UA127872C2 - Макроциклічна сполука та її застосування - Google Patents

Макроциклічна сполука та її застосування Download PDF

Info

Publication number
UA127872C2
UA127872C2 UAA202102856A UAA202102856A UA127872C2 UA 127872 C2 UA127872 C2 UA 127872C2 UA A202102856 A UAA202102856 A UA A202102856A UA A202102856 A UAA202102856 A UA A202102856A UA 127872 C2 UA127872 C2 UA 127872C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
disease
ring
methyl
atom
Prior art date
Application number
UAA202102856A
Other languages
English (en)
Inventor
Сігеміцу Мацумото
Сигемицу Мацумото
Рьома Хара
Наойосі Ногуті
Наойоси Ногути
Хідето Фукусі
Хидето Фукуси
Аюму Нііда
Аюму Ниида
Сатосі Сасакі
Сатоси Сасаки
Мінору Ікома
Минору Икома
Тосітаке Кобаясі
Тоситаке КОБАЯСИ
Цуйосі Маєкава
Цуйоси Маекава
Original Assignee
Скохія Фарма, Інк.
Скохия Фарма, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Скохія Фарма, Інк., Скохия Фарма, Инк. filed Critical Скохія Фарма, Інк.
Publication of UA127872C2 publication Critical patent/UA127872C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Сполука, відображена наведеною формулою (І): де кожен символ у формулі є таким, як описано в цьому описі, або її сіль, що має активність щодо активації NRF2 і, як очікується, буде корисною як профілактичний або терапевтичний засіб при захворюваннях пов'язаних з оксидативним стресом, зокрема, захворюванні печінки (наприклад, неалкогольний жировий стеатогепатит (NASH)), серцево-судинному захворюванні (наприклад, серцева недостатність або легенева артеріальна гіпертензія), захворюванні легенів (наприклад, хронічне обструктивне захворювання легенів (COPD)), хворобах нирок (наприклад, хронічна хвороба нирок (CKD) або гостре ниркове ураження (АКІ)), захворюванні центральної нервової системи (наприклад, хвороба Паркінсона), мітохондріальному захворюванні (наприклад, атаксія Фрідрейха, мітохондріальна міопатія), запальному захворюванні (наприклад, розсіяний склероз (MS), запальне захворювання кишечника (IBD)), серпоподібноклітинному захворюванні, раку тощо.

Description

Сполука, відображена наведеною формулою (І): де кожен символ у формулі є таким, як описано в цьому описі, або її сіль, що має активність щодо активації МКЕ2 і, як очікується, буде корисною як профілактичний або терапевтичний засіб при захворюваннях пов'язаних з оксидативним стресом, зокрема, захворюванні печінки (наприклад, неалкогольний жировий стеатогепатит (МА5БН)), серцево-судинному захворюванні (наприклад, серцева недостатність або легенева артеріальна гіпертензія), захворюванні легенів (наприклад, хронічне обструктивне захворювання легенів (СОРО)), хворобах нирок (наприклад, хронічна хвороба нирок (СКО) або гостре ниркове ураження (АКІ)), захворюванні центральної нервової системи (наприклад, хвороба Паркінсона), мітохондріальному захворюванні (наприклад, атаксія Фрідрейха, мітохондріальна міопатія), запальному захворюванні (наприклад, розсіяний склероз (М5), запальне захворювання кишечника (ІВО)), серпоподібноклітинному захворюванні, раку тощо.
Цей винахід стосується макроциклічної сполуки, яка має активність щодо активації пов'язаного з ядерним фактором еритроїду 2 фактора 2 (у цьому описі може бути скорочений як "МАБ2"), ї, як очікується, може бути корисною для лікування захворювань, пов'язаних з оксидативним стресом.
Відомий рівень техніки
Оксидативний стрес означає стан, коли оксидація та антиоксидація виходять з рівноваги, і надмірна реакція оксидації негативно впливає на організми, і виявляється, що оксидативний стрес є тісно пов'язаним з патогенезом різних типів. Живий організм забезпечує захисний механізм проти оксидативного стресу, і МКЕ2 (пов'язаний з ядерним фактором еритроїду 2 фактор 2) відіграє центральну роль у цьому механізмі. У стаціонарному стані МКЕ2 є зв'язаним з КЕАРІ (КеІсп-подібний ЕСН-асоційований білок 1), а його внутрішньоклітинна концентрація підтримується на низькому рівні завдяки регулюванню деградації протеасомою. Однак, під впливом будь-якого оксидативного стресу, МЕАКБ2 дисоціює від КЕАР', транслокується всередину ядра, і зв'язується з транскрипційною ділянкою, званою АКЕ (елемент антиоксидантної відповіді), індукуючи тим самим експресію генів різноманітних антиоксидантних речовин (активація МКЕ2). Система МКЕ2-КЕАРІ є біологічним захисним механізмом для швидкої реакції на оксидативний стрес (Егее Кадйдіса! Віоїосду апа Меаісіпе 2015 88:362-372;
Непатентна література 1). Відповідно, очікується, що активатори МКЕ2 забезпечують сильну антиоксидантну активність шляхом активації системи МКЕ2-КЕАРІ1І. Серед активаторів МКЕ2 є один тип, який модифікує залишок Су5х КЕАР'Т, і є інший тип, який інгібує білок-білкову взаємодію МКЕ2-КЕАРІ, але відомо, що обидва активують МКЕ2 (Мей Кез Кему. 2016 36(5): 924- 63; Непатентна література 2).
Вважається, що активатори МКЕ2 демонструють ефективність у профілактиці та лікуванні різних захворювань, що спричинюються оксидативним стресом. Зокрема, приклади цих захворювань охоплюють захворювання печінки (неалкогольний жировий стеатогепатит (МАН) або подібні), жовчнокам'яну хворобу (первинний склерозуючий холангіт (РБС) або подібні), захворювання легенів (хронічне обструктивне захворювання легенів (СОРО) або подібні), захворювання нирок (хронічна хвороба нирок (СКО), гостре ниркове ураження (АКІ) або подібні), захворювання серця (серцева недостатність, легенева артеріальна гіпертензія або
Зо подібні), захворювання центральної нервової системи (хвороба Паркінсона, хвороба
Альцгеймера, мозковий інсульт або подібні), мітохондріальне захворювання (атаксія Фрідрейха, мітохондріальна міопатія або подібні), запальне захворювання (наприклад, розсіяний склероз (М5), запальне захворювання кишечника (ІВО)), серпоподібноклітинне захворювання, рак тощо (Сіїп 5сі І опа). 2015 129(12): 989-99; Непатентна література: 3).
Бардоксолон метил (СОБО-Ме), який активує МКЕ2 шляхом модифікації залишку Сув
КЕАРІІ, продемонстрував ефект покращення функції нирок у широкомасштабному клінічному дослідженні хворих на СКО з діабетом 2 типу; однак були підтверджені серйозні побічні ефекти, такі як погіршення серцево-судинних подій та початок серцевої недостатності, і тому клінічне дослідження було зупинено на ранній стадії (М Епод! У Меа. 2013 26; 369(26): 2492-2503;
Непатентна література 4). Очікується, що низькомолекулярні сполуки, які інгібують білок-білкову взаємодію МАКБ2-КЕАРІ, продемонструють ефективність при перелічуваних вище захворюваннях, спричинюваних оксидативним стресом, активуючи МКЕ2 через механізм, відмінний від механізму СОБО-Ме.
На сьогоднішній день відомі сполуки моноциклічного типу, сполуки з двома зв'язаними кільцями та сполуки з конденсованими кільцями, які мають регуляторну активність МК Е2. (1) Наведені нижче сполуки відомі як сполуки моноциклічного типу.
Кв в в т
В В/ ви в
А в в р р р
К. І, .
А-- лінке сх А---лінкер А-лінкер в,
Кг () В ФО то 0 ко
МО2018/109643 жмоОг018/109649 МмОг2018/109647 МО2018/109648 в
В. в. '
К., в в в в р м, С і па и хОотх ку ДІЇ хх ДІ
Ії. хо их (і Ш ХХ х-х щих А-Кз й ра А-КК. А-- лінкер
А---лінкер Х () ФО () в, () г. В. Кк. (2) Наведені нижче сполуки відомі як сполуки з двома зв'язаними кільцями.
М О2017/026516 МО2017/060855 МОг2017/060854 1 о / Е. в но В, ко 7 в2 Щі о / М, / М, й
М м ці В, 7 в М м - ез , вт в, о в. ві
Щ хх он |) А Ф А ()
УМО2018/109642 УОг2018/1 09641 нн? о о ке во но
Кк, / Х Кк, / Х
АЙ сн ї ї ()
К Кк, Р Кк,
А А в т, В ФО в, В (3) Наведені нижче сполуки відомі як сполуки з конденсованими кільцями.
МО2018/109646 МО2018/125880 М О2018/140876 МО2018/140738 у о
Кз он 7 В, (893 " Кк,
Уу- |" х ГО в бух в - ! й «М кох АХ я М. р вові В їм Ва ві" ! Фа (вза о за Ка (Щодо символів у формулах, дивись відповідні публікації).
Мета цього винаходу полягає у наданні сполуки, яка має активність щодо активації МКЕ2, має нову структуру і, як очікується, буде корисною як профілактичний або терапевтичний засіб для різних захворювань, пов'язаних з оксидативним стресом, зокрема, захворювання печінки
(наприклад, неалкогольний жировий стеатогепатит (МАБЗН)), жовчнокам'яної хвороби (первинний склерозуючий холангіт (РЗС) або подібні), серцево-судинного захворювання (наприклад, серцева недостатність або легенева артеріальна гіпертензія), захворювання легенів (наприклад, хронічна хронічне обструктивне захворювання легенів (СОРЮБ)), захворювання нирок (наприклад, хронічна хвороба нирок (СКО) або гостре ниркове ураження (АКІ)), захворювання центральної нервової системи (наприклад, хвороба Паркінсона, хвороба
Альцгеймера, мозковий інсульт), мітохондріального захворювання (наприклад, атаксія
Фрідрейха, мітохондріальна міопатія), запального захворювання (наприклад, розсіяний склероз (М5), запальне захворювання кишечника (ІВО)), серпоподібноклітинного захворювання, раку або подібних.
Суть винаходу
В результаті екстенсивних досліджень для вирішення описаних вище проблем, автори цього винаходу виявили, що макроциклічна сполука, відображена наведенною нижче формулою (1), має активність щодо активації МАКРЕ2, а, отже, очікується, що вона буде корисною як профілактичний або терапевтичний засіб для захворювань, пов'язаних з оксидативним стресом, зокрема, захворювання печінки (наприклад, неалкогольний жировий стеатогепатит (МАЗБН)), жовчнокам'яної хвороби (первинний склерозуючий холангіт (РБЗС) або подібні), серцево- судинного захворювання (наприклад, серцева недостатність або легенева артеріальна гіпертензія), захворювання легенів (наприклад, хронічне обструктивне захворювання легенів (СОРБ)), захворювання нирок (наприклад, хронічна хвороба нирок (СКО) або гостре ниркове ураження (АКІ)), захворювання центральної нервової системи (наприклад, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, мозковий інсульт), мітохондріального захворювання (наприклад, атаксія
Фрідрейха, мітохондріальна міопатія), запального захворювання (наприклад, розсіяний склероз (М5), запальне захворювання кишечника (ІВО)), серпоподібноклітинного захворювання, раку або подібних, тим самим роблячи цей винахід таким, що відбувся.
Тобто цей винахід полягає в наступному: «1»
Сполука, яка відображена наведеною нижче формулою (1):
Мем / в? в / Ф .
Г
Ме чай (), де
В - це ОН, ОРу або МНЕУу;
Ву - це факультативно заміщена Сі-6є алкільна група або факультативно заміщена циклічна група;
В2 ї КЗ, які можуть бути однаковими або різними, є атомом водню або факультативно заміщеною С'і-є алкільною групою, або ВЗ: і ЕЗ поєднані разом з утворенням Сз-є циклоалкільної групи;
Х - це Ф(-О), 5О2 або СЕМА;
Ви ї Ке, які можуть бути однаковими або різними, є атомом водню або факультативно заміщеною С:-в алкільною групою; кільце А - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники; кільце В - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники; кільце С - це факультативно заміщене 5- або б--ленне ароматичне кільце, яке може містити гетероатом або гетероатоми в кільці; і
Ї - це факультативно заміщений, насичений або ненасичений лінійний Св алкілен, факультативно введений через гетероатом,
або її сіль.
Сполука за наведеним вище «1» або її сіль, де у формулі (І)
ГГ - це -««СВ"А»)-У1-(СВ9ВА) т- М2-7, де " означає приєднання до кільця С; п - це ціле число, що становить 2 або більше і 4 або менше; т - це ціле число, що становить 1 або більше і 4 або менше;
В" ї 2» є однаковими або різняться один від іншого, і кожен являє собою атом водню, атом галогену, ОН, факультативно заміщену Сі алкільну групу або факультативно замішену Сі1-6 алкоксильну групу, або МК" і Кк? поєднані з утворенням факультативно заміщеної Сз-6 циклоалкільної групи, і сукупність К" або сукупність КЕ? можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, і сусідні К" або А» можуть бути поєднані один з іншим з утворенням подвійного зв'язку;
Ве ї К" є однаковими або різняться один від іншого, і кожен являє собою атом водню, атом галогену, ОН, факультативно заміщену С:-є алкільну групу або факультативно заміщену Сі1-6 алкоксильну групу, або ж Кб і В" поєднані з утворенням факультативно заміщеної Сз-6 циклоалкільної групи, і, якщо т становить 2 або більше, то сукупність ЕК або сукупність Е можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, і сусідні ЗУ або Б" можуть бути поєднані один з іншим з утворенням подвійного зв'язку;
У ї хе, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою зв'язок, атом кисню, атом сірки, 5О, 50» або МЕ8, за умови, що, якщо У" являє собою зв'язок, то т становить 1 або 4; і
ВЗ являє собою атом водню, факультативно заміщену Сі- оалкільну групу або факультативно заміщену Сів, алкоксильну групу, за умови, що. якщо сукупність КЗ наявна, то ця сукупність К може бути однаковою або різнитись один від іншого. «3»
Сполука за наведеними вище «1» або «2» або її сіль, де у формулі (І)
Ї вибраний із групи, яку складають фрагменти за такими формулами; -бв'я»-Св'в»-СВУВ-СВеВ-СВевВ-СВеВІ-"; -бв'я»-СвиА»-СВиА»-СВА»-СВеВ-У; -ббв'я»-Св'я»-СВиА»-СВеВ-О-"; -бв'я»-СВА»-СВиА»-О-СВеВ-» та -бв'я»-СвВА»-О-СНеВ-С ВВ. «4-1»
Сполука за будь-яким з наведених вище від «1» до «З» або її сіль, де у формулі (І)
В'- це ОН або ОКУ;
Ву - це факультативно заміщена циклічна група;
В? ї ВУ, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом водню або факультативно заміщену С.-є алкільну групу;
Х - це Ф(О); кільце А - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники; кільце В - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники; і кільце С - це факультативно заміщене бензольне кільце. «4-2»
Сполука за будь-яким з наведених вище від «1» до «3» або її сіль, де у формулі (І)
В'- це ОН або ОКУ;
Ву - це Сів алкільна група;
В? ї ВУ, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом водню або С-з алкільну групу;
Х - це С(-О); кільце А - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники з атому фтору, атому хлору, Сі-з алкільної групи, факультативно заміщеної 1-3 замісниками (вибраними з-посеред атому галогену та Сіз алкоксильної групи) або Сіз алкоксильної групи, факультативно заміщеної 1-3 замісниками (вибраними з-посеред атома галогену та Сі-з алкоксильної групи); кільце В - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники з атому фтору, атому хлору, ціаногрупи, С.-з алкільної групи, факультативно замішеної 1-3 замісниками (вибраними з-посеред атома галогену та Сі-з алкоксильної групи), або Сі-з алкоксильної групи,
факультативно заміщеної 1-3 замісниками (вибраними з-посеред атому галогену та Сі-з алкоксильної групи); і кільце С - це група, відображена такою формулою: г г Є во р Х Пд Ох х дз Ох х
С а мо 2 и 73 пд АК А ве р Ти ве7 СО ди От рег і. а (0-3) (С-4) (0-5) де 2, 272, 73, 77 та 77, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом вуглецю або атом азоту;
ВУ - це атом водню, атом галогену, нітрогрупа, ціаногрупа, гідроксильна група, факультативно галогенована С-є алкільна група, факультативно галогенована Сі-є алкоксильна група або Сз-о циклоалкільна група; і
В, ве, Ве та Кеї, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом водню, атом галогену, нітрогрупу, ціаногрупу, гідроксильну групу, факультативно галогеновану С':-є алкільну групу, факультативно галогеновану Сі-є алкоксильну групу або Сз-1о циклоалкільну групу; або два сусідні з-посеред КУ, Ве, Де та КК можуть бути поєднані один з іншим з утворенням факультативно заміщеного кільця за умови, що, якщо 27", 22, 273, 74 або 25 є атомом азоту, то К-, Ве, Де, ДЗ або ве: є відсутнім. «0»
Сполука за будь-яким з наведених вище від «1» до «4» або її сіль, де у формулі (І)
А - це ОН;
В: ї ВУ, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом водню або С-з алкільну групу;
Х - це С(-О); кільце А - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник з С.-з алкільної групи; кільце В - це бензольне кільце, яке не має додаткового замісника; і кільце С - це група, відображена такою формулою: ре да я х і х ве пе де
Зо Ве ї Ко, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом водню, факультативно галогеновану Сі-є алкільну групу, факультативно галогеновану Сі-6 алкоксильну групу, атом хлору або атом фтору, і кожен з-посеред Кг і КЗ - це атом водню; і
Г - це -СН-АСН»-СНо-СНе-СНе-", -ЄСно-АСНо-СнНо-СнНо-о-", -Сн»-АСнНо-СНг-О-СнНе-", або -Сно-СнНо-Оо-Сно-СнНе-". «6»
Сполука за будь-яким з наведених вище від «1» до «5» або її сіль, де у формулі (І)
А - це ОН;
В? ї ЕЗ які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом водню або метильну групу;
Х - це С(-О);
кільце А - це субструктура, відображена такою формулою:
Г у
М
М хх ;
Ме 7 . кільце В - це бензольне кільце, яке не має додаткового замісника; кільце С - це група, відображена такою формулою: ре оз зх
І х ва ваг де
Ве ї Веї, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом водню, атом хлору або метильну групу, і кожен з-посеред Р і КЗ - це атом водню; і
Ї - це-СН-А-СН:-СНА-СН:-СНе-", -ЄСно-АСНо-СнНо-СнНо-о-", -Сн»-АСнНо-СНг-О-СнНе-", або -Сно-СнНо-Оо-Сно-СнНе-". «7»
Сполука, вибрана із групи, яку складають наведені нижче:
ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7.д6/10 д2гь28|дотриаконта- 1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота: ма" и он її і
М о .
ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21 - тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06,10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|оцтова кислота: б ме"
І
Я
С он і і о . 2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619.15,7.06,10.02528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаеєн-2-іл|Іпропіонова кислота: ма
С он і о о . 2-метил-2-(18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло(19.5.3.216.и19,157,06.10 дг128|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,68,16(31),17,19(30), 24(28),25-декаен-2-іл|Іпропіонова кислота: ай й
С
Ф і о о . 2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 02528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-декаен-2-іл|Іпропіонова кислота ай и
Ф і
М о . або її сіль. «7-2»
ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.215и19,15,7,06,10 02528| дотриаконта - 1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота: ай
Ф і
М о або її сіль. «7-3»
ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло (19.5.3.216.19,15,7,06.10,024,28) дотриаконта -1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота: ма ст он і о о або її сіль. «68»
Лікарський засіб, який містить сполуку за будь-яким з «1»-«7», або її сіль. «9»
Лікарський засіб за наведеним вище «8», при цьому цей лікарський засіб є активатором
МА 2. -10»
Лікарський засіб за наведеним вище «9», при цьому цей лікарський засіб є профілактичним або терапевтичним засобом при захворюванні печінки та жовчних шляхів, серцево-судинному захворюванні, захворюванні легенів, захворюванні нирок, захворюванні центральної нервової системи, раку, серпоподібноклітинному захворюванні, мітохондріальному захворюванні або запальному захворюванні. «11»
Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з наведених вище «12-«7» або її фармацевтично прийнятну сіль, для застосування в профілактиці або лікуванні захворювання печінки та жовчних шляхів, серцево-судинного захворювання, захворювання легенів, захворювання нирок, захворювання центральної нервової системи, раку, серпоподібноклітинного захворювання, мітохондріального захворювання або запального захворювання. «12»
Спосіб активації МКЕБ2 у ссавця, що включає введення ссавцю сполуки за будь-яким з наведених вище «12»-«7» або її солі в ефективній кількості. «13» Спосіб профілактики або лікування захворювання печінки та жовчних шляхів, серцево- судинного захворювання, захворювання легенів, захворювання нирок, захворювання центральної нервової системи, раку, серпоподібноклітинного захворювання, мітохондріального захворювання або запального захворювання у ссавця, що включає введення ссавцю сполуки за будь-яким з «1»5-«7» або її солі. «14»
Застосування сполуки за будь-яким з наведених вище «12»-«7» або її солі для виготовлення профілактичного або терапевтичного засобу для захворювання печінки та жовчних шляхів, серцево-судинного захворювання, захворювання легенів, захворювання нирок, захворювання центральної нервової системи, раку, серпоподібноклітинного захворювання, мітохондріального захворювання або запального захворювання.
Цей винахід може надати сполуку, яка має чудову активність щодо активації МКЕ2, ї, як очікується, може бути корисною як профілактичний або терапевтичний засіб при захворюваннях, пов'язаних з оксидативним стресом, зокрема, при захворюванні печінки та жовчних шляхів, такому як захворювання печінки (наприклад, неалкогольний жировий стеатогепатит (МАЗН)) і жовчнокам'яна хвороба (первинний склерозуючий холангіт (РБЗС) або подібні), серцево-судинному захворюванні (наприклад, серцева недостатність або легенева артеріальна гіпертензія), захворюванні легенів (наприклад, хронічне обструктивне захворювання легенів (СОРО))), захворюванні нирок (наприклад, хронічна хвороба нирок (СКО) або гостре ниркове ураження (АКІ)), захворюванні центральної нервової системи (наприклад, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, мозковий інсульт), мітохондріальному захворюванні (наприклад, атаксія Фрідрейха, мітохондріальна міопатія), запальному захворюванні (наприклад, розсіяний склероз (М5), запальне захворювання кишечника (ІВО)), серпоподібноклітинному захворюванні, раку тощо.
Докладний опис варіантів здійснення цього винаходу, яким віддають перевагу (Докладний опис винаходу)
Далі цей винахід буде описаний докладно.
Далі будуть докладно описані визначення кожного замісника у значенні, вживаному в цьому описі. Якщо не зазначено інше, кожен замісник має наведене нижче визначення.
Приклади "атома галогену" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплюють фтор, хлор, бром та йод.
Приклади "С:і-є алкільної групи" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплюють метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пептид, ізопентил, неопентил, 1- етилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,З-диметилбутил та 2- етилбутил.
Приклади "циклічної групи" в "факультативно заміщеній циклічній групі" охоплюють Сз- тоциклоалкільну групу, Сз-лоциклоалкенільну групу, Свл4 оарильну групу, ароматичну гетероциклічну групу та неароматичну гетероциклічну групу.
Слід підкреслити, що "факультативно заміщене кільце" означає кільце, яке не має зв'язувального елементу циклічної групи, визначеної як "ракультативно заміщена циклічна група".
Приклади "Сз-о циклоалкільної групи" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, біцикло/2.2.1|гептил, біцикло(2.2.2|октил, біциклоїЇ3.2 1|октил і адамантил.
Сз-ло циклоалкільна група може бути конденсована з бензольним кільцем, і приклади такого конденсованого кільця охоплюють тетрагідронафтил та дигідроінденіл.
Приклади "Сзло циклоалкенільної групи" охоплюють циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл та циклооктеніл.
Приклади "Св-і4 арильної групи" охоплюють феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил та 9-антрил.
Описана вище Св-1« арильна група може бути сконденсована з Сз-ло циклоалкаповим кільцем (за варіантом, якому віддають перевагу, Свв циклоалкановим кільцем (наприклад, циклопентаном та циклогексаном)), і приклади такого конденсованого кільця охоплюють тетрагідронафтил та дигідроінденіл.
Ароматична гетероциклічна група в "циклічній групі" "факультативно заміщеної циклічної групи", за варіантом, якому віддають перевагу, являє собою 5-14--ленну ароматичну гетероциклічну групу і за варіантом, якому віддають більшу перевагу, 5-6--ленну моноциклічну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, піридил, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, триазоліл та тієніл), або 8-14-членну конденсовану поліциклічну (за варіантом, якому віддають перевагу, біциклічну або трициклічну) ароматичну гетеро циклічну групу (наприклад, індазоліл, індоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, бензотієніл та бензофурил).
Неароматична гетероциклічна група в "циклічній групі" "факультативно заміщеної циклічної групи", за варіантом, якому віддають перевагу, являє собою 3-14-членну неароматичну гетероциклічну групу і за варіантом, якому віддають більшу перевагу, 3-8--ленну моноциклічну неароматичну гетероциклічну групу (наприклад, оксетаніл і тетрагідропіраніл). або 9-14-членну конденсовану поліциклічну (за варіантом, якому віддають перевагу, біциклічну або трициклічну) неароматичну гетероциклічну групу (наприклад, дигідрокуменіл, дигідробензофурил, дигідробензодіоксифеніл, тетрагідрохіноліл, тефагідроізохіноліл, індолініл, дигідробензодіоксиніл, дигідробензоксазиніл та дигідробензоксазепініл).
Крім того, неароматична гетероциклічна група може бути спіро-кільцем, і приклади такого
Зо спіро-кільця охоплюють спіро(1-бензофуран-2,1-циклопропані-іл, спіро(!1-бензофуран-2, 1- циклогексані|-іл, тетрагідро-ЗН-спіро/1-бензофуран-2,4-пірані-іл, спіро!1-бензофуран-2,1'- циклопентані-іл та дигідроспіро|1,4-бензоксазин-2,1'-циклобутані|-іл.
Приклади "Сзє циклоалкільної групи" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил.
Приклади "Сі алкоксильної групи" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплюють метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, бутоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, пентилоксигрупу та гексилоксигрупу.
Приклади "5- або б-членного ароматичного кільця, яке може містити гетероатом або гетероатоми у кільці" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплюють 5- або 6б-членне ароматичне гетероциклічне кільце, яке містить, крім атомів вуглецю, від 1 гетероатома до 4 гетероатомів, вибраних з-посеред атому азоту, атому сірки та атому кисню, як атоми, що є складовими кільця, або 5-6--ленне ароматичне карбоциклічне кільце, яке не містить гетероатомів.
Крім того, "факультативно заміщене 5- або б--ленне ароматичне кільце, яке може містити гетероатом або гетероатоми в кільці", конкретно відображене такими формулами:
Х Х
КА в Мн 7 С й- ви Ф й-рва
УК 2 ко р ве х А х ваг ва (С-1) (С-г)
ке са
У Й М с3 я тА м о бай хх 3 1 З 1 Я й де ур в де в ве х я Зв
І. і. І. (0-3) (С-4) (0-5) де 21, 22, 73, 74 та 75, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом вуглецю або атом азоту;
Во - це атом водню або атом галогену, нітрогрупа, ціаногрупа, гідроксильна група, факультативно галогенована С-є алкільна група, факультативно галогенована Сі-є алкоксильна група, або Сз-о циклоалкільна група; і
Ве, де, Ве та КУ, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом водню або атом галогену, нітрогрупу, ціаногрупу, гідроксильну групу, факультативно галогеновану С'-є алкільну групу, факультативно галогеновану Сі-є алкоксильну групу, або Сз-о циклоалкільну групу; або два сусідні КС, Ве, Ве ї В, взяті разом, можуть утворювати факультативно заміщене кільце за умови, що, якщо 2", 22, 73, 74 або 75 являє собою атом азоту, то К-, Ве, Де, Де або ет є відсутнім.
Слід зазначити, що формули (С-1)-(С-5) приєднані до Х та Ї у формулі (І) у певних положеннях зв'язування. "Факультативно галогенований" у значенні, вживаному в цьому описі, означає, наприклад, факультативно заміщений від 1 до 7, за варіантом, якому віддають перевагу, від 1 до 5 атомами галогену.
Відповідні приклади такого 5- або б-членного ароматичного гетероциклічного кільця охоплюють тіофен, фуран, пірол, імідазол, піразол, тіазол, ізотіазол, оксазол, ізоксазол, піридин, піразин, піримідин, піридазин, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,3,4-тіадіазол, триазол, тетразол та фиазин, а б--ленне ароматичне карбоциклічне кільце, що не містить гетероатомів, - це бензольне кільце. "Насичений або ненасичений лінійний Св алкілен, факультативно введений через гетероатомом" у значенні, вживаному в цьому описі, означає насичену або ненасичену лінійну алкіленову групу, в якій один або два гетероатоми, вибрані з-посеред атому азоту, або МЕ: (Ве - це атом водню або С'-є алкільна група, яка факультативно має замісник), а тому сірки, ЗО, 502 та атому кисню, введені у довільне положення Св алкілену, тим самим поділяючи цей алкілен на два або більше; насичену або ненасичену лінійну алкіленову групу, яка заміщена гетероатомом, описаним вище; або насичену чи ненасичену лінійну С4-в алкіленову групу.
Крім того, конкретно, це група, відображена такою формулою; -(СВ"В»)п-у- (СВУВ)т-у2-», де " відображає приєднання до кільця С; п - це ціле число, яке становить 2 або більше і 4 або менше; т - це ціле число, яке становить 1 або більше і 4 або менше;
В ї ЕЕ», які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом водню, атом галогену, ОН, факультативно заміщену Сі- алкільну групу або факультативно заміщену Сі-є алкоксильну групу, або ЕК" ії ЕЕ» поєднані один з іншим з утворенням факультативно заміщеної Сзє циклоалкільної групи, причому сукупність К", або сукупність В» можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, а сусідні К" або КК? можуть бути поєднані один з іншим з утворенням подвійного зв'язку;
Ве ї ВУ, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом водню, атом галогену, ОН, факультативно заміщену Сі- алкільну групу або факультативно заміщену Сі-є алкоксильну групу, або КЕ і КЕ" поєднані один з іншим з утворенням факультативно замішеної Сзє циклоалкільної групи і, якщо т становить 2 або більше, то сукупність КК, або сукупність Е" можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, а сусідні КУ або КЕ" можуть бути поєднані один з іншим з утворенням подвійного зв'язку;
У ї ме, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою зв'язок, атом кисню, МЕ, атом сірки, ЗО або 50», за умови, що, коли У" - це зв'язок, то т становить 1 або 4; і К8 - це атом водню або факультативно заміщена С.-є алкільна група, за умови, що коли сукупність ЕКЗ наявна, то ця сукупність КУ може бути однаковою або різнитись один від іншого.
"А Її Е» поєднані разом з утворенням факультативно заміщеної Сз-є циклоалкільної групи", або "Кб ї КЕ" поєднані з утворенням факультативно заміщеної Сз-є циклоалкільної групи" означає факультативно заміщений Сз-є циклоалкіл, що містить атом вуглецю, до якого приєднуються К" і
ВУ, або атом вуглецю, до якого приєднуються РК і ВЕ" як складовий елемент кільця. "Сусідні Є або К" можуть бути поєднані один з іншим з утворенням подвійного зв'язку" означає, наприклад, у випадку -СНУВ"-СВ5В"- існування -СНЯ-СВ-, -«С8/-СВе-, -С8/-СВ"- або -б8е-СВе-,
Зокрема, перевага віддається групам, відображеним формулою: -(СВ"В»)п-У-(СВеВе)т-у-", причому символи у цій формулі відповідають наведеному вище визначенню, і це групи, наведені у наведеній нижче Таблиці 1.
Таблиця 1
Таблиця 1
За варіантом, якому віддають перевагу, це будь-яка з груп, відображена наведеними нижче формулами: -бв'я»-СвиА»-СВиА»-СВА»-СВеВ-У; -ббв'я»-Св'я»-СВиА»-СВеВ-О-"; -ббв'я»-СвиА»-СВияА»-Оо-СВЯВ-х; та -бв'я»-СВВ»-О-СВеВ-С ВВ.
За варіантом, якому віддають більшу перевагу, це будь-яка з груп, відображених такими формулами: -бСно-сно-СнНо-СНо-СНе-"; та -Сно-АСНо-СнНо-Оо-СНе-".
Приклади замісника в "факультативно заміщеній С:і- алкільній групі", "факультативно заміщеній циклічній групі", "бензольному кільці яке може мати додатковий замісник або замісники", "факультативно заміщеному 5- або б-ч-ленному ароматичному кільці, яке може містити гетероатом або гетероатоми у кільці", ії "факультативно заміщений, насичений або ненасичений лінійний Св алкілен, факультативно введений через гетероатом" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплюють замісники, вибрані з описаної нижче Групи А Замісників, і кількість замісників становить, наприклад, від 1 до 5 (переважно від 1 до 3). Якщо кількість замісників становить два або більше, то ці замісники можуть бути однаковими або різнитись один від іншого.
Група А Замісників (1) Атом галогену; (2) Ціаногрупа; (3) Нітрогрупа; (4) Факультативно заміщена вуглеводнева група; (5) Факультативно замішена гетероциклічна група; (6) Ацильна група; (7) Факультативно заміщена аміногрупа; (8) Факультативно заміщена карбамоїльна група;
Зо (9) Факультативно замішена тіокарбамоїльна група;
(10) Факультативно замішена сульфамоїльна група; (11) Факультативно заміщена гідроксильна група; (12) Факультативно заміщена сульфанільна (5Н) група; і (13) Факультативно заміщена силільна група.
Приклади "вуглеводневої групи" "факультативно заміщеної вуглеводневої групи" в Групі А
Замісників охоплюють Сі- алкільну групу, Сг алкенільну групу, Сг-є алкінільну групу, Сз-1о циклоалкільну групу, Сз-лоциклоалкенільну групу, Св-і4арильну групу та С7-іє аралкільну групу.
Приклади "С2є алкенільної групи" охоплюють етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 2-метил-1- пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, З-метил-2-бутеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, 4-пентеніл, 4-метил-З-пентеніл, 1-гексеніл, З-гексеніл і 5-гексеніл.
Приклади "С2- алкінільної групи" охоплюють етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2- бутиніл, З-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, З-пентиніл, 4-пентиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 3- гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл та 4-метил-2-пентиніл.
Приклади "С7-л6є аралкільної групи" охоплюють бензил, фенетил, нафтилметил та фенілпропіл.
Приклади "факультативно заміщеної вуглеводневої групи" в Групі А Замісників охоплюють вуглеводневу групу, яка факультативно має замісник, вибраний з описаної нижче Групи В
Замісників.
Група В Замісників (1) Атом галогену; (2) Нітрогрупа; (3) Ціаногрупа; (4) Оксогрупа; (5) Гідроксильна група; (6) Факультативно галогенована С.-валкоксильна група; (7) Св-14 арилоксигрупа (наприклад, феноксигрупа, нафтоксигрупа); (8) С7-1єв аралкілоксигрупа (наприклад, бензилоксигрупа); (9) 5-14-ч-ленна ароматична гетероциклічна кільцева оксигрупа (наприклад, пиридилоксигрупа);
Зо (10) 3-14-членна неароматична гетероциклічна кільцева оксигрупа (наприклад, морфолінілоксигрупа, піперидинілоксигрупа); (11) Сі.є алкілкарбонілоксигрупа (наприклад, ацетоксигрупа, пропаноїлоксигрупа); (12) Св-4 арилкарбонілоксигрупа (наприклад, бензоїлоксигрупа, 1 -нафтоїлоксигрупа, 2- нафтоїлоксигрупа); (13) Сів алкоксикарбонілоксигрупа (наприклад, метоксикарбонілоксигрупа, етоксикарбонілоксигрупа, пропоксикарбонілоксигрупа, бутоксикарбонілоксигрупа); (14) Моно- або ди- Сі-є алкілкарбамоїлоксигрупа (наприклад, метилкарбамоїлоксигрупа, етилкарбамоїл оксигрупа, диметилкарбамоїлоксигрупа, діетилкарбамоїлоксигрупа); (15) Св-14а арилкарбамоїлоксигрупа (фенілкарбамоїлоксигрупа, нафтилкарбамоїлоксигрупа); (16) 5-14-членна ароматична гетероциклічна кільцева карбонілоксигрупа (наприклад, нікотиноїлоксигрупа); (17) 3-14--ленна неароматична карбонілоксигрупа (наприклад, морфолінілкарбонілоксигрупа, піперидинілкарбонілоксигрупа); (18) Факультативно галогенована Сів алкілсульфонілоксигрупа (наприклад, метилсульфонілоксигрупа, трифторметилсульфонілоксигрупа); (19) Свл4 арилсульфонілоксигрупа, факультативно заміщена С:іє алкільною групою (наприклад, фенілсульфонілоксигрупа, толуолсульфонілоксигрупа); (20) Факультативно галогенована С-є алкілтіогрупа: (21) 5-14-членна ароматична гетероциклічна група; (22) 3-14-ч-ленна неароматична гетероциклічна група; (23) Формільна група: (24) Карбоксильна група; (25) Факультативно галогенована С.-6 алкілкарбонільна група; (26) Св-14а арилкарбонільна група; (27) 5-14-членна ароматична гетероциклічна кільцева карбонільна група; (28) 3-14-ч-ленна неароматична гетероциклічна кільцева карбонільна група; (29) Сів алкоксикарбонільна група; (30) Св-14 арилоксикарбонільна група (наприклад, фенілоксикарбоніл, 1-нафтилоксикарбоніл, 2-нафтилоксикарбоніл);
(31) Сов аралкілоксикарбонільна група (наприклад, бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл); (32) Карбамоїльна група; (33) Тіокарбамоїльна група; (34) Моно- або ди- С.і-є алкілкарбамоїльна група; (35) Св-л4а арилкарбамоїльна група (наприклад, фенілкарбамоїл); (36) 5-14-ч-ленна ароматична гетероциклічна кільцева карбамоїльна група (наприклад, піридил карбамоїл, тієнілкарбамоїл); (37) 3-14-членна неароматична гетероциклічна кільцева карбамоїльна група (наприклад, морфолінілкарбамоїл, піперидинілкарбамоїл); (38) Факультативно галогенована Сз-вє алкілсульфонільна група; (39) Св-л4а арилсульфонільна група; (40) 5-14-членна ароматична гетероциклічна кільцева сульфонільна група (наприклад, піридилсульфоніл, тієнілсульфоніл); (41) Факультативно галогенована С.-вє алкілсульфінільна група; (42) Свл4 арилсульфінільна група (наприклад, фенілсульфініл, 1-нафтилсульфініл, 2- нафтилсульфініл); (43) 5-14--ленна ароматична гетероциклічна кільцева сульфінільна група (наприклад, піридилсульфініл, тієнілсульфініл); (44) Аміногрупа; (45 Моно- або ди- Сі-6 алкіламіногрупа (наприклад, метиламіногрупа, етиламіногрупа, пропіламіногрупа, ізопропіламіногрупа, бутиламіногрупа, диметиламіногрупа, діетиламіногрупа, дипропіламіногрупа, дибутиламіногрупа, М-етил-М-метиламіногрупа); (46) Моно- або ди- Св-14 ариламіногрупа (наприклад, феніламіногрупа); (47) 5-14-членна ароматична гетероциклічна кільцева аміногрупа (наприклад, піридиламіногрупа); (48) С7-1є аралкіламіногрупа (наприклад, бензил аміногрупа); (49) Форміламіногрупа; (50) Сів алкілкарбоніламіногрупа (наприклад, ацетиламіногрупа, пропаноїламіногрупа,
Зо бутаноїламіногрупа); (51) (Сі. алкіл) (С:-є алкілкарбоніл)аміногрупа (наприклад, М-ацетил-М-метиламіногрупа); (52) Свла арилкарбоніламіногрупа (наприклад, фенілкарбоніламіногрупа, нафтилкарбоніламіногрупа); (53) Сів алкоксикарбоніламіногрупа (наприклад, метоксикарбоніламіногрупа, етоксикарбоніламіногрупа, пропоксикарбоніламіногрупа, бутоксикарбоніламіногрупа, трет- бутоксикарбоніламіногрупа); (54) С7-іє аралкілоксикарбоніламіногрупа (наприклад, бензилоксикарбоніламіногрупа); (55) Сі-6 алкілсульфоніламіногрупа (наприклад, метилсульфоніламіногрупа, етилсульфоніл аміногрупа); (56) Свл4 арилсульфоніламіногрупа, факультативно заміщена С:і-є алкільною групою (наприклад, фенілсульфоніламіногрупа, толуолсульфоніламіногрупа); (57) Факультативно галогенована Св алкільна група; (58) Сг-є алкенільна група; (59) Сг-в алкінільна група; (60) Сз-о циклоалкільна група; (61) Сз-о циклоалкенільна група; і (62) Св-л« арильна група.
Кількість замісників, вибраних з описаної вище Групи В Замісників, у "факультативно заміщеній вуглеводневій групі" Групи А Замісників становить, наприклад, від 1 до 5, а переважно - від 1 до 3. Коли кількість замісників становить два або більше, ці замісники можуть бути однаковими або різнитись один від іншого.
Приклади "гетероциклічної групи" в "факультативно заміщеній гетероциклічній групі" Групи А
Замісників охоплюють (їі) ароматичну гетероциклічну групу, (ії) неароматичну гетероциклічну групу, і (ії) 7-10-ч-ленну місткову гетероциклічну групу, кожна з яких містить, окрім атомів вуглецю, від 1 гетероатома до 4 гетероатомів, вибраних з-посеред атому азоту, атому сірки та атому кисню, як атоми, що є складовими кільця.
Приклади "ароматичної гетероциклічної групи" в "гетероциклічній групі" Групи А Замісників (в тому числі "5-14-ч-ленної ароматичної гетероциклічної групи") охоплюють 5-14-членну (переважно 5-10-ч-ленну) ароматичну гетероциклічну групу, що містить, окрім атомів вуглецю,
від 1 гетероатома до 4 гетероатомів, вибраних з-посеред атому азоту, атому сірки та атому кисню, як атоми, що є складовими кільця.
Відповідні приклади такої "ароматичної гетероциклічної групи" охоплюють: 5-6-членну моноциклічну ароматичну гетероциклічну групу, таку як тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл та фиазиніл; і 8-14--ленну конденсовану поліциклічну (переважно біциклічну або трициклічну) ароматичну гетероциклічну групу, таку як бензотіофеніл, бензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензотриазоліл, імідазопіридиніл, тієнопіридиніл, фуропіридиніл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, оксазолопіридиніл, тіазолопіридиніл, імідазопіразиніл, імідазопіримідиніл, тієнопіримідиніл, фуропіримідиніл, піролопіримідиніл, піразолопіримідиніл, оксазолопіримідиніл, тіазолопіримідиніл, піразолотриазиніл, нафтої|2,3-Б|гієніл, феноксатіїніл, індоліл, ізоїндоліл, 1Н- індазоліл, пуриніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалиніл, хіназолиніл, цинолініл, карбазоліл, ДВ-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл та феєноксазиніл.
Приклади "неароматичної гетероциклічної групи" в "гетероциклічній групі" Групи А Замісників (в тому числі "3-14-ч-ленної неароматичної гетероциклічної групи") охоплюють 3-14-членну (переважно 4-10-ч-ленну) неароматичну гетероциклічну групу, що містить, окрім атомів вуглецю, від 1 гетероатома до 4 гетероатомів, вибраних з-посеред атому азоту, атому сірки та атому кисню, як атоми, що є складовими кільця.
Відповідні приклади такої "неароматичної гетероциклічної групи" охоплюють: 3-8-членну моноциклічну неароматичну гетероциклічну групу, таку як азиридиніл, оксираніл, тіїраніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, тетрагідротієніл, тетрагідрофураніл, піролініл піролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тетрагідроізотіазоліл, тетрагідрооксазоліл, тетрагідроіїзоксазоліл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіридиніл, дигідротіопіраніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідропіридазиніл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, азепаніл, діазепаніл, азепініл, оксепаніл, азоканіл та діазоканіл; і 9-14-членну
Зо конденсовану полі циклічну (переважно біциклічну або трициклічну) неароматичну гетероцикличну групу, таку як дигідробензофураніл, дигідробензімідазоліл, дигідробензоксазоліл, дигідробензотіазоліл, дигідробензізотіазоліл, дигідронафтої|2,3-Б|гієніл, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрохіноліл, 4Н-хінолізиніл, індолініл, ізоіндолініл, тетрагідротіено|2,3-с|Іпіридиніл, тетрагідробензазепініл, тетрагідрохіноксалініл, тетрагідрофенантридиніл, гексагідрофенотіазиніл, гексагідрофеноксазиніл, тетрагідрофталазиніл, тетрагідронафтиридиніл, тетрагідрохіназолініл, тетрагідроцинолініл, тетрагідрокарбазоліл, тетрагідро-В-карболініл, тетрагідроакридиніл, тетрагідрофеназиніл, тетрагідротіоксантеніл та октагідроізохіноліл.
Відповідні приклади "7-10-ч-ленної місточкової гетероциклічної групи" в "гетероциклічній групі" Групи А Замісників охоплюють хінуклідиніл та 7-азабіцикло(|2.2.1|гептаніл.
Приклади "факультативно заміщеної гетероциклічної групи" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплюють гетероциклічну групу, яка факультативно має замісник, вибраний з описаної вище Групи В Замісників.
Кількість замісників у "факультативно заміщеній гетероциклічній групі" становить, наприклад, від 1 до 3. Якщо кількість замісників становить два або більше, то ці замісники можуть бути однаковими або різнитись один від іншого.
Приклади "факультативно заміщеної аміногрупи" Групи А Замісників охоплюють аміногрупу, яка факультативно має "1 замісник або 2 замісники, вибрані з-посеред Сі-є алкільної групи, С2-6 алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-я4 арильної групи, С7-іє аралкільної групи, Сч-6 алкілкарбонільної групи, Св-« арилкарбонільної групи, С7-вє аралкілкарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклічної кільцевої карбонільної групи, 3-14-ч-ленної неароматичної гетероциклічної кільцевої карбонільної групи, Сі-є алкоксикарбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ди-С:-є алкілкарбамоїльної групи, моно- або ди-С7-в6 аралкілкарбамоїльної групи, С:і-є алкілсульфонільної групи і Св-14 арилсульфонільної групи, всі з яких, факультативно мають від 1 замісника до З замісників, вибраних із Групи А Замісників".
Відповідні приклади факультативно заміщеної аміногрупи охоплюють аміногрупу, моно- або ди-(факультативно галогеновану Сів алкіл)аміногрупу (наприклад, метиламіно, трифторметиламіно, диметиламіно, етиламіно, діетиламіно, пропіламіно, дибутиламіно), моно- 60 або ДИ-С2-є алкеніламіногрупу (наприклад, діаліламіно), моно- або ди-Сз-іо циклоалкіламіногрупу
(наприклад, циклопропіламіно, циклогексиламіно), моно- або ди-Св-4 ариламіногрупу (наприклад, феніламіно), моно- або ди-С7-вє аралкіламіногрупу (наприклад, бензиламіно, дибензиламіно), моно - або ди-(факультативно галогеновану С':-є алкіл)-карбоніламіногрупу (наприклад, ацетиламіно, пропіоніламіно), моно- або ди-Св:4 арилкарбоніламіногрупу (наприклад, бензоїламіно), моно- або ди-С7-іє аралкілкарбоніламіногрупу (наприклад, бензил карбоніл аміно), моно- або ди-5-14-ч-ленну ароматичну гетероциклічну кільцеву карбоніламіногрупу (наприклад, нікотиноїламіно, ізонікотіноїламіно), моно- або ди-3-14-членну неароматичну гетероциклічну кільцеву карбоніламіногрупу (наприклад, піперидинілкарбоніламіно), моно- або ди-С:і-є алкоксикарбоніламіногрупу (наприклад, трет- бутоксикарбоніламіно), 5-14-ч-ленну ароматичну гетероциклічну кільцеву аміногрупу (наприклад, піридиламіно), карбамоїламіногрупу, (моно- або ди-С:-є алкілкарбамоїл)аміногрупу (наприклад, метилкарбамоїламіно), (моно- або ди-С7-є аралкілкарбамоїл)аміно групу (наприклад, бензилкарбамоїламіно), Сів алкілсульфоніламіногрупу (наприклад, метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно), Св-л4 арилсульфоніламіногрупу (наприклад, фенілсульфоніламіно), (С1-6 алкіл) (С:і-є алкілкарбоніл)аміногрупу (наприклад, М-ацетил-М-метиламіно) та (С:-є алкіл)У(Св-14 арилкарбоніл)аміногрупу (наприклад, М-бензоїл-М-метиламіно).
Приклади "факультативно заміщеної карбамоїльної групи" Групи А Замісників охоплюють карбамоїльну групу, яка факультативно має "1 замісник або 2 замісники, вибрані з-посеред Сз-6 алкільної групи, С» алкенільної групи, Сз-ло циклоалкільної групи, Св-л4 арильної групи, С7-16 аралкільної групи, Сі алкілкарбонільної групи, Свл4 арилкарбонільної групи, С7-16 аралкілкарбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклічної кільцевої карбонільної групи, 3-14--ленної неароматичної гетероциклічної кільцевої карбонільної групи, Сч1-6 алкоксикарбонільної групи, 5-14-ч-ленної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ди-Сі-є алкілкарбамоїльної групи та моно- або ди-С7-в6-аралкілкарбамоїльної групи, всі з яких, факультативно мають від 1 замісника до З замісників, вибраних із Групи В
Замісників".
Відповідні приклади факультативно заміщеної карбамоїльної групи охоплюють карбамоїльну групу, моно- або ди-Сі-в-алкілкарбамоїльну групу, моно- або ди-Сг2-в- алкенілкарбамоїльну групу (наприклад, діалілкарбамоїл), моно- або ди-Сз-10
Зо циклоалкілкарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілкарбамоїл, циклогексилкарбамоїл), моно- або ди-Св-4 арилкарбамоїльну групу (наприклад, фенілкарбамоїл), моно- або ди-С7-16 аралкілкарбамоїльну групу, моно- або ди-С1іє алкілкарбонілкарбамоїльну групу (наприклад, ацетилкарбамоїл, пропіонілкарбамоїл), моно- або ди-Свє-4 арилкарбонілкарбамоїльну групу (наприклад, бензоїлкарбамоїл) і 5-14-членну ароматичну гетероциклічну кільцеву карбамоїльну групу (наприклад, піридилкарбамоїл).
Приклади "факультативно заміщеної тіокарбамоїльної фупи" Групи А Замісників охоплюють тіокарбамоїльну групу, яка факультативно має "1 замісник або 2 замісники, вибрані з-посеред
Сів алкільної фупи, Сг-є алкенільної групи, Сз-то циклоалкільної групи, Св-і4а арильної групи, С7-16 аралкільної групи, Сі алкілкарбонільної групи. Свєл4 арилкарбонільної групи, С7-16 аралкілкарбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклічної кільцевої карбонільної групи, 3-14--ленної неароматичної гетероциклічної кільцевої карбонільної групи, Сч1-6 алкоксикарбонільної групи, 5-14-ч-ленної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ди-С:-є алкілкарбамоїльної групи та моно- або ДИ-С7-6є аралкілкарбамоїльної групи, всі з яких, факультативно мають від 1 замісника до З замісників, вибраних із Групи В
Замісників".
Відповідні приклади факультативно заміщеної тіокарбамоїльної групи охоплюють тіокарбамоїльну групу, моно- або ди-Сіє алкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, метилтіокарбамоїл, етилтіокарбамоїл, диметилтіокарбамоїл, діетилтіокарбамоїл, М-етил-М- метилтіокарбамоїл) моно- або ди-С»є алкенілтіокарбамоїльну групу (наприклад, діалілтіокарбамоїл), моно- або ди-Сзло циклоалкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілтіокарбамоїл, циклогексилтіокарбамоїл), моно- або ди-Св-4 арилтіокарбамоїльну групу (наприклад, фенілтіокарбамоїл), моно- або ди-С7-є аралкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, бензилтіокарбамоїл, фенетилтіокарбамоїл), моно- або ди-Сі-6 алкілкарбонілтіокарбамоїльну групу (наприклад, ацетилтіокарбамоїл, пропіонілтіокарбамоїл), моно- або ди-Св-14 арилкарбонілтіокарбамоїльну групу (наприклад, бензоїлтіокарбамоїл) і 5-14- члеїїну ароматичну гетероциклічну кільцеву карбамоїльну групу (наприклад, піридилтіокарбамоїл).
Приклади "факультативно заміщеної сульфамоїльної групи" Групи А Замісників охоплюють сульфамоїльну групу, яка факультативно має "1 замісник або 2 замісники, вибрані з-посеред С-- 60 в алкільної групи, Сг-є алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-я4 арильної групи, С7-16 аралкільної групи, Сі алкілкарбонільної групи, Свл4 арилкарбонільної групи, С7-16 аралкілкарбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклічної кільцевої карбонільної групи, 3-14--ленної неароматичної гетероциклічної кільцевої карбонільної групи, Сч1-6 алкоксикарбонільної групи, 5-14-ч-ленної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ди-С:-є алкілкарбамоїльної групи та моно- або ди-С7-іє аралкілкарбамоїльної групи, всі з яких, факультативно мають від 1 замісника до З замісників, вибраних із Групи В
Замісників".
Відповідні приклади факультативно заміщеної сульфамоїльної групи охоплюють сульфамоїльну групу, моно- або ди-Сіє алкілсульфамоїльну групу (наприклад, метилсульфамоїл, етилсульфамоїл, диметилсульфамоїл, діетилсульфамоїл, /М-етил-М- метилсульфамоїл), моно- або ди-С»є алкенілсульфамоїльну групу (наприклад, діалілсоульфамоїл), моно- або ди-Сзіо циклоалкілсульфамоїльну групу (наприклад, циклопропілсульфамоїл, циклогексилсульфамоїл), моно- або ди-Св-л4 арилсульфамоїльну групу (наприклад, фенілсульфамоїл), моно- або ди-С7-6є аралкілсульфамоїльну групу (наприклад, бензилсульфамоїл, фенетилсульфамоїл), моно- або ди-С1-і6в алкілкарбонілсульфамоїльну групу (наприклад, ацетилсульфамоїл. пропіонілсульфамогл), моно- або ди-Св-14 арилкарбонілсульфамоїльну групу (наприклад, бензоїлсульфамоїл) та 5-14-ч-ленну ароматичну гетероциклічну кільцеву сульфамоїльну групу (наприклад, піридилсульфамоїл).
Приклади "факультативно замішеної гідроксильної групи" Групи А Замісників охоплюють гідроксильну групу, яка факультативно має "замісник, вибраний з-посеред С'-вє алкільної групи,
Сг-в алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-л4 арильної групи, С7-1і6 аралкільної групи,
С.і-є алкілкарбонільної групи, Св-і« арилкарбонільної групи, С7-ієв аралкілкарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклічної кільцевої карбонільної групи, 3-14-ч-ленної неароматичної гетероциклічної кільцевої карбонільної групи, Сі алкоксикарбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ди-С:-є алкілкарбамоїльної групи, моно- або ди-С7-є аралкілкарбамоїльної групи, С:і-є алкілсоульфонільної групи і Св-14 арилсульфонільної групи, всі з яких, факультативно мають від 1 замісника до З замісників, вибраних із Групи В Замісників".
Відповідні приклади факультативно заміщеної гідроксильної групи охоплюють гідроксильну
Зо групу, Сі алкоксильну групу, Сг-є алкенілоксигрупу (наприклад, алілокси, 2-бутенілокси, 2- пентенілокси, З-гексенілокси), "Сз-о циклоалкілоксигрупу (наприклад, циклогексилокси), Св-14 арилоксигрупу (наприклад, фенокси, нафтилокси), С7-лє аралкілоксигрупу (наприклад, бензилокси, фенетілокси), С:і-є алкілкарбонілоксигрупу (наприклад, ацетилокси, пропіонілокси, бутирилокси, ізобутирилокси, півалоїлокси), Свл4 арилкарбонілоксигрупу (наприклад, бензоїлокси), С7-є аралкілкарбонілоксигрупу (наприклад, бензилкарбонілокси), 5-14-членну ароматичну гетероциклічну кільцеву карбонілоксигрупу (наприклад, нікотиноїлокси), 3-14-членну неароматичну гетероциклічну кільцеву карбонілоксигрупу (наприклад, піперидинілкарбонілокси),
Сі алкоксикарбонілоксигрупу (наприклад, трет-бутоксикарбонілокси), 5-14-членну ароматичну гетероциклічну кільцеву оксигрупу (наприклад, піридилокси), карбамоїлоксигрупу, Ст1-6 алкілкарбамоїлоксигруппу (наприклад, метил карбамоїлокси), С7-ів аралкілкарбамоїлоксигруппу (наприклад, бензилкарбамоїлокси), Сів алкілсульфонілоксигрупу (наприклад, метилсульфонілокси, етилсульфонілокси) та Свл4 арилсульфонілоксигрупу (наприклад, фенілсульфонілокси).
Приклади "факультативно заміщеної сульфанільної групи" Групи А Замісників охоплюють сульфанільнугрупу, яка факультативно має "замісник, вибраний з-посеред Сі-вє алкільної групи,
Сг-в алкенільної групи, Сз-ло циклоалкільної групи, Св-я4 арильної група, С7-іє аралкільної групи,
Сів алкілкарбонільної групи, Свл4 арилкарбонільної групи і 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи, всі з яких, факультативно мають від 1 замісника до З замісників, вибраних з Групи В Замісників", і галогенованої сульфанільної групи.
Відповідні приклади факультативно заміщеної сульфанільної групи охоплюють сульфанільну (-5Н) групу, Сі- алкілтіогрупу, Сов алкенілтіогрупу (наприклад, алілтіо, 2- бутенілтіо, 2-пентенілтіо, З-гексенілтіо). Сз-ло циклоалкілтіогрупу (наприклад, циклогексилтіо), Св- 14 арилтіогрупу (наприклад, фенілтіо, нафтилтіо), С7-є аралкілтіогрупу (наприклад, бензилтіо, фенетилтіо), Сі-є алкілкарбонілтіогрупу (наприклад. ацетилтіо, пропіонілтіо, бутирилтіо, ізобутирилтіо, півалоїлтіо), Свє-4 арилкарбонілтіогрупу (наприклад. бензоїлтіо), 5-14-членну ароматичну гетероциклічну кільцеву тіогрупу (наприклад, піридилтіо) і галогеновану тіогрупу (наприклад, пентафтортіо).
Приклади "Сз-о циклоалкілоксигрупи" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплюють циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси та бо циклооКтилоКси.
Приклади "С:-є алкілтіогрупи" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплюють метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо. бутилтіо, втор-бутилтіо, трет-бутилтіо, пентилтіо та гексилтіо.
Приклади "факультативно заміщеної силільной групи" Групи А Замісників охоплюють силільну групу, яка факультативно має "1-3 замісники, вибрані з-посеред Сі-є алкільної групи,
Сг-в алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-14 арильної групи та С7-16 аралкільної групи, всі з яких факультативно мають від 1 замісника до З замісників, вибраних із Групи В Замісників".
Відповідні приклади факультативно заміщеної силільної групи охоплюють три-Сч1-6 алкілсилільну групу (наприклад, триметилсиліл, трет-бутил(ідиметил)силіл).
Далі будуть докладно описані визначення кожного символу у формулі (1).
В" за варіантом, якому віддають перевагу, є ОН або ОКУ.
Ку за варіантом, якому віддають перевагу, є С:і-є алкільною групою.
В! за варіантом, якому віддають більшу перевагу, є ОН.
В2 ї З за варіантом, якому віддають перевагу, однакові або різняться один від іншого, і кожен являє собою атом водню або факультативно заміщену С:-є алкільну групу (наприклад, метил).
В? ії ВЗ за варіантом, якому віддають більшу перевагу, є однаковими або різняться один від іншого, і кожен являє собою атом водню або С.-з алкільну групу (наприклад, метил).
За варіантом, якому віддають особливу перевагу, кожен з ВЕ: і ЕЗ являє собою атом водню або метильну групу.
Х переважно є С(-0). "Бензольне кільце" "бензольного кільця, яке може мати додатковий замісник або замісники", позначене як кільце А, може бути додатково заміщене, наприклад, замісником або замісниками, вибраними з описаної вище Групи А Замісників, і кількість замісників становить, наприклад, від 1 до 3. Якщо кількість замісників становить два або більше, то ці замісники можуть бути однаковими або різнитись один від іншого.
У даному разі, коли бензольне кільце кільця А має додатковий замісник або замісники, то положення заміщення за варіантом, якому віддають перевагу, охоплює положення, вибране з положень а і Ю, позначених наведеними нижче стрілками: р щ
М
М
М
М и а ; де символи у формулі відповідають наведеному вище визначенню.
Кільце А за варіантом, якому віддають перевагу, - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники з атому фтору, атому хлору, С:і-з алкільної групи, факультативно заміщеної 1-3 замісниками (вибраними з-посеред атому галогену та Сі-з алкоксильної групи), або Сі-з алкоксильної групи, факультативно заміщеної 1-3 замісниками (вибраними з-посеред атому галогену та С:-з алкоксильної групи).
Далі, за варіантом, якому віддають перевагу, кільце А - це бензольне кільце, яке може мати від 1 додаткового замісника до З додаткових замісників, вибраних з-посеред: (а) Сі-в алкільної групи (наприклад, метил); і (Б) Сів алкоксильної групи (наприклад, метоксигрупа).
За варіантом, якому віддають більшу перевагу, кільце А - це бензольне кільце, яке має додатковий замісник або замісники, вибрані з-посеред: (а) Сі-з алкільної групи (наприклад, метил); і (Б) Сі-з алкоксильної групи (наприклад, метоксифупа).
У даному разі положенням заміщення на бензольному кільці кільця А, за варіантом, якому віддають перевагу, є положення а або Б, позначене наведеними нижче стрілками:
р х
М
М хх
М и а з де символи у формулі відповідають наведеному вище визначенню.
В іншому варіанті здійснення цього винаходу кільце А за варіантом, якому віддають більшу перевагу, - це бензольне кільце, яке має 1 додатковий замісник або 2 додаткових замісника, вибрані з-посеред: (а) Сі-з алкільної групи (наприклад, метил); і (Б) Сі-з алкоксильної групи (наприклад, метоксигрупа).
У даному разі положенням заміщення на бензольному кільці кільця А за варіантом, якому віддають перевагу, є положення, вибране з-посеред положень а або Б, позначених наведеними нижче стрілками: р х
М
ХХ
М , а з де символи у формулі відповідають наведеному вище визначенню.
В одному з таких варіантів здійснення цього винаходу кільце А за ще одним варіантом, якому віддають перевагу, - це бензольне кільце, яке має додатковий замісник у вигляді С1-з алкільної групи (наприклад, метил).
У даному разі положенням заміщення на бензольному кільці кільця А за варіантом, якому віддають перевагу, є положення а, позначене наведеною нижче стрілкою: р х
М
М хх
М и а з де символи у формулі відповідають наведеному вище визначенню.
Субструктура, відображена наведеною нижче формулою:
А
М хх
М ; де символи у формулі відповідають наведеному вище визначенню, переважно є субструктурою, відображеною наведеною нижче формулою: ве
А
М хх
М ; ва де
Дае- це атом водню або С..є алкільна група;
Ве - це атом водню або С'.є алкоксильна група; і
Ї має таке саме значення, як описано вище.
У даному разі Кг за варіантом, якому віддають перевагу, - це С:-з алкільна група (наприклад, метил), і за варіантом, якому віддають більшу перевагу, метил. Р за варіантом, якому віддають перевагу, - це атом водню або С.-з алкоксильна група (наприклад, метоксигрупа).
Далі, переважно кільце А є субструктурою, відображеною наведеною нижче формулою: х
М хх
М й
Ме "Бензольне кільце" "бензольного кільця, яке може мати додатковий замісник або замісники", позначене як кільце В, може мати додатковий замісник або замісники, наприклад, замісник, вибраний з описаної вище Групи А Замісників, і кількість замісників становить, наприклад, від 1 до 3. Якщо кількість замісників становить два або більше, то ці замісники можуть бути однаковими або різнитись один від іншого.
Кільце В за варіантом, якому віддають перевагу, - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники з атому фтору, атому хлору, ціаногрупи, С.-з алкільної групи, факультативно заміщеної 1-3 замісниками (вибраними з-посеред атому галогену та Сі-з алкоксильної групи). або Сі-з алкоксильної групи, факультативно заміщеної 1-3 замісниками (вибраними з-посеред атому галогену та С:-з алкоксильної групи).
Зо Кільце В за варіантом, якому віддають більшу перевагу, - це бензольне кільце, яке не має додаткового замісника. У даному разі "яке не має додаткового замісника" означає, що кільце в є таким самим, як кільце В, описане у формулі І, і не має замісника окрім замісників на кільці В, охарактеризованих у формулі І. "факультативно замішене 5- або б-ч-ленне ароматичне кільце, яке може містити гетероатом або гетероатоми у кільці", позначене як кільце С, за варіантом, якому віддають перевагу, - це кільце, відображене наведеною нижче формулою:
Х Х и ве пр
Ж а
ПД О-- ве Х г а Х ваг ва (С) (С-г) ке ве в 4 х и Ух дез Ох ве и с 7 х З сх
С (С) У б хни К-Т хх г ве бу в ве7 бр в хг Зв о ве ве (0-3) (С-4) (0-5) де 27, 22, 73, 77 і 25. які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом вуглецю або атом азоту;
Ве - це Н, атом галогену, нітрогрупа, ціаногрупа, гідроксильна група, факультативно галогенована С.-є алкільна група, факультативно галогенована С'.-є алкоксильна група або Сз-о циклоалкільна група; і
Ве, Вег, дез і дея, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою
Н, атом галогену, нітрогрупу, ціаногрупу, гідроксильну групу, факультативно галогеновану Сз1-6 алкільну групу, факультативно галогеновану С:і-є алкоксильну групу або Сз-ло циклоалкільну групу; або два сусідні В-!, Де, де і В можуть бути поєднані один з іншим з утворенням факультативно заміщеного кільця, за умови, що. якщо 7, 272, 73, 77 або 75 є атомом азоту, то Ве, В", Де, ДЗ або
Ве відсутній.
Крім того, фрагменти за формулами (С-1)-(С-5) приєднуються до Х та ЇЙ у формулі (І) у певних положеннях зв'язування.
Переважно кільце С - це будь-яка з груп, відображених наведеними нижче формулами: ке са г ЩО Й 4 У и Ух дез Ох ве ил с 7 с З сх 73 вх ук! й ря г ве7 Хо в ве7 б Звеї ха Зв ва ве де (0-3) (С-4) (С-5) де 2, 22, 273, 2 і 25, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом вуглецю або атом азоту.
Крім того, кільце С - це група, де кожен з-посеред 2, 22, 73, 74 і 756 атомом вуглецю; і Ке, ве, дез ї Кея, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою Н або атом галогену, нітрогрупу, ціаногрупу, гідроксильну групу, факультативно галогеновану С-6 алкільну групу, факультативно галогеновану С:і-є алкоксильну групу або Сз-ло циклоалкільну групу; або два сусідні КУ, Ве, Ве ії Ве можуть бути поєднані один з іншим з утворенням факультативно заміщеного кільця.
Крім того, переважно кільце С - це кільце, відображене формулою (С-5), і являє собою групу, де два сусідні К-!, Ве, Ве і Ве можуть бути поєднані один з іншим з утворенням
Зо факультативно заміщеного кільця.
Термін "насичене кільце" згаданого "факультативно заміщеного насиченого кільця" означає
Свв циклоалкільне кільце або насичене гетероциклічне кільце, а таке насичене гетероциклічне кільце означає 5- або 8-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, яке містить, окрім атомів вуглецю, від 1 гетероатома до 4 гетероатомів, вибраних з-посеред атому азоту, атому сірки та атому кисню, як атоми, що є складовими кільця. Їх приклади, яким віддають перевагу, охоплюють 5-б--ленне насичене гетероциклічне кільце (наприклад, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, 1,3-діоксолан, морфолін). За варіантом, якому віддають більшу перевагу, це факультативно заміщений тетрагідропіран або факультативно заміщений морфолін.
Замісник у "факультативно заміщеному насиченому кільці" означає від 1 замісника до з замісників, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, і бути вибраними з- посеред атому галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, оксогрупи, факультативно галогенованої Сі-є алкільної групи, факультативно галогенованої С.і-є алкоксильної групи, Сз-10 циклоалкільної групи та Сз-то циклоалкіл-С:-в алкільної групи.
За варіантом, якому віддають більшу перевагу, кільце С - це кільце, відображене формулою (С-5), де всі 2", 22, 78, 274 ії 7» являють собою атоми вуглецю; і в одній із комбінацій, Кі Кг або
Ве ї Ке, ці дві групи можуть бути однаковими або різнитись одна від іншої, і являють собою Н, або атом галогену, нітрогрупу, ціаногрупу, гідроксильну групу, факультативно галогеновану Сч-6 алкільну групу, факультативно галогеновану С:і-є алкоксильну групу або Сз-ло циклоалкільну групу; а в іншій комбінації дві з-посеред сусідніх БУ, Ве, Ве і Ве поєднані один з іншим з утворенням 5- або б-членного гетероциклічного кільця, яке містить, окрім атомів вуглецю, від 1 гетероатома до 4 гетероатомів, вибраних з-посеред атому азоту, атому сірки і атому кисню, як атоми, що є складовими кільця.
Описане вище гетероциклічне кільце може бути ароматичним гетероциклічним кільцем або неароматичним гетероциклічним кільцем. Приклади ароматичного гетероциклічного кільця охоплюють, серед тих, які згадані вище і описані як моноциклічне ароматичне гетероциклічне кільце, наприклад, піридил, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, триазоліл та тієніл. Приклади неароматичного гетероциклічного кільця охоплюють, серед тих, які згадані вище і описані як 5- або б-ч-леннні моно циклічні неароматичні гетероциклічні кільця, такі як тетрагідротієніл, тетрагідрофураніл, піролініл, піролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл. тетрагідроізотіазоліл, тетрагідрооксазоліл, тетрагідроїзоксазоліл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіридиніл,
Зо дигідротіопіраніл, тетрагідропіримідиніл і тетрагідропіридазиніл. Переважно це тетрагідрофуран або морфолін.
Коли описане вище кільце є заміщеним, воно може бути замішеним 1-3 замісниками, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, і бути вибраними з-посеред атому галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, оксогрупи. факультативно галогенованої
Сів алкільної групи, факультативно галогенованої Сі-є алкоксильної групи, Сз-о циклоалкільної групи та Сз-о циклоалкіл-С:-вє алкільної групи.
Більшо конкретно, кільце С переважно - це група, відображена такою формулою: реа во Ух г У ре пе де
Ве ї Кег, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом водню, факультативно галогеновану Сіє алкільну групу, атом хлору, факультативно галогеновану Сі-є алкоксильну групу або атом фтору, і кожен з-посеред К-е і КЗ являє собою атом водню.
Далі, конкретно, кільце С переважно - це група, відображена такою формулою:
ве де » Х г і ве ваг де
Ве ї ех, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом водню, метильну групу або атом хлору, і кожен з-посеред 2 і Кз являє собою атом водню.
Ї переважно є -"(СВ"А»)п-У1-(СА9В) т-У2-7 де " представляє приєднання до кільця С; п - це ціле число, яке становить 2 або більше і 4 або менше; т - це ціле число, яке становить 1 або більше і 4 або менше; кожен з-посеред ЕК і ЕК», які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом водню, атом галогену, ОН, факультативно заміщену С:і-є алкільну групу або факультативно заміщену С:-є алкоксильну групу, або К- і ЕЕ: поєднані один з іншим з утворенням факультативно заміщеної Сз-є циклоалкільної групи, і сукупність К" або сукупність К? можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, а сусідні ЕЕ" або Е? можуть бути поєднані один з іншим з утворенням подвійного зв'язку; кожен з-посеред КЕ? і В", які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом водню, атом галогену, ОН, факультативно заміщену С:і-є алкільну групу або факультативно заміщену Сі-є алкоксильну групу, або Ке ії Е" поєднані один з іншим з утворенням факультативно заміщеної Сзє циклоалкільної групи і, якщо т становить 2 або більше, то сукупність КУ або сукупність К" можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, а сусідні
Ве або К" можуть бути поєднані один з іншим з утворенням подвійного зв'язку;
У ї хе, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою зв'язок, атом кисню або МР, за умови, що, якщо У" - це зв'язок, то т становить 1 або 4; і
ВУ - це атом водню або факультативно заміщена С:-є алкільна група.
Далі, І переважно являє собою будь-яку з груп, відображених такими формулами: -бв'я»-СвиА»-СВиА»-СВА»-СВеВ-У; -ббв'я»-Св'я»-СВиА»-СВеВ-О-"; -бв'я»-СВА»-СВиА»-О-СВеВ-» та -бв'я»-СВиА»-О-СВеВ- СВД,
Зо За варіантом, якому віддають найбільшу перевагу, ГІ. - це -СнН--СнНо-СнНо-СНо-СНе-", або -Сно-АСНо-СнНо-Оо-СНе-".
Приклади сполуки, відображеної формулою (І) (на яку у подальшому посилаються як на сполуку (І)), охоплюють наведені нижче сполуки А-О або їх сіль.
ІСполука А)
Сполука або її сіль, де:
В"- це ОН;
В: ї ВУ, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом водню або факультативно заміщену С.-є алкільну групу;
Х- це С(-0); кільце А - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники; кільце В - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники; кільце С - це факультативно заміщене бензольне кільце; і
І-це -бв'я»З-СвВ'я»-СВУВ-СВВ-СВВ-СВеВ-У; -бв'я»-СвиА»-СВиА»-СВА»-СВеВ-У; -ббв'я»-Св'я»-СВиА»-СВеВ-О-"; -ббв'я»-СвВиА»-СВияВ»-О-СВеВ-»; або -бв'я»-СвиН»-о-СВУВ-СВеВ-У,
ІСполука ВІ
Сполука або її сіль, де:
В! - це МНКУ;
Ву - це факультативно заміщена циклічна група;
В: ї КУ, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом водню або факультативно заміщену С.-є алкільну групу;
Х- це С(-0); кільце А - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники; кільце В - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники; кільце С - це факультативно заміщене бензольне кільце; і
І-це - СВУАЗ-СВ"А»АСВеВ-СВВ-СВеВ-СВеВ-У; -бв"!»-СВиА»-СВА»-СВиА»-СВеВ-; -бв"!»-СВиА»-СВА»-СВУВ-О-7; -бв"!»-СВиА»-СВУА»-О-СІеВ-"; або -бв"!»-СВиА»-О-СтеВ-Свев-х,
ІСполука СІ
Сполука або її сіль, де:
В'- це ОН;
В: ї ВУ, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом водню або факультативно заміщену С.-є алкільну групу;
Х- це С(-0); кільце А - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники; кільце В - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники; кільце С - це група, відображена такою формулою: ря с3 5 У в дя ж 4,
У п тре
І, (0-5) де всі 2", 22, 277 апа 7» являють собою атоми вуглецю; і в одній із комбінацій К-! і Кг або КЗ і
Ве, ці дві групи можуть бути однаковими або різнитись одна від іншої, і являють собою атом воднію, або атом галогену, нітрогрупу, ціаногрупу, гідроксильну групу, факультативно галогеновану С':-є алкільну групу, факультативно галогеновану Сі-є алкоксильну групу або Сз-1о циклоалкільну групу; а в іншій комбінації два з-посеред сусідніх КУ, Ве, Ве, ІД поєднані один з
Зо іншим з утворенням факультативно заміщеного кільця; і
І-це - СВУАЗ-СВ"А»АСВеВ-СВВ-СВеВ-СВеВ-У; -бв"!»-СВиА»-СВА»-СВиА»-СВеВ-; -бв"!»-СВиА»-СВА»-СВУВ-О-7; -бв"!»-СВиА»-СВУА»-О-СІеВ-"; або -бв"!»-СВиА»-О-СтеВ-Свев-х,
ІСполука 0)
Сполука або її сіль, де:
В - це ОКУу;
Ву - це факультативно замішена С.-є алкільна група;
В? ї ВУ, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом водню або факультативно заміщену С.-є алкільну групу;
Х- це С(-0); кільце А - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники; кільце В - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники; кільце С - це факультативно заміщене бензольне кільце; і
І-це - СВУА»-СІВ"А»-СВУВ-СВУВ-СВеВ-СВеЯВ-У; -бв"!»-СВиА»-СВА»-СВиА»-СВеВ-; -бв"!»-СВиА»-СВА»-СВУВ-О-7; -бв"!»-СВиА»-СВУА»-О-СІеВ-"; або -Сбв'я»-СВ"А»-Оо-СНеВ"-СВеВ-х.
За варіантом, якому віддають перевагу, сполукою (І) є сполука А або її сіль.
Конкретні приклади сполуки (І) охоплюють сполуки Прикладів 1-68 та їх солі.
Якщо сполука (І) являє собою сіль, то приклади такої солі охоплюють солі металів, сіль амонію, солі з органічними основами, солі з неорганічними кислотами, солі з органічними кислотами та солі з основними або кислими амінокислотами. Відповідні приклади солі металу охоплюють солі лужних металів, такі як натрієва сіль і калієва сіль; солі лужноземельних металів, такі як сіль кальцію, сіль магнію та сіль барію; і алюмінієву сіль. Відповідні приклади солі з органічною основою охоплюють солі з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, 2,6-лютидином, етаноламіном, діетаноламіном, триетанол аміном, циклогексиламіном, дициклогексиламіном та М,М'-дибензилетилендіаміном. Відповідні приклади солі з неорганічною кислотою охоплюють солі з хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою та фосфорною кислотою.
Відповідні приклади солі з органічною кислотою охоплюють солі з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фталевою кислотою, фумаровою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою та п-толуолсульфоновою кислотою. Відповідні приклади солі з основною амінокислотою охоплюють солі з аргініном, лізином та орнітином, а відповідні приклади солі з кислою амінокислотою охоплюють солі з аспарагіновою кислотою та глютаміновою кислотою. Серед них перевага віддається фармацевтично прийнятним солям.
Наприклад, коли згадана сполука містить кислотну функціональну групу, приклади солей охоплюють неорганічні солі, такі як солі лужних металів (наприклад, натрієва сіль, калієва сіль) та солі лужноземельних металів (наприклад, кальцієва сіль, магнієва сіль, барієва сіль), амонійну сіль тощо, і коли згадана сполука містить основну функціональну групу, приклади солей охоплюють солі з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота та фосфорна кислота, або солі з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, фталева кислота, фумарола кислота, щавлева кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота, метансульфонова кислота та п-толуолсульфонова кислота.
Зо Коли сполука (І) має ізомери, такі як таутомери, енантіомери, стереоізомери, регіоізомери та ротамери, як будь-який із ізомерів, так і їх суміш охоплюються сполукою за цим винаходом. Крім того, коли сполука (1) має енантіомери, то енантіомер, виділений з рацемату, також охоплюється сполукою (І).
Сполука (І) може бути кристалічною, і, незалежно від того, чи вона має лише одну кристалічну форму або суміш кристалічних форм, вони охоплюються сполукою (1).
Сполука (І) може бути фармацевтично прийнятною кокристалічною сполукою або кокристалічною сіллю. У даному разі, згадана кокристалічна сполука або кокристалічна сіль означає кристалічний матеріал, що складається з двох або більше унікальних твердих речовин при кімнатній температурі, причому кожна тверда речовина має різні фізичні властивості (наприклад, структуру, температуру плавлення, теплоту плавлення, гігроскопічність, розчинність та стабільність). Згадана кокристалічна сполука або кокристалічна сіль можуть бути одержані методами кокристалізації, відомими рег" 56.
Сполука (І) може бути сольватом (наприклад, гідратом) або не сольватом (наприклад, негідратом), і будь-яка з них охоплюється сполукою (1).
Крім того, дейтеровані продукти, одержані шляхом заміни "Н на "Н(О), також охоплюються сполукою (1).
Сполуки, мічені або заміщені ізотопом (наприклад, ЗН, "С, 140, 18, 555, 125) або подібні, також охоплюються сполукою (І). Наприклад, сполуки, мічені або заміщені ізотопом, можуть бути використані як мітка для. застосування в позитронно-емісійній томографії (РЕТ) (РЕТ-мітка) і можуть бути корисними в таких галузях, як медична діагностика.
Далі буде описаний спосіб одержання сполуки за цим винаходом.
Інгредієнти та реагенти, що використовуються на кожному етапі наведеного нижче способу одержання, і одержані сполуки можуть бути у своїх сольових формах. Приклади таких солей охоплюють солі або подібні форми, які є такими самими, як солі згаданої вище сполуки за цим винаходом.
Коли сполука, одержана на кожному етапі, є вільною сполукою, вона може бути перетворена на сіль, що становить інтерес, із застосуванням способу, відомого рег зе. З іншого боку, якщо сполука, одержана на кожному етапі, є сіллю, то вона може бути перетворена на вільну форму або іншу сіль, що становить інтерес, із застосуванням способу, відомого рег 56.
Сполука, одержана на кожному етапі, може залишатись у формі реакційного розчину або використовуватись для наступної реакції після одержання у вигляді неочищеного продукту. Як альтернатива, сполука, одержана на кожному етапі, може бути, відповідно до звичайного методу, виділена та/або очищена з реакційної суміші із застосуванням таких способів виділення, як концентрація, кристалізація, дистиляція, екстракція розчинником, фракційна дистиляція та хроматографія. Рацемічна сполука може бути розділена на хіральні сполуки із застосуванням хіральної колонки для очищення.
Якщо інгредієнти та реагентні сполуки для кожного етапу наявні у продажу, то наявні у продажу продукти можна використовувати такими, як вони є.
У реакції на кожному етапі час реакції може бути різним, залежно від використовуваних реагентів та розчинників, але зазвичай він становить від 1 хв до 7 днів, а переважно - від 10 хв до 8 год., якщо немає конкретного опису.
У реакції на кожному етапі температура реакції може бути різною залежно від використовуваних реагентів та розчинників, але зазвичай вона становить від -78 "С до З00"С,а переважно - від -78 "С до 150 "С, якщо немає конкретного опису.
У реакції на кожному етапі тиск може бути різним в залежності від використовуваних реагентів та розчинників, але зазвичай він становить від 1 атм до 20атм, а переважно - від 1 атм (1,01 х 105 Па) до З атм (3,04 х 105 Па), якщо немає конкретного опису.
Наприклад, для реакції кожного етапу може використовуватись апарат для мікрохвильового синтезу, такий як Іпйайг виробництва Віоїаде. Температура реакції може бути різною в залежності від використовуваних реагентів та розчинників, але зазвичай вона знаходиться у межах від кімнатної температури до 300 "С, а переважно - від 50 "С до 250 С, якщо немає конкретного опису. Час реакції може бути різним, залежно від використовуваних реагентів та розчинників, але зазвичай він становить від 1 хв до 48 год., а переважно - від 1 хв до 8 год., якщо немає конкретного опису.
У реакції кожного етапу використовується реагент у кількості від 0,5 еквівалента до 20 еквівалентів, переважно від 0,8 еквівалента до 5 еквівалентів відносно субстрату, якщо немає конкретного опису. Якщо реагент використовується як каталізатор, то цей реагент використовується в кількості від 0,001 еквівалента до 1 еквівалента, а переважно - від 0,01
Зо еквівалента до 0,2 еквівалента відносно субстрату. Якщо реагент також діє як реакційний розчинник, то цей реагент використовують в кількості розчинника.
У реакції на кожному етапі, цю реакцію здійснюють без розчинника або у розчиненому або суспендованому стані у відповідному розчиннику, якщо немає конкретного опису. Конкретні приклади розчинника охоплюють розчинники, описані в Прикладах, або такі: спирти: метанол, етанол, трет-бутиловий спирт, 2-метоксіетанол тощо; прості ефіри: діетиловий ефір, дифеніловий простий ефір, тетрагідрофуран, 1,2- диметоксіетан тощо, циклопентилметиловий простий ефір; ароматичні вуглеводні: хлорбензол, толуол, ксилол тощо; насичені вуглеводні: циклогексан, гексан тощо; аміди: М,.М-диметилформамід, М-метил піролідон тощо; галогеновані вуглеводні: дихлорметан, дихлоретан, тетрахлорид вуглецю тощо: нітрили: ацетонітрил тощо; сульфоксиди: диметилсульфоксид тощо; ароматичні органічні основи: піридин тощо; ангідриди кислоти: ангідрид оцтової кислоти тощо; органічні кислоти: мурашину кислоту, оцтову кислоту, трифторооцтову кислоту тощо; неорганічні кислоти: хлористоводневу кислоту, сірчану кислоту тощо; складні ефіри: етилацетат тощо; кетони: ацетон, метилетилкетон тощо; і воду.
Два або декілька описаних вище розчинників для застосування можуть бути змішані у відповідній пропорції.
На кожному етапі, якщо в реакції використовується основа, то використовують, наприклад, основи, наведені нижче, або основи, описані в Прикладах: неорганічні основи: гідроксид натрію, фосфат калію, фосфат натрію, гідроксид калію, гідроксид магнію, карбонат натрію, карбонат кальцію, карбонат цезію, бікарбонат натрію тощо; органічні основи: триетиламін, діетиламін, піридин. 4-диметиламінопіридин, /-М,М- диметиланілін, 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан, 1,68-діазабіцикло(|5.4.01-7-ундецен, імідазол, піперидин, триметилсиланолат калію тощо; 60 алкоксиди металів: етоксид натрію, трет-бутоксид калію тощо;
гідриди лужних металів: гідрид натрію тощо; аміди металів: амід натрію, диізопропіламід літію, гексаметилдисилазид літію тощо; і літійорганічні сполуки: | - бутиллітій тощо.
На кожному етапі, якщо в реакції використовується кислота або кислотний каталізатор, то використовують, наприклад, кислоти або кислотні каталізатори, наведені нижче, або кислоти чи кислотні каталізатори, описані в Прикладах: неорганічні кислоти: хлористоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота тощо; органічні кислоти: оцтова кислота, трифтороцтова кислота, лимонна кислота, п- толуолсульфонова кислота, 10-камфорсульфонова кислота тощо; і кислоти Льюїса: комплекс трифторид бору-діетиловий ефір, йодид цинку, безводний хлорид алюмінію, безводний хлорид цинку, хлорид титану, безводний хлорид заліза тощо.
Реакцію кожного етапу здійснюють за методикою, відомою рег 56, наприклад, за методиками описаними в Те Ріййп Зегіе5 ої Ехрегітепіа! Спетівігу, мої. 13 о 19 (еайеа Бу Тпе Спетісаї
Босівїу ої дарап); Пе Мем Ехрегітепіа!| Спетівігу, мої. 14 ю 15 (вдіїтед Бу Тне Спетісаї! Босієїу ої
Уарап); Ріпе Огдапіс Спетівігу, Вемізед 2па Едйіоп (Г.Е. Тієїге, ТИ. Еіспег, МапКодо); Огдапіс
Мате Неасіюп5; Пе Неасіоп Меспапізст апа Евзепсе, Немізед Едпоп (Нідео Тодо, Кодапзпна);
ОВСОСАМІС 5ММТНЕБЕБ СоПесіме Моіїште 1 юю МИ (онпп УМУйпеу 4 5оп5 Іпс.); Модет Огдапіс
Зупіпезів іп Ійе І арогаюгу А СоїІесійоп ої біападага Ехрегітепіа! Ргоседигевз (мтіНеп Бу Ле даск Ії, рибіїзпей бу ОХРОВО ОМІМЕВБІТУ); Сотргепепвіме Неїегосусіїс Спетівігу І, Мої. 1 ю Мої. 14 (ЕіІбемівг, Іпс.); Зігатедіс Арріісайоп5 ої Матеай Реасійпз іп Огдапіс Зупіпезів (гапзіаїтей Бу Кіуовні
ТотіокКа, іззцей Бу Кадакидоїйп); Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапетоптаїйопв (МСН РибіїзНетгв Іпс.), іввиєй іп 1989 тощо; або методиками, описаними у Прикладах.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію гідролізу, то як реагент використовують кислоту або основу. Крім того, коли здійснюють реакцію кислотного гідролізу для трет-бутилового складного ефіру, для відновлювального поглинання утвореного під час реакції трет-бутилового катіона можуть бути додані мурашина кислота, триетилсилан тощо.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію одержання складного ефіру, реакцію амідування або реакцію уреації приклади використовуваного реагенту охоплюють
Зо ацилгалогенідні форми, такі як хлорангідриди та бромангідриди; і активовані карбонові кислоти у формі ангідриду кислоти, активного складного ефіру, ефіру сірчаної кислоти або тому подібного. Приклади активатора карбонової кислоти охоплюють конденсуючи реагенти на основі карбодиіміду, такі як 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодиіміду гідрохлорид (МУЗСО); конденсуючі реагенти на основі триазину, такі як 4-(4,6-диметокси- 1,3,5-триазин-2-іл)-4- метилморфолінію хлорид-рн-гідрат (ОМТ-ММ); конденсуючи реагенти на основі карбонатного ефіру, такі як 1,1 -карбонілдиімідазол (СОЇ); дифенілфосфорилазид (ОРРА); сіль бензотриазол- 1 -ілокси-трисдиметиламінофосфонію (реагент ВОР); 2-хлор-1-метил-піридинію йодид (реагент
Мукаяма); тіонілхлорид; нижчі алкілталогенформіати, такі як етилхлорформіат; 0-(7- азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТИ); 3З-оксид тетрафторборату 1-Ібіс(диметиламіно)метилен|-1 Н-бензотриазолію (ТВТ); сірчана кислота: та їх комбінації. У разі використання конденсуючого реагенту на основі карбодиіміду, до реакційної суміші можуть додатково додаватись такі домішки, як 1-гідроксибензотриазол (НОВОЮ, М- гідроксисукцинімід (НОзЗи) та діметиламінопіридин (ОМАР).
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію алкілування, як реагенти використовують електрофіли, такі як галогенований алкіл або факультативно заміщена сульфонілоксигрупа (наприклад, метансульфонілокси, етансульфонілокси, трифторметансульфонілокси, бензолсульфонілокси, п-толуолсульфонілокси тощо) і нуклеофіли (наприклад, амін, спирт, сполука з активною метиленовою групою, сусідньою до електронпритягувальної групи тощо) та основи (наприклад, органічної основи, алкоксиду металу, неорганічної основи тощо). Крім того, алкілування також можна здійснювати після перетворення спирту на активний складний ефір у присутності силіленолового простого ефіру та кислоти, такої як 1,1,1-трифтор-М-
Ітрифторметил)сульфоніл|метансульфонамід. Більше того, алкілування також може бути здійснене у присутності спирту, силіленолового простого ефіру та кислоти Льюїса.
На кожному етапі реакцію захисту або деблокування функціональної групи здійснюють за методикою, відомою рег 56, наприклад, за методиками, описаними в "Ргоїесіїме Сгоирз іп
Огдапіс Зупіпевів, 4 Еа." (мищеп Бу Тпеодога МУ. Стеепе, Реїег Сх. М. М/цїв), ММіеу-Іпіегв5сіепсе, і5цеа іп 2007; "Ргоїесііпд сгоцрз Зга Еа." (млйеп Бу Р.. Косіеп5Кі), Тпіете, іззцеа іп 2004; і т.п., або за методами, описаними у Прикладах.
Приклади захисної групи гідроксильної групи спирту та подібних сполук, а також фенольної бо гідроксильної групи охоплюють захисні групи на основі простих ефірів, такі як метоксиметиловий простий ефір, бензиловий простий ефір, трет-бутилдиметилсиліловий простий ефір і тетрагідропіраніловий простий ефір; карбоксилатні складноефірні захисні групи, такі як ацетатний складний ефір; сульфонатні складноефірні захисні групи, такі як метансульфонатний складний ефір; і захисні групи на основі складного ефіру вугільної кислоти, такі як трет-бутилкарбонат.
Приклади захисної групи карбонільної групи альдегіду охоплюють ацетальні захисні групи, такі як диметилацеталь; і циклічні ацетальні захисні групи, такі як 1,3-діоксан.
Приклади захисної групи карбонільної групи кетону охоплюють кеталеві захисні Групи, такі як диметилкеталь; циклічні кеталеві захисні групи, такі як 1,3-діоксан; оксимові захисні групи, такі як О-метилоксим; і гідразонові захисні групи, такі як М,М-диметилгідразон.
Приклади захисної групи карбоксильної групи охоплюють складноефірні захисні групи, такі як метиловий складний ефір; і амідні захисні групи, такі як М,М-диметиламід.
Приклади захисної групи тіолу охоплюють захисні групи на основі простих ефірів, такі як бензилтіоефір; і складноефірні захисні групи, такі як тіоацетатний складний ефір, тіокарбонат і тіокарбамат.
Приклади захисної групи аміногрупи та ароматичного гетероциклу, такі як імідазол, пірол та індол, охоплюють карбаматні захисні групи, такі як бензилкарбамат та трет-бутилкарбамат; амідні захисні групи, такі як ацетамід; алкіламінові захисні групи, такі як М-трифенілметиламін; і сульфонамідні захисні групи, такі як метансульфонамід.
Захисну групу можна видалити способом, відомим рег зе, наприклад, способом із застосуванням кислоти, основи, ультрафіолетового світла, гідразину, феніл гідразину, М- метилдитіокарбамату натрію, фториду тетрабутиламонію. ацетату паладію або галогеніду триалкілсилілу (наприклад, триметилсилілйодиду, триметилсилілброміду), способом відновлення та подібними. При перетворенні сполуки алкілового складного ефіру на сполуку карбонової кислоти, перетворення може бути здійснено із застосуванням сильної основи (триметилсиланолату калію), воднево-паладієвого каталізатора або нульвалентного паладієвого каталізатора.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію сполучення, приклади застосовуваного металевого каталізатора охоплюють сполуки паладію, такі як ацетат паладію),
Зо тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(ІІ). дихлорбіс(триетилфосфін)паладій(ІЇ), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) та /1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцен-паладій(ІЇ) хлорид; сполуки нікелю, такі як тетракіс(трифенілфосфін)нікель(0); сполуки родію, такі як хлор(1,5-циклооктадієн)родій(І) (димер) та трис(трифенілфосфін)родію() хлорид; сполуки кобальту; сполуки міді, такі як оксид міді та йодид міді(І); і сполуки платини. Крім того, до реакційної суміші може бути доданий фосфіновий ліганд, і приклади такого фосфіну охоплюють трифенілфосфін, 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен і три-о-толілфосфін. Крім того, до реакційної суміші може бути додана основа, і приклади такої основи охоплюють органічні основи, неорганічні основи тощо.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію борування, то приклади використовуваного металевого каталізатора охоплюють сполуки паладію, такі як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(О0) та 1,7- бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(Ії) хлорид. Крім того, до реакційної суміші може бути додана основа, і приклади такої основи охоплюють органічні основи, неорганічні основи тощо.
Крім того, до прикладів джерела бору належить пінаколдиборан. Більше того, боратна складноефірна група може бути перетворена на борнокислотну групу, із застосуванням як реагентів ацетату амонію та перйодату натрію.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію ціанування, приклади використовуваного металевого каталізатора охоплюють сполуки паладію, такі як ацетат паладію, тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) та 1,7- бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(іІ) хлорид; і ціаніди, такі як ціанід натрію, ціанід цинку та ціанід міді. Крім того, до реакційної суміші може бути доданий фосфіновий ліганд, такий як 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен або цинковий порошок.
Сполуку (І) можна одержати, наприклад, таким способом.
Спосіб одержання 1
Сполука (Та), сполука (16) та сполука (1с), де К! сполуки (І) - це гідроксильна група, ОКУ та
МНКУ, відповідно, можуть бути одержані наведеним нижче способом.
- ММ ММ и Х і
М, 2 з 2 в вв В'в
См сі СМ он
ОН реакція Реакція ту гідролізу 5 амідування 5
ОЙ о о
Реакція алкілування (ду (8) (с м
М схе о теру
ОЙ
М се. (ву де Ке - це факультативно заміщена С'.-є алкільна група (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил), алільна група або бензильна група, а інші символи відповідають наведеному вище визначенню.
Спосіб одержання 2
Сполука (Іє), де Х сполуки (І4) це С(:О), може бути одержана таким способом.
М
/
М й М
М вв с В Ове ове і
Г Реакція відщеплення захисної групи або о Реакція о гідролізу ( амідування
Гея --33535333НННнНнНИ8ЯЯ.---к- -- Я - -ля» ни о М он о ж о о х ка її (в) (о ум а вв
С оОке г
ОН а. о (в) де Ка це факультативно заміщена С:-є алкільна група (наприклад, метил, етил, пропіл, ізолропіл, бутил. трет-бутил) алільна група або бензильна група; ВІ - це трет-бутоксильна група або бснзилоксигрупа; а інші символи відповідають наведеному вище визначенню.
Спосіб одержання З
Сполука (Ії), де К2 і ЕЗ сполуки (І) являють собою водень, може бути одержана наведеним нижче способом.
Зо в1 - с рн й А дв
М оке е М і х о о и
Реакція сполучення о Реакція сполучення --333нн-яЯ- - и -- -- --- - -- 5»
Х о о ХХ о ка ка
Ік
М
/ М ра ух
С ке
І
ОЙ о М о а
Ох ка їй (й де Х1 являє собою атом хлору, атом брому, атом йоду, факультативно заміщена сульфонілоксигрупа (наприклад. метансульфонілокси, етансульфонілокси, трифторметансульфонілокси, бензолсульфонілокси, п-толуолсульфонілокси тощо). ВІ являє собою групу бору (наприклад, трифторборатом калію (-ВЕзК), борнокислотною групою (-В(ОН)»), боратною складноефірною групою (-В(ОК)2, де ЕС - це С:-6є алкільна група) або його циклічну групу (наприклад, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл або подібні); а інші символи відповідають наведеному вище визначенню.
Спосіб одержання 4
Сполука (ІЇ) може бути одержана наведеним нижче способом. х1 х1 вВ1
Реакція амідування або введення захисної групи Реакція борування ----5- -- - Щ я
Нм се зр о о їх Іга її де символи у формулі відповідають наведеному вище визначенню.
Спосіб одержання 5
Сполука (Ії) може бути одержана наведеним нижче способом.
н н най Ї мо, 1 те
Х к м ил то с
І Реакція . о нен й вві | й заміщення х1 М- -2- 2 т о о
Іп о а о У о Ха іт на іо Ір ул а ої і х1
Реакція циклізації 9 ях ка її де символи у формулі відповідають наведеному вище визначенню.
Спосіб одержання 6
Сполука (Ід), де Ї. сполуки (І) - це -С8ЯА»-С8А»-С8А»-0-СН9В-", може бути одержана наведеним нижче способом.
МО, вів Реакція 4 в! Мо, 4 В? Мн, де . "с. квт щи реакція щи в заміщення ві відновлення ві но «в х во о ві о в но в х1 НО ов хі
Іс Іп Б и во вк м в" в? ут 5 о в? М в в ем с Х ві -
Реакція в М ка 5 циклізації в. й Реакція во о вій х -НШНШИННЦЧНЮНОЮЄЬ Ох 5 аплкілування
НО вик х ве
Їм о І о Х й ка де символи у формулі відповідають наведеному вище визначенню.
Спосіб одержання 7
Сполука (ІЙ) може бути одержана наведеним нижче способом.
Мо / М т
Те тв о) реакція окиснення , 1) реакція окиснення ря 2) реакція відновлення
З) реакція окислення о
Х о ка (м
МІ -
М у к ем
І ХІ Реакція І С Реакція то о до ціанування С відновлення ИЙ
В-656Нн ----- о о а Х у У о Ка о ка , (й (м) (ю
ВІ
М МІ
/ М / М
М М ло ОСИ
Ві М ї он ї оке ло Ї о
Реакція сполучення Гея Реакція алкілування ія 111 1 ж --- ж----- ко о М 9 о М о ка ж о ка ж їй їй (у) (0 де символи у формулі відповідають наведеному вище визначенню.
Крім того, на етапі одержання сполуки (І) зі сполук-інгредієнтів та/або одержання проміжних сполук сполуки (І), сполука (І) може бути синтезована, за бажанням, шляхом окремою здійснення реакції відновлення, реакції окиснення, реакції Віттіга, реакції Хорнера-Еммонса, реакції введення захисної групи, реакції нуклеофільного ароматичного заміщення, реакції нуклеофільного приєднання карбаніону, реакції Гриньяра, реакції азидування, реакції відновного амінування, реакції перегрупування Клайзена, реакції Міцунобу, реакції Воля-
Циглера, реакції етерифікації сульфонатів, реакції Штвтаудінгера, реакції галогенування гідроксильної групи, реакції дегідратації, реакції циклізації або реакції метатезису із закриттям циклу, або шляхом проведення двох або декількох з них у комбінації, залежно від різних замісників, які сполука (І) може мати.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію відновлення, то приклади використовуваних відновників охоплюють залізо; гідриди металів, такі як алюмогідрид літію, триацетоксиборогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію, гідрид диїзобутилалюмінію (ОІВАЇ-Н), борогідрид натрію та триацетоксиборогідрид тетраметиламонію; борани, такі як боран- тетрагідрофурановий комплекс; нікель Ренея; кобальт Ренея; Ра/С; РіО»: цинк; водень; мурашину кислоту; і триетилсилан. Коли відновлюють подвійний або потрійний вуглець- вуглецевий зв'язок, реакція відновлення може також бути здійснена методом із застосуванням каталізатора, такого як паладій-вуглецевий каталізатор, каталізатор Ліндлара тощо. Якщо відновлюють нітрогрупу, реакція відновлення може також бути здійснена із застосуванням хлориду заліза та амонію. Якщо відновлюють ціаногрупу, реакція відновлення може також бути здійснена із застосуванням описаних вище відновників та фосфінату натрію. Якщо відновлюють карбонову кислоту, реакція відновлення може також бути здійснена із застосуванням борогідриду натрію, після одержання змішаною ангідриду кислоти з ізобутилхлороформіатом тощо. Цей етап може бути здійснений із застосуванням лише одного з реагентів, або із застосуванням двох або декількох з них у комбінації.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію окиснення, то приклади використовуваних окиснювачів охоплють такі надкислоти, як м-хлорпербензойна кислота (ТПСРВА), перекис водню та трет-бутилгідропероксид; перхлорати, такі як перхлорат тетрабутиламонію; хлорати, такі як хлорат натрію; хлорити, такі як хлорит натрію; перйодати, такі як перйодат натрію; високовалентні йодні реагенти, такі як йодосилбензол; реагенти, що містять марганець, такі як діоксид марганцю та перманганат калію; свинець, наприклад, тетраацетат свинцю: реагенти, що містять хром, такі як хлорхромат піридинію (РСС), дихромат піридинію (РОС) та реагент
Джонса; галогенні сполуки, такі як М-бромсукцинімід (МВ); кисень; озон; комплекс піридину з триоксидом сірки; оксалілхлорид-диметилсульфоксид; тетраоксид осмію; діоксид селену; та 2,3- дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон (ОО).
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію Віттіга, то приклади використовуваного реагенту Віттіга охоплюють алкіліденфосфорани. Алкіліденфосфорани можуть бути приготовлені способом, відомим рег 56, наприклад, шляхом надання можливості прореагувати солі фосфонію з сильною основою.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію Хорнера-Еммонса, то приклади використовуваного реагенту охоплюють фосфонацетатні складні ефіри, такі як метилдиметилфосфонацетат та етилдіетилфосфонацетат; і основи, такі як гідриди лужних металів та літійорганічні сполуки.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію нуклеофільного ароматичного заміщення, то як реагент використовують нуклеофіл (наприклад, амін) та основу (наприклад, неорганічну основу, органічну основу тощо).
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію нуклеофільного приєднання карбаніону, нуклеофільну реакцію 1-4-присднання карбаніону (реакція приєднання Міхаєля) або реакцію нуклеофільного заміщення карбаніоном, то приклади основи, що використовується для одержання карбаніону, охоплюють літійорганічні сполуки, алкоксиди металів, неорганічні основи та органічні основи.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію Гриньяра, то приклади реактиву Гриньяра охоплюють галогеніди арилмагнію, такі як фенілмагнійбромід; і галогеніди алкілмагнію, такі як метилмгнійбромід. Реактив Гриньяра може бути одержаний способом, відомим рег зе, наприклад, наданням можливості прореагувати алкілгалогеніду або арилгалогеніду з металевим магнієм в ефірі або тетрагідрофурані як розчиннику.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію азидування спирту, алкілгалогеніду або складного ефіру сульфонату, то приклади використовуваного агента азидування охоплюють дифенілфосфорилазид (ОРРА), триметилсилілазид та азид натрію. Наприклад, коли азидують спирт, реакція азидування може бути здійснена за методом із застосуванням дифенілфосфорилазиду та 1.8-діазабіцикло|5,4.Фундец-7-ену (ОВУ), методом із застосуванням триметилсилілазиду та кислоти Льюїса тощо.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію відновного амінування, то приклади використовуваного відновника охоплюють триацетоксиборогідрид натрію, ціаноборогідрід натрію, водень та мурашину кислоту. Якщо субстрат являє собою амінну сполуку, то приклади використовуваної карбонільної сполуки охоплюють, окрім параформальдегіду, альдегіди, такі як ацетальдегід, та кетони, такі як циклогексанон. Якщо субстрат являє собою карбонільну сполуку, то приклади використовуваного аміну охоплюють аміак: первинні аміни, такі як метиламін; і вторинні аміни, такі як диметиламін.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію Міцунобу, то як реагенти використовують азодикарбоксилатні складні ефіри (наприклад, діетилазодикарбоксилат (ОЕАбБ), диїзопропілазодикарбоксилаї (ІА) тощо) татрифенілфосфін.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію Воля-Циглера, то приклади використовуваного галогенувального агента охоплюють М-йодосукцинімід, М-бромсукцинімід (МВ), /-М- хлорсукцинімід (МС5), бром і сульфурилхдорид. Далі, реакцію можна прискорити, додаючи в реакцію тепло, світло, радикальні ініціатори, такі як пероксид бензоїлу та азобісізобутиронітрил.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію галогенування гідроксильної групи, то приклади використовуваного галогенувального реагента охоплюють галогенводневу кислоту та галогенангідрид неорганічної кислоти; зокрема, хлористоводневу кислоту, тіонілхлорид та оксихлорид фосфору для хлорування та 48 95 бромистоводневу кислоту для бромування. Крім того, може бути застосований спосіб одержання алкілгалогенідної форми зі спирту шляхом взаємодії між трифенілфосфіном та тетрахлоридом вуглецю, тетрабромідом вуглецю тощо. Як бо альтернатива, також може бути застосований метод синтезу алкілгалогенідної форми в ході двоетапної реакції що включає перетворення спирту на сульфонатний складний ефір та надання останньому можливості прореагувати з бромідом літію, хлоридом літію або йодидом натрію.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію сульфонатної етерифікації, то приклади використовуваного сульфонілювального реагента охоплюють метансульфонілхлорид, п- толуолсульфонілхлорид, метансульфоновий ангідрид та п-толуолсульфоновий ангідрид.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію дегідратації, то приклади використовуваного дегідратаційного реагента охоплюють сірчану кислоту, пентаоксид фосфору, оксихлорид фосфору, М,М'-дициклогексилкарбодиїмід, глинозем та поліфосфорну кислоту.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію циклізації, то нітрит натрію застосовують як реагент, а кислий розчинник, такий як оцтова кислота і хлористоводнева кислота, застосовують як розчинник.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію Штаудінгера, то приклади реагенту охоплюють фосфіни, такі як трифенілфосфін, і воду.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію метатезису із закриттям циклу, то для використовуваного металевого каталізатора використовують сполуку рутенію, таку як каталізатор Граббса 1-го покоління, каталізатор Граббса 2-го покоління та каталізатор Граббса-
Ховейди 2-го покоління.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію перегрупування Клайзена, то вказану реакцію можна здійснювати нагріванням реакційного розчину, утвореного з інгредієнтів та розчинника.
На кожному етапі, якщо здійснюють реакцію нуклеофільного приєднання карбаніону, нуклеофільну реакцію 1-4-приєднання карбаніону (реакція приєднання Міхаєля) або реакцію нуклеофільного заміщення карбаніоном, то приклади основи, що використовується для одержання карбаніону, охоплюють літійорганічні сполуки, алкоксиди металів, неорганічні основи та органічні основи.
Сполуки-інгредієнти та/або проміжні продукти тощо для одержання сполуки (І) можуть бути у сольових формах, і незважаючи на те, що вони не особливо обмежуються доти, доки забезпечується проходження реакції, наприклад, використовуються солі і інші сполуки, які є аналогічними солям, які може утворити сполука (1).
Зо У сполуках-інгредієнтах та/або проміжних продуктах тощо для одержання сполуки (І) можуть утворюватись конфігураційні ізомери (форми Е, 727), і в момент утворення конфігураційних ізомерів (форми Е, 7) їх можна виділити та очистити звичайними способами відокремлення, такими як екстракція, перекристалізація, дистиляція та хроматографія, для одержання чистої сполуки. Крім того, ізомеризація подвійного зв'язку може бути поглиблена із застосуванням нагрівання, кислотного каталізатора, комплексу перехідних металів, металевого каталізатора, каталізатора радикального типу, фотовипромінювання, сильноосновного каталізатора тощо, для одержання відповідного чистого ізомеру за методами, описаними в Те Мем Ехрегітепіаї
Спетівігу, мої. 14 (вдієд ру Тне Спетіса! босієїу ої дарап), рр.251 о 253; Те Бош 5еїпев ої
Ехрегпітепіа! Спетівігу, мої. 19 (вайей ру Тпе Спетіса! босіеїу ої дарап), рр.273 їю 274, та еквівалентних для цього методів.
Коли із застосуванням описаних вище реакцій одержана цільова сполука у вільній формі, вона може бути перетворена на сіль за звичайним способом, а коли цільова сполука одержана у формі солі, вона може бути перетворена на вільну форму або іншу сіль за звичайним способом. Сполуку (І), отриману як таку, можна виділити або очистити з реакційного розчину будь-якими відомими способами, наприклад, переходом з розчинника, концентрацією, екстракцією розчинником, фракційною дистиляцією, кристалізацією, перекристалізацією, хроматографією тощо.
Сполука (І), отримана як така, інші проміжні реакційні сполуки та сполуки-інгредієнти можуть бути виділені або очищені з реакційної суміші за способом, відомим рег зе, наприклад, із застосуванням таких засобів, як екстракція, концентрування, нейтралізація, фільтрація, дистиляція, перекристалізація, колонкова хроматографія, хроматографія у тонкому шарі, препаративна високоефективна рідинна хроматографія (препаративна НРІ С) та препаративна рідинна хроматографія середнього тиску (препаративна І С середньою тиску).
Сполука (І) може бути у формі солі, і сіль сполуки (І) може бути одержана із застосуванням способу, відомого рег зе. Наприклад, якщо сполука (І) є основною сполукою, то сіль може бути одержана шляхом додавання неорганічної кислоти або органічної кислоти або, якщо сполука (І) є кислою сполукою, то сіль може бути одержана шляхом додавання органічної основи або неорганічної основи.
Якщо сполука (І) є сольватом (наприклад, гідратом), то сольват цільової сполуки може бути бо виділений з реакційної суміші річними методами, такими як дистиляція та кристалізація, після того, як сполукам-інгредієнтам нададуть можливість прореагувати у відповідному розчиннику.
Несольват може бути одержаний шляхом десольватаційного переходу сольвату через підвищення температури, сушіння тощо.
Якщо сполука (І) може мати енантіомери, то окремі енантіомери та їх суміші, звичайно, всі охоплюються обсягом цього винаходу, і ці ізомери, за бажанням, можуть бути розділені на оптичні ізомери чи одержані індивідуально, за методом, відомим рег 56.
Якщо сполука (І) наявна у вигляді конфігураційних ізомерів, діастереомерів, конформерів тощо, то вони, за бажанням, можуть бути виділені за описаними вище методами розділення або очищення. Крім того, якщо сполука (І) є рацематом, то її можна виділити в 5-формі та В-формі за звичайною методикою оптичного розщеплення.
Якщо сполука (І) має стереоіїзомери, то цей винахід охоплює окремий стереоізомер та їх суміш.
Сполука (І) може бути пролінами. Проліки являють собою сполуку, яка перетворюється на сполук) (І) в результаті реакції з ферментом, шлунковою кислотою тощо за фізіологічних умов іп мімо, тобто сполуку, яка для перетворення на сполуку (І) має зазнати ферментативного окиснення, відновлення, гідролізу тощо, і сполуку, яка перетворюється на сполуку (І) унаслідок гідролізу під впливом шлункової кислоти або подібного.
Приклади проліків для сполуки (І) охоплюють сполуки з аміногрупою у сполуці (1) ацильованою, алкільованою та фосфорильованою (наприклад, сполуки з аміногрупою у сполуці (І) ейкозаноїльованою, аланільованою, пентиламінокарбонільованою, (5-метил-2-оксо-1,3- діоксолен-4-іл)у метоксикарбонільованою, тетрагідрофуранільованою, піролідилметильованою, півалоїлоксиметильованою, трет-бутильованою тощо): сполуки з гідроксильною групою у сполуці (І) адцильованою. алкільованою, фосфорильованою та борованою (наприклад, сполуки з гідроксильною групою у сполуці (І) ацетильованою, пальмітоїльованою, пропаноїльованою, півалоїльованою, сукцинільованою, фумарильованою, аланільованою, диметиламінометилкарбонільованою тощо); і сполуки з карбоксильною групою у сполуці (Її), естерифікованою та амідованою (наприклад, сполуки карбоксильною групою у сполуці (І) етилестерифікованою, фенілестерифікованою, карбоксиметилестерифікованою, діметиламінометилестерифікованою, півалоїлоксиметилестерифікованою,
Зо етоксикарбонілоксіетилестерифікованою, фталідилестерифікованою, (5-метил-2-оксо-1,3- діоксолен-4-ілуметилестерифікованою, циклогексилоксикарбонілетилестерифікованою, метиламідованою тощо). Ці сполуки можуть бути одержані зі сполуки (І) за відомим методом.
Крім того, проліками сполуки (І) можуть бути також проліки, які перетворюються на сполуку (І) у фізіологічних умовах так, як описано в "Рпагтасешііса! Кезеагс!ї апа ЮОемеІортепі", мої. 7, Оезідп ої Моїесціез, рр. 163-198, іввиєй іп 1990 Бу НІВОКАМ/А ЗНОТЕМ.
Сполука (І) або її проліки (у подальшому може бути просто скорочувано позначатись як сполука за цим винаходом) може мати чудову активність щодо активації МКРЕ2 іп мімо і може бути корисною як профілактичний або терапевтичний засіб при захворюваннях, пов'язаних з оксидативним стресом.
Очікується, що сполука за цим винаходом буде мати чудові фармакокінетичні властивості (наприклад, здатність всмоктуватися перорально, період напіввиведення лікарського препарату з крові, внутрішньомозкове переміщення, метаболічна стабільність), мати низьку токсичність (наприклад, гостру токсичність, хронічну токсичність, генетичну токсичність, репродуктивну токсичність, кардіотоксичність, взаємодію з лікарськими речовинами, канцерогенність) і може бути безпечно введена пероральним або парентеральним шляхами ссавцю (наприклад, людині, мавпі, великій рогатій худобі, коню, свині, миші, пацюку, хом'яку, кролику, коту, собаці, вівці, козі) як лікарський засіб без змін або у вигляді фармацевтичної композиції, створеної змішуванням сполуки за цим винаходом з фармацевтично прийнятним носієм або подібним.
Приклади "парентерального" введення охоплюють сублінгвальне, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, підшкірне, внутрішньоорганне, інтраназальне, внутрішньошкірне, інсталяційне, внутрішньомозкове, інтраректальне, інтравагінальне, інтраперитонеальне та внутрішньопухлинне введення, введення поблизу пухлини тощо, та безпосереднє введення в ушкоджене місце.
Вважається, що сполука за цим винаходом має фіксовану конформацію, оскільки вона має макроциклічну структуру і має чудову активність щодо активації МКЕ2, і, отже, вона може продемонструвати ефективність у профілактиці або лікуванні захворювань, пов'язаних з оксидативним стресом і викликаних оксидативним стресом, таких як захворювання печінки (наприклад, гепатит (наприклад, неалкогольний стеатогепатит, жирова інфільтрація печінки, алкогольний гепатит, гепатит В, гепатит С, печінкова венооклюзивна хвороба), цироз печінки, бо жовчнокам'яна хвороба (наприклад, первинний склерозуточий холангіт (РЗС)), серцево-судинне захворювання (наприклад, серцева недостатність, легенева артеріальна гіпертензія, інфаркт міокарду, атеросклероз, стенокардія, інфаркт головного мозку, внутрішньомозковий крововилив, аневризма аорти, розшарування аорти, нефросклероз (наприклад, гіпертензивний нефросклероз), захворювання периферичних артерій (РАБ), облітеруючий атеросклероз, диеритмія), захворювання легенів (наприклад, хронічне обструктивне захворювання легенів (СОРБ)), ідіопатичний легеневий фіброз (ІРЕ), муковісцидоз, астма, пневмонія, аспіраційна пневмонія, інтерстиціальна пневмонія, респіраторна інфекція, гостре ураження легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром (АКОБ5), дефіцит «а1-антитрипсину), захворювання нирок (наприклад, хронічна хвороба нирок (СКО), діабетична хвороба нирок (ОКО), гостре ниркове ураження (АКІ), гломерулярний нефрит, пієлонефрит, інтерстиціальний нефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, вовчаковий нефрит, синдром Альпорта, ІдА- нефропатія, полікістоз нирок), захворювання центральної нервової системи (наприклад, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, деменція, мозковий інсульт, бічний аміотрофічний склероз (АЇІ 5), спиноцеребелярна дегенерація (5С0) сітківки, поліглутамінове захворювання, пріонна хвороба, хвороба Хантінгтона, черепно-мозкова травма, епілепсія, аутизм, депресія, адренолейкодистрофія), мітохондріальне захворювання (наприклад, атаксія Фрідрейха, мітохондріальна міопатія), запальне захворювання (наприклад, розсіяний склероз, хронічний ревматизм, системний червоний вовчак, синдром Шегрена, склеродермія, аутоімунний гепатит, цукровий діабет | типу, виразковий коліт, хвороба Крона, запальні захворювання кишечника (КО), спондилоартрит, поліноз, колагенова хвороба), захворювання, пов'язане із способом життя (наприклад, цукровий діабет, гіперліпідемія, ожиріння, високий кров'яний тиск, гіперхолістеринемія) та їх ускладнення (наприклад, діабетична ретинопатія, ОКО, діабетична нейропатія), серпоподібноклітинне захворювання, таласемія, анемія (наприклад, апластична анемія, гемолітична анемія), рак (наприклад, рак печінки, рак легенів, рак нирок, рак ободової кишки, меланома, медулобластома, нейробластома, лейкемія), кахексія, шлунково-кишкові захворювання (наприклад, функціональні розлади шлунково-кишкового тракту, виразка шлунка, рефлюкс-езофагіт, панкреатит), ендокринне захворювання (наприклад, синдром Кушинга, хвороба Хашимото), захворювання очей (наприклад, вікова дегенерація жовтої плями, ендотеліальний розлад рогівки, ендотеліальна дистрофія рогівки Фукса (ЕГЕСО), запалення
Зо очей, офтальмалгія, ретинопатія недоношених, катаракта, ксерофтальмія), шкірні захворювання (наприклад, псоріаз, дерматит, променевий дерматит, бульозний епідермоліз, атонічний дерматит, стоматит), недостатність загоєння ран, захворювання кісток (наприклад, остеопороз, системне захворювання кісток, перелом кісток), вірусна інфекція (наприклад, вірус ВІЛ, цитомегаловірус, респіраторно-синцитіальний вірус, вірус грипу), отруєння важкими металами (наприклад, отруєння свинцем, отруєння ртуттю), отруєння пестицидами (наприклад, отруєння гербіцидом, отруєння фосфорорганічними речовинами), розлад, спричинений лікарськими засобами (наприклад, розлад нирок, спричинений лікарськими засобами, розлад печінки, спричинений лікарськими засобами (наприклад, розлад печінки, спричинений ацетамінофеном), розлад легенів, спричинений лікарськими засобами, ортопедичне захворювання (наприклад, біль у попереку, сіднична невралгія, зміщення міжхребцевих дисків, біль у шиї, скутість плеча), біль (наприклад, фіброміалгія, нейропатичний біль), ішемічно-реперфузійне ушкодження та шок при трансплантації органів та хірургічному втручанні, старіння, прогерія, гіперанакінезія (наприклад, саркопенія), урологічне захворювання (наприклад, порушення сечовипускання), захворювання зубів (наприклад, пародонтоз), отоларингологічне захворювання (наприклад, порушення слуху), висотна хвороба, синдром хронічної втоми та стоншення волосся. Крім того, сполука за цим винаходом може демонструвати посилення ефекту від лікування раку та ефекту підвищення рівня виживаності шляхом комбінованого застосування з імунним протипухлинним агентом (наприклад, з антитілом, яке інгібує контрольну звіряльну точку). Крім того, вона може проявляти активність, що сприяє регенерації (наприклад, засіб, що сприяє регенерації печінки після гепатектомії).
Зокрема, сполука за цим винаходом може бути, беручи до уваги її активність щодо активації
МАБ2, корисною як профілактичний або терапевтичний засіб при захворюванні печінки (наприклад, неалкогольний стеатогепатит (МАН), алкогольний гепатит, розлад печінки, спричинений лікарськими засобами), жовчнокам'яній хворобі (наприклад, первинний склерозуючий холангіт (РБЗС)), серцево-судинному захворюванні (наприклад, серцева недостатність або легенева артеріальна гіпертензія), захворюванні легенів (наприклад, хронічне обструктивне захворювання легенів (СОРО))), захворюванні нирок (наприклад, хронічна хвороба нирок (СКО) або гостре ниркове ураження (АКІ)), отруєнні ацетамінофеном, захворюванні центральної нервової системи (наприклад, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, бо мозковий інсульт), мітохондріальному захворюванні (наприклад, атаксія Фрідрейха,
мітохондріальна міопатія), запальному захворюванні (наприклад, розсіяний склероз, запальне захворювання кишечника (ІВО)). серпоподібноклітинного захворювання тощо.
Дозування сполуки за цим винаходом варіюється в залежності від шляху введення, симптому тощо. Наприклад, для перорального введення пацієнту з гепатитом (дорослий, маса тіла від 40 кг до 80 кг, наприклад, 60 кг) доза становить, наприклад, від 0,001 мг/кг маси тіла/добу до 1000 мг/кг маси тіла/добу, за варіантом, якому віддають перевагу, від 0,01 мг/кг маси тіла/добу до 100 мг/кг маси тіла/добу, і за ще одним варіантом, якому віддають перевагу, від 0,1 мг/кг маси тіла/добу до 10 мг/кг маси тіла/добу. Цю кількість можна вводити однією- трьома порціями на день.
Лікарський засіб, що містить сполуку за цим винаходом, може може бути застосований у вигляді окремої сполуки за цим винаходом або у вигляді фармацевтичної композиції, яку одержують шляхом змішуванням сполуки за цим винаходом з фармацевтично прийнятним носієм за способом (наприклад, способами, описаними у Фармакопеї Японії), який є відомим рег зе як спосіб виготовлення фармацевтичної композиції. Лікарський засіб, що містить сполуку за цим винаходом, може бути безпечно введений пероральним або парентеральним шляхом (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньоорганно, інтраназально, інтрадермально, інстиляційно, інтрацеребрально, інтраректально, інтравагінально та інтраперитонеально, а також в ушкоджене місце) у формі, наприклад, таблетки (в тому числі таблетки, вкритої сахарною оболонкою, таблетки, вкритої плівковою оболонкою, сублінгвальної таблетки, таблетки, що диспергується у ротовій порожнині, букальної тощо), драже, порошку, гранули, капсули (в тому числі м'якої капсули, мікрокапсули), пастилки, сиропу, рідини, емульсії, суспензії, композиції з контрольованим вивільненням (наприклад, композиції з негайним вивільненням, композиції з пролонгованим вивільненням, мікрокапсули з пролонгованим вивільненням), аерозолю, плівки (наприклад, плівки, що розпадається у ротовій порожнині, плівки, що прилипає до слизової оболонки ротової порожнини), ін'єкції (наприклад, підшкірної ін'єкції, внутрішньовенної ін'єкції, внутрішньом'язової ін'єкції, інтраперитонеальної ін'єкції), краплинної інфузії, композиції для трансдермального всмоктування, мазі, лосьйону, пластира, супозиторія (наприклад, ректального супозиторія, вагінального супозиторія), гранули, назальної композиції, легеневої композиції (засобу для інгаляції), очних крапель тощо.
Зо Для "фармацевтично прийнятного носія", описаного вище, використовують різноманітні органічні або неорганічні носії, які традиційно використовують як матеріали для композицій (вихідні матеріали). Наприклад, наповнювач, змащувальна речовина, в'яжуча речовина, розпушувальна речовина тощо використовуються для твердої композиції, а розчинник, допоміжна речовина, що сприяє розчиненню, суспендувальний засіб, ізотонізуючий засіб, буферна сполука, заспокійливий засіб тощо використовуються для рідкої композиції. Крім того, за необхідності можуть також використовуватись рецептурні домішки, такі як консервант, антиоксидант, барвник та підсолоджувач.
Приклади наповнювача охоплюють лактозу, білий цукор, Ю-маніт, крохмаль, кукурудзяний крохмаль, кристалічну целюлозу та легку безводну кремнієву кислоту.
Приклади змащувальної речовини охоплюють стеарат магнію, стеарат кальцію, тальк і колоїдний діоксид кремнію.
Приклади в'яжучої речовини охоплюють кристалічну целюлозу, білий цукор, ЮО-маніт, декстрин, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон, крохмаль, сахарозу, желатин, метилцелюлозу та натрію карбоксиметилцелюлозу.
Приклади розпушувальної речовини охоплюють крохмаль, карбоксиметилцелюлозу, кальцію карбоксиметилцелюлозу, натрію карбоксиметил крохмаль та І -гідроксипропілцелюлозу.
Приклади розчинника охоплюють воду для ін'єкцій, спирт, пропіленгліколь, макрогол, кунжутну олію, кукурудзяну олію та оливкову олію.
Приклади допоміжної речовини, що сприяє розчиненню, охоплюють поліетиленгліколь, пропіленгліколь, Ю-маніт, бензилбензоат, етанол, трис-амінометан, холестерин, триетаноламін, карбонат натрію та цитрат натрію.
Приклади суспендувального засобу охоплюють поверхнево-активні речовини, такі як стеарилтриетаноламін, лаурилсульфат натрію, лауриламінопропіонова кислота, лецитин, бензалконію хлорид, бензетонію хлорид і гліцерину моностеарат; і гідрофільні полімери, такі як полівініловий спирт, полівінілпіролідон, натрію карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксіетил целюлоза та гідроксипропілцелюлоза.
Приклади ізотонізуючого засобу охоплюють глюкозу, Ю-сорбіт, хлорид натрію, гліцерин та О- маніт.
Приклади буферної речовини охоплюють буферні розчини фосфатної солі, ацетатної солі бо карбонатної солі та цитратної солі.
До прикладів заспокійливого засобу належить бензиловий спирт.
Приклади консерванту охоплюють складні пара-оксибензоатні ефіри, хлорбутанол, бензиловий спирт, фенілетиловий спирт, дигідрооцтову кислоту та сорбінову кислоту.
Приклади антиоксиданту охоплюють сульфітну сіль, аскорбінову кислоту, а-токоферол.
Фармацевтична композиція може бути виготовлена за звичайним способом шляхом додавання сполуки за цим винаходом у пропорції, яка зазвичай становить від 0,01 95 до 100 95 (мас.) і переважно від 0.1 95 до 95 95 (мас.) відносно всієї кількості композиції, хоча ця пропорція варіюється в залежності від лікарської форми, способу введення, носія тощо.
Сполука за цим винаходам може бути використана в комбінації з іншим активним інгредієнтом (далі скорочено як супутній лікарський засіб).
Як супутній лікарський засіб сполука, яка може мати профілактичний та/або терапевтичний вплив щодо захворювань, спричинених оксидативним стресом, або її сіль, може бути змішана відповідним чином залежно від захворювання, яке є ціллю лікування. Приклади сполуки, яка може мати профілактичний та/або терапевтичний вплив щодо захворювань, спричинених оксидативним стресом, або її солі, охоплюють кардіотонічні засоби, такі як дигоксин, р-агоністи, такі як добутамін, р-інгібітори, такі як карведилол, судинорозширювальні препарати, такі як нітрогліцерин, простациклін та ріоцигуат, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, такі як раміприл, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, такі як кандесартан, діуретичні препарати, такі як гідрохлортіазид та фуросемід, антагоністи рецепторів кальцію, такі як амлодипін, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів, такі як еплеренон, антагоністи рецепторів ендотеліну, такі як бозентан, антикоагулянти і лікарські засоби, такі як ривароксабан, антитромбоцитарні лікарські засоби, такі як клопідогрель, протидіабетичні лікарські засоби, такі як метформін, алогліптин, піоглітазон та іпрагліфлозин, лікарські засоби, що покращують дисліпідемію, такі як аторвастатин, фенофібрат, езетиміб та ніацин, протизапальні лікарські засоби, такі як рофлуміласт, агоністи р2г-адренергічного рецептора, такі як сальбутамол, стероїдні композиції, попередники дофаміну, такі як леводопа, інгібітори моноаміноксидази В, такі як селегілін, та антихолінергічні препарати, такі як біпериден. Інші приклади супутнього лікарського препарату охоплюють інгібітори імунної звіряльної точки, такі як антитіла проти РО- 1, антитіла проти РО-11 та антитіла проти СТІ А-4.
Зо Завдяки комбінуванню сполуки за цим винаходом із спутнім лікарським засобом можна досягти чудових результатів, а саме: (1) може бути зменшена доза порівняно з одноразовим введенням сполуки за цим винаходом або супутнього лікарського засобу; (2) згаданий лікарський засіб, призначений для комбінування зі сполукою за цим винаходом, може бути вибраний залежно від симптомів пацієнта (легкий симптом, тяжкий симптом тощо): (3) тривалість лікування може бути подовжена шляхом вибору супутнього лікарського засобу, який має механізм дії, відмінний від механізму дії сполуки за цим винаходом: (4 тривалий ефект лікування може бути забезпечений вибором супутнього лікарського засобу, що має механізм дії, відмінний від механізму дії сполуки за цим винаходом: і (5) синергетичний ефект може бути забезпечений комбінованим застосуванням сполуки за цим винаходом та супутнього лікарською засобу.
У подальшому застосування сполуки за цим винаходом у комбінації із супутнім лікарським засобом позначагться як "комбінований засіб за цим винаходом".
При застосуванні комбінованого засобу за цим винаходом час введення сполуки за цим винаходом та супутнього лікарського засобу не обмежаться, і сполука за цим винаходом або її фармацевтична композиція та супутній лікарський засіб або його фармацевтична композиція можуть бути призначені суб'єкту для введення одночасно, або можуть бути введені з різницею у часі. Дозування супутньою лікарського засобу може визначатись відповідно до дози, яка застосовується клінічно, і може відповідним чином підбиратись залежно від суб'єкта введення, шляху введення, захворювання, комбінації тощо.
Режим введення комбінованого засобу за цим винаходом особливо не обмежується, і достатньо, щоб сполука за цим винаходом та супутній лікарський засіб поєднувались після введення. Приклади такого режиму введення охоплюють (1) введення однієї композиції, одержаної одночасним приготуванням сполуки за цим винаходом та супутнього лікарського засобу, (2) одночасне введення композицій двох видів, одержаних шляхом окремого приготування сполуки за цим винаходом та супутнього лікарського засобу, однаковим шляхом введення, (3) введення композицій двох видів, одержаних шляхом окремого приготування сполуки за цим винаходом та супутнього лікарського засобу, однаковим шляхом введення, але з різницею у часі, (4) одночасне введення композицій двох видів, одержаних шляхом окремого 60 приготування сполуки за цим винаходом та супутньою лікарського засобу різними шляхами введення, (5) введення композицій двох видів, одержаних шляхом окремого приютування сполуки за цим винаходом та супутнього лікарського засобу, річними шляхами введення з різницею у часі (наприклад, введення сполуки за цим винаходом та супутнього лікарського засобу в описаному порядку, або в зворотному порядку) тощо.
Комбінований засіб за цим винаходом має низьку токсичність. Наприклад, сполука за цим винаходом або (ї) супутній лікарський засіб, описаний вище, можуть бути скомбіновані з фармакологічно прийнятним носієм за відомим способом для одержання фармацевтичної композиції, такої як таблетка (в тому числі таблетка, вкрита сахарною оболонкою, і таблетка, вкрита плівковою оболонкою), порошок, гранули, капсули (в тому числі м'яка капсула), рідина, лікарська форма для ін'єкцій, супозиторій, засіб з пролонгованим вивільненням тощо. Ці композиції можна безпечно вводити пероральним або парентеральним шляхами (наприклад, місцеве, ректальне, внутрішньовенне введення). Лікарську форму для ін'єкцій можна вводити шляхом внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного або внутрішньоорганного введення або шляхом безпосереднього введення в ушкоджене місце.
Приклади фармакологічно прийнятного носія, який може використовуватись для одержання комбінованого засобу за цим винаходом, охоплюють різноманітні органічні або неорганічні речовини-носії, які традиційно використовуються як матеріали для композицій. Наприклад, наповнювач, змащувальна речовина, в'яжуча речовина, розпушувач можуть використовуватись для твердої композиції. Для рідкої композиції може використовуватись розчинник, допоміжна речовина, що сприяє розчиненню, суспендувальний засіб, ізотонізуючий засіб, буферна сполука, заспокійливий засіб тощо. Крім того, за необхідності, відповідним чином та у відповідній кількості можуть також використовуватись звичайні домішки, такі як консервант, антиоксидант, барвник, підсолоджувач, адсорбент і зволожувальний компонент.
Приклади наповнювача охоплюють лактозу, білий цукор, Ю-маніт, крохмаль, кукурудзяний крохмаль, кристалічну целюлозу та легку безводну кремнієву кислоту.
Приклади змащувальної речовини охоплюють стеарат магнію, стеарат кальцію, тальк і колоїдний діоксид кремнію.
Приклади в'яжучої речовини охоплюють кристалічну целюлозу, білий цукор, О-маніт, декстрин, гідроксипропіл целюлозу, гідроксипропілметил целюлозу, полівінілпіролідон,
Зо крохмаль, сахарозу, желатин, метилцелюлозу та натрію карооксиметилцелюлозу.
Приклади розпушувача охоплюють крохмаль, карбоксиметилцелюлозу, кальцію карбоксиметилцелюлозу, натрію карбоксиметил крохмаль та І-гідроксипропілцелюлозу.
Приклади розчинника охоплюють воду для ін'єкцій, спирт, пропіленгліколь, макрогол, кунжутну олію, кукурудзяну олію та оливкову олію.
Приклади допоміжної речовини, що сприяє розчиненню, охоплюють поліетиленгліколь, пропіленгліколь, Ю-маніт, бензилбензоат, етанол, трис-амінометан, холестерин, триетаноламін, карбонат натрію та цитрат натрію.
Приклади суспендувального засобу охоплюють поверхнево-активні речовини, такі як стеарилтриетаноламін, лаурилсульфат натрію, лауриламінопропіонова кислота, лецитин, бензалконію хлорид, бензетонію хлорид і гліцерину моностеарат; і гідрофільні полімери, такі як полівініловий спирт, полівінілпіролідон, натрію карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза та гідроксипронілцелюлоза.
Приклади ізотонізуючого засобу охоплюють глюкозу, ЮО-сорбіт, хлорид натрію, гліцерин та О- маніт.
Приклади буферної речовини охоплюють буферні розчини фосфатної солі, ацетатної солі, карбонатної солі та цитратної солі.
До прикладів заспокійливого засобу належить бензиловий спирт.
Приклади консерванту охоплюють складні пара-оксибензоатні ефіри, хлорбутанол, бензиловий спирт, фенілетиловий спирт, дигідрооцтову кислоту та сорбінову кислоту.
Приклади антиоксиданту охоплюють сульфітну сіль, аскорбінову кислоту. а-токоферол.
Співвідношення для змішування сполуки за цим винаходом та супутнього лікарського засобу в комбінованому засобі за цим винаходом може бути відповідним чином вибрано залежно від суб'єкта введення, шляху введення, захворювання тощо.
Наприклад, вміст сполуки за цим винаходом у комбінованому засобі за цим винаходом змінюється у залежності від лікарської форми композиції, але звичайно становить від 0,01 95 (мас.) до 100 95 (мас), за варіантом, якому віддають перевагу, від приблизно 0.,1 95 (мас.) до 50 95 (мас), і за те одним варіантом, якому віддають перевагу, від приблизно 0.5 95 (мас.) до 20 95 (мас.) відносно композиції у цілому.
Вміст супутнього лікарського засобу у складі комбінованого засобу за ним винаходом бо змінюється у залежності від лікарської форми композиції, але звичайно становить від 0,01 95
(мас.) до 100 95 (мас), за варіантом, якому віддають перевагу, від приблизно 0,1 90 (мас.) до 50 95 (мас), і, за ще одним варіантом, якому віддають перевагу, від приблизно 0,5 95 (мас.) до 20 95 (мас.) відносно композиції у цілому.
Вміст домішок, таких як носій, у комбінованому засобі за цим винаходом змінюється залежно від лікарської форми композиції, але зазвичай становить приблизно від 1 95 (мас.) до 99,99 95 (мас), і переважно приблизно від 10 95 (мас.) до 90 95 (мас.) відносно композиції у цілому.
Крім того, якщо сполука за цим винаходом та супутній лікарський засіб приготовляють окремо, то їх вміст може бути таким, як зазначено вище.
Приклади
Далі цей винахід буде докладно описаний з посиланням на наведені нижче Приклади,
Приклади тестів та Приклади композицій. Однак вони не обмежують цей винахід і можуть варіюватися у межах, які не виходять за обсяг цього винаходу.
У наведених нижче прикладах "кімнатна температура" зазвичай означає від приблизно 10 "С до приблизно 35 "С. Співвідношення, наведені в змішаних розчинниках, означають об'ємні співвідношення, якщо не зазначено інше. о означає 95 (мас), якщо не зазначено інше.
Елюювання в колонковій хроматографії в Прикладах здійснювали у дослідженні із застосуванням ТІ С (хроматографія у тонкому шарі), якщо не зазначено інше. У дослідженні із застосуванням ТС як ТО пластина була використана 60 Е254, виготовлена МегскК КсаА, а розчинник, який застосовували як елюючий розчинник у колонковій хроматографії, використовувати як проявник. Крім того, для детектування був застосований УФ-детектор. У колонковій хроматографії на силікагелі при описуванні МН застосовували силікагель, що зв'язує амінопропілсилан, а при описуванні діолу застосовувати силікагель, що зв'язує 3-(2,3- дигідроксипропокси)пропілсилан. У НРІС (високоефективна рідинна хроматографія) при описуванні С18 застосовували силікагель, що зв'язує октадецил. Співвідношення розчинників для елюювання вказують об'ємні співвідношення, якщо не зазначено інше.
У наведених нижче прикладах будуть вжиті скорочення, описані нижче, тр: температура плавлення
М5: мас-спектр
Зо М: молярна концентрація н: нормальність
СОсіз: дейтерований хлороформ
РМ50-йв: дейтерований диметилсульфоксид
ІН ЯМР: протонний ядерний магнітний резонанс
І С/М5: рідинна хроматографія/мас-спектрометрія
ЕЗ5І: іонізація електророзпиленням
ЕКОАс: етилацетат
АРСІ: хімічна іонізація при атмосферному тиску
ОМЕ: М,М-диметилформамід
РМ50: диметилсульфоксид
ОМАР: М',М'-диметиламіно-4-амінопіридин
ЕК етил
ЕОСІ: 1-етил-3-(З3-диметиламінопропіл)карбодиіміду гідрохлорид
НАТИ: 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат
НОВІ: 1-гідроксибензотриазол
РРз: трифенілфосфін
ТНЕ: тетрагідрофуран
СРМЕ: циклопентилметиловий складний ефір
АсСОН: оцтова кислота
НРІ С: високоефективна рідинна хроматографія
Вос: трет-бутоксикарбоніл
Т8: п-толуолсульфоніл
ТВТИ: З-оксид тетрафторборату 1-Ібіс(диметиламіно)метилені|-1 Н-бензотриазолію
КНМО5: калію гексаметилдисилазид
Виїї: бутиллітій
СО: 1,5-циклооктадієн
ОСМ: дихлорметан рЕАБ: діетилазодикарбоксилат
ПІРЕА: диіїзопропілетиламін 60 ОМА: М,М-диметилацетамід дра: дибензиліденацетон дрр: 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен іРг: ізопропіл
МВ: М'-бромсукцинімід
МММ: М-метилморфолін
ТЕА: Трифторооцтова кислота
ТС: хроматографія в тонкому шарі
ТМ5: триметилсиліл
Препаративна НРІ С з оберненою фазою: Метод А
Препаративну НРІС здійснювали на системі Умаїег5 АшоРитгіїсацнйоп. Назва колонки: УМС
Тпай С18 (100х30 мм. 5 мкм), що працює при температурі навколишнього середовища та швидкості потоку 30 мл/хв. Рухома фаза: А-20 мМ розчин бікарбонату амонію у воді:
В:ацетонітрил; Градієнтний профіль: початковий склад рухомої фази 8095 А і 20 95 В, потім 6О 95 А і 40 95, В протягом 2 хв. потім до 20 95 А і 80 95 В протягом 12 хв. потім до 5 95 А і 95 95 В протягом 13 хв з утримуванням цього складу до 15 хв для промивання колонки, з подальшим поверненням до початкового складу протягом 16 хв і утримуванням до 18 хв.
Препаративна НРІ С з оберненою фазою: Метод В
Препаративну НРІС здійснювали на системі УмМаїег5 АщшоРигійсайоп. Назва колонки:
КЕРГЕСТ І СЕП ОГОБЕ С (250х21,2 мм, 5 мкм), що працює при температурі навколишнього середовища та швидкості потоку 16 мл/хв. Рухома фаза: А-0,195 розчин ТЕА у воді:
В-ацетонітрил; Градієнтний профіль: початковий склад рухомої фази 8095 А ї 20 95 В, потім 7095 А і 30 95 її протягом 2,5 хв, потім до 55 95 А і 45 95 В протягом 6 хв, потім до 15 95 А і 85 95 В протягом 25 хв. потім до 5 90 А і 95 95 В протягом 26 хв. з утримуванням цього склад) до 30 хв для промивання колонки, з подальшим поверненням до початкового складу протягом 30,5 хв і утримуванням до 36 хв.
Хіральна препаративна НРІ С з нормальною фазою: Метод С
Препаративну НР'ГС здійснювали на системі Адіїепі Ргер-НРІ С. Назва колонки: СпігаІрак ІА (21,0х250 мм. 5 мкм), що працює при температурі навколишнього середовища та швидкості потоку 21 мл/хв. Рухома фаза: гексан/ОСМ/ЕЮН/ТЕА:70/5/15/0,1; Градієнтний профіль: початковий склад рухомої фази 80 95 А і 20 9б5, В, потім 70 95 А і 30 95 В протягом 2,5 хв, потім до 5595 А і 45 95 В протягом 6 хв, потім до 15 95 А і 85 95 В протягом 25 хв, потім до 5 95 А і 95 95 В протягом 26 хв, з утримуванням цього складу до 30 хв для промивання колонки, з подальшим поверненням до початковою складу протягом 30,5 хв і утримуванням до 36 хв.
Хіральна препаративна НРІ С з нормальною фазою: Метод Ю
Хіральну НРІС здійснювали на системі МУаїег5 Мапиа! ригійсайоп з четвертинним градієнтним насосом 2545 та УФ-детектором 2489. Назва колонки: СпігаІрак ІА (250х21,2 мм, 5 мкм), що працює при температурі навколишньою середовища та швидкості потоку 26 мл/хв.
Рухома фаза: А-етанол, В-0,1 95 розчин ТЕА у н-гексані; ізократичний профіль: А:В 30 90:70 Фо, такий самий склад підтримувався протягом усього робочою часу тривалістю 35 хв. Детектор було запрограмовано на довжині хвилі сполуки, тобто 293 нм, і підготовку зразків здійснювані із застосуванням метанолу та ОСМ.
Щодо "Н ЯМР, то для вимірювання застосовували ЯМР-спектроскопію з фурьє- перетворенням. Для аналізу використовують АСО/5ресМападег (назва продукту) або подібне.
Дуже слабкі піки протонів, такі як для гідроксильних груп або аміногруп, не описані.
М5 вимірювали із застосуванням І С7М5. Для методу іонізації застосовували метод Е5І або метод АРСІ. Для даних описані виміряні (встановлені) значення. Зазвичай спостерігаються піки молекулярних іонів (такі як |--НІ ї М-НІ), але, наприклад, у випадку сполуки, що має трет- бутоксикарбонільну групу, пік, для якого десорбується трет-бутоксикарбонільна група або трет- бутильна група, може спостерігатись як фрагментарний іон, а у випадку сполуки, що має гідроксильну групу, пік, для якого десорбуеться НгО, може спостерігатися як фрагментарний іон.
У випадку солі зазвичай спостерігається молекулярний іонний пік вільної форми або фрагментами іонний пік.
Одиниця концентрації зразка (с) при оптичному обертанні (Фодо) становить г/100 мл.
Для значень елементного аналізу (Апа!.) наводяться обчислені значення (Саїса) та виміряні значення (Бошпа).
Порошкову рентгенограму визначали із застосуванням характерного рентгенівського випромінювання Си-Ка Кідаки ОШта ІМ з описанням характерних піків.
Приклад 1
ІЗ2-Метил-20-оксо-8,9,10.21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7.д610 д2528|дотриаконта- 60 1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
Мм--М
І
М он о
М о
А) трет-Бутил-4-(5-гідроксипент-1-ин-1-іл)бензоат
З. о
Ж он
Суміш трет-бутил-4-йодобензоату (3,68 г), 4-пентин-1-олу (1,32 г), РасіхРРз)2 (425 му"), йодиду міді (46,1 мг) та триетиламіну (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До суміші додавали етилацетат при кімнатній температурі, і реакційну суміш промивали насиченим водним розчином хлориду амонію і насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (3.15 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 5 1,54 (9Н, 5), 1,64-1,76 (2Н, т), 2,45-2,49 (2Н, т), 3,47-3,56 (2Н, т), 4,56 (1Н, її, 9У-5,2 Гц), 7,49 (2Н, а, 92-68,1 Гц), 7,85 (2Н, й, 9-81 Гу).
В) трет-Бутил-4-(5-гідроксипентил)бензоат
З. о он трет-Бутил-4-(5-гідроксипент-1-ил-1-іл)бензоат (3,15 г) та суспензію паладію/вуглецю (500 мг) у етанолі (50 мл) перемішували в атмосфері водню протягом ночі. Паладій/вуглець видаляли, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку сполуку (3,05 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,23-1,34 (2Н, т), 1,37-1,49 (2Н, т), 1,51-1,65 (11Н, т), 2,63 (2Н, її уУ-7,3 Гц), 3,34-3,41 (2Н, т), 4,34 (1Н, її, 2Ю-4,9 Гу), 7,31 (2Н, а, ю-7,9 Гу), 7,81 (2Н, а, 9-8,0
Гу).
С) трет-Бутил-4-15-(4-метилбензол-1-сульфоніл)окси|пентилібензоат
З. о о й
Зв // о
До розчину трет-бутил-4-(5-гідроксипентил)бензоату (22,4 г) у тетрагідрофурані (200 мл), при кімнатній температурі додавали триетиламін (17,2 г), п-толуолсульфонілхлорид (19,4 г) та 4-диметиламінопіридин (1,04 г), і реакційну суміш перемішувати при кімнатній температурі протягом 2 год. Потім до цієї суміші додавали п-толуолсульфоніл хлорид (19,4 г) і триетиламін (8,6 г), і реакційну суміш додатково перемішували при температурі 60 "С протягом З год. Далі до реакційного розчину додавали триетиламін (8,6 г) та п-толуолсульфонілхлорид (19,4 г), і реакційний розчин перемішували при температурі 50 "С протягом 5 год. До суміші додавали етилацетат при кімнатній температурі, і реакційну суміш промивати водою і насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (30,2 г).
ІН ЯМР(ЗООМГц, ЮОМ50О-ав) 6 1,19-1,32 (2Н, т), 1,39-1,67 (1ЗН, )т, 2,41 (ЗН, 5), 2,56 (2Н, Бгі, 15. у7,5 Гу), 4,00 (2Н, 1, 9У-6,2 Гу), 7,26 (2Н, а, У-7,8 Гу), 7,47 (2Н, рег а, 1-7,9Гц), 7,79 (4Н, гії, 9-90
Гу). р) трет-Бутил-4-(5-азидопентил)бензоат
З.
С
М
МИ
М
До розчину трет-бутил-4-(5-((4-метилбензол-1-сульфоніл)окси|пентилібензоату (30,2 г) у
М,М-диметилформаміді (150 мл) додавали йодид натрію (10,8 г) та азид натрію (9,39 г), і реакційну суміш перемішували при температурі 90"С протягом З год. До суміші додавали етилацетат при кімнатній температурі, і реакційну суміш промивали водою і насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (18,8 г).
ІН ЯМР(ЗООМГц, ОМ5О-ав) 5 1,27-1,40 (2Н, т), 1,47-1,69 (1ІЗН, т), 2,64 (2Н, гії, 9-7,5 Гу),
З,27-3,33 (2Н, т), 7,32 (2Н, а, 9У-7,7 Гу), 7,82 (2Н, а, 9-7,9 Гц).
Зо Е) трет-Бутил-4-(5-(4-бром-3-метил-2-нітроанілін)упентил|бензоат о о
ЗЕ
Н
М. і 5. Вг
Ї А
До розчину трет-бутил-4-(5-азидопентил)бензоату (141мг) у тетрагідрофурані (1 мл) та воді (1 мл) додавали трифенілфосфін (128 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 4 год., і потім концентрували. До розчину залишку в МТМ-диметилформаміді (3 мл) при кімнатній температурі додають карбонат калію (135 мг) ії 1-бром-4-фтор-2-метил-З3-нітро- бензол (101 мг), і реакційну суміш перемішували при температурі 80 "С протягом ночі. До цієї суміші додавали воду при температурі 0 "С, і суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (189 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІіз) 6 1,35-1,52 (2Н, т), 1,59 (9Н, 5), 1,61-1,78 (4Н, т), 2,44 (ЗН, 5), 2,67 (2Н, її, 9-7,5 Гу), 3,13 (2Н, а, У-6,5 Гц), 5,68 (1Н, Біг 5), 6,52 (1Н, а, 99,1 Гщ, 7,21 (2Н, а, ю-7,9 Гц), 7,46 (1Н, а, 9-91 Гц), 7,90 (2Н, а, 9У-8,0 Гц).
Е) трет-бутил-4-(5-(2-аміно-4-бром-3-метиланілін)упентил|бензоат
Мн,
Н
Фе 5.
Ї А
Суміш трет-бутил-4-(5-(4-бром-3-метил-2-нітроанілін)упентил|бензоату (9,27 г), хлориду амонію (5,19г), заліза (5,42г), етанолу (100 мл), етилацетату (30 мл) і води (50 мл) перемішували при температурі 85"С протягом 4 год. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували до половини об'єму. До одержаної таким чином суміші додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрувати при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (7,4 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,27-1,69 (15Н, т), 2,16 (ЗН, 5), 2,65 (2Н, рії, 9-7,3 Гц), 2,86- 3,14 (2Н, т), 4,44-4,71 (ЗН, т), 6,23 (1Н, а, 9-84 Гц), 6,70 (1Н, а, У-8,4 Гц), 7,31 (2Н, а, 9-7,9 Гу), 7,81 (2Н, а, 9-7,9 Гц).
М5 т/г 447,2 |М.-НІ". б) трет-Бутил-4-(5-(5-бром-4-метил-1Н-бензотриазол-1-іл)упентил|бензоат
ММ
С
М
5 Вг
Ж
До суміші трет-бутил-4-(5-(2-аміно-4-бром-3-метиланілін)упентил|бензоату (7,4 г) з оцтовою кислотою (80 мл) додавали водний розчин (25 мл) нітрит) натрію (2,28 г) при кімнатній температурі протягом 1 год. До цієї суміші додавали лід, і суміш екстрагувати етилацетатом.
Екстрагований розчин промивали водою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим розсолом, і потім сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Затишок очищати хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан) та хроматографією на колонці з силікагелем (МН. етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (4,9 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 1,07-1,28 (2Н, т), 1,49-1,65 (11 Н, т), 1,84-1,96 (2Н, т), 2,57 (2Н, Бгі. 9-76 Гц), 2,72 (ЗН, 5), 4,69 (2Н, 1, У-6,7 Гу, 7,21 (2Н, а, 9У-7,8 Гц), 7,69 (2Н, 5), 7,75 (2Н, а, 9У-7,9 Гц).
М5 т/ 458,2 (МАНІ. 9 трет-Бутил-4-(5-15-МК1 Е)-3-етокси-3-оксопроп-1-ен-1-іл|-4-метил-1Н-бензотриазол-1- іл)упентил)бензоат
ММ
/
М о
До розчину трет-бутил-4-(5-(5-бром-4-метил-1 Н-бензотриазол-1-ілупентил|бензоату (4,8 г), етилакрилату (6,85 мл) та М,М-диїзопропілетиламіну (7,72 мл) в М,М-диметилформаміді (50 мл) додавали три(о-толіл(фосфін (0,96 г), і ацетат паладію (353 мг), і реакційну суміш перемішували при температурі 120 "С протягом 4 год у атмосфері азоту. Далі до реакційної суміші додавали
Зо етилакрилат (6,9 мл), М,М-диіїзопропілетиламін (7,72 мл), три(о-толіл)уфосфін (0,96 г) і ацетат паладію (353 мг), і реакційну суміш перемішували при температурі 120 "С протягом 1 год в атмосфері азоту. До одержаної таким чином суміші додавали воду, і цю суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали водою, і насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан) та хроматографією на колонці з силікагелем (МН, етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (4,84 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 1,10-1,33 (5Н, т), 1,44-1,67 (11Н, т), 1,85-1,98 (2Н, т), 2,58 (2Н, ргі, 9У-7,2 Гц), 2,81 (ЗН, 5), 4,22 (2Н, а, 9-7,2 Гц), 4,69 (2Н, гі, 9У-6,6 Гц), 6,66 (1Н, а, 9У-16,0
Гу, 7,21 (2Н, рга, УУ-7,7 Гу), 7,61-7,78 (ЗН, т), 7,91-8,14 (2Н, т).
М5 т/ 478,3 (МАНІ.
І). трет-бутил-7-(11-(1-15-(4-(трет-бутоксикарбоніл)/феніл|пентил)-4-метил-1 Н-бензотриазол-5- ілу-3З-етокси-3-оксопропіл|-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилат
М-- / М
М
УК я 5-й -7 во х 7 7 ее
Ж Ї
До суміші трет-бутил-4-(5-15-(1 Е)-3-етокси-3-оксопроп-1-ен-1-іл|І-4--метил-1Н-бензотриазол- 1-ілупентил)бензоату (4,8 г), трет-бутил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,4- дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбоксилату (10,8 г), додецилсульфату натрію (1,45 г) та триетиламіну (42 мл) в СРМЕ (100 мл) та воді (50 мл) додавали димер хлор(1,5-циклооктадієн)родію(І) (496 мг). Суміш перемішували при температурі 100 "С протягом 4 год в атмосфері аргону. До одержаної таким чином суміші додавали насичений водний розчин хлориду амонію, і суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вкачану в заголовку сполуку (6,55 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 1,10 (ЗН, ї, 9-7,2 Гу), 1,32-1,43 (2Н, т), 1,47 (9Н, 5), 1,54-1,60 (9Н, т), 1,62-1,76 (2Н, т), 1,93-2,03 (2Н, т), 2,62 (2Н, Бгї, у-7,3 Гу), 2,71-2,79 (2Н, т), 2,86 (ЗН, 5), 2,95-3,22 (2Н, т), 3,49-3,69 (2Н, т), 4,02 (2Н, а, 957,0 Гу), 4,45-4,51 (2Н, т), 4,56 (2Н, Б, 9У-6,8
Зо Гу), 4,88-5,09 (1Н, т), 6,89-6,96 (1Н, т), 7,03 (2Н, 5), 7,17 (2Н, га, 9у-7,6 Гу), 7,26 (1Н, 5), 7,91- 7,39 (1Н, т), 7,88 (2Н, а, 2-8,0 Гц).
М5 т/ 711,5 (МАНІ:
У) Етил-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10.02528|дотриа- конта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27 ,30-декаен-2-іл|Іацетат
М-М
І
М 0-0 о
М о
До розчину трет-бутил-7-(11-(1-15-(4-«трет-бутоксикарбоніл)феніл|пентил)-4-метил-1 Н- бензотриазол-5-іл)-3-етокси-3-оксопропіл/|-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-карбоксилату (6,55 г) в
СРМЕ (10 мл) додавали 4н розчин НСІ/СРМЕ (7Омл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і потім концентрували. До одержаної таким чином суміші додавали тетрагідрофуран, і суміш концентрували. Розчин одержаного таким чином залишку та М,М-диїзопропілетиламіну (9,65 мл) у М,М-диметилформаміді (30 мл) краплями додавали до розчину НАТИ (5,25г) у М,М-диметилформаміді (150 мл) протягом год.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. До цієї суміші додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію, і цю суміш екстрагували етилацетатом.
Екстрагований розчин промивали водою і насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (2,59 г).
М5 т/2 537,4 (МАНІ.
Ю ІЗ2-Метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.21619.|8,7 0610024 28|)дотриаконта- 1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
М-М
І
М он о
М о
До розчину етиліІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216,19,15,7 06,10 024.28) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|ацетату (280 мг) у тетрагідрофурані (4 мл) та етанолі (4 мл) додавали 2н водний розчин гідроксиду натрію (4 мл), і реакційну суміш перемішувати при кімнатній температурі протягом З год. При зниженому тиску видаляли органічні розчинники, після чого реакційну суміш нейтралізовували при температурі 0 С 2н хлористоводневою кислотою. Осад відфільтровували, промивали водою, і одержували вказану в заголовку сполуку (265 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 5 0,76-1,16 (2Н, т), 1,35-1,62 (2Н, т), 1,79-2,21 (2Н, т), 2,37- 2,73 (5Н, т), 2,75-2,90 (2Н, т), 2,91-3,21 (2Н, т), 3,58-4,23 (4Н, т), 4,48-4,91 (ЗН, т), 5,89 (1Н, 5), 6,77-7,00 (4Н, т), 7,08-7,19 (1Н, т), 7,27-7,47 (2Н, т), 7,60 (ІН, рг а, 9-8,9 Гц), 12,30(1Н, Бі 5).
Приклад 2 (20-Оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло (19.5.3.215.19,15,7.06.10,02428|дотриаконта- 1(26),3(32),4,6,68,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
М-М
І
М он о
М о
Синтез здійснювали за методами, показаними у Прикладі 9, або методами, еквівалентними їм.
Приклад З
І18-Етил-З2-мстил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло(|19.5.3.21619,15,7,06/10.0,2528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|Іосцтова кислота
ММ
І
М он о
М о
А) Метил-4-бром-2-етилбензоат
Вг о о
До суміші 4-бром-2-фторбензойної кислоти (10,2 г) і тетрагідрофурану (50 мл) краплями додавали приблизно 1М розчин етилмагнію хлориду в тетрагідрофурані (140 мл) при температурі 0 "С. Після перемішування реакційної суміші при температурі 0 "С протягом 4 год додавали Ін хлористоводневу кислоту при температурі 0 "С. При зниженому тиску видаляли органічні розчинники, після чого залишок екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрувати при зниженому тиску. До суміші залишку та метанолу (100 мл) додавали концентровану сірчану кислоту (5,00 мл) при кімнатній температурі, і реакційну суміш перемішували протягом ночі при нагріванні та кип'ятінні зі зворотним холодильником. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і потім екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (3,26 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 1,15 (ЗН, ї, 9У-7,6 Гц), 2,88 (2Н, а, 9У-7,5 Гц), 3,83 (ЗН, 5), 7,53 (ІН. Бга, У-8,6 Гу), 7,57-7,60 (1Н, 5), 7,71 (1Н, а, У-8,6 Гу).
В) Метил-2-етил-4-(3-гідроксипроп-1-ін-1-іл)бензоат но с о о
До суміші метил-4-бром-2-етилбензоату (3,26 г), 4-пентин-1-олу (3,74 мл) та триетиламіну (35,0 мл), додавали дихлорбісстрифенілфосфін)паладій(ІІ) (0,941 г) та йодид міді(їІ) (0,255 г) при кімнатній температурі. Потім суміш деаерували шляхом багаторазового зниження тиску і продування газоподібним азотом. Суміш перемішували при температурі 70 "С протягом З год., і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (2,78 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,14 (ЗН, ї, 9-7,5 Гц), 2,88 (2Н, 4, 9У-7,6 Гу), 3,83 (ЗН, 5), 4,32 (2н, а, ю-5,7 Гц), 5,36-5,42 (1Н, т), 7,35(1Н, бга, У-7,68 Гц), 7,40 (1Н, 5), 7,76 (1Н, а, 9-8,0Гц).
С) Метил-2-етил-4-(3-гідроксипропіл)бензоат но о о
Суміш метил-2-етил-4-(З3-гідроксипроп-1-ін-1-іл/бензоату (2,78 г), 1095 паладію/вуглецю (зволоженого приблизно 50 95 води) (1,50 г) і метанолу (50 мл) перемішували в атмосфері водню протягом 2 год. Паладій/вуглець відфільтровували, залишок промивали етилацетатом, після чого фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (1,47 г).
М5 т/ 223,2 |МАНІ».
Ю) Метил-2-етил-4-(3-оксопропіл)бензоат о У о о
До суміші метил-2-етил-4-(3-гідроксипропіл)бензоату (1,47г), триетиламіну (4,60 мл) і ОМ5О (30 мл) додавали комплекс триоксид сірки-піридин (3,15 г), після чого реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду, після чого суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому 5О0 тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (0,420Гг).
М5 т/г 221,2 (МАНІ.
Е) Местил-4-(бут-3-ен-1-іл)-2-етилбензоат й о о
До суміші броміду метилтрифенілфосфонію (1,02 г) і тетрагідрофурану (5,00 мл) додавали 1,6М розчин н-бутиллітію в гексані (1,79 мл) при температурі 0 "С, і цю реакційну суміш перемішували при температурі 0"С протягом 30 хв. Потім при температурі 0"С додавали розчин метил-2-етил-4-(3З-оксопропіл)бензоату (420 мг) у тетрагідрофурані (5,00 мл). Після перемішування реакційної суміші при температурі 0С протягом 1 год до неї додавали насичений водний розчин хлориду амонію, і суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрувати при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (254 мг).
М5 т/ 219,2 МАНІ.
Е) 4-(бут-3-ен-1-іл)-2-етилбензойна кислота дк он о
До суміші метил-4-(бут-3-ен-1-іл)-2-етилбензоату (254 мг), етанолу (5,00 мл) і тетрагідрофурану (5,00 мл) додавали їн водний розчин гідроксиду натрію (5,00 мл) при кімнатній температурі, і реакційну суміш перемішували при температурі 50 "С протягом ночі.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок нейтралізувати 1М хлористоводневою кислотою, а потім екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску, Залишок очищати хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (187 мі).
М5 т/: 205,2 |МАНІ". (Є); І18-Етил-З2-метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216,19,15,7 0610 024.28) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
ММ
І
М он о
М о
Вказану в заголовку сполуку одержували із застосуванням 4-(бут-3-ен-1-іл)-2-етилбензойної кислоти за методами, показаними у Прикладі 9, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 4
ІЗЗ-метил-2-оксо-7-окса-1,15,16,17- тетраазагептацикло|22.5.3.259,118522 д8.015и19.02731|пентатриаконта-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31, 34-декаен-23-іл|оцтова кислота
М-М
І
М он о
М о о
А) Метил-4-бром-3-Кпроп-2-ен-1-іл)окси|бензоат
Вг
Хо г
Суміш метил-4-бром-3-гідроксибензоату (5,07 г), карбонату калію (4,55 г), 3-бромпроп-1-ену (2,28 мл) і М,М-диметилформаміду (50 мл) перемішували при температурі 60 "С протягом З год.
До реакційної суміші додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом Органічний шар відокремлювали, і промивали водою та насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (5,93 г).
М5 т/ 271,0 (МАНІ.
В) Метил-4-бром-3-гідрокси-2-(проп-2-ен-1-іл)убензоат
Вг о но то о
Суміш метил-4-бром-3-Кпроп-2-ен-1-іл/окси|бензоату (2,06 г) і М-метил-2-піролідону (12 мл) перемішували при температурі 200 "С протягом Згод. при мікрохвильовому опроміненні. До реакційної суміші додавали воду, і цю суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, і промивали водою та насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (1,38 г).
М5 т/г 271,0 (МАНІ.
С) Метил-7-бром-2-гідрокси-2,3-дигідро-1-бензофуран-4-карбоксилат
Вг ще о о но
Суміш метил-4-бром-3-гідрокси-2-(проп-2-ен-1-іл)бензоату (1,38 г), перйодату натрію (2,17 г), мікроіїнкапсульованого тетроксиду осмію (7,00 9о, 923 мг), тетрагідрофурану (25 мл) і води (25 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 6 год. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. До залишку додавали воду, і цей залишок екстрагували етилацетатом.
Органічний шар відокремлювали, і промивали водою та насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (711 мг).
М5 т/ 273,0 МАНІ".
Юр) Метил-4-бром-3-гідрокси-2-(2-гідроксіетил)бензоат
Вг о но ве о он
До суміші метил-7-бром-2-гідрокси-2,3-дигідро-1-бензофуран-4-карбоксилату (711 му), тетрагідрофурану (10 мл) і метанолу (10 мл) додавали борогідрид натрію (98,5 мг) при температурі 0 "С, і цю реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 год.
Зо До реакційної суміші додавали насичений водний розчин хлориду амонію при температурі 0 "С, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, і промивали насиченим розсолом, після чого сушили нал безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (640 мг).
М5 т/ 275,0 (МАНІ.
Е) Метил-7-бром-2,3-дигідро-1-бензофуран-4-карбоксилаї
Вг о ох 7 о о
До суміші метил-4-бром-3-гідрокси-2-(2-гідроксіетил)бензоату (640 мг), трифенілфосфіну (733 мі) ії тетрагідрофурану (20 мл) додавали диізопропілазодикарбоксилат (1,9М розчин у толуолі, 1,47 мл) при кімнатній температурі, і цю реакційну суміш перемішували при температурі 50 "С протягом 5 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (590 мг).
М5 т/ 257,0 (МАНІ.
Е) 7-(бут-3-ен-1-іл)-2,3-дигідро-1-бензофуран-4-карбонова кислота й он о о
Вказану в заголовку сполуку одержують з використанням метил-7-бром-2,3-дигідро-1- бензофуран-4-карбоксилату за методами, показаними у Прикладі 3, або методами, еквівалентними їм.
М5 т/ 219,2 МАНІ. (Є); ІЗ3-Метил-2-оксо-7-окса-1,15,16,17-тетраазагептацикло|22.5.3.299,118,22 058,015и19,02731) пентатриаконта-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-декаен-23-іл)уоцтова кислота
ММ
І
М он о
М о о
Вказану в заголовку сполуку одержували з використанням 7-(бут-3-ен-1-іл)-2,3-дигідро-1- бензофуран-4-карбонової кислоти за методами, показаними у Прикладі 9, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 5
І6,6,33- Триметил-2-оксо-7-окса-1,15,16,17-тетраазагептацикло|22.5.3.299.118,22 08 015и19,02791) пентатриаконта-3,8,16,18(33), 19,21,24,26,31,34-декаен-23-іл|оцтова кислота
М--М
І
М с он і
М о о
А) Етил-3-гідрокси-4-йодобензоат
Ї о
М -щт о
Суміш З-гідрокси-4-йодобензойної кислоти (5,00 г). концентрованої сірчаної кислоти (1,01 мл) та етанолу (50 мл) перемішували при температурі 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали воду і насичений водний розчин бікарбонату натрію, і цей залишок екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, і промивали водою та насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (4,67 г).
М5 т/ 293,0 (МАНІ.
В) Етил 4-йодо-3-(2-метилпроп-2-ен-1-ілуокси|бензоат
Ї о 95 - ки о
Суміш етил-3-гідрокси-4-йодобензоату (4,67 г), карбонату калію (4,42 г), З-хлор-2-метилпроп- 1-ену (2,35 мл) і М,М-диметилформаміду (50 мл) перемішували при температурі 70 "С протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду, і цю суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, і промивали водою та насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (5,48 г).
М5 т/ 3471 (МАНІ.
С) Єтил-7-йодо-2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-4-карбоксилат
Ї о о -- о
Суміш етил-4-йодо-3-(2-метилпроп-2-ен-1-іл)уокси|Їбензоату (5,48 г) і М-метил-2-піролідону (50 мл) перемішували при температурі 190 "С протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду, і цю суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, і промивали водою та насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (1,69 г).
М5 т/ 3471 (МАНІ. р) 7-(бут-3-ен-1-іл)-2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-4-карбонова кислота дк он о о
Вказану в заголовку сполуку одержували з використанням етил-7-йодо-2,2-диметил-2,3- дигідро-1-бензофуран-4-карбоксилату за методами, показаними у Прикладі 3, або методами, еквівалентними їм.
М5 т/г 247,2 МАНІ".
Е) І6,6,33-триметил-2-оксо-7-окса-1,15,16,17-тетраазагептацикло (22.5.3.299.118,22 0801519 ,02731|пентатриаконта-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-декаен-23- іл|оцтова кислота
М--М
І
М
СХ її
М о о
Вказану в заголовку сполуку одержували з використанням 7-(бут-3-ен-1-іл)-2,2-диметил-2,3- дигідро-1-бензофуран-4-карбонової кислоти за методами, показаними у Прикладі 9, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 6 2-(З2-Метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7.0д6.10 дг128|дотриаконта- 1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|Іпропанова кислота
Зо
М-М
І
М її
М о
До розчину етил-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.2159,15,7, 0610 д2ь28|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаєн-2-іл| ацетату (90 мг) у тетрагідрофурані (2 мл), краплями додавали 1М розчин
КНМО5/гетрагідрофуран (0,389 мл) при температурі -78 "С. Після перемішування суміші при температурі -78"С протягом 45 хв краплями додавали метилиодид (0,0242 мл). При перемішуванні суміші температуру підвищують з -78 "С до 0 "С протягом 1 год. До реакційного розчину додавали насичений водний розчин хлориду амонію, і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонні з силікагелем (етилацетат/гексан).
До розчину одержаного таким чином залишку в тетрагідрофурані (1 мл) та етанолі (1 мл) додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (1 мл), і цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційний розчин нейтралізовували при температурі 07 2н хлористоводневою кислотою, і концентрували. Залишок очищали препаративною НРІС (УМО-Асіи5 Тай С18, рухома фаза: вода/ацетонітрил (0,1 95 система, що містить ТЕА), і одержували вказану в заголовку сполуку (4 мГг).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 0,76-1,21 (6Н, т), 1,37-1,74 (2Н, т), 1,79-2,22 (2Н, т), 2,43 (ЗН, 5), 2,54-2,68 (ІН, т), 2,71-2,96 (2Н, т), 3,09-3,33 (2Н, т), 3,87-4,05 (1Н, т), 4,08-4,49 (ЗН, т), 4,52-4,94 (2Н, т), 6,26 (1Н, Бг 5), 6,76-6,96 (4Н, т), 7,02-7,38 (2Н, т), 7,47-7,76 (2Н, т), 12,16 (ІН, Біг 5).
Приклад 7
ЇЗ3-Метил-2-оксо-5-окса-1,15,16,17-тетраазагептацикло|22.5.3.259.11822 Дь8.015и19.02751) пентатриаконта-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-декаен-23-іл|оцтова кислота
Мм-М
І
М о її
М о о
А) Метил-4-бром-2-гідрокси-3-(проп-2-ен-1-іл)бензоат
Вг о
У
- он о
Вказану в заголовку сполуку одержували з використанням метил-4-бром-2-гідроксибензоату за методами, показаними у Прикладі 4. або методами, еквівалентними їм.
М5 т/г 271,0 (МАНІ.
В) Метил-4-бром-3-(2,3-дигідроксипропіл)-2-гідроксибензоат
Вг о м о о о о
Суміш метил-4-бром-2-гідрокси-3-(проп-2-ен-1-іл)убензоату (1,50 г), мікроіїнкапсульованого тетроксиду осмію (7,00 905. 1,00 г), М-метилморфолін-М-оксиду (1,94 г), ацетонітрилу (10 мл), ацетону (10 мл) і води (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. До залишку додавали воду, і залишок екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, і промивали водою та насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (1,18 г).
М5 т/2 305,1 (МАНІ.
С) Метил-4-бром-2-гідрокси-3-(2-гідроксиіетил)бензоат
Вг о ьо он о но
До суміші метил-4-бром-3-(2,3-дигідроксипропіл)-2-гідроксибензоату п18 г), тетрагідрофурану (15 мл) і води (15 мл) при температурі 0 "С додавали перйодат натрію (2,49 г), ії цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. До реакційної суміші додавати воду, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, і промивали водою та насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. До суміші залишку, тетрагідрофурану (15 мл) і метанолу (15 мл) додавали борогідрид натрію (147 мг) при температурі 0 "С, і цю реакційну суміш
Зо перемішували при тій самій температурі протягом 1 год. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин хлориду амонію при температурі 0"С, ї цю суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, і промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (870 мг)
М5 т/2 275,1 МАНІ"
Юр) Метил-4-бром-2,3-дигідро-1-бен'юфуран-7-карбоксилат
Вг тру о о
Вказану в заголовку сполуку одержували з використанням метил-4-бром-2-гідрокси-3-(2- гідроксіетил)бензоату за методами, показаними у Прикладі 4, або методами, еквівалентними їм.
М5 т/ 257 1 МАНІ".
Е) 4-Бут-3-ен-1-іл)-2,3-дигідро-1-бензофуран-7-карбонова кислота й он о о
Вказану в заголовку сполуку одержували з використанням метил-4-бром-2,3-дигідро-1- бензофуран-7-карбоксилату за методами, показаними у Прикладі 3, або методами, еквівалентними їм.
М5 т/ 219,2 (МАНІ.
Е)33-Метил-2-оксо-5-окса-1,15,16,17- тетраазагептацикло|22.5.3.299.118,22.058.015и19,02731|пентатриаконта- 3,68,16,18(33),19,21,24,26,31,34-декаєн-23-іл|оцтова кислота
М-М
І
М
СХ я її
М о о
Вказану в заголовку сполуку одержували з використанням 4-(бут-3-ен-1-іл)-2,3-дигідро-1- бензофуран-7-карбонової кислоти за методами, показаними у Прикладі 9, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 8
І6,6,33- Гриметил-2-оксо-5-окса-1,15,16,17- тетраазагептацикло|22.5.3.299.118,22.0)58.015и19,02731|пентатриаконта- 3,68,16,18(33),19,21,24,26,31,34-декаєн-23-іл|оцтова кислота
М--М
І
М
СХ її
М о о
А) Метил-4-йодо-2-(2-метилпроп-2-ен-1-іл)окси|бензоат
Ї іо
КА о
Вказану в заголовку сполуку одержували з використанням метил-2-гідрокси-4-йодобензоату за методами, показаними у Прикладі 5, або методами, еквівалентними їм.
М5 т/ 333,0 (М--НІ-.
В) Метил-2-гідрокси-4-йодо-3-(2-метилпроп-2-ен-1-іл)бензоат
Ї ще он о
Суміш метил-4-йодо-2-((2-метилпроп-2-ен-1-іл)/окси|бензоату (5,93 г) і М-метил-2-піролідону (50 мл) перемішували при температурі 190 "С протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду, і цю суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, і промивали водою та насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (3,97 г).
М5 т/ 333, (МАНІ.
С) Метил-4-йодо-2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-7-карбоксилат
Ї о ж о о
Суміш метил-2-гідрокси-4-йодо-3-(2-метилпроп-2-ен-1-іл/убензоату (310 мг) та мурашиної кислоти (3 мл) перемішували при температурі 100 С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (212 мг)
М5 т/ 333,0 (М--НІ". р) 4-(бут-3-ен-1-іл)-2,2-диметил-2,3-дигідро-1-бензофуран-7-карбонова кислота й он о о
Вказану в заголовку сполуку одержували з використанням метил-4-йодо-2,2-диметил-2,3- дигідро-1-бензофуран-7-карбоксилату за методами, показаними у Прикладі 3, або методами, еквівалентними їм.
М5 т/г 247,2 МАНІ.
Е) І6,6,33-Триметил-2-оксо-5-окса-1,15,16,17- тетраазагептацикло|22.5.3.299,118,22 дв. 01519 дг7зЗ'пентатриаконта- 3,68,16,18(33),19,21,24,26,31,34-декаєн-23-іл|оцтова кислота
М--М
І
М її
М о о
Вказану в заголовку сполуку одержували з використанням 4-(бут-3-ен-1-іл)-2,2-диметил-2,3- дигідро-1-бензофуран-7-карбонової кислоти за методами, показаними у Прикладі 9, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 9
І18-Хлор-32-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06,10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|Іосцтова кислота
М-М
І
М що її
М
СІ о
А) трет-Бутил-(4-бром-3-метил-2-нітрофеніл)укарбамат вос ним
В В "ВГ
До суміші 4-бром-3З-метил-2-нітроаніліну (2 г) та ди-трет-бутилдикарбонату (3,97 г) у тетрагідрофурані (20 мл), додавали М,М-диметил-4-амінопіридин (106 мг), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. Після концентрування реакційного розчину додавали тетрагідрофуран (20 мл), додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (5,2 мл), і реакційну суміш перемішували при температурі 70 "С протягом ночі. До одержаної таким чином суміші додавали воду, і суміш екстрагували диїзопропіловим ефіром. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (2,13 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 1,42 (9Н, 5), 2,30 (ЗН, 5), 7,32 (1Н, а, 9У-8,9 Гц), 7,82 (ІН, а, 3-8,8ГщЩ),9,35(1Н, 5).
В) трет-Бутил-і4-бром-3-метил-2-нітрофенілу2Е)-бут-2-ен-1-ілкарбамат и нт рай
Ко) т Вг о
До розчину 4-бром-3-метил-2-нітроаніліну (8,5 г) та ди-трет-бутилдикарбонату (17,7 г) у гетрагідрофурані (80 мл). Додавали М,М-диметил-4-амінопіридин (900 мг), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційного розчину додавали 2М водний розчин гідроксиду нагрію (37 мл), і цю реакційну суміш перемішували при температурі 70 7С протягом ночі. До одержаної таким чином суміші додавали воду, і суміш екстрагували діетиловим ефіром. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували Вос-форму (11,4 г).
До розчину Вос-форми (10 г) у М,М-диметилформаміді (70 мл) додавали гідрид натрію (50 Фо. 1,59г) при температурі 0 "С. Після перемішування реакційної суміші при температурі 0"С протягом 30 хв додавали кротилбромід (4,48 г) при температурі 0 "С. Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом 4 год. додавали додаткову кількість кротилброміду (4,48 і) при температурі 0"С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До суміші додавали насичений водний розчин хлориду амонію при температурі 0 "С, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, і промивали водою та насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержувати вказану в заголовку сполуку (7 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 1,37 (9Н, Бг 5), 1,66 (ЗН, Бі 5), 2,37 (ЗН, 5), 3,43-4,00 (1Н, т), 4,15- 4,61 (1Н, т), 5,41-5,71 (2Н, т), 6,97 (1Н, Бг а, уУ-7,7 Гу), 7,64 (1Н, а, У-8,5 Гу).
С) 4-Бром-М-К2Е)-бут-2-ен-1-іл|-3-метил-2-нітроанілін
М й
Ко) тя Вг о
До суміші трет-бутил-(4-бром-3-метил-2-нітрофеніл)(2Е)-бут-2-ен-1-ілкарбамату (7 г) в етилацетаті (10 мл) додавали 4н розчин НСі/етилацетат (30 мл) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, та концентрували. До одержаного таким чином залишку додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, і промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку сполуку (4,9 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 6 1,58-1,74 (ЗН, т), 2,24 (ЗН, 5), 3,61-3,87 (2Н, т), 5,24-5,72 (2Н, т), 6,24-6,43 (1Н, т), 6,55-6,74 (1Н, т), 7,45-7,65 (1Н, т).
ОБ) 4-Бром-М-1-К2Е)-бут-2-ен-1-іл|-3 -метилбензол-1 2-діамін
Н
М
Н.М Вг
Суміш 4-бром-М-К2Е)-бут-2-ен-1-іл|-3-метил-2-нітроаніліну (4,9 г), хлориду амонію (9,19 г) та заліза (4,8 г) у етанолі (50 мл) і воді (10 мл) перемішували при температурі 85 "С протягом 6 год. Суміш фільтрували, до фільтрату додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію, і суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на колонці і силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (3,8 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») З 1,72 (ЗН, Бг а, 9-5,9 Гц), 2,31 (ЗН, 5), 3,02-3,31 (1Н, т), 3,35-3,58 (2Н, т), 3,59-3,78 (2Н, т), 5,53-5,89 (2Н, т), 6,45 (1Н, а, 9-8,5 Гу), 7,00 (1Н, а, У-8,5Гц).
Е) Етил-(2Е)-3-11-(бут-2-ен-1-іл)-4-метил-1Н-бензотриазол-5-іл|Іпроп-2-еноат (суміш Е/2-ізомерів)
; Е/2
М
/ хх
М -шЖ ше о
До суміші /4-бром-М-1-К2Е)-бут-2-ен-1-іл|- З-метилбензол-1,2-діаміну (36 г) у 6М хлористоводневій кислоті (38 мл) повільно додавали розчин нітриту нагрію (2,06 г) у воді (4 мл) при температурі 0"С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До реакційного розчину додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію при температурі 0 "С, і суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували циклізовану форму (3,2 г).
До розчину циклізованої форми (3,13 г). етилакрилату (7,7 мл) та М,.М-диізопропілетиламіну (8,11 мл) у М.М-диметилформаміді (14 мл) додавали три(о-толілуфосфін (1,07 г) та ацетат паладію (396 мг), і реакційну суміш перемішували при температурі 120 "С протягом 6 год. Далі, після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, до неї додавали воду, і цю суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали водою і насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (3,2 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 1,28 (ЗН, ї, 957,1 Гц), 1,62-1,98 (ЗН, т), 2,81 (ЗН, 5), 4,22 (2Н, 4, 20. уЕТ1 Гу, 5,22-5,44 (2Н, т), 5,56-5,94 (2Н, т), 6,65 (1Н, а, У-15,9 Гу), 7,58-7,72 (1Н, т), 7,87-8,19 (2Н, т).
М5 т/ 286,2 |МАНІ".
Е) трет-Бутл-7-11-П1-(бут-2-ен-1-іл)-4-метил-1Н-бензотриазол-5-іл|-3-етокси-3-оксопропіл)- 3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилат (суміш Е/2-ізомерів) ; Е/2
М х ху о. о нак о
До суміші етил-(2Е)-3-1П1-(бут-2-ен-1-іл)-4-метил-1Н-бснзотриазол-5-іл|проп-2-еноату (суміш
Е/2-ізомерів) (3,1 г), трет-бутил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,4-дигідро-1 Н-
Зо ізохінолін-2-карбоксилату (5,85 г), додецилсульфату натрію (1,57 г) та триетиламіну (4,54 мл) у
СРМЕ (50 мл) та воді (25 мл) додавали димер хлор(1,5-циклооктадієн)родію(!І) (536 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при температурі 90 "С протягом 4 год. в атмосфері азоту. До одержаної таким чином суміші додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержувачі! вказану в заголовку сполуку (4,27 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,01 (ЗН, Б, 9У-7,0 Гц), 1,41 (ОН, 5), 1,59-1,88 (ЗН, т), 2,68 (2Н,
БИ, У-5,7 Гц), 2,77 (ЗН, 5), 3,16 (2Н, рг а, 9У-7,6 Гц), 3,49 (2Н, гії, 9У-5,4 Гу), 3,93 (2Н, а, 9-7,0 Гу, 4,43 (2Н, Біг 5), 4,82 (ІН, Бгї, 9У-7,8 Гц), 5,14-5,41 (2Н, т), 5,50-5,93 (2Н, т), 6,96-7,24 (ЗН, т), 7,53 (2Н, а, У-8,5 Гц).
М5 т/ 519,4 МАНІ. б) Етил 3-(1-(бут-2-ен-1-іл)у-4-метил-1Н-бензотриазол-5-іл|-3-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- 7- іл)упропаноат (суміш Е/2-ізомерів) ; Е/2
М хх
Ме о
Щі нм
До суміші трет-бутил-7-11-11-(бут-2-ен-1-іл)-4-метил-1 Н-бензотриазол-5-іл|-3-етокси-3- оксопропіл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (суміш Е/2-ізомерів) (4,2 г) в етилацетаті (5 мл) додавали 4н розчин НСІ у етилацетаті (40 мл), і цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Суміш концентрували, і до одержаного таким чином залишку додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, і промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (2,4 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,01 (ЗН, 1, 9У-6,8 Гц), 1,53-1,87 (ЗН, т), 2,22-2,43 (1Н, т), 2,54- 2,61 (2Н, т), 2,75 (ЗН, 5), 2,87 (2Н, Бг1ї, 9У-5,3 Гц), 3,12 (2Н, г а, 9У-7,6 Гу), 3,74 (2Н, 5), 3,93 (2Н, а, У, Гу), 4,79 (1Н, Би, У-7,7 Гц), 5,13-5,40 (2Н, т), 5,54-5,90 (2Н, т). 6,81-7,11 (ЗН, т), 7,35- 7,67 (2Н, т).
Н) трет-Бутил-2-хлор-4-(3-гідроксипроп-1-ин-1-іл)бензоат но
Б сок
СІ о трет-Бутил-4-бром-2-хлорбензоат (3,67 г). 2-пропін-1-ол (2,117 г). йодид міді(!) (120 мг), триетиламін (3,54 мл) та біс(трифенілфосфін)паладію(Ії) дихлорид (442 мг) суспендували в
ОМЕ (30 мл), і цю реакційну суміш перемішували при температурі 80 "С протягом 8 год. в атмосфері азоту. Реакційний розчин розбавляли етилацетатом, і промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом натрію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (1,85 г).
ІН ЯМР(ЗООМГЦц, СОС») б 1,60 (9Н, 5), 4,51 (2Н, а, 9-61 Гц), 7,30-7,36 (1Н, т), 7,45-7,50 (ІН, т), 7,68 (1Н, а, У-8,0 Гц).
І) трет-Бутил-2-хлор-4-(3-гідроксипропіл)бензоат но ск
СІ о трет-Бутил-2-хлор-4-(3-гідроксипроп-1-ін-1-іл)бензоат (1,2 г) та трис(трифенілфосфін)родію(І) хлорид (208 мг) розчиняли у толуолі (100 мл), ії цю реакційну суміш перемішували при температурі 60 "С протягом 20 год. в атмосфері водню. Реакційний розчин охолоджували, а потім концентрували при зниженому тиску, і одержаний таким чином залишковий продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (1,047 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 1,54 (9Н, 5), 1,64-1,78 (2Н, т), 2,65 (2Н, Бгї, 9У-7,7 Гц), 3,39 (2Н, а, У-5,9 Гц), 4,51 (ІН, ї, У-5,0 Гу), 7,26 (1Н, а, 9У-8,0 Гу), 7,38 (1Н, 5), 7,60-7,67 (1Н, т).
У) трет-Бутил-2-хлор-4-(3-оксопропіл)бензоат
Н о сок
СІ о
Розчин трет-бутил-2-хлор-4-(3-гідроксипропіл)бензоату (600 мг) та триетиламіну (2,49 мл) у
ОМ5О (30 мл) охолоджували до температури 0 "С, декількома порціями додавали комплекс триоксид сірки-піридин (1,746 г). і цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год. Реакційний розчин розбавляли етилацетатом, а потім промивали водою.
Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, концентрували при зниженому тиску, і одержаний таким чином залишковий продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (476 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОсіз) б 1,60 (9Н, 5), 2,75-2,84 (2Н, т), 2,90-3,01 (2Н, т), 7,12 (ІН, а, У-8,0
Зо Гу, 7,26 (1Н, 5), 7,68 (1Н, а, 9У-8,0 Гц), 9,81 (1Н, 5).
К) трет-Бутил-4-(бут-3-ен-1-іл)-2-хлорбензоат дк ск
СІ о
Суспензію метилтрифенілфосфонійброміду (2924 мг) у ТНЕ (30 мл) охолоджували до температури 0"С, і декількома порціями додавати трет-бутоксид калію (835 мг). Після підвищення температури реакційного розчину до кімнатної температури розчин додатково перемішували протягом 1 год. Реакційний розчин знову охолоджували до температури 0 "С, і краплями додавали туди розчин трет-бутип-2-хлор-4-(3З-оксопропіл)бензоату (400 мг) у ТНЕ (1 мл). Температуру реакційної суміші підвищували до кімнатної температури, після чого суміш перемішували протягом 15 год. Реакційний розчин виливали в насичений водний розчин хлориду амонію, і цю реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом, сушили над безводним сульфатом натрію, і потім концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином залишковий продукт очищали хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (270 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІіз) б 1,55-1,66 (9Н, т), 2,25-2,45 (2Н, т), 2,61-2,77 (2Н, т), 4,90-5,11 (2Н, т), 5,68-5,90 (1ТН, т), 7,10 (1Н, а, 9У-7,9 Гц), 7,33 (1Н, 5), 7,68 (ІН, а, 9-7,9Гу),
І) 4-(Бут-3-ен-1-іл)-2-хлорбензойна кислота й он
СІ о
До розчину трет-бутил-4-(бут-3-ен-1-іл)-2-хлорбензоату (200 мг) у толуолі (2,0 мл) краплями додавали трифтороцтову кислоту (2,0 мл) при кімнатній температурі. Реакційний розчин перемішували при тій самій температурі протягом 2 год., потім концентрували при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку сполуку (150 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) 5 2,27-2,41 (2Н, т), 2,72 (2Н, 1, 9-7,6 Гц), 4,93-5,08 (2Н, т), 5,70- 5,91 (ІН, т), 7,27 (1Н, а, 2-7,9 Гц), 7,41 (ІН, 5), 7,72 (ІН, а, У-7,9 Гу), 13,02-13,34 (1Н, т).
М) Етил-3-2-І(4-(бут-3-ен-1-іл)-2-хлорбензоїл|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)-3-11-К2Е)-бут- 2-ен-1-іл|-4-метил-1Н-бензотриазол-5-ілупропаноат
М
М
М о. і
М
СІ о
До розчину етил-3-(1-(бут-2-ен-1-іл)у-4-метил-1Н-бензотриазол-5-іл|-3-(1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-7-ілупропаноату (суміш Е/27-ізомерів) (25 мг), 4-(бут-3-ен-1-іл)-2- хлорбензойної кислоти (18,5 мг), безводного 1-гідроксибензотриазолу (16,1мг) та триетиламіну (0,025 мл) в ОМЕ (1 мл) додавали 1-ІЗ-(диметиламіно)пропіл|-З-етілкарбодиїмід (18,5 мг), ії цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 год. Реакційний розчин розбавляли етилацетатом, а потім промивали насиченим розсолом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом нагрію, концентрували при зниженому тиску, і одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (30 мгГг).
М5 т/ 611,3 (МАНІ.
Зо М) Етил-К122)-18-хлор-32-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619.15,7,06,10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,12,16,18,24,27,30- ундекаен-2-ілі| ацетат
М-М
І
М о
М
СІ о
Етил-3-(2-І(4-(бут-3-ен-1-іл)-2-хлорбензоїл|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)-3-11-(2Е)-бут-2- ен-1-іл|-4-метил-1Н-бензотриазол-5-іліупропаноат (30 мг) розчиняли у 1,2-дихлоретані (35 мл), додавали (1,3-біс-(2,4,6-триметилфеніл)-2-імідазолідиніліден)дихлор(о- ізопропоксифенілметилен)рутеній (6,15 мг), і цю реакційну суміш перемішували при температурі 50 С протягом 15 год. Реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, і одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (етилац етат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (15 мгГг).
М5 т/: 569,3 МАНІ" (в); (18-Хлор-32-метид-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло
І19.5.3.276и19,15,7,д610,02528дотриаконта)1 (26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
ММ
І
М с о і
М
СІ о
Етил-К122)-18-хлор-32-метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло (19.5.3.216и19,18.7,06,10,02528)дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,12,16,18,24,27,30-ундекаен-2-іл|ацетат (33 мг) і трис(трифенілфосфін)родію(!) хлорид (3,0 мг) розчиняли в толуолі (10 мл), і цю реакційну суміш перемішувати при температурі 60 "С протягом 20 год в атмосфері водню, після чого концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан). Одержаний таким чином неочищений продукт розчиняли в суміші етанолу (1 мл) і ТНЕ (1 мл), додавали 2М водний розчин гідроксиду нагрію (1 мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. До реакційного розчину для підкислення розчину додавали 1М НСЇІ (2,1 мл), а потім суміш екстрагували етилацетатом.
Екстрагований розчин сушили над безводним сульфатом магнію, потім концентрували при зниженому тиску, і одержувати вказану в заголовку сполуку (12,0 мгГг).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 5 1,29-1,68 (2Н, т), 1,88-2,14 (2Н, т), 2,45 (ЗН, т), 2,85 (2Н, т), 2,90-3,17 (ЗН, т), 3,57-3,77 (ЗН, т), 3,80-4,07 (ЗН, т), 4,60-4,89 (4Н, т), 5,68-5,90 (1Н, т), 6,56
Зо (2Н, т), 6,91-7,07 (1Н, т), 7,11-7,23 (1Н, т), 7,25-7,44 (2Н, т), 7,55-7,66 (1Н, т), 12,12-12,34 (1Н, т).
Приклад 10
І18-Фтор-32-метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7 06,10 де28) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
МЕМ
І он о
М
Е о
А) 4-(Бут-3-ен-1-іл)-2-фторбензойна кислота й он
Е о
Вказана в заголовку сполука була одержана шляхом піддавання трет-бутил 4-бром-2-фтор- бензоату такому самому процесу, як у Прикладі 9.
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 2,24-2,43 (2Н, т), 2,67-2,81 (2Н, т), 4,87-5,13 (2Н, т), 5,82 (1Н, аа, о-16,7 Гц, 10,1 Гц, 6,5 Гц), 7,06-7,25 (2Н, т), 7,78 (1Н, ргі, У-8,0 Гу), 13,08 (ІН, Бу 5),
В) І18-Фтор-3З2-метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.275и19,15,7,06,10 Дг28) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
М--М
І он о
М
Е о
Вказана в заголовку сполука була одержана шляхом піддавання 4-(бут-3-ен-1-іл)-2- фторбензойної кислоти такому самому процесу, як у Прикладі 9.
Приклад 11
ІЗ2-Метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 02528)дотриаконта- 1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота. «Хіральна, синтез З хірального етил-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло/19.5.3.21619.15,7.06,10.02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-ілІіІацетату (короткий час утримування)»
ММ
І он о
М о
А) Етил-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216,19,15,7 0610 (024.28) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|Іацетат (хіральний, тривалий час утримування) 7 о- о
М о
Рацемат етил-2-(32-метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,04610 Дг.28) дотриаконта-1(26),3,5,7(32),68,16(31),17,19(30),24,27-декаен-2-іл|ацетат (2.59 г) фракціонували із застосуванням системи препаративної надкритичної флюїдної СО хроматографії (колонка:
Сей Іміозе-С (5 мкм) 250х30 мм І.О0., рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол -65/35). Одержану таким чином фракцію концентрували при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку сполуку (1,22 г) (хіральна, тривати час утримування).
Умови дослідження: час утримування: 4.997 хв (колонка: Аісуоп 5ЕС СР СеїЇшов5е-б (5 мкм). 250х4,6 мм 1І.О0., рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол -65/35, швидкість потоку: 3,0 мл/хв. температура: 35 С, детектування: УФ 210 нм. Концентрація зразка: 1 мг/мл, об'єм впорскування: 0,005 мл).
В) Етил-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|(19.53.21519,15,7,046,10 Д2.28) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16.18,24,27,30-декаен-2-іл|Іацетат (хіральний, короткий час утримування)
ММ
І
0-0 о
М о
Рацемат етил-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7 06,10 Де28) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|дцетату (2,59 г) фракціонували (із застосуванням системи препаративної надкритичної флюїдної СОг хроматографії (колонка:
Сей Іміозе-С (5 мкм) 250х30 мм 1І.О0., рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол -65/35). Одержану таким чином фракцію концентрували при зниженому тиску, і одержували вкачану в заголовку сполуку (1,23 г) (хіральна, короткий час утримування).
Умови дослідження: час утримування: 3,795 хв (колонка: Аісуоп 5ЕС СР СеїЇшов5е-б (5 мкм), 250х4.6 мм 1І.О0., рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол -65/35, швидкість потоку: 3,0 мл/хв. температура: 35 "С, детектування: УФ 210 нм, концентрація зразка: 1 мг/мл, об'єм впорскування: 0,005 мл).
С) 132-Метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216.19,15,7.06.10.02528|дотриаконта- 1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота «Хіральна, синтез З хірального етил-|З2-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло/19.5.3.21619.15,7.06,10.02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24.27,30- декаен-2-іл|іацетату (короткий час утримування)»
ММ
І он о
М о
До розчину етил-|З2-метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.2165.19,15,7 06,10, 42528) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|дцетату (хіральний, короткий час утримування) (1,23 г) у тетрагідрофурані (12 мл) і етанолі (6 мл), додавали 1н водний розчин гідроксиду натрію (11,5 мл), і цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом б год. Реакційний розчин концентрували для видалення органічних розчинників.
Згодом розчин розбавляли водою, а потім злегка підкислювали (рН 4-7) Ін хлористоводневою кислотою при температурі 0 "С. Осад фільтрували, промивали водою, і одержували вказану в заголовку сполуку (1 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 0,70-1,12 (2Н, т), 1,30-1,66 (2Н, т), 1,80-2,21 (2Н, т), 2,50
Зо (5Н, Бг 5), 2,75-2,88 (2Н, т), 2,91-3,18 (2Н, т), 3,57-4,20 (4Н, т), 4,55-4,89 (ЗН, т), 5,89 (1Н, 5), 6,80-6,94 (АН, т), 7,14 (ІН, Бк а, 9-7,0 Гу), 7,27-7,45 (2Н, т), 7,60 (1Н, а, 9-91 Гу), 12,25 (1Н, 5).
Умови дослідження: час утримування: 19,0 хв (колонка: ПОАІЇСЕЇ. СНІВАЇ РАК ІВ М-5 (5 мкм). 250х4,6 мм І.О0., рухома фаза: А/8-82,5/17,5, А-гексан (0,195 трифтороцтової кислоти),
В:етанол (0,1 96 трифтороцтової кислоти), температура вимірювання: кімнатна температура, швидкість потоку: 2,0 мл/хв, детектування: УФ 220 нм і 254 нм, концентрація зразка: 0,5 мг/мл, об'єм впорскування: 0,01 мл).
Приклад 12
ІЗ2-Метил-20-оксо-8,9,10,21 - тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7 06/10, дг528|дотриаконта- 1(26),3(32),4,6,68,16,1 8,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота «Хіраліьна, синтез З хірального етил-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло(|19.5.3.21619,15,7,06,10,02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-ілІіацетату (тривалий час утримування)
Мам он о
М о
До розчину етил-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216,19,15,7 06,10 024.28) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|дцетату (хіральний, тривалий час утримування) (1,22 г) у тетрагідрофурані (12 мл) і етанолі (6 мл), додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (11 мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 год. Реакційний розчин концентрували для видалення органічних розчинників. Згодом розчин розбавляли водою, а потім злегка підкислювали (рН 4-7) їн хлористоводневою кислотою при температурі 0"С. Осад фільтрували, промивали водою, і одержували вказану в заголовку сполуку (1,12).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 0,72-1,09 (211, т), 1,38-1,64 (2Н, т), 1,71-2,25 (2Н, т), 2,42- 2,63 (5Н, т), 2,83 (2Н, Ьгї, 9-61 Гу), 2,92-3,20 (2Н, т). 3,67 (1Н, а, 9У-13,0, 6,4 Гц), 3,81-4,24 (ЗН, т), 4,42-5,07 (ЗН, т), 5,89 (1Н, 5), 6,77-6,98 (4Н, т), 7,14 (1Н, а, 9У-7,9 Гу), 7,28-7,47 (2Н, т), 7,61 (ІН, а, 9-8,6 Гц), 12,21 (1Н, Бг 5).
Умови дослідження: час утримування: 29,9 хв (колонка: ОАІСЕЇ СНІВАГ РАК ІВ М-5 (5 мкм), 250х4,6 мм І.О0., рухома фаза: А/8В-82,5/17,5, А-гексан (0,195 грифтороцтової кислоти).
В-етанол (0,1 95 трифтороцтової кислоти), температура вимірювання: кімнатна температура, швидкість потоку: 2,0 мл/хв, детектування: УФ 220 нм і 254 нм, концентрація зразка: 0,5 мі/мл, об'єм впорскування: 0,01 мл).
Приклад 13
ІЗ1-Метил-19-оксо-8,9,10,20-тетраазагексацикло|18.5.3.215и18,15,7,0610 д2327гентриаконта- 1(25),3(31),4,6,68,15,17,23,26,29- декаен-2-іл|оцтова кислота
ММ
І
ММ он її
М о
Синтез здійснювали за методами, показаними у Прикладі 9, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 14 132)-33-Метил-21-оксо-8,9,10,22- тетраазагексацикло|20.5.3.21720.15.7, 06,10 дгог2"тритриаконта-1(27),3(33),4,6,8,13,17,19,25,28,31- ундекаен-2-іл|іоцтова кислота 7
М
/ он її і
М о
А) трет-Бутил-бут-3-ен-1-іл(З-метил-2-нітрофеніл)укарбамат
А
Хоию о м о
До розчину трет-бутил-М-(З-метил-2-нітро-феніл)укарбамату (7 г) в М.М-диметилформаміді (70 мл) додавали гідрид натрію (50 95, 1,33 г) при температурі 0 "С. Після перемішування реакційної суміші при температурі 0 "С протягом 20 хв додавали 4-бром-1-бутен (3,75 г) при температурі 0"С. Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом 4 год додавали додаткову кількість 4-бром-1-бутену (3,75 г) при температурі 0 "С. Реакційну суміш перемішували при температурі 60 "С протягом ночі. До суміші додавали насичений водний розчин хлориду амонію при температурі 0"С, і цю суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар відокремлювали, і промивали водою та насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (4,33 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,27 (9Н, бБг 5), 2,14-2,38 (БН, 5), 3,25-3,85 (2Н, т), 4,92-5,19 (2Н, т), 5,65-5,87 (1Н, т), 7,29-7,48 (2Н, т), 7,49-7,60 (1Н, т).
В) 4-Бром-М-(бут-3-ен-1-іл)-3-метил-2-нітроанілін
Н
Жити о Вг ! о
До суміші трет-бутил-бут-3-ен-1-іл(З-метил-2-нітрофеніл)карбамату (4,33 г) в етилацетаті (10 мл) додавали 4н розчин НСІ в етилацетаті (40 мл) при температурі 0"С. Суміш перемішували при температурі 0 "С протягом 20 хв, перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і потім концентрували. До одержаного таким чином залишку додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію, і цю суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, і промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрувати при зниженому тиску.
До розчину одержаного таким чином залишку в М,М-диметилформаміді (25 мл) додавати М- бромсукцинімід (2,5 г) при температурі 0 "С. Після перемішування реакційного розчину при кімнатній температурі протягом ночі до нього додавати воду при температурі 0 "С, і цю суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювати, і промивали водою та насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрувати при зниженому тиску. Залишок очищати хроматографією на колонці 3 силікагелем (етилацетат/гексан), і одержувати вказану в заголовку сполуку (3,38 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 2,18-2,36 (5Н, т), 3,20 (2Н, а, 9У-6,6 Гц). 4,92-5,16 (2Н, т), 5,81 (ІН, аа, о-17,1 Гу, 10,3 Гц, 6,6Гц), 6,09 (ІН, Бгї, 9У-5,3 ГП), 6,76 (1Н, а, 9-91 Гу), 7,55 (ІН, а, 35-91 Гц). М5 т/ 285,0 МАНІ"
С) Етил-(2Е)-3-11-(бут-3-ен-1-іл)-4-метил-1Н-бензотриазол-5-іл|Іпроп-2-еноат ,
М
/
М о о
До суміші 4-бром-М-(бут-3-ен-1-іл)-3-метид-2-нітроаніліну (3,18 г) в етанолі (40 мл) додавати дигідрат хлориду олова (2,53 г). Після перемішування суміші при температурі 90 "С протягом З год додавали додаткову кількість дигідрату хлориду олова (2,53 г). Реакційну суміш перемішували при температурі 90 "С протягом З год, після чого концентрували. До одержаного таким чином залишку додавали лід. Далі до суміші для нейтралізації додавали 1М гідроксид натрію, і потім цю суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, і промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином затишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан).
До суміші одержаною таким чином залишку (1,6 г) у ЄМ хлористоводневій кислоті (16 мл) повільно додавали розчин нітриту натрію (865 мг) у воді (2 мл) при температурі 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційного розчину додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію, і суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивати насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрувати при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержувати похідну бензотриазолу (1,23 г).
До розчину похідної бензотриазолу (1,23 г). етилакрилату (2,78 г), М,М-диізопропілетиламіну (2,39 г) та три(о-толілуфосфіну (422 мг) у М,М-диметилформаміді (20 мл). додавали ацетат паладію (156 мг), і реакційну суміш перемішували при температурі 120 "С протягом 4 год при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури до неї додавали воду та етилацетат, і відфільтровувати нерозчинний матеріал. До фільтрату додавали воду, і цю суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивати водою і насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрувати при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержувати вказану в заголовку сполуку (490 мгГг).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5о-ав) 6 1,28 (ЗН, ї, 9-71 Гц), 2,68 (2Н, а, 9-6,7 Гц). 2,80 (ЗН, 5), 4,22 (2Н, а, 9-71 Гу), 4,78 (2Н, 1, У-6,6 Гу), 4,89-5,09 (2Н, т),5,79 (1Н, аваії, 9-17,1 Гц, 10,1 Гу, 6,8 Гу), 6,65 (1Н, а, 9У-15,9 Гу), 7,74 (ІН, а, У-8,7 Гу), 7,90-8,09 (2Н, т). М5 т/2 286,2 МАНІ" р) Етил-К1327)-33-метил-21-оксо-8,9,10,22-тетраазагексацикло|20.5.3.21720,15.7,0610 25291 тритриаконта-1(27),3(33),4,6,8,13,17,19,25,28,31-ундекаен-2-іл|Іацетат
Мем є / і о і і
М о
Синтез здійснювали З використанням етил-(2Е)-3-11-(бут-3-ен-1-іл)-4-метил-1Н- бензотриазол-5-іл|Іпроп-2-еноату за методами, показаними у Прикладі 9, або методами, еквівалентними їм.
Е) І132)-393-Метил-21-оксо-8,9,10,22-тетраазагексацикло|20.5.3.21720.15,7,06,10 де»,29 тритриаконта-1(27)3(33),4,6,8,13,17,19,25,28,31-ундекаен-2-іл|оцтова кислота
Мем
І
М. / і он її і
М о
До розчину етил-((1327)-33-метил-21-оксо-8,9,10,22-тетраазагексацикло (20.5.3.21720,15.7,06,10,02529Ігритриаконта-1(27),3(33),4,6,8,13,17,19,25,28,31-ундекаен-2-іл|ацетату (40 мг) у тетрагідрофурані (1 мл) та етанолі (1 мл) додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (2 мл), і реакційну суміш перемішувати при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційний розчин концентрували для видалення органічних розчинників, а потім нейтралізують 1н хлористоводневою кислотою при температурі 0 "С. Осад фільтрували, промивали водою, і одержувати вказану в заголовку сполуку (30 мгГг).
Приклад 15
ІЗ3-Метил-21-оксо-8,9,10,22-тетраазагексацикло|20.5.3.21720,15,7,0610 0д2529Ігритриаконта- 1(27),3(33),4,6,8,17,19,25,28,31-декаен-2-іл|оцтова кислота
Мем
І
ММ он її і
М о
Синтез здійснювали за методами, показаними у Прикладі 9 або Прикладі 14, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 16
ІЗ2-Метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19.15,7 06,10 дг28) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота 7
С он о о и о
А) 3-(4-Бром-3-метил-2-нітроаніліно)пропан-1-ол о о
Зм
Н ша он С
Вг
До розчину 1-бром-4-фтор-2-метил-З-нітробензолу (2 г) у М,М-диметилформаміді (15 мл) додавали карбонат калію (2,36 г) та З-аміно-1-пропанол (0,83 г) при кімнатній температурі, і цю реакційну суміш перемішували при температурі 80 "С протягом ночі. До суміші при температурі 0 С додавати воду (80 мл). Осад відфільтровують, потім промивали водою, і одержували вказану в заголовку сполуку (2.4 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50о-ав) 5 1,67 (2Н, аціп, У-6,3 Гц), 2,25 (ЗН, 5), 3,19 (2Н, а, 9-61 Гу), 3,47 (2Н, а, У-5,5 Гц), 4,59 (ІН, 1, 2-4,9 Гц), 6,08-6,35 (1Н, т), 6,74 (1Н, а, У-9,2 Гу), 7,54 (ІН, а, 929,1 Гу).
В) 3-(2-аміно-4-бром-3-метиланілін)упропан-1-ол
МН,
Н ща он С
Вг
Суміш 3-(4-бром-3-метил-2-нітроанілін)упропан-1-олу (7,53 г). хлориду амонію (13,9 г), заліза (7,27 г), етанолу (54 мл) і води (20 мл) перемішували при температурі 85 "С протягом ночі.
Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. До одержаної таким чином суміші додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію, і цю суміш екстрагували етилацетатом.
Екстрагований розчин промившій насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок промивали етилацетатом, і одержували вказану в заголовку сполуку. Промивну рідину концентрували, одержаний таким чином залишок очищали хроматографию на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), для додаткового одержання вказаної в заголовку сполуки. Загалом було одержано 4,8 г вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,73 (2Н, аціп, У-6,6 Гц). 2,16 (ЗН, 5), 3,04 (2Н, а, 9У-6,5 Гу), 3,51 (2Н, 4, 95,6 Гц), 4,40-4,67 (4Н, т), 6,25 (1Н, а, 9У-8,6 Гц), 6,71 (1Н, а, У-8,5 Гц).
С) 3-(5-Бром-4-метил-1Н-бензотриазол-1-іл (пропан-1-ол
М-- / М
См
Вг
До суміші 3-(2-аміно-4-бром-3-метиланілін)упропан-1-олу (4,8 г) у бн хлористоводневій кислоті (45 мл) повільно додавати розчин нітриту натрію (2,56 г) у воді (10 мл) при температурі 0 "с. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До реакційного розчину додавали 4н водний розчин гідроксиду натрію при температурі 0 "С для нейтралізації, і цю суміш екстрагували етилацетатом.
Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним
Зо сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (А г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50о-ав) 5 2,04 (2Н, аціп, У-6,4 Гц). 2,72 (ЗН, 5), 3,39 (2Н, а, У-5,5 Гу), 4,67 (1Н, Бгії, 9У-4,7 Гц), 4,74 (2Н, 1, 9-6,9 Гц), 7,69 (2Н, 5).
М5 т/2 270,1 (МАНІ.
О) трет-Бутил-4-1Т3-(5-бром-4-метил-1Н-бензотриазол-1-іл)упропокси|метил)бензоат
Мо / М /Ся
Вг о в
До розчину /3-(5-бром-4-метил-1Н-бензотриазол-і1-ілупропан-і-олу (6,55 г) в М,М- диметилформаміді (100 мл) додавали гідрид натрію (маслянистий, 50 9б, 1,51 г) при температурі 0 С в атмосфері азоту. Після перемішування реакційної суміші при температурі 0 "С протягом 30 хв додавали трет-бутил-4-(бромметил)бензоат (7,23 г) при температурі 0 "С. Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом 2 год до неї додавати насичений водний розчин хлориду амонію, і цю суміш екстрагувати етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, і промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Затишок очищати хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (8,61 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 5 1,55 (9Н, 5), 2,21 (2Н, диїп, 9-61 Гу), 2,69 (ЗН, 5), 3,43 (2Н, Бг 1, 9У-5,6 Гу), 4,43 (2Н, 5), 4,79 (2Н, 1, 9У-6,5 Гц), 7,26 (2Н, рга, У-7,8 Гу), 7,66 (2Н,5), 7,81 (2Н, а, у-7,8 Гц).
М5 т/ 460,2 (МАНІ:
Е) трет-Бутил-4-((3-15-(1Е)-3З-етокси-3-оксопроп-1-ен-1-іл|-4-метил-1Н-бензотриазол-1- іл|Іпропокси)метиліІбензоат
М-- / М
Ім о й о о о в
До розчину трет-бутил-4-113-(5-бром-4-метил-1Н-бензотриазол-1- іл)упропокси|метил)бензоату (9 г), етилакрилату (11,7 г) та М,М-диіїзопропілетиламіну (13,5 мл) в
М,М-диметилформаміді (200 мл) додавати три(о-толіл)фосфін (1,79 г) і ацетат паладію (658 мг), і цю реакційну суміш перемішувати при температурі 120 "С протягом 4 год в атмосфері аргону.
Реакційну суміш концентрували, до неї додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом.
Екстрагований розчину промивати водою і насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержувати вказану в заголовку сполуку (7,9 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 6 1,28 (ЗН, ї, 9-7,2 Гу), 1,54 (9Н, 5), 2,10-2,32 (2Н, т), 2,79 (ЗН, 5), 3,43 (2Н, Бгі, 9-5,5 Гц), 4,22 (2Н, а, 9-7,0 Гц), 4,44 (2Н, 5), 4.79 (2Н, г, 9-64 Гу), 6,64 (ІН, а, 9У-15,6 Гу), 7,28 (2Н, а, 9-7,9 Гу), 7,59-7,84 (ЗН, т), 7,87-8,14 (2Н, т).
Е) трет-бутил-7-11-(11-(3-Т4-(трет-бутоксикарбоніл)феніл|метокси)пропіл)-4-метил-1 Н- бензотриазол-5-іл|-3-етокси-3-оксопропіл)-3,4-дигідроїзохінолін-2(1Н)-карбоксилат
М--М
М
М у-Е о
Ф о о о і о - нако о
До суміші трет-бутил-4-((3-15-К1Е)-3-етокси-3-оксопроп-1-ен-1-іл|-4--метил-1Н-бензотриазол- 1-ілупропокси)метилі|бензоату (6,88 г), трет-бутил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбоксилату (15,5 г), додецилсульфату натрію (2,07 п), триеєтиламіну (б мл), СРМЕ (200 мл) і води (100 мл) додавали димер хлор (1,5- циклооктадієн)родіюйІ) (707 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при температурі 100 С протягом З год в атмосфері аргону. До одержаної таким чином суміші додавали насичений водний розчин хлориду амонію, і цю суміш екстрагували етилацетатом.
Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (10.2 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 5 1,00 (ЗН, ї, 9У-7,0 Гц), 1,40 (9Н, 5), 1,54 (ОН, 5), 2,06-2,32 (2Н, т), 2,63-2,72 (2Н, т), 2,77 (ЗН, 5). 3,06-3,20 (2Н, т), 3,37-3,55 (АН, т), 3,92 (2Н, а, 9У-7,0 Гу), 4,36-4,50 (4Н, т), 4,73 (2Н, Бг її, 9-63 Гц), 4,76-5,00 (1Н, т), 6,99-7,20 (ЗН, т), 7,33 (2Н, Бг а, 97,7 Гу), 7,42-7,65 (2Н, т), 7,83 (2Н, а, 9-7,7 Гц).
М5 т/г 713,4 (МАНІ. б) Етил-(З2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19.15,7 06,10 дегь28) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл| ацетат
МЕМ
І
С о-0 о о о о
До розчину трет-бутил-7-11-11-(3-ЩТ4-(трет-бутоксикарбоніл)феніл|метокси)пропіл)-4-метил- 1Н-бензотриазол-5-іл|-3-етокси-3-оксонропіл)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-карбоксилату (6,55 г) в
СРМЕ (10 мл) додавали 4н розчин НСІ в СРМЕ (69 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год, і потім концентрували. До одержаної
Зо таким чином суміші додавали тетрагідрофуран, і цю суміш концентрували. До розчину одержаного таким чином залишку в М,М-диметилформаміді (50 мл), додавали М,М- диіїзопропілетиламін (8,35 мл) при температурі 0 "С. Одержаний таким чином розчин повільно краплями додавали до розчину НАТИ (4,55 г| у М,М-диметилформаміді (350 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. До суміші додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію, і цю суміш екстрагували етилацетатом.
Екстрагований розчин промивали водою і насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію і концентрувати при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (3,35 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 1,05 (ЗН, 1, 9-71 Гу), 2,35 (2Н, Біг 5), 2,55 (ЗН, 5), 2,90 (2Н, Бгії, 9-6,4Г), 3,02-3,48 (4Н, т), 3,79 (2Н, ргі, 9У-6,6 Гц), 3,85-4,09 (4Н, т), 4,18-4,50 (2Н, т), 4,67-5,06 (ЗН, т), 6,08 (ІН, 5), 6,59-6,87 (4Н, т), 7,20 (1Н, а, 9У-7,7 Гу), 7,38 (2Н, бБга, У-81 Гу), 7,66 1Н, а,
У-8,7 Гц).
М5 т/2 539,3 (МАНІ. 9 ІЗ2-Метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216,19,15,7 0610 024.28) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота що
С он о о о о
До розчину етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,д6.10 д2гь28|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаеєн-2-іл|іацетату (19 мг) у тетрагідрофурані (0,5 мл) та етанолі (0,5 мл) додавали 2н водний розчин гідроксиду натрію (0,5 мл), і цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Реакційний розчин нейтралізовували 2н хлористоводневою кислотою, а потім концентрували. Залишок очищали препаративною НРІ С (УМО-Асіиз Ттгіагі С18, рухома фаза: 10
ММ водний розчин бікарбонат амонію/ацетонітрил), і одержували вказану в заголовку сполуку (11 му).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз») 5 2,34-2,60 (2Н, т), 2,68 (ЗН, 5), 2,88-3,08 (ЗН, т), 3,12-3,27 (1Н, т), 3,30-3,53 (2Н, т), 3,69-3,88 (1Н, т), 3,97-4,15 (ЗН, т), 4,25 (1Н, а, 9У-13,2 Гу), 4,52 (1Н, а, 9д9-12,7
Гу), 4,61-4,83 (2Н, т), 4,85-4,98 (1Н, т), 6,04 (ІН, 5), 6,70-6,80 (2Н, т), 6,88 (2Н, 0, 9У-8,2 Гу), 7,10-7,25 (2Н, т), 7,35 (2Н, Бгі, 9У-9,2 Гц).
Приклад 17
І18,32-Диметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06.10,02428) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
Мем
І с он о о о о
Синтез здійснювали за методами, показаними у Прикладі 16, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 18
І18-Етил-З2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,195,7,06,10 Д2г4.28) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
ММ
І с он о о
М о
А) 3-етил-4-гідроксибензальдегід он
До суміші З-бром-4-гідроксибензальдегіду (10.0 г), П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(!!) (3,4 г), карбонату цезію (48,6 г) і тетрагідрофурану (150 мл) додавали 1М розчин триетилборану в гексані (100 мл). Реакційну суміш деаерували шляхом багаторазового зниження тиску і продування азотом, і потім перемішували при температурі 70 "С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і потім до залишку додавали воду та етилацетат.
Після видалення нерозчинного матеріалу фільтруванням та промивання залишку етилацетатом, фільтрат екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (3,71 г).
Мо5пт/з 151,1 (МАНІ.
В) 2-Етил-4-формілфеніл-трифтормегансульфонат о
Е о Е їі о7 Хо
До суміші З-етил-4-гідроксибензальдегіду (2,10 г), М,М-диізопропілетиламіну (4,89 мл), 4- диметиламіноміридину (0,171 г) та тетрагідрофурану (25 мл) додавали М- фенілбіс(трифторметансульфонімід) (5,00 г), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додавати воду та етилацетат, і потім цю суміш екстрагувати етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержувати вказану в заголовку сполуку (3,22 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 6 1,25 (ЗН, ї, 9У-7,6 Гц), 2,78 (2Н, а, 9-7,6 Гц), 7,64 (1Н, а, 9У-8,5
Го), 7,95(1Н, рга, У-8,6 Гц), 8,07 (1Н, 5), 10,05 (1 Н.5).
С) Етил-2-етил-4-формілбензоат
Ї о о
Суміш 2-етил-4-формілфеніл-трифторметансульфонату (3,22), П,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладіюці!) (0,835 г), триетиламіну (1,59 мл), етанолу (30 мл) Її ОМЕ (30 мл) перемішувати протягом ночі при нагріванні і кип'ятінні зі зворотним холодильником і в атмосфері монооксиду вуглецю. Потім до реакційної суміші додавати воду та етилацетат. Після видалення нерозчинного матеріалу фільтруванням та промивання затишку етилацетатом, фільтрат екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивати насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці 3 силікагелем
Зо (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (0,577 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5о-ав) 5 1,20 (ЗН, ї, 9-74 Гц), 1,33 (ЗН, ї, 9-7,1 Гу), 2,94 (2Н, а, 9-74
Гу), 4.34 (2Н, а, 9-7,0 Гц), 7,80-7,86 (1Н, т), 7,87-7,93 (2Н, т), 10,06 (1Н, 5).
Ор) трет-Бутил-2-етил-4-формілбензоат
Ї тк о
До суміші етил-2-етил-4-формілбензоату (577 мг), етанолу (10,0 мл) і тетрагідрофурану (10,0 мл) додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (5,00 мл) при кімнатній температурі, і цю реакційну суміш перемішували при температурі 50 "С протягом ночі. Органічні розчинники видаляли під зниженим тиском, після чого залишок нейтралізовували 1М хлористоводневою кислотою. Одержаний таким чином осад відфільтровували, промивали водою, і одержували тверду речовину. До суміші одержаної таким чином твердої речовини та толуолу (10 мл) при температурі 100 "С додавали М,М-диметилформамід-ди-трет-бутилацеталь (2,22 мл), після чого реакційну суміш перемішували при температурі 100 "С протягом 1 год. Додавали додаткову кількість М,М-диметилформамід-ди-трет-бутилацеталю (2,22 мл). цю реакційну суміш перемішували при температурі 100 "С протягом 2 год, після чого додавали додаткову кількість
М,М-диметилформамід-ди-трет-бутилацеталю (2,22 мл) при температурі 100 С. Реакційну суміш перемішували при температурі 100"С протягом 30 хв, і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержувати вказану в заголовку сполуку (420 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 5 1,13-1,24 (ЗН, т), 1,56 (ІЗН, а, 9У-2,0 Гц), 2,83-2,97 (2Н, т), 7,69-7,88 (ЗН, т), 10,05 (1Н, 5).
Е) трет-Бутил-2-етил-4-(гідроксиметил)бензоат но тк о
До суміші трет-бутил-2-етил-4-формілбензоату (420 мг) і метанолу (10 мл) додавали борогідрид натрію (102 мг), і цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Додатково додавали борогідрид натрію (33,9 мг), і цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год, і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (191 мгГг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 1,10-1,20 (ЗН, т), 1,54 (9Н, 5), 2,86 (2Н, а, У-7,4 Гц), 4,51 (2Н, а, 9У-5,6 Гу, 5,28 (ІН, її, 9Ю-5,7 Гц), 7,17-7,26 (2Н, т), 7,63 (1Н, а, 9У-7,9 Гц).
Е) трет-Бутил-4-(бромметил)-2-етилбензоат
Вг тк о
До суміші трет-бутил-2-етил-4-(гідроксиметил)бензоату (191 мг), трифенілфосфіну (318 мг") і тетрагідрофурану (5 мл) додавали тетрабромід вуглецю (402 мг), і цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду, і цю суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрувати при зниженому тиску.
Залишок двічі очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (178 мгГг).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 5 1,15 (ЗН, ї, 9У-7,4 Гу), 1,54 (9Н, 5), 2,84 (2Н, а, У-7,3 Гу), 4,79(2Н, 5), 7,31-7,41 (2Н, т), 7,64(1Н, а, 9-7,7 Гц). (Є); (18-етил-З2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06,10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|Іосцтова кислота що й І о о
М о
Синтез здійснювали з використанням трет-бутил-4-(бромметил)-2-етилбензоату за методами, показаними у Прикладі 16, або методами еквівалентними їм.
Приклад 19
І18-Циклопропіл-З2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло/19.5.3.21619.15,7.06,10.02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл) оцтова кислота 7
С он о о
М о
Синтез здійснювали з використанням 3-циклопропіл-4-гідроксибензальдегіду за методами, показаними у Прикладі 18, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 20
ІЗ2-Метил-20-оксо-18-«трифторметокси)-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06,10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|Іосцтова кислота
МЕМ
І с он о о о
Е о о р
Е
Синтез здійснювали за методами, показаними у Прикладі 16, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 21
І18-Фтор-32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 (024.28) дотриаконта-1(26)3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
ММ
І
С он о о о
Е о
Синтез здійснювали за методами, показаними у Прикладі 16, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 22 (18-Метокси-32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло
І19.5.3.276и19,15,7,06.10,02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
Мем
І
С он о о о о о р
Синтез здійснювали за методами, показаними у Прикладі 16, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 23
ІЗ2-Метил-20-оксо-18-«трифторметил)-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло (19.5.3.215и19.15,7,06,10 02528|дотриаконта--1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|Іоцтова кислота
МЕМ
І
С он о о
М о
Е Е
Р
Синтез здійснювати за методами, показаними у Прикладі 16, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 24
І18-Хлор-32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06.10,02428) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота с он о о о
СІ о
Синтез здійснювати за методами, показаними у Прикладі 16, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 25
ІЗ2-Метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 0д2528|дотриаконта-1(26)3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|Іосцтова кислота «Синтез З хірального етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06,10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|іІацетату (короткий час утримування)» 7 с ОН о о и о
А) Етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло/(19.5.3.2716.19,15,7,06.10,02428) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|дацетат (хіральний, тривалий час утримування) що
С о- о о о о
Рацемат етил-|З2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло
І19.5.3.2765и19,15,7,д610,02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,4,27,30-декаен-2-іл|ацетат (3,2 г) фракціонувати із застосуванням системи препаративної надкритичної флюїдної СО» хроматографії (колонка: СеїшШіозе-С (5 мкм) 250х30 мм 1І.О0., рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол-- 70/30). Одержану таким чином фракцію концентрували при зниженому тиску, і одержували етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло(|19.5.3.21619,15,7,06,10,02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іліацетат (1,5 г) (хіральний, тривалий час утримування).
Умови дослідження: час утримування: 5,706 хв (колонка: Аісуоп 5ЕС СР СеїшШовзе-б (5 мкм), 250х4,6 мм 1І.О0., рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол -70/30, швидкість потоку: 3,0 мл/хв, температура: 35 "С, детектування: УФ 210 нм, концентрація зразка: 1 мг/мл, об'єм впорскування: 0,005 мл).
В) Етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06,10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|іацетат (хіральний, короткий час утримування) що
С с-м о о о о
Рацемат етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06,10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|І|ацетату (3,2 г) фракціонували із застосуванням системи препаративної надкритичної флюїдної СО» хроматографії (колонка: Сеїїміо5зе-С (5 мкм) 250х30 мм 1.0., рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол--70/30). Одержану таким чином фракцію концентрували при зниженому тиску, і одержували етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексациклої (19.5.3.215и19.15,7,06,10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|ацетат (1,5 г) (хіральний, короткий час утримування).
Умови дослідження: час утримування: 4,465 хв (колонка: Аісуоп 5ЕС СР СеїЇшовзе-б (5 мкм), 250х4,6 мм 1І.О0., рухома фаза: діоксид вуглецю/метанол -70/30, швидкість потоку: 3,0
Зо мл/хв, температура: 35 С, детектування: УФ 210 нм, концентрація зразка: 1 мг/мл, об'єм впорскування: 0,005 мл). с) 132-Метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло(|19.5.3.21619,15,7,06,10,02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|Іосцтова кислота «Хіральна, синтез З карального етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619.15,7,06,10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),-4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-ілІіацетату (короткий час утримування»
їх с он о о и о
До розчину етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216.19,15,7,06.10.д2528)дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|іацетату (хіральний, короткий час утримування) (1,5 г) в тетрагідрофурані (15 мл) та етанолі (7,5 мл) додавали ін водний розчин гідроксиду натрію (14 мл), ії цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом б год. При зниженому тиску видаляли органічні розчинники. Згодом реакційний розчин розбавляли водою, а потім підкислювали ін хлористоводневою кислотою при температурі 0 "С. Осад відокремлювали фільтруванням, промивали водою, після чого перекристалізовували із суміші етанолу (50 мл) і води (45 мл), і одержували вказану в заголовку сполуку (1,37 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 5 2,35 (2Н, бг 5), 2,54 (ЗН, 5), 2,90 (2Н, Бгії, 9-6,5 Гц), 2,96-3,20 (2Н, т), 3,35-3,47 (2Н, т), 3,72-3,83 (2Н, т), 3,84-4,09 (2Н, т), 4,19-4,32 (1Н, т), 4,36-4,46 (1Н, т), 4,66-4,90 (ЗН, т), 6,07 (1Н, 5), 6,66-6,85 (4Н, т), 7,20 (1Н, а, 9-81 Гу), 7,33-7,45 (2Н, т), 7,65 пн, а, 9У-8,5 Гц), 11,86-12,62 (1Н, т).
Умови дослідження: час утримування: 22,3 хв, колонка: ПАІСЕЇ СНІКАГ РАК ІВ М-5 (5 мкм, 250 х 4,6 мм 1І.0.), рухома фаза: А/8-82,5/17,5, А-гексан (0,1 95 трифтороцтової кислоти),
В-етанол (0,1 95 трифтороцтової кислоти), швидкість потоку: 2,0 мл/хв, детектування: УФ 220 нм і 254 нм, температура вимірювання: кімнатна температура, концентрація зразка: 0,5 мг/мл, об'єм впорскування: 0,01 мл.
Приклад 26
ІЗ2-Метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|Іосцтова кислота «Хіральна, синтез З хірального етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло/19.5.3.21619.15,7.06.10.02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-ілІіацетату (тривалий час утримування)»
ММ
І с он о о щу о
До розчину етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|іацетату (хіральний, тривалий час утримування) (1,5 г) у тетрагідрофурані (15 мл) та етанолі (7,5 мл) додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію (13,9 мл), і цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. При зниженому тиску видаляли органічні розчинники. Згодом реакційний розчин розбавляли водою, і потім підкислювали їн хлористоводневою кислотою при температурі 0 "С. Осад відокремлювали фільтруванням, та перекристалізовували із застосуванням етанолу (38 мл) та води (38 мл), і одержували вказану в заголовку сполуку (1,38 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 2,35-2,36 (2Н, т), 2,54 (ЗН, 5), 2,87-3,18 (4Н, т), 3,25-3,51 (2Н, т), 3,79 (2Н, гії, У-6,3 Гц), 3,85-4,09 (2Н, т), 4,20-4,52 (2Н, т), 4,71-4,91 (ЗН, т), 6,07 (1Н, 5), 6,66-6,82 (АН, т), 7,20 (1Н, й, 9У-7,8 Гц), 7,34-7,44 (2Н, т), 7,65 (1Н, а, 9-8,3 Гу), 12,27 (1Н, 5).
Умови дослідження: час утримування: 32,4 хв, колонка: ПАІСЕЇ СНІКАГ РАК ІВ М-5 (5 мкм, 250 х 4,6 мм 1І.0.), рухома фаза: А/8-82,5/17,5, А-гексан (0,1 95 трифтороцтової кислоти),
В-етанол (0,1 95 трифтороцтової кислоти), швидкість потоку: 2,0 мл/хв, детектування: УФ 220 нм і 254 нм, температура вимірювання: кімнатна температура, концентрація зразка: 0,5 мг/мл, об'єм впорскування: 0,01 мл.
Приклад 27
Етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл| ацетат що с о-0 о о и о
Синтез здійснювали за методами, показаними у Прикладі 16, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 28 2-Метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло (19.5.3.215и19.15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|Іпропанова кислота що с он о о що о
А) трет-Бутил-4-1(3-(5-ціано-4-метил-1Н-бензотриазол-1-іл)упропокси|метил)бензоат
ММ
/
І-й о що
М о
Ж
До розчину трет-бутил-4-113-(5-бром-4-метил-1Н-бензотриазол-1- іл)упропокси|метилубензоату (1,4 г) у М,.М-диметилформаміді (20 мл) додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (351 мг) і ціанід цинку (1,07 г), і цю реакційну суміш перемішували при температурі 120 С протягом ночі. До реакційного розчину додавали насичений водний розчин хлориду амонію, і цю реакційну суміш екстрагували етилацетатом.
Екстрагований розчин відокремлювали, і промивали водою та насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (МН, етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (1,16 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 1,61 (9Н, 5), 2,32 (2Н, аціп, У-6,2 Гц), 3,01 (ЗН, 5), 3,43 (2Н, 1, 9-5,6 Гу), 4,48 (2Н, 5), 4,79 (2Н, 1, 9-6,7 Гц), 7,32 (2Н, а, 9У-8,3 Гц), 7,40 (1Н, а, 9-86 Гу), 7,58 (ІН, а, У-8,6 Гц), 7,89-8,05 (2Н, т).
В) трет-Бутил-4-1І3-(5-форміл-4-метил-1 Н-бензотриазол-1-ілупропокси|метилібензоат
ММ
/
І-й о дО о
Ж
До суміші трет-бутил-4-1І3-(5-ціано-4-метил-1Н-бензотриазол-1-іл)упропокси|метилубензоат (1 г), оцтової кислоти (7 мл), піридину (7 мл) і води (7 мл) додавали водну суспензію нікелю
Ренея (1,5 мл), і цю реакційну суміш перемішували протягом ночі в атмосфері водню. Після відфільтровування нікелю Ренея, до реакційного розчину додавали воду, і цей розчин екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (450 мгГ).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 1,60 (9Н, 5), 2,23-2,41 (2Н, т), 3,17 (ЗН, 5), 3,44 (2Н, її, 9У-5,6 Гу), 4,48 (2Н, 5), 4,79 (2Н, 1, 9-6,7 Гц), 7,30-7,43 (ЗН, т), 7,96 (ЗН, аа, 9У-8,5 Гц, 2,0 Гц), 10,52 (1Н, 5).
М5 т/ 410,3 (МАНІ.
Зо б) трет-Бутил-7-111-(3-Ц4-(трет-бутоксикарбоніл)феніл|метокси)пропіл)-4-метил-1 Н- бензотриазол-5-ілІ(гідрокси)метил)-3,4-дигідроізохінолін-2 (1Н)-карбоксилат
ММ
/
І-й о он о о - й р
До суміші трет-бутил-4-113-(5-форміл-4-метил-1Н-бензотриазол-1- ілупропокси|метилІібензоату(330 мг), фосфату калію (513 мг), трет-бутил-7-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбоксилату (2 г), СРМЕ (20 мл) та води (4 мл) додавали димер хлор(1,5-циклооктадієн)родію(І) (80 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при температурі 110 "С протягом 1 год. в атмосфері аргону. До одержаної таким чином суміші додавали насичений водний розчин хлориду амонію, і цю суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан) та хроматографією на колонці з силікагелем (МН, етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (260 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІзв) 5 1,47 (9Н, 5), 1,57-1,63 (9Н, т), 2,20-2,41 (2Н, т), 2,60 (ІН, г а, 15..9-2,0 Гц), 2,70-2,89 (5Н, т), 3,29-3,51 (2Н, т), 3,62 (2Н, Бгі, 9У-5,7 Гц), 4,40-4,57 (4Н, т), 4,73 (2Н, 1, 9У-6,6 Гу), 6,23 (1Н, й, 9У-3,2 Гу), 7,04-7,18 (ЗН, т), 7,27-7,37 (ЗН, т), 7,64 (1Н, ад, 9У-8,7 Гц), 7,89 (2Н, а, 9-8,3 Гц). р) 4-((3-15-(З-метокси-2,2-диметил-3-оксо-1-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)пропіл|/|-4- метил-1Н-бензотриазол-1-ілупропокси)метилі|бензойна кислота
ММ
/
І-й й ії ще і о о он нм
До розчину трет-бутил-7-111-(3-Ц4-(трет-бутоксикарбоніл)феніл|метокси)пропіл)-4-метил-1 Н- бензотриазол-5-ілІ(гідрокси)метил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (50 мг) в ацетонітрилі (0,5 мл) додавали 2,2,2-трихлорацетонітрил (22,5 мг) при кімнатній температурі.
Після переміщування реакційної суміші протягом 5 хв до неї додавали 1,8-діазабіцикло|5.4.01-7- ундецен (2,4 мг). Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, і до нього додавали (1-метокси-2-метил-проп-1-енокси)-триметил-силан (79 мкл) і 1,1,1-трифтор-
М-Ктрифторметил)сульфоніл|Іметансульфонамід (5 мг). Після перемішування реакційного
Зо розчину при кімнатній температурі протягом 2 год. до нього додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали водою і насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (МН, етилацетат/гексан, етилацетат/метанол), і одержували суміш. До цієї суміші додавали 4М розчин НСІИ/СРМЕ (2 мл), і одержували вказану в заголовку сполуку. Одержаний таким чином залишок використовували для наступної реакції без очищення.
Е) Метил-2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|Іпропаноат
ММ
І с о- о і о о
До розчину одержаного на попередньому етапі залишку в М,М-диметилформаміді (1,5 мл) додавали М,М-диіїзопропілетиламін (0,062 мл) при температурі 0 "С. Одержаний таким чином розчин краплями додавали до розчину НАТО (40 мг) у М.М-диметилформаміді (2 мл) при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом
З год. До суміші додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію, і суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали водою і насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку. Одержаний таким чином залишок використовували для наступної реакції без подальшого очищення.
Е) 2г-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619.15,7.06.10.02528|дотриаконта-1 (26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаеєен-2-іл|Іпропанова кислота
ММ
І
С он о і ди о
До розчину одержаного на попередньому етапі залишку в диметилсульфоксиді (0,25 мл)
Зо додавали триметилсиланолат калію (16,2 мг) при кімнатній температурі. Після переміщування цієї суміші при температурі 50С протягом 8 год. додавали додаткову кількість триметилсиланолату калію (8 мг) при кімнатній температурі. Після переміщування суміші при температурі 50 С протягом ночі до цієї суміші додавали воду, і цю суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали водою і насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/метанол). До одержаного таким чином залишку додавали воду, і осад відокремлювали фільтруванням, і одержували вказану в заголовку сполуку (7 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 5 1,18 (ЗН, 5), 1,32 (ЗН, 5), 2,31-2,42 (ЗН, т), 2,85-2,95 (2Н, т), 3,36-3,44 (ЗН, т), 3,57-3,76 (1Н, т), 3,83-4,15 (ЗН, т),4,23-4,45 (2Н, т), 4,73-4,82 (ЗН, т), 6,13 (ІН, 5), 6,63-6,80 (4Н, т), 7,17 (1Н, а, У-8,0 Гц), 7,33-7,42 (1Н, т), 7,44-7,53 (1Н, т), 7,61 (1Н, а, 9-9,0 Гц), 12,36 (1Н, 5).
Приклад 29
ІЗ2-Метил-20-оксо-13-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло/19.5.3.21619.15,7.06.10.02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|Іосцтова кислота 7 лит Ї оп о о
М о
А) 2-42-(2-(4-Бромфеніл)етокси|етоксиюксан г о
ФОМИ ох
Вг
До розчину 2-(4-бромфеніл)етанолу (1 г) у М,М-диметилформаміді (20 мл) додавали гідрид натрію (5095, 597 мг) при температурі 0 "С. Після перемішування реакційної суміші при температурі 0С протягом 1 год. додавали 2-(2-брометокси)тетрагідропіран (2,08 г) при температурі 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До суміші додавали насичений водний розчин хлориду амонію, і цю суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар відокремлювали, і промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (907 мг).
М5 т/ 353,2 (М--Маї".
В) 4-(2-2-КОксан-2-іл)/окси|етокси)етил)бензойна кислота о о. и о но о
До розчину 2-2-(2-(4-бромфеніл)етокси|етокси)оксану (2,81 г) у тетрагідрофурані (30 мл) додавали розчин н-бутиллітію (1,6 М розчин у гексані, 8,01 мл) при температурі -78 "С, і цю реакційну суміш переміщували при тій самій температурі протягом 1 год. Діоксид вуглецю, одержаний із сухого льоду, пропускали через реакційний розчин при температурі -78 "С, і цей розчин перемішували при тій самій температурі протягом 1 год., і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До суміші для нейтралізації додавали 1М хлористоводневу кислоту, після чого суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, і промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці 3 силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (1,76 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 1,30-1,78 (6Н, т), 2,88 (2Н, Бгї, 9У-6,6 Гу), 3,24-3,60 (4Н, т), 3,61-3,76 (4Н, т), 4,53 (1Н, Бг 5), 7,37 (2Н, а, 9-7,9 Гц), 7,85 (2Н, а, 9-80 Гц), 12,59-12,88 (1Н, т).
С) трет-Бутил-4-(2-(2-гідроксиетокси)етил|бензоат о ит он ще о
До розчину 4-(2-2-Коксан-2-іл)уокси|етокси)етил)бензойної кислоти (1,76 г) у толуолі (20 мл) додавали 1,1-ди-трет-бутокси-М,М-диметилметанамін (6,08 г) при температурі 100 С, і цю реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 1 год. Далі, додавали 1,1-ди- трет-бутокси-М,М-диметилметанамін (6,08 г) при температурі 100 "С, і цю реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 2 год. Реакційний розчин концентрували, залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (1,47 г). Одержаний таким чином залишок використовували для наступної реакції без подальшого очищення.
До суміші одержаного таким чином залишку (1,47 г) з етанолом (15 мл) додавали піридинію п-толуолсульфонат (105 мг) при температурі 50 "С, і реакційну суміш перемішували при тій же самій температурі протягом 2 год. До реакційного розчину додавали триєтиламін при кімнатній температурі, і розчин концентрували. Залишок очищали хроматографією на колонці з
Зо силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (1,1 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,54 (9Н, 5), 2,88 (2Н, 1, 9У-6,8 Гц), 3,37-3,52 (4Н, т), 3,62 (2Н,1, 9-6,6 Гц), 4,57 (1Н, 1, 95,1 Гу), 7,37 (2Н, бБга, 9У-7,9 Гц), 7,81 (2Н, а, У-8,0 Гц). р) трет-Бутил-4-(2-(2-(4-метилбензол-1-сульфоніл)окси|етокси)етил)бензоат о чи о ще
ЗБ о
Суміш трет-бутил-4-(2-(2-гідроксиетокси)етиліІбензоату (1,14 г), п-толуолсульфонілхлориду (1,63 г), 4-диметиламінопіридину (52,3 мг), триетиламіну (2,39 мл) та тетрагідрофурану (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. До реакційного розчину додавали триетиламін (1,2 мл) і п-толуолсульфонілхлорид (815 мг), і реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. До реакційного розчину додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, і промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматофафією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (1,62 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,54 (9Н, 5), 2,42 (ЗН, 5), 2,80 (2Н, Ьгї, 9У-6,5 Гу), 3,50-3,59 (АН, т), 4,05-4,13 (2Н, т), 7,30 (2Н, а, 9-8,0 Гу), 7,47 (2Н, рга, 9У-8,1 Гц), 7,72-7,83 (4Н, т). М5 т/2 443,2 |М-Маї".
Е) трет-Бутил-4-(2-(2-(4-бром-3-метил-2-нітроанілін)етокси|етилубензоат о. ди
МН щи ом о
Вг
Розчин трет-бутил-4-(2-(2-((4-метилбензол-1-сульфоніл)окси|етокси)етил)бензоату (1,32 г), 4-бром-3-метил-2-нітроаніліну (869 мг) і карбонату цезію (2,04 г) у М.М-днметилформаміді (15 мл) перемішували при температурі 80 "С протягом ночі. До суміші додавали воду, і цю суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, і промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (761 мгГг).
М5 т/ 501,2 (М--Маї".
Е) трет-Бутил-4-(2-(2-(5-бром-4-метил-1Н-бензотриазол-1-іл)уетокси|етил)бензоат 73
М
М х
М Вг о
Ж
Суміш / трет-бутил-4-(2-(2-(4-бром-3-метил-2-нітроанілін)стокси|етилубензоату (761 мг), хлориду амонію (849 мг), заліза (443 мг), етанолу (10 мл) і води (2 мл) перемішували при температурі 80 "С протягом З год. До одержаної таким чином суміші додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (299 мг). Одержаний таким чином залишок використовували для наступної реакції без подальшого очищення.
До суміші одержаного таким чином залишку в оцтовій кислоті (3 мл) та воді (0,5 мл) додавали розчин нітриту натрію (91,8 мг) у воді (1 мл) при температурі 0"С. Після перемішування суміші при температурі 0 "С протягом 30 хв до суміші додавали воду, і цю суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали водою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим розсолом після чого сушили над безводним
Зо сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), та хроматографією на колонці з силікагелем (МН, етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (223 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»з) 5 1,60 (9Н, 5), 2,74-2,82 (2Н, т), 2,84 (ЗН, 5), 3,59 (2Н, ї, 9У-6,5 Гу), 3,89 (2Н, Її, 95,0 Гц), 4,74 (2Н, 1, 9У-5,0 Гу), 7,07 (2Н, Бга, 9У-7,9 Гц), 7,21 (1Н, Бг а, У-8,5 Гу), 7,51 (ІН, а, 9-8,6 Гц), 7,82 (2Н, Бга, 9У-7,8 Гц). М5 тп/2 460,1 МАНІ. (Є); трет-Бутил-4-(2-(2-15-(1Е)-3-етокси-3-оксопроп-1-ен-1-іл|-4-метил-1Н-бензотриазол-1- іл)етокси)етиліІбензоат о
М
/
Му
М шо о о о
Ж
До розчину трет-бутил-4-(2-(2-(5-бром-4-метил-1Н-бензотриазол-1-ілуетокси|Їетил)ібензоату (148 мг). етилакрилату (0,211 мл) та М,М-диізопропілетиламіну (0,225 мл) у М,М- диметилформаміді (2,5 мл), додавали три(о-толіл)фосфін (29,4 мг) та ацетат паладію (11 мгГ), їі цю реакційну суміш перемішували при температурі 120 "С протягом 4 год. при мікрохвильовому опроміненні. До одержаної таким чином суміші додавали воду, і цю суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (163 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ») 5 1,36 (ЗН, її, 9-71 Гу), 1,58 (9Н, 5), 2,74-2,83 (2Н, т), 2,92 (ЗН, 5), 3,60 (2Н, її 9У-6,5 Гу), 3,90 (2Н, р, 9У-4,9 Гі), 4,30 (2Н, а, 9-7,2 Гу), 4,75 (2Н, 1, 5-48 Гц), 6,42 (ІН, а, 9У-16,0 Гц). 7,07 (2Н, Бга, У-8,0 Гц), 7,34 (1Н, а, 9У-8,8 Гц), 7,64 (1Н, а, У-8,7 Гц), 7,81 (2Н, рг а, У-8,0 Гу), 8,15 (1Н, а, 9У-16,0 Гу).
М5 т/ 480,3 (М--НІ".
Н) трет-Бутил-7-11-(11-(2-(2-(4-«трет-бутоксикарбоніл)феніл|етокси)етил)-4-метил-1Н- бензотриазол-5-іл|-3-етокси-3-оксопропіл)-3,4-дигідропохінолін-2 (1Н)-карбоксилат о
М хх
М о о о о
Л- м й вос
До суміші трет-бутил-4-(2-(2-15-(01Е)-3-етокси-3-оксопроп-1-ен-1-іл|-4-метил-1Н- бензотриазол-1-іл)іетокси)етил|бензоату (163 мг), трет-бутил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбоксилату (147 мг), додецилсульфату нагрію (49,1 мг), триетиламіну (0,14 мл), СРМЕ (2 мл) та води (1 мл), додавали димер хлор(1,5- циклооктадієн)родію(!І) (16,8 мг) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при температурі 100 "С протягом ночі. До одержаної таким чином суміші додавали воду, і цю суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрувати при зниженому тиску. Залишок
Зо очищали хроматографією на колонці з силікагелем (МН, етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (126 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 1,10 (ЗН, ї, 9У-7,1 Гу), 1,46 (ОН, 5), 1,59 (9Н, 5), 2,70-2,83 (4Н, т), 2,86 (ЗН, 5), 2,98-3,19 (2Н, т), 3,59 (4Н, Бгї, У-6,2 Гу), 3,89 (2Н, Біг ї, 9У-5,0 Гц), 4,02 (2Н, а, 9-71
Гу), 4,42-4,52 (2Н, т), 4,72 (2Н, 1, 9-5,0 Гц), 4, до (ІН, гії, 9У-7,8 Гц), 6,91-6,97 (1Н, т), 7,00-7,06 (2Н, т), 7,11 (2Н, га, У-8,0 Гц), 7,30-7,36 (2Н, т), 7,84 (2Н, а, 9-81 Гц).
М5 т/ 713,4 (МАНІ. ); Етил-|З2-метил-20-оксо-13-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216519,15,7 06,10, д228) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|Іацетат т о о
М о
До розчину трет-бутил-7-(1-(1-(2-12-(4-(трет-бутоксикарбоніл)феніл|етокси)етил)-4-метил-1 Н- бензотриазол-5-іл|-3-етокси-3-оксопропіл)-3,4-дигідроїзохінолін-2(1Н)-карбоксилату (139 мг) у
СРМЕ (1,5 мл) додавали 4н розчин НСІ/СРМЕ (1,27 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., після чого концентрували. Одержаний таким чином залишок використовували для наступної реакції без очищення.
Розчин одержаного таким чином залишку та М,М-диіїзопропілетиламіну (0,17 мл) у М,М- диметилформаміді (10 мл) краплями додавали до розчину НАТО (111 мг) у М,М- диметилформаміді (10 мл) при кімнатній температурі протягом 30 хв. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 год. До вказаної суміші додавали воду, і цю суміш екстрагували етилацетатом. Екстрагований розчин промивали насиченим розсолом, після чого сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан, метанол/етилацетат), та хроматографією на колонці з силікагелем (МН, етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (80 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 1,13 (ЗН, ї, 9-71 Гц), 2,68-2,91 (5Н, т), 2,94-3,11 (ЗН, т), 3,17- 3,29 (1Н, т), 3,52-3,63 (1Н, т), 3,66-3,76 (1Н, т), 3,77-3,90 (1Н, т), 3,91-4,19 (7Н, т), 4,63-4,78 (ІН, т), 4,91-5,05 (2Н, т), 6,29 (1Н, 5), 6,76-6,85 (4Н, т), 7,19 (1Н, а, 9-80 Гц), 7,30-7,40 (2Н, т), 7,49 (ІН, а, У-8,7 Гц).
М5 т/2 539,3 (МАНІ.
У) ІЗ2-Метил-20-оксо-13-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.21619,157, 0610 де28) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота т ри 7 он о о
М о
До розчину етил-ІЗ2-метил-20-оксо-13-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло(|19.5.3.21619.15,7.06,10.02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|іацетату (105 мг) у тетрагідрофурані (1,5 мл) та етанолі (1,5 мл) додавали 4М водний розчин гідроксиду літію (0,5 мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До реакційного розчину додатково додавали 4М водний розчин гідроксиду літію (0,5 мл), і цей реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Реакційний розчин концентрували, до залишку додавали воду (З мл), і розчин нейтралізовували при температурі 0 "С 2н хлористоводневою кислотою. Осад відфільтровували, і одержували вказану в заголовку сполуку (72,5 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 5 2,58 (ЗН, 5), 2,68-2,79 (2Н, т), 2,87-2,96 (2Н, т), 2,96-3,08 (ІН, т), 3,08-3,20 (1Н, т), 3,50-3,68 (2Н, т), 3,69-3,81 (2Н, т), 3,94-4,10 (4Н, т), 4,74-4,84 (1Н, т), 4,87-4,96 (2Н, т), 6,30 (1Н, 5), 6,59-6,66 (2Н, т), 6,69-6,77 (2Н, т), 7,21 (1Н, а, 9-7,5 Гц), 7,38- 7,50 (2Н, т), 7,70 (1Н, а, 9-8,5 Гц), 12,19-12,34 (1Н, т).
Приклад 30
ІЗ2-Метил-20-оксо-15-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10, 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|Іосцтова кислота т он
ТИ , о і із о
Синтез здійснювали за методами, показаними у Прикладі 9, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 31
І18-Фтор-32-метил-20-оксо-15-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.215и19,195,7,06,10 Дг.28) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота 7 он
ТИ , о її и
Е о
Синтез здійснювали за методами, показаними у Прикладі 9, або методами, еквівалентними
Зо їм.
Приклад 32
І18,30-Дифтор-З2-метил-20-оксо-15-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло
І19.5.3.276и19,15,7,06.10,02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота мем
І он
ПИ , о Е її и
Е о
Синтез здійснювали за методами, показаними у Прикладі 9, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 33
І6,6,33- Гриметил-2-оксо-7,10-діокса-1,15,16,17-тетраазагептацикло (22.5.3.239.118,22 дв 0т5и19,02791|пентатриаконта-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-декаен-23- іл|оцтова кислота
ММ
І он
ПИ ! о Ф
М о о
А) Метил-4-(бензилокси)-3-гідрокси-2-(2-метилпроп-2-ен-1-іл)бензоат
С о но то о
Вказану в заголовку сполуку одержували з використанням метил-з3-гідрокси-4- фенілметоксибензоату за методами, показаними від Прикладу 8А) до Прикладу 8В), або методами, еквівалентними їм.
М5 т/: 313,2 МАНІ".
В) Метил-7-гідрокси-2,2-диметил-2,З-дигідро-1-бензофуран-4-сагроксилат но о о ж о
Суміш метил-4-(бензилокси)-3-гідрокси-2-(2-метилпроп-2-ен-1-іл)бензоату (390 МГ), мурашиної кислоти (5 мл) і води (0,5 мл) перемішували при температурі 100 "С протягом ночі.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (125 мГг).
М5 т/ 223,2 МАНІ.
С) 2,2-Диметил-7-(проп-2-ен-1-іл)окси|-2,3-дигідро-1-бензофуран-4-карбонова кислота дню он о о
Вказану в заголовку сполуку одержували з використанням метил-7-гідрокси-2,2-диметил-2,3- дигідро-1-бензофуран-4-карбоксилату за методами, показаними від Прикладу ЗОА) до Прикладу
ЗОВ), або методами, еквівалентними їм.
М5 т/: 2491 |МАНІ". р) І6,6,33- Гриметил-2-оксо-7,10-діокса-1,15,16,17- тетраазагептацикло|22.5.3.259,118522 дв. 015719 02731|пентатриаконта- 3,68,16,18(33),19,21,24,26,31,34-декаєн-23-іл|оцтова кислота 7
М.М он о о її
М о о
Вказану в заголовку сполуку одержували з використанням 2,2-диметил-7-Кпроп-2-ен-1- іл)уокси|-2,3-дигідро-1-бензофуран-4-карбонової кислоти за методами, показаними від Прикладу 9І) до Прикладу 9М), або методами, еквівалентними їм.
Приклад 34 (5-Метил-2-оксо-2Н-1,3-діоксол-4-іл)уметилІЗ32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-ілІацетат «Хіральний, синтез З хірального етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-ілІацетату (короткий час утримування)» що Ї
ММ о /7 о -й
Ї і ди о
До розчину ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаеєн-2-іл|оцтової кислоти «52.6 мг, хіральна, синтез з хірального етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14- окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло (19.5.3.215и19,15,7,06.10 02528)дотриаконта- 1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|ацетату (короткий час утримування)» у М,М- диметилформаміді (0,5 мл) додавали карбонат калію (28,5 мг) і 4-(хлорметил)-5-метил-1,3- диоксол-2-ону (0,011 мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляли етилацетатом, і промивали водою та насиченим розсолом. Потім суміш сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (25 мг).
Приклад 35 (5-Метил-2-оксо-2Н-1,3-діоксол-4-іл)уметил|З2-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл| ацетат «Синтез З хірального етил-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло/19.5.3.21619.15,7.06.10.02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-ілІіацетату (тривалий час утримування)» що 7
Ми 2-5 о
М зо о
Синтез здійснювали за методами, показаними у Прикладі 34, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 36
Етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-ілІацетат (хіральний, короткий час утримування) 7
М
(7 о і і мой о
Синтез здійснювали з використанням йодоетану за методами, показаними у Прикладі 34, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 37
Етил-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06.10,д2528|дотриаконта- 1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|ацетат (хіральний, короткий час утримування) 7
М о її
М о
Синтез здійснювали з використанням йодоетану за методами, показаними у Прикладі 34, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 38 2-(З2-Метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7 06.10 д2528|дотриаконта- 1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|-М-(б-метилпіридин-3-іляуацетамід «Хіральний, синтез З хірального етил-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло/19.5.3.21619.15,7.06.10.02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-ілІіІацетату (короткий час утримування)»
М
Н
М
ОМ о с
М о
До суміші ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло/19.5.3.21619.15,7.06.10.02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|оцтової кислоти «25 мг, хіральна, синтез з хірального етил-|З2-метил-20-оксо- 8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19.15,7.06.10 02528|дотриаконта- 1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|ацетату (короткий час утримування)» і М,М- диметилформаміду (0,25 мл) додавали триєтиламін (0,0138 мл), НОВІ (8 мг), 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодиіміду гідрохлорид (11,3 мг) та б-метилпіридин-3-амін (6 мг), ії цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До суміші додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію, і осад відокремлювали фільтруванням. Тверду речовину промивали етилацетатом, і одержували вказану в заголовку сполуку (20 мГг).
Приклад 39 2-І(ІЗ2-Метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.276и19,15,7,06.10.02528|дотриаконта- 1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|-М-(піридин-3-іллуацетамід «Хіральний, синтез З хірального етил-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло/19.5.3.21619.15,7.06.10.02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|іацетат (короткий час утримування)» 7
М
Н
М
ОМ і | 7
М го о
Синтез здійснювали за методами, показаними у Прикладі 38, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 40 1--«Циклогексилокси)карбоніл|оксизетил|З32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло/19.5.3.21619.15,7.06.10.02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл| ацетат «Синтез З хірального етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-
Зо декаеєн-2-іл|іацетату (короткий час утримування)»
М
(7 тре Ф о Ф о о мой о
До розчину ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло/19.5.3.21619.15,7.06.10.02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаеєн-2-іл|оцтової кислоти «53,3 мг, хіральна, синтез з хірального етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14- окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.21619.15,7.06.10 0д2528|дотриаконта- 1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|ацетату (короткий час утримування)» в М,М- диметилформаміді (0,5 мл) додавали карбонат цезію (51 мг) та 1-хлоретилциклогексилкарбонат (34,5 мг), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляли етилацетатом, і промивали водою та насиченим розсолом. Потім суміш сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (етилацетат/гексан). Після суспендування одержаного таким чином залишку у воді, цю суспензію концентрували, і одержували вказану в заголовку сполуку (49 мг).
Приклад 41
ІЗ2-Метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло/19.5.3.21619.15,7.06.10.02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-ілІацетат натрію «Синтез З хірального етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло/19.5.3.21619.15,7.06.10.02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-ілІіІацетату (короткий час утримування)» ма о "ма о
Ї її о о
До суміші ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216.19,15,7,06.10.д2528)дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|оцтової кислоти «синтез з хірального етил-|З2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-ілІацетату (короткий час утримування)» (42,7 мг) в метанолі (0,5 мл) додавали 2н
Зо гідроксид натрію (0,0418 мл) при кімнатній температурі. Реакційний розчин концентрували, і одержували вказану в заголовку сполуку (40 мгГг).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 5 2,25-2,41 (2Н, т), 2,53-2,68 (2Н, т), 2,88 (2Н, 1, 92-6,7 Гу), 3,35- 3,47 (2Н, т), 3,77 (2Н, її, 9У-6,7 Гц), 3,82-4,08 (2Н, т), 4,20-4,30 (1Н, т), 4,34-4,46 (1Н, т), 4,67- 4,91 (ЗН, т), 5,96 (1Н, 5), 6,67-6,74 (2Н, т), 6,74-6,87 (2Н, т), 7,14 1Н, а, 2-7,9 Гу), 7,35 (ІН, а, 9-8,6 Гц), 7,43 (1Н, а, 9-7,9 Гц), 7,57 (1Н, а, У-8,6 Гц).
Приклад 42 2-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаеєн-2-іл|-М-(6б-метилпіридин-3-іл)ацетамід
М. ик
М й іл
ХУ о м
Ї її
С о
Синтез здійснювали за методами, показаними у Прикладі 38, або методами, еквівалентними їм.
Сполуки Прикладів 43-54 можна одержати за методами, показаними у описаному вище
Прикладі 28, або методами, еквівалентними їм.
Приклад 43 2-(18,30-Дихлор-32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619.15,7.06.10.02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|-А-ьметилпропанова кислота
ММ
І
М с С» о о
М
СІ о
Приклад 44 2-Метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло/19.5.3.21619.15,7.06.10.02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|Іпропанова кислота
М--М
І
Ми щі з і
М о
Приклад 45 2-Метил-2-І(І18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|Іпропанова кислота що
С он о і оо о
Приклад 46 2-(18,30-Дихлор-32-метил-20-оксо-15-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|-А--метилпропанова кислота що он
ПИ ! о СІ і и со
Приклад 47 2-Метил-2-І(І18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|Іпропанова кислота що
С он о і оо о
Приклад 48 2-(18,30-Дихлор-25,32-диметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|-А--метилпропанова кислота що
С он о о
СІ її
М
СІ о
Приклад 49 2-Метил-2-І18,25,30-трихлор-32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло/19.5.3.21619.15,7.06.10.02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|Іпропанова кислота що
С он о о
СІ і
СІ чок
СІ о
Приклад 50 2-(18,30-Дихлор-32-метил-20-оксо-25-(трифторметил)-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|-А--метилпропанова кислота що
С он о о
СІ і Е
Е
М Е
СІ о
Приклад 51 2-І(8--"Циклопропілметил)-34-метил-2,7-діоксо-5-окса-1,8,16,17,18- пентаазагептацикло|23.5.3.2510.11923 09 (016,20 (д28,32|)гексатриаконта- 3,9,17,19(34),20,22,25,27,32,35-декаєен-24-іл|-2-метилпропанова кислота мМ
І он о
М тв
А о о
Приклад 52 2-(18,30-Дихлор-32-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|-А--метилпропанова кислота що он о
СІ і
М
СІ о
Приклад 53 2-(18,30-Дихлор-5-метокси-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло/19.5.3.21619.15,7.06.10.02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|-А--метилпропанова кислота що
С он о о -п
СІ і
М
СІ о
Приклад 54 2-(18,30-Дихлор-5-метокси-32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06.10 02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|-А--метилпропанова кислота мем
І
С он о о - ькнЮ
СІ і
М
СІ о
Приклад 55 2-Метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06.10 д2528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|Іпропанова кислота «Хіральна, синтез 3з хірального метил-2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06.10 д2528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|Іпропаноату (короткий час утримування)»
М--
І
С с он о і о о
А) 1-Бром-4-фтор-2-метил-З3-нітробензол о щі о ; ВГ й
До розчину 1-фтор-3З-метил-2-нітробензолу (10 г) у ТЕА (23 мл) та Н25Ох» (10 мл) додавали
МВ5 (14 г) при температурі 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Суміш виливали в лід. Осад відфільтровували, промивали водою, і одержували вказану в заголовку сполуку (14 г) у вигляді твердої речовини білою кольору.
ІН ЯМР(400 МГц, ОМ5О-ав): 6 2,34 (ЗН, 5), 7,46(1 Н, 1, У-9,3 Гц), 7,93-7,97 (1Н, т).
В) 3-К4-Бром-3-метил-2-нпрофенін)аміно|пропан-1-ол о ї дя й Г от й нм р
До розчину 1-бром-4-фтор-2-метил-З-нітробензолу (14 г) у ОМЕ (150 мл) додавали К»СОз (16,655 г) та З-амінопропанол (б мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при температурі 80 "С протягом ночі. Після завершення реакції до реакційної маси додавали крижану воду при температурі 0 "С. Осад відфільтровували, і промивали водою. Залишок упарювали, промивали н-лентаном, і одержувати вказану в заголовку сполуку (14 г) у вигляді твердої речовини помаранчевого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 1,68 (2Н, 4, 9-5,9 Гу), 2,24 (ЗН, 5), 3.17 (2Н. ад, 9-6,0 Гц), 3,44 (2Н, а, 95-51 Гу), 4,58-4,60 (1Н, т), 6,22 (1Н, Бг 5), 6,73 (1Н, а, 9-9,1 Гц), 7.54 (1Н, а, 9У-9,0 Гуд),
М5 т/ 289,2 (МАНІ.
С) 3-(2-Аміно-4-бром-3-метилфеніл)аміно|пропан-1-ол 7 ' ;Вг нм р
До перемішуваного розчину 3-(4-бром-3-метил-2-нітрофеніл)аміно| пропан-1-олу (14,6 г) в етанолі (150 мл) та воді (80 мл) додавали залізо (14,1 г) ї МНАСІ (27 г) при температурі 25 "С, їі реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту, і розчинник випаровували. Затишок гасили насиченим водним розчином Мансоз. Водний шар екстрагували етилацетатом (50 млх3). Сукупний органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним Маг5О:, упарювали при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку сполуку (11,8г) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. 1Н ЯМР(400 МГц, ОМ50-ав): б 1,69-1,76 (2Н, дип, 9У-6,6 Гц), 2,15 (ЗН, 5), 3,18 (2Н, а, У-6,5
Гу), 3,49 (2Н, 4, 3-5,7 Гц), 4,45-4,48 (1Н, т), 4,53-4,64 (ЗН, т), 6,25 (1Н, а, У-8,5 Гу), 6,70 1Н, а, 928,4 Гу). М5 т/2 258,9 ІМ.АНІ..
В) 3-(5-Бром-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)упропан-1-ол
Вг
М
/ м р
До розчин) 3-(2-аміно-4-бром-3-метилфеніл)аміно|пропан-1-олу (12 г) у бн НС1 (122 мл) повільно додавали розчин Мамо» (6,4 г) у воді (36 мл) при температурі 0"С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш нейтралізовували 4н
Маон при температурі 0 "С. Водний шар екстрагували ЕІОАс, об'єднану органічну речовину промивали розсолом, сушили над безводним Маг5О»54, і концентрувати при зниженому тиску.
Неочищений продукт очищали на колонці з силікагелем (120 г. 6095 ЕЮАс/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (11 г) у вигляді твердої речовини коричневою кольору. 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 2,03 (2Н, дип, У-6,4 Гц), 2,71 (ЗН, 5), 3,39 (2Н, а, У-5,5 Гу), 4,66 (1Н, гії, 9У-4,7 Гц), 4,74 (2Н, 1, 9-6,7 Гу), 7,68 (2Н, 5). М5 тп/2 270,1 (МАНІ.
Е) 4-13-(5-Бром-4-метил-1Н-1,2,3-бенютриазол-1-іл)упропокси)метилубензоат о о ск Вг
М
// м що
До перемішуваного розчину 3-(5-бром-4-метил-1Н-1,2,3-бензогриазол-1-іл)упропан-1-олу (114 г) в ТНЕ (250 мл) додавали Ман (6095 в маслі, 10,12 г) при температурі 0 С, і перемішувати при температурі 25 "С протягом 1 год. До цього розчину додавали ТВАЇ (31 г) і трет-бутил-4-(бромметил)бензоат (22.6г) при температурі 0 "С, і перемішували при температурі 25"С протягом 4 год. Реакційну суміш гасили льодом. Водний шар екстрагували ЕЮАс, об'єднану органічну речовину промивали розсолом: сушили над безводним Маг25О», і концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (5102; 10 95 Е(Ас/гексани), і одержувати вказану в заголовку сполуку (16 г) у вигляді рідини світло-жовтого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 1,54 (9Н, 5), 2,17-2,23 (2Н, т), 2,67 (ЗН, 5), 3,42 (2Н, ї, 9-5,7
Гу), 4,43 (2Н, 5), 4,78 (2Н, 1, 9-6,5 Гц), 7,25 (2Н, а, 9-81 Гц), 7,65 (2Н, т), 7,680 (2Н, а, 9-81 Гу,
М5 т/26 4601 (МАНІ.
Е) трет-Бутил-4-(І3-(5-ціано-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)упропокси|метилібензоат о о ск а
М
// м що
У висушену у печі герметично закриту пробірку до розчину трет-бутил-4-1І3-(5-бром-4-метил- 1Н-1,2,3-бснзотриазол-1-ілупропокси|метилІібензоату (15 г) в ОМА (125 мл) додавали 7п(СМ): (2,3 г), цинковий пил (0.637 г) при температурі 25 "С, і реакційну суміш знегажували в атмосфері аргону протягом 10 хв. До цієї суміші додавати Раг(абра)з (1,495 г), потім аррі (1,8 г) при температурі 25 "С, і реакційну суміш гріли при температурі 150 "С протягом 6 год. Реакційну
Зо суміш охолоджувати до температури 25"С, фільтрувати через целіт, і промивали ЕЮАСс.
Фільтрат розбавляли водою (у 10 разів), і перемішували протягом 30 хв. Водний шар екстрагували ЕОАс, об'єднану органічну речовину промивали водою, розсолом, сушили над безводним Маг5О», фільтрували, і фільтрат концентрувати при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (51О», 20- 2595 ЕІЮОАс/гексан), і одержувати вказану в заголовку сполуку (10 г) у вигляді безбарвного липкого масла.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 1,54 (9Н, 5), 2,22 (2Н, 1, 92-61 Гу), 2,83-2,85 (ЗН, т), 3,44 (2Н, 1 У-5,7 Гу), 4,40 (2Н, 5), 4,84 (2Н, 1, 9У-6,5 Гц), 7,21 (2Н, а, 9-81 Гц), 7,77-7,80 (4Н, т), М5 т/7 407,0 (МАНІ. б) трет-Бутил-4-(І3-(5-форміл-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)упропокси|метилубензоат
Кк о х
М
/ м що
До перемішуваного розчину 4-(3-(5-ціано-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1- ілупропокси|метилібензоату (4,7 г) у піридині (85 мл) додавали АСОН (85 мл), воду (85 мл), а потім нікель Релея (у воді, 47 мл) при температурі 25 "С. Реакційну суміш перемішували під позитивним тиском водню з еластичної камери протягом 24 годин при температурі 2576.
Перебіг реакції оцінювали лише із застосуванням ІС/М5. Після завершення реакції (за результатами І С/М5) реакційну суміш фільтрували через целіт, і промивали ЕІОАс. Фільтрат розбавляють етилацетатом, промивали 0,5М лимонною кислотою, насиченим водним розчином
Мансо», об'єднану органічну речовину промивали водою, розсолом, сушили над безводним
Маг5О», фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (5іО2, 30-35 95
ЕОАс/гексан), і одержувати вказану в заголовку сполуку (2,3 г) у вигляді масла коричневого кольору.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 1,54 (9Н, 5), 2,21-2,26 (2Н, т), 3,04 (ЗН, 5), 3,43 (2Н, 1, 9-58
Гц), 4,43 (2Н, 5), 4,82 (2Н, 1, 9У-6,6 Гу), 7,28 (2Н, а, 9-8,0 Гц), 7,77-7,80 (ЗН, т), 7,92(1 Н, а, 9-86
Гц), 10,43 (1Н, 5). М5 тп/2 410,4 ІМ.АНІ".
Н) / трет-Бутил-7-(11-І3-(4-Ктрет-бутокси)карбоніл|Іфенілуметокси)пропіл|-4-метил-1 Н-1,2,3- бензотриазол-5-ілугідрокси)метил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-карбоксилат
Кк о о
М сі // м М
А ря о о Ж
До знегаженого розчину / трет-бутил-4-(І3-(5-форміл-4-метил-1 Н-1,2,3-бензотриазол-1- іл)упропокси|метил)бензоату (2,6 г) у суміші СРМЕ (60 мл) та води (12 мл) додавали трет-бутил- 7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідронохінолін-2-карбоксилат (6,8 г), КзРО»Х (4,04 г) при температурі 25 "С. До вкачаного розчину додавали (ЕПСІ(СОВБ)|» (627 мг), і реакційну суміш гріли при температурі 50"С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджують до температури 25 "С, і гасять насиченим водним розчином МНАСІ. Водний шар екстрагували
ЕАс, об'єднану органічну речовину промивали водою, розсолом, сушили над безводним
Зо Маг5О», фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (5іО», 2595
КОАс/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (2 г) у вигляді липкої твердої речовини світло-жовтою кольору
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 1,39 (9Н, 5), 1,53 (9Н, 5), 2,19-2,16 (2Н, т), 2,68-2,72 (5Н, т), 3,41 (2Н, її, 20-5,88 Гу), 3,48-3,51 (2Н, т), 4,42-4,46 (АН, т), 4,74 (2Н, її, 9У-6,68 Гу), 5,87-5,88 (1Н, т), 6,03-6,04 (1Н, т), 7,04-7,12 (ЗН, т), 7,34 (2Н, а, У-8,04 Гу), 7,58 (2Н, 5), 7,83 (2Н, а, 9-8,12
Гц). М5 т/: 6431 (МАН.
І 4-(3-15-ІЗ3-Метокси-2,2-диметил-3-оксо-1-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- 7-іл)упропіл|-4-метил- 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ілупропокси)метил|бензойна кислота
-о о
М
/
М м Н о он о
До перемішуваного розчину трет-бутил-7-(1-(3-(4-Ктрет- бутокси)карбоніл|фенілуіметокси)пропіл|-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ілугідрокси)метил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-карбоксилату (700 мг) у ОСМ (30 мл) додавали (1-метокси-2- метилпроп-1-ен-1-іл)уокси|Їгтриметилсилан (1,2 мл) і Тісії (М в ОСМ, 2,4 мл) при температурі 0 "С, і реакційну суміш перемішували при температурі 0 "С протягом 5 хв. Після завершення реакції (за результатами ТСМ5 та ТІ С) реакційну суміш гасили водою. Водний шар підлуговували насиченим розчином МанНсСоОз (рнН--8), і фільтрували через шар целіту. Після фільтрування водний шар екстрагували 10 95 Меон/лосм (3 х 50 мл), об'єднаний органічний шар промивати розсолом, сушили над безводним Ма»5О»4, і упарювали до одержання суміші, яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення.
До суміші в діоксані (6 мл) краплями додавали 4М розчин НеСі/діоксан (6 мл) при температурі 25"С, і цю реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 2 год. Після завершення реакції (за результатами І С/М5) леткі речовини видаляли при зниженому тиску, і одержаний таким чином неочищений продукт очищали із застосуванням препаративної НРІ С з оберненою фазою, і одержували вказану в заголовку сполуку (250 мг) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-адв): б 1,24-1,29 (6Н, т), 2,18 (2Н, її, 9У-5,68 Гц), 2,67-2,71 (5Н, т), 3,07-3,08 (2Н, т), 3,33-3,42 (2Н, т), 3,42 (ЗН, 5), 3,95 (2Н, 5), 4,28-4,38 (2Н, т), 4,70-4,73 (ЗН, т), 6,95 (1Н, й, 9У-7,7 Гу), 7,01-7,09 (4Н, т), 7,47-7,54 (2Н, т), 7,61 (2Н, а, 9-7,9 Гу).
М5 т/ 571.2 (МАНІ.
У) Метил-2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 0д2528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаеєен-2-іл|Іпропаноат (короткий час утримування) і метил-2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса- 8,9,10,21-тетраазагексайикло|19.53.216и19,157,06,10 02528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,68,16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|Іпропаноат (тривати час утримування)
Мам
І
С с о- о і о о
До розчину НАТИ (406 мг) в ОМЕ (15 мл) додавали суміш 4-|(3-(5-(З-метокси-2,2-диметил-3- оксо-1- П1,2,3,4-теграгідроізохінолін-7-іл|пропіл)-4-метил-1 Н-1,2,3-бенютриазол-1- іл|Іпропокси|метил|бензойної кислоти (500 мг) і М,М-диіїзопропілетиламіну (0,74 мл) в ОМЕ (32 мл) при температурі 25 "С із застосуванням шприцевого насосу протягом 1 год., і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом З год. Після завершення реакції (за результатами І С/М5) реакційну суміш розбавляли насиченим розчином МансСОз. Водний шар екстрагували ЕІЮАс. Об'єднаний органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним
Маг5О., і упарювати при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали із застосуванням хіральної НРІ С з нормальною фазою (метод С), і одержували метил- 2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраатагексацикло(|19.5.3.21619.15,7,06,10 02528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28)25, 30- декаеєен-2-іл|Іпропаноат (короткий час утримування) (55 мг) і метил-2-метил-2-|ІЗ2-метил-20-оксо- 14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.215.19,15,7.06.10,024528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,68,16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|Іпропаноат (тривалий час утримування) (45 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Метил-2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраатагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 д2528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаеєен-2-іл|Іпропаноат (короткий час утримування)
ІН ЯМР (400М Гц, ОМ50-ав): 6 1,22-1,34 (6Н, т), 2,32-2,36 (2Н, т), 2,90 (2Н, бг 5), 3,35-3,38 (АН, т), 3,48 (ЗН. 5), 3,50-3,65 (1Н, т), 3,86-3,90 (ІН, т), 4,00-4,03 (2Н, т), 4,10-4,14 (1Н, т), 4,25-4,29 (1Н, т), 4,37-4,40 (1Н, т), 4,76-4,78 (ЗН, т), 6,17 (1Н, 5), 6,66 (2Н, а, У-7,8 Гц), 6,76 (2Нн, а, 9-81 Гу), 7,18 (1 Н, а, 9У-8,0Гщ), 7,31 (1Н, а, 9-6,5 Гу), 7,41 (1Н, а, 9У-8,9 Гу), 7,61 (ІН, а, 3-8,9 Гц). М5 т/2 553.0 (М.Н.
Метил-2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацнкло|19.5.3.216и19.15,7.0610 д2528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|Іпропаноат (тривалий час утримування)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б 1,22-1,34 (6Н, т), 2,32-2,36 (1Н, т), 2,90-2,95 (2Н, т), 3,35- 3,38 (4Н, т), 3,48 (ЗН, 5), 3,62-3,63 (1Н, т), 3,86-3,90 (1Н, т), 4,00-4,03 (2Н, т), 4,10-4,14 (1Н, т), 4,26-4,29 (1Н, т), 4,37-4,40 (1Н, т), 4,78 (ЗН, 5), 6,17 (1Н, 5), 6,66 (2Н, а, 9У-7,5 Гц), 6,76 (2Н, а, 9у-7,8Гл), 7,18 (Н, а, 9-8,0 пу, 7,91 (1Н, а, 2-8,0 Гу, 7,41 (1Н, а, 9-81 Гу), 7,61 (1Н, а, У-8,8
Гц). М5 т/ 553,2 МАНІ".
К) 2-Метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраатагексацикло(|19.5.3.21619.15,7.06,10.02528|дотриаконта-1(27),3(32).4,6.8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|Іпропанова кислота «Хіральна, синтез з хірального метил-2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло (|19.5.3.215и19.15,7,06,10 02528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|Іпропаноату (короткий час утримування)»
ММ
І с он
С , сі ще о
До перемішуваного розчину хірального метил-2-метил-2-І(З2-метил-20-оксо-14-окса- 8,9,10,21-тетраатагексацикло(|19.5.3.216и19,15,7,0619.02528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|Іпропаноату (короткий час утримування) (80 мг) в
РМ5О (1,5 мл) додавали ТМЗОК (92 мг) при температурі 25 "С, і реакційну суміш гріли при температурі 50 "С протягом З год. Після завершення реакції (за результатами ТІ С та І С/мМ5) реакційну суміш охолоджувати до температури 25 "С. Реакційну суміш розбавляли Ес, і нейтратізовувати їн НСІ. Водний шар екстрагувати ЕТОАс. Об'єднаний органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним Маг5Оз, і упарювати при зниженому тиску.
Одержаний таким чином неочищений продукт очищати із застосуванням препаративної НРІ С з оберненою фазою (метод А), і одержувати вказану в заголовку сполуку (21,15 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 6 1,22-1,32 (6Н, т), 2,36 (2Н, біг 5), 2,90 (2Н, біг 5), 3,35-3,38 (4Н, т), 3,65-3,67 (1Н, т), 3,86-3,96 (ЗН, т), 4,08-4,12 (1Н, т), 4,25-4,28 (1Н, т), 4,37-4,40 (1Н, т), 4,76-4,79 (ЗН, т), 6,13 (1Н, 5), 6,67 (2Н, а, 9-74 Гц), 6,76 (2Н, а, 9У-7,7 Гу, 7,18 1Н, а, 9у-7,7 Гу, 7,37 ан, а, 9у-7,5 Гц), 7,47 (1Н, а, У-8,6 Гу), 7,61 (1Н, а, 9У-8,5 Гц), 12,35 (1Н, 05). М5 т/: 539,4
ІМ-АНІ..
Приклад 56 2-Метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраатагексацикло|19.5.3.21619.15,7,06,10 02528|дотриаконта-і (27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|Іпропанова кислота «Хіральна, синтез 3 хірального метил-2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраатагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 02528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл)пропаносату (тривалий час утримування)»
ММ
І с он
С , сі де о
До перемішуваного розчину хірального метил-2-метил-2-І(З2-метил-20-оксо-14-окса- 8,9,10,21-тетраатагексацикло(|19.5.3.216и19,15,7,0619.02528|дотриаконта- 1(27),3(32),6,8,16,18,24(28),25,30-декаєен-2-іл|Іпропаноату (тривалий час утримування) (73 мг) в
ОМ5О (1,5мл) додавали ТМ5ОК (84 мг) при температурі 25 "С, і реакційну суміш гріли при температурі 50 "С протягом З год. Після завершення реакції (за результатами ТІ С та І С/мМ5) реакційну суміш охолоджували до температури 25 "С. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАС, і нейтралізовували ін НСІ. Водний шар екстрагували ЕОАс. Об'єднаний органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним Маг5О:, і упарювали при зниженому тиску.
Одержаний таким чином неочищений продукт очищали із застосуванням препаративної НРІ С з оберненою фазою (метод А), і одержували вказану в заголовку сполуку (16,42 мг) у вигляді
Зо твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,18-1,32 (6Н, т), 2,36 (2Н, Бі 5), 2,90 (2Н, Біг 5), 3,35-3,38 (4Н, т), 3,64 (1Н, бу 5), 3,86-3,99 (ЗН, т), 4,09-4,12 (1Н, т), 4,25-4,28 (1Н, т), 4,37-4,40 (1Н, т), 4,76- 4,79 (ЗН, т), 6,13 (1Н, 5), 6,67 (2Н, а, 9-7,6 Гц), 6,76 (2Н, а, 9У-7,7 Гу, 7,181 Н, а, У-7,6 Гу), 7,37 (ІН, а, 9У-8,0 Гу), 7,47 (1Н, а, 9-86 Гц), 7,61 (1Н, а, 9У-8,7 Гу), 12,35 (1Н, р5). М5 т/2 539,4
ІМ-ААНІ..
Приклад 57 2-(18,30-Дихлор-32-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраатагексацикло(|19.5.3.21619.15,7.06,10.02528|дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30- декаен-2-іл|---метилпропаногіа кислота
М
М он че м о
СІ її
М
СІ о
Сполуки Прикладів 57 можуть бути одержані за методами одержання, описаними в цьому описі, методом, показаним у згаданих прикладах, або за методами, аналогічними їм.
Приклад 58 2-Метил-2-І(І18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраатагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 02528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,68,16(31),17,19(30),24(28),25-декаен-2-іл|Іпропанова кислота «Хіральна, синтез з хірального метил-2-метил-2-І18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса- 8,9,10,2|-тетраазагексациклІ19.5.3.216и19,15,7,06,10 0д2528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,68,16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|Іпропаноату (короткий час утримування»
МЕМ
І
М чи с щі
І її і
Із о
А) трет-Бутил-4-бром-2,6-диметилбензоат
Вг
С
Ге
Розчин 4-бром-2,6-диметилбензойної кислоти (1 г) у толуолі (10 мл) нагрівали до температури 100 "С протягом 1 год. До цього розчину краплями у нагрітому стані додавали розчин М,М-диметилформамід-ди-трет-бутилацеталю (6,2 мл) у толуолі (5 мл), і реакційну суміш перемішували ще 1 год при цій температурі. Після завершення реакції (за результатами ТІ С) леткі речовини випаровували при зниженому тиску Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (5іО», 40 г, 12 95 ЕЮАс/гексан), і одержувати вказану в заголовку сполуку (840 мг) у вигляді безбарвного масла.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,53 (9Н, 5), 2,24 (6Н, 5), 7,32 (2Н, 5).
В) трет-Бутил-4-форміл-2,6-диметилбензоат от ск о
До перемішуваного розчину трет-бутил-4-бром-2,6-диметилбензоату (2 г) в ТНЕ (20 мл) додавали н-Виїі (1,6М у гексані) (4,4 мл) при температурі -78"С, і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 15 хв. До цієї суміші додавали ОМЕ (1,1 мл) при температурі -78 "С, і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 15 хв.
Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСіІ, ії екстрагували етилацетатом.
Об'єднаний органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним Маг5бО»4, і концентрували при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку сполуку (1,5 г) у вигляді твердої речовини коричневого кольору, яку використовували на наступному етапі без очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 1,56 (9Н, 5), 2,33 (6Н, 5), 7,62 (2Н, 5), 9,95 (1 Н, 5).
С) трет-Бутил-4-Ігідроксиметил|-2,6-диметилбензоат но ск о
До перемішуваного розчину трет-бутил-4-форміл-2,6-диметилбензоату (3,8 г) в метанолі (35 мл) повільно порціями додавали МаВНа (676 мг) при температурі 0 "С, і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 20 хв. Після завершення реакції (за результатами
ТІ С) леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Затишок розчиняли в крижаній воді.
Водний шар екстрагувати ЕІОАс. Органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним
Маг5О», і концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продую очищали хроматографією на колонці з силікагелем (51О», 40 г, 15 95 ЕАс/гексан). і одержували вказану в заголовку сполуку (2,7 г) у вигляді безбарвного масла. "НН ЯяЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 1,54 (9Н, 5), 2,23 (6Н, 5), 4,42 (2Н, а, 9-5,6 Гц), 5,16 (ІН, у-5,6Гц), 6,90 (2Н, 5). р) трет-Бутил-4-І(бромметил)-2,6-діметилбензоат
Вг ло о
До перемішуваного розчину трет-бутил-4-Ігідроксиметил)|-2,6-диметилбензоату (2,8 г) в ТНЕ (60 мл) додавали спочатку РРІз (3,734 г), а потім СВга (5,9 г) при температурі 0 "С, і реакційну суміш перемішували при температурі 0 "С протягом 30 хв. Після завершения реакції (за результатами ТІ С) леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (51О2, 40 г, 12 95
ЕОАс/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (З г) у вигляді твердої речовини білого кольору.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 1,54 (9Н, 5), 2,23 (6Н, 5), 4,62 (2Н, 5), 7,15 (2Н, 5).
Е) трет-Бутил-4-|(3-(5-бром-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл|пропокси|метил|-2,6- диметилбензоат о о
Вг
М
(щі м що
До перемішуваного розчину 3-(5-бром-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ілупропан-1-олу (7,2 г) в ОМЕ (50 мл) додавали Ман (1,28 г) при температурі 0 "С, і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при цій температурі. До цієї суміші додавали трет-бутил-4-(бромметил)-2,6- диметилбензоат (8 г), і цю реакційну суміш додатково перемішували протягом 2,5 год при тій самій температурі. Після завершення реакції (за результатами ТІ С та І С/М5) реакційну суміш гасили крижаною водою. Водний шар екстрагували ЕОАс. Органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним Маг50О», і концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (51О2; 120 г; 30 956 ЕІОАс/гексан), і одержувані вказану в заголовку сполуку (11 г) у вигляді коричневого масла.
ІН ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-йв): б 1,54 (9Н, 5), 2,16-2,21 (8Н, т), 2,70 (ЗН, 5), 3,38 (2Н, ї, 9-5,68Гу), 4,91 (2Н, 5), 4,77 (2Н, 1, 5-66 Гу), 6,89 (2Н, 5), 7,79-7,87 (2Н, т), М5 т/: 489,3 МАНІ".
Е) трет-Бутил-4-|(3-(5-ціано-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл|пропокси|метилі-2,6- диметилбензоат -у-о о М й
М
(що м и
До перемішуваного розчину трет-бутил-4-((3-(5-бром-4-метил-1Н-1,2,3-бсчпотриазол-1- іл|Іпропокси|метил|-2,б-диметилбензоату (б г) в ЮМА (30 мл) додавали 2п(СМ)2 (866 міру") і цинковий пил (240 мг) при температурі 25 "С, і реакційну суміш знегажували в атмосфері аргону протягом 10 хв. До цієї реакційної суміші додавали спочатку Раз(абва)з (563 мг), потім арр((681 мі) при температурі 25 "С, і реакційну суміш гріли при температурі 150 "С протягом 6 год. Після завершення реакції (за результатами ТС та /С7М5) реакційну суміш охолоджували до температури 25 "С, фільтрували через целіт, і промивали ЕОАс. Фільтрат розбавляли водою (у 10 разів), і перемішували протягом 30 хв. Водний шар екстрагували ЕІЮАс. Органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над безводним Маг5О», фільтрували, і концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на
Зо колонці з силікагелем (5іО», 40 г, 20-25 95 ЕІОАс/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (З г) у вигляді безбарвною липкого масла.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 1,54 (9Н, 5), 2,16-2,21 (8Н, т), 2,85 (ЗН, 5), 3,41 (2Н, її, 9У-5,8
Гц), 4,26 (2Н, 5), 4,83 (2Н, 1, У-6,6 Гц), 6,84 (2Н, 5), 7,78 (ІН, а, 9-8,7 Гц), 7,93 (1Н, а, 9У-8,7 Гц).
М5 т/ 435,0 (М-АНІ-. б) трет-Бутил-4-|(3-(5-форміл-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)упропокси|метил|-2,6- диметилбензоат о о х
М і ї5 м и
До перемішуваного розчину трет-бутил-4-((3-(5-ціано-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1- іл|Іпропокси|метил/|-2,6-диметилбензоату (З г) у суміші піридину (120 мл), АСОН (60 мл) і води (60 мл) додавали спочатку МаРОзньае (6 г), а потім нікель Ренея (у воді) (15 мл), і реакційну суміш перемішували при температурі 50"С протягом 1 год. Після завершення реакції (за результатами ТІ С та І С/М5), реакційну суміш фільтрували через целіт, і промивали ЕОАс.
Фільтрат розбавляли етилацетатом, промивали О0,5М водним розчином лимонної кислоти, насиченим водним розчином МанНсСОз, водою та розсолом. Органічний шар сушили над безводним Маг5О»:, фільтрували, і концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (51О2, 40 г, 30- 3590 ЕАс/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (2,1 г) у вигляді коричневого масла.
ІН яЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,54 (9Н, 5), 2,17-2,20 (8Н, т), 3,05 (ЗН, 5), 3,40 (2Н, ї, 9-5,8
Гц), 4,30 (2Н, 5), 4,81 (2Н, 1, У-6,6 Гц), 6,88 (2Н, 5), 7,78 (1Н, а, 9У-8,6 Гц), 7,93 (1Н, а, 9У-8,6 Гу), 10,44 (1Н, 5). М5 т/ 438,1 ІМ-ААНІ.
Н) трет-Бутил-7-((1І3-(4-Цтрет-бутокси|карбоніл|-3,5-диметилфеніл|метокси|пропіл|-4-метил- 1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ілі|(гідрокси|метилі-1,2,3,4-тетрапдроізохінолін-2-карбоксилат ж о но : в // ьо М
А у ос о
До знегаженого розчину / трет-бутил-4-((3-(5-форміл-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1- ілупропокси|метил)|-2,6-диметилбензоату (700 мг) в суміш СРМЕ (45 мл) і води (9 мл) додавали спочатку трет-бутил-7-І(гетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2- карбоксилат (1,725 г), а потім КзРоОх (1,02 г) та (ЕНС(СОС)Ї2 (158 мг) при температурі 25 76.
Реакційну суміш гріли при температурі 50 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до температури 25"С, і гасили насиченим МНаАСІ. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним Маг5О»4, і концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на
Зо колонці з силікагелем (51О5, 12 г, 25 96 ЕІЮОАс/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (500 мг) у вигляді липкої твердої речовини світло-жовтого кольору.
М5 т/ 671,1 (МАНІ.
І трет-Бутил-7-(11-(11-(3-(4-Ктрет-бутокси)карбоніл|-3,5-диметилфеніл|метокси|пропіл|-4- метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-5-іл|-3-метокси-2,2-диметил-З3-оксопропілі-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-2-карбоксилат тп--яз о
М
/
М м о о о о ; Ж
До перемішуваного розчину трет-бутил-7-Ц(1-І3-Ц4-Ц(трет-бутокси|карбоніл|-3,5- диметилфеніл|метокси|пропіл|-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-5-іл|(гідрокси|метилі/д-1,2,3,4- тетрапдровохінолін-2-карбоксилаі (550 мг) у ОСМ (30 мл) додавали спочатку (/1-метокси-2- метилпроп-1-ен-1-іл|ІоксиЇїгриметилсилан (0,9 мл), потім ТіСії (М у ОСМ, 1,8 мл) при температурі -10 "С, і цю реакційну суміш перемішували при температурі -10 "С протягом 5 хв.
Після завершення реакції (за результатами /С/М5 та ТІ С) реакційну суміш гасили водою.
Водний шар підлуговували насиченим водним розчином Мансоз (рнН--8), і фільтрували через шар целіту. Водний шар екстрагували 10 96 МЕОН/ОСМ (З3х100мл), об'єднаний органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним Ма»5О», концентрувала у вакуумі, і одержували вказану в заголовку сполуку (600 мг) у вигляді твердої речовини світло-сірого кольору, яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення.
М5 т/ 755,6 (МАНІ.
У). 4-Ї(3-(5-(З-Метокси-2,2-диметил-3-оксо-1-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл|пропіл|-4-метил- 1Н-1,2,3-бснчотриазол-1-іл|пропокси|метил/|-2,6-диметилбензойна кислота тпт-ьо о
М
/
М м Ц о он о
До перемішуваного розчину трет-бутил-1-(11-І3-Ц4-Ц(трет-бутокси|карбоніл|-3,5- диметилфеніл|метокси|пропіл|-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-5-іл|-3-метокси-2,2-диметил-3- оксопропіл|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-карбоксилату (1,4 г) в діоксані (14 мл) краплями додавали НСЇІ (4М в діоксані, 14 мл) при температурі 25 "С, і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 2 год. Після завершення реакції (за результатами ГС7М5) леткі речовини видаляли при зниженому тиску, і одержаний таким чином неочищений продукт очищали із застосуванням препаративної НРІ С з оберненою фазою (метод А), і одержували вказану в заголовку сполуку (600 мг) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 1,24-1,30 (6Н, т), 1,61 (6Н, 5), 2,23-2,25 (2Н, т), 2,74 (ЗН, 5), 2,90 (2Н, Бг 5), 3,13-3,33 (5Н, т), 3,42 (5Н, 5), 3,82-3,86 (1 Н, т), 4,02-4,05 (1Н, т), 4,31-4,34 (1 Н, т), 4,69-4,73 (ЗН, т), 6,18 (2Н, 5), 6,73 (1Н, 5), 7,07 (1Н, а, 9У-7,9 Гц), 7,34 (1Н, а, У-7,0 Гц), 7,54 (ІН, а, У-8,9 Гц), 7,62 (ІН, й, 9У-8,7 Гу), М5 т/ 599,1 (МАНІ.
К) Метил-2-метил-2-|18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10.21- тетраатагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 д2528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|Іпропаноат (короткий час утримування)
Метил-2-метил-2-(18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло(|19.5.3.21619.15,7.06,10.02528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаеєен-2-іл|Іпропаноат (тривалий час утримування) м
С о
ЗИ го о
До перемішуваного розчину НАТО (330,643 мг) у ОМЕ (10 мл) додавати суміш 4-(З-(5-І(З3- метокси-2,2-диметил-3-оксо-1-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл|пропіл|-4-метил-1 Н-1,2,3- бензотриазол-1-іл|Іпропоксиметил|Ібензойної кислоти (400 мг, 0,669 ммоль) і М,М- диїзопропілетиламіну (0,437 мл, 2,508 ммоль) в ОМЕ (12 мл) шприцевим насосом протягом 1 год при температурі 25 "С, і цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Після завершення реакції (за результатами І/С/М5), реакційну суміш розбавляли насиченим розчином МанНсСОз. Водний шар екстрагували ЕАс, об'єднаний органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним Маг25О4, і упарювали при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали із застосуванням хіральної препаративної НРІ С з нормальною фазою (метод С), і одержувати метил-2-метил-2-
І18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраатагексацикло/19.5.3.216и19,157,0д610 дг28|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаєн-2-іл)|"пропаноат (короткий час утримування) (55 мг) та метил-2-метил-2-(18,30,32- триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.215и19,15,7,06,10 0д2528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|Іпропаноат (тривалий час утримування) (60 мгГг).
Метил-2-метил-2(18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 д2528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|Іпропаноат(короткий час утримування)
М5 т/ 581,0 (МАНІ.
Метил-2-метил-2-(І18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло(|19.5.3.21619.15,7.06,10.02528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл| пропаноат (тривалий час утримування)
М5 т/: 580,9 |МАНІ..
М) 2-Метил-2-І18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраатагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 02528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,68,16(31),17,19(30),24(28),25-декаен-2-іл|Іпропанова кислота «Хіральна, синтез з хірального метил-2-метил-2-І18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса- 8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,0619.02528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,68,16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|Іпропаноату (короткий час утримування»
м--м
І
М
С сі он о о
І о
До перемішуваного розчину метил-2-мечил-2-І18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 0д2528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|пропаноату (короткий час утримування) (121 мг) в ОМ5О (2,3 мл) додавали ТМБ5ОК (133,82 мг) при температурі 25 "С, і реакційну суміш гріли при температурі 50 "С протягом З год.
Після завершення реакції (за результатами ТІ С та І! С/М5) реакційну суміш охолоджували до температури 25 "С. Реакційну суміш розбавляли ЕгОАСс, і нейтралізовували 1н НСІ. Органічний шар відокремлювали, і водний шар екстрагували ЕЇОАс. Об'єднаний органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним Маг50О», і концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищати із застосуванням препаративної НРІ С з оберненою фазою (метод А), і одержували вказану в заголовку сполуку (40 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору.
І"Н ЯМР(400 МГц, ОМ50-ав): 6 1,15 (ЗН, 5), 1,31 (ЗН, 5), 1,34 (ЗН, 5), 1,92 (ЗН, 5), 2,39 (5Н, Бг 5), 2,90 (2Н, 1, 9У-6,4 Гц), 3,34-3,35 (2Н, т), 3,52-3,63 (2Н, т), 3,98-4,25 (АН, т), 4,68-4,73 (2Н, т), 4,80-4,85 (1Н, т), 5,84 (1Н, 5), 5,94 (1Н, 5), 6,78 (1Н, 5), 7,15 (ІН, а, 9-7,9 Гц), 7,32-7,38 (2Н, т), 7,55 (ІН, а, 9У-8,7 Гц), 12,30 (1 Н, рг 5), М5 т/2 567,5 (М-АНІ".
Приклад 59 2-Метил-2-І(І18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраатагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10.02528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,68,16(31),17,19(30),24(28),25-декаен-2-іл|Іпропанова кислота «Хірапьна, синтез з хірального метил-2-метил-2-(18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса- 8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19.157.06,10.02528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|Іпропаноату (тривалий час утримування)» що
С он о о
І о
До перемішуваного розчину метил-2-метил-2-І18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраатагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 д2528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6.8.16,18,24(28),25,30-
Зо декаен-2-іл|пропаноату (тривалий час утримування) (100 мг) у ОМ5О (1,8 мл) додавали ТМБОК (110,59 мг) при температурі 25 "С, і реакційну суміш гріли при температурі 50 "С протягом З год.
Після завершення реакції (за результатами ТІ С та І С/М5) реакційну суміш охолоджували до температури 25 "С. Реакційну суміш розбавляли ЕОАС, і нейтралізовували 1н НСІ. Водний шар екстрагувати ЕЇОАс. Органічний шар промивати розсолом, сушили над безводним Маг25о., і концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали із застосуванням препаративної НРІ С з оберненою фазою (метол А), і одержували вказану в заголовку сполуку (40 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,15 (ЗН, 5), 1,31 (ЗН, 5), 1,34 (ЗН, 5), 1,92 (ЗН, 5), 2,39 (5Н, Бг 5), 2,90 (2Н, ї, 9-6,3 Гу), 3,33-3,34 (2Н, т), 3,52-3,65 (2Н, т), 3,98-4,02 (1Н, т), 4,09-4,25 (ЗН, т), 4,66-4,71 (2Н, т) 4,80-4,85 (1Н, т), 5,83 (1Н, 5), 5,94 (1Н, 5), 6,78 (1Н, 5), 7,15 (ІН, а, 9У-7,8 Гу), 7,33 (1Н, а, 9У-8,0 Гу), 7,37 (1Н, а, 9-8,68 Гу), 7,55 (1Н, а, У-8,8 Гу), 12,22 (Н, рг 5). М5 т/:2 567,5
ІМ-АНІ..
Приклад 60 2-(18,30-Дихлор-32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраатагексацикло (19.5.3.215и19.15,7,06,10 02528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|-2- метилпропанова кислота «Хіральна, синтез з хірального метил-2-(18,30-дихлор-32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраатагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 02528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|-А--метилпропаноату (короткий час утримування)» нах он
А о о
СІ Фф
М
СІ о
А) трет-Бутил-4-бром-2,6-дихлорбензоат
Вг СІ
Із
СІ о пе
Розчин 4-бром-2,6-дихлорбензойної кислоти (5 г) у толуолі (50 мл) нагрівали до температури 100"С протягом 1 год. До цього розчину краплями додавали М,М- диметилформамід-ди-трет-бутилацеталь (27 мл) у толуолі (20 мл) при нагріванні, і цю реакційну суміш додатково перемішували протягом 1 год. Після завершення реакції (за результатами
ТІ С) леткі речовини випаровували при зниженому тиску, і одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (5іО», 40 г, 10 956 ЕЮАс/гексан), і
Зо одержували вказану в заголовку сполуку (5,6 г) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР(400МГЦц, ОМ5О-ав): 6 1,54 (ОН, 5), 7,90 (2Н, 5).
В) трет-Бутил-2,6-дихлор-4-формілбензоат
СІ о ХХ о
СІ о бе
До перемішуваного розчину трет-бутил-4-бром-2,6-дихлорбензоату (5,6 г) в ТНЕ (100 мл) додавали іІРгМоВг (2М в ТНЕ) (17 мл) при температурі 0 "С, ії цю реакційну суміш додатково перемішували при цій температурі протягом 15 хв. До цієї реакційної суміші додавали ОМЕ (0,6 мл) при температурі 0"С, і додатково перемішували реакційну суміш при цій температурі протягом 15 хв. Після завершення реакції (за результатами ТІ С) реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ. Згадану реакційну суміш екстрагували ЕІАс, об'єднані органічні речовини промивали розсолом; сушили над безводним Маг50», і концентрували при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку сполуку (4,6 г) у вигляді безбарвного масла, яке використовувати на наступному етапі без подальшого очищення.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 1,55 (9Н, 5), 8,04 (2Н, 5), 9,97 (1 Н, 5).
С) трет-Бутил-2,6-дихлор-4-(Ігідроксиметил|бензоат
СІ но ск
СІ о
До перемішуваного розчину трет-бутил-2,6-дихлор-4-формілбензоату (4,6 г) у метанолі (35 мл) повільно порціями додавати МаВНа (700 мг) при температурі 0"С, ії реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 20 хв. Після завершення реакції (за результатами
ТІ. С) леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Затишок виливати в крижану воду. Водний розчин екстрагувати ЕОАс, об'єднані органічні речовини промивали розсолом; сушили над безводним Маг2505, і концентрувати при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (5іО», 40 г, 10 956 ЕЮАс/гексан), і одержувати вказану в заголовку сполуку (3,3 г) у вигляді безбарвної рідини.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б 1,54 (9Н, 5), 4,51 (2Н, а, 2-5,8 Гц), 5,51 (1Н, 1, У-5,8 Гц), 7,44 (2Н, 5). р) трет-Бутил-4-(бромметил)-2,6б-дихлорбензоат
СІ
Вг ск
СІ о
До перемішуваного розчину трет-бутил-2,6б-дихлор-4-Ігідроксиметилі|бензоату (3,7 г) в ТНЕ
Зо (45 мл) спочатку додавали РР: (8,7 г), а потім МВ5 (5,24 г) при температурі 0 "С, і реакційну суміш перемішували при температурі 0"С протягом 2 год. Після завершення реакції (за результатами ТІ С) легкі речовини видаляли при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (5102, 40 г, 10 95
ЕОАс/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (3,8 г) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,55 (9Н, 5), 4,69 (2Н, 5), 7,67 (2Н, 5).
Е) 3-(5-Етеніл-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл|Іпропан-1-ол
М
/ м 7
До знегаженого розчину 3-(5-бром-4-метил-ї1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл|Іпропан-1-олу (5 г) у суміші ТНЕ (50 мл) та н-нропанолу (100 мл) спочатку додавали вінілтрифторборат калію (10 г), потім ТЕА (10 мл) при температурі 25 "С, і цю реакційну суміш знегажувади аргоном протягом 15 хв. До цієї суміші додавати Расіх(аррі), ОСМ (1,5 г) при температурі 25 "С, і реакційну суміш гріли при температурі 100 "С протягом 2 год. Після завершення реакції (за результатами ТІ С та
ЇС/М5) реакційну суміш охолоджувані до температури 25 "С. Легкі речовини видаляли при зниженому тиску, і одержаний таким чином неочищений продукт розчиняли у воді. Водний шар екстрагували ЕІОАСс, об'єднані органічні речовини промивати розсолом; сушили над безводним
Маг5О», і концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (51іОг2, 40 г, 60 96 ЕОАс/гексан), і одержувати вказану в заголовку сполуку (3,5 г) у вигляді коричневої рідини.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6 2,04 (2Н, 1, 9У-6,4 Гц), 2,70 (ЗН, 5), 3,38 (2Н, а, У9-5,6 Гц), 4,71 (ЗН, ї, У-7,0 Гу), 5,38 (1Н, а, 9У-11,0 Гу), 5,75-5,83 (1Н, т), 7,08-7,15 (1Н, т), 7,60-7,69 (1Н, т), 7,75 (1Н, а, 20-8,7 Гу), М5 т/ 218,0 (МАНІ.
Е) трет-Бутил-2,6-дихлор-4-(3-(5-етеніл-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1- іл|Іпропокси|метилі|бензоат о о Х
СІ СІ
М і м що
До перемішуваного розчину 3-(5-етеніл-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл|Іпропан-1-олу (4,5 г) в ТНЕ (100 мл) додавали Ман (60 95 у маслі, 2,5 г) при температурі 0 "С, і цю реакційну суміш перемішували при температурі 25 "С протягом 30 хв. До згаданого розчину додавали трет-бутил-4-І(бромметил)|-2,6б-дихлорбензоат (7 г) при температурі 0 "С, і реакційну суміш перемішували при температурі 25"С протягом 4 год. Після завершення реакції (за результатами ТС та ІС/М5) реакційну суміш гасили крижаною водою. Водний шар екстрагували ЕОАсС, об'єднані органічні речовини промивали розсолом; сушили над безводним
Ма»5О», і концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (502; 120 г; 1095 ЕЮАс/ексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (6 г) у вигляді коричневої рідини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 1,55 (9Н, 5), 2,15-2,21 (2Н, т), 2,68 (ЗН, 5), 3,42 (2Н, її, 9У-5,7
Гу), 4,39 (2Н, 5), 4,77 (2Н, 1, 9-6,6 Гц), 5,36-5,39 (1Н, т), 5,7 7-5,80 (1Н, т), 7,07-7,11 (1Н, т), 7,34 (2Н, 5), 7,62 (ІН, а, У-8,8 Гу), 7,73 (1Н, й, 9У-8,7 Гц). М5 т/: 475,8 МАНІ. (Є); трет-Бутил-2,б-дихлор-4-|((3-(5-(гідроксиметил|)|-4-метил-1 Н-1,2,3-бензотриазол-1- іл)упропокси|метилі|бензоат о о
СІ СІ що
М
(р м що
До перемішуваного розчину трет-бутил-2,6б-дихлор-4-І(3-(5-етеніл-4-метил-1Н-1,2,3- бензотриазол-1-іл|Іпропокси|метилі|бензоат (4,1 г) в ОСМ (80 мл) додавали піридин (2,08 мл), їі охолоджували до температури -78 "С. Через цей розчин протягом 10 хв пропускали озон при температурі -78 "С. Після завершення реакції (за результатами ТІ С) реакційну суміш нагрівали до температури 25 "С. Реакційну суміш розбавляли ЮОСМ, і гасили О0,5н лимонною кислотою.
Водний шар екстрагували ОСМ, об'єднані органічні речовини промивали розсолом; сушили над безводним Ма»5О»4, концентрували при зниженому тиску, і одержували у відокремлюваній суміші 1-І3-К4-(трет-бутокси)карбоніл|-3,5-дихлорфеніл|метокси)пропіл|-4-метил-1 Н-1,2,3- бензотриазол-5-карбонову кислоту та трет-бутил-2,6-дихлор-4-((3-(5-форміл-4-метил-1 Н-1,2,3- бензотриазол-1-іл|пропокси|метилі|бензоат (4 г, неочищений) у вигляді безбарвної рідини, яку використовувати для наступного етапу без подальшого очищення.
До розчину /1-І3-(4А-(трет-бутокси|карбоніл|-3,5-дихлорфеніл|метокси|пропіл|-4-метил-1Н- 1,2,3-бензотриазол-5-карбонової кислоти та трет-бутил-2,б-дихлор-4-І|(3-(5-форміл-4-метил-1Н- 1,2,3-бензотриазол-1-іл|Іпропокси|метил|бензоату (4,6 г) у ТНЕ (50 мл) послідовно додавати спочатку МММ (1,5 мл), а потім ізобутилхлорформіат (2,4 мл) при температурі -15 "С, і реакційну суміш перемішували протягом 10 хв при цій температурі. Після завершення реакції (за результатами ТІ С) реакційну суміш фільтрували, і осад промивати ТНЕ (2 х 50 мл). До цієї реакційної суміші однією порцією додавали Мавна (1,4 г) у воді (10 мл) при температурі -15 С, ї реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 5 хв. Після завершення реакції (за результатами ТІ С) додавали воду (125 мл). Водний шар екстрагували ОСМ, об'єднані органічні речовини промивати розсолом; сушили над безводним Маг505, і концентрували при зниженому тиску Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (5102; 40 г; 40 95 ЕОАс/гексан), і одержувати вказану в заголовку сполуку (1,9 г) у вигляді безбарвної рідини.
М5 т/ 479,7 МАНІ". 9 трет-Бутил-2,6-дихлор-4-(3-(5-форміл-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1- іл(пропокси|метил|бензоат ве о
СІ СІ сто
М г
А зо о
До перемішуваного розчину трет-бутил-2,6-дихлор-4-((3-15-(гідроксиметил|-4-метил-1 Н- 1,2,3-бензотриазол-1-іл|пропокси|метилібензоату (1,9 г) в ОСМ (50 мл) додавати активний МпО2 (б г) при температурі 25 "С, і реакційну суміш перемішувати при температурі 25 "С протягом 4 год. Після завершення реакції (за результатами ТІ С) нерозчинний матеріал фільтрувати через шар целіту. Фільтрат упарювали при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку сполуку (1,7 г) у вигляді коричневої рідини, яку використовували для наступного етапу без подальшого очищення.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 1,55 (9Н, 5), 2,19-2,25 (2Н, т), 3,02 (ЗН, 5), 3,47 (2Н, її, 92-5,7
Гу), 4,33 (2Н, 5), 4,83 (2Н, 1, 9-6,4 Гу), 7,24 (2Н, 5), 7,80 (1Н, а, 2-8,6 Гц), 7,92 (1Н, а, У-8,6 Гу), 10,42 (1 Н, 5), М5 тп/2 477,9 ІМ.-НІ".
І трет-Бутил-7-|(1-(3-((З,5-дихлор-4-Іметоксикарбоніл|феніл|метокси|пропіл|-4-метил-1 Н- 1,2,3-бензотриазол-5-ілІ|(гідрокси|метилід|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-карбоксилат т у '/ о о о
СІ СІ
М
/ -
Ай ! о р о ра
До знегаженого розчину трет-бутил-2,6б-дихлор-4-І|(3-(5-форміл-4-метил-1 Н-1,2,3- бензотриазол-1-іл|пропокси|метил|бензоату (1,2 г) у суміші СРМЕ (50 мл) і води (10 мл) додавали спочатку трет-бутил-7-Ігетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілІ-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-2-карбоксилат (2,7 г), а потім КзРОх (1,6 г) при температурі 25 "С. До цього розчин) додавали (КПСІ(СОБ)|» (627 мг) при температурі 25 "С, і реакційну суміш гріли при температурі 50 С протягом 2 год. ТС та ЇС/М5 реакційної суміші показували утворення бажаною продукту разом з непрореагувавшим вихідним матеріалом. Реакційну суміш охолоджували до температури 25 "С. і гасили насиченим водним розчином МНАСІ. Водний шар екстрагували ЕІЮАс, об'єднані органічні речовини промивали водою, розсолом, сушили над безводним Маг5О», фільтрували, і фільтрат концентрувати при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (5іО», 12 г, 2595 ЕЮАс/гексан), і одержувати вказану в заголовку сполуку (800 мг) у вигляді твердої речовини жовтою кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 1,40 (9Н, 5), 1,55 (9Н, 5), 2,18 (2Н, Її, 9-5,8 Гц), 2,69-2,74 (5Н, т), 3,42-3,50 (4Н, т), 4,36-4,42 (АН, т), 4,74 (2Н, 1, 3-61 Гц), 5,86 (1Н, 4, 9У-3,41 Гі), 6,03 (1Н, а, 9У-3,7 Гц), 7,04-7,13 (ЗН, т), 7,41 (2Н, 5), 7,59 (2Н, 5), М5 т/ 711,2 МАНІ".
У) трет-Бутил-2,6б-дихлор-4-|((3-(5-(З-метокси-2,2-диметил-3-оксо-1-|1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-7-іл|пропіл|-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл|Іпропокси|метилі|бензоат -о о
М
Лї и Її
М м
СІ о о о о Ж
СІ
До перемішуваного розчину трет-бутил-7-((1-13-((З,5-дихлор-4-
Іметоксикарбоніл|Іфеніл|метокси|пропіл|-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ілі|(гідрокси|метил|- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-карбоксилату (970 мг) у ОСМ (30 мл) додавали спочатку |((1- метоксн-2-метилпроп-1-ен-1-іл)уоксиЇгриметилсилан (1,5 мл), потім ТіСІ- (1М в ОСМ, З мл) при температурі 0 "С, і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 5 хв. Після завершення реакції (за результатами !С7М5 та ТІ С) реакційну суміш гасили водою. Водний
Зо шар підлуговували насиченим розчином Мансоз (рн--8), і фільтрували через шар целіту. Після фільтрування водний шар екстрагували 10 95 Меонлосм (3 х 50 мл), об'єднаний органічний шар промивати розсолом, сушили над безводним Маг5О», упарювали, і одержували вказану в заголовку сполуку (1 г, неочищена) у вигляді безбарвної рідини, яку використовувати для наступного етапу без подальшого очищення.
М5 т/ 795,3 МАНІ".
Кк) 2,6-дихлор-4-|((3-(5-(З-метокси-2,2-диметил-3-оксо-1-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- 7- іл|пропіл|-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл|Іпропокси|метил|бензойна кислота лі--З о
М
/
М
Зм У
СІ о Н он о
СІ
До перемішуваного розчину трет-бутил-2,6б-дихлор-4-|(3-(5-(З-метокси-2,2-диметил-3-оксо-1-
І1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл|пропіл|-4-метил-ТН-1,2,3-бензотриазол-1- іл|Іпропокси|метилі|бензоату (970 мг) у діоксані (10 мл) краплями додавати НС (4М у діоксані, 10 мл) при температурі 25 "С, і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 2 год.
Після завершення реакції (за результатами І С/М5) леткі речовини видаляли при зниженому тиску, і одержаний таким чином неочищений продукт очищали із застосуванням препаративної
НРІС з оберненою фазою (метод А), і одержували вказану в заголовку сполуку (250 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 1,26-1,30 (6Н, т), 2,25-2,29 (2Н, т), 2,78 (ЗН, 5), 2,90-2,92 (2Н, т), 3,13-3,28 (4Н, т), 3,39-3,41 (1Н, т), 3,43 (ЗН, 5), 3,82-3,87 (ІН, т), 4,04-4,13 (2Н, т), 4,34-4,38 (1Н, т), 4,63-4,68 (1Н, т), 4,74-4,79 (2Н, т), 6,71 (2Н, 5), 6,98 (1Н, 5), 7,03 (1Н, а, У-8,0
Гц), 7,32 (ІН, а, 9У-7,5 Гу, 7.54 (1Н, а, 92-8,8 Гц), 7,59 (1Н, а, У-8,6 Гц), 10,10 (1Н, Брі 5). М5 т/2 638,6 (М--НІх. ) Метил-2-(18,30-дихлор-32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраатагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 д2528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|---метилпропаноат (короткий час утримування) 7 с о- о о
М
СІ о
М) Метил-2-(18,30-дихлор-32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраатагексацикло(|19.5.3.21619.15,7.06,10.02528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|-А--метилпропаноат (тривалий час утримування) 7 с о-- о о
СІ Ф
М
СІ о
До розчину НАТИи (293 мг) у ОМЕ (15 мл) із застосуванням шприцевого насосу протягом 1 год. додавали суміш 2,6-дихлор-4-|(3-(5-(З-метокси-2,2-диметил-3-оксо-1-(1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-7-іл|пропіл|-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл|пропокси|метил|бензойної кислоти (380 мг) та М,М-диіїзопропілетиламіну (0,5 мл) в ОМЕ (20 мл) при температурі 25 "С, їі реакційну суміш переміщували при цій температурі протягом З год. Після завершення реакції (за результатами І! С/М5) реакційну суміш розбавляли насиченим розчином МансСоз. Водний шар екстрагували ЕТОАс, об'єднаний органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним Маг250.5, упарювали при зниженому тиску, і одержували метил-2-(18,30-дихлор-32- метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3. 21619,15,7,06,10 д2528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,68,16,18,24(28),25,30-декаєен-2-іл|-е-метилпропаноат (рацемат, 250 МГ, неочищений) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Одержаний таким чином неочищений продукт очищали із застосуванням хіральної НРІ С з нормальною фазою (метод С), і одержували метил-2-(18,30-дихлор-32-метил-20-оксо-14-окса- 8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3. 276и19,15,7 06,10, дгь28|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|-а-метилпропаноату (короткий час утримування) (55 мг) та метил-2-І18,30-дихлор-32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,05,7,д2528)дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|-А-- метилпропаноату (тривалий час утримування) (45 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Метил-2-(18,30-дихлор-З32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3. 216.19,15,7.06.10,02428)дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|-2- метилпропаноат (короткий час утримування)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 6 1,23-1,27 (6Н, т), 1,32 (ЗН, 5), 2,19-2,52 (5Н, т), 2,89-2,92
Зо (2Н, т), 3,39-3,40 (2Н, т), 3,61-3,70 (2Н, т), 4,01-4,09 (2Н, т), 4,22-4,34 (2Н, т), 4,72-4,80 (ЗН, т), 5,98 (1Н, 5), 6,31 (1Н, 5), 7,12 (1Н, а, 9-76 Гц), 7,24-7,29 (ЗН, т), 7,55 (ІН, й, У-8,7 Гу). М5 т/2 621,0 (МАНІ.
Метил-2-(18,30-дихлор-З32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 0д2528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаеєен-2-іл|-ае-метилпропаноат (тривалий час утримування).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 1,17-1,30 (6Н, т), 1,32 (ЗН, 5), 2,19-2,52 (5Н, т), 2,90-2,92 (2Н, т), 3,39-3,40 (2Н, т), 3,57-3,68 (2Н, т), 4,01-4,09 (2Н, т), 4,22-4,34 (2Н, т), 4,72-4,80 (ЗН, т), 5,98 (1Н, 5), 6,31 (1Н, 5), 7,12 (1Н, а, 9-81 Гц), 7,24-7,29 (ЗН, т), 7,55 (ІН, а, У-9,0 Гу). М5 т/2 621,0 (МАНІ.
М)2-(18,30-Дихлор-32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619.15,7.06,10.02528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|-А--метилпропанова кислота «Хіральна, синтез з хірального метил-2-(18,30-дихлор-32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619.15,7.06,10.02528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаеєен-2-іл|--метилпропаноату (короткий час утримування)»
що с о--Н о о
СІ Ф
М
СІ о
До перемішуваного розчину метил-2-(18,30-дихлор-32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло(|19.5.3.21619.15,7.06,10.02528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаеєен-2-іл|---метилпропаноату (короткий час утримування) (100 мг) у суміщі ОМ5О (2 мл) і
Меон (2 мл) додавали водний розчин КОН (8н, 1 мл) при температурі 25 "С, і цю реакційну суміш гріли при температурі 100 "С протягом З год. Після завершення реакції (за результатами
ЇС/М5) реакційну суміш охолоджували до температури 25 "С. Реакційну суміш розбавляли
ЕКОАСс, і нейтралізовували 1н НСІ. Водний шар екстрагували ЕІОАсС, об'єднаний органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним Маг5О:, і упарювали при зниженому тиску.
Одержаний таким чином неочищений продукт очищали із застосуванням препаративної НРІ С з оберненою фазою (метод А), і одержували вказану в заголовку сполуку (32,65 мг) у вигляді липкої твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,15-1,30 (6Н, т), 2,38-2,50 (5Н, т), 2,91 (2Н, ї, 9-6,5 Гц), 3,29- 3,42 (2Н, т), 3,58-3,62 (1Н, т), 3,69-3,72 (1Н, т), 3,99-4,07 (2Н, т), 4,22-4,35 (2Н, т), 4,71-4,82 (ЗН, т), 5,95 (1Н, 5), 6,34 (1Н, 5), 7,12 (1Н, а, 9У-7,9 Гц), 7,28-7,36 (ЗН, т), 7,55 (1Н, й, У-8,7 Гу), 12,30 (1Н, Бг 5). М5 т/2 607,5 МАНІ.
Приклад 61 2-(18,30-Дихлор-32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло(19.5.3.216.и19,157,0д610 дг28|)дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|-А--метилпропанова кислота «Хіральна, синтез з хірального метил-2-(18,30-дихлор-32-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 0д2528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|-А--метилпропаноату (тривалий час утримування)» -М
Ї он
М.
С 5 о
М
СІ о
До перемішуваного розчину метил-2-(18,30-дихлор-З2-метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 0д2528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-
Зо декаеєен-2-іл|---метилпропаноату (тривалий час утримування) (100 мг) у суміші ОМ5О (2 мл) і
Меон (2 мл) додавали КОН (8н, 1 мл) при температурі 25 "С, і цю реакційну суміш гріли при температурі 100 С протягом З год. Після завершення реакції (за результатами ГІ С/М5) реакційну суміш охолоджували до температури 25 "С. Реакційну суміш розбавляли ЕС, і нейтралізовували ін НСІ. Водний шар екстрагували ЕАс, об'єднаний органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним Маг5О:, і упарювали при зниженому тиску.
Одержаний таким чином неочищений продукт очищали із застосуванням препаративної НРІ С з оберненою фазою (метод А), і одержували вказану в заголовку сполуку (22,16 мг) у вигляді липкої твердої речовини не зовсім білого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,14-1,33 (6Н, т), 2,32-2,42 (5Н, т), 2,90 (2Н, її, 9У-6,2Г), 3,31-3,41 (2Н, т), 3,58-3,62 (1Н, т), 3,67-3,63 (1Н, т), 3,98-4,06 (2Н, т), 4,22-4,34 (2Н, т), 4,70- 4,81 (ЗН, т), 5,95 (1Н, 5), 6,34 (1Н, 5), 7,12 (1Н, а, 9-7,8 Гу), 7,28-7,36 (ЗН, т), 7,55 (1Н, й, 9У-8,7
Гц), 12,27 (1Н, рг 5). М5 т/2 607,5 МАНІ".
Приклад 62 2-Метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619.15,7.06,10.02528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,68,16(31),17,19(30),24(28),25-декаен-2-іл|Іпропанова кислота «Хіральна, синтез З хірального метил-2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3. 216.19,15,7,06,10 02428|)дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,68,16(31),17,19(30), 24(28),25-декаен-2-іл|пропаноату (короткий час утримування)» 7 о о
М о
А) трет-Бутил-4-(5-(А4-метил-5-вініл-1 Н-бензої41(/1,2,3|гриазол-1-іл|ІпентилІбензоат
А о нен
Розчин вінілтрифторборату калію (1,50 г). Расізхаррі)-СНесСі» (0,28 г), трет-бутил-4-(5-(5- бром-4-метил-1Н-бензотриазол-1-ілупентилі бензоату (3,50 г) та К»2СОз (3,10 г) у ОМ5О (35 мл) нагрівали до температури 80 "С протягом 16 год. Після завершення реакції реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом, фільтрували через шар целіту. Фільтрат промивали спочатку водою, потім розсолом, і сушили над безводним Ма250Оа.
Маг5О» відфільтровували, і фільтрат концентрували іп масцо. Одержаний неочищений продукт
Зо очищали флеш-хроматографією із застосуванням 40 г силікагелевого картриджу Кедізер на хроматографічній системі з сорбентами на силікагелевій основі, елююючи градієнтом 20-50 95 етилацетату в гексанах, і одержували вказану в заголовку сполуку (2,50 г) у вигляді масла коричневого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 1,34-1,42 (2Н, т), 1,58 (9Н, т), 1,62-1,70 (2Н, т), 1,86-2,04 (2Н, т), 2,61 (2Н, її, 9-7,2 Гу), 2,82 (ЗН, 5), 4,59 (2Н, її, 9У-6,8 Гц), 5,40 (ІН, ї, 9-11,2 Гу), 5,71 (ІН, ї, 9У-17,6 Гц), 7,07-7,11 (1Н, т), 7,16 (2Н, 1, 9У-8,0 Гц), 7,26-7,29 (1Н, т), 7,66 (1Н, ї, У-8,8 Гц), 7,87 (2Н, її, 9У-8,0 Гц). М5 т/ 406,15 (МАНІ.
В) трет-Бутил-4-(5-(5-форміл-4-метил-1 Н-бензо|41(11,2,3|гриазол-1-іл)упентил)бензоат
А о й
М. М о й
До розчину трет-бутил-4-(5-(4-метил-5-вініл-1 Н-бензо|4111,2,3|гриазол-1-іл|Іпентил|бензоату (3,40 г) в 1,4-діоксані (100 мл) додавали 2,6-лютидин (1,50 г, 14,70 ммоль) та О5054 (0,21 г, 0,84 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. До цієї суміші додавали розчин МаїОх (6,30 г, 29,40 ммоль) у воді (25 мл), і перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після завершення реакції реакційну суміш фільтрували через целіт, і фільтрат екстрагували етилацетатом. Органічний екстракт сушили над Маг5Ох, фільтрували, і розчинник випаровували з фільтрату при зниженому тиску. Одержаний неочищений продукт очищали флеш-хроматографією із застосуванням 40 г силікагелевого картриджу Кедізер на хроматографічній системі з сорбентами на силікагелевій основі, елююючи градієнтом 20-50 95 етилацетату в гексанах, і одержували вказану в заголовку сполуку (3,00 г) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 1,17-1,23 (2Н, т), 1,52 (9Н, 5), 1,56-1,61 (2Н, т), 1,90-1,97 (2Н, т), 2,57 (2Н, ї, 9У-7,5 Гц), 3,06 (ЗН, 5), 4,72 (2Н, 1, 9У-6,8 Гц), 7,20 (2Н, а, 9У-8,0 Гу), 7,73 (2Н, а, у-8,0 Гц), 7,81 (1Н, а, У-8,7 Гц), 7,94 (1Н, а, 9У-8,7 Гц), 10,44 (1Н, 5). М5: чиста іп/2 408,24 МАНІ". с) трет-Бутил-7-|(1-(5-(4-І(трет-бутоксикарбоніл|Іфеніл|пентил|-4-метил-1 Н- бензо|4|11,2,3|гриазол-5-ілі|(гідрокси|метилі-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилат он
М
// х
М
Ж в о
Гу
До розчину трет-бутил-4-І5-(5-форміл-4-метил-1 Н-бензої941(1,2,3)Ігриазол-1- іл|пентил|бензоату (0,50 г) та трикалійфосфату (0,78 г) в СРМЕ (30 мл) та воді (6 мл) додавали 7-І4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілІ|-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-карбоксилат (1,30 г) та димер хлор/1,5-циклооктадієн|родіюйІ) (0,21 г) в атмосфері аргону, і цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Після завершення реакції суміш розбавляли насиченим водним розчином МНаАСіІ, і екстрагували етилацетатом. Органічний екстракт промивали розсолом, сушили над безводним Маг5О», фільтрували, і розчинники випаровували з фільтрату при зниженому тиску. Одержаний неочищений продукт очищали флеш-
Зо хроматографією із застосуванням 12 г силікагелевого картриджу Кедізер на хроматографічній системі з сорбентами на силікагелевій основі, елююючи градієнтом 20-70 95 етилацетату в гексанах, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,25 г) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору.
"Н ЯМР(40ОМГц, ОМ5О-ав) 6 1,04-1,13 (2Н, т), 1,47 (9Н, 5), 1,58-1,74 (11Н, т), 1,74-1,84 (2Н, т), 2,00-2,04 (2Н, т), 2,59-2,62 (2Н, т), 2,80 (ЗН, 5), 2,46-2,53 (2Н, т), 2,80 (2Н, Бг 5), 3,62-3,66 (2Н, т), 4,52 (1Н, 5), 4,59-4,61 (1Н, т), 6,25 (1Н, 5), 7,04-7,12 (4Н, т), 7,26 (1Н, 5), 7,65 (1Н, а, 9- 8,2 Гц), 7,81 (2Н, а, 9-7,9 Гу). М5 т/: 641,46 (МАН. р) Гідрохлорид 4-(5-(5-(З-метокси-2,2-диметил-3-оксо-1-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- 7- іл)упропіл|-4-метил-1 Н-бензої41(/1,2,3)гриазол-1-іл|Іпентил|бензойної кислоти о 97
ОО х
М
М
Н ш-Н-
СІ о х
Н о
До перемішуваного розчину трет-бутил-7-|((1-(5-(4-(трет-бутоксикарбоніл|феніл|пентил|-4- метил-1Н-бензої|41(1,2,3|гриазол-5-ілі|(гідрокси|метил/|-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (0,35 г) у ОСМ (14 мл) додавали |(1-метокси-2-метилпроп-1-ен-1-іл|Іокси|Їгриметилсилан (0,57 г) і
ТІСІх (1М в ОСМ, 0,54 мл) при температурі 0 "С, і реакційну суміш перемішували протягом 5 хв.
Після завершення реакції (за результатами /С/М5 та ТІ С) реакційну суміш гасили водою.
Водний шар підлуговували насиченим розчином МансСоОз (рнН-8), і фільтрували через шар целіту. Після фільтрування водний шар екстрагували 1095 метанолом у дихлорметані.
Об'єднаний органічний екстракт промивали розсолом, сушили над безводним Ма250», фільтрували, і розчинник випаровували з фільтрату, і одержували суміш (0,43 г) у вигляді твердої речовини світло-сірого кольору, яку використовували як таку на наступному етапі.
До суміші в 1,4-діоксані (5 мл) краплями додавали 4М НСІ в 1,4-діоксані (б мл) при температурі 25 "С, і реакційну суміш перемішували протягом 6 год. Після завершення реакції (за результатами І С/М5) леткі речовини видаляли під зниженим тиском, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,40 г, неочищена) у вигляді твердої речовини сірого кольору, яку використовували як таку на наступному етапі.
М5 т/: 569,43 МАН.
Е) Метил-2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 02528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,68,16(31),17,19(30) 24(28),25-декаен-2-іл|пропаноат о от
М
/ х
М
М о
До розчину НАТИ (0,66 г, 1,75 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали суміш 4-15-(5-(ІЗ-метокси-2,2- диметил-З3-оксо-1-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- 7-іл|Іпропіл|-4-метил-1 Н-бензої|411И1,2,3)гриазол-1- іл|пентил|бензойної кислоти (0,4 г, неочищена) та М,М-днізопропілетиламіну (2,3 г, 17,6 ммоль) в ЮОМЕ (30 мл) шприцевим насосом протягом З год. при температурі 30 "С, і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Після завершення реакції (за результатами І С/М5) реакційну суміш розбавляли насиченим розчином МансСоОз. Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний екстракт промивали розсолом, сушили над безводним Ма»5О», фільтрували, і розчинники випаровували з фільтрату при зниженому тиску.
Одержаний неочищений продукт очищали флеш-хроматографією із застосуванням 12 г силікагелевого картриджу Кедізер на хроматографічній системі з сорбентами на силікагелевій основі, елююючи градієнтом 20-60 95 етилацетату в гексані, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,048 г) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 5 1,03-1,06 (2Н, т), 1,28-1,36 (5Н, т), 1,45 (ЗН, 5), 2,07 (2Н, Бг 5), 2,56-2,59 (2Н, т), 2,65 (ЗН, т), 2,90-2,99 (2Н, т), 3,56 (ЗН, 5), 3,74-3,79 (1Н, т), 4,03-4,07 (1Н, т), 4,14-4,18 (2Н, т), 4,38-4,42 (1Н, т), 4,87 (1Н, 5), 4,90-,4,95 (1Н, т), 6,01 (1Н, 5), 6,80 (2Н, а,
У-7,7Гщ), 6,95 (2Н, а, 9-7,7 Гц), 7,08-7,09 (1ТН, т), 7,18 (2Н, а, У-8,6 Гу), 7,39 (1Н, а, У-8,7 Гц). М5 т/2 551,31 (ІМ-АНЯ.
Е) 2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216.19,15,7,06.10,02428) дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30) 24(28), 25-декаен-2-іл|пропанова кислота «Синтез
З хірального метил-2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 02528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,68,16(31),17,19(30),24(28),25-декаен-2-іл|пропаноату (короткий час утримування)» 7 о о
М о
Метил-2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.276и19,15,7,06.10,д228) дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30) 24(28) 25-декаен-2-іл|пропаноат (рацемат)
Зо очищали із застосуванням хіральної НРІ С (метод 0), і одержували хіральний метил-2-метил-2-
ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.215и19,15,7,06,10.02528)дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,68,16(31),17,19(30) 24(28),25-декаен-2-іл|Іпропаноат (короткий час утримування) і хіральний метил-2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21-
тетраазагексацикло|19.5.3.21619.15,7,06,10 02528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30), 24(28),25-декаен-2-іл|Іпропаноат (тривалий час утримування), кожен з яких окремо використовували на наступному етапі.
До розчину хірального метил-2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216519,157 06/10 д2г528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,68,16(31),17,19(30) 24(28),25-декаен-2-іл|Іпропаноату (короткий час утримування, 0,080 г) в ТНЕ (8 мл) додавали ТМБОК (0,37 г) при кімнатній температурі, і цю суміш перемішували при температурі 60 "С протягом 16 год. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом, нейтралізовували ін НС, і екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний екстракт промивали водою і розсолом, сушили над безводним Маг25О»4, фільтрували, і розчинник випаровували з фільтрату при зниженому тиску.
Залишок очищали із застосуванням препаративної ТС, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,028 г) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 ррт 1,05-1,12 (2Н, т), 1,29 (ЗН, 5), 1,48 (ЗН, 5), 1,64 (1Н, біг 5), 2,07 (2Н, біг 5), 2,51-2,58 (2Н, т), 2,65 (ЗН, 5), 2,89-2,99 (2Н, т), 3,74-3,78 (2Н, т), 4,03-4,18 (ЗН, т), 4,38-4,42 (1Н, т), 4,88-4,95 (2Н, т), 6,01 (1Н, 5), 6,80 (2Н, а, 9-7,6Гу), 6,95 (2Н, а, 9-7 6Гу), 7,08 (ІН, а, 9-7,8 Гц), 7,18-7,26 (2Н, т), 7,44 (ІН, а, У-8,6 Гц). М5 т/2 537,30 |МАНЯ.
Приклад 63 2-Метил-2-І(З2-метил-20-оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216519,15,7 06,10 д228) дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30) 24(28),25-декаен-2-іл|Іпропанова кислота «Хіральна, синтез З хірального метил-2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619.15,7.06,10.02528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,68,16(31),17,19(30) 24(28),25-декаен-2-іл|пропаноату (тривалий час утримувавня)» що
М он
Ф
М о
До розчину хірального метил-2-метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619.15,7.06,10.02528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,68,16(31),17,19(30) 24(28),25-декаен-2-іл|Іпропаноату (тривалий час утримування,
Зо 0,070 г) в ТНЕ (8 мл) додавали ТМ5ОК (0,32 г, 2,50 ммоль) при кімнатній температурі, і цю суміш перемішували при температурі 60 "С протягом 16 год. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом, нейтралізовували ін НСЇ, і екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний екстракт промивали водою і розсолом, сушили над безводним Маг25О»4, фільтрували, і розчинник випаровували з фільтрату при зниженому тиску.
Залишок очищали із застосуванням препаративної ТС, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,020 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР(400 МГц, СОСІ») 6 1,05-1,12 (2Н, т), 1,29 (ЗН, 5), 1,48 (ЗН, 5), 1,64 (1Н, Бг 5), 2,07 (2Н, рг 5), 2,51-2,58 (2Н, т), 2,65 (ЗН, 5), 2,88-2,98 (2Н, т), 3,73-3,77 (2Н, т), 4,03-4,18 (ЗН, т), 4,38-4,42 (1Н, т), 4,88-4,94 (2Н, т), 6,01 (1Н, 5), 6,680 (2Н, а, 9-7,6 Гц), 6,95 (2Н, а, 9-7 6Гц), 7,08 ан, а, ют-7,в Гц), 7,18-7,26 (2Н, т), 7,44 (1Н, й, 20-8,6 Гу). М5 т/2 537,37 |МАНЯ.
Приклад 64 (2-(18,30-Дихлор-32-метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло/19.5.3.216и19,15,7.06.10,024,28) дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30) 24(28) 25-декаен-2-іл|Ііацетил|оксинатрій
М он о
М
СІ о
Сполуки Прикладів 64 можуть бути одержані за методами одержання, описаними в цьому описі, методами, показаними у Прикладах, або методами, аналогічними їм.
Приклад 65 2-(18,30-Дихлор-32-метил-20-оксо-15-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло
І19.5.3.215и19.15,7,06,10 02528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-декаен-2-іл|-2- метилпронанова кислота (хіральна, короткий час утримування) що
М он й Ї о СІ Ф и
СІ о
А) 4-((А-Бром-3-метил-2-нітрофеніл|аміно|бутан-1-ол о- і в й Г о
НМ не. и
До розчину 1-бром-4-фтор-2-метил-З-нітробензолу (33 г) в ОМЕ (450 мл) додавали спочатку
К»СОз (39,259 г), а потім 4-амінобутанол (17,162 мл) при температурі 25"С, і суміш перемішували при температурі 80"С протягом 16 год. Після завершення реакції (за результатами ТІ С та І С/М5) реакційну суміш гасили крижаною водою. Одержаний таким чином осад відфільтровували, промивали водою і, нарешті, сушили під високим вакуумом, і одержували вказану в заголовку сполуку (40 г) у вигляді твердої речовини оранжевого кольору, яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- ав): 6 1,43-1,53 (4Н, т), 2,24 (ЗН, 5), 3,12 (2Н, а, У-5,7 Гц), 3,39 (2Н, 5), 4,40 (1Н, 5), 6,13 (1Н, 5), 6,72 (ІН, а, 9У-8,9 Гц), 7,52 (1Н, й, У-8,9 Гц).
В) 4-(2-Аміно-4-бром-3-метилфеніл|аміно|бутан-1-ол
7 ' ;Вг нм ни
До перемішуваного розчину 4-(4-бром-3-метил-2-нітрофеніл|іаміно|бутан-1-олу (23 г) у суміші етанолу (230 мл) і води (115 мл) додавали спочатку порошкове залізо (21,197 г), потім
МНАСІ (40,299 г) при температурі 25 "С, і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 год. Після завершення реакції (за результатами ТС) нерозчинний матеріал фільтрували через шар целіту, і розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в насиченому розчині МанСОз. Водний шар екстрагували етилацетатом (50 млхЗ3), об'єднаний органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним Маг5О4, упарювали при зниженому тиску, Її одержували вказану в заголовку сполуку (11,8 г) у вигляді твердої речовини коричневого кольору, яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,48-1,63 (АН, т), 2,16 (ЗН, 5), 2,96 (2Н, 4, 9У-6,4 Гц), 3,40 (2Н, а, 9У-6,0 Гу), 4,40 (1Н, її, 9У-5,0 Гу), 4,53 (1Н, 1, 9У-4,9 Гц), 4,59 (2Н, 5), 6,24 (ІН, а, 9-8,5 Гц), 6,70 (ІН, а, 9-8,4 Гц). М5 т/: 2751 МАНІ".
С) 4-(5-Бром-4-метил- 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл|бутан-1-ол
Вг
М
Й м ни
До перемішуваного розчину 4-(2-аміно-4-бром-3-метилфеніл|аміно|бутан-1-олу (20 г) у бн
НС (265 мл) повільно додавали розчин Мамо» (10,11 г) у воді (87 мл) при температурі 0 "С, їі реакційну суміш перемішували при температурі 25 "С протягом 2 год. Після завершення реакції (за результатами ТІ С та І С/М5) реакційну суміш нейтралізовували 4н Маон при температурі
ОС. Водний шар екстрагували ЕЮАс, об'єднані органічні речовини промивали розсолом; сушили над безводним Ма5О, і концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали на колонці з силікагелем (5102, 120 г, 60 95 ЕОАс/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (14 г) у вигляді твердої речовини коричневого кольору.
І"Н ЯМР(400 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,32-1,40 (2Н, т), 1,88-1,96 (2Н, т), 2,71 (ЗН, 5), 3,38 (2Н, 1, 3-63 Гц), 4,70 (2Н, 1, 9-7,0 Гц), 7,69 (2Н, 1, У-8,9 Гу). М5 т/ 286,1 МАНІ".
Зо р) 4-(5-етеніл-4-метил- 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)бутан-1-ол
М
/
М ни
До знегаженого розчину 4-(5-бром-4-метил-1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл|бутан-1-олу (5 г) у суміші ТНЕ (50 мл) та н-пропанолу (100 мл) додавали спочатку вінілтрифторборат калію (9 г),
потім ТЕА (10 мл, 70,423 ммоль) при температурі 25 "С, і цю реакційну суміш знегажували аргоном протягом 10 хв. До цієї реакційної суміші додавали Расігхаррі)-ОСМ (1,5 г), і реакційну суміш гріли при температурі 100 "С протягом 2 год. Після завершення реакції (за результатами
І С/М5) леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли у воді, водний шар екстрагували ЕІОАСс, об'єднані органічні речовини промивали розсолом, сушили над безводним
Маг5О», і концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (51О», 40 г, 60 96 ЕАс/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (З г) у вигляді рідини коричневого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,33-1,40 (2Н, т), 1,88-1,96 (2Н, т), 2,70 (ЗН, 5), 3,36 (2Н, а, 10.9У-5,9 Гц), 4,43 (1Н, ї, 9У-4,9 Гу), 4,68 (2Н, ї, 9У-6,9 Гц), 5,38 (1Н, й, 9-11,2 Гц), 5,81 (1Н, ад, 9-17,4
Гц), 7,08 (ІН, а, 9У-11,1 Гц), 7,68 (ІН, 1, 9-8,7 Гу), 7,75 (ІН, а, У-8,6 Гу). М5 т/: 232,0 М'-НІ".
Е) трет-Бутил-2,6-дихлор-4-І(4-(5-етеніл-4-метил-1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)бутокси|бензоат що 270 о СІ
Со
СІ о
До перемішуваного розчину 4-(5-етеніл-4-метил-1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл|бутан-1-олу (З г) в ТНЕ (40 мл) додавали трет-бутил-2,6-дихлор-4-гідроксибензоат (3,4 г) та РРІз (8,5 г) при температурі 25 "С. До цього розчину додавали ОЕАО (4 мл) в ТНЕ (10 мл) при температурі 0 "С, і реакційну суміш перемішували при температурі 25"С протягом З год. Після завершення реакції (за результатами ТС і ГС/М5), леткі речовини видаляли при зниженому тиску.
Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (51іО»5», 40 г, 20 96 ЕЮАс/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (4,9 г) у вигляді безбарвної рідини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 1,53 (9Н, 5), 1,65-1,70 (2Н, т), 2,05-2,03 (2Н, т), 2,70 (ЗН, 5), 4,04 (2Н,1,92-6,2 Гц), 4,75 (2Н, 1, 9У-6,8 Гу), 5,38 (1Н, а, 9-11,9 Гу), 5,76-5,83 (2Н, т), 7,06-7,08 (ІН, т), 7,10-7,15 (ІН, т), 7,69 (ІН, а, У-8,7 Гу), 7,76 (1Н, а, 9У-9,4 Гц). М5 тп/2 276,0 МАНІ".
Е) трет-Бутил-2,6б-дихлор-4-(4-(5-«гідроксиметил)-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1- іл|Ібсутокси|бензоат
ММ
І
ЛИ он о СІ
Се зо СІ о
До перемішуваного розчину трет-бутил-2,6б-дихлор-4-(4-(5-етеніл-4-метил-1 Н-1,2,3- бензотриазол-1-іл|бутокси|Їбензоату (5 г) у суміші МеоОнН (50 мл) і ОСМ (50 мл) додавали
Мансоз (1,1 г) при температурі 25 7С. Цей розчин протягом 2 год. барботують газоподібним озоном при температурі -78 "С. Після завершення реакції (за результатами ТІ С) реакційну суміш нагрівали до температури 0 "С. До цієї реакційної суміші додавали Мавна (0,796 г) при температурі 0 "С, і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 1 год. Після завершення реакції (за результатами ТС) леткі речовини видаляли при зниженому тиску.
Залишок розбавляли крижаною водою. Водний шар екстрагували ЮОСМ, об'єднані органічні речовини промивали розсолом; сушили над безводним Маг50О5, і концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали на колонці з силікагелем (5іОг, 12 г, 30 95 ЕІОАс/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (3,5 г) у вигляді безбарвної липкої рідини.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 1,53 (9Н, 5), 1,66-1,69 (2Н, т), 2,03 (2Н, її, 9-7,2 Гц), 2,64 (ЗН, 5), 4,03 (2Н, 1, 9У-6,3 Гу), 4,63 (2Н, й, 9У-5,4 Гу), 4,74 (2Н, її, 9-6,8 Гу), 5,13 (1Н, ї, 9-53 Гц), 7,06 (2Н, 5), 7,55 (ІН, а, 9У-8,5 Гу), 7,65 (ІН, й, У-8,4 Гу). М5 т/ 480,1 МАНІ". б) трет-Бутил-2,6-дихлор-4-(4-(5-форміл-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1- іл)бутокси|бензоат
ММ и о
ПИ о СІ ча
СІ о
До перемішуваного розчину трет-бутил-2,6-дихлор-4-І(4-(5-(гідроксиметил)-4-метил-1 Н-1,2,3- бензотриазол-1-іл|Ібутокси|бензоату (3,3 г) в ОСМ (50 мл) додавали активований МпОзг (10 г) при температурі 25 "С, і реакційну суміш перемішували при температурі 25 "С протягом 4 год. Після завершення реакції (за результатами ТІ С) нерозчинний матеріал фільтрували через шар целіту, і залишок розчиняли у ОСМ. Фільтрат упарювали при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку сполуку (3 г) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору, яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 1,53 (9Н, 5), 1,71 (2Н, її, 9-7,2 Гщш), 2,07 (2Н, її, 2-76 Гу), 3,06 (ЗН, 5), 4,03 (2Н, ї, 9У-6,4 Гц), 4,81 (2Н, 1, 9У-6,7 Гц), 7,02 (2Н, 5), 7,86 (1Н, а, У-8,7 Гц), 7,97 (ІН, а, 3-8,6 Гц), 10,45 (1Н, 5). М5 т/; 478,4 МАНІ". 9 трет-Бутил-7-(1-(4-І4-(трет-бутокси|карбоніл|-3,5-дихлорфенокси|бутил|-4-метил-1 Н- 1,2,3-бензотриазол-5-ілІ|(гідрокси|метилід|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-карбоксилат
М
І
ЛИ с он
СІ о Ф чи ши о СІ о
До знегаженого розчину трет-бутил-2,6б-дихлор-4-І4-(5-форміл-4-метил-1Н-1,2,3- бензотриазол-1-іл)бутокси|бензоату (360 мг) у суміші СРМЕ (10 мл) і води (5 мл) додавали спочатку (2-Цтрет-бутокси)карбоніл|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл|роронову кислоту (627 мг), а потім КзРОх (480 мг) при температурі 25 "С. До цього розчину додавали (КАСІ(СОС)|» (74 мг) при температурі 25 "С, і реакційну суміш перемішували при температурі 25 "С протягом 4 год. під синім світлодіодним світлом. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ. Водний шар екстрагували Е(ОАс, об'єднані органічні речовини промивали водою, розсолом, сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (5іО»2, 12 г, 2590 ЕОАс/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (300 мг) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 1,40 (9Н, 5), 1,52 (9Н, 5), 1,67 (2Н, ї, 9-6,8 Гу), 2,01 (2Н, її, 9У-7,3 Гц), 2,65-2,71 (5Н, т), 3,50 (2Н, її, 9У-5,7 Гц), 4,06 (2Н, ї, 9У-8,0 Гу), 4,43 (2Н, 5), 4,72 (2Н, 1, 3У-6,7 Гц), 5,86 (1Н, а, 9У-4,0 Гу), 6,03 (1Н, а, 9-40 Гу), 7,06-7,13 (5Н, т), 7,59 (2Н, а, уУ-8,6 Гц).
М5 т/г 711,6 (МАНІ.
І трет-Бутил-7-(1-(11-І4-(А-(трет-бутокси)карбоніл|-3,5-дихлорфенокси|бутил|-4-метил-1 Н-
І2,3-бензотриазол-5-іл|-3-метокси-2,2-диметил-З-оксопропіл|д|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2- карбоксилат
ММ
І и у ї
СІ о її
У в о СІ у
До перемішуваного розчину трет-бутил-7-І|(1-(4-І4-Цтрет-бутокси|карбоніл|-3,5- дихлорфенокси|бутил|-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ілі|(гідрокси|метилі-1,2,3,4- тетрагідроіїзохінолін-2-карбоксилату (1,2 г) у ОСМ (100 мл) додавали спочатку (1-метокси-2- метилпроп-1-ен-1-іл|ІоксиЇїгриметилсилан (1,8 мл), потім ТіСІА (М в ОСМ, 3,7 мл) при температурі 0 "С, і реакційну суміш перемішували при температурі 0 "С протягом 5 хв. Після завершення реакції (за результатами І С/М5 та ТІ С) реакційну суміш гасили водою. Водний шар підлуговували насиченим розчином МансСоОз (рН-8), і фільтрували через шар целіту.
Водний шар екстрагували 10 95 МеОнН/ОСМ (З3х50 мл), об'єднаний органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним Маг5О:, упарювали при зниженому тиску, і одержували сполуку (1 г, неочищена) у вигляді твердої речовини світло-сірого кольору, яку використовували
Зо на наступному етапі без подальшого очищення.
М5 т/: 795,8 МАНІ".
У) 2,6-дихлор-4-(4-(5-(З-метокси-2,2-диметил-3-оксо-1-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7- іл|пропіл|-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл|бутокси)бензойна кислота
М
І с і й і
СІ о її 9 НМ о СІ
До перемішуваного розчину трет-бутил-7-(11-(11-(4-(4-(трет-бутокси|)карбоніл|-3,5- дихлорфенокси|бутил|-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-5-іл|-3-метокси-2,2-диметил-3- оксопропіл|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-карбоксилату (1,3 г, неочищений) в діоксані (13 мл) краплями додавали НСІ (4М в діоксані, 13 мл) при температурі 25 "С, і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 2 год. Після завершення реакції (за результатами
І С/М5) леткі речовини видаляли при зниженому тиску, і одержаний таким чином неочищений продукт очищали із застосуванням препаративної НРЇС з оберненою фазою (метод А), і одержували вказану в заголовку сполуку (320 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 1,03 (ЗН, й, 9У-5,9 Гу), 1,27 (6Н, а, 9У-21,0Гц), 1,50-1,60 (2Н, т), 2,03 (2Н, 1, 9-61 Гу), 2,73 (ЗН, 5), 3,22-3,25 (2Н, т), 3,43 (ЗН, 5), 3,83-3,93 (ЗН, т), 4,70-4,75 (ЗН, т), 6,62 (2Н, 5). 6,98 (1Н, 5), 7,07 (1Н, а, 9У-7,8 Гц), 7,27 (1Н, й, 9д-7,7гп), 7,58 (1Н, а, 9У-7,5 Гу), 7,65 (ІН, а, 9У-8,7 Гц), 9,70-9,80 (ІН, т). М5 т/2 639,4 (М.АНІ".
К) Метил-2-(18,30-дихлор-32-метил-20-оксо-15-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 0д2528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|-А--- метилпропаноат що і і й Ї о СІ її
Із
СІ о
До розчину НАТИ (301 мг) у ОМЕ (10 мл) додавали суміш 2,6-дихлор-4-(4-(5-(ІЗ-метокси-2,2- диметил-З3-оксо-1-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- 7-іл|Іпропіл|-4-метил-1 Н-1,2,3-бензотриазол-1- іл|Ібсутокси|Їбензойної кислоти (390 мг) і М,М-днізопропілетиламіну (0,5 мл) в ЮОМЕ (30 мл) шприцевим насосом протягом 1 год. при температурі 25 "С, і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом З год. Після завершення реакції (за результатами ІС/М5) реакційну суміш розбавляли насиченим розчином МансСОз. Водний шар екстрагували ЕОАс, об'єднаний органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним Маг5О:4, і упарювали при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали розтиранням в порошок, і одержували вказану в заголовку сполуку (18О0мг) у вигляді твердої речовини не
Зо зовсім білого кольору, яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. М5 т/2 621,1 (МАНІ. ) 2-(І18,30-дихлор-32-метил-20-оксо-15-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 02528|дотриаконта-
1(27),3(32),4,6,68,16(31),17,19(30) 24(28),25-декаен-2-іл|---метилпропанова кислота (хіральна, короткий час утримування)
Мем " й ї о СІ Ф із
СІ о
До перемішуваного розчину 2-(18,30-дихлор-З32-метил-20-оксо-15-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619.15,7.06,10.02528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|-А-- метилпропаноату (180 мг) у суміші ОМ5О (4 мл) та Меон (4 мл) додавали КОН (вн, 2 мл) при температурі 25 "С, і реакційну суміш гріли при температурі 100 "С протягом 16 год. Після завершення реакції (за результатами ГС/М5) реакційну масу охолоджували до температури 25 "С, і суміш розбавляли ЕІОАс. Реакційну суміш підкислювали Мн НС (рН--4-5).
Водний шар екстрагували ЕІОАсС, об'єднаний органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним Ма»5О»4, і упарювали при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали із застосуванням хіральної препаративної НРІ С з оберненою фазою (метод
В), і одержували 2-(18,30-дихлор-32-метил-20-оксо-15-окса-8,9,10,2
Гтетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7 06,10. 02528|дотриаконта-1(27),3(32).4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|-А-- метилпропанову кислоту (хіральна, короткий час утримування, 27,06 мг) у вигляді липкої твердої речовини не зовсім білого кольору та 2-(18,30-дихлор-32-метил-20-оксо-15-окса- 8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19.15,7.06,10.02528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,68,16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|- 2-метилпропанову кислоту (тривалий час хірального утримування, 57,59 мг) у вигляді липкої твердої речовини не зовсім білого кольору. 2-(18,30-Дихлор-32-метил-20-оксо-15-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 0д2528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|-А--метилпропанова кислота (хіральна, короткий час утримування)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 1,22 (ЗН, 5), 1,33 (ЗН, 5), 1,51-1,60 (2Н, т), 2,07 (2Н, а, 9-62
Гц), 2,56 (ЗН, 5), 2,88-2,90 (2Н, т), 3,57-3,76 (ЗН, т), 3,96-4,64 (ЗН, т), 4,65-4,70 (1Н, т), 4,84- 5,10 (2Н, т), 6,16 (1Н, 5), 6,20 (1Н, 5), 6,90 (1Н, 5), 7,09 (1Н, а, 9У-7,8 Гу), 7,29 (1Н, а, 9-7 ,4Гу), 7,51 (ІН, а, У-8,7 Гц), 7,57 (1Н, а, У-8,6 Гц), 11,50-11,60 (1Н, т). М5 т/2 607,5 (МАНІ. 2-(18,30-Дихлор-32-метил-20-оксо-15-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло(19.5.3.216и19,157,0д610 дг28|)дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|---метилпропанова кислота (хіральна, тривалий час утримування)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 1,22 (ЗН, 5), 1,33 (ЗН, 5), 1,51-1,60 (2Н, т), 2,09 (2Н, а, 9-5,0Гу), 2,56 (ЗН, 5), 2,90 (2Н, 1, 9У-6,2 Гу), 3,55-3,76 (ЗН, т), 3,96-4,64 (ЗН, т), 4,65-4,70 (1Н, т), 4,79-4,83 (2Н, т), 6,15-6,20 (2Н, т), 6,91 (1Н, 5), 7,09 (1Н, й, 9У-7,8 Гц), 7,29 (1Н, а, У-8,0 Гц), 7,50- 7,58 (2Н, т). М5 п/2 605,3 |М-НІ".
Приклад 66 2-(18,30-Дихлор-32-метил-20-оксо-15-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло
І19.5.3.276и19,15,7,д610,02528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30) 24(28) 25-декаен-2-іл|-2- метилпропанова кислота (хіральна, тривалий час утримування)
М он й Ї о СІ Ф
С
СІ о
Сполуки Прикладів 66 можуть бути одержані за методами одержання, описаними в цьому описі, методами, показаними у Прикладах, або методами, аналогічними їм.
Приклад 67
І18,30,32-Триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло/19.5.3.216.19,15,7,06.10,02428) дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|оцтова кислота (хіральна, короткий час утримування) що
С й
І її о о
А) трет-Бутил-7-бром-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-2-карбоксилат
Вг вичех о
До перемішуваного розчину гідрохлоридної солі 7-бром-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну (25 г) в
ТНЕ (400 мл) і Н2О (150 мл) додавали МагСОз (24 г) і ВосгО (39 мл) при температурі 25 "С, і реакційну суміш перемішували при цій температурі ще 16 год. Після завершення реакції (за результатами ТІ С) реакційну суміш гасили льодом. Водний шар екстрагували ЕІОАс, об'єднані органічні речовини промивали розсолом; сушили над безводним Маг50», і концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (5іО», 5 96 ЕІОАс/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (30 г) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5о-ав): 6 1,42 (9Н, 5), 2,72 (2Н, ї, 9-5,8 Гц), 3,52 (2Н, ї, 9-5,8 Гц), 4,49 (2Н, 5), 7,12 (ІН, а, 9-81 Гу), 7,34 (1Н, й, 9У-8,0 Гц), 7,42 (1Н, 5).
В) трет-Бутил-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2- карбоксилат о о
Зв7 зичи» : о
До знегаженого розчину трет-бутил-7-бром-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-карбоксилату (20 г) в ОМЕ (90 мл) додавали біс(пінаколато)диборан (19 г) і ацетат калію (19 г) при температурі 25"С, і реакційну суміш знегажували аргоном протягом 15 хв. До цього розчину додавали
Ра(арр)2СІ».ОСМ (2,6 г) при температурі 25"С, і цю реакційну суміш перемішували при температурі 90 "С протягом 4 годин. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували іп масио.
Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (5іО2, 10-20 956 ЕОАс у гексані), і одержували вказану в заголовку сполуку (16 г) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 5 1,28 (12Н, 5), 1,42 (9Н, 5), 2,78 (2Н, 1, 9-5,4 Гу), 3,53 (2Н, її, 9-54 Гц), 4,50 (2Н, 5), 7,16 (1Н, а, 9У-7,4 Гц), 7,45 (2Н, т).
С) (2-Ктрет-бутокси)карбоніл|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-ілуборонова кислота но он
Зв' щи о
До перемішуваного розчину трет-бутил-7-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-2-карбоксилату (2,00 г) в ацетоні (40 мл) додавали спочатку МаЇОх (3,57 г), а потім ацетат амонію (1,0М у воді, 27,8 мл) при температурі 25"С, і цю реакційну суміш перемішували при температурі 25"С протягом 16 год. Після завершення реакції (за результатами ТС) розчинник випаровували. Залишок розбавляли водою. Водний шар екстрагували ЕОАсС, об'єднані органічні речовини промивали розсолом; сушили над безводним
Маг5О», і концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочишений продукт очищали хроматофафією на колонці з силікагелем (51іО», 12 г, 50 96 ЕЮАс/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (760 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 6 1,42 (9Н, 5), 2,75-2,718 (2Н, т), 3,52-3,55 (2Н, т), 4,48-4,54 (2Н, т), 7,10-7,16 (1Н, т), 7,54-7,67 (2Н, т), 7,94 (2Н, 5).
Р) трет-Бутил-4-|(3-І5-К1 Е)-3-етокси-3З-оксопроп-1-ен-1-іл|-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1- іл|Іпропокси|метил)|-2,6б-диметилбензоат о у- -Хв Шу
М
І х
М.
М що
До знегаженого розчину трет-бутил-4-І3-(5-бром-4-метил-1 Н-1,2,3-бензотриазол-1- іл|Іпропокси|метил)|-2,6б-диметилбензоату (3,7 г) в ОМЕ (25 мл) додавали спочатку етилакрилат (8,0 мл; 75,82 ммоль), потім ОІРЕА (7 мл, 37,9 ммоль) при температурі 25 "С, і цю реакційну суміш знегажують аргоном протягом 10 хв. До цієї реакційної суміші додавали три-о- толілфосфін (700 мг) і РЯ(ОАсС)» (255 мг) при температурі 25 "С, їі цю реакційну суміш гріли при температурі 120 "С протягом 4 год. Після завершення реакції (за результатами ТІ С та І С/М5) реакційну суміш охолоджували до температури 25 "С, і гасили крижаною водою. Водний шар екстрагували ЕІОАСс, об'єднані органічні речовини промивали розсолом, сушили над безводним
Маг5О», і концентрували при зниженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (5102; 40 г; 30 96 ЕОАс/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (З г) у вигляді липкої рідини коричневого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,28 (ЗН, ї, 9-7,0 Гу), 1,53 (9Н, 5), 2,17-2,20 (8Н, т), 2,78 (ЗН, 15.5), 3,39 (2Н, її, 9У-5,5 Гу), 4,19 (2Н, а, 9У-7,0 Гц), 4,30 (2Н, 5), 4,78 (2Н, ї, 9У-6,4 Гу), 6,63 (ІН, а,
У-15,8 Гц), 6,89 (2Н, 5), 7,65 (1Н, а, У-8,7 Гу), 7,93 (1Н, а. У-8,8 Гу), 8,00 (1Н, а, 9-12,0 Гц). М5 т/2 508,2 (М-ААНГ".
Е) трет-Бутил-1-7-(11-П1-(3-Ц4-(трет-бутокси)карбоніл|-3,5-диметилфеніл|метокси|пропіл|-4- метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-5-іл|-3З-етокси-З-оксопропілі|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2- карбоксилат /78 о ; їй //
Му М
М о Х
Вос о о ра
До знегаженого розчину трет-бутил-4-|(3-(5-(1 Е)-3-етокси-3З-оксопроп-1-ен-1-іл|-4-метил-1 Н- 1,2,3-бензотриазол-1-іл|Іпропокси|метил)|-2,6-диметилбензоату (500 мг) у суміш діоксану (12 мл) і води (1,2 мл) додавали спочатку (|(2-(трет-бутокси|)карбоніл|-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7- іл|боронову кислоту (821,5 мг), а потім КзРОї (626,45 мг) при температурі 250. До цієї реакційної суміші додавали (КИСІ(СОБ)|2 (48,56 мг) при температурі 25 "С, і реакційну суміш перемішували при температурі 25 "С протягом 4 год. під синім світлодіодним світлом. Реакційну
Зо суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ. Водний шар екстрагували ЕІОАс, об'єднані органічні речовини промивали водою, розсолом, сушили над безводним Ма»5О», фільтрували, і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (51О», 12 г, 40 96 ЕОАс/гексан), і одержували вказану в заголовку сполуку (450 мг) у вигляді липкої твердої речовини коричневого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6 0,99 (ЗН, 1, 9У-6,8 Гу), 1,40 (9Н, 5), 1,53 (9Н, 5), 2,14 (2Н, 3-6,6 Гц), 2,20 (6Н, 5), 2,65-2,70 (2Н, т), 2,77 (ЗН, 5), 3,12-3,14 (2Н, т), 3,37 (2Н, її, 9У-5,5 Гу), 3,45-3,49 (2Н, т), 3,89 (2Н, а, У-6,5 Гу), 4,33 (2Н, 5), 4,41 (2Н, 5), 4,70 (2Н, 1, 9У-6,2 Гц), 4,81 (ІН, ї, 9У-7,5 Гу), 6,94 (2Н, 5), 7,03 (1Н, а, 9У-7,5 Гц), 7,10-7,14 (2Н, т), 7,49 (1Н, а, 9У-8,9 Гц), 7,55 (ІН, й, у-8,7 Гц). М5 п/з: 741,0 (МАНІ.
Е) 4-((3-(5-ІЗ-етокси-3-оксо-1-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл|Іпропіл|-4-метил-1 Н-1,2,3- бензотриазол-1-іл|Іпропокси|метил|-2,6-диметилбензойна кислота уто о ! їй ц
М М о он о
До перемішуваного розчину трет-бутил-7-(11-(11-(3-Ц4-(трет-бутокси|)карбоніл|-3,5- диметилфеніл|метокси|пропіл|-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-5-іл|-3-етокси-3-оксопропіл|- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-карбоксилату (1,2 г) в ОСМ (40 мл) додавали ТЕА (1,2 мл) при температурі 25 "С. Реакційну суміш перемішували при температурі 25 "С протягом 2 год. Після завершення реакції (за результатами І С/М5) реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і неочищений продукт очищали із застосуванням препаративної НРІС з оберненою фазою (метод А), і одержували вказану в заголовку сполуку (320 мг) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору.
М5 т/: 585,4 |МАНІ.. б) Етил-2-І(18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 0д2528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-ілІацетат 7 чи 5 о о о о
До розчину ТВТИО (100,069 мг) у ОМЕ (10 мл) додавали суміш 4-|(3-(5-І(З-етокси-3-оксо-1-
І1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл|пропіл|-4-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл|Іпропокси|метилі|-
Зо 2,6-диметилбензойної кислоти (140 мг) у ОМЕА (10 мл) та М,М-диізопропілетиламіну (0,215 мл) шприцевим насосом протягом 1 год. при температурі 25 "С, і цю реакційну суміш перемішували при температурі 25 "С протягом З год. Після завершення реакції (за результатами ІС/М5) реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином МансСоОз. Водний шар екстрагували
ЕАс, об'єднаний органічний шар промивали розсолом, сушили над безводним Маг250О4, упарювали при зниженому тиску, і одержували вказану в заголовку сполуку (120 мг, неочищена), яку використовували безпосередньо на наступному етапі без подальшого очищення. М5 т/2 567,4 МАНІ".
Н) І18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,06,10 0д2528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаеєен-2-іл|оцтова кислота (короткий час утримування) та (18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса- 8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19.15,7.06,10.02528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|оцтова кислота (тривалий час утримування)
М с й о о о у о
До перемішуваного розчину етил-2-(18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло|19.5.3.21619.15,7.06,10.02528|дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30- декаен-2-іл|іацетату (150 мг) у суміші ТНЕ (З мл) і МеОнН (1,5 мл) додавали ін Масон (1,2 мл) при температурі 25 "С, і реакційну суміш перемішували при температурі 25 "С протягом 2 год. Після завершення реакції (за результатами ТІ С та І! С/М5) леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Неочищену речовину розчиняли в НгО, і водний шар підкислювали ін НСІ. Утворену таким чином тверду речовину відфільтровували, і остаточно очищали із застосуванням хіральної препаративної НРІ С з оберненою фазою (метод В), і одержували |18,30,32-триметил- 20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.21619,15,7,06,10 02528)дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|сцтову кислоту (короткий час утримування, 30 мг) у вигляді липкої твердої речовини сірого кольору та (18,30,32-триметил-20-оксо-14-окса- 8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,0619.02528|дотриаконта- 1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|сцтову кислоту (тривалий час утримування, 30 мг) у вигляді липкої твердої речовини сірого кольору.
І18,30,32-Триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло/19.5.3.216.19,15,7,06.10,02428) дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|оцтова кислота (короткий час утримування)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,42 (ЗН, 5), 1,85 (ЗН, 5), 2,38 (2Н, 4, У-8,0 Гц), 2,93-3,08 (5Н, т), 3,34 (2Н, а, У9-8,0 Гу), 3,64-3,68 (1Н, т), 3,7 7-3,92 (5Н, т), 4,17 (1Н, й, 9У-12,0 Гу), 4,30 (ІН, а, уУ-12,0 Гу), 4,68-4,85 (ЗН, т), 5,81 (1Н, 5), 6,15 (1Н, 5), 6,73 (ІН, 5), 7,17 (1Н, а, 9У-8,0 Гц), 7,28 (ІН, а, 9У-8,0 Гц), 7,37 (ІН, а, 9У-8,0 Гу), 7,54 (1Н, а, 9У-8,0 Гу), 11,54 (Бі5, 1Н). М5 т/: 539,4
ІМ-АНІ".
І18,30,32- Триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло|19.5.3.216и19,15,7,04610 Дг.28) дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|дцтова кислота (тривалий час утримування)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,42 (ЗН, 5), 1,85 (ЗН, 5), 2,38 (2Н, 4, У-8,0 Гц), 2,93-3,08 (5Н, т), 3,34 (2Н, а, уУ-8,0 Гу), 3,64-3,68 (1Н, т), 3,77-3,92 (5Н, т), 4,17 (1Н, ад, 9У-12,0 Гу), 4,30 (ІН, а, уУ-12,0 Гу), 4,68-4,85 (ЗН, т), 5,81 (1Н, 5), 6,15 (1Н, 5), 6,73 (ІН, 5), 7,17 (1Н, а, 9У-8,0 Гц), 7,28 (ІН, а, 9-8,0 Гц), 7,37 (ІН, Я, У-8,0 Гц), 7,54 (1Н, а, У-8,0 Гц), 11,49 (65, 1Н). М5 т/: 539,4 |МАНІ".
Приклад 68
І18,30,32-Триметил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло/19.5.3.216.19,15,7,06.10,02428) дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|оцтова кислота (хіральна, тривалий час утримування)
що
С й о о о о
Сполуки Прикладів 68 можуть бути одержані за методами одержання, описаними в цьому описі, методами, показаними у Прикладах, або методами, аналогічними їм.
Структури сполук прикладів 1-68 показані в Таблиці 2.
Таблиця 2
Прик- с, Стерео
Що
М. он
ІЗ2-Метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло о (19.5.3.216519,18,7,06,10 д228) 1 дотриаконта-1(26),3(32) 46,8, Рацемат | 509,3 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
М о
ММ й (20-Оксо-8,9,10,21-тетраазагекса- цикло (19.5.3.216и19,15,7 06,10, Дд228) о 2 |дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, Рацемат | 495,4 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
М о
Мам і Й он 2-(18-Етил-32-метил-20-оксо-8,9, 10,21-тетраазагексацикло о (19.5.3.215.19,15,7.06.10.024.28)
З | дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8, Рацемат | 537,4 16(31),17,19(30), 24(28),25- декаен-2-іл)уоцтова кислота М о
Таблиця 2
Прик- с, Стерео
ММ і Й он
ІЗЗ3-Метил-2-оксо-7-окса- 1,15,16,17-тетраазагептацик-ло о (22.5.3.259.118,22 0801519 02751) 4 | пентатриаконта-3,8,16,18(33),19, Рацемат ) 551,4 21,24, 26.31,34-декаен-23- іл|оцтова кислота м о о
МЕМ и
І6,6,33- Гриметил-2-оксо-7-окса- М 1,15,16,17- (22.5.3.259.118,22 0801519 02751)
З пентатриаконта-3,8,16,18(33), Рацемат ) 579,4 19,21,24,26,31,34-декаєен-23- іл|оцтова кислота М о о м--М
І
М он 2-ІЗ2-Метил-20-оксо-8,9,10,21- с тетраазагексацикло . (19.5.3.276и19,137,06,10 24.28) о уми 523 З дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, д Ме т ! 16,18,24,27,30-декаєн-2- й іл|Іпропанова кислота і о
ММ
І м он
ІЗЗ3-Метил-2-оксо-5-окса- с 1,15,16,17-тетраазагептацикло 5 (22.5.3.259.118,22 ДВ 01519, 02791) 7 |пентатриаконта-3,8,16,18(33),19, Рацемат | 551,4 21,24,26,31,34-декаен-23- іл|оцтова кислота м о о
Таблиця 2
Прик- с, Стерео
МЕМ х с он
І6,6,33- Триметил-2-оксо-5-окса- 1,15,16,17-тетраазагепта-цикло о (22.5.3.259.11822 ДВ 01519 Де) пентатриаконта-3,8,16,18(33),19, Рацемат ) 579,4 21,24,26,31,34-декаен-23- іл|оцтова кислота М о о м х он (І18-Хлор-32-метил-20-оксо- с 8,9,10,21-тетраазагексацикло о (19.5.3.216519,15,7,06,10 228) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, Рацемат | 513,3 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота м сі о
Мт и й он (18-Фтор-32-метил-20-оксо- 8,9,10,21-тетраазагекса-цикло о (19.5.3.216519,18,7,06,10 228) 19 Ї дотриаконта-1(26),3(32) 4,68, Рацемат | 527,3 16,18, 24,27,30,-декаен-2- іл|оцтова кислота
М
Е о
ІЗ2-Метил-20-оксо-8,9,10,21- -й тетраазагексацикло 7 (19.5.3.276и19,137 0610, 024.28) Я он дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, і 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова о кислота «Синтез з хірального 11 |етил-(ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21- Хіральна | 509,4 тетраазагексацикло (19.5.3.216и19,18,7 дб, де28) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, М 16,18,24,27,30-декаен-2- іл|Іацетату (Хіральний, короткий д час утримування)»
Таблиця 2
Прик- с, Стерео
ІЗ2-Метил-20-оксо-8,9,10,21- -к тетраазагексацикло 7 (19.5.3.276и19,137 0610, 024.28) лм он дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, і 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова о кислота «Синтез з хірального 12 | етил-(З2-метил-20-оксо-8,9,10,21- Ф Хіральна | 509,3 тетраазагексацикло (19.5.3.216и19,18,7 дб, де28) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, М 16,18,24,27,30-декаен-2- іл|Іацетату (Хіральний, тривалий Щі час утримування)»
МЕМ
І
М он
ІЗ1-Метил-19-оксо-8,9,10,20- тетраазагексацикло о
І18.5.3.215и18.157 дбто 02527 13 гентриаконта-1(25),3(31),4,6,8, Рацемат | 495,3 15,17,23,26,29-декаен-2-іл)уоцтова кислота
М о
МЕМ
І
М
(137)-33-Метил-21-оксо-8,9,10,22- |. (/ с он тетраазагексацикло М. (20.5.3.21720.137,0610,0)25.291 14 тритриаконта-1(27),3(33),4,6,8, Рацемат ) 521,3 13,17,19,25, 28,31-ундекаєн-2- іл|оцтова кислота ї о ей
І
ММ
(33-Метил-21-оксо-8,9,10,22- с он тетраазагексацикло у, (20.5.3.21720.15,7,06,10 025,29) тритриаконта-1(27),3(33),4,6,8, Рацемат ) 523,3 17,19,25,28,31-деаден-2-іл)уоцтова кислота
М о
Таблиця 2
Прик- с, Стерео
М-М /Й он
ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса- С с 8,9,10,21-тетраазагексацикло о о (19.5.3.276и19,137,06и10, 024.28) 16 | дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, Рацемат 511,4 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
М
Е о
МЕМ
/Й он (18,392-Диметил-20-оксо-14-окса- С і 8,9,10,21-тетраазагексацикло о о (19.5.3.216и9,137,06,10,024,28) 17 | дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, Рацемат ) 525,3 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
М о
Мем /Й он (18-Етил-32-метил-20-оксо-14- С і о, окса-8,9,10,21-тетраазагекса- о цикло (19.5.3.216и19,15,7 06,10, Дд228) 18 | дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, Рацемат ) 539,3 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
М о
ММ
Й он (18-Циклопропіл-32-метил-20- а с оксо-14-окса-8,9,10,21- о о тетраазагексацикло 19 1119.5.3.21619.15,7,06,10 д228) Рацемат | 551,3 дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, 16,18,24,27,30-декаен-2-іл)уоцтова кислота М о
Таблиця 2
Прик- с, Стерео
Мем
ІЗ2-Метил-20-оксо-18- З о (трифторметокси)-14-окса- 8,9,10,21-тетраазагексацикло 1119.5.3.21619.15,7,06,10 д2.28) Рацемат | 595,3 дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова М кислота
Е о о й
Е
МЕМ
Й он (18-Фтор-32-метил-20-оксо-14- а с окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло о о (19.5.3.216519,18,7,06,10 д228) 21 | дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, Рацемат ) 529,3 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
М
Е о
МЕМ
/Й он (18-Метокси-32-метил-20-оксо-14- а с М, окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло о (19.5.3.216519,18,7,06,10 д228) 22 | дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, Рацемат ) 541,3 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
М
9
М- М /Й он
ІЗ2-метил-20-оксо-18- а с з (трифторметил)-14-окса-8,9,10,21- о тетраазагексацикло 23 1(19.5.3.21619.15,7,06,10 д2.28) Рацемат | 579,3 дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова и кислота о
Е Е
Е
Таблиця 2
Прик- с, Стерео
МЕМ
І Й он (18-Хлор-З2-метил-20-оксо-14- С с окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло о о (19.5.3.216519,18,7,06,10 д228) 24 | дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, Рацемат | 545,3 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
М сі о
ІЗ2-Метил-20-оксо-14-окса- мам 8,9,10,21-тетраазагексацикло І (19.5.3.21619,137,06.10, 24.28) й он дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, С і 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова о о кислота «Синтез з хірального | етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса- Хіральна | 511,3 8,9,10,21-тетраазагексацикло (19.5.3.215.19,15,7.06.10.024.28) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, М 16,18,24,27,30-декаен-2- іл|Іацетату (Хіральний, короткий ї час утримування)»
ІЗ2-Метил-20-оксо-14-окса- -к 8,9,10,21-тетраазагексацикло 7 (19.5.3.21619,137,06.10, 24.28) р он дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, с і 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова о о кислота «Синтез з хірального 26 | етил-І(ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса- Хіральна | 511,3 8,9,10,21-тетраазагексацикло (19.5.3.215.19,15,7.06.10.024.28) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, М 16,18,24,27,30-декаен-2- іл|Іацетату (Хіральний, тривалий о час утримування)»
Ме що
Етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса- с М, 8,9,10,21-тетраазагексацикло о 27 |(19.5.3.21619.15,7,06,10 д2.28) Рацемат | 539,3 дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|іацетат
М о
Таблиця 2
Прик- с, Стерео мех
Й он 2-Метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-14- с с окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло о о (19.5.3.215.19,15,7.06.10.024.28) 28 | дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, Рацемат | 539,3 16,18,24,27,30-декаен-2- іл|Іпропанова кислота і о мМ
І
Й он али
ІЗ2-Метил-20-оксо-13-окса- с 8,9,10,21-тетраазагексацикло о
І19.5.3.216519,18,7,06,10 Дд228) 29 | дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, Рацемат ) 511,3 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота
М о
Мем
Й он
ІЗ2-Метил-20-оксо-15-окса- щі 8,9,10,21-тетраазагексацикло о (19.5.3.216519,18,7,06,10 д228) | дотриаконта-1(26),3(32) 4,6, Рацемат | 511,3 8,16,18, 24,27,30-декаен-2- о іл|оцтова кислота ІЗ
М о
МЕ
Й он
І18-Фтор-З32-метил-20-оксо-15- щі окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло о (19.5.3.215.19,15,7.06.10.024.28) 31 | дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, Рацемат ) 529,4 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова о кислота ізо
М
Е о
Таблиця 2
Прик- с, Стерео мм
Й он (І18,30-Дифтор-32-метил-20-оксо- і 15-окса-8,9,10,21- о тетраазагексацикло
З2 |119.5.3.21519,1857, 06,10 228) Рацемат | 547,4 дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, о Е 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|оцтова кислота М
Е о мим /Й он
І6Є,6,33 - Триметил-2-оксо-7,10- с діокса-1,15,16,17-тетраазагекса- о цикло
ЗЗ3 |(22.5.3.259.11822 дв 01519, 02791) Рацемат | 581,4 пентатриаконта-3,8,16,18(33), о 19,21,24,26,31,34-декаєен-23- М іл|оцтова кислота о о (5-Метил-2-оксо-2Н-1,3-діоксол-4- іл|метилІЗ2-метил-20-оксо-14- окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло Мм-хМ (в) (19.5.3.216и9,137, (60, 02.28) й 2-4 дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, с о ща 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|іацетат «Синтез з хірального етил-|З2- о о Я .
ЗА метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- Фу Хіральний 623,3 тетраазагексацикло (19.5.3.215.19,15,7.06.10.024.28) М дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, 16,18,24,27,30-декаен-2- о іл|Іацетату (Хіральний, короткий час утримування)» (5-Метил-2-оксо-2Н-1,3-діоксол-4- іл|метил|З2-метил-20-оксо- 8,9,10,21-тетраазагексацикло ММ о (19.5.3.215.19,15,7.06.10.024.28) КУ 2-4 дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, щі Ж 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|ацетат «Синтез з хірального етил-|З2- о . . | метил-20-оксо-8,9,10,21- Ф Хіральний 621,4 тетраазагексацикло (19.5.3.216519,18,7,06,10 д228) М дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, 16,18,24,27,30-декаен-2- о іл|Іацетату (Хіральний, тривалий час утримування)»:
Таблиця 2
Прик- не Стерео
МЕ й
Етил-ІЗ2-метил-20-оксо-14-окса- і о 8,9,10,21-тетраазагексацикло - (19.5.3.215.19,15,7.06.10.024.28) о
Зб | дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, Г Хіральниий | 539,3 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|іацетат (Хіральний, короткий час утримування) М о
МЕ й
Етил-ІЗ2-метил-20-оксо-8,9,10,21- і о тетраазагексацикло -п (19.5.3.216519,18,7,06,10 д228) о 37 | дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, Хіральний | 537,4 16,18,24,27,30-декаен-2- іл|Іацетату (Хіральний, короткий час утримування)» М о 2-ІЗ2-Метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло
І19.5.3.216.19,137,0610 д2.28) мес дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, М 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|-М-І(6- М метилпіридин-3-іліацетамід С «Синтез з хірального етил-|З2- о сх . . 38 | метил-20-оксо-8,9,10,21- Фф Хіральний | 599,4 тетраазагексацикло
І19.5.3.216.19,137,0610 Дд2281 М дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, 16,18,24,27,30-декаен-2- о іл|Іацетату (Хіральний, короткий час утримування)» 2-ІЗ2-Метил-20-оксо-8,9,10,21- тетраазагексацикло мем (19.5.3.215.19,15,7.06.10.024.28) І х дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, " с н 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|-М- Ом
Іпіридин-3-іліацетамід «Синтез з о І 39 | хірального етил-ІЗ2-метил-20- Хіральний | 585,4 оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло (19.5.3.216519,18,7,06,10 д228) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, М 16,18,24,27,30-декаен-2- іл|Іацетату (Хіральний, короткий о час утримування)»
Таблиця 2
Прик- с, Стерео 1-ШЦиклогексилокси|карбоніл окси|етилІ32-метил-20-оксо-14- окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло (19.5.3.216519,18,7,06,10 д228) дек дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, м 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|ацетат (7 тео 40 «Синтез з хірального етил-|З2- о о о Хіральний | 681,4 метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- Фу " тетраазагексацикло (19.5.3.215.19,15,7.06.10.024.28) би дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, о 16,18,24,27,30-декаен-2- іл|Іацетату (Хіральний, короткий час утримування)»
ІЗ2-Метил-20-оксо-14-окса- 8,9,10,21-тетраазагексацикло м (19.5.3.216519,18,7,06,10 д228) у дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, м о 16,18,24,27,30-декаен-2-іл| ацетат "ма натрію «Синтез з хірального етил- /" о 41 | |(З2-метил-20-оксо-14-окса- о Фу Хіральний | 511,3 8,9,10,21-тетраазагексацикло (19.5.3.215.19,15,7.06.10.024.28) дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, М 16,18,24,27,30-декаен-2-ілі ацетату (Хіральний, короткий час о утримування)»
М ем 2-І(32-Метил-20-оксо-14-окса- У (А шо 8,9,10,21-тетраазагексацикло Мах о (19.5.3.216519,18,7,06,10 д228) о й . 42 | дотриаконта-1(26),3(32),4,6, Ф Хіральний | 601,4 8,16,18,24,27,30-декаен-2-іл|-М-(6- і метилпіридин-3-іліацетамід о м-М
І
М
2-118,30-Дихлор-3З2-метил-20- (7 с он оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло о 4З |119.5.3.21519,1557, 06,10 228) г Рацемат дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, СІ 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|-2- метилпропанова кислота М
СІ о
Таблиця 2
Прик- с, Стерео
Мм-М
І
ММ
2-Метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо- с он 8,9,10,21-тетраазагексацикло (19.5.3.215.19,15,7.06.10.024.28) о 44 | дотриаконта-1(26),3(32),4,6.8, с Рацемат 16,18,24,27,30-декаен-2- іл|Іпропанова кислота
М о м-М
Й он 2-Метил-2-(18,30,32-триметил-20- і оксо-14-окса-8,9,10,21- о, тетраазагексацикло о |(19.5.3.216и19.15,7,06,10 д2.28) Рацемат дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, 16,18,24,27,30-декаен-2- іл|Іпропанова кислота: М о
ММ
Й он 2-(18,30-Дихлор-32-метил-20- с оксо-15-окса-8,9,10,21- о тетраазагексацикло 46 |(19.5.3.216и19.15,7,06,10 д2.28) Рацемат дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, о сі 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|-2- метилпропанова кислота М
СІ о мМ
І Й он 2-Метил-2-(18,30,32-триметил-20- с оксо-14-окса-8,9,10,21- є, тетраазагексацикло о 47 |(19.5.3.216и19.15,7,06,10 д2.28) Рацемат дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, 16,18,24,27,30-декаен-2- іл|Іпропанова кислота М о
МЕМ
/Й он 2-(18,30-Дихлор-25,32-диметил- с 20-оксо-14-окса-8,9,10,21- М, тетраазагексацикло о 48 |119.5.3.21519,1557, 06,10 228) Рацемат дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, сі 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|-2- метилпропанова кислота М
СІ о
Таблиця 2
Прик- с, Стерео мам
І Й он 2-Метил-2-118,25,30-трихлор-32- с метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- о, тетраазагексацикло о 49 |(19.5.3.216и19.15,7,06,10 д2.28) Рацемат дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, сі 16,18,24,27,30-декаен-2- с іл|Іпропанова кислота М
СІ о мМ /Й он 2-(18,30-Дихлор-32-метил-20- і оксо-25-(трифторметил/і|-14-окса- о 8,9,10,21-тетраазагексацикло о |119.5.3.216и19,157,06,10 024,28) Рацемат дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, сі Е 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|-2- Е метилпропанова кислота М Е
СІ о
ММ
! Й он 2-І8--ІДЦиклопропілметил|-34- щі метил-2,7-діоксо-5-окса- о 1,8,16,17,18-пентаазагептацикло 51 |(2.3.5.3.29310,119,23059,016,20 Дг8,32| Фф Рацемат: гексатриаконта-3,9,17,19(34),20, 22,25,27,32,35-декаен-24-іл|-2- й метилпропанова кислота рт
Ж о о
Мем /Й он 2-(18,30-Дихлор-З32-меийл-20-оксо- с 8,9,10,21-тетраазагексацикло о (19.5.3.215.19,15,7.06.10.024.28) 52 дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, Рацемат 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|-2- СІ метилпропанова кислота м с о
Таблиця 2
Прик- с, Стерео
М-М /Й он 2-(18,30-Дихлор-5-|метокси-20- у оксо-14-окса-8,9,10,21- о тетраазагексацикло о - ко 53 1(119.5.3.216и19,15,7,0610 деь28) Рацемат дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, сі 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|-2- метилпропанова кислота М сі о
МЕ
)/Й он 2-(І18,30-Дихлор-5-метокси-32- і метил-20-оксо-14-окса-8,9,10,21- о тетраазагексацикло о - жк 54 |(119.5.3.216и19,157,06,10 024,28) Рацемат дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, с 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|-2- метилпропанова кислота М сі о 2-Метил-2-|ІЗ2-метил-20-оксо-14- окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло ММ (19.5.3.216519,18,7,06,10 д228) І й он дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|- пропанова кислота «Хіральна, У о синтез з хірального метил-2- . метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-14- її Хіральна ) 539,4 окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло (19.5.3.215.19,15,7.06.10.024.28) дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8, М 16,18,24(28),25,30-декаен-2- іл|Іпропаноату (короткий час о утримування)» 2-Метил-2-|ІЗ2-метил-20-оксо-14- окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло ММ
І19.5.3.216519,18,7,06,10 Дд228) І он дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-декаен-2г-іл) пропанова кислота «Хіральна, У о синтез з хірального метил-2- . 56 метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо-14- її Хіральна ) 539,4 окса-8,9,10,21-тетраазагексацикло (19.5.3.216519,18,7,06,10 д228) дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8, М 16,18,24(28),25,30-декаен-2- іл|Іпропаноату (тривалий час, о уіримування)»
Таблиця 2
Прик- с, Стерео
М он 2-(18,30-Дихлор-32-метил-20- ве оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло о (19.5.3.215.19,15,7.06.10.024.28) 97 | дотриаконта-1(26),3(32),4,6,8, с Рацемат ) 605,4 16,18,24,27,30-декаен-2-іл|-2- метилпропанова кислота М
СІ о 2-Метил-2-І(І18,30,32-триметил-20- оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло М--м
І19.5.3.216519,18,7,06,10 Дд228) Ї 2 дотриаконта-1(27),3(32) 46,8, " що 16(31),17,19(30),24(28),25-декаен- 2-іл| пропанова кислота о «Хіральна, синтез з хірального о . 58 метил-2-метил-2-(18,30,32- і Хіральна | 567,5 триметил-20-оксо-14-окса- 8,9,10,21-тетраазагексацикло (19.5.3.216519,18,7,06,10 д228) М дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-декаен-2- о іл|Іпропаноату; (короткий час утримування)» 2-Метил-2-І(І18,30,32-триметил-20- оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло ММ (19.5.3.215.19,15,7.06.10.024.28) і ж дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8, он 16(31),17,19(30),24(28),25-декаен- 2-іл| пропанова кислота о о «Хіральна, синтез з карального . 59 метил-2-метил-2-(18,30,32- с Хіральна | 567,5 триметил-20-оксо-14-окса- 8,9,10,21-тетраазагексацикло
І19.5.3.216519,18,7,06,10 Дд228) М дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-декаен-2- о іл|Іпропаноату (тривалий час утрммуваиня)»
Таблиця 2
Прик- с, Стерео 2-(18,30-Дихлор-32-метил-20- оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло -к (19.5.3.216и19,13,7,06,10 24.28) й он дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8, М.Й 16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|-2- о метилпропанова кислота Ь «Хіральна, синтез з хірального . метил-2-(І18,30-дихлор-З2-метил- с Хіральна | 607,5 20-оксо-14-окса-8,9,10,21- с тетраазагексацикло (19.5.3.215.19,15,7.06.10.024.28) " дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8, м 0 16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|-2- метилпропаноату (короткий час утримування)» 2-(18,30-Дихлор-32-метил-20- оксо-14-окса-8,9,10,21- тетраазагексацикло (19.5.3.216и19,137,06,10 024,28) Мт он дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8, МО 16,18,24(28),25,30-декаен-2-іл|-2- С с з метилпропанова кислота Я «Хіральна, синтез з хірального . б1 метил-2-(18.30-дихлор-З2-метил- с Хіральна | 607,5 20-оксо-14-окса-8,9,10,21- СІ тетраазагексацикло (19.5.3.21619,137,06.10, 24.28) М дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16, 18,24(28),25,30-декаен-2-іл|-2- со метилпропаноату (тривалий час утримування)» 2-Метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо- 8,9,10,21-тетраазагексацикло (19.5.3.215.19,15,7.06.10.024.28) Мт дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8, М он 16(31),17,19(30),24(28),25-декаен- с 2-іл|Іпропанова кислота о «Хіральна, синтез з хірального . 62 метил-2-метил-2-ІЗ2-метил-20- с Хіральна | 537,3 оксо-8,9,10,21-тетраазагексацикло
І19.5.3.216519,18,7,06,10 Дд228) М дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8, 16(31),17,19(30),24(28),25-декаен- З 2-іл|Інпропаноату, (короткий час утримування)»
Таблиця 2
Прик- с, Стерео 2-Метил-2-ІЗ2-метил-20-оксо- 8,9,10,21-тетраазагексацикло мем (19.5.3.216519,18,7,06,10 д228) І дотриаконта-1(27),3(32),4,6, ММ он 8,16(31),17,19(30), 24(28),25- декаен-2-іл|Іпропанова кислота о «Хіральна, синтез з хірального . 53 метил-2-метил-2-ІЗ2-метил-20- Ф Хіральна ) 537,4 оксо-8,9,10,21-тетраазагекса- цикло|(19.5.3.216.19.15,7 06,10 Дга.28) дотриаконта-1(27),3(32),4,6, й 8,16(31),17,19(30),24(28),25- декаен-2-іл|Іпропаноату (тривалий о час утримування)»
МЕМ і Й он (2-(18,30-Дихлор-32-метил-20- с оксо-8,9,10,21-тетраазагекса- о цикло(19.5.3.216.19,15,7,0619 228) 64 | дотриаконта-1(27),3(32),4.,6, с Ф Рацемат | 577,4 8,16(31),17,19(30), 24(28),25- декаен-2-іл|оксинатрій ї
СІ о
М-М 2-/18,30-Дихлор-32-метил-20- іє он оксо-15-окса-8,9,10,21- с тетраазагекса- цикло(19.5.3.216.19,15,7,0619 228) о 65 | дотриаконта-1(27),9(32),4,6, і Хіральна | 607,5 8,16(31),17,19(30), 24(28),25- о сі декаен-2-іл|-2-метилпропанова кислота (Хіральна, короткий час М утримування)
СІ о
МЕМ
2-/18,30-Дихлор-32-метил-20- ії он оксо-15-окса-8,9,10,21- с тетраазагекса- цикло(19.5.3.216.19,15,7,0619 228) о дотриаконта-1(27),3(32),4,6, Хіральна | 605,3 8,16(31),17,19(30),24(28), 25- о сі декаен-2-іл|-2-метилпропанова кислота (Хіральна, тривалий час М утримування) сі о
Таблиця 2
Прик- и Стерео
МЕ
М Й он
І18,30,32- Триметил-20-оксо-14- с окса-8,9,10,21-тетраазагекса- чо цикло|(19.5.3.216.19.15,7 06,10 Дга.28) о о 67 | дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16, Хіральна | 539,4 18,24(28),25,30-декаєен-2- іл|оцтова кислота (Хіральна, короткий час утримування) М о
МЕМ
І
М он
І18,30,32- Триметил-20-оксо-14- с окса-8,9,10,21-тетраазагекса- С цикло|(19.5.3.216.19.15,7 06,10 Дга.28) о о дотриаконта-1(27),3(32),4,6,8,16, Хіральна | 539,4 18,24(28),25,30-декаєен-2- іл|оцтова кислота (Хіральна, тривалий час утримування) М о
Приклад 1 дослідження: Визначення активності інгібування зв'язування МЕР2 Інгібувальну активність досліджуваних сполук щодо зв'язування між МКЕ2 та КЕАР1І визначали методом резонансною перенесення енергії флуоресценції з часовим розділенням (ТК-ЕКЕТ). У кожну лунку 384-лункового планшету вміщували 2 мкл досліджуваної сполуки, 2 мкл 2 нМ розчину біотинільованого людського білка КЕАРІЇ (домен Кеїсі), 2 мкл 14 нМ розчину міченого ТАМКА пептиду МКЕ2 (ТАМКА-Абщ4)-МММТОРІНМАЮМ/М-ОН) та 2 мкл 2 нМ розчину міченого Тр стрептавідину (всі розчини розведені аналітичнім буфером (25 мМ НЕРЕЗБ, рН 7,5, 150 мМ масі, 0,01 95 Твін-20), У деякі, лунки біллк КЕАРІ не додавали для завдання контрольних лунок.
Планшет інкубували при кімнатній температурі протягом 60 хв, і флуоресценцію з часовимрозділенням, вимірювали із застосуванням планшет-рідера Епмізіоп (виробництва
РегкіпЕЇІтег). Інгібувальну активність для кожної сполуки, при концентрації сполуки 100 нМ, обчислювали як значення відносної активності шляхом прийняття інтенсивності флуоресценції контрольних лунок, до яких білок КЕАРІ не додавали, за 100 95 інгібування, та інтенсивності флуоресценції лунок, до яких сполуку не додавали, за 0 95.
Результати визначення за методом, описаним вище (інтенсивність інгібування значення сигналу відносно контролю при 100 нМ досліджуваної сполуки), наведені в Таблиці 3.
Таблиця З 61111111 81111111 81111111
Таблиця З 6в011111111Ї111111111111111111111111лобяю111111 00066111 68111111
Приклад 2 дослідження: Активність сполуки щодо експресії низхідного гена МКЕ2 у нирках та печінці пацюків
Для низхідного гена МКЕ досліджували мРНК Мао! щодо рівня експресії в нирках. Сполуку приготовляли у вигляді 0,5 95 суспензій у метилцелюлозі (МС, МЕТОГ О5Е, Зпіп-Еїзи Спетісаї
Со., Ца.), і вводили пероральним шляхом пацюкам-самцям лінії 50 (СГ ЕА дарап, Іпс.) » дозі 5 мл/кг. Приблизно через 17 год після введення пацюків вмертвлювали під наркозом, і збирали їх нирки та печінку. Із застосуванням набору для екстракції, набір ОІаА5утрпопу ЕМА Кії (ОІАСЕМ, номер за каталогом 931636), або набору КМеазу 96 Кі (ОІАСЕМ, номер за каталогом 74182), виділяли тотальну РНК. З одержаної таким чином тотальної РНК продукували кДНК із застосуванням набору для синтезу кКДНК. бирегосгірі ІМ МІСО Мабвхіег Міх (Тпепто Рівпег зЗсіепійс. номер за каталогом 11754-250). Використовуючи одержану таким чином кДНК з
Тадтап Базі Адмапсей Мазіег Міх (ТПпегто Різпег Зсіепійіс, номер за каталогом 4444557)
Ріайпит Оцчапійайме РОК ЗирегМіх (Тпепгто Різпег Зсіепійс, номер за каталогом 11743-500), а також праймери та зонд, послідовності яких показані в Таблиці 4, кількісну ПЛР у режимі реального часу здійснювали із застосуванням систем 7900НТ Рабхі КеаІ-Тіте РСК бЗузіетв5 або
МііЇА7 ГРавзі Неа!-йте РОК зЗузіетвз (Арріїєа Віозузіетв5). Рівень експресії МРНК Мао! у кожному органі пацюка, якому вводили носій, 0,5 956 розчин МС, призначали за 1, а варіації наведені в
Таблиці 5.
Таблиця 4
Послідовності зондів і праймерів для Мадої! пацюків
Таблиця 5 77747175 |ниви///// Її 777777777777771717171717171716811777с7с7сСсИс2 29117111 |Нирви///// Її 777777777777771111117155..Й.Й.Й..ЙЙЙЙЄЙЄЙЄССсСсС 111118 |Нивиї///// Її 777777777771111111718111111111111С1 60171771 |Нири///// Її 7777777777777171717171717129111111СсС1 62177111 |Нирви///// |! 777777777777771717171717171716981111111111ССсС2
Приклади композицій
Лікарський засіб, що містить сполуку за цим винаходом як активнодіючий інгредієнт, може бути виготовлений за, наприклад, наведеною'нижче рецептурою, 1. Капсула (1) Сполука, одержана у Прикладі 1, 10 мг (2) Лактоза.90 мг (3) Целюлоза мікрокристалічна 70 мг (4) Магнію стеарат 10 мг 1 капсула 180 мг
Повну кількість (1), (2) та (3) ї 5 мг (4) змішують, а потім гранулюють. До цього додають залишкові 5 мг (4), і все інкапсулюють у желатинову капсулу. 2. Таблетка (1) Сполука, одержана у Прикладі 1, 10 мг (2) Лактоза 35 мг (3) Кукурудзяний крохмаль 150 мг (4) Мікрокристалічна, целюлоза 30 мг (5) Стеарат магнію 5 мг 1 таблетка 230 мг
Зо Повну кількість (1), (2) ї (3), а також 20 мг (4): і 2,5 мг (5) змішують, а потім гранулюють. До цієї гранули додають залишкові 1Омг (4) та 2,5 мг (5), і гранулу під тиском формують у таблетку.
Цей винахід може надати сполуку, яка мас чудову активність щодо активації МКЕ2, і, як очікується, буде корисною як профілактичний або терапевтичний засіб при захворюваннях,
пов'язаних з оксидативним стресом, зокрема, захворюванні печінки (наприклад, неалкогольний жировий стеатогепатит (МАЗН)), жовчнокам'яній хворобі (наприклад, первинний склерозуючий холангіт (РБЗС)), серцево-судинному захворюванні (наприклад, серцева недостатність або легенева артеріальна гіпертензія), захворюванні легенів (наприклад, хронічне обструктивне захворювання легенів (СОРО))), захворюванні нирок (наприклад, хронічна хвороба нирок (СКО) або гостре ниркове ураження (АКІ)), захворюванні центральної нервової системи (наприклад, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, мозковий інсульт), мітохондріальному захворюванні (наприклад, атаксія Фрідрейха, мітохондріальна міопатія), запальному захворюванні (наприклад, розсіяний склероз (М5), запальна хвороба кишечника : / (ІВО)),
серпоподібниклітинному захворюванні, раку тощо.
Перелік послідовностей ств схулеххрст ет ВІЯМИ туз
ЕІ МК о ек Аг МА х Кп. ор хи зичу тарі тт три НЕ ск р сп иияио тре. . со» Меси лЛІЯнНА СПОЛУКА ТА і ЗАСТОСУВАННЯ «їх ее
ОД я : ту їх путудшутриья «1505 р птн ней дор кт ку. «Я Ор ит ей»
У ку Фловю нею ВК ТЯ сю дру т п с «70» Бабепсїв)в Уехвістп. 3.5 их 3
ТЕТ, т «ії» кб дет зу те й дк дня АКТА «війт Штучиаз посподавнаштьоо «Ен чийа» Зона «ад
ЕЕ жНИКЙ сосен ве виє хо яв отих - «Ци
Ду пу жи ко «в МИХ шк штучна сні деанистіх
ТЕГУ
«ких
Гео он тн ре НК куту тя. пу «тей ізяМмий грози мею с МОУ Й я «0 я пит ва о вену дрфаю их у ЕКО як т сере мс се А М ЕК хх «хо їх тн, пі : ххоКх 1 і 2 ШО київ» НК «512» ШштУучма послідовна єть
ТТЛ
Медаль ет тайів Обевнений праймер «4005 3 песевзгоссня сасвсваци з ша

Claims (14)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, відображена такою формулою (1): ММ / М в" в в" г є о ра х ;() де ВА" - це ОН, ОКу або МНЕУ; Ву - це факультативно заміщена С:-валкільна група із замісником, вибраним з 5-метил-2-оксо- 2Н-1,3-діоксол-4-ільної групи і Кциклогексилокси)карбоніл|оксигрупи, або Сз-оциклоалкільна група, або Сз-оциклоалкенільна група, або Св--арильна група, або заміщена метильною групою чи незаміщена 5-14-ч-ленна ароматична гетероциклічна група, або 3-14--ленна неароматична гетероциклічна група; В2 і 3, які можуть бути однаковими або різними, є атомом водню або С.і-валкільною групою, або В2 і З з'єднані один з одним з утворенням Сз-єциклоалкільної групи; Х - це Ф(-О), 5О2 або СЕМА; Вт їв, які можуть бути однаковими або різними, є атомом водню або С:-валкільною групою; кільце А - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники, вибраний або вибрані із групи, яку складають атом фтору, атом хлору, С:-залкільна група, факультативно заміщена 1-3 замісниками, вибраними з атома галогену та Сі-залкоксильної групи, або С.- залкоксильна група, факультативно заміщена 1-3 замісниками, вибраними з атома галогену та Сі-залкоксильної групи; кільце В - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники, вибраний або вибрані із групи, яку складають атом фтору, атом хлору, ціаногрупа, С:-залкільна група, факультативно заміщена 1-3 замісниками, вибраними з атома галогену та Сі-залкоксильної групи, або Сі-залюкоксильна група, факультативно заміщена 1-3 замісниками, вибраними з атома галогену та С:-залкоксильної групи; Зо кільце С - це 5- або б6-ч-ленне ароматичне кільце, яке може містити гетероатом або гетероатоми, при цьому воно може мати додатковий замісник або замісники, вибраний або вибрані із групи, яку складають атом галогену, нітрогрупа, ціаногрупа, гідроксильна група, факультативно галогенована С:-валкільна група, факультативно галогенована Сі-валкоксильна група або Сз-
тоциклоалкільна група; і - це насичений або ненасичений лінійний Савалкілен, факультативно введений через гетероатом, або її сіль.
2. Сполука за п. 1 або її сіль, де у формулі (1): ГГ - це -««СВ"А»)п-У1-(СВЯВ)т-м2-7, де " являє собою приєднання до кільця С; п - це ціле число, що становить від 2 до 4; т - це ціле число, що становить від 1 до 4; В ї КЕ» є однаковими або різняться один від одного, і кожен являє собою атом водню, атом галогену, ОН, Сі-валкільну групу або Сі-валкоксильну групу, або К-" і 5 з'єднані один з одним з утворенням Сз.-вциклоалкільної групи, ії К" або наявні КЕ? можуть бути однаковими або різнитись один від одного, і сусідні К7 або ЕК: можуть бути з'єднані один з одним з утворенням подвійного зв'язку; А ї В" є однаковими або різняться один від одного, і кожен являє собою атом водню, атом галогену, ОН, С.-валкільну групу або С.і-валкоксильну групу, або ж Ке і К" з'єднані один з одним з утворенням Сз-єциклоалкільної групи, і, якщо т становить 2 або більше, то наявні Р5 або наявні В' можуть бути однаковими або різнитись один від одного, і сусідні 5 або КЕ" можуть бути з'єднані один з одним з утворенням подвійного зв'язку; У ї хе, які можуть бути однаковими або різнитись один від одного, являють собою зв'язок, атом кисню, атом сірки, 5О, 50» або МЕ, за умови, що, якщо У" являє собою зв'язок, то т становить 1 або 4; і К8 являє собою атом водню або С.і-валкільну групу, при цьому, якщо в наявності більше ніж один КЗ, то ці КУ можуть бути однаковими або можуть різнитись один від одного.
3. Сполука за п. 1 або її сіль, де у формулі (І) Ї вибраний із групи, яку складають фрагменти за такими формулами: -бв'я»З-СвВ'я»-СВУВ-СВВ-СВВ-СВеВ-У; -бв'я»-СвиА»-СВиА»-СВА»-СВеВ-У; -ббв'я»-Св'я»-СВиА»-СВеВ-О-"; -бв'я»-Свия»-СВиА»-Оо-СВеВ-: та Зо -бв'я»-СвиН»-о-СВУВ-СВеВ-У,
4. Сполука за п. 1 або її сіль, де у формулі (1): В' - це ОН або ОКУ; Ву - це С:-валкільна група; В: ї КЗ, які можуть бути однаковими або різнитись один від одного, являють собою атом водню або С.і-залкільну групу; Х - це С(-О); кільце А - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники з атома фтору, атома хлору, С:-залкільної групи, факультативно заміщеної 1-3 замісниками, які вибрані з атома галогену та С:ізалкоксильної групи, або С:-залкоксильної групи, факультативно заміщеної 1-3 замісниками, які вибрані з атома галогену та С.і-залкоксильної групи, кільце В - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники з атома фтору, атома хлору, ціаногрупи, С:-залкільної групи, факультативно заміщеної 1-3 замісниками, які вибрані з атома галогену та Сізалкоксильної групи, або С/:-залкоксильної групи, факультативно заміщеної 1-3 замісниками, які вибрані з атома галогену та Сі-залкоксильної групи; і кільце С - це група, відображена такими формулами:
І. Її ве ре Хх - Г 2 хХ ве 5 он г АХ т дО» гони У ве ї ве ве Я в г я хх в ваг Ї г Ї, (С-3) , (0-4) , (б-5) , БО де 2, 272, 73, 77 та 727, які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом вуглецю або атом азоту;
В: - це атом водню, атом галогену, нітрогрупа, ціаногрупа, гідроксильна група, факультативно галогенована С:-валкільна група, факультативно галогенована Сі-валкоксильна група або Сз- тоциклоалкільна група; і Ве, Ве, Ве та В", які можуть бути однаковими або різнитись один від іншого, являють собою атом водню, атом галогену, нітрогрупу, ціаногрупу, гідроксильну групу, факультативно галогеновану Сі-валкільну групу, факультативно галогеновану С:-валюоксильну групу або Сз- тоциклоалкільну групу; або два сусідні з В-!, 2, ДЗ та К- можуть бути з'єднані один з одним із утворенням факультативно заміщеного 5-6-ч-ленного насиченого гетероциклічного кільця з 1-3 замісниками, які можуть бути однаковими або різнитись один від одного, і вибрані з атома галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, оксогрупи, факультативно галогенованої Сі-валкільної групи, факультативно галогенованої С:-валкоксильної групи, Сз-оциклоалкільної групи та Сз-оциклоалкіл-С.і-валкільної групи, за умови, що, якщо 2", 22, 73, 77 або 75 є атомом азоту, то Ке, Ве, Дег, ДЗ або К-: відсутні.
5. Сполука за п. 1 або її сіль, де у формулі (1): А - це ОН; В? ії ЕУ, які можуть бути однаковими або різнитись один від одного, являють собою атом водню або С.і-залкільну групу; Х - це С(-О); кільце А - це бензольне кільце, яке може мати додатковий замісник або замісники з Сч- залкільної групи; кільце В - це бензольне кільце, яке не має додаткового замісника або замісників; і кільце С - це група, відображена такою формулою: ре оз Ух С Кк ви ва де Ве ї Ве, які можуть бути однаковими або різнитись один від одного, являють собою атом водню, факультативно галогеновану С:і-алкільну групу, факультативно галогеновану сСч- валкоксильну групу, атом хлору або атом фтору, і кожен з К- і КЗ - це атом водню; і Г - це -«СН»-АСН»-СНо-СНо-СНе-", -Сн»-Сно-Сно-Сно-О-", -СнНо-СНо-СН2о-О-СНе-" або -Сно-Сно-Оо-Сно-СНе-".
6. Сполука за п. 1 або її сіль, де у формулі (1): А - це ОН; В? ії ЕУ, які можуть бути однаковими або різнитись один від одного, являють собою атом водню або метильну групу; Х - це С(-О); кільце А - це субструктура, відображена такою формулою: Г у М М ; Ме я кільце В - це бензольне кільце, яке не має додаткового замісника; кільце С - це група, відображена такою формулою:
ре да х х Сх ви ва де Ве ї Ве, які можуть бути однаковими або різнитись один від одного, являють собою атом водню, атом хлору або метильну групу, і кожен з К 2 і ВЗ - це атом водню; і Г - це -СН-АСН»-СНо-СНе-СНе-", -Сн»-Сно-Сно-Сно-О-", -бн»-Сно-СнНг-О-СНье-" або -Сн»-сСнНг-о-Сно-СНе-".
7. Сполука за п. 1 або її сіль, де у формулі (1): В' - це ОН; В? ії ЕУ, які можуть бути однаковими або різнитись один від одного, являють собою атом водню або метильну групу; Х - це С(-О); кільце А - це субструктура, відображена такою формулою: Г у М М хх Й Ме й . кільце В - це бензольне кільце, яке не має додаткового замісника; та кільце С - це група, відображена такою формулою: ве з хо х Сх ва ваг де Ве ії ке, які можуть бути однаковими або різнитись один від одного, являють собою атом водню або метильну групу, і кожен з 2 і 2 - це атом водню; і Г - це -«СН»-АСН»-СНг-О-СНе-".
8. Сполука формули тай Й С й о і о Іо о або її сіль.
9. Лікарський засіб, який містить сполуку за п. 1 або її сіль.
10. Лікарський засіб за п. 9, який є активатором МКЕ2.
11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в профілактиці або лікуванні захворювання печінки та жовчних шляхів, серцево-судинного захворювання, захворювання легенів, захворювання нирок, захворювання центральної нервової системи, раку, серпоподібноклітинного захворювання, мітохондріального захворювання або запального захворювання.
12. Спосіб активації МАБ2 у ссавця для лікування в нього захворювань, пов'язаних з оксидативним стресом, який включає введення ссавцю сполуки за п. 1 або її солі в ефективній кількості.
13. Сполука формули ма" С он о о о о або її сіль.
14. Сполука формули ма" С он о о о о або її сіль.
UAA202102856A 2018-12-05 2019-12-04 Макроциклічна сполука та її застосування UA127872C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018228234 2018-12-05
PCT/JP2019/048593 WO2020116660A1 (en) 2018-12-05 2019-12-04 Macrocyclic compound and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127872C2 true UA127872C2 (uk) 2024-01-31

Family

ID=70975488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202102856A UA127872C2 (uk) 2018-12-05 2019-12-04 Макроциклічна сполука та її застосування

Country Status (17)

Country Link
US (1) US11518763B2 (uk)
EP (1) EP3890738A4 (uk)
JP (2) JP2022510736A (uk)
KR (1) KR20210099622A (uk)
CN (1) CN113164468A (uk)
AR (1) AR117251A1 (uk)
AU (1) AU2019391942B2 (uk)
BR (1) BR112021010704A2 (uk)
CA (1) CA3121952A1 (uk)
CL (1) CL2021001451A1 (uk)
CO (1) CO2021007304A2 (uk)
MX (1) MX2021006527A (uk)
PH (1) PH12021551262A1 (uk)
SG (1) SG11202105125XA (uk)
TW (1) TWI820266B (uk)
UA (1) UA127872C2 (uk)
WO (1) WO2020116660A1 (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20211205A1 (es) 2018-08-20 2021-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la interaccion proteina-proteina keap1-nrf2
CA3194774A1 (en) * 2020-09-14 2022-03-17 Sanofi Tetrahydroisoquinoline derivatives for the treatment of red blood disorders and inflammatory diseases

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2606622C2 (ru) 2010-08-31 2017-01-10 Бионуре Фарма, С.Л. Агонисты рецепторов нейротрофинов и их применение в качестве лекарственных средств
EP3010892B8 (en) 2013-06-21 2019-05-22 Karyopharm Therapeutics Inc. 1,2,4-triazoles as nuclear transport modulators and uses thereof
BR112016014180A2 (pt) 2013-12-18 2017-09-26 Astex Therapeutics Ltd reguladores de nrf2
DK3782996T3 (da) 2015-06-15 2024-04-22 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd NRF2-regulatorer
MA52032A (fr) 2015-06-15 2021-01-20 Astex Therapeutics Ltd Régulateurs de nrf2
KR20180017038A (ko) 2015-06-15 2018-02-20 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Nrf2 조절제
US10201531B2 (en) 2015-08-12 2019-02-12 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Indazolyl-oxo-isothiazole compounds
US10364256B2 (en) 2015-10-06 2019-07-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as NRF2 regulators
EP3371167A1 (en) 2015-10-06 2018-09-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Arylcyclohexyl pyrazoles as nrf2 regulators
JP2020500919A (ja) 2016-12-12 2020-01-16 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２レギュレーターとしての３−カルボン酸ピロール
JP2020500918A (ja) 2016-12-12 2020-01-16 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのｎ−アリールピラゾール
EP3555068B1 (en) 2016-12-14 2020-12-02 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 3-oxo-1,4-diazepinyle compounds as nrf2 activators
WO2018109643A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bisaryl heterocycles as nrf2 acti
JP2020502136A (ja) 2016-12-14 2020-01-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのビスアリールアミド
RU2019121673A (ru) 2016-12-15 2021-01-15 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Активаторы nrf2
US11059816B2 (en) 2016-12-15 2021-07-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Ether linked triazoles as NRF2 activators
AR110590A1 (es) 2016-12-27 2019-04-10 Biogen Ma Inc Activador de nrf2
US20190389830A1 (en) 2017-01-30 2019-12-26 Biogen Ma Inc. Nrf2 activator
US20190389836A1 (en) * 2017-01-30 2019-12-26 Biogen Ma Inc. Nrf2 activator
JP2020097526A (ja) * 2017-03-28 2020-06-25 武田薬品工業株式会社 複素環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022510736A (ja) 2022-01-27
US11518763B2 (en) 2022-12-06
US20220119391A1 (en) 2022-04-21
PH12021551262A1 (en) 2021-10-25
CA3121952A1 (en) 2020-06-11
BR112021010704A2 (pt) 2021-08-24
TWI820266B (zh) 2023-11-01
EP3890738A1 (en) 2021-10-13
JP2024123202A (ja) 2024-09-10
SG11202105125XA (en) 2021-06-29
KR20210099622A (ko) 2021-08-12
EP3890738A4 (en) 2022-08-17
AU2019391942B2 (en) 2024-03-21
CL2021001451A1 (es) 2021-12-24
CO2021007304A2 (es) 2021-06-21
CN113164468A (zh) 2021-07-23
TW202039494A (zh) 2020-11-01
WO2020116660A1 (en) 2020-06-11
AR117251A1 (es) 2021-07-21
AU2019391942A1 (en) 2021-06-03
MX2021006527A (es) 2021-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7382308B2 (ja) 化合物、組成物、及び、方法
AU2013277429B2 (en) Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid
JP2022519331A (ja) 複素環化合物およびその用途
JP7548814B2 (ja) Ｉｄｏ阻害剤および／またはｉｄｏ－ｈｄａｃ二重阻害剤としての多環式化合物
US20230331720A1 (en) Medium- or macro-cyclic benzyl-substituted heterocycle derivatives and their uses as orexin-2 receptor agonists
EP3440075B1 (en) Benzo[b]furans as bromodomain inhibitors
WO2018181345A1 (ja) 複素環化合物
CA3121289C (en) Histone acetylase p300 inhibitor and use thereof
JP2024123202A (ja) 大環状化合物とその使用
EP2885295A1 (en) Solid forms of an antiviral compound
CA3009149A1 (en) Polymorphic crystalline forms of obeticholic acid
CA3018358A1 (en) Pyridyl derivatives as bromodomain inhibitors
UA121871C2 (uk) Гетероциклічна сполука
EP3976576A1 (en) Gpr40 agonists
RU2798235C9 (ru) Макроциклическое соединение и его применение
RU2798235C2 (ru) Макроциклическое соединение и его применение
CN108191733B (zh) 一种苯-吡咯戊烷类化合物、其制备方法及抗肝纤维化用途
WO2008123953A1 (en) Anti-hypercholesterolemic compound