TW202206082A - 一種肌醇衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本公開涉及一種肌醇衍生物及其用途。具體而言，提供了一種化合物，其包含由共同中心連接子L2連接的兩個或多個式(D)所示的部分，式(D)如下所示。
Description
本公開屬於醫藥技術領域，具體涉及肌醇衍生物及其用途。
目前，我國慢性腎病發病率高達10.8%，且呈逐年上升的趨勢，預計2018年終末期腎病(ESRD)患者近300萬。在接受血液透析的ESKD患者中，由心血管事件造成的死亡率比一般患者要高出5~30倍。臨床上發現，至少80%的血透患者會發生心血管鈣化(CVC)。CVC是一種繼發性病變，主要與鈣磷代謝紊亂有關，鈣結晶的生成和生長是CVC的關鍵機制。目前臨床上主要使用維生素D、磷酸鹽結合物和擬鈣劑等進行治療。
大血管鈣沉積導致的冠狀動脈粥樣硬化、動脈血管變硬、左心室肥大、心肌缺血等是慢性腎病患者發病率和死亡率升高的重要原因。鈣化防禦是CVC的一種嚴重形式，是以皮下脂肪組織層及真皮層小血管的血管鈣化堵塞為臨床特點的一類少見但是卻可以威脅生命的疾病，可以導致劇烈疼痛及缺血性皮膚壞死改變(Nigwekar SU et al,N Engl J Med.2018,378(18),1704-1714.)。一旦鈣化防禦診斷成立，病人的預後較差。鈣化防禦主要影響終末期腎臟病(ESRD)患者，且一直未得到臨床足夠重視，ESRD患者存在很高比例的骨外鈣化問題，雖然這些骨外鈣化大部分都不是鈣化防禦，但是鈣化防禦不
能被簡單的看作是ESRD患者普通的血管鈣化。鈣化防禦導致的感染和其它傷口相關的併發症是發病和住院的主要原因，患者通常只接受止痛藥和傷口處理，仍無「治本」的療法獲批上市。
SNF472是由Sanifit公司開發的IP6鈉鹽靜脈製劑。可藉由與鈣化部位的羥基磷灰石(HAP)晶體(鈣沉積物的主要成分)結合，從而抑制晶體繼續生長，防止血管阻塞(Perelló J et al.Br J Clin Pharmacol.2018,84(12),2867-2876.)。2012年SNF472獲FDA和EMA孤兒藥資格，用於治療鈣化防禦。
本公開(the disclosure)提供了一種式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體
其為兩個或多個式(D)所示的部分由共用的連接子L2連接的，式(D)如下所示：
至少一個X各自獨立地選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇或式R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的聚甘油，其餘X各自獨立地選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -或CO2 -，且每個式(D)相同或不同，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、腈基、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OC(O)R4、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代；
L2為連接於式(D)上的共用中心連接子，包含C2-20直鏈或支鏈伸烷基、C2-20直鏈或支鏈伸烷氧基、C2-20直鏈或支鏈伸烷胺基、C2-20直鏈或支鏈伸烷巰基、C2-20直鏈或支鏈伸烯基、C2-20直鏈或支鏈伸烯氧基、C2-20伸環烷基、-(OCH2CH2)eO-、-(OCH2CH2)e-或-O-(CH2-CHOR2-CH2O)e-，且任選包含A部分，該A部分選自氧原子、氮原子、硫原子、C1-6烷基、C3-7環烷基、五員或六員雜環基或芳環基或雜芳環基，其中該伸烷基、伸烷氧基、伸烷胺基、伸烷巰基、伸烯基、伸烯氧基、伸環烷基、-(OCH2CH2)eO-、-(OCH2CH2)e-或-O-(CH2-CHOR2-CH2O)e任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、胺基、腈基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，該C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基任選被鹵素、羥基、氘、胺基、腈基或硝基所取代；
當A部分選自C1-6烷基或氮原子時，A可任選被R3所取代，R3選自氫、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、SR'、NR'(R")、COOR'或CONR'(R")，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被一個或多個選自烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、硝基、腈基、羥基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵環烷基、鹵雜
環基、鹵芳基、鹵雜芳基所取代；
當A部分選自硫原子時，A可任選被氧取代；
R4選自氫、C1-6烷基或C3-7環烷基，該C1-6烷基或C3-7環烷基任選被一個或多個選自氘、腈基、硝基、胺基、羥基或鹵素所取代，進一步地，R4較佳為氫、甲基、乙基、三氟甲基或環丙基；
R2或R5各自獨立選自氫、C1-6烷基或甘油鏈，較佳為氫、甲基或乙基；
R'或R"獨立地選自氫、羥基、烷基、烷氧基、烯基、醯基、芳基或雜芳基，該烷基、烷氧基、芳基或雜芳基任選被一個或多個選自鹵素、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、氧基、羥基、硝基、腈基或-Ra所取代；Ra選自芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選被一個或多個選自鹵素、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、氧基、羥基、芳基、雜芳基、硝基、腈基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵環烷基、鹵雜環基、鹵芳基或鹵雜芳基所取代；
g=1-200；
n選自2至8，例如2、3、4、6、7和8；
e=1-20之間整數(包括但不限於1、2、3、4、6、7、12、13、14、16或17)。
本公開中「-OC(=O)-」或「-NHC(=O)-」並未特指與其連接的官能團處於左端或右端，例如「-OC(=O)-」與「-C(=O)O-」具有相同的定義。「-NHC(=O)-」與「-C(=O)NH-」具有相同的定義。
在一些實施方案中，L1表示「-OC(=O)-」或「-C(=O)O-」。在一些實施方案中，L1表示「-NHC(=O)-」與「-C(=O)NH-」。在一些實施方案
中，L1表示-O-。在一些實施方案中，L1表示-C(=O)-。在一些實施方案中，L1表示-S-或單鍵。
在一些實施方案中，本公開化合物中
選自CHL1-、CH(L1-)CHX、CHXCH(L1-)、CHXCH(L1-)CHX、CHX-CHXCH(L1-)CHX、CH(L1-)CHX-CHX、CHXCH(L1-)CHX-CHX或CHX-CHXCH(L1-)CHX-CHX，其中「-」表示鍵。
在一些實施方案中，本公開化合物包含五員至七員環，其中至少四個環成員可以由式CH-X表示，且一個環成員可以由式-CH-L1。
在一些實施方案中，本公開化合物包含五員環，其中四個環成員可以由式CH-X表示，且一個環成員可以由式-CH-L1-。
在一些實施方案中，本公開化合物包含六員環，其中五個環成員可以由式CH-X表示，且一個環成員可以由式-CH-L1-。
在一些實施方案中，本公開化合物包含七員環，其中六個環成員可以由式CH-X表示，且一個環成員可以由式-CH-L1-。
在一些實施方案中，本公開化合物包含六員環，其中五個環成員可以由式CH-X表示，且一個環成員可以由式-CH-L1-。
在一些實施方案中，式(I)化合物為：
在一些實施方案中，本公開化合物包含式(D)所示部分如式(Da)或(Db)所示：
其中，L1、X如前述式(I)化合物中所定義。
聚甘油，如式R4-O-(CH2-CHOH-CH2O)g-所示，其中R4選自氫、甲基或乙基，g=1-200，支鏈或超枝化聚甘油如式R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示，其中R5選自氫、C1-6烷基或甘油鏈，且R4選自氫、甲基或乙基。
甘油鏈，如式R4-O-(CH2-CHOR2-CH2O)g-，其中R2為氫。
聚乙二醇，如式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示，其中R4選自氫、甲基或乙基，g=1-200。
本公開中聚乙二醇或聚甘油的莫耳質量選自100g/mol至3000g/mol，特別是100g/mol至2500g/mol，更特別是100g/mol至2000g/mol，或者200g/mol至3000g/mol，特別是300g/mol至2500g/mol，更特別是400g/mol至2000g/mol。
在一些實施方案中，化合物至少一個X選自R1，該R1選自或包含由式R4-O-(CH2-CHOH-CH2O)g-所示的聚甘油，其中R4選自氫、甲基或乙基，g=1-200。在另一些實施方案中，g=3-20。在另一些實施方案中，g=10-
20。在另一些實施方案中，g=9-45。另一些實施方案提供式I所示化合物中g為2至100、2至50、2至20或2至10。
在一些實施方案中，化合物中至少一個X選自R1，該R1選自或包含由R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的支鏈或超枝化聚甘油，其中R5選自氫或甘油鏈，且R4選自氫、甲基或乙基。在另一些實施方案中，化合物中有1、2、3、4或5個X選自R1，該R1選自或包含由式R4-O-(CH2-CHOH-CH2O)g-所示的聚甘油或者R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的支鏈或超枝化聚甘油，其中R5選自氫或甘油鏈，且R4選自氫、甲基或乙基，g=1-200。在一些實施方案中，化合物中X選自R1，該R1選自或包含由式R4-O-(CH2-CHOH-CH2O)g-所示的聚甘油或R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的支鏈或超枝化聚甘油，且莫耳質量為100g/mol至3000g/mol，特別是100g/mol至2500g/mol，更特別是約100g/mol至2000g/mol，或者200g/mol至3000g/mol，特別是300g/mol至2500g/mol，更特別是約400g/mol至2000g/mol。
在一些實施方案中，化合物中至少一個X選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，其中R4選自氫、甲基或乙基，g=1-200，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。在另一些實施方案中，g=3-20。在另一些實施方案中，g=10-20。在另一些實施方案中，g=9-45。
在一些實施方案中，化合物中至少一個X選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇或R4O(CH2-CHOH-CH2O)g-所示的聚甘油或者R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的支鏈或超枝化聚甘油，其中g=2-100，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵
素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。在另一些實施方案中，g=7-50，在另一些實施方案中，g=7-15。在另一些實施方案中，g=40-50。另一些實施方案提供式I所示 化合物中g為2至100、2至50、2至20或2至10。在一些實施方案中，化合物中有3個X選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，且在同一式(D)部分上，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在另一些實施方案中，化合物中1、2、3、4或5個X選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，其中R4選自氫、甲基或乙基，g=1-200，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在一些實施方案中，化合物中X選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，且莫耳質量為100g/mol至3000g/mol，特別是100g/mol至2500g/mol，更特別是100g/mol至2000g/mol，或者200g/mol至3000g/mol，特別是300g/mol至2500g/mol，更特別是400g/mol至2000g/mol。
在一些實施方案中，前述化合物中至少2或3個X選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，其餘X都是OPO3 2-或都是OPSO2 2-或都是OSO3 -。在另一些實施方案中，前述化合物中至少2個X選自R1，該R1選自或包含由式R4-
(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，且在同一式(D)部分上，其餘X都是OPO3 2-或都是OPSO2 2-或都是OSO3 -。
在一些實施方案中，前述化合物中式(D)部分上至少1個X選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇或由式R4-O-(CH2-CHOH-CH2O)g-所示的聚甘油，其中R4選自氫、甲基或乙基，g=1-200，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在一些實施方案中，前述化合物中式(D)部分上至少2或3個X選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，其中R4選自氫、甲基或乙基，g=1-200，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。進一步地，聚乙二醇莫耳質量為100g/mol至3000g/mol，特別是100g/mol至2500g/mol，更特別是100g/mol至2000g/mol，或者200g/mol至3000g/mol，特別是300g/mol至2500g/mol，更特別是400g/mol至2000g/mol。
在一些實施方案中，前述化合物中式(D)部分上至少2或3個X選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，其中R4選自氫、甲基或乙基，g=1-200，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代；其餘X都是OPO3 2-或都是OPSO2 2-或都是OSO3 -。進一步地，聚乙二醇莫耳質量為100g/mol至3000g/mol，特別是100g/mol至2500g/mol，更特別是100g/mol至
2000g/mol，或者200g/mol至3000g/mol，特別是300g/mol至2500g/mol，更特別是400g/mol至2000g/mol。
在一些實施方案中，前述化合物中式(D)部分上至少2或3個X選自R1，該R1選自或包含由式R4-O-(CH2-CHOH-CH2O)g-所示的聚甘油，其中R4選自氫、甲基或乙基，g=1-200，該聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。進一步地，聚乙二醇莫耳質量為100g/mol至3000g/mol，特別是100g/mol至2500g/mol，更特別是100g/mol至2000g/mol，或者200g/mol至3000g/mol，特別是300g/mol至2500g/mol，更特別是400g/mol至2000g/mol。
在一些實施方案中，前述化合物中式(D)部分上至少2或3個X選自R1，該R1選自或包含由式R4-O-(CH2-CHOH-CH2O)g-所示的聚甘油，該聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，其餘X都是OPO3 2-或都是OPSO2 2-或都是OSO3 -，其中R4選自氫、甲基或乙基，g=1-200。進一步地，聚乙二醇莫耳質量為100g/mol至3000g/mol，特別是100g/mol至2500g/mol，更特別是100g/mol至2000g/mol，或者200g/mol至3000g/mol，特別是300g/mol至2500g/mol，更特別是400g/mol至2000g/mol。
在一些實施方案中，本公開化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體為：
進一步地，本公開化合物存在不同空間構型，在實施方案中，空間構型不同不影響化合物活性或抑制鈣離子結晶效率。在可選實施方案中，式(III)化合物可以選自：
在一些實施方案中，前述化合物如式(III)中L2選自C3-10直鏈或支鏈伸烷基、C3-10直鏈或支鏈伸烷氧基，該伸烷基或伸烷氧基任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、胺基、腈基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。在一些實施方案中，L2選自C3-5直鏈或支鏈伸烷基、C3-5直鏈或支鏈伸烷氧基。在一些實施方案中，L2選自C4-8直鏈或支鏈伸
烷基、C4-8直鏈或支鏈伸烷氧基。在一些實施方案中，L2選自C3-4直鏈或支鏈伸烷基、C3-4直鏈或支鏈伸烷氧基。
在一些實施方案中，前述化合物如式(III)中L2選自
，其中r和s分別選自1至6之間整數，例如1、2或3，該
任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、胺基、腈基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代；A如前述式(I)化合物中所定義，且當A部分選自氮原子時，A可任選被C1-6烷基取代，例如甲基；L1如式(I)化合物中所定義。
在一些實施方案中，前述化合物如式(III)中L2選自
，該
任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、胺基、腈基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，L1選自-O-、-NH-、-C(=O)-、-OC(=O)-或-S-，A選自氧原子、氮原子、硫原子。
在一些實施方案中，前述化合物如式(III)中A選自氧原子、氮原子、硫原子或C1-6烷基，且當A部分選自碳原子或氮原子時，A任選被C1-6烷基，包括但不限於甲基、乙基、丙基或丁基。
在一些實施方案中，前述化合物如式(III)中L2選自
，其中r和s分別為2或3，該
任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、胺基、腈基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代；L1選自-O-、-OC(=O)-；A選自氧原子、氮原子、硫原子或C1-6烷基，且當A部分選自碳原子或氮原子時，A任選被C1-6烷基，包括但不限於甲基、乙基、丙基或丁基。
在另一些實施方案中，前述化合物如式(III)中L2選自-(OCH2CH2)eO-、-(OCH2CH2)e-或-O-(CH2-CHOR2-CH2O)e-，e=1-20之間整數，例如2、3、4、5、6、7、8，該-(OCH2CH2)eO-、-(OCH2CH2)e-或-O-(CH2-CHOR2-CH2O)e-任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、胺基、腈基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在另一些實施方案中，前述化合物如式(III)中L1為單鍵，聚二乙醇莫耳質量小於2000g/mol。
在一些實施方案中，式(III)中L2為-(OCH2CH2)eCH2O-，e=1-20，L1為單鍵。
在另一些實施方案中，式(III)中L2為-O-(CH2-CHOH-CH2O)e-，e=1-20，L1為單鍵。
在可選該方案中，式(III)化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體為：
在一些實施方案中，前述化合物如式(III)中至少有二個有X選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，且在同一式(D)上，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，其餘X各自獨立地選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -或CO2 -。
在一些實施方案中，前述化合物如式(III)中有3個有X選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，且在同一式(D)上，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，其餘X各自獨立地選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -或CO2 -。
在一些實施方案中，前述化合物如式(III)中L2選自：
-(OCH2CH2)hO-A-(OCH2CH2)jO-、-(OCH2-CH2)hCH2O-A-(OCH2-CH2)jCH2O-或-(OCH2CH(OH)CH2)hO-A-(OCH2CH(OH)CH2)jO-，該A部分選自C1-6烷基、C3-7環烷基(包括，環丙基、正丁基、環戊基或環已基)、五員或六員雜環基或芳環基或雜芳環基(包括四氫呋喃基、吡咯基、吡啶基或苯基)，該-(OCH2CH2)hO-A-(OCH2CH2)jO-、-(OCH2-CH2)h-A-(OCH2-CH2)j-或-(OCH2CH(OR2)CH2)hO-A-(OCH2CH(OR2)CH2)jO-任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代；h或j為1至10之間整數，例如1、2、3或4。進一步地，L1較佳為單鍵。
另一方面，在一些實施方案中，式I所示化合物或其藥學上可接
受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體為
，其中，X1至X5中至少一個獨立地選自R1，該R1選自包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇或式R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的聚甘油，其餘獨立地選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -或CO2 -；X6至X10各自獨立選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -、CO2 -或R1，該R1選自包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇或式R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的聚甘油，R4、L1至L3如式I中所定義，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在一些實施方案中，式III-1中X1至X5中至少一個獨立地選自R1，該R1選自包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇或式R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的聚甘油，其餘獨立地選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -或CO2 -，X6至X10各自獨立選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -、CO2 -，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在一些實施方案中，式III-1中X1至X5中至少二個獨立地選自
R1，該R1選自包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇或式R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的聚甘油，其餘獨立地選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -或CO2 -，X6至X10各自獨立選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -、CO2 -，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在一些實施方案中，式III-1中X1至X5中至少二個獨立地選自R1，該R1選自包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇或式R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的聚甘油，其餘獨立地選自OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -或CO2 -，X6至X10各自獨立選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -、CO2 -，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在一些實施方案中，式III-1中X1至X5中至少二個獨立地選自R1，該R1選自包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇或式R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的聚甘油，其餘獨立地選自OPO3 2-或CO2 -，X6至X10各自獨立選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -、CO2 -，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在一些實施方案中，式III-1中X1至X5中至少二個獨立地選自R1，該R1選自包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，其餘獨立地選自OPO3 2-或CO2 -，X6至X10各自獨立選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -、CO2 -，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在一些實施方案中，式III-1中X6至X10中至少一個獨立地選自R1，該R1選自包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇或式R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的聚甘油，其餘獨立地選自OPO3 2-或CO2 -，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在一些實施方案中，式III-1中X6至X10中至少一個獨立地選自R1，該R1選自包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，其餘獨立地選自OPO3 2-或CO2 -，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在一些實施方案中，式III-1中X6至X10中至少二個獨立地選自R1，該R1選自包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇或式R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的聚甘油，其餘獨立地選自OPO3 2-或CO2 -，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在一些實施方案中，式III-1中X6至X10中至少二個獨立地選自R1，該R1選自包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，其餘獨立地選自OPO3 2-或CO2 -，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在一些實施方案中，式III-1中X1至X5中有一個獨立地選自R1，該R1選自包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，其餘獨立地選自OPO3 2-或CO2 -，X6至X10中有一個獨立地選自R1，該R1選自包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，其餘獨立地選
自OPO3 2-或CO2 -，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在一些實施方案中，式III-1中X1至X5中有二個獨立地選自R1，該R1選自包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，其餘獨立地選自OPO3 2-或CO2 -，X6至X10中有二個獨立地選自R1，該R1選自包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，其餘獨立地選自OPO3 2-或CO2 -，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
進一步地，式III-1存在不同空間構型，在實施方案中，空間構型不同不影響化合物活性或抑制鈣離子結晶效率。在可選實施方案中，式(III)化合物可以選自：
在一些實施方案中，式III-1中X1至X5中至少二個獨立地選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇或式R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的聚甘油，且X6至X10各自獨立地選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -或CO2 -，R4、L1至L3如式I中所定義，該
聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在一些實施方案中，式III-1中X1至X5中至少三個獨立地選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇或式R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的聚甘油，且X6至X10各自獨立地選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -或CO2 -，R4、L1至L3如式I中所定義，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在另一些實施方案中，式III-1中X1、X4選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇或式R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的聚甘油，且X2、X4、X5、X6至X10各自獨立地選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -或CO2 -，R4、L1至L3如式I中所定義，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在另一些實施方案中，式III-1中X2、X4選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇或式R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的聚甘油，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，且X1、X4、X5、X6至X10各自獨立地選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -或CO2 -，R4、L1至L3如式I中所定義。
在某一些實施方案中，式III-1中X6至X10選自OPO3 2-、OSO3 -或CO2 -。在一些實施方案中，式III-1中X6至X10選自OPO3 2-或OSO3 -。在一
些實施方案中，式III-1中X6至X10選自OPO3 2-。
進一步地，在一些實施方案中，式III-1中聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。在某一些實施方案中，式III-1中聚乙二醇被一個或多個選自氘、C1-6烷基所取代。在一些實施方案中，式III-1中聚乙二醇被一個或多個選自氘、甲基、乙基或丙基所取代。
在另一些實施方案中，式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體為
或
，其中X1至X10如式III-1中所定義。
在一些實施方案中，式I中L2為連接於式(D)上的共用的中心連接子，包含C2-20直鏈或支鏈伸烷基、C2-20直鏈或支鏈伸烷氧基、-(OCH2CH2)eO-或-(OCH2CH2)e-，該伸烷基、伸烷氧基、-(OCH2CH2)eO-或-(OCH2CH2)e-任選被一個或多個選自羥基、氘、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在另一些實施方案中，式I中L2為連接於式(D)上的共用的中心連接子，包含C2-10直鏈或支鏈伸烷基、-(OCH2CH2)eO-或-(OCH2CH2)e-，該
伸烷基、-(OCH2CH2)eO-或-(OCH2CH2)e-任選被一個或多個選自羥基、氘、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代；L1表示-O-或單鍵。在另一些實施方案中，式I中e為2至15、2至10、2至8或2至4。
另一方面，本公開化合物為：
其中該A部分選自氮原子、C1-6烷基、C3-7環烷基、五員或六員雜環基或芳環基或雜芳環基，該C1-6烷基、C3-7環烷基、五員或六員雜環或芳環或雜芳環任選被鹵素、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、SR'、NR'(R")、COOR'或CONR'(R")所取代；
e=3至8，例如3、4、5、6；
R'、R"、L2如前述式(I)化合物中所定義。
一些實施方案提供的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體為：
在一些實施方案中，本公開化合物如式(V)化合物中L2選自：
在一些實施方案中，本公開化合物如式(V)化合物中L2選自：
在一些實施方案中，本公開化合物如式(V)化合物中L2選自：
在一些實施方案中，本公開化合物如式(V)化合物中L2選自：
在一些實施方案中，前述化合物如式(V)中R3選自氫、C1-6烷基(包括但限於，甲基、乙基、丙基或戊基)、C1-6烷氧基(包括但限於，甲氧基、乙氧基、丙氧基或戊氧基)、C3-7環烷基(包括但不限於，環丙基、環丁基、環戊基)、五員或六員雜環基(包括但不限於呋喃基)、五員或六員芳基(包括但不限於苯基)或五員或六員雜芳基(包括但不限於吡啶基)。
在一些實施方案中，前述化合物如式(V)中至少有二個X選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，且在同一式(D)上，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，其餘X各自獨立地選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -或CO2 -。
在另一些實施方案中，本公開化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體為：
在另一些實施方案中，本公開化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體為
或
其中X選自R1，該R1選自或包含R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-表示的聚乙二醇，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，且R4選自氫、甲基、乙基、三氟甲基或環丙基。
在一些實施方案中，前述化合物如式(Va)中R3選自氫、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一些實施方案中，前述化合物如式(Va)中R3選自C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基。在一些實施方案中，前述化合物如式(Va)中R3選自C1-6烷氧基，如甲氧基或乙氧基。
在一些實施方案中，前述化合物如式(Va)中R3選自C3-7環烷基，如甲氧基或乙氧基。
另一方面，本公開化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體為：
在一些實施方案中，前述化合物如式(VI)中L1選自-C(=O)-、-OC(=O)-、-NHC(=O)-或單鍵。
在一些實施方案中，前述化合物如式(VI)化合物中L2選自：
、
或
在一些實施方案中，前述化合物如(VI)中至少有二個X選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，且在同一式(D)上，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，其餘X各自獨立地選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -或CO2 -。
在一些實施方案中，前述式(VI)化合物中A選自C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基)、C3-7環烷基(如正丁基、環戊基或環己基)、六員芳環基(如苯基)。
在一些實施方案中，化合物中A部分為
，其中X各自獨立選自羥基、OPO3 2-、OPSO2 2-、OSO3 -。
在一些實施方案中，化合物中A部分為
，其中X
都是OPO3 2-或都是OPSO2 2-都是OSO3 -。
在一些實施方案中，前述式(VI)化合物中L2選自：
在一些實施方案中，前述式(VI)化合物中R1包含R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-表示的聚乙二醇，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，且R4選自氫、甲基、乙基、三氟甲基或環丙基。
另一方面，本公開化合物中n=5或6。在一些實施方案中，其中L2包含C2-20直鏈或支鏈伸烷基、-(OCH2CH2)eO-、-(OCH2CH2)e-或-O-(CH2-CHOR2-CH2O)e-，且包含A部分，該A部分選自C1-6烷基、C3-7環烷基、五員或六員雜環基或芳環基或雜芳環基，該伸烷基、-(OCH2CH2)eO-、-(OCH2CH2)e-或-O-(CH2-CHOR2-CH2O)e-任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在一些實施方案中，化合物中A部分為
，其中X各自獨立選自羥基、OPO3 2-、OPSO2 2-、OSO3 -。
在一些實施方案中，化合物中A部分為
。
在一些實施方案中，本公開化合物中n=5，該L2選自：
在一些實施方案中，本公開式(I)化合物中L2包含C2-10直鏈或支鏈伸烷基、C2-10直鏈或支鏈伸烷氧基、C2-10直鏈或支鏈伸烷胺基、C2-10直鏈或支鏈伸烷巰基、C2-10直鏈或支鏈伸烯基、C2-10直鏈或支鏈伸烯氧基或C2-10伸環烷基-(OCH2CH2)eO-、-(OCH2CH2)e-或-O-(CH2-CHOR2-CH2O)e-，該L2進一步任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
在一些實施方案中，本公開式(I)化合物中該R3選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、五員或六員雜環基或芳環基或雜芳環基。
在一些實施方案中，本公開式(I)化合物中L1表示-O-、-C(=O)-、-OC(=O)-或單鍵。
在一些實施方案中，其中R2或R5選自氫、甲基或乙基。
在一些實施方案中，本公開式(I)化合物至少三個X各自獨立地選自R1，該R1選自或包含式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，其中R4選自氫、甲基或乙基，g=1-200，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代；其餘X都是OPO3 2-或都是OPSO2 2-都是OSO3 -。
在一些實施方案中，本公開式(I)化合物有三個X各自獨立地選自R1，該R1選自或包含式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二
醇，且X位於同一式(D)中，其中R4選自氫、甲基或乙基，g=1-200，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代；其餘X都是OPO3 2-或都是OPSO2 2-都是OSO3 -。
在一些實施方案中，本公開式(I)化合物中聚甘油或聚乙二醇莫耳質量選自100g/mol至3000g/mol，較佳為100g/mol至2500g/mol，更佳為100g/mol至2000g/mol。
另一方面，本公開化合物中L2選自：
-(OCH2CH2)2O-、-(OCH2CH2)3O-、-(OCH2CH2)4O-、-(OCH2CH2)5O-、
、
、
、
、
、
、
或
，該L2進一步任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、胺基、腈基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
本公開典型化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，包括但不限於：
另一方面，本公開典型化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，包括但不限於：
另一方面，本公開還提供了下列化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體：
另一方面，本公開還提供一種醫藥組成物，包括至少一種治療有效量的前述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，和任選自藥學上可接受的賦形劑中的至少一種的藥用輔料。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述式(I)化合物或其可藥用鹽。在某些實施方案中，基於組合物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的賦形劑。
另一方面，本公開中提供上述方案中該化合物或其可藥用鹽或其立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，或前述的醫藥組成物在製備用於治療或預防與鈣紊亂相關疾病的藥物中用途，該鈣紊亂相關疾病選自腎結石，心血管鈣化，心血管病，骨質疏鬆症，骨癌，足痛風，鈣化性肌腱炎，皮膚鈣質沉著症，類風濕關節炎，骨礦物質病，骨軟症，動力缺失性骨病，鈣過敏和心血管病。
本文公開的化合物可以以製藥技術中常用的任何形式存在。具體的實施方式包括但不限於鈉鹽、鎂鹽、鉀鹽或前述形式的混合物。其它藥學上可接受的鹽是本領域技術人員已知的，並且尤其可以獲自Haynes等，J.Pharmaceutical Sci.94,2005,2111-2120.在一些實施方案中，前述化合物如式(I)化合物以其鈉鹽或鉀鹽或鎂鹽形式存在。
另一方面，本公開所述化合物的官能團中氫可被氘代，獲得相應氘代化合物，氘代化合物保留了與氫類似物相當的選擇性和潛力；氘鍵更穩定，使得"ADME"即"毒藥物動力學"不同，從而提供臨床上有益效果。
毒藥物動力學，指機體對外源化學物的吸收(absorption)、分佈(distribution)、代謝(metabolism)及排泄(excretion)過程。
術語解釋：
「可藥用賦形劑」包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、賦形劑、助流
劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
「醫藥組成物」表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本公開中化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因此可以產生對映異構體、非對映異構體、及可以根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-或用於胺基酸的(D)-或(L)-的其它立體異構形式。本公開包括所有可能異構體以及其外消旋的和光學純的形式。光學活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-異構體可以使用手性合成子或手性試劑製備，或者可以使用一般方法例如色譜法和分級結晶製備。用於製備/分離各個對映體的一般方法包括從合適的的光學純前體手性合成或使用例如手性高壓液相色譜法(HPLC)的外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)拆分。當本文描述的化合物含有烯雙鍵或其它幾何不對稱性中心，除非另有說明，否則其意味著該化合物包括E和Z幾何異構體。而且，所有的互變異構形式也意味著包括在內。
本公開還包括一些與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本公開化合物。可結合到本公開化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
本公開的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3H)，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本公開的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本公開的範圍之內。
此外，用較重同位素(諸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代謝穩定性產生的治療優點(例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求)，並且因此在某些情形下可能是較佳為的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一個氫被至少一個氘取代。
除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少3000倍的豐度的氘(即，至少45%的氘摻入)。
「立體異構體」指藉由相同的鍵鍵合但具有不同的三維結構的相同原子組成的化合物，其不可互換。本公開中預期各種立體異構體及其混合物，並且包括「對映異構體」，其指其分子彼此為不能重疊的鏡像的兩種立體異構體。
「互變異構體」指質子從分子的一個原子轉移到同一分子的另一個原子。本公開中包括任何該化合物的互變異構體。
本公開所述化合物的化學結構中，鍵「
」表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵「
」可以為「
」或「
」，或者同時包含「
」和「
」兩種構型。雖然為簡便起見將全部上述結構式畫成某些異構體形式，但是本發明可以包括所有的異構體，如互變異構體、旋轉異構體、幾
何異構體、非對映異構體、外消旋體和對映異構體。「一價基團」是指一個化合物從「形式上」消除一個單價的原子或基團。「亞基」則是指化合物從「形式上」消除兩個单價或一個雙價形成的原子或原子團。示例「烷基」是指由烷烴分子中去除1個氫原子後餘下的部分，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈一價基團。含有1至6個碳原子的烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自芳基、雜芳基、鹵素所取代。
「伸烷基(-CH2-)」則表示烷烴分子中去除2個氫原子後餘下的部分，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈伸基團。含有1至6個碳原子的伸烷基，非限制性實施例包括伸甲基(-CH2-)、伸乙基(如-CH2CH2-或-CH(CH3)-)、伸丙基(如-CH2CH2CH2-或-CH(CH2CH3)-)、伸丁基(如-CH2CH2CH2CH2-)。伸烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，選較佳一個或多個以下基團，獨立地選自芳基、雜芳基、鹵素所取代。
同理，「伸烷氧基」、「伸烷胺基」、「伸烷巰基」、「伸烯基」、「伸烯氧基」、「伸环烷基」、「伸聚乙二醇基」的定义如「伸烷基」。例如伸烷氧基，包括2至20個碳原子的直鏈或支鏈伸烷氧基，非限制性示例：-(CH2OCH2OCH2OCH2O)-、-(OCH2OCH2OCH2)-、-(CH2O)-。伸烷巰基，包括2至20個碳原子的直鏈或支鏈伸烷巰基，非限制性示例：-(CH2SCH2SCH2SCH2S)-、-(SCH2SCH2SCH2)-、-(SCH2)-。「伸烷胺基」，包括2至20個碳原子的直鏈或支鏈伸烷胺基，非限制性示例：-(CH2NCH2NCH2NCH2N)-、-(NCH2)-、-(NCH2NCH2NCH2)-。
「烷基」指飽和的脂族烴基團，包括2至20個碳原子的直鏈烷基或2至20個碳原子的支鏈烷基。非限制性實施例包括正丁基、正戊基、正己基或正庚基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，選較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自羥基、鹵素、烷基、腈基、硝基、芳基、雜芳基或烯基。
「烯基」包括具有2至20個碳原子的支鏈和直鏈烯烴或含有脂族烴基團的烯烴。例如「C2-6烯基」表示具有2、3、4、5或6個碳原子的烯基。烯基的實例包括但不限於，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。
術語「環烷基」指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含2至20個碳原子，較佳為包含3至12個碳原子，更佳為包含3至7個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語「雜環基」指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含2至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)w(其中w是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳為包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳為包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
雜環基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、羧基或羧酸酯基。
術語「芳基」指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為為6至12員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基，較佳為苯基。
術語「雜芳基」指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為為6至12員，更佳為為5員或6員。例如。其非限制性實例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪，
，
，
，等等。
雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語「烷氧基」指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為為一個或多個以下基團，其獨立地選
自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語「鹵烷基」指被鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語「鹵芳基」指被鹵素取代的芳基，其中芳基如上所定義。
術語「鹵雜芳基」指被鹵素取代的雜芳基，其中雜芳基如上所定義。
術語「鹵雜環基」指被鹵素取代的雜環基，其中雜環基如上所定義。
術語「鹵環烷基」指被鹵素取代的環基，其中環烷基如上所定義。
術語「羥基」指-OH基團。
術語「鹵素」指氟、氯、溴或碘。
術語「胺基」指-NH2。
術語「氰基」指-CN。
術語「硝基」指-NO2。
術語「側氧」指=O取代基。
術語「硫」指=S取代基。
「任選」或「任選地」意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，「任選被烷基取代的雜環基團」意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
「取代的」指基團中的一個或多個氫原子，較佳為為最多5個，更佳為為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。另一方面，取代基為「二價基團」時如伸環烷基，基團中的2個氫原子同時被伸環烷基所取代，形成環烷基。
本公開中數值為儀器測量值，存在一定程度的誤差，一般而言，正負10%均屬合理誤差範圍內。當然需要考慮該數值所用之處的上下文，例如，聚乙二醇莫耳質量，該數值為測量後誤差變化不超過正負10%，可以為正負9%、正負8%、正負7%、正負6%、正負5%、正負4%、正負3%、正負2%或正負1%，較佳為正負5%。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。化合物的光學異構體(異構體)空間構型可進一步藉由測量單晶參數的方式確認。
HPLC的測定使用Waters ACQUITY ultra high performance LC、Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷倫Agilent 1200 LC高壓液相色譜儀(ACQUITY UPLC BEH C18 1.7UM 2.1X50MM色譜管柱、Ultimate XB-C18 3.0*150mm色譜管柱或Xtimate C18 2.1*30mm色譜管柱)。
MS的測定用Waters SQD2質譜儀，以正/負離子模式掃描，質量掃描範圍為100-1200。
手性HPLC分析測定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.，3um色譜管柱；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
快速管柱純化系統使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
正向管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠100~200目、200~300目或300~400目矽膠為載體，或者使用常州三泰預填預填超純正相矽膠管柱(40-63μm、60、12g,、25g、40g、80g或其他規格)。
反相管柱層析一般使用常州三泰預填超純C18矽膠管柱(20-45μm，100Å，40g，80g，120g，220g或其他規格)。
高壓管柱純化系統使用Waters AutoP，配合使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep Column，130Å，5μm，19mm X 150mm或者Atlantis T3 OBD Prep Column，100Å，5μm，19mm X 150mm。
手性製備管柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5um)。
本公開中的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自上海泰坦科技，ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，
Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20OC~30OC。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)。
以下結合實施例進一步描述本公開中，但這些實施例並非限制本公開中的範圍。
本公開中實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照一般條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的一般試劑。
實施例1
在250mL單口瓶中，加入化合物1-1(按照CN108367080A方法合成得到，3.04g,10mmol)以及DMF(30mL)，冰浴冷卻，加入0.96gNaH(24mmol)，將6.03g的化合物1-2(按照US6645951方法合成得到)溶於30mLDMF裡，滴入前面的反應體系裡，反應室溫攪拌至反應基本完全，MTBE萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥過濾，濃縮，經矽膠管柱過管柱純化得2.15g化合物1-3。
Ms(ESI)：m/z 509[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.51(s,1H),4.43(s,1H),4.25-4.20(m,3H),4.12-4.11(m,2H),3.75-3.50(m,16H),3.37(s,6H),0.93(s,9H),0.13(s,6H).
在100mL的塑料瓶中，加入化合物1-3(1.52g,2.99mmol)以及THF(15mL)，冰浴冷卻，加入氟化氫吡啶(15mL，含65~70% HF)，室溫反應12h。將反應液加入到飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥過濾，濃縮得1.1g化合物1-4，Ms(ESI)：m/z 395[M+H]+。
在100mL的單口瓶中，加入化合物1-4(1.379g,3.5mmol)以及DMF(14mL)，冰浴冷卻，加入120mgNaH，加完後，將1.75g化合物1-5(按照US4001279方法合成得到)溶於20mLDMF，隨後滴入反應液裡，反應至基本完全。將反應液用水(70mL)稀釋，MTBE(35mL x 2)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥過濾，濃縮，粗品過管柱得1.43g化合物1-6.
Ms(ESI)：m/z 637[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.810-7.791(d,2H),7.356-7.337(d,2H),5.48(s,1H),4.47-4.16(m,6H),3.82-3.53(m,24H),3.37(s,6H),2.45(s,3H).
在50mL的單口瓶中，加入化合物1-4(0.788g,2mmol)以及DMF(8mL)，冰浴冷卻，加入120mgNaH，加完後，將1.271g化合物1-6溶於12mL的DMF，隨後滴入反應液裡。反應升到40℃至反應基本完全。將
反應液用水(40mL)稀釋，甲基第三丁基醚萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥過濾，濃縮，粗品過矽膠管柱得1.08g化合物1-7。
Ms(ESI)：m/z 859[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：5.50(s,2H),4.50-4.45(m,2H),4.40-4.32(m,4H),4.30-4.25(m,4H),3.83-3.54(m,42H),3.38(s,12H).
在100mL的單口瓶中，加入化合物1-7(1.08g,1.26mmol)，MeOH(29mL)以及0.1N HCl(29mL)，加熱到輕微回流。直接濃縮得1.06g粗品，Ms(ESI)：m/z 839[M+H]+。
在50mL的單口瓶中，加入上一步產物(600mg,0.7161mmol)，四氮唑(451mg，6.444mmol)，溶於二氯甲烷/乙腈(5mL/18mL)，滴入2.223g化合物1-8，滴完後反應室溫攪拌18h。反應降溫到-50℃，加入1.312g間氯過氧苯甲酸，升到室溫並攪拌反應基本完全，加入50mL水淬滅反應，甲基第三丁基醚萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥過濾後濃縮得粗品，過矽膠管柱純化得到453mg的化合物1-9(HPLC純度>98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.30-7.26(m,60H),5.05-5.00(m,24H),4.27(s,2H),4.15-3.90(m,6H),3.81-3.74(m,16H),3.54-3.28(m,28H),3.16(s,12H).
在25mL的單口瓶中，加入化合物1-9(162mg,0.06mmol)，Pd(OH)2/C(50mg，濕)，EtOH/H2O(5mL/5mL)，加入34mg碳酸氫鈉。氫氣氛圍下反應8h，過濾，濾液濃縮除掉絕大部分有機溶劑，凍幹得目標產物1a(87mg，收率：100%)。
1H-NMR(400MHz,D2O)：δ 4.21(s,2H),3.99-3.69(m,50H),3.34(s,12H).
實施例2
在250mL的單口瓶中，加入化合物1-4(1.8g,4.57mmol)以及DMF(20mL)，冰浴冷卻，加入220mg NaH，室溫反應半小時。將3.35g化
合物2-1溶於40mL DMF，滴入反應液裡，升到40℃攪拌18h。將反應液用水(120mL)稀釋淬滅，甲基第三丁基醚(60mL x 3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥過濾，濃縮，粗品過矽膠管柱純化得3g化合物2-2，Ms(ESI)：m/z 835[M+H]+。
在250mL的氫化瓶中，加入化合物2-2(2.8g,3.36mmol)，Pd(OH)2/C(1.4g，濕)，THF(56mL)，氫氣氛圍下(1atm)加熱到40℃反應12h。過濾，濾液濃縮，殘餘物經過矽膠管柱純化得化合物2-3(1.675g)，Ms：655[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.50(s,2H),4.54(s,3H),4.47-4.24(m,10H),3.93-3.53(m,25H),3.38(s,6H).
再參照實施例1中步驟製備獲得目標產物2a。
1H-NMR(400MHz,D2O)：δ 4.43-3.63(m,36H),3.37(s,6H).
實施例3
在250mL的單口瓶中，加入化合物3-1(按照文獻Organic and Biomolecular Chemistry,2014,13,866-875.方法合成，4.44g,12mmol)以及DMF(50mL)，冰浴冷卻，加入0.624g NaH，然後將5.98g化合物3-2溶於60mL DMF，滴入反應液裡。室溫攪拌反應基本完全，將反應液用水(240mL)稀釋淬滅，甲基第三丁基醚(30mL x 3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥過濾，濃縮，粗品過矽膠管柱得3.36g化合物3-2。
Ms(ESI)：m/z 811[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.32-7.26(m,20H),5.50(s,2H),4.70-4.55(m,8H),4.43(s,2H),4.35-4.32(m,7H),4.13-4.11(m,1H),4.00-3.88(m,2H),3.69-3.62(m,8H).
在250mL的氫化瓶中，加入化合物3-2(2.6g,3.21mmol)，Pd/C(1.3g，濕)，THF(52mL)，氫氣(1atm)氛圍下加熱到40℃反應3h，過濾，濾液濃縮，過矽膠管柱純化得化合物3-3(1.4g，收率96.9%)。
Ms(ESI)：m/z 451[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,D2O)：δ 5.50(s,2H),4.50-4.44(m,4H),4.40-4.30(m,4H),4.25-4.24(m,2H),4.00-3.90(m,2H),3.82-3.80(m,4H),3.73-3.71(m,4H).
在250mL的單口瓶中，加入化合物3-3(1.4g,3.11mmol)，MeOH(30mL)，加入0.5N HCl(30mL)，加熱到65℃反應5h，反應液直接濃縮得1.14g的化合物3-4，Ms(ESI)：m/z 431[M+H]+。
再參照實施例1中步驟製備獲得目標產物3a。
1H-NMR(400MHz,D2O)：δ 4.50-4.40(m,4H),4.20-3.95(m,12H),3.62-3.60(m,4H).
實施例4
在50mL的單口瓶中，加入化合物3-1(740mg,2mmol，按照文獻Organic and Biomolecular Chemistry,2014,13,866-875方法合成)，化合物4-1(1.377g,4mmol，按照文獻Tetrahedron Asymmetry,1995,5,1097-1104方法合成)以及DMSO(15mL)，冰浴冷卻，加入560mg KOH，反應在70℃下攪拌5h。將反應液用水(30mL)稀釋淬滅，甲基第三丁基醚(40mL x 3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥過濾，濃縮，粗品過矽膠管柱純化得1.02g化合物4-2。
Ms(ESI)：m/z 429[M+H]+。
在100mL的單口瓶中，加入化合物1-4(1.64g,4.19mmol)以及DMF(5mL)，冰浴冷卻，加入252mg NaH，室溫反應半小時。將1.93g化合物4-3(按照文獻Chemistry-A European Journal,2009,31,7534-7538方法合成)溶於17mL DMF，滴入反應液裡，升到45℃攪拌5h。將反應液用水(44mL)稀釋淬滅，甲基第三丁基醚(50mL x 3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥過濾，濃縮，粗品過矽膠管柱純化得2.08g化合物4-4。
Ms(ESI)：m/z 529[M+H]+。
在100mL的氫化瓶中，加入化合物4-4(2.08g,3.94mmol)，Pd(OH)2/C(1g，濕)，THF(42mL)，氫氣氛圍下(1atm)加熱到45℃反應5h。過濾，濾液濃縮得化合物4-5(1.632g)。
Ms(ESI)：439[M+H]+。
在100mL的單口瓶中，加入化合物4-5(1.632g,3.73mmol)，三乙胺(756mg，7.46mmol)以及32mL二氯甲烷，冰浴冷卻，室溫反應半小時，隨後加入TsCl(851mg，4.48mmol)以及48mg DMAP，室溫反應18h。反應液直接濃縮過矽膠管柱純化得2.08g化合物4-6。
Ms(ESI)：m/z 593[M+H]+。
在50mL的單口瓶中，加入化合物4-2(0.685g,1.74mmol)以及DMF(10mL)，冰浴冷卻，加入139mg NaH，室溫反應半小時。將1.922g化合物4-6溶於10mL DMF，滴入反應液裡，升到40℃攪拌18h。將反應液用水(40mL)稀釋淬滅，甲基第三丁基醚(40mL x 3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥過濾，濃縮，粗品過矽膠管柱純化得1.627g化合物4-7。
Ms(ESI)：m/z 849[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29-7.26(m,10H),5.49(s,2H),4.68-4.24(m,10H),3.93-3.51(m,25H),3.38(s,6H),1.18(d,J=6.4Hz,6H).
在100mL的氫化瓶中，加入化合物4-7(1.627g,1.92mmol)，Pd(OH)2/C(0.82g，濕)，THF(33mL)，氫氣氛圍下(1atm)加熱到45℃反應5h。過濾，濾液濃縮，殘餘物經過矽膠管柱純化得化合物4-8(740mg)。
Ms(ESI)：m/z 669[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.50(s,2H),4.55-4.24(m,11H),3.88-3.53(m,26H),3.38(s,6H),1.18(d,J=6.4Hz,6H).
在50mL的單口瓶中，加入化合物4-8(740mg,1.11mmol)，MeOH(15mL)以及0.5N HCl(15mL)，加熱到回流，反應2h。直接濃縮得750mg的粗品化合物4-9。
Ms(ESI)：m/z 649[M+H]+。
在100mL的單口瓶中，加入化合物4-9(350mg,0.54mmol)，四氮唑(910mg，12.96mmol)，溶於二氯甲烷/乙腈(35mL/15mL)，反應
20min後滴入2.24g化合物1-8，滴完後反應室溫攪拌1h。反應降溫到-50℃左右，加入1.98g間氯過氧苯甲酸，升到室溫並攪拌2h，加入50mL水淬滅反應，甲基第三丁基醚萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥過濾後直接濃縮得粗品，過矽膠管柱純化得到700mg化合物4-10(HPLC純度>98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40-7.12(m,80H),5.04-4.92(m,34H),4.52(s,1H),4.40-4.02(m,7H),3.81-3.72(m,9H),3.53-3.15(m,22H),1.07(d,J=6Hz,3H).
在50mL的單口瓶中，加入化合物4-10(537mg,0.197mmol)，20%Pd(OH)2/C(179mg，濕)，EtOH/H2O(16mL/16mL)，加入132mg碳酸氫鈉。氫氣氛圍下反應3h，過濾，濾液濃縮除掉絕大部分有機溶劑，凍幹得目標化合物4a(285mg，收率：100%)。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ 4.54-4.49(m,2H),4.25-3.63(m,42H),3.42(s,6H),1.35-1.31(m,3H).
實施例5
在100mL的單口瓶中，加入化合物3-1(0.9g,2.43mmol)以及DMAc(3.6mL)，冰浴冷卻，加入t-BuONa(0.47g，2.0eq)，加完後，將10g化合物3-2(合成參照Organic and Biomolecular Chemistry,2006,4,2082-2087.)溶於27mL的DMAc，隨後滴入反應液裡，反應至基本完全。將反應液用水稀釋，過濾，濾餅加入MTBE打漿洗滌，有機相合併，濃縮析晶，過濾除去濾餅，濾液濃縮，粗品過管柱得1.1g化合物2-1，收率73.9%。
Ms(ESI)：m/z 613[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.79-7.77(d,J=8Hz,2H),7.32-7.26(m,12H),5.51(s,1H),4.70-4.67(d,J=12Hz,2H),4.58-4.55(d,J=12Hz,2H),4.45(s,1H),4.36-4.32(m,4H),4.13-4.11(m,2H),3.94(s,1H),3.69-3.62(m,6H),2.42(s,3H).
在250mL的反應瓶中，加入化合物5-1(0.50g,1.18mmol)和化合物2-1(1.09g,1.78mmol)以及DMSO(4mL)，溶解。室溫下，加入0.17g第三丁醇鈉，加完後反應3h，加入甲醇(0.2mL)，室溫攪拌0.5h，將反應液加入到20%氯化銨溶液和甲基第三丁基醚，分液，水相用甲基第三丁基醚萃取，有機相合併，用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥過濾，濃縮，粗品過矽膠管柱得0.72g化合物5-2，收率：70.5%。
Ms(ESI)：m/z 863[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29(s,10H),5.50(d,J=2.2Hz,2H),4.68(d,J=11.6Hz,2H),4.58(d,J=11.6Hz,2H),4.49-4.42(m,2H),4.35-4.34(m,6H),4.30-4.28(m,2H),3.97(s,1H),3.82(s,1H),3.76-3.60(m,18H),3.41-3.27(m,10H),1.14(d,J=6.3Hz,6H).
再參照實施例4中步驟製備獲得目標產物5a。M+HM+H1H-NMR(400MHz,D2O)δ 4.42(d,J=9.4Hz,2H),4.17-4.10(m,5H),4.00-3.74(m,23H),3.47-3.38(m,4H),3.31(s,6H),1.11(d,J=6.4Hz,6H).
在3L的三口瓶中，加入化合物a1(1.01g,11.3mmol)以及THF(10ml)，冰浴冷卻，滴加NaHMDS(6.19ml,1.1eq)，冰浴反應2小時。冰浴將1.53g的化合物a2分批加入反應中，室溫反應2h，反應基本結束。室溫加入硫酸和水攪拌16h，過濾，濾液濃縮後粗品蒸餾得0.94g化合物a3，收率：62.3%。
Ms(ESI)：m/z 135[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.72-3.64(m,4H),3.59-3.52(m,1H),3.40-3.32(m,5H),2.68(s,1H),1.13(d,3H,J=6.4Hz).
在1L的三口瓶中，加入化合物a4(0.72g,5.39mmol)，Et3N(0.654g，6.46mmol)，DMAP(0.066g)和DCM(3.6mL)，冰浴冷卻，將
1.13g化合物TsCl溶於3.6mL DCM，隨後滴入反應液裡，室溫反應1小時，反應結束，加水，分液，有機層依次加稀鹽酸和鹽水洗滌，乾燥、過濾，濾液濃縮，得1.55g化合物a5，收率：99.8%。
Ms(ESI)：m/z 289[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.80(d,2H,J=8.4Hz),7.33(d,2H,J=8.0Hz),4.14(t,2H,J=2.4Hz),3.71(t,2H,J=2.6Hz),3.60-3.56(m,1H),3.35-3.25(m,5H),2.44(s,3H),1.08(d,3H,J=6.4Hz).
在1L三口反應瓶中，加入化合物1-1(0.30g,0.986mmol)、化合物1-2(0.71g,2.46mmol)以及THF(4.5mL)，滴加NaHMDS的THF溶液(1.7ml,3.45mmol)，反應至反應基本完全，反應液轉入1L四氟瓶中，冰浴冷卻，加入65-70%氫氟酸吡啶溶液(1.2ml)，室溫反應，反應液經飽和碳酸氫鈉洗滌，二氯甲烷萃取，合併有機相，鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥過濾，濃幹，管柱純化得到0.165g化合物5-1，收率40%。
Ms：(ESI)：m/z 423[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.46(s,1H),4.47-4.45(m,1H),4.30-4.23(m,4H),4.08(s,1H),3.76-3.71(m,2H),3.67-3.60(m,8H),3.41-3.31(m,11H),1.16-1.15(m,6H).
實施例6
將化合物6-1(0.85g，2.3mmol)溶於DMAc(3.5mL)中，冷卻至0℃，加入t-BuONa(0.44g，4.6mmol)，滴加化合物6-2(7.7g，18.4mmol，按照專利WO200923233A1合成)的DMAc(26mL)溶液，反應至基本完全。將反應液用水(75mL)稀釋，過濾，濾餅加入MTBE(80mL x 2)打漿洗滌，有機相合併，濃縮，過濾濃縮後經管柱層析純化得1g 6-3，收率70%。
MS-ESI：m/z 617.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(d,J=8.3Hz,2H),7.35-7.24(m,12H),5.49(s,1H),4.68(d,J=11.6Hz,2H),4.57(d,J=11.6Hz,2H),4.47-4.42(m,1H),4.38-4.23(m,4H),3.94(d,J=1.3Hz,1H),3.63(d,J=24.6Hz,4H),2.42(s,3H).
將化合物6-3(1g，1.62mmol)和5-1(0.57g，1.35mmol)溶於DMSO(6mL)中，加入第三丁醇鈉(0.19g，2.0mmol)，室溫反應3小時。加入甲醇(0.2mL)，室溫攪拌0.5小時，將反應液加入到20%氯化銨溶液(100mL)和甲基第三丁基醚(100mL)中，分液，水相用甲基第三丁基醚(50mL)萃取，有機相合併，用水(100mL)和飽和食鹽水(100mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後經管柱層析純化得1.05g 6-4，收率90%。
MS-ESI：m/z 867.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29(s,10H),5.50(d,J=2.6Hz,2H),4.68(d,J=11.7Hz,2H),4.58(d,J=11.7Hz,2H),4.48-4.42(m,2H),4.41-4.25(m,8H),3.96(s,1H),3.81(s,1H),3.76-3.54(m,14H),3.41-3.28(m,9H),3.22(s,1H),1.14(d,J=6.2Hz,6H).
再參照實施例4中步驟製備獲得目標產物6a。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 4.38(dd,J=19.1,9.6Hz,2H),4.19-3.59(m,24H),3.50-3.38(m,4H),3.31(s,6H),1.11(d,J=6.4Hz,6H).
實施例7
參照實施例4中步驟製備獲得目標產物7a
1H NMR(400MHz,D2O)δ 4.35(dd,J=19.0,9.5Hz,2H),4.10-3.67(m,28H),3.44-3.36(m,4H),3.29(s,6H),1.09(d,J=4.0Hz,6H).
實施例8
將化合物b1(10.0g，11.1mmol)溶於THF(100mL)中，冷卻至0℃，滴加NaHMDS(61mL，122.0mmol)，於0℃反應2小時。分批加入化合物a2(15.2g，122.0mmol)，室溫反應2小時。室溫加入硫酸(61mL)和水(61mL)，攪拌16小時。加入NaOH調pH至中性，過濾濃縮後殘餘物溶於二氯甲烷(70mL)中，室溫下依次加入TEA(14.0g)和DMAP(1.4g)，冰浴下加入TsCl(24.2g)的二氯甲烷(70mL)溶液，室溫反應2小時。依次加水、稀鹽酸洗滌，有機相濃縮後經管柱層析純化得23g化合物b3，兩步收率70%。
MS-ESI：m/z 289.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(d,2H,J=8.4Hz),7.32(d,2H,J=8.4Hz),4.13(t,2H,J=5.2Hz),3.70(t,2H,J=5.2Hz),3.61-3.54(m,1H),3.32-3.24(m,5H),2.43(s,3H),1.07(d,3H,J=6.4Hz).
將化合物8-1(4.0g，11.6mmol，按照文獻Carbohydrate Research ,2002,337,2399-2410合成)和b3(7.0g，24.4mmol)溶於DMSO(40mL)中，室溫加入第三丁醇鈉(2.8g)，反應16小時。加入水和EA萃取分層，有機相濃縮後經管柱層析純化得3.8g化合物8-2，收率56%。
MS-ESI：m/z 577.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),5.46(d,J=0.8Hz,1H),5.04(d,J=1.2Hz,1H),4.45-4.43(m,1H),4.27-4.21(m,4H),3.68-3.58(m,10H),3.41-3.30(m,10H),2.44(s,3H),1.15-1.13(m,6H).
將化合物8-3(2.0g，3.47mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入30%甲醇鈉的甲醇溶液(10mL)，升至70℃反應3小時。旋去甲醇，殘留物加水溶清後，用二氯甲烷提取，濃縮後得1.3g化合物8-4，收率88%。
MS-ESI：m/z 423.2[M+H]+。
再參照實施例4中步驟製備獲得目標產物8a。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 4.38(dd,J=19.0,9.5Hz,2H),4.21-3.55(m,28H),3.47-3.35(m,4H),3.30(s,6H),1.09(d,J=6.4Hz,6H).
測試例1
利用spectrophotometric pharmacodynamics(PD)assay測定待測化合物對人血漿羥磷灰石(HAP)生成的抑制作用。
實驗方法
1.1 試劑配製
1)經EDTA-K2抗凝的人血漿。
2)混合溶液：磷酸氫二鈉5mM，氯化鈣41.67mM，將pH調整為7.4並利用0.22um濾器過濾。
3)氯化鈉溶液：0.15M，pH調整為7.4並利用0.22um濾器過濾。
2.1 測試步驟
1)利用0.15M氯化鈉溶液配製待測化合物。
2)人血漿樣品再處理。取足量血漿，在室溫10000g離心30min備用。
3)將血漿加入96孔板中，75μL/孔。
4)加入候選藥物5μL/孔。
5)加入磷酸氫二鈉和氯化鈣混合液120μL/孔，預計終濃度分別為1.5mM和12.5mM。
6)將孔板置於shaker上(750轉/分鐘)室溫(25℃)孵育，每3分鐘測量一次550nm波長下的吸光度。
7)最終的讀出值設定為在6-24min之間吸光度變化的斜率。
3 計算公式
4 實驗結果
測試例2
1 實驗目的
在Na2HPO4、NaCl緩衝液體系中，藉由加入高濃度CaCl2啟動羥基磷灰石(HAP)的結晶過程，HAP晶體在波長550nm下具有最大吸收峰，其吸收峰強度與體系中HAP含量成正相關。化合物具有結合並抑制HAP晶體形成及生長的作用，因此藉由測量無機鹽溶液體系550nm下的OD值，來評價不同系列化合物對HAP結晶形成的抑制活性。
2 實驗步驟
1)配置無機鹽體系：25mM CaCl2溶液；55mM Na2HPO4．12H2O溶液；1.5M NaCl溶液；
2)混合溶液：按體積比1：1：6分別加入55mM Na2HPO4．12H2O、1.5M NaCl、ddH2O，調節pH至7.4；
3)在96孔板中加入160μL混合溶液，分別加入不同濃度的化合物溶液20μL(濃度：100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.01μM)；
4)分別加入25mM CaCl2溶液，20μL/孔；
5)將孔板置於shaker上(300轉/min)混勻30s；
6)常溫下每3分鐘測量一次550nm波長下的吸光度(測量前將孔板置於shaker上(300轉/min)混勻30s)。測量時長為60min。
3 實驗結果
藉由監測吸光度在96孔板中測量HAP晶體的形成，每隔3分鐘在550nm波長下讀取吸光度，並在板上不斷震盪，持續1小時。對於每個實驗孔讀數期間的OD值求得兩個線性方程：第一條代表基本吸光度且斜率接近0的直線，第二條代表基線吸光度增加的最大斜率。計算每個樣品對HAP形成的誘導時間，即兩條線之間的交點(基本吸光度和最大增加斜率)代表HAP晶體形成所需的時間。測量每種化合物不同濃度的誘導時間，並將其與對照誘導時間進行比較。使用GraphPad軟件對時間-濃度曲線進行非線性擬合，求得IC50。
表1
參考文獻：Mechanism of action of SNF472, a novel calcification inhibitor to treat vascular calcification and calciphylaxis[J]. British Journal of Pharmacology, 2020, 177(19).
Claims (41)
- 一種式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，
其為兩個或多個式(D)所示的部分由共用的連接子L2連接的，式(D)如下所示：
其中，為
，o和q各自獨立地選自0至2，且o+q的值為0、1或2，L1表示-O-、-NH-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-NHC(=O)-、-S-或單鍵；
至少一個X各自獨立地選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇或式R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的聚甘油，其餘X各自獨立地選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -或CO2 -，且每個式(D)相同或不同，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、腈基、硝基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OC(O)R4、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代；L2為連接於式(D)上的共用的中心連接子，包含C2-20直鏈或支鏈伸烷基、C2-20直鏈或支鏈伸烷氧基、C2-20直鏈或支鏈伸烷胺基、C2-20直鏈或支鏈伸烷巰基、C2-20直鏈或支鏈伸烯基、C2-20直鏈或支鏈伸烯氧基、C2-20伸環烷基、-(OCH2CH2)eO-、-(OCH2CH2)e-或-O-(CH2-CHOR2-CH2O)e-，且任選包含A部分，該A部分選自氧原子、氮原子、硫原子、C1-6烷基、C3-7環烷基、五員或六員雜環基或芳環基或雜芳環基，其中，該伸烷基、伸烷氧基、伸烷胺基、伸烷巰基、伸烯基、伸烯氧基、伸環烷基、-(OCH2CH2)eO-、-(OCH2CH2)e-或-O-(CH2-CHOR2-CH2O)e-任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、胺基、腈基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基任選被鹵素、羥基、氘、胺基、腈基或硝基所取代；當A部分選自C1-6烷基或氮原子時，A可任選被R3所取代，R3選自氫、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、SR'、NR'(R")、COOR'或CONR'(R")，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被一個或多個選自烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、硝基、腈基、羥基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵環烷基、鹵雜環基、鹵芳基、鹵雜芳基所取代；當A部分選自硫原子時，A可任選被氧取代；R4選自氫、C1-6烷基或C3-7環烷基，該C1-6烷基或C3-7環烷基任選被一個或多個選自氘、腈基、硝基、胺基、羥基或鹵素所取代，進一步地，R4較佳為氫、甲基、乙基、三氟甲基或環丙基；R2或R5各自獨立選自氫、C1-6烷基或甘油鏈，較佳為氫、甲基或乙基；R'或R"獨立地選自氫、羥基、烷基、烷氧基、烯基、醯基、芳基或雜芳基，該烷基、烷氧基、芳基或雜芳基任選被一個或多個選自鹵素、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、氧基、羥基、硝基、腈基或-Ra所取代；Ra選自芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選被一個或多個選自鹵素、烷基、環烷基、烷氧基、烯基、炔基、氧基、羥基、芳基、雜芳基、硝基、腈基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵環烷基、鹵雜環基、鹵芳基或鹵雜芳基所取代；g=1-200；n選自2至8，例如2、3、4、6、7和8；e=1-20之間整數。 - 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其為：
- 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，包含式(D)所示部分如式(Da)或(Db)所示
其中，L1、X如請求項1中所定義。 - 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其為：，包括
，
，
。
- 如請求項4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，L2選自C3-10直鏈或支鏈伸烷基、C3-10直鏈或支鏈伸烷氧基或，該伸烷基、伸烷氧基或
任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、胺基、腈基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，其中，r和s分別選自1至6之間整數，例如1、2或3；A如請求項1中所定義，且當A部分選自氮原子時，A可任選被C1-6烷基取代，例如甲基；L1如請求項1中所定義取代。
- 如請求項5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，A選自氧原子、氮原子、硫原子或C1-6烷基，且當A部分選自碳原子或氮原子時，A任選被C1-6烷基取代。
- 如請求項1至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，L2選自-(OCH2CH2)eO-、-(OCH2CH2)e-或-O-(CH2-CHOR2-CH2O)e-，e=1-20之間整數，例如2、3、4、5、6、7、8，該-(OCH2CH2)eO-、-(OCH2CH2)e-或-O-(CH2-CHOR2-CH2O)e-任選被一 個或多個選自羥基、鹵素、氘、胺基、腈基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
- 如請求項7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其為：或
，X如請求項1中所定義，進一步地，其中，R1較佳為或包含R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-表示的聚乙二醇，且R4選自氫、甲基、乙基、三氟甲基或環丙基，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
- 如請求項7或8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，化合物中至少有二個有X選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，且在同一式(D)上，其餘X各自獨立地選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -或CO2 -，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
- 如請求項4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，L2選自：-(OCH2CH2)hO-A-(OCH2CH2)jO-、-(OCH2-CH2)h-A-(OCH2-CH2)j-或 -(OCH2CH(OR2)CH2)hO-A-(OCH2CH(OR2)CH2)jO-，該A部分選自C1-6烷基、C3-7環烷基、五員或六員雜環基或芳環基或雜芳環基，該-(OCH2CH2)hO-A-(OCH2CH2)jO-、-(OCH2-CH2)h-A-(OCH2-CH2)-或-(OCH2CH(OR2)CH2)hO-A-(OCH2CH(OR2)CH2)jO-任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代；h或j為1至20之間整數，例如1、2、3或4。
- 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其為：
其中，該A部分選自氮原子、C1-6烷基、C3-7環烷基、五員或六員雜環基或芳環基或雜芳環基，該C1-6烷基、C3-7環烷基、五員或六員雜環或芳環或雜芳環任選被鹵素、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、SR'、NR'(R")、COOR'或CONR'(R")所取代；R'、R"、L2如請求項1中所定義；f=3至8，例如3、4、5、6。 - 如請求項1至3或11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其為：，其中，X如請求項1中所定義；進一步 地，L2較佳選自：
a)，其中，r、s、t各自獨立選自1至6之間整數，例如1、2或3，進一步地，其中，L1選自-O-、-NH-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-NHC(=O)-、-S-或單鍵；
b)或
其中，該A部分選自氮原子、C1-6烷基、C3-7環烷基、五員或六員雜環基或芳環基或雜芳環基，該碳原子、氮原子、C3-7環烷基、五員或六員雜環或芳環或雜芳環任選被鹵素、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、SR'、NR'(R")、COOR'或CONR'(R")所取代，較佳為碳原子、氮原子或苯基；j、k、l各自獨立選自1至6之間整數，例如1、2或3；進一步地，其中，L1選自-C(=O)-、-OC(=O)-、-NHC(=O)-或單鍵。
- 如請求項12所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其為：或
，其中，X如請求項1中所定義，進一步地，其中，R1較佳為包含R4- (OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-表示的聚乙二醇，且R4選自氫、甲基、乙基、三氟甲基或環丙基，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
- 如請求項12或13所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，至少有二個X選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，且在同一式(D)上，其餘X各自獨立地選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -或CO2 -，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
- 如請求項12至14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，R3選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、五員或六員雜環基或芳環基或雜芳環基。
- 如請求項1至3或11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其為：，其中，X、L1、L2如請求項1中所定義；進一步地，其中，R1較佳為或包含R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-表示的聚乙二醇，且R4選自氫、甲基、乙基、三氟甲基或環丙基，該聚乙二醇任 選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代；L2較佳選自：
、
或
，其中，該A部分選自C1-6烷基、C3-7環烷基、五員或六員雜環基或芳環基或雜芳環基，該C3-7環烷基、五員或六員雜環或芳環或雜芳環任選被鹵素、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、SR'、NR'(R")、COOR'或CONR'(R")所取代，較佳為氮原子、C1-6烷基或苯基；r、s、t、j、k、l、v各自獨立選自1至6之間整數，例如1、2或3。
- 如請求項1至13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，至少有二個X選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，R4選自氫、甲基、乙基、三氟甲基或環丙基，且在同一式(D)上，其餘X各自獨立地選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -或CO2 -，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
- 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，n=5或6，進一步地，其中，L2包含C2-20直鏈或支鏈伸烷基、-(OCH2CH2)eO-、-(OCH2CH2)e-或-O-(CH2-CHOR2-CH2O)e-，且包含A部分，該A部分選自C1-6烷基、C3-7環烷基、五員或六員雜環基或芳環基或雜芳環基，該伸烷基、-(OCH2CH2)eO-、-(OCH2CH2)e-或- O-(CH2-CHOR2-CH2O)e-任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
- 如請求項18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，該A部分選自：
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，該R3選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、五員或六員雜環基或芳環基或雜芳環基，較佳為C1-6烷基，更佳為甲基、乙基或丙基。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，L1表示-O-、-C(=O)-、-OC(=O)-或單鍵。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，R2或R5選自氫、甲基或乙基。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，至少三個X各自獨立地選自R1，該R1選自或包含式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，其中，R4選自氫、甲基或乙基，g=1-200，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代；其餘X都是OPO3 2-或都是OPSO2 2-或都是OSO3 -。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，有三個X各自獨立地選自R1，該R1選自或包含式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，且X位於同一式(D)中，其中，R4選自氫、甲基或乙基，g=1-200，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代；其餘X都是OPO3 2-或都是OPSO2 2-或都是OSO3 -。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，L2包含C2-10直鏈或支鏈伸烷基、C2-10直鏈或支鏈伸烷氧基、C2-10直鏈或支鏈伸烷胺基、C2-10直鏈或支鏈伸烷巰基、C2-10直鏈或支鏈伸烯基、C2-10直鏈或支鏈伸烯氧基、C2-10伸環烷基、-(OCH2CH2)eO-、-(OCH2CH2)e-或-O-(CH2-CHOR2-CH2O)e-，該伸烷基、伸烷氧基、伸烷胺基、伸烷巰基、伸烯基、伸烯氧基、伸環烷基、-(OCH2CH2)eO-、-(OCH2CH2)e-或-O-(CH2-CHOR2-CH2O)e-任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、胺基、腈基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
- 如請求項1至25中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，式(D)部分上至少1個X選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇或由式R4-O-(CH2-CHOH-CH2O)g-所示的聚甘油，其中，R4選自氫、甲基或乙基，g=1-200，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
- 如請求項1至26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，聚甘油或聚乙二醇莫耳質量選自100g/mol至3000g/mol，較佳為100g/mol至2500g/mol，更佳為100g/mol至2000g/mol。
- 如請求項1至27中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，g=2-100，較佳為g=7-50，更佳為g=7-15或40-50。
- 如請求項1至28中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，L2選自：-(OCH2CH2)2O-、-(OCH2CH2)3O-、-(OCH2CH2)4O-、-(OCH2CH2)5O-、
、
或
，該L2進一步任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、胺基、腈基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代。
- 如請求項4至10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其為，其中，X1至X5中至少一個獨立地選自R1，該R1選自或 包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇或式R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的聚甘油，其餘各自獨立選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -或CO2 -；X6至X10各自獨立選自氫、-OH、OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -、CO2 -或R1，該R1選自包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇或式R4-O-(CH2-CHOR5-CH2O)g-所示的聚甘油，該聚乙二醇或聚甘油任選被一個或多個選自羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，R4、L1至L3如請求項1中所定義。
- 如請求項4至10或30中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其為或
，其中，X1至X10如請求項30中所定義。
- 如請求項31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，X1至X5中至少二個獨立地選自R1，該R1選自或包含由式R4-(OCH2CH2)gO-或R4-(OCH2CH2)g-所示的聚乙二醇，R4選自氫、甲基、乙基、三氟甲基或環丙基，該聚乙二醇任選被一個或多個選自 羥基、氘、鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，其餘選自OPO3 2-，OPSO2 2-，OSO3 -或CO2 -，g如請求項1中定義。
- 如請求項30至32中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，X6至X10選自OPO3 2-、OSO3 -或CO2 -，較佳為OPO3 2-或OSO3 -，更佳為OPO3 2-。
- 如請求項30至33中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，該聚乙二醇任選被一個或多個選自羥基、鹵素、氘、C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，較佳為被一個或多個選自氘、C1-6烷基或C3-7環烷基所取代。
- 如請求項1至34中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，g為2至100、2至50、2至20或2至10。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，L2為連接於式(D)上的共用的中心連接子，包含C2-20直鏈或枝鏈伸烷基、C2-20直鏈或支鏈伸烷氧基、-(OCH2CH2)eO-或-(OCH2CH2)e-，該伸烷基、伸烷氧基、-(OCH2CH2)eO-或-(OCH2CH2)e-任選被一個或多個選自羥基、氘、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，e如請求項1中所定義。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，L2為連接於式(D)上的共用的中心連接子，包含C2-10直鏈或枝鏈伸烷基、-(OCH2CH2)eO-或-(OCH2CH2)e-，該伸烷基、-(OCH2CH2)eO-或-(OCH2CH2)e-任選被一個或多個選自羥基、氘、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基或C3-7伸環烷基所取代，e如請求項1中所定義；L1表示-O-或單鍵。
- 如請求項1至37中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其中，e為2至15、2至10、2至8或2至4。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體，其為：
- 一種醫藥組成物，含有如請求項1至39中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體和任選自藥學上可接受的賦形劑中的至少一種的藥用輔料。
- 一種請求項1至39中任一項該的化合物化合物或其藥學上可接受的鹽或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體或如請求項40所述的醫藥組成物在製備用於治療或預防與鈣紊亂相關疾病的藥物中用途，該鈣紊亂相關疾病選自腎結石、心血管鈣化、心血管病、骨質疏鬆症、骨癌、足痛風、鈣化性肌腱炎、皮膚鈣質沉著症、類風濕關節炎、骨礦物質病、骨軟症、動力缺失性骨病、鈣過敏和心血管病。
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