３２のギ酸塩の合成
化合物３２－６（５２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（４５．３ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１４時間撹拌した。反応終了後、上澄み液を捨て、底部で析出した固体を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物３２のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１５～８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．０８～７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９２～６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８２～６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６４～６．６０（ｍ，２Ｈ），６．４３～６．３７（ｍ，１Ｈ），５．１０～５．０５（ｍ，１Ｈ），４．７２～４．６１（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．９５～２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８２～２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４２～２．３５（ｍ，９Ｈ），２．１８～２．１２（ｍ，５Ｈ），２．０１～１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９３～１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６８～１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８７～１．２９（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８１１、実測値８１１。
化合物３２－６（５２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（４５．３ｍｇ）を反応液に加えて、反応液を室温で１４時間撹拌した。反応終了後、上澄み液を捨て、底部で析出した固体を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物３２のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１５～８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．０８～７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９２～６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８２～６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６４～６．６０（ｍ，２Ｈ），６．４３～６．３７（ｍ，１Ｈ），５．１０～５．０５（ｍ，１Ｈ），４．７２～４．６１（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．９５～２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８２～２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４２～２．３５（ｍ，９Ｈ），２．１８～２．１２（ｍ，５Ｈ），２．０１～１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９３～１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６８～１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８７～１．２９（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８１１、実測値８１１。
（実施例３３）
合成経路：
ステップ１：化合物３３－２の合成
化合物３３－１（２．５０ｇ）を無水ｔ－ブタノール（５ｍＬ）に溶解し、室温で、トリエチルアミン（３．０５ｇ）を加え、次に反応液を９０℃に昇温した。さらにジフェニルホスホリルアジド（４．１４ｇ）を数回に分けて撹拌中の反応液に加えた。反応液を９０℃で、撹拌しながら１４時間反応させた。反応終了後、熱いうちに濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～１０％）で分離精製して、化合物３３－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８３～６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５９～６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４４～６．４２（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
化合物３３－１（２．５０ｇ）を無水ｔ－ブタノール（５ｍＬ）に溶解し、室温で、トリエチルアミン（３．０５ｇ）を加え、次に反応液を９０℃に昇温した。さらにジフェニルホスホリルアジド（４．１４ｇ）を数回に分けて撹拌中の反応液に加えた。反応液を９０℃で、撹拌しながら１４時間反応させた。反応終了後、熱いうちに濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～１０％）で分離精製して、化合物３３－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８３～６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５９～６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４４～６．４２（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：化合物３３－３の合成
化合物３３－２（２５０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、次にヨウ化ナトリウム（３１５ｍｇ）及び［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（６７９ｍｇ）を加えた。空気雰囲気において、反応液を５０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で反応をクエンチして、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～１０％）で分離精製して、化合物３３－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－５６］＋３０８、実測値３０７．８。
化合物３３－２（２５０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、次にヨウ化ナトリウム（３１５ｍｇ）及び［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（６７９ｍｇ）を加えた。空気雰囲気において、反応液を５０℃で撹拌しながら１４時間反応させた。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で反応をクエンチして、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～１０％）で分離精製して、化合物３３－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ－５６］＋３０８、実測値３０７．８。
ステップ３：化合物３３－４の合成
無水酢酸（８ｍＬ）を反応フラスコに入れ、－７８℃で、濃硝酸（２００ｍｇ、濃度６５％）をゆっくりと加えた。次に、化合物３３－３（５００ｍｇ）を無水酢酸（５ｍＬ）に溶解し、－７８℃で反応フラスコにゆっくりと滴加し、滴加完了後、反応液を０℃に昇温して撹拌しながら１時間反応させた。反応液をゆっくりと撹拌中の氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。次に濾過し、固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解して、水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～３０％）で分離精製して、化合物３３－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
無水酢酸（８ｍＬ）を反応フラスコに入れ、－７８℃で、濃硝酸（２００ｍｇ、濃度６５％）をゆっくりと加えた。次に、化合物３３－３（５００ｍｇ）を無水酢酸（５ｍＬ）に溶解し、－７８℃で反応フラスコにゆっくりと滴加し、滴加完了後、反応液を０℃に昇温して撹拌しながら１時間反応させた。反応液をゆっくりと撹拌中の氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。次に濾過し、固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解して、水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～３０％）で分離精製して、化合物３３－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４：化合物３３－５の合成
化合物３３－４（０．２ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４４．８ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２３．３ｍｇ）及びシアン化亜鉛（１１５ｍｇ）を加えた。窒素雰囲気において、反応液を１００℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液に水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、濾過して、濾液を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄して、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～５０％）で分離精製して、化合物３３－５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ）。
化合物３３－４（０．２ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４４．８ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２３．３ｍｇ）及びシアン化亜鉛（１１５ｍｇ）を加えた。窒素雰囲気において、反応液を１００℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応液に水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、濾過して、濾液を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄して、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～５０％）で分離精製して、化合物３３－５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ）。
ステップ５：化合物３３－６の合成
塩化銅（９０．８ｍｇ）とアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を６０℃に加熱し、亜硝酸ｔ－ブチル（８７．１ｍｇ）を一度に加えた。化合物３３－５（７０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、数回に分けて反応液に加えた。反応液を６０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～３０％）で分離精製して、化合物３３－６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ）。
塩化銅（９０．８ｍｇ）とアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を６０℃に加熱し、亜硝酸ｔ－ブチル（８７．１ｍｇ）を一度に加えた。化合物３３－５（７０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、数回に分けて反応液に加えた。反応液を６０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～３０％）で分離精製して、化合物３３－６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ）。
ステップ６：化合物３３－７の合成
化合物３３－６（７６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．０２ｇ）及び３－アミノプロパノール（７５６ｍｇ）を加え、反応液を６０℃に加熱して１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３３－７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６６、実測値２６６。
化合物３３－６（７６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．０２ｇ）及び３－アミノプロパノール（７５６ｍｇ）を加え、反応液を６０℃に加熱して１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３３－７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６６、実測値２６６。
ステップ７：化合物３３－８の合成
化合物３３－７（３３０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素の水湿潤品（３００ｍｇ、純度１０％）を加えて、反応液を水素（１５ｐｓｉ）雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄して、濾液を回収し、減圧下で濃縮して、化合物３３－８を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２３６、実測値２３５．９。
化合物３３－７（３３０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素の水湿潤品（３００ｍｇ、純度１０％）を加えて、反応液を水素（１５ｐｓｉ）雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄して、濾液を回収し、減圧下で濃縮して、化合物３３－８を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２３６、実測値２３５．９。
ステップ８：化合物３３－９の合成
化合物３３－８（２６０ｍｇ）を塩酸水溶液（６Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、０℃で、亜硝酸ナトリウム（１１４ｍｇ）の水（４ｍＬ）溶液をゆっくりと滴加した。反応液を１５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物３３－９を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４７、実測値２４６．８。
化合物３３－８（２６０ｍｇ）を塩酸水溶液（６Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、０℃で、亜硝酸ナトリウム（１１４ｍｇ）の水（４ｍＬ）溶液をゆっくりと滴加した。反応液を１５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物３３－９を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４７、実測値２４６．８。
ステップ９：化合物３３－１０の合成
化合物３３－９（２５０ｍｇ）をギ酸溶液（２０ｍＬ、純度７５％）に溶解し、ニッケル・アルミニウム合金（４３４ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１４時間撹拌した。反応液を濾過して、濾液を回収し、減圧下で濃縮乾固して、濃縮物にエタノール（８ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、８ｍＬ）を加えた。反応液を１５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３３－１０を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５０、実測値２４９．９。
化合物３３－９（２５０ｍｇ）をギ酸溶液（２０ｍＬ、純度７５％）に溶解し、ニッケル・アルミニウム合金（４３４ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１４時間撹拌した。反応液を濾過して、濾液を回収し、減圧下で濃縮乾固して、濃縮物にエタノール（８ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、８ｍＬ）を加えた。反応液を１５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３３－１０を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５０、実測値２４９．９。
ステップ１０：化合物３３－１１の合成
化合物３１－１０（１１０ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２２３ｍｇ）及びメタンスルホニルクロリド（１０１ｍｇ）を加えた。反応液を１５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３３－１１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２８、実測値３２７．９。
化合物３１－１０（１１０ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２２３ｍｇ）及びメタンスルホニルクロリド（１０１ｍｇ）を加えた。反応液を１５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３３－１１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２８、実測値３２７．９。
ステップ１１：化合物３３－１２の合成
化合物３３－１１（５０ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５９．２ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１２６ｍｇ）及び化合物１－１３（５３．７ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３３－１２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５８３、実測値５８３。
化合物３３－１１（５０ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５９．２ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１２６ｍｇ）及び化合物１－１３（５３．７ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３３－１２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５８３、実測値５８３。
ステップ１２：化合物３３－１３の合成
化合物１－１５（４４ｍｇ、酢酸塩）及び化合物３３－１２（６４．９ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２８．８ｍｇ）、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（１１８．２ｍｇ）を加え、反応液を２０℃で１２時間撹拌した。トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（１１８．２ｍｇ）を追加して、反応液を２０℃で引き続き５時間撹拌した。反応液に５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物３３－１３を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９０１、実測値９０１。
化合物１－１５（４４ｍｇ、酢酸塩）及び化合物３３－１２（６４．９ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２８．８ｍｇ）、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（１１８．２ｍｇ）を加え、反応液を２０℃で１２時間撹拌した。トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（１１８．２ｍｇ）を追加して、反応液を２０℃で引き続き５時間撹拌した。反応液に５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物３３－１３を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９０１、実測値９０１。
ステップ１３：化合物３３のギ酸塩の合成
化合物３３－１３（６２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５５．４ｍｇ）を加え、反応液を１５℃で１４時間撹拌した。反応終了後、静置し、上澄み液を捨て、固体を５ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物３３のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１５～８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８～７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０７～７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９９～６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９２～６．８８（ｍ，１Ｈ），６．４５～６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２２～６．１８（ｍ，２Ｈ），５．１０～５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６７～４．５９（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．７６～２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４２～２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０６～２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２～１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６６～１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３１～１．２４（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７８７、実測値７８７．２。
化合物３３－１３（６２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５５．４ｍｇ）を加え、反応液を１５℃で１４時間撹拌した。反応終了後、静置し、上澄み液を捨て、固体を５ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物３３のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１５～８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８～７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０７～７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９９～６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９２～６．８８（ｍ，１Ｈ），６．４５～６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２２～６．１８（ｍ，２Ｈ），５．１０～５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６７～４．５９（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．７６～２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４２～２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０６～２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２～１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６６～１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３１～１．２４（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７８７、実測値７８７．２。
（実施例３４及び実施例３５）
合成経路：
ステップ１：化合物３４－１の合成
化合物３３－１１（３１ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３６．７ｍｇ）、ヨウ化カリウム（７８．６ｍｇ）及び化合物１３－３（３４．６ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３４－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９７、実測値５９７。
化合物３３－１１（３１ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３６．７ｍｇ）、ヨウ化カリウム（７８．６ｍｇ）及び化合物１３－３（３４．６ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３４－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９７、実測値５９７。
ステップ２：化合物３４－２の合成
化合物１－１５（３０ｍｇ、酢酸塩）及び化合物３４－１（４５．３ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１９．６ｍｇ）、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（８０．５ｍｇ）を加え、反応液を２０℃で１２時間撹拌した。トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（８０．５ｍｇ）を追加して、反応液を２０℃で引き続き５時間撹拌した。反応液に５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物３４－２を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９１５、実測値９１５。
化合物１－１５（３０ｍｇ、酢酸塩）及び化合物３４－１（４５．３ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１９．６ｍｇ）、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（８０．５ｍｇ）を加え、反応液を２０℃で１２時間撹拌した。トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（８０．５ｍｇ）を追加して、反応液を２０℃で引き続き５時間撹拌した。反応液に５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物３４－２を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９１５、実測値９１５。
ステップ３：化合物３４のギ酸塩の合成
化合物３４－２（６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５２．８ｍｇ）を加え、反応液を１５℃で１４時間撹拌した。反応終了後、静置し、上澄み液を捨て、固体を５ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物３４のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１５～８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６～７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０７～７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９８～６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２～６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８３～６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６４～６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４５～６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２２～６．１９（ｍ，２Ｈ），５．０８～５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６６～４．６０（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．７６～２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４２～２．３３（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０６～２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０～１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６６～１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３５～１．２６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８０１、実測値８０１。
化合物３４－２（６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５２．８ｍｇ）を加え、反応液を１５℃で１４時間撹拌した。反応終了後、静置し、上澄み液を捨て、固体を５ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物３４のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１５～８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６～７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０７～７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９８～６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２～６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８３～６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６４～６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４５～６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２２～６．１９（ｍ，２Ｈ），５．０８～５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６６～４．６０（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．７６～２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４２～２．３３（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０６～２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０～１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６６～１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３５～１．２６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８０１、実測値８０１。
化合物３５のギ酸塩の合成は、化合物３４のギ酸塩の合成経路を参照し、化合物３３－１１及び１４－１を原料として、３つのステップの反応で調製した。
化合物３５のギ酸塩：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１５～８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４６～７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０７～７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９８～６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２～６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８３～６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６４～６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４５～６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２２～６．１９（ｍ，２Ｈ），５．０８～５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６６～４．６０（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．７６～２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４２～２．３３（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０６～２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０～１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６６～１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３５～１．２６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８０１、実測値８０１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１５～８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４６～７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０７～７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９８～６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２～６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８３～６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６４～６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４５～６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２２～６．１９（ｍ，２Ｈ），５．０８～５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６６～４．６０（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．７６～２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４２～２．３３（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０６～２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０～１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６６～１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３５～１．２６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８０１、実測値８０１。
（実施例３６及び実施例３７）
合成経路：
ステップ１：化合物３６－２の合成
化合物３６－１（１ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でＮ－ヨードスクシンイミド（７．２２ｇ）を加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に２００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２０％）で分離精製して、化合物３６－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３－ｄ）δ：７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ）。
化合物３６－１（１ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でＮ－ヨードスクシンイミド（７．２２ｇ）を加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に２００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２０％）で分離精製して、化合物３６－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３－ｄ）δ：７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２：化合物３６－３の合成
化合物３６－２（３．２５ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．１５ｇ）及び二炭酸ジ－ｔ－ブチル（４．７５ｇ）を加えた。反応液を７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を５００ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２０％）で分離精製して、化合物３６－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．０４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
化合物３６－２（３．２５ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．１５ｇ）及び二炭酸ジ－ｔ－ブチル（４．７５ｇ）を加えた。反応液を７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を５００ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～２０％）で分離精製して、化合物３６－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．０４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：化合物３６－４の合成
化合物３６－３（１ｇ）を無水酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却して、この温度で濃硝酸（４０２．６０ｍｇ、純度６５％）を加えた。反応液を０℃で２時間撹拌した。反応は１０通り併設した。反応終了後、反応液を２０００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～５％）で分離精製して、化合物３６－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
化合物３６－３（１ｇ）を無水酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却して、この温度で濃硝酸（４０２．６０ｍｇ、純度６５％）を加えた。反応液を０℃で２時間撹拌した。反応は１０通り併設した。反応終了後、反応液を２０００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～５％）で分離精製して、化合物３６－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４：化合物３６－５の合成
化合物３６－４（１．０２ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸／酢酸エチル溶液（４Ｍ、３１．３９ｍＬ）を加え、反応液を２０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７に調整して、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物３６－５を得て、直接次のステップに用いる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物３６－４（１．０２ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸／酢酸エチル溶液（４Ｍ、３１．３９ｍＬ）を加え、反応液を２０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７に調整して、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物３６－５を得て、直接次のステップに用いる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ５：化合物３６－６の合成
化合物３６－５（１．１２ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１６７．８５ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１７４．７７ｍｇ）及びシアン化亜鉛（５１６．６０ｍｇ）を加えた。反応液を窒素雰囲気において８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、２５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×１）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～５０％）で分離精製して、化合物３６－６を得た。
化合物３６－５（１．１２ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１６７．８５ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１７４．７７ｍｇ）及びシアン化亜鉛（５１６．６０ｍｇ）を加えた。反応液を窒素雰囲気において８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、２５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×１）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝０～５０％）で分離精製して、化合物３６－６を得た。
ステップ６：化合物３６－７の合成
塩化第一銅（８９７．７８ｍｇ）とアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を６５℃に加熱し、亜硝酸ｔ－ブチル（８６０．７２ｍｇ）を一度に加え、数回に分けて化合物３６－６（６８５ｍｇ）を加えた。反応液を６５℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、残留物に酢酸エチル（７５ｍＬ）及び塩酸溶液（６Ｍ、３０ｍＬ）を加え、分液した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物３６－７を得て、直接次のステップに用いる。
塩化第一銅（８９７．７８ｍｇ）とアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を６５℃に加熱し、亜硝酸ｔ－ブチル（８６０．７２ｍｇ）を一度に加え、数回に分けて化合物３６－６（６８５ｍｇ）を加えた。反応液を６５℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、残留物に酢酸エチル（７５ｍＬ）及び塩酸溶液（６Ｍ、３０ｍＬ）を加え、分液した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物３６－７を得て、直接次のステップに用いる。
ステップ７：化合物３６－８の合成
化合物３６－７（７５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８４４．７５ｍｇ）及び３－アミノプロパノール（７５２．４３ｍｇ）を加え、反応液を６５℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（７５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して化合物３６－８を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６４、実測値２６３．９。
化合物３６－７（７５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８４４．７５ｍｇ）及び３－アミノプロパノール（７５２．４３ｍｇ）を加え、反応液を６５℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して、５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（７５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して化合物３６－８を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６４、実測値２６３．９。
ステップ８：化合物３６－９の合成
化合物３６－８（７４７ｍｇ）をエタノール（７５ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素の水湿潤品（７５ｍｇ、純度１０％）を加え、反応液を水素（１５ｐｓｉ）雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾過ケーキを１００ｍＬのエタノールで洗浄して、濾液を回収し、減圧下で濃縮乾固して、化合物３６－９を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２３４、実測値２３３．９。
化合物３６－８（７４７ｍｇ）をエタノール（７５ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素の水湿潤品（７５ｍｇ、純度１０％）を加え、反応液を水素（１５ｐｓｉ）雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾過ケーキを１００ｍＬのエタノールで洗浄して、濾液を回収し、減圧下で濃縮乾固して、化合物３６－９を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２３４、実測値２３３．９。
ステップ９：化合物３６－１０の合成
化合物３６－９（６６０ｍｇ）を塩酸溶液（６Ｍ、４．７２ｍＬ）に分散させ、系を０℃に降温した。０℃で亜硝酸ナトリウム（２９２．８４ｍｇ）の水（６ｍＬ）溶液をゆっくりと滴加した。反応液を０～２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（５００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３６－１０を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４５、実測値２４４．９。
化合物３６－９（６６０ｍｇ）を塩酸溶液（６Ｍ、４．７２ｍＬ）に分散させ、系を０℃に降温した。０℃で亜硝酸ナトリウム（２９２．８４ｍｇ）の水（６ｍＬ）溶液をゆっくりと滴加した。反応液を０～２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（５００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３６－１０を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４５、実測値２４４．９。
ステップ１０：化合物３６－１１の合成
化合物３６－１０（６４５．００ｍｇ）をギ酸溶液（４０ｍＬ、純度７５％）に溶解し、ニッケル・アルミニウム合金（１．１３ｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を濾過して、濾液を回収し、減圧下で濃縮乾固して、３０ｍＬのエタノールに溶解し、撹拌しながら水酸化ナトリウム（１Ｍ、１３．２２ｍＬ）の水溶液を加えた。反応液を１５℃で１時間撹拌した。反応終了後、メタノールの大半を減圧下で除去して、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮乾固して、化合物３６－１１を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４８、実測値２４７．９。
化合物３６－１０（６４５．００ｍｇ）をギ酸溶液（４０ｍＬ、純度７５％）に溶解し、ニッケル・アルミニウム合金（１．１３ｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を濾過して、濾液を回収し、減圧下で濃縮乾固して、３０ｍＬのエタノールに溶解し、撹拌しながら水酸化ナトリウム（１Ｍ、１３．２２ｍＬ）の水溶液を加えた。反応液を１５℃で１時間撹拌した。反応終了後、メタノールの大半を減圧下で除去して、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮乾固して、化合物３６－１１を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４８、実測値２４７．９。
ステップ１１：化合物３６－１２の合成
化合物３６－１１（６５０ｍｇｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．３３ｇ）及びメタンスルホニルクロリド（６１９．４８ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３６－１２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２６、実測値３２５．８。
化合物３６－１１（６５０ｍｇｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．３３ｇ）及びメタンスルホニルクロリド（６１９．４８ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３６－１２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２６、実測値３２５．８。
ステップ１２：化合物３６－１３の合成
化合物１３－３（６０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５０．９２ｍｇ）、ヨウ化カリウム（６５．４０ｍｇ）及び化合物３６－１２（４７．００ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、分液し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３６－１３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９５、実測値５９５．１。
化合物１３－３（６０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５０．９２ｍｇ）、ヨウ化カリウム（６５．４０ｍｇ）及び化合物３６－１２（４７．００ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、分液し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３６－１３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９５、実測値５９５．１。
ステップ１３：化合物３６－１４の合成
化合物３６－１３（５０．５ｍｇ）及び化合物１－１５（２８．４０ｍｇ、酢酸塩）をメタノール（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（８９．９８ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（８９．９８ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で２４時間撹拌した。反応液に５０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３６－１４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９１３、実測値９１３．４。
化合物３６－１３（５０．５ｍｇ）及び化合物１－１５（２８．４０ｍｇ、酢酸塩）をメタノール（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（８９．９８ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（８９．９８ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で２４時間撹拌した。反応液に５０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３６－１４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９１３、実測値９１３．４。
ステップ１４：化合物３６のギ酸塩の合成
化合物３６－１４（３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２６．４８ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、静置し、上澄み液を捨て、固体を１０ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄して、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸法：分取カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８、長さ×内径：１５０ｍｍ×４０ｍｍ，５μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（ギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを１％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は１０分であった）で分離精製し、凍結乾燥して化合物３６のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４８～７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０７～７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９８～６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．１１～５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．８４～２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４７～２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０４～１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ），１．３８～１．２８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７９９、実測値７９９．６。
化合物３６－１４（３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２６．４８ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、静置し、上澄み液を捨て、固体を１０ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄して、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸法：分取カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８、長さ×内径：１５０ｍｍ×４０ｍｍ，５μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（ギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを１％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は１０分であった）で分離精製し、凍結乾燥して化合物３６のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４８～７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０７～７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９８～６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．１１～５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．８４～２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４７～２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０４～１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ），１．３８～１．２８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７９９、実測値７９９．６。
化合物３７のギ酸塩の合成は、化合物３６のギ酸塩の合成経路を参照し、化合物３６－１２及び１４－１を原料として、３つのステップの反応で調製した。
化合物３７のギ酸塩：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０６～６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９８～６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．１１～５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．８４～２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４７～２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０３～１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ），１．３８～１．２８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７９９、実測値７９９．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０６～６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９８～６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．１１～５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．８４～２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４７～２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０３～１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ），１．３８～１．２８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７９９、実測値７９９．３。
（実施例３８及び実施例３９）
合成経路：
ステップ１：化合物３８－１の合成
化合物１－９（６９８ｍｇ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解し、オルトギ酸トリメチル（４８０．３８ｍｇ）及びｐ－トルエンスルホン酸（７７．９５ｍｇ）を加えた。反応液を１２０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固して、５０ｍＬのアセトニトリルを加えて溶解し、固体を濾別した。有機相を減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３８－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４２、実測値２４１．９。
化合物１－９（６９８ｍｇ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解し、オルトギ酸トリメチル（４８０．３８ｍｇ）及びｐ－トルエンスルホン酸（７７．９５ｍｇ）を加えた。反応液を１２０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固して、５０ｍＬのアセトニトリルを加えて溶解し、固体を濾別した。有機相を減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３８－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４２、実測値２４１．９。
ステップ２：化合物３８－２の合成
化合物３８－１（３０４ｍｇ）をギ酸溶液（５０ｍＬ、純度７５％）に溶解し、ニッケル・アルミニウム合金（５３９．７１ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を濾過して、濾液を回収し、減圧下で濃縮乾固して、３０ｍＬのエタノールに溶解し、撹拌しながら水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｍ、６．２４ｍＬ）を加えた。反応液を１５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固して、１００ｍＬのメタノールを加えて溶解し、固体を濾別した。有機相を減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３８－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４５、実測値２４４．９。
化合物３８－１（３０４ｍｇ）をギ酸溶液（５０ｍＬ、純度７５％）に溶解し、ニッケル・アルミニウム合金（５３９．７１ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を濾過して、濾液を回収し、減圧下で濃縮乾固して、３０ｍＬのエタノールに溶解し、撹拌しながら水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｍ、６．２４ｍＬ）を加えた。反応液を１５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固して、１００ｍＬのメタノールを加えて溶解し、固体を濾別した。有機相を減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３８－２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４５、実測値２４４．９。
ステップ３：化合物３８－３の合成
化合物３８－２（１３８ｍｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２８５．８１ｍｇ）及びメタンスルホニルクロリド（１３３．１１ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３８－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２３、実測値３２２．９。
化合物３８－２（１３８ｍｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２８５．８１ｍｇ）及びメタンスルホニルクロリド（１３３．１１ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）において分液した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３８－３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２３、実測値３２２．９。
ステップ４：化合物３８－４の合成
化合物１３－３（６０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５０．９２ｍｇ）、ヨウ化カリウム（６５．４０ｍｇ）及び化合物３８－３（４６．５７ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出して、分液し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３８－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋６１４、実測値６１４．１。
化合物１３－３（６０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５０．９２ｍｇ）、ヨウ化カリウム（６５．４０ｍｇ）及び化合物３８－３（４６．５７ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を５０ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出して、分液し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３８－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋６１４、実測値６１４．１。
ステップ５：化合物３８－５の合成
化合物３８－４（４６．９ｍｇ）及び化合物１－１５（２６．５１ｍｇ、酢酸塩）をメタノール（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（８３．９８ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（８３．９８ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で２４時間撹拌した。反応液に５０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３８－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９１０、実測値９１０．５。
化合物３８－４（４６．９ｍｇ）及び化合物１－１５（２６．５１ｍｇ、酢酸塩）をメタノール（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（８３．９８ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（８３．９８ｍｇ）を加えて、反応液を２５℃で２４時間撹拌した。反応液に５０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物３８－５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋９１０、実測値９１０．５。
ステップ６：化合物３８のギ酸塩の合成
化合物３８－５（３３．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２９．６６ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、静置し、上澄み液を捨て、固体を１０ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄して、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸法：分取カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８、長さ×内径：１５０ｍｍ×４０ｍｍ，５μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（ギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを１％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は１０分であった）で分離精製し、凍結乾燥して化合物３８のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１～７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９８～６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４６～２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２～２．０５（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．８８～１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ），１．４０～１．３１（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７９６、実測値７９６．５。
化合物３８－５（３３．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２９．６６ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、静置し、上澄み液を捨て、固体を１０ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄して、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸法：分取カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８、長さ×内径：１５０ｍｍ×４０ｍｍ，５μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（ギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを１％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は１０分であった）で分離精製し、凍結乾燥して化合物３８のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１～７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９８～６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４６～２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２～２．０５（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．８８～１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ），１．４０～１．３１（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７９６、実測値７９６．５。
化合物３９のギ酸塩の合成は、化合物３８のギ酸塩の合成経路を参照し、化合物３８－３及び１４－１を原料として、３つのステップの反応で調製した。
化合物３９のギ酸塩：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４８～７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０８～７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．３０～４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９２～３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２８～３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４～２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４５～２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３７～２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．８８～１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ），１．４１～１．３１（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７９６、実測値７９６．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４８～７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０８～７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．３０～４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９２～３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２８～３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４～２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４５～２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３７～２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．８８～１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ），１．４１～１．３１（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７９６、実測値７９６．４。
（実施例４０）
合成経路：
ステップ１：化合物４０－１の合成
化合物３６－１２（４０ｍｇｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（４７．７ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１０２ｍｇ）及び化合物１－１３（４３．２ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物４０－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５８１、実測値５８１。
化合物３６－１２（４０ｍｇｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（４７．７ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１０２ｍｇ）及び化合物１－１３（４３．２ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物４０－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５８１、実測値５８１。
ステップ２：化合物４０－２の合成
化合物１－１５（２７ｍｇ、酢酸塩）及び化合物４０－１（３９．７ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１７．７ｍｇ）、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（７２．５ｍｇ）を加え、反応液を２０℃で１２時間撹拌した。トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（７２．５ｍｇ）を追加して、反応液を２０℃で引き続き５時間撹拌した。反応液に５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物４０－２を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８９９、実測値８９９。
化合物１－１５（２７ｍｇ、酢酸塩）及び化合物４０－１（３９．７ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１７．７ｍｇ）、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（７２．５ｍｇ）を加え、反応液を２０℃で１２時間撹拌した。トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（７２．５ｍｇ）を追加して、反応液を２０℃で引き続き５時間撹拌した。反応液に５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物４０－２を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８９９、実測値８９９。
ステップ３：化合物４０のギ酸塩の合成
化合物４０－２（６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５３．８ｍｇ）を加え、反応液を１５℃で１４時間撹拌した。反応終了後、静置し、上澄み液を捨て、底部で析出した固体を５ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄して、減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物４０のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１８（ｓ，２Ｈ），８．１３～８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４７～７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０９～７．００（ｍ，３Ｈ），６．９９～６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９１～６．８７（ｍ，１Ｈ），６．４１～６．３７（ｍ，１Ｈ），５．４８～５．４１（ｍ，２Ｈ），５．１６～５．０５（ｍ，３Ｈ），４．６８～４．５６（ｍ，３Ｈ），３．９１～３．７７（ｍ，２Ｈ），２．８１～２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４６～２．４１（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０５～１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２～１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９～１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３７～１．２８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７８５、実測値７８５。
化合物４０－２（６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５３．８ｍｇ）を加え、反応液を１５℃で１４時間撹拌した。反応終了後、静置し、上澄み液を捨て、底部で析出した固体を５ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄して、減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物４０のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１８（ｓ，２Ｈ），８．１３～８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４７～７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０９～７．００（ｍ，３Ｈ），６．９９～６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９１～６．８７（ｍ，１Ｈ），６．４１～６．３７（ｍ，１Ｈ），５．４８～５．４１（ｍ，２Ｈ），５．１６～５．０５（ｍ，３Ｈ），４．６８～４．５６（ｍ，３Ｈ），３．９１～３．７７（ｍ，２Ｈ），２．８１～２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４６～２．４１（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０５～１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２～１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９～１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３７～１．２８（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７８５、実測値７８５。
（実施例４１）
合成経路：
ステップ１：化合物４１－１の合成
化合物３８－３（４０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（４８．１ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１０３ｍｇ）及び化合物１－１３（４３．６ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物４１－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５７８、実測値５７８。
化合物３８－３（４０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（４８．１ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１０３ｍｇ）及び化合物１－１３（４３．６ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃に加熱して１４時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝０～５％）で分離精製して、化合物４１－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５７８、実測値５７８。
ステップ２：化合物４１－２の合成
化合物１－１５（３０ｍｇ、酢酸塩）及び化合物４１－１（４３．９ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１９．６ｍｇ）、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（８０．６ｍｇ）を加え、反応液を２０℃で１２時間撹拌した。トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（８０．６ｍｇ）を追加して、反応液を２０℃で引き続き５時間撹拌した。反応液に５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物４１－２を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８９６、実測値８９６。
化合物１－１５（３０ｍｇ、酢酸塩）及び化合物４１－１（４３．９ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１９．６ｍｇ）、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（８０．６ｍｇ）を加え、反応液を２０℃で１２時間撹拌した。トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（８０．６ｍｇ）を追加して、反応液を２０℃で引き続き５時間撹拌した。反応液に５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物４１－２を得て、直接次のステップに用いる。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋８９６、実測値８９６。
ステップ３：化合物４１のギ酸塩の合成
化合物４１－２（６５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５８．５ｍｇ）を加え、反応液を１５℃で１４時間撹拌した。反応終了後、静置し、上澄み液を捨て、底部で析出した固体を５ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄して、減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物４１のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２４（ｓ，２Ｈ），８．１３～８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５０～７．４５（ｍ，３Ｈ），７．０９～７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９９～６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９５～６．９１（ｍ，１Ｈ），６．４７～６．４３（ｍ，１Ｈ），５．２０～５．１５（ｍ，１Ｈ），４．７１～４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３１～４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．２９～３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９６～２．８４（ｍ，４Ｈ），２．４２～２．３７（ｍ，３Ｈ），２．１７～２．１０（ｍ，５Ｈ），１．９６～１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７４～１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４２～１．３１（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７８２、実測値７８２。
化合物４１－２（６５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５８．５ｍｇ）を加え、反応液を１５℃で１４時間撹拌した。反応終了後、静置し、上澄み液を捨て、底部で析出した固体を５ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄して、減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム型式：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、長さ×内径：７５ｍｍ×３０ｍｍ，３μｍ。調製方法：粗生成物をジメチルスルホキシドで溶解し、０．４５μｍメンブレンフィルターで濾過して、サンプル液を調製した。移動相系：アセトニトリル／水（０．２２５％のギ酸を含む）。グラジエント溶離方法：アセトニトリルを０％から３０％にグラジエント溶離し、溶離時間は７分であった）で分離して化合物４１のギ酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２４（ｓ，２Ｈ），８．１３～８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５０～７．４５（ｍ，３Ｈ），７．０９～７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９９～６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９５～６．９１（ｍ，１Ｈ），６．４７～６．４３（ｍ，１Ｈ），５．２０～５．１５（ｍ，１Ｈ），４．７１～４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３１～４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．２９～３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９６～２．８４（ｍ，４Ｈ），２．４２～２．３７（ｍ，３Ｈ），２．１７～２．１０（ｍ，５Ｈ），１．９６～１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７４～１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４２～１．３１（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋７８２、実測値７８２。
生理活性試験：
試験例１：ＨＴＲＦ ｃＡＭＰによるβ１受容体に対する化合物の作動効果の測定
試験目的：
β１受容体はＧタンパク質共役受容体であり、主にＧｓタンパク質と共役し、それがリガンドと結合して活性化されると、Ｇｓタンパク質によってアデニル酸シクラーゼの活性を活性化することにより、細胞内のｃＡＭＰレベルを上昇させることができる。当試験は、ｃＡＭＰキットによってインビトロβ１受容体に対する化合物の作動活性を検出する。
試験例１：ＨＴＲＦ ｃＡＭＰによるβ１受容体に対する化合物の作動効果の測定
試験目的：
β１受容体はＧタンパク質共役受容体であり、主にＧｓタンパク質と共役し、それがリガンドと結合して活性化されると、Ｇｓタンパク質によってアデニル酸シクラーゼの活性を活性化することにより、細胞内のｃＡＭＰレベルを上昇させることができる。当試験は、ｃＡＭＰキットによってインビトロβ１受容体に対する化合物の作動活性を検出する。
試験方法：
北京愛思益普生物科技股▼フン▲有限公司から提供されたβ１細胞（ヒトＡＤＲＢ１遺伝子を発現する）を標準条件で成長させ、細胞を回収して１×Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで希釈し、９μＬの細胞希釈液を白色３８４ウェルローボリュームプレートに加え、各ウェルに４０００個の細胞を接種した。化合物をＤＭＳＯの中で５倍段階希釈して、１０濃度に連続希釈した。試験前にＤＭＳＯで連続希釈している化合物を１×Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで１００倍希釈して、化合物の作業溶液を得た。溶媒ＤＭＳＯの濃度は０．１％であった。Ｅｕ－ｃＡＭＰ及びＵＬｉｇｈｔ（商標）－ａｎｔｉ－ｃＡＭＰをＤｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒで作業濃度に希釈して、５μＬずつ対応する試験ウェルに加え、室温で１時間インキュベートした後、Ｂｉｏｔｅｋマイクロプレートリーダーを利用して波長３３０ｎｍの励起で、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍでの示度を読み取った。化合物の活性は、Ｒａｔｉｏ（６６５／６２０）と化合物濃度からプロットし、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７を用いて非線形回帰法で曲線あてはめしＥＣ５０を計算した。
北京愛思益普生物科技股▼フン▲有限公司から提供されたβ１細胞（ヒトＡＤＲＢ１遺伝子を発現する）を標準条件で成長させ、細胞を回収して１×Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで希釈し、９μＬの細胞希釈液を白色３８４ウェルローボリュームプレートに加え、各ウェルに４０００個の細胞を接種した。化合物をＤＭＳＯの中で５倍段階希釈して、１０濃度に連続希釈した。試験前にＤＭＳＯで連続希釈している化合物を１×Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで１００倍希釈して、化合物の作業溶液を得た。溶媒ＤＭＳＯの濃度は０．１％であった。Ｅｕ－ｃＡＭＰ及びＵＬｉｇｈｔ（商標）－ａｎｔｉ－ｃＡＭＰをＤｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒで作業濃度に希釈して、５μＬずつ対応する試験ウェルに加え、室温で１時間インキュベートした後、Ｂｉｏｔｅｋマイクロプレートリーダーを利用して波長３３０ｎｍの励起で、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍでの示度を読み取った。化合物の活性は、Ｒａｔｉｏ（６６５／６２０）と化合物濃度からプロットし、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７を用いて非線形回帰法で曲線あてはめしＥＣ５０を計算した。
試験結果は、表１に示されるとおりである。
結論：本願化合物は、β１受容体に一定の作動効果を有する。
試験例２：ＨＴＲＦ ｃＡＭＰによるβ２受容体に対する化合物の作動効果の測定
試験目的：
β２受容体はＧタンパク質共役受容体であり、主にＧｓタンパク質と共役し、それがリガンドと結合して活性化されると、Ｇｓタンパク質によってアデニル酸シクラーゼの活性を活性化することにより、細胞内のｃＡＭＰレベルを上昇させることができる。当試験は、ｃＡＭＰキットによってインビトロβ２受容体に対する化合物の作動活性を検出する。
試験目的：
β２受容体はＧタンパク質共役受容体であり、主にＧｓタンパク質と共役し、それがリガンドと結合して活性化されると、Ｇｓタンパク質によってアデニル酸シクラーゼの活性を活性化することにより、細胞内のｃＡＭＰレベルを上昇させることができる。当試験は、ｃＡＭＰキットによってインビトロβ２受容体に対する化合物の作動活性を検出する。
試験方法：
北京愛思益普生物科技股▼フン▲有限公司から提供されたβ２細胞（ヒトＡＤＲＢ２遺伝子を発現する）を標準条件で成長させ、細胞を回収して１×Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで希釈し、９μＬの細胞希釈液を白色３８４ウェルローボリュームプレートに加え、各ウェルに１０００個の細胞を接種した。化合物をＤＭＳＯの中で５倍段階希釈して、１０濃度に連続希釈した。試験前にＤＭＳＯの中で連続希釈している化合物を１×Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで１００倍希釈して、化合物の作業溶液を得た。溶媒ＤＭＳＯの濃度は０．１％であった。Ｅｕ－ｃＡＭＰ及びＵＬｉｇｈｔ（商標）－ａｎｔｉ－ｃＡＭＰをＤｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒで作業濃度に希釈して、５μＬずつ対応する試験ウェルに加え、室温で１時間インキュベートした後、Ｂｉｏｔｅｋマイクロプレートリーダーを利用して波長３３０ｎｍの励起で、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍでの示度を検出した。化合物の活性は、Ｒａｔｉｏ（６６５／６２０）と化合物濃度からプロットし、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７を用いて非線形回帰法で曲線あてはめしＥＣ５０を計算した。
北京愛思益普生物科技股▼フン▲有限公司から提供されたβ２細胞（ヒトＡＤＲＢ２遺伝子を発現する）を標準条件で成長させ、細胞を回収して１×Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで希釈し、９μＬの細胞希釈液を白色３８４ウェルローボリュームプレートに加え、各ウェルに１０００個の細胞を接種した。化合物をＤＭＳＯの中で５倍段階希釈して、１０濃度に連続希釈した。試験前にＤＭＳＯの中で連続希釈している化合物を１×Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで１００倍希釈して、化合物の作業溶液を得た。溶媒ＤＭＳＯの濃度は０．１％であった。Ｅｕ－ｃＡＭＰ及びＵＬｉｇｈｔ（商標）－ａｎｔｉ－ｃＡＭＰをＤｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒで作業濃度に希釈して、５μＬずつ対応する試験ウェルに加え、室温で１時間インキュベートした後、Ｂｉｏｔｅｋマイクロプレートリーダーを利用して波長３３０ｎｍの励起で、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍでの示度を検出した。化合物の活性は、Ｒａｔｉｏ（６６５／６２０）と化合物濃度からプロットし、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７を用いて非線形回帰法で曲線あてはめしＥＣ５０を計算した。
試験結果は、表２に示されるとおりである。
結論：本願化合物は、β２受容体に比較的強い又は非常に強い作動効果を有する。
試験例３：Ｍ３受容体親和性試験
試験目的：
Ｍ３受容体はＧタンパク質共役受容体であり、当試験は、放射性同位体標識ＮＭＳと非同位体標識被検化合物がＭ３結合部位を競合することにより、インビトロＭ３受容体に対する被検化合物の活性を検出する。
試験目的：
Ｍ３受容体はＧタンパク質共役受容体であり、当試験は、放射性同位体標識ＮＭＳと非同位体標識被検化合物がＭ３結合部位を競合することにより、インビトロＭ３受容体に対する被検化合物の活性を検出する。
試験方法：
当試験は、放射性同位体親和性検出の方法で行う。Ｍ３受容体膜タンパク質は、薬明康徳社生物部によって調製され、１０μｇ／ｍＬであり、化合物はＤＭＳＯの中で２．５倍連続段階希釈し、１０濃度であった。放射性同位体３Ｈ－ＮＭＳは試験バッファー（１０ｍＭのＨＥＰＥＳと１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ ７．４０）で０．２ｎＭに調製した。正式な試験時に、試験系は１μＬの被検化合物、１００μＬのＭ３受容体膜タンパク質、１００μＬの放射性同位体で、室温でシェーカーに置いて３００ｒｐｍで２時間反応させた。０．３％ＰＥＩに予浸漬してＧＦ／Ｃプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、製品番号６０５５６９０）を処理し、反応液中の膜タンパク質を濾過でＧＦ／Ｃプレートに回収した。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ２装置によってシグナル値を読み取り、各濃度点の阻害率はパーセンテージで表示した。
当試験は、放射性同位体親和性検出の方法で行う。Ｍ３受容体膜タンパク質は、薬明康徳社生物部によって調製され、１０μｇ／ｍＬであり、化合物はＤＭＳＯの中で２．５倍連続段階希釈し、１０濃度であった。放射性同位体３Ｈ－ＮＭＳは試験バッファー（１０ｍＭのＨＥＰＥＳと１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ ７．４０）で０．２ｎＭに調製した。正式な試験時に、試験系は１μＬの被検化合物、１００μＬのＭ３受容体膜タンパク質、１００μＬの放射性同位体で、室温でシェーカーに置いて３００ｒｐｍで２時間反応させた。０．３％ＰＥＩに予浸漬してＧＦ／Ｃプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、製品番号６０５５６９０）を処理し、反応液中の膜タンパク質を濾過でＧＦ／Ｃプレートに回収した。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ２装置によってシグナル値を読み取り、各濃度点の阻害率はパーセンテージで表示した。
試験結果は、表３に示されるとおりである。
結論：本願化合物は、Ｍ３受容体に比較的強い又は非常に強い結合効果を有する。
試験例４：Ｍ２受容体親和性試験
試験目的：
Ｍ２受容体はＧタンパク質共役受容体であり、当試験は、放射性同位体標識ＮＭＳと非同位体標識被検化合物がＭ２結合部位を競合することにより、インビトロＭ２受容体に対する被検化合物の活性を検出する。
試験目的：
Ｍ２受容体はＧタンパク質共役受容体であり、当試験は、放射性同位体標識ＮＭＳと非同位体標識被検化合物がＭ２結合部位を競合することにより、インビトロＭ２受容体に対する被検化合物の活性を検出する。
試験方法：
Ｍ２受容体膜タンパク質は、薬明康徳社生物部によって調製され、１００μｇ／ｍＬであり、化合物はＤＭＳＯの中で２．５倍連続段階希釈し、１０濃度であった。放射性同位体３Ｈ－ＮＭＳは試験バッファー（１０ｍＭのＨＥＰＥＳと１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ ７．４０）で０．２ｎＭに調製した。正式な試験時に、試験系は１μＬの被検化合物、１００μＬのＭ２受容体膜タンパク質、１００μＬ放射性同位体で、室温でシェーカーに置いて３００ｒｐｍで２時間反応させた。０．３％ＰＥＩに予浸漬してＧＦ／Ｃプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、製品番号６０５５６９０）を処理し、反応液中の膜タンパク質を濾過でＧＦ／Ｃプレートに回収した。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ２装置によってシグナル値を読み取り、各濃度点の阻害率はパーセンテージで表示した。
Ｍ２受容体膜タンパク質は、薬明康徳社生物部によって調製され、１００μｇ／ｍＬであり、化合物はＤＭＳＯの中で２．５倍連続段階希釈し、１０濃度であった。放射性同位体３Ｈ－ＮＭＳは試験バッファー（１０ｍＭのＨＥＰＥＳと１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ ７．４０）で０．２ｎＭに調製した。正式な試験時に、試験系は１μＬの被検化合物、１００μＬのＭ２受容体膜タンパク質、１００μＬ放射性同位体で、室温でシェーカーに置いて３００ｒｐｍで２時間反応させた。０．３％ＰＥＩに予浸漬してＧＦ／Ｃプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、製品番号６０５５６９０）を処理し、反応液中の膜タンパク質を濾過でＧＦ／Ｃプレートに回収した。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ２装置によってシグナル値を読み取り、各濃度点の阻害率はパーセンテージで表示した。
試験結果は、表４に示されるとおりである。
結論：本願化合物は、Ｍ２受容体に比較的強い結合効果を有する。
試験例５：化合物の薬物動態評価
試験目的：
ＳＤラットにおける試験化合物のインビボ薬物動態
試験材料：
ＳＤラット（雄、２００～２５０ｇ、７～９週齢、提供：北京維通利華実験動物技術有限公司）。
試験手順：
１０％のＨＰβＣＤ水溶液を溶媒として含有する製剤を静脈注射投与（２ｍｐｋ）し、１０％のＨＰβＣＤ水溶液を溶媒として含む製剤をネブライザーで気管投与（５ｍｐｋ）する。動物試験前に、全ての動物は正常に給餌し、全ての動物は自由に飲水することができる。採血時刻として、静脈注射投与群は、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間で、ネブライザー投与群は、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間である。
試験目的：
ＳＤラットにおける試験化合物のインビボ薬物動態
試験材料：
ＳＤラット（雄、２００～２５０ｇ、７～９週齢、提供：北京維通利華実験動物技術有限公司）。
試験手順：
１０％のＨＰβＣＤ水溶液を溶媒として含有する製剤を静脈注射投与（２ｍｐｋ）し、１０％のＨＰβＣＤ水溶液を溶媒として含む製剤をネブライザーで気管投与（５ｍｐｋ）する。動物試験前に、全ての動物は正常に給餌し、全ての動物は自由に飲水することができる。採血時刻として、静脈注射投与群は、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間で、ネブライザー投与群は、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間である。
所定の時間で頸静脈（又はその他の適切な採血部位）から全血サンプル（０．２５ｍＬ）を採取し、全ての血液サンプルはいずれもＫ２－ＥＤＴＡ抗凝固剤を含んで標識していたプラスチック遠心管に加えた。血液サンプルを採取した後、血漿を遠心分離し、直ちにドライアイスに入れて、サンプルを低温で保存した。全てのサンプルの濃度はいずれもＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析し、最小検出限界は４ｎＭであった。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標） Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態ソフトウェアのノンコンパートメントモデルを用いて平均血漿濃度を処理し、対数線形台形法で薬物動態パラメータを計算した。試験結果は、表５に示されるとおりである。
結論：本願化合物は、マウスの薬物動態の１つ又は一部の指標を顕著に高めることができる。
Claims (19)
- 式（ＩＩＩ）に示される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル基、又はフェニル基から選ばれ、
各Ｒ２は、それぞれ、独立的に、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～４アルキル基から選ばれるか、
又は、２つのＲ２及び接続されるチオフェン環がベンゾチオフェンを形成し、
ｎは、１又は２から選ばれ、
Ｔ１は、単結合、－ＮＨ－、又は－Ｎ（ＣＨ３）－から選ばれ、
Ｌ１は、単結合又は－ＣＨ２－から選ばれ、
構造単位
環Ａは、任意に１つ又は２つのＲｂによって置換されるＣ４～６シクロアルケニル基、４～６員ヘテロシクロアルケニル基、５～６員ヘテロアリール基、
各Ｒｂは、それぞれ、独立的に、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＨ３、又は－ＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、
環Ｂは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又は６～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記６～１０員ヘテロシクロアルキル基は、任意に１つのＲａによって置換され、
Ｒａは、－Ｆ、－Ｃｌ、メチル基、－ＯＨ、又は－ＣＮから選ばれ、
前記「６～１０員ヘテロシクロアルキル基」の「ヘテロ」は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮから独立的に選ばれる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、ただし窒素原子は、任意にハロメタンによって四級化される。） - Ｒ１は、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、メチル基、ｔ－ブチル基、又はフェニル基から選ばれる請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 各Ｒ２は、それぞれ、独立的に、Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、メチル基、又はｔ－ブチル基から選ばれる請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｔ１は、単結合又は－Ｎ（ＣＨ３）－から選ばれる請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 環Ｂは、シクロヘキシル基、又は６～１０員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記６～１０員ヘテロシクロアルキル基は、任意に１つのＲａによって置換される請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 環Ｂは、シクロヘキシル基、又は任意に１つのＲａによって置換されるピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジオキサニル基、ジチアニル基、テトラヒドロオキサジニル基、テトラヒドロチアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基、ジオキセパニル基、
- 環Ｂは、シクロヘキシル基、又は任意に１つのＲａによって置換されるピペリジニル基、ピペラジニル基、
- 構造単位
- 構造単位
- 構造単位
- Ｒａは、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＯＨ、又は－ＣＮから選ばれる請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒｂは、それぞれ、独立的に、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、又は－ＣＨ３から選ばれる請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 環Ａは、任意に１つ又は２つのＲｂによって置換される
- 環Ａは、任意に１つ又は２つのＲｂによって置換される
- （ＩＩＩ－１）、（ＩＩＩ－２）、（ＩＩＩ－３）、（ＩＶ－１）、（ＩＶ－２）及び（Ｖ－１）に示される構造から選ばれる請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 下記の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 下記から選ばれる請求項１６に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、さらに、薬学的に許容される添加物をさらに含んでもよい医薬組成物。
- 慢性閉塞性肺疾患の治療薬物の製造における請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩又は請求項１８に記載の医薬組成物の使用。
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