KR20210047895A - KEAP1-Nrf2 단백질간 상호작용 억제제 - Google Patents

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Abstract

설탐 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법, 및 크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장질환과 같은, KEAP1-Nrf2 상호작용과 관련된 병상, 장애 및 상태를 치료하기 위한 방법을 포함한 이들의 사용 방법.

Description

KEAP1-Nrf2 단백질간 상호작용 억제제
본 발명은 특정한 설탐 화합물, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법, 및 KEAP1-Nrf2 상호작용과 관련된 병상, 장애 및 상태를 치료하기 위한 방법을 포함한 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
KEAP1은 산화적 스트레스의 개선에 중요한, 항산화 반응의 조절 인자인 Nrf2와 상호작용하는 것으로 나타났다. Nrf2 활성화는 협조적인 항산화 및 항염증 반응을 유도하기 때문에 바람직하다. 그러나, KEAP1은 Nrf2 활성화를 억제한다. 따라서, KEAP1이 Nrf2와의 상호작용을 억제하는데 관심이 있다.
더욱 상세하게는, Nrf2(nuclear factor erythroid 2-related factor)는 7개의 기능적 도메인, Neh1(Nrf2-ECH homology) 내지 Neh7을 포함하는 기본적인 류신 지퍼 전사 인자이다. Neh1은 Nrf2가 저분자 근건막성 섬유육종(Maf) 단백질, 다른 전사 파트너 및 DNA와 상호작용할 수 있게 하는 CNC-bZIP 도메인인 반면에, Neh3, Neh4 및 Neh5는 다른 보조 활성화 인자에 결합하여 Nrf2 표적화 유전자 발현을 향상시킨다. Neh2는 Nrf2와 이의 음성 조절인자 KEAP1(Kelch-like ECH associated protein 1) 사이의 상호작용에 필수적인 DLG 및 ETGE로 알려진 두 가지 중요한 모티프를 포함한다.
KEAP1은 기본 조건 하에서 Nrf2에 결합하고, Nrf2의 유비퀴틴화 및 프로테아좀 분해를 통해 Nrf2의 전사 활성을 저해하는 쿨린 베이스(cullin-based) E3 유비퀴틴 리가제용 기질 어댑터이다. KEAP1 동종이량체의 KELCH 도메인은 사이토졸의 Nrf2-Neh2 도메인의 ETGE 및 DLG 모티프와 결합한다. 산화적 스트레스 조건 하에서, KEAP1 시스테인 잔기의 티올 변형은 KEAP1의 구조 변화 및 KEAP1으로부터의 Nrf2의 해리를 유도하며, 이는 Nrf2 유비퀴틴화 및 프로테아좀 분해를 방지한다. 그 다음에, Nrf2는 세포핵으로 이동하여, 항산화 유전자의 프로모터의 ARE(항산화 반응요소(antioxidant response element))에 결합하여 항산화 반응을 유도한다. 보다 최근에는, Nrf2는 전염증성 사이토카인 유전자의 프로모터 영역(ARE 유무에 관계없이)에 결합하여 RNA Pol II 동원을 억제하여, 사이토카인 유전자 발현을 억제하는 것으로 나타났다. 또한 Nrf2는 염증 및 아폽토시스(apoptosis)에 관여하는 경로인 NF-kB 신호전달을 음성적으로 조절한다. 산화적 스트레스 및 염증은 많은 질환에서 일반적인 특징이다. Nrf2 신호전달 경로는 다수가 면역질환과 관련된 600개 이상의 유전자를 조절하여 항산화 및 항염증 반응에서 중요한 역할을 한다. 전임상 및 임상 데이터는 신경, 신장, 심혈관, 호흡기, 눈, 피부 및 염증성 장질환에서 경로를 표적으로 하는 치료 가능성을 입증하였다. Nrf2 활성화 인자는 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD), 근위축성 측삭경화증(ALS)(문헌[Mimoto, T. et al., Brain Research. 2012, 1446, 109-118]) 및 프리드리히 운동실조증(Friedreich's Ataxia)을 포함한 다른 신경 질환의 치료에도 유용할 수도 있다.
클리닉에서, KEAP1 상의 시스테인 잔기의 강력한 변형을 통해 (다른 표적 중에서도 특히) Nrf2를 활성화할 수 있는 공유결합 소분자인 푸마르산다이메틸이 다발성 경화증(MS)을 치료하기 위해 미국에서 승인되어 있다. KEAP1을 공유결합 변형하여 Nrf2 경로를 표적으로 하는 다른 소분자인 바독솔론 메틸(bardoxolone methyl)은 3상 시험이 유해사상으로 인해 종료되었지만(문헌[Chin, M.P., et al., Am. J. Nephrol. 2014, 39, 499-508]), 만성 신장 질환(CKD)에서 임상적 효과를 나타내었다(문헌[Aleksunes, L.M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010, 335, 2-12]). 신장에 영향을 미치는 다수의 질환의 발생 및 진행을 억제하는 역할을 하는 생리적 과정의 조절에서 KEAP1-Nrf2 ARE 경로의 역할을 지지하는 일련의 증거가 증가하고 있다(문헌[Shelton, L. M., et al., Kidney International 2013, 84, 1090-1095]).
CKD 3상 시험에서 바독솔론 메틸의 종료에도 불구하고, 이러한 약물은 폐동맥 고혈압 환자를 대상으로 임상 시험이 진행 중이다 (<https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02036970>, 2017년 11월 20일자로 액세스됨). Nrf2 활성화는 심근 회복 및 심장 리모델링에 관여할 수 있으며, 아테롬성 동맥경화증(문헌[Niture, S. K., et al., Free Radic. Biol. Med. 2014, 66, 36-44]), 고혈압, 및 심부전(문헌[Howden, R. Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2013, 1-10]), 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심부정맥, 좌심실 박출률이 보존된 심부전(heart failure with preserved ejection fraction), 좌심실 박출률이 감소된 심부전(heart failure with reduced ejection fraction) 및 당뇨병성 심근증(문헌[Jiang, S. et al., Expert Opinion on Therapeutic Targets 2016, 20, 1413-1424])을 포함하지만 이에 한정되지 않는 심혈관 질환의 치료에 유용할 수 있다.
KEAP1-Nrf2 상호작용의 조절은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료 개입 및 예방 전략을 위한 매력적인 방법이다(문헌[Davies, T.G. et al., J. Med. Chem. 2016, 59, 3991-4006]). 증거로부터, 폐의 낮은 Nrf2 활성이 COPD의 병태 생리에 기여한다는 것을 시사하는데(문헌[Yamada, K., et al., BMC Pulmonary Medicine, 2016, 16, 27]), 아마도 양성 Nrf2 조절인자와 음성 Nrf2 조절인자 사이의 균형 변화로 인한 것일 것이다. 야생형 한배새끼와 비교하여, Nrf2 녹아웃 마우스는 기관지 폐포 세척에서 더욱 현저한 염증 및 호중구성 엘라스타제 활성을 나타내며, 담배 연기- 또는 엘라스타제 유발 폐기종에 대한 더 높은 감수성을 나타낸다. 반대로, 폐의 KEAP1 결실은 Nrf2 신호전달을 활성화시키고, 마우스의 급성 담배 연기 유발 산화적 스트레스 및 염증을 경감시킨다(문헌[Boutten, A., et al., Trends Mol. Med. 2011, 17, 363-371]). KEAP1-Nrf2 단백질간 상호작용을 표적으로 하는 분자는 COPD, 및 천식, 폐섬유증(문헌[Cho, H-Y., et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 2010, 244, 43-56, Adenuga, D. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010, 403, (3-4), 452-456]) 및 담배 연기 유발 폐기종(문헌[Iizuka, T. et al., Genes to Cells, 2005, 10 (12) 1113-1125])과 같은 다른 호흡기 질환을 치료할 수 있다.
크론병(Crohn's disease; CD)및 궤양성 대장염(UC)을 포함한 염증성 장질환(IBD)은 유전적으로 민감한 백그라운드에서 환경 변화 및 장내 미생물총에 대한 부적절한 면역반응이다. 실험 모델 및 임상 연구 둘 다의 데이터의 축적에 의하면, 산화적 스트레스 및 Nrf2 신호전달 기능장애가 IBD의 발생에 기여한다는 것을 나타낸다.
UC 또는 CD 환자의 장 점막에서 활성 산소종(ROS) 증가 및 산화 손상이 입증되었다(문헌[Cracowski, J-L., et al., Am. J. Gastroenterol. 2002, 97, 99-103]; 문헌[Hatsugai, M., et al., J. Gastroenterol. 2010, 45, 488-500]). 반면에, 장 점막 항산화제의 레벨은 대조 대상과 비교하여, IBD 환자에서 감소된다(문헌[Rezaie, A., et al., Dig. Dis. Sci. 2007, 52, 2015-2021]; 문헌[Kruidenier, L., et al., Aliment Pharmacol. Ther. 2002, 16, 1997-2015]; 문헌[Catarzi, S., et al., Inflamm. Bowel Dis. 2011, 17, 1674-84]). 항산화제 레벨 및 산화적 스트레스 바이오마커는 일반적으로 IBD 환자에서 질환 중증도 및 장 염증의 범위와 상관관계가 있다. 글루타티온, 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST), 수퍼옥사이드 디스뮤타아제(superoxide dismutase), 카탈라아제, 파라옥소나제-1 및 메탈로티오네인을 포함하여, IBD의 감소된 항산화제 중 많은 것들이 Nrf2에 의해 조절된다.
전 게놈 관련 해석(genome-wide association study)은 IBD 관련 단일 뉴클레오티드 다형(SNP)을 산화적 스트레스 반응에 관여하는 유전자(예를 들어, GPX1, GPX4, PARK7, BACH2, PRDX5, ADO, SLC22A4, LRRK2, NOD2, CARD9, HSPA6, DLD, UTS2 및 PEX13) (문헌[Khor, B., et al. Nature 2011, 474(7351), 307-317])에 연결시켰으며, 그 중 다수는 Nrf2 표적화 유전자 또는 Nrf2 신호전달 조절인자이다.
이러한 발견에 따라, Nrf2 유전자 프로모터의 돌연변이는 일본 인구에서 Nrf2 발현을 감소시키고 UC에 취약하게 한다(문헌[Arisawa, T. et al. Hepato-Gastroenterology 2008, 55, 394-397]). 또한, IBD 분야에서 가장 강력한 역학적 관찰 중 하나는 흡연이 UC의 발생을 막고(문헌[Cope, G. F., et al., Human Toxicol. 1987, 6, 189-193]), 그 효과가 담배 연기의 주요 성분인 일산화탄소(CO)에 의한 Nrf2 활성화와 관련이 있다는 것이다(문헌[Onyiah, J. C. et al., Gut Microbes 2014, 5(2), 220-224]).
전임상 데이터에 따르면, Nrf2가 장내 무결성(intestinal integrity)을 보호하고, 장내 미생물총에 대한 내성을 유지하는데 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다. Nrf2 녹아웃 마우스는 야생형과 비교하여, DSS 유발 대장염에 더욱 걸리기 쉬우며, 음와(crypt)가 상당히 손실된 것으로 밝혀졌다. Nrf2 녹아웃 마우스에서의 대장염의 중증도 증가는 헴 옥시게나제-1(HO-1), NAD(P)H-퀴논 환원효소-1(NQO1), UDP-글루쿠로실트랜스퍼라제 1A1(UGT1A1) 및 글루타티온 S-트랜스퍼라제 Mu-1(GSTM1)을 포함한 항산화/II 상 해독 효소의 발현 감소, 및 IL-1β, IL-6, IL-8, iNOS 및 COX-2를 포함한 전염증성 유전자의 발현 증가와 관련되는 것으로 밝혀졌다(문헌[Khor, T. O., et al., Cancer Res. 2006, 66(24), 11580-11584]). 또한, 장내 미생물총이 Nrf2를 활성화시켜, HO-1과 같은 Nrf2 표적화 유전자를 유도하는 것으로 입증되었다. Nrf2 활성화/ HO-1 유도에 의해, IL-10 녹아웃 마우스에서의 장내 미생물총 유발 대장염을 예방하며, 세균 제거를 증가시킨다(문헌[Onyiah, J. C., et al., Gastroenterology 2013, 144, 789-798]). 보다 최근에는, 비공유결합 KEAP1-Nrf2 소분자 단백질간 상호작용(PPI) 억제제가 시험관내에서의 스트레스 유발 세포 손상으로부터 인간 결장 세포를 보호하고, 마우스에서 DSS 유발 대장염을 개선시키는 것으로 나타났다(문헌[Lu, M. C., et al., Nature, Sci Rep. 2016, 6, 26585]). 동일한 분자가 또한 마우스에서 LPS 유발 혈청 사이토카인(TNFα, IFNγ, IL-6, IL-12, IL-17)을 억제시키는 것으로 나타났다(문헌[Jiang, Z-Y., et al., J. Med. Chem. 2015, 58(16), 6410-6421]).
산화적 스트레스는 위장관의 점막층 손상과 세균 침입으로 이어지며, 이는 결국 면역반응을 촉진하고, IBD를 일으킨다. Nrf2는 IBD에서의 산화 손상 및 전염증성 반응을 예방하여, 점막 항상성을 유지할 수 있다. 따라서, Nrf2 신호전달의 약리학적 활성화는 인간 IBD의 치료 개입을 위한 효과적인 전략을 나타낼 수 있다(문헌[Almenier, H. A. et al., Fronteirs in Bioscience E4, 2012, 1335-1344]).
KEAP1-Nrf2 상호작용은 건선(문헌[Kadam, D. P., et al., Ind. J. Clin. Biochem. 2010, 25(4), 388-392])과 같은 피부 질환, 및 연령 관련 황반 변성증(문헌[Schimel, A. M. et al., Am. J. Pathol. 2011, 178, 2032-2043]), 푹스 각막 내피 이상증(Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy; FECD)(문헌[Bitar, M. S. et al., 2012, Invest. Ophthalmol. Visual Sci, 2012, 53 (9), 5806-5813]), 포도막염 및 기타 염증성 안질환과 같은 염증성 안질환에도 관여하고 있다. Nrf2 활성화는 일반적으로 산화적 스트레스 관련 염증성 질환 치료에 있어서 가능성을 가질 수 있다. 또한, KEAP1-Nrf2 상호작용 억제제(본 명세서에서 간단히 "KEAP1-Nrf2 억제제"라고도 함)는 기타 질환에 대한 치료 후보물질로 예상된다(문헌[Abed, D. A. et al., Acta Pharmaceutica Sinica B, 2015, 5 (4), 285-299]). 이들은 제1형 당뇨병(문헌[Aleksunes, L.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010, 333 (1), 140-151]), 제2형 당뇨병(문헌[Bitar, M. S. et al., Am. J. Phsiol. Endocrinol. Metab. 2011, 301 (6), E1119-1129]; 문헌[Rochette, L. et al., Biochimica et Biophysica Acta 2014, 1840 (9), 2709-2729]; 문헌[Bhakkiyalakshmi, E. et al., Pharmacol. Research 2015, 91, 104-114]), 인슐린 저항성(문헌[Houstis, N. et al., Nature, 2006, 440 (7086) 944-948]), 패혈증 유발 급성 신장 손상 및 급성 신장 손상(상기 문헌[Shelton, 2013] 참조), 자간전증(문헌[Kweider, N. et al., Annals of Anatomy, 2014, 196, 268-277]), 급성 고산병(문헌[Lisk, C. et al., Free Radical Biology and Medicine, 2013, 63, 264-273]), 방사선 피부염 및 방사선의 국소적 영향(dermatitis and topical effects of radiation; 문헌[Schafer, M. et al., Genes and Development 2010, 24(10), 1045]), 방사선 노출로 인한 면역억제(문헌[Kim, J.-H. et al., J. Clin. Investigation 2014, 124, 730-741]), 비알코올성 지방간염(문헌[Shimozono, R. et al., Mol. Pharmacol. 2013, 84, 62-70]; 문헌[Chowdry, S. et al., Free Radical Biology and Medicine, 2010, 48, 357-371]), 바이러스성 간염, 간경변, 및 아세트아미노펜에 의한 간질환과 같은 독소에 의한 간질환(상기 문헌[Howden, 2013] 참조)의 치료에 사용되는 것으로 예상된다.
본 발명의 실시 형태는 화합물, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 및 정제 방법, KEAP1-Nrf2 억제제로서 이들을 사용하는 방법, 및 KEAP1-Nrf2 상호작용과 관련된 병상, 장애 및 상태의 치료에서 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 실시 형태는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 활성 제제를 사용하여 KEAP1-Nrf2 상호작용과 관련된 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법이다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Q는 CH 또는 N이며;
M은 CH 또는 N이고;
여기서,
X가 N인 경우, Q 및 M은 각각 CH이고;
Q가 N인 경우, X 및 M은 각각 CH이며;
M이 N인 경우, X 및 Q는 각각 CH이고;
R15은 CH3 또는 Cl이며;
R13은 H, F 또는 C1-C4알킬이고;
R14은 H, F 또는 C1-C4알킬이며;
HetA는
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서,
R1은 C3-C4사이클로알킬, C1-C4알킬, 및 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 일치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1-C4알킬 및 C1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 H 또는 C1-C4알킬이고;
R4는 C1-C4알킬, C1-C4퍼할로알킬 및 C3-C4사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 H 또는 C1-C4알킬이고;
R8은 C1-C4알킬이며;
R9은 C1-C4알킬이고;
R10은 H, -OC3-C4사이클로알킬 및 -OC1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
HetB는
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서,
Z는 O, CH2, NH 및 N(CH3)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T는 CH 또는 N이며;
Y는 CH 또는 N이고;
W는 CH 또는 N이며;
V는 O 또는 N(CH3)이고;
R16은 H 또는 F이며;
R17은 H 또는 F이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
R18은 H, -CN, 할로, C(O)NH2, C1-C4알킬 및 C1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19은 H; CN; 할로; C(O)NH2; N(R38)C1-C6알킬; C1-C4알킬; C1-C4퍼할로알킬;
Figure pct00004
;
Figure pct00005
;
Figure pct00006
;
Figure pct00007
; OC1-C6알킬; -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
및
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 OC1-C6알킬; OH, -OCH3, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
및
Figure pct00021
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 -N(R38)C1-C6알킬; 및 -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 일치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R20는 H 또는 C1-C4알킬이고;
R21은 H, -CN, 할로, C1-C4알킬 및 C1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R22 및 R23는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께,
(a) 부분
Figure pct00022
(여기서, R은 CH2, NR38 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고, m은 0 또는 1이며, p는 0 또는 1임); 또는
(b) 부분
Figure pct00023
을 형성하고;
R22'은 H, C1-C4알킬 및 C3-C4사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R23'은 H, C1-C4알킬 및 C3-C4사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 H; CN; 할로; C(O)NH2; C(O)(NH)C3-C4사이클로알킬; N(R38)C1-C6알킬; C1-C4알킬; C1-C4퍼할로알킬;
Figure pct00024
;
Figure pct00025
;
Figure pct00026
;
Figure pct00027
; OC1-C6알킬; -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
및
Figure pct00034
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 OC1-C6알킬; OH, -OCH3, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
및
Figure pct00041
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 -N(R38)C1-C6알킬; 및 -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 일치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R25는 H; CN; 할로; C(O)NH2; N(R38)C1-C6알킬; C1-C4알킬; C1-C4퍼할로알킬;
Figure pct00042
;
Figure pct00043
;
Figure pct00044
;
Figure pct00045
; OC1-C6알킬; -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
및
Figure pct00052
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 OC1-C6알킬; OH, -OCH3, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
및
Figure pct00059
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 -N(R38)C1-C6알킬; 및 -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 일치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R26는 H, -CN, 할로, C1-C4알킬 및 C1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R27은 H 또는 C1-C4알킬이고;
R36 및 R37은 H 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R38은 H 또는 C1-C4알킬이되;
단, HetA가
Figure pct00060
이면, HetB는
Figure pct00061
가 아니다.
화학식 (I)의 예시적인 실시 형태는,
3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(6-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(6-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(6-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(6-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(6-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R/S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(R/S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*R)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,3'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b]]옥세티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b]]옥세티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b]]옥세티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀]-4,1'-사이클로프로판]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸]-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로(사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-((2-하이드록시에틸)아미노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-((2-하이드록시프로필)아미노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-하이드록시-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-((3-메톡시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(-3-((7'-((3-하이드록시프로필)(메틸)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(-3-((7'-((3-메톡시프로폭시)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(-3-((7'-((3-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-((7'-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-7'-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(부틸아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(((R)-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(((1s,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-3-(3-((7'-(((*S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-3-(3-((7'-(((*S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-하이드록시에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
(3*R)-3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
(3*S)-3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-[3-[(5,5-다이옥소-7a,8,9,10-테트라하이드로-7H-피롤로[2,1-d][1,2,5]벤조티아다이아제핀-6-일)메틸]-4-메틸-페닐]-3-(1-에틸-4-메틸-벤조트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-[3-[(5,5-다이옥소-7a,8,9,10-테트라하이드로-7H-피롤로[2,1-d][1,2,5]벤조티아다이아제핀-6-일)메틸]-4-메틸-페닐]-3-(1-에틸-4-메틸-벤조트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-[3-[(4,4-다이메틸-1,1-다이옥소-3H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸]-4-메틸-페닐]-3-(1-에틸-4-메틸-벤조트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
(R/S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-3-(((S)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-메틸-3-(((*S)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(4-메틸-3-(((*R)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-3-(((*R)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-메틸-3-(((*R)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(3*S)-3-(3-((3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-4-에틸-8-메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-3-(트라이플루오로메틸)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-3-(트라이플루오로메틸)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((8'-시아노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-2-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-2-카르바모일-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-2-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-2-카르바모일-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R/S)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(6-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(6-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(6-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
3-(6-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(6-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(6-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-아미노에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-아미노에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'-(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(((R-1-모르폴리노프로판-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(((S-1-모르폴리노프로판-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(((1-모르폴리노프로판-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페라진-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-((1-피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*R)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*R)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*R)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(3S*)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R*)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(S*)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R*)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이플루오로-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(3-((10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*S)-10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*R)-10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(3*S)-3-(6-(((S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(3*R)-3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(6-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(6-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(6-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(3*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
(3*S)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(3*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(6-((3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(6-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(6-(((*R)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(6-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(6-(((*R)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-3-((7'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(2*S,3*R)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(2*R,3*R)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판아미드;
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판아미드;
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판아미드;
3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(2S,3*R)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
(*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
( *S)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*R)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R/S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((7'-메톡시-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((7'-메톡시-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((7'-메톡시-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R/S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(R/S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(3-아미노-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-((1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((*R)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((*S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((*R)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(3-사이클로부틸아미노-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(2-하이드록시에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(3-(3-하이드록시프로폭시)프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(3-(3-하이드록시프로폭시)프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(5-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(5-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(5-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(5-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산; 및
(*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하는(including)", "함유하는(containing)" 및 "포함하는(comprising)"은 개방적이고 비제한적인 의미로 사용된다.
특정 사용 사례에서 구체적으로 한정되지 않는 한, 용어 "알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 8인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당업계의 통상의 기술 및 본 명세서에 제공된 교시내용에 비추어 상술한 예 중 어느 하나와 등가인 것으로 간주되는 기를 포함한다. "C1-C4알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 고리당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소 고리를 말한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절히 결합된 부분 형태의 하기 실체를 포함한다:
Figure pct00062
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "퍼할로알킬" 또는 "할로알킬"은, 임의로 수소를 할로겐으로 치환하는, 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "C1-C4할로알킬"은, 임의로 수소를 할로겐으로 치환하는, 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "퍼할로알킬", "할로알킬" 기의 예는 트라이플루오로메틸 (CF3), 다이플루오로메틸 (CF2H), 모노플루오로메틸 (CH2F), 펜타플루오로에틸 (CF2CF3), 테트라플루오로에틸 (CHFCF3), 모노플루오로에틸 (CH2CH2F), 트라이플루오로에틸 (CH2CF3), 테트라플루오로트라이플루오로메틸에틸 (CF(CF3)2), 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 포함한다.
당업자는 상기에 열거되거나 예시된 사이클로알킬기의 화학종이 완전히 망라되지 않으며, 이들 정의된 용어의 범위내의 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 구조식뿐만 아니라, 특정 변형체 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체와, 이들의 혼합물이 이러한 화학식의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서, 이러한 화합물은 개별 (R) 또는 (S) 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 이의 거울상 이성질체, 하나 이상의 이의 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 게다가, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한, 그러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물(이러한 형태가 명확히 열거되지 않더라도)을 나타내도록 의도된다.
본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 (a) 이러한 화합물의 실제적으로 인용된 형태 및 (b) 이러한 화합물이 명명될 때 고려되는 매질 중의 상기 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol) 및 R-COO-(sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 본 예에서, R-COOH(s)는 예를 들어, 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 말하며; R-COOH(sol)는 용매 중의 화합물의 해리되지 않은 형태를 말하고; R-COO-(sol)는 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터, 또는 매질에서 해리 시에 R-COO-를 생성하는 것으로 간주되고 있는 임의의 다른 실체로부터 유도되든지 간에, 용매 중의 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 말한다. 다른 예에서, "실체를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 실체의 노출을 말한다. 또 다른 예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 말한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO-(aq) (여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되어 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법의 예로 선택되었으며; 그러나, 이러한 선택은 단지 예시일뿐 제한하고자 의도된 것은 아니다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민의 그것, 및 화합물을 함유하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호 작용하거나 변환하는 임의의 다른 기를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호 작용 및 변환은 해리, 결합, 호변 이성질 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 제공되지 않는데, 이는 주어진 매질에서의 상호 작용과 변환이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 동위원소 표지 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내기 위한 것이다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 농축 형태의 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 점을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 도시되는 구조를 갖는다. 천연 존재도를 초과하는 형태로 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 들 수 있다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)]이나, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로, 비동위원소로 표지된 시약 대신에 용이하게 입수가능한 동위원소로 표지된 시약을 사용하여, 하기에 기재된 반응 도식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 행함으로써 제조될 수 있다.
용어 "Cn-m 알킬"은 직쇄이든 분지쇄이든 관계없이, 지방족쇄를 지칭하며, m > n인 n ≤ N ≤ m을 충족시키는 쇄의 탄소 구성원의 총 수는 N이다.
동일한 다수의 치환기가 다양한 기에 할당될 때, 이러한 기 각각에 대한 특정 개별 치환기 할당은 나머지 기들에 대한 특정 개별 치환기 할당에 대하여 독립적으로 이루어짐을 의미한다. 한정하는 것은 아니지만 실례로서, 기 Q 및 R이 각각 H 또는 F일 수 있으면, Q에 대한 H 또는 F의 선택은 R에 대한 H 또는 F의 선택과 독립적으로 이루어지므로, Q에 대한 할당의 선택은 달리 명시적으로 지시되지 않는 한, R에 대한 할당의 선택을 결정하거나 조정하지 않으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 이와 관련하여 예시적인 청구범위의 인용은 "Q 및 R은 각각 독립적으로 H 또는 F"이거나, "Q 및 R은 각각 H 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다'로 해석될 것이다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 "쯔비터이온"은 분자 실체의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Inerest) 사전에 의해 식별명 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 부호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 이러한 화합물은 용어 "내염"으로 언급되기도 한다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "양쪽성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 잘못된 명칭(misnomer)으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서는(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내염 및 양쪽성 이온은, 이들 용어의 공지되고 잘 확립된 의미에서, 어떠한 경우에도 당업자에 의해 그렇게 인정되는 바와 같이, 본 발명의 범주 내에 있다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시 형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 실시 형태의 일부이다. 주어진 화합물의 다양한 형태를 유도하는 주어진 매질에서의 상호 작용 및 변환이 당업자에게 공지되어 있기 때문에, 이와 관련하여 더 이상의 예는 본 명세서에 제공되지 않는다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 바꿔 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
치환기 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환기 S1 예가 S1 및 S2 중 하나이고, 치환기 S2 예가 S3 및 S4 중 하나인 경우, 이들 지정은 S1 예가 S1이고 S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S1이고 S2 예가 S4인 선택; S1 예가 S2이고 S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S2이고 S2 예가 S4인 선택; 및 그러한 선택 중 각각의 하나의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 실시 형태를 지칭한다. 따라서, 더 짧은 용어 "S1 예는 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다.
게다가, 임의의 구성원 또는 치환기에 대하여 하나 이상의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시 형태는 열거된 지정으로부터 형성될 수 있는, 독립적으로 취해진 다양한 그룹 및 그 등가물을 포함한다. 치환기 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환기 S예가 S1, S2 및 S3 중 하나인 것으로 기술된다면, 이러한 목록은 S예가 S1이고; S예가 S2이며; S예가 S3이고; S예가 S1 및 S2 중 하나이며; S예가 S1 및 S3 중 하나이고; S예가 S2 및 S3 중 하나이며; S예가 S1, S2 및 S3 중 하나이고; S예가 이러한 선택의 각각의 임의의 등가물인 본 발명의 실시 형태를 지칭한다. 따라서, 더 짧은 용어 "S예는 S1, S2 및 S3 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관해 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다.
j > i인 "Ci-Cj" 명칭은 본 명세서에서 치환기의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 수의 모든 하나하나가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 말하고자 한다. 예로서, 용어 "C1-C3"는 독립적으로, 1개의 탄소 구성원(C1)을 갖는 실시 형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 실시 형태 및 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 실시 형태를 말한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성이거나, 생물학적으로 용인되거나, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 (I)으로 나타내는 화합물의 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19] 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극, 또는 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다.
화학식 (I)의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 둘 모두의 유형의 작용기를 보유할 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델산염이 포함된다.
화학식 (I)의 화합물이 하나 이상의 염기성 질소를 함유할 수 있으므로, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 이용가능한 임의의 적절한 방법, 예를 들어, 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 산의 상용성 혼합물, 예컨대 본 명세서에 예로서 주어진 것, 및 등가물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물과 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 카르복실산 부분을 포함하기 때문에, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적절한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(일차, 이차 또는 삼차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 및 환상 아민, 예컨대 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-메틸-글루카민 및 트로메타민으로부터 유도되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도되는 무기 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)은 단독으로든 조합으로든(집합적으로, "활성 제제" 또는 "활성 제제들"), 본 발명의 방법에서 KEAP1-Nrf2 억제제로서 유용하다. KEAP1-Nrf2 상호작용을 조절하기 위한 이러한 방법은 하나 이상의 본 발명의 화합물의 유효량의 사용을 포함한다.
일부 실시 형태에서, KEAP1-Nrf2 억제제는 KEAP1-Nrf2 상호작용과 관련된 질환, 장애 또는 의학적 상태, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들로 진단되거나 이를 앓고 있는 대상에서 사용된다. 증상 또는 병상은 "질환, 장애 또는 의학적 상태"의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
따라서, 본 발명은 KEAP1-Nrf2 상호작용과 관련된 질환, 장애 또는 의학적 상태로 진단되거나 이를 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 활성 제제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 KEAP1-Nrf2 상호작용의 조절을 통해 치료적 또는 예방적 효과를 일으킬 목적으로 대상에게 본 발명의 활성 제제 또는 조성물을 투여하는 것을 지칭하도록 의도된다. 치료는 KEAP1-Nrf2 상호작용과 관련된 질환, 장애 또는 상태, 또는 이러한 질환, 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 회복시키거나, 개선시키거나, 완화시키거나, 진행을 억제하거나, 중증도를 저하시키거나, 예방하는 것을 포함한다. 용어 "대상"은 이러한 치료를 필요로 하는 포유류 환자, 예컨대 인간을 말한다. 용어 "억제제들" 또는 "억제제"는 KEAP1-Nrf2 상호작용을 감소시키거나, 예방하거나, 불활성화하거나, 탈감작시키거나, 하향 조절하는 화합물을 지칭한다.
본 발명에 따른 치료 방법에서는, 이러한 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이를 갖는 것으로 진단된 대상에게 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 제제의 유효량을 투여한다. "유효량"은 통상 지정된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 모델링, 용량 증량 연구, 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자, 예를 들어, 약물 전달 또는 투여의 방식 또는 경로, 제제의 약물동태학, 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 진행, 대상의 이전 또는 현행 요법, 대상의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써, 본 발명의 활성 제제의 유효량 또는 용량을 확인할 수 있다. 70-㎏ 인간의 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위는 단회 또는 반복 투여 단위 (예를 들어, BID, TID, QID 또는 양식에서 요구하는 대로)로 약 1 내지 1000 mg/일이다.
환자의 질환, 장애 또는 상태의 개선이 일어났다면, 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 용량을 조절할 수 있다. 예를 들어, 투여 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는 증상의 함수로서 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 레벨로 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 레벨로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기 논의된 상태의 치료에서 단독으로, 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합하여, 또는 추가의 활성 성분과 조합하여 사용되는 것으로 예상된다. 추가의 활성 성분은 본 발명의 활성 제제인 하나 이상의 본 발명의 화합물과 별도로 병용 투여되거나, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 이러한 제제와 함께 포함될 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 추가의 활성 성분은 KEAP1-Nrf2 상호작용과 관련된 상태, 장애 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 공지되거나 발견된 것들, 예컨대 특정 상태, 장애 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 다른 KEAP1-Nrf2 억제제 또는 화합물이다. 조합은 효능을 증가시키거나(예를 들어, 본 발명에 따른 제제의 효능 또는 유효성을 강화하는 화합물을 조합에 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명에 따른 활성 제제의 필요 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
표적의 억제를 언급할 때, "유효량"은 KEAP1-Nrf2 상호작용에 영향을 주기에 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 활성 제제는 본 발명의 약제학적 조성물을 제제화하기 위해 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 사용하되는 것으로 예상된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 본 발명에 따른 활성 제제의 유효량을 포함한다.
약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 약제학적 조성물에 첨가되거나, 그 밖에 비히클, 담체 또는 희석제로서 사용되어 제제의 투여를 용이하게 하고 그 제제와 상용성인, 비독성이고, 생물학적으로 용인가능하며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 불활성 물질이다. 그러한 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
당업자에게 이용가능하게 되거나 공지된 배합 기술 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여, 활성 제제의 하나 이상의 투여 단위를 함유하는 약제학적 조성물의 전달 형태를 제조할 수 있다. 조성물은 적절한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세 (sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지 (lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 조성물은 정맥내 주입, 국소 투여, 또는 경구 투여와 같은 복수의 투여 경로 중 어느 하나를 위해 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 활성 제제는 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 예를 들어 70-㎏ 인간의 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위가 단회 또는 반복 투여 단위로 약 1 내지 1000 mg/일인 투여량을 산출하도록 활성 제제를 제형화할 수 있다.
경구용 정제는, 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제, 및 방부제와 같은 약제학적으로 허용가능한 상용성 부형제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제로는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있다. 액체 경구 부형제의 예시적인 예로는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 들 수 있다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 전분글리콜산나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 및 알긴산은 붕해제의 예이다. 결합제로는 전분 및 젤라틴을 들 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 모노스테아르산글리세릴 또는 다이스테아르산글리세릴과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 또는 (하이드록시프로필)메틸 셀룰로스 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 활성 성분(들)을 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합할 수 있다. 경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적절한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 제공되거나 동결 건조될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어, 오일 (예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 활성 제제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제, 관장제, 또는 폼(foam)으로서 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 포함하는 비경구 사용의 경우, 본 발명의 제제는 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액 중에, 또는 비경구용으로 허용가능한 오일 중에 제공될 수 있다. 적절한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 이러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위 용량 형태로, 적절한 용량을 뽑을 수 있는 바이알과 같은 다회 용량 형태로, 또는 주사 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 고체 형태 또는 예비농축물(pre-concentrate)로 제공될 수 있다. 예시적인 주입 용량은, 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합한 제제의 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/분의 범위이다.
국소 투여의 경우, 비히클에 대해 약 0.01% 내지 약 20%, 바람직하게는 0.1% 내지 10%의 약물의 농도로 제제를 약제학적 담체와 혼합할 수 있다. 본 발명의 제제를 투여하는 다른 방식은 경피 전달을 달성하기 위한 패치 제형을 이용할 수 있다.
본 발명의 방법에서는, 예를 들어 적절한 담체를 또한 함유하는 분무 제형으로, 코 또는 경구 경로를 통한 흡입에 의해 활성 제제를 대안적으로 투여할 수 있다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 KEAP1-Nrf2 상호작용과 관련된 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 활성 제제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, KEAP1-Nrf2 상호작용과 관련된 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법의 특정한 실시 형태에서, 질환, 장애 또는 의학적 상태는 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 발명의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 유효량에 KEAP1-Nrf2를 노출시키는 단계를 포함하는, KEAP1-Nrf2 상호작용(KEAP1-Nrf2 상호작용이 대상에 존재하는 경우를 포함함)을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00063
(I)
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Q는 CH 또는 N이며;
M은 CH 또는 N이고;
여기서,
X가 N인 경우, Q 및 M은 각각 CH이고;
Q가 N인 경우, X 및 M은 각각 CH이며;
M이 N인 경우, X 및 Q는 각각 CH이고;
R15은 CH3 또는 Cl이며;
R13은 H, F 또는 C1-C4알킬이고;
R14은 H, F 또는 C1-C4알킬이며;
HetA는
Figure pct00064
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서,
R1은 C3-C4사이클로알킬, C1-C4알킬, 및 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 일치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1-C4알킬 및 C1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 H 또는 C1-C4알킬이고;
R4는 C1-C4알킬, C1-C4퍼할로알킬 및 C3-C4사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 H 또는 C1-C4알킬이고;
R8은 C1-C4알킬이며;
R9은 C1-C4알킬이고;
R10은 H, -OC3-C4사이클로알킬 및 -OC1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
HetB는
Figure pct00065
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서,
Z는 O, CH2, NH 및 N(CH3)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T는 CH 또는 N이며;
Y는 CH 또는 N이고;
W는 CH 또는 N이며;
V는 O 또는 N(CH3)이고;
R16은 H 또는 F이며;
R17은 H 또는 F이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
R18은 H, -CN, 할로, C(O)NH2, C1-C4알킬 및 C1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19은 H; CN; 할로; C(O)NH2; N(R38)C1-C6알킬; C1-C4알킬; C1-C4퍼할로알킬;
Figure pct00066
;
Figure pct00067
;
Figure pct00068
;
Figure pct00069
; OC1-C6알킬; -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
및
Figure pct00076
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 OC1-C6알킬; OH, -OCH3, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
및
Figure pct00083
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 -N(R38)C1-C6알킬; 및 -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 일치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R20는 H 또는 C1-C4알킬이고;
R21은 H, -CN, 할로, C1-C4알킬 및 C1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R22 및 R23는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께,
(a) 부분
Figure pct00084
(여기서, R은 CH2, NR38 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고, m은 0 또는 1이며, p는 0 또는 1임); 또는
(b) 부분
Figure pct00085
을 형성하고;
R22'은 H, C1-C4알킬 및 C3-C4사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R23'은 H, C1-C4알킬 및 C3-C4사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 H; CN; 할로; C(O)NH2; C(O)(NH)C3-C4사이클로알킬; N(R38)C1-C6알킬; C1-C4알킬; C1-C4퍼할로알킬;
Figure pct00086
;
Figure pct00087
;
Figure pct00088
;
Figure pct00089
; OC1-C6알킬; -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
및
Figure pct00096
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 OC1-C6알킬; OH, -OCH3, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
및
Figure pct00103
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 -N(R38)C1-C6알킬; 및 -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 일치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R25는 H; CN; 할로; C(O)NH2; N(R38)C1-C6알킬; C1-C4알킬; C1-C4퍼할로알킬;
Figure pct00104
;
Figure pct00105
;
Figure pct00106
;
Figure pct00107
; OC1-C6알킬; -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
및
Figure pct00114
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 OC1-C6알킬; OH, -OCH3, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
및
Figure pct00121
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 -N(R38)C1-C6알킬; 및 -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 일치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R26는 H, -CN, 할로, C1-C4알킬 및 C1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R27은 H 또는 C1-C4알킬이고;
R36 및 R37은 H 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R38은 H 또는 C1-C4알킬이되;
단, HetA가
Figure pct00122
이면, HetB는
Figure pct00123
가 아니다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00124
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00125
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00126
이고, R1이 C1-C4알킬이며, R10이 H이고, R2가 C1-C4알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00127
이고, R1이 C1-C4알킬이며, R10이 H이고, R2가 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00128
이고, R1이 C1-C2알킬이며, R10이 H이고, R2가 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00129
이고, R1이 CH2CH3이며, R10이 H이고, R2가 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00130
이고, R1이 CH3이며, R10이 H이고, R2가 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00131
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00132
이고, R4가 C1-C4알킬 또는 C1-C4퍼할로알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00133
이고, R4가 C1-C4퍼할로알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00134
이고, R4가 C1-C2퍼할로알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00135
이고, R4가 CF3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00136
이고, R4가 C1-C4퍼할로알킬이며, R3가 C1-C4알킬이고, R7이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00137
이고, R4가 C1-C2퍼할로알킬이며, R3가 C1-C4알킬이고, R7이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00138
이고, R4가 C1-C2퍼할로알킬이며, R3가 C1-C2알킬이고, R7이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00139
이고, R4가 C1-C2퍼할로알킬이며, R3가 CH3이고, R7이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00140
이고, R4가 CF3이며, R3가 CH3이고, R7이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 X가 N인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 X가 CH인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 Q가 N인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 Q가 CH인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 M이 N인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 M이 CH인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 R15이 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 R15이 Cl인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 R13이 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 R13이 CH3이고, R14이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 R13이 CH3이고, R14이 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 R13이 H이고, R14이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00141
이고, R4가 CF3이며, R3가 CH3이고, R7이 H이며, X가 N인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00142
이고, R4가 CF3이며, R3가 CH3이고, R7이 H이며, X가 N이고, R15이 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00143
이고, R4가 CF3이며, R3가 CH3이고, R7이 H이며, X가 N이고, R15이 CH3이며, R13이 H이고, R14이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00144
이고, R4가 CF3이며, R3가 CH3이고, R7이 H이며, X가 N이고, R15이 CH3이며, R13이 CH3이고, R14이 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00145
이고, R4가 CF3이며, R3가 CH3이고, R7이 H이며, X가 CH인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00146
이고, R4가 CF3이며, R3가 CH3이고, R7이 H이며, X가 CH이고, R15이 Cl인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00147
이고, R1이 CH2CH3이며, R10이 H이고, R2가 CH3이며, X가 N인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00148
이고, R1이 CH2CH3이며, R10이 H이고, R2가 CH3이며, X가 N이고, R15이 CH3이며, R13이 H이고, R14이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00149
이고, R1이 CH2CH3이며, R10이 H이고, R2가 CH3이며, X가 N이고, R15이 Cl인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00150
이고, R1이 CH2CH3이며, R10이 H이고, R2가 CH3이며, X가 CH이고, R15이 CH3이며, R13이 H이고, R14이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00151
이고, R1이 CH2CH3이며, R10이 H이고, R2가 CH3이며, X가 CH이고, R15이 Cl인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetB가
Figure pct00152
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetB가
Figure pct00153
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetB가
Figure pct00154
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetB가
Figure pct00155
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetB가
Figure pct00156
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetB가
Figure pct00157
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetB가
Figure pct00158
이고, R22 및 R23가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
Figure pct00159
(여기서, R은 CH2 또는 O이고, m은 0 또는 1이며, p는 0 또는 1임)을 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetB가
Figure pct00160
이고, R22 및 R23가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
Figure pct00161
(여기서, R은 O이고, m은 0 또는 1이며, p는 0 또는 1임)을 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetB가
Figure pct00162
이고, R22 및 R23가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
Figure pct00163
(여기서, R은 O이고, m은 1이며, p는 1임)을 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetB가
Figure pct00164
이고, R22 및 R23가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
Figure pct00165
(여기서, R은 O이고, m은 1이며, p는 1임)을 형성하며, R13이 C1-C4알킬이고, R14이 C1-C4알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetB가
Figure pct00166
이고, R22 및 R23가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
Figure pct00167
(여기서, R은 O이고, m은 1이며, p는 1임)을 형성하며, R13이 CH3이고, R14이 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00168
이고, HetB가
Figure pct00169
이며, R4가 CF3이고, R3가 CH3이며, R7이 H이고, X가 CH이며, R15이 CH3이고, R22 및 R23가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
Figure pct00170
(여기서, R은 O이고, m은 1이며, p는 1임)을 형성하며, R13이 CH3이고, R14이 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00171
이고, HetB가
Figure pct00172
이며, R4가 CHF2이고, R3가 CH3이며, R7이 H이고, X가 CH이며, Q가 CH이고, M이 CH이며, W가 N이고, R24가 H이며, R21이 H이고, R15이 CH3이며, R22 및 R23가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
Figure pct00173
(여기서, R은 O이고, m은 1이며, p는 1임)을 형성하고, R13이 CH3이며, R14이 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00174
이고, HetB가
Figure pct00175
이며, R4가 CF3이고, R3가 CH3이며, R7이 H이고, X가 CH이며, R15이 CH3이고, R22 및 R23가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
Figure pct00176
(여기서, R은 O이고, m은 1이며, p는 1임)을 형성하며, R13이 CH3이고, R14이 CH3이며, R24가 OC2-C4알킬, 또는
Figure pct00177
로 치환된 OC2-C4알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00178
이고, HetB가
Figure pct00179
이며, R4가 사이클로프로필이고, R3가 CH3이며, R7이 H이고, X가 CH이며, Q가 CH이고, M이 CH이며, R15이 CH3이고, R22 및 R23가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
Figure pct00180
(여기서, R은 O이고, m은 1이며, p는 1임)을 형성하며, R13이 CH3이고, R14이 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00181
이고, HetB가
Figure pct00182
이며, R1이 CH2CH3이고, R2가 CH3이며, R10이 H이고, X가 CH이며, Q가 CH이고, M이 N이며, R15이 CH3이고, R22 및 R23가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
Figure pct00183
(여기서, R은 O이고, m은 1이며, p는 1임)을 형성하며, R13이 CH3이고, R14이 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 HetA가
Figure pct00184
이고, HetB가
Figure pct00185
이며, R1이 사이클로프로필이고, R2가 CH3이며, R10이 H이고, X가 CH이며, Q가 CH이고, M이 N이며, R15이 CH3이고, R22 및 R23가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
Figure pct00186
(여기서, R은 O이고, m은 1이며, p는 1임)을 형성하며, R13이 CH3이고, R14이 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 R1이 사이클로프로필 및 사이클로부틸 중 하나로 치환된 C1-C4알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 R18이 -OH, -N(R36)R37 및
Figure pct00187
중 하나로 치환된 OC1-C4알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 R18이 OH 및 CH3 중 하나로 치환된 NHC1-C4알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 R18이 C(O)NHCH2CH2OH 및 OH 중 하나로 치환된 C1-C4알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 R24가 -OH, -N(R36)R37 및
Figure pct00188
중 하나로 치환된 OC1-C4알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 R24가 OH 및 CH3 중 하나로 치환된 NHC1-C4알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 R24가 C(O)NHCH2CH2OH 및 OH 중 하나로 치환된 C1-C4알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 R25가 -OH, -N(R36)R37 및
Figure pct00189
중 하나로 치환된 OC1-C4알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 R25가 OH 및 CH3 중 하나로 치환된 NHC1-C4알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는 R25가 C(O)NHCH2CH2OH 및 OH 중 하나로 치환된 C1-C4알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
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(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(6-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(6-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(6-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(6-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(6-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R/S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(R/S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*R)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,3'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b]]옥세티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b]]옥세티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b]]옥세티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀]-4,1'-사이클로프로판]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸]-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로(사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-((2-하이드록시에틸)아미노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-((2-하이드록시프로필)아미노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-하이드록시-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-((3-메톡시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(-3-((7'-((3-하이드록시프로필)(메틸)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(-3-((7'-((3-메톡시프로폭시)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(-3-((7'-((3-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-((7'-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-7'-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(부틸아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(((R)-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(((1s,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-3-(3-((7'-(((*S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-3-(3-((7'-(((*S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-하이드록시에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
(3*R)-3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산; 및
(3*S)-3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산; 및
(*R)-3-(6-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산; 및
(*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산; 및
(*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산; 및
(*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산인 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산인 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산인 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산인 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R/S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(R/S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산; 및
(*R)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산; 및
(*R)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산; 및
(*R)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산; 및
(*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산인 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산인 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산인 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산인 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산인 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산인 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,3'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b]]옥세티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b]]옥세티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b]]옥세티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀]-4,1'-사이클로프로판]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸]-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로(사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-((2-하이드록시에틸)아미노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-((2-하이드록시프로필)아미노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-하이드록시-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-((3-메톡시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(-3-((7'-((3-하이드록시프로필)(메틸)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(-3-((7'-((3-메톡시프로폭시)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(-3-((7'-((3-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-((7'-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-7'-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(부틸아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(((R)-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(((1s,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-3-(3-((7'-(((*S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-3-(3-((7'-(((*S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-하이드록시에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
(3*R)-3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산; 및
(3*S)-3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-[3-[(5,5-다이옥소-7a,8,9,10-테트라하이드로-7H-피롤로[2,1-d][1,2,5]벤조티아다이아제핀-6-일)메틸]-4-메틸-페닐]-3-(1-에틸-4-메틸-벤조트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-[3-[(5,5-다이옥소-7a,8,9,10-테트라하이드로-7H-피롤로[2,1-d][1,2,5]벤조티아다이아제핀-6-일)메틸]-4-메틸-페닐]-3-(1-에틸-4-메틸-벤조트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-[3-[(4,4-다이메틸-1,1-다이옥소-3H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸]-4-메틸-페닐]-3-(1-에틸-4-메틸-벤조트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
(R/S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-3-(((S)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-메틸-3-(((*S)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(4-메틸-3-(((*R)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-3-(((*R)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-메틸-3-(((*R)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(3*S)-3-(3-((3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-4-에틸-8-메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-3-(트라이플루오로메틸)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-3-(트라이플루오로메틸)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((8'-시아노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-2-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-2-카르바모일-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-2-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-2-카르바모일-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(R/S)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(R/S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산; 및
(*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(6-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(6-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(6-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
3-(6-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(6-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*R)-3-(6-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-아미노에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-아미노에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'-(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((7'-(((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(((R-1-모르폴리노프로판-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(((S-1-모르폴리노프로판-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(((1-모르폴리노프로판-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페라진-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
3-(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-((1-피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-((7'-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((*R)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*R)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*R)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*R)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
(*R)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산; 및
(*S)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
(*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산; 및
(*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산인 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산인 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산인 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산인 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산인 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산인 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산인 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산인 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 예시적인 실시 형태는,
(*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산인 화학식 (I)의 화합물; 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 명세서에 사용되는 약어 및 두문자어는 표 1에 기재된 것들을 포함한다.
[표 1]
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 예시적인 합성 반응 도식("반응 도식") 및 이의 제조를 위한 구체적인 실시예를 참조하여 하기에 기술된다. 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00194
은 반응 도식에 따라 합성된다. 한정하는 것은 아니지만 실례로서, 본 발명에 따른 화합물은 반응 도식 1 내지 12에 의해 주어진 다음의 일반적인 제조 절차에 따라 제조된다. 당업자는 본 명세서에서 다양한 화합물을 얻기 위해, 최종적으로 원하는 치환기가 필요에 따라 보호의 존재 또는 부재 하에 반응 도식을 행하여 원하는 생성물이 수득되도록 출발 물질을 적절하게 선택할 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 행할 수 있고, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다.
달리 명시되지 않으면, 반응 도식 1 내지 12의 변수는 화학식 (I)에 대하여 상기에 정의된 바와 같다. 반응 온도, 보호기 PG, 이탈기 LG 및 치환기 R35에 관한 하기 일반적인 특징은 적용가능한 경우, 모든 반응 도식 1 내지 12에 언급된다.
온도 또는 온도 범위가 언급되지 않는 경우, 반응은 실온에서 실행되는 것으로 이해될 것이다.
하기 반응 도식에서의 용어 PG는 보호기, 예컨대 아세틸 (Ac) 또는 t-부틸다이메틸실릴 (TBS)을 나타낸다.
알코올을 아세틸로 보호하기 위한 조건은 알코올을 (i) 약 0℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 다이클로로메탄, DMF 또는 THF와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 트라이에틸아민, DIPEA 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 염화아세틸 (여기서, DMAP는 임의로 첨가될 수 있음), 또는 (ii) 약 0℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 다이클로로메탄, DMF 또는 THF와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 트라이에틸아민, DIPEA 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 무수 아세트산 (여기서, DMAP는 임의로 첨가될 수 있음)으로 처리하는 것을 포함한다. 이러한 조건은 "아세틸 보호 조건"으로 불리운다. 아세틸기를 제거하기 위한 조건은 THF, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 탄산칼륨과 같은 염기를 사용하는 것을 포함한다. 이러한 탈보호 조건은 "아세틸기 탈보호 조건"으로 불리운다.
알코올을 보호하기 위한 다른 조건은 알코올을 약 0℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 다이클로로메탄, DMF 또는 THF와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 이미다졸, 2,6-루티딘, 트라이에틸아민, DIPEA 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 TBS-Cl 또는 TBS-OTf와 커플링함으로써 TBS 에테르로 보호하는 것에 의존한다 (여기서, DMAP는 임의로 첨가될 수 있음). 이러한 조건은 "TBS 보호기 조건"으로 불리운다. TBS기는 (i) 약 0℃ 내지 약 70℃ 범위의 온도에서 THF 또는 DMF와 같은 용매 중에서 TBAF, 또는 (ii) 약 0℃ 내지 대략 실온 범위의 온도에서 THF, 에탄올, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 HCl 또는 CSA에 의해 제거된다. 이러한 탈보호 조건은 "TBS기 탈보호 조건"으로 불리운다.
R35는 C1-C4알킬로 정의된다.
용어 LG는 이탈기를 지칭한다. 이탈기의 예로는 I, Cl, Br, OMs 및 OTs를 들 수 있다.
이성질체적으로 순수한 샘플이 요구되는 경우, 반응 도식 1에 따라 합성된 화합물의 이성질체 혼합물은 키랄 SFC 또는 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
반응 도식 1
Figure pct00195
반응 도식 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 II는 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건 하에서 화합물 IIIa'-d' (HetBH) 중 하나와 커플링시킴으로써 화합물 IV로 전환된다. 이러한 미츠노부 반응은 대략 실온 내지 대략 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 THF, DMF, 다이클로로메탄 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 트라이페닐포스핀 또는 고체 담지된 트라이페닐포스핀의 존재 하에 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 또는 다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트를 사용하여 행해진다. 이러한 조건은 "미츠노부 반응 조건"으로 불리운다. 화합물 IIIa'는 반응 도식 10a 및 12a에 나타낸 바와 같이 제조되고, 화합물 IIIb'는 반응 도식 10b 및 12b에 나타낸 바와 같이 제조되며, 화합물 IIIc'는 반응 도식 10c에 나타낸 바와 같이 제조되고, 화합물 IIId'는 반응 도식 10d에 나타낸 바와 같이 제조된다. 화합물 V는 알킬화 반응에서 화합물 IIIa'-d' (HetBH) 중 하나와 커플링시킴으로써 화합물 IV로 전환된다. 이러한 알킬화 반응은 THF 또는 DMF와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 염기를 사용하여 행해진다. 대안적으로, 화합물 IV는 반응 도식 3b에 나타낸 바와 같이 제조된다. 화합물 IV는 대략 실온 내지 대략 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 물, THF, 1,4-다이옥산, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 NaOH 또는 LiOH 수용액을 사용하여 가수분해 반응 조건 하에서 화합물 (I)로 전환된다. 이러한 조건은 "염기성 가수분해 반응 조건"으로 불리운다. 화합물 VI (PG는 Ac임)은 아세틸기 탈보호 조건 하에서 화합물 II로 전환된다. 대안적으로, 화합물 II는 반응 도식 3b에 나타낸 바와 같이 제조된다. 화합물 VI (PG는 TBS임)은 다이클로로메탄 또는 다이클로로에탄과 같은 용매에 의해 제공된 반응 매질 중에서 첨가제로서 DMF를 사용하거나 사용하지 않고서 염화티오닐과 같은 염소화제로 처리하여 화합물 V로 전환되어, 화합물 V가 생성된다. 화합물 VI은 반응 도식 2, 3b 및 4에 나타낸 바와 같이 제조된다.
반응 도식 2
Figure pct00196
반응 도식 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 VIIa는 2단계 과정에 의해 화합물 VIIb로 전환된다. 이러한 2단계 과정에서의 제1 단계는 약 0℃ 내지 약 15℃ 범위의 온도에서 THF와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 LiAlH4와 같은 환원제로 벤조에이트 VIIa를 벤질 알코올 (구조는 나타내지 않음)로 환원시키는 것이다. 이러한 2단계 프로토콜에서의 제2 단계는 TBS 보호 조건 하에서 벤질 알코올을 TBS 에테르로 보호하는 것이다. 화합물 VIIb는 처음에, THF와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 약 -78℃와 같은 저온에서 화합물 VIIb를 n-부틸 리튬과 같은 시약으로 처리하여 유기 리튬 중간체 (구조는 나타내지 않음)를 생성한 다음에, 이러한 유기리튬 중간체를 화합물 VIIIa (반응 도식 4 및 9에 나타낸 바와 같이 제조됨) 또는 VIIIb (반응 도식 5에 나타낸 바와 같이 제조됨)로 처리하여 화합물 IX로 전환되어 화합물 IX를 형성한다. 화합물 IX는 대략 실온 내지 대략 반응 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 첨가제 DBU 및 트라이플루오로메탄설폰아미드의 존재 하에 트라이클로로아세토니트릴을 사용하여 실릴케텐 아세탈 X와 커플링시켜 화합물 VI로 전환된다. 대안적으로, 이러한 커플링은 또한 다이클로로메탄과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 화합물 X 및 BF3-Et2O 또는 TiCl4와 같은 시약을 사용하여 달성될 수 있다. 화합물 XIV는 또한 반응 도식 8에 나타낸 바와 같이 상이한 HetA 기로 제조된다.
반응 도식 3a
Figure pct00197
반응 도식 3a에 나타낸 바와 같이, HetA-Br (XIa 또는 XIb)은 대략 실온 내지 대략 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 1,4-다이옥산과 물의 혼합물과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기 첨가제의 존재 하에 Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2와 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 화합물 XII와의 팔라듐 촉매 커플링에 의해 화합물 XIV로 전환된다. 화합물 XIII이 사용되는 경우, 화합물 XIa (반응 도식 6 및 7에 나타낸 바와 같이 제조됨) 또는 XIb (반응 도식 5에 나타낸 바와 같이 제조됨)는 대략 실온 내지 대략 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 DMF 또는 DMA와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 염화테트라부틸암모늄 수화물 또는 P(o-tol)3와 같은 첨가제, 및 아세트산나트륨, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸 아민 또는 N,N-다이사이클로헥실메틸 아민과 같은 염기의 존재 하에 헤르만 팔라다사이클 (Herrmann's palladacycle), Pd(dppf)Cl2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(PPh3)4 또는 Pd(OAc)2와 같은 팔라듐 촉매로 처리된다.
반응 도식 3b
Figure pct00198
반응 도식 3b에 나타낸 바와 같이, 화합물 XIV (반응 도식 3a에 나타낸 바와 같이 제조됨)는 로듐 촉매 컨쥬게이트 첨가 반응을 사용하여 화합물 XV에 커플링함으로써 화합물 II로 전환된다. 이러한 컨쥬게이트 첨가 반응은 대략 실온 내지 대략 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 1,4-다이옥산, 물, THF, 아이소프로판올 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 트라이에틸아민, 탄산나트륨 또는 KOH와 같은 염기의 존재 하에 [Rh(COD)Cl]2와 같은 로듐 촉매로 행해진다. 이러한 반응 조건은 본 명세서에서 "로듐 촉매 컨쥬게이트 첨가 반응 조건"으로 불리운다. 화합물 XIV는 로듐 촉매 컨쥬게이트 첨가 반응 조건 하에서 화합물 XVI으로 처리하여 화합물 VI으로 전환된다. 화합물 VIIb는 대략 실온 내지 대략 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 DMF, DMSO, 톨루엔 또는 1,4-다이옥산과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 비스(피나콜라토)다이보론, Pd(dppf)Cl2와 같은 촉매, KOAc와 같은 첨가제로 처리하여 화합물 XVI으로 전환된다.
반응 도식 4
Figure pct00199
반응 도식 4에 예시된 바와 같이, 화합물 XVII은 3단계 과정에 의해 화합물 XVIII로 전환된다. 제1 단계에서, 화합물 XVII은 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 염화티오닐과 같은 시약을 사용하여 에스테르 (구조는 나타내지 않음)로 전환된다. 제2 단계에서, 단계 1에서 형성된 에스테르기는 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 THF와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 수소화붕소나트륨과 같은 시약으로 환원하여 상응하는 알코올 (구조는 나타내지 않음)로 전환된다. 제3 단계에서, 단계 2에서 형성된 알코올은 아세틸 보호 조건을 사용하여 화합물 XVIII로 전환된다. 화합물 XVIII은 약 120℃의 온도에서 DMF와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 화합물 XIII, Pd(OAc)2와 같은 촉매, 트라이에틸아민 및 TBAB와 같은 첨가제를 사용하여 헤크 반응 (Heck reaction) 조건 하에서 화합물 XIX로 전환된다. 화합물 XIX는 로듐 촉매 컨쥬게이트 첨가 반응 조건을 사용하여 화합물 XX와 커플링하여 화합물 VI으로 전환된다.
반응 도식 5
Figure pct00200
반응 도식 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 XXI은 대략 실온 내지 약 65℃의 온도에서 하이드라진 수용액으로 처리하여 화합물 XXII로 전환된다. 화합물 XXII는 LXXVII과 같은 산 무수물과의 고리화 반응에 의해 화합물 XIb로 전환된다. 대안적으로, 화합물 XXII는 대략 실온 내지 약 140℃의 온도에서 프로피온산과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 R4CO2H (LXXVIII)로 처리되어, XIb를 얻는다. 화합물 XIb는 약 70℃ 내지 100℃의 온도에서 DMF, DMSO, 톨루엔 또는 1,4-다이옥산과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 비스(피나콜라토)다이보론, Pd(dppf)Cl2 및 KOAc로 처리하여 화합물 XX으로 전환된다. 화합물 XIb는 약 100℃ 내지 110℃의 온도에서 1,4-다이옥산과 물의 혼합물과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 칼륨 비닐트라이플루오로보레이트, (Ph3P)4Pd, Pd(OAc)2, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2와 같은 팔라듐 촉매, K3PO4, TEA, K2CO3 또는 NaOAc와 같은 염기로 처리하여 화합물 XXIII으로 전환된다. 화합물 XXIII은 (i) 약 -78℃의 온도에서 다이클로로메탄, MeOH 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 오존으로 처리하고, 이어서 트라이페닐포스핀 또는 다이메틸설파이드를 첨가하거나, (ii) 1,4-다이옥산과 물의 혼합물과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 OsO4로 처리하고, 이어서 과요오드산나트륨으로 처리하거나, (iii) 1,4-다이옥산과 물의 혼합물과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 과요오드산나트륨의 존재 하에 K2OsO4·2H2O로 처리하여, 화합물 VIIIb로 전환된다.
반응 도식 6
Figure pct00201
반응 도식 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 XXIV는 약 150℃의 온도에서 DMSO, DMF 및 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 수산화세슘 수화물 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 R36-LG (LXXVI) (여기서, R36는 -C3-C4사이클로알킬 또는 -C1-C4퍼할로알킬이고, LG는 상기에 정의됨)로 처리하여 화합물 XXV로 전환된다. 화합물 XXV는 (i) 아세트산과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 아세트산나트륨의 존재 하에 브롬과의 할로겐화 반응 또는 (ii) 아세트산과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 NBS와의 할로겐화 반응에 의해 화합물 XXVI으로 전환된다. 화합물 XXVI은 DMF와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 R1-LG (LXXIX) (여기서, LG는 상기에 정의된 이탈기임)로 아닐린의 알킬화에 의해 화합물 XXVII로 전환된다. 화합물 XXVII은 약 0℃ 내지 대략 실온의 온도에서, 아세톤, 에탄올, 물, 아세트산, 염화암모늄 수용액 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 철 또는 아연으로 니트로기의 환원에 의해 화합물 XXVIII로 전환된다. 대안적으로, 이러한 환원은 수소 가스 분위기 하에서 에탄올과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 라니 니켈 (Raney nickel)과 같은 니켈-알루미늄 합금으로부터 유래된 니켈로 대부분 구성된 미립 고체인 촉매를 사용하여 수소화에 의해 달성된다. 화합물 XXVIII은 물, 아세트산, 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 황산 수용액 또는 HCl 수용액과 같은 산의 존재 하에 질산나트륨으로 고리화함으로써 화합물 XIa로 전환된다.
반응 도식 7
Figure pct00202
반응 도식 7에 예시된 바와 같이, 화합물 XXIX은 4 내지 48시간 동안 약 50℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 에탄올 또는 아세토니트릴과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질을 사용하거나 사용하지 않고, 트라이에틸아민과 같은 염기를 사용하거나 사용하지 않고서 불소 원자를 R1-NH2 (LXXX)로 치환함으로써 화합물 XXV로 전환된다. 화합물 XXV는 브롬화 반응, 니트로기 환원 반응 및 고리화 반응을 포함하는 3단계 과정을 통해 화합물 XIa로 전환된다. 이들 반응에 대한 조건은 다음과 같이 반응 도식 6에 기재된 바와 같다: 브롬화 반응 조건은 XXV에서 XXVI으로의 전환에서 기재된 바와 같고, 니트로기 조건은 XXVII에서 XXVIII로의 전환에서 기재된 바와 같으며, 고리화 반응 조건은 XXVIII에서 XIa로의 전환에서 기재된 바와 같다. 대안적으로, 화합물 XXV는 유사한 3단계 과정을 사용하여 화합물 XIa로 전환되는데, 반응 단계의 순서는 니트로기 환원 반응, 이어서 고리화 반응, 그 다음에 브롬화 반응이다.
반응 도식 8
Figure pct00203
반응 도식 8에 나타낸 바와 같이, 화합물 L은 2단계 과정에 의해 화합물 LI으로 전환된다. 제1 단계에서, 염소 원자는 약 110℃의 온도에서 메탄올과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 R9-NH2 (LXXXI)에 의해 치환된다. 제2 단계에서, 제1 단계에서 생성된 아닐린 (구조는 나타내지 않음)은 아세트산과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 브롬으로 처리되어 화합물 LI을 얻는다. 화합물 LI은 약 65℃의 온도에서 약 1.5시간 동안 CuI 및 트라이에틸아민과 같은 첨가제의 존재 하에 Pd(PPh3)2Cl2와 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 3,3-다이에톡시프로프-1-인 (구조는 나타내지 않음)에 커플링시킴으로써 화합물 LII로 전환된다. 화합물 LII는 약 65℃의 온도에서 THF와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 TBAF와 같은 시약으로 처리하여 화합물 LIII으로 전환된다. 화합물 LIII은 1,4-다이옥산과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 HCl과 같은 산을 사용하여 화합물 LIV로 전환된다. 화합물 LIV는 THF와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여, 에틸 2-(다이에톡시포스포릴)아세테이트 (구조는 나타내지 않음)와 같은 시약으로 화합물 XIV로 전환된다.
반응 도식 9
Figure pct00204
반응 도식 9에 나타낸 바와 같이, 화합물 XIV는 약 -78℃ 내지 약 15℃의 온도에서 다이클로로메탄, MeOH 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 오존으로 처리한 후에, 트라이페닐포스핀 또는 다이메틸설파이드를 첨가하여 화합물 VIIIa로 전환된다.
반응 도식 10a
Figure pct00205
반응 도식 10a에 나타낸 바와 같이, 화합물 LVa는 THF 및 물과 같은 용매의 혼합물에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 탄산칼륨과 같은 염기를 사용하여 아민 시약 LVIa에 커플링시킴으로써 화합물 LVIIa로 전환된다. 이러한 조건은 "설폰아미드 생성 반응 조건"으로 불리운다. 화합물 LVIIa는 2단계 과정에 의해 화합물 IIIa'로 전환된다. 이러한 2 단계 과정의 제1 단계는 tert-부틸 카르복시 보호기를 제거하여 유리 아민 (유리 아민 구조는 나타내지 않음)을 생성한다. 이러한 제1 단계에서, 화합물 LVIIa는 다이클로로메탄과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 TFA로 처리된다. 이러한 조건은 "tert-부틸 카르복시 보호기 제거 조건"으로 불리운다. 이러한 2단계 과정의 제2 단계에서, 단계 1에서 생성된 유리 아민은, 톨루엔, DMSO 또는 THF와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 대략 THF 또는 톨루엔의 환류 온도 내지 약 160℃ 범위의 온도에서 트라이에틸아민 또는 DIPEA와 같은 염기로 처리하여 IIIa'로 고리화된다. 이러한 조건은 "염기 고리화 조건"으로 불리운다. 이러한 반응이 화합물 LVIa (여기서, Z는 N-Cbz임)로 실시되면, 화합물 IIIa'의 Cbz 기는 대략 실온 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 MeOH와 같은 용매 중에서 H2 하에서 Pd(OH)2/C와 같은 수소화분해 조건을 사용하여 제거될 수 있다. 이러한 조건은 "Cbz 보호기 제거 조건"으로 불리운다. 이러한 Cbz 제거로 생성된 유리 아민은 대략 실온 내지 약 50℃의 온도 범위에서 MeOH:DCM (2:1)과 같은 용매 혼합물 중에서 37% HCHO 수용액 및 NaBH3CN으로 처리하여 메틸화되어, 화합물 IIIa' (여기서, Z는 NMe임)을 얻을 수 있다.
반응 도식 10b
Figure pct00206
반응 도식 10 b에 나타낸 바와 같이, 화합물 LVb는 설폰아미드 생성 반응 조건을 사용하여 아민 시약 LVIb (반응 도식 11에 나타낸 바와 같이 제조됨)에 커플링시킴으로써 화합물 LVIIb로 전환된다. 화합물 LVIIb는 2단계 과정에 의해 화합물 IIIb'으로 전환된다. 이러한 제1 단계에서, 화합물 LVIIb는 tert-부틸 카르복시 보호기 제거 조건에 처한다. 이러한 2단계 과정의 제2 단계에서, 단계 1에서 생성된 유리 아민은 염기 고리화 조건을 사용하여 IIIb'로 고리화된다.
반응 도식 10c
Figure pct00207
반응 도식 10c에 나타낸 바와 같이, 화합물 LVc는 설폰아미드 생성 반응 조건을 사용하여 아민 시약 LVIc에 커플링시킴으로써 화합물 LVIIc로 전환된다. 화합물 LVIIc는 2 내지 40시간 동안 약 80℃ 내지 약 110℃의 온도 범위에서 DMSO 또는 물, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 탄산칼륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 염기로 처리함으로써 화합물 IIIc'로 전환된다. 이러한 조건은 "대체 염기 고리화 조건"으로 불리운다. 아민 시약, LVIc에서, R22 및 R23가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성하는 경우, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘의 질소 원자는 tert-부틸 카르복시기와 같은 보호기로 보호된다. 이어서, 이러한 보호기는 "tert-부틸 카르복시 보호기 제거 조건"을 사용하여 화합물 IIIc'이 형성된 후에 제거될 수 있다.
반응 도식 10d
Figure pct00208
반응 도식 10d에 나타낸 바와 같이, 화합물 LVd는 설폰아미드 생성 반응 조건을 사용하여 아민 시약 LVId에 커플링시킴으로써 화합물 LVIId로 전환된다. 화합물 LVII은 대체 염기 고리화 조건을 사용하여 화합물 III'으로 전환된다.
반응 도식 10e
Figure pct00209
반응 도식 10e에 나타낸 바와 같이, 화합물 LVd는 설폰아미드 생성 반응 조건을 사용하여 아민 시약 XXXe에 커플링시킴으로써 화합물 CXX로 전환된다. 화합물 CXX는 PG가 Cbz인 경우에, Cbz 보호기 제거 조건을 사용하여 보호기(PG)를 제거하여 화합물 CXXI로 전환된다. 화합물 CXXI은 대체 염기 고리화 조건을 사용하여 화합물 IIId'으로 전환된다.
반응 도식 11
Figure pct00210
반응 도식 11에 기재된 바와 같이, 화합물 LX은 THF, 에테르, 헥산, 톨루엔 및 이들의 혼합물과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 LDA와 같은 염기로 화합물 LX을 처리하고, 이어서 할로겐화알킬 시약 R20-LG (LXXXII)를 첨가함으로써 화합물 LXI로 전환된다. 화합물 LXI은 수소 분위기 하에서 메탄올 및 암모니아수와 같은 용매 혼합물에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 라니 니켈과 같은 니켈-알루미늄 합금으로부터 유래된 니켈로 대부분 구성된 미립 고체인 촉매를 사용하여 화합물 LVIb로 전환된다.
반응 도식 12a
Figure pct00211
반응 도식 12a에 나타낸 바와 같이, 화합물 LXX는 약 0℃의 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 HBF4 및 tert-부틸 나이트라이트로 처리함으로써 화합물 LXXI로 전환된다. 상기 괄호로 나타낸 화합물 LXXI은 분리되지 않으며, SO2 가스로 버블링하여 포화된 아세트산과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 LXXI을 함유하는 반응 용액을 CuCl의 별도의 용액에 첨가하여 화합물 LXXII로 전환된다. 화합물 LXXII는 화합물 LXXII가 설폰아미드 생성 반응 조건을 사용하여 화합물 LVIa와 커플링되는 2단계 과정을 사용하여 화합물 LXXXIV로 전환된다. 이어서, 이러한 생성물은 tert-부틸 카르복시 보호기 제거 조건을 거쳐, 화합물 LXXXIV를 얻는다. 화합물 LXXXIV는 염기 촉매 고리화 조건 또는 대체 염기 촉매 고리화 조건을 사용하여 화합물 LXXIII으로 전환된다. 화합물 LXXIII은 팔라듐 촉매 시안화 반응에 의해 화합물 IIIa' (여기서, R26는 -CN임)으로 전환된다. 이러한 시안화 반응은 3 내지 16시간 동안 약 110℃ 내지 약 140℃의 온도에서 DMF 또는 DMA와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 시안화아연, 아연을 첨가제로 사용하고 X-Phos를 첨가하거나 첨가하지 않고서 Pd(dppf)Cl2 또는 Pd2(dba)3와 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 달성된다. 이러한 조건은 "팔라듐 촉매 시안화 반응 조건"으로 불리운다.
반응 도식 12b
Figure pct00212
반응 도식 12b에 나타낸 바와 같이, 화합물 LXXIV는 화합물 LXXIV가 설폰아미드 생성 반응 조건을 사용하여 화합물 LVIb (반응 도식 11에 나타낸 바와 같이 제조됨)와 커플링되는 2단계 과정을 사용하여 화합물 LXXXIII으로 전환된다. 이어서, 이러한 생성물은 tert-부틸 카르복시 보호기 제거 조건을 거쳐, 화합물 LXXXIII를 얻는다. 화합물 LXXXIII는 염기 촉매 고리화 조건 또는 대체 염기 촉매 고리화 조건을 사용하여 화합물 LXXV로 전환된다. 화합물 LXXV는 팔라듐 촉매 시안화 반응 조건을 사용하여, 화합물 IIIb' (여기서, R18은 -CN임)으로 전환된다.
반응 도식 13
Figure pct00213
반응 도식 13에 나타낸 바와 같이, 화합물 XC은 대략 실온 내지 대략 용매의 환류 온도의 온도 범위에서 물, 다이옥산, THF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 HCl 수용액과 같은 산 가수분해 조건에 처함으로써 화합물 XCI으로 전환된다. 화합물 XCI은 약 15 psi 내지 약 50 psi의 압력 범위에서 CO 분위기 하에 대략 실온 내지 대략 용매의 환류 온도의 온도 범위에서 MeOH와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 K2CO3와 같은 염기의 존재 하에 Pd(OAc)2와 같은 촉매, dccp·2HBF4와 같은 첨가제를 사용하여, 카르보닐화 조건 하에 화합물 XCII로 전환된다. 화합물 XCII는 대략 실온 내지 대략 용매의 환류 온도의 온도 범위에서 톨루엔과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 POBr3로 처리하여 퐈합물 XCIII로 전환된다. 화합물 XCIII는 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 THF와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 수소화붕소나트륨과 같은 시약으로 환원함으로써 화합물 XCIV로 전환된다. 화합물 XCIV는 TBS 보호기 조건을 거쳐 화합물 XCV로 전환된다.
반응 도식 14
Figure pct00214
반응 도식 14에 나타낸 바와 같이, 화합물 XCVI는 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 THF와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 수소화붕소나트륨과 같은 시약으로 환원함으로써 화합물 XCVII로 전환된다. 화합물 XCVII은 XCVII이 TBS 보호기 조건을 거쳐 화합물 XCVIII로 전환된다.
반응 도식 15
Figure pct00215
반응 도식 15에 나타낸 바와 같이, 화합물 XVII은 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 메탄올과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 염화티오닐을 사용하여 화합물 XCIX로 전환된다. 화합물 XCIX는 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 THF와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 수소화붕소나트륨과 같은 시약으로 환원함으로써 화합물 C로 전환된다. 화합물 C는 C가 TBS 보호기 조건을 거쳐 화합물 CI로 전환된다. 화합물 CI은 약 15 psi 내지 약 50 psi의 압력 범위에서 CO 분위기 하에 대략 실온 내지 약 100℃의 온도 범위에서 MeOH, DMF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 TEA와 같은 염기의 존재 하에 Pd(dppf)2Cl2와 같은 촉매를 사용하여, 카르보닐화 조건 하에 화합물 CII로 전환된다. 화합물 CII는 약 -78℃ 내지 약 -50℃ 범위의 온도에서 다이클로로메탄과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 DIBAL-H로 처리하여 화합물 CIII로 전환된다.
반응 도식 16
Figure pct00216
반응 도식 16에 나타낸 바와 같이, 화합물 CVIII은 사용된 조건 및 R24 치환기의 선택에 따라 다양한 경로를 통해 화합물 CIV로부터 제조된다. 예를 들어, 화합물 CIV는 2단계 반응을 통해 화합물 CV로 전환된다. 제1 단계에서, 화합물 XXXa 또는 XXXb는 tBuOK를 사용하는 경우에 t-부탄올 또는 NaH를 사용하는 경우에 THF와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 tBuOK 또는 NaH로 처리된다. 이어서, 이러한 제1 단계의 생성물은 대략 실온 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 DMSO와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 화합물 CIV의 용액에 첨가된다. 대안적으로, 화합물 CIV는 상이한 2단계 과정을 통해 화합물 CV로 전환된다. 제1 단계에서, 화합물 XXXa 또는 XXXb는 tBuOK를 사용하는 경우에 t-부탄올 또는 NaH를 사용하는 경우에 THF와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 tBuOK 또는 NaH로 처리된다. 이어서, 이러한 제1 단계의 생성물은 대략 실온 내지 대략 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, NaH, Pd2dba3, 라세미체 2-(다이-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸과 같은 시약을 사용하여 팔라듐 촉매 반응 조건 하에서 톨루엔과 같은 용매 매질 중에서 화합물 CIV의 용액에 첨가된다. 대안적으로, 화합물 CIV는 약 실온 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 DMSO와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 화합물 CIV를 화합물 XXXc 또는 XXXd로 처리하여 화합물 CV로 전환된다. 화합물 CV는 미츠노부 반응 조건 하에서 화합물 II와 커플링하여 화합물 CVII로 전환된다. 대안적으로, 화합물 CV는 알킬화 반응에서 화합물 V와 커플링시킴으로써 화합물 CVII로 전환된다. 이러한 알킬화 반응은 THF, DMF, CH3CN 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서, 화합물 CV를 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 K2CO3와 같은 염기로 처리하여 행해진다. 그 다음에 화합물 V를 이러한 혼합물에 첨가하여, 화합물 CVII를 얻는다. 이러한 조건은 "알킬화 반응 조건"으로 불리운다. 화합물 CIV는 미츠노부 반응 조건 하에서 화합물 II와 커플링하여 화합물 CVI로 전환된다. 대안적으로, 화합물 CIV는 알킬화 반응 조건 하에서 화합물 V와 커플링시킴으로써 화합물 CVI로 전환된다. 화합물 CVI는 화합물 CIV의 화합물 CV로의 전환을 위해 상술한 조건을 사용하여 CVII로 전환된다. 화합물 CVII은 염기성 가수분해 반응 조건 하에서 화합물 CVIII로 전환된다. 대안적으로, 가수분해는 또한 대략 실온 내지 대략 용매의 환류 온도의 온도 범위에서 DCM과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 TFA를 사용하여 산성 조건 하에서 행해진다. 이러한 조건은 "산 가수분해 조건"으로 불리운다. R35가 Bn인 경우에, 수소화 조건은 대략 실온 내지 대략 용매의 환류 온도의 온도 범위에서 에탄올과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 촉매로서 Pd/C 및 사이클로헥사다이엔을 사용하는 이동 수소화 조건과 같은 수소화 조건이 벤질기의 제거를 위해 사용된다. 대안적으로, 벤질기는 H2 가스 분위기 하에서 대략 실온 내지 약 50℃의 온도 범위에서 용매로서 메탄올과 같은 반응 매질 중에서 10% Pd(OH)2/C 또는 10%Pd/C를 사용하여 제거되며, 여기서 반응은 통상적인 반응 플라스크에서 또는 연속 유동 수소화 반응기를 사용하여 행해질 수 있다. 벤질기를 제거하기 위한 상기 조건은 "벤질 탈보호 조건"으로 불리운다. 화합물 XXXb 및 XXXc가 사용되는 경우, 보호기 PG는 PG가 TBS인 경우에 TBS 탈보호 조건을 사용하거나, PG가 벤질인 경우에 벤질 보호기 조건을 사용하여 제거된다.
반응 도식 17
Figure pct00217
반응 도식 18
Figure pct00218
반응 도식 19
Figure pct00219
반응 도식 19에 나타낸 바와 같이, 화합물 CVIII은 화합물 CIV로부터 주요 중간체 CXX 및 CXXI를 통해 진행하는 경로에 의해 제조된다. 화합물 CIV는 2단계 시퀀스에 의해 화합물 CXX로 변환된다. 제1 단계에서, 헤크 반응 조건을 사용하여, R29이 할로인 화합물 CIV는 약 120℃의 온도에서 DMF와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 tert-부틸 아크릴레이트, 아세트산팔라듐과 같은 촉매, 트라이에틸아민 및 2-(다이-tert-부틸포스피노)바이페닐과 같은 첨가제를 사용하여, R29이 (CH3)3(C)C(O)CH=CH (구조는 나타내지 않음)인 화합물 CIV로 전환된다. 제2 단계에서, R29이 (CH3)3(C)C(O)CH=CH-인 화합물 CIV는 대략 실온의 온도에서 메탄올과 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여, 약 50 psi의 압력에서 수소 가스 분위기 하에 R29이 (CH3)3(C)C(O)CH2CH2인 화합물 CIV (화합물 CXX)로 환원된다. 화합물 CXX는 2단계 시퀀스에 의해 화합물 CXXI로 변환된다. 제1 단계에서, 화합물 CXX 및 화합물 II (반응 도식 1에 나타냄)는 반응 도식 1에 기재된 바와 같이 미츠노부 반응 조건 하에 커플링된다. 제2 단계에서, tert-부틸 카르복시 보호기는 반응 도식 10a에 기재된 반응 조건 하에서 제거된다. 화합물 CXXI은 R24 치환기에 따라 2단계 반응 시퀀스 또는 3단계 반응 시퀀스에 의해 화합물 CVIII으로 전환된다. R24 치환기가 일차 아미드 (치환기 AA), 이차 사이클로부틸 치환된 아미드 (치환기 BB) 또는 에탄올아민 아미드기 (치환기 CC)를 포함한다면, 2단계 반응 시퀀스가 사용된다. 2단계 반응 시퀀스의 제1 단계에서, 아미드 결합은 대략 실온의 온도에서 DMF와 같은 용매에 의해 제공되는 반응 매질 중에서 HATU 및 DIPEA와 같은 첨가제의 존재 하에 적절한 아민에 의해 형성된다. 2단계 반응 시퀀스의 제2 단계에서, R35 산 보호기는 반응 도식 16에 기재된 바와 같이 염기성 가수분해 조건 (R35 = 메틸) 하에서 또는 수소화 조건 (R35 = Bn) 하에서 제거된다. R24 치환기가 N-(2-(2-아미노에톡시)에틸)프로피온아미드기 (치환기 DD)인 경우에는, 3단계 반응 시퀀스가 이어진다. 이러한 3단계 반응 시퀀스는 상기 2단계 반응 시퀀스에 이어서, 치환기 DD의 말단 NH2가 탈보호되는 제3 단계가 추가되는 것으로 이루어진다. tert-부틸 카르복시 보호기 제거 조건 하에서의 Boc 기의 탈보호는 반응 도식 10a에 기재되어 있다.
하기 실시예는 본 발명의 측면 및 다양한 바람직한 실시 형태를 더욱 상세히 설명하기 위해 제공된다.
하기 실시예에 기재된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 얻는 데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
반응 혼합물은 실온에서 자기 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 것으로 특징지어진 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에서 회전 증발기 상에서 농축시켰다.
박층 크로마토그래피는 머크 (Merck) 실리카 겔 60 F254 2.5 cm × 7.5 cm, 250 μm 또는 5.0 cm × 10.0 cm, 250 μm 사전 코팅 실리카 겔 플레이트를 사용하여 수행하였다.
달리 언급되지 않는 한, 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피는 MeOH/ CH2Cl2 중의 2 M NH3로 용리시키는 실리카 겔(SiO2) 상에서 수행하였다.
질량 스펙트럼(MS)은, 달리 지시되지 않는 한, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화(ESI)를 사용하여 애질런트(Agilent) 시리즈 1100 MSD에서 얻었다. 계산된(calcd.) 질량은 정확한 질량에 상당한다.
개별 화합물에 대해 기재된 바와 같이 고성능 액체 크로마토그래피를 수행하였다. 경우에 따라서는, 화합물 정제를 처음에 H2O 중의 5% ACN(둘 다 0.05% TFA 함유)의 이동상으로 시작하여, 1분간 유지한 다음에, 6분간에 걸쳐 5 내지 99% ACN의 그래디언트(gradient)로 변화시키고, 99% ACN에서 3분간 유지하였으며, 유량이 80 mL/min인 다양한 이동상을 사용하여 역상 HPLC 시스템 상에서의 정제를 수반한 산성 HPLC에 의해 행하였다. 하기 엔드캡핑된(endcapped) 컬럼을 사용하였다: 워터스(Waters) Xbridge Prep OBD C18 (공극 크기 130 Å, 표면적 185 m2/g, 카본 로드(carbon load) 18%), 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18, (공극 크기 100 Å, 표면적 440 m2/g, 카본 로드 19%), 페노메넥스 시네르기-맥스(Phenomenex Synergi-Max) C18 (공극 크기 100 Å, 표면적 475 m2/g, 카본 로드 11 내지 19%), 선파이어(SunFire) Prep C18 OBD (공극 크기 100 Å, 표면적 340 m2/g, 카본 로드 16%) 및 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) (공극 크기 110 Å, 표면적 375 m2/g, 카본 로드 14%).
하기 고정상 컬럼인 키랄팍(Chiralpak) AD-H, 키랄팍 IG, 키랄팍 IC, 키랄팍 AS-H, 키랄셀(Chiralcel) OJ-H, 키랄셀 OZ-H, 페노메넥스 셀룰로스-2, 웰크(Whelk) O1(S,S)을 사용하여 개별 화합물에 대해 기술된 바와 같이 SFC를 수행하였다. 사용되는 이동상은 개별 실험 라이트업(write up)에 기재되어 있으며, 통상 다양한 양의 CO2 및 알코올 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 0.1% NH3를 함유하는 EtOH/H2O로 이루어진다.
핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 모델 DRX 분광계에서 얻었다. 하기 1H NMR 데이터의 포맷은 테트라메틸실란 표준물질의 다운필드 화학 시프트 (ppm) 또는 용매 중의 잔류 프로튬으로의 화학 시프트이다 (다중도, 커플링 상수 J (㎐), 적분).
화학명은 ChemDraw(캠브리지소프트(CambridgeSoft); 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재) 또는 ACD/Name Version 9(어드밴스트 케미스트리 디벨롭먼트(Advanced Chemistry Development), 캐나다 온타리오주 토론토 소재)를 사용함으로써 생성되었다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본 명세서에 제공된 정량적 표현 중 일부는 용어 "약"으로 수식되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 아니든, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하는 것이며, 또한 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가값 및 근사값을 포함하는, 본 기술 분야의 통상의 기술에 기초하여 합리적으로 추정되는 그러한 주어진 값에 대한 근사값을 지칭하고자 하는 것임이 이해된다.
수율이 백분율로 주어질 때마다, 그러한 수율은 특정 화학량론적 조건 하에서 얻어질 수 있는 실체의 최대량에 대하여 수율이 주어지는 동일 실체의 질량을 말한다. 백분율로 주어지는 시약 농도는 달리 지시되지 않는 한, 질량비를 지칭한다.
중간체 1: 7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00220
단계 A: tert-부틸 2-((2-클로로피리딘-3-설폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트. K2CO3 (22.6 g, 163 mmol)를 THF (525 mL) 및 H2O (105 mL) 중의 tert-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (50.08 g, 233.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 다음에 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (33.0 g, 156 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻고, 배합하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 헥산/아세트산에틸, 1:0 내지 1:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (60 g, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C16H24ClN3O4S에 대한 질량 계산치, 389.1; m/z 실측치, 290.1 [M - BOC + H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.57 (dd, J = 4.8, 1.9 ㎐, 1H), 8.40 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 7.8, 4.8 ㎐, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.38 (dt, J = 10.2, 5.5 ㎐, 1H), 3.93 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.93 (dt, J = 12.3, 5.1 ㎐, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (tdd, J = 10.1, 4.8, 2.5 ㎐, 2H).
단계 B: 7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. DCM 중의 20% TFA 용액 (165 mL, 2.15 mol)을 tert-부틸 2-((2-클로로피리딘-3-설폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (55.0 g, 141 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 톨루엔 (645 mL)에 재용해시켰다. TEA (119.1 mL, 857.2 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 15시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 헥산/아세트산에틸, 1:0 내지 0:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (31 g, 82% (95% 순도))을 얻었다. MS (ESI): C11H15N3O2S에 대한 질량 계산치, 253.1; m/z 실측치, 254.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 4.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 6.77 (dd, J = 7.8, 4.6 ㎐, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 2H), 3.49 (t, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 3H), 1.71 - 1.55 (m, 3H).
중간체 2: (*S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00221
7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 거울상 이성질체의 라세미 혼합물 (중간체 1, 31g)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (14.6 g)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C11H15N3O2S에 대한 질량 계산치, 253.1; m/z 실측치, 254.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 4.6, 1.8 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 6.77 (dd, J = 7.8, 4.6 ㎐, 1H), 5.24 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.24 (dt, J = 13.3, 4.9 ㎐, 1H), 3.50 (ddd, J = 13.4, 11.9, 6.4 ㎐, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 1.56 (m, 3H).
중간체 3: (*R)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00222
중간체 2에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (15.2 g)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C11H15N3O2S에 대한 질량 계산치, 253.1; m/z 실측치, 254.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (dd, J = 4.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.90 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 6.75 (dd, J = 7.8, 4.6 ㎐, 1H), 5.42 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.31 (dq, J = 12.0, 4.7 ㎐, 1H), 4.23 (dt, J = 13.3, 4.8 ㎐, 1H), 3.50 (ddd, J = 13.5, 12.0, 6.4 ㎐, 1H), 3.47 - 3.31 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 3H).
중간체 4: (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00223
단계 A: tert-부틸 (R)-2-(((2-클로로피리딘)-3-설폰아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트. 물 (17 mL)을 THF 중의 tert-부틸 (R)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (7.50 g, 37.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. K2CO3 (3.67 g, 26.6 mmol) 및 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (5.25 g, 24.8 mmol)를 연속적으로 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 갑압 하에 제거하여, 혼합물을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 20% EtOAc/DCM, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (8.9 g, 95%)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.64 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.39 - 8.26 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 7.8, 4.8 ㎐, 1H), 3.74 - 3.51 (m, 1H), 3.12 (t, J = 14.1 ㎐, 3H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 1.94 - 1.63 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
단계 B: (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. 실온에서 DCM 중의 TFA (1:4 v/v, 80 mL)를 tert-부틸 (R)-2-(((2-클로로피리딘)-3-설폰아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (8.50g, 22.6 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. THF (80 mL) 및 TEA (20 mL, 143.8 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 반응물을 실온으로 냉각시켜, 용매를 감압 하에 제거하였다. 아세트산에틸을 잔류물에 첨가하였다. 얻어진 용액을 염수로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 30% EtOAc/DCM, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (4.7 g, 86%)을 얻었다. MS (ESI): C10H13N3O2S에 대한 질량 계산치, 239.1; m/z 실측치, 240.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.27 (dd, J = 4.7, 1.8 ㎐, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 6.85 (dd, J = 7.7, 4.7 ㎐, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 13.2, 3.4 ㎐, 1H), 3.03 (dd, J = 13.2, 11.9 ㎐, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 1H).
중간체 5: 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00224
단계 A: 2-클로로-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)피리딘-3-설폰아미드. 0℃에서 THF (30 mL) 중의 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (13.0 g, 61.3 mmol)의 용액을 1-(아미노메틸)사이클로프로판올 (5.0 g, 57 mmol), K2CO3 (15.0 g, 109 mmol), THF (20 mL) 및 H2O (10 mL)의 혼합물에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 12시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (150 mL)로 희석하고, 수층을 아세트산에틸 (100 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물 (10 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C9H11ClN2O3S에 대한 질량 계산치, 262.0; m/z 실측치, 262.8 [M+H]+.
단계 B: 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. 0℃에서 t-BuOK (10 g, 89 mmol)를 DMSO (50 mL) 중의 2-클로로-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)피리딘-3-설폰아미드 (10 g)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O (100 mL)로 희석하고, pH를 1 N HCl 수용액으로 pH 약 6으로 조절하였다. 수층을 아세트산에틸 (100 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 1:4, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (4.3 g, 47%)을 얻었다. MS (ESI): C9H10N2O3S에 대한 질량 계산치, 226.0; m/z 실측치, 227.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.44 - 8.35 (m, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H), 0.77 - 0.70 (m, 2H).
중간체 6: 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00225
단계 A: 2-클로로-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)-5-메틸피리딘-3-설폰아미드. 내부 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서, THF (300 mL) 중의 2-클로로-5-메틸피리딘-3-설포닐 클로라이드 (89.0 g, 394 mmol)를 THF (1.3 L) 및 H2O (400 mL) 중의 1-(아미노메틸)사이클로프로판올 (68.5 g, 413 mmol)과 K2CO3 (136 g, 984 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, 수층을 아세트산에틸 (500 mL × 1, 300 mL × 2)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (800 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸/에탄올, 9:3:1 내지 3:1:0, 그래디언트 용리)로 정제한 후에, MTBE (120 mL)로 트리튜레이션 (trituration)하여, 표제 화합물 (42 g, 39%)을 얻었다. MS (ESI): C10H13ClN2O3S에 대한 질량 계산치, 276.1; m/z 실측치, 276.8 [M+H]+.
단계 B: 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. K2CO3 수용액 (3 M, 152 mL)을 DMSO (800 mL) 중의 2-클로로-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)-5-메틸피리딘-3-설폰아미드 (42.0 g, 152 mmol)의 혼합물에 첨가하여, 용액을 N2 하에 95℃에서 40시간 동안 교반하였다. 흑갈색 현탁액을 얻었다. 혼합물을 H2O (1.5 L)로 희석하고, MeOH 중의 4 N HCl을 pH가 약 7이 될 때까지 용액에 첨가하였다. 수층을 EtOAc (1 L, 이어서 500 mL × 6)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (1 L)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:1 내지 1:4, 그래디언트 용리)로 정제하고, MTBE (100 mL)로 0.5시간 동안 트리튜레이션하여, 표제 화합물 (21.5 g, 59%)을 얻었다. MS (ESI): C10H12N2O3S에 대한 질량 계산치, 240.1; m/z 실측치, 241.3. [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 1.8 ㎐, 1H) 8.13 (br s, 1H) 8.05 (d, J = 2.0 ㎐, 1H) 3.49 (s, 2H) 2.34 (s, 3H) 0.86 - 0.93 (m, 2H) 0.69 - 0.79 (m, 2H).
중간체 7: 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드.
Figure pct00226
단계 A: 2-플루오로-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)벤젠설폰아미드. 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올 (30.0 g, 291 mmol), 2-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (38.0 g, 195 mmol), K2CO3 (23.0 g, 217 mmol), THF (240 mL) 및 H2O (60 mL)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)에 부어, 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (20 mL)로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (40 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C10H12FNO4S에 대한 질량 계산치, 261.1; m/z 실측치, 262.2 [M+H]+.
단계 B: 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]1,1-다이옥사이드. 2-플루오로-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)벤젠설폰아미드 (40 g), t-BuOK (47.0 g, 419 mmol) 및 DMSO (150 mL)의 혼합물을 5분간 N2로 스파징 (sparging)하여, 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5 N HCl 수용액으로 pH 약 2로 산성화시켜, H2O (50 mL)에 부었다. 얻어진 현탁액을 여과하여, H2O (30 mL) 및 석유 에테르 (20 mL)로 세정하였다. 고체를 석유 에테르/아세트산에틸 (4:1, 50 mL)로 트리튜레이션하여, 여과하고, 감압 하에 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (23.6 g, 62%)을 얻었다. 두 번째 부분의 표제 화합물을 얻기 위해, 여과액을 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 두 번째 부분의 표제 화합물을 얻어, 페노메넥스 시네르기 맥스-RP, 250 × 50 mm × 10 μm 컬럼 (용리제: 10% 내지 40% (v/v) CH3CN / H2O (0.225% HCOOH 함유))을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하여, 순수한 생성물을 얻었다. 생성물을 물 (20 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (6.35 g,)을 얻었다. 본 실험에서 얻은 총 화합물은 30.0 g이었다. LC-MS (ESI): RT = 3.27 min, C10H11NO4S에 대한 질량 계산치 241.0, m/z 실측치 242.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (t, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.61 (dt, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.33 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 3.74 (d, J = 6.6 ㎐, 2H).
중간체 8: 7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00227
단계 A: tert-부틸 2-시아노-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트. -78℃에서 n-BuLi (20 mL, n-헥산 중의 2.5 M, 50 mmol)를 다이아이소프로필아민 (8.6 mL, 61 mmol) 및 THF (120 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하고, -78℃에서 THF (150 mL) 중의 tert-부틸 2-시아노피롤리딘-1-카르복실레이트 (8.0 g, 41 mmol)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, MeI (5.0 mL, 80 mmol)로 처리하였다. 이러한 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 물 (100 mL)로 켄칭 (quenching)하였다. 수층을 아세트산에틸 (100 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 50:1 내지 5:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (5 g, 58%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 3.59 (br s, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.70 (br s, 3H), 1.52 (br s, 9H).
단계 B: tert-부틸 2-(아미노메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트. 라니 Ni (1 g)를 Ar 하에 tert-부틸 2-시아노-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 4.8 mmol), 메탄올 (20 mL) 및 25% NH3 수 (5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2 (15 psi) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토, 예컨대 셀라이트 (Celite)®를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물 (750 mg, 74%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 3.61 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 3.23 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 3.08 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.47 (d, J = 13.9 ㎐, 12H).
단계 C: tert-부틸 2-((2-클로로피리딘-3-설폰아미도)메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트. 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (3.5 g, 16 mmol)를 THF (60 mL) 및 H2O (15 mL) 중의 tert-부틸 2-(아미노메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.6 g, 17 mmol), K2CO3 (2.74 g, 20.0 mmol)의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, H2O (25 mL)로 희석하여, 수층을 아세트산에틸 (50 mL × 2)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 5:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (5.5 g, 85%)을 얻었다. MS (ESI): C16H24ClN3O4S에 대한 질량 계산치, 389.1; m/z 실측치, 412.0 [M+Na]+.
단계 D: 2-클로로-N-((2-메틸피롤리딘-2-일)메틸)피리딘-3-설폰아미드. TFA (6.5 mL, 85 mmol)를 다이클로로메탄 (20 mL) 중의 tert-부틸 2-((2-클로로피리딘-3-설폰아미도)메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.5 g, 14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물 (4 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C11H16ClN3O2S에 대한 질량 계산치, 289.1; m/z 실측치, 289.9 [M+H]+.
단계 E: 7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. DIPEA (9.1 mL,55 mmol)를 2-클로로-N-((2-메틸피롤리딘-2-일)메틸)피리딘-3-설폰아미드 (4.0 g, 14 mmol) 및 DMSO (30 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 160℃에서 6시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 (200 mL)에 용해시켜, 얻어진 혼합물을 H2O (100 mL × 3)로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 페노메넥스 제미니 컬럼, 150 × 25 mm × 5 μm (용리제: 15% 내지 35% (v/v) CH3CN / H2O (0.05% NH3 함유))를 사용하여 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 물 (50 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (2.9 g, 82%)을 얻었다. MS (ESI): C11H15N3O2S에 대한 질량 계산치, 253.1; m/z 실측치, 254.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.39 - 8.32 (m, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.01 - 1.68 (m, 4H), 0.78 (s, 3H).
중간체 9: 7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-3-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00228
단계 A: 5-브로모-2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드. HBF4 (29.0 mL, 189 mmol)를 아세토니트릴 (200 mL) 중의 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (25.0 g, 121 mmol)의 용액에 적가하여, 용액의 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음에, N2 분위기 하에 tert-부틸 나이트라이트 (22.0 mL, 185 mmol)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하여, 용액 1을 얻었다. 용액 1을 교반하면서, 염화구리(I) (18.0 g, 182 mmol)와 아세트산 (200 mL)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, SO2 가스를 1시간 동안 용액을 통해 버블링하여 (>1.3 M), 별도의 용액 2를 제조하였다. 그 다음에 용액 1을 N2 분위기 하에 0℃에서 용액 2에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여, 아세트산에틸 (30 mL × 2)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르)로 정제하여, 갈색 액체로서의 표제 화합물 (24.5 g, 71%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 ㎐, 1H).
단계 B: tert-부틸 2-(((5-브로모-2-클로로피리딘)-3-설폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트. 0℃에서 tert-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (18.1 g, 84.5 mmol)를 THF (150 mL) 및 H2O (30 mL) 중의 K2CO3 (34.9 g, 253 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음에, 5-브로모-2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (24.5 g, 84.2 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시키고, 수층을 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (50 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 7:3, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (31 g, 74%)을 얻었다. MS (ESI): C16H23BrClN3O4S에 대한 질량 계산치, 467.0; m/z 실측치, 490.1 [M+Na]+.
단계 C: 5-브로모-2-클로로-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-3-설폰아미드. 0℃에서 TFA (69.0 mL, 995 mmol)를 다이클로로메탄 (120 mL) 중의 tert-부틸 2-((5-브로모-2-클로로피리딘-3-설폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (31 g, 66 mmol)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (35 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C11H15BrClN3O2S에 대한 질량 계산치, 367.0; m/z 실측치, 367.8 [M+H]+.
단계 D: 3-브로모-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. DIPEA (120 mL, 881 mol)를 톨루엔 (120 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-3-설폰아미드 (35 g)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 용액을 130℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 3:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (19 g, 96%)을 얻었다. MS (ESI): C11H14BrN3O2S에 대한 질량 계산치, 331.0; m/z 실측치, 331.7 [M+H]+.
단계 E: 7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-3-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드. Zn(CN)2 (16.7 g, 142 mmol)를 3-브로모-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (23.0 g, 69.2 mmol), Zn (906 mg, 13.9 mmol) 및 DMF (100 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5분간 Ar로 스파징한 다음에, Pd(dppf)Cl2 (5.07 g, 6.93 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 추가로 5분간 Ar로 스파징한 다음에, 140℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하여, 고체를 아세트산에틸 (10 mL × 2)로 린스하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 1:1)로 정제하여, 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C12H14N4O2S에 대한 질량 계산치, 278.1; m/z 실측치, 278.9 [M+H]+.
중간체 10: (*R)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-3-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00229
7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-3-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드 거울상 이성질체의 혼합물 (중간체 9, 30.0 g)을 키랄 SFC (고정상: 페노메넥스 셀룰로스-2, 10 μm 250 × 50 mm, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH/H2O (0.1% NH3 함유))로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (12.9 g)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C12H14N4O2S에 대한 질량 계산치, 278.1; m/z 실측치, 279.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.48 - 8.00 (m, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 3.54 (t, J = 13.0 ㎐, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 13.6, ㎐, 1H), 1.79 - 1.49 (m, 6H).
중간체 11: (*S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-3-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00230
중간체 10에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (13.1 g, 43%)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C12H14N4O2S에 대한 질량 계산치, 278.08; m/z 실측치, 279.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.33 - 8.30 (m, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 3.54 (t, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 13.2, 3.6 ㎐, 1H), 1.79 - 1.49 (m, 6H).
중간체 12: 6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00231
단계 A: tert-부틸 4-(((2-클로로피리딘)-3-설폰아미도)메틸)-1,3-옥사지난-3-카르복실레이트. 실온에서 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (8.9 g, 42 mmol)를 THF (150 mL) 중의 tert-부틸 4-(아미노메틸)-1,3-옥사지난-3-카르복실레이트 (10 g, 46 mmol) 및 탄산칼륨 (6.8 g, 49 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 5시간 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 정치 시에, 고체가 여과액으로부터 빠져 나왔다. 에틸 에테르를 첨가하여, 슬러리를 실온에서 교반하고, 고체를 여과하여, 고체로서의 표제 화합물 (16.5 g, 100%)을 얻었다. MS (ESI): C15H22ClN3O5S에 대한 질량 계산치, 391.1; m/z 실측치, 292.0 [M-CO2 t Bu]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.61 - 8.55 (m, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 7.8, 4.8 ㎐, 1H), 5.85 - 5.32 (m, 1H), 4.28 - 4.04 (m, 1H), 3.92 - 3.67 (m, 3H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.23 - 2.97 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 B: 6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. 실온에서 DCM (165 mL) 중의 트라이플루오로아세트산을 tert-부틸 4-(((2-클로로피리딘)-3-설폰아미도)메틸)-1,3-옥사지난-3-카르복실레이트 (23 g, 58.7 mmol)에 첨가하였다. 2.5시간 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 톨루엔 (270 mL)에 용해시켰다. TEA (50.0 mL, 357 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 130℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (18.0 g)을 얻었다. MS (ESI): C10H13N3O3S에 대한 질량 계산치, 255.3; m/z 실측치, 256.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 4.6, 1.8 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 6.82 (dd, J = 7.9, 4.6 ㎐, 1H), 5.46 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 4.38 (ddt, J = 12.0, 4.7, 2.7 ㎐, 2H), 4.20 - 3.98 (m, 1H), 3.89 - 3.65 (m, 4H), 3.58 - 3.38 (m, 2H).
중간체 13: (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00232
6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 거울상 이성질체의 혼합물 (중간체 12, 18 g)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AS-H 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (8.25 g)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C10H13N3O3S에 대한 질량 계산치, 255.3; m/z 실측치, 256.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 4.6, 1.8 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 6.84 (dd, J = 7.9, 4.6 ㎐, 1H), 5.29 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 4.05 (dt, J = 11.2, 3.7 ㎐, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 12.2, 2.0 ㎐, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 2H).
중간체 14: (*R)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00233
중간체 13에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (8.25 g)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C10H13N3O3S에 대한 질량 계산치, 255.3; m/z 실측치, 256.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 4.6, 1.8 ㎐, 1H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 6.85 (dd, J = 7.8, 4.6 ㎐, 1H), 5.23 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 4.05 (dt, J = 11.3, 3.7 ㎐, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 12.2, 2.0 ㎐, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 2H).
중간체 15: 에틸 (E)-3-(6-(아세톡시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)아크릴레이트.
Figure pct00234
단계 A: 메틸 6-클로로-3-메틸피콜리네이트. 0℃에서 SOCl2 (90.1 g, 757.6 mmol)를 MeOH (300 mL) 중의 6-클로로-3-메틸피콜린산 (65.0 g, 379 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 15분간, 20 내지 30℃에서 0.5시간 동안 및 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, EtOAc (300 mL)로 희석하였다. 유기 분획을 포화 Na2CO3 수용액 (100 mL × 3), 염수 (300 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물 (133.0 g, 94%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒ CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 12 ㎐, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
단계 B: 6-클로로-3-메틸피리딘-2-일)메탄올. N2 하에 0℃에서 THF (300 mL) 중의 메틸 6-클로로-3-메틸피콜리네이트 (65.0 g, 350 mmol)의 현탁액에, NaBH4 (79.5 g, 2.1 mol)를 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃로 가열하여, 20분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 20 내지 30℃로 냉각시키고, MeOH (60.0 mL)를 15분간에 걸쳐 적가하여, 비등을 관찰하였다. 이러한 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액 (500 mL)으로 켄칭하여, 1.5시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (250 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (100 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물 (104.0 g, 94%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒ CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 8 ㎐, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
단계 C: 6-클로로-3-메틸피리딘-2-일)메틸 아세테이트. 0℃에서 염화아세틸 (213.8 g, 2.09 mol)을 THF (1.0 L) 중의 6-클로로-3-메틸피리딘-2-일)메탄올 (110.0 g, 697.9 mmol) 및 TEA (353 g, 3.49 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 24시간에 걸쳐 40℃로 서서히 가온시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, EtOAc (350 mL)로 희석하였다. 유기 부분을 포화 NaHCO3 수용액 (250 mL × 3), 염수 (300 mL x3)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸, 100:1 내지 50:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (95.0 g, 68%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 8 ㎐, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
단계 D: 에틸 (E)-3-(6-(아세톡시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)아크릴레이트. DMF (500 mL)를 6-클로로-3-메틸피리딘-2-일)메틸 아세테이트 (56.0 g, 280 mmol), 아크릴산에틸 (112 g, 1.12 mol), TEA (56.77 g, 561.0 mmol), TBAB (78.40 g, 243.2 mmol), DPPF (22.40 g, 40.41 mmol) 및 Pd(OAc)2 (9.07 g, 40.4 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 10분간 N2로 스파징하고, 120℃로 가열하여, N2 분위기 하에 이 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하여, 유기 부분을 10% NaHCO3 수용액 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 연속하여 세정하였다. 얻어진 유기 부분을 Na2SO4로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸, 60:1 내지 15:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 녹색 오일로서의 표제 화합물 (47 g, 63%)을 얻었다. MS (ESI): C14H17NO4에 대한 질량 계산치, 263.1; m/z 실측치, 263.9 [M+H]+. 1H NMR: (400 ㎒ CDCl3) δ 7.65 (d, J = 15.6 ㎐, 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 ㎐, 1 H), 7.30 (d, J = 8 ㎐, 1 H), 6.87 (d, J = 16 ㎐, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 4.29 - 4.24 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 1.33 (t, J = 8 ㎐, 3 H).
중간체 16: 5-브로모-1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸.
Figure pct00235
단계 A: N-에틸-3-메틸-2-니트로아닐린. 에틸아민 (210 mL, 3.22 mol)을 에탄올 (500 mL) 중의 1-플루오로-3-메틸-2-니트로벤젠 (50.0 g, 322 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 적색 오일 잔류물 (57.0 g, 98%)을 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR: (400 ㎒, CDCl3) δ 7.22 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.52 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.46 (br s, 1H), 3.21 - 3.30 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.28 - 1.36 (m, 3H).
단계 B: 4-브로모-N-에틸-3-메틸-2-니트로아닐린. 이러한 반응 시퀀스의 두 배치 (batch)를 병행하여 행하였다. 15℃에서 NBS (23.4 g, 131 mmol)를 AcOH (125 mL) 중의 N-에틸-3-메틸-2-니트로아닐린 (25.0 g, 138 mmol)의 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 2개의 병행 배치의 반응 혼합물을 배합하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. DCM (500 mL)을 첨가하였다. 유기상을 H2O (300 mL × 2), 포화 NaHCO3 수용액 (300 mL)으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 적색 고체로서의 표제 화합물 (70.0 g, 97%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 4-브로모-N 1-에틸-3-메틸벤젠-1,2-다이아민. 50℃에서 Fe (32.3 g, 578 mmol)를 에탄올 (400 mL)과 H2O (100 mL)의 혼합물 중의 4-브로모-N-에틸-3-메틸-2-니트로아닐린 (50.0 g, 192 mmol) 및 NH4Cl (62.1 g, 1.16 mol)의 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 그 다음에 잔류물을 H2O (200 mL)로 처리하고, 수층을 DCM (200 mL × 3)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (100 mL × 2)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 적색 고체로서의 표제 화합물 (42.0 g, 94%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR: (400 ㎒, CDCl3) δ 7.02 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.45 (br s, 2H), 3.12 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.32 (br s, 3H), 1.31 (t, J = 6.4 ㎐, 3H).
단계 D: 5-브로모-1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸. 10℃에서 AcOH (200 mL) 중의 4-브로모-N 1-에틸-3-메틸벤젠-1,2-다이아민 (42.0 g, 183 mmol)의 혼합물에, 물 (10.9 mL) 중의 NaNO2 (13.9 g, 201 mmol)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, H2O (200 mL)에 첨가하였다. 이러한 혼합물을 DCM (200 mL × 3)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (100 mL × 2)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 5:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 갈색 고체로서의 표제 화합물 (25.0 g, 40%)을 얻었다. MS (ESI): C9H10BrN3에 대한 질량 계산치, 239.0; m/z 실측치, 240.0 [M+H]+. 1H NMR: (400 ㎒, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.66 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.55 - 1.67 (m, 3H).
중간체 17: 에틸 (E)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트.
Figure pct00236
DMF (65 mL) 중의 5-브로모-1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸 (중간체 16, 13.0 g, 54.1 mmol), 에틸 프로프-2-에노에이트 (6.51 g, 64.9 mmol, 7.08 mL), Pd(PPh3)4 (5.0 g, 4.33 mmol), TEA (10.9 g, 108 mmol, 15.0 mL)의 혼합물을 N2로 스파징한 다음에, N2 하에 12시간 동안 130℃로 가열하였다. 잔류물을 물 (200 mL)에 부어, 10분간 교반하였다. 수층을 아세트산에틸 (200 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (100 mL × 2)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 3:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (13.0 g, 92%)을 얻었다. MS (ESI): C14H17N3O2에 대한 질량 계산치, 259.1; m/z 실측치, 260.1 [M+H]+. 1H NMR: (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.42 (d, J = 15.8 ㎐, 1H), 4.63 - 4.74 (m, 2H), 4.31 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.93 (br s, 3H), 1.64 (t, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.37 (t, J = 6.2 ㎐, 3H).
중간체 18: (5-브로모-2-메틸페닐)메탄올.
Figure pct00237
2개의 배치의 반응물을 병행하여 행하였다. N2 하에 0℃에서 10분간에 걸쳐서 LiAlH4 (4.74 g, 124 mmol)를 THF (260 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-메틸벤조에이트 (26.0 g, 113 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃로 가온시켜, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (4.75 mL), 15% NaOH 수용액 (4.75 mL) 및 물 (14.2 mL)을 연속 첨가하여 켄칭하였다. 수상을 DCM (300 mL)으로 추출하고, 이러한 유기 용매 분획을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 두 배치의 여과액을 배합하고, 감압 하에 농축시켜,백색 고체로서의 표제 화합물 (42.0 g, 92%)을 얻어, 정제없이 다음 단게에서 사용하였다. 1H NMR: (400 ㎒, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.00 - 7.09 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
중간체 19: ((5-브로모-2-메틸벤질)옥시)(tert-부틸)다이메틸실란.
Figure pct00238
TBSCl (89.96 g, 596.8 mmol)를 DMF (1.5 L) 중의 5-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (80.0 g, 398 mmol) 및 이미다졸 (54.2 g, 796 mmol)의 용액에 첨가하여, 반응 혼합물을 N2 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (2 L)에 부어, EtOAc (1 L × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (2 L)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸)로 정제하여, 무색 액체로서의 표제 화합물 (106 g, 83%)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 2.3 ㎐, 1H), 6.87 (dd, J = 8.1, 0.8 ㎐, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 0.84 (s, 9H).
중간체 20: 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트.
Figure pct00239
단계 A: 5-브로모-2-메틸벤질 아세테이트. DCM (30 mL) 중의 염화아세틸 (10.6 mL, 149 mmol)의 용액을 0℃에서 30분간에 걸쳐서 DCM (200 mL) 중의 (5-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (25.0 g, 124 mmol) 및 Et3N (25.1 g, 248 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하여, 수층을 DCM (200 mL × 2)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 15:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물 (26.0 g, 86%)을 얻었다. 1H NMR: (400 ㎒, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.6 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
단계 B: 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트. B2Pin2 (32.6 g, 128 mmol), AcOK (15.7 g, 160 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (7.83 g, 10.7 mmol)를 1,4-다이옥산 (150 mL) 중의 5-브로모-2-메틸벤질 아세테이트 (26.0 g, 106 mmol)의 용액에 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 15:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (5.0 g, 16%)을 얻었다. 1H NMR: (400 ㎒, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
중간체 21: 에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트.
Figure pct00240
단계 A: 에틸 3-(3-(아세톡시메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트. 이러한 반응 시퀀스의 5개의 배치를 병행하여 행하였다. [Rh(COD)Cl]2 (1.33 g, 2.7 mmol)를 1,4-다이옥산 (80 mL) 및 H2O (8 mL) 중의 에틸 (E)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트 (중간체 17, 7.0 g, 27 mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 (중간체 20, 15.6 g, 54.0 mmol) 및 KOH (1.51 g, 27 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 5개의 배치를 배합하고, 여과하여, 감압 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 2:1)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (30.0 g, 52%)을 얻었다. 1H NMR: (400 ㎒, CDCl3) δ 7.26 - 7.37 (m, 2H), 7.04 - 7.16 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 4.96 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.62 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 3.95 - 4.07 (m, 2H), 2.94 - 3.15 (m, 2H), 2.83 (br s, 3H), 2.22 - 2.31 (m, 3H), 2.03 - 2.09 (m, 3H), 1.58 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.08 (t, J = 7.0 ㎐, 3H).
단계 B: 에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 에탄올 (15 mL) 중의 에틸 3-(3-(아세톡시메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 (1.39 g, 3.00 mmol) 및 탄산칼륨 (870.4 mg, 6.298 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시킨 다음에, 물 및 DCM에 용해시켰다. 얻어진 2상 혼합물을 분리하여, 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 폼 (foam)으로서의 표제 화합물 (1.14 g, 96%)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C22H27N3O3에 대한 질량 계산치, 381.2; m/z 실측치, 382.1 [M+H]+.
중간체 22: 1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카르브알데히드.
Figure pct00241
오존을 -78℃에서 45분간 DCM (130 mL) 중의 에틸 (E)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트 (중간체 17, 13.0 g, 50.1 mmol)의 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 15℃로 가온시키고, 용액을 통해 산소를 버블링하여 반응 혼합물에서 오존을 제거하였다. Me2S (30 mL)를 첨가하여, 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 1:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (5.6 g, 58%)을 얻었다. MS (ESI): C10H11N3O에 대한 질량 계산치, 189.1; m/z 실측치, 190.1 [M+H]+. 1H NMR: (400 ㎒, CDCl3) δ 10.53 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.63 - 4.77 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.66 (t, J = 6.6 ㎐, 3H).
중간체 23: 4-브로모-2-하이드라지닐-3-메틸피리딘.
Figure pct00242
하이드라진 수화물 (87.4 g, 1.75 mol)과 4-브로모-2-플루오로-3-메틸피리딘 (32.50 g, 171.0 mmol)의 혼합물을 25℃에서 6일간 교반하였다. 그 다음에 NaOH 수용액 (70 mL, 3 M) 및 물 (70 mL)을 혼합물에 첨가하여, 현탁액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여, 물 (100 mL)로 세정하고, 고체를 감압 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (28.9 g, 84%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR: (400 ㎒, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 5.6 ㎐, 1 H), 6.88 (d, J = 5.6 ㎐, 1 H), 2.20 (s, 3 H).
중간체 24: 7-브로모-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘.
Figure pct00243
TFAA (151.5 mL, 1.1 mol)를 4-브로모-2-하이드라지닐-3-메틸피리딘 (중간체 23, 10.0 g, 49.5 mmol)에 서서히 첨가하여, 혼합물을 N2 분위기 하에 24시간 동안 가열 환류시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL × 2), 염수 (80 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (13.0 g, 93.8%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR: (400 ㎒, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 7.2 ㎐, 1 H), 7.19 (d, J = 7.2 ㎐, 1 H), 2.79 (s, 3 H).
중간체 25: 에틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00244
단계 A: 에틸 (E)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트. DMF (100 mL) 중의 7-브로모-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 24, 10.0 g, 35.7 mmol), 아크릴산에틸 (10.7 g, 107.1 mmol), Pd(PPh3)4 (3.3 g, 2.9 mmol) 및 TEA (10.8 g, 107.1 mmol)의 현탁액을 10분간 N2로 스파징한 다음에, 혼합물을 110℃로 가열시켜, N2 분위기 하에 58시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하여, 혼합물을 25℃에서 10분간 교반하였다. 수층을 CH2Cl2 (80 mL × 2)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 (50 mL × 4), 염수 (50 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 6:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (10.7 g, 84%)을 얻었다. 1H NMR: (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 7.2 ㎐, 1 H), 7.98 (d, J = 16.0 ㎐, 1 H), 7.21 (d, J = 7.2 ㎐, 1 H), 6.50 (d, J = 16.0 ㎐, 2 H), 4.31 (q, J = 7.2 ㎐, 2 H), 2.86 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 ㎐, 3 H).
단계 B: 에틸 3-(3-(아세톡시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 8개의 배치의 반응물을 병행하여 행하였다. 1,4-다이옥산 (18 mL) 및 물 (3 mL) 중의 에틸 (E)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트 (2.0 g, 6.7 mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 (중간체 20, 2.91 g, 10.0 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (329.5 mg, 0.668 mmol) 및 Na2CO3 (708.4 mg, 6.7 mmol)의 혼합물을 10분간 N2로 스파징하여, N2 분위기 하에 80℃에서 25시간 동안 교반하였다. 8개의 배치의 반응물을 배합하였다. 얻어진 혼합물을 여과하여, 고체를 제거하고, 여과액을 수집하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 15:1 내지 8:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 검으로서의 표제 화합물 (18.0 g, 75%)을 얻었다. 1H NMR: (400 ㎒, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 7.2 ㎐, 1 H), 7.18 - 7.07 (m, 3 H), 6.95 (d, J = 7.2 ㎐, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.97 (t, J = 8.0 ㎐, 1 H), 4.08 (q, J = 7.2 ㎐, 2 H), 3.14 (dd, J = 15.6, 6.8 ㎐, 1 H), 3.01 (dd, J = 15.6, 6.8 ㎐, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.17 (t, J = 7.2 ㎐, 3 H).
단계 C: 에틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 2개의 배치의 반응물을 병행하여 행하였다. 에틸 3-(3-(아세톡시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (8.5 g, 18.3 mmol)를 에탄올 (200 mL)에 용해시켜, 25℃에서 교반하였다. 2 M HCl 수용액 (90 mL)을 상기 용액에 첨가하여, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 2개의 배치의 반응물을 배합하여, 얻어진 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 서서히 켄칭하였다. 에탄올을 갑압 하에 제거하여, 수층을 CH2Cl2 (200 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 8:1 내지 4:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 검으로서의 표제 화합물 (10.0 g, 65%)을 얻었다. MS (ESI): C21H22F3N3O3에 대한 질량 계산치, 421.2; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+. 1H NMR: (400 ㎒, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 7.2 ㎐, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 7.6 ㎐, 1 H), 7.06 (d, J = 8.0 ㎐, 1 H), 6.92 (d, J = 7.2 ㎐, 1 H), 4.96 (t, J = 8.0 ㎐, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.06 (q, J = 7.2 ㎐, 2 H), 3.15 (dd, J = 15.6, 6.8 ㎐, 1 H), 3.01 (dd, J = 15.6, 6.8 ㎐, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.16 (t, J = 7.2 ㎐, 3 H).
중간체 26: 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00245
에틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 거울상 이성질체의 혼합물 (중간체 25, 16 g)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 65% CO2, 35% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (8.04 g)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C21H22F3N3O3에 대한 질량 계산치, 421.2; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 1H), 4.67 (d, J = 3.2 ㎐, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 3H).
중간체 27: 에틸 (*R)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00246
중간체 26에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (7.94 g)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C21H22F3N3O3에 대한 질량 계산치, 421.2; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.67 (d, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
중간체 28: 8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드.
Figure pct00247
단계 A: 8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-7-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. 7-브로모-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 24, 38.0 g, 136 mmol), 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트 (36.3 g, 271 mmol), K3PO4 (86.0 g, 405 mmol), 1,4-다이옥산 (400 mL) 및 H2O (80 mL)의 혼합물을 5분간 Ar로 스파징한 다음에, Pd(dppf)Cl2 (5.0 g, 6.8 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 추가로 5분간 Ar로 스파징한 다음에, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 얻어진 현탁액을 여과하였다. 여과액을 H2O (100 mL)에 부어, 수층을 아세트산에틸 (200 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 1:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 갈색 고체로서의 표제 화합물 (33 g, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C10H8F3N3에 대한 질량 계산치 227.1, m/z 실측치 227.9 [M+H]+.
단계 B: 8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드. K2OsO4·2H2O (1.6 g, 4.3 mmol)를 증류 H2O (600 mL) 중의 8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-7-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (25.0 g, 110 mmol) 및 1,4-다이옥산 (600 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 NaIO4 (75.0 g, 351 mmol)로 처리하여, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O (100 mL)로 희석하고, 수층을 아세트산에틸 (150 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 1:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 회색 고체로서의 표제 화합물 (22 g, 87%)을 얻었다. MS (ESI): C9H6F3N3O에 대한 질량 계산치, 229.1; m/z 실측치 230.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.44 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 2.98 (s, 3H).
중간체 29: 5-브로모-1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸.
Figure pct00248
단계 A: N-사이클로프로필-3-메틸-2-니트로아닐린. 3개의 배치의 반응물을 병행하여 행하였다. MeCN (30 mL) 중의 1-플루오로-3-메틸-2-니트로벤젠 (10 g, 64.46 mmol), 사이클로프로판아민 (18.40 g, 322.3 mmol, 22.33 mL) 및 TEA (13.05 g, 128.9 mmol)의 혼합물을 112℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 3개의 배치로부터의 반응 혼합물을 배합하고, EtOAc (200 mL)로 희석하여, 10% NaHCO3 수용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 연속하여 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (35 g, 94%)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B: 4-브로모-N-사이클로프로필-3-메틸-2-니트로아닐린. 20℃에서 NBS (30.79 g, 172.9 mmol)를 AcOH (300 mL) 중의 N-사이클로프로필-3-메틸-2-니트로아닐린 (35.0 g, 182 mmol)의 혼합물에 첨가하여, 반응물을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (1000 mL)에 부어, 수층을 EtOAc (500 mL × 2)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 포화 NaHCO3 수용액 (500 mL × 3)으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 적색 고체로서의 표제 화합물 (46 g, 93%)을 얻었다. MS (ESI): C10H11BrN2O2에 대한 질량 계산치, 270.0; m/z 실측치, 270.9 [M+H]+.
단계 C: 4-브로모-N 1-사이클로프로필-3-메틸벤젠-1,2-다이아민. 에탄올 (300 mL) 중의 라니 Ni (8.60 g, 100 mmol) 및 4-브로모-N-사이클로프로필-3-메틸-2-니트로아닐린 (30.0 g, 110 mmol)의 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 에탄올 (50 mL × 2)로 세정하고, 용매를 갑압 하에 제거하여, 적색 고체로서의 표제 화합물 (21 g, 61%)을 얻었다. MS (ESI): C10H13BrN2에 대한 질량 계산치, 240.0; m/z 실측치, 240.7 [M+H]+.
단계 D: 5-브로모-1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸. 0℃에서 H2O (30 mL) 중의 NaNO2 (7.76 g, 112 mmol)의 용액을 2 M HCl (250 mL, 500 mmol) 중의 4-브로모-N 1-사이클로프로필-3-메틸벤젠-1,2-다이아민 (26.0 g, 107 mmol)의 용액에 첨가하여, 반응물을 0 내지 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (300 mL)를 반응 혼합물에 첨가하여, 수상을 CH2Cl2 (200 mL × 2)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (200 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/CH2Cl2, 10:1 내지 3:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황백색 고체로서의 표제 화합물 (8.4 g, 27%)을 얻었다. MS (ESI): C10H10BrN3에 대한 질량 계산치, 251.0; m/z 실측치, 251.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.38 - 1.27 (m, 4H).
중간체 30: 8-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘.
Figure pct00249
7-브로모-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 24, 1.2 g, 4.3 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (5.4 g, 21 mmol), KOAc (1.26 g, 12.8 mmol) 및 톨루엔 (15 mL)의 혼합물을 5분간 N2로 스파징한 다음에, Pd(dppf)Cl2 (314 mg, 0.429 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 추가로 5분간 N2로 스파징한 다음에, 80℃에서 36시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 현탁액을 셀라이트®와 같은 규조토를 통해 여과하여, 아세트산에틸 (30 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 50:1 내지 5:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (1.1 g, 63%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
중간체 31: 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트.
Figure pct00250
염화티오닐 (0.85 mL, 12 mmol)을 DCM (38 mL) 중의 에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (중간체 21, 2.94 g, 7.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5 방울의 DMF를 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 오일로서의 표제 화합물 (3.05 g, 99%)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C22H26ClN3O2에 대한 질량 계산치, 399.2; m/z 실측치, 400.0 [M+H]+.
중간체 32: 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트.
Figure pct00251
단계 A: 에틸 (E)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트. 1,4-다이옥산 (17 mL) 및 물 (5 mL)을 5-브로모-1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸 (중간체 29, 1.25 g, 4.96 mmol), 탄산칼륨 (1.38 g, 9.99 mmol), Pd(dppf)Cl2 (364 mg, 0.497 mmol) 및 에틸 (E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아크릴레이트 (1.37 g, 6.05 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하여, 4.5시간 동안 교반하였다. 이 후에, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 셀라이트®와 같은 규조토 패드를 통해 여과하였다. 상기 패드를 아세트산에틸로 린스하였다. 여과액을 수집하여, 염수로 세정한 다음에, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 20% 아세트산에틸/DCM, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (980 mg, 73%)을 얻었다. MS (ESI): C15H17N3O2에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치, 272.2 [M+H]+.
단계 B: 에틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. (3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (907 mg, 5.46 mmol), 트라이에틸아민 (0.76 mL, 5.5 mmol) 및 [Rh(COD)Cl]2 (92 mg, 0.19 mmol)를 1,4-다이옥산 (25 mL) 및 물 (12 mL) 중의 에틸 (E)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트 (980 mg, 3.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 추가의 (3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (905 mg, 5.45 mmol) 및 [Rh(COD)Cl]2 (92 mg, 0.19 mmol)를 첨가한 후에, 반응물을 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물 및 아세트산에틸로 희석하였다. 얻어진 2상 혼합물을 분리하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 50% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (1.2 g, 84%)을 얻었다. MS (ESI): C23H27N3O3에 대한 질량 계산치, 393.2; m/z 실측치, 394.1 [M+H]+.
단계 C: 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (1.2 g, 97%)을 중간체 31에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C23H26ClN3O2에 대한 질량 계산치, 411.2; m/z 실측치, 412.1 [M+H]+.
중간체 33: 5-브로모-7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸.
Figure pct00252
단계 A: 2-(다이플루오로메톡시)-6-니트로아닐린. DMF (130 mL) 및 물 (13 mL) 중의 2-아미노-3-니트로페놀 (20.2 g, 131 mmol)의 용액에, 나트륨 클로로다이플루오로아세테이트 (49.8 g, 327 mmol) 및 K2CO3 (27.1 g, 196 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 냉각기 하에서 2.5시간 동안 Ar 하에 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, EtOAc (300 mL)로 추출하였다. 유기상을 1 N NaOH 수용액 (200 mL)으로 세정하였다. 염기성 수상을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 40% DCM/헵탄)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (14.6 g, 55%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.02 (dd, J = 8.8, 1.3 ㎐, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 8.8, 7.8 ㎐, 1H), 6.54 (t, J = 72.8 ㎐, 1H), 6.47 - 6.25 (m, 2H).
단계 B: 4-브로모-2-(다이플루오로메톡시)-6-니트로아닐린. AcOH (182 mL) 중의 2-(다이플루오로메톡시)-6-니트로아닐린 (14.6 g, 71.3 mmol)의 용액에, 아세트산나트륨 (9.36 g, 114 mmol), 이어서 브롬 (4.05 mL, 78.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기 하에 실온에서 20분간 교반하였다. 물 (180 mL)을 첨가하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여, 공기 건조시켰다. 이러한 황색 고체를 추가로 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (15.3 g, 76%)을 얻었다. MS (ESI): C7H5BrF2N2O3에 대한 질량 계산치, 284.0; m/z 실측치, 284.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 6.56 (t, J = 72.0 ㎐, 1H), 6.49 - 6.26 (m, 2H).
단계 C: 4-브로모-2-(다이플루오로메톡시)-N-메틸-6-니트로아닐린. 0℃에서 DMF (100 mL) 중의 4-브로모-2-(다이플루오로메톡시)-6-니트로아닐린 (15.3 g, 54.2 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60% 분산액, 2.60 g, 65.0 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 Ar 하에 0℃에서 45분간 교반하였다. 그 다음에 요오도메탄 (3.71 mL, 59.6 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)에 부었다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 수세하여, 공기 건조시키고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (15.7 g)을 얻어, 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C8H7BrF2N2O3에 대한 질량 계산치, 298.0; m/z 실측치, 299.0 [M+H]+.
단계 D: 4-브로모-6-(다이플루오로메톡시)-N 1-메틸벤젠-1,2-다이아민. AcOH (160 mL) 중의 4-브로모-2-(다이플루오로메톡시)-N-메틸-6-니트로아닐린 (15.7 g, 52.9 mmol)의 용액에, 아연 (10.4 g, 159 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®와 같은 규조토 베드를 통해 여과하여, EtOAc로 철저히 세정하였다. 여과액을 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 감압 하에 톨루엔으로부터 2회 농축시켜, 잔류 AcOH를 제거하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 40% EtOAc/헵탄, 그래디언트 용리)로 정제하여, 적색 오일로서의 표제 화합물 (6.34 g, 45%)을 얻었다. MS (ESI): C8H9BrF2N2O에 대한 질량 계산치, 268.0; m/z 실측치, 269.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.72 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.65 - 6.63 (m, 1H), 6.47 (t, J = 73.8 ㎐, 1H), 3.88 - 4.16 (m, 2H), 2.66 (s, 3H).
단계 E: 5-브로모-7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸. 4-브로모-6-(다이플루오로메톡시)-N 1-메틸벤젠-1,2-다이아민 (6.34 g, 23.7 mmol)에, H2SO4 (10% 수용액, 24 mL, 450 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 아질산나트륨 (2.29 g, 33.2 mmol)을 6분간에 걸쳐 서서히 첨가하여, 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하여, 혼합물을 여과하였다. 수집한 황갈색 고체를 물 (2회)로 세정하여, 공기 건조시켰다. 이어서, 진공 하에 추가로 건조시켜, 표제 화합물 (6.71 g)을 얻어, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C8H6BrF2N3O에 대한 질량 계산치, 279.0; m/z 실측치, 280.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 6.72 (t, J = 72.0 ㎐, 1H), 4.45 (s, 3H).
중간체 34: 5-브로모-7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸.
Figure pct00253
단계 A: 2-사이클로프로폭시-6-니트로아닐린. 수산화세슘 일수화물 (16.08 g, 95.76 mmol), DMSO (50 mL), 2-아미노-3-니트로페놀 (14.71 g, 95.44 mmol) 및 사이클로프로필 브로마이드 (21.1 g, 174 mmol)의 혼합물을 스크루 캡을 갖춘 500 mL 고압 플라스크에 넣어, 1분간 아르곤으로 플러싱한 다음에, 밀봉하여, 150℃에서 교반하였다. 16시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 추가의 사이클로프로필 브로마이드 (24.44 g, 202.0 mmol)로 처리하고, 아르곤을 용액을 통해 30초간 버블링한 다음에, 반응 용기를 재밀봉하여, 150℃에서 교반하였다. 24시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 반응 혼합물을 9주간 정치시켰다. 그 다음에 반응 혼합물을 물 (400 mL)에 부어, 5:1 다이에틸 에테르 : DCM (600 mL)을 첨가하였다. 진한 에멀젼이 형성되고, 셀라이트® 와 같은 규조토를 통해 여과하여, 유기층과 수층을 분리시켰다. 여과액의 수층을 분리하여, DCM (1 × 600 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 처음에 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 헵탄/아세트산에틸, 95:5 내지 70:30, 그래디언트 용리)로 정제하였다. 불순물이 여전히 존재하기 때문에, 잔류물을 이어서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 헵탄/아세트산에틸, 95:5 내지 80:20, 그래디언트 용리)로 다시 정제하여, 표제 화합물 (2.22 g, 12%)을 얻었다. MS (ESI): C9H10N2O3에 대한 질량 계산치, 194.1; m/z 실측치, 195.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.75 (dd, J=1.3, 8.8 ㎐, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.62 (t, J=8.2 ㎐, 1H), 6.33 (br s, 2H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 4H).
단계 B: 4-브로모-2-사이클로프로폭시-6-니트로아닐린. HOAc (5 mL) 중의 브롬 (1.92 g, 12.0 mmol)의 용액을 6분간에 걸쳐 적가하면서, 4-브로모-2-사이클로프로폭시-6-니트로아닐린 (2.10 g, 10.8 mmol), HOAc (23 mL) 및 아세트산나트륨 (1.405 g, 17.13 mmol)의 혼합물을 10 내지 15℃에서 교반하였다. 냉각욕을 즉시 제거하여, 반응물을 실온에서 교반하였다. 2.5시간 후에, 반응물을 3 내지 4분간에 걸쳐서 물 (90 mL)로 처리하고, 여과하여, 필터 케이크를 물 (2 × 25 mL)로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (2.92 g, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C9H9BrN2O3에 대한 질량 계산치, 272.0; m/z 실측치, 273.0, 275.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.36 (br s, 2H), 3.80 (tt, J = 5.8, 3.0 ㎐, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 5H).
단계 C: 4-브로모-2-사이클로프로폭시-N-메틸-6-니트로아닐린. NaH (광유 중의 60.8% 분산액, 0.451 g, 11.4 mmol)를 한 번에 첨가하면서, 4-브로모-2-사이클로프로폭시-6-니트로아닐린 (2.79 g, 10.2 mmol) 및 DMF (41 mL)의 용액을 아르곤 하에 0℃에서 교반하였다. 반응물을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 유지하면서, DMF (8.5 mL, 10.2 mmol) 중의 MeI (1.605 g, 11.31 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 추가로 40분간 교반한 다음에, 6분간에 걸쳐서 물 (60 mL)로 적하 처리하였다. 계속해서 0℃에서 약 30분간 교반을 중지한 다음에, 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (2 × 25 mL)로 세정하여, 감압 하에 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 헵탄/아세트산에틸, 100:0 내지 80:20, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (1.54 g, 53%)을 얻었다. MS (ESI): C10H11BrN2O3에 대한 질량 계산치, 286.0; m/z 실측치, 287.1, 289.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 3.72 (tt, J = 5.9, 3.0 ㎐, 1H), 3.13 (d, J = 5.1 ㎐, 3H), 0.90 - 0.80 (m, 4H).
단계 D: 4-브로모-6-사이클로프로폭시-N 1-메틸벤젠-1,2-다이아민. 철 분말 (1.47 g, 26.3 mmol)을 한 번에 첨가하면서, 4-브로모-2-사이클로프로폭시-N-메틸-6-니트로아닐린 (1.51 g, 5.26 mmol) 및 HOAc (26 mL)의 용액을 실온에서 교반하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음에, EtOAc (30 mL)로 희석하여, 셀라이트®와 같은 규조토를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (4 × 30 mL)로 세정하여, 합한 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 EtOAc (100 mL)와 10 M NaOH (20 mL)에 분배하였다. 얻어진 에멀젼을 셀라이트®와 같은 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (2 × 50 mL)로 세정하였다. 수층을 EtOAc (1 × 100 mL)로 추출하고, 유기 용매 분획을 합해, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C10H13BrN2O에 대한 질량 계산치, 256.0; m/z 실측치, 257.0, 259.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.78 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.58 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 3H), 0.84 - 0.70 (m, 4H).
단계 E: 5-브로모-7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸. 0℃에서 물 (4.9 mL) 및 H2SO4 (1.2 mL, 23 mmol) 중의 4-브로모-6-사이클로프로폭시-N 1-메틸벤젠-1,2-다이아민 (1.39 g, 5.41 mmol)의 걸쭉한 슬러리를 4분간에 걸쳐 시린지로 간헐적인 얇은 스트림으로서의 물 (4.9 mL) 중의 아질산나트륨 (0.536 g, 7.77 mmol)의 용액으로 걸쭉한 혼합물을 주기적으로 스패튤라로 교반하면서 처리하였다. 혼합물을 스패튤라로 간헐적으로 교반하고, 0℃에서 추가로 10분간 진탕시켜, 이 때 반응물이 용이하게 교반되는 혼합물로 묽어졌다. 0℃에서 35분 후에, 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하여, 빙욕에서 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (4 × 10 mL)로 세정하고, 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (1.31 g, 90%)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C10H10BrN3O에 대한 질량 계산치, 267.0; m/z 실측치, 268.0, 270.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 0.98 - 0.85 (m, 4H).
중간체 35: 에틸 (E)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트.
Figure pct00254
단계 A: N-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-2-니트로아닐린. 3-플루오로-2-니트로톨루엔 (6.92 g, 44.6 mmol), 사이클로프로필메틸아민 (4.45 g, 62.6 mmol) 및 TEA (6.2 mL, 45 mmol)의 용액을 밀봉관에서 아르곤 하에 150℃로 가열하였다. 4시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 합해, EtOAc (80 mL)와 1 M NaH2PO4 (80 mL)에 분배하였다. 유기 용매 분획을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 7 mol% EtOAc로 오염된 표제 화합물 (9.36 g, 102%)을 얻었다. MS (ESI): C11H14N2O2에 대한 질량 계산치, 206.2; m/z 실측치, 207.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.21 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.62 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.51 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 3.04 (dd, J = 7.1, 5.1 ㎐, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.18 - 1.08 (m, 1H), 0.66 - 0.55 (m, 2H), 0.33 - 0.24 (m, 2H).
단계 B: 4-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-2-니트로아닐린. N-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-2-니트로아닐린 (9.2 g, 44.6 mmol), HOAc (90 mL) 및 N-브로모석신이미드 (7.93 g, 44.6 mmol)의 혼합물을 0℃에서 4분간 교반한 다음에, 실온으로 가온시켰다. 3시간 후에, 반응물을 감압 하에 농축시켜, 투명한 오렌지 레드색 오일 35 g을 얻었다. 10 M NaOH (40 mL)를 투명한 오렌지 레드색 오일에 조금씩 첨가한 다음에, 반응 혼합물을 물 (60 mL)과 EtOAc (100 mL)에 분배하였다. 수층 (pH 약 14)을 EtOAc (1 × 50 mL)로 추출하고, 유기 용매 분획을 합해, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (12.1 g, 95%)을 얻었다. MS (ESI): \ C11H13BrN2O2에 대한 질량 계산치, 284.0; m/z 실측치, 285.0, 287.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.52 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 5.78 (br s, 1H), 2.99 (dd, J = 7.1, 5.1 ㎐, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 0.63 - 0.54 (m, 2H), 0.29 - 0.22 (m, 2H).
단계 C: 4-브로모-N 1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸벤젠-1,2-다이아민. 4-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-2-니트로아닐린 (11.71 g, 41.07 mmol), HOAc (123 mL) 및 철 분말 (11.48 g, 205.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트®와 같은 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (2 × 50 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 다크 오일 33.7 g을 얻었다. 그 다음에, 3 M NaOH (133 mL) 및 EtOAc (1 × 100 mL)를 잔류물에 첨가하여, 얻어진 에멀젼을 셀라이트®와 같은 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (2 × 50 mL)로 세정하였다. 이것에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (9.6 g, 91%)을 얻었다. MS (ESI): C11H15BrN2에 대한 질량 계산치, 255.2; m/z 실측치, 255.1, 257.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.99 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.41 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.51 (br s, 3H), 2.90 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.21 - 1.07 (m, 1H), 0.63 - 0.50 (m, 2H), 0.29 - 0.14 (m, 2H).
단계 D: 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸. 물 (50 mL) 중의 아질산나트륨 (3.55 g, 51.4 mmol)의 용액을 균압 첨가 깔때기를 통해 5 분간에 걸쳐서 적가하면서, 4-브로모-N 1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸벤젠-1,2-다이아민 (9.34 g, 36.6 mmol), HOAc (110 mL) 및 MeOH (110 mL)를 함유하는 용액을 0℃에서 교반하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 부분적으로 감압 하에 농축시켜, 휘발성 유기 용매를 제거하였다. 얻어진 용액을 얼음 (300 mL)에 부어, 고체 K2CO3로 pH 약 7로 중화시켜, EtOAc (2 × 100 mL)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 다수의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 두 가지 상이한 조건 세트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 첫 번째 컬럼은 용리제로서 헵탄/아세트산에틸 80:20 내지 60:40, 그래디언트 용리를 사용하고, 두 번째 컬럼은 용리제로서 헵탄/아세트산에틸 90:10 내지 75:25, 그래디언트 용리를 사용하여, 표제 화합물 (3.9 g, 40%)을 얻었다. MS (ESI): C11H12BrN3에 대한 질량 계산치, 265.0; m/z 실측치, 266.0, 268.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 4.49 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 0.70 - 0.59 (m, 2H), 0.54 - 0.46 (m, 2H).
단계 E: 에틸 (E)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트. 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸 (3.9 g, 14.7 mmol), DMF (7.3 mL), DIPEA (7.6 mL, 44 mmol), 트라이-o-톨릴포스핀 (0.894 g, 2.94 mmol), 아크릴산에틸 (3.2 mL, 29 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.331 g, 1.47 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 교반하였다. 60시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 0.5 M NaH2PO4 (100 mL)와 1:1 EtOAc : 다이에틸 에테르 (100 mL)에 분배하였다. 유기 용매 분획을 분리하고, 0.5 M NaH2PO4 (1 × 100 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 헵탄/아세트산에틸, 60:40 내지 80:20, 그래디언트 용리)로 정제하여, 여전히 약간의 불순물을 함유하는 표제 화합물 2.9 g을 얻었다. 표제 화합물을 추가로 정제하기 위해, 200 mL 다이에틸 에테르 중에서 약 10분간 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (2.49 g, 60%)을 얻었다. MS (ESI): C16H19N3O2에 대한 질량 계산치, 285.2; m/z 실측치, 286.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.42 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 4.50 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.44 - 1.34 (m, 4H), 0.69 - 0.62 (m, 2H), 0.52 - 0.47 (m, 2H).
중간체 36: 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00255
단계 A: 실온에서 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (4.24 g, 20.0 mmol)를 THF (70 mL) 및 물 (15 mL) 중의 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (2.62g, 20.0 mmol) 및 K2CO3 (4.14 g, 30.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 2시간 후에, H2O (30 mL)를 첨가하여, 수층을 EtOAc (60 mL × 2)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 감압 하에 농축시켜, 2-클로로-N-((1-하이드록시사이클로헥실)메틸)피리딘-3-설폰아미드를 얻었다. MS (ESI): C21H17ClN2O3S에 대한 질량 계산치, 304.1; m/z 실측치, 307.1 [M+H]+.
단계 B: 2-클로로-N-((1-하이드록시사이클로헥실)메틸)피리딘-3-설폰아미드를 DMF (20 mL)에 재용해시켜, K t OBu (5.60 g, 50 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M HCl 수용액을 첨가하여, pH를 약 3 내지 4로 조절하였다. 침전된 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (3.20 g, 59%)을 얻었다. MS (ESI): C11H14N2O4S에 대한 질량 계산치, 270.1; m/z 실측치, 271.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.56 - 8.37 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.49 - 7.29 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.75 - 3.52 (m, 4H), 1.84 - 1.57 (m, 4H).
중간체 37: 8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00256
단계 A: 2-클로로-N-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-설폰아미드. 실온에서 2-클로로-5-메틸피리딘-3-설포닐 클로라이드 (2.60 g, 20 mmol)를 THF (70 mL) 및 물 (15 mL) 중의 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (2.62 g, 20.0 mmol) 및 K2CO3 (4.14 g, 30.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 2시간 후에, H2O (30 mL) 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 층을 분리하여, 수층을 추가로 아세트산에틸 (60 mL × 2)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 농축시켜, 표제 화합물 (4.30 g, 68%)을 얻었다. MS (ESI): C12H17ClN2O4S에 대한 질량 계산치, 320.1; m/z 실측치, 321.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.51 - 8.36 (m, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 1H), 3.81 - 3.57 (m, 4H), 2.99 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.54 - 1.37 (m, 2H).
단계 B: 8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. 2-클로로-N-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-설폰아미드 (4.20 g, 13.2 mmol)를 DMSO (12 mL)에 용해시켜, K t OBu (3.68 g, 32.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 95℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 냉각시키고, 혼합물의 pH를 5 M HCl 수용액을 첨가하여 5로 조절하였다. 아세트산에틸을 용액에 첨가하였다. 수층을 분리하여, 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (1.70 g, 45%)을 얻었다. MS (ESI): C12H16N2O4S에 대한 질량 계산치, 284.1; m/z 실측치, 285.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.29 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 4.14 - 3.90 (m, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.0 ㎐, 4H).
중간체 38: 7-브로모-3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘.
Figure pct00257
2,2-다이플루오로아세트산 무수물 (34.50 g, 197.9 mmol)을 4-브로모-2-하이드라지닐-3-메틸피리딘 (중간체 23, 2.00 g, 9.99 mmol)에 서서히 첨가하였다. 반응물이 처음에 환류되기 시작하여, 고체가 황색으로 변하였지만, 5분 이내에 반응물이 균질해졌다. 반응 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 아세트산에틸 (100 mL)을 첨가한 후에, 용액의 pH가 7 내지 8이 될 때까지 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (2.50 g, 96%)을 얻었다. MS (ESI): C8H6BrF2N3에 대한 질량 계산치, 262.1; m/z 실측치, 262.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 2.76 (d, J = 0.8 ㎐, 3H).
중간체 39: (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00258
7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 거울상 이성질체의 혼합물 (중간체 8, 2.9 g)을 키랄 SFC (고정상: 웰크 O1 (S,S) 5 μm 250 × 21.1 mm, 이동상: 65% CO2, 35% 아이소프로판올)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (1.3 g)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C11H15N3O2S에 대한 질량 계산치, 253.1; m/z 실측치, 254.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 4H), 0.94 (s, 3H).
중간체 40: (*R)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00259
중간체 39에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (1.25 g)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C11H15N3O2S에 대한 질량 계산치, 253.1; m/z 실측치, 254.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.41 - 8.36 (m, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 4.90 - 4.74 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 4H), 0.94 (s, 3H).
중간체 41: 5-브로모-2-메틸벤질 피발레이트.
Figure pct00260
염화피발로일 (119 mL, 966 mmol)을 0℃로 냉각된 (5-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (87.8 g, 437 mmol), 트라이에틸아민 (243 mL, 1.75 mol) 및 다이클로로메탄 (800 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 4시간 동안 교반한 후에, 물 (600 mL)에 부었다. 수층을 다이클로로메탄 (300 mL × 2)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (300 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (160 g, 96%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.44 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 2.2 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).
중간체 42: 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 피발레이트.
Figure pct00261
5-브로모-2-메틸벤질 피발레이트 (중간체 41, 40.0 g, 140 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (53.5 g, 211 mmol), KOAc (55.1 g, 561 mmol) 및 1,4-다이옥산 (600 mL)의 혼합물을 5분간 N2로 스파징한 다음에, Pd(dppf)Cl2 (8.2 g, 11 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 추가로 5분간 N2로 스파징한 다음에, 4시간 동안 90℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에 이러한 혼합물을 H2O (200 mL)에 부어, 아세트산에틸 (200 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (50 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이러한 잔류물을 처음에 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1)로 정제하고, 추가로 산폰트 (SANPONT) C18, 250 mm × 50 mm × 5 μm 컬럼 (용리제: 50% 내지 95% (v/v) CH3CN / H2O (0.1% TFA 함유))을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.28 (s, 12H), 1.14 (s, 9H).
중간체 43: tert-부틸다이메틸((2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)실란.
Figure pct00262
1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착물 (655 mg, 0.79 mmol)을 ((5-브로모-2-메틸벤질)옥시)(tert-부틸)다이메틸실란 (중간체 19, 5.00 g, 15.9 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (8.19 g, 32.3 mmol), 아세트산칼륨 (4.64 g, 47.3 mmol) 및 1,4-다이옥산 (45.0 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 규조토 패드를 통해 혼합물을 여과한 후에, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸과 물에 분배하여, 수층을 추가로 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 50% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (4.00 g, 70%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.24 (s, 12H), 0.84 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
중간체 45: 3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드.
Figure pct00263
단계 A: 3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-7-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. 25℃에서 Pd(dppf)Cl2 (11.1 g, 15.2 mmol)를 H2O (100 mL) 및 1,4-다이옥산 (400 mL) 중의 7-브로모-3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 38, 40.0 g, 152 mmol), 칼륨 비닐 트라이플루오로보레이트 (40.9 g, 305 mmol) 및 K3PO4 (97.2 g, 457 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하여, N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 갈색을 띤 현탁액을 여과하여, 여과액을 H2O (200 mL)에 부어, 이러한 수성 현탁액을 DCM (300 mL × 3)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (300 mL × 3)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 석유 에테르 (300 mL)로 트리튜레이션하고, 진공 하에 건조시켜, 황백색 고체로서의 표제 화합물 (30 g, 89%)을 얻었다.
단계 B: 3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드. 25℃에서 K2OsO4.2H2O (2.11 g, 5.74 mmol)를 1,4-다이옥산 (450 mL) 및 H2O (450 mL) 중의 3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-7-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (30.0 g, 143 mmol)으로 이루어진 용액에 첨가한 다음에, NaIO4 (92.0 g, 430 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 물로 희석하여, 수상을 CH2Cl2 (500 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (500 mL × 2)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 석유 에테르 (500 mL)로 트리튜레이션한 다음에, 용매를 여과하여 제거하고, 고체를 진공 오븐에서 건조시켜, 황백색 고체로서의 표제 화합물 (20.6 g, 67%)을 얻었다. MS (ESI): C9H7F2N3O에 대한 질량 계산치, 211.1; m/z 실측치, 211.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.55 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 1H), 3.12 (s, 3H).
중간체 46: 5-브로모-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸피리딘.
Figure pct00264
단계 A: (5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메탄올. 0℃에서 NaBH4 (9.40 g, 248 mmol)를 에틸 5-브로모-2-메틸니코티네이트 (20.2 g, 82.8 mmol) 및 MeOH (100 mL)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (80 mL)로 켄칭하여, 다이클로로메탄 (120 mL × 3)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 100: 0 내지 4: 1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 오일로서의 표제 화합물 (14.2 g)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.47 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.50 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 2.34 (s, 3H).
단계 B: 5-브로모-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸피리딘. TBSCl (14.5 g, 96.2 mmol)을 (5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메탄올 (13 g, 64 mmol), 1H-이미다졸 (13.1 g, 192 mmol) 및 다이클로로메탄 (120 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (60 mL)로 세정하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 100:0 내지 10:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (16.8 g,)을 얻었다. 여전히 불순한 생성물 (16.8 g)을 (5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)메탄올 (14.2 g, 70.3 mmol)로부터 제조된 다른 배치와 배합하여, 총 35.4 g을 얻어, 아세트산에틸에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (200 mL × 2)으로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 추가로 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 100:0 내지 10:1, 그래디언트 용리)로 정제하고, 추가로 페노메넥스 시네르기 맥스-RP, 250 mm × 50 mm × 10 μm 컬럼 (용리제: 50% 내지 99% (v/v) CH3CN / H2O (10 mM NH4HCO3 함유))을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 물 (50 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (26 g, 58%)을 얻었다. MS (ESI): C13H22BrNOSi에 대한 질량 계산치, 315.1; m/z 실측치, 316 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
중간체 47: 2-브로모-4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘.
Figure pct00265
단계 A: 4-요오도-5-메틸피리딘-2(1H)-온. 진한 HCl (200 mL)을 1,4-다이옥산: 물 (1:1, 400 mL) 중의 2-플루오로-4-요오도-5-메틸피리딘 (100 g, 422 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에 반응물을 물 (400 mL)로 켄칭하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 혼합물을 0℃로 냉각시켜, 고체를 여과를 통해 분리하였다. 필터 케이크를 다이에틸 에테르 (100 mL)로 세정한 후에, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (79 g, 80%)을 얻었다. MS (ESI): C6H6INO에 대한 질량 계산치, 234.9; m/z 실측치, 235.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.47 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 2.10 (s, 3H).
단계 B: 메틸 5-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카르복실레이트. 4-요오도-5-메틸피리딘-2(1H)-온 (59.5 g, 253 mmol), MeOH (1 L) 및 K2CO3 (35.0 g, 253 mmol)를 2 L 수소화 병에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5분간 N2로 퍼징한 다음에, Pd(OAc)2 (11.4 g, 50.8 mmol) 및 dcpp·2HBF4 (31.0 g, 50.6 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 CO (50 psi) 하에 80℃에서 36시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 (500 mL)로 트리튜레이션하고, 고체를 여과에 의해 분리하였다. 필터 케이크를 아세트산에틸 (50 mL)로 세정한 후에, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (58 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 메틸 2-브로모-5-메틸아이소니코티네이트. POBr3 (222.3 g, 775.4 mmol)를 톨루엔 (500 mL) 중의 5-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카르복실레이트 (45.0 g)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15시간 동안 120℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카르복실레이트 (13.0 g)로부터 제조된 다른 배치와 배합하여, 얻어진 혼합물을 얼음/물 (500 mL)에 부었다. 얻어진 용액의 pH를 NaOH 수용액 (5 N)으로 pH = 8로 조절한 다음에, 용액을 아세트산에틸 (500 mL × 2)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (400 mL × 2)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 100:1 내지 20:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 담황색 고체로서의 표제 화합물 (18 g)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.39 - 8.23 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
단계 D: (2-브로모-5-메틸피리딘-4-일)메탄올. 0℃에서 NaBH4 (5.92 g, 157 mmol)를 MeOH (400 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-메틸아이소니코티네이트 (18 g, 78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, H2O (50 mL)로 켄칭하였다. 용매를 갑압 하에 제거하여, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (150 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (17 g)을 얻었다. MS (ESI): C7H8BrNO에 대한 질량 계산치, 200.9; m/z 실측치, 201.8 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.10 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 3H).
단계 E: 2-브로모-4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘. TBSCl (7.76 g, 51.5 mmol)을 (2-브로모-5-메틸피리딘-4-일)메탄올 (8.00 g, 39.6 mmol), 1H-이미다졸 (8.08 g, 119 mmol) 및 다이클로로메탄 (100 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 (2-브로모-5-메틸피리딘-4-일)메탄올 (1.6 g, 7.9 mmol)로부터 제조된 다른 배치와 배합하였다. 합한 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻어, 산폰트 C18, 250 mm × 80 mm × 10 μm 컬럼 (용리제: 70% 내지 100% (v/v) CH3CN / H2O (10 mM NH4HCO3 함유))을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 물 (25 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (10 g, 67%)을 얻었다. MS (ESI): C13H22BrNOSi에 대한 질량 계산치 315.1, m/z 실측치 316.0 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
중간체 48: 메틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00266
단계 A: 5-(하이드록시(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-2-메틸벤질 피발레이트. THF 중의 3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드 (중간체 28, 2.00 g, 8.73 mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 피발레이트 (중간체 42, 3.80 g, 11.4 mmol) 및 K2CO3 (3.74 g, 27.1 mmol)의 혼합물에, 트라이(1-나프틸)포스핀 (106 mg, 0.60 mmol) 및 염화팔라듐(II) (285 mg, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 24시간 동안 60℃로 가열한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 60% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (1.90 g, 50.0%)을 얻었다. MS (ESI): C22H24F3N3O3에 대한 질량 계산치, 435.2; m/z 실측치, 436.1 [M+H]+.
단계 B: 5-(클로로-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-2-메틸벤질 피발레이트. DCM (50 mL) 중의 5-(하이드록시(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-2-메틸벤질 피발레이트 (1.80 g, 4.13 mmol)의 용액에, 염화티오닐 (3.50 mL, 47.8 mmol)을 적가하였다. 24시간 후에, 반응 혼합물을 포화 중탄산염 수용액에 서서히 첨가하여, 다이에틸 에테르로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 50% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (1.40 g, 75%)을 얻었다. MS (ESI): C22H23ClF3N3O2에 대한 질량 계산치, 453.1; m/z 실측치, 454.1 [M+H]+.
단계 C: 메틸 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((피발로일옥시)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. DCM (32 mL) 중의 5-(클로로-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-2-메틸벤질 피발레이트 (1.10 g, 2.42 mmol), 다이메틸케텐 메틸 트라이메틸실릴 아세탈 (1.61 mL, 7.93 mmol)의 혼합물에, 브롬화인듐(III) (200 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후에, 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 부어, DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 50% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (760 mg, 60%)을 얻었다. MS (ESI): C27H32F3N3O4에 대한 질량 계산치, 519.2; m/z 실측치, 520.2 [M+H]+.
단계 D: 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드 용액 (1.0 mL, 4.37 mmol, 25% w/w)을 메탄올 중의 메틸 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((피발로일옥시)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (760 mg, 1.46 mmol)의 용액에 첨가하여, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액에 부어, DCM으로 3회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 80% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (630 mg, 99%)을 얻었다. 이러한 화합물의 대체 제법은 중간체 48, 단계 A 내지 I의 제법에 기재되어 있다. MS (ESI): C27H32F3N3O4에 대한 질량 계산치, 435.2; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 7.12 (dd, J = 7.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.03 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.43 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
중간체 49: 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트.
Figure pct00267
단계 A: (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올. 3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드 (중간체 19, 0.5 g, 2.4 mmol), tert-부틸다이메틸((2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)실란 (중간체 45, 1.3 g, 3.5 mmol), 염화팔라듐(II) (22 mg, 0.1 mmol), 탄산칼륨 (1.0 g, 7.3 mmol) 및 트라이-1-나프틸포스핀 (57 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 반응 용기에 주입한 다음에, THF (15 mL)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 반응물을 통해 아르곤을 5분간 버블링하여 탈가스한 다음에, 반응물을 75℃에서 예열된 블록에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 규조토를 통해 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (0.9 g, 85%)을 얻었다. MS (ESI): C23H31F2N3O2Si에 대한 질량 계산치, 447.2; m/z 실측치, 448.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 7.7, 2.0 ㎐, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (d, J = 4.7 ㎐, 6H).
단계 B: 7-((3-(((Tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)클로로메틸)-3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. 염화티오닐 (1.6 mL, 23 mmol)을 DCM (86 mL) 중의 (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올 (7.8 g, 17 mmol) 및 2,6-다이-tert-부틸피리딘 (7.8 ml, 35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, DCM으로 2회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (7.5 g, 92%)을 얻었다. MS (ESI): C23H30ClF2N3OSi에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 - 7.03 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.74 (d, J = 0.7 ㎐, 3H), 2.19 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.29 - -0.22 (m, 6H).
단계 C: 메틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (16 ml, 79 mmol)을 DCM (80 ml) 중의 7-((3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)클로로메틸)-3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (7.5 g, 16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 브롬화인듐(III) (1.7 g, 4.9 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (6.0 g, 70%)을 얻었다. MS (ESI): C28H39F2N3O3Si에 대한 질량 계산치, 531.3; m/z 실측치, 532.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.73 - 2.67 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 ㎐, 0H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (dd, J = 16.9, 5.9 ㎐, 6H).
단계 D: 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 플루오르화테트라부틸암모늄 (THF 중의 1 M, 23 ml, 23 mmol)을 THF (62 ml)중의 메틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (6.0 g, 11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 다음에, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (4.6 g, 98%)을 얻었다. MS (ESI): C22H25F2N3O3에 대한 질량 계산치, 417.2; m/z 실측치, 418.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 ㎐, 2H), 7.09 (d, J = 1.3 ㎐, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.68 (d, J = 3.8 ㎐, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.35 (s, 6H).
중간체 50: 메틸 3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00268
단계 A: (4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올. 질소 하에 -78℃에서 n-부틸리튬 (2.0 M, 3.1 ml, 6.2 mmol)을 THF (14 ml) 중의 2-브로모-4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘 (중간체 47, 2.0 g, 6.3 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 이러한 반응물을 -78℃에서 2분간 교반하여, 리튬화 반응 혼합물을 제조하였다. THF (10 ml) 중의 3-(트라이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드 (중간체 28, 1.2 g, 5.1 mmol)의 용액을 리튬화 반응 혼합물에 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -78℃에서 5분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc로 2회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (1.0 g, 42%)을 얻었다. MS (ESI): C22H29F3N4O2Si에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.30 (t, J = 0.8 ㎐, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.65 (dd, J = 15.6, 1.1 ㎐, 1H), 4.60 (dd, J = 15.6, 1.0 ㎐, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 0.78 (s, 9H), 0.84 - 0.72 (m, 1H), 0.05 (s, 3H).
단계 B: 7-((4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)클로로메틸)-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. 염화티오닐 (0.3 mL, 4.2 mmol)을 DCM (16 mL) 중의 (4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올 (1.5 g, 3.2 mmol) 및 2,6-다이-tert-부틸피리딘 (1.4 ml, 6.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, DCM으로 2회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (1.0 g, 64% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C22H28ClF3N4OSi에 대한 질량 계산치, 484.2; m/z 실측치, 485.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (t, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.58 (d, J = 1.0 ㎐, 2H), 3.98 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.71 (d, J = 0.7 ㎐, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 0.80 (s, 9H), 0.86 - 0.74 (m, 1H), 0.05 (s, 3H).
단계 C: 메틸 3-(4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (6.1 ml, 30 mmol)을 DCM (31 ml) 중의 7-((4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)클로로메틸)-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (3.0 g, 6.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 브롬화인듐(III) (0.67 g, 1.9 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (0.5 g, 15% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C27H37F3N4O3Si에 대한 질량 계산치, 550.2; m/z 실측치, 551.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 0.74 (s, 9H), 0.76 - 0.70 (m, 1H), 0.14 - 0.07 (m, 6H).
단계 D: 메틸 3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 플루오르화테트라부틸암모늄 (THF 중의 1 M, 1.4 ml, 1.4 mmol)을 THF (5 ml) 중의 메틸 3-(4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (0.5 g, 0.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 다음에, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (280 mg, 71% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C21H23F3N4O3에 대한 질량 계산치, 436.2; m/z 실측치, 437.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 2.86 - 2.82 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
중간체 51: 메틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트.
Figure pct00269
단계 A: (5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올. 질소 하에 -78℃에서 n-부틸리튬 (2.5 M, 9.2 ml, 23 mmol)을 THF (20 ml) 중의 5-브로모-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸피리딘 (중간체 46, 4.8 g, 15 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2분간 교반하여, 리튬화 반응 혼합물을 제조하였다. THF (10 ml) 중의 1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카르브알데히드 (중간체 22, 2.9 g, 15 mmol)의 용액을 리튬화 반응 혼합물에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 5분간 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc로 2회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (4.0 g, 61%)을 얻었다. MS (ESI): C23H34N4O2Si에 대한 질량 계산치, 426.2; m/z 실측치, 427.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.25 (dd, J = 8.3, 1.7 ㎐, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.66 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.79 (d, J = 0.9 ㎐, 2H), 4.53 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (d, J = 1.1 ㎐, 6H).
단계 B: 메틸 3-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 트라이클로로아세토니트릴 (1.4 g, 9.4 mmol) 및 DBU (0.1 g, 0.7 mmol)를 ACN (25 ml) 중의 (5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올 (2.0 g, 4.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (1.6 g, 9.4 mmol)을 반응물에 첨가하고, 트라이플루오로메탄설폰아미드 (0.7 g, 2.3 mmol)를 첨가하여, 반응물을 질소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc로 2회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 50% EtOAc/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 추가의 정제없이 진행되는 표제 화합물 (1.5 g, 63% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C28H42N4O3Si에 대한 질량 계산치, 510.3; m/z 실측치, 511.3 [M+H]+.
단계 C: 메틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 플루오르화테트라부틸암모늄 (THF 중의 1 M, 11.7 ml, 11.7 mmol)을 THF (60 ml) 중의 메틸 3-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (3.0 g, 5.8 mmol) 및 3 방울의 DMF의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc로 2회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 오일로 농축시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (1.8 g, 77% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C22H28N4O3에 대한 질량 계산치, 396.2; m/z 실측치, 397.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 4H), 4.35 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.57 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
중간체 52: 2-하이드라지닐-4-요오도-3-메틸피리딘.
Figure pct00270
하이드라진 수화물 (47.0 mL, 630 mmol)과 2-플루오로-4-요오도-3-메틸피리딘 (23.39 g, 98.69 mmol)의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, NaOH 수용액 (60 mL, 3M) 및 물 (60 mL)을 혼합물에 첨가하여, 현탁액을 25℃에서 45분간 교반하였다. 고체를 여과하여, 수세하고, 고체를 감압 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (20.4 g, 83%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C6H8IN3에 대한 질량 계산치, 249.05; m/z 실측치, 250 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.57 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 3H).
중간체 53: 7-요오도-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘.
Figure pct00271
TFAA (53.0 mL, 375 mmol)를 톨루엔 (40 mL) 중의 2-하이드라지닐-4-요오도-3-메틸피리딘 (중간체 52, 20.4 g, 81.9 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 22시간 동안 60℃로 가열하였다. 용매를 갑압 하에 제거하여, 잔류물을 아세트산에틸에 용해시켰다. 얻어진 용액을 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세정하고, 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/헥산으로 트리튜레이션하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C8H5 F3 IN3에 대한 질량 계산치, 327.0; m/z 실측치, 328.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 2.68 (d, J = 0.8 ㎐, 3H).
중간체 54: 7-브로모-3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘.
Figure pct00272
단계 A: 4-브로모-2-하이드라지닐-3-메틸피리딘. 하이드라진 수화물 (391 mL, 8.04 mol)을 4-브로모-2-플루오로-3-메틸피리딘 (240 g, 1.3 mol)에 첨가하여, 백색 현탁액을 7시간 동안 60℃로 가열하였다. 백색 현탁액을 감압 하에 농축시켜, 얻어진 백색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 메틸 tert-부틸 에테르 (200 mL)로 트리튜레이션하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (255 g, 99.7% 수율)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C6H8BrN3에 대한 질량 계산치, 203.0; m/z 실측치, 203.8 [M+H]+.
단계 B: 7-브로모-3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. 사이클로프로판카르브알데히드 (28.5 mL, 381 mmol)를 EtOH (700 mL) 중의 4-브로모-2-하이드라지닐-3-메틸피리딘 (70.0 g, 346 mmol)의 용액에 첨가하여, 담황색 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 H2O (175 mL), CuBr2 (1.62 mL, 34.6 mmol) 및 오존 (255.5 g, 415.7 mmol)을 조금씩 첨가하여, 얻어진 황색 용액을 30℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. -물 (200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하여, pH를 포화 NaHCO3 수용액으로 8로 조절하고, 수층을 다이클로로메탄 (200 mL × 3)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (500 mL)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 EtOAc (200 mL)로 트리튜레이션하여, 여과하였다. 얻어진 고체 케이크를 감압 하에 건조시켜, 고체로서의 표제 화합물 (48 g, 52% 수율)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C10H10BrN3에 대한 질량 계산치, 253.0; m/z 실측치, 253.8 [M+H]+.
중간체 55: 메틸 3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트.
Figure pct00273
단계 A: 3-사이클로프로필-8-메틸-7-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. EtOH (720 mL) 중의 7-브로모-3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 54, 48.0 g, 190 mmol), 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트 (25.5 g, 190 mmol), 인산칼륨 (121.6 g, 573.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (16.1 g, 19.8 mmol)의 혼합물을 탈가스하여, 질소로 3회 퍼징한 다음에, 현탁액을 질소 하에 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 규조토를 통해 여과하여, DCM (200 mL)으로 린스하였다. 여과액을 농축시키고, FCC (5% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (38.0 g, 80%, 80% 순도)를 얻었다. MS (ESI): C12H13N3에 대한 질량 계산치, 199.1; m/z 실측치, 200.2 [M+H]+.
단계 B: 3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드. 오스뮴산칼륨 (2.44 g, 6.62 mmol)을 3-사이클로프로필-8-메틸-7-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (33.0 g, 166 mmol), 다이옥산 (825 mL) 및 H2O (825 mL)의 용액에 첨가하였다. 그 다음에 과요오드산나트륨 (113.3 g, 530 mmol)을 첨가하여, 현탁액을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 플러그를 통해 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 그 다음에 얻어진 잔류물을 H2O (200 mL)를 첨가하여 희석시키고, 수층을 DCM (200 mL × 3)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 DCM/헥산 (50 ml/250 ml)으로 트리튜레이션하고, 추가로 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (20.9 g, 62%)을 얻었다. MS (ESI): C11H11N3O에 대한 질량 계산치, 201.1; m/z 실측치, 202.0 [M+H]+.
단계 C: (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올. 3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드 (3.0 g, 15 mmol), tert-부틸다이메틸((2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)실란 (중간체 43, 6.9 g, 18 mmol), 염화팔라듐(II) (0.26 g, 1.5 mmol), 탄산칼륨 (6.2 g, 45 mmol) 및 트라이-1-나프틸포스핀 (0.93 g, 2.2 mmol)을 플라스크에 주입하였다. 플라스크를 배기하여, 질소로 다시 채웠다. THF (75ml)를 아르곤으로 탈가스한 다음에, 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 통해 아르곤을 1분간 버블링한 다음에, 반응물을 환류 냉각기 및 질소 하에 75℃에서 예열된 블록에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 규조토를 통해 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔로 건조 로딩됨, 0 내지 5% MeOH/DCM, 그래디언트 용리)로 정제하여, 추가의 정제없이 진행되는 표제 화합물 (0.66 g, 10%)을 얻었다. MS (ESI): C25H35N3O2Si에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.3 [M+H]+. (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올을 제조하는데 사용된 대체 방법은 하기에 나타낸다: 2-메틸테트라하이드로푸란 (60 mL) 중의 3-사이클로프로필-7-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 162, 5.05 g, 16.9 mmol)을 질소 하에 빙욕에서 냉각시켜, 현탁액을 얻었다. 아이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합 용액(1.3 M, 17 mL, 22 mmol)을 현탁액에 적가하고, 반응물을 빙욕으로부터 제거하여, 30분간 실온으로 가온시켰다. 그 다음에 3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸벤즈알데히드 (중간체 163, 5.34 g, 20.2 mmol)를 2-메틸테트라하이드로푸란 (4 mL)을 사용하여 시린지를 통해 반응물에 첨가하였다. 현탁액을 2시간 동안 교반하여, 오렌지색 용액으로 된 다음에, 물 및 아세트산에틸로 희석하였다. 얻어진 2상 혼합물을 분리하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (5.99 g, 81% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C25H35N3O2Si에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.3 [M+H]+.
단계 D: 7-((3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)클로로메틸)-3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. 염화티오닐 (0.2 mL, 3 mmol)을 DCM (7 mL) 중의 (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올 (0.59 g, 1.3 mmol) 및 2,6-다이-tert-부틸피리딘 (0.7 ml, 3.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, DCM으로 2회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔로 건조 로딩됨, 0 내지 50% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (200 mg, 32%)을 얻었다. MS (ESI): C25H34ClN3OSi에 대한 질량 계산치, 455.2; m/z 실측치, 456.2 [M+H]+.
단계 E: 메틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (0.6 ml, 3.0 mmol)을 DCM (3 mL) 중의 7-((3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)클로로메틸)-3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (267 mg, 0.585 mmol)의 용액에 첨가하였다. 브롬화인듐(III) (114 mg, 0.322 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH/EtOAc, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (197 mg, 64%)을 얻었다. MS (ESI): C30H43N3O3Si에 대한 질량 계산치, 521.3; m/z 실측치, 522.3 [M+H]+.
단계 F: 메틸 3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 플루오르화테트라부틸암모늄 (THF 중의 1 M, 0.5 ml, 0.5 mmol)을 THF (2 ml)중의 메틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (197 mg, 0.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 플루오르화테트라부틸암모늄 (THF 중의 1 M, 0.1 ml, 0.1 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 추가로 3.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 다음에, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (145 mg, 94%)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C24H29N3O3에 대한 질량 계산치, 407.2; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+.
중간체 56: 메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트.
Figure pct00274
단계 A: 1-사이클로프로필-4-메틸-5-비닐-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸. 5-브로모-1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸 (중간체 29, 17 g, 67.4 mmol), 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트 (18.1 g, 135 mmol), 인산칼륨 (42.9 g, 202 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (2.75 g, 3.37 mmol)의 혼합물을 플라스크에 첨가한 다음에, 배기하여, 질소로 다시 채웠다. 1,4-다이옥산 (170 ml) 및 물 (30 ml)을 10분간 질소로 버블링한 후에, 고체 시약에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 냉각기 및 질소 하에 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하여, EtOAc로 린스하였다. 여과액을 염수로 세정한 다음에, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 FCC (0 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여, 추가의 정제없이 진행되는 표제 화합물 (2.1 g, 52%)을 얻었다. MS (ESI): C12H13N3에 대한 질량 계산치, 199.1; m/z 실측치, 200.2 [M+H]+.
단계 B: 1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카르브알데히드. 오스뮴산칼륨 (2.22 g, 6.0 mmol)을 1-사이클로프로필-4-메틸-5-비닐-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸 (30 g, 150 mmol), 1,4-다이옥산 (750 ml) 및 H2O (750 ml)의 용액에 첨가하였다. 그 다음에 과요오드산나트륨 (103 g, 482 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 플러그를 통해 여과하여, EtOAc로 린스하였다. 여과액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 염수로 세정하고, 배합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (10 내지 30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 잔류물을 얻었다. 그 다음에 잔류물을 헥산 (100 ml)과 함께 2시간 동안 교반하고, 여과하여, 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (21.2 g, 70%)을 얻었다. MS (ESI): C11H11N3O에 대한 질량 계산치, 201.1; m/z 실측치, 201.9 [M+H]+.
단계 C: (5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올. -78℃로 냉각된 질소 (95 ml) 하에 THF 중의 5-브로모-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸피리딘 (중간체 46, 4.05 g, 12.8 mmol)의 용액에, n-부틸리튬 (1.6 M, 9 ml, 14 mmol)을 적가하여, 리튬화 반응 혼합물을 제조하였다. 별도의 플라스크에서, 1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카르브알데히드 (2.81 g, 14 mmol)를 THF (70 ml)와 혼합하여, 얻어진 현탁액을 교반하고 가열하여 용액을 형성하였다. 모든 고체가 용해된 후에, 이러한 1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카르브알데히드 용액을 실온으로 냉각시킨 다음에, 리튬화 반응 혼합물에 스트림으로 첨가하였다. 그 후에 얻어진 반응 혼합물을 -78℃ 배스로부터 제거하여, 30분간 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc로 2회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔로 건조 로딩됨, 0 내지 5% MeOH/DCM, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (1.96 g, 35%)을 얻었다. MS (ESI): C24H34N4O2Si에 대한 질량 계산치, 438.2; m/z 실측치, 439.3 [M+H]+.
단계 D: 메틸 3-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 트라이클로로아세토니트릴 (0.9 ml, 9 mmol) 및 DBU (0.15 ml, 1 mmol)를 ACN (22 ml) 중의 (5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올 (1.91 g, 4.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (4.4 ml, 22 mmol)을 반응물에 첨가하고, 트라이플루오로메탄설폰아미드 (1.28 g, 4.6 mmol)를 첨가하여, 반응물을 질소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc로 2회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 50% EtOAc/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 추가의 정제없이 진행되는 표제 화합물 (1.5 g, 66%)을 얻었다. MS (ESI): C29H42N4O3Si에 대한 질량 계산치, 522.3; m/z 실측치, 523.4 [M+H]+.
단계 E: 메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 플루오르화테트라부틸암모늄 (THF 중의 1 M, 5.7 ml, 5.7 mmol)을 THF (29 ml) 중의 메틸 3-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (1.5 g, 2.9 mmol) 및 3 방울의 DMF의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc로 2회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 오일로 농축시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (0.77 g, 66%)을 얻었다. MS (ESI): C23H28N4O3에 대한 질량 계산치, 408.2; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.33 - 8.28 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.39 - 1.23 (m, 10H).
중간체 57: 6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피콜린알데히드.
Figure pct00275
단계 A: 메틸 6-클로로-3-메틸피콜리네이트. 염화티오닐 (208 g, 1.75 mol)을 메탄올 (300 mL) 중의 6-클로로-3-메틸피콜린산 (200 g, 1.17 mol)의 용액에 첨가하여, 반응 혼합물을 65℃로 가온시켰다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 포화 NaHCO3 수용액 (1 L)을 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하여, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 암갈색 고체 (210 g, 97%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) 7.57 (d, J = 8.0 ㎐, 1 H) 7.36 (d, J = 8.0 ㎐, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 2.53 (s, 3 H).
단계 B: (6-클로로-3-메틸피리딘-2-일)메탄올. 수소화붕소나트륨 (257 g, 6.79 mol)을 THF (200 mL) 중의 메틸 6-클로로-3-메틸피콜리네이트 (210 g, 1.13 mol)의 교반 용액에 첨가하여, 혼합물을 66℃로 가온시켰다. 30분 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 메탄올 (50 mL)을 적가하였다. 얻어진 용액을 66℃로 가온시켰다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여, 2상 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 이것에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 포화 NaCl 수용액으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 담황색 오일 (140 g, 78%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.35 - 7.33(d, J = 8.0 ㎐, 1 H), 7.07 - 7.05(d, J = 8 ㎐, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 2.12 (s, 3 H).
단계 C: 2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-클로로-3-메틸피리딘. TBSCl (36.8 g, 244 mmol)을 다이클로로메탄 (450 mL) 중의 (6-클로로-3-메틸피리딘-2-일)메탄올 (35 g, 222 mmol) 및 이미다졸 (30.2 g, 444 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 16시간 후에, 다이클로로메탄 (400 mL)을 첨가하여, 혼합물을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 연속하여 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 (1% 트라이에틸아민 함유)/아세트산에틸 (50:1 내지 5:1) 그래디언트 용리)로 정제하여, 무색 액체 (58 g, 94%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C13H22ClNOSi에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치, 271.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) 7.39 (d, J = 7.6 ㎐, 1 H) 7.12 (d, J = 7.6 ㎐, 1 H) 4.75 (s, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 0.87 (s, 9 H) 0.07 (s, 6 H).
단계 D: 메틸 6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피콜리네이트. DMF (350 mL) 및 메탄올 (350 mL) 중의 2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-클로로-3-메틸피리딘 (65 g, 239 mmol), 트라이에틸아민 (66.6 mL) 및 Pd(dppf)2Cl2 (17.5 g, 23.9 mmol)를 함유하는 혼합물을 50 psi 일산화탄소 분위기 하에 80℃에서 교반하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 아세트산에틸에 용해시켰다. 이러한 혼합물을 수세하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이것에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르-아세트산에틸 (1% 트라이에틸아민 함유))로 정제하여, 담황색 고체 (60 g, 84%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) 7.95 (d, J = 7.6 ㎐, 1 H) 7.58 (d, J = 7.8 ㎐, 1 H) 4.88 (s, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 0.88 (s, 9 H) 0.07 (s, 6 H).
단계 E: 6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피콜린알데히드. 다이클로로메탄 중의 DIBAL-H의 1 M 용액 (264 mL, 264 mmol)을 내부 온도를 -60℃ 미만으로 유지하는 속도로 다이클로로메탄 (1.5 L) 중의 메틸 6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피콜리네이트 (68 g, 219 mmol)의 교반 혼합물에 적가하였다. 2시간 후에, 메탄올 (20 mL)을 첨가하여, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 포화 주석산칼륨나트륨 수용액 (1 L)을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 2회 추출하여, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 포화 NaCl 수용액으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르-아세트산에틸)로 정제하여, 담황색 고체 (33.1 g, 53%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C14H23NO2Si에 대한 질량 계산치, 265.2; m/z 실측치, 266.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) 10.03 (s, 1 H) 7.81 (d, J = 7.8 ㎐, 1 H) 7.62 (d, J = 7.8 ㎐, 1 H) 4.91 (s, 2 H) 2.50 (s, 3 H) 0.90 (s, 9 H) 0.09 (s, 6 H).
중간체 58: 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트.
Figure pct00276
단계 A: 1-클로로-3-(다이플루오로메틸)-2-니트로벤젠. 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드 (diethylaminosulfur trifluoride)(32.6 g, 202 mmol)를 3-클로로-2-니트로벤즈알데히드 (15 g, 81 mmol) 및 다이클로로메탄 (200 mL)으로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 3시간 동안 교반한 후에, H2O (200 mL)로 켄칭하여, 다이클로로메탄 (3X)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 20:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (12 g, 64%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.06 - 7.95 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.42 - 7.11 (m, 1H).
단계 B: N-(사이클로프로필메틸)-3-(다이플루오로메틸)-2-니트로아닐린. 1-클로로-3-(다이플루오로메틸)-2-니트로벤젠 (2.0 g, 9.6 mmol) 및 사이클로프로필메탄아민 (10 mL)을 20 mL 밀봉관에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 물 (60 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 5:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (2.1 g, 90%)을 얻었다. MS (ESI): C11H12F2N2O2에 대한 질량 계산치 242.1, m/z 실측치 242.7 [M+H]+.
단계 C: 4-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-3-(다이플루오로메틸)-2-니트로아닐린. N-(사이클로프로필메틸)-3-(다이플루오로메틸)-2-니트로아닐린 (2.1 g, 8.7 mmol), NBS (1.54 g, 8.65 mmol) 및 DMF (10 mL)를 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 물 (50 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 5:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (2.1 g, 68%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.47 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.09 - 6.79 (m, 2H), 6.22 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 2.86 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 0.91 - 0.79 (m, 1H), 0.28 - 0.18 (m, 2H), 0.05 - 0.04 (m, 2H).
단계 D: 4-브로모-N 1-(사이클로프로필메틸)-3-(다이플루오로메틸)벤젠-1,2-다이아민. Zn (3.4 g, 52 mmol)을 4-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-3-(다이플루오로메틸)-2-니트로아닐린 (2.1 g, 6.5 mmol), NH4Cl (5.6 g, 105 mmol) 및 THF (20 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (1X)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 생성물 (1.8 g, 95%)을 얻었다. MS (ESI): C11H13BrF2N2에 대한 질량 계산치 290.0, m/z 실측치 292.8 [M+H]+.
단계 E: 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸. NaNO2 (5.7 g, 83 mmol) 및 H2O (10 mL)의 용액을 4-브로모-N 1-(사이클로프로필메틸)-3-(다이플루오로메틸)벤젠-1,2-다이아민 (8.0 g, 27 mmol), 4-메틸벤젠설폰산 수화물 (18.3 g, 96.2 mmol) 및 CH3CN (100 mL)의 0℃ (얼음/물) 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후에, NaHCO3 수용액 (300 mL)으로 켄칭하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 5:1)로 정제하여, 표제 화합물 (6.2 g, 75%)을 얻었다. MS (ESI): C11H10BrF2N3에 대한 질량 계산치 301.0, m/z 실측치 303.7 [M+H]+.
단계 F: (E)-에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트. 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸 (2.0 g, 6.6 mmol), (E)-에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아크릴레이트 (3.0 g, 13 mmol) 및 Na2CO3 (1.4 g, 13 mmol)를 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 1,4-다이옥산 (30 mL) 및 H2O (6 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 5분간 N2로 스파징한 다음에, Pd(dppf)Cl2 (484 mg, 0.661 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 추가로 5분간 N2로 스파징한 다음에, 100℃에서 16시간 동안 교반 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 물 (60 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 20:1 내지 5:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 흑색 고체로서의 표제 화합물 (2.0 g, 80%)을 얻었다. MS (ESI): C16H17F2N3O2에 대한 질량 계산치 321.1, m/z 실측치 321.9 [M+H]+.
단계 G: 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. (E)-에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트 (1.5 g, 4.7 mmol), (3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (2.3 g, 14 mmol), KOH 수용액 (5.6 mL, 1.0 M, 5.6 mmol) 및 1,4-다이옥산 (20 mL)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 5분간 N2로 스파징한 다음에, 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 (230 mg, 0.47 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, H2O (60 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 역상 분취용 HPLC (용리제: MeCN/물 (0.05% NH3 함유) 3:7 내지 7:3, 그래디언트 용리)로 정제하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (510 mg, 24%)을 얻었다. MS (ESI): C24H27F2N3O3에 대한 질량 계산치 443.20, m/z 실측치 444.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.07 - 7.75 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 5.01 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.58 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 0.55 - 0.39 (m, 4H).
중간체 59: 2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00277
단계 A: 3-(니트로메틸)옥세탄-3-올. Et3N (0.5 mL)을 옥세탄-3-온 (10.0 g, 139 mmol) 및 MeNO2 (25 mL)로 이루어진 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 1:1 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (15 g, 81%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 4.76 (s, 2H), 4.68 - 4.59 (m, 4H), 4.26 (s, 1H).
단계 B: 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올. N2 하에 건조 Pd/C (1.0 g, 10 wt.%, 0.95 mmol)를 3-(니트로메틸)옥세탄-3-올 (10 g, 75 mmol) 및 에탄올 (50 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 에탄올 (50 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물 (8 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 5.52 (br s, 2H), 4.45 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.69 (s, 1H).
단계 C: 2-클로로-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)피리딘-3-설폰아미드. 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (10 g, 47 mmol)를 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올 (7.3 g), K2CO3 (7.8 g, 56 mmol), THF (90 mL) 및 H2O (20 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시켜, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (7 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C9H11ClN2O4S에 대한 질량 계산치 278.01, m/z 실측치 279.1[M+H]+.
단계 D: 2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. t-BuOK (7.1 g, 63 mmol)를 2-클로로-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)피리딘-3-설폰아미드 (6.5 g) 및 DMSO (24 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 95℃로 가열하면서 교반한 후에, 실온으로 냉각시켜, 물 (20 mL)로 희석하고, 1 N HCl로 pH를4로 산성화하여, 아세트산에틸 (50 mL × 4)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 분취용 HPLC (용리제: CH3CN/H2O (0.225% HCOOH 함유), 1:99 내지 1:4 그래디언트 용리)를 사용하여 분취용 HPLC로 정제하여, 순수한 생성물을 얻었다. 생성물을 물 (20 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (2.1 g)을 얻었다. MS (ESI): C9H10N2O4S에 대한 질량 계산치 242.0, m/z 실측치 243.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (dd, J = 2.0, 4.9 ㎐, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.16 (dd, J = 2.0, 7.7 ㎐, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 1H), 4.40 (s, 4H), 3.90 - 3.77 (m, 2H).
중간체 60: 에틸 3-(4-다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트.
Figure pct00278
단계 A: 3-(다이플루오로메틸)-N-메틸-2-니트로아닐린. 1-클로로-3-(다이플루오로메틸)-2-니트로벤젠 (9.0 g, 43 mmol) 및 메탄아민 (30 mL, 에탄올 중의 33% 순도)을 100 mL 밀봉관에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (10 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.43 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.01 (d, J = 5.1 ㎐, 3H).
단계 B: 4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-N-메틸-2-니트로아닐린. NBS (8.8 g, 49 mmol)를 3-(다이플루오로메틸)-N-메틸-2-니트로아닐린 (10.0 g, 49.5 mmol) 및 DMF (100 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 물 (300 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 5:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (13 g, 93%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.00 (br s, 2H), 7.56 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.06 - 6.80 (m, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 5.63 (br s, 1H), 2.91 (d, J = 5.1 ㎐, 3H).
단계 C: 4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-N 1-메틸벤젠-1,2-다이아민. Zn (22.3 g, 341 mmol)을 4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-N-메틸-2-니트로아닐린 (12.0 g, 42.7 mmol), NH4Cl (36.5 g, 682 mmol) 및 THF (300 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (200 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 50:1 내지 10:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (9.5 g, 89%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.40 - 7.06 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 3H).
단계 D: 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸. NaNO2 (7.4 g, 0.11 mol) 및 H2O (20 mL)로 이루어진 용액을 4-브로모-3-(다이플루오로메틸)-N 1-메틸벤젠-1,2-다이아민 (9.0 g, 36 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물 (23.9 g, 126 mmol) 및 CH3CN (300 mL)으로 이루어진 0℃ (얼음/물) 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 포화 NaHCO3 (500 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 5:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (5.0 g, 47%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 52.4 ㎐, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 3H).
단계 E: (E)-에틸 3-(4-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트. 5-브로모-4-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸 (3.2 g, 12 mmol), (E)-에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아크릴레이트 (5.5 g, 24 mmol) 및 Na2CO3 (3.9 g, 37 mmol)를 1,4-다이옥산 (100 mL) 및 H2O (20 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 5분간 질소로 스파징한 다음에, Pd(dppf)Cl2 (0.89 g, 1.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 추가로 5분간 질소로 스파징한 후에, 질소 하에 100°에서 16시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켜, 아세트산에틸 (100 mL)로 희석하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 1:2, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (2.3 g, 93%)을 얻었다. MS (ESI): C13H13F2N3O2에 대한 질량 계산치 281.1 m/z 281.9.
단계 F: 에틸 3-(4-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. (E)-에틸 3-(4-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트 (500 mg, 1.78 mmol), (3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (885 mg, 5.33 mmol) 및 KOH 수용액 (1.8 mL, 1 M, 1.8 mmol)을 밀봉관에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 1,4-다이옥산 (15 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 20분간 Ar로 스파징한 다음에, [Rh(cod)Cl]2 (88 mg, 0.18 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 추가로 20분간 Ar로 스파징하였다. 얻어진 혼합물을 Ar 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 0:1, 다이클로로메탄/메탄올, 20:1, 등용매)로 정제하여, 표제 화합물 (378.7 mg, 52%)을 얻었다. MS (ESI): C21H23F2N3O3에 대한 질량 계산치 403.17 m/z, 실측치 404.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.07 - 7.75 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.14 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.01 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 4.30 (s, 3H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
중간체 61: 5'-메틸-2',3'-다이하이드로-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00279
단계 A: tert-부틸 (1-카르바모일사이클로프로필)카르바메이트. 피리딘 (11.8 g,149 mmol)을 1-((tert부톡시카르보닐)아미노)사이클로프로판카르복실산 (50.0 g, 248 mmol), Boc2O (70.5 g, 323 mmol), NH4HCO3 (24.6 g, 311 mmol) 및 MeCN (500 mL)의 혼합물에 10분간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O(100 mL)로 희석하여, pH를 1 N HCl로 7로 조절한 다음에, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (40.1 g, 80%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 6.42 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.18 (br s, 1H), 1.61 - 1.56 (m, 2H), 1.46 - 1.45 (m, 9H), 1.09 - 0.98 (m, 2H).
단계 B: tert-부틸 (1-시아노사이클로프로필)카르바메이트. TFAA (47.3 g, 225 mmol)를 tert-부틸 (1-카르바모일사이클로프로필)카르바메이트 (30.0 g, 150 mmol), 트라이에틸아민 (62.7 g, 450 mmol) 및 다이클로로메탄 (180 mL)의 용액에 1시간에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 5:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (22.5 g, 82.3%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.60 (br s, 1H), 2.63 (s, 9H), 1.28 (s, 2H), 1.24 - 1.20 (m, 1H), 1.07 - 1.01 (m, 1H).
단계 C: tert-부틸 (1-시아노사이클로프로필)(메틸)카르바메이트. 광유 중의 수소화나트륨 (15.0 g, 60% 순도, 375 mmol)을 tert-부틸 (1-시아노사이클로프로필)카르바메이트 (22.5 g, 123 mmol) 및 THF (150 mL)의 0℃ (얼음/물) 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 요오도메탄 (34.7 g, 244 mmol)으로 적가 처리한 다음에, 실온으로 서서히 가온시키면서 12시간 동안 교반한 후에, 포화 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (23.0 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 2.90 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.27 - 1.26 (m, 2H), 0.86 - 0.82 (m, 2H).
단계 D: tert-부틸 (1-(아미노메틸)사이클로프로필)(메틸)카르바메이트. 라니 Ni (2 g)를 Ar 하에 tert-부틸 (1-시아노사이클로프로필)(메틸)카르바메이트 (23 g), 메탄올 (200 mL) 및 25% NH3(aq) 수용액 (5 mL)의 혼합물을 포함하는 1 L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2 (15 psi) 하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 생성물 (25 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 2.86 (br s, 3H), 1.84 - 1.80 (m, 2H), 1.44 (br s, 9H), 1.23 - 1.22 (m, 2H), 0.85 - 0.81 (m, 2H).
단계 E: tert-부틸 (1-((2-클로로피리딘-3-설폰아미도)메틸)사이클로프로필)(메틸)카르바메이트. 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (20 g, 94 mmol) 및 THF (50 mL)의 용액을 tert-부틸 (1-(아미노메틸)사이클로프로필)(메틸)카르바메이트 (20 g), K2CO3 (20.0 g, 145 mmol), THF (150 mL) 및 H2O (40 mL)의 0℃ 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 12시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (2X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (30 g)을 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C15H22ClN3O4S에 대한 질량 계산치 375.1 m/z, 실측치 398.0 [M+Na]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.58 - 8.54 (m, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 6.83 (br s, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.97 - 0.93 (m, 2H), 0.85 - 0.78 (m, 2H).
단계 F: 2-클로로-N-((1-(메틸아미노)사이클로프로필)메틸)피리딘-3-설폰아미드. TFA (30.0 mL, 433 mmol)을 tert-부틸 (1-((2-클로로피리딘-3-설폰아미도)메틸)사이클로프로필)(메틸)카르바메이트 (35 g) 및 다이클로로메탄 (100 mL)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 2시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (30 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C10H14ClN3O2S에 대한 계산치 275.1, m/z 실측치 275.9 [M+H]+.
단계 G: 5'-메틸-3',5'-다이하이드로-2'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀] 1',1'-다이옥사이드. DIPEA (30.0 mL, 172 mmol)를 2-클로로-N-((1-(메틸아미노)사이클로프로필)메틸)피리딘-3-설폰아미드 (10 g) 및 DMSO (60 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 160℃로 가열하면서 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O (200 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸 : 석유 에테르 (1:10, 80 mL)로 트리튜레이션하였다. 현탁액을 여과에 의해 분리하고, 필터 케이크를 아세트산에틸: 석유 에테르 (1: 30, 30 mL)로 세정한 후에, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (3.58 g, 41%)을 얻었다. MS (ESI): C10H13N3O2S에 대한 질량 계산치 239.1 m/z, 실측치 240.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.30 - 8.19 (m, 1H), 8.15 - 7.79 (m, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 3.32 - 3.06 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 0.99 - 0.57 (m, 4H).
중간체 62: (2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올.
Figure pct00280
(5-브로모-2-클로로페닐)메탄올 (15.0 g, 67.7 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (27.5 g, 108 mmol), KOAc (19.9 g, 203 mmol) 및 1,4-다이옥산 (100 mL)을 N2 하에 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 5분간 N2로 스파징한 다음에, Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (4.96 g, 6.07 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 추가로 5분간 N2로 스파징한 다음에, 100℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 분취용 HPLC (용리제: CH3CN/H2O 및 H2O (0.04% NH3 함유), 1:5 내지 1:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 순수한 생성물을 얻었다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 생성물 (6.8 g)을 얻었다. 백색 고체 (6.8 g)를 추가로 FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 20:1 내지 0:1)로 정제하여, 표제 화합물 (4.0 g, 22%)을 얻었다. MS (ESI): C13H18BClO3에 대한 질량 계산치 268.1 m/z, 실측치 251.0 [M-H2O+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.77 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.90 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 1.33 (s, 12H).
중간체 63: (S*)-3-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00281
단계 A: 2-클로로-5-메틸피리딘-3-설포닐 클로라이드. HBF4 (7.6 mL, 48 mmol)를 2-클로로-5-메틸피리딘-3-아민 (5.0 g, 35 mmol) 및 아세토니트릴 (30 mL)의 0℃ 용액을 포함하는 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음에, 0℃에서 tert-부틸 나이트라이트 (6.3 mL, 53 mmol)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 염화구리(I) (5.5 g, 56 mmol) 및 아세트산 (50 mL)을 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 1시간 동안 SO2 가스 (> 1.3 M)로 버블링한 다음에, 0℃에서 상기 2-클로로-5-메틸피리딘-3-다이아조늄 테트라플루오로보레이트 용액으로 적가 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 4시간 동안 교반한 후에, 포화 NaHCO3 (100 mL)로 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 20분간 교반한 다음에, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 물 (2X)로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 10:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (3 g, 38%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: tert-부틸 2-((2-클로로-5-메틸피리딘-3-설폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트. 2-클로로-5-메틸피리딘-3-설포닐 클로라이드 (2.5 g, 11 mmol) 및 THF (10 mL)로 이루어진 용액을 tert-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 12 mmol), K2CO3 (2.5 g, 18 mmol), THF (10 mL) 및 H2O (5 mL)의 0℃ 혼합물에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 2시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하여, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (2X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (3.5 g, 77%)을 얻었다. MS (ESI): C17H26ClN3O4S에 대한 질량 계산치 403.1, 실측치 426.0 [M+Na]+.
단계 C: 2-클로로-5-메틸-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-3-설폰아미드. TFA (5.0 mL, 72 mmol)를 tert-부틸 2-((2-클로로-5-메틸피리딘-3-설폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.5 g, 8.7 mmol) 및 다이클로로메탄 (20 mL)으로 이루어진 0℃ 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 12시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (3.1 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C12H18ClN3O2S에 대한 질량 계산치 303.1, 실측치 303.9 [M+H]+.
단계 D: 3-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. DIPEA (8.0 mL, 46 mmol)를 2-클로로-5-메틸-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-3-설폰아미드 (3.0 g) 및 DMSO (20 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하여, 2시간 동안 160℃로 가열한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O (200 mL)로 희석하여, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 3:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (1.6 g)을 얻었다. MS (ESI): C12H17N3O2S에 대한 질량 계산치 267.1, m/z 실측치 267.9 [M+H]+.
단계 E: (S*)-3-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. 3-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (1.6 g, 6.0 mmol) 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: AD 250 mm × 50 mm, 이동상: 40% CO2, 40% EtOH / H2O (0.1% NH3 함유))로 정제하여 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (370 mg)를 *S로 표기하였다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.11 - 8.07 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.72 - 1.49 (m, 6H).
중간체 64: (S*)-3-플루오로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00282
단계 A: 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-아민. Fe (15.2 g, 272 mmol)를 2-클로로-5-플루오로-3-니트로피리딘 (12 g, 68 mmol) 및 HOAc (200 mL)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 (100 mL)에 현탁시키고, 얻어진 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (20 mL)로 세정하였다. 여과액을 포화 NaHCO3 (200 mL)로 중화시켜, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물 (11 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C5H4ClFN2에 대한 질량 계산치 146.0, 실측치 146.8 [M+H]+.
단계 B: 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-설포닐 클로라이드. HBF4 (59.2 mL, 380 mmol)를 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-아민 (40.0 g, 273 mmol) 및 아세토니트릴 (300 mL)의 0℃ 혼합물을 포함하는 1 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음에, 0℃에서 tert-부틸 나이트라이트 (48.8 mL, 410 mmol)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 염화구리(I) (30.3 g, 303 mmol) 및 아세트산 (100 mL)을 1 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 1시간 동안 SO2 가스 (> 1.3 M)로 버블링한 다음에, 0℃에서 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-다이아조늄 테트라플루오로보레이트 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 4시간 동안 교반한 후에, 포화 NaHCO3 (100 mL)로 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 20분간 교반한 다음에, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 물 (2X), 염수 (1X)로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 9:1, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (30 g)을 얻었다.
단계 C: tert-부틸 2-((2-클로로-5-플루오로피리딘-3-설폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트. tert-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (30.7 g, 143 mmol) 및 THF (100 mL)로 이루어진 용액을 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (30 g), K2CO3 (28.8 g, 208 mmol), THF (100 mL) 및 H2O (40 mL)로 이루어진 0℃ 혼합물에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 2시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (80 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 5:1, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (35 g, 64%)을 얻었다. MS (ESI): C16H23ClFN3O4S에 대한 질량 계산치 407.1, 실측치 308.1 [M+H-Boc]+.
단계 D: 2-클로로-5-플루오로-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-3-설폰아미드. TFA (40 mL)를 tert-부틸 2-((2-클로로-5-플루오로피리딘-3-설폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (23.0 g, 56.4 mmol) 및 다이클로로메탄 (80 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 생성물 (17 g)을 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C11H15ClFN3O2S에 대한 질량 계산치 307.1, 실측치 308.0 [M+H]+.
단계 E: 3-플루오로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. 실온에서 DIPEA (50.0 mL, 287 mmol)를 2-클로로-5-플루오로-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-3-설폰아미드 (17 g) 및 DMSO (150 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O (200 mL)로 희석하여, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 3:1, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (11 g)을 얻었다. MS (ESI): C11H14FN3O2S에 대한 질량 계산치 271.1, m/z 실측치 271.9 [M+H]+.
단계 F: (*S)-3-플루오로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. 3-플루오로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (11 g, 40 mmol) 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (AS 250 mm × 50 mm, 이동상: 30% CO2, 30% EtOH / H2O (0.1% NH3 함유))로 정제하여 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (5.2 g)를 *S로 표기하였다. MS (ESI): C11H14FN3O2S에 대한 질량 계산치 271.1, m/z 실측치 272.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.47 (t, J = 12.8 ㎐, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 1.71 - 1.48 (m, 6H).
중간체 65: 8-플루오로-2,3-다이하이드로스피로[벤조][b][1,4,5]옥사티아제핀-4,1'-사이클로프로판] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00283
단계 A: 2,5-다이플루오로-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)벤젠설폰아미드. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 1-(아미노메틸))사이클로프로판올 (3.1 g, 35 mmol), THF (90 mL) 및 물 (21 mL)을 첨가하였다. 이러한 혼합물에 탄산칼륨 (3.9 g, 28 mmol) 및 2,5-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (5.0 g, 23 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 아세트산에틸/물에 분배하여, 수층을 한 번 더 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 아세트산에틸/헥산, 0:1 내지 1:0, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 생성물을 얻었다. MS (ESI): C10H11F2NO3S에 대한 질량 계산치 263.0, m/z 실측치 264.0 [M+H]+.
단계 B: 8-플루오로-2,3-다이하이드로스피로[벤조][b][1,4,5]옥사티아제핀-4,1'-사이클로프로판] 1',1'-다이옥사이드. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 2,5-다이플루오로-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)벤젠설폰아미드 (938 mg, 3.6 mmol), 탄산칼륨 (3.5 mL, 10.5 mmol, 3M 수용액) 및 DMSO (15 mL)를 첨가하였다. 반응물을 90℃로 가열하여, 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시켜, 용량을 약 절반으로 줄이고, 물에 부어, 아세트산에틸 (5X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 아세트산에틸/헥산, 0:1 내지 1:0, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (365 mg, 42%)을 얻었다. MS (ESI): C10H10FNO3S에 대한 질량 계산치 243.0, m/z 실측치 243.9 [M+H]+.
중간체 66: 8-플루오로-2,3-다이하이드로스피로[벤조][b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00284
표제 화합물 (820 mg, 34%)을 중간체 65에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 1-(아미노메틸))사이클로프로판올 대신에 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C10H10FNO4S에 대한 질량 계산치 259.0, m/z 실측치 260.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.47 (dd, J = 7.4, 3.0 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 4.3 ㎐, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.67 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 3.95 (d, J = 5.7 ㎐, 2H).
중간체 67: 7'-클로로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00285
단계 A: 2,6-다이클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드. SOCl2 (365 g, 3.07 mol)를 0 내지 5℃로 냉각된 H2O (1.6 L)에 적가하여, 0 내지 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 두 번째 플라스크에, 2,6-다이클로로피리딘-3-아민 (100 g, 613 mmol) 및 HCl (745 g, 7.36 mol, 36% 순도)를 첨가하였다. 0℃에서 이러한 혼합물에 H2O (160 mL) 중의 NaNO2 (50.8 g, 736 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후에, 오렌지색 현탁액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 0 내지 5℃에서 CuCl (6.07 g, 61.3 mmol)를 첫 번째 플라스크에 첨가한 다음에, 두 번째 플라스크의 현탁액을 즉시 적가하였다. 현탁액을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 염수 (2X)로 세정하고, 배합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 석유 에테르 (300 mL)중에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 석유 에테르 (50 mL)로 세정하였다. 케이크를 진공 중에서 건조시켜, 원하는 생성물 (94.1 g, 48% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C5H2Cl3NO2S에 대한 질량 계산치 244.9, m/z 실측치 297.1. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 ㎐, 1H).
단계 B: 2,6-다이클로로-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)피리딘-3-설폰아미드. 반응 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서, THF (500 mL) 및 H2O (150 mL) 중의 1-(아미노메틸)사이클로프로판-1-올 (18.5 g, 212 mmol)과 K2CO3 (42.0 g, 304.2 mmol)의 혼합물에, THF (150 mL) 중의 2,6-다이클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (50.0 g, 202 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 현탁액을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하여, 물 (1X), 염수 (1X)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리제: 아세트산에틸/석유 에테르, 0:1 내지 1:3, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (63.1 g, 86.9%)을 얻었다. MS (ESI): C9H10Cl2N2O3S에 대한 질량 계산치 296.0, m/z 실측치 296.9 [M+H]+.
단계 C: 7'-클로로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. DMSO (1.2 L) 중의 2,6-다이클로로-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)피리딘-3-설폰아미드 (61.3 g, 173 mmol)의 용액에, K2CO3 (71.8 g, 519 mmol)를 첨가하였다. 황색 현탁액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 현탁액을 물 (3 L)에 부어, EtOAc (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 물 (2X) 및 염수 (1X)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC (용리제: MeCN/물 (0.1% TFA), 1:9 내지 2:3, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (18.5 g, 40.0%)을 얻었다. MS (ESI): C9H19ClN2O3S에 대한 질량 계산치 260.0, m/z 실측치 261.0 [M+H]+.
중간체 68: 7'-클로로-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00286
단계 A: 4-하이드록시테트라하이드로-2H-4-카르보니트릴. THF (1.5 L) 중의 테트라하이드로-4H-4-온 (50.0 g, 499 mmol)의 용액에, TMSCN (49.5 g, 499 mmol), 이어서 BF3.Et2O (74.4 g, 524 mmol)를 첨가하였다. BF3.Et2O의 첨가 시에, 반응물의 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (1.5 L)으로 희석하여, EtOAc (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (1X)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리제: 아세트산에틸/석유 에테르, 0:1 내지 3:7, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (56.4 g, 88.8%)을 얻었다.
단계 B: 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올. N2 하에 0℃에서 THF (500 mL) 중의 LAH (19.0 g, 487 mmol)의 용액에, THF (100 mL) 중의 4-하이드록시테트라하이드로피란-4-카르보니트릴 (56.4 g, 443 mmol)을 적가하였다. 반응물을 20℃로 가온시킨 후에, H2O (19 mL), 15% NaOH (19 mL) 및 H2O (19 mL)를 첨가하였다. 반응물을 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (43.6 g, 74.9%)을 얻어, 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 C: 2,6-다이클로로-N-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-설폰아미드. 내부 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서, THF (300 mL) 및 H2O (90 mL) 중의 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (30.0 g, 229 mmol) 및 K2CO3 (45.2 g, 327 mmol)의 혼합물에, THF (90 mL) 중의 2,6-다이클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (63.1 g, 217 mmol)를 적가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 15℃에서 13시간 동안 교반하였다. 현탁액을 물 (200 mL)에 부어, EtOAc (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (1X)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리제: 아세트산에틸/석유 에테르, 0:1 내지 3:7, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (45.4 g, 58.0%)을 얻었다. MS (ESI): C11H14Cl2N2O4S에 대한 질량 계산치 340.0, m/z 실측치 341.1 [M+H]+.
단계 D: 7'-클로로-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. THF (300 mL) 중의 2,6-다이클로로-N-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-설폰아미드 (14.6 g, 42.8 mmol)의 용액에, t-BuOK (4.80 g, 42.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 물 (50 mL)에 부어, EtOAc (5X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (1X)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 세정시켰다. 잔류물을 석유 에테르:아세트산에틸 (3:1, 50 mL)의 30 mL 혼합물 중에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 케이크를 석유 에테르 및 아세트산에틸 (5:1, 20 mL)로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (10.7 g, 48.4%)을 얻었다. MS (ESI): C11H13ClN2O4S에 대한 질량 계산치 304.0, m/z 실측치 304.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.55 (s, 1H) 8.17 (d, J = 8.0, 1H) 7.5 (d, J = 8.0 ㎐, 1H) 3.75 (m, 2H) 3.62 (d, J = 11.3 ㎐, 2H) 3.53 (s, 2H) 1.64 (m, 4H)
중간체 69: 메틸 3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00287
표제 화합물 (760 mg, 73%)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 11, 단계 A) 대신에 메틸 3-(3-(하이드록시 메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 48)를 사용하고, 단계 B에서 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39) 대신에 7'-클로로-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 68)를 사용하여 제조하였다: C33H35ClF3N5O6S에 대한 질량 계산치, 721.2; m/z 실측치, 722.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.2 ㎐, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 6H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
중간체 71: 벤질 (*S)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00288
단계 A: (*S)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 메탄올 (24 mL) 및 THF (24 mL)의 1:1 혼합물 중의 메틸 (*S)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 145, 2.64 g, 5.9 mmol)의 용액에, 1M LiOH 수용액 (42 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하고, 냉각시켜, pH를 1M HCl로 약 5로 조절하였다. 얻어진 침전물을 수집하여, 수세하였다. 수성 여과액을 아세트산에틸 (4X)로 추출하여, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 침전물 및 추출에 의한 잔류물을 배합하여, 표제 화합물 (2.48 g, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C21H22F3N3O3에 대한 질량 계산치, 421.2; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.43 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 7.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.32 - 1.24 (m, 6H).
단계 B: 벤질 (*S)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. N2 하에 플라스크에, (*S)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (500 mg, 1.19 mmol), 탄산칼륨 (410 mg, 2.97 mmol) 및 아세토니트릴 (5.0 mL)을 첨가하였다. 5분간 교반한 후에, 염화벤질 (0.17 mL, 1.43 mmol)을 혼합물에 첨가한 다음에, 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 아세트산에틸/헥산, 0:1 내지 1:0, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (540 mg, 89%)을 얻었다. MS (ESI): C28H28F3N3O3에 대한 질량 계산치, 511.2; m/z 실측치, 512.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 7H), 5.09 - 5.00 (m, 2H), 4.87 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
중간체 72: 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00289
단계 A: 6-브로모-2-클로로-N-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-설폰아미드. THF:H2O (230 mL, 4:1) 중의 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (14.0 g, 83.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켜, K2CO3 (26.2 g, 189 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 다음에, 6-브로모-2-클로로-5-메틸피리딘-3-설포닐 클로라이드 (23.1 g, 75.7 mmol)로 처리하였다. 이러한 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후에, 물 (80 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (100 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (27.8 g)을 얻었다. MS (ESI): C12H16BrClN2O4S에 대한 질량 계산치 399.7 m/z 실측치 400.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.25 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 4H), 2.89 (d, J = 5.1 ㎐, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.33 (d, J = 13.0 ㎐, 2H).
단계 B: 7'-브로모-8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. 0℃에서 t-BuOK (7.91 g, 70.5 mmol)를 6-브로모-2-클로로-N-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-설폰아미드 (14.1 g, 35.2 mmol) 및 DMSO (110 mL)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O (60 mL)로 희석하고, 혼합물을 1 N HCl (100 mL)로 pH = 6으로 산성화하여, 현탁액을 여과를 통해 분리하였다. 필터 케이크를 석유 에테르 (60 mL)로 세정한 다음에, 감압 하에 건조시켜, 생성물 (10.08 g, 79%)을 얻었다. 생성물 (8.28 g)을 분취용 HPLC (고정상: YMC 트라이아트(Triart) C18, 250 mm × 50 mm × 7 μm 컬럼; 용리제: 10% 내지 40% (v/v) CH3CN / H2O (0.225% HCOOH 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (7.13 g, 56%)을 얻었다. MS (ESI): C12H15BrN2O4S에 대한 질량 계산치 363.2 m/z 실측치 363.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.50 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.61 (d, J = 11.2 ㎐, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.36 (s, 3 H), 1.69 - 1.55 (m, 4H).
단계 C: 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. N2 하에 Cs2CO3 (6.72 g, 20.6 mmol)를 7'-브로모-8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (2.5 g, 6.9 mmol), 2-(피롤리딘-1-일)에탄올 (2.67 g, 20.7 mmol), 조지포스 예비촉매 (JosiPhos pre-catalyst) G3 (0.64 g, 0.70 mmol) 및 DMA (30 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반한 후에, H2O로 켄칭하여, 아세트산에틸 (2X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 0:1, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (2.1 g, 69.5%)을 얻었다. MS (ESI): C19H29N3O5S에 대한 질량 계산치 411.5 m/z 실측치 412.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.15 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 4.39 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.62 (d, J = 11.0 ㎐, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.66 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.44 (s, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.60 (s, 4H), 1.51 - 1.45 (m, 4H), 1.40 - 1.33 (m, 2H).
중간체 73: 7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00290
0℃로 냉각된 DMSO (20 mL) 중의 2-피페리딘-1-일)에탄-1-올 (2.00 mL, 14.9 mmol)의 용액에, NaH (558 mg, 13.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2분간 교반한 다음에, 실온으로 가온시켜, 추가로 45분간 교반하였다. 그 다음에 7'-클로로-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (1.00 g, 3.28 mmol, 중간체 68)를 한 번에 고체로서 첨가하여, 반응물을 추가로 15시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하여, pH를 1M HCl 수용액으로 약 7로 조절하였다. 수층을 아세트산에틸 (5X)로 추출하여, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (1X)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 아세트산에틸/메탄올; 1:0 내지 9:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (1.00 g, 77%)을 얻었다. MS (ESI): C18H27N3O5S에 대한 질량 계산치 397.2 m/z 실측치 398.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.38 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.85 -3.78 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.65 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 4H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.52 - 1.45 (m, 4H), 1.41 - 1.33 (m, 2H).
중간체 74: (*R)-메틸 3-(3-((7'-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00291
단계 A: (E)-tert-부틸 3-(1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)아크릴레이트. tert-부틸 아크릴레이트 (477 mg, 3.72 mmol), Pd(OAc)2 (32.1 mg, 0.143 mmol), 2-(다이-tert-부틸포스피노)바이페닐 (85.5 mg, 0.287 mmol) 및 Et3N (580 mg, 5.73 mmol)을 7'-브로모-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (1.00 g, 2.86 mmol) 및 DMF (18 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5분간 N2로 스파징한 다음에, 3시간 동안 120℃로 가열하면서 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 포화 NH4Cl (7 mL)로 희석하여, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (2X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10: 1 내지 1: 5, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (805 mg, 71%)을 얻었다. MS (ESI): C18H24N2O6S에 대한 질량 계산치 396.1 m/z 실측치 396.9 [M+H]+.
단계 B: tert-부틸 3-(1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)프로파노에이트. (E)-tert-부틸 3-(1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)아크릴레이트 (805 mg, 2.03 mmol), MeOH (10 mL) 및 건조 Pd/C (200 mg, 10 wt.%, 0.189 mmol)를 75 mL 수소화병에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 MeOH (20 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 1:5, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (780.5 mg)을 얻었다. MS (ESI): C18H26N2O6S에 대한 질량 계산치 398.1 m/z 실측치 399.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 - 8.10 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.83 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 7.83 ㎐, 1H), 3.81 (t, J = 9.78 ㎐, 2H), 3.57 (d, J = 10.76 ㎐, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.97 ㎐, 2H), 2.64 (t, J = 6.97 ㎐, 2H), 1.72 - 1.46 (m, 4H), 1.34 (s, 9H).
단계 C: (*R)-메틸 3-(3-((7'-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. DIAD (2.33 g, 11.5 mmol)를 (*R)-메틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 141, 2.5 g, 5.7 mmol), tert-부틸 3-(1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)프로파노에이트 (2.75 g, 6.90 mmol), PPh3 (3.02 g, 11.5 mmol) 및 THF (30 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 1:3, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (6.1 g, 47%)을 얻었다. MS (ESI): C40H48F3N5O8S에 대한 질량 계산치 815.32 m/z 실측치 816.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 7.09 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 7.83 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 7.83 ㎐, 1H), 7.25 - 7.16 (m, H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.54 - 4.24 (m, 2H), 3.76 (d, J = 9.05 ㎐, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 6H), 2.99 (t, J = 6.85 ㎐, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 4H), 1.36 (s, 12H), 1.29 (s, 3H).
중간체 75: (S)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00292
표제 화합물 (4.3 g)을 중간체 4에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 tert-부틸 (R)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (S)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C10H13N3O2S에 대한 질량 계산치, 239.1; m/z 실측치, 240.1 [M+H]+.
중간체 76: (*S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00293
단계 A: tert-부틸 2-(((2-플루오로페닐)설폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트. 2-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (15 g, 77 mmol)를 THF (150 mL) 및 물 (38 mL) 중의 tert-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (17 g, 81 mmol) 및 탄산칼륨 (13 g, 93 mmol)의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 16시간 후에, 황산나트륨을 첨가하여, 현탁액을 규조토를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르-아세트산에틸)로 정제하여, 황색 오일 (28 g, 93%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.89 (dt, J = 7.5, 1.8 ㎐, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.21 (t, J = 9.5 ㎐, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.88 (br d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.34 (br s, 1H), 2.59 (br s, 1H), 1.69-1.52 (m, 5H), 1.47 (s, 9H), 1.41-1.33 (m, 2H).
단계 B: 2-플루오로-N-(피페리딘-2-일메틸)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드. tert-부틸 2-(((2-플루오로페닐)설폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (24 g, 64 mmol)를 메탄올 중의 4 M HCl의 혼합물 (81 mL, 320 mmol)에 용해시켰다. 2시간 후에, 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 백색 고체 (19.9 g)로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.26-9.05 (m, 2H), 8.38 (br t, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.82 (dt, J = 7.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.51-7.38 (m, 2H), 3.24-3.16 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.87-2.73 (m, 1H), 1.88-1.56 (m, 4H), 1.40 (br s, 2H).
단계 C: (*S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. 하기 반응을 2개의 상이한 스케일로 3회 실시하였다: 2-플루오로-N-(피페리딘-2-일메틸)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드 5 g을 2회 사용하고, 13.2 g을 1회 사용하였다. 13.2 g 스케일의 반응 세부사항을 제공한다. 2-플루오로-N-(피페리딘-2-일메틸)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드 (13.2 g, 42.7 mmol), DIPEA (27.6 g, 214 mmol) 및 DMSO (240 mL)를 함유하는 용액을 5분간 이를 통해 질소를 버블링하여 탈가스하였다. 혼합물을 160℃로 가온시켰다. 6시간 후에, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이 시점에서, 냉각된 반응 혼합물을 추가의 처리를 위해 상기에 언급된 2개의 추가의 반응 혼합물과 배합하였다. 합한 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시켜, 수세하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 아세트산에틸의 혼합물 (4:1, 40 mL)로 트리튜레이션하여, 현탁액을 얻었다. 고체를 여과에 의해 분리한 다음에, 건조시켜, 거울상 이성질체의 혼합물 (5.73 g)로서의 표제 화합물을 얻었다. 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄셀 (Chiralcel) OD-H 5 μm 3 × 25 cm; 이동상: 25% 메탄올, 75% CO2 (0.3% iPrNH2 함유))로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (2.16 g)를 (*S)로 표기하였다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.79-7.69 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.52-3.33 (m, 3H), 3.10-2.98 (m, 1H), 1.74-1.51 (m, 6H).
중간체 77: (*S)-3-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00294
단계 A: 2-클로로-5-메틸피리딘-3-설포닐 클로라이드. 0℃에서 HBF4 (7.6 mL, 48 mmol)를 아세토니트릴 (30 mL) 중의 2-클로로-5-메틸피리딘-3-아민 (5.0 g, 35 mmol)의 용액에 적가하였다. 10분 후에, tert-부틸 나이트라이트 (6.3 mL, 53 mmol)를 적가하였다. 1시간 후에, 이러한 용액을 0℃에서 1시간 동안 SO2를 버블링하여 탈가스한 염화구리 (5.5 g, 56 mmol)와 아세트산 (50 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 4시간 후에, 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음에, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 20분 후에, 수성 부분을 아세트산에틸로 추출하고, 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르-아세트산에틸)로 정제하여, 황색 오일 (3 g, 38%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.27- 8.19 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 3-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. 표제 화합물 (1.6 g)을 중간체 76의 제법에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 대신에 2-클로로-5-메틸피리딘-3-설포닐 클로라이드를사용하고, 단계 B에서 메탄올 중의 4 M HCl 대신에 다이클로로메탄 중의 TFA를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C12H17N3O2S에 대한 질량 계산치, 267.1; m/z 실측치, 267.9 [M+H]+.
단계 C: (*S)-3-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. 단계 B의 3-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 이성질체를 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD 10 μm 5 × 25 cm; 이동상: 40% 에탄올, 60% CO2 (0.1% NH3 함유))로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (370 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C12H17N3O2S에 대한 질량 계산치, 267.1; m/z 실측치, 268.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.11-8.07 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.72-1.49 (m, 6H).
중간체 78: (*S)-3-플루오로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00295
단계 A: 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-아민. 철 (15 g, 270 mmol)을 2-클로로-5-플루오로-3-니트로피리딘 (12 g, 68 mmol) 및 아세트산 (200 mL)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 30분 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세트산에틸에 현탁시켜, 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 여과액을 중성 pH로 만들었다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (11 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C5H4ClFN2에 대한 질량 계산치, 146.0; m/z 실측치, 146.8 [M+H]+.
단계 B: 3-플루오로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. 표제 화합물 (11 g)을 중간체 77에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2-클로로-5-메틸피리딘-3-아민 대신에 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-아민을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C11H14FN3O2S에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치, 271.9 [M+H]+.
단계 C: (*S)-3-플루오로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. 단계 B에서 제조된 3-플루오로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AS 10 μm 5 × 25 cm; 이동상: 30% 에탄올, 70% CO2 (0.1% NH3 함유))로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (5.22 g)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C11H14FN3O2S에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치, 272.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.86-7.74 (m, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.47 (t, J = 12.8 ㎐, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 1.71-1.48 (m, 6H).
중간체 79: (*R)-3-플루오로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00296
중간체 78에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (4.95 g)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C11H14FN3O2S에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치, 272.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.26-8.19 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 4.22-4.07 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 1.72-1.49 (m, 6H).
중간체 80: 8'-플루오로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00297
표제 화합물 (2.2 g)을 중간체 78에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서 tert-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 1-(아미노메틸)사이클로프로판-1-올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C9H9FN2O3S에 대한 질량 계산치, 244.0; m/z 실측치, 245.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 5.02-4.87 (m, 1H), 3.70 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.29-1.17 (m, 2H), 0.82-0.67 (m, 2H).
중간체 81: 4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드.
Figure pct00298
표제 화합물 (238 mg)을 중간체 7에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올 대신에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C10H13NO3S에 대한 질량 계산치, 227.1; m/z 실측치, 228.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.45 (td, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.20 (td, J = 7.7, 1.2 ㎐, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 1.2 ㎐, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 3.61 - 3.40 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
중간체 82: 4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드.
Figure pct00299
표제 화합물 (139 mg)을 중간체 5에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 1-(아미노메틸)사이클로프로판올 대신에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C9H12N2O3S에 대한 질량 계산치, 228.1; m/z 실측치, 229.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.45 (dd, J = 4.9, 2.0 ㎐, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 7.6, 4.8 ㎐, 1H), 3.43 (s, 2H), 1.21 (s, 6H).
중간체 83: (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00300
단계 A: (R)-2-플루오로-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤젠설폰아미드. DMSO (33 mL) 중의 2-플루오로벤젠설폰아미드 (11.2 g, 64.2 mmol), (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (19 g, 188 mmol)의 혼합물을 150℃로 가온시켰다. 2.5시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과한 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄-아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 (5.5 g, 33%)을 얻었다. 불순한 생성물 분획을 농축시키고, 다이클로로메탄으로 트리튜레이션하여, 여과하고, 고체를 수집하여, 추가 부분의 표제 화합물 (5.4 g, 33%)을 얻었다. MS (ESI): C11H16N2O3S에 대한 질량 계산치, 256.1; m/z 실측치, 257.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.78 - 3.51 (m, 4H), 2.88 (s, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.19-1.91 (m, 4H).
단계 B: (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. 다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트 (5.6 g, 24 mmol)를 다이클로로메탄 (104 mL) 중의 (R)-2-플루오로-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤젠설폰아미드 (5.2 g, 20 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (8 g, 30 mmol)의 교반 슬러리에 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄-아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 (1.5 g, 31%)을 얻었다. MS (ESI): C11H14N2O2S에 대한 질량 계산치, 238.1; m/z 실측치, 238.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 8.0, 1.7 ㎐, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.6 ㎐, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.55 - 3.35 (m, 3H), 3.18 - 3.02 (m, 1H), 2.21 - 1.99 (m, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 1H).
중간체 84: (S)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00301
표제 화합물 (1.7 g)을 중간체 83에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 대신에 (S)-피롤리딘-2-일메탄올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C11H14N2O2S에 대한 질량 계산치, 238.1; m/z 실측치, 239.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.7 ㎐, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.1 ㎐, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.37 - 3.24 (m, 2H), 3.17 (ddd, J = 13.4, 4.7, 3.3 ㎐, 1H), 2.95 (ddd, J = 13.3, 11.6, 7.8 ㎐, 1H), 2.12 - 1.82 (m, 3H), 1.67 (ddt, J = 12.2, 6.0, 1.8 ㎐, 1H).
중간체 85: (*S)-9-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00302
단계 A: 4-벤질 1-(tert-부틸) 2-카르바모일피페라진-1,4-다이카르복실레이트. NH4HCO3 (9 g, 114 mmol)를 4-((벤질옥시)카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (33 g, 91 mmol), Boc2O (25.7 g, 118 mmol), 피리딘 (4.3 g, 54 mmol) 및 1,4-다이옥산 (462 mL)의 용액에 첨가하였다. 14시간 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 (300 mL)에 용해시켜, 용액을 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (36 g)을 얻었다. 이러한 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C18H25N3O5에 대한 질량 계산치, 363.2; m/z 실측치, 386.0 [M+Na]+.
단계 B: 4-벤질 1-(tert-부틸) 2-시아노피페라진-1,4-다이카르복실레이트. 하기 반응을 2개의 상이한 스케일로 2회 실시하였다: 4-벤질 1-tert-부틸 2-카르바모일피페라진-1,4-다이카르복실레이트 10 g을 1회 사용하고, 26 g을 1회 사용하였다. 26 g 스케일의 반응 세부사항을 제공한다. TFAA (19.5 g, 93.0 mmol)를 4-벤질 1-tert-부틸 2-카르바모일피페라진-1,4-다이카르복실레이트 (26 g, 72 mmol), Et3N (23 g, 230 mmol) 및 THF (260 mL)의 빙수 냉각 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 2시간 동안 교반한 다음에, 4-벤질 1-tert-부틸 2-카르바모일피페라진-1,4-다이카르복실레이트 10 g으로 개시하여, 상술한 것과 유사한 반응 혼합물과 배합하였다. 합한 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르-아세트산에틸, 10:1 내지 2:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물 (26 g)을 얻었다. MS (ESI): C18H23N3O4에 대한 질량 계산치, 345.2; m/z 실측치, 345.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.42-7.29 (m, 5H), 5.24-4.98 (m, 3H), 4.54-4.16 (m, 2H), 3.95 (br s, 1H), 3.24-3.01 (m, 2H), 2.88 (br s, 1H), 1.49 (s, 9H).
단계 C: 4-벤질 1-(tert-부틸) 2-(아미노메틸)피페라진-1,4-다이카르복실레이트. 하기 반응을 2개의 상이한 스케일로 2회 실시하였다: 4-벤질 1-tert-부틸 2-시아노피페라진-1,4-다이카르복실레이트 및 두 번째로 4-벤질 1-tert-부틸 2-시아노피페라진-1,4-다이카르복실레이트 16 g을 사용함. 16 g의 반응 세부사항은 하기에 나타낸다. NaBH4 (17.5 g, 463 mmol)를 4-벤질 1-tert-부틸 2-시아노피페라진-1,4-다이카르복실레이트 (16 g, 46 mmol) 및 CoCl2 (22 g, 93 mmol) 및 MeOH (347 mL)의 빙수 냉각 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 후에, 혼합물을 4-벤질 1-tert-부틸 2-시아노피페라진-1,4-다이카르복실레이트 10 g으로 개시하여, 상술한 반응 혼합물과 배합하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (300 mL)로 희석하여, 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하여, 여러 개의 유기 분획을 얻었다. 이러한 분획을 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 암황색 오일로서의 표제 화합물 (21 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C18H27N3O4에 대한 질량 계산치, 349.2; m/z 실측치, 350.0 [M+H]+.
단계 D: 4-벤질 1-(tert-부틸) 2-(((2-클로로피리딘)-3-설폰아미도)메틸)피페라진-1,4-다이카르복실레이트. K2CO3 (5.44 g, 39.4 mmol)를 4-벤질 1-tert-부틸 2-(아미노메틸)피페라진-1,4-다이카르복실레이트 (11.5 g), THF (124 mL) 및 H2O (31 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 5분 후에, 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (6.96 g, 32.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 2시간 후에, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하여, 다수의 유기 분획을 얻었다. 이러한 분획을 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (18 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C23H29ClN4O6S에 대한 질량 계산치, 524.2; m/z 실측치, 547.0 [M+Na]+.
단계 E: 벤질 3-(((2-클로로피리딘)-3-설폰아미도)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 2,2,2-트라이플루오로아세테이트. TFA (20.0 mL, 269 mmol)를 4-벤질 1-tert-부틸 2-((2-클로로피리딘-3-설폰아미도)메틸)피페라진-1,4-다이카르복실레이트 (13.0 g, 24.8 mmol) 및 염화메틸렌 (100 mL)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물 (14.5 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C18H21ClN4O4S에 대한 질량 계산치, 424.1; m/z 실측치, 425.0 [M+H]+.
단계 F: 벤질 6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-9H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-9-카르복실레이트 5,5-다이옥사이드. Cs2CO3 (43.8 g, 134 mmol)를 벤질 3-((2-클로로피리딘-3-설폰아미도)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (14.5 g,) 및 DMSO (250 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 160℃로 가온시켰다. 6시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 (350 mL)에 용해시켜, 수세하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르-아세트산에틸 = 10:1 내지 2:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (4.5 g, 43%)을 얻었다. MS (ESI): C18H20N4O4S에 대한 질량 계산치, 388.1; m/z 실측치, 389.0 [M+H]+.
단계 G: 7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. 벤질 6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-9H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-9-카르복실레이트 5,5-다이옥사이드 (4.0 g, 10 mmol), MeOH (200 mL), 및 탄소 상의 Pd(OH)2 (2.0 g, 10 wt.%, 1.4 mmol)를 500-mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 (15 psi) 하에 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 MeOH로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (2.5 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C10H14N4O2S에 대한 질량 계산치, 254.1; m/z 실측치, 255.1 [M+H]+.
단계 H: (*S)-9-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. NaBH3CN (3.7 g, 59 mmol)을 7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (2.5 g), 37% 포름알데히드 수용액 (16 g, 197 mmol), MeOH (100 mL) 및 다이클로로메탄 (50 mL)의 빙수 냉각 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 1시간 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이것에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (워터스 Xbridge Prep OBD C18 250 × 50 mm × 10 μm 컬럼, 용리제: 5% 내지 25% (v/v) CH3CN / H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 핑크색 고체 (900 mg, 33%)로서의 라세미 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다. 이것을 추가의 750 mg의 라세미 혼합물 (총 1.6 g)과 배합하였다. 두 번째 정제를 분취용 액체 크로마토그래피 (불규칙한 베어 실리카 (bare silica), 5% 메탄올 / 다이클로로메탄 (0.5% NH4OH 함유))로 행하여, 라세미 혼합물로서의 표제 화합물 (1.4 g)을 얻었다. 이성질체를 키랄 SFC (고정상: 키랄셀 OD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 80% CO2 및 20% 에탄올)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (625 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C11H16N4O2S에 대한 질량 계산치, 268.1; m/z 실측치, 268.9 [M+H]+.
중간체 86: (*R)-9-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00303
중간체 85에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (650 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C11H16N4O2S에 대한 질량 계산치, 268.1; m/z 실측치, 268.9 [M+H]+.
중간체 87: (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-3-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00304
단계 A: tert-부틸 (R)-2-(((2,5-다이클로로피리딘)-3-설폰아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트. 0℃에서 tert-부틸 (R)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.44 g, 12.2 mmol)를 K2CO3 (1.18 g, 8.52 mmol), THF (27 mL) 및 H2O (5.5 mL)로 이루어진 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음에, 2,5-다이클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (2.0 g, 8.1 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 수층을 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (20 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (3.0 g, 90%)을 얻었다. MS (ESI): C15H21Cl2N3O4S에 대한 질량 계산치, 409.1; m/z 실측치, 310.1 [M-100]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.33 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.25 (dt, J = 11.5, 6.3 ㎐, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 B: (R)-3-클로로-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. 0℃에서 TFA (5 mL)를 tert-부틸 (R)-2-(((2,5-다이클로로피리딘)-3-설폰아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.0 g, 7.3 mmol) 및 다이클로로메탄 (20 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에 감압 하에 농축 건조시켰다. TEA (6.2 mL, 44 mol)를 톨루엔 (33 mL) 중의 잔류물에 첨가하였다. 얻어진 용액을 환류 온도에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (2.0 g, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C10H12ClN3O2S에 대한 질량 계산치, 273.0; m/z 실측치, 274.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 5.3, 2.5 ㎐, 1H), 5.84 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.61 (p, J = 4.8 ㎐, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H).
단계 C: (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-3-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드. Zn(CN)2 (1.47 g, 12.5 mmol)를 (R)-3-클로로-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (2.0 g, 7.3 mmol), Zn (185 mg, 2.83 mmol) 및 DMA (42 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5분간 Ar로 스파징한 다음에, Pd(dppf)Cl2 (631 mg, 0.69 mmol) 및 X-Phos (526 mg, 1.10 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 추가로 5분간 Ar로 스파징한 다음에, 110℃에서 18시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하여, 고체를 아세트산에틸 (10 mL × 2)로 린스하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 갈색 고체로서의 표제 화합물 (1.7 g, 88%)을 얻었다. MS (ESI): C11H12N4O2S에 대한 질량 계산치, 264.1; m/z 실측치, 264.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 5.65 (dd, J = 6.6, 3.8 ㎐, 1H), 4.85 - 4.75 m, 1H), 3.86 - 3.65 (m, 2H), 3.56 (dt, J = 12.9, 3.7 ㎐, 1H), 3.20 (td, J = 12.6, 6.5 ㎐, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 1H).
중간체 88: (S)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-3-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00305
단계 A: tert-부틸 (S)-2-(((2,5-다이클로로피리딘)-3-설폰아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트. 0℃에서 tert-부틸 (S)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.44 g, 12.2 mmol)를 K2CO3 (1.18 g, 8.52 mmol), THF (27 mL) 및 H2O (5.5 mL)로 이루어진 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음에, 2,5-다이클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (2.0 g, 8.1 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 수층을 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (20 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (3.0 g, 90%)을 얻었다. MS (ESI): C15H21Cl2N3O4S에 대한 질량 계산치, 409.1; m/z 실측치, 310.1 [M-100]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 6.4, 3.1 ㎐, 1H), 3.93 (tt, J = 8.4, 4.1 ㎐, 1H), 3.33 (dt, J = 10.9, 7.5 ㎐, 1H), 3.22 (dt, J = 11.6, 6.3 ㎐, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 B: (S)-3-클로로-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. 0℃에서 TFA (5 mL)를 tert-부틸 (S)-2-(((2,5-다이클로로피리딘)-3-설폰아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.0 g, 7.3 mmol) 및 다이클로로메탄 (20 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에 감압 하에 농축 건조시켰다. TEA (6.2 mL, 44 mol)를 톨루엔 (33 mL) 중의 잔류물에 첨가하였다. 얻어진 용액을 130℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (2.0 g, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C10H12ClN3O2S에 대한 질량 계산치, 273.0; m/z 실측치, 273.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 13.1, 3.6 ㎐, 1H), 3.10 (dd, J = 13.1, 12.1 ㎐, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 3H), 1.76 - 1.67 (m, 1H).
단계 C: (S)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-3-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드. Zn(CN)2 (1.47 g, 12.5 mmol)를 (R)-3-클로로-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (2.0 g, 7.3 mmol), Zn (185 mg, 2.83 mmol) 및 DMA (42 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5분간 Ar로 스파징한 다음에, Pd(dppf)Cl2 (631 mg, 0.69 mmol) 및 X-Phos (526 mg, 1.10 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 추가로 5분간 Ar로 스파징한 다음에, 110℃에서 18시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하여, 고체를 아세트산에틸 (10 mL × 2)로 린스하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 갈색 고체로서의 표제 화합물 (1.7 g, 87%)을 얻었다. MS (ESI): C11H12N4O2S에 대한 질량 계산치, 264.1; m/z 실측치, 264.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 3.86 - 3.64 (m, 2H), 3.58 (dt, J = 12.9, 3.5 ㎐, 1H), 3.20 (td, J = 12.5, 6.2 ㎐, 1H), 2.25 - 2.15 (m, J = 12.7, 11.4, 8.6, 6.7 ㎐, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H).
중간체 89: (*S)-3-클로로-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00306
(*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 13, 300 mg, 1.18 mmol)를 DCM (24 mL)에 용해시켰다. 실온에서, N-클로로석신이미드 (314 mg, 2.35 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 용해시키고, 수층을 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (10 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (200 mg, 59%)을 얻었다. MS (ESI): C10H12ClN3O3S에 대한 질량 계산치, 289.0; m/z 실측치, 290.0 [M+1]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 5.88 - 5.83 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.84 (td, J = 13.0, 6.4 ㎐, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 12.2, 2.0 ㎐, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.42 (dt, J = 13.4, 4.5 ㎐, 1H).
중간체 90: 에틸 3-(6-(아세톡시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트.
Figure pct00307
단계 A: 1-사이클로프로필-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸. 5-브로모-1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸 (중간체 29, 135 mg, 0.54 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (166 mg, 0.64 mmol), KOAc (158 mg, 1.61 mmol) 및 다이옥산 (15 mL)의 혼합물을 5분간 N2로 스파징한 다음에, Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0.02 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 추가로 5분간 N2로 스파징한 다음에, 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 현탁액을 규조토를 통해 여과하여, 아세트산에틸 (10 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (150 mg, 94%)을 얻었다. MS (ESI): C16H22BN3O2에 대한 질량 계산치, 299.2; m/z 실측치, 299.0 [M]+.
단계 B: 에틸 3-(6-(아세톡시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트. 1-사이클로프로필-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸 (258 mg, 0.86 mmol), 트라이에틸아민 (0.12 mL, 0.86 mmol) 및 [Rh(COD)Cl]2 (14 mg, 0.03 mmol)를 1,4-다이옥산 (4 mL) 및 물 (2 mL) 중의 에틸 (E)-3-(6-(아세톡시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)아크릴레이트 (중간체 15, 150 mg, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다.
이 후에, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물 및 아세트산에틸로 희석하였다. 얻어진 2상 혼합물을 분리하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 20% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (50 mg, 20% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C24H28N4O4에 대한 질량 계산치, 436.2; m/z 실측치, 437.0 [M+H]+.
중간체 91: (R)-4-에틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드.
Figure pct00308
단계 A: (R)-1-아미노부탄-2-올. (R)-2-에틸옥시란 (6.0 g, 83 mmol) 및 28% NH3수 (100 mL, 727 mmol)를 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물 (8 g)을 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 3.47 - 3.38 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 4H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
단계 B: (R)-2-클로로-N-(2-하이드록시부틸) 피리딘-3-설폰아미드. 2-클로로피리딘-3-설포닐 (20 g, 94 mmol) 및 THF (80 mL)의 용액을 (R)-1-아미노부탄-2-올 (8.0 g,), K2CO3 (24.0 g, 173 mmol), THF (80 mL) 및 H2O (40 mL)의 0℃ 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (150 mL)로 희석하고, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (100 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물 (20 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C9H13ClN2O3S에 대한 질량 계산치 264.03 m/z, 실측치 264.8 [M+H]+.
단계 C: (R)-4-에틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드. t-BuOK (25.0 g, 223 mmol)를 (R)-2-클로로-N-(2-하이드록시부틸)피리딘-3-설폰아미드 (20 g) 및 DMSO (100 ml)의 0℃ 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O (200 mL)로 희석하고, 얻어진 혼합물을 1 N HCl로 pH 6으로 산성화하여, 아세트산에틸 (100 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 Xtimate C18, 150 × 25 mm × 5 μm 컬럼 (용리제: 5% 내지 35% (v/v) CH3CN / H2O (0.225% HCOOH 함유))을 사용하여 분취용 산성 HPLC로 정재하여, 표제 화합물 (6 g)을 얻었다. 생성물은 불순물을 함유하고, 석유 에테르: 아세트산에틸 (30:1, 100 mL)로 트리튜레이션하여, 현탁액을 여과를 통해 분리하였다. 필터 케이크를 석유 에테르 (50 mL)로 세정한 후에, 감압 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (5.67 g)을 얻었다. MS (ESI): C9H12N2O3S에 대한 질량 계산치 228.06 m/z, 실측치 229.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.49 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.69 (t, J = 6.4 ㎐, 2H).
중간체 92: 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트.
Figure pct00309
단계 A: 1-클로로-3-(다이플루오로메틸)-2-니트로벤젠. 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드 (32.6 g, 202 mmol)를 3-클로로-2-니트로벤즈알데히드 (15 g, 81 mmol) 및 다이클로로메탄 (200 mL)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 3시간 동안 교반한 후에, H2O (200 mL)로 켄칭하여, 다이클로로메탄 (100 mL × 3)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (석유 에테르:아세트산에틸 = 1:0 내지 20:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (12 g, 64%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.06 - 7.95 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.42 - 7.11 (m, 1H).
단계 B: N-(사이클로프로필메틸)-3-(다이플루오로메틸)-2-니트로아닐린. 1-클로로-3-(다이플루오로메틸)-2-니트로벤젠 (2.0 g, 9.6 mmol) 및 사이클로프로필메탄아민 (10 mL)을 20 mL 밀봉관에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 그 때에 반응 혼합물을 물 (60 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (석유 에테르:아세트산에틸, 1:0 내지 5:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 적색 고체로서의 표제 화합물 (2.1 g, 90%)을 얻었다.
단계 C: 4-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-3-(다이플루오로메틸)-2-니트로아닐린. N-(사이클로프로필메틸)-3-(다이플루오로메틸)-2-니트로아닐린 (2.1 g, 8.7 mmol), NBS (1.54 g, 8.65 mmol) 및 DMF (10 mL)를 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 물 (50 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (석유 에테르:아세트산에틸,1:0 내지 5:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (2.1 g, 68%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.47 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.09 - 6.79 (m, 2H), 6.22 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 2.86 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 0.91 - 0.79 (m, 1H), 0.28 - 0.18 (m, 2H), 0.05 -0.04 (m, 2H).
단계 D: 4-브로모-N 1-(사이클로프로필메틸)-3-(다이플루오로메틸)벤젠-1,2-다이아민. Zn (3.4 g, 52 mmol)을 4-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-3-(다이플루오로메틸)-2-니트로아닐린 (2.1 g, 6.5 mmol), NH4Cl (5.60 g, 105 mmol) 및 THF (20 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (60 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 생성물 (1.8 g, 95%)을 얻었다. MS (ESI): C11H13BrF2N2에 대한 질량 계산치 290.02, m/z 실측치 292.8 [M+H]+.
단계 E: 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸. NaNO2 (5.7 g, 83 mmol) 및 H2O (10 mL)의 용액을 4-브로모-N 1-(사이클로프로필메틸)-3-(다이플루오로메틸)벤젠-1,2-다이아민 (8.0 g, 27 mmol), 4-메틸벤젠설폰산 수화물 (18.3 g, 96.2 mmol) 및 CH3CN (100 mL)의 0℃ 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후에, NaHCO3 수용액 (300 mL)으로 켄칭하여, 아세트산에틸 (100 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (석유 에테르:아세트산에틸, 1:0 내지 5:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 갈색 고체로서의 표제 화합물 (6.2 g, 75%)을 얻었다.
단계 F: (E)-에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트. 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸 (2.0 g, 6.6 mmol), (E)-에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아크릴레이트 (3.0 g, 13 mmol) 및 Na2CO3 (1.4 g, 13 mmol)를 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하여, 혼합물을 1,4-다이옥산 (30 mL) 및 H2O (6 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 5분간 N2로 스파징한 다음에, Pd(dppf)Cl2 (484 mg, 0.661 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 추가로 5분간N2로 스파징한 다음에, 100℃에서 16시간 동안 교반 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 물 (60 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (40 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (석유 에테르:아세트산에틸, 20:1 내지 5:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 흑색 고체로서의 표제 화합물 (2.0 g, 80%)을 얻었다. MS (ESI): C16H17F2N3O2에 대한 질량 계산치 321.13, m/z 실측치 321.9 [M+H]+.
단계 G: 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. (E)-에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트 (1.5 g, 4.7 mmol), (3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (2.3 g, 14 mmol), KOH 수용액 (5.6 mL, 1.0 M, 5.6 mmol) 및 1,4-다이옥산 (20 mL)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 5분간 N2로 스파징한 다음에, 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 (230 mg, 0.466 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, H2O (60 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 페노메넥스 제미니 C18 250 mm × 50 mm, 10 μm 컬럼 (용리제: 30% 내지 70% (v/v) CH3CN / H2O (0.05% NH3 함유))을 사용하여 분취용 염기성 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C24H27F2N3O3에 대한 질량 계산치 443.20, m/z 실측치 444.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.07 - 7.75 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 5.01 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.58 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 0.55 - 0.39 (m, 4H).
단계 H: 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트. 염화티오닐 (0.16 mL, 2.2 mmol)을 DCM (5.5 mL) 및 2 방울의 DMF 중의 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (502 mg, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분간 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C24H26ClF2N3O2에 대한 질량 계산치, 461.9; m/z 실측치, 462.3 [M+H]+.
중간체 93: 5'-메틸-2',3'-다이하이드로-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00310
단계 A: tert-부틸 (1-카르바모일사이클로프로필)카르바메이트. 피리딘(11.8 g,149 mmol)을 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로프로판카르복실산 (50.0 g, 248 mmol), Boc2O (70.5 g, 323 mmol), NH4HCO3 (24.6 g, 311 mmol) 및 MeCN (500 mL)으로 이루어진 혼합물에 10분간에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O (100 mL)로 희석하여, 1 N HCl로 pH 7로 조절한 다음에, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (300 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (40.1 g, 80%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 6.42 (br. s, 1 H), 5.71 (br. s, 1 H), 5.18 (br. s, 1 H), 1.61 - 1.56 (m, 2 H), 1.46 - 1.45 (m, 9 H), 1.09 - 0.98 (m, 2 H).
단계 B: tert-부틸 (1-시아노사이클로프로필)카르바메이트. TFAA (47.3 g, 225 mmol)를 tert-부틸 (1-카르바모일사이클로프로필)카르바메이트 (30.0 g, 150 mmol), 트라이에틸아민 (62.7 g, 450 mmol) 및 다이클로로메탄 (180 mL)으로 이루어진 용액에 1시간에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, FCC (석유 에테르:아세트산에틸, 1:0 내지 5:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 담황색 고체로서의 표제 화합물 (22.5 g, 82.3%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.60 (br s, 1 H), 2.63 (s, 9 H), 1.28 (s, 2 H), 1.24 - 1.20 (m, 1 H), 1.07 - 1.01 (m, 1 H).
단계 C: tert-부틸 (1-시아노사이클로프로필)(메틸)카르바메이트. 광유 중의 수소화나트륨 (15.0 g, 60% 순도, 375 mmol)을 tert-부틸 (1-시아노사이클로프로필)카르바메이트 (22.5 g, 123mmol) 및 THF (150 mL)의 0℃ 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 요오도메탄 (34.7 g, 244 mmol)으로 적가 처리한 다음에, 실온으로 서서히 가온시키면서 12시간 동안 교반한 후에, 포화 NH4Cl 수용액 (100 mL)으로 켄칭하여, 아세트산에틸 (150 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (100 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (23.0 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 2.90 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.27 - 1.26 (m, 2H), 0.86 - 0.82 (m, 2H).
단계 D: tert-부틸 (1-(아미노메틸)사이클로프로필)(메틸)카르바메이트. 라니 Ni (2 g)를 아르곤으로 탈가스된 tert-부틸 (1-시아노사이클로프로필)(메틸)카르바메이트 (23 g,), 메탄올 (200 mL) 및 25% NH3 수용액 (5 mL)의 혼합물을 포함하는 1 L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 H2 (15 psi) 분위기 하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (150 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 생성물 (25 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 2.86 (br s, 3H), 1.84 - 1.80 (m, 2H), 1.44 (br. s, 9H), 1.23 - 1.22 (m, 2H), 0.85 - 0.81 (m, 2H).
단계 E: tert-부틸 (1-((2-클로로피리딘-3-설폰아미도)메틸)사이클로프로필)(메틸)카르바메이트. 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (20 g, 94 mmol) 및 THF (50 mL)로 이루어진 용액을 0℃로 냉각된 tert-부틸 (1-(아미노메틸)사이클로프로필)(메틸)카르바메이트 (20 g,), K2CO3 (20.0 g, 145 mmol), THF (150 mL) 및 H2O (40 mL)의 혼합물에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 12시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (200 mL × 2)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (30 g)을 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C15H22ClN3O4S에 대한 질량 계산치 375.10 m/z, 실측치 398.0 [M+Na]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.58 - 8.54 (m, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 6.83 (br. s, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.97 - 0.93 (m, 2H), 0.85 - 0.78 (m, 2H).
단계 F: 2-클로로-N-((1-(메틸아미노)사이클로프로필)메틸)피리딘-3-설폰아미드. TFA (30.0 mL, 433 mmol)를 tert-부틸 (1-((2-클로로피리딘-3-설폰아미도)메틸)사이클로프로필)(메틸)카르바메이트 (35 g,) 및 다이클로로메탄 (100 mL)으로 이루어진 0℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 2시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (30 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C10H14ClN3O2S에 대한 질량 계산치 275.05, m/z 실측치 275.9 [M+H]+.
단계 G: 5'-메틸-3',5'-다이하이드로-2'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀] 1',1'-다이옥사이드. DIPEA (30.0 mL, 172 mmol)를 2-클로로-N-((1-(메틸아미노)사이클로프로필)메틸)피리딘-3-설폰아미드 (10 g) 및 DMSO (60 mL)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 160℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O (200 mL)로 희석하여, 얻어진 용액을 아세트산에틸 (150 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 아세트산에틸:석유 에테르 (1:10)로 트리튜레이션하였다. 현탁액을 여과에 의해 분리하고, 필터 케이크를 아세트산에틸:석유 에테르 (1:30)로 세정한 후에, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (3.58 g, 41%)을 얻었다. MS (ESI): C10H13N3O2S에 대한 질량 계산치 239.07 m/z, 실측치 240.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.30 - 8.19 (m, 1H), 8.15 - 7.79 (m, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 3.32 - 3.06 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 0.99 - 0.57 (m, 4H).
중간체 94: 2,5-다이클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드.
Figure pct00311
0℃로 냉각된 CH3CN (300 mL) 중의 2,5-다이클로로피리딘-3-아민 (50 g, 307 mmol)의 용액에, 0℃에서 붕불화수소산 (71.6 mL, 460 mmol, 40% 순도)을 첨가하여, 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 tert-부틸 나이트라이트 (44.3 g, 429 mmol)를 적가하여, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액은 다이아조늄염 용액이었다. 별도의 플라스크에서, 내부 온도를 7℃ 미만으로 유지하면서, H2O (500 mL)를 SOCl2 (100 mL, 1.38 mol)에 적가한 다음에, 용액을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. CuCl (734 μL, 30.7 mmol)을 첨가한 다음에, 미리 제조한 다이아조늄염 용액을 0℃에서 적가하였다 (다이아조늄염 용액을 첨가 시에 -5℃로 유지하였음). 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 회색 현탁액을 얻었다. 혼합물을 EtOAc (500 ml × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (600 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (석유 에테르/아세트산에틸 = 15:1)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (65.0 g, 81.7% 수율)을 얻었다.
중간체 95: 3-클로로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00312
단계 A: tert-부틸 2-(((2,5-다이클로로피리딘)-3-설폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트. THF (550 mL) 및 H2O (200 mL) 중의 2,5-다이클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (중간체 94, 38.3 g, 179 mL)의 용액에, K2CO3 (35.9 g, 260 mmol)를 첨가하였다. THF (250 mL) 중의 2,5-다이클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (40.0 g, 162 mmol)를 0℃로 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 20℃로 가온시킨 후에, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 황색 현탁액을 얻었다. 반응 혼합물을 물 (400 mL)로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (600 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (석유 에테르/아세트산에틸, 3:1 (1% Et3N 함유))로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (55.0 g, 76% 수율)을 얻었다.
단계 B: 2,5-다이클로로-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-3-설폰아미드. DCM (500 mL) 중의 tert-부틸 2-(((2,5-다이클로로피리딘)-3-설폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (55.0 g, 130 mmol)의 용액에, TFA (28.8 mL, 389 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCE (200 mL)에 용해시켜, 용액을 다시 감압 하에 농축시켰다. 물질을 MTBE (100 mL) 중에서 30분간 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 TFA 염 (40.0 g, 70% 수율)으로 얻었다.
단계 C: 3-클로로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. DMF (600 mL) 중의 TFA 염으로서의 2,5-다이클로로-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-3-설폰아미드 (40.0 g, 91.3 mmol)의 용액에, Cs2CO3 (89.2 g, 274 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (400 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (500 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (석유 에테르/아세트산에틸 = 5:1)로 정제하였다. 생성물을 MTBE (60 mL) 중에서 30분간 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (30 g)을 얻었다.
중간체 96: 8'-클로로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00313
단계 A: 2,5-다이클로로-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)피리딘-3-설폰아미드. THF (1 L) 및 H2O (200 mL) 중의 1-(아미노메틸)사이클로프로판-1-올 (35.0 g, 283 mmol, HCl 염으로서)의 용액에, K2CO3 (126 g, 913 mmol)를 첨가하였다. THF (500 mL) 중의 2,5-다이클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (중간체 94, 90.0 g, 365 mmol)의 용액을 0℃로 냉각된 반응 혼합물에 첨가한 다음에, 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 EtOAc (1 L × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (1 L)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (석유 에테르/아세트산에틸, 5:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (66.0 g, 60% 수율)을 얻었다.
단계 B: 8'-클로로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. DMSO (500 mL) 중의 2,5-다이클로로-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)피리딘-3-설폰아미드 (33.0 g, 111 mmol)의 용액에, K2CO3 수용액 (3 M, 111 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 무색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 물 (400 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (500 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 MTBE (100 mL) 중에서 30분간 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (30.0 g, 51% 수율, 98% 순도)을 얻었다.
중간체 97: 7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-2-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00314
단계 A: 6-브로모-2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드. HBF4 (22.2 mL, 수중의 40 wt.%, 145 mmol)를 0℃로 냉각된 6-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (20.0 g, 96.4 mmol) 및 아세토니트릴 (100 mL)의 용액에 적가하였다. 이러한 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음에, tert-부틸 나이트라이트 (17.2 mL, 145 mmol)로 적하 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 염화구리(I) (14.3 g, 144 mmol) 및 아세트산 (100 mL)을 별도의 플라스크에서 혼합하였다. 이러한 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 1시간 동안 SO2 가스 (> 1.3 M)로 버블링하였다. 아세트산 혼합물 중의 염화구리(I)를 0℃로 냉각시킨 다음에, 상기 6-브로모-2-클로로피리딘-3-다이아조늄 테트라플루오로보레이트 용액으로 적하 처리하였다. 이러한 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, FCC (석유 에테르:아세트산에틸, 1:0 내지 10:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 갈색 액체로서의 표제 화합물 (11.4 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.52 (br s, 1H), 8.29 - 7.95 (m, 2H), 7.74 - 7.46 (m, 2H).
단계 B: tert-부틸 2-((6-브로모-2-클로로피리딘-3-설폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트. 6-브로모-2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (11.4 g, 39.2 mmol)를 0℃로 냉각된 K2CO3 (16.3 g, 118 mmol), THF (50 mL) 및 H2O (10 mL)의 혼합물을 포함하는 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음에, tert-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (8.4 g, 39 mmol)로 처리하였다. 이러한 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (100 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (석유 에테르:아세트산에틸, 1:0 내지 3:2, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (10.7 g)을 얻었다. MS (ESI): C16H23BrClN3O4S에 대한 질량 계산치 467.03 m/z 실측치 369.8 [M-100+H]+.
단계 C: 6-브로모-2-클로로-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-3-설폰아미드. TFA (11.4 mL, 164 mmol)를 0℃로 냉각된 tert-부틸 2-((6-브로모-2-클로로피리딘-3-설폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.70 g, 16.4 mmol) 및 다이클로로메탄 (20 mL)으로 이루어진 용액을 포함하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 적가하였다.
얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 6시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 갈색 액체로서의 표제 화합물 (8.3 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C11H15BrClN3O2S에 대한 질량 계산치 366.98 m/z 실측치 369.8 [M+H]+.
단계 D: 2-브로모-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. DIPEA (42.2 mL, 310 mmol)를 6-브로모-2-클로로-N-(피페리딘-2-일메틸)피리딘-3-설폰아미드 (8.3 g, 17 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 130℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시킨 후에, FCC (석유 에테르:아세트산에틸, 1:0 내지 1:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (7.6 g)을 얻었다. MS (ESI): C11H14BrN3O2S에 대한 질량 계산치 331.00 m/z 실측치 333.7 [M+H]+.
단계 E: 7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-2-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드. Zn(CN)2 (5.4 g, 46 mmol)를 2-브로모-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (7.6 g, 23 mmol), Zn (310 mg, 4.74 mmol) 및 DMF (30 mL)의 혼합물을 포함하는 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 5분간 아르곤으로 스파징한 다음에, Pd(dppf)Cl2 (1.8 g, 2.5 mmol)로 처리하였다. 그 다음에 혼합물을 추가로 5분간 아르곤으로 스파징한 다음에, 3시간 동안 140℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하여, 여과액을 물 (50 mL)에 부어, 여과액 수혼합물을 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (50 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, FCC (석유 에테르:아세트산에틸, 10:1 내지 3:7, 그래디언트 용리)로 정제하여, 녹색 고체로서의 표제 화합물 (5.6 g, 86%)을 얻었다. MS (ESI): C12H14N4O2S에 대한 질량 계산치 278.08 m/z 실측치 278.9 [M+H]+.
중간체 98: (*S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-2-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00315
7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-2-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드 (중간체 97)를 AD 250 mm × 50 mm, 10 μm (용리제: 40% / 40% (v/v) 초임계 CO2 / EtOH 및 H2O (0.1% NH3 함유)) 상에서 SFC로 정제하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (1.974 g)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C12H14N4O2S에 대한 질량 계산치 278.08 m/z 실측치 279.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) 8.00 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 3H).
중간체 99: (*R)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-2-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00316
중간체 98에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (1.9 g)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C12H14N4O2S에 대한 질량 계산치 278.08 m/z 실측치 279.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) 8.00 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.22 - 5.15 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 3H). 대안적으로, 1H NMR은 DMSO-d 6에서 실시되었으며, 데이터는 다음과 같다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.39 - 8.32 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 1.74 - 1.46 (m, 5H), 1.76 - 1.45 (m, 1H).
중간체 100: 3-(트라이플루오로메틸)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00317
단계 A: 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-다이아조늄 테트라플루오로보레이트. HBF4 (11.7 mL, 수중의 40 wt.%, 76.2 mmol)를 0℃로 냉각된 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민 (10 g, 51 mmol) 및 아세토니트릴 (80 mL)의 혼합물에 적가하였다. 10분 후에, tert-부틸 나이트라이트 (9.1 mL, 77 mmol)를 N2 분위기 하에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드. 염화구리(I) (7.6 g, 77 mmol) 및 아세트산 (150 mL)을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 1시간 동안 SO2 가스 (> 1.3 M)로 버블링한 다음에, N2 분위기 하에 0℃에서 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-다이아조늄 테트라플루오로보레이트 용액으로 적하 처리하였다. 이러한 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 추가로 FCC (석유 에테르: 아세트산에틸, 1:0)로 정제하여, 갈색 액체로서의 표제 화합물 (12.1 g)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.80 - 8.76 (m, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 ㎐, 1H).
단계 C: tert-부틸 2-((2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-설폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트. tert-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.35 g, 34.3 mmol)를 0℃로 냉각된 K2CO3 (17.8 g, 129 mmol), THF (80 mL) 및 H2O (16 mL)의 현탁액에 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음에, 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드 (12 g, 43 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (50 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, FCC (석유 에테르:아세트산에틸,1:0 내지 3:2, 그래디언트 용리)로 정제하여, 갈색 액체로서의 표제 화합물 (12 g, 61%)을 얻었다. MS (ESI): C17H23ClF3N3O4S에 대한 질량 계산치 457.10 m/z 실측치 357.9 [M-100+H]+.
단계 D: 2-클로로-N-(피페리딘-2-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-설폰아미드. TFA (18.2 mL, 263 mmol)를 0℃로 냉각된 tert-부틸 2-((2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-설폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (12 g, 26 mmol) 및 다이클로로메탄 (30 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 이러한 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 16시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 갈색 액체로서의 생성물 (14 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C12H15ClF3N3O2S에 대한 질량 계산치 357.05 m/z 실측치 357.9 [M+H]+.
단계 E: 3-(트라이플루오로메틸)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. DIPEA (48.0 mL, 352 mmol)를 2-클로로-N-(피페리딘-2-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-설폰아미드 (14 g) 및 톨루엔 (30 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (석유 에테르:아세트산에틸, 1:0 내지 3:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (7.2 g, 94%)을 얻었다. MS (ESI): C12H14F3N3O2S에 대한 질량 계산치 321.08 m/z 실측치 321.9 [M+H]+.
중간체 101: (* S)-3-(트라이플루오로메틸)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00318
3-(트라이플루오로메틸)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 100, 7.2 g, 17 mmol)를 OD 250 mm × 50 mm, 10 μm (용리제: 20% / 20% (v/v) 초임계 CO2 / EtOH 및 H2O (0.1% NH3 함유)) 상에서 SFC로 정제하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (3.0 g)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C12H14F3N3O2S에 대한 질량 계산치 321.08, m/z 실측치 322.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.58 - 8.53 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 2H), 3.50 (t, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 3.6, 3.6 ㎐, 1H), 1.76 - 1.45 (m, 6H).
중간체 102: (*R)-3-(트라이플루오로메틸)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00319
중간체 101에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (3.6 g)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C12H14F3N3O2S에 대한 질량 계산치 321.08 m/z 실측치 322.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.56 - 8.54 (m, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 3.50 (t, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 3.6, 3.6 ㎐, 1H), 1.75 - 1.46 (m, 6H).
중간체 103: 에틸 (E)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트.
Figure pct00320
단계 A: 4-브로모-2-하이드라지닐피리딘. 4-브로모-2-플루오로피리딘 (33 g, 188 mmol) 및 하이드라진 일수화물 (91 mL, 1876 mmol)의 에멀젼을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 4M NaOH 수용액 (81 mL) 및 물 (165 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 침전물을 수집하고, 물 (200 mL)로 세정하여, 백색 분말로서의 표제 화합물 (34 g, 97%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: N'-(4-브로모피리딘-2-일)아세토하이드라자이드. 무수 아세트산 (17 mL, 180 mmol)을 0℃로 냉각된 DCM (340 mL) 중의 4-브로모-2-하이드라지닐피리딘 (33.9 g, 180 mmol) 및 트라이에틸아민 (27.7 mL, 199 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 기간 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (400 mL)으로 희석하였다. 침전물을 수집하고, 포화 NaHCO3 수용액 (600 mL)으로 세정하여, 백색 분말로서의 표제 화합물 (37.6 g, 91%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 7-브로모-3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. 아세트산 (380 mL) 중의 N'-(4-브로모피리딘-2-일)아세토하이드라자이드 (37.5 g, 163 mmol)의 용액을 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 얻어진 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액 (300 mL)으로 트리튬화하였다. 고체를 물 (100 mL) 및 다이에틸 에테르 (50 mL)로 세정하여, 담황색 고체로서의 표제 화합물 (31 g, 90%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D: 에틸 (E)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트. 7-브로모-3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (5 g, 24 mmol), 아크릴산에틸 (5.1 mL, 47 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.73 g, 2.36 mmol) 및 트라이에틸아민 (13.2 mL, 94.7 mmol)의 혼합물을 DMF (50 mL) 중에서 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 침전물을 수집하였다. 고체를 DMF (10 mL)로 세정하여, 황백색 고체로서의 표제 화합물 (5.12 g, 94%)을 얻었다. MS (ESI): C12H13N3O2에 대한 질량 계산치, 231.1; m/z 실측치, 232.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.71 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 7.3, 1.6 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
중간체 104: 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00321
염화티오닐 (0.17 mL, 2.3 mmol)을 DCM (6 mL) 중의 에틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 25, 480 mg, 1.14 mmol) 및 2 방울의 DMF의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C21H21ClF3N3O2에 대한 질량 계산치, 439.1; m/z 실측치, 440.2 [M+H]+.
중간체 105: 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00322
단계 A: 에틸 3-(3-(아세톡시메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 1M 수산화칼륨 수용액 (2.2 mL, 2.2 mmol)을 1,4-다이옥산 (7.5 mL) 중의 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 (중간체 20, 1.89 g, 6.50 mmol), 에틸 (E)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트 (중간체 103, 501 mg, 2.17 mmol) 및 [Rh(COD)Cl]2 (107.8 mg, 0.219 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 이 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 물, 아세트산에틸 및 염수에 희석하였다. 얻어진 2상 혼합물을 분리하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (360 mg, 42% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C22H25N3O4에 대한 질량 계산치, 395.2; m/z 실측치, 396.1 [M+H]+.
단계 B: 에틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 에탄올 (9 mL) 중의 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (360 mg, 0.91 mmol) 및 탄산칼륨 (260 mg, 1.88 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시킨 다음에, 물 및 DCM에 용해시켰다. 얻어진 2상 혼합물을 분리하여, 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (259 mg, 80% 수율)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C20H23N3O3에 대한 질량 계산치, 353.2; m/z 실측치, 354.3 [M+H]+.
단계 C: 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (260 mg, 95% 수율)을 중간체 104에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 25) 대신에 에틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H22ClN3O2에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치, 372.1 [M+H]+.
중간체 106: 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00323
단계 A: 4-브로모-2-하이드라지닐-3-메틸피리딘. 4-브로모-2-플루오로-3-메틸피리딘 (100 g, 526 mmol), 피리딘 (1000 mL) 및 하이드라진 수화물 (300 mL)을 질소 분위기 하에 배합하여, 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음에, 2000 mL의 H2O로 희석하여, 30분간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O로 세정하여, 표제 화합물 (90 g, 85% 수율)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B: 7-브로모-3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. 4-브로모-2-하이드라지닐-3-메틸피리딘 (25 g, 124 mmol), DCM (250 mL) 및 사이클로프로판카르브알데히드 (9.96 g, 142 mmol)를 질소 분위기 하에 배합하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서, 0℃에서 요오도벤젠 다이아세테이트 (47.8 g, 148 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 물 300 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물에 분배하였다. 얻어진 2상 혼합물을 분리하여, 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 수세하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, 1:3 비율의 DCM/헥산으로 재결정하여, 오렌지색 고체 (20 g, 65% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C20H10BrN3에 대한 질량 계산치, 251.0; m/z 실측치, 252.0 [M+H]+.
단계 C: 에틸 (E)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트. 질소 분위기 하에 무수 DMF (7 mL)를 7-브로모-3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (1.25 g, 4.96 mmol) 및 Pd(OAc)2 (96 mg, 0.43 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 아크릴산에틸 (2.3 mL, 21 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.59 mL, 4.2 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 하룻밤 동안 110℃로 가열하였다. 이 후에, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 규조토 패드를 통해 여과하여, 아세트산에틸로 린스하였다. 여과액을 수집하여, 물 및 염수로 세정한 다음에, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (140 mg, 24% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C15H17N3O2에 대한 질량 계산치 271.1; m/z 실측치, 272.0 [M+H]+.
단계 D: 에틸 3-(3-(아세톡시메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (149 mg, 54% 수율)을 중간체 105, 단계 A에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 (E)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트 대신에 에틸 (E)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C25H29N3O4에 대한 질량 계산치, 435.2; m/z 실측치, 436.0 [M+H]+.
단계 E: 에틸 3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 표제 화합물 (193 mg, 93% 수율)을 중간체 105, 단계 B에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(3-(아세톡시메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C23H27N3O3에 대한 질량 계산치, 393.2; m/z 실측치, 394.0 [M+H]+.
단계 F: 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (186 mg, 92% 수율)을 중간체 104에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 25) 대신에 에틸 3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C23H26ClN3O2에 대한 질량 계산치, 411.2; m/z 실측치, 412.0 [M+H]+.
중간체 107: 에틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로파노에이트.
Figure pct00324
표제 화합물 (53.2 mg, 118% 수율)을 중간체 105, 단계 B에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(6-(아세톡시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 (중간체 90)를 사용하고, 반응물을 실온에서 행하는 대신에 반응물을 50℃로 가열하여 제조하였다. MS (ESI): C22H26N4O3에 대한 질량 계산치, 394.2; m/z 실측치, 395.2 [M+H]+.
중간체 108: (R/S)-에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로파노에이트.
Figure pct00325
단계 A: (E)-에틸 3-(6-(아세톡시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트. (E)-에틸 3-(6-(아세톡시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)아크릴레이트 (중간체 15, 3.5 g, 13 mmol), 5-브로모-1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸 (중간체 16, 4.1 g, 17 mmol), DIPEA (5.2 g, 40 mmol) 및 1,4-다이옥산 (30 mL)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 5분간 N2로 스파징한 다음에, Pd(t-Bu3P)2 (680 mg, 1.33 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에 80℃로16시간 동안 교반 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 부어, 아세트산에틸 (60 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (석유 에테르: 아세트산에틸, 20:1 내지 1:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (3.9 g, 68%)을 얻었다. MS (ESI): C23H26N4O4에 대한 질량 계산치 422.20, m/z 실측치 423.1 [M+H]+.
단계 B: (E)-에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)아크릴레이트. (E)-에틸 3-(6-(아세톡시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트 (3.9 g, 9.2 mmol), K2CO3 (3.83 g, 27.7 mmol), EtOH (30 mL) 및 THF (10 mL)를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, H2O (100 mL)에 부어, 아세트산에틸 (80 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 오일로서의 표제 생성물 (3.6 g, 88%)을 얻었다. MS (ESI): C21H24N4O3에 대한 질량 계산치 380.18, m/z 실측치 381.1 [M+H]+.
단계 C: (R/S)-에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로파노에이트. 라니 Ni (3.0 g)를 (E)-에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)아크릴레이트 (3.6 g, 9.5 mmol) 및 아세트산에틸 (30 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2 분위기 (50 psi) 하에 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (100 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 페노메넥스 시네르기 맥스-RP, 250 × 50 mm × 10 μm 컬럼 (용리제: 5% 내지 55% (v/v) CH3CN / H2O (0.225% HCOOH 함유))을 사용하여 분취용 산성 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (2.12 g)을 얻었다. MS (ESI): C21H26N4O3에 대한 질량 계산치 382.20, m/z 실측치 383.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.54 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.00 - 4.89 (m, 2H), 4.62 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.53 (d, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.92 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.01 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
중간체 109: 4-브로모-2-하이드라지닐피리딘.
Figure pct00326
4-브로모-2-플루오로피리딘 (50 g, 280 mmol) 및 하이드라진 수화물 (414 mL, 8.54 mol)을 함유하는 혼합물을 50℃로 가열하였다. 16시간 후에, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 고체를 수세하였다. 수세한 고체를 감압 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (50.5 g, 95%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.81 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 7.70 (br s, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 6.67 (dd, J = 1.7, 5.4 ㎐, 1H).
중간체 110: 7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘.
Figure pct00327
TFAA (758 mL, 5.38 mol)를 4-브로모-2-하이드라지닐피리딘 (중간체 109, 50.5 g, 269 mmol)의 교반 고체에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 16시간 후에, 혼합물을 물 (200 mL)에 서서히 부은 다음에, NaOH 수용액을 첨가하여, pH 7 내지 8로 되게 하였다. 얻어진 현탁액을 여과하여, 필터 케이크를 수세한 다음에, 감압 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (62.8 g, 88%)을 얻었다. MS (ESI): C7H3BrF3N3에 대한 질량 계산치, 264.9; m/z 실측치, 267.7 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): 8.58 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 1.7, 7.3 ㎐, 1H).
중간체 111: 7-브로모-3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘.
Figure pct00328
표제 화합물 (3.05 g)을 중간체 24에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, TFAA 대신에 프로피온산을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C9H10BrN3에 대한 질량 계산치, 239.0; m/z 실측치, 240.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.52-1.45 (m, 3H).
중간체 112: 에틸 (E)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트.
Figure pct00329
DMA (12 mL) 중의 7-브로모-3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 111, 1.05 g, 4.37 mmol), 아크릴산에틸 (2.1 mL, 19.4 mmol), 트라이에틸아민 (1.6 mL, 11.5 mmol) 및 Pd(OAc)2 (338 mg, 1.51 mmol)의 혼합물을 이를 통해 질소를 버블링하여 탈가스하였다. 그 다음에 혼합물을 125℃로 가열하였다. 18시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 아세트산에틸로 희석한 다음에, 규조토를 통해 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음에, 규조토에 흡수시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 (494 mg, 44%)을 얻었다. MS (ESI): C14H17N3O2에 대한 질량 계산치, 259.1; m/z 실측치, 260.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 15.8 ㎐, 1H), 4.28-4.19 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.39-1.31 (m, 3H), 1.31-1.25 (m, 3H).
중간체 113: (*S)-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00330
단계 A: tert-부틸 2-(((2-클로로피리딘)-3-설폰아미도)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트. tert-부틸 (아제티딘-2-일메틸)카르바메이트 (9.2 g, 49.5 mmol) 및 탄산칼륨 (7.8 g, 56.6 mmol)을 THF (100 mL) 및 물 (25 mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 5분 후에, 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (10 g, 47.2 mmol)를 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 용매를 갑압 하에 제거하였다. 잔류물을 물과 아세트산에틸에 분배하여, 층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하여, 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (17.9 g, 89%)을 얻었다. 이러한 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C14H20ClN3O4S에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 261.7 [M-CO2 t-Bu]-.
단계 B: N-(아제티딘-2-일메틸)-2-클로로피리딘-3-설폰아미드. TFA (17.4 mL, 251 mmol)를 0℃로 냉각된 DCM (80 mL) 중의 tert-부틸 2-(((2-클로로피리딘)-3-설폰아미도)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (17.9 g, 41.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 15시간 후에, TLC 분석에 의해, 출발 물질을 완전히 소모한 것을 확인한 다음에, 반응 혼합물을 농축시켜, 황색 오일 (10.5 g, 96%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 이러한 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: (*S)-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. Cs2CO3 (38.5 g, 118 mmol)를 DMSO (150 mL) 중의 N-(아제티딘-2-일메틸)-2-클로로피리딘-3-설폰아미드 (10.3 g, 39.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 130℃로 가열하였다. 2시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물에 부었다. 수층을 아세트산에틸로 추출하여, 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르-아세트산에틸)로 정제하여, 백색 고체 (4.35 g, 49%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C9H11N3O2S에 대한 질량 계산치, 449.2; m/z 실측치, 226.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (dd, J = 1.8, 4.9 ㎐, 1H), 7.97 (dd, J = 1.7, 7.6 ㎐, 1H), 7.71 (br s, 1H), 6.95 (dd, J = 4.9, 7.7 ㎐, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.34-3.26 (m, 2H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H). 7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AS-H 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (2.05 g)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C9H11N3O2S에 대한 질량 계산치, 449.2; m/z 실측치, 226.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.35-8.30 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.41-3.26 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H).
중간체 114: (*R)-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00331
중간체 113에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (2.09 g)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C9H11N3O2S에 대한 질량 계산치, 449.2; m/z 실측치, 226.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.35-8.30 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.42-3.26 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H).
중간체 115: 에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로파노에이트.
Figure pct00332
단계 A: 에틸 (E)-3-(6-(아세톡시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트. 에틸 (E)-3-(6-(아세톡시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)아크릴레이트 (중간체 15, 3.5 g, 13 mmol), 5-브로모-1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸 (중간체 16, 4.1 g, 17 mmol), DIPEA (5.2 g, 40 mmol) 및 1,4-다이옥산 (30 mL)의 혼합물을 이를 통해 질소 가스를 버블링하여 탈가스하였다. 5분 후에, Pd(t-Bu3P)2 (680 mg, 1.3 mmol)를 첨가한 다음에, 얻어진 혼합물을 80℃로 가열하였다. 16시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물에 부었다. 수층을 아세트산에틸로 추출하여, 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르-아세트산에틸)로 정제하여, 황색 오일 (3.9 g, 68%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C23H26N4O4에 대한 질량 계산치, 422.2; m/z 실측치, 423.1 [M+H]+.
단계 B: 에틸 (E)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)아크릴레이트. 에틸 (E)-3-(6-(아세톡시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트 (3.9 g, 9.2 mmol), K2CO3 (3.8 g, 28 mmol), EtOH (30 mL) 및 THF (10 mL)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후에, 혼합물을 물에 부었다. 수성 부분을 아세트산에틸로 추출하여, 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 오일 (3.6 g, 88%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C21H24N4O3에 대한 질량 계산치, 380.2; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+.
단계 C: 에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로파노에이트. 아세트산에틸 (30 mL) 중의 에틸 (E)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)아크릴레이트 (3.6 g, 9.5 mmol) 및 라니 니켈 (3 g)의 혼합물을 실온에서 수소 가스 분위기 하에 교반하였다. 36시간 후에, 현탁액을 규조토를 통해 여과하여, 여과액을 농축 건조시켜, 표제 화합물 (3.5 g)을 얻어, 유사한 방법으로 제조된 또 하나의 배치의 표제 화합물 (2 g)과 배합하였다. 표제 화합물 5.5 g을 분취용 HPLC (페노메넥스 시네르기 맥스-RP, 250 × 50 mm × 10 μm 컬럼 (용리제: 5% 내지 55% (v/v) CH3CN / H2O (0.225% 포름산 함유))로 정제하여, 순수한 생성물 (3.3 g)을 얻었다. MS (ESI): C21H26N4O3에 대한 질량 계산치, 382.2; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.54 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.00-4.89 (m, 2H), 4.62 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.53 (d, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.92 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.01 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
중간체 116: (*R)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00333
중간체 76에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (2.16 g)를 (*R)로 표기하였다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.80-7.67 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.55-3.33 (m, 3H), 3.08-2.98 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 6H).
중간체 117: (*R)-3-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드.
Figure pct00334
중간체 77에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (289 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C12H17N3O2S에 대한 질량 계산치, 267.1; m/z 실측치, 268.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.11 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.20-4.09 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.74-1.52 (m, 6H).
중간체 118: 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸.
Figure pct00335
표제 화합물 (84 g)을 중간체 16에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 에틸아민 대신에 사이클로프로필메탄아민을 사용하고, 단계 B에서 용매로서 아세트산 대신에 DMF를 사용하며, 단계 C에서 철 대신에 SnCl2·2H2O를 사용하고, 단계 D에서 아세트산/물 대신에 아세토니트릴/물을 사용하며, 단계 D에서 첨가제로 4-메틸벤젠설폰산 수화물을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.76-7.72 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 4.59 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.40-1.28 (m, 1H), 0.56-0.49 (m, 2H), 0.48-0.42 (m, 2H).
중간체 119: 1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카르브알데히드.
Figure pct00336
표제 화합물 (34.3 g)을 중간체 28에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 7-브로모-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 대신에 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸 (중간체 118)을 사용하고, 염기로서 K3PO4 대신에 트라이에틸아민을 사용하며, 용매로서 다이옥산/물 대신에 에탄올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C12H13N3O에 대한 질량 계산치, 215.1; m/z 실측치, 216.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.44 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.62 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.43-1.32 (m, 1H), 0.58-0.52 (m, 2H), 0.51-0.45 (m, 2H).
중간체 120: 6-브로모-2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸피리딘.
Figure pct00337
단계 A: (6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메탄올. 이러한 반응을 각각의 배치에 대해 30 g의 6-브로모-3-메틸피콜린산으로 출발하여 2개의 배치에서 실시하였다. 보란 테트라하이드로푸란 착물 (THF 중의 1 M, 280 mL, 280 mmol)을 0℃에서 THF (100 mL) 중의 6-브로모-3-메틸피콜린산 (30 g, 139 mmol)의 용액에 적가하였다. 그 다음에 혼합물을 50℃로 가열하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 기체 발생이 중지될 때까지 물 (500 mL)을 서서히 첨가하였다. 이러한 혼합물을 실온으로 가온시키면서 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 2개의 배치를 배합하였다. 합한 혼합물을 아세트산에틸로 추출하여, 여러 개의 유기 분획을 얻었다. 이러한 분획을 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 무색 오일 (50 g)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.54 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
단계 B: 6-브로모-2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸피리딘. TBSCl (56 g, 372 mmol)를 DCM (500 mL) 중의 (6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)메탄올 (50 g, 247 mmol) 및 이미다졸 (37.2 g, 546 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시켜, 현탁액을 형성시켰다. 고체를 규조토를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르-아세트산에틸)로 정제하여, 무색 오일 (30 g, 37%)로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 121: ((1-(tert-부톡시)-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란.
Figure pct00338
단계 A: tert-부틸 아이소부티레이트. DCM (40 mL) 중의 tert-부탄올 (19 mL, 200 mmol)의 용액을 5분간에 걸쳐서 DCM (90 mL) 중의 염화아이소부티릴 (20 mL, 190 mmol)의 용액에 적가하였다. 그 다음에 트라이에틸아민 (40 mL, 290 mmol)을 서서히 적가하였다. 추가의 DCM (40 mL)을 첨가한 다음에, DMAP (1.1 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후에, 혼합물이 2상이 되고 각각의 층이 균질해질 때까지 1 M HCl 수용액을 첨가하였다. 층을 분리하여, 수성 부분을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 증류 (수집 플라스크의 빙수 냉각과 함께 배스 온도 125℃ 및 헤드 온도 85 내지 90℃)로 정제하여, 투명한 무색 액체 (18.3 g, 67%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 2.42 (dt, J = 13.9, 7.0 ㎐, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
단계 B: ((1-(tert-부톡시)-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란. 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 용액 (20.5 mL, 32.8 mmol)을 0℃로 냉각된 THF (25 mL) 중의 다이아이소프로필아민 (5 mL, 35.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후에, THE (10 mL) 중의 tert-부틸 아이소부티레이트 (4.3 g, 30 mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 후에, 클로로트라이메틸실란 (4.5 mL, 35.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하여, 실온으로 가온시켰다. 1.5시간 후에, 혼합물을 빙수 및 헥산의 용액에 부었다. 층을 분리하였다. 유기 부분을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 담황색 액체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 1.38 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.01 (s, 9H).
중간체 122: 메틸 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((피발로일옥시)메틸)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00339
단계 A: 3-(트라이플루오로메틸)-7-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. 교반 막대를 갖춘 바이알에, 3-(트라이플루오로메틸)-7-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 110, 8.98 g, 33.8 mmol), 칼륨 비닐트라이플루오로보레이트 (9.63 g, 71.9 mmol), 인산칼륨 (31.1 g, 144 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착물 (1.41 g, 1.71 mmol), 1,4-다이옥산 (88 mL) 및 증류수 (16 mL)를 첨가하였다. 용액을 이를 통해 질소 가스를 10분간 버블링하여 탈가스한 다음에, 바이알을 캡핑하여, 100℃로 가열된 샌드 배스에 넣었다. 1시간 후에, 바이알을 고온 샌드로부터 꺼내어, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에테르와 염수에 분배하였다. 층을 분리하여, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 (5.74 g, 80%)을 얻었다. MS (ESI): C9H6F3N3에 대한 질량 계산치, 213.1; m/z 실측치, 214.1 [M+H]+.
단계 B: 3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드. 실온에서 질소 정압 하에 1,4-다이옥산 (120 mL) 및 증류수 (40 mL) 중의 3-(트라이플루오로메틸)-7-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (5.72 g, 26.8 mmol)의 용액에, 사산화오스뮴 (tert-부탄올 중의 2.5 wt.% 용액, 14 mL, 1.38 mmol)을 첨가한 후에, 즉시 과요오드산나트륨 (17 mL, 81.4 mmol)을 첨가하여 백색 침전물을 얻었다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 에테르와 물에 분배하였다. 염수를 첨가하여, 수층을 DCM으로 3회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 백색 폼을 얻었다. 폼을 최소량의 DCM으로 용해시키고, 이어서 백색 고체가 용액에서 부서질 때까지 헥산을 첨가하였다. 백색 고체를 진공 여과에 의해 분리하여, 표제 화합물 (3.23 g, 56%)을 얻었다. MS (ESI): C8H4F3N3O에 대한 질량 계산치, 215.1; m/z 실측치, 216.1 [M+H]+.
단계 C: 5-(하이드록시(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-2-메틸벤질 피발레이트. 환류 냉각기 및 아르곤 가스 주입구가 장착된 오븐 건조 플라스크에, 3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드 (1.7 g, 8 mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질피발레이트 (중간체 42, 3.1 g, 9.3 mmol), 탄산칼륨 (3.6 g, 26 mmol), 염화팔라듐 (106 mg, 0.598 mmol), 트라이(1-나프틸)포스핀 (169 mg, 0.397 mmol) 및 THF (86 mL)를 첨가하였다. 반응물을 75℃로 설정된 샌드 배스에서 가열하였다. 17시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 추가의 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질피발레이트, 탄산칼륨, 염화팔라듐 및 트라이(1-나프틸)포스핀을 첨가하였다. 반응물을 75℃로 설정된 샌드 배스에서 가열하였다. 6시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 혼합물을 에테르와 물에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 (2.5 g, 75%)을 얻었다. MS (ESI): C21H22F3N3O3에 대한 질량 계산치, 421.2; m/z 실측치, 422.1 [M+H]+.
단계 D: 5-(클로로(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-2-메틸벤질 피발레이트. 질소 정압 하의 바이알에, 5-(하이드록시(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-2-메틸벤질 피발레이트 (1.35 g, 3.20 mmol) 및 DCM (39 mL)을 첨가하고, 이어서 염화티오닐 (0.20 mL, 2.73 mmol)을 첨가하였다. 20분 후에, 혼합물을 DCM과 증류수에 분배하였다. 수층의 pH를 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 7로 조절하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (1.40 g, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C21H21ClF3N3O2에 대한 질량 계산치, 439.1; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+.
단계 E: 메틸 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((피발로일옥시)메틸)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 아르곤 하의 플라스크에, 5-(클로로(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-2-메틸벤질 피발레이트 (1.40 g, 3.18 mmol), DCM (82 mL), 다이메틸 케텐 메틸 트라이메틸실릴 아세탈 (0.970 mL, 4.77 mmol) 및 브롬화인듐(III) (228 mg, 0.637 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후에, 추가의 당량의 각각의 다이메틸 케텐 메틸 트라이메틸실릴 아세탈 및 브롬화인듐(III)을 첨가하였다. 4일 후에, 혼합물을 헥산-DCM (1:1)과 포화 NaHCO3 수용액에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 연한 오렌지색 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 / 아세트산에틸)로 정제하여, 연한 오렌지색 폼으로서의 표제 화합물 (438 mg, 27%)을 얻었다. MS (ESI): C26H30F3N3O4에 대한 질량 계산치, 505.2; m/z 실측치, 506.5 [M+H]+.
중간체 123: 3-(3-(벤질옥시)프로폭시)프로판-1-올.
Figure pct00340
단계 A: 3-(벤질옥시)프로필-4-메틸벤젠설포네이트. 3-(벤질옥시)프로판-1-올 (10.0 g, 60.2 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (17.2 g, 90.2 mmol), 트라이에틸아민 (25.0 mL, 179 mmol) 및 다이클로로메탄 (100 mL)을 20℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 물 (50 mL)에 부어, 다이클로로메탄 (2X)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르: 아세트산에틸 = 1:0 내지 5:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 갈색 오일로서의 표제 화합물 (18 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 7H), 4.40 (s, 2H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H).
단계 B: 3-(3-(벤질옥시)프로폭시)프로판-1-올. 0℃에서 광유 중의 수소화나트륨 (6.0 g, 60% 순도, 0.15 mmol)을 프로판-1,3-다이올 (17.0 g, 223 mmol) 및 DMF (40 mL)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시킨 다음에, 3-(벤질옥시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트 (18.0 g) 및 DMF (40 mL)의 용액을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열하면서 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액 (40 mL)에 부어, 아세트산에틸 (2X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르: 아세트산에틸 = 1:0 내지 1:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (9.0 g, 71%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.37 - 7.25 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.59 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.54 (t, J = 6.4 ㎐, 4H), 2.05 (s, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 4H).
중간체 124: 7'-브로모-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00341
단계 A: 6-브로모-2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드. HBF4 (32.0 mL, 206 mmol)를 0℃로 냉각된 6-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (30.0 g, 145 mmol) 및 아세토니트릴 (150 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 후에, tert-부틸 나이트라이트 (26.0 mL, 219 mmol)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여, 6-브로모-2-클로로피리딘-3-다이아조늄 테트라플루오로보레이트 용액을 제조하였다. 별도의 1 L 3구 둥근 바닥 플라스크에, 염화구리(I) (22.0 g, 222 mmol) 및 아세트산 (120 mL)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 1시간 동안 이를 통해 SO2 가스 (> 1.3 M)를 버블링하여 황 용액을 제조하였다. 이 때, 또한 0℃로 냉각된 상기 6-브로모-2-클로로피리딘-3-다이아조늄 테트라플루오로보레이트 용액을 0℃로 냉각된 황 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 12시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (100 mL)로 세정하였다. 여과액을 포화 NaHCO3 수용액 (200 mL)으로 켄칭하여, 20분간 교반한 다음에, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 물 (2X) 및 염수 (50 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 1:0 내지 10:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (24 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 6-브로모-2-클로로-N-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-설폰아미드. 6-브로모-2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (48 g) 및 THF (100 mL)의 용액을 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (20.0 g, 152 mmol), K2CO3 (65.0 g, 470 mmol), THF (100 mL) 및 H2O (50 mL)의 혼합물에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 12시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 1:0 내지 1:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (35 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 7'-브로모-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. t-BuOK (5.5 g, 49 mmoL)를 0℃로 냉각된 6-브로모-2-클로로-N-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-설폰아미드 (10 g) 및 DMSO (40 mL)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 그 다음에 이러한 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O (50 mL)로 희석하고, 용액의 pH를 1 N HCl (20 mL)로 pH = 6으로 조절하여, 현탁액을 형성시켰다. 현탁액의 고체를 여과에 의해 분리하여, 필터 케이크를 석유 에테르 (20 mL)로 세정한 다음에, 감압 하에 건조시켜, 생성물 (7.0 g)을 얻어, 다른 배치의 7'-브로모-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (14 g)와 배합하여, 정제할 생성물 21 g을 얻었다. 그 다음에 생성물 21 g을 아세트산에틸 (30 mL)로 트리튜레이션하고, 고체를 여과에 의해 분리하였다. 필터 케이크를 석유 에테르/아세트산에틸 (10:1, 50 mL)로 세정한 후에, 감압 하에 건조시켜, 회색 고체로서의 표제 화합물 (18.5 g)을 얻었다. MS (ESI): C11H13BrN2O4S에 대한 질량 계산치 348.0, m/z 실측치 349.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.49 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 4H).
중간체 125: 7'-(2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00342
N2 하에 0℃로 냉각된 톨루엔 (5.0 mL) 중의 (4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)에탄-1-올 (655 mg, 3.97 mmol)의 용액에, NaH (164 mg, 오일 중의 60% 분산액, 4.1 mmol)를 2개의 배치로 첨가하였다. 0℃에서 10분간 교반한 후에, 반응물을 실온으로 가온시켜, 혼합물을 추가로 50분간 교반하였다. 그 다음에 이러한 용액을 7'-브로모-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (500 mg, 1.32 mmol, 중간체 124), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (121 mg, 0.13 mmol) 및 [1,1'-바이나프탈렌]-2-일-다이-tert-부틸포스핀 (105 mg, 0.26 mmol)을 함유하는 N2 하의 48 mL 스크루 캡핑 압력 용기에 시린지를 통해 옮겼다. 반응물을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 후에, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 0.15 mL의 AcOH를 첨가하였다. 그 후에 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 메탄올/DCM, 0:1 내지 1:10, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (202 mg, 35%)을 얻었다. MS (ESI): C18H25F2N3O5S에 대한 질량 계산치 433.1, m/z 실측치 434.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.40 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.64 (d, J = 11.3 ㎐, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.78 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.62 (t, J = 5.7 ㎐, 4H), 1.99 - 1.90 (m, 4H), 1.62 (d, J = 4.3 ㎐, 4H).
중간체 126: tert-부틸 4-(2-((1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트.
Figure pct00343
N2 하에 DMSO (6.0 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1020 mg, 4.4 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (65 mg, 1.6 mmol)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 그 다음에 7'-클로로-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (300 mg, 0.98 mmol, 중간체 68)를 첨가하여, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 아세트산에틸 (4X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: MeOH/DCM; 0:100 내지 1:10, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (382 mg, 78%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.40 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.81 (ddd, J = 13.1, 9.2, 4.2 ㎐, 2H), 3.63 (dd, J = 10.8, 3.9 ㎐, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.71 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.42 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 1.62 (t, J = 4.4 ㎐, 4H), 1.39 (s, 9H).
중간체 127: 7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00344
N2 하의 48 mL 스크루 캡핑 압력 용기에, 7'-클로로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (400 mg, 1.5 mmol, 중간체 67), 2-(피페리딘-1-일)에탄-1-올 (595 mg, 4.6 mmol), 탄산세슘 (1.5 g, 4.6 mmol), 조지포스 Pd(0) 예비촉매 G3 (142 mg, 0.15 mmol) 및 DMA (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분간 N2로 스파징한 다음에, 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수/물의 50/50 혼합물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: MeOH/DCM; 0:100 내지 3:20, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (240 mg, 44%)을 얻었다. LC-MS (ESI): C16H23N3O4S에 대한 질량 계산치 353.1, m/z 실측치 354.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.52 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.33 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.47 (s, 4H), 1.59 (s, 4H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 2H), 0.71 - 0.66 (m, 2H).
중간체 128: tert-부틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00345
단계 A: 8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-7-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. 7-브로모-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (60.0 g, 214 mmol, 중간체 24), 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트 (57.0 g, 426 mmol), K3PO4 (136 g, 641 mmol), 1,4-다이옥산 (500 mL) 및 H2O (100 mL)의 혼합물을 5분간 Ar로 스파징한 다음에, Pd(dppf)Cl2 (9.4 g, 13 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 다시 추가로 5분간 Ar로 스파징한 다음에, 16시간 동안 110℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하여, 고체를 아세트산에틸 (200 mL)로 세정하였다. 여과액을 H2O (500 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 1:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (42 g, 86%)을 얻었다. MS (ESI): C10H8F3N3에 대한 질량 계산치 227.1, m/z 실측치 228.1 [M+H]+.
단계 B: 8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드. K2OsO4·2H2O (1.36 g, 3.69 mmol)를 8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-7-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (21 g, 92 mmol), 1,4-다이옥산 (700 mL) 및 H2O (증류됨, 700 mL)의 용액에 첨가하였다. NaIO4 (59 g, 276 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, H2O (600 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 10:1 내지 3:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C9H6F3N3O에 대한 질량 계산치 229.1, m/z 실측치 230.1 [M+H]+.
단계 C: (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올. i-PrMgCl-LiCl·(80.6 mL, THF 중의 1.3 M, 105 mmol)을 -15℃로 냉각된 tert-부틸-((5-요오도-2-메틸벤질)옥시)다이메틸실란 (27.8 g, 76.7 mmol) 및 THF (200 mL)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, THF (100 mL) 중의 8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드 (16 g, 70 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 2시간 동안 교반한 후에, 포화 NH4Cl (500 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 20:1 내지 2:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (24 g, 73%)을 얻었다. MS (ESI): C23H30F3N3O2Si에 대한 질량 계산치 465.2, m/z 실측치 466.3 [M+H]+.
단계 D: tert-부틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. N2 하에 2,2,2-트라이클로로아세토니트릴 (431 μL, 4.30 mmol)을 (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올 (1.0 g, 2.1 mmol), DBU (64 μL, 0.43 mmol) 및 1,2-다이클로로에탄 (5 mL)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, ((1-(tert-부톡시)-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (4.65 g, 21.5 mmol) 및 BF3·Et2O (0.24 mL, 1.9 mmol)를 첨가하여, 반응물을 추가로 1.5시간 동안 교반한 후에, H2O (30 mL)로 켄칭하여, 다이클로로메탄 (3X)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 20:1 내지 5:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (380 mg, 27.9%)을 얻었다. MS (ESI): C31H44F3N3O3Si에 대한 질량 계산치 591.3, m/z 실측치 592.3 [M+H]+.
단계 E: tert-부틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. TBAF (7.3 mL, THF 중의 1 M, 7.3 mmol)를 tert-부틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (2.15 g, 3.63 mmol) 및 THF (20 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, H2O (50 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (3X)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 10:1 내지 1:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (1.3 g, 75%)을 얻었다. MS (ESI): C25H30F3N3O3에 대한 질량 계산치 477.2, m/z 실측치 478.2 [M+H]+.
단계 F: tert-부틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. tert-부틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (1.3 g, 2.7 mmol) 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 레지스 (REGIS) (s,s) 웰크-O1 250 mm × 50 mm, 10 μm; 용리제: 35% / 35% (v/v) 초임계 CO2 / i-PrOH 및 H2O (0.1% NH3 함유))로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (561 mg, 43%)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C25H30F3N3O3에 대한 질량 계산치 477.2, m/z 실측치 478.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.46 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 5.04 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.43 (d, J = 5.1 ㎐, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
중간체 129: tert-부틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트.
Figure pct00346
단계 A: (5-요오도-2-메틸페닐)메탄올. 보란 테트라하이드로푸란 착물 (276 mL, THF 중의 1 M, 276 mmol)을 0℃로 냉각된 5-요오도-2-메틸벤조산 (60.0 g, 229 mmol) 및 THF (500 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 다음에, 3시간 동안 50℃로 가열한 후에, 0℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물을 H2O (250 mL)로 적하 처리하여, 실온으로 서서히 가온시키면서 추가로 1시간 동안 교반한 후에, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (200 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (55 g, 97%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.66 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 3H).
단계 B: tert-부틸((5-요오도-2-메틸벤질)옥시)다이메틸실란. TBSCl (37.0 g, 245 mmol)을 0℃로 냉각된 (5-요오도-2-메틸페닐)메탄올 (55.0 g, 222 mmol), 이미다졸 (30.6 g, 449 mmol) 및 다이클로로메탄 (600 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 16시간 동안 교반하였다. 이 후에, 반응 혼합물을 3시간 동안 75℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 상술한 절차 시에 형성된 고체를 여과에 의해 분리하고, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (67 g, 83%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.60 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 1.8 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
단계 C: tert-부틸다이메틸((2-메틸-5-비닐벤질)옥시)실란. N2 하에 Pd(dppf)Cl2 (5.5 g, 7.5 mmol)를 tert-부틸((5-요오도-2-메틸벤질)옥시)다이메틸실란 (67.0 g, 185 mmol), 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트 (50.0 g, 373 mmol), K3PO4 (119 g, 561 mmol), 1,4-다이옥산 (700 mL) 및 H2O (140 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 염수 (100 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 1:0, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (42.1 g, 87%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.44 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.69 (dd, J = 17.6, 11.0 ㎐, 1H), 5.72 (dd, J = 17.6, 0.7 ㎐, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
단계 D: 3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸벤즈알데히드. K2OsO4·2H2O (2.91 g, 7.90 mmol)를 tert-부틸다이메틸((2-메틸-5-비닐벤질)옥시)실란 (42.0 g, 158 mmol), 1,4-다이옥산 (500 mL) 및 H2O (500 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 NaIO4 (102 g, 477 mmol)로 서서히 처리한 후에, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과에 의해 분리하고, 필터 케이크를 아세트산에틸 (3X)로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸 (2X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (100 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 1:0 내지 10:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (34.7 g, 83%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
단계 E: 2-하이드라지닐-4-요오도-3-메틸피리딘. 2-플루오로-4-요오도-3-메틸피리딘 (50.0 g, 211 mmol)을 하이드라진 수화물 (345 mL, 7.11 mol)을 포함하는 1 L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 50℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 현탁액을 여과에 의해 분리하고, 필터 케이크를 물 (3X)로 세정한 후에, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (50.2 g, 96%)을 얻었다.
단계 F: 3-(다이플루오로메틸)-7-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. 2,2,2-트라이플루오로무수 아세트산 (502 mL, 4.04 mmol)을 2-하이드라지닐-4-요오도-3-메틸피리딘 (50.2 g, 202 mmol)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 32시간 동안 75℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 용액의 pH를 5 N NaOH 수용액으로 pH 7 내지 8로 조절하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물 (3X)로 세정한 후에, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (56.8 g, 79%)을 얻었다. MS (ESI): C8H6F2IN3에 대한 질량 계산치 309.0 m/z 실측치 310.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.86 - 7.58 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 2.64 (s, 3H).
단계 G: (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올. i-PrMgCl·LiCl (33.5 mL, THF 중의 1.3 M, 43.6 mmol)을 -20℃로 냉각된 3-(다이플루오로메틸)-7-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (12.3 g, 39.8 mmol) 및 THF (150 mL)의 용액에 적가하였다. 이러한 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이러한 때에, 3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸벤즈알데히드 (9.6 g, 36 mmol) 및 THF (50 mL)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 16시간 동안 교반한 후에, 포화 NH4Cl 수용액 (50 mL)으로 켄칭하고, H2O (30 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (50 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 1:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (5 g)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C23H31F2N3O2Si에 대한 질량 계산치 447.2 m/z 실측치 448.2 [M+H]+.
단계 H: 7-((3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)클로로메틸)-3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. SOCl2 (3.6 mL, 50 mmol)를 0℃로 냉각된 (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올 (27.3 g, 40.9 mmol), 2,6-다이-tert-부틸피리딘 (23 mL) 및 다이클로로메탄 (180 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 후에, pH를 포화 NaHCO3 수용액으로 pH = 7로 조절하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 5:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (18.5 g)을 얻었다.
단계 I: tert-부틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. N2 하에 InBr3 (3.06 g, 8.63 mmol)를 7-((3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)클로로메틸)-3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (17.5 g, 37.6 mmol), ((1-(tert-부톡시)-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (81.28 g, 375.6 mmol) 및 다이클로로메탄 (200 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 추가로 5분간 N2로 스파징한 다음에, N2 하에 실온에서 3일간 교반한 후에, H2O (50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 다른 배치의 tert-부틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트와 배합하여, 유기 및 수성 부분을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 3:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 23 g을 얻었다. 이러한 물질을 추가로 분취용 HPLC (고정상: YMC-트라이아트 Prep C18, 150 mm × 40 mm × 7 μm 컬럼, 용리제: 70% 내지 100% (v/v) CH3CN / H2O (0.225% HCOOH 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (7.6 g)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.89 - 7.57 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 3H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.20 (d, J = 2.0 ㎐, 3H), 1.19 - 1.16 (m, 9H), 0.75 (s, 9H), -0.02 - -0.09 (m, 6H).
단계 J: tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트. TBAF (28.3 mL, THF 중의 1 M, 28.3 mmol)를 tert-부틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (8.1 g, 14 mmol) 및 THF (80 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후에, 물 (50 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (50 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 2:3, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (5.4 g, 84%)을 얻었다. MS (ESI): C25H31F2N3O3에 대한 질량 계산치 459.2 m/z 실측치 460.3 [M+H]+.
단계 K: (*S)-tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-4-(3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)벤조푸란-2-일)프로판산 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 레지스 (s,s) 웰크-O1 250 mm × 50 mm, 10 μm, 용리제: 35% / 35% (v/v) 초임계 CO2 / IPA (0.1% NH3 함유))로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (2.46 g, 37%)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C25H31F2N3O3에 대한 질량 계산치 459.2 m/z 실측치 460.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.43 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.86 - 7.58 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 5.05 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.42 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 9H).
중간체 130: 에틸 3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-d][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00347
THF (25 mL) 중의 에틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (1.5 g, 3.56 mmol, 중간체 25)의 용액에, (*S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (1.3 g, 4.97 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (1.4 g, 5.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 균질해진 후에, 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (1.2 mL, 5.94 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 포화 중탄산염에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: EtOAc/헥산; 0:100 내지 40:60, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (1450 mg, 62%)을 얻었다. MS (ESI): C32H35F3N6O4S에 대한 질량 계산치 656.2, m/z 실측치 657.3 [M+H]+.
중간체 131: 7'-클로로-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00348
단계 A: 2,6-다이클로로-5-메틸피리딘-3-아민. NCS (32.9 g, 246 mmol)를 2-클로로-5-메틸피리딘-3-아민 (35.0 g, 245 mmol) 및 아세토니트릴 (250 mL)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 35℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 4:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (45 g, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C6H6Cl2N2에 대한 질량 계산치 176.0 m/z 실측치 176.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.07 (s, 1H), 5.65 (br s, 2H), 2.53 (s, 3H).
단계 B: 2,6-다이클로로-5-메틸피리딘-3-설포닐 클로라이드. HBF4 (56.0 mL, 365 mmol)를 0℃로 냉각된 2,6-다이클로로-5-메틸피리딘-3-아민 (43.0 g, 243 mmol) 및 아세토니트릴 (300 mL)의 용액에 적가하였다. 이러한 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하여, tert-부틸 나이트라이트 (44.0 mL, 370 mmol)로 적하 처리한 다음에, 0℃에서 추가로 2시간 동안 추가로 교반하여, 2,6-다이클로로-5-메틸피리딘-3-다이아조늄 테트라플루오로보레이트 용액을 얻었다. 별도의 플라스크에서, 염화구리(I) (36.0 g, 364 mmol) 및 아세트산 (300 mL)을 혼합하여, 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에 이러한 염화구리/아세트산을 또한 0℃로 냉각된 상기 2,6-다이클로로-5-메틸피리딘-3-다이아조늄 테트라플루오로보레이트 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시킨 다음에, 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 1:0 내지 1:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (39.5 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (s, 1H), 2.28 (s, 3H).
단계 C: 2,6-다이클로로-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)-5-메틸피리딘-3-설폰아미드. 0℃로 냉각된 K2CO3 (28.7 g, 208 mmol), THF (100 mL) 및 H2O (20 mL)의 혼합물에, 1-(아미노메틸)사이클로프로판올 (4.30 g, 49.4 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음에, 2,6-다이클로로-5-메틸피리딘-3-설포닐 클로라이드 (18.0 g, 69.1 mmol)로 처리하였다. 이러한 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물에 부어, 아세트산에틸 (5X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 1:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (12 g, 49%)을 얻었다. MS (ESI) C10H12Cl2N2O3S에 대한 질량 계산치 310.0 m/z 실측치 310.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (s, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 0.42 (s, 4H).
단계 D: 7'-클로로-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. 2,6-다이클로로-N-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-설폰아미드 (11.0 g, 35.3 mmol) 및 DMSO (80 mL)의 용액에, t-BuOK (10.0 g, 89.1 mmol)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 1:0 내지 3:2, 그래디언트 용리)로 정제하였다. 이러한 생성물을 추가로 역상 분취용 HPLC (고정상: PREPL-M Xbridge BEH C18 250 mm × 50 mm × 10 μm 컬럼; 용리제, CH3CN/H2O (0.04% NH3 및 10 mM NH4HCO3 함유) 10% 내지 43%, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 생성물 (2.3 g, 23%)을 얻었다. MS (ESI) C10H11ClN2O3S에 대한 질량 계산치 274.0 m/z 실측치 275.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 3.52 (br s, 2H), 2.37 (s, 3H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.82 - 0.76 (m, 2H).
중간체 132: 7'-클로로-8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00349
표제 화합물 (8.48 g, 63%)을 중간체 131에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 C에서 1-(아미노메틸)사이클로프로판-1-올 대신에 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C12H15ClN2O4S에 대한 질량 계산치 318.0 m/z 실측치 318.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.71 - 1.51 (m, 4H).
중간체 133: tert-부틸 4-(2-((1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
Figure pct00350
표제 화합물 (450 mg, 93%)을 중간체 126에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, tert-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 4-(2-하이드록시에틸-피페리딘)-1-카르복실레이트를 사용하고, 7'-클로로-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 68) 대신에 7'-클로로-8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 132)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C24H37N3O7S에 대한 질량 계산치 511.2, m/z 실측치 412.1 [M+H-boc]+.
중간체 134: 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00351
표제 화합물 (1405 mg, 51%)을 중간체 126에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, tert-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트 대신에 2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-올을 사용하고, 7'-클로로-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 68) 대신에 7'-클로로-8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 132)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H27N3O5S에 대한 질량 계산치 397.2, m/z 실측치 398.2 [M+H]+.
중간체 135: tert-부틸 (*R)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00352
tert-부틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (1.3 g, 2.7 mmol, 중간체 128, 단계 E) 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 레지스 (s,s) 웰크-O1 250 mm × 50 mm, 10 μm; 용리제: 35% / 35% (v/v) 초임계 CO2 / i-PrOH 및 H2O (0.1% NH3 함유))로 분리하였다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (535 mg, 41%)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C25H30F3N3O3에 대한 질량 계산치 477.2, m/z 실측치 478.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.46 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 5.03 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.43 (d, J = 5.1 ㎐, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
중간체 136: 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00353
표제 화합물 (274 mg, 42%)을 중간체 127에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 7'-클로로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 67) 대신에 7'-클로로-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 131)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H25N3O4S에 대한 질량 계산치, 367.2; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.52 (s, 4H), 2.08 (d, J = 0.9 ㎐, 3H), 1.65 - 1.53 (m, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.17 - 1.08 (m, 2H), 0.71 - 0.61 (m, 2H).
중간체 137: 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00354
표제 화합물 (512 mg, 41%)을 중간체 127에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 7'-클로로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 67) 대신에 7'-클로로-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 131)를 사용하고, 2-(피페리딘-1-일)에탄-1-올 대신에 2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H23N3O4S에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 354.2 [M+H]+.
중간체 138: 7'-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00355
표제 화합물 (250 mg, 71%)을 중간체 127에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 7'-클로로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 67) 대신에 7'-클로로-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 131)를 사용하고, 2-(피페리딘-1-일)에탄-1-올 대신에 2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에탄-1-올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H27N3O5S에 대한 질량 계산치, 397.2; m/z 실측치, 398.2 [M+H]+.
중간체 139: 벤질 (*R)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00356
표제 화합물 (2.48 g, 99%)을 중간체 71에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 메틸 (*S)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 메틸 (*R)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 141)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C21H22F3N3O3에 대한 질량 계산치 421.2 m/z 실측치 422.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.43 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 7.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 6H).
중간체 140: 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00357
단계 A: 6-브로모-2-클로로-N-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-메틸피리딘-3-설폰아미드. K2CO3 (26.2 g, 189 mmol)를 0℃로 냉각된 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (14.0 g, 83.5 mmol) 및 THF: H2O (230 mL, 4:1)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 다음에, 6-브로모-2-클로로-5-메틸피리딘-3-설포닐 클로라이드 (23.1 g, 75.7 mmol)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 12시간 동안 교반한 후에, 물 (80 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (100 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (27.8 g, 83%)을 얻었다. MS (ESI): C12H16BrClN2O4S에 대한 질량 계산치 399.7 m/z 실측치 400.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.25 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 4H), 2.89 (d, J = 5.1 ㎐, 2H), 2.40 (s, 3 H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.33 (d, J = 13.0 ㎐, 2H).
단계 B: 7'-브로모-8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. t-BuOK (7.91 g,70.5 mmol)를 0℃로 냉각된 DMSO (110 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-N-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-설폰아미드 (14.1 g, 35.2 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 그 다음에 이러한 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O (60 mL)로 희석하고, pH를 1 N HCl (100 mL)로 pH = 6으로 조절하였다. 얻어진 현탁액을 여과에 의해 분리하고, 필터 케이크를 석유 에테르 (60 mL)로 세정한 다음에, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (10.08 g)을 얻었다. 이러한 고체를 추가로 분취용 HPLC (고정상: YMC 트라이아트 C18, 250 mm × 50 mm × 7 μm 컬럼; 용리제: 10% 내지 40% (v/v) CH3CN / H2O (0.225% HCOOH 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (7.13 g, 56%)을 얻었다. MS (ESI): C12H15BrN2O4S에 대한 질량 계산치 363.2 m/z 실측치 363.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.50 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.61 (d, J = 11.2 ㎐, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 4H).
단계 C: 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. N2 하에 Cs2CO3 (6.72 g, 20.6 mmol)를 7'-브로모-8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (2.5 g, 6.9 mmol), 2-(피페리딘-1-일)에탄올 (2.67 g, 20.7 mmol), 조지포스 예비촉매 G3 (0.64 g, 0.70 mmol) 및 DMA (30 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 이러한 혼합물을 16시간 동안 95℃로 가열한 후에, H2O로 켄칭하여, 아세트산에틸 (2X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 0:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (2.1 g, 69%)을 얻었다. MS (ESI): C19H29N3O5S에 대한 질량 계산치 411.5 m/z 실측치 412.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.15 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 4.39 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.62 (d, J = 11.0 ㎐, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.66 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.44 (s, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.60 (s, 4H), 1.51 - 1.45 (m, 4H), 1.40 - 1.33 (m, 2H).
중간체 141: 메틸 (*R)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00358
단계 A: (5-브로모-2-메틸페닐)메탄올. 보란 테트라하이드로푸란 착물 (250 mL, THF 중의 1 M, 250 mmol)을 0℃로 냉각된 5-브로모-2-메틸벤조산 (45.0 g, 209 mmol) 및 THF (400 mL)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에 혼합물을 추가로 0℃로 냉각시키고, MeOH (250 mL)를 서서히 첨가하여 켄칭하고, 다른 배치의 (5-브로모-2-메틸페닐)메탄올과 배합하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 (200 mL)로 희석하여, 물 (200 mL)로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸 (2X)로 추출하여, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (87.8 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.48 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 2.2 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).
단계 B: 5-브로모-2-메틸벤질 피발레이트. 염화피발로일 (119 mL, 966 mmol)을 0℃로 냉각된 (5-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (87.8 g, 437 mmol), 트라이에틸아민 (243 mL, 1.75 mol) 및 다이클로로메탄 (800 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반한 후에, 물 (600 mL)에 부었다. 수층을 다이클로로메탄 (2X)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (300 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르, 등용매)로 정제하여, 표제 화합물 (160 g, 96%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.44 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 2.2 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).
단계 C: 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 피발레이트. 5-브로모-2-메틸벤질 피발레이트 (40.0 g, 140 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (53.5 g, 211 mmol), KOAc (55.1 g, 561 mmol) 및 1,4-다이옥산 (600 mL)을 혼합하고, 5분간 N2로 스파징하여, Pd(dppf)Cl2 (8.2 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 추가로 5분간 N2로 스파징한 다음에, 4시간 동안 90℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, H2O (200 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (50 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이러한 물질을 다른 배치의 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 피발레이트와 배합하고, 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1, 등용매)로 정제하여, 생성물 (120 g)을 얻어, 추가로 분취용 HPLC (고정상: 산폰트 C18, 250 mm × 50 mm × 5 μm 컬럼, 용리제: 50% 내지 95% (v/v) CH3CN / H2O (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (77.1 g)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.28 (s, 12H), 1.14 (s, 9H).
단계 D: 8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-7-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. 7-브로모-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (36.5 g, 130 mmol), 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트 (34.9 g, 261 mmol), K3PO4 (83.0 g, 391 mmol), 1,4-다이옥산 (350 mL) 및 H2O (70 mL)를 혼합하여, 5분간 Ar로 스파징한 다음에, Pd(dppf)Cl2 (4.8 g, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 추가로 5분간 Ar로 스파징하여, 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 다른 배치의 8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-7-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘과 배합하여, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 H2O (160 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 3:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (48.4 g)을 얻었다.
단계 E: 8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드. K2OsO4·2H2O (1.6 g, 4.3 mmol)를 8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-7-비닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (24.0 g, 105 mmol), 1,4-다이옥산 (700 mL) 및 증류된 H2O (700 mL)의 용액에 첨가하였다. 그 다음에 NaIO4 (72.3 g, 338 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 다른 배치의 8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드와 배합하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 3:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (45.2 g)을 얻었다. MS (ESI): C9H6F3N3O에 대한 질량 계산치 229.1 m/z 실측치 229.8 [M+H]+.
단계 F: 5-(하이드록시(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-2-메틸벤질 피발레이트. 8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드 (25.6 g, 112 mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 피발레이트 (44.54 g, 134.1 mmol), P(1-nap)3 (18.4 g, 44.6 mmol), K2CO3 (77.2 g, 559 mmol) 및 THF (600 mL)를 혼합하여, 5분간 Ar로 스파징한 다음에, PdCl2 (3.96 g, 22.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분간 N2로 스파징한 다음에, 1시간 동안 75℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 2개의 추가 배치의 5-(하이드록시(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-2-메틸벤질 피발레이트와 배합하고, 여과하여, 필터 케이크를 메탄올 (2X)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 2:3, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (61 g)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.28 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 6.07 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
단계 G: 5-(클로로(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-2-메틸벤질 피발레이트. 염화티오닐 (117 mL, 1.61 mol)을 5-(하이드록시(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-2-메틸벤질 피발레이트 (61.0 g, 140 mmol) 및 다이클로로메탄 (1 L)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (74 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 H: 메틸 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((피발로일옥시)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 5-(클로로(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-2-메틸벤질 피발레이트 (69.0 g, 129 mmol), ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (74.3 g, 426 mmol), 다이클로로메탄 (1 L) 및 InBr3 (10.54 g, 29.73 mmol)을 혼합하여, 5분간 Ar로 스파징한 다음에, Ar 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (250 mL)에 부어, 다이클로로메탄 (2X)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 100:1 내지 3:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (31 g, 46%)을 얻었다. MS (ESI): C27H32F3N3O4에 대한 질량 계산치 519.2 m/z 실측치 520.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).
단계 I: 메틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 나트륨 메톡사이드 (37.0 mL, MeOH 중의 25 wt%, 162 mmol)를 메틸 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((피발로일옥시)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (26 g, 50 mmol) 및 MeOH (250 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여, 다른 배치의 메틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트와 배합하고, 포화 NH4Cl 수용액 (200 mL)에 부어, DCM (3X)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 100:1 내지 1:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (21 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 J: (*R)-메틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 메틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 레지스 (s,s) 웰크-O1 250 mm × 50 mm, 5 μm; 용리제: 35% / 35% (v/v) 초임계 CO2 / IPA 및 H2O (0.1% NH3 함유))로 분리하였다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (8.5 g, 39%)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C22H24F3N3O3에 대한 질량 계산치 435.2 m/z 실측치 436.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.04 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.43 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
중간체 142: 메틸 (*R)-3-(3-((7'-클로로-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00359
표제 화합물 (230 mg, 91%)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 11, 단계 A) 대신에 메틸 (*R)-3-(3-(하이드록시 메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 141)를 사용하고, 단계 B에서 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39) 대신에 7'-클로로-8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 132)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C34H37ClF3N5O6S에 대한 질량 계산치, 735.2; m/z 실측치, 736.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 1.4 ㎐, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 5H), 3.40 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.70 (ddd, J = 19.5, 14.0, 2.6 ㎐, 2H), 1.51 (ddd, J = 13.5, 11.4, 4.9 ㎐, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
중간체 143: 메틸 (*R)-3-(3-((7'-클로로-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00360
표제 화합물 (726 mg, 93%)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 11, 단계 A) 대신에 메틸 (*R)-3-(3-(하이드록시 메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 141)를 사용하고, 단계 B에서 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39) 대신에 7'-클로로-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 131)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C32H33ClF3N5O5S에 대한 질량 계산치, 691.2; m/z 실측치, 692.2 [M+H]+.
중간체 144: 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00361
표제 화합물 (667 mg, 61%)을 중간체 140에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 C에서 2-(피페리딘-1-일)에탄올 대신에 2-(피롤리딘-1-일)에탄올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C18H27N3O5S에 대한 질량 계산치 397.5 m/z 실측치 398.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 4.43 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.62 (d, J = 11.0 ㎐, 2H), 3.44 (d, J = 4.6 ㎐, 2H), 2.92 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.75 - 1.67 (m, 4H), 1.60 (s, 4H).
중간체 145: 메틸 (*S)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00362
메틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 이성질체의 혼합물 (중간체 48)을 키랄 SFC (고정상: 레지스 (s,s) 웰크-O1 250 mm × 50 mm, 5 μm; 용리제: 35% / 35% (v/v) 초임계 CO2 / IPA 및 H2O (0.1% NH3 함유))로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (8.5 g, 39%)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C22H24F3N3O3에 대한 질량 계산치 435.2 m/z 실측치 436.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.03 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.43 (d, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.28 (s, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 1H).
중간체 146: 7'-(2-모르폴리노에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00363
단계 A: 6-브로모-2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드. HBF4 (32.0 mL, 206 mmol)를 0℃로 냉각된 6-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (30.0 g, 145 mmol) 및 아세토니트릴 (150 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 tert-부틸 나이트라이트 (26.0 mL, 219 mmol)를 적가하여, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여, 6-브로모-2-클로로피리딘-3-다이아조늄 테트라플루오로보레이트 용액을 형성하였다. 별도의 플라스크에서, 염화구리(I) (22.0 g, 222 mmol) 및 아세트산 (120 mL)을 혼합하여, 0℃로 냉각시켰다. SO2 가스 (> 1.3 M)를 혼합물을 통해 버블링하여, 0℃에서 1시간 동안 유지하였다. 이 때, 0℃로 냉각된 6-브로모-2-클로로피리딘-3-다이아조늄 테트라플루오로보레이트 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 12시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (1X)로 세정하였다. 얻어진 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (200 mL)으로 켄칭하여, 20분간 교반한 다음에, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 물 (2X) 및 염수 (1X)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 1:0 내지 10:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (24 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 6-브로모-2-클로로-N-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-설폰아미드. 6-브로모-2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (48 g) 및 THF (100 mL)의 용액을 0℃로 냉각된 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (20.0 g, 152 mmol), K2CO3 (65.0 g, 470 mmol), THF (100 mL) 및 H2O (50 mL)의 혼합물에 적가하였다. 이러한 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 12시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 1:0 내지 1:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (35 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 7'-브로모-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드. t-BuOK (5.5 g, 49 mmoL)를 0℃로 냉각된 6-브로모-2-클로로-N-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-설폰아미드 (10 g) 및 DMSO (40 mL)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O (50 mL)로 희석하고, 용액의 pH를 1 N HCl (20 mL)로 pH = 6로 조절하였다. 현탁액을 여과에 의해 분리하여, 필터 케이크를 석유 에테르 (20 mL)로 세정한 다음에, 감압 하에 건조시켜, 생성물 (7.0 g)을 얻어, 다른 배치의 표제 화합물 (14 g)과 배합하여, 표제 화합물 21 g을 얻었다. 그 다음에 생성물 (21 g)을 아세트산에틸 (30 mL)로 트리튜레이션하고, 현탁액을 여과에 의해 분리하였다. 필터 케이크를 석유 에테르/아세트산에틸 (10:1, 50 mL)로 세정한 후에, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (18.5 g)을 얻었다. MS (ESI): C11H13BrN2O4S에 대한 질량 계산치 348.0, m/z 실측치 349.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.49 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 4H).
단계 D: 7'-(2-모르폴리노에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. 광유 중의 수소화나트륨 (5.20 g, 60% 순도, 130 mmol)을 0℃로 냉각된 2-모르폴리노에탄올 (14.0 g, 107 mmol) 및 톨루엔 (150 mL)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 0.5시간 동안 교반한 다음에, 7'-브로모-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (18 g, 52 mmol), S-tol-BINAP (1.4 g, 2.1 mmol) 및 Pd2(dba)3 (930 mg, 1.02 mmol)로 처리하였다. 이러한 반응 혼합물을 16시간 동안 110℃로 가열한 다음에, 아세트산 (8 mL)으로 켄칭하였다.. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (500 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 0:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (8.0 g, 38%)을 얻었다. 혼합물을 다른 배치의 표제 화합물과 배합하여, 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 (50 mL)로 트리튜레이션하여, 현탁액을 여과에 의해 분리하였다. 필터 케이크를 석유 에테르 (50 mL)로 세정한 후에, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (14.2 g)을 얻었다. MS (ESI): C17H25N3O6S에 대한 질량 계산치 399.5 m/z 실측치 400.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.22 - 8.14 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 4H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 4H), 1.65 - 1.51 (m, 4H).
중간체 147: 4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피콜린알데히드.
Figure pct00364
단계 A: 4-요오도-5-메틸피리딘-2(1H)-온. 진한 HCl (12 M, 400 mL, 4.80 mol)을 2-플루오로-4-요오도-5-메틸피리딘 (200 g, 844 mmol), 1,4-다이옥산 (400 mL) 및 H2O (400 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켜, H2O (1200 mL)에 부었다. 얻어진 현탁액을 16시간 동안 교반한 후에, 여과에 의해 분리하였다. 필터 케이크를 물 (100 mL × 3)로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (116 g)을 얻었다. MS (ESI): C6H6INO에 대한 질량 계산치 234.95; m/z 실측치, 235.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.66 (br. s., 1H), 7.26 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.04 (s, 3H).
단계 B: 메틸 5-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카르복실레이트. 4-요오도-5-메틸피리딘-2(1H)-온 (60.0 g, 255 mmol) 및 K2CO3 (70.57 g, 510.6 mmol)를 2 L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 MeOH (1000 mL)로 처리하였다. 혼합물을 5분간 아르곤으로 스파징한 다음에, Pd(OAc)2 (6.88 g, 30.6 mmol) 및 dcpp·BF4 (31.26 g, 51.06 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 CO (50 psi) 분위기 하에 48시간 동안 80℃로 가열한 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 다른 배치의 메틸 5-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카르복실레이트와 배합한 다음에, 여과하여, MeOH (100 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 혼합물을 H2O (1500 mL)에 부어, 혼합물의 pH를 진한 HCl로 pH = 5로 조절하였다. 그 다음에 혼합물을 여과하여, 아세트산에틸 (1L × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (34 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C8H9NO3에 대한 질량 계산치 167.06; m/z 실측치, 167.8 [M+H]+.
단계 C: 메틸 2-클로로-5-메틸아이소니코티네이트. 메틸 5-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카르복실레이트 (68 g)를 POCl3 (600 g, 3.91 mol)를 포함하는 1 L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 H2O (600 mL)에 부어, 아세트산에틸 (600 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 = 1:0 내지 10:1)로 정제하여, 표제 화합물 (38 g, 48% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C8H8ClNO2에 대한 질량 계산치 185.02; m/z 실측치, 186.0 [M+H]+.
단계 D: (2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)메탄올. 실온에서 NaBH4 (11.4 g, 301 mmol)를 메틸 2-클로로-5-메틸아이소니코티네이트 (28.0 g, 151 mmol), NaOMe (407 mg, 7.53 mmol) 및 MeOH (400 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, H2O (400 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (400 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (21 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C7H8ClNO에 대한 질량 계산치 157.03; m/z 실측치, 157.8 [M+H]+.
단계 E: 4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-클로로-5-메틸피리딘. TBSCl (26.1 g, 173 mmol)을 (2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)메탄올 (21.0 g, 133 mmol), 1H-이미다졸 (27.2 g, 400 mmol) 및 다이클로로메탄 (500 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 물질을 FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 = 1:0 내지 10:1)로 정제하여, 표제 화합물 (35 g, 97% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C13H22ClNOSi에 대한 질량 계산치 271.1; m/z 실측치, 272.1 [M+H]+.
단계 F: 4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸-2-비닐피리딘. 4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-클로로-5-메틸피리딘 (35.0 g, 129 mmol)을 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트 (34.4 g, 257 mmol), K3PO4 (82.0 g, 386 mmol), 1,4-다이옥산 (400 mL) 및 H2O (100 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5분간 N2로 스파징한 다음에, Pd(dppf)Cl2 (4.71 g, 6.44 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 추가로 5분간 N2로 스파징한 다음에, N2 분위기 하에 13시간 동안 90℃로 가열하였다. 이 기간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트®와 같은 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (200 mL)로 세정하였다. 여과액을 물 (500 mL)에 부어, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (500 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 = 1:0 내지 10:1)로 2개의 배치로 정제하여, 표제 화합물 (배치 1: 22 g, 65% 수율; 배치 2: 10g, 27% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C13H22ClNOSi에 대한 질량 계산치 263.17; m/z 실측치, 264.3 [M+H]+.
단계 G: 4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피콜린알데히드. K2OsO4·H2O (559 mg, 1.52 mmol)를 4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸-2-비닐피리딘 (10.0 g, 38.0 mmol), 1,4-다이옥산 (200 mL) 및 H2O (200 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 NaIO4 (26.0 g, 122 mmol)로 처리하여, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 셀라이트®와 같은 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (100 mL)로 세정하였다. 여과액을 H2O (200 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (200 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 다른 배치의 동일한 화합물과 배합하고, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸= 1:0 내지 10:1)로 정제하여, 표제 화합물 (5.9 g)을 얻었다. MS (ESI): C14H23NO2Si에 대한 질량 계산치 265.15; m/z 실측치, 266.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.94 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
중간체 148: 3-(다이플루오로메틸)-7-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘.
Figure pct00365
단계 A: 2-하이드라지닐-4-요오도-3-메틸피리딘. 2-플루오로-4-요오도-3-메틸피리딘 (23.4 g, 98.7 mmol)에, 하이드라진 수화물 (47 mL, 630 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간 동안 60℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 3N NaOH 용액 (60 mL) 및 물 (60 mL)을 반응 혼합물에 첨가하여, 30분간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 분리하여, 필터 케이크를 수세하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (20.4 g, 83% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C6H8IN3에 대한 질량 계산치 249.0; m/z 실측치, 250.0 [M+H]+.
단계 B: 3-(다이플루오로메틸)-7-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. 2,2,2-트라이플루오로무수 아세트산 (18.9 mL, 162 mmol)을 2-하이드라지닐-4-요오도-3-메틸피리딘 (26.9 g, 108 mmol)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 pH를 포화 Na2CO3 수용액으로 pH = 8로 조절하였다. 얻어진 2상 혼합물을 분리하여, 유기층을 물 및 염수로 세정하였다. 그 다음에 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 헥산 및 아세트산에틸로 트리튜레이션하고, 고체를 여과하여, 표제 화합물 (29.6 g, 88.7% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C8H6F2IN3에 대한 질량 계산치 308.96; m/z 실측치, 310.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.39 - 7.10 (m, 1H), 2.86 - 2.81 (m, 3H).
중간체 149: 3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-카르브알데히드.
Figure pct00366
단계 A: N,6-다이메틸피리다진-3-아민. 5000-mL 압력 탱크 반응기에, 3-클로로-6-메틸피리다진 (200 g, 1.56 mol) 및 CH3NH2/MeOH (3000 mL, 30% wt)를 넣었다. 얻어진 용액을 하룻밤 동안 110℃로 가열하였다. 이 후에, 반응 혼합물을 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 1000 mL로 세정하고, 감압 하에 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물 (210 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 4-브로모-N,6-다이메틸피리다진-3-아민. 불활성 질소 분위기로 퍼징되어 유지된 5000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, N,6-다이메틸피리다진-3-아민 (210 g, 1.71 mol), 아세트산 (2100 mL), 아세트산나트륨 (140 g, 1.71 mol) 및 브롬 (809 g, 5.06 mol)을 넣었다. 얻어진 용액을 하룻밤 동안 65℃로 가열하였다. 이 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 그 다음에 포화 NaHCO3 수용액 2000 mL를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 용액의 pH를 추가의 포화 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH=9로 조절한 다음에, 용액을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (다이클로로메탄/메탄올, 40:1)로 정제하여, 표제 화합물 (64 g, 2개의 단계에 대한 19% 수율)을 얻었다.
단계 C: 4-(3,3-다이에톡시프로프-1-인-1-일)-N,6-다이메틸피리다진-3-아민. 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 4-브로모-N,6-다이메틸피리다진-3-아민 (10 g, 49.49 mmol), N,N-다이메틸포름아미드 (100 mL), TEA (25.12 g, 248.25 mmol) 및 3,3-다이에톡시프로프-1-인 (7.64 g, 59.61 mmol)을 넣었다. 용액을 5분간 N2로 스파징하였다. 그 다음에, 다이클로로팔라듐 비스(트라이페닐포스판) (1.74 g, 2.48 mmol) 및 요오드화구리 (940 mg, 4.94 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 이 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에 반응물을 포화 NaHCO3 수용액 400 mL로 켄칭하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (아세트산에틸/석유 에테르, 1:2)로 정제하여, 표제 화합물 (9.9 g, 80% 수율)을 얻었다.
단계 D: 6-(다이에톡시메틸)-3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진. 불활성 질소 분위기로 퍼징되어 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 4-(3,3-다이에톡시프로프-1-인-1-일)-N,6-다이메틸피리다진-3-아민 (10 g, 40.11 mmol) 및 NMP (100 mL)를 넣은 다음에, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에 KO t Bu (1.8 g, 16.04 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 얻어진 용액을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 물/얼음 200 mL를 첨가하여 켄칭하여, 아세트산에틸 (3x100 mL)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 포화 NaCl 수용액 (2x100 mL)으로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 분취용 염기성 HPLC (콤비플래시 (CombiFlash)-1, C18 실리카 겔, 이동상: ACN/H2O (5 mmol/L NH4HCO3) = 30/70에서 ACN/H2O (5 mmol/L NH4HCO3) = 40/70으로 증가됨)로 정제하여, 표제 화합물 (6.0 g, 60% 수율)을 얻었다.
단계 E: 3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-카르브알데히드. 불활성 질소 분위기로 퍼징되어 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 0℃로 냉각된 6-(다이에톡시메틸)-3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진 (10 g, 40.11 mmol) 및 1,4-다이옥산 (100 mL)을 넣었다. 6N 염화수소 (100 mL)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 얻어진 용액을 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 아세트산에틸 (2x200 mL)로 추출하고, 수층의 pH를 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 pH = 9로 조절하였다. 얻어진 수용액을 아세트산에틸 (3x200 mL)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (6.0 g, 85% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C9H9N3O에 대한 질량 계산치 175.07; m/z 실측치, 176.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.11 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
중간체 150: tert-부틸 2',3'-다이하이드로스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00367
단계 A: tert-부틸 4-((2-클로로피리딘-3-설폰아미도)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트. 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (6.0 g, 28 mmol)를 0℃로 냉각된 tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (6.52 g, 28.3 mmol), K2CO3 (9.78 g, 70.8 mmol), THF (100 mL) 및 H2O (20 mL)의 혼합물에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후에, 물 (50 mL)에 부어, 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (30 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 석유 에테르/아세트산에틸 (10:1, 50 mL)로 트리튜레이션하고, 고체를 여과에 의해 분리하였다. 필터 케이크를 석유 에테르/아세트산에틸 (10:1, 5 mL × 2)로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (6.8 g, 52% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C16H24ClN3O5S에 대한 질량 계산치 405.11; m/z 실측치, 305.9 [M-Boc+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.62 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.33 (dd, J = 7.8, 2.0 ㎐, 1H), 8.01 (t, J = 6.3 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 7.8, 4.8 ㎐, 1H), 3.61 (d, J = 11.0 ㎐, 2H), 2.99 (br s, 2H), 2.88 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.41 (br s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.29 (m, 3H).
단계 B: tert-부틸 2',3'-다이하이드로스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드. t-BuOK (4.7 g, 42 mmol)를 0℃로 냉각된 tert-부틸 4-((2-클로로피리딘-3-설폰아미도)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (6.8 g, 17 mmol) 및 DMSO (70 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켜, 110℃에서 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, 혼합물을 아세트산에틸 (60 mL × 4)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (50 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (석유 에테르/아세트산에틸 = 1:0 내지 2:3, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (4.8 g, 74% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C16H23N3O5S에 대한 질량 계산치 369.14; m/z 실측치, 370.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.53 - 8.46 (m, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 3.33 - 3.14 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
중간체 151: tert-부틸 2',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00368
표제 화합물 (6.3 g, 55% 수율)을 중간체 150에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 3-(아미노메틸)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C14H20ClN3O5S에 대한 질량 계산치 341.10; m/z 실측치, 286.1 [M-t-Bu+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.58 - 8.51 (m, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
중간체 152: tert-부틸 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00369
표제 화합물 (8.3 g, 67% 수율)을 중간체 150에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 대신에 2-클로로-5-메틸피리딘-3-설포닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C17H25N3O5S에 대한 질량 계산치 383.15; m/z 실측치, 384.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.31 - 8.29 (m, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 3.73 - 3.54 (m, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.32 - 3.16 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
중간체 153: tert-부틸 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00370
표제 화합물 (3.8 g, 62% 수율)을 중간체 150에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 대신에 2-클로로-5-메틸피리딘-3-설포닐 클로라이드를 사용하고, tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 3-(아미노메틸)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C15H21N3O5S에 대한 질량 계산치 355.12; m/z 실측치, 300.1 [M-t-Bu+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 3.84 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.65 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
중간체 154: (*S)-2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00371
단계 A: 3-하이드록시테트라하이드로푸란-3-카르보니트릴. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, BF3·Et2O (105 g, 738 mmol)를 THF (1.2 L) 중의 다이하이드로푸란-3(2H)-온 (60.5 g, 703 mmol) 및 TMSCN (73.2 g, 738 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 16시간 후에, pH가 7이 될 때까지 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 아세트산에틸로 추출하였다. 이것에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르-아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 (45 g, 57%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 4.09 - 3.91 (m, 4H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H).
단계 B: 3-(아미노메틸)테트라하이드로푸란-3-올. 0℃에서 THF (80 mL) 중의 3-하이드록시테트라하이드로푸란-3-카르보니트릴 (20.5 g, 181 mmol)의 용액을 THF (200 mL) 중의 LAH (7.57 g, 199 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 3시간 후에, 물 (7.6 mL), 15% 수산화나트륨 수용액 (7.6 mL), 이어서 물 (7.6 mL)을 연속하여 적가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 무색 액체 (15 g)로서의 표제 화합물을 얻었다. 이러한 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 2-클로로-N-((3-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)메틸)피리딘-3-설폰아미드. 0℃에서 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (25.9 g, 122 mmol)를 THF (300 mL)와 물 (75 mL)의 혼합물 중의 3-(아미노메틸)테트라하이드로푸란-3-올 (15 g, 128 mmol) 및 탄산칼륨 (42.1 g, 305 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 16시간 후에, 물 (150 mL)을 첨가하여, 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 농축물을 아세트산에틸로 추출하였다. 이것에 의해, 다수의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르-아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 (16.7 g, 46%)을 얻었다. MS (ESI): C10H13ClN2O4S에 대한 질량 계산치, 292.0; m/z 실측치, 293.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.58 (dd, J = 4.8, 1.9 ㎐, 1H), 8.40 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8, 4.8 ㎐, 1H), 5.95 (t, J = 6.2 ㎐, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.69 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 3.62 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.88 (s, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 2H).
단계 D: (*S)-2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. DMF (60 mL) 중의 2-클로로-N-((3-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)메틸)피리딘-3-설폰아미드 (3 g, 10 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (3.45 g, 30.7 mmol)의 혼합물을 80℃로 가온시켰다. 1시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 메탄올 중의 4 M HCl 용액을 pH가 7이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 거울상 이성질체의 혼합물 (4 g)을 얻었다. 이를 추가의 배치의 2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 거울상 이성질체 (2.9 g)와 배합하였다. 이성질체를 키랄 SFC (고정상: 키랄셀 OJ 10 μm 250 × 50 mm, 이동상: 60% CO2 및 40% 메탄올 (0.1% NH3 함유))로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (2.8 g)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C10H12N2O4S에 대한 질량 계산치, 256.1; m/z 실측치, 256.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.51 (dd, J = 4.8, 2.0 ㎐, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6, 4.8 ㎐, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 1H).
중간체 155: (*R)-2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00372
중간체 154에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (2.8 g)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C10H12N2O4S에 대한 질량 계산치, 256.1; m/z 실측치, 256.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.49 (dd, J = 4.8, 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.74 - 3.56 (m, 4H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H).
중간체 156: (*S)-8'-메틸-2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00373
표제 화합물 (2.6 g)을 중간체 154에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 C에서 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 대신에 2-클로로-5-메틸피리딘-3-설포닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C11H14N2O4S에 대한 질량 계산치, 270.1; m/z 실측치, 270.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.74 - 3.56 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H).
중간체 157: (*R)-8'-메틸-2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00374
중간체 156에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (2.8 g)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C11H14N2O4S에 대한 질량 계산치, 270.1; m/z 실측치, 270.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.73 - 3.53 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H).
중간체 160: 메틸 (*S)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00375
염화티오닐 (1.5 mL, 21 mmol)을 다이클로로메탄 (5 mL) 중의 메틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 141, 400 mg, 0.919 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 16시간 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (420 mg)을 얻었다. 이러한 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
중간체 161: 메틸 (*R)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00376
표제 화합물 (420 mg)을 중간체 160에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 메틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 메틸 (*R)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 145)를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
중간체 162: 3-사이클로프로필-7-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘.
Figure pct00377
실온에서 사이클로프로판카르브알데히드 (6.9 mL, 92 mmol)를 DCM (80 mL) 중의 2-하이드라지닐-4-요오도-3-메틸피리딘 (중간체 52, 20 g, 80 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음에, 빙욕에서 냉각시켰다. 페닐-l3-아이오단디일 다이아세테이트 (31 g, 96 mmol)를 2분간에 걸쳐 조금씩 첨가한 다음에, 반응물을 빙욕으로부터 제거하여, 하룻밤 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물은 하룻밤 동안 교반하면서 용액으로 되었다. 반응물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 얻어진 2상 혼합물을 분리하여, 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. DCM과 헥산의 혼합물을 사용하여, 표제 화합물 (18.4 g, 77% 수율)을 침전시켰다. MS (ESI): C10H10IN3에 대한 질량 계산치, 299.0; m/z 실측치, 300.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.21 - 8.17 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.16 - 0.94 (m, 4H).
중간체 163: 3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸벤즈알데히드.
Figure pct00378
단계 A: tert-부틸다이메틸((2-메틸-5-비닐벤질)옥시)실란. 물 (100 mL) 및 1,4-다이옥산 (500 mL) 중의 ((5-브로모-2-메틸벤질)옥시)(tert-부틸)다이메틸실란 (중간체 19, 75 g, 238 mmol), 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트 (65 g, 485 mmol) 및 인산칼륨 (150 g, 707 mmol)의 혼합물을 5분간 아르곤으로 스파징하였다. Pd(dppf)Cl2 (9 g, 12 mmol)를 반응물에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 5분간 아르곤으로 스파징하였다. 그 다음에 반응물을 하룻밤 동안 110℃로 가열하였다. 이 기간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 현탁액을 여과하였다. 여과액을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 내지 10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (50 g, 80% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 0.90 - 0.80 (m, 9H), 0.08 - -0.03 (m, 6H)
단계 B: 3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸벤즈알데히드. 칼륨 다이옥시도다이옥소오스뮴 이수화물 (9 g, 24 mmol)을 물 (500 mL) 및 1,4-다이옥산 (500 mL) 중의 tert-부틸다이메틸((2-메틸-5-비닐벤질)옥시)실란 (중간체 163, 단계 A, 110 g, 419 mmol)의 용액에 첨가하였다. 과요오드산나트륨 (270 g, 1262 mmol)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 내지 10% EtOAc/헥산)로 정제한 다음에, 분취용 염기성 HPLC (산폰트 C18, 아세토니트릴-물, 10 mM NH4HCO3)로 정제하여, 표제 화합물 (82.7 g, 74% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.03 - -0.10 (m, 6H).
중간체 164: 7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카르브알데히드.
Figure pct00379
Et3N (2.8 g, 28 mmol) 및 트라이에틸실란 (4.9 g, 42 mmol)을 5-브로모-7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸 (3.8 g, 14 mmol), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판 (620 mg, 1.50 mmol) 및 DMF (60 mL)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5분간 N2로 스파징한 다음에, Pd(OAc)2 (307 mg, 1.37 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (440 mg, 0.601 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 CO 분위기 (50 Psi) 하에 16시간 동안 80℃로 가열하면서 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 물 (60 mL)에 부어, 다이클로로메탄 (50 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르: 아세트산에틸 = 10:1 내지 2:1)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (1.38 g, 44%)을 얻었다. MS (ESI) C9H7F2N3O2에 대한 질량 계산치 227.05 m/z 실측치 228.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.16 - 10.03 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.80 - 7.33 (m, 2H), 4.44 (s, 3H)
중간체 165: 8-플루오로-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란] 1,1-다이옥사이드.
Figure pct00380
8-플루오로-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란] 1,1-다이옥사이드 (1.4g, 50% 수율)를 중간체 36에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 대신에 2,5-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C12H14 FNO4S에 대한 질량 계산치, 287.06; m/z 실측치, 288.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.59 - 3.45 (s, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 4H).
중간체 166: 8'-플루오로-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00381
8'-플루오로-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (350 mg, 24.4% 수율)를 중간체 36에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 대신에 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-설포닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C11H13 FN2O4S에 대한 질량 계산치, 288.06; m/z 실측치, 289.1 [M+H]+.1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.53 (t, J = 3.1 ㎐, 1H), 8.34 - 8.15 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.79 - 3.64 (m, 3H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.39 (m, 2H).
중간체 167: 에틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트.
Figure pct00382
에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 이성질체의 혼합물 (실시예 28, 단계 C)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250 × 30 mm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (2.42 g)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C21H22F3N3O3에 대한 질량 계산치, 403.4; m/z 실측치, 404.2 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 이성질체를 (*R)로 표기하였으나, 이 중간체는 더 이상 사용되지 않았다.
중간체 168: 메틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트.
Figure pct00383
단계 A: 1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카르브알데히드. 실온에서 사산화오스뮴 (0.40 mL, 1.56 mmol)을 다이옥산 (25 mL) 및 물 (25 mL) 중의 에틸 (E)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트 (중간체 17, 1.0 g, 3.86 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 그 다음에 과요오드산나트륨 (2.61 g, 12.2 mmol)을 즉시 첨가하였다. 1시간 30분 후에, 모든 고체가 용해될 때까지 아세트산에틸과 물을 첨가하였다. 층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (500 mg, 68%)을 얻었다. MS (ESI): C10H11N3O에 대한 질량 계산치, 189.1; m/z 실측치, 190.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 10.50 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.45 (dt, J = 8.6, 0.7 ㎐, 1H), 4.72 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.66 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
단계 B: (6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올. 질소 하에 -78℃에서 n-부틸리튬 (2.0 M, 3.1 ml, 6.2 mmol)을 THF (14 ml) 중의 6-브로모-2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸피리딘 (중간체 120, 1.25 g, 3.96 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2분간 교반하여, 리튬화 반응 혼합물을 제조하였다. THF (10 ml) 중의 1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카르브알데히드 (750 mg, 3.96 mmol)의 용액을 리튬화 반응 혼합물에 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -78℃에서 5분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (800 mg, 47%)을 얻었다. MS (ESI): C23H34N4O2Si에 대한 질량 계산치, 426.2; m/z 실측치, 427.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.25 (dd, J = 8.3, 1.7 ㎐, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.66 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.79 (d, J = 0.9 ㎐, 2H), 4.53 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (d, J = 1.1 ㎐, 6H).
단계 C: 메틸 3-(6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 트라이클로로아세토니트릴 (0.49 ml, 4.88 mmol) 및 DBU (0.04 ml, 0.28 mmol)를 ACN (22 ml) 중의 (6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올 (800 mg, 1.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (0.76 ml, 3.75 mmol)을 반응물에 첨가하고, 트라이플루오로메탄설폰아미드 (263 mg, 0.94 mmol)를 첨가하여, 반응물을 질소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc로 2회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 50% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 추가의 정제없이 진행되는 표제 화합물 (600 mg, 63%)을 얻었다. MS (ESI): C28H42N4O3Si에 대한 질량 계산치, 510.3; m/z 실측치, 511.3 [M+H]+.
단계 D: 메틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 플루오르화테트라부틸암모늄 (THF 중의 1 M, 2.35 ml, 2.35 mmol)을 THF (25 ml) 중의 메틸 3-(6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (600 mg, 1.18 mmol) 및 3 방울의 DMF의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc로 2회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 오일로 농축시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (350 mg, 75%)을 얻었다. MS (ESI): C22H28N4O3에 대한 질량 계산치, 396.2; m/z 실측치, 397.2 [M+H]+.
중간체 169: 메틸 3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00384
단계 A: (4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(8-메틸-3- (트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올. 질소 하에 -78℃에서 n-부틸리튬 (2.0 M, 3.1 ml, 6.2 mmol)을 THF (47 ml) 중의 5-브로모-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸피리딘 (중간체 46, 4.0 g, 12.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2분간 교반하여, 리튬화 반응 혼합물을 제조하였다. THF (10 ml) 중의 3-(트라이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘7-카르브알데히드 (중간체 28, 2.6 g, 10.3 mmol)의 용액을 리튬화 반응 혼합물에 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -78℃에서 5분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc로 2회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (3.0 g, 63%)을 얻었다. MS (ESI): C22H29F3N4O2S에 대한 질량 계산치i, 466.2; m/z 실측치, 467.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.12 - 7.98 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 0.76 (s, 9H), 0.82 - 0.70 (m, 6H).
단계 B: 7-((5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)클로로메틸)-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. 염화티오닐 (3.03 mL, 41.8 mmol)을 DCM (160 mL) 중의 (4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(8-메틸-3- (트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올 (15 g, 32 mmol) 및 2,6-다이-tert-부틸피리딘 (14 ml, 64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, DCM으로 2회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (11.6 g, 74% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C22H28ClF3N4OSi에 대한 질량 계산치, 484.2; m/z 실측치, 485.2 [M+H]+.
단계 C: 메틸 3-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. ((1- 메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (23.7 ml, 117 mmol)을 DCM (119 ml) 중의 7-((5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)클로로메틸)-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (11.6 g, 23.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 브롬화인듐(III) (2.6 g, 7.3 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (5.0 g, 40% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C27H37F3N4O3Si에 대한 질량 계산치, 550.3; m/z 실측치, 551.3 [M+H]+.
단계 D: 메틸 3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 플루오르화테트라부틸암모늄 (THF 중의 1 M, 27 ml, 27 mmol)을 THF (50 ml) 중의 메틸 3-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (5.0 g, 9.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 다음에, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하고, 추가로 분취용 산성 HPLC (수중의 0.05% TFA, 아세토니트릴 중의 0.05% TFA)로 정제하여, 표제 화합물 (3.8 g, 96% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C21H23F3N4O3에 대한 질량 계산치, 436.2; m/z 실측치, 437.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.37 (d, J = 19.6 ㎐, 6H).
중간체 170: 메틸 (*S)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00385
단계 A: (4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올. 질소 하에 -78℃에서 n-부틸리튬 (2.0 M, 3.1 ml, 6.2 mmol)을 THF (14 ml) 중의 2-브로모-4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘 (중간체 47, 2.0 g, 6.3 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2분간 교반하였다. THF (10 ml) 중의 3-(트라이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드 (중간체 28, 1.2 g, 5.1 mmol)의 용액을 리튬화 반응 혼합물에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 5분간 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (1.0 g, 42%)을 얻었다. MS (ESI): C22H29F3N4O2Si에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.30 (t, J = 0.8 ㎐, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.65 (dd, J = 15.6, 1.1 ㎐, 1H), 4.60 (dd, J = 15.6, 1.0 ㎐, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 0.78 (s, 9H), 0.84 - 0.72 (m, 1H), 0.05 (s, 3H).
단계 B: 7-((4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)클로로메틸)-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. 염화티오닐 (0.3 mL, 4.2 mmol)을 DCM (16 mL) 중의 (4-(((tert -부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올 (1.5 g, 3.2 mmol) 및 2,6-다이-tert-부틸피리딘 (1.4 ml, 6.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (1.0 g, 64% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C22H28ClF3N4OSi에 대한 질량 계산치, 484.2; m/z 실측치, 485.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (t, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.58 (d, J = 1.0 ㎐, 2H), 3.98 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.71 (d, J = 0.7 ㎐, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 0.80 (s, 9H), 0.86 - 0.74 (m, 1H), 0.05 (s, 3H).
단계 C: 메틸 3-(4-(((tert -부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (6.1 ml, 30 mmol)을 DCM (31 ml)중의 7-((4-(((tert -부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)클로로메틸)-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (3.0 g, 6.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 브롬화인듐(III) (0.67 g, 1.9 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (0.5 g, 15% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C27H37F3N4O3Si에 대한 질량 계산치, 550.2; m/z 실측치, 551.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 0.74 (s, 9H), 0.76 - 0.70 (m, 1H), 0.14 - 0.07 (m, 6H).
단계 D: 메틸 3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 플루오르화테트라부틸암모늄 (THF 중의 1 M, 1.4 ml, 1.4 mmol)을 THF (5 ml) 중의 메틸 3-(4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (0.5 g, 0.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 다음에, 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (280 mg, 71% 수율)을 얻었다. 이러한 라세미 혼합물을 실시예 587의 제조에 사용하였고, 중간체 170-라세미체로 표기하였다. MS (ESI): C21H23F3N4O3에 대한 질량 계산치, 436.2; m/z 실측치, 437.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 2.86 - 2.82 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
단계 E: (R/S)-메틸 3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (1.5 g)의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: ADH 2*25 cm, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. (*R)로 표기된 두 번째로 용출되는 이성질체는 분리되지 않았다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (573 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C21H23F3N4O3에 대한 질량 계산치, 436.2; m/z 실측치, 437.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 2.86 - 2.82 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
중간체 171: 메틸 (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트.
Figure pct00386
단계 A: (4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올. 질소 하에 -78℃에서 n-부틸리튬 (1.6 M, 5.0 ml, 7.9 mmol)을 THF (11 ml) 중의 2-브로모-4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘 (중간체 47, 1.7 g, 5.3 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2분간 교반하였다. THF (10 ml) 중의 1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카르브알데히드 (중간체 22, 1.0 g, 5.3 mmol)의 용액을 리튬화 반응 혼합물에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 5분간 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (1.2 g, 53%)을 얻었다. MS (ESI): C23H34N4O2Si에 대한 질량 계산치, 426.2; m/z 실측치, 427.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.81 - 4.60 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.68 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
단계 B: 메틸 3-(4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 트라이클로로아세토니트릴 (0.7 mL, 7.3 mmol) 및 DBU (63 mL, 0.4 mmol)를 ACN (14 ml) 중의 (4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올 (1.2 g, 2.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (1.1 mL, 5.6 mmol)을 반응물에 첨가하고, 트라이플루오로메탄설폰아미드 (0.4 g, 1.4 mmol)를 첨가하여, 반응물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 추가의 정제없이 진행되는 불순한 혼합물로서의 표제 화합물 (1.3 g, 90% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C28H42N4O3Si에 대한 질량 계산치, 510.3; m/z 실측치, 511.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.69 (qd, J = 7.2, 2.1 ㎐, 2H), 4.67 - 4.51 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 ㎐, 0H), 3.65 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.64 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.27 (s, 6H), 0.73 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), -0.06 (s, 3H).
단계 C: 메틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 플루오르화테트라부틸암모늄 (THF 중의 1 M, 5.1 ml, 5.1 mmol)을 THF (28 ml) 및 3 방울의 DMF 중의 메틸 3-(4-((( tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (1.3 g, 2.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 오일로 농축시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (0.6 g, 56% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C22H28N4O3에 대한 질량 계산치, 396.2; m/z 실측치, 397.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
단계 D: (R/S)-메틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (590 mg)의 혼합물을 정제하고, 키랄 SFC (고정상: OD-H 2*25 cm, 이동상: 65% CO2, 35% iPrOH, 0.1% DEA, 고정상: IG 2*25 cm, 이동상: 70% CO2, 30% EtOH, 0.1% DEA)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (269 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C22H28N4O3에 대한 질량 계산치, 396.2; m/z 실측치, 397.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.32 (d, J = 3.9 ㎐, 3H), 1.13 (d, J = 5.7 ㎐, 3H).
중간체 172: 에틸 (*R)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00387
단계 A: 에틸 (E)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트. 7-브로모-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 24, 7.0 g, 25 mmol), (E)-에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아크릴레이트 (7.35 g, 32.5 mmol) 및 Na2CO3 (7.95 g, 75.0 mmol)를 250-mL, 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 다음에, 1,4-다이옥산 (75 mL) 및 물 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분간 질소로 스파징한 다음에, Pd(dppf)Cl2 (1.83 g, 2.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분간 질소로 스파징한 다음에, 90℃에서 교반하였다. 16시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (100 mL)을 첨가하여, 혼합물을 아세트산에틸로 수회 추출하여, 다수의 유기 분획을 얻었다. 분획을 배합하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸 20:1 내지 5:1)로 정제하여, 갈색 고체로서의 표제 화합물 (7.0 g, 76%)을 얻었다. MS (ESI): C13H12F3N3O2에 대한 질량 계산치, 299.1; m/z 실측치, 299.9 [M+H]+.
단계 B: 에틸 (E)-3-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트. (E)-에틸 3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트 (6.8 g, 23 mmol), 5-브로모-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸피리딘 (중간체 46, 9.34 g, 29.5 mmol), DIPEA (8.81 g, 68.2 mmol) 및 1,4-다이옥산 (80 mL)을 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 5분간 질소로 스파징한 다음에, Pd(t-Bu3P)2 (1.16 g, 2.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 125℃에서 교반하였다. 16시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하여, 필터 케이크를 아세트산에틸 (80 mL)로 세정하였다. 여과액을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸 10:1 내지 2:1)로 정제하여, 갈색 고체로서의 표제 화합물 (6.0 g, 49%)을 얻었다. MS (ESI): C26H33F3N4O3Si에 대한 질량 계산치, 534.2; m/z 실측치, 535.1 [M+H]+.
단계 C: 에틸 3-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 라니 니켈 (5.0 g, 수중)을 EtOH (60 mL) 중의 에틸 (E)-3-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트 (6.0 g, 11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (15 Psi) 하에 실온에서 교반하였다. 16시간 후에, 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (60 mL)로 세정하였다. 여과액을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 오일로서의 표제 화합물 (5.2 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C26H35F3N4O3Si에 대한 질량 계산치, 536.2; m/z 실측치, 537.1 [M+H]+.
단계 D: 에틸 (*S)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. TFA (6 mL) 및 에틸 3-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (5.2 g)를 100-mL, 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축시켰다. NaHCO3 수용액 (60 mL)을 잔류물에 첨가하여, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하여, 다수의 유기 분획을 얻었다. 이러한 분획을 배합하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 오일로서의 생성물 (4.6 g)을 얻었다. 이러한 물질을 상기와 유사한 방법으로 제조된 다른 배치 (2 g) 와 배합하였다. 이러한 물질을 페노메넥스 제미니 250 mm × 50 mm 컬럼 (10 μm, 용리제: 10% 내지 45% (v/v) CH3CN / 물 (0.05% v/v 첨가된 암모니아 함유))를 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 배합하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 냉동시키고, 동결건조시켜, 점착성 오일로서의 표제 화합물 (4.3 g, 51%)을 얻었다. 이러한 라세미 혼합물을 추가로 키랄 SFC (AD 컬럼, 250 mm × 50 mm,10 μm, EtOH-CO2 (0.1%의 25% NH3 수 함유))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (1.62 g)를 *R로 표기하였다: MS (ESI): C20H21F3N4O3에 대한 질량 계산치, 422.2; m/z 실측치, 423.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.22 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.89 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.45 (d, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.28 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
중간체 173: 에틸 (*S)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00388
중간체 172에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (1.72 g)를 *S로 표기하였다: MS (ESI): C20H21F3N4O3에 대한 질량 계산치, 422.2; m/z 실측치, 423.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.22 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.88 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.45 (d, J = 5.3 ㎐, 2H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.27 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
중간체 174: 에틸 (E)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)아크릴레이트.
Figure pct00389
단계 A: N,6-다이메틸피리다진-3-아민. 5-L 압력 탱크 반응기에, 3-클로로-6-메틸피리다진 (75 g, 580 mmol) 및 메탄올 (1.5 L) 중의 30% 메틸아민 용액을 주입하였다. 얻어진 용액을 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10:1 다이클로로메탄:메탄올)로 정제하여, 담황색 고체 (55 g, 77%)로서의 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 4-브로모-N,6-다이메틸피리다진-3-아민. 1-L 둥근 바닥 플라스크에, N,6-다이메틸피리다진-3-아민 (36 g, 290 mmol) 및 아세트산 (400 mL)을 주입하였다. 이어서, 브롬 (141 g, 880 mmol)을 적가하였다. 얻어진 용액을 65℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 냉각시킨 다음에, 다이클로로메탄 (1.5 L)으로 희석하였다. 용액의 pH를 암모니아 수용액 (약 800 mL)을 첨가하여 8 내지 9로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 Na2SO3 수용액 (600 mL) 및 물 (600 mL)로 연속하여 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과한 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르-아세트산에틸)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (7.9 g, 13%)을 얻었다.
단계 C: 4-(3,3-다이에톡시프로프-1-인-1-일)-N,6-다이메틸피리다진-3-아민. 250-mL 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징한 다음에, 4-브로모-N,6-다이메틸피리다진-3-아민 (7.9 g, 39 mmol,), 3,3-다이에톡시프로프-1-인 (6.0 g, 47 mmol), CuI (740 mg, 3.9 mmol), 트라이에틸아민 (5.9 g, 58 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (5.5 g, 7.8 mmol) 및 THF (80 mL)를 주입하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시켜, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르-아세트산에틸)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (7.7 g, 79%)을 얻었다.
단계 D: 6-(다이에톡시메틸)-3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진. 500-mL 둥근 바닥 플라스크에, 4-(3,3-다이에톡시프로프-1-인-1-일)-N,6-다이메틸피리다진-3-아민 (7.7 g, 31 mmol) 및 테트라하이드로푸란 중의 TBAF 용액 (1 M, 230 mL)을 주입하였다. 얻어진 용액을 65℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 (200 mL)로 희석한 다음에, 수세하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과한 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르-아세트산에틸, 2:1)로 정제하여, 갈색 오일로서의 표제 화합물 (3.8 g, 49%)을 얻었다.
단계 E: 3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-카르브알데히드. 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 1,4-다이옥산 (40 mL) 중의 6-(다이에톡시메틸)-3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진 (3.8 g, 15 mmol)의 용액을 주입하였다. 이어서, 0℃에서 염화수소 (40 mL, 6 N)를 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하여, 수층을 아세트산에틸로 세정하였다. 수층의 pH를 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 8 내지 9로 조절하였다. 염기성 용액을 아세트산에틸로 추출하여, 다수의 유기층을 얻어, 배합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (2.2 g)로서의 표제 화합물을 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 F: 에틸 (E)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)아크릴레이트. 0℃에서 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, NaH (오일 중의 60% 분산액, 0.6 g) 및 THF (10 mL)를 주입하였다. THF (20 mL) 중의 에틸(다이에톡시포스포릴) 아세테이트 (3.4 g, 15 mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF (30 mL) 중의 3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-카르브알데히드 (2.2 g, 13 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 5% NH4Cl 수용액 (200 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 실온으로 가온시킨 후에, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하여, 다수의 유기층을 얻어, 배합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르-아세트산에틸, 2:1)로 정제하여, 담황색 고체로서의 표제 화합물 (2.0 g, 66%)을 얻었다. MS (ESI): C13H15N3O2에 대한 질량 계산치, 245.1; m/z 실측치, 246.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.79 (d, J =16.2 ㎐, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (d, J =15.9 ㎐, 1H), 4.36-4.28 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.37 (t, J = 6.9 ㎐, 3H).
중간체 175: 메틸 (2*S,3*R)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00390
단계 A: 에틸 (*R)-3-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. TBDPSCl (3.33 mL, 12.8 mmol)을 에틸 (*R)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 27, 3.6 g, 8.5 mmol), 1H-이미다졸 (1.75 g, 25.7 mmol) 및 다이클로로메탄 (50 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하여, 현탁액을 얻었다. 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (20 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르-아세트산에틸, 50:1 내지 5:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (5.2 g, 92%)을 얻었다. MS (ESI): C37H40F3N3O3Si에 대한 질량 계산치, 659.3; m/z 실측치, 660.3 [M+H]+.
단계 B: (*R)-3-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 수산화리튬 일수화물 (378 mg, 9.01 mmol)을 에틸 (*R)-3-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (3.3 g, 5.0 mmol), EtOH (12 mL) 및 H2O (3 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. pH를 1 M HCl 수용액을 첨가하여 5로 조절한 다음에, H2O (30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하여, 다수의 유기층을 얻어, 배합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (3.0 g, 88%)을 얻었다. MS (ESI): C35H36F3N3O3Si에 대한 질량 계산치, 631.3; m/z 실측치, 632.3 [M+H]+.
단계 C: (R)-4-벤질-3-((*R)-3-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온. CDI (385 mg, 2.37 mmol)를 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 (*R)-3-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (1.0 g, 1.6 mmol)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로 푸란을 질소 기류로 증발시켜, 잔류물을 아세토니트릴 (10 mL)로 희석하였다. (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (309 mg, 1.74 mmol) 및 DBU (47 μL, 0.31 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 16시간 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:아세트산에틸, 1:0 내지 3:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (860 mg, 68%)을 얻었다. MS (ESI): C45H45F3N4O4Si에 대한 질량 계산치, 790.3; m/z 실측치, 791.3 [M+H]+.
단계 D: (4R)-4-벤질-3-((3*R)-3-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온. -78℃에서 KHMDS (759 μL, THF 중의 1 M, 0.759 mmol)를 (R)-4-벤질-3-((*R)-3-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (500 mg, 0.632 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (5 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음에, 요오도메탄 (449 mg, 3.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액 (0.5 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음에, 물 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하여, 다수의 유기층을 얻어, 배합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르-아세트산에틸, 1:0 내지 3:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서의 부분입체 이성질체의 혼합물 (420 mg, 83%)로서 얻었다. MS (ESI): C46H47F3N4O4Si에 대한 질량 계산치, 804.3; m/z 실측치, 805.3 [M+H]+.
단계 E: (3*R)-3-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 과산화수소 (275 mg, 2.43 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (969 μL, 1 M 수용액, 0.969 mmol)을 THF (8 mL) 및 H2O (1.2 mL) 중의 (4R)-4-벤질-3-((3*R)-3-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (390 mg, 0.484 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반한 다음에, 포화 Na2SO3 수용액 (0.6 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음에, 물 (20 mL)로 희석하였다. pH를 1 M HCl 수용액을 첨가하여 5로 조절하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하여, 다수의 유기층을 얻어, 배합하고, 염수 용액으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 무색 오일로서의 표제 화합물 (330 mg)을 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C36H38F3N3O3Si에 대한 질량 계산치, 645.3; m/z 실측치, 646.3 [M+H]+.
단계 F: 메틸 (3*R)-3-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 (다이아조메틸)트라이메틸실란 (0.50 mL, 헥산 중의 2M, 1.0 mmol)을 다이클로로메탄 (8 mL) 및 메탄올 (4 mL) 중의 (3*R)-3-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (320 mg, 0.496 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 6시가 동안 교반한 다음에, TFA (0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시킨 후에, 다이클로로메탄 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르-아세트산에틸, 10:0 내지 1:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (160 mg)을 얻었다. MS (ESI): C37H40F3N3O3Si에 대한 질량 계산치, 659.3; m/z 실측치, 660.2 [M+H]+.
단계 G: 메틸 (2*S,3*R)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 TBAF (0.29 mL, THF 중의 1 M, 0.29 mmol)를 THF (5 mL) 중의 메틸 (3*R)-3-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (160 mg, 0.242 mmol)의 용액에 첨가하였다. 6시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음에, 아세트산에틸 (90 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 물 (30 mL), 염수 (30 mL × 2)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르-아세트산에틸, 10:0 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서의 이성질체의 혼합물 (102 mg)로서 얻었다. MS (ESI): C21H22F3N3O3에 대한 질량 계산치, 421.2; m/z 실측치, 422.1 [M+H]+. 표제 화합물을 추가로 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD, 250 mm × 30 mm, 5 μm 등용매 이동상: 25% CO2, 75% MeOH (0.1% NH3 수 함유))로 정제하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (50.1 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C21H22F3N3O3에 대한 질량 계산치, 421.2; m/z 실측치, 422.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.67 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.15 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
중간체 176: 메틸 (2*R,3*R)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00391
중간체 175에 기재된 키랄 SFC 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (81.1 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C21H22F3N3O3에 대한 질량 계산치, 421.2; m/z 실측치, 422.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.69 (d, J = 4.4 ㎐, 2H), 4.50 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.46-3.33 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
중간체 177: 7'-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00392
표제 화합물 (54 mg, 15%)을 중간체 127에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 7'-클로로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 67) 대신에 7'-클로로-8'메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 131)를 사용하고, 2-(피페리딘-1-일)에탄-1-올 대신에 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에탄-1-올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C15H20FN3O4S에 대한 질량 계산치 357.1, m/z 실측치 358.2 [M+H]+.
중간체 178: 8'-메틸-7'-(2-모르폴리노에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00393
표제 화합물 (510 mg, 95%)을 중간체 127에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 7'-클로로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 67) 대신에 7'-클로로-8'메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 131)을 사용하고, 2-(피페리딘-1-일)에탄-1-올 대신에 2-모르폴리노에탄-1-올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C16H23N3O5S에 대한 질량 계산치 369.1, m/z 실측치 370.1 [M+H]+.
중간체 179: 7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00394
표제 화합물 (234 mg, 36%)을 중간체 25에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 2-(피페리딘-1-일)에탄-1-올 대신에 2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C15H21N3O4S에 대한 질량 계산치 339.1, m/z 실측치 340.2 [M+H]+.
중간체 180: tert-부틸 3-(1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5[옥사티아제핀]-7'-일)프로파노에이트.
Figure pct00395
단계 A: (E)-tert-부틸 3-(1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)아크릴레이트. tert-부틸 아크릴레이트 (477 mg, 3.72 mmol), Pd(OAc)2 (32.1 mg, 0.143 mmol), 2-(다이-tert-부틸포스피노)바이페닐 (85.5 mg, 0.287 mmol) 및 Et3N (580 mg, 5.73 mmol)을 7'-브로모-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (1.00 g, 2.86 mmol, 중간체 124) 및 DMF (18 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5분간 N2로 스파징한 다음에, 3시간 동안 120℃로 가열하면서 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 포화 NH4Cl 수용액 (7 mL)으로 희석하여, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (2X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 1:5, 그래디언트)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (805 mg, 71%)을 얻었다. MS (ESI): C18H24N2O6S에 대한 질량 계산치 396.1 m/z 실측치 396.9 [M+H]+.
단계 B: tert-부틸 3-(1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)프로파노에이트. (E)-tert-부틸 3-(1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)아크릴레이트 (805 mg, 2.03 mmol), MeOH (10 mL) 및 건조 Pd/C (200 mg, 10 wt.%, 0.189 mmol)를 75 mL 수소화병에 첨가하여, H2 (50 psi) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 MeOH (20 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 다른 배치의 tert-부틸 3-(1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)프로파노에이트와 배합하고, 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 1:5, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (781 mg)을 얻었다. MS (ESI): C18H26N2O6S에 대한 질량 계산치 398.2 m/z 실측치 399.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 - 8.10 (m, 1 H), 8.02 (d, J = 7.8 ㎐, 1 H), 7.24 (d, J = 7.8 ㎐, 1 H), 3.81 (t, J = 9.8 ㎐, 2 H), 3.57 (d, J = 10.8 ㎐, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 2.97 (t, J = 7.0 ㎐, 2 H), 2.64 (t, J = 7.0 ㎐, 2 H), 1.72 - 1.46 (m, 4 H), 1.34 (s, 9 H).
중간체 181: 8'-메틸-7'-((1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00396
표제 화합물 (230 mg, 79%)을 중간체 72에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 C에서 2-(피롤리딘-1-일)에탄올 대신에 1-(피페리딘-1-일)프로판-2-올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H31N3O5S에 대한 질량 계산치 425.2 m/z 실측치 426.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.13 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 5H), 2.11 (s, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 4H), 1.39 - 1.26 (m, 5H).
중간체 182: 7'-(2-아제티딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00397
표제 화합물 (214 mg, 32%)을 중간체 127에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 7'-클로로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 67) 대신에 7'-클로로-8'메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 131)를 사용하고, 2-(피페리딘-1-일)에탄-1-올 대신에 2-(아제티딘-1-일)에탄-1-올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C15H21N3O4S에 대한 질량 계산치 339.1, m/z 실측치 340.2 [M+H]+.
중간체 183: 7'-(2-하이드록시에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00398
단계 A: 7'-(2-(벤질옥시)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. 0℃에서 광유 중의 수소화나트륨 (860 mg, 60% 순도, 21.5 mmol)을 톨루엔 (30 mL) 중의 2-(벤질옥시)에탄올 (2.6 g, 17 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 0.5시간 동안 교반한 다음에, 7'-브로모-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (3.0 g, 8.6 mmol, 중간체 124), o-tol-BiNAP (230 mg, 0.339 mmol) 및 Pd2(dba)3 (160 mg, 0.175 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켜, 과량의 NaH를 pH 6의 아세트산 (1.3 mL)으로 켄칭하였다. 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (50 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시키고, 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 1:2, 그래디어트)로 정제하여, 표제 화합물 (2.5 g, 58%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C20H24N2O6S에 대한 질량 계산치 420.1 m/z 실측치 443.1 [M+Na]+.
단계 B: 7'-(2-하이드록시에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. 건조 Pd/C (300 mg, 10%)를 7'-(2-(벤질옥시)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (2.5 g) 및 THF (50 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 수소 50 psi 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 THF (50 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 여전히 불순한 생성물 (2.0 g)을 얻어, 10:1 석유 에테르/아세트산에틸 (30 mL)로 트리튜레이션하여, 얻어진 현탁액을 여과에 의해 분리하였다. 필터 케이크를 석유 에테르 (20 mL)로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (1.7 g, 85%)을 얻었다. MS (ESI): C13H18N2O6S에 대한 질량 계산치 330.1 m/z 실측치 331.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO- d 6) δ 8.25 - 8.15 (m, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.89 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 4.8 ㎐, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 4H).
중간체 184: 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트.
Figure pct00399
단계 A: (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올. 질소 하에 드라이아이스/아세톤 배스에서 N-부틸리튬 (2.5 M, 4.8 ml, 12 mmol)을 THF (50 ml) 중의 5-브로모-1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸 (중간체 29, 3.0 g, 12 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸벤즈알데히드 (중간체 163, 3.2 g, 12 mmol)를 THF (7 ml)에 용해시켜, 얻어진 용액을 리튬화 반응물에 적가하였다. 그 다음에 반응물을 드라이아이스/아세톤 배스로부터 제거하여, 3시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 염수 및 EtOAc를 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (2.46 g, 47% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C25H35N3O2Si에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.3 [M+H]+.
단계 B: 메틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 트라이클로로아세토니트릴 (2 ml, 20 mmol) 및 DBU (0.3 ml, 2 mmol)를 ACN (50 ml) 중의 (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올 (4.24 g, 9.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 50분간 교반하였다. 그 다음에 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (10 ml, 49 mmol)을 반응물에 첨가하고, 트라이플루오로메탄설폰아미드 (2.72 g, 9.69 mmol)를 첨가하여, 반응물을 질소 하에 실온에서 45분간 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 20% EtOAc/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (4.82 g, 95% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C30H43N3O3Si에 대한 질량 계산치, 521.3; m/z 실측치, 522.3 [M+H]+.
단계 C: 메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 플루오르화테트라부틸암모늄 (THF 중의 1 M, 18 ml, 18 mmol)을 THF (92 ml) 중의 메틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (4.82 g, 9.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 오일로 농축시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 불순물로서 TBAF를 함유하는 표제 화합물 (4.84 g, 128% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C24H29N3O3에 대한 질량 계산치, 407.2; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.27 - 1.22 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.19 - 1.13 (m, 2H).
단계 D: 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 염화티오닐 (0.7 mL, 9.6 mmol)을 DCM (23 mL) 중의 메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (1.87 g, 4.59 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분간 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, 얻어진 2상 혼합물을 분리하여, 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 오일로 농축시켜, 추가의 정제없이 표제 화합물 (1.8 g, 92% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C24H28ClN3O2에 대한 질량 계산치, 425.2; m/z 실측치, 426.2 [M+H]+.
중간체 185: 메틸 3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00400
단계 A: (5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올. 질소 하에 드라이아이스/아세톤 배스에서 N-부틸리튬 (1.6 M, 7.8 ml, 12.5 mmol)을 THF (47 ml) 중의 5-브로모-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸피리딘 (중간체 46, 4.0 g, 13 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드 (중간체 28, 2.35 g, 10.3 mmol)를 THF (47 ml)에 용해시켜, 리튬화 반응물에 적가하였다. 반응물을 5분간 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (3 g, 63% 수율)을 얻었다. 이러한 절차를 5회 반복하여, 총 15 g의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C22H29F3N4O2Si에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.2 [M+H]+.
단계 B: 7-((5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)클로로메틸)-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. 염화티오닐 (3 mL, 41 mmol)을 DCM (160 mL) 중의 (5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올 (15 g, 32 mmol) 및 2,6-다이-tert-부틸피리딘 (14 ml, 62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분간 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (11.6 g, 74% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C22H28ClF3N4OSi에 대한 질량 계산치, 484.2; m/z 실측치, 485.2 [M+H]+.
단계 C: 메틸 3-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (24 ml, 118 mmol)을 DCM (118 ml) 중의 7-((5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)클로로메틸)-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (11.6 g, 24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 브롬화인듐(III) (2.6 g, 7.3 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 추가의 정제없이 표제 화합물 (5 g, 38% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C27H37F3N4O3Si에 대한 질량 계산치, 550.2; m/z 실측치, 551.3 [M+H]+.
단계 D: 메틸 3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 플루오르화테트라부틸암모늄 (THF 중의 1 M, 27 ml, 27 mmol)을 THF (50 ml) 중의 메틸 3-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (5 g, 9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, 얻어진 2상 혼합물을 분리하여, 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (3.8 g, 96% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C21H23F3N4O3에 대한 질량 계산치, 436.2; m/z 실측치, 437.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.37 (d, J = 19.6 ㎐, 6H).
중간체 186: 메틸 (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트.
Figure pct00401
중간체 184에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (1.9 g)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C24H29N3O3에 대한 질량 계산치, 407.2; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+.
중간체 187: 7'-(3-(3-하이드록시프로폭시)프로폭시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00402
단계 A: 3-(벤질옥시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트. 3-(벤질옥시)프로판-1-올 (10.0 g, 60.2 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (17.2 g, 90.2 mmol), 트라이에틸아민 (25.0 mL, 179 mmol) 및 다이클로로메탄 (100 mL)을 배합하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 물 (50 mL)에 부어, 다이클로로메탄 (50 mL × 2)으로 추출하였다. 이러한 유기 용매 분획을 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 = 1:0 내지 5:1)로 정제하여, 갈색 오일로서의 표제 화합물 (18 g, 93%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 7H), 4.40 (s, 2H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H).
단계 B: 3-(3-(벤질옥시)프로폭시)프로판-1-올. 광유 중의 수소화나트륨 (6.0 g, 60% 순도, 0.15 mmol)을 프로판-1,3-다이올 (17.0 g, 223 mmol) 및 DMF (40 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 2시간 동안 교반한 다음에, 0℃에서 3-(벤질옥시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트 (18.0 g, 56 mmol) 및 DMF (40 mL)로 이루어진 용액으로 처리하였다. 혼합물 12시간 동안 80℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (40 mL) 수용액에 부어, 아세트산에틸 (200 mL × 2)로 추출하였다. 이러한 유기 용매 분획을 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 = 1:0 내지 1:1)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (9 g, 71%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.37 - 7.25 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.59 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.54 (t, J = 6.4 ㎐, 4H), 2.05 (s, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 4H).
단계 C: 7'-(3-(3-(벤질옥시)프로폭시)프로폭시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. 광유 중의 수소화나트륨 (460 mg, 60% 순도, 11.5 mmol)을 3-(3-(벤질옥시)프로폭시)프로판-1-올 (2.0 g, 8.9 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)으로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 0.5시간 동안 교반한 다음에, 7'-브로모-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 124, 1.5 g, 4.3 mmol), o-tol-BINAP (130 mg, 0.192 mmol) 및 Pd2(dba)3 (80 mg, 0.087 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음에, 아세트산 (0.7 mL)으로 켄칭하였다 (혼합물의 pH를 6으로 조절함). 얻어진 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (30 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 다른 배치의 동일한 화합물과 배합한 다음에, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 = 10:1 내지 1:3)로 정제하여, 표제 화합물 (1.0 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C24H32N2O7S에 대한 질량 계산치, 492.19; m/z 실측치, 493.1 [M+H]+.
단계 D: 7'-(3-(3-하이드록시프로폭시)프로폭시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. 7'-(3-(3-(벤질옥시)프로폭시)프로폭시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (1.0 g, 2 mmol), 건조 Pd/C (200 mg, 10%) 및 MeOH (20 mL)를 100 mL 수소화병에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (30 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 생성물 (850 mg, 104%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C17H26N2O7S에 대한 질량 계산치, 402.15; m/z 실측치, 403.0 [M+H]+.
중간체 188: 메틸 (*S)-3-(5-(클로로메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트.
Figure pct00403
단계 A: (5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올. n-BuLi (4.1 mL, 10 mmol)를 5-브로모-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸피리딘 (3.0 g, 9.5 mmol, 중간체 46) 및 THF (30 mL)의 -65℃ 용액에 서서히 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -65℃에서 5분간 교반한 다음에, -65℃에서 THF (50 mL) 중의 1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카르브알데히드 (2.0 g, 10 mmol, 중간체 56, 단계 B)의 용액으로 적하 처리하였다. 얻어진 혼합물을 -65℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 포화 NH4Cl (60 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 염수 (1X)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 0:1; 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (1.8 g, 42%)을 얻었다. MS (ESI): C24H34N4O2Si에 대한 질량 계산치 438.3 m/z 실측치 439.5 [M+H]+.
단계 B: 메틸 3-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. N2 하에 실온에서 DBU (0.13 mL, 0.87 mmol) 및 2,2,2-트라이클로로아세토니트릴 (0.8 mL, 8.0 mmol)을 (5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올 (1.6 g, 3.6 mmol) 및 MeCN (25 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (3.2 g, 18 mmol) 및 MeCN (5 mL) 중의 Tf2N (1.1 g, 3.9 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음에, 다른 배치의 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (1.5 g, 8.6 mmol) 및 MeCN (3 mL) 중의 Tf2N (500 mg, 1.78 mmol)으로 이루어진 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (50 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 1:2; 그래디언트)로 정제하여, 화합물 (1.7 g, 82%)을 얻었다. MS (ESI): C29H42N4O3Si에 대한 질량 계산치 522.3 m/z 실측치 523.6 [M+H]+.
단계 C: 메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. TBAF (6.5 mL, THF 중의 1M, 6.5 mmol)를 메틸 3-(5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (1.7 g, 3.3 mmol) 및 THF (20 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 물 (50 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (30 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 아세트산에틸, 100%)로 정제하여, 표제 화합물 (580 mg, 43%)을 얻었다. MS (ESI): C23H28N4O3에 대한 질량 계산치 408.22 m/z 실측치 409.2 [M+H]+.
단계 D: (*S) 메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 다이셀 (Daicel) 키랄팍 AD 10μm 150 × 50 mm, 이동상: (75% CO2, 25% EtOH (0.1%의 25% NH3수 함유))로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (9.5 g, 38%)를 *S로 표기하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.30 - 8.27 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 5.23 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.24 - 1.20 (m, 4H).
단계 E: (*S)-메틸 3-(5-(클로로메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. N2 하에 SOCl2 (0.52 mL, 7.2 mmol)를 (*S) 메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (580 mg, 1.42 mmol) 및 다이클로로메탄 (8.0 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물 (600 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C23H27ClN4O2에 대한 질량 계산치 426.2 m/z 실측치 427.0 [M+H]+.
중간체 189: 메틸 (*R)-3-(5-(클로로메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트.
Figure pct00404
단계 A: (*R) 메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 이성질체의 혼합물 (중간체 188, 단계 C)을 키랄 SFC (고정상: 다이셀 키랄팍 AD 10μm 150 × 50 mm, 이동상: (75% CO2, 25% EtOH (0.1%의 25% NH3수 함유))로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (9.5 g, 38%)를 *R로 표기하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.31 - 8.28 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 3H), 5.24 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.46 - 4.42 (m, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.25 - 1.21 (m, 4H).
단계 B: 메틸 (*R)-3-(5-(클로로메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 표제 화합물 (480 mg)을 중간체 188에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 E에서 (*S) 메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 대신에 (*R) 메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C23H27ClN4O2에 대한 질량 계산치 426.2 m/z 실측치 427.2 [M+H]+.
중간체 190: 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00405
표제 화합물 (23.5 g, 60%)을 중간체 59에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 C에서 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 대신에 2-클로로-5-메틸피리딘-3-설포닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C10H12N2O4S에 대한 질량 계산치 256.1 m/z 실측치 256.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO- d 6) δ 8.36 (d, J = 1.8 ㎐, 1H) 8.31 (br s, 1H) 8.00 (d, J = 2.0 ㎐, 1H) 4.35 - 4.49 (m, 4H) 3.83 (s, 2H) 2.35 (s, 3H).
중간체 191: tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트.
Figure pct00406
단계 A: (4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올. -10℃에서 THF 중의 1.3 M i-PrMgCl·LiCl 용액 (30 mL, 39 mmol)을 THF (120 mL) 중의 3-(다이플루오로메틸)-7-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 129, 단계 F, 10 g, 32 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 1시간 후에, THF (30 mL) 중의 4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피콜린알데히드 (중간체 147, 9.5 g, 36 mmol)의 용액을 적가한 다음에, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 16시간 후에, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸 = 1:0 내지 0:1)로 정제하여, 황색 오일 (7.5 g, 45%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C22H30F2N4O2Si에 대한 질량 계산치, 448.2; m/z 실측치, 449.5 [M+H]+.
단계 B: 7-((4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)클로로메틸)-3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. SOCl2 (1.1 mL, 15 mmol)를 다이클로로메탄 (80 mL) 중의 (4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올 (6.0 g, 12 mmol) 및 2,6-다이-tert-부틸피리딘 (6.8 mL, 29 mmol)의 빙수 냉각 용액을 포함하는 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 적가하였다. 40분 후에, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH 8이 되게 한 다음에, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸 = 1:0 내지 0:1)로 정제하여, 황색 오일 (5 g, 86%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C22H29ClF2N4OSi에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.4 [M+H]+.
단계 C: tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 다이클로로메탄 (80 mL) 중의 InBr3 (1.9 g, 5.4 mmol), 7-((4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)클로로메틸)-3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (5 g, 11 mmol) 및 ((1-(tert-부톡시)-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (중간체 121, 23.0 g, 106 mmol)을 함유하는 혼합물을 실온에서 교반하였다. 50시간 후에, 추가의 ((1-(tert-부톡시)-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (중간체 121, 15 g, 69 mmol) 및 InBr3 (1 g, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 30시간 후에, 혼합물을 물에 부은 후에, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:1 내지 2:1)로 정제하여, 황색 오일 (900 mg, 12%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C30H44F2N4O3Si에 대한 질량 계산치, 574.3 m/z 실측치, 575.2 [M+H]+.
단계 D: tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. THF 중의 1 M TBAF 용액 (2.7 mL, 2.7 mmol)을 THF (15 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (900 mg, 1.3 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 4시간 후에, 혼합물을 물에 부은 후에, 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸)로 정제하여, 황색 오일 (450 mg, 71%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C24H30F2N4O3에 대한 질량 계산치, 460.2 m/z 실측치, 461.1 [M+H]+.
중간체 192: tert-부틸 3-(4-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트.
Figure pct00407
SOCl2 (0.4 mL, 6 mmol)를 다이클로로메탄 (8 mL) 중의 tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 191, 450 mg, 0.98 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C24H29ClF2N4O3에 대한 질량 계산치, 478.2 m/z 실측치, 479.1 [M+H]+.
중간체 193: tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트.
Figure pct00408
표제 화합물 (350 mg)을 중간체 191에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피콜린알데히드 대신에 6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피콜린알데히드 (중간체 57)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C24H30F2N4O3에 대한 질량 계산치, 460.2 m/z 실측치, 461.2 [M+H]+.
중간체 194: tert-부틸 3-(6-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트.
Figure pct00409
표제 화합물 (320 mg)을 중간체 192에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 대신에 tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 193)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C24H29ClF2N4O3에 대한 질량 계산치, 478.2 m/z 실측치, 479.2 [M+H]+.
중간체 195: 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트.
Figure pct00410
표제 화합물 (330 mg)을 중간체 191에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피콜린알데히드 대신에 6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피콜린알데히드 (중간체 57)를 사용하고, 단계 C에서 ((1-(tert-부톡시)-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 대신에 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C21H24F2N4O3에 대한 질량 계산치, 418.2 m/z 실측치, 419.2 [M+H]+.
중간체 196: 메틸 3-(6-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트.
Figure pct00411
표제 화합물 (350 mg)을 중간체 192에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 대신에 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 195)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C21H23ClF2N4O2에 대한 질량 계산치, 436.2 m/z 실측치, 437.2 [M+H]+.
중간체 197: tert-부틸 3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00412
단계 A: (6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올. 표제 화합물을 중간체 191: 단계 A에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 3-(다이플루오로메틸)-7-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 대신에 7-요오도-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 53)을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C22H29F3N4O2Si에 대한 질량 계산치, 466.2 m/z 실측치, 467.2 [M+H]+.
단계 B: tert-부틸 3-(6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물을 실시예 17: 단계 B에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올 대신에 (6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올을 사용하고, ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 대신에 ((1-(tert-부톡시)-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (중간체 121)을 사용하며, 용매로서 아세토니트릴 대신에 다이클로로에탄을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H43F3N4O3Si에 대한 질량 계산치, 592.3 m/z 실측치, 593.1 [M+H]+.
단계 C: tert-부틸 3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물을 중간체 191: 단계 D에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 대신에 tert-부틸 3-(6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C24H29F3N4O3에 대한 질량 계산치, 478.2 m/z 실측치, 479.1 [M+H]+.
중간체 198: tert-부틸 3-(6-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00413
표제 화합물 (700 mg)을 중간체 192에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 대신에 tert-부틸 3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 197)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C24H28ClF3N4O2에 대한 질량 계산치, 496.2 m/z 실측치, 497.2 [M+H]+.
중간체 199: 벤질 (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트.
Figure pct00414
단계 A: 3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산. LiOH·H2O (1.6 g, 38 mmol)를 메틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 55, 단계 E, 4.0 g, 7.7 mmol) 및 1,4-다이옥산: H2O (1:1, 60 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켜, 1N HCl로 pH = 6로 조절하였다. 유기 용매를 갑압 하에 제거하여, 혼합물을 아세트산에틸 (50 mL × 5)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (2.2 g, 67%)을 얻었다. MS (ESI): C23H27N3O3에 대한 질량 계산치 393.48; m/z 실측치, 394.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.04 (br s, 2H), 5.03 (br s, 1H), 5.15 - 4.88 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.32 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.11 - 0.89 (m, 4H).
단계 B: 벤질 3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 브롬화벤질 (0.16 mL, 1.3 mmol)을 3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산 (500 mg, 1.27 mmol), K2CO3 (439 mg, 3.18 mmol) 및 MeCN (10 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여, 필터 케이크를 아세트산에틸 (4 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시키고, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 1:0 내지 0:1)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C30H33N3O3에 대한 질량 계산치 483.60; m/z 실측치, 484.7 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 4H), 7.08 - 6.99 (m, 4H), 6.89 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.27 - 1.07 (m, 4H).
단계 C: 벤질 (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 벤질 3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (2.2 g, 4.5 mmol)를 키랄 SFC (다이셀 키랄팍 AD, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH (0.1%의 25% NH3 수 함유))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (980 mg, 45%)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H33N3O3에 대한 질량 계산치 483.60; m/z 실측치, 484.3 [M+H]+.
중간체 200: 벤질 (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트.
Figure pct00415
중간체 199에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (1.0 g, 44%)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C30H33N3O3에 대한 질량 계산치 483.60; m/z 실측치, 484.3 [M+H]+.
중간체 201: 7'-브로모-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00416
표제 화합물 (8.2 g)을 중간체 72, 단계 A 및 B에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올 대신에 1-(아미노메틸)사이클로프로판-1-올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C10H11BrN2O3S에 대한 질량 계산치 318.0 m/z 실측치 319.0 [M+H]+.
중간체 202: 7'-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드.
Figure pct00417
단계 A: 2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에탄올. 2-브로모에탄올 (5.10 mL, 72.0 mmol)을 4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 (5.0 g, 35.8 mmol), K2CO3 (34.7 g, 251 mmol) 및 CH3CN (70 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. H2O (20 mL)를 잔류물에 첨가하여, 혼합물을 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (4.5 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C7H14FNO에 대한 질량 계산치 147.1 m/z 실측치 148.0 [M+H]+.
단계 B: 7'-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드. 2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에탄올 (922 mg, 6.25 mol) 및 Cs2CO3 (2.45 g, 7.52 mmol)를 7'-브로모-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 201, 800 mg, 2.51 mmol) 및 DMA (10 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분간 N2로 스파징한 다음에, 조지포스 예비촉매 G3 (116 mg, 0.126 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 추가로 5분간 N2로 스파징한 다음에, 18시간 동안 100℃로 가열하면서 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸, 10:1 내지 0:1, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (650 mg, 67%)을 얻었다. MS (ESI): C17H24FN3O4S에 대한 질량 계산치 385.2 m/z; 386.2 실측치 [M+H]+.
중간체 203: 벤질 (*S)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00418
단계 A: 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 표제 화합물 (35.1 g)을 실시예 330, 단계 F에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 메틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트 대신에 메틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 17, 단계 B)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C21H22F3N3O3에 대한 질량 계산치 421.2; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.16 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.14 (dd, J = 1.7, 7.8 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.07-5.00 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.41 (d, J = 4.6 ㎐, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
단계 B: 벤질 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 브롬화벤질 (9.9 mL, 83 mmol)을 CH3CN (400 mL) 중의 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (35.1 g, 75.7 mmol), K2CO3 (26.3 g, 190 mmol)를 함유하는 교반 혼합물에 첨가하였다. 16시간 후에, 혼합물을 여과하여, 필터 케이크를 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 추가의 배치와 배합하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 여과액을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸 = 1:0 내지 1:1)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (37.2 g)을 얻었다. MS (ESI): C28H28F3N3O3에 대한 질량 계산치 511.2; m/z 실측치, 512.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 7H), 5.06 - 4.97 (m, 2H), 4.84 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.37 (d, J = 5.3 ㎐, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
단계 C: 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 및 벤질 (*R)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 벤질 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 거울상 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 레지스 (s,s) 웰크-O1 250 mm × 50 mm, 10 μm; 용리제: 35% / 35% (v/v) 초임계 CO2 / 에탄올 및 H2O (0.1% NH3 함유))로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (12.4 g)를 (*S)로 표기하였음: MS (ESI): C28H28F3N3O3에 대한 질량 계산치 511.2; m/z 실측치, 512.3 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 7H), 5.09-5.00 (m, 2H), 4.87 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H) 및 두 번째로 용출되는 이성질체 (12.5 g)를 (*R)로 표기하였음: MS (ESI): C28H28F3N3O3에 대한 질량 계산치 511.2; m/z 실측치, 512.3 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 7H), 5.09-5.00 (m, 2H), 4.87 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.3 ㎐, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
단계 D: 벤질 (*S)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (1.0 g)을 실시예 17, 단계 C에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 메틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C28H27ClF3N3O2에 대한 질량 계산치 529.2; m/z 실측치, 530.2 [M+H]+.
중간체 204: 벤질 (*R)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트.
Figure pct00419
표제 화합물 (1.0 g)을 실시예 17, 단계 C에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 메틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 벤질 (*R)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 203, 단계 C: 두 번째로 용출되는 이성질체)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C28H27ClF3N3O2에 대한 질량 계산치 529.2; m/z 실측치, 530.2 [M+H]+.
실시예 1: 3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00420
단계 A: 메틸 (E)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트. DMF (6.5 mL) 중의 5-브로모-7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸 (중간체 33, 6.71 g, 24.1 mmol)의 용액에, 아크릴산메틸 (10.9 mL, 121 mmol), DIPEA (10.4 mL, 60.3 mmol), 트라이-o-톨릴포스핀 (1.47 g, 4.83 mmol) 및 Pd(OAc)2 (542 mg, 2.41 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 용기를 배기시켜, Ar로 다시 채우고, 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®와 같은 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 EtOAc로 세정하였다. 유기 여과액을 물 (2회) 및 포화 NaCl 수용액 (1회)으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 40% EtOAc/헵탄, 그래디언트 용리)에 의해, 여전히 약간의 불순물을 함유한 갈색 고체로서의 표제 화합물 (3.29 g)을 얻었다. MS (ESI): C12H11F2N3O3에 대한 질량 계산치, 283.1; m/z 실측치, 284.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.75 (t, J = 72.0 ㎐, 1H), 6.47 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 4.46 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
단계 B: 메틸 3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 1,4-다이옥산 (8 mL) 및 물 (탈이온화됨, 4 mL)의 혼합물 중의 메틸 (E)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트 (327 mg, 1.16 mmol)의 용액에, 3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (288 mg, 1.73 mmol), Et3N (0.241 mL, 1.73 mmol) 및 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 (28.5 mg, 0.0578 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 용기를 배기시켜, Ar로 다시 채웠다. 혼합물을 50분간 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 분배하였다 (각각 25 mL). 수상을 EtOAc (2 × 25 mL)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% EtOAc/헵탄, 그래디언트 용리)로 정제하여, 담갈색 폼으로서의 표제 화합물 (334 mg, 71%)을 얻었다. MS (ESI): C20H21F2N3O4에 대한 질량 계산치, 405.2; m/z 실측치, 406.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.64 (t, J = 72.8 ㎐, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 3H), 4.41 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
단계 C: 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트. DCM (3 mL) 중의 메틸 3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (272 mg, 0.671 mmol)의 용액에, SOCl2 (0.073 mL, 1.01 mmol), 이어서 2 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 하에 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM과 포화 NaHCO3 수용액에 분배하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 담갈색 오일로서의 표제 화합물 (260 mg, 91%)을 얻었다. MS (ESI): C20H20ClF2N3O3에 대한 질량 계산치, 423.1; m/z 실측치, 424.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.63 (t, J = 72.5 ㎐, 1H), 4.66 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.41 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.18 - 3.03 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
단계 D: 3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산. (*R)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 3, 83.6 mg, 0.330 mmol)를 DMF (0.75 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켜, NaH (광유 중의 60% 분산액, 39.6 mg, 0.990 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하고, DMF중의 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 (0.30 M, 1.0 mL, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 여과하여, 최소 용량의 MeOH로 세정하였다. 여과액을 분취용 HPLC (10 내지 90% CH3CN/H2O, 0.1% TFA)로 정제하여, 크림색 분말로서의 표제 화합물 (54 mg, 23%) 및 이의 트라이플루오로아세트산염을 얻었다. MS (ESI): C30H32F2N6O5S에 대한 질량 계산치, 626.2; m/z 실측치, 627.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 - 8.26 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.19 - 6.90 (m, 5H), 6.88 - 6.45 (m, 1H), 4.71 - 4.51 (m, 2H), 4.45 - 4.29 (m, 5H), 4.06 - 3.80 (m, 1H), 3.47 - 3.24 (m, 2H), 3.17 - 2.62 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 3H), 1.83 - 1.23 (m, 7H).
실시예 2: (*S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00421
3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 1, 45.6 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (19 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C30H32F2N6O5S에 대한 질량 계산치, 626.2; m/z 실측치, 627.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d 4) δ 8.25 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.33 - 7.03 (m, 5H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 4.73 - 4.57 (m, 1H), 4.41 (s, 3H), 4.38 - 4.21 (m, 3H), 4.06 (td, J = 13.5, 4.6 ㎐, 1H), 3.28 - 2.94 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 1.66 - 1.25 (m, 6H).
실시예 3: (*R)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00422
실시예 2에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (20 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C30H32F2N6O5S에 대한 질량 계산치, 626.2; m/z 실측치, 627.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d 4) δ 8.25 (dd, J = 4.6, 1.5 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.32 - 7.03 (m, 5H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.41 (s, 3H), 4.39 - 4.19 (m, 3H), 4.04 (td, J = 13.3, 4.7 ㎐, 1H), 3.28 - 2.98 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1.72 - 1.27 (m, 6H).
실시예 4: 3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00423
단계 A: 메틸 (E)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트. 5-브로모-7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸 (중간체 34, 1.21 g, 4.51 mmol), 염화테트라부틸암모늄 수화물 (0.134 g, 0.451 mmol), N,N-다이사이클로헥실메틸아민 (1.4 mL, 6.6 mmol), 메틸 아크릴레이트 (0.81 mL, 9.0 mmol), PdCl2(dtbpf) (0.296 g, 0.455 mmol) 및 DMA (7.5 mL)를 함유하는 혼합물을 밀봉관에서 아르곤 하에 120℃로 가열하였다. 3시간 후에, 반응물을 물 (75 mL)로 희석하여, 1:1 다이에틸 에테르 : EtOAc (2 × 40 mL)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 다수의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 0.1 M HCl (1 × 40 mL), 1 M NaHCO3 (1 × 20 mL)로 연속하여 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 헵탄/아세트산에틸, 90:10 내지 20:80, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (1.04 g, 84%)을 얻었다. MS (ESI): C14H15N3O3에 대한 질량 계산치, 273.1; m/z 실측치, 274.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 6.47 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 4.41 (s, 3H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 0.99 - 0.87 (m, 4H).
단계 B: 메틸 3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 1,4-다이옥산 (2.6 mL) 및 물 (1.3 mL, 0.65 mmol) 중의 메틸 (E)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트 (180.9 mg, 0.6619 mmol), 3-하이드록시메틸-4-메틸페닐보론산 (163.8 mg, 0.9868 mmol) 및 TEA (0.28 mL, 2.0 mmol)의 용액을 [Rh(COD)Cl]2 (33 mg, 0.067 mmol)와 함께 주입하여, 아르곤 하에 60℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (6 mL)와 1 M NaH2PO4 (6 mL)에 분배하였다. 유기층과 수층을 분리하여, 수층을 EtOAc (1 × 3 mL)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 다수의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 헵탄/아세트산에틸, 60:40 내지 0:100, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (168 mg, 64%)을 얻었다. MS (ESI): C22H25N3O4에 대한 질량 계산치, 395.2; m/z 실측치, 396.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.47 (br s, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 3H), 4.35 (s, 3H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.12 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H), 0.93 - 0.77 (m, 4H).
단계 C: 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트. DCM (1.7 mL) 중의 메틸 3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (162.5 mg, 0.411 mmol)를 함유하는 용액을 실온에서 약 10초간 염화티오닐 (0.12 mL, 1.7 mmol)로 적하 처리한 후에, DMF (22 μL, 0.28 mmol)를 적가하였다. 35분 후에, 반응물을DCM (4 mL)으로 희석하여, 1 M NaHCO3 수용액 (6 mL)을 한 번에 첨가하면서 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 5분 후에, 혼합물을 10분간 실온으로 가온시켜, 수층을 DCM (1 × 4 mL)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 다수의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켜, 표제 화합물 (183 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계로 진행시켰다. MS (ESI): C22H24ClN3O3에 대한 질량 계산치, 413.2; m/z 실측치, 414.1 [M+H]+.
단계 D: 메틸 3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 4, 54.7 mg, 0.229 mmol) 및 DMF (0.52 mL)를 함유하는 용액을 실온에서 NaH (광유 중의 60.8% 분산액, 13.2 mg, 0.334 mmol)로 한 번에 처리한 다음에, 즉시 0℃로 냉각시켜, 아르곤 하에 10분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 2분간에 걸쳐서 DMF (0.56 mL) 중의 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 (91 mg, 0.22 mmol)의 용액으로 적하 처리하여, 0℃에서 20분간 교반하였다. 그 후에 반응물을 1 M NaH2PO4 (3 mL)로 켄칭하여, EtOAc (2 × 3 mL)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 다수의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (141 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C32H36N6O5S에 대한 질량 계산치, 616.3; m/z 실측치, 617.3 [M+H]+.
단계 E: 3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산. 메틸 3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (127 mg, 0.206 mmol), 1.0 M LiOH (0.68 mL, 0.68 mmol), MeOH (0.91 mL) 및 THF (0.91 mL)를 함유하는 혼합물을 60℃에서 40분간 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH를 TFA (0.068 mL)로 pH 약 2로 조절하여, MeOH (3 mL)로 희석하고, C18 역상 HPLC (30 × 100 mm 페노메넥스 루나 5 μm 컬럼; 10 내지 90% CH3CN (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 동결건조 후에, 표제 화합물 및 이의 트라이플루오로아세트산염을 얻었다. (85.2 mg, 58%). MS (ESI): C31H34N6O5S에 대한 질량 계산치, 602.2; m/z 실측치, 603.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.25 - 8.19 (m, 2H), 7.39 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 7.25 (td, J = 7.7, 2.5 ㎐, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 6.95 (ddd, J = 7.7, 5.2, 1.3 ㎐, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 14.1, 4.5 ㎐, 1H), 4.36 (s, 3H), 4.20 (dd, J = 14.4, 7.3 ㎐, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.24 (ddd, J = 16.9, 13.4, 3.5 ㎐, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.27 - 2.26 (s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.61 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 0.90 - 0.75 (m, 4H).
실시예 5: (*S)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00424
3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 4)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 70% CO2, 30% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (30 mg, 44%)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C31H34N6O5S에 대한 질량 계산치, 602.2; m/z 실측치, 602.2 [M]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.26 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 6.86 (dd, J = 7.8, 4.8 ㎐, 1H), 4.62 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 4.36 (s, 3H), 4.19 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 3.95 (tt, J = 5.9, 2.9 ㎐, 1H), 3.60 (dt, J = 10.9, 6.1 ㎐, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 13.6, 3.5 ㎐, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.75 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 0.93 - 0.75 (m, 4H).
실시예 6: (*R)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00425
실시예 5에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (26.1 mg, 39%)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C31H34N6O5S에 대한 질량 계산치, 602.2; m/z 실측치, 602.2 [M]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (dd, J = 5.1, 1.5 ㎐, 1H), 8.10 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 7.6, 5.1 ㎐, 1H), 4.63 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.48 (br s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.36 (s, 3H), 4.22 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 3.96 (tt, J = 6.0, 2.8 ㎐, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 13.6, 3.5 ㎐, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.55 (m, 2H), 1.53 - 1.33 (m, 1H), 0.92 - 0.75 (m, 4H).
실시예 7: (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00426
단계 A: 에틸 3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.1 mL, 0.5 mmol)를 THF (3.5 mL) 중의 에틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 25, 130 mg, 0.31 mmol), 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 5, 97.7 mg, 0.432 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (120 mg, 0.46 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 3시간 후에, 아세트산에틸 첨가한 다음에, 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸)에 의한 정제를 위해 셀라이트®와 같은 규조토에 흡수시켜, 표제 화합물 (205 mg, 106%)을 얻었다. MS (ESI): C30H30F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 629.2; m/z 실측치, 630.2 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 1 M NaOH 수용액 (3 mL, 3 mmol) 및 THF (3 mL) 중의 에틸 3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (205 mg, 0.326 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18시간 후에, 물을 첨가한 다음에, pH가 3 내지 4가 될 때까지1 M HCl 수용액 첨가하였다. 아세트산에틸 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 키랄 SFC (고정상: 다이셀 키랄팍 AD-H 5 μm 300 g, 등용매 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (55 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C28H26F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 601.2; m/z 실측치, 602.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.3 (br s, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.39 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.26 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 4.81 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 3.69 - 3.54 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.01 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.55 (m, 2H).
실시예 8: (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00427
실시예 7에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (53 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C28H26F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 601.2; m/z 실측치, 602.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.26 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.00 - 0.85 (m, 2H), 0.69 - 0.54 (m, 2H).
실시예 9: (*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00428
단계 A: 에틸 (*3S)-3-(3-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트 (601 mg, 2.61 mmol)를 THF (24 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 26, 693 mg, 1.64 mmol), 7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-3-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드 (중간체 9, 561 mg, 2.02 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (691 mg, 2.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후에, 추가의 트라이페닐포스핀 (201 mg) 및 다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트 (170 mg)를 첨가하여, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸)에 의한 정제를 위해 셀라이트®와 같은 규조토에 흡수시켜, 여전히 불순물을 포함한 표제 화합물을 얻었다. 잔류물을 추가로 역상-플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18 컬럼, 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 함유))로 정제하였다. 역상-플래시 컬럼 크로마토그래피로부터 얻은 순수한 분획을 수집하여, 감압 하에 농축시킨 다음에, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 백색 고체 (1.01 g, 90%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C33H34F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 681.2; m/z 실측치, 682.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.69 - 8.65 (m, 1H), 8.45 - 8.40 (m, 2H), 7.33 - 7.13 (m, 4H), 4.93 - 4.77 (m, 1H), 4.51 - 4.09 (m, 4H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.35 - 3.09 (m, 5H), 2.79 - 2.70 (m, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 3H), 1.69 - 1.25 (m, 6H), 1.12 - 1.01 (m, 3H).
단계 B: (*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 (*3S)-3-(3-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (1.01 g, 1.48 mmol), 1 M NaOH 수용액 (4.4 mL, 4.4 mmol) 및 THF (8 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 추가의 1 M NaOH 수용액 (4.4 mL) 및 THF (4 mL)를 첨가하였다. 6시간 후에, 물을 첨가한 다음에, pH가 3 내지4가 될 때까지 1 M HCl 수용액을 첨가하였다. 아세트산에틸 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과한 다음에, 역상-플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18 컬럼, 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 함유))에 의한 정제를 위해 셀라이트®와 같은 규조토에 흡수시켰다. 역상-플래시 컬럼 크로마토그래피로부터 얻은 순수한 분획을 수집하여, 감압 하에 농축시킨 다음에, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 이성질체의 혼합물 (934 mg, 96%)을 얻었다. 이성질체 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 다이셀 키랄팍 IG, 2 × 25 cm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (441 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C31H30F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 653.2; m/z 실측치, 654.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.37 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.48 - 8.37 (m, 2H), 7.33 - 7.10 (m, 4H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 3.38 - 3.03 (m, 5H), 2.73 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.65 - 1.21 (m, 6H).
실시예 10: (*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00429
실시예 9에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (449 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C31H30F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 653.2; m/z 실측치, 654.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.44 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.48 - 8.33 (m, 2H), 7.36 - 7.08 (m, 4H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.51 - 4.33 (m, 2H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 3.41 - 3.04 (m, 5H), 2.76 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.67 - 1.14 (m, 6H).
실시예 11: 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00430
단계 A: 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. N2 하에 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 1,4-다이옥산 (17.0 mL) 및 물 (7.00 mL) 중의 에틸 (E)-3-1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)아크릴레이트 (중간체 35, 1.00 g, 3.51 mmol), (3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (934 mg, 5.63 mmol) 및 TEA (1.30 mL, 9.35 mmol)를 첨가하였다. [Rh(COD)Cl]2 (254 mg, 0.52 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 아세트산에틸/DCM, 1:1)로 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물 (1.15 g, 81%)을 얻었다. MS (ESI): C24H29N3O3에 대한 질량 계산치, 407.2; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+.
단계 B: 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸)-1H- 벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. N2 하에 반응 용기에, 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (200 mg, 0.49 mmol,), (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d[1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39, 174 mg, 0.69 mmol), 트라이페닐포스핀 (244 mg, 0.93 mmol) 및 THF (6.00 mL)를 첨가하였다. 그 다음에 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.18 mL, 0.91 mmol)를 이러한 혼합물에 첨가하여, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 부어, 수층을 아세트산에틸 (2X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 아세트산에틸/DCM, 1:1)로 정제하여, 무색 고체로서의 표제 화합물 (260 mg, 82%)을 얻었다. MS (ESI): C35H42N6O4S에 대한 질량 계산치, 642.3; m/z 실측치, 642.9 [M+H]+.
단계 C: 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산. 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸)-1H- 벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (260 mg, 0.40 mmol)를 함유하는 반응 용기에, 1 M NaOH (3.70 mL), THF (3.70 mL) 및 에탄올 (0.40 mL)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, pH를 2 M HCl로 pH 약 3 내지 5로 조절하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하고, 층을 분리하여, 수층을 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (1x)로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (245 mg, 98%)을 얻었다. MS (ESI): C33H38N6O4S에 대한 질량 계산치, 614.3; m/z 실측치, 615.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.37 - 8.35 (m, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.16 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 14.9, 5.8 ㎐, 1H), 4.45 (dd, J = 7.1, 4.0 ㎐, 2H), 4.27 (dd, J = 14.9, 3.2 ㎐, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 2H), 3.24 - 3.03 (m, 2H), 2.89 - 2.70 (m, 4H), 2.26 (d, J = 5.7 ㎐, 3H), 1.88 - 1.59 (m, 4H), 1.42 - 1.14 (m, 3H), 0.76 - 0.70 (m, 2H), 0.66 - 0.57 (m, 2H), 0.49 - 0.44 (m, 2H).
실시예 12: (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00431
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 11, 245 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 50% CO2, 50% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (99 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C33H38N6O4S에 대한 질량 계산치, 614.3; m/z 실측치, 615.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 1.4 ㎐, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.91 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 4.97 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.73 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 4.45 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.27 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 0.5H), 3.58 - 3.44 (m, 1.5H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.86 - 2.70 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.81 - 1.54 (m, 4H), 1.42 - 1.15 (m, 2H), 0.75 (s, 3H), 0.66 - 0.56 (m, 2H), 0.47 - 0.43 (m, 2H).
실시예 13: (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00432
실시예 12에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (100 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C33H38N6O4S에 대한 질량 계산치, 614.3; m/z 실측치, 615.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.08 - 7.07 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 4.97 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.73 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 4.45 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.27 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 3.93 - 3.98 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 3.07 (m, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 4H), 1.42 - 1.15 (m, 2H), 0.69 (s, 3H), 0.66 - 0.56 (m, 2H), 0.47 - 0.43 (m, 2H).
실시예 14: 3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00433
단계 A: (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올. -78℃에서 n-BuLi 용액 (0.700 mL, 헥산 중의 2.5 M, 1.75 mmol)을 THF (20 mL) 중의 ((5-브로모-2-메틸벤질)옥시)(tert-부틸)다이메틸실란 (중간체 19, 472 mg, 1.58 mmol)에 적가하여, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중의 1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카르브알데히드 (중간체 22, 298 mg, 1.50 mmol)를 적가하여, 얻어진 용액을 4시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2 중의 10% 아세톤)로 정제하여, 표제 화합물 (450 mg, 70%)을 얻었다. MS (ESI): C24H35N3O2Si에 대한 질량 계산치, 425.2; m/z 실측치, 426.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.7, 2.0 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.59 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
단계 B: 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 실온에서2,2,2-트라이클로로아세토니트릴 (397 mg, 2.75 mmol) 및 DBU (7.60 mg, 0.0499 mmol)를 아세토니트릴 (5 mL) 중의 (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올 (450 mg, 1.08 mmol)에 첨가하여, 혼합물을 45분간 교반하였다. 그 다음에 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (438 mg, 2.51 mmol) 및 비스(트라이플루오로메탄설포닐)이미드 (32.0 mg, 0.114 mmol)를 연속하여 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)으로 켄칭하여, DCM (15 mL × 3)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 그 다음에 잔류물을 DCM (10 mL)에 용해시키고, SOCl2 (0.31 mL, 4.3 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2 중의 10% 아세톤)로 정제하여, 표제 화합물 (250 mg, 57%)을 얻었다. MS (ESI): C23H28ClN3O2에 대한 질량 계산치, 413.2; m/z 실측치, 414.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 2H), 4.57 - 4.50 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.66 - 1.54 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
단계 C: 3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산. DMF (0.5 mL)를 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 36, 33 mg, 0.12 mmol) 및 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 9.0 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 10분 후에, DMF (0.5 mL) 중의 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL)에 용해시킨 다음에, NaOH (3 M, 1 mL, 3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 50℃로 가열하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 1 M HCl 수용을 첨가하여 약 3 내지 4로 조절하였다. 이러한 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하여, 유기 부분과 수성 부분을 분리하였다. 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% 메탄올/CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물 (24 mg, 32%)을 얻었다. MS (ESI): C33H39N5O6S에 대한 질량 계산치, 633.3; m/z 실측치, 633.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.50 - 8.32 (m, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 6.99 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.47 - 4.20 (m, 2H), 4.03 - 3.87 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.42 - 3.25 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.64 - 1.33 (m, 7H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
실시예 15: (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00434
3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산 거울상 이성질체의 혼합물 (실시예 14, 24 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (7 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C33H39N5O6S에 대한 질량 계산치, 633.3; m/z 실측치, 633.9 [M+H]+.
실시예 16: (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00435
실시예 15에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (7 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C33H39N5O6S에 대한 질량 계산치, 633.3; m/z 실측치, 633.9 [M+H]+.
실시예 17: 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00436
단계 A: (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올. -78℃에서 n-BuLi 용액 (2.95 mL, 헥산 중의 2.5 M, 7.38 mmol)을 THF (80 mL) 중의 ((5-브로모-2-메틸벤질)옥시)(tert-부틸)다이메틸실란 (중간체 19, 1.78 g, 5.67 mmol)에 적가하여, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 THF (5 mL) 중의 8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드 (중간체 22, 1.30 g, 5.67 mmol)를 적가하여, 얻어진 용액을 4시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 포화 NH4Cl 수용액 (40 mL)을 첨가하여, 수층을 EtOAc (60 mL × 2)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의10% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (1.60 g, 61%)을 얻었다. MS (ESI): C23H30 F3N3O2Si에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.7, 2.0 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.13 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.01 (d, J = 8.5 ㎐, 6H).
단계 B: 메틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 2,2,2-트라이클로로아세토니트릴 (1.29 g, 8.94 mmol) 및 DBU (80.0 mg, 0.525 mmol)를 아세토니트릴 (5 mL) 중의 (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올 (1.60 g, 3.44 mmol)에 첨가하여, 혼합물을 45분간 교반하였다. 그 후에 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (1.38 g, 7.90 mmol) 및 비스(트라이플루오로메탄설포닐)이미드 (96.6 mg, 0.344 mmol)를 연속하여 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에 다른 부분의 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (1.38 g, 7.90 mmol) 및 비스(트라이플루오로메탄설포닐)이미드 (96.6 mg, 0.344 mmol)를 연속하여 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (1.20 g, 64%)을 얻었다. MS (ESI): C28H38 F3N3O3Si에 대한 질량 계산치, 549.3; m/z 실측치, 550.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 7.01 (d, J = 1.3 ㎐, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.73 (d, J = 0.8 ㎐, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.36 (d, J = 32.8 ㎐, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (d, J = 3.6 ㎐, 6H).
단계 C: 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 메틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (550 mg, 1.00 mmol)를DCM (10 mL)에 용해시켜, SOCl2 (0.31 mL, 4.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (400 mg, 88%)을 얻었다. MS (ESI): C22H23ClF3N3O2에 대한 질량 계산치, 453.1; m/z 실측치, 453.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.20 - 7.02 (m, 4H), 4.79 (s, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
단계 D: 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. DMF (0.5 mL)를 8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 37, 200 mg, 0.703 mmol) 및 KOtBu (118 mg, 1.05 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 10분 후에, DMF (0.5 mL) 중의 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (319 mg, 0.703 mmol)의 용액을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 감압 하에 농축시켰다. LiOH (aq) (3 M, 1 mL)를 THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL)에 용해된 잔류물에 첨가하여, 혼합물을 24시간 동안 50℃로 가열하였다. 그 후에 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물의 pH를1 M HCl 수용액을 첨가하여 pH 약 3 내지 4로 조절하였다. 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% 메탄올/CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물 (150 mg, 31%)을 얻었다. MS (ESI): C33H36 F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 687.2; m/z 실측치, 688.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.18 (m, 2H), 7.93 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.50 - 4.22 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.12 - 1.02 (m, 2H).
실시예 18: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00437
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 거울상 이성질체의 혼합물 (실시예 17, 150 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄셀 OZ-H 2 × 25 cm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (68 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C33H36 F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 687.2; m/z 실측치, 688.3 [M+H]+.
실시예 19: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00438
실시예 18에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (53 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C33H36F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 687.2; m/z 실측치, 688.3 [M+H]+.
실시예 20: 3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00439
0℃에서 질소 하에 DMF (1.4 mL)를 (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 4, 67 mg, 0.28 mmol) 및 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 24 mg, 0.60 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 10분 후에, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 용액 (중간체 31, 0.7 ml, DMF 중의 0.4 M, 0.3 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 2.5시간 동안 실온으로 가온시켰다. 1 M 수산화나트륨 수용액 (0.84 mL)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 추가 부분의 1 M 수산화나트륨 수용액 (0.56 mL)을 첨가하여, 반응물을 다시 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 분취용 산성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 함유))로 정제하였다. 분취용 산성 HPLC로부터 얻은 순수한 분획을 수집하고, 동결건조하여 건조시켜, 트라이플루오로아세트산염으로서의 표제 화합물 (108.2 mg, 67%)을 얻었다. MS (ESI): C30H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 574.2; m/z 실측치, 575.4 [M+H]+.
실시예 21: (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00440
3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 20, 108.2 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄셀 OJ-H 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (44 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS: C30H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 574.2; m/z 실측치, 575.0. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.25 - 8.16 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 2H), 4.64 - 4.44 (m, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.10 - 2.89 (m, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 3H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 1H).
실시예 22: (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00441
실시예 21에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (41 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS: C30H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 574.2; m/z 실측치, 575.0. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (dd, J = 4.8, 1.9 ㎐, 1H), 8.07 (dd, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 3H), 6.80 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 4.95 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.64 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.39 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.13 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 4H), 1.47 - 1.40 (m, 1H).
실시예 23: 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00442
0℃에서 질소 하에 DMF (0.75 mL)를 (*R)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 12, 75 mg, 0.29 mmol) 및 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 38 mg, 0.95 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 10분 후에, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 용액 (중간체 32, 0.75 ml, DMF 중의 0.4 M, 0.29 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 분취용 산성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 함유))로 정제하였다. 분취용 산성 HPLC로부터 얻은 순수한 분획을 수집하여, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. (104.7 mg, 59%). MS (ESI): C31H34N6O5S에 대한 질량 계산치, 602.2; m/z 실측치, 603.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.37 - 8.30 (m, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 0.5H), 7.49 - 7.44 (m, 0.5H), 7.44 - 7.40 (m, 0.5H), 7.40 - 7.34 (m, 0.5H), 7.31 - 7.28 (m, 0.5H), 7.21 - 7.17 (m, 0.5H), 7.09 - 7.02 (m, 1.5H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 0.5H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 0.5H), 4.58 - 4.49 (m, 1.5H), 4.47 - 4.40 (m, 0.5H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 0.5H), 3.81 - 3.63 (m, 5H), 3.30 - 3.18 (m, 1.5H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H), 2.69 (s, 1.5H), 2.20 (s, 1.5H), 2.12 (s, 1.5H), 1.40 - 1.24 (m, 4H).
실시예 24: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00443
3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 23, 104.7 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 2 × 25 cm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (34 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS: C31H34N6O5S에 대한 질량 계산치, 602.2; m/z 실측치, 603.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.30 - 8.26 (m, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 2H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.28 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 5H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.35 - 1.29 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 2H).
실시예 25: (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00444
실시예 24에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (36 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS: C31H34N6O5S에 대한 질량 계산치, 602.2; m/z 실측치, 603.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.35 - 8.29 (m, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 4.91 (dd, J = 11.9, 3.8 ㎐, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.18 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 5H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 13.5, 4.1 ㎐, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.39 - 1.24 (m, 4H).
실시예 26: (*S)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00445
단계 A: 에틸 (*S)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. THF (4.5 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)- [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 26, 122 mg, 0.289 mmol), 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 (중간체 7, 87 mg, 0.36 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (116 mg, 0.444 mmol)의 용액을 실온에서 1분간 교반하였다. DBAD (107 mg, 0.465 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 20분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 20% 아세트산에틸/DCM, 그래디언트 용리)로 정제하여, 트라이페닐포스핀 옥사이드 부산물 및 잔류 용매로 오염된 표제 화합물 (550 mg)을 얻었다. MS (ESI): C31H31F3N4O6S에 대한 질량 계산치, 644.2; m/z 실측치, 645.3 [M+H]+.
단계 B: ((*S)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 수산화나트륨 수용액 (1 M, 2.5 mL, 2.5 mmol)을 THF (4 mL) 및 에탄올 (1 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (540 mg, 0.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축시켜, THF를 제거하였다. 소량의 DMF를 첨가하여, 용액을 형성하고, 반응물을 분취용 염기성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물, 20 mM NH4OH)로 정제하였다. 분취용 염기성 HPLC로부터 얻은 순수한 분획을 수집하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (88.2 mg, 17%)을 얻었다. MS (ESI): C29H27F3N4O6S에 대한 질량 계산치, 616.2; m/z 실측치, 617.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 4.91 - 4.84 (m, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 3H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 27: (*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00446
단계 A: 에틸 (*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (254 mg, 85%)을 실시예 26, 단계 A에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 (중간체 7) 대신에 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'- 다이옥사이드 (중간체 8)를 사용하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 (0 내지 20% 아세트산에틸/DCM, 그래디언트 용리) 대신에 (0 내지 80% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H32F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 644.2 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 수산화나트륨 수용액 (1 M, 1.2 mL, 1.2 mmol)을 THF (2 mL) 및 에탄올 (0.2 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (254 mg, 0.395 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 질소 기류 하에 농축시켜, THF를 제거하였다. pH가 4가 될 때까지 1 M HCl 수용액을 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 분취용 염기성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물, 20 mM NH4OH)로 정제하였다. 분취용 염기성 HPLC로부터 얻은 순수한 분획을 수집하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (125 mg, 51%)을 얻었다. MS (ESI): C29H28F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 615.2; m/z 실측치, 616.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 3H), 4.80 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 0.97 - 0.85 (m, 2H), 0.64 - 0.52 (m, 2H).
실시예 28: 3-(3-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00447
단계 A: 7-브로모-3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. 2,2-다이플루오로무수 아세트산 (34.50 g, 197.9 mmol)을4-브로모-2-하이드라지닐-3-메틸피리딘 (중간체 23, 2.00 g, 9.99 mmol)에 서서히 첨가하였다. 반응물이 처음에 환류되기 시작하여, 고체가 황색으로 변하였지만, 5 분 이내에 반응물이 균질해졌다. 반응 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 아세트산에틸 (100 mL)을 첨가한 후에, pH가 약 7 내지 8이 될 때까지 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 층을 분리하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (2.5 g, 96%)을 얻었다. MS (ESI): C8H6BrF2N3에 대한 질량 계산치, 261.0; m/z 실측치, 262.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 2.76 (d, J = 0.8 ㎐, 3H).
단계 B: 에틸 (E)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트. 1,4-다이옥산 (33 mL) 및 물 (10 mL) 중의 7-브로모-3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (2.50 g, 9.54 mmol), 에틸 (E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아크릴레이트 (2.66 g, 11.77 mmol), 탄산칼륨 (2.64 g, 19.1 mmol), 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II), 다이클로로메탄과의 착물 (1:1) (705 mg, 0.96 mml)을 함유하는 혼합물을 15분간 N2로 스파징하였다. 그 다음에 혼합물을 90℃로 가열하였다. 1시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®와 같은 규조토를 통해 여과하여, 아세트산에틸 (100 mL)로 세정하였다. 물을 여과액에 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 적갈색 고체로서의 표제 화합물 (1.58 g, 59%)을 얻었다. MS (ESI): C13H6F2N3O2에 대한 질량 계산치, 281.3; m/z 실측치, 282.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 7.48 - 7.07 (m, 2H), 6.51 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 C: 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. TEA (1.18 mL, 8.50 mmol) 및 [Rh(COD)Cl]2 (143 mg, 0.29 mmol)를 1,4-다이옥산 (30 mL) 및 물 (15 mL)중의 에틸 (E)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트 (1.58 g, 5.62 mmol) 및 (3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (1.41 g, 8.50 mmol)의 슬러리에 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃로 가열하였다. 45분 후에, 반응물을 실온으로 냉각시켜,아세트산에틸/물을 첨가하하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 황색 폼으로서의 표제 화합물 (1.80 g, 79%)을 얻었다. MS (ESI): C21H23F2N3O3에 대한 질량 계산치, 403.4; m/z 실측치, 404.2 [M+H]+.
단계 D: 에틸 3-(3-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.72 mL, 3.67 mmol)를 THF (25 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (900 mg, 2.23 mmol), 7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-3-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드 (중간체 9, 882 mg, 3.17 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (868 mg, 3.31 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (1.40 g, 95%)을 얻었다. MS (ESI): C33H35F2N7O4S에 대한 질량 계산치, 663.7; m/z 실측치, 664.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.27 - 8.14 (m, 2H), 7.24 - 7.09 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 9.9, 7.2 ㎐, 1H), 4.95 (ddd, J = 8.6, 7.1, 4.0 ㎐, 1H), 4. 70 - 4.60 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 14.6, 11.8 ㎐, 1H), 4.34 (ddt, J = 13.9, 9.7, 4.9 ㎐, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 4H), 3.38 - 3.07 (m, 4H), 3.02 (ddd, J = 15.7, 8.7, 5.5 ㎐, 1H), 2.83 (d, J = 7.6 ㎐, 3H), 2.24 (d, J = 10.5 ㎐, 3H), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.43 (m, 1H), 1.47 - 1.31 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.18 (td, J = 7.2, 2.0 ㎐, 3H).
단계 E: 3-(3-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 3-(3-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (1.40 g, 2.10 mmol), 1 M NaOH 수용액 (10.0 mL, 10.0 mmol) 및 THF (10 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH/DCM, 그래디언트 용리)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (1.27 g, 95%)을 얻었다. MS (ESI): C31H31F2N7O4S에 대한 질량 계산치, 635.6; m/z 실측치, 636.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (dd, J = 2.2, 1.2 ㎐, 1H), 8.23 (dd, J = 2.2, 0.9 ㎐, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 1H), 7.14 (ddt, J = 15.9, 7.2, 4.2 ㎐, 3H), 6.90 (dd, J = 11.4, 7.3 ㎐, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.57 (s, 3H), 4.48 (t, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.33 (tt, J = 13.3, 5.0 ㎐, 1H), 4.16 (dd, J = 24.2, 14.8 ㎐, 1H), 3.37 (dd, J = 13.3, 3.5 ㎐, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 3.19 (dt, J = 6.1, 4.4 ㎐, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.07 (dt, J = 16.0, 8.9 ㎐, 1H), 2.76 (d, J = 7.5 ㎐, 3H), 2.23 (d, J = 12.8 ㎐, 3H), 1.77 - 1.61 (m, 3H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.36 (m, 1H).
실시예 29: (*R)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00448
3-(3-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (실시예 28, 1.27 g)의 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물을 2개의 키랄 분리 방법을 사용하여 분리하였다. 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물에 대하여, 처음에 키랄 분리 방법 I: 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 45% CO2, 55% EtOH)를 실시하여, 실시예 29 및 실시예 30과, 2개의 잔류 부분입체 이성질체 (실시예 31 및 실시예 32)의 혼합물을 얻었다. 이어서, 실시예 31과 실시예 32의 혼합물을 키랄 분리 방법 II: 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IG 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)를 사용하여 분리하여, 실시예 31 및 실시예 32를 얻었다. 키랄 분리 방법, 용출 순서 및 표기된 입체화학에 의한 이성질체의 분리가 하기 표 2에 나타나 있다. 입체화학 배열이 예를 들어, (*R, *S)로 표기된 경우, 첫 번째 배열, (*R)은 3-프로판산 탄소에서의 형태에 해당하고, 두 번째 배열, (*S)는 설탐에서의 입체화학에 해당한다. (*R)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (실시예 29)의 특성화는 다음과 같다: MS (ESI): C31H31F2N7O4S에 대한 질량 계산치, 635.6; m/z 실측치, 636.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 6.90 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.89 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.46 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.35 (dt, J = 13.4, 4.9 ㎐, 1H), 4.19 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.40 (dd, J = 13.3, 3.5 ㎐, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 15.6, 6.8 ㎐, 1H), 2.94 (dd, J = 15.6, 8.9 ㎐, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.3 ㎐, 3H).
[표 2]
Figure pct00449
실시예 30: (*R)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00450
표제 화합물 (351 mg)을 실시예 29 및 표 2에 기재된 바와 같이 얻었다: MS (ESI): C31H31F2N7O4S에 대한 질량 계산치, 635.6; m/z 실측치, 636.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 4H), 6.85 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.62 (dd, J = 12.0, 5.2 ㎐, 1H), 4.49 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 4.30 (dt, J = 13.7, 5.2 ㎐, 1H), 4.20 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.32 - 3.09 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.70 (dt, J = 15.3, 5.7 ㎐, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 3H), 1.04 (s, 1H).
실시예 31: (*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00451
표제 화합물 (199 mg)을 실시예 29 및 표 2에 기재된 바와 같이 얻었다: MS (ESI): C31H31F2N7O4S에 대한 질량 계산치, 635.6; m/z 실측치, 636.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.13 (ddd, J = 23.3, 5.8, 3.6 ㎐, 3H), 6.89 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.93 (dd, J = 9.0, 6.6 ㎐, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.57 (s, 3H), 4.47 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.35 (dt, J = 13.5, 4.9 ㎐, 1H), 4.19 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.38 (dd, J = 13.3, 3.6 ㎐, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 15.9, 9.1 ㎐, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.74 (s, 2H), 1.64 (t, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.54 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.00 (d, J = 5.9 ㎐, 1H).
실시예 32: (*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00452
표제 화합물 (260 mg)을 실시예 29 및 표 2에 기재된 바와 같이 얻었다: MS (ESI): C31H31F2N7O4S에 대한 질량 계산치, 635.6; m/z 실측치, 636.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.62 (dd, J = 12.0, 5.2 ㎐, 1H), 4.49 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 4.30 (dt, J = 13.7, 5.2 ㎐, 1H), 4.20 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.32 - 3.09 (m, 5H), 3.01 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.70 (dt, J = 15.3, 5.7 ㎐, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 3H), 1.04 (s, 1H).
실시예 33: 3-(6-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00453
단계 A: 에틸 3-(6-(아세톡시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 8-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 30, 500 mg, 1.53 mmol), 에틸 (Z)-3-(6-(아세톡시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)아크릴레이트 (중간체 15, 268 mg, 1.02 mmol), 탄산칼륨 (434 mg, 3.14 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (51 mg, 0.10 mmol), THF (6 mL) 및 프로판-2-올 (0.08 mL)의 혼합물을 15분간 N2로 스파징하였다. 혼합물을 그 다음에 95℃로 가열하였다. 1시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®와 같은 규조토를 통해 여과하여, 아세트산에틸 (10 mL)로 린스하였다. 염수를 여과액에 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수로 연속하여 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 적갈색 고체로서의 표제 화합물 (125 mg, 26%)을 얻었다. MS (ESI): C22H23F3N4O4에 대한 질량 계산치, 464.4; m/z 실측치, 465.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.31 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 0.9 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 3.9 ㎐, 2H), 5.31 - 5.21 (m, 2H), 5.13 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.42 (dd, J = 16.5, 8.0 ㎐, 1H), 3.10 (dd, J = 16.5, 7.4 ㎐, 1H), 2.84 (d, J = 0.7 ㎐, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 에틸 3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 탄산칼륨 (304 mg, 2.2 mmol)을 THF (10 mL) 및 에탄올 (7 mL) 중의 에틸 3-(3-(아세톡시메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (390 mg, 0.868 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 16시간 후에, 혼합물을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수로 연속하여 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 투명한 오일로서의 표제 화합물 (700 mg, 96%)을 얻었다. MS (ESI): C21H22F3N3O3에 대한 질량 계산치, 421.4; m/z 실측치, 422.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 1.9, 0.9 ㎐, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 3H), 4.93 (dd, J = 9.3, 6.5 ㎐, 1H), 4.64 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 4.11 - 3.96 (m, 3H), 3.76 (p, J = 5.0 ㎐, 1H), 3.13 (dd, J = 15.9, 6.5 ㎐, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 C: 에틸 3-(6-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (264 mg, 1.15 mmol)를 THF (25 mL) 중의 에틸 3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (320 mg, 0.76 mmol), 7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-3-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드 (중간체 9, 253 mg, 0.91 mmol), 및 트라이페닐포스핀 (299 mg, 1.14 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수로 연속하여 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (510 mg, 98%)을 얻었다. MS (ESI): C32H33F3N8O4S에 대한 질량 계산치, 682.7; m/z 실측치, 683.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.43 (t, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 8.9, 2.2 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 7.2, 5.1 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 17.0, 7.9 ㎐, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 22.9, 7.8 ㎐, 1H), 5.03 (q, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.86 - 4.64 (m, 2H), 4.54 - 4.39 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 26.6, 14.9 ㎐, 1H), 4.15 - 3.96 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 12.8, 3.6 ㎐, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.27 (m, 2H), 3.04 (ddd, J = 28.8, 16.4, 7.4 ㎐, 1H), 2.88 (d, J = 2.8 ㎐, 3H), 2.25 (d, J = 24.5 ㎐, 4H), 1.79 (qt, J = 15.2, 5.6 ㎐, 3H), 1.62 (dq, J = 10.7, 5.4 ㎐, 1H), 1.58 - 1.41 (m, 1H), 1.15 (td, J = 7.1, 1.0 ㎐, 3H).
단계 D: 3-(6-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 3-(6-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (510 mg, 0.75 mmol), 1 M NaOH 수용액 (2.2 mL, 2.2 mmol) 및 THF (3 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH/DCM, 그래디언트 용리)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (477 mg, 97%)을 얻었다. MS (ESI): C30H29F3N8O4S에 대한 질량 계산치, 654.2; m/z 실측치, 655.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 4.5, 2.2 ㎐, 1H), 8.23 (dd, J = 10.3, 2.2 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 9.6, 7.1 ㎐, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J = 21.8, 7.8 ㎐, 1H), 5.05 (q, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.88 - 4.68 (m, 2H), 4.49 (tt, J = 13.1, 4.8 ㎐, 1H), 4.34 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 3.78 (dd, J = 12.9, 3.5 ㎐, 1H), 3.68 (dd, J = 16.6, 8.3 ㎐, 1H), 3.63 - 3.31 (m, 3H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.1 ㎐, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.82 (dq, J = 13.8, 6.6 ㎐, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.63 - 1.44 (m, 1H).
실시예 34: (*S)-3-(6-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00454
3-(6-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (실시예 33)의 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물을2개의 키랄 분리 방법을 사용하여 분리하였다. 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물에 대하여, 처음에 키랄 분리 방법 III: 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 45% CO2, 55% EtOH)를 실시하여, 실시예 34 및 실시예 35와, 2개의 잔류 부분입체 이성질체 실시예 36 및 실시예 37의 혼합물을 얻었다. 이어서, 실시예 36과 실시예 37의 혼합물을 키랄 분리 방법 IV: 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AS-H 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% EtOH)를 사용하여 분리하여, 실시예 36 및 실시예 37을 얻었다. 키랄 분리 방법, 용출 순서 및 표기된 입체화학이 하기 표 3에 나타나 있다. 입체화학 배열이 예를 들어, (*R, *S)로 표기된 경우, 첫 번째 배열, (*R)은 3-프로판산 탄소에서의 형태에 해당하고, 두 번째 배열, (*S)는 설탐에서의 입체화학에 해당한다. (*S)-3-(6-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (264 mg)의 특성화는 다음과 같다: MS (ESI): C30H29F3N8O4S에 대한 질량 계산치, 654.2; m/z 실측치, 655.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.03 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 2H), 4.50 (dt, J = 13.5, 4.8 ㎐, 1H), 4.30 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 3.75 (dd, J = 12.7, 3.5 ㎐, 1H), 3.63 (dd, J = 16.6, 8.2 ㎐, 1H), 3.52 (t, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.37 (ddd, J = 14.0, 9.1, 5.6 ㎐, 1H), 3.03 (dd, J = 16.5, 6.6 ㎐, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 3H), 1.63 (dd, J = 12.8, 7.0 ㎐, 3H), 1.48 (d, J = 18.2 ㎐, 1H).
[표 3]
Figure pct00455
실시예 35: (*S)-3-(6-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00456
표제 화합물 (114 mg)을 실시예 34 및 표 3에 기재된 바와 같이 얻었다: MS (ESI): C30H29F3N8O4S에 대한 질량 계산치, 654.2; m/z 실측치, 655.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.99 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.75 (d, J = 14.7 ㎐, 2H), 4.47 (dt, J = 13.5, 4.8 ㎐, 1H), 4.22 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.72 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.54 - 3.35 (m, 4H), 3.05 (dd, J = 16.4, 7.2 ㎐, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.80 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.0 ㎐, 1H).
실시예 36: (*R)-3-(6-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00457
표제 화합물 (95 mg)을 실시예 34 및 표 3에 기재된 바와 같이 얻었다: MS (ESI): C30H29F3N8O4S에 대한 질량 계산치, 654.2; m/z 실측치, 655.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8, 0.8 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 16.4, 10.8 ㎐, 2H), 4.51 (dt, J = 13.6, 4.8 ㎐, 1H), 4.30 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 16.5, 8.3 ㎐, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 13.5, 9.1, 5.7 ㎐, 1H), 3.02 (dd, J = 16.5, 6.5 ㎐, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 4H), 1.64 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 1.24 (t, J = 7.0 ㎐, 1H).
실시예 37: (*R)-3-(6-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00458
표제 화합물 (128 mg)을 실시예 34 및 표 3에 기재된 바와 같이 얻었다: MS (ESI): C30H29F3N8O4S에 대한 질량 계산치, 654.2; m/z 실측치, 655.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.00 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 2H), 4.47 (dt, J = 13.5, 4.8 ㎐, 1H), 4.22 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.73 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.56 - 3.33 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 16.5, 7.3 ㎐, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 4H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 ㎐, 1H).
실시예 38: (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00459
단계 A: 7-((6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)클로로메틸)-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. -20℃에서 THF 중의 아이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 착물의 1.3 M 용액 (8 mL, 10.4 mmol)을 THF (25 mL) 중의 7-요오도-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 53, 3.3 g, 10.1 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 15분 후에, 그리냐르 용액을 -20℃에서 캐뉼라 (cannula)로 THF (25 mL) 중의 6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피콜린알데히드 (중간체 57, 2.5 g, 9.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 20분 후에, 그 동안 냉각욕 온도는 -10℃로 상승되었고, 메탄올 (5 mL)을 첨가하였다. 둥근 바닥 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하여, 실온으로 가온시켰다. 혼합물의 pH를 1 M HCl 수용액을 첨가하여 7로 조절한 다음에, 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하여, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 오일을 얻었다. 오일을 다이클로로메탄 (44 mL)에 용해시킨 다음에, 빙수욕에서 냉각시키고; 이에 2,6-다이-tert-부틸피리딘 (3 mL, 13.4 mmol) 및 염화티오닐 (0.9 mL, 12.4 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 둥근 바닥 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하여, 45분간 실온으로 가온시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 혼합물의 pH가 7이 될 때까지 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 물에 부어, 수층을 다이클로로메탄으로 추출하여, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 (3.87 g, 87%)을 얻었다. MS (ESI): C22H28ClF3N4OSi에 대한 질량 계산치, 484.2; m/z 실측치, 485.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 0.79 (s, 9H) -0.06 (s, 3H), -0.09 (s, 3H).
단계 B: 메틸 3-(6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 삼브롬화인듐 (151 mg, 0.426 mmol)을 다이클로로메탄 (7.5 mL) 중의 7-((6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)클로로메틸)-8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (730 mg, 1.5 mmol) 및 메틸 트라이메틸실릴 다이메틸케텐 아세탈 (1.3 mL, 6.0 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 16시간 후에, 아세트산에틸 및 포화 NaCl 수용액을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 다른 부산물 (406 mg)로 오염된 표제 화합물을 얻었다. 이러한 물질을 추가의 특성화 정제없이 다음 단계로 옮겼다. MS (ESI): C27H37F3N4O3Si에 대한 질량 계산치, 550.3; m/z 실측치, 551.2 [M+H]+.
단계 C: 메틸 3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. THF 중의 1 M TBAF 용액 (1.2 mL, 1.2 mmol)을 THF (4 mL) 중의 불순한 메틸 3-(6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (406 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 5분 후에, 반응 혼합물을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 층을 분리하여, 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 RP-HPLC (선파이어 (SunFire) Prep C18 OBD 컬럼, 5 μM, 30 × 250 mm, 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 함유)로 용리)로 정제하였다. 순수한 분획을 배합하고, 동결건조시켜, 황백색 분말 (197 mg, 61%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C21H23F3N4O3에 대한 질량 계산치, 436.2; m/z 실측치, 437.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.60 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
단계 D: 메틸 3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트 (135 mg, 0.587 mmol)를 THF (3 mL) 및 DMF (2 mL) 중의 메틸 3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (197 mg, 0.451 mmol), 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 36, 160 mg, 0.592 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (151 mg, 0.576 mmol)을 함유하는 교반 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 12시간 후에, 혼합물을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 층을 분리하여, 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 3개의 연속적 크로마토그래피 단계: 첫 번째로 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸), 두 번째로 플래시 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄-메탄올), 세 번째로 RP-HPLC (XBridge Prep OBD C18 컬럼, 5 μm, 50 × 250 mm, 용리제: 20 mM NH3 수용액-아세토니트릴)로 정제하여, 백색 폼 (250 mg, 80%)으로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C32H35F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 688.2; m/z 실측치, 689.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.58 - 8.54 (m, 1H), 8.27 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 2H), 3.94 - 3.70 (m, 4H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.80 - 1.53 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
단계 E: (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 메틸 3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (250 mg, 0.363 mmol), 2 M 수산화리튬 수용액 (1.5 mL, 3 mmol), THF (3 mL) 및 메탄올 (3 mL)을 함유하는 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 12시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하여, 1 M HCl 수용액을 적가하여, pH 4 내지 5가 되게 하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하여, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (245 mg)을 얻었다. 이러한 이성질체를 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H, 250 × 20 mm, 이동상: 80% CO2, 20% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (115 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C31H33F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 674.2; m/z 실측치, 675.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.58 - 8.54 (m, 1H), 8.27 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.91 - 3.69 (m, 4H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
실시예 39: (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00460
실시예 38에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (112 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C31H33F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 674.2; m/z 실측치, 675.1 [M+H]+; 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.92 - 3.69 (m, 4H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
실시예 40: (R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00461
단계 A: 메틸 3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트. THF (2 mL) 및 DMF (2 ml) 중의 메틸 3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 55, 145 mg, 0.36 mmol), 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 36, 146 mg, 0.54 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (153 mg, 0.58 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (131 mg, 0.57 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH/DCM, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (174 mg, 74%)을 얻었다. MS (ESI): C35H41N5O6S에 대한 질량 계산치, 659.3; m/z 실측치, 660.4 [M+H]+.
단계 B: (R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산. 2 M 수산화리튬 수용액 (0.54 mL, 1.1 mmol)을 MeOH (0.6 mL) 중의 메틸 3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (70 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물 (35 mg)을 분취용 산성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 함유))로 정제하였다. MS (ESI): C34H39N5O6S에 대한 질량 계산치, 645.2; m/z 실측치, 646.3 [M+H]+.
실시예 41: (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00462
3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 40)을 키랄 SFC (키랄셀 OJ-H, 2 × 25 cm, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH (0.1% 다이에틸아민 함유))로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (11 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS: C34H39N5O6S에 대한 질량 계산치, 645.3; m/z 실측치, 646.2. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.85 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.67 - 3.32 (m, 4H), 2.77 - 2.65 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.59 (d, J = 32.5 ㎐, 2H), 1.50 - 1.02 (m, 9H).
실시예 42: (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00463
실시예 41에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (11 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS: C34H39N5O6S에 대한 질량 계산치, 645.3; m/z 실측치, 646.2. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.51 - 8.44 (m, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 1H), 7.26 - 6.90 (m, 5H), 4.98 - 4.81 (m, 1H), 4.60 - 4.33 (m, 2H), 4.09 - 3.89 (m, 2H), 3.77 - 3.28 (m, 4H), 2.88 - 2.53 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 0.95 (m, 9H).
실시예 43: (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00464
단계 A: 메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. THF (16 mL) 및 DMF (12 ml) 중의 메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 56, 0.68 g, 1.7 mmol), 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 36, 0.68 g, 2.5 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (0.70 g, 2.7 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (0.61 g, 2.7 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (1.1 g, 91%)을 얻었다. MS (ESI): C34H40N6O6S에 대한 질량 계산치, 660.3; m/z 실측치, 661.3 [M+H]+.
단계 B: (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산. 2 M 수산화리튬 수용액 (2.6 mL, 5.2 mmol)을 MeOH (3 mL) 중의 메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (350 mg, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 약 6이 될 때까지 첨가하였다. 그 다음에 DCM을 첨가하고, 얻어진 2상 혼합물을 분리하여, 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 분취용 산성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 함유))로 정제하였다. 이러한 분취용 산성 HPLC로부터의 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (241 mg)을 얻었다. MS (ESI): C33H38N6O6S에 대한 질량 계산치, 646.2; m/z 실측치, 647.2 [M+H]+.
실시예 44: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00465
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산 (실시예 43)의 혼합물을 키랄 SFC (키랄셀 OJ-H, 2 × 25 cm, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH (0.1% 다이에틸아민 함유))로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (47 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS: C33H38N6O6S에 대한 질량 계산치, 646.2; m/z 실측치, 647.2. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.55 - 8.43 (m, 2H), 8.23 - 8.15 (m, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 1H), 4.08 - 3.90 (m, 2H), 3.69 - 3.37 (m, 6H), 2.95 - 2.79 (m, 4H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.61 - 1.26 (m, 11H).
실시예 45: (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00466
실시예 44에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (54 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS: C33H38N6O6S에 대한 질량 계산치, 646.2; m/z 실측치, 647.3. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 8.24 - 8.15 (m, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 1H), 4.65 - 4.48 (m, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 1H), 4.14 - 3.90 (m, 2H), 3.67 - 3.37 (m, 6H), 2.93 - 2.36 (m, 8H), 1.63 - 1.26 (m, 11H).
실시예 46: 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00467
단계 A: 메틸 3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. N2 하에100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 48, 630 mg, 1.45 mmol), 7'-클로로-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 68, 618 mg, 2.01 mmol), 트라이페닐포스핀 (561 mg, 2.14 mmol), 테트라하이드로푸란 (7.5 mL) 및 DMF (7.5 mL)를 첨가하였다. 일단 혼합물이 균질해지면, 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.48 mL, 2.4 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 1:1 아세트산에틸/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (760 mg, 73%)을 얻었다. MS (ESI): C33H35ClF3N5O6S에 대한 질량 계산치, 721.2; m/z 실측치, 722.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.05-7.03 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 3.98 - 3.91 (m,2H), 3.58 - 3.47 (m, 6H), 3.37-3.33 (m,1H), 2.71 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
단계 B: 메틸 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. N2 하에 반응 용기에, 메틸 3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (200 mg, 0.28 mmol), 2-모르폴리노에탄-1-올 (101 μL, 0.83 mmol), Cs2CO3 (271 mg, 0.83 mmol) 및 톨루엔 (2.0 mL, 미리 30분간 N2로 퍼징됨)을 첨가하였다. 그 다음에 RockPhos Pd G3 (11.6 mg, 0.014 mmol)를 이러한 혼합물에 첨가하여, 반응 혼합물을 추가로 5분간 N2로 퍼징하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 그 후에, 반응물을 냉각시키고, 아세트산에틸과 물에 분배하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 1:10 MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (75 mg, 33%)을 얻었다. MS (ESI): C39H47F3N6O8S에 대한 질량 계산치, 816.3; m/z 실측치, 817.2 [M+H]+.
단계 C: 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 플라스크에 메틸 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (190 mg, 0.23 mmol), 수산화리튬 (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), MeOH (1.6 mL), THF (1.6 mL) 및 물 (0.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 가열하여, 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, pH를 2 M HCl로 약 4로 조절하고, 물에 부어, 아세트산에틸 (4X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 1:10 MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (40 mg, 21%)을 얻었다. MS (ESI): C38H45F3N6O8S에 대한 질량 계산치, 802.3; m/z 실측치, 803.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 4H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 7H), 3.40 (br s, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 6H), 2.56 - 2.47 (m, 4H), 2.16 (s, 4H), 1.69 - 1.41 (m, 4H), 1.38 (s, 4H).
실시예 47: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00468
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 거울상 이성질체의 혼합물 (실시예 46, 40 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IG, 5μm, 250 × 20mm, 이동상: 50% CO2, 50% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (11 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C38H45F3N6O8S에 대한 질량 계산치, 802.3; m/z 실측치, 803.1 [M+H]+, 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 3H), 4.04 - 3.86 (m, 2H), 3.82 - 3.37 (m, 8H), 2.86 (s, 3H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.65 - 1.49 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
실시예 48: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00469
실시예 47에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (12 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C38H45F3N6O8S에 대한 질량 계산치, 802.3; m/z 실측치, 803.1 [M+H]+.
실시예 49: 3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00470
표제 화합물 (20 mg, 30%)을 실시예 46에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서 2-모르폴리노에탄-1-올대신에 3-((2-(트라이메틸실릴)프로판-2-일)옥시)프로판-1-올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C35H40F3N6O8S에 대한 질량 계산치, 747.2; m/z 실측치, 748.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.54 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 4H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 3H), 3.62-3.35 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.94 (q, J = 5.9 ㎐, 3H), 1.60-1.52 (m, 3H), 1.45-1.37 (s, 4H), 1.28-1.20 (m, 4H).
실시예 50: (*S)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00471
3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 거울상 이성질체의 혼합물 (실시예 49)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H, 5μm, 250 × 30mm, 이동상: 75% CO2, 25% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (8 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C35H40F3N6O8S에 대한 질량 계산치, 747.2; m/z 실측치, 748.1 [M+H]+.1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 4H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 3H), 1.37 (s, 4H), 1.27 (s, 3H).
실시예 51: (*R)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00472
실시예 50에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (9 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C35H40F3N6O8S에 대한 질량 계산치, 747.2; m/z 실측치, 748.1 [M+H]+.
실시예 52: (R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00473
단계 A: 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트. THF (133 mL) 및 DMF (13 ml) 중의 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 49, 2.0 g, 4.8 mmol), 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 36, 1.6 g, 6.0 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (1.8 g, 7.1 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (1.9 g, 7.9 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 반응 혼합물에 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (3 g, 93% 수율)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계로 진행시켰다. MS (ESI): C33H37F2N5O6S에 대한 질량 계산치, 669.2; m/z 실측치, 670.3 [M+H]+.
단계 B: (R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산. 수산화리튬 (0.65 g, 15.5 mmol)을 MeOH (25 mL) 및 물 (17 mL) 중의 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (3.0 g, 3.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에 1 M HCl 수용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH/DCM, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (2.5 g, 98% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C32H35F2N5O6S에 대한 질량 계산치, 655.2; m/z 실측치, 656.3 [M+H]+.
실시예 53: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00474
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 52, 2.5 g)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC, 30 × 150 mm, 이동상: 35% 에탄올, 65% CO2)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (1.2 g)를 (*S)로 표기하였다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 5H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.73 - 3.36 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.64 - 1.47 (m, 3H), 1.47 - 1.30 (m, 7H).
실시예 54: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00475
실시예 53에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (1.1 g)를 (*R)로 표기하였다: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.29 - 7.07 (m, 6H), 4.86 (s, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.36 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.63 - 1.32 (m, 10H).
실시예 55: (R/S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00476
단계 A: 메틸 3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. THF (7.2 mL) 및 DMF (7.2 ml) 중의 메틸 3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 50, 480 mg, 1.1 mmol), 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 36, 420 mg, 1.55 mmol), DBAD (372 mg, 1.62 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (420 mg, 1.60 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (650 mg, 86% 수율)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계로 옮겼다. MS (ESI): C32H35F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 688.2; m/z 실측치, 689.2 [M+H]+.
단계 B: (R/S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 수산화리튬 (166 mg, 6.92 mmol)을 MeOH (43 mL) 및 물 (13 mL) 중의 메틸 3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (650 mg, 0.94 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. EtOAc를 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH/DCM, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (188 mg, 30% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C32H35F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 674.2; m/z 실측치, 675.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.55 - 8.51 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.79 - 3.53 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.76 - 1.60 (m, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 6H).
실시예 56: (*S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00477
(R/S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 55, 280 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC, 5μm, 250 × 30mm, 이동상: 55% CO2, EtOH/DCM의 45% 혼합물, 90/10, v/v)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (54 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C32H35F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 674.2; m/z 실측치, 675.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.56 - 8.50 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.74 - 3.52 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.75 - 1.60 (m, 3H), 1.47 - 1.34 (m, 7H).
실시예 57: (*R)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00478
실시예 56에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (58 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C32H35F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 674.2; m/z 실측치, 675.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.55 - 8.50 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.75 - 3.52 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.75 - 1.58 (m, 3H), 1.47 - 1.35 (m, 7H).
실시예 58: (R/S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00479
단계 A: 메틸 3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. THF (41 mL) 및 DMF (5 ml) 중의 메틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 51, 1.5 g, 3.8 mmol), 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 36, 1.3 g, 4.7 mmol), 트라이페닐포스핀 (1.6 g, 6.0 mmol) 및 DBAD (1.4 g, 6.1 mmol)의 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 반응 혼합물에 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (2.4 g, 98% 수율)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계로 진행시켰다. MS (ESI): C33H40N6O6S에 대한 질량 계산치, 648.3; m/z 실측치, 649.3 [M+H]+.
단계 B: (R/S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산. 수산화리튬 (0.44 g, 18.5 mmol)을 MeOH (30 mL), THF (60 mL) 및 물 (30 mL) 중의 메틸 3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (2.4 g, 3.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 약 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. EtOAc를 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH/DCM, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (2.25 g, 96% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C32H38N6O6S에 대한 질량 계산치, 634.3; m/z 실측치, 635.3 [M+H]+.
실시예 59: (*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00480
(R/S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 58, 2.25 g)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H, 2 × 25 cm, 이동상: 65% CO2, 35% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (1.01 g)를 (*S)로 표기하였다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.51 - 8.47 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.60 - 3.43 (m, 2H), 3.43 - 3.23 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.57 - 1.44 (m, 5H), 1.41 - 1.22 (m, 8H).
실시예 60: (*R)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00481
실시예 59에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (1.04 g)를 (*R)로 표기하였다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.40 (m, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 3.42 - 3.23 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 5H), 1.41 - 1.21 (m, 8H).
실시예 61: (R/S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct00482
단계 A: 메틸 2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. THF (41 mL) 및 DMF (5 ml) 중의 메틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 51, 1.5 g, 3.8 mmol), 8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 37, 1.3 g, 4.7 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (1.6 g, 6.0 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (1.4 g, 6.1 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (2.5 g, 99% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C34H43N6O6S에 대한 질량 계산치, 662.3; m/z 실측치, 663.3 [M+H]+.
단계 B: (R/S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산. 수산화리튬 (0.45 g, 18.9 mmol)을 MeOH (30 mL), THF (60 mL) 및 물 (30 mL) 중의 메틸 2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트 (2.5 g, 3.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 약 6이 될 때까지 첨가하였다. 그 다음에 DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH/DCM, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (2.35 g, 96% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C33H40N6O6S에 대한 질량 계산치, 648.3; m/z 실측치, 649.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.65 (qd, J = 7.1, 3.5 ㎐, 2H), 4.52 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 12.0, 4.4 ㎐, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 6H), 1.39 - 1.33 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (dd, J = 12.3, 4.3 ㎐, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.20 - 1.14 (m, 1H).
실시예 62: (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct00483
(R/S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 61, 2.35 g)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC 5μm 2 × 25 cm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (1.1 g)를 (*S)로 표기하였다: MS: C33H40N6O6S에 대한 질량 계산치, 648.3; m/z 실측치, 649.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.58 (qd, J = 7.0, 5.3 ㎐, 2H), 4.46 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 4.26 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.91- 3.83 (m, 2H), 3.56 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 3.43 (d, J = 21.4 ㎐, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 4H), 1.39 (s, 4H), 1.27 (dd, J = 12.3, 4.3 ㎐, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.20 - 1.14 (m, 1H).
실시예 63: (*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct00484
실시예 62에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (1.1 g)를 (*R)로 표기하였다: MS: C33H40N6O6S에 대한 질량 계산치, 648.3; m/z 실측치, 649.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.58 (qd, J = 7.0, 5.3 ㎐, 2H), 4.46 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 4.26 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.91- 3.83 (m, 2H), 3.56 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 3.43 (d, J = 21.4 ㎐, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 4H), 1.39 (s, 4H), 1.27 (dd, J = 12.3, 4.3 ㎐, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.20 - 1.14 (m, 1H).
실시예 64: (*R)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00485
THF (10 mL) 중의 에틸 (*R)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 27, 240 mg, 0.570 mmol), 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-5 b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 6, 137 mg, 0.570 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (131 mg, 0.570 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (149 mg, 0.570 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.포화 NaHCO3 (10 mL)를 첨가하여, 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 THF (2 mL)에 용해시켜, NaOH (2M, 2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 1 M HCl 수용액을 첨가하여 약 3 내지 4로 조절하였다. 이러한 용액을 EtOAc (4 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% 메탄올/CH2Cl2, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (180 mg, 51%)을 얻었다. MS (ESI): C29H28 F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 615.2; m/z 실측치, 616.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.25 (dd, J = 2.4, 0.8 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 2.4, 0.8 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.16 (dd, J = 7.7, 2.5 ㎐, 2H), 7.02 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 3.57 - 3.37 (m, 2H), 3.03 - 2.83 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.09 - 0.82 (m, 2H), 0.52 - 0.40 (m, 2H).
실시예 65: 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00486
표제 화합물 (240 mg, 82%)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 11, 단계 A) 대신에 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (중간체 58)를 사용하고, 단계 B에서 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d[1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39) 대신에 (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 4)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C32H34F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 636.2; m/z 실측치, 637.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.30-8.27 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 8.03 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.90-7.76 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.57 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 3.1 ㎐, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 5.40 - 5.34 (m, 1H), 4.65 - 4.37 (m, 4H), 4.10 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.37 - 2.97 (m, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 1H), 2.28 (d, J = 11.0 ㎐, 3H), 2.09 - 1.44 (m, 3H), 1.26 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 0.70 - 0.59 (m, 2H), 0.53 - 0.41 (m, 2H).
실시예 66: (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00487
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 65)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 50% CO2, 50% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (78 mg)를 *S로 표기하였다: MS (ESI): C32H34F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 636.2; m/z 실측치, 637.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (dd, J = 4.7, 1.8 ㎐, 1H), 8.07 (dd, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 8.03-7.75 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 3H), 6.80 (dd, J = 7.7, 4.7 ㎐, 1H), 5.36 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.59 - 4.37 (m, 4H), 4.10 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.52 (m, 2H), 1.42 - 1.20 (m, 2H), 0.68 - 0.62 (m, 2H), 0.53 - 0.43 (m, 2H).
실시예 67: 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,3'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00488
표제 화합물 (190 mg, 90% 수율)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d[1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39) 대신에 2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 59)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H33N5O6S에 대한 질량 계산치, 603.2; m/z 실측치, 604.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.56 - 8.55 (m, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.23 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.97 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 4.92 - 4.76 (m, 3H), 4.69 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 4.48 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.44 - 4.29 (m, 2H), 4.22 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.76 (m, 2H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.42-1.35 (m, 1H), 0.67 - 0.60 (m, 2H), 0.50 - 0.46 (m, 2H).
실시예 68: (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00489
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 65)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 50% CO2, 50% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (72 mg)를 *R로 표기하였다: MS (ESI): C32H34F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 636.2; m/z 실측치, 637.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 4.7, 1.8 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.03-7.75 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 7.8, 4.8 ㎐, 1H), 5.37 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.68 - 4.35 (m, 4H), 4.10 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.39 - 3.15 (m, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.87 (t, J = 12.7 ㎐, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.04 - 1.69 (m, 2H), 1.49 (dd, J = 12.4, 6.5 ㎐, 1H), 1.42 - 1.19 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H), 0.47 (dt, J = 6.1, 4.9 ㎐, 2H).
실시예 69: (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00490
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,3'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체 (실시예 67)를 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 50% CO2, 50% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (63 mg)를 *S로 표기하였다: MS (ESI): C31H33N5O6S에 대한 질량 계산치, 603.2; m/z 실측치, 604.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.56 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.26 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.97 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 4.91 - 4.80 (m, 3H), 4.71 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 4.48 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.42 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.34 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.16 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 0.69 - 0.60 (m, 2H), 0.54 - 0.45 (m, 2H).
실시예 70: (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00491
3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 67)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 50% CO2, 50% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (70 mg)를 *R로 표기하였다: MS (ESI): C31H33N5O6S에 대한 질량 계산치, 603.2; m/z 실측치, 604.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.56 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.26 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.97 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 4.91 - 4.80 (m, 3H), 4.71 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 4.48 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.42 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.34 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.16 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 0.69 - 0.60 (m, 2H), 0.54 - 0.45 (m, 2H).
실시예 71: 3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00492
표제 화합물 (202 mg, 98% 수율)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 11, 단계 A) 대신에 에틸 3-(4-다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (중간체 60)를 사용하고, 단계 B에서 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d[1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39) 대신에 (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 4)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C29H30F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 596.2; m/z 실측치, 597.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.32 - 8.24 (m, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 8.00 - 7.72 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 1.3 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 1.4 ㎐, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 5.38 - 5.32 (m, 1H), 4.66 - 4.37 (m, 2H), 4.28 (d, J = 3.1 ㎐, 3H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 3.74 - 3.50 (m, 3H), 3.39 - 2.97 (m, 3H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.28 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.73 (m, 2H), 1.55 - 1.32 (m, 1H).
실시예 72: (*S)-3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00493
3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 71)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (88 mg)를 *S로 표기하였다: MS (ESI): C29H30F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 596.2; m/z 실측치, 597.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.32 -8.24 (m, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 8.00 - 7.69 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 5.0 ㎐, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 5.26 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.38 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 4.30 - 4.05 (s, 3H), 3.75 - 3.50 (m, 2H), 3.25 - 2.75 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 1H), 1.79 - 1.52 (m, 2H), 1.41 - 1.18 (m, 1H), 0.93 (s, 2H).
실시예 73: (*R)-3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00494
3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 71)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (82 mg)를 *R로 표기하였다: MS (ESI): C29H30F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 596.2; m/z 실측치, 597.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.32 - 8.24 (m, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 8.00 - 7.69 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 5.0 ㎐, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 5.26 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.38 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 4.30 - 4.05 (s, 3H), 3.75 - 3.50 (m, 2H), 3.25 - 2.75 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 1H), 1.79 - 1.52 (m, 2H), 1.41 - 1.18 (m, 1H), 0.93 (s, 2H).
실시예 74: 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00495
표제 화합물 (360 mg, 93% 수율)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d[1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39) 대신에 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1'-다이옥사이드 (중간체 7)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C32H34N4O6S에 대한 질량 계산치, 602.2; m/z 실측치, 603.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.20 (m, 4H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.93 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 5.00 - 4.82 (m, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 3H), 4.48 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.41 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.10 - 3.70 (m, 3H), 3.14 - 2.96 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 1H), 0.70 - 0.59 (m, 2H), 0.53 - 0.44 (m, 2H).
실시예 75: 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00496
표제 화합물 (351 mg)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d[1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39) 대신에 5'-메틸-2',3'-다이하이드로-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 61)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C32H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.2; m/z 실측치, 600.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 - 8.22 (m, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.14 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 7.8, 4.7 ㎐, 1H), 4.97 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.46 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.24 - 3.01 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.43 - 1.13 (m, 2H), 0.96 - 0.80 (m, 4H), 0.67 - 0.57 (m, 2H), 0.50 - 0.43 (m, 2H).
실시예 76: (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00497
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 74)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 55% CO2, 45% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (145 mg)를 *R로 표기하였다: MS (ESI): C32H34N4O6S에 대한 질량 계산치, 602.2; m/z 실측치, 603.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.89 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 4.87 (dd, J = 11.0, 5.2 ㎐, 1H), 4.77 - 4.59 (m, 3H), 4.47 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.39 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.30 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.11 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 2H), 3.27 - 2.79 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.44 - 1.20 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H), 0.51 - 0.44 (m, 2H).
실시예 77: (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00498
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 74)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 55% CO2, 45% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (137 mg)를 *S로 표기하였다: MS (ESI): C32H34N4O6S에 대한 질량 계산치, 602.2; m/z 실측치, 603.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.89 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 4.87 (dd, J = 11.0, 5.2 ㎐, 1H), 4.77 - 4.59 (m, 3H), 4.47 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.39 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.30 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.11 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.27 - 2.79 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.44 - 1.20 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H), 0.51 - 0.44 (m, 2H).
실시예 78: (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00499
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산 (실시예 75)의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 55% CO2, 45% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (116 mg)를 *S로 표기하였다: MS (ESI): C32H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.2; m/z 실측치, 600.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.10 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 4.97 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.45 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.23 - 3.02 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.44 - 1.20 (m, 1H), 0.95 - 0.79 (m, 4H), 0.68 - 0.58 (m, 2H), 0.52 - 0.41 (m, 2H).
실시예 79: (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00500
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산 (실시예 75)의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 55% CO2, 45% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (134 mg)를 *R로 표기하였다: MS (ESI): C32H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.2; m/z 실측치, 600.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 4.6, 1.8 ㎐, 1H), 8.10 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 ㎐, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 7.8, 4.7 ㎐, 1H), 4.96 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.45 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.27 - 3.00 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.42 - 1.22 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 4H), 0.67 - 0.59 (m, 2H), 0.51 - 0.42 (m, 2H).
실시예 80: 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00501
표제 화합물 (260 mg, 88%)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d[1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39) 대신에 (*R)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d[1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 40)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C33H38N6O4S에 대한 질량 계산치, 614.3; m/z 실측치, 615.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (dt, J = 4.6, 2.2 ㎐, 1H), 8.14 (ddd, J = 7.7, 3.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.16 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 7.08 (dd, J = 6.8, 1.2 ㎐, 2H), 6.90 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.3 ㎐, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.97 (td, J = 7.9, 2.3 ㎐, 1H), 4.72 (dd, J = 14.9, 5.9 ㎐, 1H), 4.45 (dd, J = 7.1, 4.1 ㎐, 2H), 4.27 (dd, J = 14.9, 3.0 ㎐, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 3.25 - 3.03 (m, 2H), 2.87 - 2.68 (m, 4H), 2.26 (d, J = 5.7 ㎐, 3H), 1.89 - 1.57 (m, 4H), 1.42 - 1.12 (m, 1H), 0.75 (s, 1.5H), 0.69 (s, 1.5H), 0.67 - 0.57 (m, 2H), 0.46 (dtd, J = 6.9, 4.8, 2.4 ㎐, 2H).
실시예 81: (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00502
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산 (실시예 80)의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 55% CO2, 45% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (104 mg)를 *R로 표기하였다: MS (ESI): C33H38N6O4S에 대한 질량 계산치, 614.3; m/z 실측치, 615.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 4.8, 1.9 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 4.96 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.73 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.45 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.26 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.64 - 3.27 (m, 2H), 3.20 - 3.03 (m, 2H), 2.86 - 2.70 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 0.76 (s, 3H), 0.68 - 0.57 (m, 2H), 0.54 - 0.40 (m, 2H).
실시예 82: (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00503
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산 (실시예 80)의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 55% CO2, 45% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (107 mg)를 *S로 표기하였다: MS (ESI): C33H38N6O4S에 대한 질량 계산치, 614.3; m/z 실측치, 615.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.08 - 7.02 (m,.2H), 6.90 (dd, J = 7.7, 4.7 ㎐, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.72 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 4.44 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.25 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.45 - 2.93 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.90 - 1.62 (m, 2H), 1.41 - 1.18 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 0.70 (s, 3H), 0.66 - 0.56 (m, 2H), 0.52 - 0.40 (m, 2H).
실시예 83: 3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00504
단계 A: 에틸 3-(4-클로로-3-(하이드록시메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. N2 하에 20 mL 바이알에, 에틸 (E)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트 (200 mg, 0.67 mmol, 중간체 25, 단계 A), (2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (288 mg, 1.07 mmol), 수산화칼륨 (41 mg, 0.73 mmol), 다이옥산 (3.0 mL), 물 (1.4 mL) 및 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 (48 mg, 0.098 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하여, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 1:1 아세트산에틸/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (150 mg, 53%)을 얻었다. MS (ESI): C20H19ClF3N3O3에 대한 질량 계산치, 441.1; m/z 실측치, 442.1 [M+H]+.
단계 B: 표제 화합물 (153 mg, 89%)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 11, 단계 A) 대신에 에틸 3-(4-클로로-3-(하이드록시메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하고, 단계 B에서 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d[1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39) 대신에 (*S)-7,7a,8,9,10-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 2)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C29H28ClF3N6O4S에 대한 질량 계산치, 648.1; m/z 실측치, 649.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.32 - 8.28 (m, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.4 ㎐, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.62 - 4.43 (m, 3H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.54 - 3.34 (m, 2H), 3.31 - 2.94 (m, 5H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 3H), 1.33 - 1.16 (m, 1H).
실시예 84: (*S)-3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00505
3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (실시예 83) 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 50% CO2, 50% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (69 mg)를 *S로 표기하였다: MS (ESI): C29H28ClF3N6O4S에 대한 질량 계산치, 648.1; m/z 실측치, 649.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.62 - 4.43 (m, 3H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.54 - 3.34 (m, 2H), 3.31 - 2.75 (m, 5H), 1.81 - 1.69 (m, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 3H), 1.33 - 1.16 (m, 1H).
실시예 85: (*R)-3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00506
3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (실시예 83) 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 50% CO2, 50% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (69 mg)를 *R로 표기하였다: MS (ESI): C29H28ClF3N6O4S에 대한 질량 계산치, 648.1; m/z 실측치, 649.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.31-8.28 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 2H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.62 - 4.43 (m, 3H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.54 - 3.34 (m, 2H), 3.31 - 2.75 (m, 5H), 1.81-1.69 (m, 3H), 1.65-1.50 (m, 3H), 1.33 - 1.16 (m, 1H).
실시예 86: 3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00507
표제 화합물 (68 mg, 22%)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 11, 단계 A) 대신에 에틸 3-(4-클로로-3-(하이드록시메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 83, 단계 A)를 사용하고, 단계 B에서 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d[1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39) 대신에 2'3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 59)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C27H23ClF3N5O6S에 대한 질량 계산치, 637.1; m/z 실측치, 638.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.55 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.3, 2.2 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.94 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.80 - 4.73 (m, 2H), 4.54 (d, J = 3.3 ㎐, 2H), 4.41 - 4.36 (m, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.35 - 2.85 (m, 2H), 2.80 (s, 3H).
실시예 87: (*R)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00508
3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (실시예 86) 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 60% CO2, 40% i-PrOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (27 mg)를 *R로 표기하였다: MS (ESI): C27H23ClF3N5O6S에 대한 질량 계산치, 637.1; m/z 실측치, 638.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.55 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.3, 2.2 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.94 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.79-4.72 (m, 2H), 4.54 (d, J = 3.3 ㎐, 2H), 4.42-4.33 (m, 2H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.35 - 2.85 (m, 2H), 2.80 (s, 3H).
실시예 88: (*S)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00509
3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (실시예 86) 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250*30mm, 이동상: 60% CO2, 40% i-PrOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (28 mg)를 *S로 표기하였다: MS (ESI): C27H23ClF3N5O6S에 대한 질량 계산치, 637.1; m/z 실측치, 638.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.55 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.3, 2.2 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.94 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 2H), 4.54 (d, J = 3.3 ㎐, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.35 - 2.85 (m, 2H), 2.80 (s, 3H).
실시예 89: 3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00510
표제 화합물 (51 mg, 31%)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 11, 단계 A) 대신에 에틸 3-(4-클로로-3-(하이드록시메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 83, 단계 A)를 사용하고, 단계 B에서 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d[1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39) 대신에 (*S)-3-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 63)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H30ClF3N6O4S에 대한 질량 계산치, 662.2; m/z 실측치, 663.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 - 8.12 (m, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.4 ㎐, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 7.3, 4.2 ㎐, 1H), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.58 - 4.37 (m, 3H), 4.21 - 4.09 (m, 1H), 3.50 - 3.31 (m, 2H), 3.29 - 2.94 (m, 3H), 2.80 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 3H) 1.63 - 1.45 (m, 3H).
실시예 90: (*R)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00511
3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (실시예 89) 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 60% CO2, 40% i-PrOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (27 mg)를 *R로 표기하였다: MS (ESI): C30H30ClF3N6O4S에 대한 질량 계산치, 662.2; m/z 실측치, 663.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 2.3 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 3H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.50 - 3.30 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.79 - 1.45 (m, 6H).
실시예 91: (*S)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00512
3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (실시예 89) 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 60% CO2, 40% i-PrOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (24 mg)를 *S로 표기하였다: MS (ESI): C30H30ClF3N6O4S에 대한 질량 계산치, 662.2; m/z 실측치, 663.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 2.3 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 3H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.50 - 3.30 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.11-2.96 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.79 - 1.45 (m, 6H).
실시예 92: 3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00513
표제 화합물 (125 mg, 65%)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 11, 단계 A) 대신에 에틸 3-(4-클로로-3-(하이드록시메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 83, 단계 A)를 사용하고, 단계 B에서 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d[1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39) 대신에 (*S)-3-플루오로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 64)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C29H27ClF4N6O4S에 대한 질량 계산치, 666.1; m/z 실측치, 667.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8, 2.3 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 2.3 ㎐, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 5.02 - 4.88 (m, 1H), 4.56 - 4.38 (m, 3H), 4.25 - 4.40 (m, 1H), 3.52 - 2.97 (m, 5H), 2.81 (d, J = 2.1 ㎐, 3H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.68 - 1.47 (m, 3H).
실시예 93: (*R)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00514
3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (실시예 92) 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 50% CO2, 50% i-PrOH)로 분리하여여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (70 mg)를 *R로 표기하였다: MS (ESI): C29H27ClF4N6O4S에 대한 질량 계산치, 666.1; m/z 실측치, 667.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 7.4, 2.9 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.06 (dd, J = 8.3, 2.3 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.04 - 4.88 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 3H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.30 - 3.00 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 3H), 1.68 - 1.47 (m, 3H).
실시예 94: (*S)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00515
3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (실시예 92) 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 50% CO2, 50% i-PrOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (55 mg)를 *S로 표기하였다: MS (ESI): C29H27ClF4N6O4S에 대한 질량 계산치, 666.1; m/z 실측치, 667.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 7.4, 3.0 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 2.3 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.94 (dd, J = 8.8, 6.8 ㎐, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 3H), 4.19 (dt, J = 13.2, 4.7 ㎐, 1H), 3.50 - 3.32 (m, 2H), 3.25 (ddd, J = 13.7, 9.5, 4.7 ㎐, 1H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.74 (dd, J = 9.5, 4.2 ㎐, 3H), 1.65 - 1.47 (m, 3H).
실시예 95: 3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b]]옥세티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00516
표제 화합물 (120 mg, 84%)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 11, 단계 A) 대신에 에틸 3-(4-클로로-3-(하이드록시메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 83, 단계 A)를 사용하고, 단계 B에서 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d[1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39) 대신에 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 (중간체 7)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C28H24ClF3N4O6S에 대한 질량 계산치, 636.1; m/z 실측치, 637.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 1.1 ㎐, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.3, 2.3 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.93 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 2H), 4.58 - 4.40 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.18 - 2.96 (m, 2H), 2.78 (s, 3H).
실시예 96: (*R)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b]]옥세티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00517
3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (실시예 95) 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 60% CO2, 40% i-PrOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (44 mg)를 *R로 표기하였다: MS (ESI): C28H24ClF3N4O6S에 대한 질량 계산치, 636.1; m/z 실측치, 637.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.83 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.52 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 1.0 ㎐, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.3, 2.3 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.94 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 4.54 - 4.34 (m, 4H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.16 - 2.93 (m, 2H), 2.79 (s, 3H).
실시예 97: (*S)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b]]옥세티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00518
3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (실시예 95) 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 60% CO2, 40% i-PrOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (40 mg)를 *S로 표기하였다: MS (ESI): C28H24ClF3N4O6S에 대한 질량 계산치, 636.1; m/z 실측치, 637.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.83 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.52 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 1.0 ㎐, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.3, 2.3 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.94 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 4.54 - 4.34 (m, 4H), 3.95-3.82 (m, 2H), 3.16 - 2.93 (m, 2H), 2.79 (s, 3H).
실시예 98: (*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀]-4,1'-사이클로프로판]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00519
표제 화합물 (531 mg, 89%)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 11, 단계 A) 대신에 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 26)를 사용하고, 단계 B에서 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d[1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39) 대신에 8-플루오로-2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,1'-사이클로프로판] 1,1-다이옥사이드 (중간체 65)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C29H26F4N4O5S에 대한 질량 계산치, 618.2; m/z 실측치, 619.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 7.4, 3.1 ㎐, 1H), 7.22 - 7.03 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 8.8, 4.3 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.22 - 2.97 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.05 - 0.98 (m, 2H), 0.51 - 0.41 (m, 2H).
실시예 99: (*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸]-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00520
표제 화합물 (123 mg, 43%)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 11, 단계 A) 대신에 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 26)를 사용하고, 단계 B에서 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d[1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39) 대신에 8-플루오로-2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 (중간체 66)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C29H26F4N4O6S에 대한 질량 계산치, 634.2; m/z 실측치, 635.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 7.3, 3.1 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 4.3 ㎐, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 4.85 (dd, J = 10.4, 5.9 ㎐, 1H), 4.70 (dd, J = 7.6, 5.0 ㎐, 2H), 4.59 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 3H), 3.92 - 3.68 (m, 2H), 3.11 - 2.92 (m, 2H), 2.72 (m, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 100: (*S)-3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로(사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00521
표제 화합물 (212 mg, 76%)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 11, 단계 A) 대신에 메틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 26)를 사용하고, 단계 B에서 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39) 대신에 7'-클로로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 67)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C28H25ClF3N5O5S에 대한 질량 계산치, 635.1; m/z 실측치, 636.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.04 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.93 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 16.1, 7.3 ㎐, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.26-1.19 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H).
실시예 101: (*S)-3-(3-((7'-((2-하이드록시에틸)아미노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00522
바이알에 (*S)-3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로(사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (50 mg, 0.079 mmol, 실시예 100), 2-아미노에탄-1-올 (29 mg, 0.47 mmol) 및 DMSO (0.5 mL)를 주입하였다. 바이알을 마이크로파 반응기에서 1.5시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시켜, 메탄올 1.0 mL로 희석하고, 역상 HPLC (5-70% MeCN-물 (20 mM NH4OH 함유))로 정제하여, 동결건조 후에 백색 분말 (23 mg, 44%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C30H31F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 660.2; m/z 실측치, 661.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.15 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 6.34 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.73 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.03 (q, J = 14.4 ㎐, 2H), 3.44 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 3.35 - 3.18 (m, 5H), 2.98 (dd, J = 7.8, 3.0 ㎐, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 0.85 (s, 2H), 0.44 (s, 2H).
실시예 102: (*S)-3-(3-((7'-((2-하이드록시프로필)아미노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00523
표제 화합물 (11 mg, 21%)을 실시예 101에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 2-아미노에탄-1-올 대신에 3-아미노프로판-1-올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H33F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 674.2; m/z 실측치, 675.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 7.3 ㎐, 1H) 8.01 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 6.27 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.92 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.50-3.46 (m, 4H), 3.09 (dd, J = 15.9, 6.9 ㎐, 1H), 2.96 (dd, J = 15.8, 8.6 ㎐, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.22 - 1.16 (m, 2H), 0.53 (s, 2H).
실시예 103: (*S)-3-(3-((7'-하이드록시-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00524
바이알에 (*S)-3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로(사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (50 mg, 0.079 mmol, 실시예 100), 에탄-1,2-다이올 (29 mg, 0.47 mmol), 탄산세슘 (38 mg, 0.12 mmol) 및 DMSO (0.5 ml)을 주입하였다. 바이알을 마이크로파 반응기에서 1.5시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시켜, 메탄올 1.0 mL로 희석하고, 역상 HPLC (용리제: MeCN/물(20 mM NH4OH 함유), 5:95 내지 70:30, 그래디언트)로 정제하여, 동결건조 후에 표제 화합물 (8.5 mg, 18%)을 얻었다. MS (ESI): C28H26F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 617.1; m/z 실측치, 618.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.8, 2.0 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.46 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.93 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 15.9, 7.3 ㎐, 1H), 2.97 (dd, J = 15.9, 8.3 ㎐, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 2H), 0.68 - 0.61 (m, 2H).
실시예 104: 3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00525
단계 A: 에틸 3-(4-클로로-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (150 mg, 18%)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 11, 단계 A) 대신에 에틸 3-(4-클로로-3-(하이드록시메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 83, 단계 A)를 사용하고, 단계 B에서 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39) 대신에 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 6)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H29ClF3N5O5S에 대한 질량 계산치, 663.1; m/z 실측치, 664.0 [M+H]+.
단계 B: 에틸 3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로-4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. N2 하에 9 mL 스크루 캡핑 압력 용기에, 에틸 3-(4-클로로-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (150 mg, 0.23 mmol), 시안화아연 (53 mg, 0.45 mmol), X-Phos (22 mg, 0.046 mmol), 아연 분말 (6 mg, 0.092 mmol), Pd2(dba)3 (21 mg, 0.023 mmol) 및 DMA (2.0 mL)를 첨가하였다. N2를이러한 혼합물을 통해 20분간 버블링한 다음에, 72시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 중탄산나트륨 용액에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 아세트산에틸/헥산, 0:1 내지 30:10, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C31H29F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 654.2; m/z 실측치, 665.0 [M+H]+.
단계 C: 3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 표제 화합물 (43 mg, 90%)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 C에서 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸)-1H- 벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로-4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C29H25F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 626.2; m/z 실측치, 627.0 [M+H]+.
실시예 105: (*S)-3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00526
3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 104)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 25*2mm, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (17.5 mg)를 *S로 표기하였다: MS (ESI): C29H25F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 626.2; m/z 실측치, 627.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.90 - 3.50 (m, 2H), 3.23 - 2.97 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 0.80 - 0.72 (m, 2H).
실시예 106: (*R)-3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00527
3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 104)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 25*2mm, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (10.4 mg)를 *R로 표기하였다: MS (ESI): C29H25F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 626.2; m/z 실측치, 627.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.90 - 3.50 (m, 2H), 3.23 - 2.97 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 0.80 - 0.72 (m, 2H).
실시예 107: (*S)-3-(3-((7'-((3-메톡시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00528
단계 A: 에틸 (*S)-3-(3-((7'-((3-메톡시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 바이알에 에틸 (*S)-3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로(사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (50 mg, 0.075 mmol, 실시예 100), 3-메톡시프로판-1-아민 (40 mg, 0.45 mmol) 및 DMSO (0.5 mL)를 주입하였다. 바이알을 캡핑한 다음에, 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 아세트산에틸/헥산, 0:100 내지 70:30, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (54 mg, 100%)을 얻었다. MS (ESI): C34H39F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 716.3; m/z 실측치, 717.2 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(3-((7'-((3-메톡시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 20 mL 바이알에, 에틸 (*S)-3-(3-((7'-((3-메톡시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (54 mg, 0.075 mmol), THF (1.0 mL), 1M NaOH (1.0 mL) 및 에탄올 (0.1 mL)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음에, pH를 3 내지 5로 조절하였다. 그 다음에 반응물을 물에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (49 mg, 94%)을 얻었다. MS (ESI): C32H35F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 688.2; m/z 실측치, 689.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 7.8, 2.0 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.23 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.95 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.33 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.24 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.48 (t, J = 5.7 ㎐, 3H), 3.34 (s, 4H), 3.16 (dd, J = 15.9, 7.0 ㎐, 1H), 3.03 (dd, J = 15.9, 8.6 ㎐, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 3H), 1.10 - 1.05 (m, 1H), 1.02 - 0.93 (m, 1H), 0.50 - 0.44 (m, 1H), 0.42 - 0.37 (m, 1H).
실시예 108: (*S)-3-(-3-((7'-((3-하이드록시프로필)(메틸)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00529
표제 화합물 (44 mg, 86%)을 실시예 107에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 3-메톡시프로판-1-아민 대신에 3-(메틸아미노)프로판-1-올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C32H35F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 688.2; m/z 실측치, 689.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J = 7.8, 2.0 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.35 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.95 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 2H), 3.55 - 3.38 (m, 4H), 3.16 (dd, J = 16.0, 7.4 ㎐, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.30 -1.24 (m, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 2H), 0.57 - 0.48 (m, 2H).
실시예 109: (*S)-3-(-3-((7'-((3-메톡시프로폭시)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00530
단계 A: 에틸 (*S)-3-(-3-((7'-((3-메톡시프로폭시)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 질소 하에 9 mL 스크루 캡 압력 용기에, (*S)-3-(-3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.15 mmol, 실시예 100), 프로판-1,3-다이올 (27 mg, 0.3 mmol), 탄산세슘 (103 mg, 0.32 mmol), RockPhos Pd G3 (6.3 mg, 0.007 mmol) 및 톨루엔 (1.0 mL)을 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물을 통해 10분간 버블링한 다음에, 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 아세트산에틸/물에 분배하여, 수층을 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 아세트산에틸/헥산, 0:100 내지 70:30, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (30 mg, 28%)을 얻었다. MS (ESI): C34H38F3N5O7S에 대한 질량 계산치, 717.2; m/z 실측치, 718.2 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(-3-((7'-((3-메톡시 프로폭시)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 20 mL 신틸레이션 바이알에, 에틸 (*S)-3-(-3-((7'-((3-메톡시 프로폭시)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (30 mg, 0.042 mmol), THF (0.6 mL), 1M NaOH (0.6 mL) 및 에탄올 (0.06 mL)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, pH를 3 내지 5로 조절하였다. 그 다음에 반응물을 물에 부어, 아세트산에틸 (4X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (38 mg)을 얻었다. MS (ESI): C32H34F3N5O7S에 대한 질량 계산치, 689.2; m/z 실측치, 690.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.36 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.53 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.45 - 1.10 (m, 2H), 0.97 - 0.75 (m, 2H), 0.57 (br s, 2H).
실시예 110: (*S)-3-(-3-((7'-((3-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00531
표제 화합물 (36 mg, 97%)을 실시예 107에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 3-메톡시 프로판-1-아민 대신에 2-(메틸아미노)에탄-1-올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H33F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 674.2; m/z 실측치, 675.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.02 (dd, J = 7.9, 2.0 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.37 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.92 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 4H), 3.00 (dd, J = 16.1, 8.4 ㎐, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.13 - 1.07 (m, 2H), 0.54 - 0.45 (m, 2H).
실시예 111: (*S)-3-(4-메틸-((7'-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00532
표제 화합물 (69 mg, 93%)을 실시예 107에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 3-메톡시 프로판-1-아민 대신에 2-모르폴리노에탄-1-아민을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C34H38F3N7O6S에 대한 질량 계산치, 729.2; m/z 실측치, 730.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.24 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.62 - 6.50 (m, 1H), 6.00 - 5.90 (m, 1H), 4.94 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 4H), 3.52 - 3.37 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 15.9, 8.2 ㎐, 1H), 2.92 (dd, J = 15.9, 7.4 ㎐, 1H), 2.83 - 2.60 (m, 9H), 2.28 (s, 3H), 1.13 - 1.07 (m, 2H), 0.49 - 0.43 (m, 2H).
실시예 112: (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-7'-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00533
표제 화합물 (65 mg, 84%)을 실시예 107에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 3-메톡시 프로판-1-아민 대신에 2-(피페리딘-1-일)에탄-1-아민을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C35H40F3N7O5S에 대한 질량 계산치, 727.2; m/z 실측치, 728.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.31 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.46 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.97 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.32 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.22 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.74 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 4H), 3.14 (dd, J = 15.8, 7.1 ㎐, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 4H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 4H), 0.52 - 0.40 (m, 2H).
실시예 113: (*S)-3-(3-((7'-(부틸아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00534
표제 화합물 (35 mg, 91%)을 실시예 107에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 3-메톡시 프로판-1-아민 대신에 부탄-1-아민을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C32H35F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 672.2; m/z 실측치, 673.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.0, 2.0 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.14 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.89 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.26 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.16 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.43 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.28 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 3H), 2.97 (dd, J = 15.9, 8.5 ㎐, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 1H), 1.02 - 0.95 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 4H), 0.48 - 0.28 (m, 2H).
실시예 114: 3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00535
단계 A: 메틸-3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (133 mg, 100%)을 실시예 107에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 3-메톡시 프로판-1-아민 대신에 3-아미노프로판-1-올을 사용하고, 에틸 (*S)-3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로(사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 100) 대신에 메틸 3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4] 트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 69)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C36H43F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 760.3; m/z 실측치, 761.3 [M+H]+.
단계 B: 3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 20 mL 신틸레이션 바이알에, 메틸-3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (133 mg, 0.18 mmol), LiOH (2.0M 수용액, 0.6 mL, 1.2 mmol), MeOH (1.2 mL) 및 물 (0.6 mL)을 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 75℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켜, 2M HCl을 사용하여 pH를 약 4로 조절하였다. 그 다음에 혼합물을 추가로 물로 희석하여, 아세트산에틸 (4X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (100 mg, 77%)을 얻었다. MS (ESI): C35H41F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 746.3; m/z 실측치, 747.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.14 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 5.51 (br s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.71 - 3.24 (m, 8H), 2.74 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.79 - 1.41 (m, 5H), 1.37 (s, 3H), 1.32 - 1.25 (m, 4H), 1.22-1.17 (m, 1H).
실시예 115: (*S)-3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00536
3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 114)을 키랄 SFC (키랄팍 IC 5 μm, 250x21.2 mm, 65% CO2, 35% MeOH)로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (14 mg)를 *S로 표기하였다: MS (ESI): C35H41F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 746.3; m/z 실측치, 747.5 [M+H]+.
실시예 116: (*R)-3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00537
3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 115)을 키랄 SFC (키랄팍 IC 5 μm, 250x21.2 mm, 65% CO2, 35% MeOH)로 분리하였다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (19 mg)를 *R로 표기하였다: MS (ESI): C35H41F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 746.3; m/z 실측치, 747.0 [M+H]+.
실시예 117: 3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00538
표제 화합물 (110 mg, 86%)을 실시예 114에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 3-아미노프로판-1-올 대신에 (R)-3-아미노부탄-1-올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C36H43F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 760.3; m/z 실측치, 761.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.94 (dd, J = 7.3, 2.5 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1.5H), 7.13 (d, J = 2.1 ㎐, 0.5H), 7.08 (dd, J = 7.9, 2.0 ㎐, 0.5H), 7.05 - 6.95 (m, 1.5H), 6.15 (dd, J = 11.4, 8.5 ㎐, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.82 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 2H), 4.07 (br s, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.69 - 3.38 (m, 5H), 3.12 (s, 1H), 2.74 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 2.19 (d, J = 2.1 ㎐, 3H), 1.87 (br s, 1H), 1.74 - 1.38 (m, 4H), 1.37 - 1.33 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 8H).
실시예 118: 3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00539
표제 화합물 (110 mg, 86%)을 실시예 114에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 3-아미노프로판-1-올 대신에 (S)-3-아미노부탄-1-올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C36H43F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 760.3; m/z 실측치, 761.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.95 (dd, J = 7.3, 2.1 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1.5H), 7.13 (d, J = 2.2 ㎐, 0.5H), 7.08 (dd, J = 8.0, 2.0 ㎐, 0.5H), 7.06 - 6.98 (m, 1.5H), 6.15 (dd, J = 10.9, 8.6 ㎐, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.82 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 2H), 3.68 - 3.39 (m, 5H), 3.16 (br s, 1H), 2.74 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 2.19 (d, J = 1.9 ㎐, 3H), 1.87 (br s, 1H), 1.73 - 1.41 (m, 4H), 1.36 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 1.30 - 1.13 (m, 8H).
실시예 119: (*S)-3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00540
3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 117)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 25*2mm, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (31 mg)를 *S로 표기하였다: MS (ESI): C36H43F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 760.3; m/z 실측치, 761.2 [M+H]+.
실시예 120: (*R)-3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00541
3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 117)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 25*2 mm, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)로 분리하였다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (31 mg)를 *R로 표기하였다: MS (ESI): C36H43F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 760.3; m/z 실측치, 761.2 [M+H]+.
실시예 121: (*S)-3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00542
3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 118)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 25*2mm, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (36 mg)를 *S로 표기하였다: MS (ESI): C36H43F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 760.3; m/z 실측치, 761.2 [M+H]+.
실시예 122: (*R)-3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00543
3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 118)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 25*2mm, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)로 분리하였다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (31 mg)를 *R로 표기하였다: MS (ESI): C36H43F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 760.3; m/z 실측치, 761.2 [M+H]+.
실시예 123: (*R)-3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00544
표제 화합물 (76 mg, 87%)을 실시예 114에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 3-아미노프로판-1-올 대신에 (S)-3-아미노부탄-1-올을 사용하고, 메틸 3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 36) 대신에 메틸 (*R)-3-(3((7'-클로로-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 142)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C37H45F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 774.3; m/z 실측치, 775.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 3H), 3.95 - 3.68 (m, 3H), 3.66 - 3.44 (m, 4H), 3.07 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (d, J = 0.8 ㎐, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.71 - 1.48 (m, 3H), 1.44 - 1.39 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 - 1.23 (m, 6H) 1.20 - 1.13 (m, 2H).
실시예 124: (*R)-3-(3-((7'-(((R)-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00545
표제 화합물 (113 mg, 69%)을 실시예 114에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계A에서 3-아미노프로판-1-올 대신에 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-을 사용하고, 메틸 3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 36) 대신에 메틸 (*R)-3-(3((7'-클로로-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 142)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C38H47F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 788.3; m/z 실측치, 789.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.73 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.31 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 4.20 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 2H), 3.35 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.42 (d, J = 13.9 ㎐, 2H), 1.30 - 1.13 (m, 9H), 1.10 - 0.97 (m, 9H).
실시예 125: (*R)-3-(3-((7'-(((1s,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00546
표제 화합물 (61 mg, 50%)을 실시예 114에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 3-아미노프로판-1-올 대신에 (1s,3s)-3-아미노사이클로부탄-1-올을 사용하고, 메틸 3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 36) 대신에 메틸 (*R)-3-(3((7'-클로로-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 142)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C37H43F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 772.3; m/z 실측치, 773.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.77 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.51 - 4.17 (m, 5H), 3.81 - 3.72 (m, 3H), 3.60 - 3.10 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 5H), 2.08 (s, 3H), 1.46 (d, J = 14.0 ㎐, 2H), 1.30 - 1.16 (m, 8H).
실시예 126: 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-3-(3-((7'-(((*S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00547
단계 A: 벤질 (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]프로파노에이트. 표제 화합물 (130 mg, 59%)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 11, 단계 A) 대신에 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 17)를 사용하고, 단계 B에서 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39) 대신에 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C47H55F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 904.4; m/z 실측치, 905.3 [M+H]+.
단계 B: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 벤질 (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]프로파노에이트 (85 mg, 0.09 mmol)를 메탄올 (3.0 mL)에 용해시키고, 1.0 mL/min의 유량 및 50℃의 온도에서 20분간 탄소 카트리지 상에 20% Pd(OH)2를 구비한 수소화 유동 시스템을 통해 연속적으로 유동시켰다. 수소화 유동 시스템으로부터의 용리제를 20 mL 신틸레이션 바이알에 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 진공 오븐에서 60℃에서 24시간 동안 건조시켜, 표제 화합물 (30 mg, 39%)을 얻었다. MS (ESI): C40H49F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 814.3; m/z 실측치, 815.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 3H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 7H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 6H), 1.42 - 1.22 (m, 11H).
실시예 127: 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-3-(3-((7'-(((*S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00548
표제 화합물 (130 mg, 83%)을 실시예 126에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 대신에 7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C39H47F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 800.3; m/z 실측치, 801.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.98-7.93 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 4H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.43 - 3.23 (m, 2H), 2.99 - 2.86 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.95 (s, 2H), 1.62 - 1.41 (m, 6H), 1.40 - 1.20 (m, 9H).
실시예 128: (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-하이드록시에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00549
단계 A: (*R)-3-(2'-(5-(3-메톡시-2,2-다이메틸-1-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-옥소프로필)-2-메틸벤질)-1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)프로판산. 메틸 (*R)-3-(3-((7'-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]프로파노에이트 (100 mg, 0.12 mmol, 중간체 74)를 20 mL 신틸레이션 바이알에 첨가하여, DCM/TFA의 1:1 용액 (1.0 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음에, 용매를 갑압 하에 제거하였다. 얻어진 잔류물을 1:1 DCM/MeCN에 용해시켜, 용매를 갑압 하에 제거하였다. 이러한 과정을 2회 반복하여, 최종 잔류물을 진공 오븐에서 60℃에서 하룻밤 동안 건조시켜, 표제 화합물 (118 mg, 116% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C36H40F3N5O8S에 대한 질량 계산치, 760.2; m/z 실측치, 761.2 [M+H]+.
단계 B: 메틸 (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-하이드록시에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. N2 하에 15 mL 둥근 바닥 플라스크에, (*R)-3-(2'-(5-(3-메톡시-2,2-다이메틸-1-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-옥소프로필)-2-메틸벤질)-1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)프로판산 (118 mg, 0.16 mmol), DMF (2.0 mL), TEA (0.07 mL) 및 HATU (88 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 15분간 교반한 다음에, 에탄올아민 (28 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음에, 포화 중탄산나트륨에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리제: MeOH/DCM, 0:100 내지 10:90, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (60 mg, 48%)을 얻었다. MS (ESI): C38H45F3N6O8S에 대한 질량 계산치, 802.3; m/z 실측치, 803.3 [M+H]+.
단계 C: (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-하이드록시에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 20 mL 신틸레이션에, 메틸 (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-하이드록시에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (60 mg, 0.07 mmol), 메탄올 (1.0 mL), THF (1.0 mL), LiOH 수용액 (0.34 mL, 2M) 및 물 (0.34 mL)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 24시간 동안 40℃로 가열하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각시키고, pH를 1N HCl로 약 4.0으로 조절하여, 아세트산에틸 (4X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 1:1 MeOH/DMSO에 용해시키고, 역상 HPLC (용리제, MeCN/물 (20 mM NH4OH 함유), 5:95 내지 70:30, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (35 mg, 59%)을 얻었다. MS (ESI): C37H43F3N6O8S에 대한 질량 계산치, 788.3; m/z 실측치, 789.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.90 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.63 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.45 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.53 - 3.34 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.51 - 1.21 (m, 11H).
실시예 129: 3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00550
단계 A: 에틸 3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 질소 하에 25-mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (475 mg, 0.72 mmol) 및 THF (9 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후에, LDA (0.43 mL, THF/헵탄/에틸벤젠 중의 2.0 M 용액)를 적가하였다. -78℃에서 30분간 교반한 후에, MeI (0.09 mL, 1.45 mmol)를 반응물에 깔끔하게 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 아세트산에틸/헥산: 0:100 내지 1:1, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (85 mg, 17%)을 얻었다. MS (ESI): C33H37F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 670.3; m/z 실측치, 671.3 [M+H]+.
단계 B: 3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 20 mL 신틸레이션 바이알에, 에틸 3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (165 mg, 0.25 mmol), 수산화나트륨 수용액(1M, 2.2 mL) 및 THF (2.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하여, 하룻밤 동안 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물 pH를 1M HCl 수용액으로 약 4로 조절한 다음에, 아세트산에틸 (4X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 SFC (키랄셀 OD-H 5 μM, 250 × 21.2 mm, 50% CO2/50% i-PrOH)로 정제하여, 표제 화합물 (127 mg, 80%)을 얻었다. MS (ESI): C31H33F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 642.2; m/z 실측치, 643.3 [M+H]+.
실시예 130: (3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00551
3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 129)을 키랄 SFC (키랄셀 OD-H 5μM 250 × 21.2 mm, 용리제 80% CO2/20% MeOH)로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (67 mg)를 *R로 표기하였다: MS (ESI): C31H33F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 642.2; m/z 실측치, 643.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 4.7, 1.9 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.8, 4.6 ㎐, 1H), 4.60 - 4.37 (m, 3H), 4.34 - 4.17 (m, 2H), 3.36 - 3.15 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.82 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.22 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 0.94 - 0.71 (m, 2H).
실시예 131: (3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00552
3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 129)을 키랄 SFC (키랄셀 OD-H 5μm 250 × 21.2 mm, 용리제 80% CO2/20% MeOH)로 분리하였다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (43 mg)를 *S로 표기하였다: MS (ESI): C31H33F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 642.2; m/z 실측치, 643.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 4.6, 1.9 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 7.8, 4.6 ㎐, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 3.38 - 3.16 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.84 - 1.61 (m, 3H), 1.58 - 1.33 (m, 2H), 1.23 - 1.18 (m, 3H), 0.90 - 0.80 (m, 1H).
실시예 132: 3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산.
Figure pct00553
단계 A: 에틸 3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 질소 하에 25-mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (500 mg, 0.76 mmol) 및 THF (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후에, LDA (0.46 mL, THF/헵탄/에틸벤젠 중의 2.0 M 용액)를 적가하였다. -78℃에서 30분간 교반한 후에, MeI (0.19 mL, 3.05 mmol)를 반응물에 깔끔하게 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 아세트산에틸/헥산, 0:100 내지 1:1 아세트산에틸/헥산, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (150 mg, 29%)을 얻었다. MS (ESI): C33H37F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 670.3; m/z 실측치, 671.3 [M+H]+.
단계 B: 에틸 3-(5,8-다이메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트. 질소 하에 25 mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (150 mg, 0.22 mmol) 및 THF (3.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후에, LDA (0.13 mL, 0.26 mmol, THF/헵탄/에틸벤젠 중의 2.0 M 용액)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 실온으로 가온시켰다. 그 다음에 켄칭된 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리제: 아세트산에틸/헥산, 0:100 내지 1:1 아세트산에틸/헥산, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (110 mg, 72%)을 얻었다. MS (ESI): C34H39F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 684.3; m/z 실측치, 685.2 [M+H]+.
단계 C: 3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산. 20 mL 바이알에, 에틸 3-(5,8-다이메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로파노에이트 (110 mg, 0.16 mmol), 수산화나트륨 수용액(1M, 1.5 mL) 및 THF (1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하여, 하룻밤 동안 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물 pH를 1M HCl 수용액으로 약 4로 조절한 다음에, 아세트산에틸 (4X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (73 mg, 69%)을 얻었다. MS (ESI): C32H35F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 656.2; m/z 실측치, 657.2 [M+H]+.
실시예 133: (3*R)-3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산.
Figure pct00554
3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 132)을 키랄 SFC (AD-H 2 × 25 cm, 용리제 75% CO2/25% i-PrOH)로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (26 mg)를 *R로 표기하였다: MS (ESI): C32H35F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 656.2; m/z 실측치, 657.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 4.6, 1.9 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 7.8, 4.6 ㎐, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 2H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.45 - 3.18 (m, 4H), 2.75 - 2.65 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.84 - 1.34 (m, 6H), 1.27 - 1.20 (m, 3H).
실시예 134: (3*S)-3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산.
Figure pct00555
3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 132)을 키랄 SFC (AD-H 2 × 25 cm, 용리제 75% CO2/25% i-PrOH)로 분리하였다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (30 mg)를 *S로 표기하였다: MS (ESI): C32H35F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 656.2; m/z 실측치, 657.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 4.6, 1.9 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 7.8, 4.6 ㎐, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 3H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 3.40 - 3.16 (m, 4H), 2.75 - 2.65 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.81 - 1.60 (m, 3H), 1.57 -1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.25-1.16 (m, 3H).
실시예 135: (R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00556
질소 하에 DMF (1.5 mL)를 (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 13, 79 mg, 0.31 mmol) 및 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 42 mg, 1.05 mmol)의 빙냉 교반 혼합물에 첨가하였다. 30분 후에, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 (중간체 31, 123 mg, 0.308 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 2.5시간 동안 실온으로 가온시켰다. 1 M 수산화나트륨 수용액 (0.62 mL)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 분취용 산성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (110.5 mg, 99% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C30H34N6O5S에 대한 질량 계산치, 590.2; m/z 실측치, 591.0 [M+H]+.
실시예 136: (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00557
(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 135)을 키랄 SFC (다이셀 키랄팍 AD-H 5μm, 300 g, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (41 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H34N6O5S에 대한 질량 계산치, 590.2; m/z 실측치, 591.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 4.6, 1.8 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 6.96 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.83 (dd, J = 7.8, 4.6 ㎐, 1H), 6.74 (dd, J = 7.8, 2.0 ㎐, 1H), 4.86 (dd, J = 12.0, 3.9 ㎐, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 5H), 4.28 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 4.11 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 4H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 13.6, 4.1 ㎐, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.58 - 1.52 (m, 3H).
실시예 137: (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00558
실시예 136에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (41 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C30H34N6O5S에 대한 질량 계산치, 590.2; m/z 실측치, 591.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.32 - 8.28 (m, 1H), 8.11 (d, J = 7.9, 1.8 ㎐, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 7.8, 4.6 ㎐, 1H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 4.66 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.64-1.58 (m, 3H).
실시예 138: (R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00559
표제 화합물 (111 mg, 62% 수율)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에, (*R)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 14)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H34N6O5S에 대한 질량 계산치, 590.2; m/z 실측치, 591.0 [M+H]+.
실시예 139: (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00560
(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 138)을 키랄 SFC (다이셀 키랄팍 AD-H 5μm, 300 g, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (37 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H34N6O5S에 대한 질량 계산치, 590.2; m/z 실측치, 591.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (dd, J = 4.7, 1.8 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 7.9, 4.6 ㎐, 1H), 4.91 - 4.83 (m, 1H), 4.57 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 4H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.55 - 1.50 (m, 3H).
실시예 140: (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00561
실시예 139에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (38 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C30H34N6O5S에 대한 질량 계산치, 590.2; m/z 실측치, 591.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.33 (dd, J = 4.6, 1.8 ㎐, 1H), 8.10 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.92 (dd, J = 7.8, 4.7 ㎐, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.77 - 4.57 (m, 5H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.20 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 3H).
실시예 141: (R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00562
표제 화합물 (120.6 mg, 67% 수율)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 2)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 588.2; m/z 실측치, 589.0 [M+H]+.
실시예 142: (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00563
(R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 141)을 키랄 SFC (다이셀 키랄팍 AD-H 5μm, 300 g, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (39 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C31H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 588.2; m/z 실측치, 589.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 3H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 4.98 (t, 1H), 4.66 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.44 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 3H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 4H), 1.54 - 1.25 (m, 5H).
실시예 143: (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00564
실시예 142에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (38 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C31H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 588.2; m/z 실측치, 589.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 3H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 4.65 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 4.24 - 4.11 (m, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 5H), 2.86 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.71 - 1.50 (m, 5H), 1.43 - 1.17 (m, 4H).
실시예 144: (R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00565
표제 화합물 (99.8 mg, 56% 수율)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (*R)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 3)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 588.2; m/z 실측치, 589.0 [M+H]+.
실시예 145: (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00566
(R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 144)을 키랄 SFC (다이셀 키랄팍 AD-H 5μm, 300 g, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (26 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C31H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 588.2; m/z 실측치, 589.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (dd, J = 4.6, 1.8 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 3H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 4.98 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.65 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 3.22 - 3.04 (m, 5H), 2.86 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.71 - 1.49 (m, 5H), 1.44 - 1.14 (m, 4H).
실시예 146: (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00567
실시예 145에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (25 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C31H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 588.2; m/z 실측치, 589.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 4.8, 1.7 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 3H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 4.98 (t, 1H), 4.66 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.44 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 3H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 4H), 1.54 - 1.24 (m, 5H).
실시예 147: (R/S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00568
표제 화합물 (34.4 mg, 50% 수율)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (S)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 84)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H35N5O4S에 대한 질량 계산치, 573.2; m/z 실측치, 574.2 [M+H]+.
실시예 148: (*S)-3-[3-[(5,5-다이옥소-7a,8,9,10-테트라하이드로-7H-피롤로[2,1-d][1,2,5]벤조티아다이아제핀-6-일)메틸]-4-메틸-페닐]-3-(1-에틸-4-메틸-벤조트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00569
(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 147)을 키랄 SFC (다이셀 키랄팍 AD-H 5μm, 이동상: 55% CO2, 45% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (11 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C31H35N5O4S에 대한 질량 계산치, 573.2; m/z 실측치, 574.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 3H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.86 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 2H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.12 - 2.94 (m, 3H), 2.88 - 2.69 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 1H).
실시예 149: (*R)-3-[3-[(5,5-다이옥소-7a,8,9,10-테트라하이드로-7H-피롤로[2,1-d][1,2,5]벤조티아다이아제핀-6-일)메틸]-4-메틸-페닐]-3-(1-에틸-4-메틸-벤조트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00570
실시예 148에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (13 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C31H35N5O4S에 대한 질량 계산치, 573.2; m/z 실측치, 574.2 [M+H]+.
실시예 150: (R/S)-3-[3-[(4,4-다이메틸-1,1-다이옥소-3H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸]-4-메틸-페닐]-3-(1-에틸-4-메틸-벤조트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00571
표제 화합물 (11 mg, 44% 수율)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드 (중간체 82)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C29H33N5O5S에 대한 질량 계산치, 563.2; m/z 실측치, 564.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.39 (dd, J = 4.9, 2.0 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.28 (q, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 4.92 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.16 (s, 3H),1.60 - 1.53 (m, 3H) 1.15 - 1.08 (m, 6H).
실시예 151: (R/S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00572
표제 화합물 (26.6 mg, 47% 수율)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드 (중간체 81)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H34N4O5S에 대한 질량 계산치, 562.2; m/z 실측치, 563.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 4.93 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 2H), 3.37 - 3.24 (m, 2H), 3.16 - 2.96 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.61 - 1.55 (m, 3H), 1.10 - 0.99 (m, 6H).
실시예 152: (R/S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00573
표제 화합물 (34.1 mg, 59% 수율)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 83)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H35N5O4S에 대한 질량 계산치, 573.2; m/z 실측치, 574.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.29 (d, J = 1.2 ㎐, 2H), 7.15 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 4.93 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 2H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 3.35 - 3.21 (m, 2H), 3.11 - 2.91 (m, 5H), 2.81 - 2.75 (m, 3H), 2.23 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 1.93 - 1.63 (m, 3H), 1.61 - 1.53 (m, 3H), 1.35 (t, J = 10.1 ㎐, 1H).
실시예 153: (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00574
(R/S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 152)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H 5μm, 이동상: 55% CO2, 45% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (16 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C31H35N5O4S에 대한 질량 계산치, 573.2; m/z 실측치, 574.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 4.91 - 4.84 (m, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 2H), 4.26 - 4.08 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 3.12 - 2.92 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.90 - 1.27 (m, 6H), 1.25 - 1.17 (m, 3H).
실시예 154: (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00575
실시예 153에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (14 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C31H35N5O4S에 대한 질량 계산치, 573.2; m/z 실측치, 574.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.14 - 2.95 (m, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 3H), 1.89 - 1.29 (m, 6H), 1.18 (s, 3H).
실시예 155: (R/S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00576
표제 화합물 (15.5 mg, 11% 수율)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (S)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 75)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 574.2; m/z 실측치, 575.2 [M+H]+.
실시예 156: (*S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00577
(R/S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 155)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H 5μm, 이동상: 50% CO2, 50% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (9 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 574.2; m/z 실측치, 575.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 - 8.18 (m, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.09 - 6.94 (m, 3H), 6.74 (dd, J = 7.7, 4.6 ㎐, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 3H), 4.32 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 4.05 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 4H), 1.41 - 1.31 (m, 1H).
실시예 157: (*R)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00578
실시예 156에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (9 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C30H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 574.2; m/z 실측치, 575.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.24 - 8.17 (m, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.06 - 6.93 (m, 3H), 6.77 - 6.68 (m, 1H), 4.92 - 4.79 (m, 1H), 4.55 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 2.82 (m, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.43 (m, 4H), 1.37 - 1.26 (m, 1H).
실시예 158: (*S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00579
표제 화합물 (8 mg, 5% 수율)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드 (중간체 81)을 사용하여 제조한 다음에, 키랄 SFC (키랄팍 IC 5μm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)에 의한 이성질체의 혼합물의 분리에 의해, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H34N4O5S에 대한 질량 계산치, 562.2; m/z 실측치, 563.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.75 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.37 (td, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 3H), 4.88 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.56 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 3.37 - 3.14 (m, 2H), 3.15 - 2.96 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.54 - 1.48 (m, 3H), 1.02 - 0.89 (m, 6H).
실시예 159: (*R)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00580
실시예 158에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (9 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C30H34N4O5S에 대한 질량 계산치, 562.2; m/z 실측치, 563.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.75 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.37 (td, J = 7.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 4H), 4.88 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.56 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 3.35 - 3.15 (m, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.55 - 1.47 (m, 3H), 1.04 - 0.89 (m, 6H).
실시예 160: (R/S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00581
표제 화합물 (24 mg, 42% 수율)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드 (중간체 82)를 사용하고, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 105)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C27H29N5O5S에 대한 질량 계산치, 535.2; m/z 실측치, 536.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.9, 2.0 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.67 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.65 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.23 (s, 6H).
실시예 161: (R/S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00582
표제 화합물 (23.6 mg, 41% 수율)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드 (중간체 81)를 사용하고, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 105)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C28H30N4O5S에 대한 질량 계산치, 534.2; m/z 실측치, 535.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 6.66 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.64 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.18 (s, 6H).
실시예 162: (R/S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00583
표제 화합물 (9.9 mg, 11% 수율)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (R)-4-에틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드 (중간체 91)를 사용하고, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 105)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C27H29N5O5S에 대한 질량 계산치, 535.2; m/z 실측치, 536.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.40 (dd, J = 4.8, 1.9 ㎐, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.18 (s 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 163: (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00584
표제 화합물 (4 mg, 7% 수율)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 4)를 사용하고, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 105)를 사용하여 제조한 다음에, 키랄 SFC (키랄팍 AD-H 5μm, 이동상: 45% CO2, 55% EtOH)에 의한 이성질체의 혼합물의 분리에 의해 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C28H30N6O4S에 대한 질량 계산치, 546.2; m/z 실측치, 547.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.30 - 8.21 (m, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.14 - 6.94 (m, 3H), 6.81 - 6.71 (m, 1H), 6.71 - 6.60 (m, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.16 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 1H).
실시예 164: (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00585
실시예 163에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (4 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C28H30N6O4S에 대한 질량 계산치, 546.2; m/z 실측치, 547.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.35 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.13 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.86 (t, J = 12.5 ㎐, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H).
실시예 165: (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00586
표제 화합물 (7 mg, 13% 수율)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 83)를 사용하고, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 105)를 사용하여 제조한 다음에, 키랄 SFC (키랄팍 AD-H 5μm, 이동상: 45% CO2, 55% EtOH)에 의한 이성질체의 혼합물의 분리에 의해 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C29H31N5O4S에 대한 질량 계산치, 545.2; m/z 실측치, 546.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 3H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.57 - 6.51 (m, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.29 - 4.10 (m, 3H), 3.36 - 2.98 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.97 - 1.75 (m, 3H), 1.49 - 1.42 (m, 1H).
실시예 166: (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00587
실시예 165에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (6 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C29H31N5O4S에 대한 질량 계산치, 545.2; m/z 실측치, 546.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 1H), 7.13 - 6.93 (m, 3H), 6.89 - 6.77 (m, 2H), 6.68 - 6.56 (m, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 4.34 - 4.06 (m, 3H), 3.37 - 2.80 (m, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 - 1.69 (m, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 2H).
실시예 167: (R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00588
표제 화합물 (200 mg, 75% 수율)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 4)를 사용하고, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 106)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 586.2; m/z 실측치, 587.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 8.07 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 4.97 - 4.83 (m, 1H), 4.74 - 4.56 (m, 1H), 4.40 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.22 (d, J = 15.8 ㎐, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 3H), 2.21 - 1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.37 - 1.19 (m, 4H).
실시예 168: (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00589
(R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 167)을 키랄 SFC (키랄팍 IA, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (89 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C31H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 586.2; m/z 실측치, 587.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.36 - 8.27 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 6.88 - 6.74 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.60 (t, J = 10.8 ㎐, 1H), 4.43 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.19 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.31 (dd, J = 13.2, 3.6 ㎐, 1H), 3.25 - 2.97 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.67 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 1.22 - 1.11 (m, 3H).
실시예 169: (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00590
실시예 168에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (85 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C31H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 586.2; m/z 실측치, 587.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 7.8, 4.7 ㎐, 2H), 5.00 - 4.87 (m, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 4.42 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.20 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.23 - 2.99 (m, 2H), 2.91 (t, J = 12.5 ㎐, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10 - 1.88 (m, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.39 - 1.13 (m, 4H).
실시예 170: (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00591
표제 화합물 (15 mg)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (R)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 2)를 사용하고, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 (중간체 92)를 시용하여 제조한 다음에, 키랄 SFC (키랄팍 AD-H 5μm, 이동상: 50% CO2, 50% EtOH)에 의한 이성질체의 혼합물의 분리에 의해 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C33H36F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 650.2; m/z 실측치, 651.5 [M+H]+.
실시예 171: (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00592
실시예 170에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (16 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C33H36F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 650.2; m/z 실측치, 651.5 [M+H]+.
실시예 172: (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00593
표제 화합물 (15 mg)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 2)를 사용하고, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 (중간체 92)를 사용하여 제조한 다음에, 키랄 SFC (키랄팍 AD-H 5μm, 이동상: 50% CO2, 50% iPrOH)에 의한 이성질체의 혼합물의 분리에 의해 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C33H36F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 650.2; m/z 실측치, 651.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.30 - 8.26 (m, 1H), 8.07 - 7.76 (m, 3H), 7.62 - 7.56 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.41 - 7.36 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 5.44 - 5.35 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.59 - 4.39 (m, 4H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 3.33 - 2.98 (m, 6H), 2.29 - 2.22 (s, 3H), 1.66 - 1.31 (m, 5H), 0.93 - 0.81 (m, 1H), 0.72 - 0.62 (m, 2H), 0.53 - 0.44 (m, 2H).
실시예 173: (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00594
실시예 172에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (15 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C33H36F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 650.2; m/z 실측치, 651.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.08 - 7.77 (m, 3H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 5.46 - 5.35 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 3H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.31 - 3.00 (m, 6H), 2.34 - 2.27 (s, 3H), 1.43 - 1.29 (m, 3H), 1.16 - 1.02 (m, 2H), 0.95 - 0.79 (m, 2H), 0.71 - 0.61 (m, 2H), 0.52 - 0.43 (m, 2H).
실시예 174: (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00595
단계 A: (R/S)-에틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로파노에이트. THF (1.8 mL) 중의 에틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로파노에이트 (중간체 107, 45.2 mg, 0.115 mmol), (R)-4-에틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드 (중간체 91, 33.5 mg, 0.147 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (49.8 mg, 0.19 mmol)의 용액을 실온에서 1분간 교반하였다. DBAD (46.7 mg, 0.203 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/DCM)로 정제하여, 트라이페닐포스핀 옥사이드 불순물을 함유한 표제 화합물 (64 mg, 92% 수율)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C31H36N6O5S에 대한 질량 계산치, 604.2; m/z 실측치, 605.2 [M+H]+.
단계 B: (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산. 1M 수산화나트륨 수용액 (0.3 mL, 0.3 mmol)을 THF (0.5 mL) 중의 (R/S)-에틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로파노에이트 (63.5 mg, 0.105 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 분취용 염기성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물, 20 mM NH4OH)로 정제하여, 표제 화합물 (44.5 mg, 73% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C29H32N6O5S에 대한 질량 계산치, 576.2; m/z 실측치, 577.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.38 - 8.32 (m, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 15.8, 7.9 ㎐, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.47 - 4.27 (m, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.23 - 3.00 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 4H), 1.68 - 1.34 (m, 2H), 1.29 (dd, J = 11.6, 4.9 ㎐, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 3H), 1.00 - 0.86 (m, 3H).
실시예 175: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00596
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 174)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 이동상: 70% CO2, 30% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (22 mg)를 (*S)로 표기하였다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.25 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 2.91 - 2.77 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 1.26 - 1.23 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 176: (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00597
실시예 175에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (22 mg)를 (*R)로 표기하였다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.44 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.07 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 1.22 - 1.15 (m, 3H), 0.96 - 0.90 (m, 3H).
실시예 177: (R/S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00598
표제 화합물 (44.6 mg, 19.8% 수율)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (*S)-9-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 85)를 사용하고, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 104)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H32F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 644.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.32 - 8.25 (m, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 2H), 7.50 - 7.33 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 6.83 (m, 3H), 4.95 - 4.78 (m, 2H), 4.66 - 4.35 (m, 3H), 4.05 - 3.78 (m, 1H), 3.41 - 2.83 (m, 5H), 2.83 - 2.71 (m, 4H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 4H), 2.13 - 2.04 (m, 3H).
실시예 178: (*S)-3-(4-메틸-3-(((S)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00599
(R/S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 177)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 이동상: 55% CO2, 45% iPrOH (0.3% iPrNH2 함유))로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (20 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H32F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 644.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 4.94 - 4.84 (m, 2H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 4.00 (t, J = 13.5 ㎐, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 4H), 2.10 - 2.03 (m, 3H).
실시예 179: (*R)-3-(4-메틸-3-(((*S)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00600
실시예 178에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (21 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C30H32F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 644.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 4.7, 2.0 ㎐, 1H), 8.10 (dd, J = 5.9, 2.1 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 7.8, 4.6 ㎐, 1H), 4.89 - 4.76 (m, 2H), 4.65 - 4.51 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.83 (t, J = 13.2 ㎐, 1H), 3.23 - 2.85 (m, 5H), 2.83 - 2.76 (m, 4H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 3H).
실시예 180: (R/S)-3-(4-메틸-3-(((*R)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00601
표제 화합물 (57 mg, 25% 수율)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (*R)-9-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 86)를 사용하고, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 104)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H32F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 644.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.31 - 8.26 (m, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 6.84 (m, 3H), 4.95 - 4.76 (m, 2H), 4.66 - 4.35 (m, 3H), 4.05 - 3.78 (m, 1H), 3.41 - 2.83 (m, 5H), 2.83 - 2.71 (m, 4H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 4H), 2.15 - 2.03 (m, 3H).
실시예 181: (*S)-3-(4-메틸-3-(((*R)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00602
(R/S)-3-(4-메틸-3-(((*R)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 180)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 이동상: 60% CO2, 40% iPrOH (0.3% iPrNH2 함유))로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (29 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H32F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 644.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 2H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.25 - 2.84 (m, 5H), 2.84 - 2.76 (m, 4H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 4H), 2.14 - 2.07 (m, 3H).
실시예 182: (*R)-3-(4-메틸-3-(((*R)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00603
실시예 181에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (25 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C30H32F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 644.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 4.95 - 4.83 (m, 2H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.38 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 4H), 2.10 - 2.02 (m, 3H).
실시예 183: (R/S)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00604
표제 화합물 (123 mg, 57% 수율)을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 5-메틸스피로[2,3-다이하이드로피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-4,1'-사이클로프로판] 1,1-다이옥사이드 (중간체 93)를 사용하고, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 104)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C29H29F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 614.2; m/z 실측치, 615.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.34 - 8.21 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.09 - 6.93 (m, 3H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.22 - 2.96 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.11 - 0.89 (m, 4H).
실시예 184: (*S)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(t*ri플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00605
(R/S)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 183)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 이동상: 55% CO2, 45% iPrOH)로 분리하여, 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (51 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C29H29F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 614.2; m/z 실측치, 615.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.32 - 8.22 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 2H), 4.93 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.41 - 3.18 (m, 2H), 3.18 - 2.93 (m, 5H), 2.80 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.24 - 1.19 (m, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 2H).
실시예 185: (*R)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00606
실시예 184에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (51 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C29H29F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 614.2; m/z 실측치, 615.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.30 - 8.25 (m, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 4.93 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.14 - 2.92 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.19 - 1.11 (m, 2H), 0.98 - 0.93 (m, 2H).
실시예 186: (*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00607
단계 A: 에틸 (*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. THF (5 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 26, 169.2 mg, 0.402 mmol), (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39, 132.3 mg, 0.522 mmol), 트라이페닐포스핀 (162.2 mg, 0.618 mmol) 및 DBAD (141.9 mg, 0.616 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (210 mg, 79% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C32H35F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 656.2; m/z 실측치, 657.3 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 1M 수산화나트륨 수용액 (0.96 mL, 0.96 mmol)을 THF (1.6 mL) 및 EtOH (0.5 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (209.5 mg, 0.319 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (185 mg, 92% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C30H31F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 628.2; m/z 실측치, 629.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.43 - 8.35 (m, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 4.97 (t, J = 8.8, 6.6 ㎐, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.83 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.95 - 1.79 (m, 4H), 0.88 (s, 3H).
실시예 187: (*R)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00608
표제 화합물 (117 mg, 84% 수율)을 실시예 186에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 에틸 (*R)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 27)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H31F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 628.2; m/z 실측치, 629.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.41 - 8.36 (m, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 4.96 (t, J = 8.8, 6.5 ㎐, 1H), 4.78 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 4.25 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.66 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 3.25 - 3.03 (m, 2H), 2.89 - 2.74 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.89 - 1.66 (m, 4H), 0.86 (s, 3H).
실시예 188: (R/S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00609
표제 화합물 (115 mg, 81% 수율)을 실시예 186에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (R)-4-에틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드 (중간체 91)를 사용하고, 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 25)를 사용하며, DBAD 대신에 DIAD를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C28H28F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 603.2; m/z 실측치, 604.0 [M+H]+.
실시예 189: (*S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00610
(R/S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 188)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (53 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C28H28F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 603.2; m/z 실측치, 604.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.45 - 8.37 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.83 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.31 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 4.05 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 15.0, 2.4 ㎐, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.74 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 190: (*R)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00611
실시예 189에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (55 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C28H28F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 603.2; m/z 실측치, 604.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 4.03 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 0.96 - 0.89 (m, 3H).
실시예 191: (3*S)-3-(3-((3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00612
표제 화합물 (215 mg, 57% 수율)을 실시예 186에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 3-클로로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 95)를 사용하여 제조하였다. 생성물을 분취용 염기성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물, 20 mM NH4OH)로 정제하였다. MS (ESI): C30H30ClF3N6O4S에 대한 질량 계산치, 662.2; m/z 실측치, 663.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.08 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.34 - 3.13 (m, 4H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.82 (d, J = 5.5 ㎐, 3H), 2.25 (d, J = 11.1 ㎐, 3H), 1.80 - 1.37 (m, 6H).
실시예 192: (*S)-3-(3-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00613
(3*S)-3-(3-((3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 191)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 이동상: 80% CO2, 20% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (102 mg)를 (*S)로 표기하였다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.93 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.44 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.78 - 1.58 (m, 3H), 1.58 - 1.38 (m, 3H).
실시예 193: (*S)-3-(3-(((*R)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00614
실시예 192에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (110 mg)를 (*R)로 표기하였다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.94 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 3H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.74 - 1.54 (m, 3H), 1.51 - 1.31 (m, 3H).
실시예 194: (*S)-3-(3-(((*R)-4-에틸-8-메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00615
표제 화합물 (71 mg, 49% 수율)을 실시예 186에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (R)-4-에틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드 (중간체 91)를 사용하여 제조하였다. 또한, 가수분해 반응을 50℃에서 행하고, 표제 화합물을 분취용 염기성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물, 20 mM NH4OH)로 정제하였다. MS (ESI): C29H30F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 617.2; m/z 실측치, 618.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.28 - 8.25 (m, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.92 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 4.08 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 15.9, 8.4 ㎐, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 195: (*S)-3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00616
표제 화합물 (119 mg, 85% 수율)을 실시예 186에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 8'-클로로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 96)를 사용하여 제조하고, 가수분해 반응을 50℃에서 행하였다. MS (ESI): C28H25ClF3N5O5S에 대한 질량 계산치, 635.1; m/z 실측치, 636.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.94 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.21 - 1.07 (m, 2H), 0.64 - 0.50 (m, 2H).
실시예 196: (*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00617
단계 A: 에틸 (*S)-3-(3-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (293.6 mg, 91% 수율)을 실시예 174, 단계 A에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (R)-4-에틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드 대신에 (*S)-3-클로로-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 88)를 사용하고, 에틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로파노에이트 대신에 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 26)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H32ClF3N6O5S에 대한 질량 계산치, 692.2; m/z 실측치, 693.1 [M+H]+.
단계 B: 에틸 (*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. DMA (1.4 mL)를 에틸 (*S)-3-(3-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (195.7 mg, 0.282 mmol), 시안화아연 (65.6 mg, 0.56 mmol), XPhos Pd G2 (22.8 mg, 0.029 mmol), 및 아연 분말 (10 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물을 통해 1분간 버블링한 다음에, 반응물을 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 그 후에, 반응물을 여과하여, 고체를 아세트산에틸로 린스하였다. 여과액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (164 mg, 85% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C32H32F3N7O5S에 대한 질량 계산치, 683.2; m/z 실측치, 684.1 [M+H]+.
단계 C: (*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 표제 화합물 (42 mg, 27% 수율)을 실시예 186, 단계 B에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 (*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 에틸 (*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하여 제조하고, 가수분해 반응을 0℃의 온도에서 개시하여 실온으로 서서히 가온시키면서 행하며, 분취용 산성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 함유))로 정제하였다. MS (ESI): C30H28F3N7O5S에 대한 질량 계산치, 655.2; m/z 실측치, 656.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.49 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.80 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 197: (*S)-3-(3-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00618
표제 화합물 (68.6 mg, 73% 수율)을 실시예 186, 단계 B에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 (*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 에틸 (*S)-3-(3-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 196, 단계 A에서 제조됨)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C29H28ClF3N6O5S에 대한 질량 계산치, 664.1; m/z 실측치, 665.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 4H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 198: (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-3-(트라이플루오로메틸)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00619
표제 화합물 (102.4 mg, 60% 수율)을 실시예 186에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (*S)-3-(트라이플루오로메틸)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 101)를 사용하여 제조하고, 가수분해 반응물을 50℃로 가열하고, 분취용 산성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 함유))로 정제하였다. MS (ESI): C31H30F6N6O4S에 대한 질량 계산치, 696.2; m/z 실측치, 697.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.53 - 8.47 (m, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 4.95 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.49 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.20 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.33 - 3.16 (m, 3H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.86 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.47 (m, 3H).
실시예 199: (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-3-(트라이플루오로메틸)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00620
표제 화합물 (68.3 mg, 47% 수율)을 실시예 186에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (*R)-3-(트라이플루오로메틸)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 102)를 사용하여 제조하고, 가수분해 반응물을 50℃로 가열하고, 분취용 산성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 함유))로 정제하였다. MS (ESI): C31H30F6N6O4S에 대한 질량 계산치, 696.2; m/z 실측치, 697.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.53 - 8.45 (m, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.49 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 4.18 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.33 - 2.98 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.82 - 1.58 (m, 3H), 1.58 - 1.35 (m, 3H).
실시예 200: (*S)-3-(3-((8'-시아노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00621
단계 A: 에틸 (*S)-3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (979.6 mg, 78% 수율)을 실시예 186, 단계 A에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 8'-클로로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 96)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H29ClF3N6O5S에 대한 질량 계산치, 663.1; m/z 실측치, 664.2 [M+H]+.
단계 B: 에틸 (*S)-3-(3-((8'-시아노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (87.1 mg, 43% 수율)을 실시예 196, 단계 B에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 (*S)-3-(3-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 에틸 (*S)-3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H29F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 654.2; m/z 실측치, 655.2 [M+H]+.
단계 C: (*S)-3-(3-((8'-시아노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 표제 화합물 (7 mg, 8% 수율)을 실시예 186, 단계 B에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 (*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 에틸 (*S)-3-(3-((8'-시아노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하여 제조하고, 가수분해 반응을 하룻밤 동안 행하며, 분취용 산성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 함유))로 정제하였다. MS (ESI): C29H25F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 626.2; m/z 실측치, 627.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.95 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.83 - 2.80 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 0.80 - 0.69 (m, 2H). 표제 화합물 이외에도, (*S)-3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산도 본 반응에서 생성하였으며, 이의 특성화는 하기 실시예 201의 설명에 나타나 있다.
실시예 201: (*S)-3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00622
표제 화합물 (62.8 mg, 29% 수율)을 실시예 200, 단계 C에 기재된 실험 동안에 생성하였다. MS (ESI): C29H27F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 644.2; m/z 실측치, 645.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.81 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 2H), 3.10 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 0.45 - 0.36 (m, 2H), 0.26 - 0.14 (m, 2H).
실시예 202: (*S)-3-(3-(((*S)-2-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00623
표제 화합물 (22 mg, 7% 수율)을 실시예 186에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (*S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-2-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드 (중간체 98)를 사용하여 제조하고, 가수분해 반응을 단지 1 당량의 염기와 함께 0 내지 50℃에서 행하며, 표제 화합물을 분취용 산성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 함유))로 정제하였다. MS (ESI): C31H30F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 653.2; m/z 실측치, 654.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.50 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.18 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.31 - 3.14 (m, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.82 - 1.60 (m, 3H), 1.56 - 1.36 (m, 4H).
실시예 203: (*S)-3-(3-(((*S)-2-카르바모일-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00624
표제 화합물 (40 mg, 13% 수율)을 실시예 202, 단계 C에 기재된 실험 동안에 생성하였다. MS (ESI): C31H32F3N7O5S에 대한 질량 계산치, 671.2; m/z 실측치, 672.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.87 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.64 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.88 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.64 - 1.36 (m, 5H).
실시예 204: (*S)-3-(3-(((*R)-2-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00625
표제 화합물 (79 mg, 26% 수율)을 실시예 186에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (*R)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-2-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드 (중간체 99)를 사용하여 제조하고, 가수분해 반응을 단지 1 당량의 염기와 함께 0 내지 50℃에서 행하며, 표제 화합물을 분취용 산성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 함유))로 정제하였다. MS (ESI): C31H30F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 653.2; m/z 실측치, 654.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.47 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.22 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 3H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.84 - 1.62 (m, 3H), 1.62 - 1.44 (m, 3H).
실시예 205: (*S)-3-(3-(((*R)-2-카르바모일-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00626
표제 화합물 (53 mg, 17% 수율)을 실시예 204, 단계 C에 기재된 실험 동안에 생성하였다. MS (ESI): C31H32F3N7O5S에 대한 질량 계산치, 671.2; m/z 실측치, 672.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.94 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.19 - 3.02 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.44 (m, 5H).
실시예 206: (*S)-3-(3-(((S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00627
표제 화합물 (97 mg, 52% 수율)을 실시예 174에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (R)-4-에틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드 대신에 (S)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-3-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드 (중간체 88)를 사용하고, 에틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로파노에이트 대신에 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 26)를 사용하여 제조하였다. 게다가, 가수분해 반응을 실온에서 행하며, 표제 화합물을 분취용 산성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 함유))로 정제하였다. MS (ESI): C30H28F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 639.2; m/z 실측치, 640.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.05 (dd, J = 7.8, 2.0 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 2H), 4.52 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 4.10 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 13.0, 3.6 ㎐, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.88 (t, J = 12.4 ㎐, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H).
실시예 207: (*S)-3-(3-(((R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00628
표제 화합물 (156 mg, 60% 수율)을 실시예 186에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-3-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드 (중간체 87)를 사용하여 제조하고, 표제 화합물을 분취용 염기성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물, 20 mM NH4OH)로 정제하였다. MS (ESI): C30H28F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 639.2; m/z 실측치, 640.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 7.9, 2.0 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.50 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.12 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 13.0, 3.5 ㎐, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H).
실시예 208: (*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00629
단계 A: 에틸 (*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. DMF (3 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 26, 145.8 mg, 0.346 mmol), 8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 37, 153.2 mg, 0.539 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (150 mg, 0.572 mmol)의 용액을 실온에서 1분간 교반하였다. DBAD (127.5 mg, 0.554 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 15분간 교반하였다. 추가의 트라이페닐포스핀 (160.9 mg) 및 DBAD (128.2 mg)를 첨가하여, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 추가의 트라이페닐포스핀 (155.8 mg), DBAD (146.1 mg) 및 DMF (1 mL)를 첨가하여, 반응물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 추가의 트라이페닐포스핀 (257.4 mg), DBAD (256.3 mg) 및 THF (7mL)를 첨가하여, 반응물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/hex)로 정제하여, 표제 화합물 (263.2 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C33H36F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 687.2; m/z 실측치, 688.3 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 1M 수산화나트륨 수용액 (1.2 mL, 1.2 mmol)을 THF (2 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (263 mg, 0.382 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 후에, 반응물을 아세트산에틸로 희석하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 수층에 첨가하였다. 그 다음에 DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (72.3 mg, 29% 수율)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.. MS (ESI): C31H32F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 659.2; m/z 실측치, 660.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.69 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.61 - 3.36 (m, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.22 - 1.11 (m, 2H).
실시예 209: (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00630
0℃에서 질소 하에 DMF (0.75 mL)를 (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 4, 70.1 mg, 0.293 mmol) 및 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 35.7 mg, 0.893 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 10분 후에, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 (중간체 32, 0.75 ml, DMF 중의 0.4 M, 0.29 mmol) 용액을 첨가하여, 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 농축시키고, 분취용 산성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (64.4 mg, 38% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C31H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 586.2; m/z 실측치, 587.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.34 - 8.27 (m, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.93 (ddd, J = 14.3, 7.7, 5.5 ㎐, 1H), 4.96 - 4.76 (m, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 3.83 - 3.61 (m, 3H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 3.05 - 2.84 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 3H), 2.09 - 1.93 (m, 1.5H), 1.93 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 0.5H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 4H).
실시예 210: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00631
3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 209)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (19.9 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C31H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 586.2; m/z 실측치, 587.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.93 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.44 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.78 - 1.58 (m, 3H), 1.58 - 1.38 (m, 3H).
실시예 211: (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00632
실시예 210에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (19.7 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C31H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 586.2; m/z 실측치, 587.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 3H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 4.93 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 4.39 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 4.11 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 13.2, 3.6 ㎐, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 4H).
실시예 212: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00633
표제 화합물 (112.5 mg, 64% 수율)을 실시예 209에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (*R)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 3)를 사용하여 제조하였다. 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (41 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C32H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.3; m/z 실측치, 601.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.28 - 8.26 (m, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 4.95 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.12 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.19 - 3.00 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.70 - 1.47 (m, 3H), 1.39 - 1.24 (m, 6H), 1.21 (t, J = 5.4 ㎐, 1H).
실시예 213: (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00634
실시예 212에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (41 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C32H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.3; m/z 실측치, 601.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.29 - 8.26 (m, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 4.94 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.42 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 5H), 2.80 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 6H).
실시예 214: (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00635
0℃에서 질소 하에 DMF (0.75 mL)를 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 (중간체 7, 71.7 mg, 0.297 mmol) 및 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 41 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 10분 후에, 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 (중간체 32, 0.75 ml, DMF 중의 0.4 M, 0.29 mmol) 용액을 첨가하여, 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 가온시켰다. 1M NaOH 수용액 (0.9 mL, 0.9 mmol)을 첨가하여, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 분취용 염기성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물, 20 mM NH4OH)로 정제하여, 표제 화합물 (60 mg, 35% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C31H32N4O6S에 대한 질량 계산치, 588.2; m/z 실측치, 589.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) d 7.86 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.56 (td, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 2H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.31 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.24 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.17 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 3H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.36 - 1.21 (m, 4H).
실시예 215: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00636
3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 214)을 키랄 SFC로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (24.2 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C31H32N4O6S에 대한 질량 계산치, 588.2; m/z 실측치, 589.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.73 - 4.56 (m, 3H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.10 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.37 - 1.21 (m, 4H).
실시예 216: (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00637
실시예 215에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (24.9 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C31H32N4O6S에 대한 질량 계산치, 588.2; m/z 실측치, 589.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 3H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.09 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 4H).
실시예 217: (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00638
표제 화합물 (42.7 mg, 18% 수율)을 실시예 209에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (*S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 2)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C32H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.3; m/z 실측치, 601.3 [M+H]+.
실시예 218: (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00639
표제 화합물 (87 mg, 50% 수율)을 실시예 209에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C32H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.3; m/z 실측치, 601.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.33 - 8.27 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 3H), 5.01 - 4.90 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.82 - 4.70 (dd, J = 15.0, 7.0 ㎐, 1H), 4.37 - 4.22 (t, J = 15.1 ㎐, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.81 - 3.51 (m, 3H), 3.24 - 3.04 (m, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.77 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 2.26 (d, J = 4.6 ㎐, 3H), 1.95 - 1.69 (m, 4H), 1.40 - 1.22 (m, 4H), 0.85 (d, J = 19.7 ㎐, 3H).
실시예 219: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00640
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 218)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 이동상: 55% CO2, 45% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (45 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C32H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.3; m/z 실측치, 601.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.39 - 8.36 (m, 1H), 8.13 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 4.96 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.72 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.22 - 3.00 (m, 2H), 2.85 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.37 - 1.19 (m, 4H), 0.74 (s, 3H).
실시예 220: (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00641
실시예 219에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (44 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C32H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.3; m/z 실측치, 601.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.15 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (s, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 5.00 - 4.89 (m, 1H), 4.76 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.25 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 1H), 3.24 - 3.04 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.37 - 1.18 (m, 4H), 0.80 (s, 3H).
실시예 221: (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00642
표제 화합물 (55.2 mg, 31.4% 수율)을 실시예 209에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (*R)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 40)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C32H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.3; m/z 실측치, 601.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 3H), 4.95 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.77 - 3.49 (m, 3H), 3.23 - 3.02 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.77 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 2.25 (d, J = 4.6 ㎐, 3H), 1.91 - 1.66 (m, 4H), 1.38 - 1.22 (m, 4H), 0.83 (d, J = 20.1 ㎐, 3H).
실시예 222: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00643
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 221)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (25 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C32H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.3; m/z 실측치, 601.6 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 4.95 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.74 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.25 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.20 - 3.01 (m, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 4H), 0.77 (s, 3H).
실시예 223: (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00644
실시예 222에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (22 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C32H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.3; m/z 실측치, 601.6 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.13 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 4.96 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.72 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.89 - 1.70 (m, 4H), 1.35 - 1.26 (m, 4H), 0.73 (s, 3H).
실시예 224: (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00645
표제 화합물 (82.7 mg, 48% 수율)을 실시예 214에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 대신에 5'-메틸-2',3'-다이하이드로-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 93)를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 분취용 산성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 함유))로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.30 - 8.22 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 7.7, 5.2 ㎐, 1H), 4.90 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.27 - 2.98 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.38 - 1.22 (m, 4H), 1.01 - 0.82 (m, 4H).
실시예 225: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00646
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 224)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 이동상: 55% CO2, 45% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (34 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C31H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 586.2; m/z 실측치, 587.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 - 8.23 (m, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 4.95 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.24 - 3.00 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 4H), 0.93 - 0.80 (m, 4H).
실시예 226: (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00647
실시예 225에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (30 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C31H34N6O4에 대한 질량 계산치, 586.2; m/z 실측치, 587.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 - 8.23 (m, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 7.8, 4.7 ㎐, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.22 - 3.01 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.23 - 2.21 (m, 3H), 1.36 - 1.20 (m, 4H), 0.93 - 0.82 (m, 4H).
실시예 227: (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct00648
표제 화합물 (36.4 mg, 87% 수율)을 실시예 43에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,-4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,-4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 37)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C34H40N6O6S에 대한 질량 계산치, 660.3; m/z 실측치, 661.3 [M+H]+.
실시예 228: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct00649
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 227)을 키랄 SFC (키랄팍 AS-H, 이동상: 85% CO2, 15% MeOH (0.1% NH4OH 함유))로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (44 mg)를 (*S)로 표기하였다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.52 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.65 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.25 (m, 12H).
실시예 229: (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct00650
실시예 228에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (41 mg)를 (*R)로 표기하였다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.29 - 8.26 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.54 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.19 (m, 12H).
실시예 230: (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00651
표제 화합물 (82.6 mg, 97% 수율)을 실시예 186에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (중간체 106, 단계 E의 합성에서 제조됨)를 사용하고, (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 8'-플루오로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 80)를 사용하여 제조하고, 가수분해 반응을 50℃에서 행하였다. MS (ESI): C30H30FN5O5S에 대한 질량 계산치, 591.2; m/z 실측치, 592.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.91 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.22 - 1.06 (m, 6H), 0.57 - 0.46 (m, 2H).
실시예 231: (R/S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00652
표제 화합물 (223 mg, 71.6% 수율)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-7a-메틸6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d[1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (*S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 2)를 사용하여 제조하고, 표제 화합물을 분취용 염기성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물, 20 mM NH4OH)로 정제하였다. MS (ESI): C33H38N6O4S에 대한 질량 계산치, 614.3; m/z 실측치, 615.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.25 - 7.07 (m, 3H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.63 (dt, J = 8.3, 4.5 ㎐, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.43 - 4.21 (m, 4H), 4.21 - 4.06 (m, 1H), 3.99 (t, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.23 - 2.95 (m, 3H), 2.95 - 2.76 (m, 1H), 2.66 (d, J = 17.6 ㎐, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.64 - 1.04 (m, 8H), 0.60 - 0.46 (m, 2H), 0.46 - 0.31 (m, 2H).
실시예 232: (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00653
(R/S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 231)을 키랄 SFC (키랄팍 OZ-H, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (105 mg)를 (*S)로 표기하였다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.70 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 4H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 3.29 - 3.01 (m, 3H), 2.99 - 2.77 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.63 - 1.28 (m, 7H), 0.64 - 0.54 (m, 2H), 0.49 - 0.37 (m, 2H).
실시예 233: (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00654
실시예 232에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (120 mg)를 (*R)로 표기하였다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 6.97 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 7.8, 4.6 ㎐, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.40 - 4.10 (m, 5H), 3.96 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 3.17 - 3.01 (m, 3H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 3H), 1.15 - 1.04 (m, 1H), 0.57 - 0.49 (m, 2H), 0.42 - 0.35 (m, 2H).
실시예 234: (R/S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00655
표제 화합물 (196 mg, 71% 수율)을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-7a-메틸6,7,7a,8,9,19-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d[1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (*R)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 3)를 사용하여 제조하고, 표제 화합물을 분취용 염기성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물, 20 mM NH4OH)로 정제하였다. MS (ESI): C33H38N6O4S에 대한 질량 계산치, 614.3; m/z 실측치, 615.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 3H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 6.63 (dt, J = 7.7, 4.1 ㎐, 1H), 4.83 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.42 - 4.21 (m, 4H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.23 - 2.76 (m, 5H), 2.74 - 2.59 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.66 - 1.07 (m, 6H), 0.61 - 0.48 (m, 2H), 0.40 (dd, J = 9.5, 5.0 ㎐, 2H).
실시예 235: (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00656
(R/S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 234)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (100 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C33H38N6O4S에 대한 질량 계산치, 614.3; m/z 실측치, 615.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 3H), 6.80 (dd, J = 7.8, 4.7 ㎐, 1H), 4.97 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 4H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.19 - 2.98 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.70 - 1.46 (m, 3H), 1.40 - 1.09 (m, 4H), 0.65 - 0.59 (m, 2H), 0.51 - 0.42 (m, 2H).
실시예 236: (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00657
실시예 235에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (98 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C33H38N6O4S에 대한 질량 계산치, 614.3; m/z 실측치, 615.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.29 - 8.24 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 4H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 3.22 - 2.99 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.67 - 1.23 (m, 7H), 0.67 - 0.59 (m, 2H), 0.50 - 0.45 (m, 2H).
실시예 237: (R/S)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00658
표제 화합물 (129 mg, 91% 수율)을 실시예 186에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 (중간체 7)를 사용하고, 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로파노에이트 (중간체 108)를 사용하여 제조하고, 가수분해 반응을 하룻밤 동안 행하였다. MS (ESI): C29H31N5O6S에 대한 질량 계산치, 577.2; m/z 실측치, 578.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.16 - 5.04 (m, 1H), 4.92 - 4.75 (m, 3H), 4.75 - 4.52 (m, 3H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 4.04 - 3.78 (m, 2H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 2.96 - 2.73 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.69 - 1.52 (m, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 1H).
실시예 238: (*S)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00659
(R/S)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 237)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (50 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C29H31N5O6S에 대한 질량 계산치, 577.2; m/z 실측치, 578.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.92 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 4H), 4.68 - 4.59 (m, 3H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.86 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.62 - 1.57 (m, 3H).
실시예 239: (*R)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00660
실시예 238에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (48 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C29H31N5O6S에 대한 질량 계산치, 577.2; m/z 실측치, 578.4 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 4.91 - 4.77 (m, 4H), 4.69 - 4.57 (m, 3H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.62 - 1.57 (m, 3H).
실시예 240: (R/S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00661
표제 화합물 (118 mg, 85% 수율)을 실시예 186에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 59)를 사용하고, 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로파노에이트 (중간체 108)를 사용하여 제조하고, 가수분해 반응을 하룻밤 동안 행하였다. MS (ESI): C28H30N6O6S에 대한 질량 계산치, 578.2; m/z 실측치, 579.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.63 - 8.51 (m, 1H), 8.31 - 8.17 (m, 1H), 7.70 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 1H), 5.03 - 4.88 (m, 2H), 4.88 - 4.76 (m, 2H), 4.76 - 4.61 (m, 3H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.18 - 3.91 (m, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 2.97 - 2.77 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.64 - 1.55 (m, 3H).
실시예 241: (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00662
(R/S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 240)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (42 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C28H30N6O6S에 대한 질량 계산치, 578.2; m/z 실측치, 579.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.61 - 8.56 (m, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 1H), 5.00 - 4.75 (m, 4H), 4.70 - 4.59 (m, 3H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 3H).
실시예 242: (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00663
실시예 241에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (44 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C28H30N6O6S에 대한 질량 계산치, 578.2; m/z 실측치, 579.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.61 - 8.54 (m, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 4.94 - 4.74 (m, 4H), 4.69 - 4.60 (m, 3H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 4H), 2.42 - 2.38 (m, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 3H).
실시예 243: (R/S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00664
표제 화합물 (63 mg, 33% 수율)을 실시예 186에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 5)를 사용하고, 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로파노에이트 (중간체 108)를 사용하여 제조하고, 가수분해 반응을 하룻밤 동안 행하였다. MS (ESI): C28H30N6O5S에 대한 질량 계산치, 562.2; m/z 실측치, 563.2 [M+H]+.
실시예 244: (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00665
(R/S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 243)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 이동상: 80% CO2, 20% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (29 mg)를 (*S)로 표기하였다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 4.9, 2.0 ㎐, 1H), 8.31 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.99 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.62 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 3.73 - 3.53 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 4H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.41 - 2.39 (m, 3H), 1.24 - 1.11 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 245: (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00666
실시예 244에 기재된 키랄 SFC에 의한 이성질체의 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (28 mg)를 (*R)로 표기하였다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 4.9, 2.0 ㎐, 1H), 8.31 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.99 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.62 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 3.71 - 3.52 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 4H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.23 - 1.11 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 246: 3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00667
THF (4.5 mL) 중의 메틸 3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 1, 단계 B, 112 mg, 0.276 mmol)의 용액에, (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 4, 99.2 mg, 0.414 mmol), 트라이페닐포스핀 폴리스티렌 수지 (184 mg, 3 mmol/g, 0.552 mmol) 및 DIAD (0.108 mL, 0.553 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 제2 부분의 트라이페닐포스핀 폴리스티렌 수지 및 DIAD (상기와 동일한 양)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 제3 부분의 트라이페닐포스핀 폴리스티렌 수지 및 DIAD (상기와 동일한 양)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (4 mL)와 NaOH 수용액 (1.0 M, 0.83 mL, 0.83 mmol)의 혼합물에 용해시켰다. 그 다음에 반응 혼합물을 오일욕에서 80분간 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물의 pH를 1 N HCl 수용액으로 pH 3으로 조절한 다음에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (10 내지 90% CH3CN-H2O, 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물 및 이의 트라이플루오로아세트산염 (72 mg)을 얻었다. MS (ESI): C29H30F2N6O5S에 대한 질량 계산치, 612.2; m/z 실측치, 613.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.42 - 8.27 (m, 1H), 8.24 (td, J = 5.8, 2.2, ㎐, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.16 - 6.90 (m, 5H), 6.88 - 6.46 (m, 1H), 5.04 - 4.85 (m, 1H), 4.64 - 4.41 (m, 6H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 3.44 (ddd, J = 15.9, 12.6, 3.8 ㎐, 1H), 3.14 - 2.93 (m, 3H), 2.28 (d, J = 9.1 ㎐, 3H), 2.18 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.58 (m, 2H).
실시예 247: (*S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00668
3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 트라이플루오로아세테이트 이성질체의 혼합물 (실시예 246, 67 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm, 250 × 20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (20 mg, 36%)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C29H30F2N6O5S에 대한 질량 계산치, 612.2; m/z 실측치, 613.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d 4) δ 8.27 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.27 - 6.84 (m, 6H), 4.64 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 4H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.61 (dt, J = 10.9, 5.6 ㎐, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.23 - 3.03 (m, 3H), 2.92 (t, J = 12.9 ㎐, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H).
실시예 248: (*R)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00669
실시예 247에 기재된 키랄 SFC에 의한 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (22 mg, 39%)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C29H30F2N6O5S에 대한 질량 계산치, 612.2; m/z 실측치, 613.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d 4) δ 8.27 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.26 - 6.83 (m, 6H), 4.65 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 4H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 13.6, 3.5 ㎐, 1H), 3.11 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 1H).
실시예 249: 3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 및 이의 트라이플루오로아세트산염.
Figure pct00670
(R)-4-에틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드 (중간체 91, 75.3 mg, 0.330 mmol)를DMF (0.75 mL)에 용해시켰다. 용액을 빙욕에서 냉각시켜, NaH (광유 중의 60% 분산액, 39.6 mg, 0.990 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙욕 중에서 10분간 교반하였다. DMF 중의 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트의 용액 (실시예 1, 단계 C, 1.0 mL, 0.30 M, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕 중에서 40분간 교반하였다. NaOH 수용액 (0.60 mL, 1.0 M, 0.60 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 오일욕에서 30분간 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 분취용 HPLC (10 내지 90% CH3CN-H2O, 0.1% TFA)로 정제하여, 백색 분말로서의 표제 화합물 및 이의 트라이플루오로아세트산염 (94.6 mg)을 얻었다. MS (ESI): C28H29F2N5O6S에 대한 질량 계산치, 601.2; m/z 실측치, 602.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.48 (dd, J = 4.6, 2.0 ㎐, 1H), 8.25 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.69 (t, J = 72.8 ㎐, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 5H), 4.05 (dd, J = 14.4, 1.3 ㎐, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 1H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 250: (*S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00671
3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 및 이의 트라이플루오로아세트산염 (실시예 249, 92 mg)의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250 × 20 mm, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (36 mg, 44%)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C28H29F2N5O6S에 대한 질량 계산치, 601.2; m/z 실측치, 602.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d 4) δ 8.46 (br s, 1H), 8.29 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 7.6, 5.1, ㎐, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 6.86 (m, 4H), 4.64 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.58 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 4.41 (s, 3H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.94 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 3.68 (dd, J = 15.4, 10.4 ㎐, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.62 - 1.49 (m, 1H), 1.41 - 1.24 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 251: (*R)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00672
실시예 250에 기재된 키랄 SFC에 의해 분리된 혼합물로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (34 mg, 42%)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C28H29F2N5O6S에 대한 질량 계산치, 601.2; m/z 실측치, 602.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d 4) δ 8.46 (br s, 1H), 8.29 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 7.6, 5.1, ㎐, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 6.85 (m, 4H), 4.64 (br t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.56 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 4.42 (s, 3H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.94 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.67 (dd, J = 15.4, 10.4, ㎐, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.93 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 252: 3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00673
DMF (1.1 mL)를 0℃로 냉각된 2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 59, 71 mg, 0.29 mmol) 및 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 13 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 10분 후에, DMF (0.45 mL) 중의 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트 (중간체 31, 90 mg, 0.23 mmol)의 용액을 첨가하여, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 후에, 추가의 수소화나트륨 (15 mg)을 첨가하여, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 역상 HPLC (아세토니트릴-물 (0.05% NH4OH 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (14 mg, 11%)을 얻었다. MS (ESI): C29H31N5O6S에 대한 질량 계산치, 577.2; m/z 실측치, 578.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.63 - 8.58 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.49 - 1.42 (m, 3H).
실시예 253: 3-(3-(((S)-5,5--다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00674
단계 A: 에틸 (E)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트. 7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 110, 441 mg, 1.66 mmol), 아세트산나트륨 (372 mg, 4.54 mmol), 헤르만 촉매 (172 mg, 0.183 mmol), 아크릴산에틸 (0.8 mL, 7.4 mmol) 및 DMA (7 mL)를 함유하는 혼합물을 밀봉관에 넣고, 마이크로파 반응기에서 150℃로 가열하였다. 1시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 아세트산에틸을 첨가하여, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 헥산을 첨가하여, 유기 용액을 물 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 7-브로모-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 55 mg으로 출발하는 별도의 소규모 반응으로부터의 유기층과 배합하였다. 합한 유기층을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)에 의한 정제를 위해 규조토에 흡수시켜, 표제 화합물 (407 mg, 77%)을 얻었다. MS (ESI): C12H10F3N3O2에 대한 질량 계산치, 285.1; m/z 실측치, 286.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.58 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 3H).
단계 B: 에틸 3-(3-(아세톡시메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 트라이에틸아민 (0.35 mL, 2.5 mmol) 및 [Rh(COD)Cl]2 (55 mg, 0.11 mmol)를1,4-다이옥산 (3 mL) 및 물 (1.5 mL) 중의 에틸 (E)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트 (283 mg, 0.992 mmol) 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 (중간체 20, 583 mg, 2.01 mmol)의 슬러리에 연속하여 첨가하였다. 반응 용기를 95℃로 가열하였다. 45분 후에, 아세트산에틸, 헥산 및 반포화 염화나트륨 수용액을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 에틸 (E)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트 100 mg으로 출발하는 별도의 소규모 반응으로부터의 유기층과 배합하였다. 규조토를 첨가하여, 슬러리를 감압 하에 농축 건조시켰다. 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 (408 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C22H22F3N3O4에 대한 질량 계산치, 449.2; m/z 실측치, 450.1 [M+H]+.
단계 C: 에틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 탄산칼륨 (304 mg, 2.2 mmol)을 에탄올 (7 mL) 중의 에틸 3-(3-(아세톡시메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (390 mg, 0.868 mmol)의 용액에 첨가하였다. 18시간 후에, 혼합물을 아세트산에틸, 헥산 및 물에 분배하였다. 층을 분리하여, 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과한 다음에, 규조토에 흡수시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 황색 폼으로서의 표제 화합물 (219 mg, 62%)을 얻었다. MS (ESI): C20H20F3N3O3에 대한 질량 계산치, 407.1; m/z 실측치, 408.1 [M+H]+.
단계 D: 에틸 3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.0725 mL, 0.363 mmol)를 THF (1 mL) 중의 에틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.245 mmol), (S)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 75, 89 mg, 0.37 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (123 mg, 0.368 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 2시간 후에, 추가의 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.0725 mL) 및 트라이페닐포스핀 (100 mg)을 첨가하였다. 20분 후에, 혼합물을 규조토를 통해 여과한 다음에, 여과액을 규조토에 흡수시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 (137 mg, 89%)을 얻었다. MS (ESI): C30H31F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 628.2; m/z 실측치, 629.2 [M+H]+.
단계 E: 3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (137 mg, 0.218 mmol), 1 M NaOH 수용액 (0.44 mL, 0.44 mmol) 및 THF (1 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 반응 혼합물의 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 역상 HPLC (아세토니트릴-물 (0.05% NH4OH 함유))로 정제하였다. 분취용 염기성 HPLC로부터 얻은 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 1 M HCl 수용액으로 pH 3 내지 4로 조절한 다음에, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (47 mg, 36% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C28H27F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.2; m/z 실측치, 601.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.30 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 4.37 - 4.13 (m, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.27 - 2.88 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.02 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.55 (m, 2H), 1.42 (s, 1H).
실시예 254: (*S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00675
3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 253, 47 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 60% CO2, 40% iPrOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (18 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS: C28H27F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.2; m/z 실측치, 600.2 [M]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.50 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 7.8, 4.7 ㎐, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.21 - 2.92 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.41 (s, 1H).
실시예 255: (*R)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00676
실시예 254에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (20 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS: C28H27F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.2; m/z 실측치, 600.2 [M]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.50 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.35 (dd, J = 4.7, 1.8 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 7.8, 4.7 ㎐, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 1H).
실시예 256: 3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00677
표제 화합물 (118 mg, 77%)을 실시예 253에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 D에서 (S)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (R)-4-에틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드 (중간체 91)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C27H26F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.29 (s, 1H), 8.58 - 8.53 (m, 1H), 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.45 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 4.39 - 4.23 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.60 - 1.31 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 3H).
실시예 257: (*S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00678
3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 256)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (47 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS: C27H26F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 589.2 [M]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.56 (dd, J = 4.8, 1.9 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 4.8 ㎐, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.45 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 3.89 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.86 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 0.97 - 0.87 (m, 3H).
실시예 258: (*R)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00679
실시예 257에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (47 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS: C27H26F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 589.2[M]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.57 - 8.53 (m, 1H), 8.48 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.25 - 8.21 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.45 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.88 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.78 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 1.27 - 1.13 (m, 1H), 0.85 - 0.76 (m, 3H).
실시예 259: 3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00680
표제 화합물 (86 mg)을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 59)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C28H26F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 617.2; m/z 실측치, 618.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.63 - 8.57 (m, 1H), 8.33 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.44 - 4.20 (m, 6H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 5H), 2.20 (s, 3H).
실시예 260: (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00681
3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 259, 80 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 65% CO2, 30% iPrOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (37 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C28H26F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 617.2; m/z 실측치, 618.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.24 - 8.20 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.45 - 4.22 (m, 6H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.02 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
실시예 261: (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00682
실시예 260에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (39 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C28H26F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 617.2; m/z 실측치, 618.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.62 - 8.58 (m, 1H), 8.32 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.22 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 4.8 ㎐, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 4.86 - 4.79 (m, 1H), 4.44 - 4.20 (m, 6H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 2.72 - 2.69 (m, 5H), 2.19 (s, 3H).
실시예 262: (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00683
표제 화합물 (49 mg)을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 13)를 사용하고, 단계 B에서 하기 키랄 SFC 분리 조건 (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 50% CO2, 50% EtOH)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물은 첫 번째로 용출되는 이성질체로, (*S, *S)로 표기하였다. MS (ESI): C29H29F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 630.2; m/z 실측치, 631.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.41 - 8.33 (m, 2H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 3H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 3H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 263: (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00684
실시예 262에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (45 mg)를 (*R, *S)로 표기하였다. MS (ESI): C29H29F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 630.2; m/z 실측치, 631.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.38 - 8.32 (m, 2H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.25 - 4.05 (m, 2H), 3.62 - 3.41 (m, 4H), 3.24 - 3.08 (m, 3H), 3.01 - 2.84 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 264: 3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00685
표제 화합물 (92 mg)을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 4)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C29H29F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 614.2; m/z 실측치, 615.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.32 (s, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.41 - 4.12 (m, 3H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.18 - 2.86 (m, 4H), 2.78 - 2.69 (m, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 3H), 1.97 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.54 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 1H).
실시예 265: 3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00686
표제 화합물 (109 mg)을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 83)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H30F3N5O4S에 대한 질량 계산치, 613.2; m/z 실측치, 614.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.34 (s, 1H), 8.41 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 7.07 - 6.93 (m, 2H), 4.89 - 4.76 (m, 1H), 4.27 - 3.88 (m, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 3.04 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 3H), 1.98 - 1.52 (m, 3H), 1.36 (s, 1H).
실시예 266: (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00687
3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 265, 98 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 60% CO2, 40% iPrOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (39 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C30H30F3N5O4S에 대한 질량 계산치, 613.2; m/z 실측치, 614.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.35 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 4.83 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.25 - 3.99 (m, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.53 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 1H).
실시예 267: (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00688
실시예 266에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (38 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C30H30F3N5O4S에 대한 질량 계산치, 613.2; m/z 실측치, 614.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.33 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.91 - 1.63 (m, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 1H).
실시예 268: 3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00689
표제 화합물 (118 mg)을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드 (중간체 82)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C28H28F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 603.2; m/z 실측치, 604.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.32 (s, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 3.68 - 3.40 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.14 - 1.05 (m, 6H).
실시예 269: (*S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00690
3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 268, 100 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (49 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C28H28F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 603.2; m/z 실측치, 604.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.36 (s, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 3.65 - 3.41 (m, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.18 - 1.04 (m, 6H).
실시예 270: (*R)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00691
실시예 269에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (48 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C28H28F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 603.2; m/z 실측치, 604.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.37 (s, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.42 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 3.65 - 3.42 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.18 - 1.03 (m, 6H).
실시예 271: 3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00692
표제 화합물 (139 mg)을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 (*R)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 3)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H31F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 628.2; m/z 실측치, 629.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.28 (s, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 4.37 - 4.12 (m, 3H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.29 - 3.02 (m, 5H), 2.78 - 2.69 (m, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 3H), 1.61 - 1.18 (m, 6H).
실시예 272: (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00693
3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 271, 121 mg)을 키랄 SFC (고정상: IA 2 × 15 cm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (56 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C30H31F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 628.2; m/z 실측치, 629.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.40 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.34 - 7.13 (m, 4H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.23 - 4.01 (m, 2H), 3.25 - 3.00 (m, 5H), 2.76 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.58 - 1.03 (m, 6H).
실시예 273: (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00694
실시예 272에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (55 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C30H31F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 628.2; m/z 실측치, 629.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 7.9, 1.8 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 3H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.60 - 1.18 (m, 6H).
실시예 274: (*S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00695
표제 화합물 (63 mg)을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 (S)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 84)를 사용하고, 60% CO2 및 40% MeOH의 등용매 이동상을 사용한 키랄 SFC를 사용하여 제조하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H30F3N5O4S에 대한 질량 계산치, 613.2; m/z 실측치, 614.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.30 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 1.8 ㎐, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.86-4.76 (m, 1H), 4.26-3.88 (m, 3H), 3.29-3.22 (m, 2H, 물과 일치함), 3.14-3.03 (m, 2H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.90-1.63 (m, 3H), 1.40-1.32 (m, 1H).
실시예 275: (*R)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00696
실시예 274에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (62 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C30H30F3N5O4S에 대한 질량 계산치, 613.2; m/z 실측치, 614.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.22-7.11 (m, 3H), 7.03-6.93 (m, 2H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.23-3.99 (m, 3H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.13-2.94 (m, 3H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.73-1.53 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 1H).
실시예 276: (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00697
표제 화합물 (42 mg)을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 (*R)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 14)를 사용하고, 단계 B에서 하기 키랄 SFC 조건 (고정상: 다이셀 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 50% CO2, 50% EtOH)을 사용하여 제조하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체를 (*S)로 표기하였다: MS(ESI): C29H29F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 630.2; m/z 실측치, 631.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.38 (s, 1H), 8.41-8.31 (m, 2H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 2H), 7.02-6.94 (m, 1H), 4.90-4.79 (m, 1H), 4.39-4.27 (m, 2H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.62-3.39 (m, 5H), 3.26-3.06 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 277: (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00698
실시예 276에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (62 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS(ESI): C29H29F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 630.2; m/z 실측치, 631.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.36 (s, 1H), 8.42-8.32 (m, 2H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.31-7.12 (m, 4H), 7.01-6.94 (m, 1H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.36-4.21 (m, 3H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.29-3.05 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 278: 3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00699
단계 A: 에틸 3-(3-(아세톡시메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 다이옥산 (5.2 mL) 중의 에틸 (E)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)아크릴레이트 (중간체 112, 248 mg, 0.956 mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 (중간체 20, 834 mg, 2.87 mmol), 1 M 수산화칼륨 수용액 (1.2 mL, 1.2 mmol) 및 [Rh(COD)Cl]2의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5시간 후에, 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음에, 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 위해 규조토에 흡수시켰다. MS(ESI): C24H29N3O4에 대한 질량 계산치, 423.2; m/z 실측치, 424.2 [M+H]+.
단계 B: 에틸 3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 에탄올 (5 mL) 중의 에틸 3-(3-(아세톡시메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (279 mg, 0.659 mmol) 및 탄산칼륨 (390 mg, 2.82 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 24시간 후에, 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음에, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄-메탄올)에 의한 정제를 위해 규조토에 흡수시켜, 표제 화합물 (178 mg, 71%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계로 옮겼다. MS(ESI): C22H27N3O3에 대한 질량 계산치, 381.2; m/z 실측치, 382.2 [M+H]+. 대안적으로, 표제 화합물은 또한 상기 단계 A에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 대신에 (3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산을 사용하고, 염기로서 수산화칼륨 대신에 트라이에틸아민을 사용하여 제조될 수 있다.
단계 C: 에틸 3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (176 mg)을 실시예 7, 단계 A에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 83)를사용하고, 에틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C33H39N5O4S에 대한 질량 계산치, 601.3; m/z 실측치, 602.3 [M+H]+.
단계 D: 3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 표제 화합물 (132 mg)을 실시예 7, 단계 B에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 에틸 3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H35N5O4S에 대한 질량 계산치, 573.2; m/z 실측치, 574.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.23 (s, 1H), 8.15 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.07-6.93 (m, 2H), 6.87-6.80 (m, 1H), 4.82-4.68 (m, 1H), 4.27-3.92 (m, 3H), 3.12-2.82 (m, 6H), 2.66-2.56 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.97-1.50 (m, 3H), 1.42-1.26 (m, 4H), 3.30-3.23 (m, 2H).
실시예 279: (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00700
3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 278, 126 mg)을 키랄 SFC (고정상: LUX-CEL-4, 2 × 25 cm; 이동상: 40% 메탄올, 10% 아세토니트릴, 50% CO2)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (61 mg)를 (*S)로 표기하였다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.36 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.81-6.77 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 4.24-4.00 (m, 3H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.10-2.79 (m, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.72-1.52 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 4H).
실시예 280: (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00701
실시예 279에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (63 mg)를 (*R)로 표기하였다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.40 (br s, 1H), 8.14 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.26-7.09 (m, 3H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.79-4.67 (m, 1H), 4.23-3.88 (m, 3H), 3.28-3.17 (m, 2H), 3.08-2.86 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.93-1.60 (m, 3H), 1.38-1.26 (m, 4H).
실시예 281: 3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00702
표제 화합물 (50 mg)을 실시예 278에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 C에서 (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 4)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 574.2; m/z 실측치, 575.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.37-12.13 (s, 1H), 8.37-8.33 (m, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.90-6.78 (m, 1H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.40-4.12 (m, 3H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.16-2.88 (m, 6H), 2.65-2.58 (m, 3H), 2.24-2.17 (m, 3H), 2.01-1.82 (m, 1H), 1.77-1.55 (m, 2H), 1.47-1.37 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 3H).
실시예 282: (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00703
3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 281, 45 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250 × 20mm; 이동상: 50% 메탄올, 50% CO2)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (23 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 574.2; m/z 실측치, 575.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.92 (dd, J = 7.8, 4.7 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.39-4.24 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 3.07-2.88 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.92 (d, J = 19.0 ㎐, 1H), 1.72-1.52 (m, 2H), 1.41 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 1.35-1.27 (m, 3H);
실시예 283: (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00704
실시예 282에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (22 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C30H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 574.2; m/z 실측치, 575.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.36-8.32 (m, 1H), 8.14 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.31-4.14 (m, 3H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.12-2.86 (m, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.69 (s, 2H), 1.40 (s, 1H), 1.35-1.26 (m, 3H).
실시예 284: 3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00705
표제 화합물 (132 mg)을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드 (중간체 81)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C29H29F3N4O5S에 대한 질량 계산치, 602.2; m/z 실측치, 603.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.32 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.32-7.10 (m, 6H), 4.88-4.79 (m, 1H), 4.46-4.28 (m, 2H), 3.53-3.32 (m, 2H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.12-0.96 (m, 6H).
실시예 285: (*S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00706
3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 284, 98 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250 × 20mm; 이동상: 45% 에탄올, 55% CO2)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (39 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C29H29F3N4O5S에 대한 질량 계산치, 602.2; m/z 실측치, 603.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.35 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 3H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.44-4.29 (m, 2H), 3.55-3.33 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.12-0.99 (m, 6H).
실시예 286: (*R)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00707
실시예 285에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (43 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C29H29F3N4O5S에 대한 질량 계산치, 602.2; m/z 실측치, 603.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.36 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.26-7.10 (m, 5H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.44-4.29 (m, 2H), 3.53-3.33 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
실시예 287: 3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00708
표제 화합물 (96 mg)을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 (중간체 7)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C29H27F3N4O6S에 대한 질량 계산치, 616.2; m/z 실측치, 617.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.32 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.1, 1.1 ㎐, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.42 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.31 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.27-4.14 (m, 3H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.2 (s, 3H).
실시예 288: (*R)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00709
3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 287, 89 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250 × 20mm; 이동상: 45% 에탄올, 55% CO2)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (43 mg)는 실시예 26으로, (*S)로 표기하였다. 두 번째로 용출되는 이성질체를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C29H27F3N4O6S에 대한 질량 계산치, 616.2; m/z 실측치, 617.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.34 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.42 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.30 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.27-4.15 (m, 3H), 3.74-3.63 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
실시예 289: 3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00710
표제 화합물 (171 mg)을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 (*S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 2)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H31F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 628.2; m/z 실측치, 629.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.30 (s, 1H), 8.44-8.39 (m, 1H), 8.33-8.29 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.89-4.77 (m, 1H), 4.36-4.14 (m, 3H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.29-3.02 (m, 5H), 2.78-2.70 (m, 3H), 2.20-2.12 (m, 3H), 1.62-1.09 (m, 6H).
실시예 290: (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00711
3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 289, 117 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IA 2 × 25 cm; 이동상: 40% 메탄올, 60% CO2)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (54 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H31F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 628.2; m/z 실측치, 629.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.42 (s, 1H), 8.47-8.39 (m, 1H), 8.34-8.27 (m, 1H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.26-7.11 (m, 3H), 6.95-6.88 (m, 1H), 4.82 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.30-4.14 (m, 3H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.30-3.18 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.64-1.13 (m, 6H).
실시예 291: (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00712
실시예 290에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (59 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C30H31F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 628.2; m/z 실측치, 629.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.91-4.77 (m, 1H), 4.38-4.21 (m, 2H), 4.19-4.01 (m, 2H), 3.25-2.99 (m, 5H), 2.76 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.58-1.04 (m, 6H).
실시예 292: (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00713
표제 화합물 (93 mg)을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 (*S)-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 113)를 사용하여 제조하고, 단계 B후에 하기 키랄 SFC 조건 (고정상: 키랄셀 OD-H 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 50% CO2, 50% EtOH)을 사용하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체를 (*S)로 표기하였다: MS(ESI): C28H27F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.2; m/z 실측치, 601.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.58-12.14 (s, 1H), 8.42-8.37 (m, 2H), 8.02-7.98 (dd, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.34-7.30 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.21-7.17 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.17-7.13 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.02-6.98 (dd, J = 7.7, 4.9 ㎐, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.46-4.39 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 4.09-4.01 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.14-3.08 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.76-2.71 (s, 3H), 2.28-2.23 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H).
실시예 293: (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00714
실시예 292에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (94 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS(ESI): C28H27F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.2; m/z 실측치, 601.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.49-12.17 (s, 1H), 8.41-8.37 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.33-7.29 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.02-6.98 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.50-4.39 (m, 2H), 4.15-4.06 (m, 1H), 4.06-4.01 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.17-3.02 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.76-2.71 (s, 3H), 2.28-2.23 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H).
실시예 294: (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00715
표제 화합물 (101 mg)을 실시예 26에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 (*R)-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 114)를 사용하고, 실시예 292에 기재된 키랄 SFC 조건을 사용하여 제조하여, 단계 B 후에 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체를 (*S)로 표기하였다: MS(ESI): C28H27F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.2; m/z 실측치, 601.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.31 (s, 1H), 8.41-8.37 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.15-4.06 (m, 1H), 4.04 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 3.66-3.53 (m, 2H), 3.17-3.03 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H).
실시예 295: (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00716
실시예 294에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (103 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS(ESI): C28H27F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.2; m/z 실측치, 601.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.32 (s, 1H), 8.42-8.37 (m, 2H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 4.42 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 4.05 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.10 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H).
실시예 296: 3-(6-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00717
표제 화합물 (92 mg)을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 4)를 사용하고, 에틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-에틸피리딘-2-일)프로파노에이트 (중간체 115)를 사용하며, 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 대신에 다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C29H33N7O4S에 대한 질량 계산치, 575.2; m/z 실측치, 576.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.18-11.99 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.59-7.54 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.22-7.14 (dd, J = 17.9, 7.8 ㎐, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 4.99-4.89 (m, 1H), 4.72-4.59 (m, 2H), 4.54-4.39 (m, 2H), 4.36-4.23 (m, 1H), 3.69-3.47 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 3H), 2.27-2.17 (m, 3H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.57-1.38 (m, 4H).
실시예 297: (*S)-3-(6-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00718
3-(6-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 296, 68 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 2 × 25 cm; 이동상: 35% 에탄올, 65% CO2)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (28 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS(ESI): C29H33N7O4S에 대한 질량 계산치, 575.2; m/z 실측치, 576.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.41-11.82 (m, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.69-4.61 (m, 2H), 4.51-4.40 (m, 2H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.64-3.47 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 3H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 3H), 2.25-2.20 (m, 3H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 4H).
실시예 298: (*R)-3-(6-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00719
실시예 297에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (31 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS(ESI): C29H33N7O4S에 대한 질량 계산치, 575.2; m/z 실측치, 576.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.36-8.31 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.04-7.99 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.18-7.13 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.98-4.91 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.50-4.38 (m, 2H), 4.36-4.27 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.44-3.32 (m, 3H), 2.93-2.80 (m, 4H), 2.25-2.17 (s, 3H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.57-1.41 (m, 4H).
실시예 299: (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00720
표제 화합물 (113 mg)을 실시예 26에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 대신에 (*S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 76)를 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C31H32F3N5O4S에 대한 질량 계산치, 627.2; m/z 실측치, 628.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.51-12.16 (s, 1H), 8.42-8.37 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.27-7.08 (m, 5H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.42-4.31 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.27-3.02 (m, 4H), 2.77-2.71 (s, 3H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.27-2.20 (s, 3H), 1.72-1.36 (m, 3H), 1.36-0.97 (m, 3H).
실시예 300: (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00721
표제 화합물 (107 mg)을 실시예 26에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 대신에 (*R)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 116)를 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C31H32F3N5O4S에 대한 질량 계산치, 627.2; m/z 실측치, 628.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.36-12.27 (s, 1H), 8.43-8.37 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.70-7.64 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 4H), 7.12-7.05 (m, 1H), 4.87-4.76 (m, 1H), 4.34-4.24 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 4.17-4.03 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 3.84-3.67 (s, 1H), 3.41-3.24 (m, 1H), 3.24-3.05 (m, 3H), 2.76-2.71 (s, 4H), 2.27-2.20 (s, 3H), 1.66-1.42 (m, 1H), 1.34-1.10 (m, 6H).
실시예 301: 3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00722
표제 화합물 (108 mg)을 실시예 296에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (*S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 2)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H35N7O4S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.35-8.29 (m, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.45-7.37 (dd, J = 12.1, 7.8 ㎐, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.95-6.81 (m, 2H), 5.11-4.99 (m, 1H), 4.79-4.53 (m, 4H), 4.44-4.27 (m, 2H), 3.71-3.29 (m, 4H), 3.11-2.93 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 3H), 2.39-2.31 (m, 3H), 1.87-1.48 (m, 9H).
실시예 302: (*S)-3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00723
3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 301, 99 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 3 × 25 cm; 이동상: 45% 메탄올, 55% CO2)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (44 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H35N7O4S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.09 (s, 1H), 8.33-8.29 (m, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.70-4.62 (m, 2H), 4.53 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.29 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 4.24-4.15 (m, 1H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.44-3.25 (m, 3H, 물과 일치함), 2.93 (dd, J = 16.3, 7.1 ㎐, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.76-1.55 (m, 3H), 1.51-1.41 (m, 6H).
실시예 303: (*R)-3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00724
실시예 302에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (44 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C30H35N7O4S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.12 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.01-4.91 (m, 1H), 4.70-4.61 (m, 2H), 4.53 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.38-3.21 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.68-1.51 (m, 3H), 1.48-1.41 (m, 3H), 1.34-1.16 (m, 3H).
실시예 304: 3-(6-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00725
표제 화합물 (96 mg)을 실시예 301에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 (*S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 대신에 (*R)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 3)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H35N7O4S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.35-8.29 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.95-6.81 (m, 2H), 5.10-4.99 (m, 1H), 4.76-4.53 (m, 4H), 4.42-4.27 (m, 2H), 3.72-3.29 (m, 4H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 3H), 2.40-2.31 (m, 3H), 1.87-1.45 (m, 9H).
실시예 305: (*S)-3-(6-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00726
3-(6-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 304, 89 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 3 × 25 cm; 이동상: 45% 에탄올, 55% CO2)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (40 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H35N7O4S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.12 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.96 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.68-4.61 (m, 2H), 4.53 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.68-1.50 (m, 3H), 1.47-1.42 (m, 3H), 1.33-1.16 (m, 3H).
실시예 306: (*R)-3-(6-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산.
Figure pct00727
실시예 305에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (42 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C30H35N7O4S에 대한 질량 계산치, 589.2; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.06 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.92 (dd, J = 7.8, 4.6 ㎐, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 4.69-4.63 (m, 2H), 4.53 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.29 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 3H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.76-1.56 (m, 3H), 1.52-1.39 (m, 6H).
실시예 307: (*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00728
표제 화합물 (82 mg)을 실시예 26에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 대신에 (*S)-3-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 77)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H33F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 642.2; m/z 실측치, 643.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17-8.11 (m, 1H), 8.03-7.98 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.21-7.17 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.91-6.88 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.51-4.37 (m, 2H), 4.30-4.22 (m, 1H), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.87-2.78 (s, 3H), 2.28-2.26 (s, 3H), 2.26-2.24 (s, 3H), 1.79-0.78 (m, 6H).
실시예 308: (*S)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00729
표제 화합물 (142 mg)을 실시예 26에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 대신에 (*R)-3-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 117)을 사용하고, 단계 B에서 공용매로서 에탄올을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H33F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 642.2; m/z 실측치, 643.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16-8.10 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.99-4.92 (m, 1H), 4.48-4.39 (m, 2H), 4.21 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.23-3.11 (m, 4H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.71-1.23 (m, 6H).
실시예 309: (*S)-3-(3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00730
표제 화합물 (181 mg)을 실시예 26에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 대신에 (*S)-3-플루오로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 78)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H30F4N6O4S에 대한 질량 계산치, 646.2; m/z 실측치, 647.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.52-4.38 (m, 2H), 4.25 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.24-3.13 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.82-1.36 (m, 6H).
실시예 310: (*S)-3-(3-(((*R)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00731
표제 화합물 (250 mg)을 실시예 26에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 대신에 (*R)-3-플루오로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 79)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H30F4N6O4S에 대한 질량 계산치, 646.2; m/z 실측치, 647.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H), 4.21 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 4H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.76-1.25 (m, 6H).
실시예 311: (*S)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00732
표제 화합물 (68 mg)을 실시예 26에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 대신에 8'-플루오로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 80)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C28H25F4N5O5S에 대한 질량 계산치, 619.2; m/z 실측치, 620.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.97-4.89 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.23-1.10 (m, 2H), 0.62-0.48 (m, 2H).
실시예 312: (*S)-3-(3-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00733
표제 화합물 (934 mg)을 실시예 26에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 대신에 7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-3-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드 (중간체 9)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H30F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 653.2; m/z 실측치, 654.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.32 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.47-8.39 (m, 2H), 7.34-7.13 (m, 4H), 4.88-4.76 (m, 1H), 4.53-4.07 (m, 4H), 3.38-3.08 (m, 5H), 2.79-2.71 (m, 3H), 2.16-2.10 (m, 3H), 1.69-1.12 (m, 6H).
실시예 313: 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00734
단계 A: 메틸 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트 (204 mg, 0.865 mmol)를 THF (6.7 mL) 중의 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 48, 222 mg, 0.51 mmol), 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 6, 162 mg, 0.672 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (204 mg, 0.768 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸-헥산)에 의한 정제를 위해 실리카 겔 상에 직접 로딩하여, 표제 화합물 (352 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C32H34F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 657.2; m/z 실측치, 658.2 [M+H]+.
단계 B: 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 메틸 2,2-다이메틸-3-[4-메틸-3-[(8-메틸-1,1-다이옥소-스피로[3H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-4,1'-사이클로프로판]-2-일)메틸]페닐]-3-[8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]프로파노에이트 (352 mg, 0.535 mmol)를 피리딘 (15 mL)에 용해시켜, 혼합물을 아르곤으로 플러싱하였다. 요오드화리튬 (291 mg, 2.17 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 2시간 동안 150℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시켜, 염기성 역상 HPLC (C18, 아세토니트릴-물, 20 nM NH4OH)로 정제하였다. MS (ESI): C31H32F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 644.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.54 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.61-3.17 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.32-1.14 (m, 6H), 0.97-0.81 (m, 2H), 0.64-0.44 (m, 2H).
실시예 314: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00735
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 313, 215 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IG 5 μm 2 × 25 cm; 이동상: 30% 에탄올-DCM (4:1), 70% CO2)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (67 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C31H32F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 644.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.33 (dd, J = 2.2, 0.9 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 2.2, 0.9 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.26-4.11 (m, 2H), 3.65-3.36 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.97-0.81 (m, 2H), 0.63-0.45 (m, 2H).
실시예 315: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00736
실시예 314에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (70 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C31H32F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 644.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.53 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.25-4.09 (m, 2H), 3.59-3.39 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.96-0.83 (m, 2H), 0.62-0.44 (m, 2H).
실시예 316: 3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00737
표제 화합물 (157 mg)을 실시예 61에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 5)를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.54-8.50 (m, 1H), 8.39 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.26 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.26-4.11 (m, 2H), 3.62-3.39 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.98-0.84 (m, 2H), 0.66-0.49 (m, 2H).
실시예 317: (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00738
3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 316, 150 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IG 5 μm 2 × 25 cm; 이동상: 30% 에탄올-DCM (4:1), 70% CO2)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (22 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H30F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 629.2; m/z 실측치, 630.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.48 (s, 1H), 8.54-8.50 (m, 1H), 8.40 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.26 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.28-4.14 (m, 2H), 3.61-3.38 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.98-0.84 (m, 2H), 0.66-0.50 (m, 2H).
실시예 318: (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00739
실시예 317에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (22 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C30H30F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 629.2; m/z 실측치, 630.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.54-8.48 (m, 1H), 8.39 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.26 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.26-4.12 (m, 2H), 3.63-3.39 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.97-0.81 (m, 2H), 0.67-0.49 (m, 2H).
실시예 319: 3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00740
단계 A: 메틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 메탄올 (1 mL) 중의 25% 나트륨 메톡사이드를 메탄올 (2 mL) 중의 메틸 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((피발로일옥시)메틸)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 122, 438 mg, 0.866 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후에, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액과 아세트산에틸에 분배하였다. 층을 분리하여, 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 호박색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C21H22F3N3O3에 대한 질량 계산치, 421.2; m/z 실측치, 422.1 [M+H]+.
단계 B: 3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 표제 화합물 (150 mg)을 실시예 26에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)- [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 메틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하고, 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 대신에 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 36)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H32F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 659.2; m/z 실측치, 660.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.55 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.17 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.63-3.33 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.56-1.42 (m, 4H), 1.30-1.22 (m, 6H).
실시예 320: (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00741
3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 319, 146 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 2 × 25 cm; 이동상: 45% 에탄올, 55% CO2)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (63 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C31H32F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 659.2; m/z 실측치, 660.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.53 (s, 1H), 8.56-8.51 (m, 1H), 8.48 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.19-8.13 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 7.2, 1.7 ㎐, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.48-4.41 (m, 2H), 3.84-3.69 (m, 2H), 3.64-3.38 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
실시예 321: (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00742
실시예 320에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (61 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C31H32F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 659.2; m/z 실측치, 660.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.53 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 2.0 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.17 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 7.2, 1.7 ㎐, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.66-3.33 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.55-1.41 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 322: 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00743
표제 화합물 (186 mg)을 실시예 26에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 메틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 319, 단계 A)를 사용하고, 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 대신에 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 6)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H30F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 629.2; m/z 실측치, 630.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.50 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 2.2, 0.9 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.26-7.13 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.28-4.17 (m, 2H), 3.66-3.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.28-1.17 (m, 6H), 0.99-0.87 (m, 2H), 0.69-0.54 (m, 2H).
실시예 323: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00744
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 322, 75 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 2 × 25 cm; 이동상: 40% 에탄올, 60% CO2)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (35 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H30F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 629.2; m/z 실측치, 630.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.50 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.25-7.14 (m, 3H), 7.01-6.97 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 3.64-3.51 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.27-1.20 (m, 6H), 0.99-0.86 (m, 2H), 0.68-0.54 (m, 2H).
실시예 324: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00745
실시예 323에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (31 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C30H30F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 629.2; m/z 실측치, 630.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 7.3, 1.7 ㎐, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.27-4.13 (m, 2H), 3.66-3.38 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.21-1.14 (m, 6H), 0.98-0.84 (m, 2H), 0.69-0.53 (m, 2H).
실시예 325: (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00746
단계 A: 2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. 표제 화합물 (90 mg)을 실시예 38에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 D에서 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 7'-(2-모르폴리노에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 146)를 사용하여 제조하였다.
단계 B: (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. 2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (85 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 2 × 25 cm; 이동상: 20% 에탄올 (0.1% 수산화암모늄 함유), 80% CO2)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (39 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C37H44F3N7O8S에 대한 질량 계산치, 803.3; m/z 실측치, 804.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H coincident with 클로로포름), 7.07 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 3H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.85-3.72 (m, 8H), 2.94 (s, 3H), 2.80 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.61-2.55 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.86-1.72 (m, 4H, 물과 일치함), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
실시예 326: (*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00747
실시예 325에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (40 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C37H44F3N7O8S에 대한 질량 계산치, 803.3; m/z 실측치, 804.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 3H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.86-3.72 (m, 8H), 2.94 (s, 3H), 2.80 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.60-2.56 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
실시예 327: 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00748
단계 A: (6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올. 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 용액 (6 mL, 9.6 mmol)을 -78℃로 냉각된 THF (20 mL) 중의 6-브로모-2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸피리딘 (중간체 120, 3 g, 9.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 30초 후에, THF (14 mL) 중의1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카르브알데히드 (1.5 g, 6.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2분 후에, 포화 염화암모늄 수용액 (5 mL)을 첨가하고, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하였다. 실온에 이른 후에, 혼합물을 아세트산에틸과 물에 분배하여, 층을 분리하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (레디셉 골드 (RediSep Gold) C18 컬럼, 물-아세토니트릴 (0.05% v/v TFA 함유)로 용리함)로 정제하여, 표제 화합물 (608 mg, 20%)을 얻었다. MS (ESI): C25H36N4O2Si에 대한 질량 계산치, 452.3; m/z 실측치, 453.3 [M+H]+.
단계 B: tert-부틸 3-(6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. DBU (0.05 mL, 0.3 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중의 트라이클로로아세토니트릴 (0.3 mL, 3 mmol) 및 (6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올 (608 mg, 1.34 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, ((1-(tert-부톡시)-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (중간체 20, 1.5 g, 6.6 mmol), 이어서 아세토니트릴 (1 mL) 중의 트라이플루오로메탄설폰이미드 (275 mg, 1 mmol)의 용액을 차례로 첨가하였다. 1시간 후에, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 혼합물을 염수와 아세트산에틸에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)에 의한 정제를 위해 규조토에 흡수시켜, 표제 화합물 (368 mg, 47%)을 얻었다. MS (ESI): C33H50N4O3Si에 대한 질량 계산치, 578.4; m/z 실측치, 579.3 [M+H]+.
단계 C: tert-부틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. THF 중의 1 M TBAF 용액 (1 mL, 1 mmol)을 THF (4 ml) 중의 tert-부틸 3-(6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (368 mg, 0.636 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후에, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액과 아세트산에틸에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸)에 의한 정제를 위해 규조토에 흡수시켜, 표제 화합물 (266 mg, 90%)을 얻었다. MS (ESI): C27H36N4O3에 대한 질량 계산치, 464.3; m/z 실측치, 465.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.59 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.56-4.50 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.39-1.28 (m, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 0.57-0.40 (m, 4H).
단계 D: tert-부틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (372 mg)을 실시예 38, 단계 D에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 메틸 3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 tert-부틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트를 사용하고, 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 7'-(2-모르폴리노에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 146)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C44H59N7O8S에 대한 질량 계산치, 845.4; m/z 실측치, 846.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.79 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 4.53-4.38 (m, 5H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.81-3.59 (m, 8H), 1.52-1.44 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.77-1.57 (m, 4H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.21 (s, 11H), 0.66-0.59 (m, 2H), 0.50-0.43 (m, 2H).
단계 E: 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. TFA (1 mL)를 DCM (4 mL) 중의 tert-부틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1'z,1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트 (344 mg, 0.407 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 50℃로 가열하였다. 3시간 후에, 추가의 TFA (1 mL)를 첨가하여, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시켜, pH를 1 M HCl 수용액을 첨가하여 4 내지 5로 조절하였다. 수성 부분을 아세트산에틸로 추출하여, 다수의 유기 추출물을 얻어, 배합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (XBridge OBD C18 컬럼, 50 × 250 mm, 용리제: 20 mM 암모나아수-아세토니트릴)로 정제하여, 표제 화합물 (221 mg, 69%)을 얻었다. MS (ESI): C40H51N7O8S에 대한 질량 계산치, 789.6; m/z 실측치, 790.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.69-4.62 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.41 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.18-3.62 (m, 12H), 3.01 (s, 3H), 2.89-2.49 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 1.84-1.69 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.36-1.20 (m, 4H), 0.65-0.55 (m, 2H), 0.48-0.41 (m, 2H).
실시예 328: (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00749
3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 327, 197 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 2 × 25 cm; 이동상: 40% 에탄올 (0.1% 암모니아-메탄올 함유), 60% CO2)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (94 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C40H51N7O8S에 대한 질량 계산치, 789.6; m/z 실측치, 790.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.69-4.61 (m, 2H), 4.49 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 4.41 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.80 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.61-2.55 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.85-1.69 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.36-1.31 (m, 4H), 0.65-0.57 (m, 2H), 0.49-0.40 (m, 2H).
실시예 329: (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00750
실시예 328에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (97 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C40H51N7O8S에 대한 질량 계산치, 789.6; m/z 실측치, 790.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.71-4.61 (m, 2H), 4.52-4.46 (m, 2H), 4.41 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.80 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.61-2.55 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.84-1.69 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.37-1.29 (m, 4H), 0.65-0.58 (m, 2H), 0.47-0.41 (m, 2H).
실시예 330: (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00751
단계 A: (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)메탄올. 3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-카르브알데히드 (중간체 149, 1.0 g, 5.7 mmol), tert-부틸다이메틸((2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)실란 (중간체 43, 3.1 g, 8.6 mmol), P(1-nap)3 (942 mg, 2.28 mmol), K2CO3 (3.94 g, 28.5 mmol) 및 1,4-다이옥산 (30 mL)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 5분간 N2로 스파징한 다음에, PdCl2 (202 mg, 1.14 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 추가로 N2로 스파징한 다음에, 16시간 동안 110℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)에 부어, 다이클로로메탄 (50 mL × 3)으로 추출하였다. 수성 부분을 분리하여, 아세트산에틸 (3x200 mL)로 추출하였다. 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (석유 에테르/아세트산에틸 = 20:1 내지 2:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (1.41 g, 50% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C23H33N3O2Si에 대한 질량 계산치 411.23; m/z 실측치, 412.2 [M+H]+.
단계 B: 메틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. N2 하에 2,2,2-트라이클로로아세토니트릴 (0.37 mL, 3.7 mmol)을 (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)메탄올 (1.0 g, 2.4 mmol), DBU (36 μL, 0.24 mmol) 및 DCE (20 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (1.69 g, 9.70 mmol) 및 TiCl4 (다이클로로메탄 중의 1M, 3.64 mL, 3.64 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음에, 포화 NaHCO3 수용액 (60 mL)으로 켄칭하여, 다이클로로메탄 (60 mL × 3)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 = 1:1 내지 0:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (550 mg, 41% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C28H41N3O3Si에 대한 질량 계산치 495.29; m/z 실측치, 496.3 [M+H]+.
단계 C: 메틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트. TBAF (THF 중의 1 M, 2.2 mL, 2.2 mmol)를 메틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (550 mg, 1.11 mmol) 및 THF (10 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, H2O (50 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (30 mL × 3)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 = 5:1 내지 0:1, 그래디언트 용리, 이어서 다이클로로메탄: 메탄올 = 10:1)로 정제하여, 표제 화합물 (380 mg, 71% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C22H27N3O3에 대한 질량 계산치 381.21; m/z 실측치, 382.2 [M+H]+.
단계 D: 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. SOCl2 (0.57 mL, 7.8 mmol)를 메틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (300 mg, 0.786 mmol) 및 다이클로로메탄 (10 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (320 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C22H26ClN3O2에 대한 질량 계산치 399.17; m/z 실측치, 400.2 [M+H]+.
단계 E: 메틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (320 mg, 0.8 mmol), 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 6, 192 mg, 0.799 mmol), K2CO3 (332 mg, 2.40 mmol) 및 CH3CN (10 mL)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, H2O (40 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 = 1:1 내지 0:1, 그래디언트 용리, 이어서 다이클로로메탄: 메탄올 =10:1)로 정제하여, 표제 화합물 (390 mg, 68%)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C32H37N5O5S에 대한 질량 계산치 603.25; m/z 실측치, 604.3 [M+H]+.
단계 F: 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. LiOH-H2O (271 mg, 6.46 mmol)를 메틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (390 mg, 0.646 mmol), 1,4-다이옥산 (5 mL) 및 H2O (5 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 75℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, H2O (30 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 수상의 pH를 1N HCl로pH = 6 내지 7로 조절하여, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (300 mg, 73% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C31H35N5O5S에 대한 질량 계산치 589.24; m/z 실측치, 590.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.31 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.03 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 7H), 2.65 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.23 (d, J = 3.5 ㎐, 6H), 0.88 (s, 2H), 0.50 (s, 2H).
단계 G: (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (다이셀 키랄셀 OD-H 250 mm × 30 mm, 5 μm, 이동상: 35% / 35% (v/v) 초임계 CO2 / i-PrOH 및 H2O (0.1% NH3 함유))로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (89.6 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C31H35N5O5S에 대한 질량 계산치 589.24; m/z 실측치, 590.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.32 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.22 (s, 6H), 0.92 - 0.84 (m, 2H), 0.55 - 0.47 (m, 2H).
실시예 331: (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00752
실시예 330에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체를 추가로 분취용 산성 HPLC (보스톤 유니 (Boston Uni) C18 150 mm × 40 mm × 5 μm 컬럼, 이동상: 26% 내지 56% (v/v) CH3CN / H2O (0.225% HCOOH 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (35.7 mg)을 얻어, (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C31H35N5O5S에 대한 질량 계산치 589.24; m/z 실측치, 590.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.32 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.27 - 1.19 (m, 6H), 0.93 - 0.84 (m, 2H), 0.55 - 0.45 (m, 2H).
실시예 332: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00753
단계 A: (4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올. i-PrMgCl·LiCl (THF 중의 1.3 M, 30 mL, 39 mmol)를 -10℃로 냉각된 3-(다이플루오로메틸)-7-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 148, 10.0 g, 32.4 mmol) 및 THF (120 mL)의 용액을 포함하는 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 적가하였다. 이러한 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피콜린알데히드 (중간체 147, 9.5 g, 36 mmol) 및 THF (30 mL)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 서서히 실온으로 가온시킨 다음에, 포화 NH4Cl 수용액 (70 mL)에 부어, 아세트산에틸 (80 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (50 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (석유 에테르/아세트산에틸 = 1:0 내지 0:1, 그래디언트 용리)로 정제하여, 표제 화합물 (7.5 g, 45% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C22H30F2N4O2Si에 대한 질량 계산치; 448.21 m/z 실측치, 449.5 [M+H]+.
단계 B: 7-((4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)클로로메틸)-3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. SOCl2 (1.1 mL, 15 mmol)를 0℃로 냉각된 (4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올 (6.0 g, 12 mmol), 2,6-다이-tert-부틸피리딘 (6.8 mL, 29 mmol) 및 다이클로로메탄(80 mL)의 용액을 포함하는 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 40분간 교반하여, 포화 NaHCO3 수용액으로 pH = 8로 염기성화하고, 물 (50 mL)에 부어, 다이클로로메탄 (50 mL × 3)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (50 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (석유 에테르/아세트산에틸 = 1:0 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물 (5 g, 86% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C22H29ClF2N4OSi에 대한 질량 계산치; 466.18 m/z 실측치, 467.4 [M+H]+.
단계 C: tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. N2 하에 InBr3 (1.9 g, 5.4 mmol)를 7-((4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)클로로메틸)-3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (5.0 g, 11 mmol), ((1-(tert-부톡시)-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (중간체 271, 23.0 g, 106 mmol) 및 다이클로로메탄 (80 mL)의 용액을 포함하는 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 50시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가로 ((1-(tert-부톡시)-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (15 g, 69 mmol) 및 InBr3 (1.0 g, 2.8 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반한 다음에, H2O (50 mL)에 부어, 다이클로로메탄 (100 mL × 3)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (석유 에테르/아세트산에틸 = 100:1 내지 2:1)로 정제하여, 표제 화합물 (900 mg, 12% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C30H44F2N4O3Si에 대한 질량 계산치 574.32; m/z 실측치, 575.2 [M+H]+.
단계 D: tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. TBAF (THF 중의 1 M, 2.7 mL, 2.7 mmol)를 tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (900 mg, 1.33 mmol) 및 THF (15 mL)의 용액을 포함하는 30 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 물 (30 mL)에 부어, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (20 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 (450 mg, 71% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C24H30F2N4O3에 대한 질량 계산치 460.23; m/z 실측치, 461.1 [M+H]+. 표제 화합물인 tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트를 제조하기 위한 대체 절차가 중간체 191의 제법에 기재되어 있다.
단계 E: tert-부틸 3-(4-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. N2 하에 SOCl2 (0.4 mL, 6 mmol)를 tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (450 mg, 0.977 mmol) 및 다이클로로메탄 (8 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (480 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C24H29ClF2N4O2에 대한 질량 계산치 478.19; m/z 실측치, 479.1 [M+H]+. 표제 화합물인 tert-부틸 3-(4-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트를 제조하기 위한 대체 절차가 중간체 192의 제법에 기재되어 있다.
단계 F: tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. tert-부틸 3-(4-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (200 mg, 0.42 mmol), 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 6, 90 mg, 0.38 mmol), K2CO3 (290 mg, 2.10 mmol) 및 CH3CN (8 mL)을 30 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)에 부어, 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (20 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (260 mg, 84% 수율)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C34H40F2N6O5S에 대한 질량 계산치 682.27; m/z 실측치, 683.1 [M+H]+.
단계 G: 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. 1,4-다이옥산 중의 4 N HCl (5 mL)을 tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트 (260 mg, 0.38 mmol), 1,4-다이옥산 (5 mL) 및 3 방울의 MeOH의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 추가의1,4-다이옥산 중의4 N HCl (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (300 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C31H34F2N6O5S에 대한 질량 계산치 640.23; m/z 실측치, 641.2 [M+H]+.
단계 H: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. LiOH-H2O (120 mg, 2.86 mmol)를 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트 (300 mg, 0.468 mmol) 및 1,4-다이옥산: H2O (1:1, 8 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음에, pH를 1 N HCl을 사용하여 pH = 6으로 조절하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시킨 다음에, 분취용 산성 HPLC (Xtimate C18, 150 × 40 mm × 10 μm 컬럼, 이동상: 35% / 65% (v/v) CH3CN / H2O (0.2% HCOOH 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (170 mg, 54% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C30H32F2N6O5S에 대한 질량 계산치 626.21; m/z 실측치, 627.1 [M+H]+.
단계 I: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (다이셀 키랄팍 AS-H 250 mm × 30 mm, 5 μm, 이동상: 30% / 30% (v/v) 초임계 CO2 / EtOH 및 H2O (0.1% NH3 함유))로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (47.5 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H32F2N6O5S에 대한 질량 계산치 626.21; m/z 실측치, 627.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.47 (s, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 2H), 8.32 - 8.30 (m, 1H), 8.04 - 8.02 (m, 1H), 7.85 - 7.56 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 3.85 - 3.52 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.98 - 0.84 (m, 2H), 0.76 - 0.57 (m, 2H).
실시예 333: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00754
실시예 332에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (45.5 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C30H32F2N6O5S에 대한 질량 계산치 626.21; m/z 실측치, 627.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.52 (s, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 2H), 8.33 - 8.30 (m, 1H), 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.84 - 7.57 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 3.80 - 3.45 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.98 - 0.84 (m, 2H), 0.76 - 0.57 (m, 2H).
실시예 334: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00755
단계 A: (6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올. i-PrMgCl·LiCl (THF 중의 1.3 M, 25.4 mL, 33.0 mmol)을3-(다이플루오로메틸)-7-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (중간체 148, 6.8 g, 22 mmol) 및 THF (80 mL)의 0℃ 용액을 포함하는 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 0℃에서 6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피콜린알데히드 (중간체 57, 6.1 g, 23 mmol) 및 THF (20 mL)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 16시간 동안 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액 (50 mL)에 부어, 아세트산에틸 (60 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (50 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 석유 에테르/아세트산에틸 (10:1, 20 mL)로 트리튜레이션하여, 고체를 여과에 의해 분리하였다. 필터 케이크를 석유 에테르/아세트산에틸 (10:1, 5 mL × 3)로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (4.3 g, 42% 수율)을 얻었다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 물질을 FCC (석유 에테르/아세트산에틸 = 1:0 내지 2:3)로 정제하여, 다른 배치의 표제 화합물 (1.9 g, 5% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C22H30F2N4O2Si에 대한 질량 계산치 448.2; m/z 실측치, 449.2 [M+H]+.
단계 B: 7-((6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)클로로메틸)-3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. SOCl2 (0.57 mL, 7.8 mmol)를 (6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올 (2.7 g, 6.0 mmol), 2,6-다이-tert-부틸피리딘 (3.4 mL, 15 mmol) 및 다이클로로메탄(30 mL)의 0℃ 용액을 포함하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 40분간 교반한 다음에, 용액의 pH를 포화 NaHCO3 수용액으로 pH = 8 내지 9로 조절한 후에, 물 (40 mL)에 부어, 다이클로로메탄 (50 mL × 3)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (30 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (석유 에테르/아세트산에틸 = 1:0 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물 (2.2 g, 73% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C22H29ClF2N4OS에 대한 질량 계산치 466.2; m/z 실측치, 467.2 [M+H]+.
단계 C: 메틸 3-(6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. N2 하에 InBr3 (228 mg, 0.643 mmol)를7-((6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)클로로메틸)-3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (1.0 g, 2.1 mmol), ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (1.87 g, 10.7 mmol) 및 다이클로로메탄 (30 mL)의 용액을 포함하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음에, 물 (30 mL)에 부어, 다이클로로메탄 (30 mL × 3)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (30 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (석유 에테르/아세트산에틸 = 1:0 내지 3:1)로 정제하여, 표제 화합물 (460 mg, 37% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C27H38F2N4O3Si에 대한 질량 계산치 532.3; m/z 실측치, 533.3 [M+H]+.
단계 D: 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. TBAF (THF 중의 1 M, 1.74 mL, 1.74 mmol)를 메틸 3-(6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (460 mg, 0.86 mmol) 및 THF (10 mL)의 용액을 포함하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서2시간 동안 교반한 다음에, 물 (30 mL)에 부어, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (30 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (석유 에테르/아세트산에틸 = 1:0 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물 (330 mg, 81% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C21H24F2N4O3에 대한 질량 계산치 418.2; m/z 실측치, 419.2 [M+H]+. 표제 화합물인 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트를 제조하기 위한 대체 절차는 중간체 195의 제법에 기재되어 있다.
단계 E: 메틸 3-(6-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. SOCl2 (0.17 mL, 2.3 mmol)를 벤질 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (330 mg, 0.79 mmol) 및 다이클로로메탄 (5 mL)의 용액을 포함하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (350 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C21H23ClF2N4O2에 대한 질량 계산치 436.2; m/z 실측치, 437.2 [M+H]+. 표제 화합물인 메틸 3-(6-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트를 제조하기 위한 대체 절차는 중간체 196의 제법에 기재되어 있다.
단계 F: 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. 메틸 3-(6-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (300 mg, 0.69 mmol), 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 6, 168 mg, 0.699 mmol), K2CO3 (384 mg, 2.78 mmol) 및 CH3CN (10 mL)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)에 부어, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (30 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (500 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C31H34F2N6O5S에 대한 질량 계산치 640.2; m/z 실측치, 642.4 [M+H]+.
단계 G: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. (메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트) (480 mg, 0.65 mmol), NaOH (130 mg, 3.25 mmol), 1,4-다이옥산 (3 mL) 및 H2O (3 mL)를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)에 부어, 1N HCl로 pH = 5 내지 6으로 산성화시켜, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (20 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 분취용 산성 HPLC (듀라셀 (DuraShell) 150 mm × 25 mm × 5 μm 컬럼, 이동상: 32% 내지 62% (v/v) CH3CN / H2O (0.2% HCOOH 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (160 mg, 39% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C30H32F2N6O5S에 대한 질량 계산치 626.2; m/z 실측치, 627.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.39 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.85 - 7.56 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.43 - 4.25 (m, 2H), 3.83 - 3.57 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.07 - 0.93 (m, 2H), 0.86 (br s, 2H).
단계 F: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (다이셀 키랄셀 OJ-H 250 mm × 30 mm × 5 μm, 이동상: 40% / 40% (v/v) 초임계 CO2 / EtOH 및 H2O (0.1% NH3 함유))로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (76.4 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H32F2N6O5S에 대한 질량 계산치 626.2; m/z 실측치, 627.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.35 (s, 1H), 8.37 - 8.35 (m, 1H), 8.29 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 1H), 7.84 - 7.57 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.04 - 0.95 (m, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 2H).
실시예 335: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00756
실시예 334에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (71.9 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C30H32F2N6O5S에 대한 질량 계산치 626.2; m/z 실측치, 627.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.18 (s, 1H), 8.36 - 8.34 (m, 1H), 8.28 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.14 - 8.12 (m, 1H), 7.84 - 7.56 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 3.82 - 3.56 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.03 - 0.95 (m, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 2H).
실시예 336: (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00757
단계 A: 벤질 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. SOCl2 (1.85 mL, 25.5 mmol)를 벤질 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 71, 4.3 g, 8.4 mmol) 및 다이클로로메탄 (40 mL)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다른 배치의 동일한 화합물과 배합하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (5.2 g)을 얻었다. MS (ESI): C28H27ClF3N3O2에 대한 질량 계산치 529.2; m/z 실측치, 530.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 6H), 5.06 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 4.89 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
단계 B: tert-부틸 2'-(5-(3-(벤질옥시)-2,2-다이메틸-1-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-옥소프로필)-2-메틸벤질)-2',3'-다이하이드로스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드. 벤질 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (600 mg, 1.13 mmol), tert-부틸 2',3'-다이하이드로스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드 (중간체 150, 418 mg, 1.13 mmol), K2CO3 (630 mg, 4.56 mmol) 및 CH3CN (10 mL)을 30 mL 튜브에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)에 부어, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (30 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (950 mg, 92% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C44H49F3N6O7S에 대한 질량 계산치 862.3l; m/z 실측치, 863.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6): 8.54 (dd, J = 2.0, 5.0 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.15 (dd, J = 1.9, 7.7 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 4.9, 7.7 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 5H), 5.07 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 4.88 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 3.66 (d, J = 11.8 ㎐, 4H), 3.21 (d, J = 9.5 ㎐, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.36 (br s, 3H), 1.30 (s, 3H).
단계 C: 3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. (tert-부틸 2'-(5-(3-(벤질옥시)-2,2-다이메틸-1-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-옥소프로필)-2-메틸벤질)-2',3'-다이하이드로스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드) (950 mg, 1.10 mmol), MeOH (20 mL) 및 습윤 Pd/C (100 mg, 5 wt.%)를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2 분위기 (15 psi, 벌룬) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트®와 같은 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (10 mL × 2)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (850 mg, 92% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C37H43F3N6O7S에 대한 질량 계산치 772.29; m/z 실측치, 773.2 [M+H]+.
단계 D: (*S)-3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (다이셀 키랄팍 IC 250 mm × 30 mm, 5 μm, 이동상: 45% / 45% (v/v) 초임계 CO2 / EtOH 및 H2O (0.1%NH3 함유))로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (330 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C37H43F3N6O7S에 대한 질량 계산치 772.29; m/z 실측치, 773.4 [M+H]+.
단계 E: (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. ((*S)-3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산) (310 mg, 0.401 mmol), 1,4-다이옥산 중의 4 N HCl (10 mL, 40 mmol) 및 1,4-다이옥산 (5 mL)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 키랄 SFC (다이셀 키랄셀 OD-H 250 mm × 30 mm × 5 μm 컬럼, 이동상: 30% / 30% (v/v) EtOH / H2O (0.1% NH3 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (50.3 mg, 18% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C37H43F3N6O7S에 대한 질량 계산치 672.23; m/z 실측치, 673.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.52 - 8.49 (m, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 2.97 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.05 - 1.50 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
실시예 337: (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00758
단계 A: (*R)-3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 실시예 336, 단계 D에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (290 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C37H43F3N6O7S에 대한 질량 계산치 772.29; m/z 실측치, 773.4 [M+H]+.
단계 B: (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. (*R)-3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (290 mg, 0.375 mmol), 1,4-다이옥산 중의 4 N HCl (10 mL, 40 mmol) 및 1,4-다이옥산 (5 mL)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 분취용 산성 HPLC (듀라셀 150 mm × 25 mm × 5 μm 컬럼, 이동상: 15% 내지 45% (v/v) CH3CN / H2O (0.2% HCOOH 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (117.1 mg, 45% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C37H43F3N6O7S에 대한 질량 계산치 672.23; m/z 실측치, 673.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.52 - 8.49 (m, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 3H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 2H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.07 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.00 - 1.62 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 338: (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00759
단계 A: 3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 표제 화합물 (700 mg, 93% 수율)을 실시예 336에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, tert-부틸 2',3'-다이하이드로스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드 대신에 tert-부틸 2',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드 (중간체 151)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C35H39F3N6O7S에 대한 질량 계산치 744.26; m/z 실측치, 745.2 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (다이셀 키랄팍 IG 250 mm × 30 mm, 10 μm, 이동상: 40% / 40% (v/v) 초임계 CO2 / IPA 및 H2O (0.1%NH3 함유))로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체를 (*S)로 표기하고, 추가로 분취용 산성 HPLC (듀라셀, 150 mm × 25 mm × 5 μm 컬럼, 이동상: 40% 내지 70% (v/v) CH3CN / H2O (0.2% HCOOH 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (300 mg, 43%)을 얻었다. MS (ESI): C35H39F3N6O7S에 대한 질량 계산치 744.26; m/z 실측치, 745.2 [M+H]+.
단계 C: (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. (*S)-3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)) 프로판산 (300 mg, 0.403 mmol) 및 포름산 (10 mL)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 분취용 산성 HPLC (듀라셀 150 mm × 25mm × 5 μm 컬럼 이동상: 20% 내지 50% (v/v) CH3CN / H2O (0.2% HCOOH 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (137 mg, 47% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C35H39F3N6O7S에 대한 질량 계산치 644.20; m/z 실측치, 645.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.55 - 8.50 (m, 1H), 8.30 - 8.26 (m, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 4.85 - 4.73 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
실시예 339: (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00760
단계 A: (*R)-3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 실시예 338, 단계 B에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (390 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C35H39F3N6O7S에 대한 질량 계산치 744.26; m/z 실측치, 745.2 [M+H]+.
단계 B: (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. (*R)-3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (370 mg, 0.497 mmol) 및 포름산 (10 mL)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (244.8 mg, 68% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C35H39F3N6O7S에 대한 질량 계산치 644.20; m/z 실측치, 645.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.61 - 8.57 (m, 1H), 8.34 - 8.30 (m, 1H), 8.27 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.16 (br s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.64 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.03 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 3.95 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.61 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
실시예 340: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00761
단계 A: 3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 표제 화합물 (600 mg, 38% 수율)을 실시예 336에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, tert-부틸 2',3'-다이하이드로스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드 대신에 tert-부틸 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드 (중간체 152)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C38H45F3N6O7S에 대한 질량 계산치 786.30; m/z 실측치, 787.3 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (다이셀 키랄팍 IC 250 mm × 50 mm, 5 μm, 이동상: 45% / 45% (v/v) 초임계 CO2 / MeOH 및 H2O (0.1% NH3 함유))로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (220 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C38H45F3N6O7S에 대한 질량 계산치 786.30; m/z 실측치, 787.3 [M+H]+.
단계 C: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 1,4-다이옥산 중의 4N HCl (5 mL)을 (*S)-3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (220 mg, 0.280 mmol) 및 1,4-다이옥산 (5 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 분취용 산성 HPLC (아젤라 (Agela) ASB 150 mm × 25 mm × 5 μm 컬럼, 이동상: 33% 내지 63% (v/v) CH3CN / H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (100.6 mg, 48% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C33H37F3N6O5S에 대한 질량 계산치 686.25; m/z 실측치, 687.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.36 - 9.25 (m, 1H), 9.15 - 9.01 (m, 1H), 8.47 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 2H), 3.56 - 3.38 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.93 - 1.79 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
실시예 341: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00762
단계 A: (*R)-3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 실시예 340, 단계 B에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (220 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): RT = 0.904 min, C38H45F3N6O7S에 대한 질량 계산치 786.30 m/z 실측치 787.3 [M+H]+.
단계 B: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 1,4-다이옥산 중의 4N HCl (5 mL)을 (*R)-3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (220 mg, 0.280 mmol) 및 1,4-다이옥산 (5 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 분취용 산성 HPLC (베누실 (Venusil) ASB 페닐, 250 mm × 50 mm × 10 μm 컬럼, 이동상: 30% 내지 60% (v/v) CH3CN / H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (110 mg, 53% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C33H37F3N6O5S에 대한 질량 계산치 686.25; m/z 실측치, 687.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.43 - 9.33 (m, 1H), 9.22 - 9.09 (m, 1H), 8.47 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 2H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
실시예 342: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00763
단계 A: tert-부틸 2'-(5-(3-(벤질옥시)-2,2-다이메틸-1-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-옥소프로필)-2-메틸벤질)-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드. 벤질 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 336, 단계 A, 1.0 g, 1.9 mmol), K2CO3 (1.0 g, 7.2 mmol) 및 MeCN (20 mL)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 다음에, tert-부틸 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드 (중간체 153, 671 mg, 1.89 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음에, 물 (20 mL)에 부어, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (50 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 다른 배치의 동일한 화합물과 배합하고, FCC (석유 에테르/아세트산에틸 = 1:0 내지 3:7)로 정제하여, 표제 화합물 (1.5 g)을 얻었다. MS (ESI): C43H47F3N6O7S에 대한 질량 계산치 848.93; m/z 실측치, 849.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.43 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 5H), 5.07 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 4.88 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.22 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
단계 B: 3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. tert-부틸 2'-(5-(3-(벤질옥시)-2,2-다이메틸-1-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-옥소프로필)-2-메틸벤질)-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드 (1.3 g, 1.5 mmol), MeOH (10 mL) 및 습윤 Pd/C (100 mg, 10 wt.%)를 50 mL 수소화병에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트®와 같은 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 MeOH (10 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 다른 배치의 동일한 화합물과 배합하여, 표제 생성물 (1.1 g)을 얻었다. MS (ESI): C36H41F3N6O7S에 대한 질량 계산치 758.27; m/z 실측치, 759.3 [M+H]+.
단계 C: (*S)-3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (다이셀 키랄팍 IC 250 mm × 30 mm, 10 μm, 이동상: 30% / 30% (v/v) 초임계 CO2 / MeOH 및 H2O (0.1% NH3 함유))로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (500 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C36H41F3N6O7S에 대한 질량 계산치 758.27; m/z 실측치, 759.3 [M+H]+.
단계 D: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. HCOOH (6 mL) 및 (*R)-3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (500 mg, 0.659 mmol)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 분취용 산성 HPLC (듀라셀, 150 mm × 25 mm × 5 μm 컬럼, 이동상: 20% 내지 50% (v/v) CH3CN / H2O (0.225% HCOOH 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (350 mg, 80% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C36H41F3N6O7S에 대한 질량 계산치 658.27; m/z 실측치, 659.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.53 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 4.12 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 3.80 (s, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
실시예 343: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00764
단계 A: (*R)-3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 실시예 342, 단계 C에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (550 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C36H41F3N6O7S에 대한 질량 계산치 758.27; m/z 실측치, 759.3 [M+H]+.
단계 B: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. HCOOH (6 mL) 및 (*R)-3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (530 mg, 0.698 mmol)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 분취용 산성 HPLC (듀라셀, 150 mm × 25 mm × 5 μm 컬럼, 이동상: 20% 내지 50% (v/v) CH3CN / H2O (0.2% HCOOH 함유))로 정제한 다음에, 추가로 분취용 HPLC (Xtimate C18, 150 mm × 40 mm × 10 μm 컬럼, 이동상: 23% 내지 53% (v/v) CH3CN / H2O (0.2% HCOOH 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (180 mg, 36% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C36H41F3N6O7S에 대한 질량 계산치 658.27; m/z 실측치, 659.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.45 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
실시예 344: (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-아미노에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00765
단계 A: (E)-tert-부틸 3-(1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)아크릴레이트. tert-부틸 아크릴레이트 (477 mg, 3.72 mmol), Pd(OAc)2 (32.1 mg, 0.143 mmol), 2-(다이-tert-부틸포스피노)바이페닐 (85.5 mg, 0.287 mmol) 및 Et3N (580 mg, 5.73 mmol)을7'-브로모-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (1.00 g, 2.86 mmol, 중간체 124) 및 DMF (18 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5분간 N2로 스파징한 다음에, 3시간 동안 120℃로 가열하면서 교반한 후에, 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 포화 NH4Cl (7 mL)로 희석하여, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (2X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 10:1 내지 1:5, 그래디언트)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (805 mg, 71%)을 얻었다. MS (ESI): C18H24N2O6S에 대한 질량 계산치 396.1 m/z 실측치 396.9 [M+H]+.
단계 B: tert-부틸 3-(1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)프로파노에이트. (E)-tert-부틸 3-(1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)아크릴레이트 (805 mg, 2.03 mmol), MeOH (10 mL) 및 건조 Pd/C (200 mg, 10 wt.%, 0.189 mmol)를 75 mL 수소화 용기에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트®와 같은 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 MeOH (20 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻었다. 이것을 추가의 배치의 tert-부틸 3-(1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)프로파노에이트와 배합하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 10:1 내지 1:5, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (781 mg)을 얻었다. MS (ESI): C18H26N2O6S에 대한 질량 계산치 398.2 m/z 실측치 399.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 - 8.10 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 3.81 (t, J = 9.8 ㎐, 2H), 3.57 (d, J = 10.8 ㎐, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.97 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.64 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.72 - 1.46 (m, 4H), 1.34 (s, 9H).
단계 C: (*R)-메틸 3-(3-((7'-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. DIAD (2.33 g, 11.5 mmol)를 (*R)-메틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (2.5 g, 5.7 mmol, 중간체 141), tert-부틸 3-(1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)프로파노에이트 (2.8 g, 6.9 mmol), PPh3 (3.02 g, 11.5 mmol) 및 THF (30 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 10:1 내지 1:3, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (2.06 g, 37%)을 얻었다. MS (ESI): C40H48F3N5O8S에 대한 질량 계산치 815.3 m/z 실측치 816.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.54 - 4.24 (m, 2H), 3.76 (d, J = 9.1 ㎐, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 6H), 2.99 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 4H), 1.36 (s, 12H), 1.29 (s, 3H).
단계 D: (*R)-3-(2'-(5-(3-메톡시-2,2-다이메틸-1-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-옥소프로필)-2-메틸벤질)-1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)프로판산. 실온에서 1,4-다이옥산 중의 4 N HCl (10 mL)을 (*R)-메틸 3-(3-((7'-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (1.20 g, 1.47 mmol) 및 1,4-다이옥산 (5 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (1.10 g, 98%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C36H40F3N5O8S에 대한 질량 계산치 759.3 m/z 실측치 760.2 [M+H]+.
단계 E: (*R)-메틸 3-(3-((7'-(2,2-다이메틸-4,12-다이옥소-3,8-다이옥사-5,11-다이아자테트라데칸-14-일)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 0℃에서 HATU (286 mg, 0.752 mmol)를 (*R)-3-(2'-(5-(3-메톡시-2,2-다이메틸-1-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-옥소프로필)-2-메틸벤질)-1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)프로판산 (1.1 g, 0.58 mmol), tert-부틸 (2-(2-아미노에톡시)에틸)카르바메이트 (130 mg, 0.636 mmol), DIPEA (374 mg, 2.89 mmol) 및 DMF (15 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 추가의 배치의 (*R)-메틸 3-(3-((7'-(2,2-다이메틸-4,12-다이옥소-3,8-다이옥사-5,11-다이아자테트라데칸-14-일)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트와 배합하고, H2O (15 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (2X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 10:1 내지 0:10, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (1.2 g)을 얻었다. MS (ESI): C45H58F3N7O10S에 대한 질량 계산치 945.4 m/z 실측치 946.4 [M+H]+.
단계 F: (*R)-3-(3-((7'-(2,2-다이메틸-4,12-다이옥소-3,8-다이옥사-5,11-다이아자테트라데칸-14-일)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. (*R)-메틸 3-(3-((7'-(2,2-다이메틸-4,12-다이옥소-3,8-다이옥사-5,11-다이아자테트라데칸-14-일)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (500 mg, 0.529 mmol)를LiOH-H2O (127 mg, 5.30 mmol), THF (3 mL), MeOH (3 mL) 및 H2O (3 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, pH를 1 N HCl로6 내지 7로 조절하여, 아세트산에틸 (2X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물 (467 mg, 95%)을 얻었다. MS (ESI): C44H56F3N7O10S에 대한 질량 계산치 931.4 m/z 실측치 932.7 [M+H]+.
단계 G: (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-아미노에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 실온에서 1,4-다이옥산 중의 4 N HCl (3 mL)을 (*R)-3-(3-((7'-(2,2-다이메틸-4,12-다이옥소-3,8-다이옥사-5,11-다이아자테트라데칸-14-일)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (250 mg, 0.268mmol) 및 1,4-다이옥산 (3 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 추가의 배치의 (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-아미노에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산과 배합하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 추가로 역상 분취용 HPLC (고정상: 페노메넥스 시네르기 C18 150 × 30 mm, 4 μm 컬럼; 용리제: 17% 내지 37% (v/v) CH3CN / HCl 수용액 (0.006 N))로 정제하여, 순수한 생성물을 얻었다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (8.7 mg, 4%)을 얻었다. MS (ESI): C39H48F3N7O8S에 대한 질량 계산치 831.3 m/z 실측치 832.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.17 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 3.64 - 3.43 (m, 8H), 3.42 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 3.25 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 4H), 2.79 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.53 (s, 2H), 1.26 (d, J = 15.4 ㎐, 6H).
실시예 345: (*S)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-아미노에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00766
표제 화합물 (2.04 g)을 실시예 344에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 C에서 (*R)-메틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 141) 대신에 (*S)-메틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 143)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C40H48F3N5O8S에 대한 질량 계산치 815.3 m/z 실측치 816.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 7.3 ㎐, 1 H), 8.05 (d, J = 7.6 ㎐, 1 H),7.29 (d, J = 7.8 ㎐, 1 H), 7.25 - 7.17 (m, 3 H), 7.15 - 7.09 (m, 1 H), 4.85 - 4.72 (m, 1 H), 4.52 - 4.21 (m, 2 H), 3.84 - 3.69 (m, 2 H), 3.60 - 3.34 (m, 6 H), 2.99 (t, J = 7.0 ㎐, 2 H), 2.72 - 2.59 (m, 5 H), 2.16 (s, 3 H), 2.07 (s, 1 H), 1.54 - 1.39 (m, 4 H), 1.36 (s, 12 H), 1.29 (s, 3 H).
실시예 346: (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00767
단계 A: (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)메탄올. 3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-카르브알데히드 (중간체 149,1.0 g, 5.7 mmol), tert-부틸다이메틸((2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)실란 (3.1 g, 8.6 mmol), P(1-nap)3 (942 mg, 2.28 mmol), K2CO3 (3.94 g, 28.5 mmol) 및 1,4-다이옥산 (30 mL)의 혼합물을 5분간 N2로 스파징한 다음에, PdCl2 (202 mg, 1.14 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 추가로 5분간 N2로 스파징한 다음에, 교반하고, 16시간 동안 110℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)에 부어, 다이클로로메탄 (3X)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 20:1 내지 2:1, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (1.41 g, 50%)을 얻었다. MS (ESI): C23H33N3O2Si에 대한 질량 계산치 411.2, m/z 실측치 412.2 [M+H]+.
단계 B: tert-부틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. N2 하에 2,2,2-트라이클로로아세토니트릴 (682 μL, 6.80 mmol)을 (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)메탄올 (1.4 g, 3.4 mmol), DBU (101 μL, 0.676 mmol) 및 DCE (30 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, ((1-(tert-부톡시)-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (8.1 g, 37 mmol) 및 BF3-OEt2 (558 μL, 4.42 mmol)로 처리하였다. 그 다음에 혼합물을 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반한 후에, 물 (60 mL)로 켄칭하여, 다이클로로메탄 (3X)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 20:1 내지 1:1, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (600 mg, 27%)을 얻었다. MS (ESI): C31H47N3O3Si에 대한 질량 계산치 537.3, m/z 실측치 538.3 [M+H]+.
단계 C: tert-부틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트. TBAF (2.23 mL, THF 중의 1 M, 2.23 mmol)를 tert-부틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (600 mg, 1.12 mmol) 및 THF (10 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, H2O (50 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 염수 (3X)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 10:1 내지 1:1, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (222 mg, 45%)을 얻었다. MS (ESI): C25H33N3O3에 대한 질량 계산치 423.3, m/z 실측치 424.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.59 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.07 (s, 9H).
단계 D: tert-부틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. SOCl2 (0.16 mL, 2.2 mmol)를 tert-부틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (190 mg, 0.449 mmol) 및 다이클로로메탄 (5 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (200 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C25H32ClN3O2에 대한 질량 계산치 411.2, m/z 실측치 442.2 [M+H]+.
단계 E: tert-부틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. tert-부틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (200 mg), 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (180 mg, 0.453 mmol, 중간체 145), K2CO3 (188 mg, 1.36 mmol) 및 CH3CN (10 mL)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켜, H2O (50 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (360 mg, 100%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: C43H58N6O7S에 대한 질량 계산치 802.4, m/z 실측치 803.5 [M+H]+.
단계 F: 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 1,4-다이옥산 중의 4 N HCl (10 mL)을 tert-부틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (360 mg) 및 1,4-다이옥산 (3 mL)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 역상 분취용 HPLC (고정상: 워터스 Xbridge Prep OBD C18 150 mm × 30 mm × 10 μm 컬럼; 용리제: 20% 내지 50% (v/v) CH3CN / H2O (10 mM NH4HCO3 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (150 mg, 45%)을 얻었다. MS (ESI): C39H50N6O7S에 대한 질량 계산치 746.4, m/z 실측치 747.3 [M+H]+.
단계 G: (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2(피롤리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 다이셀 키랄팍 IG 250 mm × 30 mm, 10 μm, 이동상: 50% / 50% (v/v) 초임계 CO2 / i-PrOH 및 H2O (0.1% NH3 함유))로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (36 mg, 24%)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C39H50N6O7S에 대한 질량 계산치 746.4, m/z 실측치 747.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.81 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 4H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.55 - 3.50 (m, 6H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.55 - 2.53 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 4H), 1.56 - 1.42 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.4 ㎐, 6H).
실시예 347: (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00768
3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 346)을 키랄 SFC (고정상: 다이셀 키랄팍 IG 250 mm × 30 mm, 10 μm, 이동상: 50% / 50% (v/v) 초임계 CO2 / i-PrOH 및 H2O (0.1% NH3 함유))로 분리하였다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (38 mg, 25%)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C39H50N6O7S에 대한 질량 계산치 746.4, m/z 실측치 747.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.82 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 4H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.56 - 3.53 (m, 6H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.70 - 1.64 (m, 4H), 1.57 - 1.43 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.1 ㎐, 6H).
실시예 348: (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00769
단계 A: tert-부틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. tert-부틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (200 mg, 실시예 346, 단계 D), 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (182 mg, 0.442 mmol, 중간체 72), K2CO3 (188 mg, 1.36 mmol) 및 CH3CN (10 mL)을 혼합하여, 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 물 (80 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 화합물 (290 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C44H60N6O7S에 대한 질량 계산치 816.4, m/z 실측치 817.5 [M+H]+.
단계 B: 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 1,4-다이옥산 중의4 N HCl (6 mL)을 tert-부틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (280 mg, 0.34 mmol) 및 1,4-다이옥산 (5 mL)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 분취용 HPLC (고정상: 워터스 Xbridge Prep OBD C18 150 × 30 mm × 5 μm 컬럼; 용리제: 20% 내지 40% (v/v) CH3CN / H2O (10 mM NH4HCO3 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (120 mg, 46%)을 얻었다. MS (ESI): C40H52N6O7S에 대한 질량 계산치 760.4, m/z 실측치 761.3 [M+H]+.
단계 C: (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 다이셀 키랄팍 IG 250 mm × 30 mm, 10 μm, 이동상: 50% / 50% (v/v) 초임계 CO2 / i-PrOH 및 H2O (0.1% NH3 함유))로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (29 mg, 23%)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C40H52N6O7S에 대한 질량 계산치 760.4, m/z 실측치 761.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.82 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 4H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.58 - 3.38 (m, 6H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.58 - 1.33 (m, 10H), 1.26 (s, 6H).
실시예 349: (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00770
3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 348)을 키랄 SFC (고정상: 다이셀 키랄팍 IG 250 mm × 30 mm, 10 μm, 이동상: 50% / 50% (v/v) 초임계 CO2 / i-PrOH 및 H2O (0.1% NH3 함유))로 분리하였다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (33 mg, 27%)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C40H52N6O7S에 대한 질량 계산치 760.4, m/z 실측치 761.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.80 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 4H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 6H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.55 - 1.35 (m, 10H), 1.23 (s, 6H).
실시예 350: (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00771
단계 A: tert-부틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. tert-부틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (210 mg, 실시예 346, 단계 D), 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (175 mg, 0.476 mmol, 중간체 136), K2CO3 (197 mg, 1.43 mmol) 및 CH3CN (10 mL)의 혼합물을90℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 셀라이트®와 같은 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (50 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 생성물 (360 mg, 0.47 mmol)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C42H56N6O6S에 대한 질량 계산치 772.4, m/z 실측치 773.5 [M+H]+.
단계 B: 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 1,4-다이옥산 중의 4 N HCl (6 mL)을 tert-부틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (360 mg, 0.47 mmol) 및 1,4-다이옥산 (2 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 페노메넥스 제미니-NX C18 150 mm × 30 mm × 5 μm 컬럼 (용리제: 30% 내지 50% (v/v) CH3CN / H2O (0.04%NH3H2O 및 10mM NH4HCO3 함유))을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (100 mg, 30%)을 얻었다. MS (ESI): C38H48N6O6S에 대한 질량 계산치 716.3, m/z 실측치 717.4 [M+H]+.
단계 C: (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 다이셀 키랄팍 IG 250 mm × 30 mm, 10 μm; 이동상: 45% / 45% (v/v) 초임계 CO2 / i-PrOH 및 H2O (0.1% NH3 함유))로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (25 mg, 25%)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C38H48N6O6S에 대한 질량 계산치 716.3, m/z 실측치 717.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.92 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 7H), 2.65 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.64 - 1.35 (m, 6H), 1.25 - 1.22 (m, 6H), 0.97 - 0.89 (m, 2H), 0.61 - 0.42 (m, 2H).
실시예 351: (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00772
실시예 350에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (24 mg, 24%)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C38H48N6O6S에 대한 질량 계산치 716.3, m/z 실측치 717.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 7H), 2.61 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.59 - 1.37 (m, 6H), 1.21 - 1.19 (m, 6H), 0.93 - 0.88 (m, 2H), 0.54 - 0.41 (m, 2H).
실시예 352: (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00773
단계 A: 메틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. N2 하에 2,2,2-트라이클로로아세토니트릴 (0.37 mL, 3.7 mmol)을 (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)메탄올 (1.0 g, 2.4 mmol, 실시예 346, 단계 A), DBU (36 μL, 0.24 mmol) 및 DCE (20 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (1.69 g, 9.70 mmol) 및 TiCl4 (3.64 mL, 다이클로로메탄 중의 1 M, 3.64 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반한 후에, 포화 NaHCO3 (60 mL)로 켄칭하여, 다이클로로메탄 (3X)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어,무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 1:1 내지 0:1, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (550 mg, 41%)을 얻었다. MS (ESI): C28H41N3O3Si에 대한 질량 계산치 495.3, m/z 실측치 496.3 [M+H]+.
단계 B: 메틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트. TBAF (2.2 mL, THF 중의 1 M, 2.2 mmol)를 메틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (550 mg, 1.11 mmol) 및 THF (10 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, H2O (50 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (3X)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 5:1 내지 0:1 (그래디언트), 이어서 다이클로로메탄/메탄올 10:1, 등용매)로 정제하여, 표제 화합물 (380 mg, 71%)을 얻었다. MS (ESI): C22H27N3O3에 대한 질량 계산치 381.2, m/z 실측치 382.2 [M+H]+.
단계 C: 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. SOCl2 (0.57 mL, 7.8 mmol)를 메틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (300 mg, 0.786 mmol) 및 다이클로로메탄 (10 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (320 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C22H26ClN3O2에 대한 질량 계산치 399.2, m/z 실측치 400.2 [M+H]+.
단계 D: 메틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (160 mg), 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (141 mg, 0.399 mmol, 중간체 137), K2CO3 (166 mg, 1.20 mmol) 및 CH3CN (10 mL)을 혼합하여, 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 현탁액을 셀라이트®와 같은 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (50 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물 (300 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C38H48N6O6S에 대한 질량 계산치 716.3, m/z 실측치 717.3 [M+H]+.
단계 E: 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. LiOH-H2O (176 mg, 4.19 mmol)를 메틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (300 mg, 0.418 mmol), 1,4-다이옥산 (5 mL) 및 H2O (5 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 그 다음에 얻어진 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, H2O (30 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (3X)로 세정하였다. 수상을 1 N HCl을 사용하여 pH = 6 내지 7로 조절하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (고정상: 워터스 Xbridge C18, 150 mm × 50 mm × 5 μm 컬럼; 용리제: 20% 내지 50% (v/v) CH3CN / H2O (10 mM NH4HCO3 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (130 mg, 43%)을 얻었다. MS (ESI): C37H46N6O6S에 대한 질량 계산치 702.3, m/z 실측치 703.3 [M+H]+.
단계 F: (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 다이셀 키랄팍 IG 250 mm × 30 mm, 10 μm; 이동상: 50% / 50% (v/v) 초임계 CO2 / i-PrOH 및 H2O (0.1% NH3 함유))로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (42 mg, 30%)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C37H46N6O6S에 대한 질량 계산치 702.3, m/z 실측치 703.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.28 - 3.28 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.69 - 1.63 (m, 4H), 1.18 (s, 6H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.54 - 0.39 (m, 2H).
실시예 353: (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'-(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00774
실시예 352에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (36 mg, 27%)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C37H46N6O6S에 대한 질량 계산치 702.3, m/z 실측치 703.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.90 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.33 - 3.31 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 4H), 1.22 (s, 6H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.56 - 0.43 (m, 2H).
실시예 354: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00775
단계 A: 6-클로로-3-메틸피리딘-2-일)메탄올. 0℃에서 보란 테트라하이드로푸란 착물 (219 mL, THF 중의 1 M, 219 mmol)을 6-클로로-3-메틸피콜린산 (25.0 g, 146 mmol) 및 THF (200 mL)로 이루어진 용액에 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 0℃로 냉각시키고, 이어서 0℃에서 MeOH (300 mL)를 적가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온시키면서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (22.5 g, 98%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.63 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
단계 B: 2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-클로로-3-메틸피리딘. 0℃에서 TBSCl (25.9 g, 172 mmol)을 (6-클로로-3-메틸피리딘-2-일)메탄올 (22.5 g, 143 mmol), 이미다졸 (19.5 g, 286 mmol) 및 다이클로로메탄(400 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키면서 2.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과에 의해 분리하였다. 필터 케이크를 아세트산에틸 (3X)로 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 1:0 내지 9:1, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (22.9 g, 59%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.65 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 0.85 - 0.84 (m, 9H), 0.04 (s, 6H).
단계 C: 2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-6-비닐피리딘. N2 하에 Pd(dppf)Cl2 (2.5 g, 3.4 mmol)를 2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-클로로-3-메틸피리딘 (22.9 g, 84.2 mmol), 칼륨 트라이플루오로(비닐)보레이트 (22.8 g, 170 mmol), K3PO4 (54.2 g, 255 mmol), 1,4-다이옥산 (300 mL) 및 H2O (60 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하여, 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (100 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 1:0 내지 5:1, 그래디언트)로 정제하여, 표제 생성물 (17.3 g, 78%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.79 (dd, J = 10.8, 17.6 ㎐, 1H), 6.14 (dd, J = 1.1, 17.4 ㎐, 1H), 5.40 (dd, J = 1.1, 10.9 ㎐, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
단계 D: 6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피콜린알데히드. K2OsO4-2H2O (1.2 g, 3.3 mmol)를 2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-6-비닐피리딘 (17.3 g, 65.7 mmol), 1,4-다이옥산 (250 mL) 및 H2O (250 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 조금씩 서서히 NaIO4 (41.9 g, 196 mmol)로 처리한 다음에, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과에 의해 분리하여, 필터 케이크를 아세트산에틸 (3X)로 세정하였다. 여과액을 분리하여, 수층을 아세트산에틸 (2X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (100 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 1:0 내지 9:1, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (7.3 g, 31%)을 얻었다. MS (ESI): C14H23NO2Si에 대한 질량 계산치 265.2 m/z 실측치 266.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.93 (s, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
단계 E: (6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올. 0℃에서 i-PrMgCl·LiCl (25.4 mL, THF 중의 1.3 M, 33.0 mmol)을3-(다이플루오로메틸)-7-요오도-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (6.8 g, 22 mmol, 중간체 148) 및 THF (80 mL)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 0℃에서 적가에 의해 6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피콜린알데히드 (6.1 g, 23 mmol) 및 THF (20 mL)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키면서 16시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl (50 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (50 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 석유 에테르: 아세트산에틸 (10:1, 20 mL)로 트리튜레이션하여, 현탁액을 여과에 의해 분리하였다. 필터 케이크를 석유 에테르/아세트산에틸 (10:1, 3X)로 세정한 후에, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (4.3 g, 44%)을 얻었다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 1:0 내지 2:3, 그래디언트)로 정제하여, 다른 배치의 표제 화합물 (1.9 g, 19%)을 얻었다. MS (ESI): C22H30F2N4O2Si에 대한 질량 계산치 448.2 m/z 실측치 449.2 [M+H]+.
단계 F: 7-((6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)클로로메틸)-3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘. 0℃에서 SOCl2 (0.57 mL, 7.8 mmol)를 (6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올 (2.7 g, 6.0 mmol), 2,6-다이-tert-부틸피리딘 (3.4 mL, 15 mmol) 및 다이클로로메탄 (30 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 40분간 교반한 후에, pH를 NaHCO3 수용액으로 pH = 8 내지 9로 조절하고, 물 (40 mL)에 부어, 다이클로로메탄 (3X)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (30 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 1:0 내지 1:1, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (2.2 g, 73%)을 얻었다. MS (ESI): C22H29ClF2N4OS에 대한 질량 계산치 466.2 m/z 실측치 467.2 [M+H]+.
단계 G: tert-부틸 3-(6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. N2 하에 InBr3 (501 mg, 1.41 mmmol)를 7-((6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)클로로메틸)-3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 (2.2 g, 4.7 mmol), ((1-(tert-부톡시)-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (10.2 g, 47.1 mmol) 및 다이클로로메탄(40 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5일간 교반하고, 물 (30 mL)에 부어, 다이클로로메탄 (3X)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (30 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 1:0 내지 3:2, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (1.3 g, 48%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C30H44F2N4O3S에 대한 질량 계산치 574.3 m/z 실측치 575.3 [M+H]+.
단계 H: tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. TBAF (4.4 mL, THF 중의 1 M, 4.4 mmol)를 tert-부틸 3-(6-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (1.3 g) 및 THF (10 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (30 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 1:0 내지 1:1, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (350 mg, 32%)을 얻었다. MS (ESI): C24H30F2N4O3에 대한 질량 계산치 460.2 m/z 실측치 461.2 [M+H]+. 표제 화합물인 tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트를 제조하기 위한 대체 절차는 중간체 193의 제법에 기재되어 있다.
단계 I: tert-부틸 3-(6-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. SOCl2 (0.18 mL, 2.5 mmol)를 tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (350 mg, 0.760 mmol) 및 다이클로로메탄 (4 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (320 mg, 88%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C24H29ClF2N4O2에 대한 질량 계산치 478.2 m/z 실측치 479.2 [M+H]+. 표제 화합물인 tert-부틸 3-(6-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트를 제조하기 위한 대체 절차는 중간체 194의 제법에 기재되어 있다.
단계 J: tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. tert-부틸 3-(6-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (230 mg, 0.480 mmol), 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (200 mg, 0.486 mmol, 중간체 72), K2CO3 (403 mg, 2.92 mmol) 및 CH3CN (5 mL)을 혼합하여, 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (20 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (320 mg, 78%)을 얻었다, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C43H57F2N7O7S에 대한 질량 계산치 853.4 m/z 실측치 854.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 4.43 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.66 (d, J = 19.8 ㎐, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.68 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.45 (br s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.5 ㎐, 4H), 1.52 - 1.47 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.16 (s, 9H).
단계 K: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. (tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트) (320 mg, 0.375 mmol), 1,4-다이옥산 중의 4 N HCl (30 mL, 120 mmol) 및 1,4-다이옥산 (5 mL)을 혼합하여, 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (고정상: 아젤라 ASB 150 mm × 25mm × 5 μm 컬럼; 용리제: 25% 내지 50% (v/v) CH3CN / H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (200 mg, 67%)을 얻었다. MS (ESI): C39H49F2N7O7S에 대한 질량 계산치 797.3 m/z 실측치 798.4 [M+H]+.
단계 L: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 다이셀 키랄팍 AD-H 250 mm × 30 mm × 5 μm; 용리제: 25% / 25% (v/v) EtOH / H2O (0.1% NH3 함유))로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (60 mg, 30%)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C39H49F2N7O7S에 대한 질량 계산치 797.3 m/z 실측치 798.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (t, J = 52 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.49 - 4.42 (m, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.31 - 3.00 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 4H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
실시예 355: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00776
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산 이성질체의 혼합물을 실시예 354, 단계 L에 기재된 바와 같이 분리하여, (*R)로 표기된 두 번째로 용출되는 이성질체도 얻어, 추가로 역상 HPLC (고정상: Xtimate C18 150 mm × 25 mm × 5 μm; 용리제: 15% 내지 45% (v/v) 물/ ACN (0.225% HCOOH 함유))에 의한 정제를 필요로 하여, 표제 화합물 (29 mg, 14%)을 얻었다. MS (ESI): C39H49F2N7O7S에 대한 질량 계산치 797.3 m/z 실측치 798.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (t, J = 52 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.44 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.86 (t, J = 11.6 ㎐, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 4H), 3.15 - 2.91 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.52 - 1.47 (m, 4H), 1.40 - 1.35 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
실시예 356: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00777
단계 A: tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. tert-부틸 3-(6-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (185 mg, 0.386 mmol), 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (140 mg, 0.381 mmol, 중간체 136), K2CO3 (320 mg, 2.32 mmol) 및 CH3CN (5 mL)을 혼합하여, 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 분리하여, 배합하고, 염수 (50 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (320 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C41H53F2N7O6S에 대한 질량 계산치 809.4 m/z 실측치 810.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.30 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 - 7.57 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.38 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.66 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.43 (br s, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.52 - 1.34 (m, 8H), 1.31 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.08 - 1.03 (m, 2H), 0.85 (br s, 2H).
단계 B: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. (tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트) (300 mg, 0.370 mmol), 1,4-다이옥산 중의 4 N HCl (15 mL, 60 mmol) 및 1,4-다이옥산 (5 mL)을 혼합하여, 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, 역상 분취용 HPLC (고정상: Xtimate C18 150 mm × 40mm × 10 μm 컬럼; 용리제: 15% 내지 45% (v/v) CH3CN / H2O (0.2% HCOOH 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (200 mg, 72%)을 얻었다. MS (ESI): C37H45F2N7O6S에 대한 질량 계산치 753.3 m/z 실측치 754.4 [M+H]+.
단계 C: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 다이셀 키랄팍 AD-H 250 mm × 30 mm × 5 μm; 용리제: 25% / 25% (v/v) EtOH / H2O (0.1% NH3 함유))로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (78 mg, 38%)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C37H45F2N7O6S에 대한 질량 계산치 753.3 m/z 실측치 754.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.7(t, J = 52 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.52 - 1.44 (m, 4H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.09 - 0.98 (m, 2H), 0.84 (s, 2H).
실시예 357: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00778
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산 이성질체의 혼합물을 실시예 356, 단계 C에 기재된 바와 같이 키랄 SFC로 분리하여, (*R)로 표기된 두 번째로 용출되는 이성질체 (74 mg, 35%)도 얻었다. MS (ESI): C37H45F2N7O6S에 대한 질량 계산치 753.3 m/z 실측치 754.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.7(t, J = 52 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.52 - 1.44 (m, 4H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.09 - 0.98 (m, 2H), 0.84 (s, 2H).
실시예 358: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00779
단계 A: tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. tert-부틸 3-(6-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (221 mg, 0.461 mmol), 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (163 mg, 0.461 mmol, 중간체 137), K2CO3 (383 mg, 2.77 mmol) 및 CH3CN (5 mL)을 혼합하여, 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (50 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (350 mg, 95%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C40H51F2N7O6S에 대한 질량 계산치 795.4 m/z 실측치 796.4 [M+H]+.
단계 B: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. (tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트) (350 mg, 0.440 mmol), 1,4-다이옥산 중의 4 N HCl (18 mL, 72 mmol) 및 1,4-다이옥산 (5 mL)을 혼합하여, 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (고정상: Xtimate C18 150 mm × 40 mm × 10 μm 컬럼; 용리제: 13% 내지 43% (v/v) CH3CN / H2O (0.2% HCOOH 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (190 mg, 58%)을 얻었다. MS (ESI): C36H43F2N7O6S에 대한 질량 계산치 739.3 m/z 실측치 740.4 [M+H]+.
단계 C: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b]1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로판산. 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 페노메넥스-아밀로스(Phenomenex-Amylose)-1 250 mm × 30 mm × 5 μm 컬럼; 용리제: 30% / 30% (v/v) EtOH (0.1% NH3 함유)/H2O)로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (59 mg, 30%)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C36H43F2N7O6S에 대한 질량 계산치 739.3 m/z 실측치 740.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (t, J = 51.6 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.40 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 2.85 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.61 - 2.56 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.72 - 1.66 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.08 - 0.98 (m, 2H), 0.83 (s, 2H).
실시예 359: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00780
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산 이성질체의 혼합물을 실시예 358, 단계 C에 기재된 바와 같이 키랄 SFC로 분리하여, (*R)로 표기된 두 번째로 용출되는 이성질체 (69 mg, 33%)도 얻었다. MS (ESI): C36H43F2N7O6S에 대한 질량 계산치 739.3 m/z 실측치 740.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 - 7.56 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.41 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 2.90 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.75 - 1.67 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.08 - 0.99 (m, 2H), 0.89 - 0.79 (m, 2H).
실시예 360: (*R)-3-(3-((7'-(2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00781
표제 화합물 (78 mg, 48%)을 실시예 126에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 72) 대신에 7'-(2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 125)를 사용하고, 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 17) 대신에 벤질 (*R)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 139)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C39H45F5N6O7S에 대한 질량 계산치, 836.3; m/z 실측치, 837.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.51 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 2.8 ㎐, 2H), 7.21 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.50 - 4.29 (m, 4H), 3.79 - 3.65 (m, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.79 (s, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 6H), 2.19 (s, 4H), 1.96 (s, 3H), 1.52 (d, J = 15.1 ㎐, 2H), 1.30 (d, J = 22.7 ㎐, 9H).
실시예 361: (*R)-3-(3-((7'-(((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00782
표제 화합물 (97 mg, 55%)을 실시예 114에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 3-아미노프로판-1-올 대신에 3-아미노사이클로부탄-1-을 사용하고, 메틸 3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 69) 대신에 메틸 (*R)-3-(3((7'-클로로-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 142)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C37H43F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 772.3; m/z 실측치, 773.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 5.06 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.37 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 4.24 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.99 - 3.70 (m, 4H), 3.42 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 5H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.35 - 1.17 (m, 8H).
실시예 362: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(((R-1-모르폴리노프로판-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00783
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(((1-모르폴리노프로판-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 364)을 키랄 SFC (고정상: 웰크-O1 (S,S) 5μm 25*21.2mm, 이동상: 68% CO2, 32% (70% i-PrOH/DCM (0.3% i-PrNH2 함유))로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (21 mg)를 *R/*R로 표기하였다: MS (ESI): C40H50F3N7O7S에 대한 질량 계산치, 829.3; m/z 실측치, 830.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.9, 7.0 ㎐, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.43 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.34 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.98 - 3.55 (m, 8H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 2.75 - 2.50 (m, 6H), 2.19 - 2.05 (m, 6H), 1.65 - 1.52 (m, 5H), 1.49 - 1.15 (m, 13H).
실시예 363: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(((S-1-모르폴리노프로판-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00784
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(((1-모르폴리노프로판-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 364)을 실시예 362에 기재된 바와 같이 키랄 SFC로 분리하여, *R/*S로 표기된 두 번째로 용출되는 이성질체 (20 mg)를 얻었다: MS (ESI): C40H50F3N7O7S에 대한 질량 계산치, 829.3; m/z 실측치, 830.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 6H), 3.55 (d, J = 11.1 ㎐, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 6H), 2.18 (d, J = 18.4 ㎐, 6H), 1.66 - 1.48 (m, 5H), 1.41 - 1.14 (m, 13H).
실시예 364: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(((1-모르폴리노프로판-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00785
표제 화합물 (65 mg, 57%)을 실시예 114에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 3-아미노프로판-1-올 대신에 1-모르폴리노프로판-2-아민을 사용하고, 메틸 3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 69) 대신에 메틸 (*R)-3-(3((7'-클로로-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 142)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C40H50F3N7O7S에 대한 질량 계산치, 829.3; m/z 실측치, 830.3 [M+H]+.
실시예 365: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00786
표제 화합물 (142 mg, 58%)을 실시예 114에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 3-아미노프로판-1-올 대신에 2-모르폴리노에탄-1-아민을 사용하고, 메틸 3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 69) 대신에 메틸 (*R)-3-(3((7'-클로로-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 142)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C39H48F3N7O7S에 대한 질량 계산치, 815.3; m/z 실측치, 816.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.75 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.37 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 4H), 3.46 - 3.40 (m, 4H), 3.38 - 3.20 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.38 - 1.20 (m, 9H).
실시예 366: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00787
단계 A: tert-부틸 (*R)-4-(2-((2'-(5-(3-메톡시-2,2-다이메틸-1-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-옥소프로필)-2-메틸벤질)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)아미노)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. 표제 화합물 (244 mg, 97%)을 실시예 114에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 3-아미노프로판-1-올 대신에 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하고, 메틸 3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 69) 대신에 메틸 (*R)-3-(3((7'-클로로-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 142)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C45H59F3N8O8S에 대한 질량 계산치, 928.4; m/z 실측치, 929.3 [M+H]+.
단계 B: 메틸 (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-((2-(피페라진-1-일)에틸)아미노-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. tert-부틸 (*R)-4-(2-((2'-(5-(3-메톡시-2,2-다이메틸-1-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-옥소프로필)-2-메틸벤질)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)아미노)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (244 mg, 0.26 mmol)를 TFA/DCM의 50/50 용액 (2 mL)에 용해시켜, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 비스-TFA-염으로서의 표제 화합물275 mg (99%)을 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C40H53F3N8O6S.2TFA에 대한 질량 계산치, 828.4; m/z 실측치, 829.3 [M+H]+.
단계 C: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 표제 화합물 (113 mg, 52%)을 실시예 114에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서 메틸 (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-((2-(피페라진-1-일)에틸)아미노-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에, 메틸 (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-((2-(피페라진-1-일)에틸)아미노-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C39H49F3N8O6S에 대한 질량 계산치, 814.3; m/z 실측치, 815.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.72 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.35 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 4.24 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.60-3.10 (m, 6H), 2.79 - 2.70 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 7H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.30-1.17 (m, 8H).
실시예 367: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00788
표제 화합물 (93 mg, 79%)을 실시예 114에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 3-아미노프로판-1-올 대신에 (S)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-아민을 사용하고, 메틸 3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 69) 대신에 메틸 (*R)-3-(3((7'-클로로-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 142)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C40H50F3N7O6S에 대한 질량 계산치, 813.3; m/z 실측치, 814.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.38 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.36 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.45 - 3.27 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.58 - 2.37 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.69 - 1.63 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.36 - 1.11 (m, 12H).
실시예 368: (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페라진-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00789
단계 A: tert-부틸 (*R)-4-(2-((2'-(5-(3-(벤질옥시)-2,2-다이메틸-1-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-옥소프로필)-2-메틸벤질)-1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란]4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트. 표제 화합물 (417 mg, 108%)을 실시예 126에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 72) 대신에 tert-부틸 4-(2-((1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 126)를 사용하고, 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 71) 대신에 벤질 (*R)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 139)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C50H60F3N7O9S에 대한 질량 계산치, 991.4; m/z 실측치, 992.3 [M+H]+.
단계 B: (*R)-3-(3-((7'-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일_에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란]4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 표제 화합물 (367 mg, 97%)을 실시예 126에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서 벤질 (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]프로파노에이트 대신에 tert-부틸 (*R)-4-(2-((2'-(5-(3-(벤질옥시)-2,2-다이메틸-1-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-옥소프로필)-2-메틸벤질)-1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란]4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C43H54F3N7O9S에 대한 질량 계산치, 901.4; m/z 실측치, 902.3 [M+H]+.
단계 C: (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페라진-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산. (*R)-3-(3-((7'-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일_에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란]4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (367 mg, 0.41 mmol)을 TFA/DCM의 1:1 혼합물 (2.0 mL)에 용해시켜, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 용매를 감압 하에 제거하여, 얻어진 잔류물을 역상 HPLC (용리제: MeCN/H2O (20mM NH4OH 함유), 10:90 내지 70:30, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (213 mg, 65%)을 얻었다. MS (ESI): C38H46F3N7O7S에 대한 질량 계산치, 801.3; m/z 실측치, 802.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.38 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.47 - 4.27 (m, 4H), 3.74 (q, J = 10.5 ㎐, 2H), 3.60 - 3.10 (m, 5H), 2.75 - 2.60 (m, 9H), 2.47 - 2.35 (s, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
실시예 369: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00790
표제 화합물 (115 mg, 65%)을 실시예 368에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서tert-부틸 4-(2-((1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 126) 대신에, tert-부틸 4-(2-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 133)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C40H49F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 814.3; m/z 실측치, 815.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 4H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 2.96 (d, J = 11.4 ㎐, 2H), 2.57 - 2.49 (m, 5H), 2.17 - 2.00 (m, 6H), 1.68 - 1.34 (m, 8H), 1.33 - 1.00 (m, 12H).
실시예 370: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00791
단계 A: tert-부틸 (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (645 mg, 44%)을 실시예 126에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 72) 대신에 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 134)를 사용하고, 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 71) 대신에 tert-부틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 128)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C43H55F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 856.4; m/z 실측치, 857.3 [M+H]+.
단계 B: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산. 환류 냉각기가 장착된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로파노에이트 (80 mg 0.09 mmol), DCM (3.0 mL) 및 TFA (0.75 mL)를 첨가하였다. 혼합물을3시간 동안 50℃로 가열한 다음에 냉각시켜, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (용리제: MeCN/H2O (20mM NH4OH 함유), 10:90 내지 70:30, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (55mg, 74%)을 얻었다. MS (ESI): C39H47F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 800.3; m/z 실측치, 801.3 [M+H]+.1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.32 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.47 - 4.23 (m, 4H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.45 - 3.20 (m, 4H), 2.81 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.62 - 2.43 (m, 5H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.77 - 1.61 (m, 4H), 1.47 (d, J = 13.8 ㎐, 2H), 1.40 - 1.22 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
실시예 371: (*S)-3-(3-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00792
단계 A: tert-부틸 (*S)-3-((3-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (230 mg, 59%)을 실시예 126에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 72) 대신에 7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 127)를 사용하고, 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 71) 대신에 tert-부틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 128)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C41H51F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 812.4; m/z 실측치, 813.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 3H), 6.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.49 - 3.30 (m, 2H), 2.79 (d, J = 16.2 ㎐, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.75 - 1.53 (m, 4H), 1.42 (s, 2H), 1.29 (s, 4H), 1.20 (s, 4H), 1.15 (s, 8H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 0.51 - 0.41 (m, 2H).
단계 B: (*S)-3-(3-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산. 표제 화합물 (154 mg, 72%)을 실시예 370에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서tert-부틸 (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에, tert-부틸 (*S)-3-((3-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C37H43F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 756; m/z 실측치, 757.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.27 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 3.50 - 3.10 (m, 3H), 2.62 - 2.50 (m, 5H), 2.40 - 2.30 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.45 - 1.35 (m, 4H), 1.34 - 1.26 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.94 - 0.83 (m, 2H), 0.54 - 0.42 (m, 2H).
실시예 372: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00793
단계 A: tert-부틸 (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (244 mg, 56%)을 실시예 126에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 72) 대신에 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 136)를 사용하고, 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 71) 대신에 tert-부틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 128)를 사용하여 제조하였다. C42H53F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 826.4; m/z 실측치, 827.3 [M+H]+.
단계 B: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 표제 화합물 (190 mg, 84%)을 실시예 370에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서 tert-부틸 (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에, tert-부틸 (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C38H45F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 770.3; m/z 실측치, 771.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.87 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.13 (dd, J = 7.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.30 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 2H), 3.50 - 3.10 (m, 3H), 2.63 - 2.51 (m, 5H), 2.42 - 2.34 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (d, J = 0.9 ㎐, 3H), 1.46 - 1.35 (m, 4H), 1.31 (q, J = 6.0 ㎐, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.92 - 0.83 (m, 2H), 0.51 - 0.35 (m, 2H).
실시예 373: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00794
단계 A: tert-부틸 (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (133 mg, 32%)을 실시예 126에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 72) 대신에 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 137)를 사용하고, 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 71) 대신에 tert-부틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 128)를 사용하여 제조하였다. C41H51F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 812.4; m/z 실측치, 813.3 [M+H]+.
단계 B: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 표제 화합물을 실시예 370에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서 tert-부틸 (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에, tert-부틸 (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C37H43F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 756.3; m/z 실측치, 757.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.43 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 3.60 - 3.05 (m, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 4H), 1.29 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.94 (s, 2H), 0.60 - 0.44 (m, 2H).
실시예 374: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00795
단계 A: tert-부틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. 표제 화합물 (183 mg, 58%)을 실시예 126에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 72) 대신에 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 136)를 사용하고, 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 71) 대신에 tert-부틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 129)를 사용하여 제조하였다. C42H54F2N6O6S에 대한 질량 계산치, 808.4; m/z 실측치, 809.3 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 표제 화합물 (97 mg, 57%)을 실시예 370에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서tert-부틸 (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에, tert-부틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C38H46F2N6O6S에 대한 질량 계산치, 752.3; m/z 실측치, 753.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.76 - 7.58 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.37 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.25 - 4.09 (m, 2H), 3.55 - 3.25 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.48 (p, J = 5.5 ㎐, 4H), 1.38 (q, J = 5.8 ㎐, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.01 - 0.89 (m, 2H), 0.58 - 0.44 (m, 2H).
실시예 375: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00796
단계 A: tert-부틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. 표제 화합물 (57 mg, 18%)을 실시예 126에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 72) 대신에 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 137)를 사용하고, 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 71) 대신에 tert-부틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 129)를 사용하여 제조하였다. C41H52F2N6O6S에 대한 질량 계산치, 794.4; m/z 실측치, 795.3 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 표제 화합물 (29 mg, 55%)을 실시예 370에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서 tert-부틸 (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에, tert-부틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C37H44F2N6O6S에 대한 질량 계산치, 738.3; m/z 실측치, 739.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.30 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (t, J = 51.6 ㎐, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 4.68 (s, 1H), 4.44 (br s, 2H), 4.10 (q, J = 14.6 ㎐, 2H), 3.50 - 3.15 (m, 9H), 2.53 (s, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 6H), 1.79 (br s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.92 - 0.83 (m, 2H), 0.52 - 0.39 (m, 2H).
실시예 376: 3-(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-((1-피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00797
표제 화합물 (65 mg, 57%)을 실시예 114에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 3-아미노프로판-1-올 대신에 1-(피페리딘-1-일)프로판-2-아민을 사용하고, 메틸 3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 69) 대신에 메틸 (*R)-3-(3((7'-클로로-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 142)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C41H52F3N7O8S에 대한 질량 계산치, 827.4; m/z 실측치, 828.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.32 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.25 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.30 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 4.25 - 4.09 (m, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.41 - 3.10 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 1.44 - 1.35 (m, 6H), 1.35 - 1.08 (m, 14H).
실시예 377: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00798
단계 A: tert-부틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. 표제 화합물 (70 mg, 23%)을 실시예 126에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 72) 대신에 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 134)를 사용하고, 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 71) 대신에 tert-부틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 129)를 사용하여 제조하였다. C43H56F2N6O7S에 대한 질량 계산치, 838.4; m/z 실측치, 839.3 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 표제 화합물 (35 mg, 54%)을 실시예 370에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서 tert-부틸 (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에, tert-부틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C39H48F2N6O7S에 대한 질량 계산치, 782.3; m/z 실측치, 783.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.32 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (t, J = 51.7 ㎐, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.43 - 4.22 (m, 4H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.48 - 3.15 (s, 5H), 2.87 (br s, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 6H), 2.15 - 2.06 (m, 6H), 1.66 (br s, 4H), 1.50 - 1.27 (m, 4H), 1.27 - 1.15 (m, 7H).
실시예 378: (*S)-3-(3-((7'-(2-(4-메톡시 피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00799
단계 A: tert-부틸 (*S)-3-(3-((7'-(2-(4-메톡시 피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (159 mg, 45%)을 실시예 126에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 72) 대신에 7'-(2-(4-메톡시 피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 138)를 사용하고, 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 71) 대신에 tert-부틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 128)를 사용하여 제조하였다. C43H55F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 856.4; m/z 실측치, 857.3 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(3-((7'-(2-(4-메톡시 피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 표제 화합물 (105 mg, 72%)을 실시예 370에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서 tert-부틸 (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에, tert-부틸 (*S)-3-(3-((7'-(2-(4-메톡시 피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C39H47F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 800.3; m/z 실측치, 801.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.30 - 7.03 (m, 4H), 4.77 (s, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.25 - 4.07 (m, 2H), 3.60 - 3.12 (m, 4H), 2.83 - 2.56 (m, 8H), 2.28 - 2.13 (m, 9H), 1.81 (d, J = 12.1 ㎐, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 6H), 1.00 - 0.88 (m, 2H), 0.59 - 0.42 (m, 2H).
실시예 379: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00800
단계 A: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. 표제 화합물 (211 mg, 46%)을 실시예 126에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 71) 대신에 tert-부틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 129)를 사용하여 제조하였다. C44H58F2N6O7S에 대한 질량 계산치, 852.4; m/z 실측치, 853.3 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 표제 화합물 (142 mg, 76%)을 실시예 370에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서tert-부틸 (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에, (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C40H50F2N6O7S에 대한 질량 계산치, 796.3; m/z 실측치, 797.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.70 (t, J = 51.7 ㎐, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.48 - 4.30 (m, 4H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.55 - 3.24 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.57 - 1.33 (m, 10H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
실시예 380: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00801
표제 화합물 (125 mg, 55%)을 실시예 114에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 3-아미노프로판-1-올 대신에 (S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-아민을 사용하고, 메틸 3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 69) 대신에 메틸 (*R)-3-(3((7'-클로로-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 143)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C39H48F3N7O5S에 대한 질량 계산치, 783.3; m/z 실측치, 784.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.40 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.22 -3.98 (m, 3H), 3.50 - 3.15 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.46 - 2.29 (m, 5H), 2.28 - 2.22 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.51 - 1.43 (m, 4H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.12 (m, 9H), 0.95 - 0.80 (m, 2H), 0.48 - 0.42 (m, 1H), 0.37 - 0.30 (m, 1H).
실시예 381: (*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00802
단계 A: 메틸 (*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 메틸 (*S)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 160, 100 mg, 0.220 mmol), (*S)-2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 154, 63 mg, 0.25 mmol), 탄산칼륨 (153 mg, 1.11 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL)을 함유하는 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 16시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 얻어진 현탁액을 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 무색 오일 (180 mg)로서의 표제 화합물을 얻었다. 이러한 물질을 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C32H34F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 673.2; m/z 실측치, 674.1 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 수산화나트륨 (42 mg, 1.1 mmol)을 다이옥산-물 (1:1, 3 mL) 중의 메틸 (*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (140 mg, 0.208)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가온시켰다. 6시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 5가 될 때까지 첨가한 다음에, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 이것에 의해, 다수의 유기 분획을 얻어, 배합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과한 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (다이클로로메탄-메탄올), 이어서 역상 HPLC (아젤라 듀라셀 C18, 150 × 25 mm × 5 μm 컬럼, 용리제: 38% 내지 68% (v/v) CH3CN / H2O (0.225% 포름산 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (20 mg, 15%)을 얻었다. MS (ESI): C31H32F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 659.2; m/z 실측치, 660.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.51 (br s, 1H), 8.55 (dd, J = 2.0, 4.9 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 1.8, 7.7 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 4.9, 7.6 ㎐, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.36-4.20 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.38-3.37 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 382: (*S)-3-(3-(((*R)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00803
표제 화합물 (67 mg)을 실시예 381에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 (*S)-2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에, (*R)-2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 155)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H32F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 659.2; m/z 실측치, 660.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.55 (br s, 1H), 8.55 (dd, J = 1.9, 4.9 ㎐, 1H), 8.42 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 2.0, 7.5 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 4.8, 7.5 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.37-4.22 (m, 2H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.76-3.61 (m, 3H), 3.44-3.41 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
실시예 383: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00804
표제 화합물 (57 mg)을 실시예 381에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 (*S)-2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 (*S)-8'-메틸-2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 156)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C32H34F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 673.2; m/z 실측치, 674.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.52 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.36-4.19 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.36-3.35 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
실시예 384: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*R)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00805
표제 화합물 (97 mg)을 실시예 381에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 (*S)-2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 (*R)-8'-메틸-2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 157)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C32H34F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 673.2; m/z 실측치, 674.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 12.54 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.39-8.35 (m, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.35-4.22 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.83-3.57 (m, 4H), 3.42-3.39 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
실시예 385: (*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00806
표제 화합물 (42 mg)을 실시예 381에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 메틸 (*S)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 메틸 (*R)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 161)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H32F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 659.2; m/z 실측치, 660.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.57 (br s, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.37-4.20 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.79 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 3.69 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
실시예 386: (*R)-3-(3-(((*R)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00807
표제 화합물 (41 mg)을 실시예 381에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 메틸 (*S)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 메틸 (*R)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 161)를 사용하고, (*S)-2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 (*R)-2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 155)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H32F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 659.2; m/z 실측치, 660.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.57 (br s, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.37-4.20 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.79 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 3.69 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
실시예 387: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00808
표제 화합물 (76 mg)을 실시예 381에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 메틸 (*S)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 메틸 (*R)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 161)를 사용하고, (*S)-2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 (*S)-8'-메틸-2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 156)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C32H34F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 673.2; m/z 실측치, 674.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.53 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.35-4.21 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.79 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.69 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 3.61 (br d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.41 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
실시예 388: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*R)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00809
표제 화합물 (18 mg)을 실시예 381에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 메틸 (*S)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 메틸 (*R)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 161)를 사용하고, (*S)-2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 (*R)-8'-메틸-2',3',4,5-테트라하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 157)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C32H34F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 673.2; m/z 실측치, 674.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.19-7.11 (m, 3H), 4.80 (s, 1H), 4.49-4.36 (m, 2H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.87 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 3.77-3.61 (m, 2H), 3.55 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
실시예 389: (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00810
3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 264, 86 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 60% CO2, 40% iPrOH)로 분리하여, 2개의 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (41 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C29H29F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 614.2; m/z 실측치, 615.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 4.40-4.23 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.62-3.45 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.71-1.51 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 1H).
실시예 390: (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00811
실시예 389에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (38 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C29H29F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 614.2; m/z 실측치, 615.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.95-6.89 (m, 1H), 4.80 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.30-4.15 (m, 3H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 1H).
실시예 391: (R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00812
단계 A: (R/S)- 메틸 3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. THF (7.5 mL) 중의 메틸 3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 55, 201.7 mg, 0.495 mmol), 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 6, 131.8 mg, 0.549 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (210 mg, 0.801 mmol)의 용액을 실온에서 1분간 교반하였다. DBAD (183 mg, 0.795 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산 - 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (212.9 mg, 68% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C34H39N5O5S에 대한 질량 계산치, 629.3; m/z 실측치, 630.3 [M+H]+.
단계 B: (R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 수산화리튬 수용액 (2M, 5 mL, 10 mmol)을 MeOH (10 mL) 중의 (R/S)-메틸 3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (300 mg, 0.105 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 1M HCl을 사용하여 pH 3 내지 4로 산성화한 다음에, DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 FCC (0 내지 50% MeOH/EtOAc)로 정제하고, 분취용 산성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 함유))로 다시 정제하였다. 분취용 산성 HPLC로부터 얻은 순수한 분획을 수집하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (125.1 mg, 43% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C33H37N5O5S에 대한 질량 계산치, 615.2; m/z 실측치, 616.3 [M+H]+.
실시예 392: (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00813
(R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 391)을 키랄 SFC (키랄팍 AS-H, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (59 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C33H37N5O5S에 대한 질량 계산치, 615.2; m/z 실측치, 616.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 - 8.21 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 4H), 4.76 (s, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 6H), 1.22 - 0.92 (m, 6H), 0.57 - 0.39 (m, 2H).
실시예 393: (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00814
실시예 392에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (45 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C33H37N5O5S에 대한 질량 계산치, 615.2; m/z 실측치, 616.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 4H), 4.76 (s, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (s, 1H), 1.47 - 1.29 (m, 6H), 1.22 - 0.92 (m, 6H), 0.55 - 0.37 (m, 2H).
실시예 394: (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct00815
표제 화합물 (200 mg, 55% 수율)을 실시예 391에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 메틸 3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 대신에, 메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 56)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C32H36N6O5S에 대한 질량 계산치, 616.2; m/z 실측치, 617.3 [M+H]+.
실시예 395: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct00816
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 394)을 키랄 SFC (키랄팍 AS-H, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (75 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C32H36N6O5S에 대한 질량 계산치, 616.2; m/z 실측치, 617.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.59 - 8.54 (m, 1H), 8.25 - 8.21 (m, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.36 - 4.13 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.57 - 3.29 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.46 - 1.07 (m, 12H), 0.49 - 0.32 (m, 2H).
실시예 396: (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct00817
실시예 395에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (61 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C32H36N6O5S에 대한 질량 계산치, 616.2; m/z 실측치, 617.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.56 - 8.54 (m, 1H), 8.25 - 8.22 (m, 1H), 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.37 - 4.11 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.58 - 3.27 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.43 - 2.35 (m, 3H), 1.50 - 1.23 (m, 12H), 0.48 - 0.28 (m, 2H).
실시예 397: (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00818
표제 화합물 (480 mg, 93% 수율)을 실시예 391에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 메틸 3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 대신에 에틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (중간체 32, 단계 B)를 사용하고, 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 (*S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 2)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C32H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 616.2; m/z 실측치, 601.3 [M+H]+.
실시예 398: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00819
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 397)을 키랄 SFC (1st 분리: 키랄팍 IA, 이동상: 50% CO2, 50% EtOH, 2nd 분리: 키랄팍 OD-H, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (188 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C32H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.2; m/z 실측치, 601.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.30 - 8.25 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 7.8, 4.7 ㎐, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 4.42 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.21 - 3.01 (m, 5H), 2.80 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.21 (m, 9H).
실시예 399: (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00820
실시예 398에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (191 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C32H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.2; m/z 실측치, 601.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 7.8, 4.7 ㎐, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.18 - 3.00 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.69 - 1.46 (m, 3H), 1.40 - 1.14 (m, 7H).
실시예 400: 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 및 이의 트라이플루오로아세테이트 염.
Figure pct00821
단계 A: 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트. DCM (2.1 mL) 중의 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 11, 단계 A, 218 mg, 0.535 mmol)의 용액을 실온에서 공기 하에 한 번에 염화티오닐 (0.16 mL, 2.2 mmol)로 처리하고, 바이알을 밀봉시켜, 수분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 DMF (30 μL, 0.39 mmol)로 처리하고, 공기 (밀봉됨) 하에 실온에서 55분간 교반하였다. 그 다음에 용액을 6 mL 1 M NaHCO3 및 4 mL DCM으로 처리하여, 10분간 교반하였다. 수층을 DCM (4 mL)으로 추출하고, 유기층을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 투명한 황색 오일 (211 mg, 92%)로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C24H28ClN3O2에 대한 질량 계산치, 425.2; m/z 실측치, 426.1 [M+H]+.
단계 B: 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 바이알에 3Å 분자체 (1 비드; 2분간 히트 건을 사용하여 진공 하에 새로 활성화됨), (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 4, 63.9 mg, 0.267 mmol) 및 DMF (0.6 mL)를 주입하였다. 용액을 10분간 아르곤 정압 (캡핑됨) 하에 교반한 다음에, 공기 하에 실온에서 한 번에 수소화나트륨 (광유 중의 60.8% 분산액) (13.8 mg, 0.35 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 즉시 밀봉시켜, 아르곤 정압 하에 빙욕에서 10 분간 교반한 다음에, DMF 중의 에틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트의 용액 (0.53 mL, 0.46 M, 0.244 mmol)으로 2분간 적하 처리하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 1.5시간 동안 교반한 다음에, 빙욕으로부터 제거하여, 실온에서 40분간 교반하였다. 반응물을 3 mL 1 M NaH2PO4로 켄칭하여, EtOAc (2 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 투명한 황색 오일 (146 mg)로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C34H40N6O4S에 대한 질량 계산치, 628.3; m/z 실측치, 629.4 [M+H]+.
단계 C: 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 트라이플루오로아세테이트. 에틸 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (146 mg, 0.233 mmol)를 포함하는 바이알에, THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 NaOH (H2O 중의 3M) (0.25 mL, 0.75 mmol)를 주입하여, 얻어진 혼합물을 공기 (캡핑됨) 하에 실온에서 30분간 교반한 다음에, 60℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 농축시켜, 잔류물을0.75 mL 1 M HCl, 1 mL 1 M NaH2PO4, 및 5 mL EtOAc에 분배하였다. 수층을 EtOAc (1 × 2 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산을 얻었다. 화합물을 C18 역상 HPLC (10 내지 90% CH3CN-H2O, 0.1% TFA)로 정제하여, 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산을 이의 트라이플루오로아세테이트 염 (145 mg)으로서 얻었다. MS (ESI): C32H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.3; m/z 실측치, 601.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.25 - 8.17 (m, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 3H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 2H), 3.20 - 3.01 (m, 3H), 2.94 - 2.76 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.31 (m, 2H), 0.65 - 0.47 (m, 4H).
실시예 401: (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산
Figure pct00822
트라이플루오로아세테이트 염 (실시예 400, 140 mg)으로서의 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산의 이성질체 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IA, 250 × 20 mm, 이동상: 65% CO2, 35% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (44 mg, 31%)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C32H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.3; m/z 실측치, 601.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ (dd, J = 1.8, 4.8 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 1.8, 7.8 ㎐, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.09 (d, J = 1.5 ㎐, 3H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 4.96 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 3H), 4.12 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 3.73 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.22 - 3.03 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 0.63 (td, J = 5.6, 8.1 ㎐, 2H), 0.50 - 0.45 (m, 2H).
실시예 402: (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산
Figure pct00823
실시예 401에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (41 mg, 29%)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C32H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 600.3; m/z 실측치, 601.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ (dd, J = 1.8, 4.8 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 2.0, 7.6 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 1.5, 7.6 ㎐, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.55 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.43 - 4.29 (m, 2H), 4.14 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 3.56 (dt, J = 5.8, 10.7 ㎐, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 3H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.51 - 1.33 (m, 2H), 0.67 - 0.47 (m, 4H)
실시예 403: 3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 및 이의 트라이플루오로아세테이트 염
Figure pct00824
단계 A: 메틸 3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 바이알에 (*R)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 4, 57.5 mg, 0.227 mmol) 및 DMF (0.52 mL)를 주입하였다. 그 다음에 용액을 공기 하에 실온에서 한 번에 수소화나트륨 (광유 중의 60.8% 분산액) (11.1 mg, 0.281 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 즉시 밀봉시켜, 아르곤 정압 하에 빙욕에서 10 분간 교반한 다음에, DMF 중의 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로파노에이트의 용액 (0.448 mL, 0.46 M, 0.206 mmol)으로 2분간 적하 처리하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 20분간 교반하였다. 반응물을 3 mL 1 M NaH2PO4로 켄칭하여, EtOAc (2 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 투명한 황색 오일 (142 mg)로서의 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C33H38N6O5S에 대한 질량 계산치, 630.3; m/z 실측치, 631.3 [M+H]+.
단계 B: 3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 트라이플루오로아세테이트. 메틸 3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (130 mg, 0.206 mmol)를LiOH (H2O 중의 1M) (0.62 mL, 0.62 mmol), MeOH (0.82 mL) 및 THF (0.82 mL)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 공기 (캡핑됨) 하에 60℃에서 40분간 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켜, 4.3 eq TFA (68 μL)를 사용하여 pH 약 2로 되게 하고, MeOH를 사용하여 3 mL 용량으로 되게 하고, 0.45 μm 시린지 필터를 통해 여과하여, 3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산을 얻었다. 이러한 화합물을 C18 역상 HPLC (10 내지 90% CH3CN-H2O, 0.1% TFA)로 정제하여, 3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산을 이의 트라이플루오로아세테이트 염 (84 mg, 56%)으로서 얻었다. MS (ESI): C32H36N6O5S에 대한 질량 계산치, 616.2; m/z 실측치, 617.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 7.43 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 7.29 (dt, J = 1.5, 8.1 ㎐, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.96 (ddd, J = 1.5, 4.9, 7.7 ㎐, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 2H), 4.37 - 4.35 (m, 3H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.15 - 2.98 (m, 4H), 2.22 (d, J = 4.0 ㎐, 3H), 1.68 - 1.49 (m, 2H), 1.44 - 1.28 (m, 3H), 1.28 - 1.11 (m, 1H), 0.92 - 0.73 (m, 4H).
실시예 404: (*R)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산
Figure pct00825
3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 트라이플루오로아세테이트 이성질체의 혼합물 (실시예 403, 79 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H, 250 × 30 mm, 이동상: 70% CO2, 30% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (28 mg, 35%)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C32H36N6O5S에 대한 질량 계산치, 616.2; m/z 실측치, 617.6 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (dd, J = 1.8, 4.8 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 1.8, 7.8 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 1.8, 7.8 ㎐, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 6.87 (dd, J = 4.8, 7.8 ㎐, 1H), 4.64 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 5H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.06 (td, J = 4.7, 13.3 ㎐, 1H), 3.96 (tt, J = 3.0, 6.1 ㎐, 1H), 3.25 - 3.05 (m, 4H), 2.96 (ddd, J = 3.5, 10.2, 13.5 ㎐, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 3H), 1.20 - 1.07 (m, 1H), 0.93 - 0.72 (m, 4H).
실시예 405: (*S)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산
Figure pct00826
실시예 404에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (31 mg, 39%)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C32H36N6O5S에 대한 질량 계산치, 616.2; m/z 실측치, 617.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (dd, J = 1.8, 4.8 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 1.8, 7.8 ㎐, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 1.8, 7.8 ㎐, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.87 (dd, J = 4.5, 7.6 ㎐, 1H), 4.63 (br t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 5H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 3.93 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 12.4, 13.4 ㎐, 1H), 3.16 - 2.99 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.66 - 1.40 (m, 3H), 1.32 - 1.25 (m, 3H), 0.93 - 0.73 (m, 4H).
실시예 406: 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00827
단계 A: (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올. nBuLi 용액 (2.95 mL, 헥산 중의 2.5 M, 7.38 mmol)을 -78℃에서 THF (80 mL) 중의 ((5-브로모-2-메틸벤질)옥시)(tert-부틸)다이메틸실란 (중간체 19, 1.78 g, 5.67 mmol)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 THF (5 mL) 중의 8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드 (중간체 28, 1.30 g, 5.67 mmol)를 적가하였다. 얻어진 용액을4시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켜, 포화 NH4Cl 수용액 (40 mL)으로 켄칭하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (1.60 g, 60.6%)을 얻었다. MS (ESI): C23H30 F3N3O2Si에 대한 질량 계산치, 465.21; m/z 실측치, 466.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.7, 2.0 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.13 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.01 (d, J = 8.5 ㎐, 6H).
단계 B: 메틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 2,2,2-트라이클로로아세토니트릴 (1.29 g, 8.94 mmol) 및 DBU (80.0 mg, 0.525 mmol)를 아세토니트릴 (5 mL) 중의 (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄올 (1.60 g, 3.44 mmol)에 첨가하여, 혼합물을 45분간 교반하였다. 그 후에 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (1.38 g, 7.90 mmol) 및 비스(트라이플루오로메탄설포닐)이미드 (96.6 mg, 0.344 mmol)를 연속하여 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에 다른 부분의 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (1.38 g, 7.90 mmol) 및 비스(트라이플루오로메탄설포닐)이미드 (96.6 mg, 0.344 mmol)를 연속하여 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)으로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (1.20 g, 63%)을 얻었다. MS (ESI): C28H38F3N3O3Si에 대한 질량 계산치, 549.26; m/z 실측치, 550.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 7.01 (d, J = 1.3 ㎐, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (d, J = 3.6 ㎐, 6H).
단계 C: 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 메틸 3-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (550 mg, 1.00 mmol)를 DCM에 용해시키고, (10 mL) 및 SOCl2 (0.31 mL, 4.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (400 mg, 88%)을 얻었다. MS (ESI): C22H23ClF3N3O2에 대한 질량 계산치, 453.14; m/z 실측치, 454.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3)δ 7.95 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.20 - 7.02 (m, 4H), 4.79 (s, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
단계 D: 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. DMF (0.5 mL)를 8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 37, 200 mg, 0.703 mmol) 및 KOtBu (118 mg, 1.05 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 10분 후에, DMF (0.5 mL) 중의 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (319 mg, 0.703 mmol)의 용액을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 감압 하에 농축시켰다. LiOH (3M, 1 mL)를 THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중의 잔류물에 첨가하여, 혼합물을 24시간 동안 50℃로 가열하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 1 M HCl 수용액을 첨가하여 약 3 내지 4로 조절하였다. 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하어, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% 메탄올/CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물 (150 mg, 31%)을 얻었다. MS (ESI): C33H36 F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 687.23; m/z 실측치, 688.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 8.17-8.20 (m, 2H), 7.93 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.50 - 4.22 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.12 - 1.02 (m, 2H).
실시예 407: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00828
2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (실시예 406, 150 mg)의 이성질체 혼합물을 키랄 SFC (고정상: OZ-H 2 × 25cm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (68 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C33H36F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 687.23; m/z 실측치, 688.3 [M+H]+.
실시예 408: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00829
실시예 407에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (53 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C33H36F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 687.23; m/z 실측치, 688.3 [M+H]+.
실시예 409: (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00830
3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (111 mg, 23.4% 수율)을 실시예 406에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 D에서 8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 36)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C33H34 F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 673.22; m/z 실측치, 674.3 [M+H]+. 3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산의 이성질체 혼합물 (106 mg)을 키랄 SFC (고정상: IC 2 × 25cm, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (44 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C33H34F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 673.22; m/z 실측치, 674.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.49 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.17 - 7.01 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.59 - 4.37 (m, 2H), 4.09 - 3.93 (m, 2H), 3.74 - 3.31 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.66 - 1.45 (m, 4H), 1.40 -1.10 (m, 6H).
실시예 410: (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00831
실시예 409에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (42 mg)를 (*R)로 표기하였다: C33H34F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 673.22; m/z 실측치, 674.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.48 (dd, J = 5.0, 1.9 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 7.5, 1.9 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 3H), 7.04 (br s, 2H), 4.95 - 4.78 (m, 1H), 4.62 - 4.34 (m, 2H), 4.05 - 3.88 (m, 2H), 3.69 - 3.40 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
실시예 414: (*S)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00832
염화티오닐 (200 mg, 1.69 mmol)을 CH2Cl2 (4 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 26, 146 mg, 0.347 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. iPr2NEt (0.5 mL)를 CH3CN 중의 8'-플루오로-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 166, 100 mg, 0.347 mmol), 에틸 (*S)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (152 mg, 0.347 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. NaOH (1M, 2 mL)를 THF (2 mL) 중의 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 1 M HCl 수용액을 첨가하여 약 3 내지 4로 조절하였다. 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% 메탄올/CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물 (35 mg, 15%)을 얻었다. MS (ESI): C30H29 F4N5O6S에 대한 질량 계산치, 663.18; m/z 실측치, 664.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.26 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.90 (dd, J = 6.7, 3.1 ㎐, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.00 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.98-4.85 (m, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 2H), 3.77 - 3.57 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 3.00 - 2.77 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 1.23 - 1.01 (m, 2H).
실시예 415: (*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00833
단계 A: 에틸 (*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 염화티오닐 (200 mg, 1.69 mmol)을 CH2Cl2 (4 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 26, 519 mg, 1.23 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. iPr2NEt (0.5 mL)를 CH3CN (3 mL) 중의 8-플루오로-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란] 1,1-다이옥사이드 (중간체 164, 352 mg, 1.23 mmol) 및 에틸 (*S)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (540 mg, 1.23 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (650 mg, 94.1%)을 얻었다. MS (ESI): C33H34F4N4O6S에 대한 질량 계산치, 690.21; m/z 실측치, 690.8 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. NaOH (1M, 2 mL)를 THF (2 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (100 mg)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 1 M HCl 수용액을 첨가하여 약 3 내지 4로 조절하였다. 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% 메탄올/CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물 (63 mg, 66%)을 얻었다. MS (ESI): C31H30F4N4O6S에 대한 질량 계산치, 662.18; m/z 실측치, 662.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.18 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 3H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 7.00 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.51 - 4.25 (m, 2H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 3.23 - 3.04 (m, 4H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 1.17 - 1.02 (m, 2H).
실시예 416: (3S*)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00834
LDA (0.796 mL, THF 중의 1.0 M, 0.796 mmol)를 -78℃에서 THF (2 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 415, 단계 A; 250 mg, 0.362 mmol)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. THF (1 mL) 중의 요오드화메틸 (0.0563 mL, 0.905 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 포화 NH4Cl 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 수층을CH2Cl2 (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. NaOH (1M, 2 mL)를 THF (2 mL) 중의 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 1 M HCl 수용액을 첨가하여 약 3 내지 4로 조절하였다. 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% 에탄올/CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물 (51 mg, 21% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C32H32F4N4O6S에 대한 질량 계산치, 676.20; m/z 실측치, 677.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.18 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.14 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.55 - 4.31 (m, 3H), 3.51 - 3.27 (m, 3H), 3.17 - 2.99 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.44 - 1.28 (m, 2H), 1.10 - 0.92 (m, 5H).
실시예 417: 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산
Figure pct00835
염화티오닐 (200 mg, 1.69 mmol)을 CH2Cl2 (4 mL) 중의 에틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로파노에이트 (중간체 115, 382 mg, 1.50 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. iPr2NEt (0.5 mL)를 CH3CN (3 mL) 중의 잔류물과 8-플루오로-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란] 1,1-다이옥사이드 (중간체 164, 431 mg, 1.50 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. NaOH (1M, 2 mL)를 THF (2 mL) 중의 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 1 M HCl 수용액을 첨가하여 약 3 내지 4로 조절하였다. 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% 메탄올/CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물 (44 mg, 4.3%)을 얻었다. MS (ESI): C31H34FN5O6S에 대한 질량 계산치, 623.22; m/z 실측치, 624.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.61 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.7, 4.4 ㎐, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 5.20 - 5.10 (m, 1H), 4.72 - 4.50 (m, 4H), 3.74 - 3.57 (m, 2H), 3.56 - 3.37 (m, 4H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.61 - 1.52 (m, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.35 - 1.18 (m, 2H).
실시예 418: (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산
Figure pct00836
3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산 (44 mg, 실시예 417)의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (19 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C31H34FN5O6S에 대한 질량 계산치, 623.22; m/z 실측치, 624.3 [M+H]+.
실시예 419: (*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산
Figure pct00837
실시예 418에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (21 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C31H34FN5O6S에 대한 질량 계산치, 623.22; m/z 실측치, 624.3 [M+H]+.
실시예 420: (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00838
3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산 (23 mg, 10% 수율)을 실시예 14에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 C에서 8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드(중간체 37)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C34H41N5O6S에 대한 질량 계산치, 647.28; m/z 실측치, 648.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 2H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.52 - 1.45 (m, 3H), 1.36 - 1.22 (m, 5H), 1.12 - 1.08 (s, 3H), 1.02 - 0.93 (m, 1H), 0.85 - 0.75 (m, 1H). 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산의 이성질체 혼합물 (23 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 60% CO2, 40% iPrOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (5 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C34H41N5O6S에 대한 질량 계산치, 647.28; m/z 실측치, 648.3 [M+H]+.
실시예 421: (*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00839
실시예 420에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (5 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C34H41N5O6S에 대한 질량 계산치, 647.28; m/z 실측치, 648.3 [M+H]+.
실시예 422: (*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산
Figure pct00840
염화티오닐 (200 mg, 1.69 mmol)을 CH2Cl2 (4 mL) 중의 메틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 48, 218 mg, 0.5 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트를 얻었다. (*R)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-3-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드 (중간체 10, 142 mg, 0.500 mmol), 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (229 mg, 0.500 mmol) 및 iPr2NEt (0.5 mL)의 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 피리딘 (2 mL)에 재용해시켰다. 요오드화리튬 (30 mg, 0.224 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 150℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 1 M HCl 수용액을 첨가하여 약 3 내지 4로 조절하였다. 수층을 EtOAc (30 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20% 메탄올/CH2Cl2)로 정제하여, 3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (94 mg, 27%)을 얻었다. MS (ESI): C33H34F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 681.23; m/z 실측치, 682.2 [M+H]+. 3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산의 이성질체 혼합물 (94 mg)을 키랄 SFC (고정상: IG 2 × 25 cm, 이동상: 70% CO2, 30% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (41 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C33H34F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 681.23; m/z 실측치, 682.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.34 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 2H), 4.33 - 4.13 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.30 - 3.10 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.75 - 1.53 (m, 3H), 1.47 - 1.29 (m, 9H).
실시예 423: (*R)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산
Figure pct00841
실시예 422에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (35 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C33H34F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 681.23; m/z 실측치, 682.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.43 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.32 - 3.18 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.79 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.21 (m, 10H).
실시예 424: (*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산
Figure pct00842
염화티오닐 (200 mg, 1.69 mmol)을 CH2Cl2 (4 mL) 중의 메틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 48, 218 mg, 0.5 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트를 얻었다. CH3CN (3 mL) 중의 (*S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-3-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드 (중간체 11, 142 mg, 0.500 mmol), 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (229 mg, 0.500 mmol) 및 iPr2NEt (0.5 mL)의 혼합물을 16시간 동안 150℃로 가열한 다음에, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 피리딘 (2 mL)에 재용해시켜, 요오드화리튬 (30 mg, 0.224 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 150℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 1 M HCl 수용액을 첨가하여 약 3 내지 4로 조절하였다. 수층을 EtOAc (30 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20% 메탄올/CH2Cl2)로 정제하여, 3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (100 mg, 29%)을 얻었다. MS (ESI): C33H34F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 681.23; m/z 실측치, 682.2 [M+H]+. 3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산의 혼합물 (100 mg)을 키랄 SFC (고정상: AD-H 2 × 25 cm, 이동상: 15 내지 24% 아이소프로판올 (0.1% 다이에틸아민)/CO2)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (55 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C33H34F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 681.23; m/z 실측치, 682.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.49 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.14 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.50 - 3.18 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.86 - 1.62 (m, 3H), 1.58 - 1.46 (m, 3H), 1.43 - 1.30 (m, 6H).
실시예 425: (*R)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산
Figure pct00843
실시예 424에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (35 mg)를 (*R)로 표기하였다: C33H34F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 681.23; m/z 실측치, 682.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.52 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 4.09 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.38 - 3.12 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.83 - 1.58 (m, 3H), 1.56 - 1.32 (m, 9H).3.50 - 3.18 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.86 - 1.62 (m, 3H), 1.58 - 1.46 (m, 3H), 1.43 - 1.30 (m, 6H).
실시예 426: (S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00844
단계 A: (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올. nBuLi 용액 (0.700 mL, 헥산 중의 2.5 M, 1.75 mmol)을 -78℃에서 THF (40 mL) 중의 ((5-브로모-2-메틸벤질)옥시)(tert-부틸)다이메틸실란 (중간체 19, 312 mg, 0.99 mmol)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중의 7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카르브알데히드 (중간체 164, 227 mg, 0.99 mmol)를 적가하여, 얻어진 용액을 4시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)으로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (30 mL × 2)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (329 mg, 71.6%)을 얻었다. MS (ESI): C23H31F2N3O3Si에 대한 질량 계산치, 463.6; m/z 실측치, 464.2 [M+H]+.
단계 B: 메틸 (S)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 실온에서 2,2,2-트라이클로로아세토니트릴 (266 mg, 1.85 mmol) 및 DBU (5 μL, 0.0330 mmol)를 아세토니트릴 (5 mL) 중의 (3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸페닐)(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올 (329 mg, 0.710 mmol)에 첨가하여, 혼합물을 45분간 교반하였다. 그 다음에 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (294 mg, 1.68 mmol) 및 비스(트라이플루오로메탄설포닐)이미드 (21.0 mg, 0.070 mmol)를 연속하여 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)으로 켄칭하여, DCM (50 mL × 3)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (10 mL)에 용해시키고, SOCl2 (0.257 mL, 3.54 mmol)를 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (250 mg, 57%)을 얻었다. MS (ESI): C22H24ClF2N3O3에 대한 질량 계산치, 451.9; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+.
단계 C: (*S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1,4-다이메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산. 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 36, 89 mg, 0.33 mmol), 메틸 (S)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (148 mg, 0.33 mmol) 및 iPr2NEt (0.5 mL)의 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. LiOH (3M, 1 mL)를 THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중의 잔류물에 첨가하여, 혼합물을 8시간 동안 70℃로 가열하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 1 M HCl 수용액을 첨가하여 약 3 내지 4로 조절하였다. 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% 메탄올/CH2Cl2)로 정제하여, 3-(7-(다이플루오로메톡시)-1,4-다이메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산 (46 mg, 21%)을 얻었다. MS (ESI): C32H35F2N5O7S에 대한 질량 계산치, 671.22; m/z 실측치, 672.2 [M+H]+. 3-(7-(다이플루오로메톡시)-1,4-다이메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산의 혼합물 (46 mg)을 키랄 SFC (고정상: IG 2 × 25 cm, 이동상: 20% 메탄올(0.1% NPA)/CO2)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (12 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C32H35F2N5O7S에 대한 질량 계산치, 671.22; m/z 실측치, 672.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.61 - 8.40 (m, 1H), 8.26 - 8.12 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.23 - 6.91 (m, 5H), 6.49-6.85 (m, 1H), 4.66 - 4.30 (m, 6H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.55 - 3.39 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.61-0.74 (m, 10H).
실시예 427: (R*)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00845
실시예 426에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (12 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C32H35F2N5O7S에 대한 질량 계산치, 671.22; m/z 실측치, 672.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.61 - 8.40 (m, 1H), 8.25 - 8.08 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.25 - 7.01 (m, 5H), 6.49-6.85 (m, 1H), 4.62 - 4.35 (m, 6H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.58 - 3.33 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.60 - 0.74 (m, 10H).
실시예 428: (S*)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00846
단계 A: (5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올. n-BuLi 용액 (4.8 mL, 헥산 중의 2.5 M, 12 mmol)을 -78℃에서 THF (120 mL) 중의 ((5-브로모-2-메틸벤질)옥시)(tert-부틸)다이메틸실란 (중간체 19, 2.93 g, 9.29 mmol)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중의 1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카르브알데히드 (중간체 119, 2.00 g, 9.29 mmol)를 적가하여, 얻어진 용액을 4시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (100 mL)으로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (100 mL × 2)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (2.60 g, 61.8%)을 얻었다. MS (ESI): C25H36N4O2Si에 대한 질량 계산치, 452.26; m/z 실측치, 453.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.35 - 6.17 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.46 - 1.32 (m, 1H), 0.81 (s, 9H), 0.69 - 0.58 (m, 2H), 0.53 - 0.43 (m, 2H)., 0.00 (s, 6H).
단계 B: 메틸 3-(5-(클로로메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 실온에서 2,2,2-트라이클로로아세토니트릴 (1.08 g, 7.48 mmol) 및 DBU (20.3 μL, 0.136 mmol)를 아세토니트릴 (30 mL) 중의 (5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메탄올 (1.08 g, 2.87 mmol)에 첨가하여, 혼합물을 45분간 교반하였다. 그 후에 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트라이메틸실란 (1.19 g, 6.83 mmol) 및 비스(트라이플루오로메탄설포닐)이미드 (87.0 mg, 0.31 mmol)를 연속하여 첨가하여, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)으로 켄칭하여, DCM (50 mL × 3)으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (20 mL)에 용해시키고, SOCl2 (1.04 mL, 14.3 mmol)를 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (394 mg, 31.1%)을 얻었다. MS (ESI): C24H29ClN4O2에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.2 [M+H]+.
단계 C: (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4,7-다이메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산. 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 36, 92 mg, 0.34 mmol), 메틸 3-(5-(클로로메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (394 mg, 0.894 mmol) 및 iPr2NEt (0.5 mL)의 혼합물을150℃에서 16시간 동안 교반 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. LiOH (3M, 1 mL)를 THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중의 잔류물에 첨가하여, 혼합물을 8시간 동안 70℃로 가열하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 1 M HCl 수용액을 첨가하여 약 3 내지 4로 조절하였다. 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% 메탄올/CH2Cl2)로 정제하여, 3-(1-(사이클로프로필메틸)-4,7-다이메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산 (40 mg, 18%)을 얻었다. MS (ESI): C32H35F2N5O7S에 대한 질량 계산치, 671.22; m/z 실측치, 672.2 [M+H]+. 3-(7-(다이플루오로메톡시)-1,4-다이메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산의 혼합물 (40 mg)을 키랄 SFC (고정상: AD-H 2 × 25 cm, 이동상: 30% 메탄올(0.2%NPA)/CO2)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (12 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C34H40N6O6S에 대한 질량 계산치, 660.27; m/z 실측치, 661.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.47 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.63 - 4.40 (m, 3H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.54 - 3.33 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.54 - 1.22 (m, 13H), 0.67 - 0.58 (m, 2H), 0.55 - 0.46 (m, 2H).
실시예 429: (R*)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산
Figure pct00847
실시예 428에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (13 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C34H40N6O6S에 대한 질량 계산치, 660.27; m/z 실측치, 661.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.47 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 7.7, 4.9 ㎐, 1H), 5.07 - 4.94 (m, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 3H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 3.55 - 3.33 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.54 - 1.25 (m, 13H), 0.68 - 0.56 (m, 2H), 0.55 - 0.44 (m, 2H).
실시예 430: (*S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00848
염화티오닐 (200 mg, 1.69 mmol)을 CH2Cl2 (4 mL) 중의 메틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 48, 218 mg, 0.5 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트를 얻었다. CH3CN (3 mL) 중의 4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드 (중간체 82, 784 mg, 0.34 mmol), 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (226 mg, 0.500 mmol) 및 iPr2NEt (0.5 mL)의 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. LiOH (3M, 1 mL)를 THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중의 잔류물에 첨가하여, 혼합물을 8시간 동안 70℃로 가열하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 1 M HCl 수용액을 첨가하여 약 3 내지 4로 조절하였다. 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% 메탄올/CH2Cl2)로 정제하여, 3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (380 mg)을 얻었다. MS (ESI): C30H32 F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 631.21; m/z 실측치, 632.2 [M+H]+. (3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산의 혼합물 (380 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IG 5μm 250x20mm, 이동상: 50% CO2, 50% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (61 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H32 F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 631.21; m/z 실측치, 632.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.52 - 8.38 (m, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 3H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 6.46 - 6.26 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.57 - 4.29 (m, 2H), 3.66 - 3.46 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.33 - 1.16 (m, 12H).
실시예 431: (*R)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00849
실시예 430에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (56 mg)를 (*R)로 표기하였다: C30H32F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 631.21; m/z 실측치, 632.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.55 - 8.33 (m, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 6.78 - 6.57 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.56 - 4.29 (m, 2H), 3.66 - 3.46 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.41 - 1.15 (m, 12H).
실시예 432: (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00850
염화티오닐 (50 mg, 0.42 mmol)을 CH2Cl2 (4 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 26, 120 mg, 0.285 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. iPr2NEt (0.5 mL)를 CH3CN (3 mL) 중의 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 36, 95 mg, 0.35 mmol) 및 에틸 (*S)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. NaOH (1M, 2 mL)를 THF (2 mL) 중의 잔류물에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 1 M HCl 수용액을 첨가하여 약 3 내지 4로 조절하였다. 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% 메탄올/CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물 (72 mg, 39%)을 얻었다. MS (ESI): C30H30 F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 645.19; m/z 실측치, 645.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.49 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.27 - 8.15 (m, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.11(d, J = 2.2 ㎐, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.60 - 4.39 (m, 2H), 3.91 - 3.71 (m, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (s, 3H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.33 - 1.15 (m, 2H).
실시예 433: (*S)-2,2-다이플루오로-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00851
단계 A: 에틸 (*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 염화티오닐 (200 mg, 1.69 mmol)을 CH2Cl2 (4 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 26, 519 mg, 1.23 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. iPr2NEt (0.5 mL)를 CH3CN (3 mL) 중의 8-플루오로-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란] 1,1-다이옥사이드 (중간체 165, 352 mg, 1.23 mmol) 및 에틸 (*S)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (540 mg, 1.23 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (650 mg, 94.1%)을 얻었다. MS (ESI): C33H34F4N4O6S에 대한 질량 계산치, 690.21; m/z 실측치, 690.8 [M+H]+.
단계 B: (*S)-2,2-다이플루오로-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. THF (2 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (300 mg, 0.434 mmoL)의 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 그 후에 LDA (1.17 mL, 1.17 mmol, 헥산/ THF 중의 1 M)를 첨가하였다. 그 다음에 반응물을 -78℃에서 30분간 교반한 후에, N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드 (301 mg, 0.956 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에 반응물을 -78℃에서 15분간 교반한 후에, 아세톤/드라이아이스 배스로부터 제거하여, 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (10% 메탄올/CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물 (35 mg, 12%)을 얻었다. MS (ESI): C31H28 F6N4O6S에 대한 질량 계산치, 698.64; m/z 실측치, 699.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.46 - 7.15 (m, 6H), 7.07 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.37 - 5.21 (m, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 3.60 - 3.44 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.53 - 1.35 (m, 2H), 1.25 - 1.04 (m, 2H).
실시예 434: 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00852
단계 A: 에틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 1,4-다이옥산 (56 mL)과 물 (탈이온화됨, 27 mL)의 혼합물 중의 에틸 (E)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)아크릴레이트 (중간체 174, 2.00 g, 8.15 mmol)의 용액에, (3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)보론산 (2.05 g, 12.3 mmol), Et3N (1.72 mL, 12.3 mmol) 및 클로로(1,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체 (207 mg, 12.3 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 용기를 배기시켜, Ar로 다시 채웠다. 혼합물을 오일욕에서 50분간 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물에 분배하였다 (각각, 25 mL). 수상을 EtOAc (2 × 25 mL)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 담갈색 폼으로서의 표제 화합물 (2.70 g, 90%)을 얻었다. MS (ESI): C21H25N3O3에 대한 질량 계산치, 367.2; m/z 실측치, 368.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.37 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.97 (dd, J = 7.7, 2.1 ㎐, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.74 - 4.60 (m, 3H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 16.0, 8.9 ㎐, 1H), 2.96 (dd, J = 16.0, 6.7 ㎐, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 에틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. THF (8 mL) 중의 에틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (450 mg, 1.23 mmol), (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 4, 293 mg, 1.23 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (482 mg, 1.84 mmol)의 용액을 실온에서 1분간 교반하였다. DBAD (423 mg, 1.84 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (650 mg, 90%)을 얻었다. MS (ESI): C31H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 588.3; m/z 실측치, 589.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.06 (dt, J = 7.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 3H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 6.8, 0.8 ㎐, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.72 (td, J = 7.8, 2.4 ㎐, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 2H), 4.22 - 4.01 (m, 3H), 3.80 - 3.42 (m, 4H), 3.29 - 3.10 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.77 (d, J = 3.0 ㎐, 4H), 2.28 (d, J = 17.6 ㎐, 3H), 2.03 - 1.73 (m, 2H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.13 (m, 3H).
단계 C: 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산. 에틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (650 mg, 1.10 mmol), 1 M NaOH 수용액 (10.0 mL, 10.0 mmol), THF (10 mL) 및 에탄올 (0.65 mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (598 mg, 97%)을 얻었다. MS (ESI): C29H32N6O4S에 대한 질량 계산치, 560.2; m/z 실측치, 561.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 11.31 (s, 2H), 8.28 (dt, J = 4.4, 2.0 ㎐, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 6.69 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 14.7, 3.5 ㎐, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 3.73 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 4H), 2.24 (d, J = 12.9 ㎐, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H).
실시예 435: (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00853
3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 434, 598 mg)을 키랄 SFC (고정상: 다이셀 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 20 mm, 등용매 이동상: 70% CO2, 30% MeOH (0.3% iPrNH2))로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (276 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C29H32N6O4S에 대한 질량 계산치, 560.2; m/z 실측치, 561.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 11.31 (s, 2H), 8.28 (dt, J = 4.4, 2.0 ㎐, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 6.69 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 4.82 (td, J = 8.5, 5.8 ㎐, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 14.7, 3.5 ㎐, 1H), 4.15 (dd, J = 19.4, 14.8 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 3.66 - 3.47 (m, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 4H), 2.24 (d, J = 12.9 ㎐, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H).
실시예 436: (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00854
실시예 435에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (300 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C29H32N6O4S에 대한 질량 계산치, 560.2; m/z 실측치, 561.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 11.31 (s, 2H), 8.28 (dt, J = 4.4, 2.0 ㎐, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 6.69 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 4.82 (td, J = 8.5, 5.8 ㎐, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 14.7, 3.5 ㎐, 1H), 4.15 (dd, J = 19.4, 14.8 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 4H), 2.24 (d, J = 12.9 ㎐, 3H), 1.97 - 1.77 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H).
실시예 437: 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00855
단계 A: 에틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. THF (8 mL) 중의 에틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 434, 단계 A, 450 mg, 1.23 mmol), (S)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 75, 293 mg, 1.23 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (482 mg, 1.84 mmol)의 용액을 실온에서 1분간 교반하였다. DBAD (423 mg, 1.84 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (650 mg, 90%)을 얻었다. MS (ESI): C31H36N6O4S에 대한 질량 계산치, 588.3; m/z 실측치, 589.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.29 - 8.20 (m, 1H), 8.06 (dt, J = 7.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 3H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 6.8, 0.8 ㎐, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.72 (td, J = 7.8, 2.4 ㎐, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.22 - 4.01 (m, 3H), 3.80 - 3.42 (m, 4H), 3.29 - 3.10 (m, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.77 (d, J = 3.0 ㎐, 4H), 2.28 (d, J = 17.6 ㎐, 3H), 2.03 - 1.73 (m, 2H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.13 (m, 3H).
단계 B: 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산. 에틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (650 mg, 1.10 mmol), 1 M NaOH 수용액 (10.0 mL, 10.0 mmol), THF (10 mL) 및 에탄올 (0.65 mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (600 mg, 97%)을 얻었다. MS (ESI): C29H32N6O4S에 대한 질량 계산치, 560.2; m/z 실측치, 561.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (dt, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.04 (dt, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 6.53 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 4.78 (dt, J = 8.3, 5.4 ㎐, 1H), 4.52 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.37 (dd, J = 14.5, 12.3 ㎐, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.74 - 3.44 (m, 6H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 16.2, 6.1 ㎐, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 1H), 2.68 (d, J = 4.0 ㎐, 3H), 2.25 (d, J = 13.8 ㎐, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.62 (m, 1H), 1.57 - 1.34 (m, 1H).
실시예 438: (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00856
3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 437, 600 mg)을 키랄 SFC (고정상: 다이셀 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 등용매 이동상: 60% CO2, 40% MeOH (0.3% iPrNH2))로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (276 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C29H32N6O4S에 대한 질량 계산치, 560.2; m/z 실측치, 561.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 7.7, 4.7 ㎐, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.70 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.34 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 4.13 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 5H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 13.4, 3.5 ㎐, 1H), 3.01 (dd, J = 16.0, 8.8 ㎐, 2H), 2.88 - 2.72 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.96 - 1.72 (m, 3H), 1.44 - 1.39 (m, 1H).
실시예 439: (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00857
실시예 438에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (293 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C29H32N6O4S에 대한 질량 계산치, 560.2; m/z 실측치, 561.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 4.8, 1.9 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.06 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 6.80 (dd, J = 7.8, 4.8 ㎐, 1H), 6.67 (s, 3H), 6.39 (s, 1H), 4.70 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.56 (t, J = 10.7 ㎐, 1H), 4.40 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.03 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 4H), 3.56 (td, J = 10.7, 5.7 ㎐, 1H), 3.47 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 3.27 (dd, J = 13.4, 3.8 ㎐, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.63 (p, J = 6.0 ㎐, 1H).
실시예 440: 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00858
단계 A: 에틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. THF (8 mL) 중의 에틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 434, 단계 A, 400 mg, 1.09 mmol), (*S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 2, 260 mg, 1.03 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (482 mg, 1.84 mmol)의 용액을 실온에서 1분간 교반하였다. DBAD (428 mg, 1.63 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (650 mg, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C32H38N6O4S에 대한 질량 계산치, 602.2; m/z 실측치, 603.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.29 - 8.20 (m, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.44 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 7.23 - 6.99 (m, 3H), 6.80 (td, J = 7.4, 4.6 ㎐, 1H), 6.40 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 4.75 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 2H), 4.26 - 4.00 (m, 5H), 3.76 (d, J = 2.8 ㎐, 3H), 3.30 - 2.91 (m, 5H), 2.76 (d, J = 6.1 ㎐, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 3H), 1.71 - 1.54 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 2H), 1.20 - 1.15 (m, 3H).
단계 B: 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산. 에틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (650 mg, 1.08 mmol), 1 M NaOH 수용액 (10.0 mL, 10.0 mmol), THF (10 mL) 및 에탄올 (0.65 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (612 mg, 98%)을 얻었다. MS (ESI): C30H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 574.2; m/z 실측치, 575.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.85 (s, 3H), 8.28 (td, J = 4.4, 1.8 ㎐, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 3H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 2H), 4.28 - 4.10 (m, 2H), 3.74 (d, J = 3.4 ㎐, 3H), 3.36 - 2.99 (m, 5H), 2.81 (d, J = 3.2 ㎐, 3H), 2.23 (d, J = 11.5 ㎐, 3H), 1.81 - 1.58 (m, 2H), 1.50 - 1.30 (m, 2H).
실시예 441: (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00859
3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산의 혼합물 (실시예 440, 612 mg)을 키랄 SFC (고정상: 다이셀 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 20 mm, 등용매 이동상: 70% CO2, 30% MeOH (0.3% iPrNH2))로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (291 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C30H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 574.2; m/z 실측치, 575.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 4.6, 1.9 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 7.8, 4.7 ㎐, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 8.9, 6.2 ㎐, 1H), 4.38 (dd, J = 15.5, 8.1 ㎐, 2H), 4.20 (dt, J = 13.3, 4.9 ㎐, 1H), 4.14 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 13.5, 11.8 ㎐, 1H), 3.06 (dd, J = 13.5, 3.9 ㎐, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 15.7, 6.2 ㎐, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.65 (dt, J = 13.0, 5.4 ㎐, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 1H).
실시예 442: (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00860
실시예 441에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (299 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C30H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 574.7; m/z 실측치, 575.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (dd, J = 4.6, 1.8 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.07 (d, J = 3.8 ㎐, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 7.8, 4.6 ㎐, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.71 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.48 (dd, J = 19.8, 13.2 ㎐, 2H), 4.17 (dt, J = 13.2, 4.8 ㎐, 1H), 4.01 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 13.5, 3.7 ㎐, 1H), 3.10 - 2.92 (m, 4H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 1H).
실시예 443: 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00861
단계 A: 에틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. THF (8 mL) 중의 에틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 434, 단계 A, 400 mg, 1.09 mmol), (*R)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 3, 260 mg, 1.03 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (482 mg, 1.84 mmol)의 용액을 실온에서 1분간 교반하였다. DBAD (428 mg, 1.63 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (600 mg, 91%)을 얻었다. MS (ESI): C32H38N6O4S에 대한 질량 계산치, 602.3; m/z 실측치, 603.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.29 - 8.20 (m, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.59 - 7.38 (m, 1H), 7.20 - 7.01 (m, 3H), 6.80 (dt, J = 7.8, 4.8 ㎐, 1H), 6.39 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 4.74 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.56 - 4.36 (m, 2H), 4.26 - 4.00 (m, 4H), 3.76 (d, J = 1.5 ㎐, 3H), 3.29 - 2.91 (m, 5H), 2.76 (d, J = 4.0 ㎐, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 3H), 1.80 - 1.12 (m, 8H).
단계 B: 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산. 에틸 3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (600 mg, 1.08 mmol), 1 M NaOH 수용액 (9.2 mL, 9.2 mmol), THF (9.2 mL) 및 에탄올 (0.58 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (560 mg, 98%)을 얻었다. MS (ESI): C30H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 574.2; m/z 실측치, 575.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.55 (s, 2H), 8.29 - 8.00 (m, 1H), 8.01 (dt, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 3H), 6.86 -6.79 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.80 (dt, J = 10.1, 5.4 ㎐, 1H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 4.24 - 4.03 (m, 2H), 3.72 (d, J = 4.4 ㎐, 3H), 3.30 - 2.96 (m, 4H), 2.68 (d, J = 7.4 ㎐, 3H), 2.24 (d, J = 17.4 ㎐, 3H), 1.77 - 1.43 (m, 2H), 1.41 (s, 1H), 1.38 (s, 2H).
실시예 444: (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00862
3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산의 혼합물 (실시예 443, 516 mg)을 키랄 SFC (고정상: 다이셀 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 20 mm, 등용매 이동상: 70% CO2, 30% MeOH (0.3% iPrNH2))로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (269 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C30H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 574.2; m/z 실측치, 575.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.26 (dd, J = 4.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 7.8, 4.6 ㎐, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.70 (dd, J = 8.6, 6.4 ㎐, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 4.16 (dt, J = 13.2, 4.7 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 13.5, 3.8 ㎐, 1H), 3.04 (t, J = 12.9 ㎐, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.35 (s, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H).
실시예 445: (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00863
실시예 444에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (266 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C30H34N6O4S에 대한 질량 계산치, 574.2; m/z 실측치, 575.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (dd, J = 4.6, 1.8 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.07 (d, J = 3.8 ㎐, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 7.8, 4.6 ㎐, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.71 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.17 (dt, J = 13.2, 4.8 ㎐, 1H), 4.01 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 13.5, 3.7 ㎐, 1H), 3.10 - 2.92 (m, 4H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 1H).
실시예 446: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00864
단계 A: 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.32 mL, 1.63 mmol)를 THF (11 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 28, 단계 C, 400 mg, 0.99 mmol), (*S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 2, 357 mg, 1.41 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (386 mg, 1.47 mmol)에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (630 mg, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C32H36F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 638.3 m/z 실측치, 639.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (dd, J = 4.7, 1.9 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.24 - 7.06 (m, 3H), 6.91 - 6.78 (m, 2H), 4.95 (dt, J = 8.9, 6.4 ㎐, 1H), 4.61 - 4.40 (m, 2H), 4.32 - 4.03 (m, 5H), 3.33 - 2.96 (m, 5H), 2.83 (d, J = 9.5 ㎐, 3H), 2.27 (d, J = 10.1 ㎐, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.83 - 1.33 (m, 4H), 1.34 - 1.11 (m, 3H).
단계 B: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산. 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (630 mg, 0.99 mmol), 1 M NaOH 수용액 (9.0 mL, 9.0 mmol), THF (9.0 mL) 및 에탄올 (0.06 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (595 mg, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C30H32F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 610.2 m/z 실측치, 611.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 4.7, 1.9 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 3H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 10.6, 7.3 ㎐, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.56 - 4.38 (m, 2H), 4.28 - 4.07 (m, 4H), 3.32 - 3.20 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 3H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.77 (d, J = 8.3 ㎐, 3H), 2.25 (d, J = 9.5 ㎐, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.72 - 1.52 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 1H).
실시예 447: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00865
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 446, 595 mg)을 키랄 SFC (고정상: 다이셀 키랄팍 IC 5 μm 250 × 30 mm, 등용매 이동상: 62% CO2, 38% MeOH (0.3% iPrNH2))로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (297 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C30H32F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 610.2; m/z 실측치, 611.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 4.7, 1.9 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.24 - 7.05 (m, 4H), 6.89 (dd, J = 10.8, 7.2 ㎐, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 4.95 (q, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 4.28 - 4.07 (m, 3H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 10.9, 6.7 ㎐, 3H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.77 (d, J = 9.2 ㎐, 3H), 2.25 (d, J = 9.7 ㎐, 3H), 2.06 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 1H), 1.53 (s, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 1H).
실시예 448: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00866
실시예 446에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (298 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C30H32F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 610.2; m/z 실측치, 611.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (dd, J = 4.7, 1.8 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.84 - 6.70 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 5.17 - 5.12 (m, 5H), 4.84 (s, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.17 (dt, J = 13.3, 5.0 ㎐, 1H), 4.04 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.60 (dd, J = 11.0, 5.9 ㎐, 1H), 1.59 - 1.43 (m, 1H), 1.35 - 1.28 (m, 2H).
실시예 449: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00867
단계 A: 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.45 mL, 2.28 mmol)를 THF (10 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 28, 단계 C, 550 mg, 1.36 mmol), (R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 4, 457 mg, 1.91 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (529 mg, 2.02 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (820 mg, 96%)을 얻었다. MS (ESI): C31H34F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 624.3; m/z 실측치, 625.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.30 (dt, J = 4.7, 1.7 ㎐, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 3H), 6.89 - 6.77 (m, 2H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 14.6, 6.2 ㎐, 1H), 4.25 - 4.00 (m, 3H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 15.8, 6.9 ㎐, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 4H), 2.28 (d, J = 4.0 ㎐, 3H), 2.11 - 1.63 (m, 4H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 1.30 - 1.13 (m, 3H).
단계 B: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산. 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (820 mg, 1.31 mmol), 1 M NaOH 수용액 (12.0 mL, 12.0 mmol) 및 THF (12.0 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (778 mg, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C29H30F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 596.2; m/z 실측치, 597.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (dt, J = 4.8, 1.8 ㎐, 2H), 8.14 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 8.07 (dt, J = 7.7, 1.8 ㎐, 1H), 7.24 - 7.04 (m, 4H), 6.88 (dd, J = 14.0, 7.3 ㎐, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 4.94 (dt, J = 9.1, 6.2 ㎐, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 14.6, 6.2 ㎐, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.86 (td, J = 12.3, 3.2 ㎐, 1H), 2.76 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 2.26 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.40 (m, 1H).
실시예 450: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00868
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 449, 778 mg)을 키랄 SFC (고정상: 다이셀 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 등용매 이동상: 55% CO2, 45% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (374 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C29H30F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 596.2; m/z 실측치, 597.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 4H), 6.88 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 6.80 (dd, J = 7.8, 4.8 ㎐, 1H), 4.95 (dd, J = 8.9, 6.7 ㎐, 1H), 4.60 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 4.41 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.17 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.70 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.61 (dd, J = 10.5, 4.7 ㎐, 2H), 3.29 (dd, J = 13.3, 3.7 ㎐, 1H), 3.15 (dd, J = 16.0, 6.6 ㎐, 1H), 3.04 (dd, J = 16.0, 9.0 ㎐, 1H), 2.85 (t, J = 12.6 ㎐, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 1H).
실시예 451: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00869
실시예 450에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (389 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C29H30F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 596.2; m/z 실측치, 597.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 6.80 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.40 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 4.19 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.36 (dd, J = 13.3, 3.7 ㎐, 1H), 3.16 (dd, J = 16.0, 6.6 ㎐, 1H), 3.05 (dd, J = 16.0, 9.0 ㎐, 1H), 2.87 (t, J = 12.5 ㎐, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.74 (qt, J = 11.9, 7.0 ㎐, 1H), 1.50 (dd, J = 13.5, 5.9 ㎐, 1H).
실시예 452: 3-(3-((10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00870
단계 A: tert-부틸 2-(((2-클로로피리딘)-3-설폰아미도)메틸)-5,5-다이플루오로피페리딘-1-카르복실레이트. 탄산칼륨 (145 mg, 1.05 mmol)을 THF (3.37 mL) 및 H2O (0.67 mL) 중의 tert-부틸 2-(아미노메틸)-5,5-다이플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.99 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 다음에 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (212 mg, 0.99 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (400 mg, 94%)을 얻었다. MS (ESI): C16H22ClF2N3O4S에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 426.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.57 (dd, J = 4.7, 1.9 ㎐, 1H), 8.39 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8, 4.8 ㎐, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.05 (dt, J = 13.4, 5.7 ㎐, 2H), 2.10 - 1.80 (m, 4H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 B: 10,10-다이플루오로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드. DCM 중의 20% TFA 용액 (3.27 mL, 42.8 mol)을 tert-부틸 2-(((2-클로로피리딘)-3-설폰아미도)메틸)-5,5-다이플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.94 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (250 mg, 92%)을 얻었다. MS (ESI): C11H13F2N3O2S에 대한 질량 계산치, 289.0 m/z 실측치, 290.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 4.5, 1.8 ㎐, 1H), 7.87 (dt, J = 7.8, 1.3 ㎐, 1H), 6.82 (dd, J = 7.9, 4.6 ㎐, 1H), 5.83 - 5.75 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.33 (dq, J = 10.6, 5.2 ㎐, 1H), 3.65 - 3.32 (m, 3H), 2.27 - 1.96 (m, 3H), 1.77 - 1.63 (m, 1H).
단계 C: 에틸 3-(3-((10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.28 mL, 1.42 mmol)를 THF (9.8 mL) 중의 에틸 3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 25, 364 mg, 0.84 mmol), 10,10-다이플루오로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (250 mg, 0.86 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (336 mg, 1.28 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (500 mg, 84%)을 얻었다. MS (ESI): C32H33F5N6O4S에 대한 질량 계산치, 692.2 m/z 실측치, 693.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.34 (dd, J = 4.6, 1.8 ㎐, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 3H), 7.01 - 6.90 (m, 2H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.50 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.37 - 4.02 (m, 4H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.36 - 2.96 (m, 4H), 2.83 (d, J = 2.3 ㎐, 3H), 2.27 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 5H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.30 - 1.13 (m, 3H).
단계 D: 3-(3-((10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 3-(3-((10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (500 mg, 0.72 mmol), 1 M NaOH 수용액 (6.7 mL, 9.0 mmol) 및 THF (6.7 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (458 mg, 95%)을 얻었다. MS (ESI): C30H29F5N6O4S에 대한 질량 계산치, 664.2; m/z 실측치, 665.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.33 (dd, J = 4.7, 1.8 ㎐, 1H), 8.09 (dt, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.60 (td, J = 12.5, 5.8 ㎐, 1H), 4.48 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 4.32 - 4.07 (m, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 3.05 (dt, J = 16.3, 8.5 ㎐, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.26 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 ㎐, 1H).
실시예 453: (*S)-3-(3-(((*S)-10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00871
3-(3-((10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산의 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물 (실시예 452, 458 mg)을 2개의 키랄 분리 방법을 사용하여 분리하였다. 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물에 대하여, 처음에 키랄 분리 방법 V: 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 등용매 이동상: 60% CO2, 40% iPrOH)를 실시하여, 실시예 455 및 실시예 456과, 2개의 잔류 부분입체 이성질체 (실시예 453 및 실시예 454)의 혼합물을 얻었다. 이어서, 실시예 453과 실시예 454의 혼합물을 키랄 분리 방법 VI: 키랄 SFC (고정상: 룩스 셀룰로스 (Lux Cellulose)-4 5 μm 250 × 21.2 mm, 이동상: 70% CO2, 30% EtOH)를 사용하여 연속 분리하여, 실시예 453 및 실시예 454를 얻었다. 키랄 분리 방법, 용출 순서 및 표기된 입체화학이 하기 표 5에 나타나 있다. 입체화학 배열이 예를 들어, (*S, *R)로 표기된 경우, 첫 번째 배열, (*S)는 3-프로판산 탄소에서의 형태에 해당하고, 두 번째 배열, (*R)은 설탐에서의 입체화학에 해당한다. (*S)-3-(3-(((*S)-10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (실시예 453, 78 mg)의 특성화는 다음과 같다: MS (ESI): C30H29F5N6O4S에 대한 질량 계산치, 664.2; m/z 실측치, 665.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (dd, J = 4.7, 1.8 ㎐, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.14 - 6.98 (m, 3H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.85 (dd, J = 8.9, 6.8 ㎐, 1H), 4.56 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 4.42 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.10 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 13.4, 3.7 ㎐, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 16.1, 9.0 ㎐, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 3H), 1.20 - 1.07 (m, 2H).
[표 5]
Figure pct00872
실시예 454: (*S)-3-(3-(((*R)-10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00873
표제 화합물 (84 mg)을 실시예 453 및 표 5에 기재된 바와 같이 얻었다. MS (ESI): C30H29F5N6O4S에 대한 질량 계산치, 664.2; m/z 실측치, 665.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 4.7, 1.8 ㎐, 1H), 8.11 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 7.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 4.94 (dd, J = 8.9, 6.8 ㎐, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.50 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.28 - 4.22 m, 1H), 4.19 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 13.4, 3.7 ㎐, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 16.1, 9.0 ㎐, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 3H), 1.62 (dt, J = 9.9, 5.4 ㎐, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 1H).
실시예 455: (*R)-3-(3-(((*S)-10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00874
표제 화합물 (84 mg)을 실시예 453 및 표 5에 기재된 바와 같이 얻었다. MS (ESI): C30H29F5N6O4S에 대한 질량 계산치, 664.2; m/z 실측치, 665.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.26 (dd, J = 4.7, 1.8 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.18 - 6.93 (m, 3H), 6.86 (dd, J = 7.7, 4.7 ㎐, 2H), 4.84 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.52 (dd, J = 12.2, 4.5 ㎐, 1H), 4.41 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.10 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 13.4, 3.7 ㎐, 1H), 3.11 (t, J = 12.8 ㎐, 1H), 3.04 (dd, J = 15.9, 6.7 ㎐, 1H), 2.92 (dd, J = 15.9, 8.9 ㎐, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 3H), 1.53 (dd, J = 12.3, 7.6 ㎐, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 1H).
실시예 456: (*R)-3-(3-(((*R)-10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00875
표제 화합물 (97 mg)을 실시예 453 및 표 5에 기재된 바와 같이 얻었다. MS (ESI): C30H29F5N6O4S에 대한 질량 계산치, 664.2; m/z 실측치, 665.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 4.7, 1.8 ㎐, 1H), 8.09 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 4.91 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.63 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.48 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.18 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 13.4, 3.7 ㎐, 1H), 3.17 (t, J = 12.9 ㎐, 1H), 3.07 (dd, J = 16.0, 6.5 ㎐, 1H), 2.97 (dd, J = 15.9, 8.6 ㎐, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (d, J = 9.1 ㎐, 3H), 1.61 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 1.29 - 1.02 (m, 1H).
실시예 457: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00876
단계 A: 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.45 mL, 2.28 mmol)를 THF (10 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 28, 단계 C, 550 mg, 1.36 mmol), (*R)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 14, 488 mg, 1.91 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (529 mg, 2.02 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (850 mg, 97%)을 얻었다. MS (ESI): C31H34F2N6O5S에 대한 질량 계산치, 640.2; m/z 실측치, 641.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.13 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 8.05 (dt, J = 7.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.76 - 7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.03 (m, 4H), 6.94 - 6.71 (m, 2H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 14.7, 2.9 ㎐, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 3H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.81 (d, J = 10.0 ㎐, 3H), 2.20 (d, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.15 (td, J = 7.1, 0.9 ㎐, 3H).
단계 B: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산. 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (850 mg, 1.33 mmol), 1 M NaOH 수용액 (12 mL, 12 mmol) 및 THF (12 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (800 mg, 98%)을 얻었다. MS (ESI): C29H30F2N6O5S에 대한 질량 계산치, 612.2; m/z 실측치, 613.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.26 (s, 1H), 8.33 - 8.27 (m, 1H), 8.20 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 7.01 - 6.83 (m, 3H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 2H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.80 - 3.53 (m, 4H), 3.33 - 3.04 (m, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.19 (d, J = 2.7 ㎐, 3H).
실시예 458: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00877
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 457, 800 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 등용매 이동상: 60% CO2, 40% iPrOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (331 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C29H30F2N6O5S에 대한 질량 계산치, 612.2; m/z 실측치, 613.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.33 (dd, J = 4.7, 1.8 ㎐, 1H), 8.21 - 8.07 (m, 2H), 7.28 - 7.07 (m, 4H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 4.98 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.58 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 3H), 3.83 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 3.76 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 4H), 3.30 (dd, J = 13.0, 3.9 ㎐, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 15.7, 7.9 ㎐, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 459: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00878
실시예 458에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (372 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C29H30F2N6O5S에 대한 질량 계산치, 612.2; m/z 실측치, 613.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.22 (dd, J = 4.6, 1.9 ㎐, 1H), 8.09 - 7.96 (m, 2H), 7.15 - 6.96 (m, 4H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 4.87 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.33 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.50 (d, J = 12.5 ㎐, 2H), 3.20 (dd, J = 13.1, 4.0 ㎐, 1H), 3.05 (qd, J = 9.3, 8.8, 4.6 ㎐, 2H), 2.90 (dd, J = 15.6, 8.0 ㎐, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
실시예 460: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00879
단계 A: 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.45 mL, 2.28 mmol)를 THF (8.7 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 28, 단계 C, 500 mg, 1.24 mmol), (*S)-6,7,7a,8,10,11-헥사하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 13, 444 mg, 1.74 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (481 mg, 1.83 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (780 mg, 98%)을 얻었다. MS (ESI): C31H34F2N6O5S에 대한 질량 계산치, 640.2; m/z 실측치, 641.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.25 - 8.21 (m, 1H), 8.10 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.43 -7.38 (m, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 6.85 - 6.73 (m, 2H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 3H), 3.73 - 3.44 (m, 4H), 3.34 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.77 (d, J = 11.0 ㎐, 2H), 2.16 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산. 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (780 mg, 1.22 mmol), 1 M NaOH 수용액 (11 mL, 11 mmol) 및 THF (11 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (720 mg, 97%)을 얻었다. MS (ESI): C29H30F2N6O5S에 대한 질량 계산치, 612.2; m/z 실측치, 613.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.61 (s, 1H), 8.33 - 8.30 (m, 1H), 8.20 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.63 (dt, J = 12.6, 3.6 ㎐, 1H), 4.56 - 4.24 (m, 4H), 4.10 (dt, J = 11.2, 3.5 ㎐, 1H), 3.79 - 3.52 (m, 4H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.19 (d, J = 2.7 ㎐, 3H).
실시예 461: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00880
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 460, 720 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 등용매 이동상: 60% CO2, 40% iPrOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (331 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C29H30F2N6O5S에 대한 질량 계산치, 612.2; m/z 실측치, 613.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.34 (dd, J = 4.6, 1.8 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.11 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 3H), 4.94 (dd, J = 9.8, 6.0 ㎐, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.33 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 4.18 (dt, J = 11.4, 3.3 ㎐, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 4H), 3.32 (dd, J = 13.4, 4.0 ㎐, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 14.6, 9.8 ㎐, 1H), 2.98 (dd, J = 14.6, 6.1 ㎐, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 462: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00881
실시예 461에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (386 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C29H30F2N6O5S에 대한 질량 계산치, 612.2; m/z 실측치, 613.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (dd, J = 4.6, 1.9 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 7.8, 2.0 ㎐, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 9.5, 6.3 ㎐, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 2H), 4.22 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 4H), 3.21 (dd, J = 13.3, 4.0 ㎐, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 14.8, 9.6 ㎐, 1H), 2.89 (dd, J = 14.8, 6.3 ㎐, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
실시예 463: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00882
단계 A: 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.41 mL, 2.07 mmol)를 THF (8.7 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 28, 단계 C, 500 mg, 1.24 mmol), (R)-4-에틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀 1,1-다이옥사이드 (중간체 91, 397 mg, 1.74 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (529 mg, 2.02mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (730 mg, 96%)을 얻었다. MS (ESI): C30H33F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 613.2; m/z 실측치, 614.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (dt, J = 4.6, 2.2 ㎐, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 8.14 (dd, J = 7.3, 3.0 ㎐, 1H), 7.58 - 7.37 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 7.3, 1.0 ㎐, 1H), 4.96 - 4.91 (m, 1H), 4.43 (dt, J = 14.3, 9.2 ㎐, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 3H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.80 (d, J = 2.0 ㎐, 3H), 2.39 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 2.29 (d, J = 1.4 ㎐, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 1.15 (td, J = 7.1, 2.2 ㎐, 3H), 1.00 (dt, J = 26.7, 7.4 ㎐, 3H).
단계 B: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산. 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (750 mg, 1.22 mmol), 1 M NaOH 수용액 (11 mL, 11 mmol) 및 THF (11 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (650 mg, 91%)을 얻었다. MS (ESI): C28H29F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 585.6; m/z 실측치, 586.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.47 (dt, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 7.1, 5.0 ㎐, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 7.3, 2.6 ㎐, 1H), 4.95 (dt, J = 8.8, 6.3 ㎐, 1H), 4.43 (t, J = 14.4 ㎐, 2H), 4.07 (dd, J = 14.4, 9.6 ㎐, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.75 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.73 - 1.58 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.91 (d, J = 7.4 ㎐, 1H).
실시예 464: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00883
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 463, 650 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 등용매 이동상: 55% CO2, 45% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (313 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C28H29F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 585.6; m/z 실측치, 586.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 7.7, 2.0 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.29 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 7.22 - 7.07 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.95 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 4.12 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 3.73 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.58 (dd, J = 14.9, 10.9 ㎐, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 15.8, 8.7 ㎐, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.69 (dt, J = 14.7, 7.5 ㎐, 1H), 1.55 - 1.51 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 465: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00884
실시예 464에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (297 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C28H29F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 585.6; m/z 실측치, 586.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.47 (dt, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 7.1, 5.0 ㎐, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 7.3, 2.6 ㎐, 1H), 4.95 (dt, J = 8.8, 6.3 ㎐, 1H), 4.43 (t, J = 14.4 ㎐, 2H), 4.07 (dd, J = 14.4, 9.6 ㎐, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.75 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.73 - 1.58 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.91 (d, J = 7.4 ㎐, 1H).
실시예 466: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00885
단계 A: 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.33 mL, 1.66 mmol)를 THF (7.0 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 28, 단계 C, 400 mg, 0.99 mmol), 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 (중간체 7, 335 mg, 1.39 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (385 mg, 1.47 mmol)에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (550 mg, 89%)을 얻었다. MS (ESI): C31H32F2N4O6S에 대한 질량 계산치, 626.2; m/z 실측치, 627.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.82 (dt, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.54 (td, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 7.19 - 7.05 (m, 4H), 6.82 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.93 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.57 (dd, J = 10.6, 7.6 ㎐, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 3H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 15.8, 7.1 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J = 15.8, 8.6 ㎐, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.14 (td, J = 7.1, 1.7 ㎐, 3H).
단계 B: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산. 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (550 mg, 0.88 mmol), 1 M NaOH 수용액 (8.1 mL, 8.1 mmol) 및 THF (8.1 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (500 mg, 95%)을 얻었다. MS (ESI): C29H28F2N4O6S에 대한 질량 계산치, 598.2; m/z 실측치, 599.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 3H), 7.35 (td, J = 7.6, 3.0 ㎐, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 6.98 (m, 1H), 6.83 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.83 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.54 (dd, J = 9.5, 7.6 ㎐, 2H), 4.33 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 3H), 4.04 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.70 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 3.61 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 3.05 (dd, J = 15.3, 8.4 ㎐, 1H), 2.93 (dd, J = 15.2, 7.4 ㎐, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 467: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00886
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 466, 500 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 등용매 이동상: 55% CO2, 45% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (199 mg)를 추가로 분취용 LC (고정상: 불규칙한 베어 실리카 24 g, 이동상: 90% DCM, 10% MeOH 내지 85% DCM, 15% MeOH의 그래디언트)로 정제하여, 이성질체 (172 mg)를 얻어, (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C29H28F2N4O6S에 대한 질량 계산치, 598.2; m/z 실측치, 599.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 3H), 7.21 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.86 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.42 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 13.4 ㎐, 3H), 3.80 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
실시예 468: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00887
실시예 467에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (209 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C29H28F2N4O6S에 대한 질량 계산치, 598.6; m/z 실측치, 599.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.58 (td, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 1.1 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.33 - 7.07 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 7.9, 1.9 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.90 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.67 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 4.48 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 3H), 3.82 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 14.9, 9.1 ㎐, 1H), 3.01 (dd, J = 14.9, 6.8 ㎐, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
실시예 469: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00888
단계 A: 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.33 mL, 1.66 mmol)를 THF (7.0 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 28, 단계 C, 400 mg, 0.99 mmol), 2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 59, 337 mg, 1.39 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (385 mg, 1.47 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (540 mg, 87%)을 얻었다. MS (ESI): C30H31F2N5O6S에 대한 질량 계산치, 627.2; m/z 실측치, 628.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 4.8, 1.9 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.50 - 7.32 (m, 3H), 7.30 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 6.98 (m, 4H), 6.76 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.87 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.64 (dd, J = 7.6, 6.2 ㎐, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 15.8, 7.2 ㎐, 1H), 2.94 (dd, J = 15.8, 8.6 ㎐, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산. 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (540 mg, 0.86 mmol), 1 M NaOH 수용액 (8 mL, 8 mmol) 및 THF (8 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (480 mg, 93%)을 얻었다. MS (ESI): C28H27F2N5O6S에 대한 질량 계산치, 599.2; m/z 실측치, 600.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.58 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.02 (m, 4H), 6.92 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.93 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.67 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 4.43 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 3H), 3.84 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.75 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.15 (dd, J = 15.5, 8.1 ㎐, 1H), 3.03 (dd, J = 15.5, 7.7 ㎐, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
실시예 470: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00889
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 469, 480 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 등용매 이동상: 55% CO2, 45% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (223 mg)를 추가로 분취용 LC (고정상: 불규칙한 베어 실리카 24 g, 이동상: 90% DCM, 10% MeOH 내지 85% DCM, 15% MeOH의 그래디언트)로 정제하여, 이성질체 (213 mg)를 얻어, (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C28H27F2N5O6S에 대한 질량 계산치, 599.2; m/z 실측치, 600.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 5.1, 1.9 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 7.7, 2.0 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 1H), 7.13 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 7.03 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.82 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.61 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 4.35 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 3H), 3.77 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 3.70 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
실시예 471: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00890
실시예 470에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (202 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C28H27F2N5O6S에 대한 질량 계산치, 599.2; m/z 실측치, 600.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.56 (dd, J = 5.0, 1.9 ㎐, 1H), 8.25 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 10.3, 7.7 ㎐, 2H), 4.52 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 3H), 3.89 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 15.0, 9.2 ㎐, 1H), 3.01 (dd, J = 15.0, 6.7 ㎐, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 472: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00891
단계 A: 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.33 mL, 1.66 mmol)를 THF (13 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 28, 단계 C, 400 mg, 0.99 mmol), 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 5, 224 mg, 0.99 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (414 mg, 1.58 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (550 mg, 91%)을 얻었다. MS (ESI): C30H31F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 611.2; m/z 실측치, 612.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.43 (dd, J = 4.8, 2.0 ㎐, 1H), 8.26 (dd, J = 7.7, 2.0 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.91 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.07 (dq, J = 16.2, 7.1 ㎐, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.12 (dd, J = 15.9, 7.3 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J = 15.9, 8.5 ㎐, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.23 - 1.17 (m, 5H), 0.60 - 0.48 (m, 2H).
단계 B: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산. 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (550 mg, 0.90 mmol), 1 M NaOH 수용액 (8.3 mL, 8.3 mmol), THF (8.3 mL) 및 에탄올 (0.05 mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (520 mg, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C28H27F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 583.3; m/z 실측치, 584.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.0, 2.0 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.95 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.49 (d, J = 18.5 ㎐, 2H), 3.17 (dd, J = 15.9, 7.1 ㎐, 1H), 3.04 (dd, J = 15.9, 8.5 ㎐, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.06 (s, 2H), 0.53 - 0.43 (m, 2H).
실시예 473: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00892
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 472, 520 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 등용매 이동상: 55% CO2, 45% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (254 mg)를 추가로 분취용 LC (고정상: 불규칙한 베어 실리카 40 g, 이동상: 90% DCM, 10% MeOH 내지 80% DCM, 20% MeOH의 그래디언트)로 정제하여, 이성질체 (235 mg)를 얻어, (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C28H27F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 583.3; m/z 실측치, 584.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 5.1, 1.9 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 7.7, 2.0 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 1H), 7.13 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 7.03 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.82 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.61 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 4.35 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 3H), 3.77 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 3.70 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
실시예 474: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00893
실시예 473에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (202 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C28H27F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 583.3; m/z 실측치, 584.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.06 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.94 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.59 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 3.47 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 3.13 (dd, J = 15.9, 7.0 ㎐, 1H), 2.99 (dd, J = 15.8, 8.5 ㎐, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.0 ㎐, 1H), 1.09 - 1.02 (m, 2H), 0.57 - 0.50 (m, 2H).
실시예 475: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00894
단계 A: 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. 실온에서 DBAD (347 mg, 1.51 mmol)를 THF (12 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 28, 단계 C, 400 mg, 0.99 mmol), (*S)-7a-메틸-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 39, 326 mg, 1.29 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (403 mg, 1.54 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (500 mg, 79%)을 얻었다. MS (ESI): C32H36F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 638.9; m/z 실측치, 638.9 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.41 - 8.32 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.23 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 3H), 4.26 (dd, J = 21.6, 15.5 ㎐, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 4H), 3.06 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 4H), 2.24 (d, J = 10.2 ㎐, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.14 (td, J = 7.1, 2.5 ㎐, 3H), 0.84 (d, J = 6.0 ㎐, 3H).
단계 B: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산. 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (500 mg, 0.78 mmol), 1 M NaOH 수용액 (7.2 mL, 7.2 mmol), THF (7.2 mL) 및 에탄올 (0.05 mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (440 mg, 92%)을 얻었다. MS (ESI): C30H32F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 610.2; m/z 실측치, 611.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 13.6, 7.4 ㎐, 2H), 7.29 (d, J = 14.8 ㎐, 2H), 7.15 - 7.02 (m, 3H), 6.92 (dt, J = 13.4, 7.2 ㎐, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.96 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.78 (t, J = 15.8 ㎐, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.93 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.84 - 2.80 (m, 3H), 2.26 (d, J = 11.6 ㎐, 3H), 1.88 (d, J = 19.7 ㎐, 3H), 1.79 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 0.86 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 476: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00895
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 475, 440 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IA 5μm 250 × 20 mm, 등용매 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (195 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C30H32F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 610.2; m/z 실측치, 611.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.31 (dd, J = 4.8, 1.8 ㎐, 1H), 8.11 - 7.99 (m, 2H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 7.18 - 7.02 (m, 1H), 7.05 - 6.91 (m, 2H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 8.9, 6.8 ㎐, 1H), 4.68 (d, J = 15.8 ㎐, 1H), 4.21 (d, J = 15.8 ㎐, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.71 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 16.0, 6.8 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J = 16.0, 8.9 ㎐, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.84 - 1.68 (m, 4H), 0.78 (s, 3H).
실시예 477: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00896
실시예 476에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (202 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C30H32F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 610.2; m/z 실측치, 611.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 4.8, 1.9 ㎐, 1H), 8.23 - 8.11 (m, 2H), 7.26 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 3H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.80 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.66 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 16.1, 6.8 ㎐, 1H), 3.09 (dd, J = 16.1, 8.9 ㎐, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.80 (dt, J = 8.0, 5.1 ㎐, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 0.83 (s, 3H).
실시예 478: 3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00897
단계 A: 에틸 3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.15 mL, 0.78 mmol)를 THF (5 mL) 중의 에틸 3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 33, 단계 B, 200 mg, 0.47 mmol), (*S)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 2, 170 mg, 0.67 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (184 mg, 0.70 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (311 mg, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C31H34F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 657.8; m/z 실측치, 657.8 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 4.7, 1.8 ㎐, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 7.8, 4.7 ㎐, 1H), 5.00 (q, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 3.59 - 3.31 (m, 4H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 4H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (tt, J = 10.5, 4.7 ㎐, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (311 mg, 0.47 mmol), 1 M NaOH 수용액 (4.4 mL, 4.4 mmol), THF (4.4 mL) 및 에탄올 (0.03 mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH / DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (296 mg, 99%)을 얻었다. 이러한 폼을 추가로 분취용 LC (고정상: 불규칙한 베어 실리카 40 g, 이동상: 94% DCM, 6% MeOH)로 정제하여, 백색 폼 (286 mg)으로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C29H30F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 629.2; m/z 실측치, 629.9 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.33 - 8.30 (m, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 14.1, 7.2 ㎐, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 14.6, 2.7 ㎐, 1H), 4.66 (tt, J = 11.4, 5.8 ㎐, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 3.64 - 3.35 (m, 5H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 2.87 (d, J = 3.7 ㎐, 3H), 2.34 (s, 1H), 2.28 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 479: (*S)-3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00898
3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 478, 286 mg)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 50% CO2, 50% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (124 mg)를 추가로 분취용 LC (고정상: 불규칙한 베어 실리카 40 g, 이동상: 97% DCM, 3% MeOH)를 사용하여 정제하여, 부분입체 이성질체 (117 mg)를 얻어, (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C29H30F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 629.2; m/z 실측치, 629.9 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.32 (dd, J = 4.6, 1.9 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.84 (dd, J = 7.8, 4.6 ㎐, 1H), 5.04 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.73 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 4.64 (dt, J = 10.3, 5.1 ㎐, 1H), 4.35 (dd, J = 14.3, 4.2 ㎐, 2H), 3.73 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 16.4, 6.7 ㎐, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 13.7, 6.5 ㎐, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 3H).
실시예 480: (*R)-3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00899
실시예 479에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (130 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C29H30F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 629.2; m/z 실측치, 629.9 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.32 (dd, J = 4.7, 1.8 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.85 (dd, J = 7.8, 4.7 ㎐, 1H), 5.02 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.73 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 4.63 (dq, J = 14.3, 4.5 ㎐, 1H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 3.74 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.54 (t, J = 12.9 ㎐, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 13.4, 3.7 ㎐, 1H), 3.10 (dd, J = 16.4, 7.2 ㎐, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.79 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.62 - 1.40 (m, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 ㎐, 1H).
실시예 481: (R/S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00900
단계 A: 에틸 3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 DBAD (149 mg, 0.65 mmol)를 THF (5.8 mL) 중의 에틸 3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 33, 단계 B, 180 mg, 0.43 mmol), 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 5, 96.4 mg, 0.43 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (177 mg, 0.68 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (250 mg, 93%)을 얻었다. MS (ESI): C29H29F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 630.2; m/z 실측치, 630.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.42 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.25 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 4.92 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.47 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 2H), 3.71 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.43 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.27 (dd, J = 16.1, 8.2 ㎐, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.18 - 1.10 (m, 5H), 0.94 - 0.86 (m, 1H), 0.80 - 0.70 (m, 1H).
단계 B: 3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (250 mg, 0.40 mmol), 1 M NaOH 수용액 (3.7 mL, 3.7 mmol), THF (3.7 mL) 및 에탄올 (0.02 mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (230 mg, 96%)을 얻었다. 이러한 폼을 추가로 분취용 LC (고정상: 불규칙한 베어 실리카 40 g, 이동상: 95% DCM, 5% MeOH)로 정제하여, 백색 폼 (220 mg, 92%)으로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C27H25F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 602.2; m/z 실측치, 602.8 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.9, 2.0 ㎐, 1H), 8.31 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 4.7 ㎐, 2H), 4.98 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.54 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.80 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 3.38 (dd, J = 16.4, 8.0 ㎐, 1H), 2.95 (dd, J = 16.4, 7.0 ㎐, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.18 (dt, J = 11.8, 6.1 ㎐, 1H), 1.09 (dt, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 0.75 (dt, J = 10.4, 6.5 ㎐, 2H).
실시예 482: (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00901
3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 481, 220 mg)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 65% CO2, 35% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (100 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C27H25F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 602.2; m/z 실측치, 602.8 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.23 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 11.9, 7.5 ㎐, 2H), 4.87 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.46 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 4.30 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 3.72 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 3.43 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 3.15 (dd, J = 16.0, 7.6 ㎐, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 0.94 - 0.83 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 0.72 - 0.63 (m, 1H).
실시예 483: (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00902
실시예 482에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (100 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C27H25F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 602.2; m/z 실측치, 602.8 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.23 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01 (t, J = 8.1 ㎐, 2H), 4.87 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.44 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 4.29 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 3.71 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 3.43 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 3.10 (dd, J = 15.9, 7.5 ㎐, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 0.97 - 0.79 (m, 3H), 0.72 - 0.64 (m, 1H).
실시예 484: 3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00903
단계 A: 에틸 3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.17 mL, 0.88 mmol)를 THF (6 mL) 중의 에틸 3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 33, 단계 B, 220 mg, 0.52 mmol), 2,3-다이하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄] 1,1-다이옥사이드 (중간체 7, 0.74 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (203 mg, 0.77 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (310 mg, 92%)을 얻었다. MS (ESI): C30H30F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 645.2; m/z 실측치, 645.8 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.83 (dt, J = 7.9, 1.8 ㎐, 1H), 7.64 - 7.37 (m, 4H), 7.33 - 7.21 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 4.99 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.69 (dd, J = 7.2, 2.8 ㎐, 2H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.52 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.26 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 4.11 - 3.88 (m, 3H), 3.72 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 3.41 (dd, J = 16.2, 8.0 ㎐, 1H), 2.97 (dd, J = 16.2, 7.2 ㎐, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.10 (td, J = 7.1, 1.4 ㎐, 3H).
단계 B: 3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (310 mg, 0.48 mmol), 1 M NaOH 수용액 (4.4 mL, 4.4 mmol), THF (4.4 mL) 및 에탄올 (0.03 mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (292 mg, 98%)을 얻었다. 이러한 폼을 추가로 분취용 LC (고정상: 불규칙한 베어 실리카 40 g, 이동상: 97% DCM, 3% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물 (284 mg, 96%)을 얻었다. MS (ESI): C28H26F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 617.2; m/z 실측치, 617.8 [M]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.60 (td, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 8.8, 6.3 ㎐, 1H), 4.72 (dd, J = 7.5, 4.2 ㎐, 2H), 4.63 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 4.46 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 3.98 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 3.79 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 16.3, 6.3 ㎐, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
실시예 485: (*S)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00904
3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 484, 292 mg)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 65% CO2, 35% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (100 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C28H26F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 617.2; m/z 실측치, 617.8 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.52 (td, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 9.1, 7.6 ㎐, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 9.2, 5.9 ㎐, 1H), 4.64 (dd, J = 7.5, 2.1 ㎐, 2H), 4.63 - 4.41 (m, 3H), 4.21 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 3.87 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.74 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.25 (dd, J = 16.0, 9.3 ㎐, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예 486: (*R)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00905
실시예 485에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (100 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C28H26F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 617.2; m/z 실측치, 617.8 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.52 (td, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.35 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 7.03 - 6.88 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 9.0, 6.0 ㎐, 1H), 4.63 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 4.56 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.21 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 3.87 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.73 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.24 (dd, J = 15.9, 9.0 ㎐, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예 487: 3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00906
단계 A: 에틸 3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.08 mL, 0.39 mmol)를 THF (3 mL) 중의 에틸 3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 33, 단계 B, 100 mg, 0.24 mmol), (*S)-3-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 77, 90 mg, 0.34 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (92 mg, 0.35 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (150 mg, 94%)을 얻었다. MS (ESI): C32H36F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 671.9; m/z 실측치, 671.9 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (dd, J = 2.2, 1.0 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 11.2, 7.2 ㎐, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 12.8, 7.8 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 10.5, 7.3 ㎐, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 5.04 (td, J = 7.5, 5.7 ㎐, 1H), 4.75 - 4.54 (m, 2H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 4.18 - 3.98 (m, 1H), 3.63 - 3.35 (m, 4H), 3.14 - 2.88 (m, 4H), 2.35 (s, 1H), 2.29 (d, J = 3.1 ㎐, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.87 - 1.36 (m, 7H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. 에틸 3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트 (150 mg, 0.22 mmol), 1 M NaOH 수용액 (2 mL, 2 mmol), THF (2 mL) 및 에탄올 (0.01 mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH / DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (136 mg, 95%)을 얻었다. 이러한 폼을 추가로 분취용 LC (고정상: 불규칙한 베어 실리카 40 g, 이동상: 97% DCM, 3% MeOH)로 정제하여, 백색 폼 (126 mg, 88%)으로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C30H32F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 643.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 - 8.09 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 16.1, 7.2 ㎐, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 25.8, 7.8 ㎐, 1H), 5.03 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 4.56 (dt, J = 12.4, 7.1 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.87 (d, J = 2.3 ㎐, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.34 - 2.21 (m, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 3H), 1.66 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 1.20 (t, J = 7.0 ㎐, 2H).
실시예 488: (*S)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00907
3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 487, 126 mg)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 30% CO2, 70% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (44 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C30H32F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 643.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.05 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.71 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 4.37 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 4.26 (dt, J = 13.2, 4.7 ㎐, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 13.2, 3.9 ㎐, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 6H), 1.79 - 1.72 (m, 3H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 2H).
실시예 489: (*R)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00908
실시예 488에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (47 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C30H32F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 643.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 2.3, 0.8 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.03 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.71 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 4.56 (dd, J = 12.3, 4.8 ㎐, 1H), 4.32 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 4.26 (dt, J = 13.2, 4.8 ㎐, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 13.4, 3.7 ㎐, 1H), 3.10 (dd, J = 16.5, 7.2 ㎐, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.54 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 2H).
실시예 490: 3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00909
단계 A: 에틸 3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.09 mL, 0.47 mmol)를 THF (3 mL) 중의 에틸 3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 33, 단계 B, 120 mg, 0.28 mmol), (*R)-3-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 117 108 mg, 0.40 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (111 mg, 0.42 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (180 mg, 94%)을 얻었다. MS (ESI): C32H36F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 671.7; m/z 실측치, 671.9 [M]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (dt, J = 2.0, 0.9 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 11.0, 7.2 ㎐, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 12.8, 7.8 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 10.9, 7.3 ㎐, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 5.03 (td, J = 7.5, 5.7 ㎐, 1H), 4.75 - 4.53 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.17 - 3.97 (m, 2H), 3.62 - 3.34 (m, 4H), 3.22 (dd, J = 13.5, 3.8 ㎐, 1H), 3.14 - 2.88 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (d, J = 3.1 ㎐, 3H), 1.88 - 1.36 (m, 6H), 1.36 - 1.12 (m, 3H).
단계 B: 3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. 에틸 3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트 (180 mg, 0.27 mmol), 1 M NaOH 수용액 (2.5 mL, 2.5 mmol), THF (2.5 mL) 및 에탄올 (0.02 mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (162 mg, 94%)을 얻었다. 이러한 폼을 추가로 분취용 LC (고정상: 불규칙한 베어 실리카 40 g, 이동상: 97% DCM, 3% MeOH)로 정제하여, 백색 폼 (152 mg, 88%)으로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C30H32F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 643.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (t, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 15.1, 7.2 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 6.3, 2.2 ㎐, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 18.2, 7.8 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.03 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.08 - 3.04 (m, 1H), 2.87 (d, J = 2.2 ㎐, 3H), 2.34 (s, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 ㎐, 4H).
실시예 491: (*S)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00910
3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 490, 152 mg)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 30% CO2, 70% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (55 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C30H32F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 643.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.03 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.71 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.32 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 4.25 (dd, J = 13.3, 4.8 ㎐, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 13.5, 3.7 ㎐, 1H), 3.10 (dd, J = 16.4, 7.2 ㎐, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.42 - 2.23 (m, 5H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.55 (dt, J = 12.7, 6.9 ㎐, 1H), 1.45 (s, 2H), 1.26 (d, J = 9.0 ㎐, 2H).
실시예 492: (*R)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00911
실시예 491에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (58 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C30H32F3N7O4S에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 643.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.95 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.62 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.48 (dd, J = 12.2, 5.0 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.18 (dt, J = 13.3, 4.9 ㎐, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 3H), 3.32 (dt, J = 13.6, 6.9 ㎐, 1H), 2.91 (dd, J = 16.8, 6.2 ㎐, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 5H), 1.74 - 1.61 (m, 3H), 1.45 (s, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 2H).
실시예 493: 3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00912
단계 A: 에틸 3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.08 mL, 0.39 mmol)를 THF (3 mL) 중의 에틸 3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 33, 단계 B, 100 mg, 0.24 mmol), 2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 59, 81 mg, 0.34 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (92.1 mg, 0.35 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (70 mg, 46%)을 얻었다. MS (ESI): C29H29F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 646.6; m/z 실측치, 646.9 [M]+.
단계 B: 3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (70 mg, 0.11 mmol), 1 M NaOH 수용액 (1 mL, 1 mmol), THF (1 mL) 및 에탄올 (0.01 mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (53 mg, 79%)을 얻었다. 이러한 폼을 추가로 분취용 LC (고정상: 불규칙한 베어 실리카 40 g, 이동상: 97% DCM, 3% MeOH)로 정제하여, 백색 폼 (43 mg, 64%)으로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C27H25F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 618.2; m/z 실측치, 618.2 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.57 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.26 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.04 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 9.8, 5.4 ㎐, 1H), 4.85 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 4.44 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.91 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.47 (dd, J = 16.2, 9.8 ㎐, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
실시예 494: (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00913
3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 493, 43 mg)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 30% CO2, 70% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (21 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C27H25F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 618.2; m/z 실측치, 618.2 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.57 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.26 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.04 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 9.8, 5.4 ㎐, 1H), 4.85 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 4.44 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.91 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.47 (dd, J = 16.2, 9.8 ㎐, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
실시예 495: (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00914
실시예 494에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (22 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C27H25F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 618.2; m/z 실측치, 618.2 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.50 (dd, J = 4.8, 2.0 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 6.89 (dd, J = 21.1, 7.5 ㎐, 2H), 5.23 (s, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 12.2, 7.4 ㎐, 2H), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.53 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.31 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 4.03 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 3.85 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.65 (q, J = 7.1 ㎐, 0H), 3.34 (dd, J = 16.0, 10.4 ㎐, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
실시예 496: 3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00915
단계 A: 에틸 3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.12 mL, 0.59 mmol)를 THF (4 mL) 중의 에틸 3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 33, 단계 B, 150 mg, 0.34 mmol), (*S)-3-플루오로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 78, 137 mg, 0.50 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (138 mg, 0.53 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (200 mg, 83%)을 얻었다. MS (ESI): C31H33F4N7O4S에 대한 질량 계산치, 675.7; m/z 실측치, 675.8 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.0 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.89 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 4.64 - 4.40 (m, 3H), 4.35 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.73 (dq, J = 10.4, 6.7 ㎐, 1H), 3.62 (dd, J = 13.1, 4.5 ㎐, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.59 (d, J = 2.3 ㎐, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.86 - 1.71 (m, 3H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.57 - 1.42 (m, 1H), 1.21 (dd, J = 7.4, 6.3 ㎐, 4H).
단계 B: 3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (200 mg, 0.30 mmol), 1 M NaOH 수용액 (1.5 mL, 1.5 mmol) 및 THF (1.5 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (180 mg, 94%)을 얻었다. MS (ESI): C29H29F4N7O4S에 대한 질량 계산치, 647.2; m/z 실측치, 647.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 12.0, 7.2 ㎐, 1H), 7.80 (td, J = 7.7, 2.9 ㎐, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.72 (dd, J = 14.7, 7.0 ㎐, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.65 - 3.39 (m, 4H), 3.42 - 3.22 (m, 1H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.86 (d, J = 3.3 ㎐, 3H), 2.33 - 2.27 (m, 3H), 1.82 - 1.65 (m, 3H), 1.67 - 1.48 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.22 (s, 1H).
실시예 497: (*S)-3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00916
3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 496, 180 mg)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 70% CO2, 30% iPrOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (78 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C29H29F4N7O4S에 대한 질량 계산치, 647.2; m/z 실측치, 647.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 7.4, 3.0 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.94 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.63 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 4.49 (dq, J = 10.4, 4.9 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 4.17 (dt, J = 13.3, 4.8 ㎐, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 16.2, 7.5 ㎐, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 16.3, 7.3 ㎐, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.54 (dd, J = 13.7, 6.5 ㎐, 1H), 1.45 (dq, J = 10.7, 5.2, 4.7 ㎐, 2H), 1.21 - 1.11 (m, 1H).
실시예 498: (*R)-3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00917
실시예 497에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (80 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C29H29F4N7O4S에 대한 질량 계산치, 647.2; m/z 실측치, 647.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.71 (dd, J = 7.4, 2.9 ㎐, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.92 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.63 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.47 (dd, J = 12.6, 5.0 ㎐, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 3.95 (dq, J = 12.3, 6.1 ㎐, 0H), 3.47 (t, J = 13.0 ㎐, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 13.4, 3.7 ㎐, 1H), 2.95 (dd, J = 16.2, 7.4 ㎐, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.47 (dq, J = 12.4, 6.2 ㎐, 1H), 1.37 - 1.33 (m, 2H), 1.21 - 1.07 (m, 2H).
실시예 499: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00918
단계 A: 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.20 mL, 1.02 mmol)를 THF (7 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 28, 단계 C, 250 mg, 0.62 mmol), (*S)-3-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 77, 235 mg, 0.88 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (241 mg, 0.92 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (380 mg, 94%)을 얻었다. MS (ESI): C33H38F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 652.3; m/z 실측치, 652.9 [M]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16 - 8.06 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 2.1, 1.1 ㎐, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 4H), 6.83 (dd, J = 16.5, 7.2 ㎐, 1H), 4.91 (q, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 2H), 4.24 - 3.98 (m, 3H), 3.23 - 3.05 (m, 4H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.79 (d, J = 12.0 ㎐, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.66 - 1.60 (m, 4H), 1.50 - 1.27 (m, 3H), 1.13 (td, J = 7.1, 2.3 ㎐, 3H).
단계 B: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산. 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (380 mg, 0.58 mmol), 1 M NaOH 수용액 (5.4 mL, 5.4 mmol), THF (5.4 mL) 및 에탄올 (0.03 mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (348 mg, 96%)을 얻어, 추가로 분취용 LC (고정상: 불규칙한 베어 실리카 40 g, 이동상: 97% DCM, 3% MeOH)로 정제하여, 백색 폼 (338 mg, 93%)으로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C31H34F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 624.2; m/z 실측치, 624.2 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.20 - 8.08 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 14.2, 7.3 ㎐, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.95 (q, J = 9.2 ㎐, 1H), 4.43 (dd, J = 17.4, 14.5 ㎐, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.49 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.78 (d, J = 10.2 ㎐, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 6H), 1.61 (dt, J = 12.5, 5.4 ㎐, 1H), 1.49 (dt, J = 18.8, 7.2 ㎐, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 1H), 1.26 (s, 1H), 1.21 (t, J = 7.0 ㎐, 1H).
실시예 500: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00919
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 499, 338 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 등용매 이동상: 45% CO2, 55% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (157 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C31H34F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 624.2; m/z 실측치, 624.2 [M]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.79 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 ㎐, 2H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.86 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.33 (dd, J = 14.8, 5.5 ㎐, 2H), 4.17 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.05 (dt, J = 13.3, 4.8 ㎐, 1H), 3.17 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 2.94 (dd, J = 15.9, 8.8 ㎐, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.18 (d, J = 6.6 ㎐, 6H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.45 - 1.27 (m, 4H), 1.21 - 1.12 (m, 1H).
실시예 501: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00920
실시예 500에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (145 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C31H34F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 624.2; m/z 실측치, 624.2 [M]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.79 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 - 6.98 (m, 3H), 6.76 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.11 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 4.04 (dt, J = 13.3, 4.9 ㎐, 1H), 3.11 - 3.07 (m, 3H), 2.94 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.56 (dd, J = 9.9, 5.4 ㎐, 2H), 1.43 (s, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 1H), 1.18 (s, 1H), 1.16 (d, J = 6.8 ㎐, 1H).
실시예 502: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00921
단계 A: 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.22 mL, 1.14 mmol)를 THF (8 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 28, 단계 C, 280 mg, 0.69 mmol), (*R)-3-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 117, 264 mg, 0.99 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (270 mg, 1.03 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (450 mg, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C33H38F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 652.8; m/z 실측치, 652.9 [M]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 4H), 6.83 (dd, J = 17.5, 7.2 ㎐, 1H), 4.89 (td, J = 9.0, 6.9 ㎐, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 2H), 4.23 - 3.96 (m, 4H), 3.26 - 3.03 (m, 4H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.77 (d, J = 12.7 ㎐, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.70 - 1.26 (m, 3H), 1.26 - 1.03 (m, 6H).
단계 B: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산. 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (450 mg, 0.69 mmol), 1 M NaOH 수용액 (6.4 mL, 6.4 mmol), THF (6.4 mL) 및 에탄올 (0.04 mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (428 mg, 99%)을 얻어, 추가로 분취용 LC (고정상: 불규칙한 베어 실리카 40 g, 이동상: 97% DCM, 3% MeOH)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (418 mg, 97%)을 얻었다. MS (ESI): C31H34F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 624.2; m/z 실측치, 624.9 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.20 - 8.08 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 14.6, 7.3 ㎐, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.96 (td, J = 9.7, 6.6 ㎐, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 3.30 - 3.12 (m, 4H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.78 (d, J = 10.8 ㎐, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 6H), 1.63 - 1.59 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.36 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.0 ㎐, 1H).
실시예 503: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00922
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 502, 418 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 등용매 이동상: 50% CO2, 50% EtOH)로 정제하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (174 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C31H34F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 624.2; m/z 실측치, 624.9 [M]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.90 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.26 - 7.08 (m, 4H), 6.88 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.99 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.23 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.13 (dt, J = 13.2, 4.8 ㎐, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 4H), 3.05 (dd, J = 15.9, 9.0 ㎐, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 1.67 - 1.63 (m, 2H), 1.45 - 1.40 (m, 3H), 1.27 (dd, J = 9.2, 6.1 ㎐, 1H).
실시예 504: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00923
실시예 503에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (174 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C31H34F2N6O4S에 대한 질량 계산치, 624.2; m/z 실측치, 624.9 [M]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.80 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.15 - 6.96 (m, 4H), 6.79 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.86 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.17 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.04 (dt, J = 13.2, 4.9 ㎐, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.96 (t, J = 12.5 ㎐, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.18 (d, J = 6.1 ㎐, 6H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.38 - 1.33 (m, 1H), 1.30 (s, 2H), 1.26 (s, 1H).
실시예 505: 3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00924
단계 A: 에틸 3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. LDA 용액 (1.07 mL, THF / 헵탄 / 에틸벤젠 중의 2 M, 2.13 mmol)을 -78℃에서 THF (23 mL) 중의 에틸 3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 496, 단계 A, 1.20 g, 1.78 mmol)에 적가하여, 얻어진 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.44 mL, 7.10 mmol)을 적가하여, 얻어진 용액을 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 30% DCM/EtOAc)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (450 mg, 37%)을 얻었다. MS (ESI): C32H35F4N7O4S에 대한 질량 계산치, 689.2; m/z 실측치, 689.9 [M+H]+.
단계 B: 3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (110 mg, 0.16 mmol), 1 M NaOH 수용액 (1.5 mL, 1.5 mmol), THF (1.5 mL) 및 에탄올 (0.05 mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% DCM/MeOH)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (100 mg, 95%)을 얻었다. 이러한 폼을 추가로 분취용 LC (고정상: 불규칙한 베어 실리카 40 g, 이동상: 97% DCM, 3% MeOH)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (100 mg, 95%)을 얻었다. MS (ESI): C30H31F4N7O4S에 대한 질량 계산치, 661.2; m/z 실측치, 661.9 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.22 (dd, J = 3.0, 2.2 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 15.1, 7.3 ㎐, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 15.1, 7.7 ㎐, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.75 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 2H), 4.44 - 4.24 (m, 2H), 3.86 - 3.69 (m, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 2.78 (d, J = 10.0 ㎐, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 13.9, 7.0 ㎐, 2H), 1.73 - 1.49 (m, 3H), 1.31 - 1.12 (m, 4H).
실시예 506: (3*S)-3-(6-(((S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00925
3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 505, 100 mg)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 30% CO2, 70% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (40 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C30H31F4N7O4S에 대한 질량 계산치, 661.2; m/z 실측치, 661.9 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.83 (dd, J = 7.4, 2.9 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.73 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.40 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 4.28 (dt, J = 13.4, 4.8 ㎐, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.58 (t, J = 4.5 ㎐, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.65 (dq, J = 12.2, 6.1 ㎐, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 3H).
실시예 507: (3*R)-3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00926
실시예 506에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (50 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C30H31F4N7O4S에 대한 질량 계산치, 661.2; m/z 실측치, 661.9 [M]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J = 7.4, 3.0 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.72 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 4.57 (t, J = 9.8 ㎐, 2H), 4.38 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 4.27 (dt, J = 13.3, 4.7 ㎐, 1H), 3.74 (dq, J = 10.4, 6.7 ㎐, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.74 - 1.56 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 508: 3-(6-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00927
단계 A: 에틸 3-(6-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.38 mL, 1.95 mmol)를 THF (13 mL) 중의 에틸 3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 33, 단계 B, 500 mg, 1.18 mmol), 8'-플루오로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 80, 411 mg, 1.68 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (460 mg, 1.76 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (700 mg, 91%)을 얻었다. MS (ESI): C29H28F4N6O5S에 대한 질량 계산치, 648.2; m/z 실측치, 649.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.02 - 7.85 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 7.8, 0.9 ㎐, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 4.95 (dd, J = 8.1, 7.0 ㎐, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 2H), 4.13 - 3.95 (m, 3H), 3.29 (dd, J = 16.1, 8.2 ㎐, 1H), 2.93 - 2.74 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.28 - 1.04 (m, 3H), 0.91 - 0,88 (m, 2H), 0.82 - 0.69 (m, 2H).
단계 B: 3-(6-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 3-(6-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (700 mg, 1.08 mmol), 1 M NaOH 수용액 (10 mL, 10 mmol) 및 THF (10 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (657 mg, 98%)을 얻었다. 이러한 폼을 추가로 분취용 LC (고정상: 불규칙한 15 내지 40 μm 50 g 머크 (Merck), 이동상: 0.4% H2O, 95% DCM, 5% MeOH)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (537 mg, 80%)을 얻었다. MS (ESI): C27H24F4N6O5S에 대한 질량 계산치, 620.6; m/z 실측치, 621.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.30 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 6.4, 3.1 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 15.3, 7.6 ㎐, 2H), 4.99 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.56 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 4.43 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 3.80 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 3.49 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.40 (dd, J = 16.4, 8.1 ㎐, 1H), 2.95 (dd, J = 16.4, 6.9 ㎐, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 0.99 - 0.90 (m, 1H), 0.76 (dt, J = 10.7, 6.3 ㎐, 1H).
실시예 509: (*S)-3-(6-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00928
3-(6-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 508, 537 mg)을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (233 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C27H24F4N6O5S에 대한 질량 계산치, 620.6; m/z 실측치, 621.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J = 6.4, 3.0 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 4.99 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.58 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 4.43 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.40 (dd, J = 16.4, 8.0 ㎐, 1H), 2.95 (dd, J = 16.4, 7.0 ㎐, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.26 - 1.22 (m, 1H), 1.11 (dt, J = 11.4, 6.4 ㎐, 1H), 0.96 (t, J = 6.7 ㎐, 1H), 0.73 (dt, J = 10.7, 6.6 ㎐, 1H).
실시예 510: (*R)-3-(6-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00929
실시예 509에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (225 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C27H24F4N6O5S에 대한 질량 계산치, 620.6; m/z 실측치, 621.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 6.4, 3.1 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.99 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.59 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 4.43 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.40 (dd, J = 16.4, 8.0 ㎐, 1H), 2.95 (dd, J = 16.4, 6.9 ㎐, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.29 - 1.20 (m, 1H), 1.12 (dt, J = 11.5, 6.5 ㎐, 1H), 0.96 (s, 1H), 0.73 (dt, J = 10.7, 6.6 ㎐, 1H).
실시예 511: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00930
단계 A: 에틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.40 mL, 2.04 mmol)를 THF (14 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (중간체 167, 500 mg, 1.24 mmol), (*S)-3-플루오로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 78, 478 mg, 1.76 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (482 mg, 1.84 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (750 mg, 92%)을 얻었다. MS (ESI): C32H35F6N6O4S에 대한 질량 계산치, 656.7; m/z 실측치, 656.9 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.19 - 8.12 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 7.4, 3.0 ㎐, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 6.86 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.93 (dd, J = 8.8, 6.9 ㎐, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.24 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 4H), 3.30 - 3.08 (m, 4H), 3.01 (dd, J = 15.9, 8.8 ㎐, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.79 - 1.56 (m, 3H), 1.58 - 1.32 (m, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산. 에틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (550 mg, 0.84 mmol), 1 M NaOH 수용액 (7.7 mL, 7.7 mmol) 및 THF (7.7 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (504 mg, 95%)을 얻었다. MS (ESI): C30H31F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 628.7; m/z 실측치, 629.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 7.4, 3.0 ㎐, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 4H), 6.92 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 9.1, 6.6 ㎐, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 4.26 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.11 (dt, J = 13.4, 5.0 ㎐, 1H), 3.33 - 3.03 (m, 5H), 2.77 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.77 - 1.56 (m, 2H), 1.55 - 1.31 (m, 3H).
실시예 512: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00931
단계 A: 에틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.40 mL, 2.04 mmol)를 THF (14 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (중간체 167, 500 mg, 1.24 mmol), (*S)-3-플루오로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 79, 478 mg, 1.76 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (482 mg, 1.84 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (600 mg, 74%)을 얻었다. MS (ESI): C32H35F6N6O4S에 대한 질량 계산치, 656.7; m/z 실측치, 657.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 7.4, 2.9 ㎐, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 4H), 6.83 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.92 (dd, J = 8.8, 6.9 ㎐, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 2H), 4.22 - 3.96 (m, 5H), 3.24 - 3.05 (m, 4H), 2.99 (dd, J = 15.8, 8.9 ㎐, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.72 - 1.48 (m, 2H), 1.46 - 1.05 (m, 6H).
단계 B: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산. 에틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (600 mg, 0.91 mmol), 1 M NaOH 수용액 (8.4 mL, 8.4 mmol) 및 THF (8.4 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (550 mg, 96%)을 얻었다. MS (ESI): C30H31F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 628.7; m/z 실측치, 629.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.44 (s, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 7.4, 3.0 ㎐, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 4H), 6.91 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 9.1, 6.5 ㎐, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 2H), 4.25 - 4.03 (m, 2H), 3.32 - 3.02 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.72 - 1.53 (m, 2H), 1.48 - 1.20 (m, 3H).
실시예 513: (3*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00932
단계 A: 에틸 (*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.77 mL, 3.91 mmol)를 THF (27 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 26, 1.00 g, 2.37 mmol), (*S)-3-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 77, 901 mg, 3.37 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (923 mg, 3.52 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (1.3 g, 82%)을 얻었다. MS (ESI): C33H37F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 670.8; m/z 실측치, 671.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (dd, J = 2.3, 0.8 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 2.3, 0.9 ㎐, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 7.9, 2.0 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.94 (dd, J = 9.0, 6.8 ㎐, 1H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 4.29 - 3.99 (m, 4H), 3.32 - 2.96 (m, 5H), 2.84 (d, J = 0.7 ㎐, 3H), 2.26 (d, J = 8.5 ㎐, 6H), 1.81 - 1.60 (m, 3H), 1.59 - 1.37 (m, 3H), 1.23 - 1.18 (m, 3H).
단계 B: 에틸 (3*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로파노에이트. LDA 용액 (2.91 mL, 헥산 / THF 중의 1 M, 2.91 mmol)을 -78℃에서 THF (25 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (1.30 g, 1.94 mmol)에 적가하여, 얻어진 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.24 mL, 3.88 mmol)을 적가하여, 얻어진 용액을 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 30% DCM/EtOAc)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (150 mg, 11%)을 얻었다. MS (ESI): C35H41F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 698.8; m/z 실측치, 699.3 [M+H]+.
단계 C: (3*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산. 에틸 (3*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (150 mg, 0.21 mmol), 1 M NaOH 수용액 (2 mL, 2 mmol) 및 THF (2 mL)를 함유하는 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (113 mg, 79%)을 얻었다. MS (ESI): C33H37F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 670.8; m/z 실측치, 671.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 2.2, 0.9 ㎐, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.51 - 4.40 (m, 3H), 4.24 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 3.38 - 3.17 (m, 6H), 2.26 (d, J = 18.9 ㎐, 6H), 2.05 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 3H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.46 - 1.29 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 6H).
실시예 514: (3*S)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00933
단계 A: 에틸 (3*S)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. LDA 용액 (2.91 mL, 헥산 / THF 중의 1 M, 2.91 mmol)을 -78℃에서 THF (25 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 513, 단계 A, 1.30 g, 1.94 mmol)에 적가하여, 얻어진 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.24 mL, 3.88 mmol)을 적가하여, 얻어진 용액을 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 30% DCM/ EtOAc)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (200 mg, 15%)을 얻었다. MS (ESI): C34H39F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 684.8; m/z 실측치, 685.3 [M+H]+.
단계 B: (3*S)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 (3*S)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (200 mg, 0.29 mmol), 1 M NaOH 수용액 (2.7 mL, 2.7 mmol) 및 THF (2.7 mL)를 함유하는 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (113 mg, 79%)을 얻었다. MS (ESI): C32H35F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 656.2; m/z 실측치, 656.2 [M]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.17 - 8.12 (m, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.15 (d, J = 1.4 ㎐, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.26 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.19 (dt, J = 13.3, 4.9 ㎐, 1H), 3.49 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.37 (dq, J = 11.2, 6.7 ㎐, 1H), 3.32 - 3.19 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 4H), 1.81 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.49 - 1.31 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 515: (3*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00934
단계 A: 에틸 (*S)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.77 mL, 3.91 mmol)를 THF (27 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 26, 1.00 g, 2.37 mmol), (*R)-3-메틸-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 117, 901 mg, 3.37 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (923 mg, 3.52 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (1.4 g, 88%)을 얻었다. MS (ESI): C33H37F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 670.8; m/z 실측치, 671.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (dd, J = 2.3, 0.9 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 2.3, 0.9 ㎐, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 6.90 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.95 (dd, J = 9.0, 6.8 ㎐, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.25 - 3.99 (m, 4H), 3.25 - 3.06 (m, 4H), 3.00 (dd, J = 15.8, 9.1 ㎐, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.27 (d, J = 2.9 ㎐, 6H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.54 - 1.09 (m, 6H).
단계 B: 에틸 (3*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로파노에이트. LDA 용액 (3.13 mL, 헥산 / THF 중의 1 M, 3.13 mmol)을 -78℃에서 THF (25 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (1.40 g, 2.09 mmol)에 적가하여, 얻어진 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.26 mL, 4.17 mmol)을 적가하여, 얻어진 용액을 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 산성 HPLC (0.05% TFA 수용액, 아세토니트릴 중의 0.05% TFA)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (300 mg, 21%)을 얻었다. MS (ESI): C35H41F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 698.3; m/z 실측치, 699.3 [M+H]+.
단계 C: (3*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산. 에틸 (3*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (250 mg, 0.36 mmol), 1 M NaOH 수용액 (3.3 mL, 3.3 mmol) 및 THF (3.3 mL)를 함유하는 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (133 mg, 48%)을 얻었다. MS (ESI): C33H37F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 670.8; m/z 실측치, 671.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 9.33 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 4.47 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.34 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 4.25 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.39 - 3.13 (m, 5H), 2.25 (d, J = 17.6 ㎐, 6H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.39 - 1.36 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 5H), 1.17 (d, J = 6.9 ㎐, 1H).
실시예 516: (*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00935
단계 A: 에틸 (*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로파노에이트. LDA 용액 (3.13 mL, 헥산 / THF 중의 1 M, 3.13 mmol)을 -78℃에서 THF (25 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 515, 단계 A, 1.40 g, 2.09 mmol)에 적가하여, 얻어진 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.26 mL, 4.17 mmol)을 적가하여, 얻어진 용액을 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 산성 HPLC (0.05% TFA 수용액, 아세토니트릴 중의 0.05% TFA)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (70 mg, 5%)을 얻었다. MS (ESI): C34H39F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 684.8; m/z 실측치, 685.3 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산. 에틸 (*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (70 mg, 0.1 mmol), 1 M NaOH 수용액 (0.9 mL, 0.9 mmol) 및 THF (0.9 mL)를 함유하는 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (33 mg, 49%)을 얻었다. MS (ESI): C32H35F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 656.7; m/z 실측치, 657.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.86 (t, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.00 - 4.89 (m, 1H), 4.51 - 4.35 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 14.9, 4.7 ㎐, 1H), 4.09 (dt, J = 13.3, 4.9 ㎐, 1H), 3.39 - 3.19 (m, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 3H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.05 (s, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.42 - 1.23 (m, 4H).
실시예 517: (*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00936
단계 A: 에틸 (*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로파노에이트. LDA 용액 (2.91 mL, 헥산 / THF 중의 1 M, 2.91 mmol)을 -78℃에서 THF (25 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 513, 단계 A, 1.30 g, 1.94 mmol)에 적가하여, 얻어진 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.24 mL, 3.88 mmol)을 적가하여, 얻어진 용액을 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 켄칭하여, 수층을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 산성 HPLC (0.05% TFA 수용액, 아세토니트릴 중의 0.05% TFA)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (80 mg, 6%)을 얻었다. MS (ESI): C34H39F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 684.8; m/z 실측치, 685.3 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산. 에틸 (*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (80 mg, 0.12 mmol), 1 M NaOH 수용액 (2.7 mL, 2.7 mmol) 및 THF (2.7 mL)를 함유하는 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (39 mg, 45%)을 얻었다. MS (ESI): C32H35F3N6O4S에 대한 질량 계산치, 656.2; m/z 실측치, 657.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.17 - 8.12 (m, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.15 (d, J = 1.4 ㎐, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.26 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.19 (dt, J = 13.3, 4.9 ㎐, 1H), 3.49 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.37 (dq, J = 11.2, 6.7 ㎐, 1H), 3.32 - 3.19 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 6H), 1.81 - 1.63 (m, 1H), 1.56 - 1.54 (m, 1H), 1.49 - 1.31 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.21 (t, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 518: 3-(6-((3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00937
단계 A: 에틸 3-(6-((3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 DBAD (303 mg, 1.32 mmol)를 THF (11 mL) 중의 에틸 3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (실시예 33, 단계 B, 367 mg, 0.87 mmol), 3-클로로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 152, 300 mg, 1.04 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (343 mg, 1.31 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (550 mg, 91%)을 얻었다. MS (ESI): C31H33ClF3N7O4S에 대한 질량 계산치, 692.2; m/z 실측치, 692.2 [M]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 13.8, 7.8 ㎐, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 21.0, 7.8 ㎐, 1H), 5.05 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.79 - 4.57 (m, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 4.20 - 3.99 (m, 3H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.30 (m, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.92 (d, J = 2.2 ㎐, 3H), 2.34 (s, 1H), 2.28 (s, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 3H), 1.72 - 1.51 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 3-(6-((3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 3-(6-((3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (550 mg, 0.80 mmol), 1 M NaOH 수용액 (2.4 mL, 2.4 mmol) 및 THF (20 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (487 mg, 92%)을 얻었다. MS (ESI): C29H29ClF3N7O4S에 대한 질량 계산치, 663.2; m/z 실측치, 664.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 2.3, 1.3 ㎐, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.08 (dd, J = 21.3, 7.8 ㎐, 1H), 5.03 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.73 (dd, J = 14.8, 9.9 ㎐, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 3.67 - 3.22 (m, 4H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.86 (d, J = 3.0 ㎐, 3H), 2.33 (s, 2H), 2.26 (s, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 1.55 - 1.50 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.0 ㎐, 2H).
실시예 519: (*S)-3-(6-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00938
3-(6-((3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (실시예 518, 487 mg)의 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물을 2개의 키랄 분리 방법을 사용하여 분리하였다. 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물에 대하여, 처음에 키랄 분리 방법 VII: 키랄 SFC (고정상: 다이셀 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 45% CO2, 55% EtOH)를 실시하여, 실시예 519및 실시예 520과, 2개의 잔류 부분입체 이성질체 (실시예 521 및 실시예 522)의 혼합물을 얻었다. 이어서, 실시예 521과 실시예 522의 혼합물을 키랄 분리 방법 VIII: 키랄 SFC (고정상: 다이셀 키랄팍 IG 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)를 사용하여 분리하여, 실시예 521 및 실시예 522를 얻었다. 키랄 분리 방법, 용출 순서 및 표기된 입체화학이 하기 표 6에 나타나 있다. 입체화학 배열이 예를 들어, (*S, *R)로 표기된 경우, 첫 번째 배열, (*S)는 3-프로판산 탄소에서의 형태에 해당하고, 두 번째 배열, (*R)은 설탐에서의 입체화학에 해당한다. (*S)-3-(6-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (실시예 519, 92 mg)의 특성화는 다음과 같다: MS (ESI): C29H29ClF3N7O4S에 대한 질량 계산치, 663.2; m/z 실측치, 664.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.03 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.75 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 4.64 (dt, J = 9.7, 5.2 ㎐, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 3H), 3.35 (dt, J = 13.8, 7.1 ㎐, 1H), 3.02 (dd, J = 16.5, 6.6 ㎐, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.77 (dt, J = 9.9, 6.0 ㎐, 3H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.49 (d, J = 17.6 ㎐, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 1H).
[표 6]
Figure pct00939
실시예 520: (*S)-3-(6-(((*R)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00940
표제 화합물 (124 mg)을 실시예 519 및 표 6에 기재된 바와 같이 얻었다. MS (ESI): C29H29ClF3N7O4S에 대한 질량 계산치, 663.2; m/z 실측치, 664.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.01 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.72 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 4.61 (dq, J = 13.9, 4.5 ㎐, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 3.58 - 3.37 (m, 3H), 3.29 (dd, J = 13.4, 3.7 ㎐, 1H), 3.08 (dd, J = 16.5, 7.3 ㎐, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.76 (td, J = 10.4, 4.7 ㎐, 2H), 1.54 (h, J = 7.7, 6.9 ㎐, 1H), 1.45 (tt, J = 10.8, 5.9 ㎐, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 1H).
실시예 521: (*R)-3-(6-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00941
표제 화합물 (75 mg)을 실시예 519 및 표 6에 기재된 바와 같이 얻었다. MS (ESI): C29H29ClF3N7O4S에 대한 질량 계산치, 663.2; m/z 실측치, 664.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.01 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.72 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 4.61 (dd, J = 11.4, 5.4 ㎐, 1H), 4.31 (dd, J = 14.4, 3.3 ㎐, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.33 (dt, J = 13.8, 7.0 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J = 16.2, 7.4 ㎐, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.61 (dd, J = 13.8, 6.7 ㎐, 1H), 1.54 (dd, J = 9.0, 4.8 ㎐, 1H), 1.25 (s, 1H), 0.99 (d, J = 5.9 ㎐, 1H).
실시예 522: (*R)-3-(6-(((*R)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00942
표제 화합물 (141 mg)을 실시예 519 및 표 6에 기재된 바와 같이 얻었다. MS (ESI): C29H29ClF3N7O4S에 대한 질량 계산치, 663.2; m/z 실측치, 664.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.99 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.71 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.30 (dt, J = 13.2, 4.7 ㎐, 1H), 4.24 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 3.52 (t, J = 13.0 ㎐, 1H), 3.42 - 3.28 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 16.2, 7.8 ㎐, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.69 (td, J = 10.8, 6.4 ㎐, 1H), 1.51 (dd, J = 13.1, 6.4 ㎐, 1H), 1.41 (dd, J = 9.0, 4.8 ㎐, 1H), 1.25 (s, 1H), 0.96 (d, J = 5.6 ㎐, 2H).
실시예 523: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00943
단계 A: 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 실온에서 다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트 (DBAD, 368 mg, 1.56 mmol)를 THF (10 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 28, 단계 C, 421 mg, 1.04 mmol), 8-플루오로-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란] 1,1-다이옥사이드 (중간체 165, 300 mg, 1.04 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (411 mg, 1.57 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (680 mg, 97%)을 얻었다. MS (ESI): C33H35F3N4O6S에 대한 질량 계산치, 672.7; m/z 실측치, 673.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.4, 3.1 ㎐, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.94 (dd, J = 8.7, 7.1 ㎐, 1H), 4.50 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 4.44 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 3H), 3.66 (t, J = 11.3 ㎐, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.14 (dd, J = 15.9, 7.1 ㎐, 1H), 3.03 (dd, J = 15.9, 8.7 ㎐, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산. 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (680 mg, 1.01 mmol), 1 M NaOH 수용액 (3 mL, 3 mmol) 및 THF (5 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (624 mg, 96%)을 얻었다. MS (ESI): C31H31F3N4O6S에 대한 질량 계산치, 644.2; m/z 실측치, 645.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.87 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (td, J = 7.2, 2.2 ㎐, 2H), 7.25 - 7.09 (m, 6H), 6.96 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.97 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.64 (q, J = 10.3 ㎐, 2H), 3.50 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 16.0, 7.1 ㎐, 1H), 3.08 (dd, J = 16.0, 8.4 ㎐, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.61 (t, J = 11.8 ㎐, 2H).
실시예 524: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00944
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 523, 624 mg)을 키랄 SFC (고정상: 에틸피리딘 5 μm 150 × 30 mm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH), 이어서 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 50% CO2, 50% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (261 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C31H31F3N4O6S에 대한 질량 계산치, 644.2; m/z 실측치, 645.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 7.4, 3.0 ㎐, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.19 - 7.05 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.93 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.53 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.47 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.14 (dd, J = 15.8, 8.3 ㎐, 2H), 2.98 (dd, J = 15.7, 7.4 ㎐, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.64 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 1.58 (d, J = 14.3 ㎐, 1H).
실시예 525: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00945
실시예 524에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (258 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C31H31F3N4O6S에 대한 질량 계산치, 644.2; m/z 실측치, 645.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 7.4, 3.0 ㎐, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 4H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 6.89 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.93 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.56 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 4.46 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.70 (dd, J = 15.9, 9.2 ㎐, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.16 (dd, J = 15.7, 8.4 ㎐, 1H), 3.00 (dd, J = 15.4, 7.0 ㎐, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.65 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 1.57 (d, J = 14.4 ㎐, 1H).
실시예 526: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00946
단계 A: 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 실온에서 다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트 (437 mg, 1.86 mmol)를 THF (10 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 28, 단계 C, 500 mg, 1.23 mmol), 8'-플루오로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 80, 303 mg, 1.24 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (488 mg, 1.86 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (780 mg, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C30H30F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 629.7; m/z 실측치, 630.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.97 (dd, J = 6.5, 3.1 ㎐, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.90 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.07 (dq, J = 14.2, 7.1 ㎐, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.11 (dd, J = 15.8, 7.3 ㎐, 1H), 2.99 (dd, J = 15.9, 8.4 ㎐, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.22 - 1.08 (m, 5H), 0.57 - 0.45 (m, 2H).
단계 B: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산. 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (780 mg, 1.24 mmol), 1 M NaOH 수용액 (12.4 mL, 12.4 mmol) 및 THF (12.4 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (737 mg, 98%)을 얻었다. MS (ESI): C28H26F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 601.2; m/z 실측치, 602.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 6.4, 3.1 ㎐, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 7.9, 1.9 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.89 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.08 (dd, J = 15.9, 7.0 ㎐, 1H), 2.96 (dd, J = 15.9, 8.4 ㎐, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.12 (s, 1H), 0.51 (s, 2H).
실시예 527: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00947
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 526, 737 mg)을 키랄 SFC (고정상: 에틸피리딘 5 μm 150 × 30 mm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH), 이어서 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 55% CO2, 45% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (309 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C28H26F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 601.2; m/z 실측치, 602.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 6.3, 3.0 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 30.3 ㎐, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.95 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.29 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.16 (dd, J = 15.9, 7.1 ㎐, 1H), 3.02 (dd, J = 16.0, 8.5 ㎐, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.13 (dt, J = 9.6, 5.1 ㎐, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 1H), 0.49 - 0.44 (m, 2H).
실시예 528: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00948
실시예 527에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (307 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C28H26F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 601.2; m/z 실측치, 602.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 6.3, 3.0 ㎐, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.95 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.29 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.16 (dd, J = 16.0, 7.1 ㎐, 1H), 3.02 (dd, J = 15.9, 8.5 ㎐, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.16 - 1.10 (m, 2H), 0.55 - 0.43 (m, 2H).
실시예 529: 3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00949
단계 A: 에틸 3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트 (1.12 g, 4.87 mmol)를 THF (45 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 28, 단계 C, 1.21 g, 3.00 mmol), 8'-클로로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 96, 900 mg, 3.45mmol) 및 트라이페닐포스핀 (1.28 g, 4.89 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (1.80 g, 93%)을 얻었다. MS (ESI): C30H30ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치, 646.1; m/z 실측치, 646.2 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.93 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 4.07 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.14 (dd, J = 15.9, 7.3 ㎐, 1H), 3.02 (dd, J = 15.9, 8.5 ㎐, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 4H), 0.62 - 0.52 (m, 2H).
단계 B: 3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (500 mg, 0.77 mmol), 1 M NaOH 수용액 (3 mL, 3 mmol) 및 THF (4 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 오일로서의 표제 화합물 (300 mg, 63%)을 얻었다. MS (ESI): C28H26ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치, 618.1; m/z 실측치, 618.1 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.21 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 6.91 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.95 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.18 (dd, J = 16.0, 7.1 ㎐, 1H), 3.06 (dd, J = 16.0, 8.5 ㎐, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.15 - 1.05 (m, 2H), 0.58 - 0.48 (m, 2H).
실시예 530: (*S)-3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00950
3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 529, 300 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 55% CO2, 45% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (150 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C28H26ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치, 618.1; m/z 실측치, 618.1 [M]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.82 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.95 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.30 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.56 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 3.47 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 3.16 (dd, J = 16.0, 7.1 ㎐, 1H), 3.02 (dd, J = 16.0, 8.6 ㎐, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.17 - 1.02 (m, 2H), 0.58 - 0.45 (m, 2H).
실시예 531: (*R)-3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00951
실시예 530에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (150 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C28H26ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치, 618.1; m/z 실측치, 618.1 [M]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 4H), 6.81 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.95 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.30 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.57 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.47 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 3.16 (dd, J = 15.9, 7.1 ㎐, 1H), 3.02 (dd, J = 15.9, 8.5 ㎐, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.13 (dt, J = 10.3, 5.4 ㎐, 1H), 1.07 (dt, J = 12.0, 5.3 ㎐, 1H), 0.55 - 0.50 (m, 2H).
실시예 532: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00952
단계 A: 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트. 실온에서 다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트 (206 mg, 1.30 mmol)를 THF (10 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 28, 단계 C, 350 mg, 0.87 mmol), 8'-플루오로-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 166, 300 mg, 1.04 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (341 mg, 1.30 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (550 mg, 94%)을 얻었다. MS (ESI): C32H34F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 673.7; m/z 실측치, 674.2 [M+H]+.
단계 B: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산. 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (600 mg, 0.89 mmol), 1 M NaOH 수용액 (3.6 mL, 3.6 mmol), THF (4.4 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (550 mg, 96%)을 얻었다. MS (ESI): C30H30F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 645.2; m/z 실측치, 646.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 6.3, 3.1 ㎐, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 4H), 6.90 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.94 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.53 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.47 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 3.94 (qd, J = 11.9, 6.0 ㎐, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.50 (d, J = 44.8 ㎐, 4H), 3.17 (dd, J = 15.9, 8.1 ㎐, 1H), 3.02 (dd, J = 15.9, 7.5 ㎐, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.61 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 1H).
실시예 533: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00953
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 532, 550 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 50% CO2, 50% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (233 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C30H30F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 645.2; m/z 실측치, 646.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.87 (dd, J = 6.4, 3.1 ㎐, 1H), 7.15 - 6.96 (m, 4H), 6.77 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.84 (dd, J = 9.4, 6.2 ㎐, 1H), 4.50 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.40 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 2H), 3.60 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 3.46 (s, 5H), 3.04 (dd, J = 15.6, 9.7 ㎐, 1H), 2.85 (dd, J = 15.8, 6.0 ㎐, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.39 (s, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H).
실시예 534: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산.
Figure pct00954
실시예 533에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (228 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C30H30F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 645.2; m/z 실측치, 646.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 6.4, 3.1 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.26 - 7.02 (m, 4H), 6.88 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.94 (dd, J = 8.9, 6.7 ㎐, 1H), 4.58 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 4.47 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.58 - 3.52 (m, 3H), 3.16 (dd, J = 15.8, 9.0 ㎐, 1H), 2.98 (dd, J = 15.8, 6.7 ㎐, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.50 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.31 - 1.19 (m, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 535: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00955
단계 A: 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.40 mL, 2.04 mmol)를 THF (14 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 28, 단계 C, 500 mg, 1.24 mmol), 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 6, 423 mg, 1.76 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (482 mg, 1.84 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (770 mg, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C31H33F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 625.7; m/z 실측치, 626.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.89 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.10 (dd, J = 15.9, 7.3 ㎐, 1H), 2.98 (dd, J = 15.8, 8.5 ㎐, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (d, J = 1.2 ㎐, 2H), 1.19 - 1.13 (m, 3H), 0.53 - 0.42 (m, 2H).
단계 B: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (770 mg, 1.23 mmol), 1 M NaOH 수용액 (11.3 mL, 11.3 mmol) 및 THF (11.3 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (720 mg, 98%)을 얻었다. MS (ESI): C29H29F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 597.2; m/z 실측치, 598.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 3H), 6.91 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.96 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.31 (d, J = 2.6 ㎐, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.43 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.18 (dd, J = 15.9, 7.0 ㎐, 1H), 3.06 (dd, J = 15.9, 8.5 ㎐, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.12 - 0.99 (m, 1H), 1.05 (s, 1H), 0.46 (s, 2H).
실시예 536: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00956
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 535, 720 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 65% CO2, 35% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (349 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C29H29F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 597.2; m/z 실측치, 598.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 2.4, 0.9 ㎐, 1H), 8.21 - 8.04 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, J = 39.6 ㎐, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.9, 2.0 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.96 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.26 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.59 (d, J = 15.8 ㎐, 1H), 3.43 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.14 (dd, J = 15.8, 7.2 ㎐, 1H), 2.99 (dd, J = 15.8, 8.5 ㎐, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.16 - 0.96 (m, 3H), 0.50 (dt, J = 10.4, 6.1 ㎐, 1H), 0.43 (dt, J = 10.6, 6.1 ㎐, 1H).
실시예 537: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00957
실시예 536에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (339 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C29H29F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 597.2; m/z 실측치, 598.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 2.4, 0.9 ㎐, 1H), 8.21 - 8.03 (m, 2H), 7.28 - 7.12 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 ㎐, 2H), 7.05 (dd, J = 7.8, 2.0 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.96 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.37 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.59 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.13 (dd, J = 15.8, 7.2 ㎐, 1H), 2.99 (dd, J = 15.8, 8.4 ㎐, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.08 - 0.97 (m, 2H), 0.54 - 0.39 (m, 2H).
실시예 538: (*S)-3-(4-메틸-3-((7'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00958
단계 A: 에틸 (*S)-3-(4-메틸-3-((7'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 DBAD (304 mg, 1.32 mmol)를 THF (12 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 26, 350 mg, 0.83 mmol), 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 6, 423 mg, 1.76 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (349 mg, 1.33 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (530 mg, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C31H32F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 643.2; m/z 실측치, 644.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 4H), 6.90 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.91 (dd, J = 8.6, 7.2 ㎐, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.07 (dq, J = 21.5, 7.1 ㎐, 3H), 3.51 (q, J = 15.1, 14.6 ㎐, 2H), 3.12 (dd, J = 15.9, 7.1 ㎐, 1H), 2.99 (dd, J = 15.9, 8.6 ㎐, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.27 - 1.08 (m, 6H), 0.64 - 0.49 (m, 2H).
단계 B: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 에틸 (*S)-3-(4-메틸-3-((7'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (530 mg, 0.82 mmol), 1 M NaOH 수용액 (7.6 mL, 7.6 mmol) 및 THF (7.6 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (483 mg, 95%)을 얻었다. MS (ESI): C29H28F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 615.6; m/z 실측치, 616.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 8.0, 1.9 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.97 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 4.26 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.57 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 16.1, 7.0 ㎐, 1H), 3.04 (dd, J = 16.1, 8.6 ㎐, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.15 (dt, J = 12.2, 6.3 ㎐, 1H), 1.02 (dt, J = 11.7, 6.2 ㎐, 1H), 0.56 - 0.50 (m, 1H), 0.48 - 0.40 (m, 1H).
실시예 539: 3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00959
단계 A: 에틸 3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 DBAD (453 mg, 1.97 mmol)를 THF (18 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 28, 단계 C, 500 mg, 1.24 mmol), (*R)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-3-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드 (중간체 87, 4022 mg, 1.52 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (521 mg, 1.99 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (750 mg, 93%)을 얻었다. MS (ESI): C32H33F2N7O4S에 대한 질량 계산치, 649.7; m/z 실측치, 649.6 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.23 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.3, 6.2 ㎐, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 14.7, 6.0 ㎐, 1H), 4.09 (dq, J = 19.7, 7.2 ㎐, 4H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 3.11 (dt, J = 15.8, 6.9 ㎐, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.81 (d, J = 2.1 ㎐, 3H), 2.26 (d, J = 6.0 ㎐, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.57 - 1.52 (m, 1H), 1.33 - 1.14 (m, 5H).
단계 B: 3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (750 mg, 1.15 mmol), 1 M NaOH 수용액 (10.6 mL, 10.6 mmol) 및 THF (10.6 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (692 mg, 92%)을 얻었다. MS (ESI): C30H29F2N7O4S에 대한 질량 계산치, 621.2; m/z 실측치, 621.6 [M]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 3H), 6.93 (t, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.00 - 4.82 (m, 2H), 4.53 (dd, J = 14.8, 2.8 ㎐, 1H), 4.12 (dd, J = 14.8, 4.4 ㎐, 1H), 3.72 (dt, J = 8.8, 4.6 ㎐, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 1H), 3.19 (dt, J = 15.9, 7.0 ㎐, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.76 (d, J = 1.5 ㎐, 3H), 2.27 (d, J = 4.3 ㎐, 3H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.68 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 1H).
실시예 540: (*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00960
3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 539, 692 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5 μm 250 × 30 mm, 이동상: 50% CO2, 50% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (330 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C30H29F2N7O4S에 대한 질량 계산치, 621.2; m/z 실측치, 621.6 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.94 (dd, J = 8.9, 6.7 ㎐, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.53 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.10 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.71 (dd, J = 8.5, 4.8 ㎐, 2H), 3.36 (dd, J = 13.1, 3.6 ㎐, 1H), 3.15 (dd, J = 15.9, 6.7 ㎐, 1H), 3.04 (dd, J = 15.9, 9.0 ㎐, 1H), 2.87 (q, J = 13.0, 12.4 ㎐, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 1H).
실시예 541: (*R)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00961
실시예 540에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (330 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C30H29F2N7O4S에 대한 질량 계산치, 621.2; m/z 실측치, 621.6 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.98 - 4.86 (m, 2H), 4.52 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.34 (s, 3H), 4.11 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 13.1, 3.6 ㎐, 1H), 3.17 (dd, J = 16.0, 6.6 ㎐, 1H), 3.05 (dd, J = 15.9, 9.0 ㎐, 1H), 2.88 (t, J = 12.5 ㎐, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H).
실시예 542: 3-(3-(((S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00962
단계 A: 에틸 3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 DBAD (453 mg, 1.97 mmol)를 THF (18 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 28, 단계 C, 500 mg, 1.24 mmol), (*S)-6,7,7a,8,9,10-헥사하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-3-카르보니트릴 5,5-다이옥사이드 (중간체 88, 402 mg, 1.52 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (521 mg, 1.99 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (790 mg, 98%)을 얻었다. MS (ESI): C32H33F2N7O4S에 대한 질량 계산치, 649.7; m/z 실측치, 650.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.22 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 6.83 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 14.6, 5.7 ㎐, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 4H), 3.77 - 2.98 (m, 2H), 3.11 (dt, J = 15.8, 6.8 ㎐, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 4H), 2.25 (d, J = 5.7 ㎐, 3H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.16 (td, J = 7.1, 2.2 ㎐, 3H).
단계 B: 3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (790 mg, 1.22 mmol), 1 M NaOH 수용액 (11 mL, 11 mmol) 및 THF (11 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (750 mg, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C30H29F2N7O4S에 대한 질량 계산치, 621.2; m/z 실측치, 621.6 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.2 ㎐, 2H), 8.21 (d, J = 2.1 ㎐, 2H), 8.16 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 3H), 6.90 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 4.97 - 4.81 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 14.8, 3.4 ㎐, 1H), 4.10 (dd, J = 14.8, 5.2 ㎐, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.87 (q, J = 12.3 ㎐, 1H), 2.74 (d, J = 1.9 ㎐, 3H), 2.25 (d, J = 5.6 ㎐, 3H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 1H), 1.58 - 1.53 (m, 1H).
실시예 543: (*S)-3-(3-(((S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00963
3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산의 혼합물 (실시예 542, 730 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IA 5 μm 250 × 20 mm, 이동상: 40% CO2, 60% MeOH (0.6% 포름산))로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (367 mg)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C30H29F2N7O4S에 대한 질량 계산치, 621.2; m/z 실측치, 622.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 3H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.98 - 4.86 (m, 2H), 4.52 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 4.11 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 16.0, 6.5 ㎐, 1H), 3.06 (dd, J = 16.0, 9.0 ㎐, 1H), 2.88 (t, J = 12.5 ㎐, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (dt, J = 11.3, 5.8 ㎐, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.62 - 1.57 (m, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 1H).
실시예 544: (*R)-3-(3-(((S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00964
실시예 543에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (365 mg)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C30H29F2N7O4S에 대한 질량 계산치, 621.2; m/z 실측치, 622.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.52 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 4.10 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.37 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 3.03 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 2.87 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.21 (s, 1H).
실시예 545: (2*S,3*R)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00965
단계 A: 에틸 (2*S,3*R)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.06 mL, 0.31 mmol)를 THF (2.2 mL) 중의 메틸 (2*S,3*R)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 175, 80 mg, 0.19 mmol), 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 6, 65 mg, 0.27 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (74 mg, 0.28 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (100 mg, 82%)을 얻었다. MS (ESI): C31H32F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 643.7; m/z 실측치, 644.3 [M+H]+.
단계 B: (2*S,3*R)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 (2*S,3*R)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.16 mmol), 1 M NaOH 수용액 (1.4 mL, 1.4 mmol), THF (1.4 mL) 및 에탄올 (0.1 mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (97 mg, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C30H30F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 629.7; m/z 실측치, 630.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 2.4, 0.8 ㎐, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.46 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.54 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.47 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.35 (dq, J = 11.3, 6.8 ㎐, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.20 - 1.11 (m, 2H), 0.52 (s, 2H).
실시예 546: (2*R,3*R)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00966
단계 A: 에틸 (2*R,3*R)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.06 mL, 0.31 mmol)를 THF (2 mL) 중의 메틸 (2*R,3*R)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 176, 50 mg, 0.12 mmol), 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 6, 40 mg, 0.17 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (46 mg, 0.18 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (70 mg, 92%)을 얻었다. MS (ESI): C31H32F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 643.7; m/z 실측치, 644.2 [M+H]+.
단계 B: (2*R,3*R)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 (2*R,3*R)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (70 mg, 0.11 mmol), 1 M NaOH 수용액 (1.0 mL, 1.4 mmol) 및 THF (1.0 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (47 mg, 69%)을 얻었다. MS (ESI): C30H30F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 629.7; m/z 실측치, 630.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 11.13 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 2.4, 0.9 ㎐, 1H), 8.07 (dd, J = 2.4, 0.8 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.63 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 3.61 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 3.47 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 3.35 (dq, J = 13.6, 6.9 ㎐, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.19 - 1.13 (m, 5H), 0.65 - 0.56 (m, 2H).
실시예 547: 3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판아미드.
Figure pct00967
DCM (3 mL) 중의3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (실시예 289, 100 mg, 0.16 mmol)의 용액에, 수산화암모늄 (17 mg, 0.48 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N′-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (93 mg, 0.48 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하여, EtOAc와 물에 분배하였다 (각각, 25 mL). 수상을 EtOAc (2 × 25 mL)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (90 mg, 90%)을 얻었다. MS (ESI): C20H32F3N7O3S에 대한 질량 계산치, 627.2; m/z 실측치, 628.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (dd, J = 4.6, 1.8 ㎐, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J = 7.9, 2.0 ㎐, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.50 (dq, J = 14.0, 4.7 ㎐, 1H), 4.41 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 4.25 (dt, J = 13.4, 4.9 ㎐, 1H), 4.16 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 3.29 (dd, J = 13.2, 3.8 ㎐, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 15.0, 7.7 ㎐, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.56 - 1.38 (m, 3H).
실시예 548: (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판아미드.
Figure pct00968
3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판아미드의 혼합물 (실시예 547, 85 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 50% CO2, 50% iPOH(0.3% iPrNH2))로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (32 mg, 32%)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C20H32F3N7O3S에 대한 질량 계산치, 627.2; m/z 실측치, 628.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.23 (dd, J = 4.7, 1.8 ㎐, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J = 7.8, 2.0 ㎐, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.96 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.41 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 4.25 (dt, J = 13.3, 4.9 ㎐, 1H), 4.16 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 3.29 (dd, J = 13.3, 3.8 ㎐, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 15.0, 7.7 ㎐, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.75 - 1.55 (m, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 0.84 - 0.78 (m, 2H).
실시예 549: (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판아미드.
Figure pct00969
3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판아미드의 혼합물 (실시예 547, 85 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 50% CO2, 50% iPOH(0.3% iPrNH2))로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (36 mg, 36%)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C20H32F3N7O3S에 대한 질량 계산치, 627.2; m/z 실측치, 628.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.32 (dd, J = 4.6, 1.9 ㎐, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.27 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 4.48 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 3H), 3.05 (dd, J = 15.0, 7.3 ㎐, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.37 (m, 2H), 0.90 (t, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 551: 3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00970
단계 A: 에틸 3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트 (1.12 g, 4.87 mmol)를 THF (45 mL) 중의 에틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 28, 단계 C, 1.21 g, 3.00 mmol), 8'-클로로-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 96, 900 mg, 3.45 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (1.28 g, 4.89 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (1.80 g, 93%)을 얻었다. MS (ESI): C30H30ClF2N5O5S에 대한 질량 계산치, 645.2; m/z 실측치, 646.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.93 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 4.07 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.14 (dd, J = 15.9, 7.3 ㎐, 1H), 3.02 (dd, J = 15.9, 8.5 ㎐, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 4H), 0.62 - 0.52 (m, 2H).
단계 B: 에틸 3-(3-((8'-시아노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 에틸 3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (1.0 g, 1.55 mmol), 시안화아연 (482 mg, 4.11 mmol), 아연 분말 (677 mg, 10.1 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (318 mg, 0.35 mmol), 다이사이클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-바이페닐]-2-일]-포스핀 (421 mg, 0.88 mmol) 및 DMA (51.3 mL)를 함유하는 혼합물을 반응 혼합물을 통해 15분간 질소를 버블링하여 탈가스하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 하룻밤 동안 120 oC로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하여, 아세트산에틸로 린스하였다. 여과액을 중탄산나트륨 수용액 및 염수 용액으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (600 mg, 61%)을 얻었다. MS (ESI): C30H31F2N6O5S에 대한 질량 계산치, 636.2; m/z 실측치, 637.2 [M]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.93 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.13 (dd, J = 15.8, 7.4 ㎐, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.82 - 2.78 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.07 (d, J = 19.1 ㎐, 2H), 1.33 - 1.03 (m, 4H), 0.73 - 0.64 (m, 2H).
단계 C: 3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 에틸 3-(3-((8'-시아노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (600 mg, 0.94 mmol), 1 M NaOH 수용액 (2.6 mL, 2.6 mmol), THF (5.3 mL) 및 에탄올 (0.2 mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (355 mg, 60%)을 얻었다. MS (ESI): C29H26F2N6O5S에 대한 질량 계산치, 626.2; m/z 실측치, 627.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.91 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.80 - 6.68 (m, 3H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.17 (s, 4H), 3.22 (d, J = 3.7 ㎐, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.79- 2.71 (m, 1H), 2.51 (d, J = 5.1 ㎐, 2H), 1.96 (d, J = 4.6 ㎐, 2H), 0.41 - 0.31 (m, 2H), 0.00 (d, J = 3.7 ㎐, 2H).
실시예 552: (*S)-3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00971
3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산의 혼합물 (실시예 551, 344 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 45% CO2, 55% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (156 mg, 26%)를 (*S)로 표기하였다. MS (ESI): C29H26F2N6O5S에 대한 질량 계산치, 626.2; m/z 실측치, 627.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.18 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 8.11 (q, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.99 (q, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.12 - 6.93 (m, 4H), 4.75 - 4.62 (m, 1H), 3.49 (d, J = 3.9 ㎐, 2H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 3H), 0.63 (t, J = 4.0 ㎐, 2H), 0.28 (d, J = 4.1 ㎐, 2H).
실시예 553: (*R)-3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00972
3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산의 혼합물 (실시예 551, 344 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 45% CO2, 55% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 부분입체 이성질체 (158 mg, 27%)를 (*R)로 표기하였다. MS (ESI): C29H26F2N6O5S에 대한 질량 계산치, 626.2; m/z 실측치, 627.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.19 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.10 (q, J = 3.3, 2.9 ㎐, 1H), 8.01 (q, J = 3.8, 3.3 ㎐, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.07 - 6.95 (m, 3H), 4.76 - 4.63 (m, 2H), 3.49 (d, J = 4.3 ㎐, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 3H), 3.12 (dd, J = 15.7, 6.9 ㎐, 1H), 2.99 (dd, J = 15.6, 8.4 ㎐, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 3H), 1.28 - 1.17 (m, 2H), 0.63 (s, 2H), 0.28 (d, J = 5.3 ㎐, 2H).
실시예 554: (2S,3*R)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산.
Figure pct00973
단계 A: 메틸 (2S,3*R))-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.13 mL, 0.66 mmol)를 THF (5 mL) 중의 메틸 (2*S,3*R)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 175, 168 mg, 0.40 mmol), 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 6, 136 mg, 0.60 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (155 mg, 0.60 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (240 mg, 96%)을 얻었다. MS (ESI): C30H30F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 629.2; m/z 실측치, 630.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (dd, J = 4.8, 1.9 ㎐, 1H), 8.29 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.27 - 7.09 (m, 4H), 4.47 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 3.59 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.35 (dq, J = 11.4, 6.8 ㎐, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.28 - 1.15 (m, 6H), 0.62 - 0.55 (m, 2H).
단계 B: (2S,3*R)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산. 메틸 (2S,3*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (240 mg, 0.38 mmol), 1 M NaOH 수용액 (3.5 mL, 3.5 mmol), 에탄올 (0.10 mL) 및 THF (3.5 mL)를 함유하는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 물 및 염수 용액으로 연속하여 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (225 mg, 96%)을 얻었다. MS (ESI): C29H28F3N5O5S에 대한 질량 계산치, 615.2; m/z 실측치, 616.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.21 (s, 2H), 8.45 (dd, J = 4.9, 2.0 ㎐, 1H), 8.30 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 4.46 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.57 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 3.48 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.36 (dq, J = 11.3, 6.8 ㎐, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.17 (q, J = 5.7, 4.4 ㎐, 3H), 0.58 - 0.52 (m, 2H), 0.00 (s, 2H).
실시예 555: (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00974
단계 A: 메틸 (R/S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. THF (4 mL) 및 DMF (4 ml) 중의 메틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 168, 150 mg, 0.38 mmol), 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 36, 126 mg, 0.47 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (158 mg, 0.60 mmol)의 용액을 실온에서5분간 교반하였다. DBAD (139 mg, 0.61 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (150 mg, 61%)을 얻었다. MS (ESI): C33H40N6O6S에 대한 질량 계산치, 648.3; m/z 실측치, 649.2 [M+H]+.
단계 B: (R/S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산. 수산화리튬 (111 mg, 4.62 mmol)을 MeOH (3 mL), THF (3 mL) 및 물 (3 mL) 중의 메틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로파노에이트 (150 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 약 6이 될 때까지 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (80 mg, 55%)을 얻었다. MS (ESI): C32H38N6O6S에 대한 질량 계산치, 634.3; m/z 실측치, 635.2 [M+H]+. 1 H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ d 11.52 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 4.9, 2.0 ㎐, 1H), 8.25 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.73 (d, J = 2.6 ㎐, 2H), 4.64 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.07 (t, J = 11.6 ㎐, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.78 (td, J = 11.9, 4.3 ㎐, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.70 (t, J = 11.1 ㎐, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.35 (s, 6H).
단계 C: (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산. (R/S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산의 혼합물 (80 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 70% CO2, 30% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (25 mg, 17%)를 (*S)로 표기하였다: MS: C32H38N6O6S에 대한 질량 계산치, 634.3; m/z 실측치, 635.2 [M+H]+. 1 H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.8, 2.0 ㎐, 1H), 8.17 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.60 (t, J = 16.4 ㎐, 0H), 4.58 - 4.48 (m, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.68 (s, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.50 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.30 (d, J = 7.7 ㎐, 6H).
실시예 556: (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00975
실시예 555에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (28 mg, 19%)를 (*R)로 표기하였다: MS: C32H38N6O6S에 대한 질량 계산치, 634.3; m/z 실측치, 635.2 [M+H]+. 1 H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (dd, J = 4.9, 2.0 ㎐, 1H), 8.17 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.58 - 4.49 (m, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.50 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.30 (d, J = 13.7 ㎐, 6H).
실시예 557: (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00976
단계 A: 메틸 (R/S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. THF (5 mL) 및 DMF (5 ml) 중의 메틸 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 168, 170 mg, 0.43 mmol), 8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 37, 150 mg, 0.53 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (179 mg, 0.68 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (158 mg, 0.69 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (250 mg, 88%)을 얻었다. MS (ESI): C34H42N6O6S에 대한 질량 계산치, 662.3; m/z 실측치, 663.2 [M+H]+.
단계 B: (R/S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. 수산화리튬 (181 mg, 7.54 mmol)을 MeOH (5 mL), THF (5 mL) 및 물 (5 mL) 중의 메틸 (R/S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트 (250 mg, 0.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 약 6이 될 때까지 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물 (220 mg, 90%)을 얻었다. MS (ESI): C33H40N6O6S에 대한 질량 계산치, 648.3; m/z 실측치, 649.3 [M+H]+.
단계 C: (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. (R/S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산의 혼합물 (220 mg)을 키랄 SFC ((고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 70% CO2, 30% EtOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (54 mg, 22%)를 (*S)로 표기하고, 추가로 역상 (고정상: YMC-액터스 트라이아트 (actus Triart) C18 10μm 30*150mm, 이동상: 65% HCOONH4 0.6 g/L pH=3.5, 35% ACN 내지 25% HCOONH4 0.6 g/L pH=3.5, 75% CAN의 그래디언트), 이어서 다른 역상 (고정상: YMC-액터스 트라이아트 C18 10μm 30*150mm, 이동상: 75% NH4HCO3 0.2%, 25% ACN 내지 35% NH4HCO3 0.2%, 65% CAN의 그래디언트)으로 정제하여, 표제 화합물 (22 mg, 9%)을 얻었다: MS: C33H40N6O6S에 대한 질량 계산치, 648.3; m/z 실측치, 649.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.33 (dd, J = 2.4, 0.9 ㎐, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 15.0, 8.4 ㎐, 2H), 7.28 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.66 - 4.56 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.41 (d, J = 29.1 ㎐, 6H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.58 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
실시예 558: (*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct00977
실시예 557에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (54 mg, 22%)를 (*R)로 표기하고, 추가로 역상 (고정상: YMC-액터스 트라이아트 Triart C18 10μm 30*150mm, 이동상: 65% HCOONH4 0.6 g/L pH=3.5, 35% ACN 내지 25% HCOONH4 0.6 g/L pH=3.5, 75% CAN의 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (43 mg, 18%)을 얻었다: MS: C33H40N6O6S에 대한 질량 계산치, 648.3; m/z 실측치, 649.3 [M+H]+. 1 H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.32 (dd, J = 2.4, 0.9 ㎐, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 22.4, 8.4 ㎐, 2H), 7.28 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.61 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.80 - 1.64 (m, 4H), 1.57 (d, J = 14.7 ㎐, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
실시예 559: (R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00978
단계 A: 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. THF (133 mL) 및 DMF (13 ml) 중의 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 49, 2.0 g, 4.8 mmol), 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 6, 1.5 g, 6.0 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (1.8 g, 7.1 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (1.9 g, 7.9 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (2.9 g, 95% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C32H35F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 639.2; m/z 실측치, 640.3 [M+H]+.
단계 B: (R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 수산화리튬 (0.83 g, 19.7 mmol)을 MeOH (25 mL) 및 물 (17 mL) 중의 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (2.9 g, 3.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 첨가하였다. EtOAc를 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (2.5 g, 99% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C31H33F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 625.2; m/z 실측치, 626.2 [M+H]+.
실시예 560: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00979
(R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산의 혼합물 (실시예 559, 2.5 g)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC, 5μm, 2 × 25 cm, 이동상: 20% MeOH (0.1% DEA), 80% CO2)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (1.17 g, 47%)를 (*S)로 표기하였다: MS: C31H33F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 625.2; m/z 실측치, 626.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.26 - 8.22 (m, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.32 - 7.09 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 2H), 0.49 - 0.37 (m, 2H).
실시예 561: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00980
실시예 560에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (1.19 g, 48%)를 (*R)로 표기하였다: MS: C31H33F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 625.2; m/z 실측치, 626.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.34 - 7.10 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.36 - 4.19 (m, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.18 - 1.11 (m, 2H), 0.50 - 0.37 (m, 2H).
실시예 562: (*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00981
단계 A: 에틸 (*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. THF (5 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 173, 200 mg, 0.47 mmol), 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 36, 158 mg, 0.58 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (198 mg, 0.75 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (175 mg, 0.75 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (300 mg, 94% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C31H33F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 674.2; m/z 실측치, 675.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.50 (dd, J = 4.9, 2.0 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.16 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.99 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.13 - 3.99 (m, 4H), 3.64 (dt, J = 21.3, 10.6 ㎐, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.17 (dd, J = 16.0, 7.3 ㎐, 1H), 3.08 (dd, J = 16.1, 8.5 ㎐, 1H), 2.84 (d, J = 0.7 ㎐, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: (*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 수산화나트륨 용액 (1 M, 4.1 mL, 4.1 mmol)을 THF (5 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (300 mg, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (280 mg, 97% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C29H29F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 646.2; m/z 실측치, 647.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.49 (dd, J = 4.9, 2.0 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.13 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.68 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.01 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.99 (tt, J = 9.2, 3.4 ㎐, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.19 (dd, J = 16.0, 7.8 ㎐, 1H), 3.08 (dd, J = 16.0, 7.6 ㎐, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.55 - 1.50 (m, 2H).
실시예 563: (*S)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct00982
단계 A: 에틸 (*S)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로파노에이트. THF (6 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 173, 250 mg, 0.59 mmol), 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 6, 175 mg, 0.73 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (247 mg, 0.94 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (218 mg, 0.95 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (380 mg, 99% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C30H31F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 644.2; m/z 실측치, 645.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.22 (dd, J = 2.4, 0.9 ㎐, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.93 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.51 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.13 (dd, J = 16.1, 7.4 ㎐, 1H), 3.03 (dd, J = 16.1, 8.3 ㎐, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.25 - 1.10 (m, 5H), 0.65 - 0.56 (m, 2H).
단계 B: (*S)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산. 수산화나트륨 용액 (1 M, 5.4 mL, 5.4 mmol)을 THF (5 mL) 중의 에틸 (*S)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로파노에이트 (380 mg, 0.59 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (359 mg, 99% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C28H27F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 616.2; m/z 실측치, 617.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.24 (dd, J = 2.4, 0.9 ㎐, 2H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.64 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.00 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.17 (dd, J = 16.1, 7.8 ㎐, 1H), 3.06 (dd, J = 16.0, 7.7 ㎐, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.42 (d, J = 19.1 ㎐, 6H), 1.14 (s, 2H), 0.58 (q, J = 5.7, 4.6 ㎐, 2H).
실시예 564: (*R)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00983
단계 A: 에틸 (*R)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. THF (5 mL) 중의 에틸 (*R)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 172, 205 mg, 0.49 mmol), 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 36, 162 mg, 0.60 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (203 mg, 0.77 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (179 mg, 0.78 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (320 mg, 98% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C31H33F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 674.2; m/z 실측치, 675.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (dd, J = 4.9, 2.0 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 7.6, 1.9 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.96 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.15 (dd, J = 16.1, 7.3 ㎐, 1H), 3.06 (dd, J = 16.1, 8.5 ㎐, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.98 (s, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 1.13 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: (*R)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 수산화나트륨 용액 (1 M, 4.4 mL, 4.4 mmol)을 THF (5 mL) 중의 에틸 (*R)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (320 mg, 0.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (300 mg, 98% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C29H29F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 646.2; m/z 실측치, 647.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.51 (dt, J = 3.5, 1.8 ㎐, 1H), 8.42 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.16 (dt, J = 7.7, 2.1 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.02 (dt, J = 16.6, 7.7 ㎐, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 16.0, 8.2 ㎐, 1H), 3.08 (dd, J = 16.0, 7.4 ㎐, 1H), 2.80 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 3H), 1.65 - 1.46 (m, 4H).
실시예 565: (*R)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct00984
단계 A: 에틸 (*R)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로파노에이트. THF (5 mL) 중의 에틸 (*R)-3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 172, 200 mg, 0.47 mmol), 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 6, 140 mg, 0.58 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (198 mg, 0.75 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (174 mg, 0.76 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (300 mg, 98% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C30H31F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 644.2; m/z 실측치, 645.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.23 (dd, J = 2.4, 0.9 ㎐, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.95 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.07 (dq, J = 11.4, 7.2 ㎐, 2H), 3.52 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 3.13 (dd, J = 16.1, 7.4 ㎐, 1H), 3.04 (dd, J = 16.1, 8.3 ㎐, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (t, J = 3.9 ㎐, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.26 - 1.18 (m, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 0.67 - 0.58 (m, 2H).
단계 B: (*R)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산. 수산화나트륨 용액 (1 M, 4.3 mL, 4.3 mmol)을 THF (5 mL) 중의 에틸 (*R)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로파노에이트 (300 mg, 0.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (280 mg, 98% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C28H27F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 616.2; m/z 실측치, 617.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.64 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.41 (s, 3H), 6.96 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.46 (d, J = 0.8 ㎐, 2H), 3.17 (dd, J = 16.0, 7.8 ㎐, 1H), 3.06 (dd, J = 16.0, 7.7 ㎐, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.42 (d, J = 19.7 ㎐, 6H), 1.15 (s, 2H), 0.58 (s, 2H).
실시예 566: (R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00985
단계 A: (R/S)-메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트. THF (8 mL) 중의 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 49, 300 mg, 0.72 mmol), 2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 5, 231 mg, 1.02 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (280 mg, 1.07 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.23 mL, 1.18 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (400 mg, 89% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C31H33F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 625.2; m/z 실측치, 626.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.42 (dd, J = 4.8, 1.9 ㎐, 1H), 8.25 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.33 (d, J = 34.9 ㎐, 6H), 1.28 - 1.11 (m, 2H), 0.57 - 0.47 (m, 2H).
단계 B: (R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산. 요오드화리튬 (342 mg, 2.56 mmol)을 피리딘 (14 mL) 중의 (R/S)-메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (400 mg, 0.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 150 oC로 가열하였다. 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (342 mg, 83% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C30H31F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 611.2; m/z 실측치, 612.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.25 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 7.22 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.29 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.24 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.05 (s, 2H), 0.45 (s, 2H).
실시예 567: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00986
(R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 566, 317 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 AD-H 5μm 250*30mm, 이동상: 65% CO2, 35% iPrOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (129 mg, 33%)를 (*S)로 표기하였다: MS: C30H31F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 611.2; m/z 실측치, 612.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.30 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.2 ㎐, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 3.55 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 3.46 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 1.12 (dt, J = 10.0, 5.4 ㎐, 1H), 1.05 (dt, J = 12.2, 5.4 ㎐, 1H), 1.03 - 0.94 (m, 1H), 0.55 - 0.48(m, 2H).
실시예 568: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct00987
실시예 567에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (128 mg, 33%)를 (*R)로 표기하였다: MS: C30H31F2N5O5S에 대한 질량 계산치, 611.2; m/z 실측치, 612.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 4.9, 2.0 ㎐, 1H), 8.22 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.07 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.47 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.33 - 1.29 (m, 6H), 1.13 (d, J = 6.1 ㎐, 3H), 1.04 (dt, J = 8.9, 4.9 ㎐, 1H), 1.03 - 0.94 (m, 1H), 0.48 - 0.38 (m, 2H).
실시예 569: (R/S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00988
단계 A: (R/S)-메틸 3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. THF (8 mL) 중의 메틸 3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 169, 200 mg, 0.46 mmol), 2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 36, 153 mg, 0.57 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (192 mg, 0.73 mmol)을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (169 mg, 0.73 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (250 mg, 79% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C32H35F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 688.2; m/z 실측치, 689.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.55 - 8.51 (m, 1H), 8.36 (dd, J = 12.6, 2.2 ㎐, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 1H), 8.08 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.64 - 4.48 (m, 1H), 4.45 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.84 - 1.51 (m, 4H), 1.41 (d, J = 18.7 ㎐, 6H).
단계 B: (R/S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 수산화리튬 (59 mg, 2.4 mmol)을 MeOH (13 mL) 및 물 (12 mL) 중의 (R/S)-메틸 3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (250 mg, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (190 mg, 78% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C31H33F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 674.2; m/z 실측치, 675.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.48 - 8.39 (m, 2H), 8.12 - 7.97 (m, 2H), 7.74 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.45 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.58 - 1.40 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
실시예 570: (*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00989
(R/S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (184 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC 5μm 250*21.2mm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH(0.3% iPrNH2))로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (77 mg, 29%)를 (*S)로 표기하였다: MS: C31H33F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 674.2; m/z 실측치, 675.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.52 (dd, J = 4.9, 2.0 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.17 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.57 (d, J = 15.8 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 15.8 ㎐, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.67 (s, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.29 - 1.25 (m, 5H).
실시예 571: (*R)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct00990
실시예 570에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (90 mg, 34%)를 (*R)로 표기하였다: MS: C31H33F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 674.2; m/z 실측치, 675.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.52 (dd, J = 4.9, 2.0 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.17 (dd, J = 7.6, 2.0 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.57 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 3H), 1.66 - 1.50 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 4H).
실시예 572: (R/S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct00991
단계 A: (R/S)-메틸 2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로파노에이트. THF (8 mL) 중의 메틸 3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 169, 200 mg, 0.46 mmol), 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 6, 136 mg, 0.57 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (192 mg, 0.73 mmol)을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (169 mg, 0.73 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (200 mg, 66% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C31H33F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 658.2; m/z 실측치, 659.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.31 - 8.22 (m, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.21 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.57 (d, J = 18.9 ㎐, 1H), 3.50 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.42 (d, J = 17.0 ㎐, 3H), 2.34 (d, J = 0.9 ㎐, 3H), 1.38 (s, 1H), 1.30 (d, J = 19.0 ㎐, 5H), 1.26 - 1.10 (m, 2H), 0.63 - 0.56 (m, 2H).
단계 B: (R/S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산. 수산화리튬 (49 mg, 2.0 mmol)을 MeOH (20 mL) 및 물 (10 mL) 중의 (R/S)-메틸 2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로파노에이트 (200 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (150 mg, 77% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C30H31F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 644.2; m/z 실측치, 645.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.27 (dd, J = 2.5, 0.9 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 2.5, 0.8 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.38 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 4.29 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.44 - 1.38 (m, 6H), 1.26 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 1.20 (s, 2H), 0.68 - 0.60 (m, 2H).
실시예 573: (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct00992
(R/S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 572, 144 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC 5μm 250*21.2mm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (41 mg, 21%)를 (*S)로 표기하였다: MS: C30H31F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 644.2; m/z 실측치, 645.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.35 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 1.23 - 1.16 (m, 2H), 0.61 (q, J = 3.2, 2.7 ㎐, 2H).
실시예 574: (*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct00993
실시예 573에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (40 mg, 20%)를 (*R)로 표기하였다: MS: C30H31F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 644.2; m/z 실측치, 645.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.35 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.27 - 1.16 (m, 2H), 0.66 - 0.60 (m, 2H).
실시예 575: (R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00994
단계 A: (R/S)-메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. THF (33 mL) 및 DMF (3 ml) 중의 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 49, 500 mg, 1.20 mmol), 8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 37, 430 mg, 1.51 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (466 mg, 1.78 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (454 mg, 2.0 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (800 mg, 98% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C34H39F2N5O6S에 대한 질량 계산치, 683.3; m/z 실측치, 684.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) 8.28 (dd, J = 2.4, 0.9 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.51 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 4.44 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 4.03 (td, J = 11.6, 2.2 ㎐, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
단계 B: (R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 수산화리튬 (170 mg, 4.06 mmol)을 MeOH (7 mL) 및 물 (4 mL) 중의 메틸 (R/S)-메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (800 mg, 1.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반한다음에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (680 mg, 99% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C33H37F2N5O6S에 대한 질량 계산치, 669.2; m/z 실측치, 670.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (t, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 2H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
실시예 576: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00995
(R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 575, 675 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC, 5μm, 150 × 30 mm, 이동상: 35% 에탄올, 65% CO2)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (275 mg, 40%)를 (*S)로 표기하였다: MS: C33H37F2N5O6S에 대한 질량 계산치, 669.2; m/z 실측치, 670.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.30 - 8.26 (m, 1H), 8.14 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 4H), 4.87 (s, 1H), 4.53 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.44 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.72 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
실시예 577: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00996
실시예 576에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (260 mg, 38%)를 (*R)로 표기하였다: MS: C33H37F2N5O6S에 대한 질량 계산치, 669.2; m/z 실측치, 670.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.52 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 4.45 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 3.98 (dt, J = 21.4, 11.7 ㎐, 2H), 3.76 - 3.59 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.60 (d, J = 13.9 ㎐, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
실시예 578: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00997
단계 A: 메틸 (S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. THF (16 mL) 및 DMF (1 ml) 중의 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 49, 600 mg, 1.44 mmol), 7'-(2-모르폴리노에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 146, 810 mg, 2.02 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (641 mg, 2.40 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (553 mg, 2.40 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (1.1 g, 96% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C39H48F2N6O8S에 대한 질량 계산치, 798.3; m/z 실측치, 799.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.47 (t, J = 5.7 ㎐, 3H), 4.40 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 4H), 3.62 (td, J = 13.0, 4.6 ㎐, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 5H), 2.60 - 2.54 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
단계 B: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 수산화리튬 (289 mg, 6.88 mmol)을 MeOH (9 mL) 및 물 (6 mL) 중의 메틸 (R/S)-메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (1100 mg, 1.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (600 mg, 56% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C38H46F2N6O8S에 대한 질량 계산치, 784.3; m/z 실측치, 785.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 2H), 4.51 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 3.97 (t, J = 4.8 ㎐, 4H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.46 (s, 10H), 3.40 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.62 (d, J = 14.0 ㎐, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
실시예 579: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00998
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 578, 675 mg)을 키랄 SFC (고정상: IG (2 × 25 cm). 이동상: 30% 에탄올, 70% CO2)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (277 mg, 26%)를 (*S)로 표기하였다: MS: C38H46F2N6O8S에 대한 질량 계산치, 784.3; m/z 실측치, 785.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 7.10 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 4H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.68 (t, J = 4.7 ㎐, 5H), 3.61 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 5H), 2.59 (t, J = 4.7 ㎐, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.63 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 1.51 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
실시예 580: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct00999
실시예 579에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (260 mg, 24%)를 (*R)로 표기하였다: MS: C38H46F2N6O8S에 대한 질량 계산치, 784.3; m/z 실측치, 785.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.45 (td, J = 5.7, 3.3 ㎐, 4H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 5H), 3.62 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 5H), 2.58 (t, J = 4.7 ㎐, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.63 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
실시예 581: 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((7'-메톡시-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct01000
단계 A: 메틸 (S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. THF (16 mL) 및 DMF (1 ml) 중의 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 49, 600 mg, 1.44 mmol), 7'-(2-모르폴리노에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 146, 810 mg, 2.02 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (641 mg, 2.40 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (553 mg, 2.40 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (1.1 g, 96% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C39H48F2N6O8S에 대한 질량 계산치, 798.3; m/z 실측치, 799.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.47 (t, J = 5.7 ㎐, 3H), 4.40 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 4H), 3.62 (td, J = 13.0, 4.6 ㎐, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 5H), 2.60 - 2.54 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
단계 B: (R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 수산화리튬 (289 mg, 6.88 mmol)을 MeOH (9 mL) 및 물 (6 mL) 중의 메틸 (R/S)-메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (1100 mg, 1.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (420 mg, 44% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C33H37F2N5O7S에 대한 질량 계산치, 685.2.3; m/z 실측치, 686.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.9 ㎐, 1H), 7.09 (t, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.50 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 5H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.45 (s, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
실시예 582: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((7'-메톡시 -1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct01001
3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((7'-메톡시-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산 이성질체의 혼합물 (420 mg)을 키랄 SFC (고정상: IG (2 × 25 cm). 이동상: 30% 에탄올, 70% CO2)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (199 mg, 21%)를 (*S)로 표기하였다: MS: C33H37F2N5O7S에 대한 질량 계산치, 685.2.3; m/z 실측치, 686.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.50 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.45 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.73 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.65 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 1.60 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 1.36 (s, 3H).
실시예 583: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((7'-메톡시-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct01002
실시예 582에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (203 mg, 22%)를 (*R)로 표기하였다: MS: C33H37F2N5O7S에 대한 질량 계산치, 685.2.3; m/z 실측치, 686.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 7.8, 4.7 ㎐, 2H), 7.16 (dd, J = 7.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 15.1, 8.4 ㎐, 1H), 3.65 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.65 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 1.60 (d, J = 14.2 ㎐, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 584: (R/S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct01003
단계 A: 메틸 2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로파노에이트. THF (8 mL) 및 DMF (1.5 ml) 중의 메틸 3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 169, 300 mg, 0.69 mmol), 8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 37, 241 mg, 0.85 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (287 mg, 1.1 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (253 mg, 1.1 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 질소 기류 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 480 mg, 99% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C33H37F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 702.2; m/z 실측치, 703.3 [M+H]+. 1 H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.33 - 8.25 (m, 2H), 8.05 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.48 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 4.41 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.61 (s, 5H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.38 (d, J = 19.2 ㎐, 6H), 1.73 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 1.68 - 1.48 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
단계 B: (R/S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산. 수산화리튬 (110 mg, 4.60 mmol)을 MeOH (23 mL) 및 물 (22 mL) 중의 메틸 2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로파노에이트 (480 mg, 0.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (456 mg, 97% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C32H35F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 688.2; m/z 실측치, 689.4 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.50 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.00 (t, J = 11.1 ㎐, 5H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.46 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.34 (S, 3H), 1.33 (s, 3H).
실시예 585: (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct01004
(R/S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 584, 456 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IC, 2 × 25 cm, 이동상: 35% 메탄올, 65% CO2, 0.2%NPA)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (210 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS: C32H35F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 688.2; m/z 실측치, 689.4 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.32 (dd, J = 2.5, 0.9 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.55 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 4.42 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 4.06 (td, J = 11.6, 2.3 ㎐, 2H), 3.92 (s, 5H), 3.69 (d, J = 10.6 ㎐, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
실시예 586: (*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct01005
실시예 585에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (215 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS: C32H35F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 688.2; m/z 실측치, 689.4 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.32 (dd, J = 2.4, 0.9 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.55 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 4.42 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 4.18 (s, 5H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 3.68 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 587: (R/S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01006
단계 A: 메틸 2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. THF (20 mL) 중의 메틸 (RS)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 170-라세미체, 400 mg, 0.92 mmol), 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 6, 330 mg, 1.38 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (361 mg, 1.38 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (317 mg, 1.38 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (530 mg, 88% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C31H33F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 658.2; m/z 실측치, 659.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 2.4, 0.9 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 2.4, 0.8 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.24 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 4.16 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 3.55 (s, 4H), 3.45 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.31 - 1.10 (m, 5H), 0.62 - 0.48 (m, 2H).
단계 B: (R/S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. TFA (0.2 mL)를 CH3CN (23 mL) 및 물 (23 mL) 중의 (R/S)-메틸 2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트 (530 mg, 0.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (489 mg, 94% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C30H31F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 644.2; m/z 실측치, 645.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.34 (t, J = 3.7 ㎐, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.43 - 4.19 (m, 2H), 3.75 - 3.48 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 0.68 - 0.55 (m, 2H).
실시예 588: (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01007
(R/S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 587, 489 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IG 250*20mm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (242 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H31F3N6O5S에 대한 질량 계산치, 644.2; m/z 실측치, 645.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.28 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 4.18 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 3.60 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.47 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.19 - 1.14 (m, 2H), 0.59 (dd, J = 6.8, 3.2 ㎐, 2H).
실시예 589: (*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01008
실시예 588에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (241 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS: C32H35F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 674.2; m/z 실측치, 675.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.35 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 4.26 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 3.68 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.54 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.32 (d, J = 17.6 ㎐, 6H), 1.08 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 0.66 (d, J = 4.2 ㎐, 2H).
실시예 590: (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01009
단계 A: 메틸 (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. THF (10 mL) 및 DMF (3mL) 중의 메틸 (*S)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 170, 160 mg, 0.37 mmol), 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 137, 182 mg, 0.51 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (142 mg, 0.54 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (140 mg, 0.61 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (218 mg, 77% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C37H44F3N7O6S에 대한 질량 계산치, 771.3; m/z 실측치, 772.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.28 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 4.21 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60 - 3.44 (m, 2H), 2.90 (d, J = 8.3 ㎐, 5H), 2.69 - 2.65 (m, 4H), 2.63 - 2.60 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 6H), 1.82 (p, J = 3.2 ㎐, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 0.67 - 0.54 (m, 2H).
단계 B: (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. TFA (0.4 mL)를 CH3CN (8 mL) 및 물 (8 mL) 중의 메틸 (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트 (218 mg, 0.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (180 mg, 84% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C36H42F3N7O6S에 대한 질량 계산치, 757.3; m/z 실측치, 758.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 3H), 4.31 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 4.25 (d, J = 16.8 ㎐, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 2.99 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (d, J = 28.3 ㎐, 8H), 1.43 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.28 - 1.17 (m, 1H), 1.21 - 1.13 (m, 1H), 0.63 - 0.51 (m, 2H).
실시예 591: (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01010
단계 A: 메틸 (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. THF (12 mL) 및 DMF (1 mL) 중의 메틸 (*S)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 170, 250 mg, 0.57 mmol), 8'-메틸-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 37, 201 mg, 0.71 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (239 mg, 0.91 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (211 mg, 0.92 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (380 mg, 94% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C33H37F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 702.2; m/z 실측치, 703.2 [M+H]+.
단계 B: (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. TFA (0.8 mL)를 CH3CN (15 mL) 및 물 (15 mL) 중의 메틸 (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트 (380 mg, 0.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (280 mg, 75% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C32H35F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 688.2; m/z 실측치, 689.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 2.4, 0.9 ㎐, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.52 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.46 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.68 (d, J = 15.2 ㎐, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
실시예 592: (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01011
단계 A: 메틸 (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. THF (7 mL) 및 DMF (3 mL) 중의 메틸 (*S)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 170, 160 mg, 0.37 mmol), 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 136, 189 mg, 0.51 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (142 mg, 0.54 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (140 mg, 0.61 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (218 mg, 76% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C38H46F3N7O6S에 대한 질량 계산치, 785.3; m/z 실측치, 786.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.46 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.28 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 4.21 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.50 (d, J = 17.3 ㎐, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (d, J = 0.8 ㎐, 3H), 1.61 (t, J = 5.7 ㎐, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 5H), 1.32 (s, 3H), 1.20 (p, J = 6.1 ㎐, 2H), 0.67 - 0.55 (m, 2H).
단계 B: (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. TFA (0.4 mL)를 CH3CN (8 mL) 및 물 (8 mL) 중의 메틸 (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트 (218 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (155 mg, 72% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C37H44F3N7O6S에 대한 질량 계산치, 771.3; m/z 실측치, 772.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 2.4, 0.9 ㎐, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.52 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 4.37 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.46 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.68 (d, J = 15.2 ㎐, 2H), 1.60 (tq, J = 13.7, 5.0, 4.1 ㎐, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
실시예 593: (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01012
단계 A: 메틸 (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. THF (7 mL) 및 DMF (3 mL) 중의 메틸 (*S)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 170, 160 mg, 0.37 mmol), 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 144, 204 mg, 0.51 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (142 mg, 0.54 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (140 mg, 0.61 mmol) 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (감압 하에 건조시킴)로 정제하였다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (280 mg, 94% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C39H48F3N7O7S에 대한 질량 계산치, 815.3; m/z 실측치, 816.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.51 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.41 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.64 (s, 5H), 3.49 (s, 3H), 2.92 (d, J = 7.0 ㎐, 5H), 2.71 - 2.64 (m, 4H), 2.24 - 2.18 (m, 6H), 1.88 - 1.78 (m, 4H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
단계 B: (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. 수산화리튬 (65 mg, 2.7 mmol)을 THF (11 mL) 및 물 (5 mL) 중의 메틸 (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트 (220 mg, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (206 mg, 95% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C38H46F3N7O7S에 대한 질량 계산치, 801.3; m/z 실측치, 802.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 13.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.76 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 4.46 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.59 (s, 5H), 2.97 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 7H), 1.82 - 1.66 (m, 3H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.40 (d, J = 37.2 ㎐, 6H).
실시예 594: (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01013
단계 A: 메틸 (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. THF (19 mL) 중의 메틸 (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 171, 150 mg, 0.38 mmol), 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 6, 127 mg, 0.53 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (146 mg, 0.56 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (144 mg, 0.63 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (220 mg, 94% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C32H38N6O5S에 대한 질량 계산치, 618.3; m/z 실측치, 619.3 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. 수산화리튬 (85 mg, 3.6 mmol)을 THF (16 mL) 및 물 (6 mL) 중의 메틸 (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트 (220 mg, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 약 6이 될 때까지 첨가하였다. DCM을 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (180 mg, 84% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C31H36N6O5S에 대한 질량 계산치, 604.3; m/z 실측치, 605.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.35 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 2.4, 0.8 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 4.30 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 4.23 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.53 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 1.16 (s, 2H), 0.59 - 0.45 (m, 2H).
실시예 595: (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01014
단계 A: 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로판산. 플루오르화테트라부틸암모늄 (THF 중의 1 M, 5.1 ml, 5.1 mmol)을 THF (28 ml) 및 3 방울의 DMF 중의 메틸 3-(4-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 171, 단계 B,1.3 g, 2.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 오일로 농축시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (400 mg, 41% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C21H26N4O3에 대한 질량 계산치, 382.2; m/z 실측치, 383.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ d 8.16 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.32 (d, J = 3.9 ㎐, 3H), 1.13 (d, J = 5.7 ㎐, 3H).
단계 B: 벤질 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. (브로모메틸)벤젠 (0.15 mL, 1.26 mmol)을 ACN (20 mL) 중의 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로판산 (400 mg, 1.05 mmol), 탄산칼륨 (361 mg, 2.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)로 켄칭하여, 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 화합물을 얻어, FCC (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C28H32N4O3에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 2H), 4.56 (q, J = 7.3 ㎐, 4H), 3.12 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.56 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
단계 C: (R/S)-벤질 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트의 혼합물 (470 mg)을 정제하고, 키랄 SFC (고정상: AD-H 2*25 cm, 이동상: 75% CO 2 , 25% EtOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (226 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C28H32N4O3에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.3 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 이성질체를 (*R)로 표기하지만, 이러한 중간체는 더 이상 사용하지 않았다.
단계 D: tert-부틸 (*S)-2'-((2-(3-(벤질옥시)-1-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)-5-메틸피리딘-4-일)메틸)-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드. THF (21 mL) 중의 (*S)-벤질 3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (200 mg, 0.42 mmol), tert-부틸 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드 (중간체 153, 211 mg, 0.59 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (164 mg, 0.62 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. DBAD (161 mg, 0.70 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (250 mg, 73% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C43H51N7O7S에 대한 질량 계산치, 809.4; m/z 실측치, 810.3 [M+H]+.
단계 E: (*S)-3-(4-((1-(tert-부톡시카르보닐)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산. 메탄올 (31 mL) 중의 tert-부틸 (*S)-2'-((2-(3-(벤질옥시)-1-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)-5-메틸피리딘-4-일)메틸)-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드 (250 mg, 0.31 mmol)의 용액에 대하여, 50℃에서 H-큐브(cube)® 시스템 (20% Pd(OH)2/탄소 카트리지, 유량 = 1 mL/min)과 같은 연속 유동 수소화 장치에서 수소화 환원 조건을 가하였다. 물질을 시스템을 통해 약 40분간 순환시켰으며, 이 시점에서 모든 출발 물질이 소모되었다. 용매를 제거하여, 잔류물 (200 mg, 90%)을 추가의 정제없이 다음 단계로 진행시켰다. MS (ESI): C36H45N7O7S에 대한 질량 계산치, 719.3; m/z 실측치, 720.3 [M+H]+.
단계 F: (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. TFA (7 mL)를 DCM (14 mL) 중의 (*S)-3-(4-((1-(tert-부톡시카르보닐)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산 (200 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (120 mg, 70% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C31H37N7O5S에 대한 질량 계산치, 619.3; m/z 실측치, 620.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.58 (q, J = 7.4 ㎐, 3H), 4.42 (d, J = 16.8 ㎐, 1H), 4.25 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.13 (dd, J = 25.9, 13.8 ㎐, 3H), 4.06 (s, 1H), 3.94 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.53 (d, J = 14.8 ㎐, 3H), 1.40 - 1.31 (m, 6H).
실시예 596: (*S)-3-(3-((7'-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01015
표제 화합물 (36 mg, 63%)을 실시예 370에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 134) 대신에, 7'-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 177)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C36H40F4N6O6S에 대한 질량 계산치, 760.3; m/z 실측치, 761.1 [M+H]+.1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.23 - 5.19 (m, 0.5H), 5.11 - 5.07 (m, 0.5H), 4.77 (s, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (q, J = 14.5 ㎐, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.53 - 3.13 (m, 4H), 2.82 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.59 - 0.44 (m, 2H).
실시예 597: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01016
표제 화합물 (250 mg, 55%)을 실시예 370에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 134) 대신에, 8'-메틸-7'-(2-모르폴리노에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 178)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C37H43F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 772.3; m/z 실측치, 773.3 [M+H]+.1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 4.25 - 4.08 (m, 2H), 3.58 - 3.54 (m, 4H), 3.51 - 3.25 (m, 2H), 2.69 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.01 - 0.88 (m, 2H), 0.59 - 0.43 (m, 2H).
실시예 598: (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01017
표제 화합물 (45 mg, 51%)을 실시예 370에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 134) 대신에, 7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 179)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C36H41F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 742.3; m/z 실측치, 743.3 [M+H]+.1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 4.27 - 4.08 (m, 2H), 3.65 - 3.07 (m, 5H), 2.77 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 4H), 1.33 - 1.14 (m, 7H), 0.97 - 0.93 (s, 2H), 0.61 - 0.50 (m, 2H).
실시예 599: (*S)-3-(3-((7'-(3-아미노-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01018
단계 A: 벤질 (*S)-3-(3-((7'-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 THF (13.5 mL)/DMF (13.5 mL)의 1:1 혼합물 중의 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (860 mg, 1.68 mmol, 중간체 71), tert-부틸 3-(1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5[옥사티아제핀]-7'-일)프로파노에이트 (953 mg, 2.36 mmol, 중간체 180), PPh3 (652 mg, 2.49 mmol)의 용액에, DIAD (0.56 mL, 2.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분간 교반한 다음에, 포화 중탄산염에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 아세트산에틸/헥산, 0:1 내지 70:30, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (1225 mg, 82%)을 얻었다. MS (ESI): C46H52F3N5O8S에 대한 질량 계산치, 891.3; m/z 실측치, 892.4 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 6H), 5.09 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 4.92 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.35 (d, J = 1.8 ㎐, 4H), 3.00 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.65 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.49 - 1.29 (m, 19H).
단계 B: (*S)-3-(2'-(5-(3-벤질옥시)-2,2-다이메틸-1-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-옥소프로필)-2-메틸벤질)-1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)프로판산. 벤질 (*S)-3-(3-((7'-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (500 mg, 0.56 mmol)를 DCM (2.5 mL)/TFA (2.5 mL)의 1:1 혼합물에 용해시켜, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 용매를 감압 하에 제거하여, 얻어진 잔류물을 MeCN/DCM의 1:1 혼합물에 용해시키고, 상기 1:1 혼합물을 감압 하에 제거하여, 표제 화합물 (561 mg, 105%)을 얻었다. 이러한 물질을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 7.05 - 6.91 (m, 6H), 5.66 (s, 2H), 5.00 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 4.83 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.72 - 3.50 (m, 2H), 3.40 - 3.25 (m, 3H), 2.92 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.60 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.42 - 1.20 (m, 9H).
단계 C: 벤질 (*S)-3-(3-((7'-(3-아미노-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. TEA (0.14 mL, 1.0 mmol)를 DCM (5.0 mL) 중의 (*S)-3-(2'-(5-(3-벤질옥시)-2,2-다이메틸-1-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-옥소프로필)-2-메틸벤질)-1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)프로판산 (167 mg, 0.20 mmol), 염화암모늄 (107 mg, 2.0 mmol) 및 HATU (228 mg, 0.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 염화나트륨수용액에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: MeOH/DCM, 0:1 내지 15:85, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (46 mg, 28%)을 얻었다. MS (ESI): C42H45F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 834.3; m/z 실측치, 835.2 [M+H]+.
단계 D: (*S)-3-(3-((7'-(3-아미노-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 표제 화합물 (39 mg, 95%)을 실시예 126에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서 벤질 (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]프로파노에이트 대신에 벤질 (*S)-3-(3-((7'-(3-아미노-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C35H39F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 744.3; m/z 실측치, 745.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 3H), 3.35 - 3.26 (m, 3H), 2.96 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.47 - 1.34 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
실시예 600: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-((1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01019
단계 A: (*S)-tert-부틸 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-((1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (214 mg, 68%)을 실시예 126에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 72) 대신에 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 181)를 사용하고, 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 71) 대신에 tert-부틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 128)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C45H59F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 884.4; m/z 실측치, 885.3 [M+H]+.
단계 B: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-((1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 표제 화합물 (115 mg, 57%)을 실시예 370에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서tert-부틸 (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에, tert-부틸 2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-((1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C41H51F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 828.3; m/z 실측치, 829.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.0, 2.7 ㎐, 1H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.51 - 3.25 (m, 3H), 2.66 (d, J = 2.0 ㎐, 3H), 2.60 (ddd, J = 13.0, 6.3, 2.0 ㎐, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 5H), 2.19 (d, J = 1.9 ㎐, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.57 - 1.21 (m, 20H).
실시예 601: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((*R)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01020
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-((1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 600)을 키랄 SFC (고정상: 키랄셀 OJ-H 5 μm 250*30mm, 이동상: 90% CO2, 10% EtOH(w/0.3% i-PrNH2))로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (45 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C41H51F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 828.3; m/z 실측치, 829.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.42 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 4.30 (d, J = 15.1 ㎐, 1H), 3.74 (q, J = 10.6 ㎐, 2H), 3.52 - 3.08 (m, 4H), 2.65 - 2.54 (m, 4H), 2.45 - 2.37 (m, 5H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.56 - 1.40 (m, 6H), 1.39 - 1.13 (m, 14H).
실시예 602: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((*S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01021
(*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-((1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 600)을 키랄 SFC (고정상: 키랄셀 OJ-H 5μm 250*30mm, 이동상: 90% CO2, 10% EtOH(w/0.3% i-PrNH2))로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 두 번째로 용출되는 이성질체 (43 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C41H51F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 828.3; m/z 실측치, 829.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 7.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 11.6, 8.9 ㎐, 2H), 3.55 - 3.07 (m, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.44 - 2.38 (m, 5H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.54 - 1.40 (m, 6H), 1.39 - 1.15 (m, 14H).
실시예 603: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((*R)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01022
(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-((1-피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (실시예 376) 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팍 IG 5μm 250*30mm, 이동상: 55% CO2, 45% MeOH(w/0.3% i-PrNH2))로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. (*S)로 표기된 두 번째로 용출되는 이성질체는 분리되지 않았다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (40 mg)를 (*R)로 표기하였다: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.34 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 7.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.40 - 4.16 (m, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.50 - 3.08 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 3H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.51 - 1.42 (m, 6H), 1.41 - 1.11 (m, 14H).
실시예 604: (*S)-3-(3-((7'-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01023
표제 화합물 (44 mg, 59%)을 실시예 370에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 134) 대신에, 7'-(2-아제티딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 182)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C36H41F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 742.3; m/z 실측치, 743.3 [M+H]+.1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 4H), 3.50 - 3.14 (m, 6H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.97 (p, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.33 - 1.11 (m, 6H), 0.93 (s, 2H), 0.59 - 0.42 (m, 2H).
실시예 605: (*S)-3-(3-((7'-(3-사이클로부틸아미노-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01024
단계 A: 벤질 (*S)-3-(3-((7'-(3-사이클로부틸아미노-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. DMF (8.0 mL) 중의 (*S)-3-(2'-(5-(3-벤질옥시)-2,2-다이메틸-1-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-옥소프로필)-2-메틸벤질)-1',1'-다이옥시도-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-7'-일)프로판산 (400 mg, 0.45 mmol, 실시예 599, 단계 B) 및 HATU (364 mg, 0.98 mmol)의 용액에, 사이클로부틸 아민 (102 mg, 1.4 mmol), 이어서 TEA (0.21 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 아세트산에틸/헥산, 0:1 내지 1:0, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (204 mg, 48%)을 얻었다. MS (ESI): C46H51F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 888.3; m/z 실측치, 889.2 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(3-((7'-(3-사이클로부틸아미노-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 표제 화합물 (90 mg, 49%)을 실시예 126에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서 벤질 (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]프로파노에이트 대신에, 벤질 (*S)-3-(3-((7'-(3-사이클로부틸아미노-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C39H51F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 798.3; m/z 실측치, 799.2 [M+H]+.1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.45 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 4.34 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.74 (q, J = 10.3 ㎐, 2H), 3.52 - 3.24 (m, 4H), 2.99 - 2.93 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.51 - 2.44 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 5H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.46 - 1.28 (m, 7H), 1.25 (s, 3H).
실시예 606: (*S)-3-(3-((7'-(2-하이드록시에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01025
단계 A: 메틸 (*S)-3-(3-((7'-(2-하이드록시에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 실온에서 DIAD (0.08 mL, 0.41 mmol)를 THF (3.0 mL)와 DMF (1.0 mL)의 혼합물 중의 메틸 (*S)-3-(3-하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.23 mmol, 중간체 145), 7'-(2-하이드록시에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (106 mg, 0.31 mmol 중간체 183) 및 PPh3 (89 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 45분간 교반한 후에, 반응물을 포화 중탄산염에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 아세트산에틸/헥산, 0:1 내지 1:0, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (114 mg, 66%)을 얻었다. MS (ESI): C35H40F3N5O8S에 대한 질량 계산치, 747.2; m/z 실측치, 748.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.78 (dd, J = 8.3, 1.3 ㎐, 1H), 5.76 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 4.89 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.50 - 4.26 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.53 - 3.34 (m, 4H), 3.32 (d, J = 1.3 ㎐, 5H), 2.68 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.59 - 1.37 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
단계 B: (*S)-3-(3-((7'-(2-하이드록시에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 메틸 (*S)-3-(3-((7'-(2-하이드록시에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (106 mg, 0.14 mmol)를MeOH (1.2 mL), THF (1.2 mL) 및 2M LiOH 수용액 (0.5 mL)에 용해시켜, 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, pH를 1N HCl로 약 5.0으로 조절하여, 아세트산에틸 (4X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (용리제: MeCN/H2O w/20 mM NH4OH, 0:1 내지 70:30, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (30 mg, 29%)을 얻었다. MS (ESI): C34H38F3N5O8S에 대한 질량 계산치, 733.2; m/z 실측치, 734.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.37 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 3H), 3.65 (q, J = 7.4, 5.7 ㎐, 4H), 3.37 (t, J = 13.8 ㎐, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.41 (s, 2H), 1.24 (s, 5H), 1.18 (s, 4H).
실시예 607: (*S)-3-(3-((7'-(3-(3-하이드록시프로폭시)프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01026
단계 A: (*S)-메틸 3-(3-((7'-(3-(3-하이드록시프로폭시)프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. (*S)-메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 160, 250 mg) 및 CH3CN (5 mL)으로 이루어진 용액을 7'-(3-(3-하이드록시프로폭시)프로폭시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 187, 200 mg, 0.55 mmol), K2CO3 (200 mg, 1.45 mmol) 및 CH3CN (5 mL)으로 이루어진 0℃ (얼음/물) 혼합물에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 물 (20 mL)에 부어, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 이러한 유기 용매 분획을 배합하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 = 50:1 내지 5:1)로 정제하여, 회색 고체로서의 표제 화합물 (200 mg, 47.6%)을 얻었다. MS (ESI): C39H48F3N5O9S에 대한 질량 계산치, 819.31; m/z 실측치, 820.2 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(3-((7'-(3-(3-하이드록시프로폭시)프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. LiOH-H2O (100 mg, 2.38 mmol)를 (*S)-메틸 3-(3-((7'-(3-(3-하이드록시프로폭시)프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (200 mg, 0.244 mmol), MeOH (2 mL), THF (2 mL) 및 H2O (2 mL)로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켜, 1 N HCl (2 mL)을 사용하여 pH = 3 내지 4로 조절하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시킨 다음에, 분취용 산성 HPLC (Xtimate C18, 150 mm × 25 mm × 5 μm 컬럼 (용리제: 50% 내지 64% (v/v) CH3CN / H2O (0.225% HCOOH 함유)))로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (81.1 mg, 67.6%)을 얻었다. MS (ESI): C38H46F3N5O9S에 대한 질량 계산치, 805.30; m/z 실측치, 806.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.53 (br. s, 1H), 8.42 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 3H), 3.88 - 3.65 (m, 2H), 3.56 - 3.39 (m, 9H), 2.66 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
실시예 608: (*R)-3-(3-((7'-(3-(3-하이드록시프로폭시)프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01027
단계 A: (*R)-메틸 3-(3-((7'-(3-(3-하이드록시프로폭시)프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 7'-(3-(3-하이드록시프로폭시)프로폭시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 187, 185 mg, 0.460 mmol), (*R)-메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 161, 210 mg, 0.463 mmol), K2CO3 (250 mg, 1.81 mmol) 및 CH3CN (6 mL)을 배합하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시키고, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸=1:0 내지 3:1)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (265 mg, 70%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C39H48F3N5O9S에 대한 질량 계산치, 819.31; m/z 실측치, 820.3 [M+H]+.
단계 B: (*R)-3-(3-((7'-(3-(3-하이드록시프로폭시)프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. (*R)-메틸 3-(3-((7'-(3-(3-하이드록시프로폭시)프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (265 mg, 0.323 mmol)를 LiOH-H2O (80 mg, 2.0 mmol), THF (3 mL), MeOH (3 mL) 및 H2O (3 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 10시간 동안 교반한 다음에, pH를 1 N HCl을 사용하여 6 내지 7로 조절하고, H2O (2 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (5 ml × 2)로 추출하였다. 이러한 유기 용매 분획을 배합하여, 감압 하에 농축 건조시키고, 분취용 산성 HPLC (Xtimate C18, 150 mm × 25 mm × 5 μm 컬럼 (용리제: 50% 내지 64% (v/v) CH3CN / H2O (0.225% HCOOH 함유)))로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (120.2 mg, 46%)을 얻었다. MS (ESI): C38H46F3N5O9S에 대한 질량 계산치, 805.30; m/z 실측치, 806.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.59 (br. s, 1H), 8.42 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 3H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 9H), 2.66 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
실시예 609: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01028
단계 A: tert-부틸 (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. THF (4 mL) 중의 tert-부틸 (*R)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 135, 200 mg, 0.419 mmol), 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 134, 233 mg, 0.59 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (165 mg, 0.628 mmol)의 용액을 실온에서 2분간 교반하였다. DBAD (164 mg, 0.712 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하여, 분액 깔때기로 옮겼다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 15% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (300 mg, 84% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C43H55F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 856.4; m/z 실측치, 429.3 [M+2H]2+.
단계 B: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 표제 화합물 (200 mg, 34%)을 실시예 658에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 B에서tert-부틸 (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에, tert-부틸 (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 처리하고, 동결건조시켜, 표제 화합물을 TFA 염 (320 mg, 99%)으로서 얻었다. MS (ESI): C39H47F3N6O7S에 대한 질량 계산치, 800.3; m/z 실측치, 401.3 [M+H]2+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.62 - 4.59 (m, 2H), 4.51 - 4.29 (m, 2H), 3.79 - 3.58 (m, 6H), 3.53 - 3.11 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.50 (d, J = 13.8 ㎐, 2H), 1.43 - 1.24 (m, 8H).
실시예 610: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct01029
단계 A: 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 표제 화합물 (670 mg)을 실시예 642, 단계 A에 기재된 것과 유사한 반응 조건을 사용하되, tert-부틸 3-(4-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 대신에 메틸 3-(6-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 196)를 사용하고, 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 59)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H32F2N6O6S에 대한 질량 계산치, 642.2 m/z 실측치, 643.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (dd, J = 1.9, 4.9 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.26 (dd, J = 1.9, 7.7 ㎐, 1H), 7.69 (t, J = 51.6 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 4.8, 7.8 ㎐, 2H), 7.42 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.66 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.52 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
단계 B: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로판산. 다이옥산-물 (1:1, 10 mL) 중의 NaOH (585 mg, 14.6 mmol) 및 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (940 mg, 1.46 mmol)의 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 5시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, pH를 3 N HCl 수용액을 첨가하여2 내지 3으로 조절하였다. 혼합물을 물에 부은 다음에, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (Xtimate C18, 150 × 40 mm × 10 μm 컬럼, 용리제: 30% 내지 80% (v/v) CH3CN / H2O (0.2% HCOOH 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조하여 건조시켜, 거울상 이성질체의 혼합물로서의 표제 화합물을 백색 고체 (460 mg, 50%)로 얻었다. 이러한 혼합물을 추가로 키랄 고정상 (다이셀 키랄셀 OJ-H 컬럼, 250 mm × 30 mm × 5 μm, 용리제: 20% 메탄올 (0.1% v/v 25% 암모나아수 함유):CO2)을 사용하여 SFC로 정제하여, 2개의 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (160.1 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C29H30F2N6O6S에 대한 질량 계산치, 628.2 m/z 실측치, 629.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.13 (s, 1H), 8.65-8.62 (m, 1H), 8.30-8.24 (m, 2H), 7.68 (t, J = 52.0 ㎐, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.67-4.61 (m, 2H), 4.52 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.10-3.96 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
실시예 611: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct01030
실시예 610에 기재된 키랄 분리에서의 두 번째로 용출되는 이성질체 (180.5 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C29H30F2N6O6S에 대한 질량 계산치, 628.2 m/z 실측치, 629.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.65-8.62 (m, 1H), 8.30-8.24 (m, 2H), 7.68 (t, J = 51.6 ㎐, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.64 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 4.52 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 4.42-4.36 (m, 2H), 4.09-3.97 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
실시예 612: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct01031
표제 화합물 (89 mg, 15%)을 실시예 624에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 59)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H34N6O6S에 대한 질량 계산치 618.2 m/z 실측치 619.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.63 (dd, J = 1.8, 4.8 ㎐, 1H), 8.37 - 8.35 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 2.0, 7.8 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 4.9, 7.7 ㎐, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 4H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.24 - 1.18 (m, 4H).
실시예 613: (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct01032
표제 화합물 (127 mg, 22%)을 실시예 624에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 (*S)-메틸 3-(5-(클로로메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 대신에 (*R)-메틸 3-(5-(클로로메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 189)를 사용하고, 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-15 다이옥사이드 (중간체 59)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H34N6O6S에 대한 질량 계산치 618.2 m/z 실측치 619.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.63 (dd, J = 1.9, 4.9 ㎐, 1H), 8.37 - 8.35 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 1.9, 7.7 ㎐, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 4.9, 7.7 ㎐, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 4H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.24 - 1.18 (m, 4H).
실시예 614: (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01033
표제 화합물 (276 mg, 60%)을 실시예 370에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 대신에 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 190)를 사용하고, 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 tert-부틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 128)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H32F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 659.2; m/z 실측치, 660.2 [M+H]+.1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.44 - 8.42 (m, 1H), 8.38 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.04 - 8.02 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 3H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 4.20 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 615: (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01034
표제 화합물 (270 mg, 62%)을 실시예 370에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 대신에 2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 59)를 사용하고, 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 tert-부틸 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 128)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H30F3N5O6S에 대한 질량 계산치, 645.2; m/z 실측치, 646.2 [M+H]+.1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.61 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 4.9 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.44 - 4.18 (m, 6H), 3.76 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 616: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct01035
표제 화합물 (234 mg, 54%)을 실시예 370에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 대신에 2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 59)를 사용하고, 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 tert-부틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 129)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H31F2N5O6S에 대한 질량 계산치, 627.2; m/z 실측치, 628.2 [M+H]+.1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.61 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.37 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.70 (t, J = 51.6 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 4.9 ㎐, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.47 - 4.18 (m, 6H), 3.80 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 617: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct01036
표제 화합물 (220 mg, 46%)을 실시예 370에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 대신에 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 190)를 사용하고, 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 tert-부틸 (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 129)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H33F2N5O6S에 대한 질량 계산치, 641.2; m/z 실측치, 642.2 [M+H]+.1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.44 - 8.42 (m, 1H), 8.36 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.70 (t, J = 51.6 ㎐, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.46 - 4.17 (m, 6H), 3.77 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
실시예 618: (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct01037
단계 A: 메틸 3-(3-((7'-클로로-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 186, 600 mg, 1.4 mmol)를 ACN (7 mL)에 용해시켰다. 7'-클로로-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 131, 467 mg, 1.7 mmol) 및 탄산칼륨 (317 mg, 2.29 mmol)을 첨가하여, 반응물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 후에, 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에, 물 및 EtOAc로 희석하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (593.7 mg, 63% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C34H38ClN5O5S에 대한 질량 계산치, 663.2; m/z 실측치, 664.3 [M+H]+.
단계 B: 메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. 메틸 3-(3-((7'-클로로-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (594 mg, 0.894 mmol), (S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-아민 (574.6 mg, 4.04 mmol) 및 DMSO (4.5 mL)을 배합하여, 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 130℃로 가열하였다. 이 후에, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물 및 EtOAc로 희석하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (610 mg, 89% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C42H55N7O5S에 대한 질량 계산치, 769.4; m/z 실측치, 770.4 [M+H]+.
단계 C: (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (610 mg, 0.79 mmol), LiOH (196 mg, 8.2 mmol), 1,4-다이옥산 (4 mL), 및 물 (4 mL)을 배합하여, 3시간 동안 75℃로 가열하였다. 이 후에, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 1M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 2상 혼합물을 분리하여, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 추가의 정제없이 표제 화합물 (410 mg, 68% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C41H53N7O5S에 대한 질량 계산치, 755.4; m/z 실측치, 756.4 [M+H]+.
실시예 619: (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct01038
단계 A: 메틸 (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. THF (2.6 mL) 중의 메틸 (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 186, 209.7 mg, 0.515 mmol), 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 190, 146.1 mg, 0.57 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (229.6 mg, 0.875 mmol)의 용액을 실온에서 1분간 교반하였다. DBAD (194 mg, 0.843 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 잔류 용매를 함유하는 표제 화합물 (380 mg, 114% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C34H39N5O6S에 대한 질량 계산치, 645.3; m/z 실측치, 646.3 [M+H]+.
단계 B: (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 메틸 (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (332.3 mg, 0.515 mmol)를 THF (2 mL)에 용해시켰다. 수산화테트라부틸암모늄 30-수화물 (2.097 g, 2.62 mmol) 및 물 (2 mL)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 70℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이 후에, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 1M HCl을 사용하여 pH 3 내지 4로 산성화하였다. 2상 혼합물을 분리하여, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수로 3회 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 분취용 염기성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물, 20 mM NH4OH)로 정제하여, 표제 화합물 (173.4 mg, 53% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C33H37N5O6S에 대한 질량 계산치, 631.2; m/z 실측치, 632.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.26 - 8.22 (m, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.67 - 4.46 (m, 3H), 4.13 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.31 (d, J = 34.8 ㎐, 6H), 1.13 - 0.97 (m, 4H).
실시예 620: (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct01039
표제 화합물 (97.3 mg, 35.5%)을 실시예 619에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에, 2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 59)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C32H35N5O6S에 대한 질량 계산치, 617.2; m/z 실측치, 618.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.94 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 2H), 4.62 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.23 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.41 (d, J = 35.3 ㎐, 6H), 1.24 - 1.10 (m, 4H).
실시예 621: (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct01040
표제 화합물 (95.8 mg, 30.7%)을 실시예 619에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 메틸 (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 대신에 메틸 (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 184)를 사용하고, 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 59)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C32H35N5O6S에 대한 질량 계산치, 617.2; m/z 실측치, 618.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.59 - 8.51 (m, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.92 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 2H), 4.61 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.23 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.41 (d, J = 34.6 ㎐, 6H), 1.24 - 1.07 (m, 4H).
실시예 622: (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct01041
표제 화합물 (97.3 mg, 35.5%)을 실시예 619에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 메틸 (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 대신에, 메틸 (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 184)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C33H37N5O6S에 대한 질량 계산치, 631.2; m/z 실측치, 632.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.83 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 2H), 4.51 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.12 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.31 (d, J = 35.4 ㎐, 6H), 1.15 - 0.98 (m, 4H).
실시예 623: (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct01042
표제 화합물 (277 mg, 42%)을 실시예 624에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 (*S)-메틸 3-(5-(클로로메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 대신에, (*R)-메틸 3-(5-(클로로메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 189)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C32H36N6O6S에 대한 질량 계산치 632.2 m/z 실측치 633.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.47 - 8.44 (m, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 4H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.24 - 1.18 (m, 4H).
실시예 624: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct01043
단계 A: (*S)-메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로파노에이트. (*S)-메틸 3-(5-(클로로메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (475 mg, 1.11 mmol, 중간체 188), 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (260 mg, 1.02 mmol, 중간체 190), K2CO3 (770 mg, 5.57 mmol) 및 CH3CN (10 mL)을 40 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (20 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (670 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C33H38N6O6S에 대한 질량 계산치 646.3 m/z 실측치 647.2 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산. LiOH-H2O (425 mg, 10.1 mmol)를 (*S)-메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로파노에이트 (650 mg, 1.01 mmol) 및 1,4-다이옥산: H2O (1:1, 10 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 후에, pH를 1 N HCl을 사용하여 3으로 조절하여, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (용리제: MeCN/H2O (0.225% HCOOH 함유) 16% 내지 46%, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (343 mg, 53%)을 얻었다. MS (ESI): C32H36N6O6S에 대한 질량 계산치 632.2 m/z 실측치 633.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.37 - 8.34 (m, 1H), 8.04 - 8.02 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 4H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.24 - 1.19 (m, 4H).
실시예 625: (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct01044
표제 화합물 (150 mg, 23%)을 실시예 628에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 (*S)-메틸 3-(5-(클로로메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 대신에, (*R)-메틸 3-(5-(클로로메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 189)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C38H47N7O6S에 대한 질량 계산치 729.3; m/z 실측치 730.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.34 - 8.30 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 2.81 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.71 - 1.66 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.26 - 1.22 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.02 - 0.95 (m, 2H), 0.66 - 0.55 (m, 2H).
실시예 626: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01045
실시예 627에 기재된 키랄 분리에서의 두 번째로 용출되는 이성질체 (240.8 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C30H32F2N6O6S에 대한 질량 계산치, 642.2 m/z 실측치, 643.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.39 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.68 (t, J = 51.6 ㎐, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.67-4.59 (m, 2H), 4.52 (d, J = 7.7 ㎐, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.09-3.94 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
실시예 627: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01046
표제 화합물 (50.5 mg)을 실시예 610에 기재된 것과 유사한 반응 조건을 사용하되, 단계 A에서 2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 190)를 사용하여 제조하고, 단계 B에서 사용되는 하기 키랄 SFC 분리 조건 (다이셀 키랄팍 IG 컬럼, 250 mm × 30 mm × 10 μm, 용리제: 40% 에탄올 (0.1% v/v 25% 암모나아수 함유):CO2)을 사용하여, 2개의 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (163.9 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H32F2N6O6S에 대한 질량 계산치, 642.2 m/z 실측치, 643.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.33 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.74 (t, J = 51.6 ㎐, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.63 (t, J = 8.8 ㎐, 2H), 4.52 (d, J = 7.7 ㎐, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.09-3.94 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
실시예 628: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산.
Figure pct01047
단계 A: (*S)-메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로파노에이트. (*S)-메틸 3-(5-(클로로메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (480 mg, 1.12 mmol, 중간체 188), 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (360 mg, 1.02 mmol, 중간체 137), K2CO3 (780 mg, 5.64 mmol) 및 CH3CN (15 mL)을 40 mL 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 80℃에서 6시간 동안 교반하여, 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (1x)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 생성물 (700 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C39H49N7O6S에 대한 질량 계산치 743.4 m/z 실측치 744.3 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산. n-Bu4NOH (1.7 g, 16 mmol)를 (*S)-메틸 3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로파노에이트 (400 mg, 0.538 mmol) 및 t-BuOH:H2O (3:1, 20 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, NH4Cl 수용액 (40 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 염수 (3X)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (용리제: MeCN/H2O (0.225% HCOOH 함유) 12% 내지 42%, 그래디언트)로 정제하여, 분리된 생성물을 다른 배치의 (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산과 배합하여, 표제 화합물 (200 mg)을 얻었다. MS (ESI): C38H47N7O6S에 대한 질량 계산치 729.3; m/z 실측치 730.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.34 - 8.29 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 2.81 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.25 - 1.21 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.04 - 0.93 (m, 2H), 0.67 - 0.53 (m, 2H).
실시예 629: (*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01048
표제 화합물 (24 mg)을 실시예 630, 단계 B에 기재된 것과 유사한 반응 조건을 사용하되, 실시예 630, 단계 A의 첫 번째로 용출되는 이성질체 대신에, 실시예 630, 단계 A의 두 번째로 용출되는 이성질체를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C30H32F3N7O5S에 대한 질량 계산치, 659.2 m/z 실측치, 660.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.50-8.45 (m, 1H), 8.29 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.82 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.26 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, J = 10.0 ㎐, 2H), 3.86-3.74 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
실시예 630: (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01049
단계 A: tert-부틸 2'-((6-(3-(tert-부톡시)-2,2-다이메틸-1-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-옥소프로필)-3-메틸피리딘-2-일)메틸)-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드. 0℃에서 DIAD (162 mg, 0.801 mmol)를 다이클로로메탄 (10 mL) 중의 tert-부틸 3-(6-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 197 250 mg, 0.522 mmol), tert-부틸 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드 (중간체 153, 223 mg, 0.627 mmol) 및 PPh3 (222 mg, 0.846 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐서 실온으로 서서히 가온시키고, 이어서 혼합물을 물에 부은 후에, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 용액으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (페노메넥스 제미니-NX 컬럼, 150 × 30 mm × 5 μm, 용리제: 66% 내지 96% (v/v) CH3CN / H2O (0.2% HCOOH 함유))로 정제하여, 거울상 이성질체의 혼합물로서의 표제 화합물을 얻었다. 이러한 혼합물을 키랄 고정상 (레지스 (S,S) 웰크-O1 컬럼, 250 mm × 30 mm, 10 μm, 용리제: 50% 아이소프로판올 (0.1% v/v 25% 암모나아수 함유):CO2)을 사용하여 SFC로 정제하여, 2개의 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (120 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C39H48F3N7O7S에 대한 질량 계산치, 815.3 m/z 실측치, 816.3 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 이성질체 (110 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C39H48F3N7O7S에 대한 질량 계산치, 815.3 m/z 실측치, 816.3 [M+H]+.
단계 B: (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. 다이옥산-아세토니트릴 (3:1, 8 mL) 중의 실시예 DK 518, 단계 A의 첫 번째로 용출되는 이성질체 (160 mg, 0.196 mmol) 및 다이옥산 중의 4 M HCl 용액 (10 mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 교반하였다. 24시간 후에, 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 키랄 고정상 (다이셀 키랄팍 IG 컬럼, 250 mm × 50 mm × 10 μm, 용리제: 50% 에탄올 (0.1% v/v 25% 암모나아수 함유):CO2)을 사용하여 SFC로 정제하여, 농축시켜 동결건조하여 건조시킨 후에 백색 고체로서의 표제 화합물 (43 mg, 33%)을 얻었다. MS (ESI): C30H32F3N7O5S에 대한 질량 계산치, 659.2 m/z 실측치, 660.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.50-8.45 (m, 1H), 8.29 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.82 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.24 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 4.00 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 3.91 (d, J = 10.0 ㎐, 2H), 3.85-3.75 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
실시예 631: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01050
실시예 631에 기재된 키랄 분리에서의 두 번째로 용출되는 이성질체 (30.4 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C30H33F2N7O5S에 대한 질량 계산치, 641.2 m/z 실측치, 642.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.67 (t, J = 52 ㎐, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.83 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.25 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 4.03-3.88 (m, 4H), 3.84-3.78 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.21-1.13 (m, 6H).
실시예 632: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01051
단계 A: tert-부틸 2'-((6-(1-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)-3-메틸피리딘-2-일)메틸)-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드. 표제 화합물 (490 mg)을 실시예 642, 단계 A에 기재된 것과 유사한 반응 조건을 사용하되, tert-부틸 3-(4-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 대신에 메틸 3-(6-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 196)를 사용하고, 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 tert-부틸 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드 (중간체 153)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C36H43F2N7O7S에 대한 질량 계산치, 755.3 m/z 실측치, 756.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ 8.40 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.45 (br d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.35-7.19 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.57-4.49 (m, 2H), 4.06-3.93 (m, 6H), 3.55 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
단계 B: 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (400 mg)을 실시예 642, 단계 B에 기재된 것과 유사한 반응 조건을 사용하되, tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트 대신에, tert-부틸 2'-((6-(1-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)-3-메틸피리딘-2-일)메틸)-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C31H35F2N7O5S에 대한 질량 계산치, 655.3 m/z 실측치, 656.3 [M+H]+.
단계 C: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. THF-물 (1:1, 4 mL) 중의 NaOH (68 mg, 1.7 mmol) 및 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트 (340 mg, 0.519 mmol)를 함유하는 혼합물을 75℃에서 교반하였다. 6시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, pH를 1 N HCl 수용액을 첨가하여 6 내지 7로 조절하였다. 혼합물을 물에 부은 다음에, 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 용액으로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (보스톤 그린 (Boston Green) ODS 컬럼, 150 × 30 × 5 μm 컬럼, 용리제: 15% 내지 45% (v/v) CH3CN / H2O (0.225% HCOOH 함유))로 정제하여, 거울상 이성질체의 혼합물로서의 표제 화합물 (190 mg, 54%)을 얻었다. 이러한 혼합물을 키랄 고정상 (다이셀 키랄팍 IG 컬럼, 250 mm × 50 mm × 10 μm, 용리제: 50% 에탄올(0.1% v/v 25% 암모나아수 함유):CO2)을 사용하여 SFC로 정제하여, 2개의 이성질체를 얻어, 모두 추가로 분취용 HPLC (Xtimate C18 컬럼, 150 mm × 40 mm × 10 μm (용리제: 15% 내지 45% (v/v) CH3CN / 물 (0.225% HCOOH 함유))로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (35 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C30H33F2N7O5S에 대한 질량 계산치, 641.2 m/z 실측치, 642.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.67 (t, J = 52 ㎐, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.82 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.24 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 4.03-3.88 (m, 4H), 3.82-3.77 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.18 (s, 6H).
실시예 633: (*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01052
실시예 634에 기재된 키랄 분리에서의 두 번째로 용출되는 이성질체 (87.2 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C36H42F3N7O6S에 대한 질량 계산치, 757.3 m/z 실측치, 758.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.42-4.37 (m, 2H), 4.35-4.23 (m, 2H), 3.73-3.61 (m, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.56-2.52 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.72-1.63 (m, 4H), 1.29 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.82 (s, 2H).
실시예 634: (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산
Figure pct01053
단계 A: tert-부틸 2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (500 mg)을 실시예 642, 단계 A에 기재된 것과 유사한 반응 조건을 사용하되, tert-부틸 3-(4-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 대신에 tert-부틸 3-(6-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 198)를 사용하고, 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 137)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C40H50F3N7O6S에 대한 질량 계산치, 813.2 m/z 실측치, 814.4 [M+H]+.
단계 B: (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. 다이옥산-아세토니트릴 (1:1, 10 mL) 중의 tert-부틸 2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트 (500 mg, 0.467 mmol) 및 다이옥산 중의 4 M HCl 용액 (20 mL)을 함유하는 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후에, 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (Xtimate C18 컬럼, 150 mm × 40 mm × 10 μm (용리제: 25% 내지 55% (v/v) CH3CN / 물 (0.225% HCOOH 함유))로 정제하여, 거울상 이성질체의 혼합물을 얻었다. 이러한 혼합물을 추가로 키랄 고정상 (다이셀 키랄팍 IG 컬럼, 250 mm × 50 mm × 10 μm, 용리제: 50% 에탄올 (0.1% v/v 25% 암모나아수 함유):CO2)을 사용하여 SFC로 정제하여, 2개의 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (88 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C36H42F3N7O6S에 대한 질량 계산치, 757.3 m/z 실측치, 758.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.42-4.37 (m, 2H), 4.36-4.25 (m, 2H), 3.74-3.60 (m, 2H), 2.80 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.56-2.53 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 4H), 1.29 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.87-0.77 (m, 2H).
실시예 635: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01054
실시예 636에 기재된 키랄 분리에서의 두 번째로 용출되는 이성질체 (57.6 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C36H43F2N7O6S에 대한 질량 계산치, 739.3 m/z 실측치, 740.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.35-8.30 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.84-7.56 (m, 1H), 7.34 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.36 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 4H), 2.78 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.69-1.64 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.00-0.91 (m, 2H), 0.75-0.60 (m, 2H).
실시예 636: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01055
표제 화합물 (58.6 mg)을 실시예 640에 기재된 것과 유사한 반응 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 137)를 사용하고, 키랄 고정상 (다이셀 키랄팍 IG 컬럼, 250 mm × 50 mm, 10 μm, 용리제: 50% 에탄올 (0.1% v/v 25% 암모나아수 함유):CO2)을 사용한 SFC에 의한 분리를 행하여 제조하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (58.6 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C36H43F2N7O6S에 대한 질량 계산치, 739.3 m/z 실측치, 740.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.35-8.31 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.84-7.56 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.37 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.86-3.67 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 4H), 2.79 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.70-1.66 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.99-0.90 (m, 2H), 0.73-0.56 (m, 2H).
실시예 637: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01056
실시예 638에 기재된 키랄 분리에서의 두 번째로 용출되는 이성질체 (51 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C37H45F2N7O6S에 대한 질량 계산치, 753.3 m/z 실측치, 754.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.36-8.31 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.84-7.57 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.67-3.56 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.49-1.44 (m, 4H), 1.40-1.34 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.01-0.87 (m, 2H), 0.76-0.55 (m, 2H).
실시예 638: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01057
표제 화합물 (50.5 mg)을 실시예 640에 기재된 것과 유사한 반응 및 키랄 SFC 분리 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 136)를 사용하여 제조하였다. 실시예 638은 첫 번째로 용출되는 이성질체로서, (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C37H45F2N7O6S에 대한 질량 계산치, 753.3 m/z 실측치, 754.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.36-8.31 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.84-7.56 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.70-3.57 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.51-1.43 (m, 4H), 1.39-1.33 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.02-0.87 (m, 2H), 0.77-0.53 (m, 2H).
실시예 639: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01058
실시예 640에 기재된 키랄 분리에서의 두 번째로 용출되는 이성질체 (43.9 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C38H47F2N7O7S에 대한 질량 계산치, 783.3 m/z 실측치, 784.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.37-8.32 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.80-7.54 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.44-4.36 (m, 4H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.69-3.53 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 4H), 2.81 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.70-1.65 (m, 4H), 1.61-1.49 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
실시예 640: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01059
단계 A: tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (340 mg)을 실시예 642, 단계 A에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 대신에, 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 134)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C42H55F2N7O7S에 대한 질량 계산치, 839.4 m/z 실측치, 840.5 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. 다이옥산 중의 4 N HCl 용액 (15 mL)을 다이옥산 (10 mL) 중의 tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트 (340 mg, 0.405 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 20시간 후에, 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 다이옥산 (10 mL)에 용해시킨 다음에, 다이옥산 중의 4 N HCl 용액 (15 mL)을 첨가하였다. 60시간 후에, 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (보스톤 그린 ODS 컬럼, 150 mm × 30 mm × 5 μm, 용리제: 15% 내지 45% (v/v) CH3CN / H2O (0.225% HCOOH 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조하여 건조시켜, 거울상 이성질체의 혼합물 (140 mg)로서의 표제 화합물을 얻었다. 이러한 혼합물을 키랄 고정상 (다이셀 키랄팍 AD-H 컬럼, 250 mm × 30 mm, 5 μm, 용리제: 35% 아이소프로판올 (0.1% v/v 25% 암모나아수 함유):CO2)를 사용하여 SFC로 분리하여, 2개의 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (42.2 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C38H47F2N7O7S에 대한 질량 계산치, 783.3 m/z 실측치, 784.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.37-8.32 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.80-7.54 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.45-4.34 (m, 4H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.68-3.49 (m, 4H), 3.48-3.39 (m, 4H), 2.80 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.68 (s, 4H), 1.62-1.48 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
실시예 641: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01060
실시예 642에 기재된 키랄 분리에서의 두 번째로 용출되는 이성질체 (41.7 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C39H49F2N7O7S에 대한 질량 계산치, 797.3 m/z 실측치, 798.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80-7.55 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.43-4.35 (m, 4H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.72-2.64 (m, 4H), 2.45-2.42 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.55-1.45 (m, 8H), 1.39-1.34 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
실시예 642: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01061
단계 A: tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. 아세토니트릴 (8 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 192, 200 mg, 0.418 mmol), 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 72, 155 mg, 0.377 mmol) 및 탄산칼륨 (290 mg, 2.10 mmol)을 함유하는 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 16시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 물에 부은 다음에, 아세트산에틸로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, 염수 용액으로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (350 mg, 76%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C43H57F2N7O7S에 대한 질량 계산치, 853.4 m/z 실측치, 854.5 [M+H]+.
단계 B: 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트. tert-부틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트 (350 mg, 0.41 mmol), 다이옥산 중의4 N HCl (8 mL) 및 5 방울의 메탄올의 혼합물 실온에서 교반하였다. 16시간 후에, 추가의 다이옥산 중의 4 N HCl (5 mL)을 첨가하였다. 16시간 후에, 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (300 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C40H51F2N7O7S에 대한 질량 계산치, 811.4 m/z 실측치, 812.4 [M+H]+.
단계 C: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산. 다이옥산:물 (1:1, 8 mL) 중의 메틸 3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로파노에이트 (330 mg, 0.406 mmol) 및 LiOH-H2O (170 mg, 4.25 mmol)를 함유하는 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 8시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH를 1 M HCl 수용액을 첨가하여 6으로 조절하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 분취용 HPLC (Xtimate C18, 150 × 40 mm × 10 μm 컬럼, 용리제: 20% 내지 50% (v/v) CH3CN / H2O (0.2% HCOOH 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조하여 건조시켜, 거울상 이성질체의 혼합물로서의 표제 화합물을 황색 고체 (140 mg)로서 얻었다. MS (ESI): C39H49F2N7O7S에 대한 질량 계산치, 797.3 m/z 실측치, 798.3 [M+H]+. 이러한 혼합물을 키랄 고정상 (다이셀 키랄팍 AD-H 컬럼, 250 mm × 30 mm, 5 μm, 용리제: 35% 에탄올 (0.1% v/v 25% 암모나아수 함유):CO2)을 사용하여 SFC로 분리하여, 2개의 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (45 mg)를 (*S)로 표기하고, 추가로 분취용 HPLC 정제 (Xtimate C18, 150 × 40 mm × 10 μm 컬럼, 용리제: 20% 내지 50% (v/v) CH3CN / H2O (0.2% HCOOH 함유))를 행하여, 동결건조 후에 백색 분말로서의 표제 화합물 (30.1 mg)을 얻었다: MS (ESI): C39H49F2N7O7S에 대한 질량 계산치, 797.3 m/z 실측치, 798.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77-7.50 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 4H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 4H), 2.43-2.39 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.58-1.43 (m, 8H), 1.36-1.31 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 643: (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01062
실시예 644에 기재된 키랄 분리에서의 두 번째로 용출되는 이성질체 (34.2 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C38H47F2N7O7S에 대한 질량 계산치, 783.3 m/z 실측치, 784.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (t, J = 52 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.44 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.86 (t, J = 11.1 ㎐, 2H), 3.75-3.56 (m, 4H), 2.83 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.59-2.54 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.75-1.63 (m, 6H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
실시예 644: (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01063
표제 화합물 (24.2 mg)을 실시예 640에 기재된 것과 유사한 반응 조건을 사용하되, 단계 A에서tert-부틸 3-(4-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 대신에 tert-부틸 3-(6-(클로로메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 194)를 사용하고, 단계 B에서 키랄 고정상 (레지스 (S,) 웰크-O1 컬럼, 250 mm × 50 mm, 10 μm, 용리제: 50% 에탄올 (0.1% v/v 25% 암모나아수 함유):CO2)을 사용한 SFC에 의한 분리, 이어서 추가로 분취용 HPLC (Xtimate C18 컬럼, 150 mm × 25 mm × 5 μm (용리제: 20% 내지 50% (v/v) CH3CN /물 (0.225% HCOOH 함유))에 의한 정제를 행하여 제조하였다. 첫 번째로 용출되는 이성질체를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C38H47F2N7O7S에 대한 질량 계산치, 783.3 m/z 실측치, 784.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (t, J = 52 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.40 (t, J = 52 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.44 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.86 (t, J = 11.1 ㎐, 2H), 3.75-3.56 (m, 4H), 2.83 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.59-2.54 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.75-1.63 (m, 6H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
실시예 645: (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct01064
실시예 646에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (41 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C33H38N6O5S에 대한 질량 계산치, 630.3; m/z 실측치, 631.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.40 - 8.26 (m, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.23 - 7.00 (m, 3H), 4.72 (s, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.19 - 3.64 (m, 7H), 2.81 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.42 - 1.17 (m, 11H).
실시예 646: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct01065
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 651)을 키랄 SFC (AD-H, 이동상: 50% CO2, 50% 아이소프로판올 (0.1% DEA 함유))로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (48 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C33H38N6O5S에 대한 질량 계산치, 630.3; m/z 실측치, 631.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.52 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 4.11 - 3.79 (m, 4H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.37 - 1.07 (m, 11H).
실시예 647: (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct01066
실시예 648에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (63 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C34H40N6O5S에 대한 질량 계산치, 644.3.2; m/z 실측치, 645.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.55 - 8.51 (m, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 5.17 - 4.96 (m, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.23 - 2.79 (m, 8H), 2.74 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.64 - 1.46 (m, 1H), 1.30 - 1.15 (m, 9H), 1.01 - 0.94 (m, 3H).
실시예 648: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct01067
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 652)을 키랄 SFC (AD-H, 이동상: 50% CO2, 50% 아이소프로판올 (0.1% DEA 함유))로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (63 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C34H40N6O5S에 대한 질량 계산치, 644.3.2; m/z 실측치, 645.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.56 - 8.50 (m, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.15 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 5.19 - 4.97 (m, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.27 - 2.80 (m, 8H), 2.74 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.68 - 1.44 (m, 1H), 1.30 - 1.13 (m, 9H), 1.04 - 0.93 (m, 3H).
실시예 649: (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct01068
실시예 650에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (58 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C35H42N6O5S에 대한 질량 계산치, 658.3; m/z 실측치, 659.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.37 - 8.31 (m, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.36 - 7.12 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 5.25 - 4.89 (m, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.27 - 2.81 (m, 8H), 2.73 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.69 - 1.47 (m, 1H), 1.29 - 1.12 (m, 9H), 1.05 - 0.92 (m, 3H).
실시예 650: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct01069
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 653)을 키랄 SFC (OD-H, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (62 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C35H42N6O5S에 대한 질량 계산치, 658.3; m/z 실측치, 659.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.37 - 7.14 (m, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 5.24 - 4.91 (m, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.13 - 2.82 (m, 8H), 2.73 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.55 (s, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 9H), 1.03 - 0.93 (m, 3H).
실시예 651: (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct01070
표제 화합물 (127 mg, 37% 수율)을 실시예 653에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, tert-부틸 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드 대신에, tert-부틸 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드 (중간체 153)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C33H38N6O5S에 대한 질량 계산치, 630.3; m/z 실측치, 631.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.25 - 8.22 (m, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 3H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 3H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.37 - 1.08 (m, 11H).
실시예 652: (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산.
Figure pct01071
표제 화합물 (150 mg, 39% 수율)을 실시예 653에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, tert-부틸 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드 대신에, tert-부틸 2',3'-다이하이드로스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드 (중간체 150)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C34H40N6O5S에 대한 질량 계산치, 644.3.2; m/z 실측치, 645.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.69 - 8.37 (m, 2H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.84 - 3.40 (m, 5H), 3.28 (d, J = 12.2 ㎐, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.00 - 1.63 (m, 3H), 1.56 - 1.16 (m, 11H).
실시예 653: (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct01072
단계 A: tert-부틸 2'-(5-(1-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)-2-메틸벤질)-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드. 메틸 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 184, 300 mg, 0.7 mmol)를 ACN (3.5 mL)에 용해시켰다. tert -부틸 8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드 (중간체 152, 281.7 mg, 0.735 mmol) 및 탄산칼륨 (393 mg, 2.84 mmol)을 첨가하여, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후에, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물 및 EtOAc로 희석하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 진행시켰다 (524.1 mg, 92% 수율). MS (ESI): C41H52N6O7S에 대한 질량 계산치, 772.4; m/z 실측치, 773.3 [M+H]+.
단계 B: 3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산. LiOH 용액 (2M, 0.35 mL, 0.7 mmol), 1,4-다이옥산 (2 mL) 및 물 (1.5 mL)을 tert-부틸 2'-(5-(1-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로필)-2-메틸벤질)-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-1-카르복실레이트 1',1'-다이옥사이드 (516 mg, 0.668 mmol)에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 75℃에서 8시간 동안 교반하였다. 추가의 2M LiOH 용액 (1 mL) 및 1,4-다이옥산 (2 mL)을 첨가하여, 반응물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 추가의 2M LiOH 용액 (1 mL) 및 1,4-다이옥산 (1 mL)을 첨가하여, 반응물을 추가로 하룻밤 동안 80℃에서 교반하였다. 이 후에, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 1M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 2상 혼합물을 분리하여, 수층을 DCM으로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 진행시켰다 (440 mg, 87% 수율). MS (ESI): C40H50N6O7S에 대한 질량 계산치, 758.3; m/z 실측치, 759.3 [M+H]+.
단계 C: (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. DCM 중의 20% TFA 용액 (6 mL)을 3-(3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산 (440 mg, 0.58 mmol)에 첨가하여, 얻어진 용액을 실온에서 1.25시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시킨 다음에, EtOAc로부터 3회 감압 하에 농축시켰다. 물질을 분취용 산성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물 (0.05% TFA 함유))로 정제하여, 표제 화합물 (164 mg, 43% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C35H42N6O5S에 대한 질량 계산치, 658.3; m/z 실측치, 659.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 6.96 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 3.80 - 3.41 (m, 5H), 3.39 - 3.16 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.97 - 1.63 (m, 3H), 1.48 - 1.14 (m, 11H).
실시예 654: (*R)-3-(5-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01073
실시예 655에 기재된 키랄 분리에서의 두 번째로 용출되는 이성질체 (38 mg)를 (*R/*R)로 표기하였다: MS: C32H33F3N8O4S에 대한 질량 계산치, 682.2; m/z 실측치, 683.3. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.51 - 8.44 (m, 2H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.39 - 3.24 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.85 - 1.60 (m, 4H), 1.51 - 1.45 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 6H), 1.28 - 1.24 (m, 1H).
실시예 655: (*R)-3-(5-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01074
실시예 657에 기재된 키랄 분리에서의 제2 피크를 추가로 키랄 SFC (AS-H, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH)로 정제하여, 2개의 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (42 mg)를 (*R/*S)로 표기하였다: MS: C32H33F3N8O4S에 대한 질량 계산치, 682.2; m/z 실측치, 683.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.38 - 3.22 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.84 - 1.64 (m, 4H), 1.51 - 1.46 (m, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 6H), 1.26 (s, 1H).
실시예 656: (*S)-3-(5-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01075
실시예 657에 기재된 키랄 분리에서의 제1 피크로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (37 mg)를 (*S/*R)로 표기하였다: MS: C32H33F3N8O4S에 대한 질량 계산치, 682.2; m/z 실측치, 683.3. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.85 - 1.65 (m, 4H), 1.40 - 1.31 (m, 6H), 1.28 - 1.23 (m, 1H).
실시예 657: (*S)-3-(5-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01076
단계 A: 메틸 3-(5-((3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. THF (6 mL) 중의 메틸 3-(5-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 185, 511 mg, 1.17 mmol), 3-클로로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (중간체 95, 507 mg, 1.76 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (494 mg, 1.88 mmol)의 용액을 실온에서 1분간 교반하였다. DBAD (438 mg, 1.90 mmol)를 첨가하여, 용액을 실온에서 30분간, 이어서 50℃에서 30분간 교반하였다. 추가의 3-클로로-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀 5,5-다이옥사이드 (250 mg), 트라이페닐포스핀 (300 mg), DBAD (300 mg) 및 THF (6 mL)를 첨가하여, 반응물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. (400 mg, 48% 수율). MS (ESI): C32H35ClF3N7O4S에 대한 질량 계산치, 705.2; m/z 실측치, 706.2 [M+H]+.
단계 B: 3-(5-((3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 2M 수산화리튬 수용액 (1.5 mL, 3.0 mmol)을 1,4-다이옥산 (5 mL) 중의 메틸 3-(5-((3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (400 mg, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl 수용액을 pH가 4가 될 때까지 첨가하였다. EtOAc를 첨가하여, 얻어진 2상 혼합물을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 유기 용매 분획을 얻어, 배합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다 (417 mg, 106% 수율). MS (ESI): C31H33ClF3N7O4S에 대한 질량 계산치, 691.2; m/z 실측치, 692.2 [M+H]+.
단계 C: 3-(5-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. DMA (3 mL)를 3-(5-((3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 (417 mg, 0.602 mmol), 시안화아연 (144.5 mg, 1.23 mmol), XPhos Pd G2 (53.3 mg, 0.068 mmol) 및 아연 분말 (20 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 아르곤을 반응 혼합물을 통해 1분간 버블링한 다음에, 반응물을 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 이 후에, 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에, 여과하고, 분취용 염기성 HPLC (XBridge C18, 아세토니트릴-물, 20 mM NH4OH)로 정제하여, 표제 화합물 (285 mg, 69% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C32H33F3N8O4S에 대한 질량 계산치, 682.2; m/z 실측치, 683.3 [M+H]+.
단계 D: (*S)-3-(5-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 3-(5-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산 이성질체의 혼합물을 처음에 키랄 SFC (SFC-B, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH), 이어서 키랄 SFC (AS-H, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH)로 분리하여, 2개의 피크, 첫 번째로 용출되는 이성질체 (*S/*S) 및 두 번째로 용출되는 이성질체 (*S/*R)를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (35 mg): MS: C32H33F3N8O4S에 대한 질량 계산치, 682.2; m/z 실측치, 683.3. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.50 - 8.43 (m, 2H), 8.22 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.87 - 1.66 (m, 4H), 1.45 - 1.30 (m, 6H), 1.28 - 1.24 (m, 1H).
실시예 658: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01077
단계 A: tert-부틸 (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 표제 화합물 (200 mg, 34%)을 실시예 126에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 8'-메틸-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,2',3,3',5,6-헥사하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 대신에 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]1',1'-다이옥사이드 (중간체 137)를 사용하고, 벤질 (*S)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에 tert-부틸 (*R)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 135)를 사용하여 제조하였다. C41H51F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 812.4; m/z 실측치, 407.3 [M+2H]2+.
단계 B: (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. 환류 냉각기가 장착된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (200 mg 0.246 mmol), DCM (4.0 mL) 및 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 50℃로 가열한 다음에, 냉각시켜, 용매를 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 아세트산에틸/헥산으로 처리하고, 침전된 물질을 진공 하에 건조시켜, TFA 염으로서의 표제 화합물 (180 mg, 84%)을 얻었다. MS (ESI): C37H43F3N6O6S에 대한 질량 계산치, 756.3; m/z 실측치, 757.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.51 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 2H), 4.27 - 4.08 (m, 2H), 3.63 - 3.37 (m, 6H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.91 - 1.88 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.98 - 0.90 (m, 2H), 0.64 - 0.45 (m, 2H).
실시예 659: (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct01078
(R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산 이성질체의 혼합물 (실시예 618)을 키랄 SFC (IC, 이동상: 55% CO2, 45% EtOH (0.3% iPrNH2 함유))로 분리하여, 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 이성질체 (131 mg)를 (*S)로 표기하였다: MS (ESI): C41H53N7O5S에 대한 질량 계산치, 755.4; m/z 실측치, 756.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.39 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.23 - 3.91 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.47 - 2.30 (m, 6H), 2.29 - 2.21 (m, 4H), 2.11 - 2.04 (m, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 4H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.28 - 1.11 (m, 11H), 1.08 - 1.01 (m, 3H), 0.97 - 0.81 (m, 2H), 0.48 - 0.40 (m, 1H), 0.35 - 0.27 (m, 1H).
실시예 660: (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct01079
실시예 659에 기재된 키랄 분리로부터의 두 번째로 용출되는 이성질체 (153 mg)를 (*R)로 표기하였다: MS (ESI): C41H53N7O5S에 대한 질량 계산치, 755.4; m/z 실측치, 756.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.41 - 6.37 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.22 - 3.91 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.45 - 2.28 (m, 6H), 2.27 - 2.21 (m, 4H), 2.10 - 1.99 (m, 3H), 1.50 - 1.34 (m, 6H), 1.24 - 1.10 (m, 14H), 0.90 - 0.85 (m, 2H), 0.43 - 0.27 (m, 2H).
실시예 661: (*S)-3-(3-((7'-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01080
단계 A: (*S)-벤질 3-(3-((7'-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트. 7'-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (430 mg, 1.12 mmol, 중간체 202)를 (*S)-벤질 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 203, 620 mg, 1.17 mmol), K2CO3 (618 mg, 4.47 mmol) 및 CH3CN (20 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하여, 혼합물을 아세트산에틸 (3X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸; 10:1 내지 0:1, 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 (700 mg, 68%)을 얻었다. MS (ESI): C45H50F4N6O6S에 대한 질량 계산치 878.3 m/z 실측치 879.5 [M+H]+.
단계 B: (*S)-3-(3-((7'-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산. LiOH-H2O (335 mg, 7.98 mmol)를 (*S)-벤질 3-(3-((7'-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (700 mg, 0.796 mmol), 1,4-다이옥산 (10 mL) 및 H2O (10 mL)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 12시간 동안 75℃로 가열하면서 교반한 후에, 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O (5 mL)로 희석하고, pH를 HCl 수용액 (1 M)으로 6 내지 7로 조절하여, 아세트산에틸 (2X)로 추출하였다. 이러한 추출에 의해, 여러 개의 분획을 얻어, 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (용리제: CH3CN/H2O (0.225% HCOOH 함유); 28% 내지 58% (v/v), 그래디언트)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (321 mg, 50%)을 얻었다. MS (ESI): C38H44F4N6O6S에 대한 질량 계산치 788.3 m/z 실측치 789.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 4.83 - 4.02 (m, 6H), 2.77 - 2.56 (m, 9H), 2.46 - 2.31 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.97 - 1.60 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.00 - 0.86 (m, 2H), 0.59 - 0.35 (m, 2H).
실시예 662: (*S)-3-(3-((7'-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산.
Figure pct01081
표제 화합물 (350 mg, 62%)을 실시예 661에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 단계 A에서 (*S)-벤질 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 대신에, (*R)-벤질 3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (중간체 204)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C38H44F4N6O6S에 대한 질량 계산치 788.3 m/z 실측치 789.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.28 - 7.04 (m, 4H), 4.85 - 4.56 (m, 2H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 4.24 - 4.00 (m, 2H), 3.22 - 2.92 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 8H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.88 - 1.67 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.99 - 0.84 (m, 2H), 0.60 - 0.39 (m, 2H).
실시예 663: (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct01082
단계 A: 벤질 (*S)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트. SOCl2 (0.3 mL, 4 mmol)를 벤질 (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 199, 400 mg, 0.827 mmol) 및 다이클로로메탄 (10 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (415 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C30H32ClN3O2에 대한 질량 계산치 502.05; m/z 실측치, 502.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 6H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.23 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 4.79 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (br s, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.41 - 1.38 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.34 - 1.18 (m, 3H).
단계 B: 벤질 (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트. 벤질 (*S)-3-(3-(클로로메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (415 mg, 0.827 mmol), 8'-메틸-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀] 1',1'-다이옥사이드 (중간체 137, 321 mg, 0.908 mmol), K2CO3 (343 mg, 2.48 mmol) 및 아세토니트릴 (20 mL)을 배합하여, 얻어진 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 후에, 현탁액을 여과하여, 필터 케이크를 아세토니트릴 (5 × 3 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 (677 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C46H54N6O6S에 대한 질량 계산치 819.02; m/z 실측치, 819.5 [M+H]+.
단계 C: (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산. 벤질 (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (677 mg, 0.827 mmol), MeOH (20 mL) 및 습윤 Pd/C (100 mg, 10 wt.%)를 첨가하여 배합하고, 얻어진 혼합물을 H2 (15 psi) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 후에, 현탁액을 여과하여, 필터 케이크를 MeOH (5 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시키고, 다른 배치의 동일한 화합물과 배합하여, 분취용 산성 HPLC (Xtimate C18, 150 mm × 25 mm × 5 μm 컬럼, 용리제: 25 내지 55% CH3CN / H2O (0.225% HCOOH 함유))로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (343.6 mg)을 얻었다. MS (ESI): C39H48N6O6S에 대한 질량 계산치 728.90; m/z 실측치, 729.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 ㎐, 2H), 6.91 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.36 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.55 - 3.53 (m, 4H), 2.85 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 4H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 1.01 - 0.86 (m, 4H), 0.63 - 0.37 (m, 4H).
실시예 664: (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산.
Figure pct01083
표제 화합물 (326.1 mg)을 실시예 663에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하되, 벤질 (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 대신에, 벤질 (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로파노에이트 (중간체 200)를 사용하여 제조하고, 최종 화합물을 분취용 산성 HPLC (보스턴 그린ODS, 150 mm × 30 mm × 5 μm 컬럼, 용리제: 25 내지 55% CH3CN / H2O (0.225% HCOOH 함유))로 정제하였다. MS (ESI): C39H48N6O6S에 대한 질량 계산치 728.90; m/z 실측치, 729.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 ㎐, 2H), 6.95 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.39 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 4.12 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 3.57 - 3.55 (m, 4H), 2.87 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.33 - 2.29 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.70 (s, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.08 (d, J = 2.6 ㎐, 2H), 1.03 - 0.91 (m, 4H), 0.67 - 0.44 (m, 4H).
실시예 665: (*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산.
Figure pct01084
표제 화합물을 반응 도식 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI): C31H36N6O5S에 대한 질량 계산치, 604.2; m/z 실측치, 605.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ12.69 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.31 - 8.29 (m, 1H),8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.66 (q, J= 7.1 ㎐, 2H), 4.23 - 4.10 (m, 2H), 3.76 - 3.58 (m, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.47 (t, J= 7.3 ㎐, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.95 -0.81 (m, 2H), 0.67 - 0.51 (m, 2H).
생물학적 분석
결합 효능은 서모플루오르® 분석을 사용하여 평가하고, HEK 세포에서의 세포 베이스 (cell based) 활성은 ARE 분석을 사용하여 평가하였다.
ARE 분석은 신호가 ARE의 NrF2 활성화에 비례하는 루시페라아제 리포터 세포주를 이용한다. 세포주는 프로메가 (Promega)에서 시판되고 있으며, 최소 프로모터의 상류에 ARE 반응 엘리먼트 (ARE response element)를 포함하는 벡터 (pGL4.11)로 HEK293 세포를 안정하게 트랜스펙션하여 제조하였다. 프로모터는 luc2 반딧불이 루시페라아제 유전자의 발현을 유도한다. 화합물에 의한 KEAP1-Nrf2 결합의 파괴 시에, Nrf2는 핵으로 이행하여, ARE에 결합하고 루시페라아제의 전사를 활성화시킨다.
이러한 ARE 분석에 사용된 물질은 다음과 같다: 글로-리스폰스 (Glo-Response) ARE-luc2P HEK293 세포주 및 원-글로 루시페라아제 분석 시스템 (One-Glo Luciferase Assay System)은 프로메가 (미국 위스콘신주 매디슨 소재)로부터 구입하였다. 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle medium) ((DMEM), 저혈당, 글루타맥스 (GlutaMAX), 피루브산염), 소태아 혈청 (인증, 가열 불활성화), 하이그로마이신 B, 둘베코 인산염 완충 식염수를 라이프 테크놀러지즈 (Life Technologies; 미국 뉴욕주 그랜드아일랜드 소재)로부터 구입하였다. 페니실린, 스트렙토마이신 용액 (100x) 및 0.05% 트립신-EDTA를 코닝(Corning; 미국 버지니아주 매너서스 소재)으로부터 구입하였다. DMSO는 이엠디 밀리포어 (EMD Millipore)로부터 구입하였다.
ARE 분석 프로토콜은 다음과 같다: 세포를 성장 배지 (DMEM + 10% FBS, 200 ㎍/mL, 하이그로마이신 B, p-s)에서 1주당 2회 분할하여 20 내지 90% 컨플루언시로 유지하였다. 분석 1일 전에, 세포를 트립신 처리하고, 계수하여, 생존 세포수를 측정하고, 250,000개의 세포/mL로 분석 배지 (DMEM + 10% FBS, p-s)에 재현탁시켰다. 웰당 5천개의 세포를 384 웰의 PDL 코팅된 고체 백색 조직 배양 플레이트 (그라이너 (Greiner) 781201-906)에 100% DMSO로 플레이팅하였다. 100% DMSO를 저 대조군 (low control)로 사용하였다. 11-포인트 용량 시리즈의 대조군 화합물을 모든 플레이트에 포함시켰다. 화합물을 에코 (Echo) 음향 디스펜서 (미국 캘리포니아주 새너제이 소재의 랩사이트 (Labcyte))를 사용하여 중간 플레이트 (그라이너 # 781280 V자형 바닥 384 웰 플레이트)에 스팟팅 (spotting)하였다. 스팟 크기는 240 nL이었다.
분석 당일에, 분석 배지의 웰당 60 mL를 사전 스팟팅된 플레이트에 첨가하여, 콤비 (Combi) (미국 매사추세츠주 월섬 소재의 서모)를 사용하여 2x 화합물 스톡을 제조하였다. 화합물과 배지를 야누스 (Janus) 상에서 혼합하고, 20 mL의 2x 화합물 스톡을 세포 플레이팅에서 이미 20 mL의 분석 배지가 포함된 셀 플레이트에 첨가하였다. 화합물 (최종)의 최고 용량은 통상 20 또는 2 mM이며, 최종 DMSO 농도는 0.2%이었다. 플레이트를 24시간 동안 조직 배양 인큐베이터로 반환시켰다.
그 다음날에, 루시페라아제 활성을 원-글로 루시페라아제 시약에 대한 제조사의 프로토콜에 따라 측정하였다. 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하여, 30분간 실온으로 평형화시켰다. 콤비를 사용하여 웰당 40 마이크로리터의 원-글로 시약 (실온으로 평형화됨)을 첨가하였다. 플레이트를 3분간 오비탈 진탕기에서 혼합하였다. 루미네선스 (luminescence) 프로토콜 (1초 간격)을 사용하여, BMG 페라스타 멀티플레이트 리더 (BMG Pherastar multiplate reader; 미국 노스캐롤라이나주 캐리 소재)에서 리딩하였다.
용량-반응 데이터를 4PL 비선형 회귀 모델을 사용하여 진데이터 스크리너 (Genedata Screener)에서 분석하였다. 미처리 루미네선스 카운트 뿐만 아니라, 정규화된 값을 데이터 분석에 사용하였다.
ARE 분석에서 테스트된 화합물에 대한 결과는 얻어진 결과의 평균으로서 표 4에 제시되어 있다.
서모플루오르®는 단백질 열안정성에 대한 리간드의 효과를 측정함으로써 리간드 결합 친화성을 평가하는 형광 베이스 (fluorescence based) 분석 (Tf)이다 (문헌: Pantoliano, M. W., et al., J. Biomol. Screen 2010, 6, 429-40]). 이러한 접근방법은 다양한 시스템에 적용가능하며, 평형 결합 상수 (K D )의 정량화를 통한 이론적 해석에 있어서 엄격하다.
온도가 점점 증가됨에 따라 단백질 안정성이 모니터링되는 서모플루오르® 실험에서, 평형 결합 리간드는 언폴딩 전이 중간점 (midpoint of unfolding transition; T m )이 고온에서 나타나도록 한다. ΔT m 으로 기재된 융점 시프트는 리간드의 농도 및 친화성에 비례한다. 화합물 효능은 단일 화합물 농도에서의 ΔT m 값의 순위로서 또는 농도 반응 곡선으로부터 추정된 K D 값으로 환산하여 비교될 수 있다.
KEAP1 KELCH 서모플루오르® 분석 구축물의 세부 사항은 다음과 같다: 인간 KEAP1 (321 내지 624 aa)의 Kelch 도메인을 분석에 사용하였다. 단백질은 사용을 위해 수령하기 전에 절단된 6His 태그와 함께 대장균 (E. coli)에서 발현시켰다.
서모플루오르® 실험을 3-디멘셔널 파머슈티컬즈, 인코포레이티드 (3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc.)의 인수를 통한 얀센 리서치 앤드 디스커버리, 엘엘씨 (Janssen Research and Discovery, L.L.C.)가 소유하는 인스트루먼트를 사용하여 행하였다. 1,8-ANS (인비트로젠 (Invitrogen))를 형광 염료로서 사용하였다. 단백질 (KEAP Kelch) 및 화합물 용액을 블랙 384-웰 폴리프로필렌 PCR 마이크로플레이트 (압젠 (Abgene))에 분배하여, 실리콘 오일 (1 μL, 플루카 (Fluka), 타입 DC 200)로 덮어, 증발을 방지하였다.
기준 웰은 화합물 없이 KEAP Kelch를 포함하며, 분석 조건은 다음과 같았다: 1.1 μM (0.037 mg/mL) KEAP Kelch, 80 μM 1,8-ANS, 25 mM PIPES, pH 7.0, 100 mM NaCl, 0.002% 트윈 (Tween)-20.
결합 친화성은 하기에 기재된 단백질 언폴딩의 열역학 파라미터를 사용하여, 이전에 기술한 바와 같이 (문헌[Matulis, D. et al., Biochemistry 2005, 44, 5258-66]) 평가하였다.
ΔH(T m ) = 50 kcal/mol
ΔCp(T m ) = 4 kcal/mol
기준 KEAP Kelch T m : 49.5 +/- 0.4
서모플루오르 분석 데이터는 얻어진 결과의 평균으로서 표 4에 제시되어 있다.
[표 4]
Figure pct01085
Figure pct01086
Figure pct01087
Figure pct01088
Figure pct01089
Figure pct01090
Figure pct01091
Figure pct01092
Figure pct01093

Claims (109)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct01094

    (I)
    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    Q는 CH 또는 N이며;
    M은 CH 또는 N이고;
    여기서,
    X가 N인 경우, Q 및 M은 각각 CH이고;
    Q가 N인 경우, X 및 M은 각각 CH이며;
    M이 N인 경우, X 및 Q는 각각 CH이고;
    R15은 CH3 또는 Cl이며;
    R13은 H, F 또는 C1-C4알킬이고;
    R14은 H, F 또는 C1-C4알킬이며;
    HetA는
    Figure pct01095
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서,
    R1은 C3-C4사이클로알킬, C1-C4알킬, 및 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 일치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, C1-C4알킬 및 C1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3는 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R4는 C1-C4알킬, C1-C4퍼할로알킬 및 C3-C4사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7은 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R8은 C1-C4알킬이며;
    R9은 C1-C4알킬이고;
    R10은 H, -OC3-C4사이클로알킬 및 -OC1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    HetB는
    Figure pct01096
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서,
    Z는 O, CH2, NH 및 N(CH3)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    T는 CH 또는 N이며;
    Y는 CH 또는 N이고;
    W는 CH 또는 N이며;
    V는 O 또는 N(CH3)이고;
    R16은 H 또는 F이며;
    R17은 H 또는 F이고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    R18은 H, -CN, 할로, C(O)NH2, C1-C4알킬 및 C1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R19은 H; CN; 할로; C(O)NH2; N(R38)C1-C6알킬; C1-C4알킬; C1-C4퍼할로알킬;
    Figure pct01097
    ;
    Figure pct01098
    ;
    Figure pct01099
    ;
    Figure pct01100
    ; OC1-C6알킬; -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
    Figure pct01101
    ,
    Figure pct01102
    ,
    Figure pct01103
    ,
    Figure pct01104
    ,
    Figure pct01105
    ,
    Figure pct01106
    및
    Figure pct01107
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 OC1-C6알킬; OH, -OCH3, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
    Figure pct01108
    ,
    Figure pct01109
    ,
    Figure pct01110
    ,
    Figure pct01111
    ,
    Figure pct01112
    ,
    Figure pct01113
    및
    Figure pct01114
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 -N(R38)C1-C6알킬; 및 -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 일치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R20는 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R21은 H, -CN, 할로, C1-C4알킬 및 C1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R22 및 R23는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께,
    (a) 부분
    Figure pct01115
    (여기서, R은 CH2, NR38 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고, m은 0 또는 1이며, p는 0 또는 1임); 또는
    (b) 부분
    Figure pct01116
    을 형성하고;
    R22'은 H, C1-C4알킬 및 C3-C4사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R23'은 H, C1-C4알킬 및 C3-C4사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R24는 H; CN; 할로; C(O)NH2; C(O)(NH)C3-C4사이클로알킬; N(R38)C1-C6알킬; C1-C4알킬; C1-C4퍼할로알킬;
    Figure pct01117
    ;
    Figure pct01118
    ;
    Figure pct01119
    ;
    Figure pct01120
    ; OC1-C6알킬; -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
    Figure pct01121
    ,
    Figure pct01122
    ,
    Figure pct01123
    ,
    Figure pct01124
    ,
    Figure pct01125
    ,
    Figure pct01126
    및
    Figure pct01127
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 OC1-C6알킬; OH, -OCH3, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
    Figure pct01128
    ,
    Figure pct01129
    ,
    Figure pct01130
    ,
    Figure pct01131
    ,
    Figure pct01132
    ,
    Figure pct01133
    및
    Figure pct01134
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 -N(R38)C1-C6알킬; 및 -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 일치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R25는 H; CN; 할로; C(O)NH2; N(R38)C1-C6알킬; C1-C4알킬; C1-C4퍼할로알킬;
    Figure pct01135
    ;
    Figure pct01136
    ;
    Figure pct01137
    ;
    Figure pct01138
    ; OC1-C6알킬; -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
    Figure pct01139
    ,
    Figure pct01140
    ,
    Figure pct01141
    ,
    Figure pct01142
    ,
    Figure pct01143
    ,
    Figure pct01144
    및
    Figure pct01145
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 OC1-C6알킬; OH, -OCH3, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
    Figure pct01146
    ,
    Figure pct01147
    ,
    Figure pct01148
    ,
    Figure pct01149
    ,
    Figure pct01150
    ,
    Figure pct01151
    및
    Figure pct01152
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 -N(R38)C1-C6알킬; 및 -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 일치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R26는 H, -CN, 할로, C1-C4알킬 및 C1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R27은 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R36 및 R37은 H 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R38은 H 또는 C1-C4알킬이되;
    단, HetA가
    Figure pct01153
    이면, HetB는
    Figure pct01154
    가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01155
    인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01156
    인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01157
    이고, R1은 C1-C4알킬이며, R10은 H이고, R2는 C1-C4알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01158
    이고, R1은 C1-C4알킬이며, R10은 H이고, R2는 CH3인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01159
    이고, R1은 C1-C2알킬이며, R10은 H이고, R2는 CH3인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01160
    이고, R1은 CH2CH3이며, R10은 H이고, R2는 CH3인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01161
    이고, R1은 CH3이며, R10은 H이고, R2는 CH3인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01162
    인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01163
    이고, R4는 C1-C4알킬 또는 C1-C4퍼할로알킬인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01164
    이고, R4는 C1-C4퍼할로알킬인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01165
    이고, R4는 C1-C2퍼할로알킬인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01166
    이고, R4는 CF3인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01167
    이고, R4는 C1-C4퍼할로알킬이며, R3는 C1-C4알킬이고, R7은 H인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01168
    이고, R4는 C1-C2퍼할로알킬이며, R3는 C1-C4알킬이고, R7은 H인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01169
    이고, R4는 C1-C2퍼할로알킬이며, R3는 C1-C2알킬이고, R7은 H인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01170
    이고, R4는 C1-C2퍼할로알킬이며, R3는 CH3이고, R7은 H인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01171
    이고, R4는 CF3이며, R3는 CH3이고, R7은 H인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, X는 N인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, X는 CH인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R15은 CH3인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R15은 Cl인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R13은 CH3인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, R13은 CH3이고, R14은 H인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, R13은 CH3이고, R14은 CH3인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, R13은 H이고, R14은 H인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01172
    이고, R4는 CF3이며, R3는 CH3이고, R7은 H이며, X는 N인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01173
    이고, R4는 CF3이며, R3는 CH3이고, R7은 H이며, X는 N이고, R15은 CH3인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01174
    이고, R4는 CF3이며, R3는 CH3이고, R7은 H이며, X는 N이고, R15은 CH3이며, R13은 H이고, R14은 H인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01175
    이고, R4는 CF3이며, R3는 CH3이고, R7은 H이며, X는 N이고, R15은 CH3이며, R13은 CH3이고, R14은 CH3인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01176
    이고, R4는 CF3이며, R3는 CH3이고, R7은 H이며, X는 CH인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01177
    이고, R4는 CF3이며, R3는 CH3이고, R7은 H이며, X는 CH이고, R15은 Cl인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01178
    이고, R1은 CH2CH3이며, R10 은 H이고, R2는 CH3이며, X는 N인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01179
    이고, R1은 CH2CH3이며, R10은 H이고, R2는 CH3이며, X는 N이고, R15은 CH3이며, R13은 H이고, R14은 H인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01180
    이고, R1은 CH2CH3이며, R10은 H이고, R2는 CH3 이며, X는 N이고, R15은 Cl인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01181
    이고, R1은 CH2CH3이며, R10은 H이고, R2는 CH3이며, X는 CH이고, R15은 CH3이며, R13은 H이고, R14은 H인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01182
    이고, R1은 CH2CH3이며, R10은 H이고, R2는 CH3이며, X는 CH이고, R15은 Cl인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, HetB는
    Figure pct01183
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  39. 제1항에 있어서, HetB는
    Figure pct01184
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  40. 제1항에 있어서, HetB는
    Figure pct01185
    인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, HetB는
    Figure pct01186
    인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, HetB는
    Figure pct01187
    인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, HetB는
    Figure pct01188
    인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, HetB는
    Figure pct01189
    이고, R22 및 R23는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
    Figure pct01190
    (여기서, R은 CH2 또는 O이고, m은 0 또는 1이며, p는 0 또는 1임)을 형성하는 화합물.
  45. 제1항에 있어서, HetB는
    Figure pct01191
    이고, R22 및 R23는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
    Figure pct01192
    (여기서, R은 O이고, m은 0 또는 1이며, p는 0 또는 1임)을 형성하는 화합물.
  46. 제1항에 있어서, HetB는
    Figure pct01193
    이고, R22 및 R23는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
    Figure pct01194
    (여기서, R은 O이고, m은 1이며, p는 1임)을 형성하는 화합물.
  47. 제1항에 있어서, HetB는
    Figure pct01195
    이고, R22 및 R23는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
    Figure pct01196
    (여기서, R은 O이고, m은 1이며, p는 1임)을 형성하며, R13은 C1-C4알킬이고, R14은 C1-C4알킬인 화합물.
  48. 제1항에 있어서, HetB는
    Figure pct01197
    이고, R22 및 R23는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
    Figure pct01198
    (여기서, R은 O이고, m은 1이며, p는 1임)을 형성하며, R13은 CH3이고, R14은 CH3인 화합물.
  49. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01199
    이고, HetB는
    Figure pct01200
    이며, R4는 CF3이고, R3는 CH3이며, R7은 H이고, X는 CH이며, R15은 CH3이고, R22 및 R23는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
    Figure pct01201
    (여기서, R은 O이고, m은 1이며, p는 1임)을 형성하며, R13은 CH3이고, R14은 CH3인 화합물.
  50. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01202
    이고, HetB는
    Figure pct01203
    이며, R4는 CHF2이고, R3는 CH3이며, R7은 H이고, X는 CH이며, Q는 CH이고, M은 CH이며, W는 N이고, R24는 H이며, R21은 CH3이고, R15은 CH3이며, R13은 CH3이고, R14은 CH3이며, R22 및 R23는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
    Figure pct01204
    을 형성하는 화합물.
  51. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01205
    이고, HetB는
    Figure pct01206
    이며, R4는 CF3이고, R3는 CH3이며, R7은 H이고, X는 CH이며, R15은 CH3이고, R22 및 R23는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
    Figure pct01207
    (여기서, R은 O이고, m은 1이며, p는 1임)을 형성하며, R13은 CH3이고, R14은 CH3이며, R24는 OC2-C4알킬, 또는
    Figure pct01208
    로 치환된 OC2-C4알킬인 화합물.
  52. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01209
    이고, HetB는
    Figure pct01210
    이며, R4는 사이클로프로필이고, R3는 CH3이며, R7은 H이고, X는 CH이며, Q는 CH이고, M은 CH이며, R15은 CH3이고, R22 및 R23는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
    Figure pct01211
    (여기서, R은 O이고, m은 1이며, p는 1임)을 형성하며, R13은 CH3이고, R14은 CH3인 화합물.
  53. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01212
    이고, HetB는
    Figure pct01213
    이며, R1은 CH2CH3이고, R2는 CH3이며, R10은 H이고, X는 CH이며, Q는 CH이고, M은 N이며, R15은 CH3이고, R22 및 R23는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
    Figure pct01214
    (여기서, R은 O이고, m은 1이며, p는 1임)을 형성하며, R13은 CH3이고, R14은 CH3인 화합물.
  54. 제1항에 있어서, HetA는
    Figure pct01215
    이고, HetB는
    Figure pct01216
    이며, R1은 사이클로프로필이고, R2는 CH3이며, R10은 H이고, X는 CH이며, Q는 CH이고, M은 N이며, R15은 CH3이고, R22 및 R23는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 부분
    Figure pct01217
    (여기서, R은 O이고, m은 1이며, p는 1임)을 형성하며, R13은 CH3이고, R14은 CH3인 화합물.
  55. 제1항에 있어서, R1은 사이클로프로필 및 사이클로부틸 중 하나로 치환된 C1-C4알킬인 화합물.
  56. 제1항에 있어서, R18은 -OH, -N(R36)R37 및
    Figure pct01218
    중 하나로 치환된 OC1-C4알킬인 화합물.
  57. 제1항에 있어서, R18은 OH 및 CH3 중 하나로 치환된 NHC1-C4알킬인 화합물.
  58. 제1항에 있어서, R18은 C(O)NHCH2CH2OH 및 OH 중 하나로 치환된 C1-C4알킬인 화합물.
  59. 제1항에 있어서, R24는 -OH, -N(R36)R37 및
    Figure pct01219
    중 하나로 치환된 OC1-C4알킬인 화합물.
  60. 제1항에 있어서, R24는 OH 및 CH3 중 하나로 치환된 NHC1-C4알킬인 화합물.
  61. 제1항에 있어서, R24는 C(O)NHCH2CH2OH 및 OH 중 하나로 치환된 C1-C4알킬인 화합물.
  62. 제1항에 있어서, R25는 -OH, -N(R36)R37 및
    Figure pct01220
    중 하나로 치환된 OC1-C4알킬인 화합물.
  63. 제1항에 있어서, R25는 OH 및 CH3 중 하나로 치환된 NHC1-C4알킬인 화합물.
  64. 제1항에 있어서, R25는 C(O)NHCH2CH2OH 및 OH 중 하나로 치환된 C1-C4알킬인 화합물.
  65. 3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(6-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R/S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R/S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,3'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b]]옥세티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b]]옥세티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b]]옥세티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀]-4,1'-사이클로프로판]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸]-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로(사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-((2-하이드록시에틸)아미노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-((2-하이드록시프로필)아미노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-하이드록시-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-((3-메톡시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(-3-((7'-((3-하이드록시프로필)(메틸)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(-3-((7'-((3-메톡시프로폭시)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(-3-((7'-((3-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-((7'-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-7'-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(부틸아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(((R)-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-(((1s,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-3-(3-((7'-(((*S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-3-(3-((7'-(((*S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-하이드록시에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
    (3*R)-3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
    (3*S)-3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
    (R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-[3-[(5,5-다이옥소-7a,8,9,10-테트라하이드로-7H-피롤로[2,1-d][1,2,5]벤조티아다이아제핀-6-일)메틸]-4-메틸-페닐]-3-(1-에틸-4-메틸-벤조트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-[3-[(5,5-다이옥소-7a,8,9,10-테트라하이드로-7H-피롤로[2,1-d][1,2,5]벤조티아다이아제핀-6-일)메틸]-4-메틸-페닐]-3-(1-에틸-4-메틸-벤조트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-[3-[(4,4-다이메틸-1,1-다이옥소-3H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸]-4-메틸-페닐]-3-(1-에틸-4-메틸-벤조트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
    (R/S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-(((S)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-메틸-3-(((*S)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(4-메틸-3-(((*R)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-(((*R)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-메틸-3-(((*R)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (3*S)-3-(3-((3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-4-에틸-8-메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-3-(트라이플루오로메틸)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-3-(트라이플루오로메틸)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8'-시아노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-2-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-2-카르바모일-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-2-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-2-카르바모일-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(6-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    3-(6-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-아미노에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-아미노에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'-(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-(2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-(((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(((R-1-모르폴리노프로판-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(((S-1-모르폴리노프로판-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(((1-모르폴리노프로판-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페라진-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-((1-피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*R)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*R)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (3S*)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R*)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (S*)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R*)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이플루오로-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-((10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*S)-10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (3*S)-3-(6-(((S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (3*R)-3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(6-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (3*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    (3*S)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (3*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(6-((3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-(((*R)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-(((*R)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-((7'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (2*S,3*R)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (2*R,3*R)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판아미드;
    (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판아미드;
    (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판아미드;
    3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (2S,3*R)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
    (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R/S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((7'-메톡시-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((7'-메톡시-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((7'-메톡시-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R/S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (R/S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(3-아미노-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-((1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((*R)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((*S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((*R)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(3-사이클로부틸아미노-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(2-하이드록시에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(3-(3-하이드록시프로폭시)프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-(3-(3-하이드록시프로폭시)프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(5-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(5-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(5-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(5-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산; 및
    (*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합.
  66. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산; 및
    (*R)-3-(6-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합.
  67. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산; 및
    (*R)-3-(6-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합.
  68. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산; 및
    (*R)-3-(6-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합.
  69. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산; 및
    (*R)-3-(6-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합.
  70. 제65항에 있어서,
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산; 및
    (*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합.
  71. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산; 및
    (*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합.
  72. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산; 및
    (*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합.
  73. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  74. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  75. 제65항에 있어서,
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  76. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  77. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  78. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R/S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R/S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산; 및
    (*R)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합.
  79. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산; 및
    (*R)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합.
  80. 제65항에 있어서,
    2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산; 및
    (*R)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합.
  81. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산; 및
    (*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합.
  82. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  83. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  84. 제65항에 있어서,
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  85. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  86. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  87. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  88. 제65항에 있어서,
    (*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  89. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  90. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  91. 제65항에 있어서,
    (*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  92. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  93. 제65항에 있어서,
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  94. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  95. 제65항에 있어서,
    (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  96. 제65항에 있어서,
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  97. 제65항에 있어서,
    (*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산; 및
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  98. 하나 이상의 제1항의 화합물의 유효량을 포함하는, KEAP1-Nrf2 상호작용과 관련된 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  99. 3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(6-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-(3-하이드록시프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐-2,2'-다이메틸-3-(8-메틸-3-트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R/S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R/S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,3'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(4-(다이플루오로메틸-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2,(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-클로로-3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-클로로-3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b]]옥세티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b]]옥세티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-클로로-3-((1',1'-다이옥시도스피로[벤조[b]]옥세티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀]-4,1'-사이클로프로판]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸]-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로(사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-((2-하이드록시에틸)아미노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-((2-하이드록시프로필)아미노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1.4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-하이드록시-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-시아노-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-((3-메톡시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(-3-((7'-((3-하이드록시프로필)(메틸)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(-3-((7'-((3-메톡시프로폭시)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(-3-((7'-((3-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-((7'-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-7'-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(부틸아미노)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-((3-하이드록시프로필)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-(((R)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(((S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(((R)-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-(((1s,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-3-(3-((7'-(((*S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-3-(3-((7'-(((*S)-4-하이드록시부탄-2-일)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-하이드록시에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
    (3*R)-3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
    (3*S)-3-(5,8-다이메틸-3)-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
    (R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-[3-[(5,5-다이옥소-7a,8,9,10-테트라하이드로-7H-피롤로[2,1-d][1,2,5]벤조티아다이아제핀-6-일)메틸]-4-메틸-페닐]-3-(1-에틸-4-메틸-벤조트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-[3-[(5,5-다이옥소-7a,8,9,10-테트라하이드로-7H-피롤로[2,1-d][1,2,5]벤조티아다이아제핀-6-일)메틸]-4-메틸-페닐]-3-(1-에틸-4-메틸-벤조트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-[3-[(4,4-다이메틸-1,1-다이옥소-3H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸]-4-메틸-페닐]-3-(1-에틸-4-메틸-벤조트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-(다이플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
    (R/S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-(((S)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-메틸-3-(((*S)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(4-메틸-3-(((*R)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-(((*R)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-메틸-3-(((*R)-9-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-피라지노[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (3*S)-3-(3-((3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-4-에틸-8-메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-3-(트라이플루오로메틸)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-3-(트라이플루오로메틸)-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8'-시아노-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-2-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-2-카르바모일-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-2-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-2-카르바모일-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(4-메틸-3-((5'-메틸-1',1'-다이옥시도-5'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (R/S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-에틸-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9-테트라하이드로-6H-아제토[2,1-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(6-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-벤조[f]피리도[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    3-(6-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-아미노에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-아미노에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)-에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'-(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-(2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-(((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(((R-1-모르폴리노프로판-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(((S-1-모르폴리노프로판-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(((1-모르폴리노프로판-2-일)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-((2-모르폴리노에틸)아미노)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페라진-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-((1-피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*R)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-(((*R)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도-4,5-다이하이드로-2H-스피로[푸란-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(7-사이클로프로폭시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (3S*)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(6-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (S)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R*)-3-(7-(다이플루오로메톡시)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (S*)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R*)-3-(1-(사이클로프로필메틸)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((4,4-다이메틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이플루오로-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3,7-다이메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-6-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-((10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*S)-10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*S)-10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-10,10-다이플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7a,8,10,11-테트라하이드로-[1,4]옥사지노[3,4-d]피리도[2,3-f][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((R)-4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀-2-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-7a-메틸-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-((1,1-다이옥시도스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,3'-옥세탄]-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (3*S)-3-(6-(((S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (3*R)-3-(6-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(6-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*S)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-(((*R)-3-플루오로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (3*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    (3*S)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (3*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2-메틸-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*R)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(8-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-(((*S)-3-메틸-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(6-((3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(6-(((*R)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-(((*S)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(6-(((*R)-3-클로로-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8-플루오로-1,1-다이옥시도-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[벤조[b][1,4,5]옥사티아제핀-4,4'-피란]-2(3H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((8'-클로로-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((8'-플루오로-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(4-메틸-3-((7'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(((S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(((S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7a,8,9,10-테트라하이드로피리도[2,3-f]피롤로[2,1-d][1,2,5]티아다이아제핀-6(7H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (2*S,3*R)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (2*R,3*R)-2-메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판아미드;
    (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판아미드;
    (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판아미드;
    3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((8'-카르바모일-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (2S,3*R)-3-(3-(트라이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2-메틸프로판산;
    (*S)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(6-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R/S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(5-((1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (R/S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (R/S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((7'-메톡시-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((7'-메톡시-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((7'-메톡시-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R/S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (R/S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-7'-(2-모르폴리노에톡시)-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(3-아미노-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-((1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((*R)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((*S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2',(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((*R)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(2-(아제티딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(3-사이클로부틸아미노-3-옥소프로필)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(2-하이드록시에톡시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(3-(3-하이드록시프로폭시)프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-((7'-(3-(3-하이드록시프로폭시)프로폭시)-1',1'-다이옥시도-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(6-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(5-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[옥세탄-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(6-메틸-5-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-3-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로스피로[피란-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[아제티딘-3,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(3-((1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸프로판산;
    (R/S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(5-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-3-(5-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(5-(((*R)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(5-(((*S)-3-시아노-5,5-다이옥시도-7,7a,8,9,10,11-헥사하이드로-6H-다이피리도[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]티아다이아제핀-6-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*R)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(1-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(((S)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일)아미노)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-((7'-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시)-8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)-4-메틸페닐)-2,2-다이메틸-3-(8-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)프로판산;
    (*S)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산;
    (*R)-3-(3-사이클로프로필-8-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-2,2-다이메틸-3-(4-메틸-3-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도-7'-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)페닐)프로판산; 및
    (*R)-3-(1-에틸-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-2,2-다이메틸-3-(5-메틸-4-((8'-메틸-1',1'-다이옥시도스피로[사이클로프로판-1,4'-피리도[2,3-b][1,4,5]옥사티아제핀]-2'(3'H)-일)메틸)피리딘-2-일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는, KEAP1-Nrf2 상호작용과 관련된 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  100. KEAP1-Nrf2 상호작용과 관련된 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, KEAP1-Nrf2 상호작용과 관련된 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법:
    Figure pct01221

    (I)
    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    Q는 CH 또는 N이며;
    M은 CH 또는 N이고;
    여기서,
    X가 N인 경우, Q 및 M은 각각 CH이고;
    Q가 N인 경우, X 및 M은 각각 CH이며;
    M이 N인 경우, X 및 Q는 각각 CH이고;
    R15은 CH3 또는 Cl이며;
    R13은 H, F 또는 C1-C4알킬이고;
    R14은 H, F 또는 C1-C4알킬이며;
    HetA는
    Figure pct01222
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서,
    R1은 C3-C4사이클로알킬, C1-C4알킬, 및 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 일치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, C1-C4알킬 및 C1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3는 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R4는 C1-C4알킬, C1-C4퍼할로알킬 및 C3-C4사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7은 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R8은 C1-C4알킬이며;
    R9은 C1-C4알킬이고;
    R10은 H, -OC3-C4사이클로알킬 및 -OC1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    HetB는
    Figure pct01223
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서,
    Z는 O, CH2, NH 및 N(CH3)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    T는 CH 또는 N이며;
    Y는 CH 또는 N이고;
    W는 CH 또는 N이며;
    V는 O 또는 N(CH3)이고;
    R16은 H 또는 F이며;
    R17은 H 또는 F이고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    R18은 H, -CN, 할로, C(O)NH2, C1-C4알킬 및 C1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R19은 H; CN; 할로; C(O)NH2; N(R38)C1-C6알킬; C1-C4알킬; C1-C4퍼할로알킬;
    Figure pct01224
    ;
    Figure pct01225
    ;
    Figure pct01226
    ;
    Figure pct01227
    ; OC1-C6알킬; -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
    Figure pct01228
    ,
    Figure pct01229
    ,
    Figure pct01230
    ,
    Figure pct01231
    ,
    Figure pct01232
    ,
    Figure pct01233
    및
    Figure pct01234
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 OC1-C6알킬; OH, -OCH3, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
    Figure pct01235
    ,
    Figure pct01236
    ,
    Figure pct01237
    ,
    Figure pct01238
    ,
    Figure pct01239
    ,
    Figure pct01240
    및
    Figure pct01241
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 -N(R38)C1-C6알킬; 및 -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 일치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R20는 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R21은 H, -CN, 할로, C1-C4알킬 및 C1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R22 및 R23는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께,
    (a) 부분
    Figure pct01242
    (여기서, R은 CH2, NR38 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고, m은 0 또는 1이며, p는 0 또는 1임); 또는
    (b) 부분
    Figure pct01243
    을 형성하고;
    R22'은 H, C1-C4알킬 및 C3-C4사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R23'은 H, C1-C4알킬 및 C3-C4사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R24는 H; CN; 할로; C(O)NH2; C(O)(NH)C3-C4사이클로알킬; N(R38)C1-C6알킬; C1-C4알킬; C1-C4퍼할로알킬;
    Figure pct01244
    ;
    Figure pct01245
    ;
    Figure pct01246
    ;
    Figure pct01247
    ; OC1-C6알킬; -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
    Figure pct01248
    ,
    Figure pct01249
    ,
    Figure pct01250
    ,
    Figure pct01251
    ,
    Figure pct01252
    ,
    Figure pct01253
    및
    Figure pct01254
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 OC1-C6알킬; OH, -OCH3, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
    Figure pct01255
    ,
    Figure pct01256
    ,
    Figure pct01257
    ,
    Figure pct01258
    ,
    Figure pct01259
    ,
    Figure pct01260
    및
    Figure pct01261
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 -N(R38)C1-C6알킬; 및 -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 일치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R25는 H; CN; 할로; C(O)NH2; N(R38)C1-C6알킬; C1-C4알킬; C1-C4퍼할로알킬;
    Figure pct01262
    ;
    Figure pct01263
    ;
    Figure pct01264
    ;
    Figure pct01265
    ; OC1-C6알킬; -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
    Figure pct01266
    ,
    Figure pct01267
    ,
    Figure pct01268
    ,
    Figure pct01269
    ,
    Figure pct01270
    ,
    Figure pct01271
    및
    Figure pct01272
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 OC1-C6알킬; OH, -OCH3, -N(R36)R37, C1-C4알킬,
    Figure pct01273
    ,
    Figure pct01274
    ,
    Figure pct01275
    ,
    Figure pct01276
    ,
    Figure pct01277
    ,
    Figure pct01278
    및
    Figure pct01279
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 -N(R38)C1-C6알킬; 및 -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 일치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R26는 H, -CN, 할로, C1-C4알킬 및 C1-C4퍼할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R27은 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R36 및 R37은 H 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R38은 H 또는 C1-C4알킬이되;
    단, HetA가
    Figure pct01280
    이면, HetB는
    Figure pct01281
    가 아니다.
  101. KEAP1-Nrf2 상호작용과 관련된 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 하나 이상의 제65항의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, KEAP1-Nrf2 상호작용과 관련된 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법.
  102. 제100항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 의학적 상태는 MS, PD, AD, ALS, CKD, 폐동맥 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심부정맥, 좌심실 박출률이 보존된 심부전(heart failure with preserved ejection fraction), 좌심실 박출률이 감소된 심부전(heart failure with reduced ejection fraction) 및 당뇨병성 심근증, COPD, 천식, 폐섬유증, 담배 연기 유발 폐기종, IBD, CD, UC, 건선, 연령 관련 황반 변성증, 푹스 각막 내피 이상증(Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy), 포도막염, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 패혈증 유발 급성 신장 손상, 급성 신장 손상, 자간전증, 급성 고산병, 방사선 피부염 및 방사선의 국소적 영향(dermatitis and topical effects of radiation), 방사선 노출로 인한 면역억제, 비알코올성 지방간염, 바이러스성 간염, 간경변, 및 아세트아미노펜에 의한 간질환과 같은 독소에 의한 간질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  103. 제102항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 의학적 상태는 IBD, CD 및 UC로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  104. 제103항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 의학적 상태는 CD인 방법.
  105. 제103항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 의학적 상태는 UC인 방법.
  106. 제101항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 의학적 상태는 MS, PD, AD, ALS, CKD, 폐동맥 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심부정맥, 좌심실 박출률이 보존된 심부전, 좌심실 박출률이 감소된 심부전 및 당뇨병성 심근증, COPD, 천식, 폐섬유증, 담배 연기 유발 폐기종, IBD, CD, UC, 건선, 연령 관련 황반 변성증, 푹스 각막 내피 이상증, 포도막염, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 패혈증 유발 급성 신장 손상, 급성 신장 손상, 자간전증, 급성 고산병, 방사선 피부염 및 방사선의 국소적 영향, 방사선 노출로 인한 면역억제, 비알코올성 지방간염, 바이러스성 간염, 간경변, 및 아세트아미노펜에 의한 간질환과 같은 독소에 의한 간질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  107. 제101항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 의학적 상태는 IBD, CD 및 UC로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  108. 제101항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 의학적 상태는 CD인 방법.
  109. 제101항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 의학적 상태는 UC인 방법.
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