JP2020502136A - Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのビスアリールアミド - Google Patents

Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのビスアリールアミド Download PDF

Info

Publication number
JP2020502136A
JP2020502136A JP2019531814A JP2019531814A JP2020502136A JP 2020502136 A JP2020502136 A JP 2020502136A JP 2019531814 A JP2019531814 A JP 2019531814A JP 2019531814 A JP2019531814 A JP 2019531814A JP 2020502136 A JP2020502136 A JP 2020502136A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
ethyl
benzo
dioxide
triazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2019531814A
Other languages
English (en)
Inventor
ジェームズ、フランシス、キャラハン
ビンセント、ジェイ．コランドレア
アンソニー、ウィリアム、ジェームズ、クーパー
ニコール、キャスリーン、グッドウィン
チェルシー、アリアーヌ、ハフ
ジョエル、カルピアク
ジェフリー、ケイ．カーンズ
ホン、ニー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Original Assignee
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd filed Critical GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Publication of JP2020502136A publication Critical patent/JP2020502136A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D515/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本発明は、ビスアリールアミド類似体、それらを含有する医薬組成物およびおよびＮＲＦ２アクチベーターとしてのそれらの使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）のビスアリール複素環に関する。【化１】

Description

本発明は、ビスアリールアミド類似体、それらを含有する医薬組成物およびおよびＮＲＦ２アクチベーターとしてのそれらの使用に関する。
ＮＲＦ２（ＮＦ−Ｅ２関連因子２(NF-E2 related factor 2)）は、特徴的な塩基性ロイシンジッパーモチーフを含む転写因子のｃａｐ−ｎ−ｃｏｌｌａｒファミリーのメンバーである。基底条件下で、ＮＲＦ２レベルは、ＮＲＦ２と結合し、Ｃｕｌ３に基づくＥ３−ユビキチンリガーゼ複合体を介してそれをユビキチン化およびプロテアソーム分解の標的とするサイトゾルアクチン結合リプレッサー、ＫＥＡＰ１（Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ会合タンパク質１(Kelch-like ECH associating protein 1)）によって厳格に制御される。酸化ストレスの状態では、ＤＪ１（ＰＡＲＫ７）が活性化され、ＮＲＦ２がＫＥＡＰ１と相互作用しないようにすることによってＮＲＦ２タンパク質を安定化する。また、ＫＥＡＰ上の反応性システインを修飾するとＫＥＡＰ１に立体配座変化が起こり、ＮＲＦ２結合が変化し、ＮＲＦ２の安定性が増す。従って、細胞内のＮＲＦ２レベルは通常の状態では常に維持されるが、この系はＮＲＦ２レベル、従って下流のＮＲＦ２活性を高めることによって環境ストレスに素早く応答するように設計されている。
進行中の酸化ストレスに直面した不適当に低いＮＲＦ２活性が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の基礎にある病理機序であると思われる。Yamada, K., et al. BMC Pulmonary Medicine, 2016, 16: 27。これは、ＤＪ１などの正のアクチベーターの不適当な不足とＫｅａｐ１およびＢａｃｈ１などの負のアクチベーターの過剰な存在量を伴う、ＮＲＦ２アクチベーター間の平衡の変化の結果であり得る。よって、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＮＲＦ２活性の回復は、このアンバランスの修復ならびに構造細胞（肺胞上皮細胞および内皮細胞を含む）のアポトーシスおよび炎症などの有害なプロセスの緩和をもたらすはずである。これらの効果の結果は、細胞保護作用の増強、肺構造の保護、およびＣＯＰＤ肺の構造的修復、従って疾病進行の緩徐化であろう。よって、ＮＲＦ２モジュレーターはＣＯＰＤ(Boutten, A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371)および喘息、急性肺障害（ＡＬＩ）(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R., 2015, Arch Toxicol. 89:1931-1957; Zhao, H. et al., 2017, Am J Physiol Lung Clee Mol Physiol 312:L155-L162, 初刊2016年11月18日; doi:10.1152/ajplung.00449.2016)、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および肺線維症(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)を含む他の呼吸器系疾患を処置し得る。
ＮＲＦ２アクチベーターの処置の可能性は、ＮＲＦ２経路が不適応とみられるＣＯＰＤ患者由来の肺マクロファージで例示される。これらの細胞は、対照患者由来の同様の細胞に比べて細菌貪食作用が障害され、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてこの影響はＮＲＦ２アクチベーターの添加によって元に戻る。従って、上記の影響に加え、適切なＮＲＦ２活性の回復は肺感染症を軽減することによってＣＯＰＤ増悪を救済することもできる。
このことはＮＲＦ２アクチベーターであるスルフォラファンにより証明され、スルフォラファンは、ＣＯＰＤマクロファージおよび煙草煙に曝されたマウス由来の肺胞マクロファージによるMacrophage Receptor with Collagenous structure（ＭＡＲＣＯ）の発現を増強し、それにより、ｅｘ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ両方において、これらの細胞細菌貪食作用（緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、判別不能インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)）および細菌クリアランスを向上させる(Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32)。
肺においてＮＲＦ２を標的化する処置の可能性は、ＣＯＰＤに限定されない。むしろ、ＮＲＦ２経路の標的化は、慢性喘息および急性喘息などの酸化ストレス成分を示す他のヒト肺および呼吸器系疾患、限定されるものではないが、オゾン、ディーゼル排気および職業性被爆、線維症、急性肺感染症（例えば、ウイルス性(Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671)、細菌または真菌性）、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、ＡＬＩ、ＡＲＤＳおよび嚢胞性線維症(CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367)を含む環境暴露続発性肺疾患の処置を提供する。
ＮＲＦ２経路を標的とする療法はまた、肺および呼吸器系以外の多くの潜在的使用を有する。ＮＲＦ２アクチベーターが有用であり得る疾患の多くは、自己免疫疾患（乾癬、ＩＢＤ、ＭＳ）であり、このことはＮＲＦ２アクチベーターが一般に自己免疫疾患に有用であり得ることを示唆する。
臨床においては、最も重篤なＣＫＤ病期の患者においてＮＲＦ２経路標的薬（バルドキソロンメチル）を用いた第ＩＩＩ相治験が終了しているが、この薬物は糖尿病性腎症／慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する糖尿病患者において有効性が示されている(Aleksunes, L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12)。さらに、敗血症誘発性急性腎障害、他の急性腎障害（ＡＫＩ）(Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248)、および腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全においてこのような療法が有効であろうことを示唆する証拠もある。
心臓領域では、バルドキソロンメチルが、肺動脈性高血圧症を有する患者３０において現在試験下にあり、他の機構によってＮＲＦ２を標的とする薬物もこの疾患領域において有用であり得る。酸化ストレスは罹患心筋層において高まり、心機能を損なう反応性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積[Circ (1987) 76(2); 458-468]および壊死およびアポトーシスの増加の直接的毒性作用[Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]による不整脈に対する感受性の増大[J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918]をもたらす。圧負荷のマウスモデル（ＴＡＣ）において、ＮＲＦ２遺伝子およびタンパク質の発現は、初期の心臓適応性肥大の際には増大するが、収縮機能障害に関連する後期の不適応性心臓リモデリングでは低下する[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843- 5 1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。加えて、ＮＲＦ２の活性化は、圧負荷のマウスモデルにおける心筋酸化ストレスならびに心臓のアポトーシス、線維症、肥大、および機能不全を抑制することが知られている[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; and 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。ＮＲＦ２の活性化は、マウス１０において心臓Ｉ／Ｒ傷害から保護すること[Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586]およびラットにおいて心臓Ｉ／Ｒ傷害後の心筋の酸化傷害を軽減することも示されている。よって、他の機構によってＮＲＦ２を標的とする薬物は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、および心不全(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10 pages)、急性冠動脈１５症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全および糖尿病性心筋症を含む様々な心血管疾患において有用であり得る。
また、ＮＲＦ２経路を活性化する薬物も、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）(Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12)および多発性硬化症（ＭＳ）を含むいくつかの神経変性疾患の処置に有用である可能性がある。複数のｉｎ ｖｉｖｏモデルが、ＮＲＦ２ ＫＯマウスはそれらの野生型対応物よりも神経毒性的影響に感受性が高いことを示している。ＮＲＦ２アクチベーターであるｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）によるラットの処置は、ラット脳虚血−再潅流モデルにおいて皮質傷害を軽減し、皮質グルタチオンレベルは、ＢＨＱの投与後に、ＮＲＦ２野生型マウスでは上昇していたが、ＫＯマウスでは上昇していなかった(Shih, A.Y., et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335)。他の標的の中でもＮＲＦ２を活性化するテクフィドラ（商標）（フマル酸ジメチル）は、米国で再発寛解型多発性硬化症（ＭＳ）の処置のために承認されている。ＮＲＦ２の活性化はまた、酸化ストレスに対する感受性の増大およびＮＲＦ２活性化の障害が報告されている(Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4(1):e4253)フリードライヒ運動失調症の症例を処置する助けとなり得る。オマベロキソロン（ＲＴＡ−４０８）も、フリードライヒ運動失調症に関する臨床試験中である。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ、クローン病および潰瘍性大腸炎）ならびに／または結腸癌のモデルにおいてＮＲＦ２経路の特異的保護の役割の前臨床証拠がある(Khor, T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191)。
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、５０歳を超える人の視力低下の一般的な原因である。煙草煙は非新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよびおそらくはまた新生血管（滲出型）ＡＭＤの発症の主要なリスク因子である。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび前臨床系の所見は、眼損傷の前臨床モデルにおいて、ＮＲＦ２経路が網膜上皮細胞の抗酸化応答および炎症の調節に関与するという見解を裏づける(Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043)。フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）は、角膜内皮細胞アポトーシスを特徴とする進行性の失明性疾患である。これは加齢と低レベルのＮＲＦ２発現および／または機能に関連する増大した酸化ストレスの疾患である(Bitar, M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813)。加えて、ＮＲＦ２アクチベーターは、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態(condtions)において有用であり得る。
非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）は、アルコールをほとんどまたは全く飲まない患者に起こる肝臓の脂肪蓄積、炎症、および損傷の疾患である。前臨床モデルにおいて、ＮＡＳＨの発症は、ＮＲＦ２を欠いたＫＯマウスにメチオニンおよびコリン欠乏食を摂らせた場合に著しく加速化される(Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371)。コリン欠乏Ｌ−アミノ酸欠乏食のラットにおけるＮＲＦ２アクチベーターであるオルチプラズおよびＮＫ−２５２の投与は、組織学的異常、特に、肝線維症の進行を有意に緩徐化した(Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70)。ＮＲＦ２調節に従い得る他の肝疾患としては、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、および肝硬変がある(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9 page)。
また、最近の研究では、乾癬などの皮膚疾患におけるＲＯＳの役割が解明され始めている。乾癬患者における研究は、血清マロンジアルデヒドおよび酸化窒素最終産物の増加と赤血球スーパーオキシドジスムターゼ活性、カタラーゼ活性、ならびに各症例において疾患重症度指数と相関する総抗酸化状態の低下を示した(Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392)。また、ＮＲＦ２アクチベーターは、皮膚炎／放射線の局所的影響(Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl. 24:1045-1058)および放射線被爆による免疫抑制(Kim, J.H. et al., J. Clin. Invest. 2014 Feb 3; 124(2):730-41)の処置にも有用であり得る。
また、ＮＲＦ２アクチベーターは、妊娠の２〜５％で発症し高血圧症および蛋白尿を伴う疾患である子癇前症において有益であり得ることを示唆するデータもある(Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277)。
前臨床データは、急性高山病の動物および細胞モデルを用いた場合に、ＮＲＦ２活性化活性を有する化合物はＮＲＦ２活性を有さない化合物よりも高所誘発性の損傷の回復に良好であることを示している(Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273)。
一つの側面において、本発明は、ビスアリールアミド類似体、それらの薬学上許容可能な塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。特に、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（Ｒ３で場合により置換されていてもよく）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、もしくはオキサジアゾリルで独立に置換され、かつ、ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで独立に置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または１もしくは２個の−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立に置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルはそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基のそれぞれはさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、もしくは−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立に置換され、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては場合により１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦでさらに独立に置換されていてもよく；
あるいはＡは、
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいは、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む。
第二の側面において、本発明は、ＮＲＦ２アクチベーターとしての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
別の側面では、本発明は、ＮＲＦ２のアンバランスに関連する病態を治療および予防するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の本発明の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、ＮＲＦ２により調節される疾患または障害の処置のための医薬組成物を対象とし、前記阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、左室駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害を処置する方法であって、それを必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
さらに別の側面では、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、左室駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、左室駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
さらなる側面において、本発明は、医学的療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、左室駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
さらなる側面において、本発明は、必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、ＣＯＰＤを処置する方法に関する。
さらなる側面において、本発明は、心不全の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
さらなる側面において、本発明は、心不全の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
さらなる側面において、本発明は、必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、心不全を処置する方法に関する。
さらなる側面において、本発明は、心不全の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
一つの実施形態では、本発明は、有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を対象とする。より具体的には、本発明は、呼吸器系および非呼吸器系障害、具体的には、本明細書に列挙された疾患または障害の処置のための、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。よって、本発明は、呼吸器系および非呼吸器系障害、具体的には、本明細書に列挙された疾患または障害を有する、必要とするヒトの処置における、有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。具体的には、本発明は、ＣＯＰＤの処置における、有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。具体的には、本発明は、心不全の処置における、有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
本発明の他の側面および利点を、以下のその好ましい実施形態の詳細な説明でさらに説明する。
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（Ｒ３で場合により置換されていてもよく）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、もしくはオキサジアゾリルで独立に置換され、かつ、ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで独立に置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または１もしくは２個の−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立に置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルはそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基のそれぞれはさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、もしくは−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立に置換され、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては場合により１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦでさらに独立に置換されていてもよく；
あるいはＡは、
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいは、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
「アルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は直鎖または分岐であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、およびブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチル）を含む。
「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合したアルキル部分を含有する「アルキル−オキシ−」基を指す。例えば、用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合した少なくとも１個、最大４個の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型炭化水素部分を表す。例示的「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。
「アリール」は、５〜１０員炭素環原子を含み、かつ、少なくとも１つの芳香環を有する芳香族、単環式または二環式炭化水素基を含んでなる基または部分を指す。「アリール」基の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、およびジヒドロインデニル（インダニル）である。
「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環式炭化水素環を指す。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、３〜６個の炭素員原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルを含む。
複素環式基は、環員として少なくとも２個の異なる元素の原子を有する環式基であり、この環式基は、飽和、部分的不飽和（非芳香族）または完全不飽和（芳香族）であり得る。用語「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を含む。複素環式、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルという用語は、環窒素ヘテロ原子が場合により酸化されていてよい（例えば、Ｎオキシドを含有するヘテロアリール基、例えば、オキソ−ピリジル（ピリジルＮオキシド）およびオキソ−オキサジアゾリル（オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル）または環硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されていてよい（例えば、スルホンまたはスルホキシド部分を含有するヘテロシクロアルキル基、例えば、テトラヒドロチエニル１オキシド（テトラヒドロチエニルスルホキシド、テトラヒドロチオフェニルスルホキシド）およびテトラヒドロチエニル１，１ジオキシド（テトラヒドロチエニルスルホン））安定な基を包含することが意図されると理解されるべきである。
「Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される２以上（一般に１または２）のヘテロ原子を含む、サイズがそれ以外のものに限定されなければ、４〜８個の環原子を含有する飽和、非芳香族、単環式または二環式基を指す。非限定例として、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼパン、１，４−オキサゼパン、１，４−チアゼパン、１，４−チアゼパン１−オキシド、１，４−チアゼパン１，１−ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン１−オキシド、およびチオモルホリン１，１−ジオキシドが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、サイズがそれ以外のものに限定されない限り、５〜６個の環原子を含有する芳香族単環式ラジカルを含んでなる基または部分を表す。この用語はまた、アリール環部分とヘテロシクロアルキル環部分の縮合体またはヘテロアリール環部分とシクロアルキル環部分の縮合体を含有する９〜１０員の二環式複素環式アリール基も包含する。この用語はまた、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリール−アリール基も包含する。
ヘテロアリールの具体例としては、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル（ピリジル）、オキソ−ピリジル（ピリジル−Ｎ−オキシド）、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。
二環式ヘテロアリール基としては、６，５−縮合ヘテロアリール（９員ヘテロアリール）および６，６−縮合ヘテロアリール（１０員ヘテロアリール）基が含まれる。６，５−縮合ヘテロアリール（９員ヘテロアリール）基の例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，３-ベンゾキサチオール−２−オン−イル（２−オキソ−１，３−ベンゾキサチオリル）、プリニルおよびイミダゾピリジニルが挙げられる。
６，６−縮合ヘテロアリール（１０員ヘテロアリール）基の例としては、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル(naphthridinyl)（１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル）、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ-キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、およびプテリジニルが挙げられる。
「オキソ」は、二重結合酸素部分を表し；例えば、炭素原子に直接結合していれば、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成する。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを意味するものとする。本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
基に関して「置換された」とは、その基内の員原子と結合した１以上の水素原子が定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される価数に従う、ならびにその置換の結果安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離によるなどの変換を自発的に受けないもの、および反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストであるもの）が生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上（必要に応じて）の員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２個以上の置換基で置換されてよい。本明細書で好適な置換基は、本明細書では置換されたまたは場合により置換されてよい各基に関して定義される。
用語「独立に」は、２個以上の置換基がいくつかのあり得る置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。すなわち、各置換基は、列挙されたあり得る置換基の全群から別個に選択される。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の種々の異性体およびそれらの混合物も含む。「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的特性および／または化合的特性が異なる化合物を意味する。構造の違いは、構成（幾何異性体）または偏光面の回転能（立体異性体）の違いであり得る。式（Ｉ）に従う化合物は、キラル中心とも呼ばれる１以上の不斉中心を含み、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。このような異性形は総て、それらの混合物も含めて本発明に含まれる。
キラル中心はまた、アルキル基などの置換基中にも存在してよい。式（Ｉ）、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はいずれの立体異性体もおよびそれらのあらゆる混合物も包含することが意図される。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。
１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）に従う化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元；または（３）キラル環境中での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つによって別の化学実体に変換される場合に、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によるか、またはある鏡像異性体を他へ不斉変換により変換することによって合成され得る。
本明細書において式（Ｉ）の化合物またはその塩という場合には、遊離塩基［もしくは適当であれば酸］としての、またはその塩としての、例えば、その薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を含むと理解されるべきである。よって、一つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩を対象とする。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩を対象とする。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を対象とする。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を対象とする。
式（Ｉ）の化合物は、塩基性アミン基およびカルボン酸基の両方を有し、結果として、分子内塩としても知られる両性イオンの形態となり得る。よって、ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は両性イオン形態である。
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。
薬学上許容可能な塩としては、とりわけ、Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、またはP H Stahl and C G Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html参照)に挙げられているものが含まれる。
当業者ならば、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩が調製可能であることを認識するであろう。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸でそれぞれ処理することによって調製され得る。
式（Ｉ）の化合物が２以上の塩基性部分を含む場合には、塩形成の化学量論は、１、２またはそれを超える当量の酸を含み得ると理解される。このような塩は、１、２またはそれを超える酸対イオン、例えば、二塩酸塩を含む。
例えば、対イオンが１を超える酸性部分を含む場合には、準化学量論塩を含め、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩の化学量論形態および非化学量論形態が本発明の範囲内に含まれる。
代表的な薬学上許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、二酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリン酸塩）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。
代表的な薬学上許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン （Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐクロロベンジル−２−ピロリルジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）に従う１以上の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形態もしくは非結晶形態、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学上許容可能な溶媒和物が結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた結晶性化合物から形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような総ての溶媒和物を含む。
当業者ならば、その種々の溶媒和物を含め結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形（すなわち、種々の結晶構造で存在する能力）を呈する場合があることをさらに認識するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような総ての多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
本発明はまた、式（Ｉ）および下記に列挙されたものと同一であるが、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実に関して、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５が挙げられる。
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学上許容可能な塩も本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、総てが脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減をもたらすある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および下記の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順を行うことで調製することができる。
代表的な実施形態
一つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンから独立に選択されるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（Ｒ３で場合により置換されていてもよく）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、もしくはオキサジアゾリルで独立に置換され、かつ、ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで独立に置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または１もしくは２個の−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立に置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルはそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基のそれぞれはさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、もしくは−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立に置換され、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては場合により１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦでさらに独立に置換されていてもよく；
あるいはＡは、
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいは、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンから独立に選択されるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、およびＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに場合によりピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルで独立に置換されていてもよく、かつ、前記ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに場合により−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは場合により−ＳＯ２Ｒで置換されていてもよく、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに場合により１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記モルホリニルはさらに場合によりフェニルで置換されていてもよく、このフェニルはそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記ピロリジニルはさらに場合によりトリアゾリル基で置換されていてもよく、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はさらに場合により−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルにより独立に置換されていてもよく、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては場合によりさらに１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦで独立に置換されていてもよく；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）２トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）２トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンから独立に選択されるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、およびＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに場合によりピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルで独立に置換されていてもよく、かつ、前記ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに場合により−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは場合により−ＳＯ２Ｒで置換されていてもよく、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに場合により１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記モルホリニルはさらに場合によりフェニルで置換され、このフェニルはそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記ピロリジニルはさらに場合によりトリアゾリル基で置換されていてもよく、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はさらに、場合により−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立に置換されていてもよく、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては、場合によりさらに１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦで独立に置換されていてもよく；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
Ｒ３は、水素、エチルまたはメチルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または−Ｃ５−８ヘテロアリールであり、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、または−Ｃ５−７ヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、またはＦ、ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、またはテトラヒドロベンゾジアゼピニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、またはテトラヒドロベンゾジアゼピニル基はそれぞれ非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、および−ＯＣ１−３アルキルから独立に選択される１、２、または３個の置換基(substituients)で置換され；
かつ、前記ピペリジニルは、さらに場合によりピラゾリルまたはオキサジアゾリルで独立に置換されていてもよく、かつ、前記ピラゾリルまたはオキサジアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは場合により−ＳＯ２Ｒで置換されていてもよく、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基のそれぞれはさらに場合により−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−オキセパンまたは−ＣＨ２−Ｃ５−７で独立に置換されていてもよく；かつ
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮである、
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンから独立に選択されるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、もしくはオキサジアゾリルで独立に置換され、かつ、前記ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで独立に置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、ｚＣ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または１もしくは２個の−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立に置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルはそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基のそれぞれはさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立に置換され、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては場合によりさらに１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦで独立に置換されていてもよく；
あるいはＡは、
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(-OC3-7hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンから独立に選択されるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、もしくはオキサジアゾリルで独立に置換され、かつ、前記ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで独立に置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または１もしくは２個の−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立に置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルはそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基のそれぞれはさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、もしくは−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立に置換され、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては場合によりさらに１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦで独立に置換されていてもよく；
あるいはＡは、
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(-OC3-7hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である。
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素またはメチルから独立に選択され；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、もしくはオキサジアゾリルで独立に置換され、かつ、前記ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで独立に置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｃ３−７シクロアルキル１もしくは２で独立に置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルはそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基のそれぞれはさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、もしくは−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立に置換され、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては場合によりさらに１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦで独立に置換されていてもよく；
あるいはＡは、
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；
Ｒ１のそれぞれはメチルであり；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１のそれぞれはメチルであり；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素またはメチルから独立に選択され；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
かつ、Ａは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは、ＣＨであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、またはメチルおよびエチルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は独立に、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
あるいはＡは、
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ６は、水素、メチルまたはエチルから独立に選択され；
かつ、Ａは、
であり、非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＯＣＦ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは、ＣＨであり；
ｍは、１または２であり；かつ
ｎは、１または２である、
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、またはメチルおよびエチルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５であり；
Ｒ１は独立に、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
あるいはＡは、
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ６は、水素、メチルまたはエチルから独立に選択され；
かつ、Ａは、
であり、非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＯＣＦ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは、ＣＨであり；
ｍは、１または２であり；かつ
ｎは、１であるまたは２である、
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）２トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素またはメチルから独立に選択され；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
あるいはＡは、
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ３から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、またはメチルおよびエチルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
あるいはＡは、
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ６は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(-OC3-7hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、またはメチルおよびエチルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
あるいはＡは、
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(-OC3-7hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、ベンゾトリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルは非置換であるか、またはメチルおよびエチルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
あるいはＡは、
であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
かつ、Ａが
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル(-OC3-7hetercycloalkyl)、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
ｍは、１、２または３であり；かつ
ｎは、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
本発明は以上に記載される特定の基の総ての組合せを包含すると理解されるべきである。
本発明の化合物の具体例は下記を含む：
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（イソチアゾール−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−１−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（イソキノリン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）プロパンアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−シアノプロピル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
２−（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−７−ブロモ−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−８−ブロモ−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
１−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）尿素；
（３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロペンアミド；
（３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）プロペンアミド；
Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−（２−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）アセトアミド；
４−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ブタンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）フラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）イソチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
３−（（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミド；
２−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド ＧＳＫ３９０１４５６Ａ Ｎ６２３２４−１００−Ａ１；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−フルオロニコチンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド；
２−（（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）オキシ）酢酸メチル；
（２−（（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（アミノメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
２−（（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）オキシ）酢酸；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−アミノエトキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アセタート；
３−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）プロパン酸；
２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）コハク酸；
３−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ペンタン二酸；
３−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸；
２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プロペンアミド；
２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ペンタン二酸；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ペンタン二酸；
（Ｓ）−４−アミノ−２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−４−アミノ−２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−４−オキソブタン酸；および
３−（（Ｓ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）プロパン酸；
またはその薬学上許容可能な塩。
化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム１〜１７に概略を示すように達成することができる。以下の説明において、基は特に断りのない限り式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された通りである。略号は実施例の節に定義される。出発材料は市販されているかまたは市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。
条件：ａ）ＤＰＰＡ、ＴＥＡ、ｔ−ＢｕＯＨ；ｂ）ＮａＨ、Ｒ１Ｉ、ＤＭＦ；ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｄ）ＮＢＳ、ＤＭＦ；ｅ）ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；ｆ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４
スキーム１は、５−ブロモ−４−メチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの製造のための別の一般スキームを示す。スキーム２において、Ｒ１はＣ１−３アルキルまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４である。市販の３−メチル−２−ニトロ安息香酸で出発し、ＤＰＰＡを用いたクルチウス転位により中間体２が得られる。当業者は、化合物２が適当なアニリン化合物から製造され得ることを認識するであろう。ヨウ化アルキルを用いたカルバマートのアルキル化により中間体３が得られる。アミンをＴＦＡで脱保護し、ＮＢＳで臭素化すると中間体５が得られる。ニトロのアニリンへの還元およびジアゾ化および環化により必要なトリアゾール７が得られる。
条件：ａ）アクリル酸エチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｂ）［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２、ＴＥＡ、Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン；ｃ）方法Ａ：Ｂｕ３Ｐ、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、Ａ、ＴＨＦまたは方法Ｂ：ｉ）ＳＯ２Ｃｌ、ＤＣＭ ｉｉ）Ａ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ３ＣＮ；または方法Ｃ：ｉ）ＳＯ２Ｃｌ、ＤＣＭ ｉｉ）Ａ、ＮａＨ、ＤＭＦ ｄ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ ｅ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ
スキーム２は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。出発材料として表されているトリアゾールは市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
トリアゾール１を酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下、アクリル酸エチルで、および好適な溶媒の存在下、ジイソプロピルエチルアミンで処理すると、目的のヘッククロスカップリング生成物２が生じる。当業者には、化合物２はまた化合物１の適当なアルデヒドから出発し、ホーナー・ワズワース・エモンスまたはウィッティヒオレフィン化反応によって得ることもできることが認識されるであろう。オレフィン２のさらなる変換は、トリエチルアミンの存在下での適当なボロン酸またはボロン酸エステル３の、ロジウムにより媒介される付加によって達成することができる。この類似体の合成の完了は、必要なスルホンアミドを用いた光延反応とその後のエステルの加水分解により達成され、６が生成する。 当業者には、５のようなスルホンアミドが、４のベンジルアルコールの、限定されるものではないが、メシラート、トシラート、クロリド、ブロミド、またはヨージドなどの脱離基への変換とその後の必要なアミンＮＨＲ６との反応および続いての塩化スルホニルなどのスルホニル化試薬との反応によって合成され得ることが認識されるであろう。
条件：ａ）ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＤＣＭ；ｂ）Ｈ２ １０％Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＡｃ；ｃ）ＣＤＩ、ＤＢＵ、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ；ｄ）ＮａＨＭＤＳ、ＭｅＩ、ＴＨＦ；ｅ）ｉ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ；ｉｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ ｆ）（ｉ）Ｒ１１Ｒ１２ＮＨ、Ｂｕ３Ｐ、ＡＤＤＰ、ＴＨＦ
スキーム３は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。出発材料１は、容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
１を塩化ｔ−ブチルジメチルシリルおよびイミダゾールで処理すると、シリルエーテル２が得られる。エステルの酸への変換は１０％Ｐｄ−Ｃを用いた水素化により達成することができ、酸３が得られる。テトラヒドロフラン中、カルボニルジイミダゾールで処理し、次いで、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンおよび（Ｒ）−４−ベンジルオキサロリジン−２−オンと反応させると４が得られる。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いたエノラートの形成およびヨウ化メチルを用いた立体選択的捕捉により５が得られる。酸条件でｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを除去するとベンジルアルコール６が得られ、これは塩化チオニルを用いて必要なクロリドに変換される。この合成はｍｉｓｕｎｏｂｏ反応により完了し、適当なアミンを得ることができる。
条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｂ）ｔ−ＢｕＯＫ、ＤＭＳＯ
スキーム４は、スルホンアミド４の製造のための一般スキームを表す。ここで、出発材料として表されているアミノアルコール２および置換２−クロロベンゼン(cholorobenzene)−１−スルホニルクロリドは市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
塩基性条件下、適当なアミノアルコールおよび市販の２−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリドを用いてスルホンアミドの形成を行うと中間体３が得られ、次いで、クロリド(choloride)をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで置き換えると、必要な中間体４が得られる。
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；ｂ）ＡＩＢＮ、Ｂｕ３ＳｎＨ、トルエン；ｃ）キラルＳＦＣ
スキーム５は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。置換２−ブロモまたはクロロベンゼン−スルホニルクロリド１は市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。適当なアミン２および塩化スルホニル１を用いてスルホンアミドの形成を行うと化合物３が得られ、次いで、ＡＩＢＮを用いてラジカル環化を行うと化合物４が得られる。次に、化合物４をキラルＳＦＣにより分割すると、単一の異性体５および６が得られる。
条件：ａ）（Ｒ）−Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ（Ｅｔ）ＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｂ）ｔ−ＢｕＯＫ、ＤＭＳＯ
スキーム６は、本発明で使用される（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシドの製造のための一般スキームを表す。ここで、出発材料として表されている２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドは市販されている。適当なアミノアルコールとの反応の後にクロリドを塩基で置き換えると、必要な中間体３が得られる。
条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｂ）ｔ−ＢｕＯＫ、ＤＭＳＯ
スキーム７は、スルホンアミド４の製造のための一般スキームを表す。ここで、アミノアルコール２および出発材料として表されている置換２−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリドは市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。塩基性条件下、適当なアミノアルコールおよび市販の２−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリドを用いてスルホンアミドの形成を行うと中間体３が得られ、次いで、クロリドをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで置き換えると、必要な中間体４が得られる。
条件：ａ）ＮａＮ３；ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；ｃ）ＭｇＳＯ４、ＮａＢＨ４；ｄ）ＫＯｔＢｕ、Ｂｏｃ２Ｏ；ｅ）ＨＣｌ
スキーム８は、本発明で使用される（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩７の製造のための一般スキームを表す。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。（Ｒ）−１−アジドブタン−２−オール２は、市販の（Ｒ）−２−エチルオキシラン１およびアジ化ナトリウムなどのアジド源から製造される。このアジドを水素化条件およびパラジウム炭素などの触媒下で還元すると３が得られる。当業者は、３が（Ｒ）−２−エチルオキシランと水酸化アンモニウムなどのアンモニア源の反応から直接製造可能であることを認識するであろう。次に、市販の３−フルオロピコリンアルデヒド４および３を用い、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、還元的アミノ化反応を行う。塩基としてカリウム−ｔ−ブトキシドを用いてフルオリドをアルコールに置き換え、次いで、Ｂｏｃ無水物を用いてアミンのアミド化を行うと６が得られる。保護されたアミンをＨＣｌなどの好適な酸で脱保護すると中間体７が得られる。
条件：ａ）ＭｅＮＨ２、ＥｔＯＨ；ｂ）ＮＢＳ；ｃ）Ｆｅ、ＨＣｌ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＨ；ｄ）ｔ−ＢｕＯＮＯ、ＨＦ−ＢＦ３；ｅ）ｔ−Ｂｕ−アクリラート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（Ｏ−ｔｏｌ）３；ｆ）ＴＦＡ；ｇ）ＰｉｖＣｌ、ＬｉＣｌ；ｈ）Ｍｇ、ＣｕＢｒ−ＤＭＳ；ｉ）ＭｇＢｒ、ＥｔＯＨ；ｊ）ＤＤＱ；ｋ）ＳＯＣｌ２、１２、ＤＩＰＥＡ；ｌ）ＬｉＯＨ；ｍ）ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、３−アミノピリジン。
スキーム９は、本発明で使用される（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩７の製造のための一般スキームを表す。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン２は、市販の１−フルオロ−３−メチル−２−ニトロベンゼン１のアミノ化により製造した。２の臭素化はＮＢＳで達成され、３が得られる。３のニトロ還元にはＨＯＡｃ／ＥｔＯＨ中、鉄粉を使用し、４を得た。ジアゾ化および環化によりトリアゾール５が得られる。トリアゾール５を、酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルで、および好適な溶媒の存在下、トリ−ｏ−トリルホスフィンで処理すると、目的のヘッククロスカップリング生成物６が生じる。当業者には、化合物６が化合物５の適当なアルデヒドから出発し、ホーナー・ワズワース・エモンスまたはウィッティヒオレフィン化によって得ることもできることが認識されるであろう。ｔ−ブチルエステルをＴＦＡで加水分解し、キラル補助基（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンでアミド化すると８が得られる。オレフィン８のさらなる変換は、銅により媒介されるグリニャール反応によって達成することができ、９が得られる。アミドキラル補助基のエチルエステル１０への変換は、エタノール中、臭化マグネシウムを用いて達成される。ＤＤＱを用いてパラ−メトキシベンジル基を除去するとベンジルアルコール６が得られ、これを塩化チオニルでクロリドに変換する。クロリドをスルホンアミド１２で置き換えると１３が得られる。あるいは、ベンジルアルコールはまた、トリ−ｎ−ブチルホスフィンおよびＡＤＤＰを用いて光延条件下で、スルホンアミドなどの好適な酸性求核試薬で置き換えてもよい。このエステルを塩基性条件下で加水分解し、ＨＡＴＵなどのアミドカップリング試薬を使用し、３−アミノピリジンなどの好適なアミンを用いてカルボン酸に対してアミド化反応を行うと、１５が得られる。あるいは、アミドは、塩化チオニルなどの塩素化試薬を用いてカルボン酸を活性化し、次いでクロリドを好適なアミンで置き変えることによって形成することもできる。
スキーム１０は、本発明で使用される（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニルの製造のための一般スキームを表す。ここで、出発材料として表されているピリジン−３−アミンは市販されている。２−メチルテトラヒドロフラン中、２−イソシアノ−２−メチルプロパンおよびベンゼンスルホノチオ酸Ｓ−フェニルを含む反応物をヨウ化銅（Ｉ）とともに加熱すると、必要な中間体２が得られる。
条件：ａ）Ｂｒ２、クロロホルム；ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＩ、アセトン；ｃ）Ｃｕ、エタンアミン、ＤＭＳＯ；ｄ）ＮＢＳ、ＤＭＦ；ｅ）Ｎｉ、ヒドラジン、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ／ＤＣＥ；ｆ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４
スキーム１１は、５−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。出発材料として表されているトリアゾールは市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
市販の４−メチル−３−ニトロフェノール１のＣ２で臭素化すると中間体２が得られる。対応するフェノール２を塩基性条件下、ＭｅＩでメチル化すると中間体３が得られる。次いで、これを銅条件下でエチルアミンに変換して中間体４を得た。ＮＢＳを用いてＣ５で臭素化すると中間体５が得られる。ラネーニッケルにより触媒される５のヒドラジン水和物による還元によりアニリン６を得た。ジアゾ化および環化により必要なトリアゾール７が得られる。
条件：ａ）酢酸エチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｂ）［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２、ＴＥＡ、Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン；ｃ）Ｒ７ＳＯ２ＮＨＲ６、Ｂｕ３Ｐ、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、ＴＨＦ；ｄ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ
スキーム１２は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。出発材料として表されているトリアゾールは市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
トリアゾール１を、酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下、酢酸エチルで、および好適な溶媒の存在下、ジイソプロピルエチルアミンで処理すると、目的のヘッククロスカップリング生成物２が得られる。当業者には、化合物２が化合物１の適当なアルデヒドから出発し、ホーナー・ワズワース・エモンスまたはウィッティヒオレフィン化によって得ることもできることが認識されるであろう。オレフィン２のさらなる変換は、トリエチルアミンの存在下でのロジウムにより媒介される適当なボロン酸またはボロン酸エステル３の付加によって達成することができる。この類似体の合成の完了は、必要なスルホンアミドを用いた光延反応とその後のエステルの加水分解により達成され、６が生成する。当業者には、５のようなスルホンアミドが、４のベンジルアルコールの、限定されるものではないが、メシラート、トシラート、クロリド、ブロミド、またはヨージドなどの脱離基への変換とその後の必要なアミンＮＨＲ６との反応および続いての塩化スルホニルなどのスルホニル化試薬との反応によって合成され得ることが認識されるであろう。
スキーム１３は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。ベンジルアルコール１は、限定されるものではないが、塩化チオニル、アミドカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、１−（フルオロ（ピロリジン−１−イル）メチレン）ピロリジン−１−イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＢＴＦＦＨ）または（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニルを含む典型的なアミド化活性化法によって活性化される。アミンＲ５ＮＨ２を活性化過程中、または一定の時間後に合わせると、目的のアミドが得られる。
条件：ａ）ＮａＮ３、オルトギ酸トリエチル、ＨＯＡｃ；ｂ）ＮａＮ３、ＮａＯＨ、ＤＭＳＯ、ＴＥＡ
スキーム１４は、１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミンの製造のための一般スキームを表す。テトラゾール２は、市販のチアゾール−２−イルメタンアミンから、アジ化ナトリウムおよびオルトギ酸トリエチルを用いて製造される。次に、アミノテトラゾールは、ＩＰＡ中、２、アジ化ナトリウムおよびＮａＯＨの溶液にＤＭＳＯを添加することにより製造され、３が得られる。
条件：ａ）ＤＰＰＡ、ＴＥＡ、トルエン；ｂ）トルエン ８０℃；ｃ）カップリング剤、Ｒ３ＣＯ２Ｈ
スキーム１５は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。カルボン酸１は、２０１５年６月２５日公開のＷＯ２０１５／０９２７１３スキーム１５に記載の方法と同様の方法で製造される。カルボキシアジド２は、トルエン中でのカルボン酸１とＤＰＰＡおよびＴＥＡの反応から製造される。このカルボキシアジドに対して転位を行うと第三級アミン３が得られる。アミド４は、カルボン酸Ｒ３ＣＯ２ＨをＨＡＴＵのような好適なカップリング剤で活性化することにより、アミン３から形成される。あるいは、アミドは、カルボン酸を塩化チオニルのような塩素化試薬で活性化した後にそのクロリドをアミン３で置き換えることによっても形成可能であり、アミド４が得られる。
条件：ａ）ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ、ＴＨＦ；ｂ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＰＭＢ−Ｃｌ；ｃ）ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、ＤＭＦ；ｄ）（ｉ）１−メチルイミダゾール、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン、ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＫＨＦ２、Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ；ｅ）３−ブロモプロパ−１−イン、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｆ）ＤＤＱ、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ
スキーム１６は、式Ｉに従う化合物の製造のための一般スキームを表す。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。カルボン酸１を、ボラン−硫化メチル錯体の溶液を用い、ＴＨＦ中で還元してベンジルアルコールとし、２を得ることができる。強塩基および好適な保護基を用いてアルコールをアルキル化すると中間体３が得られる。ｎ−ブチルリチウムおよびＤＭＦを用いてブロミドをホルミル化すると４が得られる。中間体５は、アルデヒド４を塩化リチウムの存在下、適当なシリルケトンアセタールで処理することから生じる。中間体６は、アルコールを水素化ナトリウムのような強塩基で処理し、次いで、３−ブロモプロパ−１−インを添加することによって製造できる。ベンジルアルコールの脱保護は、ＤＤＱなどの酸化試薬を用いて達成することができ、７が得られる。
条件：ａ）環式スルホンアミド、ＰＳ−ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ；ｂ）（ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ；（ｉｉ）環式スルホンアミド、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｃ）（ｉ）Ｒ１ＩまたはＲ１Ｂｒ、ＮａＮ３、ＣｕＩ、ＤＩＥＡ、ｉ−ＰｒＯＨ／（ＴＨＦ／）Ｈ２Ｏ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｄ）（ｉ）Ｒ１Ｎ３、ＣｕＩ、ＤＩＥＡ、ｉ−ＰｒＯＨ／（ＴＨＦ／）Ｈ２Ｏ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
スキーム１７は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
エーテル結合アルキン中間体１を、ＴＨＦ中、環式スルホンアミド、ポリマー支持ＰＰｈ３およびＤＩＡＤで処理するか、またはまず、ＤＣＭ中、ＳＯＣｌ２で処理し、次に、ＤＭＦ中、環式スルホンアミドおよびＮａＨと反応させることによって環式スルホンアミド置換アルキン中間体２に変換した。次に、中間体２を、ｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中、Ｒ１ＩもしくはＲ１ＢｒおよびＮａＮ３、ＣｕＩ、ＤＩＥＡで処理した後にＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中、ＮａＯＨで加水分解するか、またはｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中、Ｒ１Ｎ３、ＣｕＩ、ＤＩＥＡと反応させた後に、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中、ＮａＯＨで加水分解することによって目的生成物３に変換した。
生物活性
上述のように、式Ｉに従う化合物は、ＮＲＦ２アクチベーターであり、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害などの酸化ストレス成分を呈するヒト疾患の治療または予防に有用である。
式Ｉに従う化合物の生物活性は、候補化合物のＮＲＦ２拮抗薬としての活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。
式（Ｉ）の化合物の生物活性は下記の試験によって実証される。
ＢＥＡＳ−２Ｂ ＮＱＯ１ ＭＴＴアッセイ
ＤＴジアホラーゼとも呼ばれるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）は、キノンの強制的ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性二電子還元を触媒し、一電子還元から生じるフリーラジカルおよび反応性酸素種の毒性および新生物作用から細胞を保護するホモ二量体ＦＡＤ含有酵素である。ＮＱＯ１の転写はＮＲＦ２によって微調節され、従って、ＮＱＯ１活性は、ＮＲＦ２の活性化の良好なマーカーである。１日目に、冷凍ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（ＡＴＣＣ）を水浴中で解凍し、計数し、２５０，０００細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させる。５０マイクロリットルの細胞を３８４ウェル黒色透明底プレートに播種する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。２日目に、プレートを遠心分離し、５０ｎＬの化合物または対照を細胞に加える。次に、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートする。４日目に、プレートから培地を吸引し、粗細胞溶解液は、１０ｍＬの溶解バッファー当たり１３ｕＬの１×Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ溶解バッファーを１錠のＣｏｍｐｌｅｔｅ，Ｍｉｎｉ，ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤タブレット（Ｒｏｃｈｅ）とともに加えることにより作製する。溶解後、プレートを室温で２０分間インキュベートした。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で使用するために２マイクロリットルの溶解液を取り出し、ＮＱＯ１活性の測定のためにＭＴＴカクテルを調製する(Prochaska et. al. 1998)。５０マイクロリットルのＭＴＴカクテルを各ウェルに加え、プレートを遠心分離し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にて吸光度５７０ｎｍ標識を用いて３０分間分析する。生成物の形成を動力学的に測定し、ＮＱＯ１比活性誘導のＥＣ５０を、化合物濃度の対数に対して吸光度の変化（ΔＯＤ／分）をプロットした後に３パラメーターフィッティングを行うことによって計算する。
本明細書に記載の総ての例が、特に断りのない限り、列挙されるように（下表参照）Ｂｅａｓ２ｂ細胞アッセイにおいて活性を有していた。ＥＣ５０＜１ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＥＣ５０ １ｎＭ〜１０ｎＭ（＋＋＋＋）、ＥＣ５０ １０ｎＭ〜１００ｎＭ（＋＋＋）、ＥＣ５０ １００ｎＭ〜１ｕＭ（＋＋）、ＥＣ５０ １〜１０ｕＭ（＋）、ＥＣ５０＞１０ｕＭ（−）、または決定されなかった（ＮＤ）。
使用方法
式（Ｉ）の化合物は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全、糖尿病性 心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の処置に有用であり、前記障害は、それを必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することにより処置される。よって、別の側面では、本発明はこのような病態を処置する方法を対象とする。
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＯＰＤ、喘息（慢性喘息および急性喘息を含む）を含む呼吸器系障害の処置に有用である。
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全および糖尿病性心筋症の処置に有用である。
本発明の治療方法は、式Ｉに従う化合物またはその薬学上許容可能な塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療」とは、（１）その病態またはその病態の生物学的徴候のうち１以上を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的徴候のうち１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状もしくは影響のうち１以上を軽減すること、または（４）その病態もしくはその病態の生物学的徴候のうちの１以上の進行を緩徐化することを意味する。
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の可能性もしくは重症度を実質的に減らすため、またはこのような病態もしくはその生物学的徴候の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で患者の病態を治療するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分低い化合物の量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮）；選択される投与経路；治療される病態；治療される病態の重症度；治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態；治療される患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および類似の因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定できる。
本明細書で使用する場合、「患者」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の療法を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を介する吸入か鼻腔を介する吸入を問わず、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。
本発明の化合物は、１回で投与してもよいし、または複数の用量が所与の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回、または４回投与してよい。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物に好適な投与計画は、その化合物の、吸収、分布、および半減期などの薬物動態特性によって決まり、当業者ならば決定することができる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような計画が投じられる期間を含め、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって決まる。このような当業者には、好適な投与計画がその投与計画に対する個々の患者の応答が得られた際に、または個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整を必要とする場合があることが理解されるであろう。
典型的な１日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な用量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／人／日の範囲である。好ましい用量は１日１回１〜５００ｍｇであり、より好ましくは１〜１００ｍｇ／人／日である。ＩＶ用量は０．１〜１，０００ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日であり、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。吸入１日用量は１０μｇ〜１０ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは１０μｇ〜２ｍｇ／日、より好ましくは５０μｇ〜５００μｇ／日である。
加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際に、ｉｎ ｖｉｖｏで最終的に本発明の化合物を遊離する本化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下の１以上を行うことができるようにする：（ａ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用期間を改変すること；（ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）本化合物で直面する副作用または他の問題点を克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に決断される化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。
組成物
本発明の化合物は，必ずではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、別の側面において、本発明は、本発明の化合物と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装されてよく、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、その後、粉末またはシロップとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてよく、この場合、物理的に別個の各単位は本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなり得る。
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」は、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、その医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学上許容可能とするために十分に高純度でなければならない。
本発明の化合物および薬学上許容可能な１または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合した投与形；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合した投与形；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合した投与形；（４）坐剤などの直腸投与に適合した投与形；（５）ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの吸入に適合した投与形；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合した投与形が含まれる。
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能のために選択され得る。例えば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たす場合があることを認識するであろう。
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技量を有する。加えて、薬学上許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
一つの側面では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
別の側面では、本発明は、皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む、患者への非経口的投与に適合した投与形を対象とする。非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの処方物は単位用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水の添加を必要とするだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。
別の側面では、本発明は、吸入による患者への投与に適合した投与形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺に吸入され得る。
吸入による肺送達のためのドライパウダー組成物は、一般に、微粉粉末としての本発明の化合物を微粉粉末としての１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる。ドライパウダーで使用するために特に適した薬学上許容可能な賦形剤は当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖、二糖、および多糖を含む。
本発明に従って使用するためのドライパウダー組成物は、吸入装置を介して投与される。一例として、このような装置は、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミ箔のブリスターを包含し得る。種々の実施形態では、各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、本明細書に示される教示に従った組成物の用量を含有し得る。吸入装置の例としては、本明細書に示される装置の総てを含め、単位用量または複数用量の送達に意図されるものを含み得る。一例として、複数用量送達の場合には、処方物は予め計量可能である（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）の場合、ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，０３２，６６６号、同第５，８６０，４１９号、同第５，８７３，３６０号、同第５，５９０，６４５号、同第６，３７８，５１９号および同第６，５３６，４２７号を参照、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒの場合、ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、同第４，８１１，７３１号、同第５，０３５，２３７号参照）か、または使用時に計量される（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒの場合、ＥＰ６９７１５、または米国特許第６，３２１，７４７号に記載の装置）。単位用量装置の一例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ２０６４３３６参照）である。一つの実施形態では、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）吸入装置は、その長さに沿って複数の凹部がとられたベースシートと、各容器がその中に本化合物を場合により本明細書に教示される他の賦形剤および添加剤とともに含有する吸入可能な処方物を備えた複数の容器を画定するために、前記ベースシートに対して剥離可能に封止されたリッドシートとから形成される細長いストリップを含んでなる。この剥離可能なシールは特注シールであり、一つの実施形態では、この特注シールは気密性シールである。好ましくは、このストリップは、巻いてロールとするのに十分に柔軟である。このリッドシートとベースシートは好ましくは、互いに封止されない先端部分を有し、それらの先端部分のうち少なくとも一つは巻き上げ手段に取り付けられるように構成される。また、好ましくは、ベースシートとリッドシートの間のこの特注シールは、それらの全幅を超えて延長する。リッドシートは好ましくは、ベースシートの初端から長手方向にベースシートから剥がされ得る。
ドライパウダー組成物はまた、その組成物の２つの異なる成分の個別包含を可能とする吸入装置で提供してもよい。よって、例えば、これらの成分は同時に投与可能であるが、別々に、例えば、ＷＯ０３／０６１７４３Ａ１、ＷＯ２００７／０１２８７１Ａ１および／またはＷＯ２００７／０６８８９６、ならびに米国特許第８，１１３，１９９号、同第８，１６１，９６８号、同第８，５１１，３０４号、同第８，５３４，２８１号、同第８，７４６，２４２号および同第９，３３３，３１０号に記載されているように、例えば、別個の医薬組成物で保存される。
一つの実施形態では、成分の個別包含を可能とする吸入装置は、例えばＥＬＬＩＰＴＡ（登録商標）に見られるように、２つの剥離可能なブリスターストリップを備え、各ストリップはその長さに沿って配置されたブリスターポケット、例えば、各ブリスターストリップ内の複数の容器の中に予め計量された用量を含有するという吸入装置である。前記装置は、装置が作動される度に各ストリップのポケットを剥離開封し、各ストリップのそれぞれ新たに露出される用量が、その装置のマウスピースと連絡するマニホールドに隣接するようにブリスターを位置させる。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は同時にその結合ポケットからマニホールドへ引き出され、マウスピースを経て患者の気道へ入る。異なる成分の個別包含を可能とするさらなる装置は、ＩｎｎｏｖａｔａのＤＵＯＨＡＬＥＲ（商標）である。加えて、吸入装置の種々の構造が、装置からの１または複数の医薬組成物の、同時送達に加えて逐次または個別送達を提供する。
エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロ炭素、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは一般に、定量吸入器(metered dose inhaler)（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このようなデバイスは当業者に公知である。
エアロゾルは、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤など、処方物の物理的安定性を向上させるため、バルブ性能を向上させるため、溶解度を高めるため、または味を改善するために複数用量吸入器とともに一般に併用される付加的な薬学上許容可能な賦形剤を含有し得る。
本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に投与されてもよい。噴霧化に使用される溶媒または懸濁剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物といった薬学上許容可能ないずれの液体であってもよい。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属塩もしくはアンモニウムハロゲン塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）などの両有機塩、またはカリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩などの有機塩、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などの有機酸がこの目的で使用できる。
他の薬学上許容可能な賦形剤を前記懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／もしくはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など；錯化剤、例えば、ＥＤＴＡもしくはクエン酸およびそれらの塩；またはビタミンＥもしくはアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独で使用しても併用してもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの保存剤を添加してもよい。特に、懸濁液の物理的安定性を向上させるために界面活性剤を添加してもよい。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に有用であり得る１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作動薬、クロモグリク酸ナトリウムなどのメディエーター放出阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ジフロ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作動薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター,例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、その他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。
これらの化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはＯＫＴ３を含む、移植を補助する薬剤とも併用可能である。
それらはまた、糖尿病に対する薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣剤、インクレチン模倣剤およびインスリンとも併用可能である。
これらの化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
本発明の一つの実施形態は、１または２種類の他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。適当であれば、他の１または複数の治療成分は、その治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば溶解度を至適化するために塩、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば、低級アルキルエステル、または溶媒和物、例えば、水和物の形態で使用されてよいことが当業者には自明である。また、適当であれば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用されてよいことも自明である。
上記で言及した組合せは、医薬処方物の形態で使用するために提供され得ることが好都合であり、従って、上記で定義された組合せを薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる側面に相当する。
このような組合せの個々の化合物は、別個のまたは組合せられた医薬処方物で逐次または同時に投与され得る。一つの実施形態では、個々の化合物は組合せ医薬処方物で同時に投与される。既知の治療薬の適当な用量は当業者には容易に認識される。
よって、本発明は、さらなる側面において、本発明の化合物の組合せを別の治療上有効な薬剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
以下、本発明を下記の実施例を参照することによって説明するが、これらの実施例は単に例示であって、本発明の範囲の限定と解釈されるべきでない。温度は総て摂氏度で示し、溶媒は総て、利用可能な最高純度であり、反応は総て、必要であれば、アルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ２）雰囲気中、無水条件下で行う。
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび重力の両クロマトグラフィーは、シリカゲル２３０〜４００、１００〜２００および６０〜１２０ Ｃｉｌｉｃａｎｔ Ｂｒａｎｄで行った。本適用で精製に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃ．から購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）精製は、プレパックシリカゲルカラム、ＵＶ波長２５４ｎｍを備えた検出器および種々の溶媒または溶媒の組合せを用いて行った。
分取ＨＰＬＣは、可変波長ＵＶ検出を用いるＧｉｌｓｏｎもしくはＷａｔｅｒｓ分取システム、または質量および可変波長ＵＶ検出の両方を用いるＡｇｉｌｅｎｔ Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）システムもしくはＳｈｉｍａｄｚｕ ＰＲＥＰ ＬＣ ２０ＡＰを用いて行った。種々の逆相カラム、例えば、Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、Ａｔｌａｎｔｉｃｓ Ｔ３、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８、Ｘｂｒｉｄｇｅフェニル−ヘキシルカラムを、精製に使用する条件に依存するカラム支持体を選択して精製に使用した。本化合物はＣＨ３ＣＮまたはメタノールおよび水の勾配を用いて溶出する。中性条件はＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を改質剤の添加無く使用し、酸性条件は酸改質剤、通常は、０．１％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸を使用し、塩基性条件は塩基性改質剤、通常は、０．１％ＮＨ４ＯＨ（水に添加）または１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水に添加）、または０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３（水に添加）を使用した。
分析的ＨＰＬＣは、ＡｇｉｌｅｎｔシステムもしくはＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣを２９９６ ＰＤＡ検出器とともに、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳもしくはＡｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ １２９０をＰＤＡとともに用いて行うか、またはＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、代わりにＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８カラムにて、０．１％ギ酸改質剤（各溶媒に添加）を含むＣＨ３ＣＮおよび水勾配とともに逆相クロマトグラフィーを用いて行い、塩基性条件は、塩基性改質剤、通常は、アンモニア溶液でｐＨを１０に調整した水中５ｍＭ重炭酸アンモニウムまたは１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを使用した。この化合物を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣシステムをＵＶ２１４ｎｍ波長検出および０．０２％ＴＦＡで酸性化したＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ勾配溶出（１．９分で４〜９５％）とともに使用するＬＣＭＳによって分析した。逆相カラムは、５０℃での２．１×２０ｍｍ Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８（１．９ｕ粒子）であった。シングル四重極ＭＳ検出器は、陽イオンで作動させるＳｃｉｅｘ １５０ＥＸまたはＷａｔｅｒｓ ＺＱのいずれかであった。あるいは、ＬＣ−ＭＳは、ＰＥ Ｓｃｉｅｘシングル四重極１５０ＥＸ ＬＣ−ＭＳ、またはＷａｔｅｒｓ ＺＱシングル四重極、Ｗａｔｅｒｓ ３１００シングル四重極、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０ ＳＱＤまたはＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０シングル四重極ＬＣ−ＭＳ装置のいずれかを用いて測定した。この化合物は、０．０２％または０．１％ＴＦＡなどの低パーセンテージの酸性改質剤を含むＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を用いて溶出する逆相カラム、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８および／またはＬｕｎａ Ｃ１８を使用して分析される。
分取キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ分取ＳＦＣシステムを単波長ＵＶ検出システムとともに使用して行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ＩＣ、ＡＹ、ＡＤ、ＩＦ、ＯＪを精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを用いて溶出する。改質剤（０．１％〜０．４％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ、ＴＥＡ）が必要に応じて使用できる。順相クロマトグラフィーは、上述のキラルカラムとピリジルアミドを用いて行われ、キラルおよびアキラル精製にはそれぞれエチルピリジンアキラルカラムが使用される。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ）が必要に応じて使用される。順相分取スケール精製には、Ｋ ＰＲＥＰ Ｌａｂ １００ Ｇ−ＹＭＣ機が使用される。
分析的キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣシステムを可変波長ＵＶ検出とともに用いて行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、ＡＹ、ＡＤ、ＯＤ、Ｃ２、ＡＳ、ＯＪ、ＣＣＬ４を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤（０．１％〜０．４％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ、ＴＥＡ）が必要に応じて使用される。
セライト（登録商標）は、酸で洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｃｏｒｐ．、デンバー、コロラド州の登録商標である。Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）は、官能基を有するシリカゲルに基づく吸着剤であり、Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ Ｃｏｒｐ．、スウェーデンの登録商標である。
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００またはＢｒｕｃｋｅｒ ＤＰＸ４００分光計またはＶａｒｉａｎ ＭＲ４００分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−Ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＭｅＯＤはテトラジュウテリオメタノールであり、ＣＤ２Ｃｌ２はジュウテリオジクロロメタンである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へ１００万分の１（δ）で報告するか、またはＮＭＲ溶媒（例えば、ＣＤＣｌ３中ＣＨＣｌ３）中の残余プロトンシグナルに対して較正する。ＮＭＲデータの略号は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波反応器にて行い、一般に高吸光度設定を用いた。
ポリマーに基づく官能基（酸、塩基、金属キレーターなど）を含有するカートリッジまたはカラムを化合物の後処理の一部として使用できる。酸性反応混合物または生成物を中和または塩基性化するためには、「アミン」カラムまたはカートリッジを使用する。これらには、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓから入手可能なＮＨ２アミノプロピルＳＰＥ−ｅｄ ＳＰＥカートリッジおよびＵｎｉｔｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジを含まれる。
質量分析自動分取（ＭＤＡＰ）条件
高ｐＨおよび低ｐＨ
カラム仕様： Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ １９×１００ｍｍカラム
使用溶媒は次の以下のとおりであった：
高ｐＨ
Ａ＝水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム アンモニア水溶液でｐＨ１０に調整
Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％アンモニア水溶液
低ｐＨ
Ａ＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
方法Ａ ｒｔ−（０．４分〜０．６５分）
収集はｕｖ、ｍｓまたは両者の組合せによって開始した。
ＵＶ検出は、選択した波長、一般に、２３０ｎｍ、２１０ｎｍまたは２８０ｎｍで行った。質量スペクトルは、質量分析計にて交互スキャンポジティブモードおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
方法Ｂ（ｒｔ−０．６５分〜０．９分）
収集はｕｖ、ｍｓまたは両者の組合せによって開始した。
ＵＶ検出は、選択した波長、一般に、２３０ｎｍ、２１０ｎｍまたは２８０ｎｍで行った。質量スペクトルは、質量分析計にて交互スキャンポジティブモードおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化(ionizatio)を用いて記録した。
方法Ｃ（ｒｔ−０．９分〜１．１６分）
収集はｕｖ、ｍｓまたは両者の組合せによって開始した。
ＵＶ検出は、選択した波長、一般に、２３０ｎｍ、２１０ｎｍまたは２８０ｎｍで行った。質量スペクトルは、質量分析計にて交互スキャンポジティブモードおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
方法Ｄ（ｒｔ−１．１６分〜１．４分）
収集はｕｖ、ｍｓまたは両者の組合せによって開始した。
ＵＶ検出は、選択した波長、一般に、２３０ｎｍ、２１０ｎｍまたは２８０ｎｍで行った。質量スペクトルは、質量分析計にて交互スキャンポジティブモードおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
方法Ｅ（ｒｔ−１．４〜２．０分）
収集はｕｖ、ｍｓまたは両者の組合せによって開始した。
ＵＶ検出は、選択した波長、一般に、２３０ｎｍ、２１０ｎｍまたは２８０ｎｍで行った。質量スペクトルは、質量分析計にて交互スキャンポジティブモードおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
中間体
中間体１：（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
本発明の（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドは、引用することにより本明細書の一部とされる２０１７年４月１３日公開のＷＯ２０１７／０６０８５４第１３５頁に記載されている化合物を用いて製造した。
中間体２：（Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）および水（１６．６７ｍＬ）中、４−ブロモ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド（３．８ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ、収率５７．５％）およびＫ２ＣＯ３（３．２８ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。この反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。この生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）を溶媒として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー(chromatography)により精製した。溶出画分を真空濃縮し、標題化合物（３．８ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３２６／３２８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．３４分（保持時間）。
中間体３：（Ｒ）−７−ブロモ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２００ｍＬ）中、（Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド（２１．８ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８．４２ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に水（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離した。有機層をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗残渣を、溶媒としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：６）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー(chromotography)により精製した。溶出画分を真空濃縮し、標題化合物（８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、収率３９．６％）を得た。この生成物と同様に行った別の反応の同じ生成物を合わせ、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（８．３８ｇ、２７．３７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋、２．１７分（保持時間）。
中間体４：（Ｒ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の混合物中、５−ブロモ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（４５ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（１４．６７ｇ、１６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７．３ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧(reduced preessure)下で蒸発させ、水で急冷し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。粗化合物をｎ−ペンタン（７５ｍＬ）およびジエチルエーテル（３５ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（３０ｇ、７７ｍｍｏｌ、収率４７．１％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ−Ｈ）−、２．３６分（保持時間）。
中間体５：（Ｒ）−８−ブロモ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１２０ｍＬ）中、（Ｒ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド（１６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫＯｔＢｕ（９．２５ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）で急冷し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を氷冷水（２×１５０ｍＬ）、ブライン溶液（９０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。粗生成物をｎ−ペンタン（９０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０４／３０６（Ｍ−Ｈ）−、２．１４分（保持時間）。
中間体６：２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（２０ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（４．８４ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７．２３ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で撹拌した。この反応混合物を水（５００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．４６分ｓ（保持時間）。
中間体７：４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
トルエン（２９０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１９ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（４．３６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７０℃に加熱した。次に、この温度でこの反応混合物にＢｕ３ＳｎＨ（２８．３ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を、３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メッシュサイズ１００〜２００）により精製し、標題化合物（６ｇ）を淡褐色を帯びた固体化合物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７８．１４（Ｍ−Ｈ）＋、２．０９４分ｓ（保持時間）
中間体８：（Ｒ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび
中間体９：（Ｓ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（５．４ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：５０％ＩＰＡ；流速：１００ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、（Ｒ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．３ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、収率４２．３％）を白色固体として1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.98 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 3 H) 3.35 (br s, 1 H) 3.21 (br s, 3 H) 1.85 (br s, 1 H) 0.85 (br d, J=5.92 Hz, 3 H) ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７８．０７（Ｍ−Ｈ）＋、２．７１５分（保持時間）（キラルＳＦＣ 保持時間：１１．８１５分）および（Ｓ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．０６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、収率３７．８％）を白色固体として1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.98 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 3 H) 3.35 (br s, 1 H) 3.21 (br s, 3 H) 1.85 (br s, 1 H) 0.85 (br d, J=5.92 Hz, 3 H) ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７８．０７（Ｍ−Ｈ）＋、２．７１５分（保持時間）（キラルＳＦＣ 保持時間：１４．６３１分）得た。
中間体１０：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチレンブタン−１−アミン
トルエン（１３５ｍＬ）中、２−メチレンブタナール（１００ｇ、１１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１９９ｇ、１１８９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、エタノール（８２ｍＬ）に溶解させた。ＮａＢＨ４（９０ｇ、２３７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この反応物を周囲温度で６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（２００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６８ｇ、収率１６．５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋、３．６２分（保持時間）。
中間体１１：２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチレンブタン−１−アミン（１５ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（１２．０８ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）、次いで、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１４．０２ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（３００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、２％、４％、次いで、８％石油エーテル／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２０ｇ、収率８１％）を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ５２１／５２３（Ｍ＋Ｈ）＋、１０．６６分（保持時間）。
中間体１２：２−ブロモ−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（３９ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（３２ｍＬ、４１５ｍｍｏｌ）を加えた。アニソール（１０ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（２００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、２％、４％、次いで、８％石油エーテル／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１７ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６９／３７１（Ｍ−Ｈ）（Ｍ）、２．６７分（保持時間）。
中間体１３：（Ｓ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび
中間体１４：（Ｒ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
トルエン（２００ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１７．５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液にＡＩＢＮ（３．７１ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７０℃に加熱した。水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（３６．４ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た（１１．５ｇ、収率７９％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９２（Ｍ−Ｈ）、２．５４分（保持時間）。この化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２ ３０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％（１００％ＩＰＡ）；８０％ＣＯ２、流速：９０ｇ／分；背圧：９０バール）により分割し、（Ｓ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４．２ｇ、収率３６％）ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋、３．２９分（保持時間），（キラルＳＦＣ 保持時間：４．９１分）および（Ｒ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（３．８ｇ、収率３２％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋、３．２９分（保持時間），（キラルＳＦＣ 保持時間：６．７１分）を得た。
中間体１５：２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５０ｍＬ）中、２−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（２５ｇ、９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１３．６４ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（６．９６ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、その後、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水で急冷し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し、濃縮し、標題化合物（２０ｇ、６８．３ｍｍｏｌ、収率６９．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２８９．８１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２０分（保持時間）。
中間体１６：４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
周囲温度で、トルエン（１６０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド（１６ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（１．８１１ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃に加熱し、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（２９．４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１１０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷却ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（８．５１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２１１．１１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８２６分（保持時間）。
中間体１７：（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４０００ｍｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｍｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．２９９６ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、収率５７．５％）（キラルＳＦＣ 保持時間：１．８５分）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７２分（保持時間）および（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．２１９５ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、収率５５．５％）（キラルＳＦＣ 保持時間：２．５分）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７２分（保持時間）を得た。
中間体１８：２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド
工程Ａ：０℃で水（４５０ｍＬ）に塩化チオニル（１５９ｍＬ、２１７８ｍｍｏｌ）を６０分かけて滴下した。溶液を周囲温度で１７時間撹拌し、次いで、この混合物に−３℃で塩化銅（Ｉ）（０．５５４ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄緑色の溶液を−３℃で１時間撹拌した。
工程Ｂ：−５℃で、２−クロロピリジン−３−アミン（４０ｇ、３１１ｍｍｏｌ）に、３７％ＨＣｌ（５０３ｍＬ、６１２９ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら加え、水（８２ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（３７．８ｇ、５４８ｍｍｏｌ）の溶液を４５分かけて滴下し、この反応混合物の温度を−５℃に維持し、１０分間撹拌した。
工程Ｃ：工程Ｂから得られた混合物を工程Ａから得られた溶液に−３℃で３０分かけて加えた。この反応混合物を０℃で７５分間、激しく撹拌しながら維持した。固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ、収率２９．５％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１２．０２（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０５８分（保持時間）
中間体１９：２−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリジン−３−スルホンアミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中、２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（７．３８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２６．３ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１６ｇ、６３．５ｍｍｏｌ、収率６７．４％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４６．９７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８００分（保持時間）
中間体２０：４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
トルエン（１５０ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリジン−３−スルホンアミド（１５ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（１．９９７ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱し、次いで、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（４８．７ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２０時間１１０℃に加熱した。この反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水を加え、び抽出するｄ．有機層をブライン溶液で洗浄し（８０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（４．２７ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ、収率３２．６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１３．０７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３７２分（保持時間）
中間体２１：（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４．２７ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２０×１５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＩＰＡ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１．９６ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、収率４５．９％）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．４３分（保持時間）（キラルＳＦＣ 保持時間：２．９５分）および（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１．９６ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、収率４５．９％）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．４４分（保持時間）（キラルＳＦＣ 保持時間：４．０９分）を得た。
中間体２２：（Ｒ）−１−アジドブタン−２−オール
還流冷却器を備えた丸底フラスコに、（Ｒ）−２−エチルオキシラン（２６．０ｇ、３６１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２８．１ｇ、４３３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２３．１５ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、次いで、エタノール（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の溶液を加えた。この反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、エタノールを減圧下で除去し、残った水層をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、（Ｒ）−１−アジドブタン−２−オール（１９．８ｇ、１７２ｍｍｏｌ、収率４７．７％）を得た。1H NMR (CHCl3-d) δ: 3.64-3.76 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.20-3.34 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.47-1.60 (m, 2H), 0.90-1.06 (m, 3H)
中間体２３：（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール
エタノール（２５０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アジドブタン−２−オール（１９．８０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１．８３０ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を水素雰囲気下で７２時間置いた。２４時間および４８時間の時点でさらなる１０％パラジウム炭素（１．８３０ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をセライトで濾過し、次いで、減圧下で蒸発させ、淡黄色の油状物（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（１３．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。1H NMR (CHCl3-d) δ: 3.43 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.64 (br. s., 3H), 2.52 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 2H), 0.87-0.96 (m, 3H)。
中間体２４：（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−３−スルホンアミド
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１５ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（６．３１ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．７８ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）および水（３０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２時間、周囲温度で撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１４ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、収率６１．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６２．９５（Ｍ−Ｈ）＋、２．６２７分（保持時間）。
中間体２５：（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
５℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１３０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（１３ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．５３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３時間７５℃に加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、氷水（２００ｍＬ）で急冷し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液で中和した。これを酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（３０ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（４．９ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ、収率４２．３％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２２９．０８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．５５５分（保持時間）。
中間体２６：（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド
周囲温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（１４．６６ｇ、１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。これを１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、収率５２．３％）を粘着性の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９４．８３（２Ｍ−Ｈ）＋、１．６６０分（保持時間）。
中間体２７：（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
０℃で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１４０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド（１４ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．３５ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、これを８０℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、氷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷却ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１１．１２ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８４分（保持時間）。
中間体２８：（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
本発明の（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドは、引用することにより本明細書の一部とされる２０１７年４月１３日公開のＷＯ２０１７／０６０８５４第１３７頁に記載されている化合物を用いて製造した。
中間体２９：（Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
本発明の（Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシドは、引用することにより本明細書の一部とされる２０１５年６月１５日公開のＷＯ２０１５／０９２７１３に記載されている化合物を用いて製造した。
中間体３０：４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
本発明の４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドは、引用することにより本明細書の一部とされる２０１５年６月１５日公開のＷＯ２０１５／０９２７１３、例えば、２０９に記載されている化合物を用いて製造した。
中間体３１：２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍＬ）中、２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１５ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１３．８５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、水（１１０ｍＬ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（６．８７ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加え、４時間２５℃で撹拌した。この反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１７ｇ、６７．９ｍｍｏｌ、収率８８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．６７８分（保持時間）。
中間体３２：４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１００ｍＬ）中、２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド（１０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．６１ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、密閉試験管で４時間９０℃に加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、濃縮し、粗化合物を得た。この粗残渣を、溶媒としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）を用いるフラッシュカラムカラムクロマトグラフィー(chromatography)により精製し、標題化合物（５ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ、収率５４．２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７３分（保持時間）。
中間体３３：４−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド
４−ヒドロキシピリジン−３−スルホン酸（２５ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＰＣｌ５（１０４ｇ、５００ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２６．６ｍｌ、２８５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、反応塊を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、氷に注いだ。固体ＮａＨＣＯ３を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した(extractred)。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、標題化合物（２５ｇ、９８ｍｍｏｌ、収率６８．６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９３分（保持時間）。
中間体３４：４−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリジン−３−スルホンアミド
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中、４−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２５ｇ、９８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（７．６６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７．３ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷水で急冷し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて標題化合物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した（２１ｇ、８５ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋、２．１１分（保持時間）。
中間体３５：４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
ベンゼン（９０ｍＬ）中、４−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリジン−３−スルホンアミド（１０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（１．７５７ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で加熱した。この温度でトリブチルスタンナン（１１．４２ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドの粗化合物（１０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、収率１０．５７％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７７分（保持時間）。このバッチの化合物を同じ方法により製造された他のバッチと合わせ、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１）を使用することによってカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．７ｇ）を得た、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７９分（保持時間）。
中間体３６：（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．３９ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：３０％ＥｔＯＨ；全流速：５０ｇ／分；圧力：１００バール）で精製し、（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１．１０ｇ、収率４５％）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．４９分（保持時間）、および（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１．０７ｇ、収率４５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．４９分（保持時間）を得た。
中間体３７：２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中、２，５−ジブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（２５ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（５．３２ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０．４２ｍＬ、７４．８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次に、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物（２０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、収率５９．３％）を得た、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２３分（保持時間）。
中間体３８：８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
トルエン（５０ｍＬ）中、２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド（６．５ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＡＩＢＮ（０．６１７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃に加熱し、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（７．５２ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル(ethyl acetate)（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、１２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(chromatography) により精製し、標題化合物（１．５ｇ、収率３３％）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９７分（保持時間）。
中間体３９：（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび
中間体４０：（Ｒ）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１４ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ アミロース−２（２５０×３０）ｍｍ，５μ；補助溶媒：１０％ＥｔＯＨ；全流速：１００ｇ／分；圧力：１００バール、９０％ＣＯ２）で精製し、（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（５．７ｇ、収率４０％）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．４２分（保持時間）、および（Ｒ）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（５．２ｇ、収率３６％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．４２分（保持時間）を得た。
実施例１
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
（３−メチル−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｅｒｔ−ブタノール（２５０ｍＬ）中、３−メチル−２−ニトロ安息香酸（３０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の混合物に、アジドリン酸ジフェニル（５０．１ｇ、１８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２５．４ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８２℃で１０時間撹拌し、その後、２０００ｍＬの水を加えた。生じた沈澱を濾過し、標題化合物（３−メチル−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１ｇ、１３５ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １５３．１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋、１．７８（保持時間）。
エチル（３−メチル−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中、（３−メチル−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６．２８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、ヨードエタン（１２．６９ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、これをＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物エチル（３−メチル−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．３９（保持時間）。
Ｎ−エチル−３−メチル−２−ニトロアニリン
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中、メチル（３−メチル−２−ニトロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１１０ｍＬ、１４２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、その後、溶媒を除去し、ｐＨをｐＨ＝９に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、濃縮し、標題化合物Ｎ−エチル−３−メチル−２−ニトロアニリン（２２ｇ、１１３ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １８１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３４（保持時間）。
４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−メチル−２−ニトロアニリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中、Ｎ−エチル−３−メチル−２−ニトロアニリン（２２ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中、ＮＢＳ（１８．１１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃でゆっくり加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、その後、これをＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−メチル−２−ニトロアニリン（２８ｇ、１０６ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６１．０、２６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８９（保持時間）。
４−ブロモ−Ｎ１−エチル−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
エタノール（１００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−メチル−２−ニトロアニリン（２８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１００ｍＬ）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（９８ｇ、４３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液をｐＨが１４を超えるまで加えた。固体を濾過し、標題化合物４−ブロモ−Ｎ１−エチル−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１７ｇ、収率６８．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３０．９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５８（保持時間）。
５−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
硫酸（７．４４ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）中、４−ブロモ−Ｎ１−エチル−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、水（１５０ｍｌ）中、亜硝酸ナトリウム（３．６１ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、これを濾過し、標題化合物５−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６．７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４０．１、２４３．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９２（保持時間）。
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．８４９ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（５．５９ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６．７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（０．３１３ｇ、１．３９５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（７．７１ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムで精製し、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出させ、標題化合物３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（５ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ、収率６６．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６０．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６３（保持時間）。
（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール
水酸化アンモニウムの溶液（Ｈ２Ｏ中約２８％溶液）（２１．６０ｍＬ、５５５ｍｍｏｌ）
に、（Ｒ）−２−エチルオキシラン（４ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、目的生成物（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（４．５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.97 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.42 - 1.53 (m, 2 H) 1.71 (br. s., 3 H) 2.47 - 2.59 (m, 1 H) 2.85 (dd, J=12.80, 3.26 Hz, 1 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H)。
（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノ−２−ブタノール（２．５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４７７ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）、次いで、２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（３．８ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（５．１ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２９（保持時間）。
（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（３ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（３．８１ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を氷Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標題化合物（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（２．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２８．９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１８（保持時間）。
５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル
メタノール（１００ｍｌ）中、５−ブロモ−２−メチル安息香酸（１５ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１ｍｌ、１８．７６ｍｍｏｌ）を窒素下、周囲温度でゆっくりを加えた。得られた反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、標題化合物５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（１５ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ＭＳ ｍ／ｚ ２３１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋、１．９８（保持時間）
５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール
テトラヒドロフラン（１６００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（１０８ｇ、４７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２１．４７ｇ、５６６ｍｍｏｌ）を窒素下０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、この反応混合物に３．７３ｍＬの水、次いで、３．７５ｍｌの１０％ＮａＯＨ、および１１．１９ｍｌの水を加え、濾過し、濃縮し、標題化合物（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（８８ｇ、４１６ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ＭＳ ｍ／ｚ １８５．１（Ｍ−ＯＨ）＋、１．５９（保持時間）
（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール
１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（５５ｇ、２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（８１ｇ、８２１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１０４ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで３０分間脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３．４０ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、その後、これをセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（６０ｇ、２３０ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１７（保持時間）。
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１１．４８ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（４ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（０．５７７ｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．１３１ｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１５．４３ｍＬ）中、水酸化カリウム（０．８６５ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を窒素下、２５℃で２０時間撹拌し、その後、８００ｍＬの水を加え、この反応物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（４．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、収率９７．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５８（保持時間）。３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（５．２ｇ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５０＊２５０ｍｍ ５ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）；カラム温度：３５℃；移動相：ＣＯ２／メタノール（０．５％ＤＥＡ）＝６０／４０；流速：１６０ｇ／分；背圧：１００バール）により分離し、単一の鏡像異性体として純粋な３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（３．８ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、収率５９．９％）（キラルＳＦＣ 保持時間：１．７５分）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５８分（保持時間）。
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（３ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．６８９ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧により除去し、標題化合物３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（３．１ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７７（保持時間）。
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（１．９４６ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素(nidrogen)下、０℃で水素化ナトリウム（０．４６５ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、この反応混合物に３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（３．１ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、標題化合物３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（４．５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０７（保持時間）。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
メタノール（３６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０．０ｍＬ）中、３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（４．５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０．０ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（１．６５７ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を１０℃で２４時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１まで加え、この混合物 を濾過した。固体をエーテルで洗浄し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（３．６ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８８（保持時間）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.95 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.27 - 1.57 (m, 4 H) 1.77 (br. s., 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 2.84 (d, J=15.31 Hz, 1 H) 3.04 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 3.57 - 3.74 (m, 2 H) 3.94 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.35 (br. s., 1 H) 4.44 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.68 (q, J=7.45 Hz, 2 H) 4.81 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 2 H) 7.47 (d, J=7.78 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 12.13 (s, 1H)。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．７１ｍＬ中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（８０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５４．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。これを２５℃で３分間撹拌し、次いで、ピリジン−３−アミン（１６．０３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃２２時間撹拌した。次に、この反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層を濃縮乾固し、３ｍＬのＤＭＳＯに溶解させた。これを濾過し、中性条件下で逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド（８０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８８分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.91 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.23 - 1.34 (m, 1 H) 1.47 (t, J=7.15 Hz, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 2.75 (s, 3 H) 2.86 (d, J=15.31 Hz, 1 H) 3.12 - 3.27 (m, 2 H) 3.67 (dd, J=15.31, 10.29 Hz, 1 H) 3.98 (d, J=14.56 Hz, 1 H) 4.29 (br. s., 1 H) 4.40 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.66 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 4.97 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.10 - 7.26 (m, 3 H) 7.40 - 7.50 (m, 4 H) 7.64 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 8.55 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 10.42 (s, 1 H)。
表１の化合物は、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法によって製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
実施例２０
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．７２４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（７．０９ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（８．５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（０．６３６ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．７９ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。ｉｓｏｌｕｔｅに吸着された粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（７．２４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、収率７９％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７１分（保持時間）。
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル
ジオキサン（１４４ｍＬ）および水（４７．８ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（６．１５ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．００ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ボロン酸（３．４９ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をアルゴンで３０分間脱気した。次に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．４７２ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を窒素下、９０℃で５時間撹拌した。次に、この溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６．１５ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、収率７２．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１２分（保持時間）1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.36 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 5H), 7.14 - 7.03 (m, 4H), 5.01 (s, 3H), 4.68 - 4.59 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.74 (br. s., 1H), 1.61 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸ベンジル
周囲温度で、ジクロロメタン（３３．４ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（７．４ｇ、１６．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（１．４７７ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３．０２ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２時間撹拌し、次いで、水で急冷し、ＤＣＭ（３×）で抽出し、洗浄し（ブライン）、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（８．３８ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７１分（保持時間）
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジルおよび３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸ベンジル（１０ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分離し、単一の鏡像異性体として純粋な３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（３．７ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、４６．３％）（キラルＳＦＣ 保持時間：３．４２分）ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７０分（保持時間）および３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル（３．７７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、４７．１％）（キラルＳＦＣ 保持時間：６．１８分）ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７１分（保持時間）を得た。
（Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
メタノール（２２１ｍＬ）中、３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（３．７ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を、フルＨ２モードにて１ｍＬ／分で７時間、１０％Ｐｄ−Ｃカートリッジを備えたＨキューブフローリアクターに通した。メタノールを真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、収率６７．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８分（保持時間）
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（１１２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（２．１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．０９２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。水を加え、溶液 を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機画分を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗中間体をアセトニトリル（１１２ｍＬ）に再溶解させ、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（０．８７５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．１３５ｍｌ、０．８９８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を水で急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機画分を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．４３ｇ、２．２８１ｍｍｏｌ、収率５０．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６２分（保持時間）
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
−７８℃で、テトラヒドロフラン（２２．３３ｍＬ）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（１．４ｇ、２．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．４５７ｍｌ、２．４５７ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を３０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（５．５８ｍＬ、１１．１７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を３時間−７８℃で撹拌し、次いで、周囲温度に温めた。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機画分を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．２２ｇ、１．９０４ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７０分（保持時間）
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
メタノール（４．６８ｍＬ）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２３４μＬ、１．４０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５分間撹拌し、この時点で反応は完了していた。溶液を硫酸ナトリウムで濾過し、濾過し、濃縮し、標題化合物（２４７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１９分（保持時間）
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
周囲温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（１２４０ｍｇ、２．３５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（６４５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１１８８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．１６２ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。これを水で急冷し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）（生成物はヘキサン中５０％酢酸エチルで出現）により３回精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１３２０ｍｇ、１．７９１ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３５分（保持時間）
実施例２１
（Ｓ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（０．０５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）中で合わせ、この溶液を３分間放置した。この溶液を３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（１３．９４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に分配した。反応容器を密閉し、２２℃で３時間放置した。ＤＭＦ中のサンプル（０．５ｍｌ）を、高ｐＨ炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）を用いるＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（４．６ｍｇ、収率６．２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６６２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７分（保持時間）
実施例２２
（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミド
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（０．０５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）中で合わせ、この溶液を３分間放置した。この溶液をテトラヒドロフラン−３−アミン（１０．４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に分配した。反応容器を密閉し、周囲温度で１８時間放置した。ＤＭＦ中のサンプル（０．５ｍｌ）を、高ｐＨ炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）を用いるＭＤＡＰ（方法Ｃ）により精製し、標題化合物（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミド（３５．４ｍｇ、収率５０．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６３３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０１分（保持時間）
表２の化合物は、（３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
実施例３０
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）プロパンアミド
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（０．０５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）中で合わせ、この溶液を３分間放置した。次に、この溶液を２−アミノエタンスルホンアミド（１４．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に分配した。反応容器を密閉し、周囲温度で１８時間放置した。ＤＭＦ中のサンプル（０．５ｍｌ）を、高ｐＨ炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）を用いるＭＤＡＰ（方法Ｃ）により精製した。ギ酸バッファーを用いるＭＤＡＰ（方法Ｂ）により必要とされるさらなる精製により、標題化合物（４．７ｍｇ、収率６．３２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６７０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９４分（保持時間）
実施例３１
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（０．０５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍｌ、０．３１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）中で合わせた。この溶液をシクロプロパンアミン（０．００７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に分配した。反応容器を密閉し、周囲温度で１８時間放置した。ＤＭＦ中のサンプル（０．６ｍｌ）を、高ｐＨ炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）を用いるＭＤＡＰ（方法Ｃ）により精製し、標題化合物（４０．９ｍｇ、収率６１．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６０３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０５分（保持時間）
表３の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
実施例３５
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（０．０５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍｌ、０．３１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）中で合わせた。次に、この溶液を２−アミノアセトアミド（０．０１３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に分配した。反応容器を密閉し、２時間周囲温度で放置した。ＤＭＦ中のサンプル（０．６ｍｌ）を、高ｐＨ炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）を用いるＭＤＡＰ（方法Ｃ）により精製し、標題化合物（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド（３９ｍｇ、収率５６．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９４分（保持時間）
表４の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
実施例４２
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）プロパンアミド
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（０．０５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍｌ、０．３１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）中で合わせた。次に、この溶液を２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（０．０１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に分配した。反応容器を密閉し、２時間周囲温度で放置した。ＤＭＦ中のサンプル（０．６ｍｌ）を、高ｐＨ炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）を用いるＭＤＡＰ（方法Ｃ）により精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）プロパンアミド（１８ｍｇ、収率２４．４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６６２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０１分（保持時間）
実施例４３
（３Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（０．０５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍｌ、０．３１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）中で合わせた。次に、この溶液を２−アミノプロパンアミド（０．０１１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に分配した。反応容器を密閉し、２時間周囲温度で放置した。プロピルホスホン酸無水物溶液（５０％ＥｔＯＡｃ、１２０ｕｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍｌ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、周囲(ambient)温度で１時間放置した。反応溶媒中のサンプルを、高ｐＨ炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ１０）を用いるＭＤＡＰ（方法Ｃ）により精製し、標題化合物（３Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド（４．６ｍｇ、収率６．５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６３４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９３分（保持時間）
表５の化合物は、（３Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
実施例４５
（Ｓ）−Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（１５０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（３２．６ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１６ｍＬ、０．６６５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酸性条件下で逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１１５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率６３．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４８．７（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９１分（保持時間）
実施例４６
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩
（Ｒ）−１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール
メタノール（１５０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（３．７０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロピコリンアルデヒド（４．６７ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、次いで、硫酸マグネシウム（４．５０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、メタノール（３００ｍｌ）で洗浄した。濾液に水素化ホウ素ナトリウム（１．４１３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、メタノールを減圧下で蒸発させた。残った水相を酢酸エチル（３×１２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％／３：１ 酢酸エチル：エタノール／ヘキサン）により精製し、黄色油状物（Ｒ）−１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール（５．３ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ、収率５８．０％）を得た。1H NMR (CHCl3-d) δ: 8.36-8.45 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.68-3.77 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.43-1.55 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 3H)。LC-MS: m/z 199.2 (M+H)+
２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール（５．２０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６８ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で４５分間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、深紅の溶液を得た。Ｂｏｃ無水物（６．０９ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、有機相を水（４×２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、橙色の油状物２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ、収率６６．３％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.17 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.49-4.76 (m, 2H), 3.93 (br. s., 1H), 3.47-3.74 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.36 (br. s., 4H), 1.25 (s, 5H), 0.96-1.07 (m, 3H)。LC-MS: m/z 279.2 (M+H)+。
（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
周囲温度で、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（３×）と共沸させ、クリーム色の固体（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（３．５５ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.95-10.36 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 4.39-4.57 (m, 2H), 4.04-4.18 (m, 1H), 3.47-3.60 (m, 1H), 3.24-3.40 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.05 (m, 3H)。LC-MS: m/z 179.2 (M+H)+
Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン
１−フルオロ−３−メチル−２−ニトロベンゼン（５０ｇ、３２２ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、水中４０％メタンアミン（９８ｍＬ、１１２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８時間加熱還流し、次いで、再び周囲温度に冷却した。この反応混合物を濾過し、橙色の固体Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン（４７．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.29 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.78 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H)。LC-MS: m/z 167.2 (M+H)+。
４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン
Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン（４７．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶解させた。この混合物を５℃に冷却した。１５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させたＮ−ブロモスクシンイミド（５１．３ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下し、周囲温度で２４時間撹拌した。この反応混合物を水（１．５Ｌ）に注ぎ、濾過し、橙色の固体４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン（７３．５ｇ、３００ｍｍｏｌ、収率１０４％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.56 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J=4.5 Hz, 1H), 2.73 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H)。LC-MS: m/z 245.0 (M+H)+。
−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン
０℃で、酢酸（５００ｍＬ）およびエタノール（５００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン（７８．４ｇ、３２０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（８９ｇ、１６００ｍｍｏｌ）、次いで、２Ｎ ＨＣｌ（３２０ｍＬ、６４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、濾液を濃縮して大部分のエタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（８００ｍｌ）および水（８００ｍｌ）で希釈し、層を分離した。有機抽出液を水（５００ｍＬ）、１０％重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、赤色油状物４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（６７ｇ、３１１ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 6.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.48-4.90 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。LC-MS: m/z = 215.2 (M+H)+。
５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１．５ｍＬ、４６７ｍｍｏｌ、９０％工業グレード）およびテトラフルオロホウ酸（９７ｍＬ、６２３ｍｍｏｌ、４８％水溶液）を５０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、０℃に冷却した。次に、アセトニトリル（２００ｍｌ）およびテトラフルオロホウ酸（９７ｍＬ、６２３ｍｍｏｌ、４８％水溶液）の溶液に溶解させた４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（６７ｇ、３１１ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度が５℃を超えないようにゆっくり加えた。この反応混合物を５℃で２時間、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を水（４Ｌ）中、水酸化ナトリウム（１００ｇ、２５００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に注いだ。塩化ナトリウムを溶液が飽和に達するまで加えた。生じた固体を濾取し、水（２×３Ｌ）で洗浄し、風乾し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡黄色固体５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６１ｇ、２６７ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.66 (m, 2H), 4.30 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。LC-MS: m/z = 226 (M+H)+。
（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１００ｇ、４４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）の溶液を３０分間窒素でパージし、その後、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２７．０ｇ、８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．９５ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１８４ｇ、１３３０ｍｍｏｌ）およびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍＬ、８８６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１Ｌ）、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出液を水（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗暗色固体をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、淡褐色固体（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０９．３ｇ、収率８９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.89-8.00 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 6.54 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。LCMS: m/z 274.2 [M+H]+。
（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｇ、３９１ｍｍｏｌ）の溶液に、冷トリフルオロ酢酸（２５０ｍＬ）を加え、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、クロロホルムと共沸させた。生じた固体をジエチルエーテル中で摩砕し、ベージュ色の固体（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（８０ｇ、３６８ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.90-8.02 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 6.55 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 2.80 (s, 3H) LC-MS: m/z 218.2 [M+H]+。
（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中、（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（８２ｇ、３７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１３１ｍＬ、９３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−２５℃に冷却し、塩化ピバロイル（４６ｍｌ、３７６ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間−２５℃で撹拌した。塩化リチウム（１７．５２ｇ、４１３ｍｍｏｌ）を一度に、次いで、（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（５８．８ｇ、３６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。この混合物を−２５℃に冷却し、塩化ピバロイル（１２ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに１時間撹拌した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）、次いで、（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（１８ｍｌ、１４７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０℃で１時間、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、５％ＮａＨＳＯ３（１Ｌ）で洗浄した。生じた固体を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、淡黄色固体（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０４．３９ｇ、２８８ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.05 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.71-7.88 (m, 3H), 7.30-7.45 (m, 5H), 5.61 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 2.78 (s, 3H)。LC-MS: m/z = 363.2 [M+H]+。
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
マグネシウム（４．８７ｇ、２００ｍｍｏｌ）とヨウ素（０．１４１ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）の混合物を５分間７５℃に加熱した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（５０．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて少量ずつ加え、この混合物を還流下で１時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、溶液Ａを得た。別途、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中、臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体（１６．００ｇ、７８ｍｍｏｌ）の混合物を−４０℃に冷却し、硫化ジメチル（４１．１ｍＬ、５５６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を−４０℃で２５分間撹拌した。冷却溶液Ａを、温度を−３５〜−４５℃に維持しながら１時間かけて滴下した。この反応混合物を−２０℃に温め、次いで、（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２０．１５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次いで、−１０℃に温め、３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで、酢酸エチル（１．５Ｌ）を加え、層を分離した。有機抽出液を水（４×５００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色泡沫（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２４．５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.56 (m, 1H), 7.41 (d, m 1H), 7.21-7.25 (m, 3H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.04-7.16 (m, 4H), 6.82-6.89 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.34-4.41 (m, 4H), 4.24 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。LC-MS: m/z 605.2 [M+H]+。
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル
エタノール（３０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２．１４０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化マグネシウム（１．６２９ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４時間撹拌した。さらなる臭化マグネシウム（０．８１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生じた白色沈澱を回収し、エタノールで洗浄し、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１．４６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.56-7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 4H), 7.05-7.11 (m, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.39 (m, 4H), 4.24 (s, 3H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.08-3.23 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.01 (m, 3H) LC-MS: m/z = 488.2 [M+H]+。
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（７００ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（５３．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３５．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、これにＤＤＱ（３７．４ｇ、１６５ｍｍｏｌ）（２等分して）を加え、この反応混合物を、氷浴中でゆっくり温めながら０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液に注意深く注いだ。黒色固体を濾過し、フラスコをＨ２Ｏですすぎ、黒色固体に加え、固体をさらにＤＣＭ（７５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた相を分離し、水相をＤＣＭ（３×７５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、４０分かけて１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３８．１ｇ、１０４ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２分（保持時間）。
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル
クロロホルム（１００ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１０．１０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（４．０１ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、共沸させた（３×クロロホルム）。残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させ、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（７．６７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４．３６ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１８時間６０℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色泡沫（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパナート（１３．７６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.17 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.77-3.97 (m, 5H), 3.52 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.76-2.91 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.43-1.57 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.01 (m, 3H), 0.91 (m, 3H)。LC-MS: m/z = 528.4 [M+H]+。
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
メタノール（３５０ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（２３．００ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１０．４４ｇ、４３６ｍｍｏｌ）、次いで、水（３５０ｍＬ）を加え、この反応混合物を７５℃で４時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（５００ｍＬ）に溶解させ、ｐＨを６Ｎ ＨＣｌ、次いで、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に調整した。生じた沈澱を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、灰白色固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘキサン）により精製して白色泡沫を得、これを真空下で乾燥させ、クリーム色の固体（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（１６．２９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、収率７４．６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.14 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 4.80 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.77-3.98 (m, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.93-3.11 (m, 2H), 2.69-2.92 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 500.3 [M+H]+
（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ギ酸塩（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノピリジン（１０．３５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４．８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をギ酸条件下、逆相分取ＨＰＬＣにより２回精製し、標題化合物（０．０１７ｇ、収率２９％、９８％ｐｕｒｅ）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．５５分（保持時間）。
実施例４７
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
本発明の（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸は、引用することにより本明細書の一部とされる２０１６年１２月２２日公開のＷＯ２０１６／２０２２５３実施例２５８に記載されている化合物を用いて製造した。
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ギ酸塩（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２０．９１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３分間撹拌した。次に、３−アミノピリジン（６．２１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をギ酸条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０２３ｇ、収率６９％、純度１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．５５分（保持時間）。
実施例４８
（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩
３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中、３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（４ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（０．１１８ｍＬ、１．４８０ｍｍｏｌ）、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（５．１６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．１２５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。ＮａＯＨ（１４．８０ｍＬ、１４．８０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）およびフッ化水素カリウム（１．７３４ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（１４．８０ｍＬ、１４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。これを１６時間撹拌した。この反応混合物を氷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、収率３６．３％）を黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９０．２３（Ｍ＋１８）＋、４．０７分（保持時間）。
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（５．９ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：ＡＹ、２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：３０％ＥｔＯＨ；全流速：５０ｇ／分；圧力：１００バール）で精製し、標題化合物（３．７６１４ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、収率６３．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．１７分（保持時間）。
３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２４ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）およびトルエン中３−ブロモプロパ−１−イン（１４．３７ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＮａＨ（２．３２０ｇ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。これを３０分間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮し、標題化合物（２６ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、収率８６％）を液体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２８．１７（Ｍ＋１８）＋、２．９２分（保持時間）。
３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（１３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（１０．７８ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で３０分間撹拌した。これを氷水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（８ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ、収率４３．０％）を得た。ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝２９１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２０分（保持時間）。
（Ｒ）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２．６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、３−ブロモプロパ−１−イン（トルエン中８０％）（１．１２８ｍＬ、１０．４７ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＨ（０．２５１ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、水（４０ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（０．５８６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＬｉＣｌ（３０ｍＬ、５％）、次いで、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．２２００ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．３８分（保持時間）。
（Ｒ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル
アセトニトリル（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（２．２２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、硝酸セリウムアンモニウム（５．９３ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させ、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．１４０４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率７２．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、０．９４分（保持時間）。
（Ｒ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル
イソプロパノール（６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（１．１２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（０．６２７ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７７１ｍｍｏｌ）、ヨードプロパン（０．８６３ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１１０ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で８０℃にて６０分間加熱し、次いで、真空下で蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（８２５．６ｍｇ、２．１９９ｍｍｏｌ、収率５７．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８９分（保持時間）。
（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
イソプロパノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（１．１２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＮ３（０．６２７ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７７１ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．７１７ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１１０ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で７０℃にて６０分間加熱し、次いで、真空下で蒸発させ、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーでの精製により精製し、次いで、キラルＳＦＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：Ｔｈａｒ ８０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；温度：３０℃；注入容量：２．５ｍｌ）でさらに精製し、標題キラル化合物（０．４８３８ｇ、１．３３９ｍｍｏｌ、収率３４．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８２分（保持時間）（キラルＳＦＣ 保持時間：１．４７分）。
表６の化合物は、（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
（３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（５４．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４７．８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＰＰｈ３（１８８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．０５８ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次に、この反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をメタノール（２．０００ｍＬ）に溶解させ、その後、ＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．２００ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（６．０Ｎ）（０．２００ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）で精製し、標題生成物（３４．２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率４２．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９６分（保持時間）。
表７の化合物は、（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニル
２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（２．５ｍＬ）中、２−イソシアノ−２−メチルプロパン（０．２８２ｍｌ、２．４９７ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホノチオ酸Ｓ−フェニル（２５０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、およびピリジン−３−アミン（１６０ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９０２ｍｇ、９．９９μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０時間７５℃で撹拌した。２０時間後、この反応混合物をセライトケーキで濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。次に、溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（２７４．４ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６４分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 1.39 (s, 9 H) 7.18 (br. s., 2 H) 7.32 (s, 5 H) 7.93 (s, 1 H) 8.03 (br. s., 1 H)。
（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩
マイクロ波反応容器にて、イソプロパノール（１．５ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸（２９．００ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニル（２１．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびアセチルアセトン酸第二鉄（０．９２２ｍｇ、２．６１μｍｏｌ）を加え、マイクロ波にて１２０℃で２時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をギ酸条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０１８ｇ、収率５０％、純度９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７６分（保持時間）。
表８の酸およびエステル支持化合物
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
本発明の３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチルは、引用することにより本明細書の一部とされる２０１５年６月１５日公開のＷＯ２０１５／０９２７１３に記載されている化合物を用いて製造した。
３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル
窒素下２７℃で撹拌した１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（５ｇ，１９．１４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで３０分間脱気した。（２Ｒ，３Ｒ）−ブタン−２，３−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）（０．８１６ｇ、１．９１４ｍｍｏｌ）、（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ボロン酸（９．５３ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）、（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン）−ロジウム（Ｉ）クロリドダイマー（０．８８１ｇ、１．９１４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１９．１４ｍＬ、１９．１４ｍｍｏｌ）を一緒に加え、２７℃で４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(chromatograpy)（溶出４０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、標題化合物（５ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、３．４５分（保持時間）。
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（３．６ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（０．６８５ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）中で炭酸カリウム（１．２９８ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（２．００２ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）と合わせ、窒素下、２７℃で撹拌した。この反応混合物を９５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、有機相を水（１０００ｍＬ）およびＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶出４０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、標題化合物（４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ，収率７０．６％）を得た、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋、３．８２分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）、メタノール（５．００ｍＬ）および水（２５．００ｍＬ）中、３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（４ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、２３℃でＬｉＯＨ（０．１６６ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、これをジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でｐＨ＜３に酸性化し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、０〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、収率６５．７％）を得た、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．３７分（保持時間）。
表Ａの化合物は、（Ｓ）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
２−ブロモ−４−メチル−３−ニトロフェノール
クロロホルム（３０ｍＬ）中、４−メチル−３−ニトロフェノール（１０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、３５℃でクロロホルム（２００ｍＬ）中、臭素（３．３７ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。この反応物を３５℃で４０時間撹拌した。この溶液に１００ｍＬの水を加えた。これをＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して標題化合物（８ｇ、収率１３％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)。
Ｎ−エチル−６−メトキシ−３−メチル−２−ニトロアニリン
周囲温度で、アセトン（２００ｍＬ）中、２−ブロモ−４−メチル−３−ニトロフェノール（４０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、Ｋ２ＣＯ３（４７．７ｇ、３４５ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（２１．５６ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を６５℃で４０時間撹拌した。２００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮し、２−ブロモ−１−メトキシ−４−メチル−３−ニトロベンゼン（３５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５００ｍＬ）中、２−ブロモ−１−メトキシ−４−メチル−３−ニトロベンゼン（３５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、周囲温度で銅（０．９０４ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）およびエタンアミン（６４１ｍＬ、４２６７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。５００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮した。粗生成物を、（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で溶出するシリカゲルカラムで精製し、標題化合物（１６．５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、収率２７．６％）を赤色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０４（保持時間）。
４−ブロモ−Ｎ−エチル−６−メトキシ−３−メチル−２−ニトロアニリン
Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００ｍＬ）中、Ｎ−エチル−６−メトキシ−３−メチル−２−ニトロアニリン（２８．６ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、周囲温度で、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００ｍＬ）中、ＮＢＳ（１２．１１ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。１００ｍＬの水を加え、濾過した。固体を高真空で乾燥させ、標題化合物（３０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２４（保持時間）。
４−ブロモ−Ｎ １ −エチル−６−メトキシ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
エタノール（２００ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ−エチル−６−メトキシ−３−メチル−２−ニトロアニリン（３０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃でニッケル（６．０９ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ヒドラジン、Ｈ２Ｏ（６．１０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。これを濾過し、２００ｍＬの水を加えた。これを酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で溶出し、標題化合物（１６ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、収率４７．６％）を得た。これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋ １．２８（保持時間）。
５−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
水（１００ｍＬ）中、Ｈ２ＳＯ４（１１．５２ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−Ｎ１−エチル−６−メトキシ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１６ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を加えた。水（２０ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（８．５２ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を０℃で１６時間撹拌した。２００ｍＬの水を加えた。これを濾過し、固体を５００ｍｌのＤＣＭに溶解させ、ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させた粗生成物をシリカゲルカラムに加え、（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で溶出し、標題化合物（１０．６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、収率６１．０％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５６（保持時間）。
５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル
メタノール（１００ｍｌ）中、５−ブロモ−２−メチル安息香酸（１５ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、周囲温度でＨ２ＳＯ４（１ｍｌ、１８．７６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、標題化合物５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（１５ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ＭＳ ｍ／ｚ＝２３１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋、１．９８（保持時間）。
（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール
窒素下０℃で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル安息香酸（７０ｇ、３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−硫化メチル錯体のトルエン溶液（２４４ｍＬ、４８８ｍｍｏｌ）を１５分間で滴下した。この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応物を０℃に冷却し、メタノール（５００ｍＬ）の滴下で急冷した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗残渣を、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）、ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（４９ｇ、２４４ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 5.22 (td, J = 5.5, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)。
４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン
乾燥ＤＭＦ（８００ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（１００ｇ、４９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（２１．８８ｇ、５４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した後、０℃で１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（８２ｇ、５２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。次に、この反応物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製し、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（１４０ｇ、４３６ｍｍｏｌ、収率８８％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 2.27 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.49 (s, 2 H), 4.54 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.8, 2H), 6.94 (d, J = 8.4, 1H), 7.31-7.35 (m, 3H), 7.54 (d, J = 2, 1H)。
３−（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド
−７８℃、Ｎ２下、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（８０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（１２０ｍＬ、２９９ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。この反応混合物を−７８℃で６５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（３８．６ｍＬ、４９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃〜２５℃でさらに３０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０／１（２０００ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（５０ｇ、１８５ｍｍｏｌ、収率７４．３％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２８８．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋、２．０４分（保持時間）。
（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール
−７８℃、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０．０ｍｌ）中、５−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（９．０２ｍｌ、１４．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（３．６０ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで、周囲温度に温め、さらに１時間撹拌した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を除去した。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（４．２ｇ、９．１０ｍｍｏｌ、収率８２％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１９分（保持時間）。
３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
周囲温度で、アセトニトリル（６０ｍＬ）中、（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール（４．２ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリクロロアセトニトリル（１．８２５ｍＬ、１８．２０ｍｍｏｌ）および２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（ＤＢＵ）（０．０６３ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を順次加えた。１０ｍＬのＤＣＭを加え、２時間撹拌した。固体を濾過した。ＴＬＣは、母液が活性化されて所望の中間体となったことを示した。この母液に、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（５．５５ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）、次いで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．２５６ｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で急冷した。溶媒を濃縮し、酢酸エチルで２回（３×２０ｍＬ）抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これをジクロロメタン（ＤＣＭ）（６０．０ｍＬ）および水（６．００ｍＬ）に再溶解させた。これを０℃に冷却し、ＤＤＱ（２．０６６ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で１時間撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳは反応が完了していたことを示した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を以下のバッチと組み合わせた。濾過から得られた固体をジクロロメタン（ＤＣＭ）（６０．０ｍＬ）に溶解させた（出発材料はアセトロニトリル(acetronitrile)よりもＤＣＭに溶解性が高かった）。これに周囲温度で、２，２，２−トリクロロアセトニトリル（１．８２５ｍＬ、１８．２０ｍｍｏｌ）および２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（ＤＢＵ）（０．０６３ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を順次加えた。これをＴＬＣによりモニタリングした。反応は４０分後に完了した。（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（５．５５ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）、次いで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．２５６ｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）。これを周囲温度で１時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で急冷した。溶媒を濃縮し、酢酸エチルで２回（３×２０ｍＬ）抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これをジクロロメタン（ＤＣＭ）（６０．０ｍＬ）および水（６．００ｍＬ）に再溶解させた。これを０℃に冷却し、ＤＤＱ（２．０６６ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で１時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。両バッチを合わせ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を濃縮し、標題化合物（６６５ｍｇ、１．５６３ｍｍｏｌ、収率１７．１７％）をロット１および不純バッチとして得た。この不純バッチをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．２９２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、収率３３．４％）をロット２および１．０２４ｇの不純バッチとして得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０９分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルおよび
（Ｒ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６６５ｍｇ、１．５６３ｍｍｏｌ）（Ｎ３８００７−６２−Ａ１）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＣＣ４ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；カラム：補助溶媒：２０％ＩＰＡ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２１８ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、収率３２．８％）（キラルＳＦＣ 保持時間：６．９３分）および（Ｒ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２３８ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ、収率３５．８％）（キラルＳＦＣ 保持時間：１０．０７分）を得た。
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
周囲温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（８０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（３９．７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（９５ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０９３ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。これを水で急冷し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。これを３０ｍＬ／分にて３５分で０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへと変化する勾配で溶出するシリカカートリッジ（１２ｇ）で精製し、所望の画分を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸メチルを得た。これをメタノール（２ｍＬ）に再溶解させ、２Ｍ ＬｉＯＨ（０．５６４ｍＬ、１．１２８ｍｍｏｌ）を加え、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波高吸収にて１２０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。これを１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で急冷し、２ｍＬ ＤＭＳＯを加えた。溶媒を濃縮し、次いで、濾過した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（６９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝６０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３０分（保持時間）。
表Ｂの化合物は、（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール
１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（５５ｇ、２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（８１ｇ、８２１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１０４ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンで３０分間脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３．４０ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し た。その後、これをセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（６０ｇ、２３０ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１７（保持時間）。
（Ｅ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸ベンジル
周囲温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）中、５−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸ベンジル（３．４０ｍＬ、２２．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．８８ｍＬ、２２．２１ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスファン（０．５０７ｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１８７ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波にて高吸収下、１５０℃で２時間加熱した。これをセライトに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄した。有機層を回収し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと変化する勾配でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１８１２ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２５分．（保持時間）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.27 (m, 6H), 6.83 (d, J=15.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.78 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.57 - 1.40 (m, 3H)。
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル
周囲温度で、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸ベンジル（１８００ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１９０６ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、および［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（２５３ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２．１４２ｍＬ、１５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。これを１０分間脱気し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高吸収、１２０℃で１時間加熱した。この反応混合物をセライトに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を回収し、濃縮し、粗生成物を得た。この反応混合物をシリカゲルにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（１８６６ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。これをキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２５％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（８０４．６ｍｇ、１．６９９ｍｍｏｌ、収率３３．２％）（キラルＳＦＣ 保持時間：２．３１分）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４７４．３８４０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１５分（保持時間）および（Ｒ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（７７８．９ｍｇ、１．６４５ｍｍｏｌ、収率３２．１％）（キラルＳＦＣ 保持時間：２．９６分）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４７４．４５８１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１５分（保持時間）を得た。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
周囲温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（８０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（３８．６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８５ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０８３ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。これを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル）により精製し、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸ベンジル（１１９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、収率１０３％）を得た。このベンジルエステル中間体をメタノール（３．００ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ ＬｉＯＨ（０．５０７ｍＬ、１．０１４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を１ｍＬ １Ｎ ＨＣｌおよび３ｍＬ ＤＭＳＯで処理し、中性条件下、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（９５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５９４．４４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０６分（保持時間）1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.54 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=5.0, 7.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.03 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 4.83 - 4.68 (m, 3H), 4.39 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.25 (br. s., 1H), 3.99 - 3.90 (m, 4H), 3.64 (dd, J=10.2, 15.4 Hz, 1H), 2.85 (d, J=15.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 4H), 1.29 - 1.17 (m, 1H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
表８の化合物は、（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
実施例６７
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（０．１００ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および２Ｈ−テトラゾール−５−アミン水和物（０．０２２ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．０８１ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２４ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をギ酸条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０３２ｇ、収率２８％、純度９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７ 分（保持時間）。
実施例６８
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール
−７８℃、Ｎ２保護下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５０ｍＬ）中、５−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１５．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍブチルリチウム（２４．９９ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２保護下、−７８℃で半時間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）に溶解させた３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（１７．７３ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で２時間、連続的に撹拌した。この混合物を２０℃にゆっくり温め、さらに２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）で急冷した。この混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、標題化合物（１４．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、収率４９．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４３２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．９２分（保持時間）。
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール（２２．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下、１５℃で、２，２，２−トリクロロアセトニトリル（６．６５ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．２３１ｍＬ、１．５２９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。この混合物を１５℃で２時間撹拌し、その後、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（２５．９ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分後にＢＦ３ＯＥｔ２（６．４６ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を１．６時間撹拌した。次に、１８０ｍＬのＨ２Ｏを加えてこの反応物を急冷した。この混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、標題化合物（２０．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２１分（保持時間）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 3H), 7.09 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.62 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 16.2, 11.0 Hz, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.59 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルをキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、５ｕ；補助溶媒：３０％ＥｔＯＨ；流速：８０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（キラルＳＦＣ 保持時間：２．８３分）および（Ｒ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（キラルＳＦＣ 保持時間：３．８８分）を得た。
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
メタノール（３２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３．１ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３０．１ｍＬ、６０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０．０ｍＬ）に溶解させ、臭化ベンジル（１．４３０ｍＬ、１２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（３．２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５９２．３５（Ｍ＋１）＋、１．５３分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
アセトニトリル（２０．００ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（３．２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＣＡＮ（５．９３ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌとで分液した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（２．１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４７２．３４（Ｍ＋１）＋、１．２分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（２１００ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（１２２０ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（２２４７ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリブチルホスファン（２．２２４ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（２５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。この化合物を２５０ｍＬの酢酸エチルおよびエタノール（３：１）に溶解させ、Ｈキューブで水素化して粗標題化合物を得た。この生成物を酸性条件下で逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１２００ｍｇ、２．０２８ｍｍｏｌ、収率４５．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５９２．２９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．４６４ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４．０１ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）の混合物を１ドラムのバイアルにて、周囲温度で３時間撹拌した。塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残渣をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却した。この溶液にアンモニアガスを２分バブリングさせた。白色沈澱が生じ、溶液は桃色になり、１８時間撹拌した。得られた生成物をトリフルオロ酢酸条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。この化合物をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、高真空でポンピングし、標題化合物（０．２６６ｇ、収率５７％、純度１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５９１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．００分（保持時間）。
実施例６９
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸メチル（２．３１１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．２２７ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１５ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．３１１ｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波高吸収にて１５０℃で１時間加熱した。この反応を２回繰り返した。ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。合わせた反応混合物（３バッチ総てを含有）を蒸発させ、次いで、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３．０４ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９１分（保持時間）。
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸メチル
１，４−ジオキサン（２５．０４ｍｌ）および水（８ｍｌ）中、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（１．５００ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（３．７０ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（０．１８４ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１３ｍｌ、２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．６０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝６４７（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７分（保持時間）。
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸メチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５ｍＬ）中、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸メチル（１．５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（１．０５９ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．３４１ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（２．２８９ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴン下、周囲温度で１９時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（１．８９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、収率７７％）ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１６分（保持時間）。
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸の異性体
メタノール（５０ｍＬ）中、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸メチル（１．８９７２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（１０．６７ｍＬ、２１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。この反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ（約１２ｍＬ）を酸性ｐＨが得られるまで加えた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た。この化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸の異性体１（０．３８４ｇ、収率２０％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０１分（保持時間），（キラルＳＦＣ 保持時間：５．５１分）および３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸の異性体２（０．３９７ｇ、収率２１％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０２分（保持時間），（キラルＳＦＣ 保持時間：８．８５分）を得た。
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドの異性体
２０ｍｌのバイアルにて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸の異性体１（４０．３１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２９．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１０分間撹拌し、その後、３−アミノピリジン（８．７６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をギ酸条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０３９ｇ、収率８６％、純度１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８５分（保持時間）。
実施例７０
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸メチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸メチル（８０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（６９．１ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１２５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１２２ｍＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴン下、周囲温度で１７時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（９１．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率６２．９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８分（保持時間）。
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
メタノール（３ｍＬ）中、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（８２．３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（０．４２２ｍＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波高吸収にて８０℃で１時間加熱した。この反応物に１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を濃縮し、粗生成物をトリフルオロ酢酸条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（５２．１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２７分（保持時間）。
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
２０ｍｌのバイアルにて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸（２９．８６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１９．９０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１０分間撹拌し、その後、３−アミノピリジン（５．９１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をギ酸条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０２７ｇ、収率８２％、純度１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０８分（保持時間）。
実施例７１
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミド
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
窒素でパージした１００ｍｌのフラスコにて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２９．７ｍｌ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（０．７００ｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（０．３３４ｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（０．３７５ｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）を加えた。総てが溶解した後に、反応物を窒素でフラッシュし、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．３６６ｍｌ、１．４８４ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１８時間撹拌した。さらなる（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（０．１６７ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（０．３７５ｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．３６６ｍｌ、１．４８４ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３日間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ に溶解させ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．７５８ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝６７９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６６分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
メタノール（４８．５ｍｌ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（０．７５８ｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でフラッシュし、その後、この溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（０．２３８ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを排気し、水素ガスでパージし、水素バルーン下で１８時間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０３８ｇ、収率７５％、純度９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３９ 分（保持時間）。
Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロパンアミド
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．０５０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのバイアルにて周囲温度で１時間、塩化チオニル（１ｍｌ、１３．７０ｍｍｏｌ）中で撹拌した。この反応物を真空濃縮し、ジクロロエタンに溶解させ、真空濃縮した。この過程を再び繰り返した。残渣を１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（４ｍｌ）に溶解させ、１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．０１３ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＥＡ（０．０５２ｍｌ、０．２９７ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０１１ｇ、収率１８％、純度９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６７２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３２ 分（保持時間）。
実施例７２
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパンアミド
乾燥Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｍｌ反応バイアルに、アルゴン下、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（３２．９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および１−（フルオロ（ピロリジン−１−イル）メチレン）ピロリジン−１−イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＢＴＦＦＨ）（２６．５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）を加えた。次に、ＤＩＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。 １−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルを密閉し、油浴中で１８時間８０℃に加熱した。さらなる１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（９．００ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を油浴中、１００℃で１８時間加熱した。さらなる１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（９．００ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波にて１００℃で４時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０２５ｇ、収率６１％、純度１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝７３２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３６ 分（保持時間）。
表９の化合物は、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
実施例７５
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパンアミド
２−（（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）チアゾール
チアゾール−２−イルメタンアミン（０．３００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．１８８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１．３１３ｍｌ、７．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に酢酸（１．０５１ｍｌ）を加え、この反応混合物を３時間９０℃に加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．２２０ｇ、収率４８％、９７％純度）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．３１分（保持時間）。
１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン
イソプロパノール（０．２０ｍＬ）中、２−（（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）チアゾール（１００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５８．３ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３５．９ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６７ｍＬ、１．１９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．５０ｍＬ）を滴下し、反応物の発泡が収まるまで１０分間撹拌した。次に、この反応物を酢酸（０．１０３ｍＬ、１．７９４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、３時間７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、ブラインで希釈した。沈澱を濾過し、固体を水で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を水で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濃縮し、標題生成物（０．０７９ｇ、収率６５％、９０％純度）を得、ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．３０分（保持時間）、これをそれ以上精製せずに使用した。
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
０℃で、アセトニトリル（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（１．６０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（２．９９ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１．５時間撹拌した。この反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．６６２ｇ、収率５９％、純度９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０７分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
窒素でパージした１００ｍｌのフラスコにて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３２．５ｍｌ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（０．６４２ｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（０．３７８ｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（ＡＤＤＰ）（０．６８７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。総てが溶解した後に、反応物を窒素でフラッシュし、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．６７２ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／水に溶解させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．７６４ｇ、収率７８％、純度１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４４分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
この反応物を２つの２０ｍｌマイクロ波反応容器に等分した。反応条件は同じであった。２０ｍｌのマイクロ波反応容器にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）、メタノール（１０．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（０．７６４ｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．１５２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１２０℃で４時間加熱した。両反応物を合わせ、溶媒を濃縮乾固した。残渣をアセトニトリルに溶解させ、ギ酸で酸性化した。粗化合物を中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．６７０ｇ、収率９０％、純度１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２８分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパンアミド
乾燥Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｍｌ反応バイアルに、アルゴン下、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．０５０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および１−（フルオロ（ピロリジン−１−イル）メチレン）ピロリジン−１−イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＢＴＦＦＨ）（０．０４０ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）を加えた。次に、ＤＩＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。さらなる１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（０．０１９ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＢＵ（６．４０μｌ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波にて１００℃で２時間加熱した。さらなる１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（０．０５０ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波にて１００℃で１６時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。なお不純な生成物は、４０％ＥｔＯＨ／ヘプタンで溶出するＣｈｒｏｍｅｇａ Ｃｈｉｒａｌ ＣＣ４、２０×２５０ｍｍ、５ｕカラムを用いるキラルＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０１０ｇ、収率１５％、純度１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝７５２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２９ 分（保持時間）。
実施例７６
２−（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸
乾燥Ｂｉｏｔａｇｅ １０ｍｌ反応バイアルにて、窒素下、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．１６１ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）および１−（フルオロ（ピロリジン−１−イル）メチレン）ピロリジン−１−イウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＢＴＦＦＨ）（０．１３０ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（６ｍＬ）を加えた。次に、ＤＩＥＡ（０．２１５ｍＬ、１．２３１ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。次に、２−（５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸エチル（０．０９４ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、マイクロ波にて１００℃で２時間加熱した。さらなる２−（５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸エチル（０．０４７ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄した。エマルションを少量の１Ｎ ＨＣｌで崩壊させた。層を分離し、有機層を水で洗浄し、エマルションを１Ｎ ＨＣｌで再び崩壊させた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、カルボン酸出発材料が混合した標題化合物を得た。化合物混合物を５ｍｌのＤＣＭに溶解させ、これにＰＳ−ＣＤＩ（０．１０７ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（０．０１３ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間６０℃に加熱した。この反応物を冷却し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０１０ｇ、収率４．８％、９５％純度）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝７４２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２３ 分（保持時間）。
実施例７７
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．７５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（１．１０６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（２．２３３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリブチルホスファン（２．２１０ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２．５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。中間体メチルエステルをメタノール（１５．００ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（２２．１２ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物をマイクロ波にて１２０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌとで分液した。水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（２．２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２３分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノイルアジド
トルエン（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１．６２３９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１４９ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジドリン酸ジフェニル（０．８８９ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。 この反応物を周囲温度で９０分間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（１．３５６０ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１６．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４２分（保持時間）。
（Ｒ）−２−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノイルアジド（１．３５５８ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）中で撹拌し、１時間８０℃に加熱した。この反応混合物を濃縮乾固し、アセトニトリル（８．００ｍＬ）に溶解させ、１，４ ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４．４０ｍＬ、１７．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で２６時間撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次に、水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をギ酸条件下で分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（６９１．１ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ、収率５５．９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６２．６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８４分（保持時間）。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（０．０３２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸（８．４５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０２６ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で５時間撹拌した。さらなる１Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸（８．４５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０２６ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．００５ｇ、収率１１％、９８％純度）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６５８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２７ 分（保持時間）。
実施例７８
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド
３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル
本発明の３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチルは、引用することにより本明細書の一部とされる２０１５年６月２５日公開のＷＯ２０１５／０９２７１３実施例１４５に記載されている化合物を用いて製造した。
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸エチル
周囲温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．０８０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（０．０６７ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（０．０６９ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスファン（０．０６２ｍｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間後、この反応混合物を、０〜８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（０．１０１ｇ 収率７５％）、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.68 - 0.94 (m, 3 H) 1.09 - 1.21 (m, 3 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.65 - 2.93 (m, 2 H) 2.96 - 3.19 (m, 2 H) 3.42 - 3.55 (m, 2 H) 3.68 (br s, 1 H) 3.90 (d, J=2.51 Hz, 3 H) 4.05 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 4.41 (s, 3 H) 4.54 - 4.72 (m, 1 H) 6.56 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 6.97 - 7.22 (m, 3 H) 7.41 - 7.53 (m, 2 H) 7.67 - 7.81 (m, 1 H) 8.18 - 8.30 (m, 1 H)
３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
周囲温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）中、３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（０．０９３ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム（１．１ｍＬ、１．１００ｍｍｏｌ）、次いで、メタノール（１ｍｌ）を加えた。３時間１０分後、反応物を１Ｎ ＨＣｌをｐＨ１〜３まで添加することで急冷し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×）で洗浄したところ、エマルションが生じた。有機相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、０．０９３ｇの無色透明の油状物を得た。これをアセトニトリルおよび水に取り、凍結乾燥させ、標題化合物（０．０８６ｇ、収率９７％、９０％純度）を得た、ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２３ 分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
本発明の（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸は、引用することにより本明細書の一部とされる２０１６年１２月公開のＷＯ２０１６／２０２２５３第２０２頁に記載されている化合物を用いて製造した。
実施例７９
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロパンアミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１６０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１５９ｍＬ、０．９１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで、塩基性条件下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロパンアミド（１０．５７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率５．６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５８４．５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６６分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.95 - 1.10 (m, 3 H) 1.35 (d, J=13.55 Hz, 6 H) 1.60 - 1.75 (m, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 2.47 (br. s., 3 H) 2.64 (s, 5 H) 2.88 (br. s., 2 H) 2.97 (br. s., 2 H) 3.40 (br. s., 2 H) 3.56 (br. s., 2 H) 3.70 - 3.86 (m, 2 H) 3.99 (br. s., 1 H) 4.24 (s, 3 H) 4.81 (s, 1 H)6.97 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 1 H) 7.18 (br. s., 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 3 H) 7.67 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.10 - 8.55 (m, 2 H)
実施例８０
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン
エタノール（３００ｍＬ）中、１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でエタンアミン（４７．２ｇ、３１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、さらに４時間２５℃に温めた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、ＰＥ／ＥＡ＝５％）により精製し、標題化合物（８．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、収率６９．１％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ １８５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７０分（保持時間）
４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン
０℃で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン（８．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．１９ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を０℃で６時間撹拌した。この混合物を水（５００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１２％）により精製し、標題化合物（８．２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、収率７１．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋ １．８０分（保持時間）
４−ブロモ−Ｎ１−エチル−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン
窒素下、０℃で、エタノール（１００ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン（８０００ｍｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（１９８３ｍｇ、３０．４ｍｍｏｌ、９０％水中）をゆっくり加えた。ヒドラジン水和物（２．２３７ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、標題化合物（６５００ｍｇ、２７．９ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋ １．９０（保持時間）
５−ブロモ−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
０℃で、水（３００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ１−エチル−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（６．５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）および硫酸（５．９５ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁を水（５０ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（２．８９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物を０℃で２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し。合わせた有機液を水（２×８０ｍＬ）、ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、ＰＥ／ＥＡ＝６０％）により精製し、標題化合物（５．２ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４３．９（Ｍ＋Ｈ）＋ １．６３分（保持時間）
３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル
５−ブロモ−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（５．２ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ）、アクリル酸ベンジル（６．９１ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．２３９ｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏトリルホスフィン（０．６４８ｇ、２．１３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．８５ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で６時間１２０℃に加熱した。この反応混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで急冷し、次いで、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜１：１で溶出）により精製し、標題化合物（２．７ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、収率３９．０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０２分（保持時間）
３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル
ジオキサン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−ベンジル（２．７ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（６．１８ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．４７ｍＬ、２４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５分間撹拌し、次いで、窒素下でクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．２０５ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、標題化合物（２．０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、収率５３．９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４８．１（Ｍ＋１８）＋、２．１０（保持時間）
３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジルおよび３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル
３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ ２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；補助溶媒：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１ＤＥＡ）＝８５／１５；流速：８０ｇ／分；背圧：１００バール）により分離し、３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−ベンジル（０．９ｇ、２．０１１ｍｍｏｌ、４５％）（キラルＳＦＣ 保持時間：２．４分）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６９（保持時間）および３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−ベンジル（０．８ｇ、１．７８８ｍｍｏｌ、４０％）（キラルＳＦＣ 保持時間：５．４３分）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．６９（保持時間）を得た。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（５３５ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（３２３ｍｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（６０３ｍｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスファン（０．５９７ｍＬ、２．３９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸ベンジル（５９８ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。メタノール（５．００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．００ｍＬ）の混合物中、この生成物に、ＬｉＯＨ（５．９８ｍＬ、１１．９６ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｎ ＨＣｌと酢酸エチルとで分液した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を酸性（ギ酸）下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４フルオロ１Ｈベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（４８１ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２１分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.60 - 0.84 (m, 3 H) 0.95 - 1.29 (m, 2 H) 1.49 (t, J
=7.15 Hz, 3 H) 1.82 (br. s., 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.69 - 2.99(m, 2 H) 3.06 - 3.16 (m, 2 H) 3.15 - 3.23 (m, 1 H) 3.42 - 3.64 (m, 2 H) 4.27 (d, J=13.80 Hz, 1 H) 4.65 - 4.91 (m, 3 H) 7.02 - 7.32 (m, 3 H) 7.38 -7.72 (m, 5 H) 7.84 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 12.18 (br. s., 1 H)
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（１２６ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１７ｍＬ、０．６６９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ピリジン−３−アミン（２５．２ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、この反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を中性条件下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド（８８．３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９６分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.58 - 0.77 (m, 3 H) 0.97 - 1.23 (m, 2 H) 1.60 (t, J=7.15 Hz, 4 H) 2.05 (s, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 2.86 (br.s., 2 H) 3.23 (s, 1 H) 3.40 (br. s., 2 H) 3.46 - 3.69 (m, 2 H) 4.38 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.74 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 5.13 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 7.11 - 7.49 (m, 6 H) 7.51 - 7.65 (m, 3 H) 7.84 - 8.08 (m, 2 H) 8.22 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 8.52 - 8.72 (m, 1 H)
実施例８１
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（１２６ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１７ｍＬ、０．６６９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン（０．０２３ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。水層を酢酸エチル２×で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を塩基性条件下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロパンアミド（３８．７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率２７．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６２１．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８６分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.67 - 0.83 (m, 3 H) 1.03 - 1.26 (m, 2 H) 1.54 - 1.81 (m, 4 H) 2.16 - 2.37 (m, 6 H) 2.40 - 2.51 (m, 2 H) 2.86 (br. s., 2 H) 2.96 - 3.12 (m, 2 H) 3.19 (t, J=6.02 Hz, 2 H) 3.37 - 3.51 (m, 2 H) 3.58 (br. s., 2 H) 4.38 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.75 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 5.01 (t, J=8.16 Hz, 1 H) 7.08 - 7.31 (m, 3 H) 7.38 - 7.48 (m, 2 H) 7.49 - 7.64 (m, 3 H) 7.91 (d, J=7.78 Hz, 1 H)
実施例８２
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｒ）−ベンジルおよび３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｓ）−ベンジル
３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸ベンジル（２０１６年１２月２２日公開のＷＯ２０１６／２０２２５３に記載の通りに製造）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：３５％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール、３０℃）により分割し、最初に３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｒ）−ベンジル ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＝４５０．１（１．１７分）が溶出し、次に、３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｓ）−ベンジル ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＝４５０．１（１．１７分）が溶出した。
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｒ）−ベンジル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｒ）−ベンジル（１７１ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（１７３ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（１９２ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）、次いで、トリブチルホスフィン（０．１９０ｍＬ、０．７６１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を１時間撹拌し、濃縮し、３０ｍＬ／分にて、１５分で３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡから１００％アセトニトリル０．１％ＴＦＡへと変化する直線勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｍｍ ３０×２５０ｍｍ分取カラム）により精製した。所望のプールを合わせ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に再溶解させ、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）、次いで、水（２５ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｒ）−ベンジル（１８８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＝６５９．３（１．４３分）
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｒ）−ベンジル（１８８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｈキューブ（フロー水素化装置）にて１気圧で５０分間、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２触媒カートリッジを用いて水素化した。得られた溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ａｌｔａｎｔｉｃｓ Ｔ３、１９×１００ｍｍ、５ｕ、１８ｍｌ／分 １０分で４０％アセトニトリル 水から８０％アセトニトリル 水）により精製した。精製画分をプールし、濃縮し、（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（１２７ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＝５６９．５（１．２０分）
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｓ）−ベンジル
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｓ）−ベンジルは、３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（Ｒ）−ベンジルの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＝６５９．５（１．４４分）。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸は、（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（酸５Ｒ）の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＝５６９．５（１．２０分）。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド
イソプロパノール（４ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（７６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニル（４９．６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびトリス（（（Ｚ）−４−オキソペンタ−２−エン−２−イル）オキシ）鉄（２．３６０ｍｇ、６．６８μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を酸性条件（ギ酸）下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド（１８．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率２１．８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９５分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.90 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.07 - 1.20 (m, 6 H) 1.30 (s, 3 H) 1.43 - 1.70 (m, 2 H) 1.87 (sxt, J=7.28 Hz, 2H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 2.15 - 2.59 (m, 6 H) 2.95 (d, J=15.31 Hz, 1 H) 3.03 - 3.14 (m, 1 H) 3.74 (dd, J=15.18, 10.42 Hz, 1 H) 3.88 (d, J=14.81 Hz, 1 H) 4.01 - 4.09 (m, 1 H) 4.19 - 4.35 (m, 2 H) 4.51 (d, J=14.81 Hz, 1 H) 7.18 - 7.22 (m, 2 H) 7.27 - 7.42 (m, 3 H) 7.53 - 7.71 (m, 2 H) 7.85 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.17 - 8.32 (m, 2 H) 8.61 (s, 1 H)
実施例８３
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド
イソプロパノール（４ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸（５８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニル（３７．８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびトリス（（（Ｚ）−４−オキソペンタ−２−エン−２−イル）オキシ）鉄（１．８０１ｍｇ、５．１０μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、酸性条件（ギ酸）下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド（１４．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率２２．２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９４分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.91 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.07 - 1.23 (m, 6 H) 1.22 - 1.33 (m, 3 H) 1.35 - 1.53 (m, 2 H) 1.60 (dd, J=14.93, 7.40 Hz, 1 H) 1.79 - 1.92 (m, 2 H) 1.98 - 2.13 (m, 1 H) 2.18 - 2.26 (m, 1 H) 2.31 - 2.56 (m, 5 H) 2.96 - 3.13 (m, 2 H) 3.71 (dd, J=15.18, 10.67 Hz, 1 H) 3.89 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.01 - 4.17 (m, 1 H) 4.27 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 4.52 (d, J=14.56 Hz, 1 H) 7.19 (s, 3 H) 7.24 - 7.40 (m, 2 H) 7.44 - 7.56 (m, 1 H) 7.57 - 7.70 (m, 2 H) 7.85 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.09 - 8.91 (m, 2 H)
実施例８４
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
（（５−ブロモ−２−クロロベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（１２ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１２．２５ｇ、８１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（７．３８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃〜２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）、ブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１０）により精製し、標題化合物（（５−ブロモ−２−クロロベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、収率７２．１％）を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δppm 7.72-7.71 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.17 (s, 6H)。
３−（（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロベンズアルデヒド
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）中、（（５−ブロモ−２−クロロベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１６．０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、窒素下で、ｎ−ブチルリチウム（２２．８７ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ溶液）を加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１８．４５ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃で２時間連続的に撹拌し、飽和ＮＨ４ＣＬ溶液で急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製し、標題化合物３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロベンズアルデヒド（９．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、収率６３．０％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δppm 10.03 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.19 (s, 6H)。
（３−（（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロフェニル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール
−７８℃、窒素下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２０．４２ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．３Ｍ溶液）を加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロベンズアルデヒド（７．９４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で２時間連続的に撹拌した。この反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、さらに２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、標題化合物（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロフェニル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール（３．８ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、収率２４．１９％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９７（保持時間）。
３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］ トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）中、（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロフェニル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メタノール（１．４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、ＤＢＵ（９．７７μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリクロロアセトニトリル（０．５６１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（１．４１２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、次いで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（０．０４６ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、３０ｍＬの水を加えてこの反応物を急冷した。この混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製し、標題化合物３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．２ｇ、２．２０９ｍｍｏｌ、収率６８．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．１９（保持時間）。
３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２．８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、ＴＢＡＦ（５．８６ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、この反応混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、標題化合物３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．６７ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９９（保持時間）。
３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル
これをキラルＳＦＣ（カラム：ＡＳＨ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：１００％ＭｅＯＨ；流速：８０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（キラルＳＦＣ 保持時間：３．５５分）および３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−メチル（キラルＳＦＣ 保持時間：４．３３分）を得た。
３−（４−クロロ−３−（クロロメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（６５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．０２５ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、標題化合物３−（４−クロロ−３−（クロロメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（６５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、収率９５％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９（保持時間）。
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（７００ｍｇ、１．７４２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（４７５ｍｇ、２．０９０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（８７９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスファン（０．８７０ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．００３４ｇ、１．６４２ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。メタノール（３ｍＬ）中のこの生成物にＬｉＯＨ（８．７１ｍＬ、１７．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて３時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌとで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（７５０ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ、収率７２．１）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ５９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２２（保持時間）。
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
イソプロパノール（４ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（５３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニル（３２．９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびトリス（（（Ｚ）−４−オキソペンタ−２−エン−２−イル）オキシ）鉄（３．１３ｍｇ、８．８８μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を酸性（ギ酸）条件下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド（４８．７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.05 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.29 - 1.65 (m, 8 H) 2.83 (s, 3 H) 2.99 (d, J=15.06 Hz, 1 H) 3.76 (dd, J=14.93, 10.42 Hz, 1 H) 3.92 (td, J=9.22, 2.89 Hz, 1 H) 4.10 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 4.28 (s, 3 H) 4.41 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 5.13 (s, 1 H) 7.21 - 7.39(m, 5 H) 7.51 - 7.70 (m, 3 H) 7.72 - 7.83 (m, 2 H) 7.88 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=3.76 Hz, 1 H) 8.49 (br. s., 1 H)
実施例８５
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
イソプロパノール（４ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（２４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニル（１４．７２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ））および）を加えた。この反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、酸性（ギ酸）下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド（５．６ｍｇ、８．２２μｍｏｌ、収率２０．７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４７分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.78 - 1.00 (m, 6 H) 1.03 - 1.17 (m, 1 H) 1.33 - 1.57 (m, 7 H) 1.91 - 2.10 (m, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 3.61 (dd, J=15.18, 10.42 Hz, 1 H) 3.73 - 3.97 (m, 2 H) 4.50 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.63 (t, J=6.90 Hz, 2 H) 5.02 (s, 1 H) 7.10 - 7.35 (m, 6 H) 7.47 - 7.66 (m, 2 H) 7.70 - 7.87 (m, 3 H) 8.21 (d, J=3.76 Hz, 1 H) 8.38 (br. s., 1 H)
実施例８６
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン
０℃でＮ２下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８００ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（１００ｇ、４９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２３．８７ｇ、５９７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、３０分間撹拌した。次に、この混合物に１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（８６ｇ、５４７ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。３００ｍＬの水をゆっくり加え、この混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒(sovlent)を真空除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー１２０ｇカラムにより精製し、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶出させ、標題化合物４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（１１０ｇ、３２５ｍｍｏｌ、収率６５．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４３．０／３４５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋、２．０２分（保持時間）
３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド
−７８℃、Ｎ２下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（３０ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（４４．８ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。この反応混合物を−７８℃で６５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２１．７０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃〜２５℃でさらに３０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ×１）で急冷し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１６０ｍＬ×２）およびブライン（１２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲルカラム１２０ｇ、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、標題化合物３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（２０．０ｇ、７０．３ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．８１分（保持時間）
（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５０ｍＬ）中、５−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１５．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ｎ２保護下で、ブチルリチウム（２４．９９ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で半時間、Ｎ２保護下で撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）に溶解させた３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（１７．７３ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で２時間連続的に撹拌した。この混合物を２０℃にゆっくり温め、さらに２時間撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）で急冷した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、標題化合物（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール（１４．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、収率４９．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．９２分（保持時間）
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）メタノール（２２．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下、１５℃で、２，２，２−トリクロロアセトニトリル（６．６５ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．２３１ｍＬ、１．５２９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。この混合物を１５℃で２時間撹拌し、次いで、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（２５．９ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分後にＢＦ３ＯＥｔ２（６．４６ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を１．６時間撹拌した。次に、１８０ｍＬのＨ２Ｏを加えてこの反応を急冷した。この混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で３回抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、標題化合物３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２０．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１６．２（Ｍ＋１）＋、２．２１分（保持時間）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 3H), 7.09 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.62 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 16.2, 11.0 Hz, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.59 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル
これをキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、５ｕ；補助溶媒：３０％％ＥｔＯＨ；流速：８０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル（キラルＳＦＣ 保持時間：２．８３分）および３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−メチル（キラルＳＦＣ 保持時間：３．８８分）を得た。
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル
メタノール（３２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３．１ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３０．１ｍＬ、６０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０．０ｍＬ）に溶解させ、臭化ベンジル（１．４３０ｍＬ、１２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（３．２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５９２．３５（Ｍ＋１）＋、１．５３分（保持時間）。
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−ベンジル
アセトニトリル（２０．００ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（３．２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣＡＮ（５．９３ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌとで分液した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（２．１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．３４（Ｍ＋１）＋、１．２分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（２１００ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（１２２０ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（２２４７ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリブチルホスファン（２．２２４ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（２５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。これを２５０ｍＬの酢酸エチルおよびエタノール（３：１）に取り、Ｈキューブで水素化して粗生成物を得、これを酸性条件下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１２００ｍｇ、２．０２８ｍｍｏｌ、収率４５．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５９２．２９（Ｍ＋１）＋、１．１分（保持時間）。
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
イソプロパノール（４ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（２２６ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（２−クロロピリミジン−５−イル）カルバミミドチオ酸フェニル（１５９ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびトリス（（（Ｚ）−４−オキソペンタ−２−エン−２−イル）オキシ）鉄（１３．４９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、酸性（ギ酸）条件下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１４８．７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６７３．３８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.87 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.06 - 1.24 (m, 1 H) 1.33 (s, 2 H) 1.41 - 1.51 (m, 5 H) 2.01 - 2.24 (m, 6 H) 2.69 - 2.83 (m, 4 H) 3.63 (dd, J=15.31, 10.29 Hz, 1 H) 4.01 (d, J=14.81 Hz, 1 H) 4.21 - 4.46 (m, 2 H) 4.66 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 4.95 (s, 1 H) 7.01 - 7.22 (m, 2 H) 7.30 (s, 1 H) 7.39 - 7.73 (m, 3 H) 8.22 (dd, J=7.65, 1.88 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=4.77, 2.01 Hz, 1 H) 8.73 (s, 2 H) 9.81 (s, 1 H)
実施例８７
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−メチル
アセトニトリル（２０．００ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２．４６ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣＡＮ（５．２３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏとで分液した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．７１５０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０８分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．７５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（１．１０６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（２．２３３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリブチルホスファン（２．２１０ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２．５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。メタノール（１５．００ｍＬ）中のこの生成物にＬｉＯＨ（２２．１２ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて３時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌとで分液した。水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（２．２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２３分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
塩化チオニル（１０．５９ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１．２２５ｇ、２．０７４ｍｍｏｌ）を２時間撹拌した。次に、余分な塩化チオニルを蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に１０分間アンモニアをバブリングさせ、周囲温度で１８時間撹拌した。固体を濾過した。液体を蒸発させ、生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．１２ｇ、１．８９９ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１３分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.90 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.04 - 1.27 (m, 7 H) 1.29 - 1.53 (m, 4 H) 2.24 (s, 3 H) 2.64 - 2.75 (m, 4 H) 3.58 (dd,J=15.06, 10.79 Hz, 1 H) 3.83 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 3.94 - 4.12 (m, 1 H) 4.38 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.67 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 4.81 (s, 1 H) 6.70 (br. s., 1 H) 7.05 - 7.21 (m, 4 H) 7.23 - 7.40 (m, 2 H) 7.56 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.61 - 7.74 (m, 2 H) 7.77 (dd, J=7.78, 1.76 Hz, 1 H)
表１０の酸支持化合物
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（８８４ｍｇ、２．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（７２１ｍｇ、２．４５９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（１１２８ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリブチルホスファン（９０４ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．２ｇ、１．７８９ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。メタノール（１０ｍＬ）中のこの生成物にＬｉＯＨ（１１．１８ｍＬ、２２．３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、マイクロ波で１２０℃にて３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌとで分液した。水層を酢酸エチル２×で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１．０４ｇ、１．５８４ｍｍｏｌ、収率７０．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６５７．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４１分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.62 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 0.91 - 1.14 (m, 2 H) 1.29 (s, 3 H) 1.37 (s, 3 H) 1.55 - 1.74 (m, 4 H) 2.31 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 2.96 (br. s., 2 H) 3.38 - 3.66 (m, 3 H) 4.44 (d, J=13.80 Hz, 1 H) 4.72 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 4.91 (s, 1 H) 7.08 - 7.31 (m, 3 H) 7.46 -7.68 (m, 2 H) 7.73 - 7.93 (m, 2 H) 8.13 (d, J=1.51 Hz, 1 H)
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１５８ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の溶液に、（（Ｓ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１４１ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（２２１ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリブチルホスファン（０．２１８ｍＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（固体ローディング）、（Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２２０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。メタノール（５ｍＬ）中のこの生成物にＬｉＯＨ（２．１８６ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加え、この反応物をマイクロ波で１２０℃にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌとで分液した。水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（１８２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、収率６６．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６２３．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３３分（保持時間）。
表１０の化合物は、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
実施例９１
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロパンアミド
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
メタノール（１５．００ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２４００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２３．２７ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波高吸収にて３時間１２０℃で加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌとで分液した。水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（２．２ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２３分（保持時間）。
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−（ピリミジン−５−イル）カルバミミドチオ酸フェニル
２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、ベンゼンスルホノチオ酸２−イソシアノ−２−メチルプロパン（２．０３３ｍＬ、１７．９８ｍｍｏｌ）、Ｓ−フェニル（１８００ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）およびピリミジン−５−アミン（１０２６ｍｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１３７ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をシリカで濾過し、溶媒を蒸発させ、生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリミジン−５−イル）カルバミミドチオ酸フェニル（１．９８ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０６分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロパンアミド
イソプロパノール（４ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１４００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリミジン−５−イル）カルバミミドチオ酸フェニル（１０３９ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびトリス（（（Ｚ）−４−オキソペンタ−２−エン−２−イル）オキシ）鉄（９９ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波高吸収にて１２０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して目的生成物を得、次にこれを酸（ＴＦＡ）下での分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（３００ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、収率１８．５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７９．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１７分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロパンアミド
アセトニトリル（２０．００ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（１．４６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣＡＮ（２．７７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して目的生成物を得、次にこれを酸性（ＴＦＡ）条件下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（７５０ｍｇ、１．６３６ｍｍｏｌ、収率６４．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８１分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロパンアミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（４８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０１５ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に送った。
周囲温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．０００ｍＬ）中、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（２６．２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０重量％）（８．３７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．０００ｍＬ）中、粗クロリド化合物を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、酸性（ギ酸）条件下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１エチル４メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（４５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率６１．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６６８．６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１８分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.89 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.12 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 1.36 - 1.52 (m, 7 H) 1.97 - 2.16 (m, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 2.69 - 2.82 (m, 4 H) 3.57 (dd, J=15.06, 10.29 Hz, 1 H) 3.78 - 3.91 (m, 1 H) 3.90 - 4.08 (m, 1 H) 4.35 (d, J=14.56 Hz, 1 H) 4.65 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 4.97 (s, 1 H) 7.05 - 7.22 (m, 2 H) 7.26 - 7.40 (m, 3 H) 7.54 - 7.80 (m, 4 H) 8.67 - 8.85 (m, 3 H) 9.64 (s, 1 H)
表１１の化合物は、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
実施例９９
１−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）尿素
イソシアナトトリメチルシラン（８．６８μｌ、０．０６４ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）に加えた。この反応物を９０℃で２時間撹拌した。次に、この反応混合物をＭｅＯＨで処理した。溶媒を蒸発させ、生成物を酸性（ＴＦＡ）条件下で分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物１−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）尿素（５．６ｍｇ、９．２６μｍｏｌ、収率１７．３４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６０５．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１１分（保持時間）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.08 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.38 - 1.53 (m, 4 H) 1.58 - 1.81 (m, 4 H) 2.15 - 2.27 (m, 6 H) 2.79 (s, 3 H) 3.21 (dd, J=14.81, 1.76 Hz, 1 H) 3.68 (dd, J=14.93, 10.67 Hz, 1 H) 3.91 - 4.17 (m, 2 H) 4.27 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 4.58 - 4.73 (m, 2 H) 4.81 (s, 1 H) 5.22 (br. s., 1 H) 7.08 - 7.34 (m, 6 H) 7.35 - 7.46 (m, 2 H) 7.57 (td, J=7.78, 1.76 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=7.91, 1.63 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.78 Hz, 1 H)
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチレンブタン−１−アミン
トルエン（５００ｍＬ）中、２−メチレンブタナール（５０ｇ、５９４ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（９９ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、エタノール（３００ｍＬ）に溶解させた。０℃でＮａＢＨ４（４５．０ｇ、１１８９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（４００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×８００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（７５ｇ、１８５ｍｍｏｌ、収率３１．１％）を得た、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５１分（保持時間）。
２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド
工程Ａ：塩化チオニル（１５９ｍＬ、２１７８ｍｍｏｌ）を０℃で水（４５０ｍＬ）に６０分かけて滴下した。溶液を周囲温度で１７時間撹拌し、次いで、この混合物に−３℃で塩化銅（Ｉ）（０．５５４ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄緑色の溶液を−３℃で１時間撹拌した。
工程Ｂ：−５℃で激しく撹拌しながら２−クロロピリジン−３−アミン（４０ｇ、３１１ｍｍｏｌ）に３７％ＨＣｌ（５０３ｍＬ、６１２９ｍｍｏｌ）を加え、水（８２ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（３７．８ｇ、５４８ｍｍｏｌ）の溶液を４５分かけて滴下し、この反応混合物の温度を−５℃に維持し、１０分間撹拌した。
工程Ｃ：工程Ｂから得られた混合物を工程Ａから得られた溶液に−３℃で３０分かけて加えた。この反応混合物を激しく撹拌しながら７５分間０℃に維持した。固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ、収率２９．５％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１２．０２（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０５８分（保持時間）
２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチレンブチル）ピリジン−３−スルホンアミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチレンブタン−１−アミン（３０ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１７．５７ｇ、８３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３．１０ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷水で急冷し、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を冷水（２×３００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物を、溶媒としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１１：８９）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２８ｇ、５３．５ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．７３分（保持時間）。
２−クロロ−Ｎ−（２−メチレンブチル）ピリジン−３−スルホンアミド Ｎ６０１６０−９８−Ａ２
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２８０ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチレンブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（２８ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でアニソール（９ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３０ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、溶媒としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１２：８８）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１３ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、収率７１．６％）を得た、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９７分（保持時間）。
４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
ベンゼン（９０ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−（２−メチレンブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（１４ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、６５℃でＡＩＢＮ（３．７９ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）およびトリブチルスタンナン（４０．３ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、溶媒としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１４：８６）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、収率６１．１％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７４分（保持時間）。このバッチ化合物を同じ方法によって製造したこの化合物の他のバッチと合わせ、溶媒としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１２：８８）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を濃縮し、化合物を０℃に冷却し、ペンタン（４０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（５．１ｇ、９７％純度）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５５分（保持時間）。
（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび（Ｒ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（３０×２５０ ｍｍ）、５μ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：１００ｇ／分；背圧：１００バール、８０％ＣＯ２）により分割し、（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．２９ｇ、収率４５％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９４分（保持時間）、（キラルＳＦＣ 保持時間：４．０７分）および（Ｒ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．３ｇ、収率４６％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９８分（保持時間），（キラルＳＦＣ 保持時間：４．５３分）を得た。
実施例１００
（３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン−３−アミン（１９．８１ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０９９ｍＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２．１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で２０時間撹拌した。次に、この反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、３ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、濾過し、中性条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（４２．９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率３７．９％）を無色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５９８．５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８８分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.82 - 1.00 (m, 3 H) 1.30 - 1.39 (m, 7 H) 1.39 - 1.68 (m, 3 H) 1.89 - 2.04 (m, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 2.68 - 2.90 (m, 5 H) 3.17 - 3.29 (m, 1 H) 3.55 - 3.78 (m, 6 H) 3.81 - 3.99 (m, 2 H) 4.15 - 4.33 (m, 4 H) 4.89 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 7.04 - 7.19 (m, 3 H) 7.48 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.69 - 7.80 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H)
実施例１０４を製造するための中間体
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０．０ｍＬ）中、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３．８０ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７．４２ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３０．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびＰｄＯＡｃ２（２．２４４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、１２０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍｌ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で溶出するコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ）により精製し、標題化合物３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２６．３ｇ、８７ｍｍｏｌ、収率６９．６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８７分（保持時間）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.05 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.65 - 1.61 (t, 3H), 1.56 (s, 9H)。
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４（０．９７６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）に、（Ｒ，Ｒ）−キラホス（１．２２４ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）および（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（６．４８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、次いで、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）を加え、Ｎ２でパージし、この反応物を周囲温度で４５分間撹拌した。次に、（Ｅ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）、およびＫＯＨ（１０．４４ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２でパージした。この反応混合物を窒素雰囲気下、９５℃で３時間撹拌した。これを周囲温度に冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１２分（保持時間）。
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
これをキラルＳＦＣ（カラム：ＩＡ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：８０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（キラルＳＦＣ 保持時間：２．３７分）および３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（キラルＳＦＣ 保持時間：３．８７分）を得た。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４０ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．１５７ｍＬ、２．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で２５分間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。次に、この反応混合物を濃縮乾固し、精製せずに次の工程で使用される（Ｓ）−３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６．００ｍＬ）中、（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２９２ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（１２９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６．００ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を加えた。この反応物を１７時間撹拌しながら周囲温度に温めた。１７時間後、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。次に、この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。次に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（６６６．１ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６４ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６６２ｍｌ、８．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で２１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。次に、この反応混合物を蒸発させ、ＤＭＳＯに溶解させ、酸性（ギ酸）条件下で分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（５６３ｍｇ、１．００２ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０７分（保持時間）。
表１２の化合物は、（３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール
５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（２．５ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５３．１ｍＬ）に溶解させ、この混合物を窒素下周囲温度で撹拌した。次に、ＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（２６．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、淡黄色の反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。この反応混合物にエタノール（２ｍＬ）、次いで、水（４ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈した。さらなる水（１０ｍＬ；全体で３０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料をジクロロメタンから再結晶化させ、再結晶化から得られる濾液を濃縮し、４０ｍＬ／分にて２０分で１００％ヘキサンから４０％酢酸エチルへと変化する勾配で溶出するシリカカートリッジ（４０ｇ）で精製した。再結晶およびシリカゲル精製から得られる純粋な生成物を合わせて標題化合物を白色固体として得た（１．６３１９ｇ、６９．４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０３．０（Ｍ−ＯＨ）＋、０．７９（保持時間）。
（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール
（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（０．５ｇ、２．２５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解させた。次に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６８８ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を撹拌した。酢酸カリウム（０．６６５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、次いですぐにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５０ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波にて１００℃（高吸収吸収）で１時間加熱した。この手順をさらに２回行い、ここに報告したものと同様の方法で製造したさらに２つのバッチを得た。３つのバッチの総てから得られた材料を合わせ、合わせた反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り、ショートセライトパッド（１．５ｇ）で濾過した。得られた黒色の固体は廃棄した。濾液を分液漏斗に移し、水で洗浄した（４×１０ｍＬ 穏やかに）。次に、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。合わせた粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、流速４０ｍＬ／分、２３分で１００％ヘキサン〜５０％酢酸エチルの勾配）によって精製する最初の試みでは明澄な生成物が生じなかった。画分を再び組み合わせ、粗材料をｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、４０ｍＬ／分にて４５分で１００％ヘキサンから６０％アセトンへと変化する勾配で溶出するシリカカートリッジ（４０ｇ）で再精製し、標題化合物を白色固体として得た（０．６３８２ｇ、４０．２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５１．０（Ｍ−ＯＨ）＋、０．９７（保持時間）。
３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０．０ｍＬ）中、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３．８０ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７．４２ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３０．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびＰｄＯＡｃ２（２．２４４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、１２０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ）により精製した。適当な画分を合わせ、溶媒を真空除去し、標題化合物３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２６．３ｇ、８７ｍｍｏｌ、収率６９．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８８．０（Ｍ＋１）＋、１．８７（保持時間）。
３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４（０．７１６ｇ、１．９１４ｍｍｏｌ）にを加え、（Ｒ，Ｒ）−キラホス（０．８９８ｇ、２．１０５ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（５．１４ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）、次いで、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）を加え、Ｎ２でパージし、反応物を周囲温度で４５分間撹拌した。（Ｅ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、およびＫＯＨ（７．６６ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２でパージし、反応物を窒素雰囲気下、９５℃で３時間撹拌した。これを周囲温度に冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物のラセミ（３．１ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、収率(yied)９４％）を得た。次に、標題化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２５％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、収率６７．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．２（Ｍ＋１）＋、１．１２（保持時間）。
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（１．４０８ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（２．５９ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスファン（２．５７ｍＬ、１０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０．０ｍＬ）中のこれにＴＦＡ（６０ｍＬ、７７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水とで分液した。水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を酸性（ギ酸）条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（２．１５５５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、収率７１．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５８４．４（Ｍ＋１）＋、１．０２（保持時間）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.99 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.35 - 1.65 (m, 5 H) 2.77 (s, 3 H) 3.02
- 3.19 (m, 3 H) 3.80 (dd, J=15.06, 10.29 Hz, 1 H) 4.09 - 4.33 (m, 2 H) 4.43 (d, J=15.06 Hz, 1 H) 4.68 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.86 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.24 - 7.53 (m, 5 H) 7.64 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.45 - 8.70 (m, 1 H)
実施例１１１
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７２．１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４６．３ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１５分間撹拌した。次に、ピリジン−３−アミン（２６．８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を加え、４８時間８５℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、いくらかの生成物が生じたがいくつかの出発材料がまだ残っていたことを示した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。次に、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、酸性（ギ酸）条件下で分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率１３．１１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６０４．５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．５８分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.91 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.27 - 1.37 (m, 1 H) 1.40 - 1.54 (m, 7 H) 2.27 (s, 3 H) 2.74 - 2.87 (m, 5 H) 3.04 (s, 1 H) 3.60 (s, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.78 - 3.87 (m, 1 H) 3.92 (br. s., 1 H) 4.27 (s, 3 H) 5.01 (s, 1 H) 6.98 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.29 (dd, J=8.03, 5.02 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.79 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 8.05 (s, 1 H) 8.20 (d, J=3.76 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H)。
表１３の化合物は、（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
実施例１１５
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）プロパンアミド
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）カルバミミドチオ酸フェニル
２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、ベンゼンスルホノチオ酸２−イソシアノ−２−メチルプロパン（１．１３０ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）、Ｓ−フェニル（１０００ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）および２−（メチルチオ）ピリミジン−５−アミン（９５９ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２００ｍｇの４Åモレキュラーシーブスおよびヨウ化銅（Ｉ）（７６ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃で時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物をシリカパッドで濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１．２０ｇ（収率９０％）の目的生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３５分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）プロパンアミド
イソプロパノール（６ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（４０２ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）カルバミミドチオ酸フェニル（３１６ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）の溶液に、アセチルアセトン酸第二鉄（１２．００ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１２０℃で１３５分間加熱した。１３５分後、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解させ、濾過し、酸性（ギ酸）条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（４９８．２ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、収率１０３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７１５．６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２０分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.87 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.13 - 1.64 (m, 12 H) 2.26 - 2.36 (m, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 2.74 - 2.91 (m, 4 H) 3.64 (dd, J=15.06, 10.54 Hz, 1 H) 3.98 (d, J=14.56 Hz, 1 H) 4.15 - 4.24 (m, 1 H) 4.50 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.65 - 4.76 (m, 2 H) 5.00 (s, 1 H) 7.17 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 2 H) 7.41 (dd, J=7.65, 4.89 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.29 (dd, J=7.78, 2.01 Hz, 1 H) 8.40 - 8.51 (m, 3 H)
表１４の化合物は、（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
実施例１１９
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
メタノール（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３．３２０８ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＬｉＯＨ（２５．８ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波にて１２０℃で２時間加熱した。２時間後、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。次に、メタノールを蒸発させ、この混合物に１Ｍ ＨＣｌをｐＨが約２に達するまで加えたところ、白色生成物が沈澱し始めた。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、目的生成物（３．３１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、収率１０２％）を得た。次に、粗生成物をそれ以上精製せずに次の反応に送った。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２２分（保持時間）。
（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニル
２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（２．５ｍＬ）中、ベンゼンスルホノチオ酸２−イソシアノ−２−メチルプロパン（０．２８２ｍｌ、２．４９７ｍｍｏｌ）、Ｓ−フェニル（２５０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、およびピリジン−３−アミン（１６０ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９０２ｍｇ、９．９９μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０時間７５℃で撹拌した。２０時間後、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物をセライトケーキで濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。次に、溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（２７４．４ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６４分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 7.18 (br. s., 2 H) 7.32 (s, 5 H) 7.93 (s, 1 H) 8.03 (br. s., 1 H)
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
イソプロパノール（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１．４７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）カルバミミドチオ酸フェニル（１．２１３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、アセチルアセトン酸第二鉄（０．０５２ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波にて１２０℃で２時間加熱した。２時間後、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を濃縮し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（１．３６１８ｇ、２．３５７ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９５分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
アセトニトリル（５ｍＬ）および水（０．５５６ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド（１．３６１８ｇ、２．３５７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＣＡＮ（２．５８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を周囲温度にゆっくり温めながら１００分間撹拌した。１００分後、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（５９２．８ｍｇ、１．２９６ｍｍｏｌ、収率５５．０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６３分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド（５４．３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０１７ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間撹拌した。１５分後、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を濃縮乾固し、（Ｓ）−３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドを得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（３２．２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％）（１４．２４ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドの溶液を加えた。この反応物を周囲温度に温めながら、１７時間撹拌した。１７時間後、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。次に、粗生成物をＤＭＳＯに溶解させ、酸性条件（ギ酸）下で分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（５２．９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率６６．９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６６．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９１分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.60 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 0.87 - 1.05 (m, 2 H) 1.41 (s, 3 H) 1.48 - 1.61 (m, 6 H) 1.70 (br. s., 1 H) 2.17(s, 4 H) 2.27 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 3.11 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 3.46 - 3.70 (m, 3 H) 4.38 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.69 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 5.01 (s, 1 H)7.13 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.20 - 7.34 (m, 3 H) 7.42 - 7.55 (m, 2 H) 7.80 (t, J=10.04 Hz, 2 H) 8.23 (d, J=7.78 Hz, 2 H) 8.40 (br. s., 1 H) 8.63 (d, J=4.77 Hz, 1 H)。
表１５の化合物は、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
実施例１２１
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）プロパンアミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（５１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２８．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、およびピリミジン−２−アミン（１０．３３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（３３．２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６４時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。ＤＣＵの除去を助けるために、粗生成物を冷アセトニトリルに溶解させ、セライトパッドで濾過した。次に、粗生成物をＤＭＳＯに溶解させ、酸性条件（ギ酸）下で分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１７．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率３０．７％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９６分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.88 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.29 (ddd, J=14.49, 7.47, 4.14 Hz, 1 H) 1.41 - 1.65 (m, 4 H) 2.17 (s, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 2.94 (dd, J=15.18, 1.13 Hz, 1 H) 3.35 - 3.48 (m, 2 H) 3.65 (dd, J=15.18, 10.42 Hz, 1 H) 3.96 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.16 - 4.26 (m, 1 H) 4.53 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.69 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 5.14 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 7.05 - 7.20 (m, 3 H) 7.25 (dd, J=7.91, 1.63 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=7.65, 4.89 Hz, 1 H) 7.56 (s, 2 H) 8.28 (dd, J=7.65, 1.88 Hz, 1 H) 8.47 (dd, J=4.89, 1.88 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=4.77 Hz, 2 H)。
表１６の化合物は、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
実施例１２３
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシピリミジン−５−イル）プロパンアミド
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）プロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（１．５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１１３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．３９４ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（メチルチオ）ピリミジン−５−アミン（０．４５１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。次に、粗生成物をＤＭＳＯに溶解させ、酸性条件（ギ酸）下で分取ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物（１．７１８６ｇ、２．５０２ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１２分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）プロパンアミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（１０４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、周囲温度でｍ−ＣＰＢＡ（５２．３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１００分間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。次に、この混合物をそのままカラムにロードし、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（８５．３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０２分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシピリミジン−５−イル）プロパンアミド
メタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（４２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％）（７．０１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をＤＭＳＯに溶解させ、酸性（ギ酸）条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１５．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率４０．３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０２分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.89 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.30 (ddd, J=14.12, 7.34, 4.39 Hz, 1 H) 1.45 - 1.62 (m, 4 H) 2.30 (s, 3 H) 2.77 (s, 3 H) 2.89 - 2.96 (m, 1 H) 3.10 - 3.30 (m, 2 H) 3.63 (dd, J=15.31, 10.54 Hz, 1 H) 3.91 - 4.01 (m, 4 H) 4.17 - 4.27 (m, 1 H) 4.53 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.71 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 5.09 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 5.51 (s, 1 H) 7.11 - 7.28 (m, 3 H) 7.41 (dd, J=7.65, 4.89 Hz, 1 H) 7.51 - 7.63 (m, 2 H) 8.29 (dd, J=7.65, 1.88 Hz, 1 H) 8.47 (dd, J=4.89, 1.88 Hz, 1 H) 8.61 (s, 2 H)。
実施例１２４
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（３０．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および２−エトキシエタン−１−オール（１４７ｍｇ、１．６３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．９４ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で５時間撹拌した。５時間後、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を酸性（ギ酸）条件下で分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２２．４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率７２．５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７５７．７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１５分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm m 0.87 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.15 - 1.22 (m, 3 H) 1.19 - 1.28 (m, 2 H) 1.39 - 1.54 (m, 7 H) 1.59 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 2.87 (dd, J=15.31, 1.25 Hz, 1 H) 3.57 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 3.65 (dd, J=15.18, 10.42 Hz, 1 H) 3.74 - 3.80 (m, 2 H) 3.98 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.15 - 4.26 (m, 1 H) 4.41 - 4.48 (m, 2 H) 4.51 (d, J=14.56 Hz, 1 H) 4.71 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 4.99 (s, 1 H) 7.17 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.24 - 7.33 (m, 2H) 7.41 (dd, J=7.53, 5.02 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.29 (dd, J=7.65, 1.88 Hz, 1 H) 8.34 (s, 2 H) 8.47 (dd, J=4.89, 1.88 Hz, 1 H)
実施例１２５
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロパンアミド
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（１２．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をピペリジン（０．２５ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）中で撹拌した。この反応混合物をマイクロ波バイアル内に密封し、１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応がほとんど完了していたことを示した。この混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。次に、粗生成物をＤＭＳＯに取り、酸性（ギ酸）条件下で分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３．３ｍｇ、４．５６μｍｏｌ、収率２６．０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７２４．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１７分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.90 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.23 - 1.37 (m, 1 H) 1.42 - 1.76 (m, 10 H) 2.18 (s, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 2.87 - 2.97 (m, 1 H) 3.06 - 3.25 (m, 2 H) 3.58 - 3.77 (m, 5 H) 3.96 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.17 - 4.28 (m, 1 H) 4.55 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.73 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 5.06 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 7.10 - 7.28 (m, 3 H) 7.42 (dd, J=7.65, 4.89 Hz, 1 H) 7.52 - 7.65 (m, 2 H) 8.25 (s, 2 H) 8.30 (dd, J=7.65, 1.88 Hz, 1 H) 8.48 (dd, J=4.89, 1.88 Hz, 1 H)
実施例１２６
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）プロパンアミド
メタンアミン（０．５ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中２Ｍ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（１５．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で８０時間撹拌した。８０時間後、ＬＣＭＳは、反応が終了していたことを示した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、ＤＭＳＯに溶解させ、酸性（ギ酸）条件下で分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（７．１ｍｇ、１０．６０μｍｏｌ、収率５０．１％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６７０．５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９８分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.89 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.30 (ddd, J=14.24, 7.34, 4.27 Hz, 1 H) 1.42 - 1.62 (m, 4 H) 2.32 (s, 3 H)2.67 (s, 1 H) 2.71 - 2.79 (m, 3 H) 2.84 - 2.99 (m, 4 H) 3.04 - 3.26 (m, 2 H) 3.63 (dd, J=15.31, 10.54 Hz, 1 H) 3.97 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.16 - 4.27(m, 1 H) 4.54 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.72 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 5.06 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 7.10 - 7.27 (m, 3 H) 7.41 (dd, J=7.65, 4.89 Hz, 1 H) 7.58 (q, J=8.78 Hz, 2 H) 8.17 - 8.34 (m, 3 H) 8.47 (dd, J=4.89, 1.88 Hz, 1 H)
実施例１２７
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（１６．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および２−アミノプロパン−１，３−ジオール（１００ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱し、３３時間撹拌した。３３時間後、ＬＣＭＳは、反応がほとんど完了していたことを示した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を酸性（ギ酸）条件下で分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（９．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率６０．２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７３０．６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８６分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.83 - 0.95 (m, 3 H) 1.31 (ddd, J=14.24, 7.34, 4.52 Hz, 1 H) 1.39 - 1.66 (m, 4 H) 2.32 (s, 3 H) 2.70 - 2.81 (m, 3 H) 2.93 (dd, J=15.31, 1.25 Hz, 1 H) 3.04 - 3.25 (m, 2 H) 3.57 - 3.75 (m, 5 H) 3.91 - 4.06 (m, 2 H) 4.17 - 4.26 (m, 1 H) 4.54 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.72 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 5.06 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 7.09 - 7.27 (m, 3 H) 7.41 (dd, J=7.65, 4.89 Hz, 1 H) 7.51 - 7.63 (m, 2 H) 8.19 - 8.38 (m, 4 H) 8.47 (dd, J=4.89, 1.88 Hz, 1 H)
表１７の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１，３−ｄｉヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
実施例１３１
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）プロパンアミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）プロパンアミド（４８３．２ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、周囲温度でｍ−ＣＰＢＡ（２３３ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を４０分間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。次に、この混合物をそのままカラムにロードし、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４０４．８ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７４７．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０９分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.83 - 0.95 (m, 3 H) 1.22 - 1.32 (m, 1 H) 1.42 - 1.63 (m, 11 H) 2.25 - 2.31 (m, 3 H) 2.79 (s, 3 H) 2.89 (dd, J=15.06, 1.51 Hz, 1 H) 3.31 (s, 2 H) 3.37 (s, 1 H) 3.65 (dd, J=15.18, 10.42 Hz, 1 H) 3.99 (d, J=14.56 Hz, 1 H) 4.13 - 4.27 (m, 1 H) 4.46 (d, J=14.56 Hz, 1 H) 4.64 - 4.74 (m, 2 H) 5.04 (s, 1 H) 7.15 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.23 - 7.32 (m, 2 H) 7.40 (dd, J=7.78, 5.02 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=7.65, 1.88 Hz, 1 H) 8.47 (dd, J=5.02, 2.01 Hz, 1 H) 9.01 (s, 2 H)
実施例１３２
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）アセトアミド
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノイルアジド
トルエン（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１．６２３９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１４９ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジドリン酸ジフェニル（０．８８９ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で９０分間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。次に、この反応混合物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（１．３５６０ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１６．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４２分（保持時間）。
（Ｒ）−２−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノイルアジド（１．３５５８ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）中で撹拌し、１時間８０℃に加熱した。１時間後、ＬＣＭＳは、（Ｒ）−４−エチル−２−（５−（（Ｓ）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−イソシアナト−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシドが形成していたことを示した。次に、この反応混合物を濃縮乾固した、アセトニトリル（８．００ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（４．４０ｍＬ、１７．６１ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｍ）を加えた。この反応物を周囲温度で２６時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次に、水相をＥｔＯＡｃ（×２）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、酸性（ギ酸）条件下で分取ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物（６９１．１ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ、収率５５．９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６２．６（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８４分（保持時間）。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．７５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、酢酸（３．９７μｌ、０．０６９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２４．３７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。２時間後、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、ＤＭＳＯに溶解させ、酸性（ギ酸）条件下で分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１４．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率４５．６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０４．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１８分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.82 - 0.93 (m, 3 H) 1.12 (dd, J=6.90, 3.89 Hz, 1 H) 1.37 - 1.46 (m, 4 H) 1.52 (s, 3 H) 1.62 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.75 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.71 - 2.85 (m, 4 H) 3.65 (dd, J=15.06, 10.54 Hz, 1 H) 3.82 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 3.92 (d, J=3.76 Hz, 1 H) 4.54(d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.73 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 5.58 (s, 1 H) 7.15 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.21 - 7.38 (m, 4 H) 7.56 - 7.66 (m, 3 H) 7.83 (dd, J=7.78, 1.76Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.78 Hz, 1 H)
表１８の化合物は、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）アセトアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
実施例１５７
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１５６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、周囲温度でｍ−ＣＰＢＡ（２２６ｍｇ、１．３１１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。次に、この混合物をそのままカラムにロードし、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１２２．２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、収率７５．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２０分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.04 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.37 (ddd, J=14.31, 7.28, 4.02 Hz, 1 H) 1.60 - 1.69 (m, 12 H) 1.75 (s, 3 H)2.25 (s, 3 H) 2.82 (s, 2 H) 2.91 (s, 3 H) 3.00 (dd, J=14.93, 1.63 Hz, 1 H) 3.34 (s, 3 H) 3.65 (dd, J=14.81, 10.54 Hz, 1 H) 3.88 - 4.07 (m, 2 H) 4.41(d, J=15.06 Hz, 1 H) 4.67 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 5.35 (s, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 7.10 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.16, 0.88 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 2 H) 7.79 - 7.87 (m, 2 H) 9.03 (s, 2 H)。
実施例１５８
２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２４．７５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（．７５ｍＬ）の溶液に、アゼチジン（５．６８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１時間を撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、それが完了していたことを示した。この反応混合物を濃縮乾固し、ＤＭＳＯに溶解させ、酸性（ギ酸）条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１２．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率５２．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７２３．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２０分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.84 - 0.94 (m, 3 H) 1.13 (ddd, J=14.18, 7.28, 3.89 Hz, 1 H) 1.41 (ddd, J=14.24, 8.72, 7.40 Hz, 1 H) 1.50 - 1.69(m, 9 H) 2.30 (s, 3 H) 2.35 - 2.45 (m, 2 H) 2.72 - 2.82 (m, 4 H) 3.60 (dd, J=15.18, 10.42 Hz, 1 H) 3.82 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 3.92 (td, J=9.10, 3.64 Hz, 1 H)4.11 - 4.20 (m, 4 H) 4.51 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.70 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 5.70 (s, 1 H) 7.14 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.21 - 7.38 (m, 4 H) 7.55 - 7.64 (m, 2 H) 7.81(dd, J=7.78, 1.76 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.40 (s, 2 H)
表１９の化合物は、２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
実施例１６６
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ニコチンアミド
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノイルアジド
トルエン（５ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（２５７．０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８２ｍｌ、１．３０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジドリン酸ジフェニル（０．１４０ｍｌ、０．６５１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。次に、この反応混合物を濃縮し、酸性条件（ギ酸）下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノイルアジド（２３４．６ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６１７．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３０分（保持時間）。
（Ｒ）−２−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
トルエン（５ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノイルアジド（２２９．２ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。溶液を周囲温度に冷却し、次いで、濃縮し、（Ｒ）−４−エチル−２−（５−（（Ｓ）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−イソシアナト−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシドを得、これをそれ以上精製せずに使用した。
次に、粗（Ｒ）−４−エチル−２−（５−（（Ｓ）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−イソシアナト−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシドをアセトニトリル（５．００ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（０．２７９ｍＬ、１．１１５ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｍ）を加えた。この反応物を２時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、標題化合物である粗（Ｒ）−２−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシドを得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７２分（保持時間）。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ニコチンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（５２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（１４．７９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４２．２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。次に、この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。次に、粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ニコチンアミド（３４．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率５５．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６６８．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０１分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.85 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.34 - 1.43 (m, 5 H) 1.53 - 1.64 (m, 6 H) 1.70 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.75 - 2.89 (m, 4 H) 3.99 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.16 - 4.28 (m, 1 H) 4.54 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.71 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 7.17 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=1.51 Hz, 1H) 7.38 - 7.46 (m, 3 H) 7.60 (d, J=
8.78 Hz, 1 H) 7.89 (dt, J=7.97, 1.91 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.29 (dd, J=7.78, 2.01 Hz, 1 H) 8.48 (dd, J=4.89, 1.88 Hz, 1 H) 8.52 - 8.62 (m, 2 H)
実施例１６７
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（６１．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（７．５３μｌ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５７ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、精製せずに次の工程に送った。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（５０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−カルボン酸（１７．６６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０５７ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で４１時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を酸性（ギ酸）条件下で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］ オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（５１．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率６８．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２０分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.86 - 0.97 (m, 3 H) 1.15 (ddd, J=10.73, 7.22, 3.64 Hz, 1 H) 1.41 (ddd, J=14.24, 8.60, 7.28 Hz, 1 H)1.58 - 1.67 (m, 6 H) 1.79 (s, 3 H) 2.28 - 2.38 (m, 3 H) 2.74 - 2.84 (m, 4 H) 2.93 (s, 3 H) 3.62 (dd, J=15.06, 10.54 Hz, 1 H) 3.78 - 4.02 (m, 2 H) 4.55(d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.75 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 6.09
(s, 1 H) 7.14 - 7.35 (m, 3 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 7.57 - 7.73 (m, 2 H) 7.83 (dd, J=7.78, 1.76 Hz,1 H) 8.01 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.19 (s, 2 H) 9.07 (s, 1 H)
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
２−ブロモ−４−メチル−３−ニトロフェノール
クロロホルム（３０ｍＬ）中、４−メチル−３−ニトロフェノール（１０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム中、臭素（３．３７ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）溶液（２００ｍＬ）を窒素下、３５℃でゆっくり加えた。この反応物を３５℃で４０時間撹拌した。この溶液に１００ｍＬの水を加えた。これをＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、標題化合物（８ｇ、収率１３％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)。
Ｎ−エチル−６−メトキシ−３−メチル−２−ニトロアニリン
周囲温度でアセトン（２００ｍＬ）中、２−ブロモ−４−メチル−３−ニトロフェノール（４０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、Ｋ２ＣＯ３（４７．７ｇ、３４５ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（２１．５６ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を６５℃で４０時間撹拌した。２００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を窒素流下、５０℃で濃縮し、２−ブロモ−１−メトキシ−４−メチル−３−ニトロベンゼン（３５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５００ｍＬ）中、２−ブロモ−１−メトキシ−４−メチル−３−ニトロベンゼン（３５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、 窒素下、周囲温度で、銅（０．９０４ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）およびエタンアミン（６４１ｍＬ、４２６７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。５００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮した。粗生成物を、（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で溶出するシリカゲルカラムで精製し、標題化合物（１６．５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、収率２７．６％）を赤色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０４（保持時間）。
４−ブロモ−Ｎ−エチル−６−メトキシ−３−メチル−２−ニトロアニリン
Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００ｍＬ）中、Ｎ−エチル−６−メトキシ−３−メチル−２−ニトロアニリン（２８．６ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、周囲温度で、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００ｍＬ）中、ＮＢＳ（１２．１１ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。１００ｍＬの水を加え、濾過した。固体を高真空で乾燥させ、標題化合物（３０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２４（保持時間）。
４−ブロモ−Ｎ １ −エチル−６−メトキシ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
エタノール（２００ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ−エチル−６−メトキシ−３−メチル−２−ニトロアニリン（３０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、ニッケル（６．０９ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ヒドラジン、Ｈ２Ｏ（６．１０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。これを濾過し、２００ｍＬの水を加えた。これを酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で溶出させ、標題化合物（１６ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、収率４７．６％）を得た。これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋ １．２８（保持時間）。
５−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
水（１００ｍＬ）中、Ｈ２ＳＯ４（１１．５２ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−Ｎ１−エチル−６−メトキシ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１６ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を加えた。水（２０ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（８．５２ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を０℃で１６時間撹拌した。２００ｍＬの水を加えた。これを濾過し、固体を５００ｍｌのＤＣＭに溶解させ、ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させた粗生成物をシリカゲルカラムに加え、（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で溶出させ、標題化合物（１０．６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、収率６１．０％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５６（保持時間）。
（Ｅ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸ベンジル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中、５−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度で、アクリル酸ベンジル（３．４０ｍＬ、２２．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．８８ｍＬ、２２．２１ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスファン（０．５０７ｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１８７ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で２ 加熱し、次いで、濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１８１２ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２５分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸ベンジル（１８００ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、（２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１９０６ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、および［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２（２５３ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度で、トリエチルアミン（２．１４２ｍＬ、１５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間脱気し、次いで、マイクロ波で１２０℃にて１時間加熱した。この反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、さらにキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２５％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）で精製し、標題化合物（８０４．６ｍｇ、１．６９９ｍｍｏｌ、収率３３．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１５分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸ベンジル（８０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４７．２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８５ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０８３ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、中間体ベンジルエステルを得、これをメタノール（３．００ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（２Ｍ、０．５０７ｍＬ、１．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌、次いで、濃縮し、中性条件下、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（４８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率４４．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３３分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル
本発明の（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチルは、引用することにより本明細書の一部とされる２０１５年６月２５日公開のＷＯ２０１５／０９２７１３第３５２頁に記載されている化合物を用いて製造した。
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸エチル
ＴＨＦ（４ｍＬ）中、（Ｓ）−エチル−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパノアート（１２０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１０５ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１５９ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、トリブチルホスフィン（０．１５７ｍｌ、０．６２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（１０９．７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、収率５４．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４４分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
メタノール（３．７９３ｍｌ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（１０９．７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（０．５１２ｍｌ、１．０２４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、周囲温度で２３．５時間撹拌した。この反応物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（改質剤として０．１％ギ酸を含む）で精製し、標題化合物（６１．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率５８．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２８分（保持時間）。
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
（Ｅ）−３−（１−ｅ＼エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸
エタノール（１５０ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（７５ｇ、２８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１５０ｍＬ）中、水酸化リチウム（１３．８５ｇ、５７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。有機溶媒を除去した。ｐＨをＨＣｌ（２Ｍ）で白色固体が現れるまで調整した。次に、この固体を濾過し、回収し、標題化合物（Ｅ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（６０ｇ、２４１ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２４分（保持時間）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.95 (dd, J = 19.8, 12.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.73 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
混合物Ａ：（Ｅ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（２０ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２４．１１ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（１１．４７ｇ、９５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、１５分間撹拌した。次に、この混合物Ａを０℃で４５分間撹拌した。
混合物Ｂ：−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８００ｍＬ）中、（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１４．１１ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中ｎ−ブチルリチウム（３４．６ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。混合物Ａを混合物Ｂに５分かけて滴下し、得られた混合物を１時間かけて１０℃に温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム３３０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、標題化合物（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１８ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、収率４８．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３８分（保持時間）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ8.39-7.95 (m, 1H), 7.92-7.45 (m, 1H), 7.58-6.57 (m, 2H), 5.61(dd, J =8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.13-4.44 (m, 1H), 4.44-3.97 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 1.94-0.93 (m, 1H)。
（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（１５１ｇ、６５９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（３０．０ｇ、７９１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を３０ｍＬの水にゆっくり加え、次いで、３０ｍＬの１０％ＮａＯＨ溶液を加え、次いで、９０ｍＬの水を加え、１時間撹拌した。次に、この懸濁液を濾過し、真空濃縮し、標題化合物（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（１３０ｇ、６１９ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １８３．０／１８５．０（Ｍ−１７）＋、１．７５分（保持時間）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)。
４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８００ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（１３０ｇ、６４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下で、ＮａＨ（６０％）（３１．０ｇ、７７６ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、３０分間撹拌した。この混合物に１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１１１ｇ、７１１ｍｍｏｌ）を加え、０℃〜２０℃で１時間撹拌した。水（６００ｍＬ）をゆっくり加え、の混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をコンビフラッシュ(Combiflah)クロマトグラフィー（シリカゲル３３０ｇおよび石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶出）により精製し、標題化合物−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（１５０ｇ、４２９ｍｍｏｌ、収率６６．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２１．１／３２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７５分（保持時間）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 3H), 2.23 (s, 3H)。
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
炉で乾燥させ、Ｎ２流で冷却し、還流冷却器を備えた１００ｍＬの三口フラスコに、マグネシウム（１．２２７ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を加え、このフラスコを７５℃の油浴中に置き、これにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（１１．９５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の溶液およびヨウ素（０．５ｇ）を加えた。この反応物をＮ２下、８５℃で３時間撹拌した。
炉で乾燥させ、Ｎ２流で冷却し、内部温度探針を備えた５００ｍＬの三口フラスコに、臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体（３．８２ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（５ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）を加えた。この混合物(mixtue)を−４０℃に冷却し、次いで、ジメチルスルファン（８．２５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５分間−４０℃で撹拌した。冷却したグリニャール溶液を、添加漏斗を用い、内部反応温度を−４０℃より低く維持しながら、約４０分かけて滴下した。この添加の後、反応混合物を−４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約２００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて油状物を得た。粗残渣をＤＣＭに溶解させ、シリカゲルプレカラムに予め吸着させ、１００％ヘキサン〜７０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１２０ｇ）により精製し、標題化合物（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（６．９ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色泡沫固体とし得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９１分（保持時間）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 5.29 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 4.62 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 3.0 Hz, 4H), 4.18 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.58 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
乾燥ＴＨＦ（４８０ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１２ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下、−７８℃で、ＴＨＦ中、ＮａＨＭＤＳ（２３．２７ｍＬ、２３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で半時間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（１２．１３ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で１時間、連続的に撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム１２０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、標題化合物（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（９．５ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７０分（保持時間）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 20.9, 7.9 Hz, 5H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 - 7.17 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.06 (dd, J = 8.5, 3.6 Hz, 2H), 4.64 - 4.58 (m, 3H), 4.44 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 4.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.61 - 1.52 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（５ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌの溶液（１００ｍｌ、４００ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物（３．５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１３．３５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０４分（保持時間）。
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
周囲温度で、テトラヒドロフラン（１１．８２３ｍｌ）中、（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１９６ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２９５ｍｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスファン（０．２９２ｍｌ、１．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。これを水で急冷し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、中間体（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（４５０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。この中間体をテトラヒドロフラン（１１．８２ｍｌ）および水（２．９６ｍｌ）（４：１）に溶解させ、次いで、２Ｍ ＬｉＯＨ（０．８７８ｍｌ、１．７５６ｍｍｏｌ）および過酸化水素（０．４７８ｍｌ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２１時間撹拌した。この反応物に１Ｍ ＨＣｌをｐＨ＝２まで加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（改質剤として０．１％ギ酸を含む）で精製し、標題化合物（１５２．４ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、収率４１．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３４分（保持時間）。
表２０の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
周囲温度で、テトラヒドロフラン（５．２４３ｍｌ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１０８ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１９８ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスフィン（０．１９６ｍｌ、０．７８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２３時間撹拌した。これを水で急冷し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、中間体（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチルを無色の油状物として得た。この中間体をメタノール（３．５０ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ ＬｉＯＨ（１．１８０ｍｌ、２．３５９ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１８時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）をｐＨ＝２まで加え、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（改質剤として０．１％ギ酸を含む）で精製し、標題化合物（２３．４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率１０．５４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５６５．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２０分（保持時間）。
実施例１６８
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７１０ｍｌ）中、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（２０１５年６月２５日公開のＷＯ２０１５／０９２７１３第４８０頁の通りに製造）（８０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍｌ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５４．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で３分間撹拌し、次いで、ピリジン−２−アミン（１６．０３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で７２時間撹拌し、次いで、水で希釈し、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、次いで、中性ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド（１９．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率２１．８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９５分（保持時間）。
（Ｓ）−３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
本発明の（Ｓ）−３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸は、引用することにより本明細書の一部とされる、２０１６年１２月２２日公開のＷＯ２０１６／２０２２５３第５１５頁に記載されている化合物を用いて製造した。
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
本発明の（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸は、引用することにより本明細書の一部とされる、２０１６年１２月２２日公開のＷＯ２０１６／２０２２５３第５２３頁に記載されている化合物を用いて製造した。
表２１の化合物は、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
（Ｓ）−４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン塩酸塩
２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
メタノール（６００ｍＬ）中、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１００ｇ、４８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＳＯＣｌ２（４２．１ｍＬ、５７７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）を加え、この反応混合物をＮ２雰囲気下で４時間、還流撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、（２×１００ｍＬ）ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、標題化合物（８０ｇ、３５８ｍｍｏｌ、収率７４．５％）を得た。ＧＣＭＳ ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋）、５．６２分（保持時間）。
２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２００ｍＬ）中、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（８０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（４６．９ｇ、７２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をＮ２雰囲気下、１５０℃で８時間撹拌した。この反応物を冷却し、反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化した。生じた沈澱を濾過し、水およびｎ−ヘキサンで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて粗標題化合物を得、これをそれ以上精製せずに使用した（５０ｇ、２１８ｍｍｏｌ、収率６０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋）、１．３７分（保持時間）。
２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）中、２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２０ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中、２Ｍボラン−硫化メチル錯体（６９．７ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ２雰囲気下で８時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、メタノールをゆっくり加え、次いで、真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌで急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて標題化合物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った（１５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、収率４３．２％、５３％純度）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋）、３．１２分（保持時間）。
２−（ブロモメチル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ）中、２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１３ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリフェニルホスフィン（２０．３４ｇ、７８ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（２５．７ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をＮ２雰囲気下で１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン（１０：９０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ、収率２７．６％、７８％純度）を得た、ＧＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６２／２６４（Ｍ／Ｍ＋２）、７．７２分（保持時間）。
２−（２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブタン酸エチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、酪酸エチル（９．００ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中２Ｍ ＬＤＡ（２２．７２ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ２雰囲気下で１時間撹拌し、この反応物に２−（ブロモメチル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）を加え、８時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン（５：９５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１１ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、収率３３．９％、２０％純度）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋）、２．６１分（保持時間）。
２−（２−（ヒドロキシメチル）ブチル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、２−（２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブタン酸エチル（１１ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１１．５６ｍＬ、２３．１１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をＮ２雰囲気下、周囲温度で４時間撹拌した。この反応物を湿潤Ｎａ２ＳＯ４で急冷し、セライトベッドで濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２．１４７ｍＬ、１５．４１ｍｍｏｌ）で処理し、Ｂｏｃ−無水物（２．６８ｍＬ、１１．５６ｍｍｏｌ）。この反応物をＮ２雰囲気下、周囲温度で２時間撹拌した。粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１２：８８）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．４ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋）、２．６２分（保持時間）。
メタンスルホン酸２−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブチル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍｌ）中、２−（２−（ヒドロキシメチル）ブチル）−６−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１．４６２ｍｌ、１０．４９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．６１３ｍｌ、７．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ２雰囲気下で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて標題化合物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った（２．５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、収率９９％、９０％純度）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、２．７０分（保持時間）。
４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中、メタンスルホン酸２−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブチル（２．５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６３８ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をＮ２雰囲気下で２時間撹拌した。この反応混合物を氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、中性アルミナを用い、石油エーテル中２％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．８ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋、３．０３分（保持時間）。
４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン塩酸塩
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１，４ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２０．３９ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をＮ２雰囲気下、周囲温度で８時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮した。固体残渣をｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄し、固体を減圧下で乾燥させ、標題化合物（３．３ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７１分（保持時間）。
（Ｓ）−４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンおよび（Ｒ）−４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン
化合物４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン塩酸塩（３．３ｇ）を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理することにより遊離塩基とし、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出し、減圧下で濃縮し、ラセミ４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（２．９７５ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）を遊離塩基として得た。この化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２ ３０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：１０％（メタノール中１５ｍＭメタノールアンモニア）；９０％ＣＯ２、流速：９０ｇ／分；背圧：８０バール）により分割し、（Ｓ）−４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（０．８００ｇ、収率２５％、９３％純度）ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３２分（保持時間）および（Ｒ）−４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（０．６４０ｇ、収率２０％、９５％純度）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３０分（保持時間）を得た。
（Ｓ）−４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン塩酸塩
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中、（Ｓ）−４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（８００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、１，４−ジオキサン（０．８２２ｍｌ、３．２９ｍｍｏｌ）中塩酸を加え、この反応混合物をＮ２雰囲気下、周囲温度で３時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、固体化合物を得た。この化合物をｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた化合物を水に溶解させ、凍結乾燥させ、（Ｓ）−４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン塩酸塩（８４７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、収率９１％、９９％純度）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、２．３１分（保持時間）を得た。
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸
（Ｅ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸 Ｎ６１７２７−３４−Ａ１
エタノール（１００ｍＬ）中、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（２３ｇ、８９ｍｍｏｌ）（２０１６年１２月２２日公開のＷＯ２０１６／２０２２５３に記載の通りに製造）の溶液に、水（１００ｍＬ）中、水酸化リチウム（４．２５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。有機溶媒を除去した。残渣をＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化し、固体を濾過し、回収し、生成物を白色固体として得た。（Ｅ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（２０ｇ、８６ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３２．２（Ｍ＋１）＋、１．４８（保持時間）
（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
混合物Ａ：−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１８０ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、Ｅｔ３Ｎ（５．３０ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）およびＰｉｖＣｌ（５．１１ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌し、０℃に温め、４５分間撹拌した。
混合物Ｂ：−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１８０ｍＬ）中、（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（５．０８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）に、ヘキサン中２．５Ｍ ｎＢｕＬｉ（１２．４５ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２０分間撹拌した。
−７８℃で、混合物Ａを混合物Ｂに５分かけて滴下し、得られた混合物を１時間かけて１０℃に温めた。この反応混合物を飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー ヘキサン：酢酸エチル＝２：１により精製し、（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（９．１ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ、収率６７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８６（保持時間）
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
混合物Ａ：炉で乾燥させ、Ｎ２流下で冷却し、還流冷却器を備えた１００ｍＬのフラスコに、マグネシウム（１．４８３ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を加え、このフラスコを７５℃の油浴中に置き、これにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（１５．２４ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、ヨウ素（０．１０３ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＮ２下、７５℃で３時間撹拌し、次いで、２５℃に冷却した。
炉で乾燥させ、Ｎ２流下で冷却し、Ｎ２バルーンおよび内部温度探針を備えた２５０ｍＬの三口フラスコに、臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体（４．８８ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（６．３８ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０．０ｍＬ）を加えた。この混合物を−４０℃に冷却し、次いで、硫化ジメチル（１２．５４ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−４０℃で２０分間撹拌し、次いで、混合物Ａを滴下した。この混合物を半時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約２００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて油状物を得た。粗生成物を、ヘキサンからヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃへの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（５．２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、収率３７．７％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ６１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０９分（保持）
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２０ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（６．１ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ＴＨＦ中、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（１１．８３ｍＬ、１１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で半時間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（６．１６ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３．７ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、収率５９．３％）を黄色固体として得た。
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
アセトニトリル（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、および硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（３４７ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を２時間撹拌した。この反応物を水２０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と合わせ、振盪し、分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再び抽出し、合わせたＥｔＯＡｃを水（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗生成物を２５分でＤＣＭから５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭへと変化する勾配でシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ）により精製し、（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１６３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、収率１０１％）を溶出させた。
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１５５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化硫黄（０．０８８ｍＬ、１．２０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２３℃で２０分間撹拌した。この反応物を窒素流下、５０℃で濃縮し、残渣をアセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、アセトニトリル（２．５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（７８ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）（２０１６年１２月２２日公開のＷＯ２０１６／２０２２５３に記載の通りに製造）およびエチルジイソプロピルアミン（０．４２２ｍＬ、２．４１９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応物をマイクロ波にて１２０℃、高設定で１時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、水（２５ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再び抽出し、合わせたＥｔＯＡｃを水（２５ｍＬ）次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して淡緑色の油状物を得た。残渣をＤＣＭと合わせ、濾過し、ＤＣＭから１００％ＥｔＯＡｃへと変化する勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１６３ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、収率８０％）ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７３．６（０．９６分）を得た。
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１６３ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、６Ｍ ＨＣｌ（１．０ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を圧力開放キャップ付きの２０ｍＬのバイアル中に密封し、２２時間１００℃に加熱した。この反応物を真空濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解させ、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）へと変化する直線勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ−５ｍｍ／１２ｎｍ ５０×２０ｍｍ分取カラム）により精製し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（５９．２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率４６．３％）ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＋＝５２８．４（０．７２分）を得た。
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（１８４ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化硫黄（０．１１４ｍＬ、１．５６１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２３℃で２０分間撹拌した。この反応を窒素流下、５０℃で濃縮し、残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、アセトニトリル（３ｍＬ）中、（Ｓ）−４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン塩酸塩(ydrochloride)（１３１ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（０．５４５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた反応物をマイクロ波にて１２０℃、高設定で１時間加熱した。この反応物を真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解させ、水（２５ｍＬ）で洗浄した。水相を再びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃを水（２５ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して褐色の残渣を得、これをＤＣＭから２０％ＥｔＯＡｃへと変化する勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（２０６ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９７．８（１．０８分）。
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（１１５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０００ｍＬ）と合わせた。別途、水酸化リチウム（１９．７６ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）に溶かし、２つの溶液を合わせ、マイクロ波管内、高設定にて、マイクロ波で１２０℃にて７時間加熱した。この反応物を濃縮し、残渣を１Ｍ ＨＣｌに加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ ４ｍＬに溶解させ、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）へと変化する直線勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ−５ｍｍ／１２ｎｍ ５０×２０ｍｍ分取カラム）により精製し、これから真空乾燥させ（０．１ｍｍ）、白色固体として（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（４３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率４２．９％）ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０７．５（０．８５分）を得た。
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（３００ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化硫黄（０．１８６ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２３℃で２０分間撹拌した。この反応物を窒素流下、５０℃で濃縮し、残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、アセトニトリル（５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（１６４ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）（２０１６年１２月２２日公開のＷＯ２０１６／２０２２５３に記載の通りに製造）およびエチルｄｉイソプロピルアミン（０．１１１ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた反応物をマイクロ波にて１２０℃、高設定で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解させ、水（２５ｍＬ）で洗浄した。水相を再びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃを水（２５ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して褐色の油状物を得、これをＤＣＭと合わせ、濾過し、生成物を、ＤＣＭから４０％ＥｔＯＡｃへと変化する勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の油状物である（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（２２５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、収率５６．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３２．４（１．０１分）
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（１６５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）と合わせた。別途、ＬｉＯＨ（１２５ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を水（１．２ｍＬ）に溶解させ、この２つの溶液を合わせ、マイクロ波にて、高設定、１２０℃で３時間加熱した。粗生成物の容量を、ＤＭＳＯとアセトニトリルの組合せで９ｍＬに調整し、０．４５ｍｍアクロディスクシリンジフィルターで濾過し、濾液を１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）へと変化する勾配で逆相クロマトグラフィー（ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ−５ｍｍ／１２ｎｍ ５０×２０ｍｍ分取カラム）により精製した。所望の画分を濃縮し、０．１５ｍｍで２０時間真空乾燥させ、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１２１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２．３（０．７８分）
（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸
（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−５−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル
３−（４−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチルヘプタ−６−イン酸ベンジル（４．９９ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）（２０１６年１２月２２日公開のＷＯ２０１６／２０２２５３に記載の通りに製造）をＤＣＭに溶解させ、８つの個別サンプルに分割し、それぞれを別のバイアルに入れ、Ｎ２流下で濃縮し、およそ６２４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌの８つの個別サンプルを得た。それぞれを別個に次の用に処理した：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、ブロモシクロブタン（８３４ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（４０２ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）で処理し、２時間８０℃に加熱した。氷浴上で冷却し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７９８ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、ｔｅｒｔ−ブタノール（５．０００ｍＬ）および水（５．０００ｍＬ）中、３−（４−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチルヘプタ−６−イン酸ベンジル（６２４ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２３５ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、マイクロ波にて、高設定、７０℃で１時間加熱した。この反応物を水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃを水（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。これを８部総てが反応するまで繰り返し、ＥｔＯＡｃ溶液の真空濃縮により得られた残渣を合わせたものを、ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへと変化する勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−５−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（５．２２ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、８８％）を淡黄色の油状物として得た。この化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：３５％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール、３０℃）により分割し、最初に（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−５−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（２．１４ｇ、３６％）ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０２．４、６０４．４（１．５０分）および次に（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−５−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２ジメチルペンタン酸ベンジル（２．２８ｇ、３８％）ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０２．４、６０４．４（１．５０分）を得た。絶対立体化学はＶＣＤ分析により決定した。
（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル
アセトニトリル（１８ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）フェニル）−５−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（２．１９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１．９９４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）および水（１．８ｍＬ）と合わせ、１時間１５分撹拌し、この反応物をＥｔＯＡｃ（２×）と水とで分液した。合わせたＥｔＯＡｃを水（２×）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、／ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへと変化する勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（１．５６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２．３、４８４．３（１．２０分）。
（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３２ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（１．５５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（０．８７７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）（２０１６年１２月２２日公開のＷＯ２０１６／２０２２５３に記載の通りに製造）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（１．６２３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）をトリブチルホスファン（１．６０６ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）で処理し、３．５時間撹拌し た。水（７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で後処理した。合わせたＥｔＯＡｃを水（２×）で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへと変化する勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（２．１５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色透明の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９１．５、６９３．５（１．４９分）。
（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸
（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（２．１５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、これに、水（１２ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（４２０ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１８ｍＬ）の溶液を加え、これを４部に分割し、それらを別個にマイクロ波反応器にて高設定で、１２０℃、３時間分離した。合わせた反応物を、１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍｌ）を含有するＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。これらの相を一緒に振盪し、分離し、水相を再びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃを水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｃｓ Ｔ３ ２０×１００ｍｍ アセトニトリル：水 ５０〜８０％）により精製し、（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸（１．２１ｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０１．３、６０３．３（１．２７分）。
実施例１８２
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド
密閉バイアル内で、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン酸（３５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を二塩化硫黄（２ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）と合わせ、４５分間撹拌した。この反応物を窒素流下、５０℃で濃縮し、ＴＨＦ（５ｍＬ）に再溶解させ、この混合物にＮＨ３（ｇ）を１分間ゆっくりバブリングさせた。白色ＮＨ４Ｃｌ沈澱が急速に生じ、この反応物を４５分間撹拌した。この反応物を窒素流下、５０℃で濃縮し、粗生成物をＤＭＳＯおよびアセトニトリルおよび水の混合物に溶解させ、０．４５ｍｍアクロディスクで濾過し、２０ｍＬ／分にて、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）から８５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）へと変化する直線勾配を用いて溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ−５ｍｍ／１２ｎｍ ５０×２０ｍｍ分取カラム）により精製した。所望の画分を０．１ｍｍに減圧した真空で１６時間濃縮し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド（１７ｍｇ、４９％）ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４７．２（０．６３分）を得た。
表２２の化合物は、適当な酸から、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
５−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（５−ブロモピリミジン−２−イル）メタノール（７５ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１３１ｕＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１３１ｕＬ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。この反応物を周囲温度に温め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、濾液をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（９５ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、収率７９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０３．００（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４０分（保持時間）。
５−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）ピリミジン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（８６ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１３１ｕＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１３１ｕＬ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。この反応物を周囲温度に温め、３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、濾液をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（１０３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、収率７８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３１．１１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７６分（保持時間）。
（２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素でパージしたグローブボックス内で、（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１００ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸｛（Ｒ）−１−［（Ｓｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン｝［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４８．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３７ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（２．６ｍＬ）を２０ｍＬバイアル中で合わせた。このバイアルに蓋をし、グローブボックスから取り出し、８０℃で６時間撹拌した。この反応物を周囲温度に冷却し、セライトで濾過した。次に、濾液をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（３３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率２０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.28 (s, 2 H), 5.49 (m, 1H), 4.22 (m, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H)。
５−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）ピリミジン
ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタン−１−オール（９２ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１５０ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。油中６０％の水素化ナトリウム（３３．５ｍｇ、０．８５２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃で１時間撹拌した後、一晩、周囲温度に温めた。揮発性物質を真空除去し、この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、濾液をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を固体として得た（６１．２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、収率２９％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.52 (s, 2 H), 4.45 (m, 2 H), 3.73 (m, 2 H), 1.22 (s, 9 H)。
５−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン
ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中、２−メトキシエタン−１−オール（５９ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１５０ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。油中６０％の水素化ナトリウム（３３．５ｍｇ、０．８５２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃で１時間撹拌した後、一晩、周囲温度に温めた。揮発性物質を真空除去し、この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、濾液をセライトに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を固体として得た（３２．４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率１８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.53 (s, 2 H), 4.44 - 4.54 (m, 2 H), 3.70 - 3.81 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H)。
実施例１８６
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
窒素でパージしたグローブボックス内で、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（７０．８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸［（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１１．２ｍｇ、０．０１１８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン（３９．９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９５．８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１ｍＬ）を４ｍＬのバイアル中で合わせた。このバイアルを密閉し、グローブボックスから取り出し、これを１００℃で６時間加熱しながら撹拌した。この反応物を周囲温度に冷却し、セライトで濾過した。次に、濾液をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（６７ｍｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ、収率７０％）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ８１２．７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４４分（保持時間）。
表２３の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
実施例１９４
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（６０．６ｍｇ、０．０７４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ（０．０８２ｍＬ、０．０８２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、この反応混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×０．５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かし、ヘキサン（３×１ｍＬ）で洗浄した。アセトニトリル層を濃縮し、標題化合物を固体として得た（４０ｍｇ、０．０５７３ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０４分（保持時間）。
実施例１９５
５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中、５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−カルボン酸エチル（２０ｍｇ、０．０２７０ｍｍｏｌ）（（Ｓ）−Ｎ−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造に関して記載したものと同様の方法で製造）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および水（１．３ｕＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、この反応混合物を１Ｍ ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×０．５ｍＬ）で抽出した。生成物をＤＣＭから沈澱させ、濾過し、標題化合物を固体として得た（７ｍｇ、０．００９８３ｍｍｏｌ、収率３６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０３分（保持時間）。
実施例１９６
（Ｓ）−Ｎ−（２−（アミノメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中、（（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３．１ｍｇ、０．０７９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１２１ｕＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×０．５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を固体として得た（４９．７ｍｇ、０．０７１３ｍｍｏｌ、収率９０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８３分（保持時間）。
実施例１９７
２−（（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）オキシ）酢酸
ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中、２−（（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）オキシ）酢酸メチル（３１．７ｍｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２ｍｇ、０．０８３８ｍｍｏｌ）および水（２ｕＬ、０．１２５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、この反応混合物を１Ｍ ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×０．５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を固体として得た（１８．５ｍｇ、０．０２４７ｍｍｏｌ、収率５９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０６分（保持時間）。
実施例１９８
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−アミノエトキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中、（２−（（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．６ｍｇ、０．０３１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４７ｕＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、メタノール（０．３ｍＬ）およびＫＯｔＢｕ（１６．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、粗混合物を水（０．５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×０．５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を固体として得た（２３ｍｇ、０．０３２２４ｍｍｏｌ、収率１０４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０１分（保持時間）。
実施例１９９
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
ＴＦＡ（０．６ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（４８．４ｍｇ、０．０６１７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、メタノール（０．３ｍＬ）およびＫＯｔＢｕ（３４．６ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、粗混合物を水（０．５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×０．５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を固体として得た（３０．５ｍｇ、０．０４２０ｍｍｏｌ、収率６８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０５分（保持時間）。
実施例２００
２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アセタート
メチル−２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）酢酸イル）メチル）フェニル）プロパノアート
４ｍＬのバイアルにて、（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（５０．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（０．５０ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）に溶解させ、周囲温度で撹拌した。１５時間後、この反応混合物を真空濃縮し、１，２−ジクロロエタン（３×１ｍＬ）と共沸させた。この残渣をＮＭＰ（０．５ｍＬ）に溶解させ、グリシンメチルエステル塩酸塩（１２．８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）で処理した。さらに１５時間周囲温度撹拌した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）と水（０．５０ｍＬ）とで分液した。有機層を水（３×０．５０ｍＬ）ブライン（０．５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この材料をアセトニトリル（０．５０ｍＬ）に溶解させ、Ｃ８＋アミノプロピルカートリッジ（５００ｍｇ）を用いて固相抽出（ＳＰＥ）により精製して出発カルボン酸を除去し、標題化合物（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率２１％）を白色の薄膜として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２０分（保持時間）。
２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アセタート
４ｍＬのバイアルにて、２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）酢酸メチルをテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム（１．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で撹拌した。１５時間後、この反応混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）と１．０Ｎ ＨＣｌ（０．５０ｍＬ）とで分液した。有機層を水（０．５０ｍＬ）、ブライン（０．５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。溶媒を除去し、粗生成物を、中性条件下、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（７．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率６５．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１１分（保持時間）。1H NMR (400MHz ,CD3OD): δ= 7.83 - 7.79 (m, 2 H), 7.63 - 7.58 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.33 - 7.29 (m, 1 H), 7.25 - 7.21 (m, 2 H), 7.15 - 7.11 (m, 2 H), 4.71 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.54 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.92 - 3.85 (m, 1 H), 3.81 - 3.74 (m, 2 H), 3.86 - 3.59 (m, 1 H), 2.77 (dd, J = 15.1, 1.4 Hz, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.60 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.45 - 1.38 (m, 1 H), 1.37 (s, 3 H), 1.30 (s, 3 H), 1.12 - 1.02 (m, 1 H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
表２４の化合物は、２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アセタートの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−Ｏ−（ＣＨ２）−トリアゾリル、または−（ＣＨ２）２−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ３およびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
    Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり；
    Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
    Ｒ２は、水素、メチル、−ＣＦ３、またはハロであり；
    Ｒ３は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
    Ｒ４は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
    Ｒ５は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（Ｒ３で場合により置換されていてもよく）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
    リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
    Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
    かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
    かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、もしくはオキサジアゾリルで独立に置換され、かつ、ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで独立に置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
    かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または１もしくは２個の−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立に置換され；
    かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルはそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
    かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
    かつ、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基のそれぞれはさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、もしくは−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立に置換され、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては場合により１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦでさらに独立に置換されていてもよく；
    あるいはＡは、
    であり；
    Ｙは、ＮまたはＣＨから独立に選択され；
    Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
    Ｒ６は独立に、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
    Ｒ７は、水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
    Ｒ８は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
    あるいは、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
    かつ、Ａが
    である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
    Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
    Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
    ｍは、１、２または３であり；かつ
    ｎは、１、２または３である］
    の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  2. Ｂがベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
    Ｄが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５であり；
    Ｒ１が水素であり；
    Ｒ２がメチルまたはハロであり；
    Ｒ４が水素であり；
    Ｒ５が水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここで、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、−Ｃ１−５アルキルヘテロアリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルアリール、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、アリール、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ１−３アルキルＯＳｉ（Ｒ３）３、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキルＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル（場合によりＲ３で置換されていてもよい）、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ３−７シクロアルキル、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    あるいは、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜８員複素環式環、８〜１１員二環式複素環式環または９〜１０員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により１個の−Ｃ（Ｏ）または１個の−Ｓ（Ｏ）２を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、または９〜１０員架橋二環式環は、場合により独立に１、２もしくは３個の酸素環原子、１、２もしくは３個の硫黄環原子、または１、２もしくは３個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各５〜８員環、８〜１１員二環式環、もしくは９〜１０員架橋二環式環は非置換であるか、または−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）フェニル、ハロゲン、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
    リンカーが−ＣＨ２−であり；
    Ａがテトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
    かつ、前記テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
    かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、もしくはオキサジアゾリルで独立に置換され、かつ、ピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、またはオキサジアゾリルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで独立に置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、−Ｃ１−３アルキル、フェニルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
    かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または１もしくは２個の−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｃ３−７シクロアルキルで独立に置換され；
    かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニル自体は場合により−Ｃ１−３アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで独立に置換されていてもよく；
    かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、このトリアゾリル基はそれ自体、場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
    かつ、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基のそれぞれはさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルで独立に置換され、−ＣＨ２−を含むこれらの総ては場合により１または２個の−Ｃ１−３アルキルまたはＦでさらに独立に置換されていてもよく；
    あるいはＡが
    であり；
    ＹがＮまたはＣＨから独立に選択され；
    ＺがＯ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
    Ｒ６が独立に水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
    Ｒ７が水素、−Ｃ１−５アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−５シクロアルキルであり；
    Ｒ８が水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
    あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ５員シクロアルキル環を形成し；
    かつ、Ａが
    である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
    Ｒ９が−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールであり、ここで、−Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２ヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールまたは−Ｃ１−３アルキルアリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ３−７シクロアルキル、−ＯＣ３−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
    Ｘが独立にＣＨまたはＮであり；
    ｍが１、２または３であり；かつ
    ｎが１、２または３である、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
  3. （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（イソチアゾール−４−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）プロパンアミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン−１−オン；
    （Ｓ）−１−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン−１−オン；
    （Ｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（イソキノリン−４−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド；
    （Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
    （３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）プロパンアミド；
    （３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパンアミド；
    （３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）プロパンアミド；
    （３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド；
    （３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロパンアミド；
    （３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）プロパンアミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−シアノプロピル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
    （Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
    （Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
    （Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
    （Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
    （Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
    （Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドギ酸塩；
    （Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｒ）−３−（３−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    ３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    ３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    ３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メチル−３−（（４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロペンアミド；
    ２−（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド；
    （Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ペンタンアミド；
    （Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−７−ブロモ−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−８−ブロモ−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
    １−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）尿素；
    （３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロペンアミド；
    （３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）プロペンアミド；
    Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
    （Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
    Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−（（１，３−Ｄｉヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−（（１，３−Ｄｉヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （３Ｓ）−Ｎ−（２−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）プロペンアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）アセトアミド；
    ４−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ブタンアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）フラン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）フラン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）イソチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
    ３−（（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミド；
    ２−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド ＧＳＫ３９０１４５６Ａ Ｎ６２３２４−１００−Ａ１；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−フルオロニコチンアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    ２−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロペンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（２−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（２−（（４−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （２Ｒ，３Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（１−エチル−７−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
    （２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−９−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−５−（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド；
    ２−（（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）オキシ）酢酸メチル；
    （２−（（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    ５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−カルボン酸；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−（アミノメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    ２−（（５−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ピリミジン−２−イル）オキシ）酢酸；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−（２−アミノエトキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    ２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）アセタート；
    ３−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）プロパン酸；
    ２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）コハク酸；
    ３−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ペンタン二酸；
    ３−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸；
    ２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）プロパン酸；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）プロペンアミド；
    ２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−２−メチルプロパン酸；
    （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ペンタン二酸；
    （Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）ペンタン二酸；
    （Ｓ）−４−アミノ−２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−４−オキソブタン酸；
    （Ｒ）−４−アミノ−２−（（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−４−オキソブタン酸；および
    ３−（（Ｓ）−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）プロパン酸
    である化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
  4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
  5. ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、左室駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害を処置する方法であって、それを必要とするヒトに請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  6. 前記化合物が経口投与される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記化合物が静脈内に投与される、請求項５に記載の方法。
  8. 前記化合物が吸入により投与される、請求項５に記載の方法。
  9. 前記疾患がＣＯＰＤである、請求項５に記載の方法。
  10. 前記疾患が心不全である、請求項５に記載の方法。
  11. ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
  12. ＣＯＰＤの処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
  13. 心不全の処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
JP2019531814A 2016-12-14 2017-12-11 Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのビスアリールアミド Pending JP2020502136A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662433954P 2016-12-14 2016-12-14
US62/433,954 2016-12-14
PCT/IB2017/057805 WO2018109647A1 (en) 2016-12-14 2017-12-11 Bisaryl amides as nrf2 regulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2020502136A true JP2020502136A (ja) 2020-01-23

Family

ID=60782299

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019531814A Pending JP2020502136A (ja) 2016-12-14 2017-12-11 Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのビスアリールアミド

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11078216B2 (ja)
EP (1) EP3555088B1 (ja)
JP (1) JP2020502136A (ja)
ES (1) ES2901617T3 (ja)
WO (1) WO2018109647A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023210740A1 (ja) * 2022-04-28 2023-11-02 第一三共株式会社 ベンゾチオフェン化合物

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016203401A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
CA3044773A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 activators
CA3108534A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of keap1-nrf2 protein-protein interaction
CA3121952A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Scohia Pharma, Inc. Macrocyclic compound and use thereof
US11945826B2 (en) * 2019-02-15 2024-04-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Hydroxypyridoxazepines as NRF2 activators
EP3953337A4 (en) * 2019-04-08 2023-08-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. DEGRADING AGENTS OF KELCH-LIKE ECH-ASSOCIATED PROTEIN 1 (KEAP1)
MX2021014680A (es) 2019-05-31 2022-04-06 Ube Corp Derivado de benzotriazol.
WO2021002473A1 (ja) * 2019-07-03 2021-01-07 千寿製薬株式会社 Ｎｒｆ２活性化化合物
TW202404984A (zh) * 2022-04-28 2024-02-01 日商第一三共股份有限公司 苯并三唑化合物
CN117402123A (zh) * 2022-07-06 2024-01-16 中国科学院上海药物研究所 一类α,β-不饱和酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005518371A (ja) * 2001-12-10 2005-06-23 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療に於けるこれらの使用
WO2015092713A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CY1308A (en) 1979-12-06 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
ATE23272T1 (de) 1981-07-08 1986-11-15 Draco Ab Pulverinhalator.
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
US4778054A (en) 1982-10-08 1988-10-18 Glaxo Group Limited Pack for administering medicaments to patients
CH662277A5 (de) 1982-10-08 1987-09-30 Glaxo Group Ltd Medikamentenverabreichungsgeraet.
PH26882A (en) 1985-07-30 1992-11-16 Glaxo Group Ltd Devices for administering medicaments to patients
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
SK280967B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Inhalačný prístroj
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
GB9700226D0 (en) 1997-01-08 1997-02-26 Glaxo Group Ltd Inhalation device
GB0201677D0 (en) 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
CA2555347A1 (en) 2004-02-16 2005-09-01 Stephen Edward Augustyn Counter for use with a medicament dispenser
GB0418278D0 (en) 2004-08-16 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0515584D0 (en) 2005-07-28 2005-09-07 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AR058289A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Colector para ser usado en dispensador de medicamento
HRP20240666T1 (hr) 2015-06-15 2024-08-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulatori
EP3307719A1 (en) * 2015-06-15 2018-04-18 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
EP3359532A1 (en) 2015-10-06 2018-08-15 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as nrf2 regulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005518371A (ja) * 2001-12-10 2005-06-23 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療に於けるこれらの使用
WO2015092713A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023210740A1 (ja) * 2022-04-28 2023-11-02 第一三共株式会社 ベンゾチオフェン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3555088A1 (en) 2019-10-23
US20190330238A1 (en) 2019-10-31
WO2018109647A1 (en) 2018-06-21
EP3555088B1 (en) 2021-11-24
US11078216B2 (en) 2021-08-03
ES2901617T3 (es) 2022-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2020502136A (ja) Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのビスアリールアミド
KR102301867B1 (ko) Nrf2 조절제
ES2962367T3 (es) Acidos carbamoil ciclohexílicos N-enlazados a pirazol como antagonistas de receptores del ácido lisofosfatídico (LPA)
EP3555078B1 (en) Bisaryl heterocycles as nrf2 activators
JP2018517732A (ja) Ｎｒｆ２レギュレーター
AU2014234909B2 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
JP7110197B2 (ja) Ｎｒｆ２アクチベーター
EP3555082B1 (en) Ether linked triazoles as nrf2 regulators
EP3555068B1 (en) 3-oxo-1,4-diazepinyle compounds as nrf2 activators
JP2021535164A (ja) 心筋サルコメア阻害剤
JP2022519770A (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとしての置換二環式化合物
JP2019532052A (ja) Ｔｒｐｖ４拮抗薬
KR20200081436A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 화합물
EP3068391B1 (en) Aryl linked imidazole and triazole derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
CN116457346A (zh) 作为新型二酰基甘油酯o-酰基转移酶2抑制剂的吲哚酮衍生物的制备
JP2020500919A (ja) Ｎｒｆ２レギュレーターとしての３−カルボン酸ピロール
US20230312601A1 (en) Thiazolo[5,4-b]pyridine malt-1 inhibitors
ES2617215T3 (es) Derivado de tetrahirotiazepina

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20201211

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20211104

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20211105

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220207

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20220531