JP2020500919A - Ｎｒｆ２レギュレーターとしての３−カルボン酸ピロール - Google Patents

Abstract

本発明は、３−カルボン酸ピロール化合物、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物およびＮＲＦ２レギュレーターとしてのそれらの使用に関する。特に、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物を含む。

Description

本発明は、３−カルボン酸ピロール化合物、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物およびＮＲＦ２レギュレーターとしてのそれらの使用に関する。

ＮＲＦ２（ＮＦ−Ｅ２関連因子２(NF-E2 related factor 2)）は、特徴的な塩基性ロイシンジッパーモチーフを含む転写因子のｃａｐ−ｎ−ｃｏｌｌａｒファミリーのメンバーである。基底条件下で、ＮＲＦ２レベルは、ＮＲＦ２と結合し、Ｃｕｌ３に基づくＥ３−ユビキチンリガーゼ複合体を介してそれをユビキチン化およびプロテアソーム分解の標的とするサイトゾルアクチン結合リプレッサー、ＫＥＡＰ１（Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ会合タンパク質１(Kelch-like ECH associating protein 1)）によって厳格に制御される。酸化ストレスの状態では、ＤＪ１（ＰＡＲＫ７）が活性化され、ＮＲＦ２がＫＥＡＰ１と相互作用しないようにすることによってＮＲＦ２タンパク質を安定化する。また、ＫＥＡＰ上の反応性システインを修飾するとＫＥＡＰ１に立体配座変化が起こり、ＮＲＦ２結合が変化し、ＮＲＦ２の安定性が増す。従って、細胞内のＮＲＦ２レベルは通常の状態では常に維持されるが、この系はＮＲＦ２レベル、従って下流のＮＲＦ２活性を高めることによって環境ストレスに素早く応答するように設計されている。

進行中の酸化ストレスに直面した不適当に低いＮＲＦ２活性が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の基礎にある病理機序であると思われる。Yamada, K., et al. BMC Pulmonary Medicine, 2016, 16: 27。これは、ＤＪ１などの正のレギュレーターの不適当な不足とＫｅａｐ１およびＢａｃｈ１などの負のレギュレーターの過剰な存在量を伴う、ＮＲＦ２レギュレーター間の平衡の変化の結果であり得る。よって、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＮＲＦ２活性の回復は、このアンバランスの修復ならびに構造細胞（肺胞上皮細胞および内皮細胞を含む）のアポトーシスおよび炎症などの有害なプロセスの緩和をもたらすはずである。これらの効果の結果は、細胞保護作用の増強、肺構造の保護、およびＣＯＰＤ肺の構造的修復、従って疾病進行の緩徐化であろう。よって、ＮＲＦ２モジュレーターはＣＯＰＤ(Boutten, A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371)および喘息、急性肺障害（ＡＬＩ）(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R., 2015, Arch Toxicol. 89:1931-1957; Zhao, H. et al., 2017, Am J Physiol Lung Clee Mol Physiol 312:L155-L162, 初刊2016年11月18日; doi:10.1152/ajplung.00449.2016)、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および肺線維症(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)を含む他の呼吸器系疾患を処置し得る。

ＮＲＦ２アクチベーターの処置の可能性は、ＮＲＦ２経路が不適応とみられるＣＯＰＤ患者由来の肺マクロファージで例示される。これらの細胞は、対照患者由来の同様の細胞に比べて細菌貪食作用が障害され、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてこの影響はＮＲＦ２アクチベーターの添加によって元に戻る。従って、上記の影響に加え、適切なＮＲＦ２活性の回復は肺感染症を軽減することによってＣＯＰＤ増悪を救済することもできる。

このことはＮＲＦ２アクチベーターであるスルフォラファンにより証明され、スルフォラファンは、ＣＯＰＤマクロファージおよび煙草煙に曝されたマウス由来の肺胞マクロファージによるMacrophage Receptor with Collagenous structure（ＭＡＲＣＯ）の発現を増強し、それにより、ｅｘ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ両方において、これらの細胞細菌貪食作用（緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、判別不能インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)）および細菌クリアランスを向上させる(Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32)。

肺においてＮＲＦ２を標的化する処置の可能性は、ＣＯＰＤに限定されない。むしろ、ＮＲＦ２経路の標的化は、慢性喘息および急性喘息などの酸化ストレス成分を示す他のヒト肺および呼吸器系疾患、限定されるものではないが、オゾン、ディーゼル排気および職業性被爆、線維症、急性肺感染症（例えば、ウイルス性(Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671)、細菌または真菌性）、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、ＡＬＩ、ＡＲＤＳおよび嚢胞性線維症(CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367)を含む環境暴露続発性肺疾患の処置を提供する。

ＮＲＦ２経路を標的とする療法はまた、肺および呼吸器系以外の多くの潜在的使用を有する。ＮＲＦ２アクチベーターが有用であり得る疾患の多くは、自己免疫疾患（乾癬、ＩＢＤ、ＭＳ）であり、このことはＮＲＦ２アクチベーターが一般に自己免疫疾患に有用であり得ることを示唆する。

臨床においては、最も重篤なＣＫＤ病期の患者においてＮＲＦ２経路標的薬（バルドキソロンメチル）を用いた第ＩＩＩ相治験が終了しているが、この薬物は糖尿病性腎症／慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する糖尿病患者において有効性が示されている(Aleksunes, L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12)。さらに、敗血症誘発性急性腎障害、他の急性腎障害（ＡＫＩ）(Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248)、および腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全においてこのような療法が有効であろうことを示唆する証拠もある。

心臓領域では、バルドキソロンメチルが、肺動脈性高血圧症を有する患者３０において現在試験下にあり、他の機構によってＮＲＦ２を標的とする薬物もこの疾患領域において有用であり得る。酸化ストレスは罹患心筋層において高まり、心機能を損なう反応性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積[Circ (1987) 76(2); 458-468]および壊死およびアポトーシスの増加の直接的毒性作用[Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]による不整脈に対する感受性の増大[J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918]をもたらす。圧負荷のマウスモデル（ＴＡＣ）において、ＮＲＦ２遺伝子およびタンパク質の発現は、初期の心臓適応性肥大の際には増大するが、収縮機能障害に関連する後期の不適応性心臓リモデリングでは低下する[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843- 5 1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。加えて、ＮＲＦ２の活性化は、圧負荷のマウスモデルにおける心筋酸化ストレスならびに心臓のアポトーシス、線維症、肥大、および機能不全を抑制することが知られている[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; and 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。ＮＲＦ２の活性化は、マウス１０において心臓Ｉ／Ｒ傷害から保護すること[Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586]およびラットにおいて心臓Ｉ／Ｒ傷害後の心筋の酸化傷害を軽減することも示されている。よって、他の機構によってＮＲＦ２を標的とする薬物は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、および心不全(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10 pages)、急性冠動脈１５症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全および糖尿病性心筋症を含む様々な心血管疾患において有用であり得る。

また、ＮＲＦ２経路を活性化する薬物も、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）(Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12)および多発性硬化症（ＭＳ）を含むいくつかの神経変性疾患の処置に有用である可能性がある。複数のｉｎ ｖｉｖｏモデルが、ＮＲＦ２ ＫＯマウスはそれらの野生型対応物よりも神経毒性的影響に感受性が高いことを示している。ＮＲＦ２アクチベーターであるｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）によるラットの処置は、ラット脳虚血−再潅流モデルにおいて皮質傷害を軽減し、皮質グルタチオンレベルは、ＢＨＱの投与後に、ＮＲＦ２野生型マウスでは上昇していたが、ＫＯマウスでは上昇していなかった(Shih, A.Y., et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335)。他の標的の中でもＮＲＦ２を活性化するテクフィドラ（商標）（フマル酸ジメチル）は、米国で再発寛解型多発性硬化症（ＭＳ）の処置のために承認されている。ＮＲＦ２の活性化はまた、酸化ストレスに対する感受性の増大およびＮＲＦ２活性化の障害が報告されている(Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4(1):e4253)フリードライヒ運動失調症の症例を処置する助けとなり得る。オマベロキソロン（ＲＴＡ−４０８）も、フリードライヒ運動失調症に関する臨床試験中である。

炎症性腸疾患（ＩＢＤ、クローン病および潰瘍性大腸炎）ならびに／または結腸癌のモデルにおいてＮＲＦ２経路の特異的保護の役割の前臨床証拠がある(Khor, T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191)。

加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、５０歳を超える人の視力低下の一般的な原因である。煙草煙は非新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよびおそらくはまた新生血管（滲出型）ＡＭＤの発症の主要なリスク因子である。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび前臨床系の所見は、眼損傷の前臨床モデルにおいて、ＮＲＦ２経路が網膜上皮細胞の抗酸化応答および炎症の調節に関与するという見解を裏づける(Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043)。フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）は、角膜内皮細胞アポトーシスを特徴とする進行性の失明性疾患である。これは加齢と低レベルのＮＲＦ２発現および／または機能に関連する増大した酸化ストレスの疾患である(Bitar, M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813)。加えて、ＮＲＦ２アクチベーターは、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態(condtions)において有用であり得る。

非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）は、アルコールをほとんどまたは全く飲まない患者に起こる肝臓の脂肪蓄積、炎症、および損傷の疾患である。前臨床モデルにおいて、ＮＡＳＨの発症は、ＮＲＦ２を欠いたＫＯマウスにメチオニンおよびコリン欠乏食を摂らせた場合に著しく加速化される(Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371)。コリン欠乏Ｌ−アミノ酸欠乏食のラットにおけるＮＲＦ２アクチベーターであるオルチプラズおよびＮＫ−２５２の投与は、組織学的異常、特に、肝線維症の進行を有意に緩徐化した(Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70)。ＮＲＦ２調節に従い得る他の肝疾患としては、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、および肝硬変がある(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9 page)。

また、最近の研究では、乾癬などの皮膚疾患におけるＲＯＳの役割が解明され始めている。乾癬患者における研究は、血清マロンジアルデヒドおよび酸化窒素最終産物の増加と赤血球スーパーオキシドジスムターゼ活性、カタラーゼ活性、ならびに各症例において疾患重症度指数と相関する総抗酸化状態の低下を示した(Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392)。また、ＮＲＦ２モジュレーターは、皮膚炎／放射線の局所的影響(Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl. 24:1045-1058)および放射線被爆による免疫抑制(Kim, J.H. et al., J. Clin. Invest. 2014 Feb 3; 124(2):730-41)の処置にも有用であり得る。

また、ＮＲＦ２アクチベーターは、妊娠の２〜５％で発症し高血圧症および蛋白尿を伴う疾患である子癇前症において有益であり得ることを示唆するデータもある(Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277)。

前臨床データは、急性高山病の動物および細胞モデルを用いた場合に、ＮＲＦ２活性化活性を有する化合物はＮＲＦ２活性を有さない化合物よりも高所誘発性の損傷の回復に良好であることを示している(Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273)。

一つの側面において、本発明は、３−カルボン酸ピロール類似体、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。特に、本発明の化合物は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ_１は、水素、Ｃ_１−５アルキル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−ＮＲ_７−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_８および−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７であり、前記フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルは非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３もしくはハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ_１’は、水素またはハロであり；
Ｒ_２は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ_３は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、またはハロであり；
あるいは、Ｒ_２およびＲ_３がそれぞれ−Ｃ_１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ_４は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ_５は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、またはハロであり；
あるいは、Ｒ_２およびＲ_５がそれぞれ−Ｃ_１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ_６は（ＣＨ）_ｎであり；
Ｒ_７およびＲ_８は独立に水素または−Ｃ_１−５アルキルであり；
Ａは、

であり；
Ｒ_９およびＲ_１０は独立に、水素または−Ｃ_１−５アルキルであり；
各Ｒ_１１は独立に、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＦ_３またはハロであり；
Ｒ_１２は、水素または−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ_１３は、水素または−Ｃ_１−４アルキルであり；
あるいは、Ｒ_１２およびＲ_１３は、それらが結合している窒素と一緒に５〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記５〜８員のヘテロシクロアルキル環は非置換であるか、または−Ｃ_１−６アルキルで置換され；
Ｒ_１４は、−Ｃ_５−８シクロアルキルであり；
Ｒ_１５は、水素または−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、０または１である］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。

第二の側面において、本発明は、ＮＲＦ２レギュレーターとしての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

よって、本発明はまた、ＮＲＦ２を調節する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩と接触させることを含んでなる方法を対象とする。

別の態様では、本発明は、ＮＲＦ２のアンバランスに関連する病態を治療および予防するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の本発明の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、ＮＲＦ２により調節される疾患または障害の処置のための医薬組成物を対象とし、前記阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。

さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害を処置する方法であって、それを必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。

一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とするヒトに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。

一つの側面において、本発明は、心不全を処置する方法であって、それを必要とするヒトに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。

さらに別の側面では、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用を提供する。

一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置のための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。

一つの側面において、本発明は、心不全の処置のための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。

さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。

一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。

一つの側面において、本発明は、心不全の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。

さらなる側面において、本発明は、医学的療法において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。本発明は、療法において使用するための、具体的には、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。

一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。

一つの側面において、本発明は、心不全の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、アレルギー疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に有用であり得る１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤＳ、ロイコトリエン調節薬（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、例えば、エラスターゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作動薬、伝達物質遊離抑制剤、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ｚｙｆｌｏ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン酸）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作動薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたは他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体調節薬、例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。

好適には、喘息の処置には、本発明の化合物または医薬処方物は、例えばコルチコステロイドなどの抗炎症薬、またはその医薬処方物とともに投与してよい。例えば、本発明の化合物は、コルチコステロイドなどの抗炎症薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物中に製剤化してよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物は、コルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物とともに、同時または逐次のいずれかで投与してよい。一つの実施形態では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物およびコルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物をそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持させてもよい。

本発明の化合物とともに投与するのに好適なコルチコステロイドとしては、限定されるものではないが、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリドおよびプレドニシロン(prednisilone)が含まれる。本発明の一つの実施形態では、吸入により本発明の化合物とともに投与するためのコルチコステロイドとしては、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、およびフルニソリドが含まれる。

好適には、ＣＯＰＤの処置には、本発明の化合物または医薬処方物は、１以上の気管支拡張薬またはその医薬処方物とともに投与してよい。例えば、本発明の化合物は、１以上の気管支拡張薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物中に製剤化してよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物は、１以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物とともに、同時または逐次のいずれかで投与してよい。さらなる選択肢では、本発明の化合物と気管支拡張薬を含んでなる処方物は、さらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物とともに投与してよい。一つの実施形態では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物および１以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持させてもよい。さらなる実施形態では、気管支拡張薬とともに本発明の化合物を含んでなる医薬処方物およびさらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な１以上の装置に保持させてもよい。

本発明の化合物とともに投与するために好適な気管支拡張薬としては、限定されるものではないが、β_２−アドレナリン受容体作動薬および抗コリン作動薬が含まれる。β_２−アドレナリン受容体作動薬の例としては、例えば、ビランテロール、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩またはフォルモテロールのフマル酸塩が含まれる。好適な抗コリン作動薬としては、ウメクリジニウム（例えば、臭化物として）、イプラトロピウム（例えば、臭化物として）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として）が含まれる。本発明の一つの実施形態では、本発明の化合物は、ビランテロールなどのβ_２−アドレナリン受容体作動薬、およびウメクリジニウムなどの抗コリン作動薬とともに投与してよい。

これらの化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブおよびＯＫＴ３を含む、移植を補助する薬剤とも併用可能である。

それらはまた、糖尿病に対する薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣剤、インクレチン模倣剤およびインスリンとも併用可能である。

これらの化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。

本発明の他の側面および利点を、以下のその好ましい実施形態の詳細な説明でさらに説明する。

発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ_１は、水素、Ｃ_１−５アルキル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−ＮＲ_７−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_８および−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７であり、前記フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルは非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３もしくはハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ_１’は、水素またはハロであり；
Ｒ_２は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ_３は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、またはハロであり；
あるいは、Ｒ_２およびＲ_３がそれぞれ−Ｃ_１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ_４は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ_５は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、またはハロであり；
あるいは、Ｒ_２およびＲ_５がそれぞれ−Ｃ_１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ_６は（ＣＨ）_ｎであり；
Ｒ_７およびＲ_８は独立に水素または−Ｃ_１−５アルキルであり；
Ａは、

であり；
Ｒ_９およびＲ_１０は独立に、水素または−Ｃ_１−５アルキルであり；
各Ｒ_１１は独立に、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＦ_３またはハロであり；
Ｒ_１２は、水素または−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ_１３は、水素または−Ｃ_１−４アルキルであり；
あるいは、Ｒ_１２およびＲ_１３は、それらが結合している窒素と一緒に５〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記５〜８員のヘテロシクロアルキル環は非置換であるか、または−Ｃ_１−６アルキルで置換され；
Ｒ_１４は、−Ｃ_５−８シクロアルキルであり；
Ｒ_１５は、水素または−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、０または１である］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。

「アルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ_１−５アルキルは、１〜５個の炭素員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は直鎖または分岐であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチル）、ならびにペンチル（ｎ−ペンチルおよびイソペンチルなど）を含む。

「シクロアルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和または不飽和炭化水素環を指す。例えば、Ｃ_３−６シクロアルキルは、３〜６個の炭素員原子を有するシクロアルキル基を指し、−Ｃ_５−８シクロアルキルは、５〜８個の炭素員原子を有するシクロアルキル基を指す。不飽和シクロアルキル基は、環内に１以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルキル基は芳香族でない。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルを含む。

「Ｃ_５−８ヘテロシクロアルキル」は、例えばＣ_５−６など、環の大きさがさらに限定されない限り、４個までのヘテロ原子、例えば、酸素、窒素または硫黄を含有する５〜８員環を指す。例としては、アゼチジン、チエタン、チエタン１−オキシド、チエタン１，１−ジオキシド、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン１−オキシド、テトラヒドロチオフェン１，２−ジオキシド、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン１−オキシド、テトラヒドロチオピラン１−１ジオキシド、ピペリジン−２−オン、アゼパン−２−オン、ピロリジン−２−オン、アゼパン、オキセパン、オキサゼパン、チエパン、チエパン１−オキシド、チエパン１，１−ジオキシド、およびチアゼパンである。

本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。

基に関して「置換された」とは、その基内の員原子と結合した１以上の水素原子が定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される価数に従う、ならびにその置換の結果安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離によるなどの変換を自発的に受けないもの、および反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストであるもの）が生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上（必要に応じて）の員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２個以上の置換基で置換されてよい。本明細書で好適な置換基は、本明細書では置換されたまたは場合により置換されてよい各基に関して定義される。

用語「独立に」は、２個以上の置換基がいくつかのあり得る置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。すなわち、各置換基は、列挙されたあり得る置換基の全群から別個に選択される。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の種々の異性体およびそれらの混合物も含む。「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的特性および／または化合的特性が異なる化合物を意味する。構造の違いは、構成（幾何異性体）または偏光面の回転能（立体異性体）の違いであり得る。式（Ｉ）に従う化合物は、キラル中心とも呼ばれる１以上の不斉中心を含み、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。このような異性形は総て、それらの混合物も含めて本発明に含まれる。

キラル中心はまた、アルキル基などの置換基中にも存在してよい。式（Ｉ）、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はいずれの立体異性体もおよびそれらのあらゆる混合物も包含することが意図される。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。

１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）に従う化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオマー塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元；または（３）キラル環境中での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つによって別の化学実体に変換される場合に、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によるか、またはある鏡像異性体を他へ不斉変換により変換することによって合成され得る。

本発明の範囲内にある化合物に関して、実施例で使用される構造規則は次の通りである：（ａ）絶対立体化学は構造により規定される；（ｂ）「ｏｒ」で注釈される場合、立体化学は、分離されているものの未知である；および（ｃ）「＆」で注釈される場合、立体化学は相対的であり、ラセミ型である。

本発明の好ましい化合物は、トランス異性体である。

本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。

当業者ならば、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩が調製可能であることを認識するであろう。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸でそれぞれ処理することによって調製され得る。

特定の実施形態では、式（Ｉ）に従う化合物は塩基性官能基を含んでよく、従って、好適な酸で処理することによって薬学上許容可能な酸付加塩を形成し得る。好適な酸としては、薬学上許容可能な無機酸および有機酸を含む。代表的な薬学上許容可能な酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オレイン酸、およびラウリン酸などを含む。

本明細書で使用する場合、用語「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）に従う１以上の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形態もしくは非結晶形態、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学上許容可能な溶媒和物が結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた結晶性化合物から形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような総ての溶媒和物を含む。

当業者ならば、その種々の溶媒和物を含め結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形（すなわち、種々の結晶構造で存在する能力）を呈する場合があることをさらに認識するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような総ての多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。

本発明はまた、式（Ｉ）および下記に列挙されたものと同一であるが、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実に関して、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５が挙げられる。

前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学上許容可能な塩も本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈ、^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、^１４Ｃ同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、^１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、総てが脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減をもたらすある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および下記の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順を行うことで調製することができる。

代表的な実施形態
一つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物である。
本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ_１は、水素、Ｃ_１−５アルキル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−ＮＲ_７−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_８および−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７であり、前記フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルは非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３もしくはハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ_１’は、水素またはハロであり；
Ｒ_２は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ_３は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、またはハロであり；
あるいは、Ｒ_２およびＲ_３がそれぞれ−Ｃ_１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ_４は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ_５は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、またはハロであり；
あるいは、Ｒ_２およびＲ_５がそれぞれ−Ｃ_１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ_６は（ＣＨ）_ｎであり；
Ｒ_７およびＲ_８は独立に水素または−Ｃ_１−５アルキルであり；
Ａは、

であり；
Ｒ_９およびＲ_１０は独立に、水素または−Ｃ_１−５アルキルであり；
各Ｒ_１１は独立に、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＦ_３またはハロであり；
Ｒ_１２は、水素または−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ_１３は、水素または−Ｃ_１−４アルキルであり；
あるいは、Ｒ_１２およびＲ_１３は、それらが結合している窒素と一緒に５〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記５〜８員のヘテロシクロアルキル環は非置換であるか、または−Ｃ_１−６アルキルで置換され；
Ｒ_１４は、−Ｃ_５−８シクロアルキルであり；
Ｒ_１５は、水素または−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、０または１である］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｒ_１は、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロであり、前記トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルは非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３もしくはハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ_１’は、水素であり；
Ｒ_２は、水素または−Ｃ_１−５アルキルであり；
Ｒ_３は、水素、−Ｃ_１−５アルキルまたはハロであり；
あるいは、Ｒ_２およびＲ_３がそれぞれ−Ｃ_１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ_４は、水素、−Ｃ_１−５アルキルまたはハロであり；
Ｒ_５は、水素、−Ｃ_１−５アルキルまたはハロであり；
あるいは、Ｒ_２およびＲ_５がそれぞれ−Ｃ_１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ_６は、（ＣＨ）_ｎであり；
Ａは、

であり；
Ｒ_９およびＲ_１０は独立に、水素またはメチルであり；
各Ｒ_１１は独立に、水素、−ＣＦ_３またはハロであり；
Ｒ_１２およびＲ_１３は、それらが結合している窒素と一緒に５〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記５〜８員のヘテロシクロアルキル環は非置換であるか、または−Ｃ_１−６アルキルで置換され；
Ｒ_１４は、−Ｃ_５−８シクロアルキルであり；
Ｒ_１５は、メチルであり；
Ｘは、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、０または１である、
またはその薬学上許容可能な塩。

本発明は以上に記載される実施形態および特定の基の総ての組合せを包含すると理解されるべきである。

本発明の化合物の具体例は下記を含む：
１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］−［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−４−ブチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−４−ブチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−８−ブロモ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−８−ブロモ−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
ｒａｃ−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（２−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
ｒａｃ−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（２−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
２−シクロプロピル−１−（１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（３−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（３−（（７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（３−（（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（３’−フルオロ−５’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
１−（２’−ブロモ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；および
２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
またはその薬学上許容可能な塩。

化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。

一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム１〜１０に概略を示すように達成することができる。以下の説明において、基は特に断りのない限り式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された通りである。略号は実施例の節に定義される。出発材料は市販されているかまたは市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。

スキーム１：ピロール核の合成

適宜置換したアルデヒド（１）をＴＨＦ中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルのナトリウム塩で処理してオレフィン化生成物２を生成する。次に、ＤＭＳＯ中、ヨウ化トリメチルスルホニウムのナトリウム塩に曝すと、トランス−シクロプロパン３が得られる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸媒介（ＴＦＡ）加水分解により酸４が得られる。次に、カルボン酸官能基をＣＤＩと反応させ、カリウム−３−アルコキシ−３−オキソプロパノアートに曝すと、ケト−エステル５が得られ、ここで、「Ｒ」は、カルボン酸官能基をマスクするために利用されるアルキル基（慣例的には、メチルまたはエチル）である。次に、クロロアセトアルデヒドでアルキル化した後に閉環するとピロール６が構築され、これは本明細書に記載の操作で多用途の中間体として役立つ。

スキーム２：スルホンアミド類似体の合成

ＤＩＡＤ（またはＤＴＢＡＤ、ＡＤＤＰ）およびトリフェニルホスフィン（またはトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン）により媒介されるスルホンアミド７およびベンジルアルコール８の光延条件によって付加物９が得られる。ヨージド９を用いたピロール６の、銅により媒介されるＮ−アリール化によってエステル１０が得られる。塩基性加水分解（ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液）により、一般構造１１の目的化合物が得られる。

スキーム３：スルホンアミド類似体の別の合成

一般構造１１のスルホンアミドはまた、ヨージド１２を用いたピロール６の、銅により媒介されるＮ−アリール化によるブロミド１３の取得で始まる合成手順を経て製造することもできる。次に、Ｎ−ホルミルサッカリン（１４）およびフッ化カリウムを用いた、パラジウムにより触媒されるカルボキシル化によってカルボン酸１５が得られる。カルボキシル基をＣＤＩで活性化した後に水素化ホウ素ナトリウムで還元するとアルコール１６が生成する。ＤＩＡＤ（またはＤＴＢＡＤ、ＡＤＤＰ）およびトリフェニルホスフィン（またはトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン）により媒介されるスルホンアミド７を用いた光延条件によって付加物１０が得られる。塩基性加水分解（ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液）によって目的スルホンアミド（１１）が得られる。

スキーム４：スルホンアミド類似体の別の合成

形態１１のスルホンアミドを得るための第３のアプローチは、β−ケトエステル５のアリル化による付加物１７の取得で始まる。オゾンを用いた末端オレフィンの酸化開裂とその後の硫化ジメチルを用いた還元によってアルデヒド１８が得られる。適宜置換されたアニリン（１９）によるパール・クノールピロール形成によってピロール１６が得られる。スルホンアミド７を用いた光延条件およびエステル加水分解によって目的スルホンアミド（１１）が得られる。

スキーム５：エーテル類似体の合成

適宜置換したフェノール（２０）およびアルコール（２１）を、ＤＩＡＤ（またはＤＴＢＡＤ、ＡＤＤＰ）およびトリフェニルホスフィン（またはトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン）を用いた光延条件下でカップリングして付加物２２を得る。パラジウムにより触媒されるボリル化によってピナコールホウ素エステル２３が得られる。次に、パラジウム触媒下でブロミド１３を用いた鈴木カップリングによりエステル２４が生成する。ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液を用いた、塩基により媒介される加水分解によって一般構造２５のエーテルが得られる。

スキーム６：アミド類似体の合成

適宜置換された３−ハロ−安息香酸（２６）をアミン２７でアミド化すると（ＢＯＰ、あるいはまたＨＡＴＵまたはＴ３Ｐを使用）、２８が得られる。この変換は、２６を対応する酸塩化物へ変換した後にアミン２７で処理することによっても達成することができる。パラジウムにより触媒されるボリル化によってピナコールホウ素エステル２９が得られる。ブロミド１３を用いた鈴木カップリングによってエステル３０が生成する。塩基により媒介される（ＬｉＯＨのＮａＯＨ(NaOH of LiOH)を使用）加水分解によって一般構造３１のアミドが得られる。

スキーム７：アミド類似体の別の合成

一般構造３１のアミド化合物はまた、ブロミド１３のボリル化によるピナコールホウ素エステル３２の取得によって製造することもできる。次に、ハリド２８を用いた鈴木カップリングによって３０が得られる。これはＮａＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液を用いたエステル部分の加水分解によって目的の化合物３１に変換することができる。

スキーム８：環式アミン類似体の合成

一般構造３７の置換環式アミンは、ブロミド３４を用いた３３のアルキル化で始める合成手順によって製造することができる。ヨージド３５を用いた、銅により媒介されるピロール６のＮ−アリール化によってエステル３６が生成する。塩基により媒介される加水分解によって目的の化合物（３７）が得られる。

スキーム９：ピペリジン類似体の合成

一般構造４１および４２の置換ピペリジンを構築するために、アルコール１６をまず塩化チオニルで処理して３８を得る。このクロリドを適宜官能基化されたピペリジン（３９または４０）に置き換えた後にエステル加水分解を行うと、それぞれ４１および４２が生成する。

スキーム１０：イミダゾール類似体の合成

一般構造４５の類似体は、３８のクロリドを適宜置換されたイミダゾールのナトリウム塩（４３）に置き換えることによって構築される。塩基性加水分解（ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液を使用）によって目的の化合物（４５）が得られる。

生物活性
上述のように、式Ｉに従う化合物は、ＮＲＦ２レギュレーターであり、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害などの酸化ストレス成分を呈するヒト疾患の治療または予防に有用である。

式Ｉに従う化合物の生物活性は、候補化合物のＮＲＦ２拮抗薬としての活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。

式（Ｉ）の化合物の生物活性は下記の試験によって実証される。

ＢＥＡＳ−２Ｂ ＮＱＯ１ ＭＴＴアッセイ
ＤＴジアホラーゼとも呼ばれるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）は、キノンの強制的ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性二電子還元を触媒し、一電子還元から生じるフリーラジカルおよび反応性酸素種の毒性および新生物作用から細胞を保護するホモ二量体ＦＡＤ含有酵素である。ＮＱＯ１の転写はＮＲＦ２によって微調節され、従って、ＮＱＯ１活性は、ＮＲＦ２の活性化の良好なマーカーである。１日目に、冷凍ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（ＡＴＣＣ）を水浴中で解凍し、計数し、２５０，０００細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させた。５０マイクロリットルの細胞を３８４ウェル黒色透明底プレートに播種した。プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。２日目に、プレートを遠心分離し、５０ｎＬの化合物または対照を細胞に加えた。次に、プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で４８時間インキュベートした。４日目に、プレートから培地を吸引し、粗細胞溶解液は、１０ｍＬの溶解バッファー当たり１３ｕＬの１×Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ溶解バッファーを１錠のＣｏｍｐｌｅｔｅ，Ｍｉｎｉ，ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤タブレット（Ｒｏｃｈｅ）とともに加えることにより作製した。溶解後、プレートを室温で２０分間インキュベートした。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で使用するために２マイクロリットルの溶解液を取り出し、ＮＱＯ１活性の測定のためにＭＴＴカクテルを調製した(Prochaska et. al. 1998)。５０マイクロリットルのＭＴＴカクテルを各ウェルに加え、プレートを遠心分離し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にて吸光度５７０ｎｍ標識を用いて３０分間分析した。生成物の形成を動力学的に測定し、ＮＱＯ１比活性誘導のｐＥＣ_５０を、化合物濃度の対数に対して吸光度の変化（ΔＯＤ／分）をプロットした後に３パラメーターフィッティングを行うことによって計算した。

Ｂｅａｓ２Ｂ ＮＱＯ１ ＭＴＴアッセイ
本明細書に記載の総ての例がＢＥＡＳ−２Ｂ細胞においてＮＱＯ１特異的酵素活性を有しており、ＥＣ_５０は特に断りのない限り＞１０μＭ〜＜１ｎＭの間であった（下表参照）。
ＥＣ_５０＜１ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＥＣ_５０ １０ｎＭ〜１ｎＭ（＋＋＋＋）、ＥＣ_５０ １０〜１００ｎＭ（＋＋＋）、ＥＣ_５０ １００ｎＭ〜１μＭ（＋＋）、ＥＣ_５０ １〜１０μＭ （＋）、ＥＣ_５０＞１０μＭ（−）、または決定されなかった（ＮＤ）。

ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＦＰアッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１相互作用の一つのモデルは、ＮＲＦ２上のＮｅｈ２ドメイン内の２つの結合部位によるものである。これらの２つの部位は、ＤＬＧ結合モチーフ（ラッチドメイン、ｕＭ親和性）およびＥＴＧＥ結合モチーフ（ヒンジドメイン、ｎＭ親和性）と呼ばれる。Ｋｅａｐ１タンパク質は、Ｎ末端領域（ＮＴＲ）、broad complex, tramtrack, and brick a’ brac domain（ＢＴＢ）、介在領域（ＩＶＲ）、ダブルグリシンリピートドメイン（ＤＧＲまたはＫｅｌｃｈ）、およびＣ末端領域からなる。ＮＲＦ２のＮｅｈ２ドメインのＤＬＧおよびＥＴＧＥモチーフは、異なる親和性でＫｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメインと結合する。Ｋｅａｐ１ Ｋｅｌｃｈ蛍光偏光（ＦＰ）アッセイでは、ＮＲＦ２のＥＴＧＥモチーフとＫｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメイン（３２１−６０９）を含む、ＴＡＭＲＡ標識１６マーペプチド（ＡＦＦＡＱＬＱＬＤＥＥＴＧＥＦＬ）が使用される。このアッセイでは、化合物がＫｅａｐ１（３６１−６０９）とＴＡＭＲＡ標識ペプチドの間の結合に干渉するかどうかを決定する。ＴＡＭＲＡ標識ＮＲＦ２ペプチドとＫｅａｐ１（３２１−６０９）の結合は、高いＦＰシグナルを生じる。化合物がこのペプチドとこのタンパク質の間の結合に干渉すれば、アッセイシグナルを低下させる。よって、アッセイシグナルは結合阻害に反比例する。

ＦＰアッセイ：
ＤＭＳＯ中１００ｎｌの１００×化合物用量応答曲線（３倍希釈系）を、エコーリキッドハンドリングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて３８４ウェル低容量黒色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７６）にスタンプし、第６列と第１８列にはＤＭＳＯをスタンプした。最高濃度の化合物は第１列と第１３に配置した。Ｋｅａｐ１（３２１−６０９）を１×アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＣＨＡＰＳ、および０．００５％ＢＳＡ）で４０ｎＭ（２×）に希釈し、５ｕｌを第１８列を除く化合物プレートの総てのウェルに、メタルチップディスペンサーを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて加えた。第１８列には５ｕｌのアッセイバッファーのみを入れた。直ちに、５ｕＬの１６ｎＭ（２×）のＴａｍｒａ標識ペプチド（ＡＦＦＡＱＬＱＬＤＥＥＴＧＥＦＬ、２１^ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をプレートの総てのウェルに加えた。これらのプレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で１時間インキュベートし、Ｔａｍｒａプローブ用に設計された励起（５３０／２５ｎｍ）および発光（５８０／１０ｎｍ）フィルターを備えたＡｎａｌｙｓｔ ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。Ａｎａｌｙｓｔには５６１ｎｍダイクロイックミラーも使用した。Ｋｅａｐ１（３２１−６０９）およびＴａｍｒａ標識ペプチドのアッセイ終濃度はそれぞれ２０ｎＭおよび８ｎＭである。ｍＰとして表される蛍光測定値をデータ変換に使用した。化合物活性は、アッセイにおいて対照（対照１はＴａｍｒａペプチドとＫｅａｐ１（３２１−６０９）を一緒に含有し（０％応答）、対照２はＴａｍｒａペプチド単独を含有する（１００％応答））に対して正規化された阻害パーセントに基づいて計算した。データ解析は、ソフトウエアパッケージＡｂａｓｅ ＸＥ（サリー、英国）を用いて行う。阻害率％値は下式により計算した。
１００−（１００^＊（（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２）））
ｐＩＣ_５０の計算では、Ａｂａｓｅ ＸＥは４パラメーター式を用いる。

本明細書に記載の総ての例が、特に断りのない限り列挙されたように（下表参照）、Ｋｅａｐ１／ＮＲＦ２ ＦＰアッセイにおいて活性を有していた。ＩＣ_５０＜１ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＩＣ_５０ １ｎＭ〜１０ｎＭ（＋＋＋＋）、ＩＣ_５０ １０〜１００ｎＭ（＋＋＋）、ＩＣ_５０ １００ｎＭ〜１μＭ（＋＋）、ＩＣ_５０ １〜１０μＭ（＋）、ＩＣ_５０＞１０μＭ（−）、または決定されなかった（ＮＤ）。

ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＴＲ−ＦＲＥＴ低タンパク質アッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）低タンパク質アッセイでは、全長ＮＲＦ２タンパク質および全長Ｋｅａｐ１タンパク質（Ｋｅａｐ１は二量体として存在する）が使用される。このアッセイは、Ｋｅａｐ１ ＦｌａｇＨｉｓの結合をビオチン化Ａｖｉ−ＮＲＦ２タンパク質で置換する化合物の能力を検出する。ビオチン−ＮＲＦ２はストレプトアビジン−ユウロピウム（検出混合物の一成分）と結合し、Ｋｅａｐ１ ＦｌａｇＨｉｓは、抗Ｆｌａｇ ＰＣ（アロフィコシアニン）抗体（これも検出混合物の一成分）により認識される。これら２つのタンパク質の間に結合が生じれば、６１５ｎｍのＥｕ＋３（ドナー）から６６５ｎｍのＡＰＣ（アクセプター）へのエネルギー移動がある。潜在的ＮＲＦ２阻害剤は、Ｋｅａｐ１とＮＲＦ２の結合に干渉することにより、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルに低下を生じる。

ＤＭＳＯ中、１０ナノリットルの１００倍化合物用量応答曲線（３倍希釈系）を、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて３８４ウェル低容量黒色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７６）にスタンプし、第６列と１８列はＤＭＳＯを含んだ。さらに９０ｎｌのＤＭＳＯを各ウェルに加えて総容量をウェル当たり１００ｎｌした。最高濃度の化合物は第１列と１３列に配置し、その列に沿って連続希釈を行っていった。総ての試薬をアッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％ＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、および２ｍＭ ＣＨＡＰＳ）で希釈した。ＢＳＡ、ＤＴＴ、およびＣＨＡＰＳはアッセイ当日にアッセイバッファーに加えた。金属チップディスペンサーを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、５μｌの１．２５ｎＭ Ｋｅａｐ１ ＦｌａｇＨｉｓタンパク質を、化合物プレートの第１８列のウェルを除く総てのウェルに加えた。第１８列のウェルには代わりに５μｌのアッセイバッファーを加えた。プレートを５００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレートの蓋をし、３７℃で２．２５時間インキュベートする。その後、プレートをインキュベーターから取り出し、１５分間、室温まで放冷する。次に、５マイクロリットルの２．５ｎＭビオチン−ＮＲＦ２タンパク質をこれらのプレートの総てのウェルに加え、プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させた後、４℃で１．２５時間インキュベートした。その後、これらのプレートを１５分間、室温まで温め、次いで、１０μｌの検出混合物（１ｎＭストレプトアビジンＥｕ＋Ｗ１０２４および５μｇ／ｍｌのＳｕｒｅＬｉｇｈｔ ＡＰＣ抗体結合マウス抗ＤＹＫＤＤＤＤＫ ＩｇＧ；両方ともＣｏｌｕｍｂｉａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから）を総てのウェルに加えた。プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で１時間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにて３２０ｎｍ励起フィルターおよび６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ発光フィルターを用いて読み取った。化合物応答（％阻害率）および効力（ｐＩＣ５０）を２つの発光の比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）に基づいて計算した後、変換したデータをそのアッセイの対照（対照１＝ＮＲＦ２およびＫｅａｐ１タンパク質の存在下の１％ＤＭＳＯおよび対照２＝ＮＲＦ２タンパク質のみの存在下の１％ＤＭＳＯ）に対して正規化する。データ解析はソフトウエアパッケージＡｂａｓｅ ＸＥ（Ｓｕｒｒｅｙ、英国）を用いて取り扱った。％阻害値は比（変換済み）のデータから下式により計算した。
１００−（１００^＊（（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２））

ｐＩＣ_５０の計算については、Ａｂａｓｅ ＸＥは４パラメーター式を使用した。

本明細書に記載の総ての例が、特に断りのない限り列挙されたように（下表参照）、ＮＲＦ２／Ｋｅａｐ１低タンパク質ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおいて活性を有していた。ＩＣ_５０＜１０ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＩＣ_５０ １０〜１００ｎＭ（＋＋＋＋）、ＩＣ_５０ １００ｎＭ〜１ｕＭ（＋＋＋）、ＩＣ_５０ １〜１０ｕＭ（＋＋）、およびＩＣ_５０ １０ｕＭ〜１００ｕＭ（＋）、ＩＣ_５０＞１００ｕＭ（−）、または決定されなかった（ＮＤ）。

使用方法
本発明の化合物はＮＲＦ２レギュレーターであり、呼吸器系障害、例えば、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、肺感染、糖尿病性腎症／慢性腎疾患、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症および炎症性腸疾患）、眼疾患（例えば、ＡＭＤ、フックス、およびブドウ膜炎）、心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、乾癬、急性腎傷害、放射線の局所的影響、および腎移植の治療または予防に有用である。

よって、別の側面において、本発明は、このような病態を治療する方法を対象とする。

本発明の治療方法は、式Ｉに従う化合物またはその薬学上許容可能な塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。

本明細書で使用する場合、病態に関して「治療」とは、（１）その病態またはその病態の生物学的徴候のうち１以上を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的徴候のうち１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状もしくは影響のうち１以上を軽減すること、または（４）その病態もしくはその病態の生物学的徴候のうちの１以上の進行を緩徐化することを意味する。

当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の可能性もしくは重症度を実質的に減らすため、またはこのような病態もしくはその生物学的徴候の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。

本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で患者の病態を治療するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分低い化合物の量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮）；選択される投与経路；治療される病態；治療される病態の重症度；治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態；治療される患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および類似の因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定できる。

本明細書で使用する場合、「患者」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。

本発明の化合物は、全身投与および局所投与の療法を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を介する吸入か鼻腔を介する吸入を問わず、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。

本発明の化合物は、１回で投与してもよいし、または複数の用量が所与の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回、または４回投与してよい。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物に好適な投与計画は、その化合物の、吸収、分布、および半減期などの薬物動態特性によって決まり、当業者ならば決定することができる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような計画が投じられる期間を含め、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって決まる。このような当業者には、好適な投与計画がその投与計画に対する個々の患者の応答が得られた際に、または個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整を必要とする場合があることが理解されるであろう。

典型的な１日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な用量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／人／日の範囲である。好ましい用量は１日１回１〜５００ｍｇであり、より好ましくは１〜１００ｍｇ／人／日である。ＩＶ用量は０．１〜１，０００ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日であり、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。吸入１日用量は１０μｇ〜１０ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは１０μｇ〜２ｍｇ／日、より好ましくは５０μｇ〜５００μｇ／日である。

加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際に、ｉｎ ｖｉｖｏで最終的に本発明の化合物を遊離する本化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下の１以上を行うことができるようにする：（ａ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用期間を改変すること；（ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）本化合物で直面する副作用または他の問題点を克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に決断される化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。

組成物
本発明の化合物は，必ずではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、別の側面において、本発明は、本発明の化合物と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。

本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装されてよく、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、その後、粉末またはシロップとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてよく、この場合、物理的に別個の各単位は本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。

本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなり得る。

本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」は、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、その医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学上許容可能とするために十分に高純度でなければならない。

本発明の化合物および薬学上許容可能な１または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合した投与形；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合した投与形；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合した投与形；（４）坐剤などの直腸投与に適合した投与形；（５）ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの吸入に適合した投与形；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合した投与形が含まれる。

好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能のために選択され得る。例えば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。

好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たす場合があることを認識するであろう。

当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技量を有する。加えて、薬学上許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。

一つの側面では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。

別の側面では、本発明は、皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む、患者への非経口的投与に適合した投与形を対象とする。非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの処方物は単位用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水の添加を必要とするだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。

別の側面では、本発明は、吸入による患者への投与に適合した投与形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺に吸入され得る。

吸入による肺送達のためのドライパウダー組成物は、一般に、微粉粉末としての本発明の化合物を微粉粉末としての１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる。ドライパウダーで使用するために特に適した薬学上許容可能な賦形剤は当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖、二糖、および多糖を含む。

本発明に従って使用するためのドライパウダー組成物は、吸入装置を介して投与される。一例として、このような装置は、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミ箔のブリスターを包含し得る。種々の実施形態では、各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、本明細書に示される教示に従った組成物の用量を含有し得る。吸入装置の例としては、本明細書に示される装置の総てを含め、単位用量または複数用量の送達に意図されるものを含み得る。一例として、複数用量送達の場合には、処方物は予め計量可能である（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）の場合、ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，０３２，６６６号、同第５，８６０，４１９号、同第５，８７３，３６０号、同第５，５９０，６４５号、同第６，３７８，５１９号および同第６，５３６，４２７号を参照、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒの場合、ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、同第４，８１１，７３１号、同第５，０３５，２３７号参照）か、または使用時に計量される（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒの場合、ＥＰ６９７１５、または米国特許第６，３２１，７４７号に記載の装置）。単位用量装置の一例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ２０６４３３６参照）である。一つの実施形態では、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）吸入装置は、その長さに沿って複数の凹部がとられたベースシートと、各容器がその中に本化合物を場合により本明細書に教示される他の賦形剤および添加剤とともに含有する吸入可能な処方物を備えた複数の容器を画定するために、前記ベースシートに対して剥離可能に封止されたリッドシートとから形成される細長いストリップを含んでなる。この剥離可能なシールは特注シールであり、一つの実施形態では、この特注シールは気密性シールである。好ましくは、このストリップは、巻いてロールとするのに十分に柔軟である。このリッドシートとベースシートは好ましくは、互いに封止されない先端部分を有し、それらの先端部分のうち少なくとも一つは巻き上げ手段に取り付けられるように構成される。また、好ましくは、ベースシートとリッドシートの間のこの特注シールは、それらの全幅を超えて延長する。リッドシートは好ましくは、ベースシートの初端から長手方向にベースシートから剥がされ得る。

ドライパウダー組成物はまた、その組成物の２つの異なる成分の個別包含を可能とする吸入装置で提供してもよい。よって、例えば、これらの成分は同時に投与可能であるが、別々に、例えば、ＷＯ０３／０６１７４３Ａ１、ＷＯ２００７／０１２８７１Ａ１および／またはＷＯ２００７／０６８８９６、ならびに米国特許第８，１１３，１９９号、同第８，１６１，９６８号、同第８，５１１，３０４号、同第８，５３４，２８１号、同第８，７４６，２４２号および同第９，３３３，３１０号に記載されているように、例えば、別個の医薬組成物で保存される。

一つの実施形態では、成分の個別包含を可能とする吸入装置は、例えばＥＬＬＩＰＴＡ（登録商標）に見られるように、２つの剥離可能なブリスターストリップを備え、各ストリップはその長さに沿って配置されたブリスターポケット、例えば、各ブリスターストリップ内の複数の容器の中に予め計量された用量を含有するという吸入装置である。前記装置は、装置が作動される度に各ストリップのポケットを剥離開封し、各ストリップのそれぞれ新たに露出される用量が、その装置のマウスピースと連絡するマニホールドに隣接するようにブリスターを位置させる。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は同時にその結合ポケットからマニホールドへ引き出され、マウスピースを経て患者の気道へ入る。異なる成分の個別包含を可能とするさらなる装置は、ＩｎｎｏｖａｔａのＤＵＯＨＡＬＥＲ（商標）である。加えて、吸入装置の種々の構造が、装置からの１または複数の医薬組成物の、同時送達に加えて逐次または個別送達を提供する。

エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロ炭素、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは一般に、定量吸入器(metered dose inhaler)（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このようなデバイスは当業者に公知である。

エアロゾルは、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤など、処方物の物理的安定性を向上させるため、バルブ性能を向上させるため、溶解度を高めるため、または味を改善するために複数用量吸入器とともに一般に併用される付加的な薬学上許容可能な賦形剤を含有し得る。

本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に投与されてもよい。噴霧化に使用される溶媒または懸濁剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物といった薬学上許容可能ないずれの液体であってもよい。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属塩もしくはアンモニウムハロゲン塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）などの両有機塩、またはカリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩などの有機塩、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などの有機酸がこの目的で使用できる。

他の薬学上許容可能な賦形剤を前記懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／もしくはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など；錯化剤、例えば、ＥＤＴＡもしくはクエン酸およびそれらの塩；またはビタミンＥもしくはアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独で使用しても併用してもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの保存剤を添加してもよい。特に、懸濁液の物理的安定性を向上させるために界面活性剤を添加してもよい。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。

式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に有用であり得る１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作動薬、クロモグリク酸ナトリウムなどのメディエーター放出阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ジフロ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作動薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター,例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、その他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。

本化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはＯＫＴ３を含む移植を補助するための薬剤とも併用可能である。

本化合物はまた、糖尿病のための薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣薬、インクレチン模倣薬、インスリンとも併用可能である。

本化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。

本発明の一つの実施形態は、１または２種類の他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。適当であれば、他の１または複数の治療成分は、その治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば溶解度を至適化するために塩、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば、低級アルキルエステル、または溶媒和物、例えば、水和物の形態で使用されてよいことが当業者には自明である。また、適当であれば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用されてよいことも自明である。

上記で言及した組合せは、医薬処方物の形態で使用するために提供され得ることが好都合であり、従って、上記で定義された組合せを薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる側面に相当する。

このような組合せの個々の化合物は、別個のまたは組合せられた医薬処方物で逐次または同時に投与され得る。一つの実施形態では、個々の化合物は組合せ医薬処方物で同時に投与される。既知の治療薬の適当な用量は当業者には容易に認識される。

よって、本発明は、さらなる側面において、本発明の化合物の組合せを別の治療上有効な薬剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。

以下の実施例で本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与える。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。

温度は総て摂氏度で示し、溶媒は総て利用可能な最高純度であり、反応は総て、要すれば、アルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ_２）雰囲気中、無水条件下で行う。

ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび重力の両クロマトグラフィーは、Ｅ． Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。本適用で精製に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃ．から購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）精製は、プレパックシリカゲルカラム、ＵＶ波長２５４ｎｍを備えた検出器および種々の溶媒または溶媒の組合せを用いて行った。

分取ＨＰＬＣは、可変波長ＵＶ検出を用いるＧｉｌｓｏｎ分取システムまたは質量検出および可変波長ＵＶ検出の両方を用いるＡｇｉｌｅｎｔ Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）システムまたはＵＶ／ＰＤＡ検出を用いるＷａｔｅｒｓ分取システムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＰＲＥＰ ＬＣ ２０ＡＰを用いて行った。種々の逆相カラム、例えば、Ｌｕｎａ ５ｍ Ｃ１８（２） １００Ａ、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、Ａｔｌａｎｔｉｃｓ Ｔ３を、精製に使用する条件に依存するカラム支持体を選択して精製に使用した。本化合物はＣＨ_３ＣＮおよび水の勾配を用いて溶出する。中性条件はＣＨ_３ＣＮおよび水の勾配を改質剤の添加無く使用し、酸性条件は酸改質剤、０．１％ＴＦＡ（ＣＨ_３ＣＮおよび水の両方に添加）または０．１％ギ酸を使用し、塩基性条件は塩基性改質剤、０．１％ＮＨ_４ＯＨ（水に添加）または１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを使用した。

分析的ＨＰＬＣは、０．０２または０．１％ＴＦＡ改質剤（各溶媒に添加）を含むＣＨ_３ＣＮおよび水勾配を用いる逆相クロマトグラフィーを用い、可変波長ＵＶ検出を備えたＡｇｉｌｅｎｔシステム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ／Ｓｃｉｅｘ ＬＣＭＳを用いて行った。ＬＣ−ＭＳは、ＰＥ Ｓｃｉｅｘシングル四重極１５０ＥＸ ＬＣ−ＭＳ、またはＷａｔｅｒｓ ＺＱシングル四重極ＬＣ−ＭＳまたはＡｇｉｌｅｎｔ １２００系ＳＬ（検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０シングル四重極およびＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＭＷＤ ＳＬ）機のいずれかを用いて測定した。本化合物は、０．０２％ＴＦＡもしくは０．１％ギ酸などの酸改質剤または５ｍＭ重炭酸アンモニウム（アンモニア水でｐＨ１０に調整）などの塩基改質剤を低パーセンテージで含むＣＨ_３ＣＮおよび水の勾配用いて溶出する逆相カラム、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８を用いて分析した。明示されている場合、「酸性法」は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８；１．８μ；２．１×５０ｍｍ ５０℃を用いた、水およびＣＨ_３ＣＮ中０．１％ギ酸（１．８分 流速０．９ｍＬ／分）を意味し、「塩基性法」は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ ５０℃を用いた、９５：５ Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ：ＣＨ_３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）および水勾配（１．８分 流速０．９ｍＬ／分）を意味し、「一晩塩基性法」は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ ５０℃を用いた、９５：５ Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ：ＣＨ_３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）および水勾配（１６分 流速０．８ｍＬ／分）を意味する。

分取キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ分取ＳＦＣシステムを一波長ＵＶ検出またはＰＤＡ検出器とともに使用して行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ＩＣ、ＡＹ、ＡＤ、ＯＤ、ＯＪ、Ｃ２を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ_２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを用いて溶出する。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ_４ＯＨ、ＤＥＡ）が必要に応じて使用される。

分析的キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣシステムを可変波長ＵＶ検出またはＰＤＡ検出器とともに用いて行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＡＹ、ＡＤ、ＡＳ、ＣＣＬ４を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ_２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ_４ＯＨ、ＤＥＡ）が必要に応じて使用される。

セライト（登録商標）は、酸で洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｃｏｒｐ．、デンバー、コロラド州の登録商標である。Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）は、官能基を有するシリカゲルに基づく吸着剤であり、Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ Ｃｏｒｐ．、スウェーデンの登録商標である。

核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００またはＢｒｕｃｋｅｒ ＤＰＸ４００またはＶａｒｉａｎ ＭＲ４００ ４００ＭＨｚ分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ_３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−Ｄ_６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＭｅＯＤはテトラジュウテリオメタノールであり、ＣＤ_２Ｃｌ_２はジュウテリオジクロロメタンである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へ１００万分の１（δ）で報告するか、またはＮＭＲ溶媒（例えば、ＣＤＣｌ_３中ＣＨＣｌ_３）中の残余プロトンシグナルに対して較正する。ＮＭＲデータの略号は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。

マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）またはＣＥＭマイクロ波反応器にて行い、一般に高吸光度設定を用いた。

ポリマーに基づく官能基（酸、塩基、金属キレーターなど）を含有するカートリッジまたはカラムを化合物の後処理の一部として使用できる。酸性反応混合物または生成物を中和または塩基性化するためには、「アミン」カラムまたはカートリッジを使用する。これらには、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓから入手可能なＮＨ_２アミノプロピルＳＰＥ−ｅｄ ＳＰＥカートリッジおよびＵｎｉｔｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジを含まれる。

実施例で使用した一般法：
酸性法（分析）
ＨＰＬＣシステム： Ａｇｉｌｅｎｔ １２００系ＳＬ
質量スペクトル検出器： Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０シングル四重極
第２検出器： Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＭＷＤ ＳＬ
溶出剤Ａ： 水中０．１％ギ酸
溶出剤Ｂ： ＣＨ_３ＣＮ
流速： ０．９ｍｌ／分
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８；１．８μ；２．１×５０ｍｍ
カラム温度： ５０℃

キャピラリ電圧： ＥＳポジティブでは３０００Ｖ（ＥＳネガティブでは２７００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン： ＥＳポジティブでは１９０（ＥＳネガティブでは１６０）
ゲイン： １
乾燥ガス流： １２．０Ｌ／分
ガス温度： ３４５℃
ネブライザー圧力： ６０ｐｓｉｇ
スキャン範囲： １２５〜１０００ａｍｕ
イオン化モード： エレクトロスプレーポジティブ−ネガティブの切り替え

塩基性法（分析）
ＨＰＬＣシステム： Ａｇｉｌｅｎｔ １２００系ＳＬ
質量スペクトル検出器： Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０シングル四重極
第２検出器： Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＭＷＤ ＳＬ
溶出剤Ａ： ９５：５ Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）
溶出剤Ｂ： ＣＨ_３ＣＮ
流速： ０．９ｍｌ／分
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ
カラム温度： ５０℃

キャピラリ電圧： ＥＳポジティブでは３０００Ｖ（ＥＳネガティブでは２７００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン： ＥＳポジティブでは１９０（ＥＳネガティブでは１６０）
ゲイン： １
乾燥ガス流： １２．０Ｌ／分
ガス温度： ３４５℃
ネブライザー圧力： ６０ｐｓｉｇ
スキャン範囲： １２５〜１０００ａｍｕ
イオン化モード： エレクトロスプレーポジティブ−ネガティブの切り替え

一晩塩基性法（分析）
ＨＰＬＣシステム： Ａｇｉｌｅｎｔ １２００系ＳＬ
質量スペクトル検出器： Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０シングル四重極
第２検出器： Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＭＷＤ ＳＬ
溶出剤Ａ： ９５：５ Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）
溶出剤Ｂ： ＣＨ_３ＣＮ
流速： ０．８ｍｌ／分
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ
カラム温度： ５０℃

キャピラリ電圧： ＥＳポジティブでは３０００Ｖ（ＥＳネガティブでは２７００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン： ＥＳポジティブでは１９０（ＥＳネガティブでは１６０）
ゲイン： １
乾燥ガス流： １２．０Ｌ／分
ガス温度： ３４５℃
ネブライザー圧力： ６０ｐｓｉｇ
スキャン範囲： １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード： エレクトロスプレーポジティブ−ネガティブの切り替え

略号は下表に挙げる。他の総ての略号はＡＣＳスタイルガイド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、ワシントンＤＣ、１９８６）に記載の通りである。

中間体
２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド

室温で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（１．２３１ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３１ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。これを２０時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（５ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、９０％収率）を粘着性の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋、２．６１分（保持時間）。

４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド

トルエン（５０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（５ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．４５８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃に加熱し、次いで、トリブチルスタンナン（８．１３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。これを１００℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中、２５％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（７２０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率１８．０２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７８．０１（Ｍ＋Ｈ）^＋、２．３７分（保持時間）。

（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび（Ｒ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド

４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（６５０ｍｇ、２．３２７ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：ヘキサン中５％ＩＰＡ；流速：１０ｍＬ／分；背圧：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体として純粋な（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２１９ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ、収率３３．７％）（キラルＨＰＬＣ保持時間：１５．１７１分） ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．９５分（保持時間）および単一の鏡像異性体として純粋な（Ｒ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１２６ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、収率１９．３８％）（キラルＨＰＬＣ保持時間：１７．０７６分） ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．９６分（保持時間）を得た。

２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド

０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（１．２０９ｇ、１７．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．３１ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物冷水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（４．２ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５７．９８（Ｍ＋Ｈ）^＋、２．２５４分（保持時間）。

４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド

トルエン（４０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（４．２ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．３８５ｇ、２．３４５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱した。水素化トリブチルスズ（３．７５ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）を７５℃で加え、この反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡＣ：ヘキサン（１１：８９）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１．６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、収率４７．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７８．０９（Ｍ＋Ｈ）^＋、２．０８分（保持時間）。

（Ｒ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび（Ｓ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド

４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１５００ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：４％ＩＰＡ／ヘキサン；流速：１０ｍＬ／分；背圧：３０バール）により分割し、単一の鏡像異性体として純粋な（Ｒ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（６８５ｍｇ、２．４５３ｍｍｏｌ、収率４５．７％）（キラルＨＰＬＣ保持時間：２２．２８４分） ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．９８分（保持時間）および単一の鏡像異性体として純粋な（Ｓ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（６６０ｍｇ、２．３６３ｍｍｏｌ、収率４４．０％）（キラルＨＰＬＣ保持時間：２７．８０３分） ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．９８分（保持時間）を得た。

２，５−ジブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド

０℃で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、２，５−ジブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（５ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（１．０６３ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０８４ｍＬ、１４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。これを１０分間撹拌し、次いで、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水で急冷し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×３５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３．４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６７．８（Ｍ＋Ｈ）^＋、２．５８分（保持時間）。

８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド

室温で、トルエン（３５ｍＬ）中、２，５−ジブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド（３．４ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．３０３ｇ、１．８４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃で加熱し、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（４．９２ｍＬ、１８．４２ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で１８時間撹拌した。粗残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（６００ｍｇ、１．９９１ｍｍｏｌ、収率２１．６１％）を 灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８７．８（Ｍ＋Ｈ）^＋、２．２９分（保持時間）。

ｒｅｌ−（ＳまたはＲ）−８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよびｒｅｌ−（ＲまたはＳ）−８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド

８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドをキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、単一の鏡像異性体として純粋なｒｅｌ−（ＲまたはＳ）−８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１９５ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、収率３２．５％）（キラルＳＦＣ 保持時間：３．０６分） ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８９．８（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．９４分（保持時間）および単一の鏡像異性体として純粋なｒｅｌ−（ＲまたはＳ）−８−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１９０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、収率３１．７％）（キラルＳＦＣ 保持時間：４．０３分） ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８９．８（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．９５分（保持時間）を得た。

Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチレンブタン−１−アミン

トルエン（１３５ｍＬ）中、２−メチレンブタナール（１００ｇ、１１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１９９ｇ、１１８９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、エタノール（８２ｍＬ）に溶かした。ＮａＢＨ_４（９０ｇ、２３７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この反応物を周囲温度で６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（２００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物（６８ｇ、収率１６．５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３６（Ｍ＋Ｈ）^＋、３．６２分（保持時間）。

２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ｄｉメトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド

ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチレンｂｕｔａｎ−１−アミン（１５ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔ_３Ｎ（１２．０８ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を加えた後に、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１４．０２ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（３００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、２％、４％、次いで、８％石油エーテル／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２０ｇ、収率８１％）を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ５２１／５２３（Ｍ＋Ｈ）^＋、１０．６６分（保持時間）。

２−ブロモ−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド

ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（３９ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（３２ｍＬ、４１５ｍｍｏｌ）を加えた。アニソール（１０ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（２００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、２％、４％、次いで、８％石油エーテル／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１７ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６９／３７１（Ｍ−Ｈ）（Ｍ）、２．６７分（保持時間）。

（Ｓ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
（Ｒ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド

トルエン（２００ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチレンブチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１７．５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（３．７１ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７０℃に加熱した。水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（３６．４ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た（１１．５ｇ、収率７９％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９２（Ｍ−Ｈ）、２．５４分（保持時間）。この化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２ ３０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％（１００％ＩＰＡ）；８０％ ＣＯ２、流速：９０ｇ／分；背圧：９０バール）により分割し、（Ｓ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４．２ｇ、収率３６％） ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋、３．２９分（保持時間）、（キラルＳＦＣ 保持時間：４．９１分）および（Ｒ）−４−エチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（３．８ｇ、収率３２％） ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋、３．２９分（保持時間），（キラルＳＦＣ 保持時間：６．７１分）を得た。

表１の中間体を同様の方法で製造した。

８−ブロモ−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド

４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１．２ｇ、１．７９１ｍｍｏｌ）に、ＮＢＳ（０．３１９ｇ、１．７９１ｍｍｏｌ）、次いでＨ_２ＳＯ_４（０．０９５ｍｌ、１．７９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この期間の後、この反応混合物を砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、褐色油状物を得た。逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋、３．５６分（保持時間）。

（Ｒ）−８−ブロモ−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（Ｓ）−８−ブロモ−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド

８−ブロモ−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４．０ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２ ３０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％（１００％ＩＰＡ）；８０％ＣＯ_２、流速：９０ｇ／分；背圧：９０バール）により精製し、Ｒ）−８−ブロモ−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ、収率３３％；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０４／３０６（Ｍ＋Ｈ）^＋、４．５３分（保持時間）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.87 (3 H, t, J=7.34 Hz), 1.14 (2 H, br s), 1.56 (1 H, br s), 3.04 - 3.25 (3 H, m), 3.31 - 3.42 (1 H, m), 7.39 (1 H, d, J=8.11 Hz), 7.70 (2 H, dd, J=8.00, 2.08 Hz), 7.82 (1 H, d, J=1.97 Hz))および（Ｓ）−８−ブロモ−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ、収率３４％；ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０４／３０６（Ｍ＋Ｈ）^＋、４．５７分（保持時間）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.87 (3 H, t, J=7.34 Hz), 1.14 (2 H, br s), 1.56 (1 H, br s), 3.08 - 3.26 (3 H, m), 3.40 (1 H, br s), 7.39 (1 H, d, J=8.11 Hz), 7.70 (2 H, dd, J=8.00, 2.08 Hz), 7.82 (1 H, d, J=2.19 Hz))を得、各鏡像異性体の絶対立体化学はＶＣＤ分析により確認した。

３−（２−シアノフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル

−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍＬ）中、イソ酪酸エチル（４．７４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（３０．６ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）を加えた。これをこの温度で４５分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、−７８℃で１時間撹拌した。次に、この反応物を３時間かけて周囲温度まで温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で急冷し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中１２％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（６ｇ、２４．８５ｍｍｏｌ、収率６０．９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm: 1.11 - 1.31 (m, 9 H) 3.10 - 3.23 (m, 2 H) 4.15 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 7.26 - 7.37 (m, 2 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H) 7.62 (d, J=7.67 Hz, 1 H)。

３−（２−（アミノメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール

０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中、３−（２−シアノフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（７８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。これを２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４溶液（１５ｍＬ）で急冷し、濾過し、濾液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ、収率５７．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １９４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、３．７３分（保持時間）。

３−（２−シアノフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル

ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中、３−（２−（アミノメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（３ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（３．６０ｍＬ、１５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ｎ−ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（６ｇ、２４．８５ｍｍｏｌ、収率６０．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９４．３４（Ｍ＋Ｈ）^＋、３．７８分（保持時間）。

メタンスルホン酸３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロピル

０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３５ｍＬ）中、２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．５６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）および塩化メシル（１．５９４ｍＬ、２０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、標題化合物（３ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７２．２１（Ｍ＋Ｈ）^＋、２．４８分（保持時間）。

４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

イソプロパノール（５０ｍＬ）中、メタンスルホン酸３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロピル（３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７．８９ｇ、２４．２３ｍｍｏｌ）およびヨウ化合物銅（Ｉ）（０．１５４ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７２時間９５℃に加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗残渣を得た。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中４％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１．５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７６．６２（Ｍ＋Ｈ）^＋、５．５５分（保持時間）。

４，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン塩酸塩

０℃で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この粗残渣にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。これを濾過し、乾燥させ、標題化合物（１．０５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １７６．１９（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．２６分（保持時間）。

１−（（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール

メタノール（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．４３９ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（０．４９３ｍＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加えた。これを４時間撹拌し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１８６ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、氷冷水（５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（８２０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率５８．６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７５．９７（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．９７分（保持時間）。

７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（４０ｍＬ）中、１−（（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（６ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．１０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を加えた。これを９０℃で１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、氷（１０ｇ）で急冷した。これを酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（３×３０ｍＬ）およびブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中７０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２．４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率１７．８２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５７．９１（Ｍ＋２Ｈ）^＋、３．４２分（保持時間）。

７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（７．２ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．８８ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（６．５３ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（３．３ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、収率３２．３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９９．９１（Ｍ−５７）^＋、４．２６分（保持時間）。

７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩

０℃で、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン(dioxnae)（６．９５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）中、４Ｍ ＨＣｌを加えた。次に、これを周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。固体を濾過し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、標題化合物（２．１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、収率７６％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５６．０４（Ｍ − ＨＣｌ）^＋、１．４８分（保持時間）。

１−（（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール

メタノール（８０ｍＬ）中、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（５．０２ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（５．６３ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌し；テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２．１３０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。粗残渣を氷冷水（８０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、収率４９．５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１５．９０（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．９１分（保持時間）。

７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５０ｍＬ）中、１−（（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．８２ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）を加えた。これを９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、氷（１０ｇ）で急冷した。これを酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（３×３０ｍＬ）およびブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中７０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２．８ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ、収率４３．４％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９５．９１（Ｍ＋Ｈ）^＋、２．００６分（保持時間）。

７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

２５℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中、７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（２．８ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．９９９ｍＬ、１４．３４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（３．３３ｍＬ、１４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。これを１時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２．７ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、収率６１．６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４０（Ｍ−５６）^＋、２．７９４分（保持時間）。

７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩

０℃で、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン(dioxnae)中４Ｍ ＨＣｌ（６．８６ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。これを２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この残渣にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、次いで、固体を濾過し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、標題化合物（１．９４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ １９６．１（Ｍ−ＨＣｌ）^＋、４．６８２分（保持時間）。

実施例１． １−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］−［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

１ａ）４−（ジエトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール

水（５００ｍＬ）中、ＮａＨＣＯ_３（９８ｇ、１１７０ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（１２．４５ｇ、７８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７６ｇ、１１７０ｍｍｏｌ）およびナトリウム（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オラート（３０．９ｇ、１５６ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブタノール（５００ｍＬ）中、ヨードメタン（１６６ｇ、１１７０ｍｍｏｌ）の溶液を室温でゆっくり加えた。次に、３，３−ジエトキシプロパ−１−イン（５０ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物４−（ジエトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４６ｇ、２３６ｍｍｏｌ、収率６０．５％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４６分（保持時間）。

１ｂ）１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド

水（２００ｍＬ）中、４−（ジエトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４６ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１００ｍＬ、６４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を蒸発させ、真空下で乾燥させて標題化合物１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（２６ｇ、２３４ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．５１分（保持時間）。

１ｃ）３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル

テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２．４ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１０．８０ｇ、２７０ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。この反応混合物をＮ_２下、０℃で１０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（２５ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）により精製し、標題化合物３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｇ、１８４ｍｍｏｌ、収率８２％）を油状物としてえた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．７３分（保持時間）。

１ｄ）２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル

ジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１２６ｇ、５７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１６．０６ｇ、４０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ_２下、室温で１時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中、３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、さらに１時間５０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、２００ｍＬの酢酸エチルと２５０ｍＬの水とで分液した。水層を酢酸エチル（３×２５０ｍｏｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｇ、１４４ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．６９分（保持時間）。

１ｅ）（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸

ジクロロメタン（４００ｍＬ）中、２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２００ｍＬ、２５９６ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温でゆっくり加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に、これを濃縮した。残渣に１００ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬの水を加えた。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（２４ｇ、１３４ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １６８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．１６分（保持時間）。

１ｆ）３−（（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル

テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中、（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（２４ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３０．３ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（６７．３ｇ、４３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）に再溶解させた。次に、これを１Ｍ ＫＨＳＯ_４（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を、３−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチルを油状物として得た（２０ｇ、８５ｍｍｏｌ、収率５９．３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．３９分（保持時間）。

１ｇ）２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

メタノール（２４ｍＬ）中、３−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル（１．５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、クロロアセトアルデヒドＨ_２Ｏ中約５０重量％（０．９３９ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１０．３６ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２．０時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル／エタノール（３：１、Ｖ：Ｖ）の勾配で溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を透明の黄色粘稠油状物として得た（０．７５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率４５．３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．５３分（保持時間）。

１ｈ）（Ｓ）−２−（３−ヨードベンジル）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０ｍＬ）中、（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、（３−ヨードフェニル）メタノール（０．０５０ｍＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ポリマー結合体、３．０ｍｍｏｌ／ｇ）（２３９ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（０．１３９ｍＬ、０．７１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２．０時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を白色固体として得た（１１８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、収率６６．５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．４５分（保持時間）。

１ｉ）１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

トルエン（２．０ｍＬ）中、２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（２６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（３−ヨードベンジル）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（６０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタンジアミン（６．０μｌ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０３ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩１１０℃で撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル／エタノール（３：１、Ｖ：Ｖ）の勾配で溶出するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を無色の蝋状物として得た（１９．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率３０．１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６１４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．２７分（保持時間）。

１ｊ）１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．６ｍＬ）およびメタノール（０．６ｍＬ）中、１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］−［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（１９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および６．０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（０．２ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）の混合物を３日間４０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、２．０Ｎ ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を水中２０〜１００％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を白色固体として得た（１５．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率８２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６００．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．１３分（保持時間）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.91 - 1.03 (m, 4 H) 1.19 - 1.27 (m, 1 H) 1.78 - 1.95 (m, 1 H) 2.06 (m, 1 H) 2.20 - 2.37 (m, 1 H) 3.04 (m, 2 H) 3.35 - 3.44 (m, 1 H) 3.60 (m, 1 H) 3.77 - 3.96 (m, 1 H) 3.91 (d, J=4.27 Hz, 3 H) 4.08 - 4.23 (m, 1 H) 6.52 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 6.86 (m, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 3 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 7.77 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 11.80 (br. s., 1 H)。

表２の例を同様の方法で製造した。

実施例４． １−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

４ａ）２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルおよび２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

Ｒａｃ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（７．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０×１５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＩＰＡ；全流速：５０ｇ／分；圧力：１００バール下、キラルＳＦＣ精製により分割した。鏡像異性体(Enanteomer)１ ２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを淡黄色固体として得た（３．０４ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ、収率４３．４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．５６分（保持時間）。鏡像異性体(Enanteomer)２ ２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを淡黄色固体として得た（２．６１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、収率３７．３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．５６分（保持時間）。

４ｂ）１−（３−ブロモフェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（１．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（１．０３５ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０８７ｍＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１１６ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．９７ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）の混合物を２日間１２０℃で撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を白色固体として得た（０．８３ｇ、２．０６８ｍｍｏｌ、収率５０．９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．０４分（保持時間）。

４ｃ）３−（３−（メトキシカルボニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸

酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、キサントホス（７７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ホルミルサッカリン（４２３ｍｇ、２．００４ｍｍｏｌ）、およびフッ化カリウム（２４３ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に加えた。次に、この管を密閉し、排気し、Ｎ_２を２回再充填した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（６７０ｍｇ、１．６７０ｍｍｏｌ）の脱気溶液を加え、この混合物を１８時間８０℃で撹拌した。室温に冷却した後、ＴＥＡ（０．４６５ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加え、この反応混合物を１．０時間室温で撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を６．０Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物を白色固体として得（４００ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ、収率６５．４％）、それ以上精製せずに中間体として使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８９分（保持時間）。

４ｄ）１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、３−（３−（メトキシカルボニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸（３８０ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（５０５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、これを水（５．０ｍＬ）中、水素化ホウ素ナトリウム（１９６ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０〜６０％酢酸エチル／エタノール（３：１、Ｖ：Ｖ）の勾配で溶出した。標題化合物を白色固体として得た（２５２ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ、収率６８．９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８８分（保持時間）。

４ｅ）１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０ｍＬ）中、１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（８７ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中トリメチルホスフィン１．０Ｍ（０．４５４ｍＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＡＤ（０．０８８ｍＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル／エタノール（３：１、Ｖ：Ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を白色固体として得た（１９０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、収率９６％、純度８８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６１４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．２６分（保持時間）。

４ｆ）１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

メタノール（１．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．５ｍＬ）中、１−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（１９０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）および６．０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（２．０ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）の混合物を４日間４０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水に再溶解させ、１．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で酸性化した。生じた沈澱を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を、水中２０〜９５％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を白色固体として得た（１２５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率７２．７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６００．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．１４分（保持時間）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 0.91 - 1.04 (m, 4 H) 1.18 - 1.27 (m, 1 H) 1.83 (m, 1 H) 2.08 (m, 1 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 3.04 (m, 2 H) 3.35 - 3.45 (m, 1 H) 3.60 (m, 1 H) 3.82 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.12 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.52 (br. s., 1 H) 6.87 (br. s., 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 3 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 7.77 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 11.79 (br. s.,1 H)。

表３の例を同様の方法で製造した。

実施例７． １−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

７ａ）３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４４．９ｍｌ）中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＤＩ（４．３６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。約１分後、懸濁液を溶解させて透明なゴールデンイエローの溶液を得た。室温で２時間後、３−メトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（８．４１ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）、次いで、塩化マグネシウム（２．０５０ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この期間の後、反応混合物を１５０ｍＬの水および２００ｍＬのＥｔＯＡで希釈し、層を分離した。水層を３×３０ｍＬ ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、淡黄色の半固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ ｇカラム、０〜２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製し、ラセミ化合物を透明な淡黄色油状物として得た（２．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ、収率５３％）。次に、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ）により精製し、標題化合物を黄色半固体として得た（９０１．８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、収率２３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．３６分（保持時間）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.67 - 1.77 (m, 2 H) 2.49 - 2.67 (m, 2 H) 3.66 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.07 (s, 3 H) 7.39 (s, 1 H)。

７ｂ）２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）ペンタ−４−エン酸メチル

−４０℃（ドライアイス、アセトニトリル）で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０５４μｌ）中、３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル（２００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８６ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた反応混合物を−４０℃で３０分間撹拌した。この期間の後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０１８μｌ）中、３−ヨードプロパ−１−エン（９０μｌ、０．９８６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して滴下し、反応容器をすぐに槽から取り出し、室温に温めた。５０分後、反応内容物を５０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に加え、５０ｍＬ ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を３×１０ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、橙色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、標題化合物を無色透明の油状物として得た（２４２．４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．６１分（保持時間）。

７ｃ）２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−オキソブタン酸メチル

オゾン（ガス）（４３．０ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）（３．５ｐｓｉ、５０Ｖ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５９７６μｌ）中、２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）ペンタ−４−エン酸メチル（２３６ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）の溶液中に、−７８℃で直接バブリングさせた。この溶液がやや青くなったところで（５分）、青色が消えて無色透明の溶液が得られるまで（１０分）、この反応混合物を酸素でフラッシュした。次に、硫化ジメチル（ＤＭＳ）（６６３μｌ、８．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応容器を槽から取り出し、徐々に室温に温めた。１５時間後、この反応混合物を真空濃縮して淡黄色油状物（１７１．７ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずにすぐに次に進めた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．３７分（保持時間）。

７ｄ）１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

エタノール（１９８ｍｌ）中、２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−４−オキソブタン酸メチル（１７．５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）メタノール（６．７０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４７ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ ３：１酢酸エチル：エタノール）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７４（保持時間）。

７ｅ）１−（３−（クロロメチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルＮ６１０６５−７５

ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６０４μｌ）中、１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（２１．３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（８．８２μｌ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加え、透明な橙色の溶液を得た。室温で１０分間撹拌した後、この反応混合物を真空濃縮し、橙色の固体（４９．９ｍｇ）を得た。粗材料をそれ以上精製せずにすぐに次の工程に進めた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９９（保持時間）。

７ｆ）１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５９８μｌ）中、（Ｓ）−４−エチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１１８ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１６．１５ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２９９μｌ）中、１−（３−（クロロメチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（４９．９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（４．９７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた反応混合物をすぐに８０℃に加熱した。３０分後、反応内容物を室温に冷却し、１５ｍＬのＥｔＯＡｃと１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とで分液した。層を分離し、水層を１×５ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を４×５ｍＬの水および１×５ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、橙色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(chromatorgraphy)（１２ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（２１．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率２６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３３（保持時間）。

７ｇ）１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

メタノール（３４４μｌ）中、１−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルの懸濁液に、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液（３４４μｌ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃に加熱した。３時間後、この反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ ＴＦＡ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率６７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２１（保持時間）。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 0.96 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.06 - 1.12 (m, 1 H) 1.23 - 1.45 (m, 4 H) 1.74 - 1.84 (m, 1 H) 1.84 - 1.93 (m, 1 H) 2.29 - 2.44 (m, 1 H) 2.97 - 3.14 (m,1 H) 3.46 - 3.55 (m, 1 H) 3.67 - 3.88 (m, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 4.16 - 4.25 (m, 1 H) 6.65 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.33 - 7.37 (m, 1 H) 7.40 (s, 2 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 7.78 (s, 2 H) 8.07 - 8.15 (m, 1 H)。

表４の例を同様の方法で製造した。

実施例１２． ２−シクロプロピル−１−（１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

１２ａ）（４Ｓ）−４−メチル−２−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド

０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２７９１μｌ）中、４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１５６ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（２１１ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（２０７μｌ、０．８３７ｍｍｏｌ）を順次加えた。２０分後、槽から取り出し、室温に温めた。１５時間後、反応内容物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃと１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とで分液し、層を分離した。水層を３×５ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、標題化合物（ジアステレオマー混合物）を透明な淡黄色油状物として得た（１９１．５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率７８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．３４／１．３６分（保持時間）。

１２ｂ）（４Ｓ）−２−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド

メタノール（８６２８μｌ）中、（４Ｓ）−４−メチル−２−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１９０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ触媒カートリッジ（圧力、温度＝周囲条件）を備えたフロー式Ｈキューブ装置を介して水素ガスを投与した。３０分後、反応内容物を濃縮し、標題化合物（ジアステレオマー混合物）を透明な黄色油状物（９３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率５３％）を得、これをそれ以上精製せずに次に進めた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．０４分（保持時間）。

１２ｃ）２−（シクロプロパンカルボニル）ペンタ−４−エン酸メチル

０℃（氷浴）で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７１．９ｍｌ）中、３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸メチル（２．８６ｍｌ、２１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．２６６ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を３等分して１０分かけて加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。この期間の後、次に、粘稠な白色沈澱が生じた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２３．９８ｍｌ）中、３−ヨードプロパ−１−エン（２．３１６ｍｌ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して加えた。１時間後、この反応内容物を１５０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に加え、２００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水で希釈した。得られた層を分離し、水層を３×５０ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、曇りのある橙色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０〜５０％アセトン：ヘキサン）により精製し、標題化合物を無色透明の油状物として得た（２．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、収率６３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １８３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７０分（保持時間）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.96 (dd, J=7.03, 3.01 Hz, 2 H) 1.08 - 1.14 (m, 2 H) 2.01 - 2.17 (m, 1 H) 2.66 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 3.65 - 3.73 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 5.00 - 5.20 (m, 2 H) 5.70 - 5.87 (m, 1 H)。

１２ｄ）２−（シクロプロパンカルボニル）−４−オキソブタン酸メチル

オゾンガス（１３２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１７．１ｍｌ）中、２−（シクロプロパンカルボニル）ペンタ−４−エン酸メチル（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に直接バブリングさせた。この溶液が青色になった後（約１０分）、青色が消失して無色透明の溶液が得られるまで（約５分）これを酸素でフラッシュした。次に、硫化ジメチル（２０３０μｌ、２７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応容器を槽から取り出し、徐々に室温に温めた。１５時間後、この反応混合物を真空濃縮して黄色油状物（５０５ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次に進めた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １８５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．５２分（保持時間）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.97 - 1.04 (m, 2 H) 1.09 - 1.16 (m, 2 H) 2.21 (dt, J=7.65, 3.70 Hz, 1 H) 3.00 - 3.09 (m, 1 H) 3.11 - 3.21 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 4.24 (t, J=6.78 Hz, 1 H) 9.78 (s, 1 H)。

１２ｅ）２−シクロプロピル−１−（１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

エタノール（７１３μｌ）中、２−（シクロプロパンカルボニル）−４−オキソブタン酸メチル（２１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）および（４Ｓ）−２−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４６．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０８４ｍｇ、５．７０μｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を５０℃に温めた。３０分後、この反応内容物を室温に冷却し、真空濃縮して橙色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、標題化合物（ジアステレオマー混合物）を無色透明の油状物として得た（３４．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率５４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．４６分（保持時間）。

１２ｆ）２−シクロプロピル−１−（１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

メタノール（４５６μｌ）中、２−シクロプロピル−１−（１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（２５．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（４５６μｌ、０．４５６ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃に加熱した。７時間後、この反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、標題化合物（ジアステレオマー混合物）を白色固体として得た（３．２ｍｇ、５．９μｍｏｌ、収率１３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４５．７（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．３１分（保持時間）。

実施例１３． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

１３ａ）１−（３−ブロモフェニル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

トルエン（２．０ｍＬ）中、２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルメチル（９５ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（５９．０μｌ、０．４６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタンジアミン（９．０μｌ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１９３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩１２０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、ブロモおよびヨードの療法の生成物を示した。室温に冷却した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物（いくらかのヨード生成物含有）を白色固体として得た（４６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率２９．７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．０１分（保持時間）。

１３ｂ）（Ｓ）−１−ブロモ−３−（１−シクロヘキシルエトキシ）ベンゼン

ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、３−ブロモフェノール（２．４０７ｍＬ、２３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−シクロヘキシルエタノール（３．８３ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）、 ＤＩＡＤ（５．３９ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）およびＰｈ_３Ｐ（７２７７ｍｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物（Ｓ）−１−ブロモ−３−（１−シクロヘキシルエトキシ）ベンゼン（４．８ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、７３．３％）を得た。¹H NMR (400MHz ,CDCl3) δ= 7.16-7.05 (m, 3 H), 6.84-6.82 (d, J = 8.0 Hz 1 H), 4.14 (t, J = 8.0Hz, 1 H), 1.94 − 1.57 (m, 6 H), 1.30 − 1.04 (m, 8 H)。

１３ｃ）（Ｓ）−２−（３−（１−シクロヘキシルエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−ブロモ−３−（１−シクロヘキシルエトキシ）ベンゼン（０．７５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．００９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５２０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１０８ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌したところ、ＬＣＭＳは、目的生成物を示し、出発材料はほとんど無かった。この混合物を８０℃で一晩撹拌したところ、ＣＭＳは完全な反応を示した。室温に冷却した後、この混合物をセライトで濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をヘキサン中０〜５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標題化合物を無色透明の油状物として得た（０．６６８ｇ、２．０２３ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．６７分（保持時間）。

１３ｄ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（４６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（３−（１−シクロヘキシルエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４１．６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、テトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン（７．０ｍｇ、６．０６μｍｏｌ）、および水中１０重量％炭酸ナトリウム（３６５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２．０時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を無色の蝋状物として得た（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率４１．６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．５３分（保持時間）。

１３ｅ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．６ｍＬ）およびメタノール（０．６ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および６．０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（０．４ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは、出発材料の完全な消費を示した。この混合物を濃縮し、残渣を水（３．０ｍＬ）で希釈し、２．０Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和した。生じた沈澱を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を、水中２０〜１００％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製した。標題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率８６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．４０分（保持時間）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.01 - 1.32 (m, 10 H) 1.49 - 1.68 (m, 2 H) 1.74 (m, 3 H) 1.89 (m, 2 H) 2.31 - 2.42 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 4.35 (m, 1 H) 6.54 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.00 (br. s., 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.30 - 7.36 (m, 2 H) 7.42 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 2 H) 11.80 (br. s., 1 H)。

実施例１４． ２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

１４ａ）（Ｒ）−２−プロピルピペリジン

０℃で、メタノール（９．５ｍＬ）中、２−プロピルピペリジン（１．３２２ｍＬ、２３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（３．５９ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。ジエチルエーテル（２１ｍＬ）を加え、このフラスコを３日間冷蔵庫で放置した。固体を濾別し、冷エーテルですすいだ。次に、固体を乾燥ＭｅＯＨ（９．５ｍＬ）に再溶解させた後、エーテル（２０ｍＬ）を加えた。これを１８時間冷蔵庫に放置し、固体を濾別し、冷エーテルで洗浄して白色固体を得た。この白色固体を濾過し、冷エーテルで洗浄して２．５４ｇの塩を得た。この塩を水（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで、固体ＫＯＨを塩基性になるまで添加した。これをＥｔ_２Ｏ（×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１．１７ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、収率３９．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １２８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．４８分（保持時間）。

１４ｂ）（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．０ｍＬ）中、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−プロピルピペリジン（１０３ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（３９２ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２１１ｍＬ、１．２０９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を白色固体として得た（１７２ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、収率５９．７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．３３分（保持時間）。これはまた、加水分解されたボロン酸ピークも示した。

１４ｃ）２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（５０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、ｒａｃｅ−１−（３−ブロモフェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（５６．２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（９．７０ｍｇ、８．４０μｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（４４．５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１．０時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、１００％ヘキサンからヘキサン中４０％酢酸エチル／エタノール（３：１、Ｖ：Ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を白色固体として得た（５３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率６８．７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．２１分（保持時間）。

１４ｄ）２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．８ｍＬ）およびメタノール（０．８ｍＬ）中、２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（５１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および６．０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（０．４ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５日間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、２．０Ｎ ＨＣｌで中和した。生じた沈澱を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を、水中２０〜９５％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を白色固体として得た（３８．４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率７３．４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．１０分（保持時間）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.62 - 1.84 (m, 16 H) 1.89 (m, 1 H) 2.34 − 2.68 (m, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 6.55 (br. s., 1 H) 7.01 (br. s., 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) 7.45 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.48 - 7.60 (m, 3 H) 7.64 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.68 - 7.74 (m, 2 H) 11.78 (br. s., 1 H)。

実施例１５． １−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

１５ａ）（Ｒ）−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−プロピルピペリジン（１５８ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（３００ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（５４９ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．２９５ｍＬ、１．６９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１．０時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜３５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を無色透明の油状物として得た（１９２ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、収率４５．４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．３２（保持時間）。

１５ｂ）１−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）および水（０．３５ｍＬ）中、（Ｒ）−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン（４７．１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ｒａｃｅ−１−（３−ブロモフェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（４２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（８．０ｍｇ、６．９２μｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３３．３ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１．０時間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、１００％ヘキサンからヘキサン中４５％酢酸エチル／エタノール（３：１、Ｖ：Ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を白色固体として得た（４３．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率７３．０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．２３（保持時間）。

１５ｃ）１−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．８ｍＬ）およびメタノール（０．８ｍＬ）中、１−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（４１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および６．０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（０．４ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌したところ、反応は完了しなかった。この混合物を４０℃で一晩撹拌したところ、反応が完了した。この混合物を濃縮し、残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、２．０Ｎ ＨＣｌで中和した。生じた沈澱を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を、水中２０〜９５％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を白色固体として得た（３３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率７８．０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．１１（保持時間）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.64 - 1.97 (m, 17 H) 2.37 (m, 1 H) 2.71 - 3.19 (m, 1 H) 3.86 (br. s., 3 H) 4.39 - 4.84 (m, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.24 - 7.63 (m, 8 H) 11.81 (br. s., 1 H)。

実施例１６． １−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

１６ａ）１−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン（１５４ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（２５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１１９ｍｇ、１．１２１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４０分間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜４５％酢酸エチル／エタノール（３：１、Ｖ：Ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を白色固体として得た（１３５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、収率６３．４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．５（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．２７（保持時間）。

１６ｂ）１−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

メタノール（１．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．５ｍＬ）中、１−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）および６．０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（２．０ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で５日間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水に再溶解させ、１．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で酸性化した。生じた沈澱を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を、水中２０〜９５％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を白色固体として得た（１０５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率７９．０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．１８（保持時間）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.63 - 1.98 (m, 17 H) 2.38 (m, 1 H) 2.66 - 3.18 (m, 1 H) 3.84 (br. s., 3 H) 4.33 - 4.85 (m, 1 H) 6.55 (br. s., 1 H) 6.99 (br. s., 1 H) 7.25 - 7.53 (m, 5 H) 7.59 (m, 3 H) 11.35 - 12.17 (m, 1 H)。

実施例１７． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

１７ａ）１−（３−ブロモフェニル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（０．８ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（０．６２１ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０７０ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６２ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．１８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で４日間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を淡黄色固体として得た（０．４４７ｇ、１．１１４ｍｍｏｌ、収率３４．３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．９４（保持時間）。

１７ｂ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

水（０．３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（３−（１−シクロヘキシルエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３４．６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモフェニル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（６．０ｍｇ、５．１９μｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４０分間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を無色の蝋状物として得た（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率４３．７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．５７（保持時間）。

１７ｃ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

メタノール（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．６ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および６．０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（０．４ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で５日間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水に再溶解させ、１．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で酸性化した。生じた沈澱を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を、水中４０〜１００％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率８３．０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．４２（保持時間）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.02 - 1.33 (m, 10 H) 1.51 - 1.69 (m, 2 H) 1.74 (m, 3 H) 1.90 (m, 2 H) 2.37 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 4.35 (m, 1 H) 6.54 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.00 (br. s., 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 7.42 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 2 H) 11.32 - 12.07 (m, 1 H)。

実施例１８． １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

１８ａ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（３−（１−シクロヘキシルエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモフェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（７．０ｍｇ、６．０６μｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４０分間撹拌したところ、ＬＣＭＳは目的生成物を示した。室温に冷却した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を無色の蝋状物として得た（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率５４．６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．５７（保持時間）。

１８ｂ）１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

メタノール（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．６ｍＬ）中、１−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および６．０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（７．９４μｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で３日間撹拌した。ＬＣＭＳ（Ｎ５９５４３−１２−Ｃ３）は、完全な反応を示した。この混合物を濃縮し、残渣を水に再溶解させ、１．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で酸性化した。生じた沈澱を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を、水中４０〜１００％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率７８．０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．４２（保持時間）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.02 - 1.33 (m, 10 H) 1.51 - 1.69 (m, 2 H) 1.74 (m, 3 H) 1.90 (m, 2 H) 2.37 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 4.35 (m, 1 H) 6.54 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.00 (br. s., 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 7.42 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 2 H) 11.32 - 12.07 (m, 1 H)。

実施例１９． １−（３−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

１９ａ）７−フルオロ−４−（３−ヨードベンジル）−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

アセトニトリル（１．５ｍＬ）中、７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（６０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−３−ヨードベンゼン（９２ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１３６ｍＬ、０．７７７ｍｍｏｌ）の混合物に、マイクロ波反応器にて１２０℃、高吸収で４５分間照射を行った。室温に冷却した後、この混合物を水／ブライン（１：１、Ｖ：Ｖ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜５％酢酸エチルの勾配で溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を無色透明の油状物として得た（９５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．８６分（保持時間）。

１９ｂ）１−（３−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．５ｍＬ）中、２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（７０．１ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−４−（３−ヨードベンジル）−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（９０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５．０μｌ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３日間撹拌した。室温に冷却した後、この混合物をセライトで濾過し、濾液をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル／エタノール（３：１、Ｖ：Ｖ）の勾配で溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を無色の蝋状物として得た（３３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率２８．５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．７６分（保持時間）。

１９ｃ）１−（３−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．８ｍＬ）およびメタノール（０．８ｍＬ）中、１−（３−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（３３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および６．０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（０．８ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水に再溶解させ、１．０Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で酸性化した。生じた沈澱を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を濃縮し、粗生成物を、水中２０〜９５％アセトニトリルの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣ（酸性条件）で精製した。標題化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率６２．１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、０．６６分（保持時間）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.95 - 1.04 (m, 1 H) 1.13 - 1.24 (m, 7 H) 1.85 - 1.95 (m, 1 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 2.69 (s, 2 H) 3.55 (s, 2 H) 3.68 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 6.51 (br. s., 1 H) 6.83 - 6.92 (m, 3 H) 6.92 - 7.01 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 3 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 11.76 (br. s., 1 H)。

表５の例を同様の方法で製造した。

実施例２２． １−（２’−ブロモ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

２２ａ）２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

Ｎ_２雰囲気下、ビス（ピナコラト）ジボロン（４７．５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４．４６ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（９．１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および１−（３−ブロモフェニル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物に、無水１，４−ジオキサン（４１５μｌ）を加えた。１００℃に温めた。２４時間後、室温に冷却し、セライトで濾過し、順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（１２ｇ ゴールドカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを橙色の固体として得た（４１．４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率７４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．１３分（保持時間）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δppm 0.94 - 1.04 (m, 1 H) 1.29 - 1.33 (m, 1 H) 1.37 (d, J=2.51 Hz, 12 H) 1.79 - 1.93 (m, 1 H) 2.35 - 2.43 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 6.66 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H) 7.67 (s, 1 H) 7.76 (d, J=7.03 Hz, 1 H)。

２２ｂ）（Ｒ）−（２−ブロモ−３−ヨードフェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン

氷浴にて、トルエン（６１２μｌ）中、２−ブロモ−３−ヨード安息香酸（２００ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（４．７４μｌ、０．０６１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（５３．６μｌ、０．７３４ｍｍｏｌ）を滴下した。槽から取り出し、室温に温め、その後すぐに８０℃に温めた。１０分後、室温に冷却した。ＤＩＰＥＡ（３２１μｌ、１．８３５ｍｍｏｌ）、次いで、（Ｒ）−２−プロピルピペリジン（７８ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加えて暗赤色の溶液を得、次いで、再び８０℃に加熱した。１時間後、室温に冷却し、５ｍＬのＥｔＯＡｃと５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３とで分液し、層を分離した。水層を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機液を２×５ｍＬのブラインで洗浄した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して橙色の油状物を得た。順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（１２ｇ ゴールドカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、（Ｒ）−（２−ブロモ−３−ヨードフェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノンを橙色の固体として得た（１７５．４ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、収率６６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．２３分（保持時間）。

２２ｃ）１−（２’−ブロモ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

Ｎ_２雰囲気下、（Ｒ）−（２−ブロモ−３−ヨードフェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン（２３．１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（２３．７５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５１．８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３．８８ｍｇ、５．３０μｍｏｌ）の混合物に、脱気した１，４−ジオキサン（３５３μｌ）および水（１７７μｌ）を加えた。１００℃に温めた。２時間後、室温に冷却し、セライトで濾過し、５ｍＬのＥｔＯＡｃと５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とで分液した。層を分離し、水層を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して橙色の油状物を得た。順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（１２ｇ ゴールドカラム、０〜７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、１−（２’−ブロモ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを淡橙色の油状物として得た（２２．１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率６６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６３０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．２５分（保持時間）。

２２ｄ）１−（２’−ブロモ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

マイクロ波バイアルにて、メタノール（３５０μｌ）中、１−（２’−ブロモ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（２２．１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（３５０μｌ、０．３５０ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。８０℃に温めた。１．５時間後、室温に冷却し、２ｍＬのアセトニトリルと２滴のＤＭＳＯで希釈し、そのまま逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ、酸性条件）に注入し、（生成物含有画分の真空濃縮の後に）１−（２’−ブロモ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を白色固体として得た（５．７ｍｇ、８．８８μｍｏｌ、収率２５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．１１分（保持時間）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δppm 0.81 - 0.89 (m, 1 H) 1.01 (s, 1 H) 1.04 - 1.08 (m, 1 H) 1.11 - 1.18 (m, 1 H) 1.35 - 1.53 (m, 3 H) 1.77 (br. s., 7 H) 1.86 - 1.97 (m, 1 H) 1.98 - 2.10 (m, 1 H) 2.35 - 2.48 (m, 1 H) 3.23 - 3.28 (m, 1 H) 3.34 - 3.38 (m, 2 H) 4.00 (d, J=3.76 Hz, 3 H) 6.67 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 6.87 (br. s., 1 H) 7.14 - 7.26 (m, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.43 - 7.56 (m, 5 H)。

実施例２３． １−（３’−フルオロ−５’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

２３ａ）（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン

ジクロロメタン（３７５８μｌ）中、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−プロピルピペリジン（９６ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）（４９２μｌ、０．８２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９７μｌ、１．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５０分後、１０ｍＬのＥｔＯＡｃと５ｍＬのブラインとで分液し、生じた層を分離した。水層を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して黄色油状物を得た。順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（１２ｇ ゴールドカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノンを無色透明の油状物として得た（７５．５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、収率２７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．３９分（保持時間）。

２３ｂ）１−（３’−フルオロ−５’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

Ｎ_２雰囲気下、１−（３−ブロモフェニル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（７０．７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．４３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５６．０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン（６６．１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の混合物に、脱気した１，４−ジオキサン（６８５μｌ）および水（１９６μｌ）を加えた。１００℃に加熱した。６０分後、室温に冷却し、５ｍＬのＥｔＯＡｃと５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３とで分液し、層を分離した。水層を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して黄色油状物を得た。順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（１２ｇ ゴールドカラム、０〜８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、 １−（３’−フルオロ−５’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを透明な黄色油状物として得た（３３．９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率３４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．２６分（保持時間）。

２３ｃ）１−（３’−フルオロ−５’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

メタノール（３８８μｌ）中、１−（３’−フルオロ−５’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（２２．１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（３８８μｌ、０．３８８ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。８０℃加熱した。３時間後、室温に冷却し、２ｍＬのアセトニトリルと２滴のＤＭＳＯで希釈し、そのまま逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ、酸性条件）に注入し、（生成物含有画分の真空濃縮の後に）１−（３’−フルオロ−５’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を白色固体として得た（１５．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率６１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．１２分（保持時間）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δppm 0.73 - 0.88 (m, 1 H) 0.97 - 1.08 (m, 2 H) 1.12 - 1.22 (m, 2 H) 1.35 - 1.48 (m, 2 H) 1.54 - 1.71 (m, 4 H) 1.74 - 1.81 (m, 3 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 2.42 - 2.53 (m, 1 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 3.44 - 3.56 (m, 1 H) 3.89 (d, J=2.76 Hz, 3 H) 6.69 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.10 - 7.18 (m, 1 H) 7.25 - 7.41 (m, 3 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 1 H) 7.65 - 7.73 (m, 2 H)。

実施例２４． ２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

２４ａ）（Ｒ）−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン

トルエン（２０９５μｌ）中、３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（５０９．１ｍｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１０９８μｌ、６．２９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−プロピルピペリジン（２６７ｍｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃加熱した。９０分後、室温に冷却し、１５ｍＬのＥｔＯＡｃと１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とで分液し、生じた層を分離した。水相を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して橙色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、（Ｒ）−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノンを淡黄色油状物として得た（３４９．８ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ、収率４５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．２３分（保持時間）。

２４ｂ）（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン

不活性雰囲気下（グローブボックス）、（Ｒ）−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−プロピルピペリジン−１−イル）メタノン（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５．６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７．６４ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５．０７ｍｇ、５．９９μｍｏｌ）の混合物に、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）（５９９μｌ）を加えた。１００℃に温めた。３時間後、室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空濃縮して透明な橙色の油状物を得た。順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（１２ｇ ゴールドカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンを粘稠な淡黄色油状物を得た（１９．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．３６分（保持時間）。

２４ｃ）２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル

Ｎ_２雰囲気下、（Ｒ）−（２−プロピルピペリジン−１−イル）（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（１５．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモフェニル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（１４．８１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６．１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２．７０ｍｇ、３．６９μｍｏｌ）の混合物に、脱気した１，４−ジオキサン（１２３μｌ）および水（６１．５μｌ）を加えた。１００℃に温めた。３０分後、室温に冷却し、セライトで濾過し、５ｍＬのＥｔＯＡｃと５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とで分液した。層を分離し、水層を３×３ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して褐色油状物を得た。順相コンビフラッシュＩＳＣＯ（１２ｇ ゴールドカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを透明な淡黄色油状物として得た（７．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率３２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６２０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．２７分（保持時間）。

２４ｄ）２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

メタノール（２６５μｌ）中、２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（１６．４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（２６５μｌ、０．２６５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。８０℃加熱した。４時間後、室温に冷却し、２ｍＬのアセトニトリルと２滴のＤＭＳＯで希釈し、そのまま逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ、酸性条件）に注入し、（生成物含有画分の真空濃縮の後に）２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を白色固体として得た（５．８ｍｇ、９．５８μｍｏｌ、収率３６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６０６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、１．１４分（保持時間）。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δppm 0.96 - 1.11 (m, 4 H) 1.27 - 1.38 (m, 1 H) 1.39 - 1.53 (m, 3 H) 1.54 - 1.86 (m, 7 H) 1.99 - 2.07 (m, 1 H) 2.36 - 2.45 (m, 1 H) 3.19 - 3.30 (m, 2 H) 4.01 (d, J=4.27 Hz, 3 H) 4.74 - 4.83 (m, 1 H) 6.64 - 6.70 (m, 1 H) 6.81 - 6.88 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.39 (br. s., 2 H) 7.46 - 7.59 (m, 4 H) 7.67 - 7.78 (m, 1 H)。

Claims (13)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１は、水素、Ｃ_１−５アルキル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロ、−ＮＲ_７−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_８および−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７であり、前記フェニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルは非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３もしくはハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
   Ｒ_１’は、水素またはハロであり；
   Ｒ_２は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、またはハロであり；
   Ｒ_３は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、またはハロであり；
   あるいは、Ｒ_２およびＲ_３がそれぞれ−Ｃ_１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
   Ｒ_４は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、またはハロであり；
   Ｒ_５は、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、またはハロであり；
   あるいは、Ｒ_２およびＲ_５がそれぞれ−Ｃ_１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
   Ｒ_６は（ＣＨ）_ｎであり；
   Ｒ_７およびＲ_８は独立に水素または−Ｃ_１−５アルキルであり；
   Ａは、
   

   

   であり；
   Ｒ_９およびＲ_１０は独立に、水素または−Ｃ_１−５アルキルであり；
   各Ｒ_１１は独立に、水素、−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＦ_３またはハロであり；
   Ｒ_１２は、水素または−Ｃ_１−４アルキルであり；
   Ｒ_１３は、水素または−Ｃ_１−４アルキルであり；
   あるいは、Ｒ_１２およびＲ_１３は、それらが結合している窒素と一緒に５〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記５〜８員のヘテロシクロアルキル環は非置換であるか、または−Ｃ_１−６アルキルで置換され；
   Ｒ_１４は、−Ｃ_５−８シクロアルキルであり；
   Ｒ_１５は、水素または−Ｃ_１−４アルキルであり；
   Ｘは、ＣＨ_２またはＯであり；
   Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
   ｎは、０または１である］
   の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
2. Ｒ_１がトリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ハロであり、前記トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルは非置換であるか、または−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３またはハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
   Ｒ_１’が水素であり；
   Ｒ_２が水素または−Ｃ_１−５アルキルであり；
   Ｒ_３が水素、−Ｃ_１−５アルキルまたはハロであり；
   あるいは、Ｒ_２およびＲ_３がそれぞれ−Ｃ_１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
   Ｒ_４が水素、−Ｃ_１−５アルキルまたはハロであり；
   Ｒ_５が水素、−Ｃ_１−５アルキルまたはハロであり；
   あるいは、Ｒ_２およびＲ_５がそれぞれ−Ｃ_１−５アルキルである場合、それらは一緒になって隣接するフェニル環と縮合した５〜６員のシクロアルキル環を形成し；
   Ｒ_６が（ＣＨ）_ｎであり；
   Ａが
   

   

   であり；
   Ｒ_９およびＲ_１０が独立に水素またはメチルであり；
   各Ｒ_１１が独立に水素、−ＣＦ_３またはハロであり；
   Ｒ_１２およびＲ_１３が、それらが結合している窒素と一緒に５〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記５〜８員のヘテロシクロアルキル環は非置換であるか、または−Ｃ_１−６アルキルで置換され；
   Ｒ_１４が−Ｃ_５−８シクロアルキルであり；
   Ｒ_１５がメチルであり；
   ＸがＣＨ_２またはＯであり；
   Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
   ｎが０または１である、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
3. １−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］−［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   １−（３−（（（Ｓ）−４−ブチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   ２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   １−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   １−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   １−（３−（（（Ｓ）−４−ブチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   １−（３−（（（Ｓ）−８−ブロモ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   １−（３−（（（Ｓ）−８−ブロモ−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   ｒａｃ−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（２−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   ｒａｃ−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（２−メチル−５−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   ２−シクロプロピル−１−（１−（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   １−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   １−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   １−（３’−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   １−（２’−フルオロ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   １−（３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   １−（３−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   １−（３−（（７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   １−（３−（（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   １−（３’−フルオロ−５’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   １−（２’−ブロモ−３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；および
   ２−（トランス）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）−１−（３’−（（Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−カルボニル）−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
   から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
5. ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害を処置する方法であって、それを必要とするヒトに請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
6. 前記化合物が経口投与される、請求項５に記載の方法。
7. 前記化合物が静脈内に投与される、請求項５に記載の方法。
8. 前記化合物が吸入により投与される、請求項５に記載の方法。
9. 前記疾患がＣＯＰＤである、請求項５に記載の方法。
10. 前記疾患が心不全である、請求項５に記載の方法。
11. ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
12. ＣＯＰＤの処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
13. 心不全の処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。