ES2901617T3 - Bisarilamidas como reguladores de NRF2 - Google Patents

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Vincent J Colandrea
Anthony William James Cooper
Nicole Cathleen Goodwin
Chelsea Ariane Huff
Joel Karpiak
Jeffrey K Kerns
Hong Nie
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Description

DESCRIPCIÓN
Bisarilamidas como reguladores de NRF2
Campo de la invención
La presente invención se refiere a análogos de bisarilamida, composiciones farmacéuticas que los contienen y sus usos como activadores de NRF2.
Antecedentes de la invención
El NRF2 (factor 2 relacionado con el NF-E2 (factor nuclear eritroide 2, siglas del inglés)) es un miembro de la familia de factores de transcripción cap-n-collar que contienen un motivo de cremallera de leucina básico característico. En condiciones basales, los niveles de NRF2 están estrechamente controlados por el represor citosólico unido a actina, KEAP1 (proteína 1 tipo Kelch asociada a ECH, siglas del inglés), que se une a NRF2 y lo dirige para la ubiquitilación y degradación proteasomal a través del complejo E3-ubiquitina ligasa basado en Cul3. En condiciones de estrés oxidativo, DJ1 (PARK7) se activa y estabiliza la proteína NRF2 impidiendo que NRF2 interactúe con KEAP1. Asimismo, la modificación de cisteínas reactivas en KEAP1 puede causar un cambio conformacional en KEAP1 que altera la unión de NRF2 y promueve la estabilización de NRF2. Por tanto, los niveles de NRF2 en la célula generalmente se mantienen bajos en condiciones normales, pero el sistema está diseñado para responder rápidamente al estrés ambiental aumentando los niveles de NRF2 y, por tanto, la actividad posterior de NRF2.
La actividad inapropiadamente baja de NRF2 frente al estrés oxidativo en curso parece ser un mecanismo patológico subyacente a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Yamada, K., et al. BMC Pulmonary Medicine, 2016, 16: 27. Esto puede ser el resultado de un equilibrio alterado entre los activadores de NRF2 con una ausencia inapropiada de activadores positivos, tal como DJ1, y una sobreabundancia de activadores negativos, tales como Keap1 y Bach1. Por lo tanto, la restitución de la actividad de NRF2 en los pulmones de los pacientes con EPOC debería dar como resultado el restablecimiento del desequilibrio y la mitigación de procesos perjudiciales tales como la apoptosis de las células estructurales (incluidas las células endoteliales y epiteliales alveolares) y la inflamación. Los resultados de estos efectos serían una citoprotección mejorada, una conservación de la estructura pulmonar y un restablecimiento estructural en el pulmón con EPOC, retrasando así la evolución de la enfermedad. Por lo tanto, los activadores de NRF2 pueden tratar la EPOC (Boutten, A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17: 363-371) y otras enfermedades respiratorias, incluyendo asma, lesión pulmonar aguda (LPA, siglas del inglés) (Cho, H.Y., y Kleeberger, S.R., 2015, Arch Toxicol. 89:1931-1957; Zhao, H. et al., 2017, Am J Physiol Lung Clee Mol Physiol 312:L155-L162, publicado por primera vez el 18 de noviembre de 2016; doi:10.1152/ajplung.00449.2016), síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y fibrosis pulmonar (Cho, H.Y., y Kleeberger, S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56).
El potencial terapéutico de un activador de NRF2 se ilustra en macrófagos pulmonares de pacientes con EPOC donde la vía de NRF2 parece inadaptada. Estas células tienen una fagocitosis bacteriana alterada en comparación con células similares de pacientes de control, y este efecto se invierte mediante la adición de activadores de NRF2 in vitro. Por lo tanto, además de los efectos mencionados anteriormente, la restitución de la actividad apropiada de NRF2 también podría rescatar las reagudizaciones de la EPOC al reducir la infección pulmonar.
Esto se demuestra con el sulforafano, un activador NRF2, que aumenta la expresión del receptor de macrófagos con estructura de colágeno (MARCO, siglas del inglés) por macrófagos de EPOC y macrófagos alveolares de ratones expuestos al humo de cigarrillo, mejorando así en estas células la fagocitosis bacteriana (Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae no tipificablej y el aclaramiento bacteriano tanto ex vivo como in vivo. (Harvey, C. J., et al.
2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32).
El potencial terapéutico del direccionamiento a NRF2 en el pulmón no se limita a la EPOC. En su lugar, el direccionamiento a la vía NRF2 podría proporcionar tratamientos para otras enfermedades respiratorias y pulmonares humanas que muestran componentes de estrés oxidativo, tales como asma crónica y asma aguda, neumopatía secundaria a exposiciones ambientales, incluyendo pero sin limitación, ozono, escapes de diésel y exposiciones ocupacionales, fibrosis, infección pulmonar aguda (por ejemplo, infección vírica Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671), bacteriana o fúngica), infección pulmonar crónica, enfermedad de a l antitripsina, LPA, SDRA y fibrosis quística (FQ, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367).
Una terapia que se dirige a la vía NRF2 también tiene muchos usos posibles fuera del pulmón y del sistema respiratorio. Muchas de las enfermedades para las que puede ser útil un activador de NRF2 son las enfermedades autoinmunitarias (soriasis, EII, EM), lo que sugiere que un activador de NRF2 puede ser útil en enfermedades autoinmunitarias en general.
En el ámbito clínico, un fármaco dirigido a la vía NRF2 (metil bardoxolona) ha demostrado eficacia en pacientes diabéticos con nefropatía diabética/enfermedad renal crónica (ERC) (Aleksunes, L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335: 2-12), aunque los ensayos de fase III con este fármaco en pacientes con el estadio más grave de ERC se dieron por terminados. Además, hay indicios para sospechar que dicha terapia sería eficaz en la lesión renal aguda inducida por septicemia, otra lesión renal aguda (LRA) (Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. 19 de junio. doi: 10.1038/ki.2013.248.) y nefropatía o insuficiencia renal observada durante el trasplante de riñón.
En la zona cardíaca, la metil bardoxolona se está investigando actualmente en 30 pacientes con hipertensión arterial pulmonar, por lo que un fármaco dirigido a NRF2 por otros mecanismos también podría ser útil en esta zona de la enfermedad. El estrés oxidativo aumenta en el miocardio enfermo, dando como resultado la acumulación de especies reactivas del oxígeno (ROS, siglas del inglés) que altera la función cardíaca [Circ (1987) 76(2); 458-468] y aumenta la susceptibilidad a la arritmia [J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918] por un efecto tóxico directo de aumento de necrosis y apoptosis [Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]. En un modelo de ratón de sobrecarga de presión (TAC), la expresión del gen y la proteína NRF2 aumentó durante el estadio temprano de la hipertrofia adaptativa cardíaca, pero disminuyó en el último estadio de remodelación cardíaca inadaptada asociada a disfunción sistólica [Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843: 5, 1850); PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]. Además, en modelos de ratón de sobrecarga de presión, se ha demostrado que la activación de NRF2 suprime el estrés oxidativo miocárdico así como la apoptosis cardíaca, la hipertrofia y la disfunción [Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; y 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]. También se ha demostrado que la activación de NRF2 protege contra la lesión por I/R cardíaca en 10 ratones [Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586] y reduce el daño oxidativo del miocardio después de una lesión por I/R cardíaca en ratas. Por lo tanto, un fármaco dirigido a NRF2 mediante otros mecanismos puede ser útil en una variedad de enfermedades cardiovasculares, incluyendo pero sin limitación, aterosclerosis, hipertensión e insuficiencia cardíaca (Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), ID de artículo 104308, 10 páginas), síndrome coronario agudo 15, infarto de miocardio, restablecimiento miocárdico, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca con fracción de expulsión conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de expulsión reducida y miocardiopatía diabética.
Un fármaco que active la vía NRF2 también podría ser útil para el tratamiento de varias enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (Brain Res. 29 de marzo de 2012; 1446:109-18. 2011.12.064. Epub del 12 de enero de 2012) y esclerosis múltiple (EM). Los modelos múltiples in vivo han demostrado que ratones KO NRF2 (del inglés knockout, con el gen NRF2 inactivado) son más sensibles a las agresiones neurotóxicas que sus homólogos de tipo silvestre. El tratamiento de ratas con terc-butilhidroquinona (tBHQ), el activador de NRF2, redujo el daño cortical en ratas en un modelo de lesión por reperfusión en la isquemia cerebral, y los niveles de glutatión cortical aumentaron en ratones de tipo silvestre pero no KO con respecto a NRF2, después de la administración de tBHQ (Shih, A.Y., et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335). Tecfidera™ (fumarato de dimetilo), que, entre otras dianas, activa a NRF2, está aprobado en los Estados Unidos para tratar la esclerosis múltiple (EM) remitente-recurrente. La activación de NRF2 también puede ayudar a tratar casos de ataxia de Friedreich, donde se ha informado una mayor sensibilidad al estrés oxidativo y una activación alterada de NRF2 (Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4(1):e4253. La omaveloxolona (RTA-408), también se encuentra en ensayos clínicos para la ataxia de Friedreich.
Existen indicios preclínicos del papel protector específico de la vía de NRF2 en modelos de enfermedad inflamatoria intestinal (EII, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y/o cáncer de colon (Khor, T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191).
La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) es una causa común de pérdida de visión en personas mayores de 50 años. El tabaquismo es un factor de riesgo importante para el desarrollo de DMAE no neovascular (seca) y quizás también DMAE neovascular (húmeda). Los hallazgos in vitro y en especies preclínicas confirman la idea de que la vía de NRF2 está implicada en la respuesta antioxidante de las células epiteliales de la retina y en la modulación de la inflamación en modelos preclínicos de lesión ocular (Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043). La distrofia corneal endotelial de Fuchs (DCEF) es una oncocercosis progresiva caracterizada por apoptosis de células endoteliales corneales. Es una enfermedad del envejecimiento y aumento del estrés oxidativo, relacionada con niveles bajos de expresión y/o función de NRF2 (Bitar, M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. 24 de agosto de 2012 vol. 53 n.° 9 5806-5813). Además, un activador de NRF2 puede ser útil en la uveítis u otras afecciones inflamatorias oculares.
La esteatohepatitis no alcohólica (ENA) es una enfermedad de depósito de grasa, inflamación y daño en el hígado que se produce en pacientes que beben poco o nada de alcohol. En modelos preclínicos, el desarrollo de la ENA se acelera enormemente en ratones KO que carecen de NRF2 cuando se exponen a una dieta deficiente en metionina y colina (Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371). La administración de los activadores de NRF2, oltipraz y NK-252, en ratas con una dieta definida por L-aminoácidos deficiente en colina, atenuó significativamente la evolución de las anomalías histológicas, especialmente fibrosis hepática (Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70). Otras hepatopatías que pueden ser susceptibles de modulación de NRF2 son las hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, hepatopatía inducida por paracetamol), hepatitis vírica y cirrosis (Oxidative Medicine and Cellular Longevity volumen 2013 (2013), Artículo ID 763257, 9 páginas).
Estudios recientes también han comenzado a dilucidar el papel de las ROS (especies reactivas del oxígeno) en enfermedades de la piel como la soriasis. Un estudio en pacientes con soriasis mostró un aumento de los productos finales en suero de óxido nítrico y malondialdehído y una disminución de la actividad de superóxido dismutasa de eritrocitos, una actividad catalasa y un estado antioxidante total que se correlacionó en cada caso con el índice de gravedad de la enfermedad (Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. Octubre de 2010; 25(4): 388-392). Asimismo, un activador de NRF2 puede ser útil en el tratamiento de la dermatitis/efectos tópicos de la radiación (Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl. 24: 1045-1058) y de la inmunosupresión debida a la exposición a la radiación (Kim, J.H. et al., J. Clin. Invest. 3 de febrero de 2014; 124(2):730-41).
También hay datos que sugieren que un activador de NRF2 puede ser beneficioso en la preeclampsia, una enfermedad que se produce en el 2-5 % de los embarazos e implica hipertensión y proteinuria (Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volumen 196, Edición 5, septiembre de 2014, páginas 268-277).
Los datos preclínicos han demostrado que los compuestos con actividad activadora de NRF2 son mejores invirtiendo el daño inducido por la altitud que los compuestos sin actividad de NRF2, utilizando modelos animales y celulares del mal agudo de montaña (Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273.)
En cada uno de los documentos WO 2016/203400 y WO 2016/202253 se desvelan determinados análogos de arilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como reguladores de NRF2.
Thomas G. Davies et al: "Monoacidic Inhibitors of the Kelch-like ECH-Associated Protein 1: Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (KEAP1:NRF2) Protein-Protein Interaction with High Cell Potency Identified by Fragment-Based Discovery", Journal of Medicinal Chemistry, vol. 59, n.° 8, 31 de marzo de 2016, págs. 3991-4006 también desvelan análogos de arilo y su uso como inhibidores de NRF2.
Sumario de la invención
En un aspecto, esta invención proporciona análogos de bisarilamida, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que los contienen. En particular, los compuestos de esta invención incluyen los compuestos de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En el presente documento también se describe el uso de un compuesto de fórmula (I) como activador de NRF2.
En el presente documento también se describe el uso de un compuesto de fórmula (I) para tratar y prevenir afecciones asociadas con el desequilibrio de NRF2.
En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En particular, esta invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno regulado por NRF2, en donde la composición comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento se describe también un método para tratar trastornos respiratorios y no respiratorios, que incluyen EPOC, asma, IPA, SDRA, fibrosis, asma crónica, asma aguda, neumopatía secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a l antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), nefropatía o insuficiencia renal observada durante el trasplante de riñón, hipertensión pulmonar arterial, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, restablecimiento miocárdico, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca con fracción de expulsión conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de expulsión reducida, miocardiopatía diabética, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMAE neovascular (seca) y DMAE neovascular (húmeda), lesión ocular, distrofia corneal endotelial de Fuchs (DCEF), uveitis u otras afecciones oculares inflamatorias, esteatohepatitis no alcohólica (ENA), hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, hepatopatía inducida por acetaminofeno), hepatitis vírica, cirrosis, soriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a la exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura, que comprende administrar a un ser humano que lo necesita, un compuesto de fórmula (I).
En el presente documento se describe también el uso de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de trastornos respiratorios y no respiratorios, que incluyen EPOC, asma, IPA, SDRA, fibrosis, asma crónica y asma aguda, neumopatía secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a l antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), nefropatía o insuficiencia renal observada durante el trasplante de riñón, hipertensión pulmonar arterial, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, restablecimiento miocárdico, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca con fracción de expulsión conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de expulsión reducida, miocardiopatía diabética, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMAE neovascular (seca) y DMAE neovascular (húmeda), lesión ocular, distrofia corneal endotelial de Fuchs (DCEF), uveitis u otras afecciones oculares inflamatorias, esteatohepatitis no alcohólica (ENA), hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, hepatopatía inducida por acetaminofeno), hepatitis vírica, cirrosis, soriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a la exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura.
En el presente documento se describe también el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos respiratorios y no respiratorios, que incluyen EPOC, asma, IPA, SDRA, fibrosis, asma crónica y asma aguda, neumopatía secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a l antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), nefropatía o insuficiencia renal observada durante el trasplante de riñón, hipertensión pulmonar arterial, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, restablecimiento miocárdico, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca con fracción de expulsión conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de expulsión reducida, miocardiopatía diabética, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMAE neovascular (seca) y DMAE neovascular (húmeda), lesión ocular, distrofia corneal endotelial de Fuchs (DCEF), uveitis u otras afecciones oculares inflamatorias, esteatohepatitis no alcohólica (ENA), hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, hepatopatía inducida por acetaminofeno), hepatitis vírica, cirrosis, soriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a la exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura.
En el presente documento se describe también un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica.
En un aspecto más, esta invención se refiere a un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios y no respiratorios, que incluyen EPOC, asma, IPA, SDRA, fibrosis, asma crónica y asma aguda, neumopatía secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a l antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), nefropatía o insuficiencia renal observada durante el trasplante de riñón, hipertensión pulmonar arterial, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, restablecimiento miocárdico, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca con fracción de expulsión conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de expulsión reducida, miocardiopatía diabética, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMAE neovascular (seca) y DMAE neovascular (húmeda), lesión ocular, distrofia corneal endotelial de Fuchs (DCEF), uveitis u otras afecciones oculares inflamatorias, esteatohepatitis no alcohólica (ENA), hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, hepatopatía inducida por acetaminofeno), hepatitis vírica, cirrosis, soriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a la exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura.
En un aspecto más, esta invención se refiere a un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento EPOC.
En un aspecto más, esta invención se refiere a un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de insuficiencia cardíaca.
En el presente documento se describe también el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como sustancia terapéutica activa. Más específicamente, en el presente documento se describe el uso de los compuestos descritos en el presente documento para el tratamiento de un trastorno respiratorio y no respiratorio, específicamente, una enfermedad o un trastorno indicado en el presente documento. Por consiguiente, en el presente documento se describe el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como sustancia terapéutica activa en el tratamiento de un ser humano que lo necesita con un trastorno respiratorio o no respiratorio, específicamente, una enfermedad o un trastorno indicado en el presente documento. De manera específica, en el presente documento se describe el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como sustancia terapéutica activa en el tratamiento de EPOC. De manera específica, en el presente documento se describe el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como sustancia terapéutica activa en el tratamiento de insuficiencia cardíaca.
Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen con más detalle en la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas de la misma.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente divulgación, pero no la invención, incluye compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
en donde:
B es benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo, -O-(CH2)-triazolilo o -(CH2)2-triazolilo, en donde cada uno de benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo, -O-(CH2)-triazolilo o -(CH2)2-triazolilo está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -cicloalquilo C3-7, -O-alquilo C1-3, -CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR3 y halo;
D es -C(O)-NR4R5, -NR4-C(O)-R5, -NR3-C(O)-NR4R5; -NR4-C(O)-O-R5;
R1 es hidrógeno, -alquilo C1-3, F, -espirocicloalquilo C3-6, oxetano o los dos grupos R1 , junto con el carbono al cual están unidos, forman un grupo ciclopropilo;
R2 es hidrógeno, metilo, -CF3 o halo;
R3 es hidrógeno o -alquilo C1-5;
R4 es hidrógeno o -alquilo C1-5;
R5 es hidrógeno, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-8, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-C(O)R3, -alquil C1-3-SO2alquilo C1-3, -alquil C1-3-heterocicloalquilo C4-8, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo, en donde cada uno de -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -alquilarilo C1-3, -alquilheteroarilo C1-3, arilo, -alquil C1-3C(O)R3 , -alquil C1-3C(O)OH, -alquil C1-3NC(O)OR4, -alquil C1-3OSi(R3)3, -alquil C1-3OH, -alquil C1-3NH2, -SCH3 , -OCH3, -heterocicloalquilo C4-8 (opcionalmente sustituido con R3), -NH-CH-(CH2)n(OH)2, -O-CH2-CH-(NH2)-CH2-OH, -SO2R3, -SO2NR3R4, -OH, -alcoxi C1-3, oxo, -CO2H, -C(O)NR3R4, -C(O)OR3, -N-C(O)-alquilo C1-3, F, Cl, -CN, -CH-F2, -CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3, -O (C H )n-O-(CH2)m, -O(CH2)n-OH, -O(CH2)nC(O)OR3, -O(CH2)nOR3, -O(CH2)nNC(O)OR3, -O(CH2)nNH2, -cicloalquilo C3-7 y un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros, un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico puenteado de 9-10 miembros, en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros opcionalmente incluye un -C(O) o un —S(O)2 y en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros opcionalmente de manera independiente contiene uno, dos o tres átomos de oxígeno en el anillo, uno, dos o tres átomos de azufre en el anillo o uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -(CH2)fenilo, halógeno, -NR3R4 , -CHF2, -CF3 y -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
El conector es —CH2-, -CH2—N(-ciclopropil)—CH2-, —CH2-N(CH3)-CH2- o -N-(CH3)-CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dióxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo;
y en donde cada uno del tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dióxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -espirocicloalquilo C3-6, halo, -CN, -O-alquilo C1-3, -CF3, -CH2-O-CH3 y -OH;
y en donde el piperidinilo está además sin sustituir o sustituido independientemente con pirazolilo, -CH2pirazolilo u oxadiazolilo y en donde cada uno del pirazolilo, -CH2pirazolilo u oxadiazolilo está además sin sustituir o sustituido independientemente con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, este está sin sustituir o sustituido con -SO2R, en donde R es -alquilo C1-3, fenilo o -cicloalquilo C3-7;
y en donde el oxazepano está además sin sustituir o sustituido independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o — cicloalquilo C3-7;
y en donde el morfolinilo está además sin sustituir o sustituido con un fenilo que a su vez está opcionalmente sustituido independientemente con -alquilo C1-3 u -O-alquilo C1-3;
y en donde el pirrolidinilo o está además sin sustituir o sustituido con un grupo triazolilo que a su vez está opcionalmente sustituido con -alquilo C 1-3;
y en donde cada uno de los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo está además sin sustituir o sustituido independientemente con -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2-oxepano o -CH2-azabiciclohexanilo, todos los cuales, incluyendo el —CH2-, está opcionalmente sustituido además independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o F;
o A es
Figure imgf000007_0001
Y se selecciona independientemente entre N o CH;
Z es O, CH2, NR5, S, S(O) o S(O)2;
R6 es independientemente hidrógeno o -alquilo C1-4;
R7 es hidrógeno, -alquilo C1-5 o —(CH2)m-cicloalquilo C3-5;
R8 es hidrógeno o -alquilo C1-4;
o R7 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo de C3-C5 miembros; y, en donde cuando A es
Figure imgf000008_0001
este está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2, -OCF3, -alquil C1-4NR8R9;
R9 es -alquilo C1-3, arilo, heteroarilo, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -SO2arilo, -SO2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7, -alquilheteroarilo C1-3 o -alquilarilo C1-3, en donde cada uno de -alquilo C1-3, arilo, heteroarilo, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -SO2arilo, -SO2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7, -alquilheteroarilo C1-3 o -alquilarilo C1-3 está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CF3, -OCF3, -OCH3, -alquilo C1-3, -Oalquilo C1-3, -Ocicloalquilo C3-7, -Ohetercicloalquilo C3-7, -O-arilo y — O-heteroarilo;
X es independientemente CH o N;
m es 1, 2 o 3; y
n es 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
"Alquilo" se refiere a una cadena hidrocarburo saturada monovalente que tiene el número especificado de átomos de carbono miembros. Por ejemplo, alquilo C1-4 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono miembros. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo ramificados representativos tienen una, dos o tres ramas. Alquilo incluye metilo, etilo, propilo, (n-propilo e isopropilo) y butilo (n-butilo, isobutilo, s-butilo y t-butilo).
"Alcoxi" se refiere a un grupo "alquil-oxi-", que contiene un resto alquilo unido a través de un átomo de oxígeno de unión. Por ejemplo, la expresión "alcoxi (C1-C4)" representa un resto hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, que tiene al menos 1 y hasta 4 átomos de carbono unidos a través de átomo de oxígeno de unión. Los grupos "alcoxi (C1-C4)" a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, s-butoxi y f-butoxi.
"Arilo" se refiere a un grupo o resto que comprende un radical hidrocarburo monocíclico o bicíclico, aromático, que contiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo y que tiene al menos un anillo aromático. Los ejemplos de grupos "arilo" son fenilo, naftilo, indenilo y dihidroindenilo (indanilo).
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico, saturado, no aromático, que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo C3-6 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono miembros. Cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.
Un grupo heterocíclico es un grupo cíclico que tiene, como miembros del anillo, átomos de al menos dos elementos diferentes, cuyo grupo cíclico puede estar saturado, parcialmente insaturado (no aromático) o completamente insaturado (aromático). Los términos "heterocíclico" o "heterociclilo" incluyen heterocicloalquilo y grupos heteroarilo. Debe entenderse que los términos heterocíclico, heterociclilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, pretenden abarcar grupos estables donde un heteroátomo de nitrógeno del anillo está opcionalmente oxidado (por ejemplo, grupos heteroarilo que contienen un N óxido, tal como oxo-piridilo (N óxido de piridilo) y oxo-oxadiazolilo (oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazolilo) o un heteroátomo de azufre del anillo está opcionalmente oxidado (por ejemplo, grupos heterocicloalquilo que contienen sulfonas o restos sulfóxido, tales como 1 óxido de tetrahidrotienilo (sulfóxido de tetrahidrotienilo, sulfóxido de tetrahidrotiofenilo) y 1,1 dióxido de tetrahidrotienilo (tetrahidrotienil sulfona)).
"Heterocicloalquilo C4-8" se refiere a un grupo monocíclico o bicíclico, no aromático, saturado, que contiene 4-8 átomos en el anillo, a menos que se limite de otro modo en tamaño, que contiene una o más (generalmente una o dos) sustituciones de heteroátomo independientemente seleccionadas entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos no limitados incluyen, pirrolidina, piperidina, morfolina, azepano, 1,4-oxazepano, 1,4-tiazepano, 1-óxido de 1,4-tiazepano, 1, 1 -dióxido de 1,4-tiazepano, tiomorfolina, 1-óxido de tiomorfolina y 1, 1 -dióxido de tiomorfolina.
Cuando se usan en el presente documento, los términos "halógeno" y "halo" incluyen fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro y flúor, cloro, bromo y yodo, respectivamente.
"Heteroarilo" representa un grupo o resto que comprende un radical monocíclico aromático, que contiene de 5 a 6 átomos en el anillo a menos que se limita de otro modo en tamaño, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Este término también incluye grupos arilo-heterocíclicos bicíclicos de 9 a 10 miembros que contienen o un resto de anillo arilo condensado a un resto de anillo heterocicloalquilo o un resto de anillo heteroarilo condensado a un resto de anillo cicloalquilo. Este término también incluye grupos heteroaril-arilo bicíclicos condensados de 9 a 10 miembros.
Los ejemplos ilustrativos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo (piridilo), oxo-piridilo (N-óxido de piridilo), piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofuranilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, benzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, dihidroindolilo, bencimidazolilo, dihidrobenzoimidazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, dihidrobenzoisotiazolilo, indazolilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, benzotriazolilo, triazolopiridinilo, purinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo y pteridinilo.
Los grupos de heteroarilo bicíclicos incluyen grupos heteroarilo 6,5-condensados (heteroarilo de 9 miembros) y heteroarilo 6,6-condensados (heteroarilo de 10 miembros). Los ejemplos de grupos heteroarilo 6,5-condensados (heteroarilo de 9 miembros) incluyen benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, indazolilo, indolizinilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, 1,3-benzoxatiol-2-on-ilo (2-oxo-1,3-benzoxatiolilo), purinilo e imidazopiridinilo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo 6,6-condensados (heteroarilo de 10 miembros) incluyen quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftridinilo (1,5-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo), quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, tetrahidroquinolinilo, cinnolinilo y pteridinilo.
"Oxo" representa un resto oxígeno unido por un doble enlace; por ejemplo, si se une directamente a un átomo de carbono forma un resto carbonilo (C = O). "Hidroxi" o "hidroxilo" pretende indicar el radical -OH. Como se usa en el presente documento, el término "ciano" se refiere al grupo -CN.
"Sustituido" en referencia a un grupo indica que uno o más átomos de hidrógeno unidos a un átomo miembro dentro del grupo está reemplazado con un sustituyente seleccionado entre el grupo de sustituyentes definidos. Debería entenderse que el término "sustituido" incluye la condición implícita de que dicha sustitución está en concordancia con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente y que la sustitución da como resultado un compuesto estable (es decir uno que no experimente transformación espontánea tal como por reordenamiento, ciclación o eliminación y que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a partir de la mezcla de reacción). Cuando se indica que un grupo puede contener uno o más sustituyentes, uno o más (según sea apropiado) átomos miembro dentro del grupo puede estar sustituido. Además, un único átomo miembro dentro del grupo puede estar sustituido con más de un sustituyente siempre que dicha sustitución esté en concordancia con la valencia permitida del átomo. En el presente documento se definen sustituyentes adecuados para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.
El término "independientemente" significa que cuando más de un sustituyente se selecciona entre varios sustituyentes posibles, esos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Es decir, cada sustituyente se selecciona por separado entre el grupo completo de los posibles sustituyentes enumerados.
La invención también incluye distintos estereoisómeros de los compuestos de la reivindicación 1 y mezclas de los mismos. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 contienen uno o más centros asimétricos, también denominados centros quirales y pueden, por lo tanto, existir en forma de enantiómeros individuales, diastereómeros u otras formas estereoisoméricas o en forma de mezclas de las mismas. Todas estas formas estereoisoméricas están incluidas dentro de la presente invención, incluyendo las mezclas de los mismos.
Los centros quirales también pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Donde la estereoquímica de un centro quiral presente en un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o en cualquier estructura química ilustrada en el presente documento, no está especificada, la estructura pretende incluir cualquier estereoisómero y todas las mezclas del mismo. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 que contienen uno o más centros quirales se pueden usar en forma de mezclas racémicas, mezclas enantioméricamente enriquecidas o estereoisómeros individuales enantioméricamente puros.
Los estereoisómeros individuales de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que contienen uno o más centros asimétricos se pueden resolver por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, dicha resolución puede realizarse (1) por formación de sales diastereoisoméricas, complejos u otros derivados; (2) por reacción selectiva con un reactivo específico de estereoisómero, por ejemplo, por oxidación o reducción enzimática; o (3) por cromatografía de gas-líquido o de líquidos en un entorno quiral, por ejemplo, en un soporte quiral tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. El experto en la técnica apreciará que cuando el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere una etapa adicional para liberar la forma deseada. Como alternativa, se pueden sintetizar estereoisómeros específicos por síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes o convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación asimétrica.
Debe entenderse que las referencias en el presente documento a un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen un compuesto de fórmula (I) o la reivindicación 1 en forma de base libre [o ácido, según sea apropiado] o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, en una realización, la invención se refiere a un compuesto de la reivindicación 1. En una realización más, la invención se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1. En una realización más, la invención se refiere a un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) tienen tanto un grupo amina básico como un grupo ácido carboxílico y en consecuencia, pueden estar en forma de un zwitterión, también conocido como sal interna. Por lo tanto, en un caso el compuesto de fórmula (I) o la reivindicación 1 está en forma de zwitterión.
Como se usa en el presente documento, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos (incluyendo sales), materiales, composiciones y formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación u otros problemas o complicaciones, en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, las descritas en Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 o las enumeradas en P H Stahl y C G Wermuth, editores, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, segunda edición Stahl/Wermuth: Wiley-VCH/VHCA, 2011 (véase http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.ht ml).
El experto en la técnica apreciará que se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o la reivindicación 1. Estas sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales del compuesto o por separado tratando el compuesto purificado en su forma de ácido libre o base libre con una base o un ácido adecuados, respectivamente.
Se entenderá que si un compuesto de fórmula (I) o la reivindicación 1 contiene dos o más restos básicos, la estequiometría de formación de sal puede incluir 1, 2 o más equivalentes de ácido. Dichas sales contendrían 1, 2 o más contraiones ácidos, por ejemplo, una sal diclorhidrato.
Las formas estequiométricas y no estequiométricas de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1 están incluidas dentro del alcance de la invención, incluyendo las sales subestequiométricas, por ejemplo donde un contraión contiene más de un protón ácido.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a, 4-acetamido-benzoato, acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato (besilato), benzoato, bisulfato, bitartrato, butirato, edetato de calcio, alcanforato, alcanforsulfonato (camsilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), cinamato, citrato, ciclamato, digluconato, 2,5-dihidroxibenzoato, disuccinato, dodecilsulfato (estolato), edetato (etilendiaminatetraacetato), estolato (laurilsulfato), etan-1,2-disulfonato (edisilato), etanosulfonato (esilato), formiato, fumarato, galactarato (mucato), gentisato (2,5-dihidroxibenzoato), glucoheptonato (gluceptato), gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato, hexilresorcinato, hipurato, hidrabamina (W,W’-di(deshidroabietil)-etilendiamina), bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, hidroxinaftoato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato (mesilato), metilsulfato, mucato, naftalen-1,5-disulfonato (napadisilato), naftalen-2-sulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, paminobencenosulfonato, p-aminosalicidato, pamoato (embonato), pantotenato, pectinato, persulfato, fenilacetato, feniletilbarbiturato, fosfato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato (tosilato), piroglutamato, piruvato, salicilato, sebacato, estearato, subacetato, succinato, sulfamato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato (8-cloroteofilinato), tiocianato, trietyoduro, undecanoato, undecilenato y valerato.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a, aluminio, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (TRIS, trometamina), arginina, benetamina (N-bencilfenetilamina), benzatina (N,N'-dibenciletilendiamina), óis-(2-hidroxietil)amina, bismuto, calcio, cloroprocaína, colina, clemizol (1-p clorobencil-2-pirrolildin-1 '-ilmetilbenzoimidazol), ciclohexilamina, dibenciletilendiamina, dietilamina, dietiltriamina, dimetilamina, dimetiletanolamina, dopamina, etanolamina, etilendiamina, L-histidina, hierro, isoquinolina, lepidina, litio, lisina, magnesio, meglumina (N-metilglucamina), piperazina, piperidina, potasio, procaína, quinina, quinolina, sodio, estroncio, t-butilamina y cinc.
Como se usa en el presente documento, la expresión "un compuesto de fórmula (I)" o "el compuesto de fórmula (I)" se refiere a uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula (I). El compuesto de fórmula (I) puede existir en forma sólida o líquida. De manera análoga, como se usa en el presente documento, la expresión "un compuesto de la reivindicación 1" o "el compuesto de la reivindicación 1" se refiere a uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1. El compuesto de la reivindicación 1 puede existir en forma sólida o líquida. En estado sólido, puede existir en forma cristalina o no cristalina o en forma de una mezcla de las mismas. El experto artesano apreciará que los solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden formar a partir de compuestos cristalinos en donde las moléculas disolventes se incorporan en la estructura reticular cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden implicar disolventes no acuosos tales como, pero no limitados a, etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina o acetato de etilo o pueden implicar agua como disolvente que se incorpora en la estructura reticular cristalina. Los solvatos en los que el agua es el disolvente incorporado en la estructura reticular cristalina habitualmente se denominan "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos, así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos estos solvatos.
El experto apreciará además que ciertos compuestos de la invención que existen en forma cristalina, incluyendo sus diversos solvatos, pueden mostrar polimorfismo (es decir, la capacidad de aparecer en diferentes estructuras cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas habitualmente se denominan "polimorfos". La invención incluye todos estos polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en el empaquetamiento, la disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, por lo tanto, pueden tener propiedades físicas diferentes tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Habitualmente los polimorfos muestran diferentes puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de rayos X de polvo, que pueden usarse para su identificación. El experto apreciará que pueden producirse diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones de reacción o los reactivos, usados para fabricar el compuesto. Por ejemplo, cambios en la temperatura, presión o disolvente pueden dar como resultado polimorfos. Además, un polimorfo puede convertirse espontáneamente en otro en determinadas condiciones.
La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los enumerados en la reivindicación 1 y siguientes, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I.
Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. En particular se prefieren los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos de 11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones) y los isótopos de 125I son particularmente útiles en SPECT (tomografía computarizada de emisión de un solo fotón), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas producidas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de la reivindicación 1 y siguientes de esta invención pueden prepararse por lo general llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas y/o los ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Compuestos representativos
En el presente documento se describen compuestos de fórmula (I):
en donde:
B es benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo, -O-(CH2)-triazolilo o -(CH2)2-triazolilo, en donde cada uno de benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo, -O-(CH2)-triazolilo o -(CH2)2-triazolilo está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -cicloalquilo C3-7, -O-alquilo C1-3, -CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR3 y halo;
D es -C(O)-NR4R5, - N R 4-C(O)-R5, -NR3-C(O)-NR4R5; -NR4-C(O)-O-R5;
R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo C1-3, F, -espirocicloalquilo C3-6, oxetano o los dos grupos R1, junto con el carbono al cual están unidos, forman un grupo ciclopropilo;
R2 es hidrógeno, metilo, -CF3 o halo;
R3 es hidrógeno o -alquilo C1-5;
R4 es hidrógeno o -alquilo C1-5;
R5 es hidrógeno, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-8, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-C(O)R3, -alquil C1-3-SO2alquilo C1-3, -alquil C1-3-heterocicloalquilo C4-8, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo, en donde cada uno de -alquilo C1-5, -cicloalquilo
C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -alquilarilo C1-3, -alquilheteroarilo C1-3, arilo, -alquil C1-3C(O)R3 , -alquil C1-3C(O)OH, -alquil C1-3NC(O)OR4, -alquil C1-3OSi(R3)3, -alquil C1-3OH, -alquil C1-3NH2, -OCH3, -heterocicloalquilo C4-8 (opcionalmente sustituido con R3), -NH-CH-(CH2)n(OH)2, -O-CH2-CH-(NH2)-CH2-OH, -SO2R3, -SO2NR3R4, -OH, -alcoxi C1-3, oxo, -CO2H, -C(O)NR3R4, -C(O)OR3, -N-C(O)-alquilo C1-3, F, Cl, -CN, -CH-F2, -CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3, -O(CH2)n-O-(CH2)m, -O(CH2)n-OH, -O(CH2)nC(O)OR3, -O(CH2)nOR3, -O(CH2)nNC(O)OR3 , -O(CH2)nNH2, -cicloalquilo C3-7 y un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros, un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico puenteado de 9-10 miembros, en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros opcionalmente incluye un -C(O) o un -S(O)2 y en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros opcionalmente de manera independiente contiene uno, dos o tres átomos de oxígeno en el anillo, uno, dos o tres átomos de azufre en el anillo o uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -(CH2)fenilo, halógeno, -NR3R4 , -CHF2, -CF3 y -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
El conector es —CH2-, -CH2—N(-ciclopropil)—CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- o -N-(CH3)-CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dióxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo;
y en donde cada uno del tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dióxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -espirocicloalquilo C3-6, halo, -CN, -O-alquilo
C1-3, -CF3, -CH2-O-CH3 y -OH;
y en donde el piperidinilo está además sin sustituir o sustituido independientemente con pirazolilo, -CH2pirazolilo u oxadiazolilo y en donde cada uno del pirazolilo, -CH2pirazolilo u oxadiazolilo está además sin sustituir o sustituido independientemente con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, este está sin sustituir o sustituido con -SO2R, en donde R es -alquilo C1-3, fenilo o -cicloalquilo C3-7;
y en donde el oxazepano está además sin sustituir o sustituido independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o — cicloalquilo C3-7;
y en donde el morfolinilo está además sin sustituir o sustituido con un fenilo que a su vez está opcionalmente sustituido independientemente con -alquilo C1-3 u -O-alquilo C1-3;
y en donde el pirrolidinilo o está además sin sustituir o sustituido con un grupo triazolilo que a su vez está opcionalmente sustituido con -alquilo C1-3;
y en donde cada uno de los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo está además sin sustituir o sustituido independientemente con -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2-oxepano o -CH2-azabiciclohexanilo, todos los cuales, incluyendo el —CH2-, está opcionalmente sustituido además independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o F;
o A es
Figure imgf000013_0001
Y se selecciona independientemente entre N o CH;
Z es O, CH2, NR5, S, S(O) o S(O)2;
R6 es independientemente hidrógeno o -alquilo C1-4;
R7 es hidrógeno, -alquilo C1-5 o —(CH2)m-cicloalquilo C3-5;
R8 es hidrógeno o -alquilo C1-4;
o R7 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo de C3-C5 miembros; y, en donde cuando A es
Figure imgf000013_0002
este está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2, -OCF3, -alquil C1-4NR8R9;
R9 es -alquilo C1-3, arilo, heteroarilo, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -SO2arilo, -SO2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7, -alquilheteroarilo C1-3 o -alquilarilo C1-3, en donde cada uno de -alquilo C1-3, arilo, heteroarilo, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -SO2arilo, -SO2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7, -alquilheteroarilo C1-3 o -alquilarilo C1-3 está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CF3, -OCF3, -OCH3, -alquilo C1-3, -Oalquilo C1-3, -Ocicloalquilo C3-7, -Ohetercicloalquilo C3-7, -O-arilo y — O-heteroarilo;
X es independientemente CH o N;
m es 1, 2 o 3; y
n es 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos casos, el compuesto de fórmula (I) se sustituye como sigue:
B es benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo, -O-(CH2)-triazolilo o -(CH2)2-triazolilo, en donde cada uno de benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo, -O-(CH2)-triazolilo o -(CH2)2-triazolilo está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, -CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR3 y halo;
D es -C(O)-NR4R5;
R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo C1-3, F, -espirocicloalquilo C3-6, oxetano o los dos grupos R1, junto con el carbono al cual están unidos, forman un grupo ciclopropilo;
R2 es hidrógeno, metilo, CF3 o halo;
R3 es hidrógeno o -alquilo C1-5;
R4 es hidrógeno o -alquilo C1-5;
R5 es hidrógeno, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-8, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alq alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-SO2alquilo C1-3, -alquil C1-3-heterocicloalquilo C4-8, -alquil C1-3-C(O)NR3R4 o heteroarilo, en donde cada uno de alquilo -C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-C(O)NR3R4 o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre -OH, -C(O), -N-C(O)-alquilo C1-3, F, CN, -CH-F2, -CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3 y -cicloalquilo C3-7;
o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros, un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico puenteado de 9-10 miembros, en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros opcionalmente incluye un -C(O) o un -S(O)2 y en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de oxígeno en el anillo, uno, dos o tres átomos de azufre en el anillo o uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-5, -cicloalquilo
C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -(CH2)fenilo, halógeno, -NR3R4, -CHF2, -CF3 y -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
El conector es —CH2-, -CH2—N(-ciclopropil)—CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- o -N-(CH3)-CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dióxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo;
Y en donde cada uno del tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dióxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, espirocicloalquilo C3-6, halo, CN, -O-alquilo C1-3, -CH2-O-CH3 y OH;
y en donde el piperidinilo está además opcionalmente sustituido independientemente por pirazolilo, -CH2pirazolilo u oxadiazolilo y en donde cada uno del pirazolilo, -CH2pirazolilo u oxadiazolilo está además opcionalmente sustituido independientemente con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, este está opcionalmente sustituido con -SO2R, en donde R es -alquilo C1-3, fenilo o -cicloalquilo C3-7;
y en donde el oxazepano está además opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o —cicloalquilo C3-7;
y en donde el morfolinilo está además opcionalmente sustituido con un fenilo que a su vez está opcionalmente sustituido independientemente con -alquilo C1-3 o -O-alquilo C1-3;
y en donde el pirrolidinilo está además opcionalmente sustituido con un grupo triazolilo que a su vez está opcionalmente sustituido con -alquilo C1-3;
y en donde los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo están además opcionalmente sustituidos independientemente con -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2
oxepano o -Chte-azabiciclohexanilo, todos los cuales, incluyendo el —CH2-, está opcionalmente sustituido además independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o F;
X es independientemente CH o N;
m es 1, 2 o 3; y
n es 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos casos, el compuesto de fórmula (I) se sustituye como sigue:
B es benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo, -O-(CH2)2triazolilo o -(CH2)2triazolilo en donde cada uno de benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo, -O-(CH2)2triazolilo o -(CH2)2triazolilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, -CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR3 y halo;
D es —C(O)-NR4R5;
R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo C1-3, F, -espirocicloalquilo C3-6, oxetano o los dos grupos R1, junto con el carbono al cual están unidos, forman un grupo ciclopropilo;
R2 es hidrógeno, metilo, CF3 o halo;
R3 es hidrógeno o -alquilo C1-5;
R4 es hidrógeno o -alquilo C1-5;
R5 es hidrógeno, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-8, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-SO2alquilo C1-3, -alquil C1-3-heterocicloalquilo C4-8, -alquil C1-3-C(O)NR3R4 o heteroarilo, en donde cada uno de alquilo -C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-C(O)NR3R4 o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre -OH, -C(O), -N-C(O)-alquilo C1-3, F, CN, -CH-F2, -CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3 y -cicloalquilo C3-7;
o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros, un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico puenteado de 9-10 miembros, en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros opcionalmente incluye un -C(O) o un -S(O)2 y en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de oxígeno en el anillo, uno, dos o tres átomos de azufre en el anillo o uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -(CH2)fenilo, halógeno, -NR3R4, -CHF2, -CF3 y -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
El conector es —CH2-, -CH2—N(-ciclopropil)—CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- o -N-(CH3)-CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dióxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo;
Y en donde cada uno del tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dióxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, espirocicloalquilo C3-6, halo, CN, -O-alquilo C1-3, -CH2-O-CH3 y OH;
y en donde el piperidinilo está además opcionalmente sustituido independientemente por pirazolilo, -Ch2pirazolilo u oxadiazolilo y en donde cada uno del pirazolilo, -CH2pirazolilo u oxadiazolilo está además opcionalmente sustituido independientemente con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, este está opcionalmente sustituido con -SO2R, en donde R es -alquilo C1-3, fenilo o -cicloalquilo C3-7;
y en donde el oxazepano está además opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o —cicloalquilo C3-7;
y en donde el morfolinilo está además opcionalmente sustituido con un fenilo que a su vez está opcionalmente sustituido independientemente con -alquilo C1-3 o -O-alquilo C1-3;
y en donde el pirrolidinilo está además opcionalmente sustituido con un grupo triazolilo que a su vez está opcionalmente sustituido con -alquilo C1-3;
y en donde los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo están además opcionalmente sustituidos independientemente con -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2-oxepano o -CH2-azabiciclohexanilo, todos los cuales, incluyendo el —CH2-, está opcionalmente sustituido además independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o F;
X es independientemente CH o N;
m es 1, 2 o 3; y
n es 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos casos, el compuesto de fórmula (I) se sustituye como sigue:
B es benzotriazolilo o -(CH2)2triazolilo en donde cada uno de benzotriazolilo o -(CH2)2triazolilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3 y halo;
D es -C(O)-NR4R5;
R1 es hidrógeno;
R2 es metilo o halo;
R3 es hidrógeno, etilo o metilo;
R4 es hidrógeno;
R5 es -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-8, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -C1-3-C(O)NR3R4, o — heteroarilo C5-8, en donde cada uno de -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-C(O)NR3R4 o — heteroarilo C5-7 está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre F, CN, -CH-F2, -CF3 , -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3 y -cicloalquilo C3-7;
El conector es -CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo o tetrahidrobenzodiazepinilo;
Y en donde cada uno de los grupos tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo o tetrahidrobenzodiazepinilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -alquilo C1-3, halo, CN y -Oalquilo C1-3;
y el piperidinilo está además opcionalmente sustituido independientemente con pirazolilo u oxadiazolilo y en donde cada uno del pirazolilo u oxadiazolilo está sin sustituir o sustituido con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, este está opcionalmente sustituido con -SO2R, en donde R es -alquilo C1-3, fenilo o -cicloalquilo C3-7;
y en donde cada uno de los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo está además opcionalmente sustituido independientemente con -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-oxepano o —CH2-C5-7; y
X es independientemente CH o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos casos, el compuesto de fórmula (I) se sustituye como sigue:
B es benzotriazolilo o -(Ch2)2-triazolilo en donde cada uno de benzotriazolilo o -(CH2)2-triazolilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre —alquilo C1-3 y halo;
D es -C(O)-NR4R5, — NR4-C(O)-R5, -NR3-C(O)-NR4R5; -NR4-C(O)-O-R5;
R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo C1-3, F, -espirocicloalquilo C3-6, oxetano o los dos grupos R1, junto con el carbono al cual están unidos, forman un grupo ciclopropilo;
R2 es hidrógeno, metilo, -CF3 o halo;
R3 es hidrógeno o -alquilo C1-5;
R4 es hidrógeno o -alquilo C1-5;
R5 es hidrógeno, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-8, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-C(O)R3, -alquil C1-3-SO2alquilo C1-3, -alquil C1-3-heterocicloalquilo C4-8, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo, en donde cada uno de -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -alquilarilo C1-3, -alquilheteroarilo C1-3, arilo, -alquil C1-3C(O)R3 , -alquil C1-3C(O)OH, -alquil C1-3NC(O)OR4, -alquil C1-3OSi(R3)3, -alquil C1-3OH, -alquil C1-3NH2, -SCH3 , -OCH3, -heterocicloalquilo C4-8 (opcionalmente sustituido con R3), -NH-CH-(CH2)n(OH)2, -O-CH2-CH-(NH2)-CH2-OH, -SO2R3, -SO2NR3R4, -OH, -alcoxi C1-3, oxo, -CO2H, -C(O)NR3R4, -C(O)OR3, -N-C(O)-alquilo C1-3, F, Cl, -CN, -CH-F2, -CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3, -O(CH2)n-O-(CH2)m, -O(CH2)n-OH, -O(CH2)nC(O)OR3, -O(CH2)nOR3, -O(CH2)nNC(O)OR3 , -O(CH2)nNH2, -cicloalquilo C3-7 y un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros, un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico puenteado de 9-10 miembros, en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros opcionalmente incluye un -C(O) o un -S(O)2 y en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros opcionalmente de manera independiente contiene uno, dos o tres átomos de oxígeno en el anillo, uno, dos o tres átomos de azufre en el anillo o uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C 1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -(CH2)fenilo, halógeno, -NR3R4 , -CHF2, -CF3 y -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
El conector es —CH2-, -CH2—N(-ciclopropil)—CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- o -N-(CH3)-CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dióxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo;
y en donde cada uno del tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dióxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -espirocicloalquilo C3-6, halo, -CN, -O-alquilo C1-3, -CF3, -CH2-O-CH3 y -OH;
y en donde el piperidinilo está además sin sustituir o sustituido independientemente con pirazolilo, -CH2pirazolilo u oxadiazolilo y en donde cada uno del pirazolilo, -CH2pirazolilo u oxadiazolilo está además sin sustituir o sustituido independientemente con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, este está sin sustituir o sustituido con -SO2R, en donde R es -alquilo C1-3, fenilo o -cicloalquilo C3-7;
y en donde el oxazepano está además sin sustituir o sustituido independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o — cicloalquilo C3-7;
y en donde el morfolinilo está además sin sustituir o sustituido con un fenilo que a su vez está opcionalmente sustituido independientemente con -alquilo C1-3 u -O-alquilo C1-3;
y en donde el pirrolidinilo o está además sin sustituir o sustituido con un grupo triazolilo que a su vez está opcionalmente sustituido con -alquilo C1-3;
y en donde cada uno de los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo está además sin sustituir o sustituido independientemente con -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2-oxepano o -CH2-azabiciclohexanilo, todos los cuales, incluyendo el —CH2-, está opcionalmente sustituido además independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o F;
o A es
Figure imgf000018_0001
Y se selecciona independientemente entre N o CH;
Z es O, CH2, NR5, S, S(O) o S(O)2;
R6 es independientemente hidrógeno o -alquilo C1-4;
R7 es hidrógeno, -alquilo C1-5 o —(CH2)m-cicloalquilo C3-5;
R8 es hidrógeno o -alquilo C1-4;
o R7 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo de C3-C5 miembros; y, en donde cuando A es
Figure imgf000018_0002
este está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2, -OCF3, -alquil C1-4NR8R9;
R9 es -alquilo C1-3, arilo, heteroarilo, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -SO2arilo, -SO2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7, -alquilheteroarilo C1-3 o -alquilarilo C1-3, en donde cada uno de -alquilo C1-3, arilo, heteroarilo, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -SO2arilo, -SO2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7, -alquilheteroarilo C1-3 o -alquilarilo C1-3 está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CF3, -OCF3, -OCH3, -alquilo C1-3, -Oalquilo C1-3, -Ocicloalquilo C3-7, -Ohetercicloalquilo C3-7, -O-arilo y — O-heteroarilo;
X es independientemente CH o N;
m es 1, 2 o 3; y
n es 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos casos, el compuesto de fórmula (I) se sustituye como sigue:
B es benzotriazolilo en donde el benzotriazolilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre —alquilo C1-3 y halo;
D es -C(O)-NR4R5, — NR4-C(O)-R5, -NR3-C(O)-NR4R5; -NR4-C(O)-O-R5;
R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo C1-3, F, -espirocicloalquilo C3-6, oxetano o los dos grupos R1, junto con el carbono al cual están unidos, forman un grupo ciclopropilo;
R2 es hidrógeno, metilo, -CF3 o halo;
R3 es hidrógeno o -alquilo C1-5;
R4 es hidrógeno o -alquilo C1-5;
R5 es hidrógeno, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-8, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-C(O)R3, -alquil C1-3-SO2alquilo C1-3, -alquil C1-3-heterocicloalquilo C4-8, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo, en donde cada uno de -alquilo C1-5, -cicloalquilo
C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -alquilarilo C1-3, -alquilheteroarilo C1-3, arilo, -alquil C1-3C(O)R3 , -alquil C1-3C(O)OH, -alquil C1-3NC(O)OR4, -alquil C1-3OSi(R3)3, -alquil C1-3OH, -alquil C1-3NH2, -OCH3, -heterocicloalquilo C4-8 (opcionalmente sustituido con R3), -NH-CH-(CH2)n(OH)2, -O-CH2-CH-(NH2)-CH2-OH, -SO2R3, -SO2NR3R4, -OH, -alcoxi C1-3, oxo, -CO2H, -C(O)NR3R4, -C(O)OR3, -N-C(O)-alquilo C1-3, F, Cl, -CN, -CH-F2, -CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3, -O(CH2)n-O-(CH2)m, -O(CH2)n-OH, -O(CH2)nC(O)OR3, -O(CH2)nOR3, -O(CH2)nNC(O)OR3 , -O(CH2)nNH2, -cicloalquilo C3-7 y un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros, un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico puenteado de 9-10 miembros, en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros opcionalmente incluye un -C(O) o un -S(O)2 y en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros opcionalmente de manera independiente contiene uno, dos o tres átomos de oxígeno en el anillo, uno, dos o tres átomos de azufre en el anillo o uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -(CH2)fenilo, halógeno, -NR3R4 , -CHF2, -CF3 y -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
El conector es —CH2-, -CH2—N(-ciclopropil)—CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- o -N-(CH3)-CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dióxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo;
y en donde cada uno del tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dióxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -espirocicloalquilo C3-6, halo, -CN, -O-alquilo
C1-3, -CF3, -CH2-O-CH3 y -OH;
y en donde el piperidinilo está además sin sustituir o sustituido independientemente con pirazolilo, -CH2pirazolilo u oxadiazolilo y en donde cada uno del pirazolilo, -CH2pirazolilo u oxadiazolilo está además sin sustituir o sustituido independientemente con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, este está sin sustituir o sustituido con -SO2R, en donde R es -alquilo C1-3, fenilo o -cicloalquilo C3-7;
y en donde el oxazepano está además sin sustituir o sustituido independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o — cicloalquilo C3-7;
y en donde el morfolinilo está además sin sustituir o sustituido con un fenilo que a su vez está opcionalmente sustituido independientemente con -alquilo C1-3 u -O-alquilo C1-3;
y en donde el pirrolidinilo o está además sin sustituir o sustituido con un grupo triazolilo que a su vez está opcionalmente sustituido con -alquilo C1-3;
y en donde cada uno de los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo está además sin sustituir o sustituido independientemente con -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2-oxepano o -CH2-azabiciclohexanilo, todos los cuales, incluyendo el —CH2-, está opcionalmente sustituido además independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o F;
o A es
Figure imgf000020_0001
Y se selecciona independientemente entre N o CH;
Z es O, CH2, NR5, S, S(O) o S(O)2;
R6 es independientemente hidrógeno o -alquilo C1-4;
R7 es hidrógeno, -alquilo C1-5 o —(CH2)m-cicloalquilo C3-5;
R8 es hidrógeno o -alquilo C1-4;
o R7 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo de C3-C5 miembros; y, en donde cuando A es
Figure imgf000020_0002
este está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2, -OCF3, -alquil C1-4NR8R9;
R9 es -alquilo C1-3, arilo, heteroarilo, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -SO2arilo, -SO2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7, -alquilheteroarilo C1-3 o -alquilarilo C1-3, en donde cada uno de -alquilo C1-3, arilo, heteroarilo, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -SO2arilo, -SO2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7, -alquilheteroarilo C1-3 o -alquilarilo C1-3 está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CF3, -OCF3, -OCH3, -alquilo C1-3, -Oalquilo C1-3, -Ocicloalquilo C3-7, -Ohetercicloalquilo C3-7, -O-arilo y — O-heteroarilo;
X es independientemente CH o N;
m es 1, 2 o 3; y
n es 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos casos, el compuesto de fórmula (I) se sustituye como sigue:
B es benzotriazolilo en donde el benzotriazolilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre —alquilo C1-3 y halo;
D es -C(O)-NR4R5;
Ri se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo;
R2 es metilo o halo;
R3 es hidrógeno, metilo o etilo;
R4 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-8, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-C(O)R3, -alquil C1-3-SO2alquilo C1-3, -alquil C1-3-heterocicloalquilo C4-8, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo, en donde cada uno de -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -alquilarilo C1-3, -alquilheteroarilo C1-3, arilo, -alquil C1-3C(O)R3 , -alquil C1-3C(O)OH, -alquil C1-3NC(O)OR4, -alquil C1-3OSi(R3)3, -alquil C1-3OH, -alquil C1-3NH2, -SCH3 , -OCH3, -heterocicloalquilo C4-8 (opcionalmente sustituido con R3), -NH-CH-(CH2)n(OH)2, -O-CH2-CH-(NH2)-CH2-OH, -SO2R3, -SO2NR3R4, -OH, -alcoxi C1-3, oxo, -CO2H, -C(O)NR3R4, -C(O)OR3, -N-C(O)-alquilo C1-3, F, Cl, -CN, -CH-F2, -CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3, -O(CH2)n-O-(CH2)m, -O(CH2)n-OH, -O(CH2)nC(O)OR3, -O(CH2)nOR3, -O(CH2)nNC(O)OR3 , -O(CH2)nNH2, -cicloalquilo C3-7 y un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros, un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico puenteado de 9-10 miembros, en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros opcionalmente incluye un -C(O) o un —S(O)2 y en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros opcionalmente de manera independiente contiene uno, dos o tres átomos de oxígeno en el anillo, uno, dos o tres átomos de azufre en el anillo o uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -(CH2)fenilo, halógeno, -NR3R4 , -CHF2, -CF3 y -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
El conector es —CH2-;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dióxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo;
y en donde cada uno del tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dióxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -espirocicloalquilo C3-6, halo, -CN, -O-alquilo C1-3, -CF3, -CH2-O-CH3 y -OH;
y en donde el piperidinilo está además sin sustituir o sustituido independientemente con pirazolilo, -CH2pirazolilo u oxadiazolilo y en donde cada uno del pirazolilo, -CH2pirazolilo u oxadiazolilo está además sin sustituir o sustituido independientemente con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, este está sin sustituir o sustituido con -SO2R, en donde R es -alquilo C1-3, fenilo o -cicloalquilo C3-7;
y en donde el oxazepano está además sin sustituir o sustituido independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o — cicloalquilo C3-7;
y en donde el morfolinilo está además sin sustituir o sustituido con un fenilo que a su vez está opcionalmente sustituido independientemente con -alquilo C1-3 u -O-alquilo C1-3;
y en donde el pirrolidinilo o está además sin sustituir o sustituido con un grupo triazolilo que a su vez está opcionalmente sustituido con -alquilo C1-3;
y en donde cada uno de los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo está además sin sustituir o sustituido independientemente con -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2-oxepano o -CH2-azabiciclohexanilo, todos los cuales, incluyendo el -CH2-, está opcionalmente sustituido además independientemente con 1 o 2 de -alquilo C1-3 o F;
o, A es
Figure imgf000022_0001
Y se selecciona independientemente entre N o CH;
Z es O, CH2, NR5, S, S(O) o S(O)2;
R6 es hidrógeno o -alquilo C1-4;
R7 es hidrógeno, -alquilo C1-5 o -(CH2)m-cicloalquilo C3-5;
R8 es hidrógeno o -alquilo C1-4;
o R7 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo de C3-C5 miembros; y, en donde cuando A es
Figure imgf000022_0002
este está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2, -OCF3, -alquil C1-4NR8R9;
R9 es -alquilo C1-3, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -SO2arilo, -SC2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7, en donde cada uno de -alquilo C1-3, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -SO2arilo, -SC2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CF3, -OCF3 y -OCH3;
X es independientemente CH o N;
m es 1, 2 o 3; y
n es 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos casos, el compuesto de fórmula (I) se sustituye como sigue:
B es benzotriazolilo en donde el benzotriazolilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre —alquilo C1-3 y halo;
D es —C(O)-NR4R5, — NR4-C(O)-R5, -NR3-C(O)-NR4R5; -NR4-C(O)-O-R5;
cada uno de R1 es metilo;
R2 es metilo o halo;
R3 es hidrógeno o -alquilo C1-5;
R4 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-8, -alcoxi C1-5, -alquil Ci-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-C(O)R3, -alquil C1-3-SO2alquilo C1-3, -alquil C1-3-heterocicloalquilo C4-8, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo, en donde cada uno de -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -alquilarilo C1-3, -alquilheteroarilo C1-3, arilo, -alquil C1-3C(O)R3 , -alquil C1-3C(O)OH, -alquil C1-3NC(O)OR4, -alquil C1-3OSi(R3)3, -alquil C1-3OH, -alquil C1-3NH2, -SCH3 , -OCH3, -heterocicloalquilo C4-8 (opcionalmente sustituido con R3), -NH-CH-(CH2)n(OH)2, -O-CH2-CH-(NH2)-CH2-OH, -SO2R3, -SO2NR3R4, -OH, -alcoxi C1-3, oxo, -CO2H, -C(O)NR3R4, -C(O)OR3, -N-C(O)-alquilo C1-3, F, Cl, -CN, -CH-F2, -CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3, -O(CH2)n-O-(CH2)m, -O(CH2)n-OH, -O(CH2)nC(O)OR3, -O(CH2)nOR3, -O(CH2)nNC(O)OR3, -O(CH2)nNH2, -cicloalquilo C3-7 y un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros, un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico puenteado de 9-10 miembros, en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros opcionalmente incluye un -C(O) o un —S(O)2 y en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros opcionalmente de manera independiente contiene uno, dos o tres átomos de oxígeno en el anillo, uno, dos o tres átomos de azufre en el anillo o uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -(CH2)fenilo, halógeno, -NR3R4 , -CHF2, -CF3 y -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
El conector es —CH2-;
A es
Figure imgf000023_0001
Y se selecciona independientemente entre N o CH;
Z es O, CH2, NR5, S, S(O) o S(O)2;
R6 es independientemente hidrógeno o -alquilo C1-4;
R7 es hidrógeno, -alquilo C1-5 o -(CH2)m-cicloalquilo C3-5;
R8 es hidrógeno o -alquilo C1-4;
o R7 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo de C3-C5 miembros;
y, en donde cuando A es
Figure imgf000023_0002
este está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2, -OCF3, -alquil C1-4NR8R9;
Rg es -alquilo C1-3, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)ar¡lo, -C(O)heteroar¡lo, -SO2ar¡lo, -SC2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7, en donde cada uno de -alquilo C1-3, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -SO2arilo, -SC2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CF3, -OCF3 y -OCH3;
X es independientemente CH o N;
m es 1, 2 o 3; y
n es 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos casos, el compuesto de fórmula (I) se sustituye como sigue:
B es benzotriazolilo en donde el benzotriazolilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre —alquilo C1-3 y halo;
D es —C(O)-NR4R5;
cada uno de R1 es metilo;
R2 es metilo o halo;
R3 es hidrógeno o -alquilo C1-5;
R4 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-8, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-C(O)R3, -alquil C1-3-SO2alquilo C1-3, -alquil C1-3-heterocicloalquilo C4-8, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo, en donde cada uno de -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -alquilarilo C1-3, -alquilheteroarilo C1-3, arilo, -alquil C1-3C(O)R3 , -alquil C1-3C(O)OH, -alquil C1-3NC(O)OR4, -alquil C1-3OSi(R3)3, -alquil C1-3OH, -alquil C1-3NH2, -SCH3 , -OCH3, -heterocicloalquilo C4-8 (opcionalmente sustituido con R3), -NH-CH-(CH2)n(OH)2, -O-CH2-CH-(NH2)-CH2-OH, -SO2R3, -SO2NR3R4, -OH, -alcoxi C1-3, oxo, -CO2H, -C(O)NR3R4, -C(O)OR3, -N-C(O)-alquilo C1-3, F, Cl, -CN, -CH-F2, -CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3, -O(CH2)n-O-(CH2)m, -O(CH2)n-OH, -O(CH2)nC(O)OR3, -O(CH2)nOR3, -O(CH2)nNC(O)OR3, -O(CH2)nNH2, -cicloalquilo C3-7 y un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros, un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico puenteado de 9-10 miembros, en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros opcionalmente incluye un -C(O) o un —S(O)2 y en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros opcionalmente de manera independiente contiene uno, dos o tres átomos de oxígeno en el anillo, uno, dos o tres átomos de azufre en el anillo o uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y en donde cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico puenteado de 9-10 miembros está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -(CH2)fenilo, halógeno, -NR3R4, -CHF2, -CF3 y -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
El conector es —CH2-;
A es
Figure imgf000025_0001
Y se selecciona independientemente entre N o CH;
Z es O, CH2, NR5, S, S(O) o S(O)2;
R6 es independientemente hidrógeno o -alquilo C1-4;
R7 es hidrógeno, -alquilo C1-5 o -(CH2)m-cicloalquilo C3-5;
R8 es hidrógeno o -alquilo C1-4;
o R7 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo de C3-C5 miembros; y, en donde cuando A es
Figure imgf000025_0002
este está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2, -OCF3, -alquil C1-4NR8R9;
R9 es -alquilo C1-3, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -SO2arilo, -SC2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7, en donde cada uno de -alquilo C1-3, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -SO2arilo, -SC2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CF3, -OCF3 y -OCH3;
X es independientemente CH o N;
m es 1, 2 o 3; y
n es 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos casos, el compuesto de fórmula (I) se sustituye como sigue:
B es benzotriazolilo en donde el benzotriazolilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre —alquilo C1-3 y halo;
D es —C(O)-NR4R5;
R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo;
R2 es metilo o halo;
R3 es hidrógeno o -alquilo C1-5;
R4 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-8, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-C(O)R3, -alquil C1-3-SO2alquilo C1-3, -alquil C1-3-heterocicloalquilo C4-8, alquil Ci -3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo, en donde cada uno de -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -alquilarilo C1-3, -alquilheteroarilo C1-3, arilo, -alquil C1-3C(O)R3 , -alquil C1-3C(O)OH, -alquil C1-3NC(O)OR4, -alquil C1-3OSi(R3)3, -alquil C1-3OH, -alquil C1-3NH2, -SCH3 , -OCH3, -heterocicloalquilo C4-8 (opcionalmente sustituido con R3), -NH-CH-(CH2)n(OH)2, -O-CH2-CH-(NH2)-CH2-OH, -SO2R3, -SO2NR3R4, -OH, -alcoxi C1-3, oxo, -CO2H, -C(O)NR3R4, -C(O)OR3, -N-C(O)-alquilo C1-3, F, Cl, -CN, -CH-F2, -CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3, -O(CH2)n-O-(CH2)m, -O(CH2)n-OH, -O(CH2)nC(O)OR3, -O(CH2)nOR3, -O(CH2)nNC(O)OR3, -O(CH2)nNH2, -cicloalquilo C3-7 y un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
El conector es —CH2-;
A es
Figure imgf000026_0001
Y se selecciona independientemente entre N o CH;
Z es O o CH2;
R6 es independientemente hidrógeno o -alquilo C1-4;
y, en donde A está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2, -OCF3, -alquil C1-4NR8R9;
R9 es -alquilo C1-3, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -SO2arilo, -SO2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7, en donde cada uno de -alquilo C1-3, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -SO2arilo, -SO2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CF3, -OCF3 y -OCH3;
X es CH;
m es 1, 2 o 3; y
n es 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos casos, el compuesto de fórmula (I) se sustituye como sigue:
B es benzotriazolilo en donde benzotriazolilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo y etilo;
D es —C(O)-NR4R5;
R1 es independientemente hidrógeno o metilo; R2 es metilo;
R3 es hidrógeno o metilo;
R4 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-8, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-SO2alquilo C1-3, -alquil C1-3-heterocicloalquilo C4-8, -alquil C1-3-C(O)NR3R4 o heteroarilo, en donde cada uno de alquilo -C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-C(O)NR3R4 o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre -OH, -C(O), -N-C(O)-alquilo C1-3, F, CN, -CH-F2, -CF3, -(CH2)n-O-(CH2)mCH3 y -cicloalquilo C3-7;
El conector es —CH2-;
o A es
Figure imgf000027_0001
Y se selecciona independientemente entre N o CH;
Z es O o CH2;
R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo o etilo; y, en donde A es
Figure imgf000027_0002
está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2 u -OCF3;
X es CH;
m es 1 o 2 y
n es 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos casos, el compuesto de fórmula (I) se sustituye como sigue:
B es benzotriazolilo en donde benzotriazolilo está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo y etilo;
D es —C(O)-NR4R5, — NR4-C(O)-R5;
R1 es independientemente hidrógeno o metilo;
R2 es metilo;
R3 es hidrógeno o metilo;
R4 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-8, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-SO2alquilo C1-3, -alquil C1-3-heterocicloalquilo C4-8, -alquil C1-3-C(O)NR3R4 o heteroarilo, en donde cada uno de alquilo -C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-C(O)NR3R4 o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre -OH, -C(O), -N-C(O)-alquilo C1-3, F, CN, -CH-F2, -CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3 y -cicloalquilo C3-7;
El conector es —CH2-;
o A es
Figure imgf000028_0001
Y se selecciona independientemente entre N o CH;
Z es O o CH2;
R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo o etilo;
y, en donde A es
Figure imgf000028_0002
está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2 u -OCF3;
X es CH;
m es 1 o 2 y
n es 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos casos, el compuesto de fórmula (I) se sustituye como sigue:
B es benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo, -O-(CH2)-triazolilo o -(CH2)2-triazolilo, en donde cada uno de benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo, -O-(CH2)2triazolilo o -(CH2)2 triazolilo está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre —alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, -CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR3 y halo;
D es —C(O)-NR4R5;
R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo;
R2 es metilo o halo;
R3 es hidrógeno o -alquilo C1-5;
R4 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-8, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-C(O)R3, -alquil C1-3-SO2alquilo C1-3, -alquil C1-3-heterocicloalquilo C4-8, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo, en donde cada uno de -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -alquilarilo C1-3, -alquilheteroarilo C1-3, arilo, -alquil C1-3C(O)R3 , -alquil C1-3C(O)OH, -alquil C1-3NC(O)OR4, -alquil C1-3OSi(R3)3, -alquil C1-3OH, -alquil C1-3NH2, -SCH3 , OCH3, -heterocicloalquilo C4-8 (opcionalmente sustituido con R3), -NH-CH-(CH2)n(OH)2, -O-CH2-CH-(NH2)-CH2-OH, -SO2R3, -SO2NR3R4, -OH, -alcoxi C1-3, oxo, -CO2H, -C(O)NR3R4, -C(O)OR3, -N-C(O)-alquilo C1-3, F, Cl, -CN, -CH-F2, -CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3, -O(CH2)n-O-(CH2)m, -O(CH2)n-OH, -O(CH2)nC(O)OR3, -O(CH2)nOR3, -O(CH2)nNC(O)OR3, -O(CH2)nNH2, -cicloalquilo C3-7 y un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
El conector es —CH2-;
o A es
Figure imgf000029_0001
Y se selecciona independientemente entre N o CH;
Z es O, CH2, NR5, S, S(O) o S(O)2;
R6 es independientemente hidrógeno o -alquilo C1-4;
R7 es hidrógeno, -alquilo C1-5 o -(CH2)m-cicloalquilo C3-5;
R8 es hidrógeno o -alquilo C1-4;
o R7 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo de C3-C5 miembros; y, en donde cuando A es
Figure imgf000029_0002
este está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2, -OCF3, -alquil C1-4NR8R9;
R9 es -alquilo C1-3, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -SO2arilo, -SO2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7, en donde cada uno de -alquilo C1-3, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -SO2arilo, -SO2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7, está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CF3, -OCF3 y -OCH3;
X es independientemente CH o N;
m es 1, 2 o 3; y
n es 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos casos, el compuesto de fórmula (I) se sustituye como sigue:
B es benzotriazolilo en donde benzotriazolilo está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo y etilo;
D e s — C ( O ) - N R 4R 5;
R i e s h i d r ó g e n o ;
R2 e s metilo;
R 4 e s h id r ó g e n o ;
R5 e s h i d r ó g e n o , - a lq u i lo C1-5, - c ic lo a lq u i l o C3-7, - h e t e r o c i c l o a l q u i l o C4-8, - a lc o x i C1-5, -alq uil C 1-3- O - a l q u i l o C1-3, -a lquil C 1-3- N H - a l q u i lo C1-3, -alquil C 1-3- N H - C ( O ) R 3, -alquil C 1-3- S O 2a lq u i lo C1-3, -alq uil C 1-3- h e t e r o c i c l o a l q u i l o C4-8, -a lquil C 1-3- C ( O ) N R 3R 4, arilo , - a lq u i lh e t e r o a r i lo C1-5 o h e te r o a r i l o , e n d o n d e c a d a u n o d e - a lq u i lo C1-5, - c ic lo a lq u i l o C3-7, - h e t e r o c i c l o a l q u i l o C4-7, - a l c o x i C1-5, -alquil C 1-3- O - a l q u i l o C1-3, -a lquil C 1-3- N H - a l q u i lo C1-3, -a lquil C1-3-C ( O ) N R 3R 4, ari lo, - a lq u i lh e t e r o a r i lo C1-5 o h e te r o a r i l o e s t á sin su s t i tu ir o s u s t i t u i d o p o r u n o o d o s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e - a lq u i lo C1-3, -a lq u ilari lo C1-3, - a lq u i lh e t e r o a r i lo C1-3, arilo, -a lquil C1-3C ( O ) R 3 , -alquil C 1 - 3 C ( O )O H , -a lq u il C 1-3N C ( O ) O R 4, -a lquil C1-3OSi(R3)3, -a lquil C1-3OH , -alquil C1-3NH2, - S C H 3 , -O C H 3 , - h e t e r o c i c l o a l q u i l o C4-8 ( o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u id o c o n R3), -N H -C H -(C H 2 )n (O H )2 , - O - C H 2 - C H -(N H 2 )- C H 2 - O H , - S O 2 R 3 , - S O 2 N R 3 R 4 , - O H , - a l c o x i C1-3, o x o , - C O 2 H , - C ( O ) N R 3R 4, - C ( O ) O R 3, - N - C ( O ) - a l q u i l o C1-3, F, Cl , - C N , - C H -F2, - C F 3, -( C H 2)n -O -(C H 2)m-CH3, - O ( C H 2)n -O -(C H 2)m, - O ( C H 2)n-OH, - O ( C H 2) n C ( O ) O R 3, - O ( C H 2)n O R 3, -O ( C H 2) n N C ( O ) O R 3, -O(CH 2)nNH 2, - c i c lo a lq u i l o C3-7 y un h e t e r o a r i l o d e 5 -6 m i e m b r o s q u e c o n t i e n e 1 , 2 o 3 h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s e n t r e O , N y S;
El c o n e c t o r e s — CH2-;
o A e s
Figure imgf000030_0001
Y s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e N o CH ;
Z e s O , CH2, NR5, S , S ( O ) o S(O)2;
R 6 e s h i d r ó g e n o o - a lq u i lo C1-4;
R7 e s h i d r ó g e n o , - a lq u i lo C1-5 o -(C H 2)m -cic lo a lq u i lo C3-5;
R 8 e s h i d r ó g e n o o - a lq u i lo C1-4;
o R7 y R 8, ju n t o c o n el á t o m o d e c a r b o n o al q u e e s t á n u n i d o s f o r m a n un anil lo c ic lo a lq u i lo d e C 3 -C 5 m i e m b r o s ; y, e n d o n d e c u a n d o A e s
Figure imgf000030_0002
e s t e e s t á s in su s t i tu ir o s u s t i t u id o c o n u n o, d o s o t r e s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e h alo , -C F 3 , - a lq u i lo C1-4, - C N , - O M e , - C ( O )N H 2 , - O C F 3 , -a lq u il C1-4NR8R9;
R9 e s - a lq u i lo C1-3, ari lo, h e te r o a r i l o , - C ( O ) a l q u i l o C1-3, - S O 2 a l q u i l o C1-3, - C ( O ) a r i lo , - C ( O ) h e t e r o a r i l o , - S O 2 a r i lo , -S O 2 h e t e r o a r i l o , - c i c lo a lq u i l o C3-7, -a lquil C 1-3c ic lo a lq u i lo C3-7, -alquil C 1-3h e t e r o c i c l o a l q u i l o C3-7, - a lq u i lh e t e r o a r i lo C1-3 o -a lq u i la r i lo C1-3, e n d o n d e c a d a u n o d e - a lq u i lo C1-3, arilo, h e te r o a r i l o , - C ( O ) a l q u i l o C1-3, - S O 2 a l q u i l o C1-3, -C ( O ) a r i l o , - C ( O ) h e t e r o a r i l o , -S O 2 a r i lo , - S O 2 h e t e r o a r i l o , - c ic lo a lq u i l o C3-7, -alquil C 1-3c ic lo a lq u i lo C3-7, -a lquil C1 3heterocicloalquilo C3-7, -alquilheteroarilo C1-3 o -alquilarilo C1-3 está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CF3, -OCF3, -OCH3, -alquilo C1-3, -Oalquilo C1-3, -Ocicloalquilo C3-7, -Ohetercicloalquilo C3-7, -O-arilo y — O-heteroarilo;
X es independientemente CH o N;
m es 1, 2 o 3; y
n es 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos casos, el compuesto de fórmula (I) se sustituye como sigue:
B es benzotriazolilo en donde benzotriazolilo está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo y etilo;
D es —C(O)-NR4R5;
R1 es hidrógeno;
R2 es metilo;
R4 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-8, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-C(O)R3, -alquil C1-3-SO2alquilo C1-3, -alquil C1-3-heterocicloalquilo C4-8, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo, en donde cada uno de -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -alquilarilo C1-3, -alquilheteroarilo C1-3, arilo, -alquil C1-3C(O)R3, -alquil C1-3C(O)OH, -alquil C1-3NC(O)OR4, -alquil C1-3OSi(R3)3, -alquil C1-3OH, -alquil C1-3NH2, -SCH3, -OCH3, -heterocicloalquilo C4-8 (opcionalmente sustituido con R3), -NH-CH-(CH2)n(OH)2, -O-CH2-CH-(NH2)-CH2-OH, -SO2R3, -SO2NR3R4, -OH, -alcoxi C1-3, oxo, -CO2H, -C(O)NR3R4, -C(O)OR3, -N-C(O)-alquilo C1-3, F, Cl, -CN, -CH-F2, -CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3, -O(CH2)n-O-(CH2)m, -O(CH2)n-OH, -O(CH2)nC(O)OR3, -O(CH2)nOR3, -O(CH2)nNC(O)OR3, -O(CH2)nNH2, -cicloalquilo C3-7 y un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; El conector es —CH2-;
o A es
Figure imgf000031_0001
R7 es hidrógeno, -alquilo C1-5 o -(CH2)m-cicloalquilo C3-5;
R8 es hidrógeno o -alquilo C1-4;
o R7 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo de C3-C5 miembros; y, en donde cuando A es
Figure imgf000031_0002
este está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2, -OCF3, -alquil C1-4NR8R9;
R9 es -alquilo C1-3, arilo, heteroarilo, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -SO2arilo, -SO2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7, -alquilheteroarilo C1-3 o -alquilarilo C1-3, en donde cada uno de -alquilo C1-3, arilo, heteroarilo, -C(O)alquilo C1-3, -SO2alquilo C1-3, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -SO2arilo, -SO2heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3cicloalquilo C3-7, -alquil C1-3heterocicloalquilo C3-7, -alquilheteroarilo C1-3 o -alquilarilo C1-3 está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CF3, -OCF3, -OCH3, -alquilo C1-3, -Oalquilo Ci-3, -Ocicloalquilo C3-7, -Ohetercicloalquilo C3-7, -O-arilo y — O-heteroarilo;
X es independientemente CH o N;
m es 1, 2 o 3; y
n es 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos casos, el compuesto de fórmula (I) se sustituye como sigue:
B es benzotriazolilo en donde benzotriazolilo está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo y etilo;
D es —C(O)-NR4R5, — NR4-C(O)-R5, -NR3-C(O)-NR4R5; -NR4-C(O)-O-R5;
R1 es hidrógeno;
R2 es metilo;
R4 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-8, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-C(O)R3, -alquil C1-3-SO2alquilo C1-3, -alquil C1-3-heterocicloalquilo C4-8, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo, en donde cada uno de -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-C(O)NR3R4, arilo, -alquilheteroarilo C1-5 o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -alquilarilo C1-3, -alquilheteroarilo C1-3, arilo, -alquil C1-3C(O)R3, -alquil C1-3C(O)OH, -alquil C1-3NC(o )o R4, -alquil C1-3OSi(R3)3, -alquil C1-3OH, -alquil C1-3NH2, -SCH3, -OCH3, -heterocicloalquilo C4-8 (opcionalmente sustituido con R3), -NH-CH-(CH2)n(OH)2, -O-CH2-CH-(NH2)-CH2-OH, -SO2R3, -SO2NR3R4, -OH, -alcoxi C1-3, oxo, -CO2H, -C(O)NR3R4, -C(O)OR3, -N-C(O)-alquilo C1-3, F, Cl, -CN, -CH-F2, -CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3, -O(CH2)n-O-(CH2)m, -O(CH2)n-OH, -O(CH2)nC(O)OR3, -O(CH2)nOR3, -O(CH2)nNC(O)OR3, -O(CH2)nNH2, -cicloalquilo C3-7 y un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
El conector es —CH2-;
o A es
Figure imgf000032_0001
Y se selecciona independientemente entre N o CH;
Z es O, CH2, NR5, S, S(O) o S(O)2;
R7 es hidrógeno, -alquilo C1-5 o —(CH2)m-cicloalquilo C3-5;
R8 es hidrógeno o -alquilo C1-4;
o R7 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo de C3-C5 miembros; y, en donde cuando A es
e s t e e s t á s in su s t i tu ir o s u s t i t u id o c o n u n o, d o s o t r e s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e h alo , - C F 3 , - a lq u i lo C 1 -4 , - C N , - O M e , - C ( O ) N H 2 , - O C F 3 , -a lq u il C 1 -4 N R 8 R 9 ;
R 9 e s - a lq u i lo C 1 -3 , ari lo, h e te r o a r i l o , - C ( O ) a l q u i l o C 1 -3 , - S O 2 a lq u i lo C 1 -3 , - C ( O ) a r i lo , - C ( O ) h e t e r o a r i l o , - S O 2 arilo, -S O 2 h e te r o a r i l o , - c i c lo a lq u i l o C 3 -7 , -a lquil C 1-3 c ic lo a lq u i lo C 3 - 7 , -alquil C 1 - 3 h e t e r o c ic l o a lq u i lo C 3 -7 , - a lq u i lh e t e r o a r i lo C 1 -3 o -a lq u i la r i lo C 1 -3 , e n d o n d e c a d a u n o d e - a lq u i lo C 1 -3 , arilo, h e te r o a r i l o , - C ( O ) a l q u i l o C 1 - 3 , - S O 2 a lq u i lo C 1 - 3 , -C ( O ) a r i l o , - C ( O ) h e t e r o a r i l o , - S O 2 arilo, - S O 2 h e te r o a r i l o , - c ic lo a lq u i l o C 3 -7 , -alquil C1-3 c ic lo a lq u i lo C 3 -7 , -a lquil C 1 -3 h e t e r o c i c l o a l q u i l o C 3 -7 , - a lq u i lh e t e r o a r i lo C 1-3 o -a lq u ilari lo C 1-3 e s t á s in s u s t i tu ir o s u s t i t u i d o c o n 1, 2 o 3 s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e h a lo , - C N , - C F 3 , - O C F 3 , - O C H 3 , - a lq u i lo C 1 -3 , - O a l q u i l o C 1 -3 , - O c i c l o a l q u i l o C 3 -7 , - O h e t e r c i c l o a l q u i l o C 3 -7 , -O - a r i lo y — O -h e t e r o a r i lo ;
X e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e C H o N;
m e s 1, 2 o 3; y
n e s 1, 2 o 3;
o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e lo s m i s m o s .
D e b e e n t e n d e r s e q u e la p r e s e n t e d i v u l g a c i ó n i n c lu y e t o d a s la s c o m b i n a c i o n e s d e lo s g r u p o s p a r t i c u l a r e s d e s c r i t o s a n t e r i o r m e n t e e n el p r e s e n t e d o c u m e n t o .
L o s e j e m p l o s e s p e c í f i c o s d e c o m p u e s t o s d e la p r e s e n t e in v e n c i ó n in c lu y e n lo s s i g u i e n t e s :
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( p ir id i n - 3 - i l )p r o p a n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - N -( i s o t i a z o l - 4 - i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - N -( o x a z o l - 2 - i l m e t i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - N -( o x e t a n - 3 - i l ) p r o p a n a m i d a ;
( 3 S ) - N -( 1, 1 - d i o x i d o t e t r a h i d r o t i o f e n - 3 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - p i r i d o [ 2 , 3 - d ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n -2 - i l )m e t i l ) -4 -m e t i l f e n i l ) -3 -(1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ] [1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) p r o p a n a m id a ;
( S ) - 1 -( 3 - a m i n o - 1 H - p i r a z o l - 1 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - p i r i d o [ 2 , 3 - d ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 -i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) p r o p a n - 1 - o n a ;
( S ) - 1 -( 5 - a m in o - 1 H - p i r a z o l - 1 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - p i r i d o [ 2 , 3 - d ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 -i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) p r o p a n - 1 - o n a ;
( S ) - N -( ( 1 H - im id a z o l- 2 - i l ) m e t i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1, 4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) -4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - N -( 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 5 - i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( 4 -m e t i l p ir id in - 3 - i l ) p r o p a n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( 4 - m e to x ip i r id in - 3 - i l ) p r o p a n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m et i l -1 H -b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( 5 -( t r i f lu o r o m e t i l )p ir id in -3 - i l ) p r o p a n a m id a ;
(S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-d][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-N-(5-metoxipiridin-3-il)propanamida;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - 6 ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] tr ia z o l- 5 - i l ) - N -( 6 -( tr i f lu o r o m e t i l ) p i r id in - 3 - i l )p r o p a n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( 6 -m e t i lp ir i d in - 3 - i l ) p r o p a n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - N -( ( 1 - m e t i l - 1 H - i m i d a z o l - 2 - i l ) m e t i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - N -( 1 - m e t i l - 1 H - i m i d a z o l - 2 - i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - N -( i s o q u i n o l i n - 4 - i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( p ir id i n - 4 - i l ) p r o p a n a m id a ;
( R ) - 4 - b e n c i l - 3 -( ( 2 R ,3 S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - p i r i d o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 - m e t i lp r o p a n o i l ) o x a z o l id in - 2 - o n a ;
( S ) - N -( 3 -( d i m e t i l a m i n o ) - 3 - o x o p r o p i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - p i r i d o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 -i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) p r o p a n a m id a ;
( 3 S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1, 4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - N -( t e t r a h i d r o f u r a n - 3 - i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - N -( 1 - a m i n o - 2 - m e t i l - 1 - o x o p r o p a n - 2 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - p i r i d o [ 2 , 3 -¿ ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - N -( 1 - m e t i l a z e t i d i n - 3 - i l ) p r o p a n a m i d a ;
( 3 S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - N -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 3 - i l ) p r o p a n a m i d a ;
( 3 S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1, 4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( ( t e tr a h id r o f u r a n - 3 - i l ) m e t i l ) p r o p a n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( 2 - h id r o x i- 2 - m e t i lp r o p i l ) p r o p a n a m id a ;
( 3 S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - N -( 1 -( m e t i l a m i n o ) - 1 - o x o p r o p a n - 2 - i l ) p r o p a n a m i d a ;
( 3 S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - N -( 2 - o x o p i p e r i d i n - 3 - i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - N -( 2 - s u l f a m o i l e t i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S )- N -c i d o p r o p i l - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - p i r i d o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) -3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - N -( 2 - h i d r o x i e t i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - N -( 3 - h i d r o x i p r o p i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - N -( 3 - m e t o x i p r o p i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S )- N -( 2 -a m i n o - 2 - o x o e t i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - p i r i d o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanamida;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - N -( 2 -( m e t i l a m i n o ) e t i l ) p r o p a n a m i d a ;
( 3 S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( ( t e tr a h id r o f u r a n - 2 - i l ) m e t i l ) p r o p a n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - N -( 2 - f l u o r o e t i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - N -( 2 -( m e t i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - N -( 2 - e t o x i e t i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 -d ih id r o -2 H - p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) -3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - N -( 2 - m e t o x i e t i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - N -( 2 -( i s o p r o p i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) p r o p a n a m i d a ;
( 3 S ) - N -( 1 - a m i n o - 1 - o x o p r o p a n - 2 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - p i r i d o [ 2 , 3 - d ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 -i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) p r o p a n a m id a ;
( S )- N -( 3 - c i a n o p r o p i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - p i r i d o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - N -( 2 - a c e t a m i d o e t i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - p i r i d o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) p r o p a n a m i d a ;
( R ) - 3 -( 1,4 - d im e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -2 - e t i l -2 ,3 -d ih id r o p ir id o [ 2 ,3 - f ] [ 1, 4 ] o x a z e p in -4 (5 H ) -i l)m eti l ) -4 -m e ti l fe n i l) -N -(p ir id in -3 - i l )p ro p a n am id a ;
( S ) - 3 -( 1,4 - d im e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -2 - e t i l -2 ,3 -d ih id r o p ir id o [ 2 ,3 - f ] [ 1, 4 ] o x a z e p in -4 (5 H ) -i l)m eti l ) -4 -m e ti l fe n i l) -N -(p ir id in -3 - i l )p ro p a n am id a ;
( R ) -3 -( ( 1 - e t i l - 1 H - 1,2 ,3 - t r ia z o l- 4 - i l ) m e t o x i) - 2 ,2 - d im e t i l - 3 -( 4 - m e t i l - 3 -( ( ( S ) - 4 - m e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 4 ,5 -d ih id r o p ir id o [ 4 ,3 -f ] [ 1,2 ] t ia ze p in -2 (3 H )- i l )m e t i l ) fe n i l) -N -(p ir id in -3 - i l )p r o p a n a m id a ;
( R ) - 3 -( ( 1 - e t i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) m e t o x i ) - 2 , 2 - d i m e t i l - 3 -( 4 - m e t i l - 3 -( ( ( S ) - 4 - m e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 4 , 5 -d ih id ro b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in -2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) fe n i l ) - N -( p ir id in - 3 - i l ) p r o p a n a m id a ;
( R ) - 2 , 2 - d i m e t i l - 3 -( 4 -m e t i l -3 -( ( ( S ) -4 -m e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 4 ,5 - d ih id r o p ir id o [ 2 ,3 - f ] [ 1,2 ] t ia z e p in - 2 (3 H ) - i l ) m e t i l ) f e n i l ) -3 -( ( 1 -p r o p i l - 1 H -1,2 ,3 - t r ia z o l-4 - i l ) m e t o x i ) - N -( p ir id in - 3 - i l )p r o p a n a m i d a ;
( R ) -2 ,2 -d im e t i l - 3 -( 4 - m e t i l - 3 -( ( ( S ) - 4 - m e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 4 ,5 - d i h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n - 2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) f e n i l ) - 3 -( ( 1 -p r o p i l - 1 H -1,2 ,3 - t r ia z o l-4 - i l ) m e t o x i ) - N -( p ir id in - 3 - i l )p r o p a n a m i d a ;
( R ) - 2 ,2 - d im e t i l - 3 -( 4 - m e t i l - 3 -( ( ( S ) - 4 - m e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 8 -( t r i f lu o r o m e t i l ) - 4 ,5 - d ih id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in - 2 ( 3 H ) -i l ) m e t i l ) f e n i l ) - 3 -( ( 1 -p r o p i l - 1 H -1,2 ,3 - tr i a z o l- 4 - i l ) m e to x i) -N -( p ir id in - 3 - i l )p r o p e n a m id a ;
( R ) -3 -( 3 -( ( 4 ,4 - d i m e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l - 3 -( ( 1 - p r o p i l - 1 H -1,2 ,3 - t r ia z o l-4 - i l ) m e t o x i ) - N -( p ir id in - 3 - i l )p r o p e n a m id a ;
( R ) - 2 , 2 - d i m e t i l - 3 -( 4 -m e t i l -3 -( ( ( S ) -4 -m e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 4 ,5 - d ih id r o p ir id o [ 4 ,3 - f ] [ 1,2 ] t ia z e p in - 2 (3 H ) - i l )m e t i l ) f e n i l ) -3 -( ( 1 -p r o p i l - 1 H -1,2 ,3 - t r ia z o l-4 - i l ) m e t o x i ) - N -( p ir id in - 3 - i l )p r o p e n a m id a ;
( R ) -3 -(3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l - 3 -( ( 1 -p r o p i l - 1 H -1,2 ,3 - t r ia z o l-4 - i l ) m e t o x i ) - N -( p ir id in - 3 - i l )p r o p e n a m id a ;
(R)-3-(3-(((S)-8-fluoro-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-N-(piridin-3-il)propenamida;
( S )- 3 -( 3 -( ( ( S ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 4 , 5 - d i h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n - 2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( ( 1 - e t i l - 1 H - 1,2 , 3 -tr ia z o l-4 - i l )m e to x i) - 2 ,2 - d im e t i l - N -( p ir id in - 3 - i l ) p r o p e n a m i d a ;
( S )- 3 -( ( 1 -e t i l - 1 H - 1,2 ,3 - t r ia z o l- 4 - i l ) m e t o x i) - 2 ,2 - d im e t i l - 3 -( 4 - m e t i l - 3 -( ( ( S ) - 4 - m e t i l - 1, 1 -d ió x id o - 4 ,5 -d ih id r o p ir id o [ 2 ,3 -f ] [ 1,2 ] t ia ze p in -2 (3 H )- i l )m e t i l ) fe n i l) -N -(p ir id in -3 - i l )p r o p e n a m id a ;
( S ) - 3 -( 1 - e t i l - 7 - m e t o x i - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l - 3 -( 4 - m e t i l - 3 -( ( ( R ) - 4 - m e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 4 , 5 -d ih id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in -2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) fe n i l ) - N -( p ir id in - 3 - i l ) p r o p e n a m i d a ;
( R ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 7 -m e t o x i - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [d ] [1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d im e t i l - N -( p ir id in -3 - i l ) p r o p e n a m id a ;
3 - ( 7 - m e to x i - 1 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] tr i a z o l - 5 - i l ) - 3 -( 4 - m e t i l - 3 -( ( ( S ) - 4 - m e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 8 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 4 ,5 -d ih id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in -2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) fe n i l ) - N -( p ir id in - 3 - i l ) p r o p e n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 7 - m e t o x i - 1 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 3 -( 4 - m e t i l - 3 -( ( ( R ) - 4 - m e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H -b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) f e n i l ) - N -( p ir id in - 3 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S ) - 3 -( 1 - e t i l - 7 - m e t o x i - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l - 3 -( 4 - m e t i l - 3 -( ( ( S ) - 4 - m e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 8 -( tr i f lu o r o m e ti l) - 4 ,5 -d ih id r o b e n z o [ f] [ 1,2 ] t ia z e p in - 2 ( 3 H )- i l ) m e t i l ) f e n i l ) - N -( p ir id in - 3 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 7 - m e t o x i -4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d im e t i l - N -( p ir i d in - 3 - i l ) p r o p e n a m id a ;
S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 7 -m e t o x i- 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( p ir i d in - 3 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S ) - 3 -( 1 - e t i l - 7 - m e t o x i - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l - 3 -( 4 - m e t i l - 3 -( ( ( S ) - 4 - m e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 7 -( tr i f lu o r o m e ti l) - 4 ,5 -d ih id r o b e n z o [ f] [ 1,2 ] t ia z e p in - 2 ( 3 H )- i l ) m e t i l ) f e n i l ) - N -( p ir id in - 3 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - N -( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) p r o p e n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m eti l -1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d a ;
3 -( 4 - c ia n o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x i d o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l fe n i l) -N -(p ir id in -3 - i l )p r o p e n a m id a ;
3 -( 4 - c ia n o - 2 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 4 - m e t i l - 3 -( ( 4 - m e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 8 -( t r i f lu o r o m e t i l ) - 4 ,5 - d ih id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p i n - 2 ( 3 H ) -i l)m eti l ) fen i l ) -N -(p ir id in -3 - i l )p r o p e n am id a ;
( S )- 3 -( 3 -( ( ( S ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 4 , 5 - d i h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n - 2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l - N -( 1, 2 , 4 - t i a d i a z o l - 5 - i l ) p r o p e n a m i d a ;
( S )- 3 -( 3 -( ( ( S ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 4 , 5 - d i h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n - 2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l - N -( 1 - f e n i l - 1 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) p r o p e n a m i d a ;
( S )- 3 -( 3 -( ( ( S ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 4 , 5 - d i h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n - 2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l - N -( 1 -( 2 - o x o p r o p i l ) - 1 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) p r o p e n a m i d a ;
( S )- 3 -( 3 -( ( ( S ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 4 , 5 - d i h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n - 2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -2 ,2 -d im e t i l -N -(1 -( p ir id in -2 - i l ) -1 H - t e t r a z o l- 5 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S )- 3 -( 3 -( ( ( S ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 4 , 5 - d i h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n - 2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l - N -( 1 -( t i a z o l - 2 - i lm e t i l ) - 1 H - t e t r a z o l- 5 - i l ) p r o p e n a m i d a ;
á c i d o 2 -( 5 -( ( S ) - 3 -( 3 -( ( ( S ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 4 ,5 - d ih id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in - 2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d o ) - 1 H - t e t r a z o l - 1 - i l ) a c é t i c o ;
N-((S)-1-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropan-2-il)-1H-tetrazol-5-carboxamida, sal de ácido trifluoroacético; N-((S)-1-(3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-8-(trifluorometil)-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropan-2-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)acetamida;
( S ) - 3 -( 1, 4 - d i m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -2 - e t i l -2 ,3 -d ih id r o p ir id o [ 3 ,4 - f ] [1,4 ] o x a z e p in - 4 (5 H ) -i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l fe n i l ) - 2 ,2 - d im e t i l - N -( 2 -( m e t i la m i n o ) e t i l ) p r o p e n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( S ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x id o - 4 ,5 -d ih id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in - 2 ( 3 H )- i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 - f lu o r o - 1 H-b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -N -( p ir id in -3 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S )- 3 -( 3 -( ( ( S ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 4 , 5 - d i h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n - 2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - f lu o r o - 1 H -b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - N -( 2 -( m e t i l a m i n o ) e t i l ) p r o p e n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l - 5 -( 1 -propil-1 H -1,2 ,3 - tr ia z o l- 4 - i l ) - N -( p ir id in -3 - i l ) p e n ta n a m id a ;
( R ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l - 5 -( 1 -propil-1 H -1,2 ,3 - tr ia z o l- 4 - i l ) - N -( p ir id in -3 - i l ) p e n ta n a m id a ;
( S ) - 3 -( 4 - c l o r o - 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) f e n i l ) - 3 -( 1, 4 - d i m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -2 ,2 -d im e t i l -N -(p ir id in -3 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S )- 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l - 3 -( 4 -m e t i l - 1 - p r o p i l -1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 , 3 ] t r ia z o l -5 - i l ) -N -(p ir id in -3 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S ) - N -( 2 - c l o r o p i r i m id in -5 - i l ) -3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir i d o [ 2 ,3 - b ] [1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in -2 - i l )m e t i l ) -4 -m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d a ;
( S )- 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l -1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( S ) - 4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o - 8 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 4 ,5 -d ih id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in - 2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l - f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l-4-m etil-1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 4 - c l o r o - 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) f e n i l ) - 3 -( 1, 4 - d i m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d a ;
( R ) - 3 -( 3 -( ( (S ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 8 -( t r i f lu o r o m e t i l ) -4 ,5 - d ih i d r o b e n z o [ f ] [1,2 ] t ia z e p in -2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l - fe n i l ) -3 -( (1 -eti l-1 H - 1,2 ,3 - t r i a z o l - 4 - i l ) m e t o x i ) - 2 ,2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( (R )- 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l -1 H - b e n z o [d ] [ 1,2 ,3 ] tr ia z o l- 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l - N -( p ir im id in -5 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( S ) - 4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o - 8 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 4 ,5 -d ih id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in - 2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l - f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l-4-m etil-1 H -b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d im e t i l - N -( p ir i m id in -5 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S )- 3 -( 3 -( ( ( S ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 4 , 5 - d i h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n - 2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -2 ,2 -d im e t i l -N -(p ir im id in - 5 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l - 3 -( 4 - m e t i l - 3 -( ( ( S ) - 4 - m e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 7 -( tr i f lu o r o m e ti l) - 4 ,5 -d ih id r o b e n z o [ f] [ 1,2 ] t ia z e p in - 2 ( 3 H )- i l ) m e t i l ) f e n i l ) - N -( p ir im id in -5 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S )- 3 -( 3 -( ( ( S )- 4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o - 4 , 5 - d i h id r o p ir id o [2 ,3 -/ ] [ 1,2 ] t ia z e p i n - 2 (3 H ) - i l )m e t i l ) -4 -m e t i l fe n i l ) -3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -2 ,2 -d im e t i l -N -(p ir im id in - 5 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S )- 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 4 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d im e t i l - N -( p ir i m id in -5 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 7 - b r o m o - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d im e t i l - N -( p ir im id in -5 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 8 - b r o m o - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d im e t i l - N -( p ir im id in -5 - i l ) p r o p e n a m id a ;
1-((S)-1-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-1-(1-etil-4metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropan-2-il)urea;
( 3 S ) - 3 -( 1, 4 - d i m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -2 - e t i l -2 ,3 -d ih id r o p ir id o [ 3 ,4 - f ] [1,4 ] o x a z e p in - 4 (5 H ) -i l )m e t i l ) - 4 - m e t i l fe n i l ) - 2 ,2 - d im e t i l - N -( te tr a h id r o fu r a n -3 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( 3 S ) - 3 -( 1, 4 - d i m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( 1,1 -d io x id o t e t r a h id r o t io f e n -3 - i l ) -3 -( 3 -( ( ( R ) - 2 - e t i l - 2 ,3 -d i h i d r o p ir id o [ 3 ,4 - f ] [ 1,4 ]o x a z e p in - 4 ( 5 H )- i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) -2 ,2 - d im e t i lp r o p a n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l - N -( 2 -( m e t i l a m i n o ) e t i l ) p r o p e n a m i d a ;
( S )- 3 -( 3 -( ( ( S )- 4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o - 4 , 5 - d i h id r o p ir id o [2 ,3 -/ ] [ 1,2 ] t ia z e p i n - 2 (3 H ) - i l )m e t i l ) -4 -m e t i l fe n i l ) -3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -N -( p ir id in -3 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S ) - N -( ( 1 H - im id a z o l- 2 - i l ) m e t i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) -4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d a ;
( S )- 3 -( 3 -( ( ( S )- 4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o - 4 , 5 - d i h id r o p ir id o [2 ,3 -/ ] [ 1,2 ] t ia z e p i n - 2 (3 H ) - i l )m e t i l ) -4 -m e t i l fe n i l ) -3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -N -( p ir im id i n - 5 - i l )p r o p e n a m id a ;
( 3 S ) - N -( 1, 1 - d i o x i d o t e t r a h i d r o t i o f e n - 3 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - p i r i d o [ 2 , 3 - b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n -2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l f e n i l ) -3 -(1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ] [1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d im e t i lp r o p a n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - N -( p i r i d a z i n - 4 - i l ) p r o p e n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( p ir im id in - 4 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( p ir im id in - 5 - i l ) p r o p e n a m i d a ;
( S )- 3 -( 4 - c lo r o - 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( p ir id i n - 3 - i l )p r o p e n a m id a ;
( S ) - 3 -( 1, 4 - d i m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -2 - e t i l -2 ,3 -d ih id r o p ir id o [ 3 ,4 - f ] [1,4 ] o x a z e p in - 4 (5 H ) -i l ) m e t i l ) -4 -m e t i l fe n i l) -2 ,2 -d im e t i l -N -(p ir id in -3 - i l )p r o p e n am id a ;
( S ) - 3 -( 1, 4 - d i m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -2 - e t i l -2 ,3 -d ih id r o p ir id o [ 3 ,4 - f ] [1,4 ] o x a z e p in - 4 (5 H ) -i l ) m et i l ) -4 -m e t i l fe n i l) -2 ,2 -d im e t i l -N -(p ir id in -4 - i l )p ro p e n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l - N -( ( S ) - t e t r a h i d r o f u r a n - 3 - i l ) p r o p e n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l - N -( ( R ) - t e t r a h i d r o f u r a n - 3 - i l ) p r o p e n a m i d a ;
S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 , 5 ] o x a t ia z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m et i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d im e t i l - N -( 2 -( m e t i l t io ) p i r im id in - 5 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( R ) - 3 -( 3 -( ( (R )- 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x i d o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 -b ] [1,4 ,5 ]o x a t ia z e p in -2 - i l ) m e t i l ) -4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d im e t i l - N -( p ir i d in - 3 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( (R )- 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x i d o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 -b ] [1,4 ,5 ]o x a t ia z e p in -2 - i l ) m e t i l ) -4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d im e t i l - N -( p ir i m id in -5 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - N -( p i r a z i n - 2 - i l ) p r o p e n a m i d a ;
( S )- 3 -( 3 -( ( ( S )- 4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o - 4 , 5 - d i h id r o p ir id o [2 ,3 -/ ] [ 1,2 ] t ia z e p i n - 2 (3 H ) - i l )m e t i l ) -4 -m e t i l fe n i l ) -3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -2 ,2 -d im e t i l -N -(p ir id in -3 - i l ) p r o p e n a m id a ;
(S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-il)propenamida;
(S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-6][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-N-(pirimidin-2-il)propenamida;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - N -( p i r i d a z i n - 3 - i l ) p r o p e n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( 2 - m e t o x ip ir im id in - 5 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S )- N -( 2 -( 2 -e to x ie to x i ) p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - p i r i d o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 -i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -2 ,2 -d im e t i l p r o p a n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m eti l -1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( 2 -( p ip e r id in - 1 - i l )p ir im id in -5 - i l )p ro p e n am id a;
S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 , 5 ] o x a t ia z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( 2 -( m e t i l a m in o )p ir im id in - 5 - i l ) p r o p e n a m id a ;
(S )- N -( 2 -( ( 1 ,3 -d ih id r o x i p r o p a n -2 - i l ) a m in o )p ir im id in - 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R )- 4 -e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 -d ih id r o -2 H - p ir id o [ 2 ,3-¿ ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) p r o p e n a m i d a ;
(S )- N -( 2 -( ( 1 ,3 -d ih id r o x i p r o p a n -2 - i l ) a m in o )p ir im id in - 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R )- 4 -e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 -d ih id r o -2 H - p ir id o [ 2 ,3-¿ ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d a ; ( 3 S ) - N -( 2 -( 2 - a m i n o - 3 - h id r o x i p r o p o x i) p ir im id in -5 - i l ) -3 -(3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 -d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 -¿ ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d a ; ( S ) - N -( 2 -( d im e t i la m in o ) p ir im id in - 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 -i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -2 ,2 -d im e t i l p r o p a n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [ 2 ,3 - d ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d im e t i l - N -( 2 -( m e t i ls u l fo n i l ) p ir im id in -5 - i l ) p r o p e n a m id a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - i l ) a c e t a m i d a ;
4 - a c e t a m i d o - N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) -1 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - i l ) b u t a n a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - i l ) t e t r a h i d r o f u r a n - 3 - c a r b o x a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - i l ) t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 3 - c a r b o x a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - i l ) f u r a n - 2 - c a r b o x a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - i l ) f u r a n - 3 - c a r b o x a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - i l ) i s o t i a z o l - 5 - c a r b o x a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - i l ) - 1 - m e t i l - 6 - o x o - 1,6 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - c a r b o x a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - i l ) - 1 - m e t i l - 2 - o x o - 1,2 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - c a r b o x a m i d a ;
N-((S)-1-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropan-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxamida; ácido 3-(((S)-1-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropan-2-il)amino)-3-oxopropanoico;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 2 - m e t i lp r o p a n - 2 - i l ) - 2 -( m e t i ls u l f o n i l ) a c e t a m i d a ;
2 - c ia n o - N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 -e t i l-4-m etil-1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - i l ) a c e t a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - i l ) - 2 - m e t o x i p i r i m i d i n - 5 - c a r b o x a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 2 - m e t i lp r o p a n - 2 - i l ) p i r i m i d i n - 5 - c a r b o x a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 -m e t i lp r o p a n - 2 - i l ) -2 -(m e t i l t io ) p ir im id in -5 - c a r b o x a m id a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m eti l -1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 -m e t i lp r o p a n - 2 - i l ) -1 H - i m i d a z o l - 4 - c a r b o x a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - i l ) t i a z o l - 4 - c a r b o x a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m eti l -1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 -m e t i lp r o p a n - 2 - i l ) -1 H - p i r a z o l - 3 - c a r b o x a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - i l ) o x a z o l - 4 - c a r b o x a m i d a
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - i l ) i s o x a z o l - 5 - c a r b o x a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - i l ) i s o x a z o l - 3 - c a r b o x a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 - m e t i lp r o p a n - 2 - i l ) - 5 - f lu o r o n ic o t in a m id a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 -m e t i lp r o p a n - 2 - i l ) -5 -( t r i f lu o r o m e t i l ) n i c o t in a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - i l ) - 6 - o x o - 1,6 - d i h i d r o p i r i d i n - 3 - c a r b o x a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 -m e t i lp r o p a n - 2 - i l ) -2 -(m e t i ls u l f o n i l )p ir im id in - 5 - c a r b o x a m i d a ;
2 -( a z e t i d i n - 1 - i l ) - N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 - m e t i lp r o p a n - 2 - i l ) p ir im id in - 5 - c a r b o x a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 -m e t i lp r o p a n - 2 - i l ) -2 -(p ir r o l id in - 1 - i l )p ir im id in - 5 -c a r b o x a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - i l ) - 2 -( 3 - m e t o x i p r o p o x i ) p i r i m i d i n - 5 - c a r b o x a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 - m e t i lp r o p a n - 2 - i l ) - 2 -( 2 - h id r o x ie t o x i ) p ir im id in - 5 - c a r b o x a m id a ;
2 -( d im e t i la m i n o ) - N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 - m e t i lp r o p a n - 2 - i l ) p ir im id in - 5 - c a r b o x a m i d a ;
2 -( 2 - e t o x ie to x i ) - N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 metilfenil)-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropan-2-il)pirimidin-5-carboxamida;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 2 - m e t i lp r o p a n - 2 - i l ) - 2 - m o r f o l i n o p i r i m i d i n - 5 - c a r b o x a m i d a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 2 - m e t i lp r o p a n - 2 - i l ) - 2 -( 4 - m e t i lp i p e r a z i n - 1 - i l ) p i r i m i d i n - 5 - c a r b o x a m i d a ;
N -( ( S ) -1 -(3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - p i r i d o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 - m e t i lp r o p a n - 2 - i l ) n ic o t in a m id a ;
N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 - m e t i lp r o p a n - 2 - i l ) - N - m e t i lp ir im id in - 5 - c a r b o x a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( p ir id i n - 2 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -m e t i l -N -( p ir id in -3 - i l ) p r o p e n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m eti l -1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - N - f e n i l p r o p a n a m i d a ;
( S ) - N - c i c lo p e n t i l - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir i d o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) -3 - ( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( 6 - m e t o x ip ir id in - 3 - i l ) p r o p a n a m id a ;
( S ) - 3 -( 3 -( ( 2 -( c ic lo h e p t i lm e t i l ) - 1 H - im id a z o l- 1 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1,4 - d im e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 -d im e t i l -N -(p ir id in -3 - i l )p r o p a n a m id a ;
( S ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 3 -( 4 - m e t i l - 3 -( ( ( S ) - 4 - m e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 8 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 4 ,5 -d ih id ro b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in -2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) fe n i l ) - N -( p ir id in - 3 - i l ) p r o p a n a m id a ;
( S )- 3 -( 4 -c lo r o -3 -( (2 -( ( 4 -e t i lp i p e r id in - 1 -i l)metil )-1 H - im id a z o l- 1 - i l)m eti l ) fe n i l) -3-(1,4 -d im e ti l -1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l -5 - i l ) -2 ,2 -d im e t i l -N -(p ir id in -3 - i l )p r o p a n a m id a ;
( ( 2 R ,3 S ) -3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - p i r i d o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 -m e t i l -N -(p ir id in -3 - i l ) p r o p a n a m id a ;
( 2 R , 3 S ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l - 3 -( 4 - m e t i l - 3 -( ( ( S ) - 4 - m e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 7 -( tr i f lu o r o m e t i l) - 4 ,5 -d ih id r o b e n z o [ f] [ 1,2 ] t ia z e p in - 2 ( 3 H )- i l ) m e t i l ) f e n i l ) - N -( p ir id in - 3 - i l ) p r o p a n a m i d a ;
( S ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( S ) - 8 - f l u o r o - 4 - m e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 4 , 5 -d ih id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in -2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l fe n i l ) - N -( p ir i d in - 3 - i l ) p r o p a n a m id a ;
( 2 R , 3 S ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l - 3 -( 4 - m e t i l - 3 -( ( ( S ) - 4 - m e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 8 -( tr i f lu o r o m e t i l) - 4 ,5 -d ih id r o b e n z o [ f] [ 1,2 ] t ia z e p in - 2 ( 3 H )- i l ) m e t i l ) f e n i l ) - N -( p ir id in - 3 - i l ) p r o p a n a m i d a ;
( 2 R ,3 S ) - 3 -( 3 -( ( (S ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 8 -( tr i f lu o r o m e t i l ) -4 ,5 - d ih i d r o b e n z o [ f ] [1,2 ] t i a z e p in -2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [d ] [ 1, 2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 -m e t i l -N -(p ir id in -3 - i l ) p r o p a n a m id a ;
( S )- 3 -( 1 - e t i l - 7 - m e to x i - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 3 -( 4 - m e t i l - 3 -( ( ( S ) - 4 - m e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 8 -( tr i f lu o r o m e t i l ) -4 ,5 -d i h id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in - 2 (3 H ) - i l ) m e t i l ) fe n i l ) -N -(p ir id in -3 - i l ) p r o p a n a m id a ;
( 2 R ,3 S ) - 3 -( 3 -( ( (R )- 2 -e t i l - 2 ,3 - d i h id r o p ir id o [2 ,3 -/ ] [ 1,4 ] o x a z e p in - 4 ( 5 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n a m i d a ;
( S )- 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( S ) - 4 - e t i l - 9 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 4 ,5 - d i h i d r o - 1 H - b e n z o [ c ] a z e p i n -2 (3 H )- i l )m e t i l ) -4 -m e t i l fe n i l ) -2 ,2 -d im e t i l p r o p a n a m id a ;
(S )-3 -( 3 -( ( ( R ) -2 - e t i l -2 ,3 -d ih id r o p ir id o [ 2 , 3 - f ] [ 1,4 ] o x a z e p in -4 (5 H ) - i l ) m e t i l ) -4 -m e t i l fe n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 - m e t i l - 1 H-b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d a ;
( R ) - 3 -( 4 - c l o r o - 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) f e n i l ) - 5 -( 1 - c i c l o b u t i l -1 H - 1,2 ,3 - t r i a z o l - 4 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l p e n ta n a m i d a ;
( S ) - N -( 2 -( ( ( f e r c -b u t i ld im e t i ls i l i l )o x i )m e t i l )p ir im id in -5 - i l ) -3 -(3 -( ( (R )-4 -e t i l - 1,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -b e n z o [ b ] [1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 ,2 -d im e t i l p r o p a n a m i d a ;
( S )- N -( 2 -(2 -( ( fe r c -b u t i ld im e t i ls i l i l )o x i)p r o p a n -2 - i l )p ir im id in -5 - i l ) -3 -(3 -( ((R )-4 -e t i l -1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 -d ih id r o -2 H -b e n z o [ b ] [1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 ,2 -d im e t i l p r o p a n a m i d a ;
( ( 5 -( (S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m eti l -1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d o ) p i r i m i d i n - 2 - i l ) m e t i l ) c a r b a m a t o d e ferc-buti lo ;
5 -( ( S )- 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d o ) - N , N - d i m e t i l p i r i m i d i n - 2 - c a r b o x a m i d a ;
2 -( ( 5 -( ( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m eti l -1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i lp r o p a n a m i d o ) p i r i m i d i n - 2 - i l ) o x i ) a c e ta t o d e metilo;
( 2 -( (5 -( (S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m eti l -1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i lp r o p a n a m i d o ) p i r i m i d i n - 2 - i l ) o x i ) e t i l ) c a r b a m a t o d e ferc-buti lo ;
( S )- N -( 2 -( 2 -( f e r c - b u t o x i ) e t o x i ) p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n -2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l f e n i l ) -3 -(1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ] [1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d im e t i lp r o p a n a m id a ;
( S )- 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l -1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] tr ia z o l- 5 - i l ) - N -( 2 -( 2 - m e to x ie t o x i ) p ir im id i n - 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i lp r o p a n a m id a ;
( S )- 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l -1 H -b e n z o [d ] [ 1,2 ,3 ] tr ia z o l- 5 - i l ) - N -( 2 -( h id r o x im e t i l ) p ir im id in -5 - i l ) - 2 ,2 - d im e t i lp r o p a n a m i d a ;
á c i d o 5 -( ( S )- 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d o ) p i r i m i d i n - 2 - c a r b o x í l i c o ;
( S ) - N -( 2 -( a m i n o m e t i l ) p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 -i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -2 ,2 -d im e t i l p r o p a n a m id a ;
á c i d o 2 -( ( 5 -( ( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l-4-m etil-1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d im e t i lp r o p a n a m id o ) p ir im id in -2 - i l ) o x i ) a c é t i c o ;
( S ) - N -( 2 -( 2 - a m i n o e t o x i ) p i r i m i d i n - 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 -i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -2 ,2 -d im e t i l p r o p a n a m id a ;
( S )- 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l -1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] tr ia z o l- 5 - i l ) - N -( 2 -( 2 -h id r o x ie to x i ) p ir im id in -5 - i l ) -2 ,2 -d im e t i lp r o p a n a m id a ;
2 -( ( S )- 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d o ) a c e t a t o ;
á c i d o 3 -( ( S ) -3 -(3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d o ) p r o p a n o i c o ;
á c i d o 2 -( ( S )- 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d o ) s u c c í n i c o ;
á c i d o 3 -( ( S ) -3 -(3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d o ) p e n t a n o d i o i c o ;
á c i d o 3 -( ( S ) -3 -(3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i lp r o p a n a m i d o ) - 3 -( p i r i d i n - 4 - i l ) p r o p a n o i c o ;
ácido 2-((S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanamido)propanoico;
( S )- 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l -1 H -b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] tr i a z o l- 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l - N -( 3 , 3 ,3 - t r i f lu o r o p r o p i l ) p r o p e n a m i d a ;
á c i d o 2 -( ( S )- 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d o ) - 2 - m e t i l p r o p a n o i c o ;
( S )- N -( 2 -a m i n o - 2 - o x o e t i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d a ;
á c i d o ( S ) - 2 -( ( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l-4-m etil-1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d o ) p e n t a n o d i o i c o ;
á c i d o ( R ) - 2 -( ( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l-4-m etil-1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d o ) p e n t a n o d i o i c o ;
á c i d o ( S ) - 4 - a m in o - 2 -( ( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d o ) - 4 - o x o b u t a n o i c o ;
á c i d o ( R ) - 4 - a m i n o - 2 -( ( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d o ) - 4 - o x o b u t a n o i c o y
á c i d o 3 -( ( S ) - N -( c a r b o x i m e t i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d o ) p r o p a n o i c o ;
o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e lo s m i s m o s .
Preparación de compuestos
El e x p e r t o e n la t é c n i c a a p r e c i a r á q u e si un s u s t i t u y e n t e d e s c r i t o e n el p r e s e n t e d o c u m e n t o n o e s c o m p a t i b l e c o n los m é t o d o s d e s í n t e s i s d e s c r i t o s e n el p r e s e n t e d o c u m e n t o , el s u s t i t u y e n t e p u e d e p r o t e g e r s e c o n un g r u p o p r o te c t o r a d e c u a d o q u e e s e s t a b l e e n l a s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n . El g r u p o p r o t e c t o r p u e d e e l i m i n a r s e e n un m o m e n t o a d e c u a d o d e la s e c u e n c i a d e r e a c c i ó n p a r a p r o p o r c i o n a r un p r o d u c t o i n t e r m e d i o d e s e a d o o el c o m p u e s t o d ia n a . L o s e x p e r t o s e n la t é c n i c a c o n o c e n b ie n lo s g r u p o s d e p r o t e c c i ó n a d e c u a d o s y lo s m é t o d o s p a r a p r o t e g e r y d e s p r o t e g e r d i f e r e n t e s s u s t i t u y e n t e s u s a n d o d i c h o s g r u p o s p r o t e c t o r e s a d e c u a d o s ; e j e m p l o s d e lo s c u a l e s p u e d e n e n c o n t r a r s e e n T. G r e e n e y P. W u t s , P r o t e c t i n g G r o u p s in C h e m i c a l S y n t h e s i s ( 3 a e d . ) , J o h n W i l e y & S o n s , N Y ( 1999 ) . E n a l g u n o s c a s o s , un s u s t i t u y e n t e p u e d e s e l e c c i o n a r s e e s p e c í f i c a m e n t e p a r a s e r r e a c t i v o e n la s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n u t i l i z a d a s . E n e s t a s c i r c u n s t a n c i a s , l a s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n c o n v i e r t e n el s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o e n otro s u s t i t u y e n t e q u e e s útil c o m o c o m p u e s t o in t e r m e d i o o e s un s u s t i t u y e n t e d e s e a d o e n un c o m p u e s t o d ia n a .
L a s í n t e s i s d e lo s c o m p u e s t o s d e la fó r m u l a g e n e r a l (I) y lo s d e r i v a d o s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s y s a l e s d e lo s m i s m o s s e p u e d e c o n s e g u i r c o m o s e in d ic a a c o n t i n u a c i ó n e n lo s e s q u e m a s 1 - 17. E n la s i g u i e n t e d e s c r i p c i ó n , los g r u p o s s o n c o m o s e h a n d e f in id o a n t e r i o r m e n t e p a r a lo s c o m p u e s t o s d e fó r m u l a (I) a m e n o s q u e s e in d iq u e o tr a c o s a . L a s a b r e v i a t u r a s s o n c o m o s e d e f i n e n e n la s e c c i ó n d e e j e m p l o s . L o s m a t e r i a l e s d e p a r t id a e s t á n d i s p o n i b l e s e n el m e r c a d o o s e p r e p a r a n a part ir d e m a t e r i a l e s d e p a r t id a d i s p o n i b l e s e n el m e r c a d o u s a n d o m é t o d o s c o n o c i d o s p o r los e x p e r t o s e n la t é c n i c a .
squema
Figure imgf000044_0001
Condiciones: a) DPPA, TEA, t-BuOH; b) NaH, Ri I, DMF; c) TFA, DCM; d) NBS, DMF; e) SnCl2-2H2O, EtOH; f) NaNCh, H2SO4
El esquema 1 muestra un esquema general alternativo para la preparación de 5-bromo-4-metil-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol. En el esquema 2 , Ri es alquilo C1-3 o -(CH2 )2—O—(CH2)2-OR4. Comenzando con ácido 3-metil-2-nitrobenzoico disponible en el mercado, un reordenamiento de Curtius con DPPA proporciona el intermedio 2. Un experto en la técnica apreciará que el compuesto 2 se podría preparar a partir del compuesto de anilina apropiado. La alquilación del carbamato con un yoduro de alquilo proporciona el producto intermedio 3. La desprotección de la amina con TFA y la bromación con n Bs proporciona el producto intermedio 5. La reducción del nitro a la anilina y la diazotización y ciclación proporciona el triazol 7 requerido.
Esquema 2
Figure imgf000045_0001
Condiciones: a) Acrilato de etilo, Pd(OAc)2 , DIEA, DMF; b) [RhCl(cod)]2 , TEA, H2O, 1,4-dioxano; c) método A: BU3 P, 1,T-(azodicarbonil)dipiperidina, A, t Hf o método B: i) SO2Cl, Dc M ii) A, DIPEA, CH3CN; o método C: i) SO2Cl, DCM ii) A, NaH, DMF d) LiOH, MeOH, THF. e) HATU, DIPEA, DMF
El esquema 2 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). El triazol representado como material de partida está disponible en el mercado o se puede sintetizar a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento del triazol 1 con acrilato de etilo en presencia de acetato de paladio (II) y diisopropiletil amina en presencia de un disolvente adecuado produce el producto de acoplamiento cruzado de Heck 2 deseado. El experto en la técnica apreciará que el compuesto 2 se puede obtener también mediante una reacción de olefinación de Horner Wadsworth Emmons o Wittig partiendo del aldehído apropiado del compuesto 1. Se puede lograr mayor transformación de la olefina 2 a través de la adición mediada por rodio del ácido borónico o el éster borónico 3 apropiado en presencia de trietilamina. La síntesis análoga se completa mediante reacción de Mitsunobu con la sulfonamida precisa seguido de hidrólisis del éster para producir 6. El experto en la técnica apreciará que las sulfonamidas como 5, se pueden sintetizar mediante conversión del alcohol bencílico de 4 a un grupo saliente tal como, pero no limitado a, mesilato, tosilato, cloruro, bromuro o yoduro seguido de reacción con la amina NHR6 precisa y la posterior reacción con un reactivo de sulfonilación tal como un cloruro de sulfonilo.
Figure imgf000046_0001
Condiciones: a) TBSCI, imidazol, DCM; b) H2 Pd al 10 %-C, EtOAc; c) CDI, DBU, (R)-4-benciloxazolidin-2-ona, THF, MeCN; d) NaHMDS, Mel, THF; e) i) HCl, MeOH; ii) SOCI2 , DCM f) (i) R11 R12 NH, Bu3P, ADDP, THF
El esquema 3 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). El material de partida 1 se puede sintetizar a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento de 1 con cloruro de t-butildimetilsililo e imidazol proporciona el silil éter 2. La conversión del éster al ácido se puede realizar bien mediante hidrogenación con Pd al 10 %-C para proporcionar el ácido 3. El tratamiento con carbonil diimidazol en tetrahidrofurano seguido de reacción con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y (R)-4-benciloxazolidin-2-ona proporciona 4. La formación de enolato con bis(trimetilsilil)amida sódica y el atrapamiento estereoselectivo con yoduro de metilo da 5. La eliminación del t-butildimetilsilil éter con condiciones ácidas proporciona el alcohol bencílico 6, que se convierte en el cloruro requerido con cloruro de tionilo. La síntesis se puede completar a la amina apropiada mediante reacción de Misunobo.
Figure imgf000046_0002
El esquema 4 representa un esquema general para la preparación de la sulfonamida 4. En este, el amino alcohol 2 y cloruro de 2-clorobenceno-1-sulfonilo sustituido representados como material de partida están disponibles en el mercado o se pueden sintetizar a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La formación de sulfonamida en condiciones básicas con un amino alcoholo apropiado y cloruro de 2-cloro-piridin-3-sulfonilo disponible en el mercado para dar el producto intermedio 3, seguido de desplazamiento del cloruro con terc-butóxido de potasio proporciona el producto intermedio 4 requerido.
Figure imgf000047_0001
El esquema 5 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). El cloruro de bencenosulfonilo 2-bromo o cloro sustituido 1 está disponible en el mercado o se puede sintetizar a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados. Formación de sulfonamidas con la amina 2 apropiada y cloruro de sulfonilo 1 para dar el compuesto 3, seguido de ciclación radical con AIBN para producir el compuesto 4. El compuesto 4 se resolvió después por SFC quiral para dar los isómeros individuales 5 y 6.
Figure imgf000047_0002
Condiciones: a) (R)-H2 NCH2CH(Et)OH, K2CO3 , THF/H2O; b) t-BuOK, DMSO
El esquema 6 representa un esquema general para la preparación de la 1, 1 -dióxido de (R)-4-etil-3,4-dihidro-2H-pir¡do[2,3-6][1,4,5]oxat¡azepina, usada en la invención. En este, el cloruro de 2-cloropiridin-3-sulfonilo representado como material de partida está disponible en el mercado. La reacción con el aminoalcohol apropiado seguido de desplazamiento del cloruro con una base proporciona el intermedio 3 requerido.
Figure imgf000047_0003
El esquema 7 representa un esquema general para la preparación de la sulfonamida 4. En este, el amino alcohol 2 y cloruro de 2-clorobenceno-1-sulfonilo sustituido representados como material de partida están disponibles en el mercado o se pueden sintetizar a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados. La formación de sulfonamida en condiciones básicas con el aminoalcohol apropiado y cloruro de 2-cloropiridin-3-sulfonilo disponible en el mercado para dar el intermedio 3, seguido de desplazamiento del cloruro con ferc-butóxido de potasio proporciona el intermedio 4 requerido.
Figure imgf000048_0001
El esquema 8 r e p r e s e n t a un e s q u e m a g e n e r a l p a r a la p r e p a r a c i ó n d e la (R ) -2 - e t i l -2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h ¡d r o p ¡r id o [ 2 ,3 -t ] [ 1, 4 ] o x a z e p i n a , c lo r h id r a to 7, u s a d a e n la i n v e n c i ó n . L a s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n s o n c o m o s e h a n d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e e n el e s q u e m a ; s in e m b a r g o , el e x p e r t o e n la t é c n i c a a p r e c i a r á q u e s o n p o s i b l e s d i f e r e n t e s m o d i f i c a c i o n e s e n la s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n y/o lo s r e a c t i v o s u s a d o s . El ( R ) - 1 - a z i d o b u t a n - 2 - o l 2 s e p r e p a r a a partir d e l ( R ) -2 - e t i l o x ir a n o 1 d i s p o n i b l e e n el m e r c a d o y u n a f u e n t e d e a z i d a tal c o m o a z i d a s ó d i c a . L a a z i d a s e p u e d e r e d u c ir e n c o n d i c i o n e s d e h i d r o g e n a c i ó n y un c a t a l i z a d o r tal c o m o p a l a d i o s o b r e c a r b o n o p a r a p r o p o r c i o n a r 3. U n e x p e r t o e n la t é c n i c a a p r e c i a r á q u e s e p u e d e p r e p a r a r 3 d i r e c t a m e n t e a partir d e la r e a c c i ó n d e ( R ) -2 - e t i l o x ir a n o y u n a f u e n t e d e a m o n i a c o tal c o m o h id r ó x id o d e a m o n i o . D e s p u é s s e l le v a a c a b o u n a r e a c c i ó n d e a m i n a c i ó n r e d u c t o r a u s a n d o el 3-f l u o r o p i c o l i n a l d e h í d o 4 d i s p o n i b l e e n el c o m e r c i o y 3, u s a n d o b o r o h id r u r o s ó d i c o . El d e s p l a z a m i e n t o d e l f lu o r u r o c o n el a l c o h o l u s a n d o t - b u t ó x i d o p o t á s i c o c o m o b a s e , s e g u i d o d e a m i d a c i ó n d e la a m i n a c o n B o c a n h í d r i d o p r o p o r c i o n a 6.
L a a m i n a p r o t e g i d a s e d e s p r o t e g e c o n un á c i d o a d e c u a d o tal c o m o H CI p a r a p r o p o r c i o n a r el i n t e r m e d i o 7.
Figure imgf000048_0002
C o n d i c i o n e s : a ) M e N H 2 , E tO H ; b) N B S ; c ) F e , H Cl, H O A c , E tO H ; d) t - B u O N O , H F - B F 3 ; e ) t -B u - a c r i la t o , P d ( O A c ) 2 , P ( O -tol)3; f) T F A ; g ) P iv C l , LiCI; h) M g, C u B r - D M S ; i) M g B r , E tO H ; j) D D Q ; k) S O C h , 12, D I P E A ; l) LiOH ; m ) H A T U , D IE A , 3 -a m in o p ir id in a .
El e s q u e m a 9 r e p r e s e n t a un e s q u e m a g e n e r a l p a r a la p r e p a r a c i ó n d e la ( R ) - 3 -( 1, 4 - d i m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 i l ) - 3 -( 3 -( ( (R )- 2 -e t i l - 2 ,3 -d i h id r o p ir id o [2 ,3 -/ ][1,4 ]o x a z e p in -4 (5 H )- i l )m e t i l ) -4 -m e t i l f e n i l) -N -(p ir id in -3 - i l )p r o p a n a m id a , s a l d e á c i d o f ó r m i c o 7, u s a d a e n la in v e n c i ó n . L a s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n s o n c o m o s e h a n d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e e n el e s q u e m a ; sin e m b a r g o , el e x p e r t o e n la t é c n i c a a p r e c i a r á q u e s o n p o s i b l e s d i f e r e n t e s m o d i f i c a c i o n e s e n la s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n y/o lo s r e a c t i v o s u s a d o s . S e p r e p a r ó la W ,3 -d im e ti l -2 -n itro a n i l in a 2 p o r a m i n a c i ó n d e l 1 - f lu o r o -3 - m e t i l - 2 - n i t r o b e n c e n o 1 d i s p o n i b l e e n el m e r c a d o . L a b r o m a c i ó n d e 2 s e c o n s i g u e c o n N B S p a r a p r o p o r c i o n a r 3. S e u s ó p o l v o d e h ierro e n H O A c / E t O H p a r a la nitro r e d u c c i ó n d e 3 p a r a p r o p o r c i o n a r 4. L a d i a z o t i z a c i ó n y c i c l a c i ó n p r o p o r c i o n a n el tr ia zo l 5. El t r a t a m i e n t o d e l t r ia zo l 5 c o n a c r i la to d e te re -b u ti lo e n p r e s e n c i a d e a c e t a t o d e p a l a d i o (II) y tr i-o-to li l fos fina e n p r e s e n c i a d e un d i s o l v e n t e a d e c u a d o p r o d u c e el p r o d u c t o d e a c o p l a m i e n t o c r u z a d o d e H e c k 6 d e s e a d o . El e x p e r t o e n la t é c n i c a a p r e c i a r á q u e el c o m p u e s t o 6 s e p u e d e o b t e n e r t a m b i é n m e d i a n t e u n a r e a c c i ó n d e o l e f i n a c i ó n d e H o r n e r W a d s w o r t h E m m o n s o W itt ig p a r t i e n d o d e l a l d e h í d o a p r o p i a d o d e l c o m p u e s t o 5. L a h idrólis is d e l t-butil é s t e r c o n T F A y la a m i d a c i ó n c o n el a u x i l ia r quiral ( S ) - 4 - f e n i l o x a z o l i d i n - 2 - o n a p r o p o r c i o n a 8. L a t r a n s f o r m a c i ó n a d i c i o n a l d e la o l e f i n a 8 s e p u e d e l o g r a r m e d i a n t e u n a r e a c c i ó n d e G r i g n a r d m e d i a d a c o n c o b r e p a r a p r o p o r c i o n a r 9. L a c o n v e r s i ó n d e l a u x i l ia r quiral a m i d a al é s t e r e t í l ic o 10 s e lo g r a c o n b r o m u r o d e m a g n e s i o e n e t a n o l . L a e l i m i n a c i ó n d e l g r u p o p a r a m e t o x i b e n c i l o c o n D D Q p r o p o r c i o n a el a l c o h o l o b e n c í l i c o 6 q u e s e c o n v i e r t e e n el c lo r u r o c o n c lo r u r o d e tionilo. El c lo r u r o s e d e s p l a z a d e s p u é s c o n la s u l f o n a m i d a 12 p a r a p r o p o r c i o n a r 13. C o m o a l t e r n a t iv a , el a l c o h o l b e n c í l i c o t a m b i é n s e p u e d e d e s p l a z a r p o r un n u c le ó f i lo á c i d o a d e c u a d o , tal c o m o u n a s u l f o n a m i d a , e n c o n d i c i o n e s d e M i t s u n o b u u s a n d o tri-n-butil f o s f i n a y A D D P . El é s t e r s e h id r o l iz a e n c o n d i c i o n e s b á s i c a s y s e r e a l i z a u n a r e a c c i ó n d e a m i d a c i ó n e n el á c i d o c a r b o x í l i c o c o n u n a a m i n a a d e c u a d a tal c o m o 3 - a m in o p ir id in a u s a n d o un r e a c t i v o d e a c o p l a m i e n t o d e a m i d a tal c o m o H A T U p a r a p r o p o r c i o n a r 15. C o m o a lt e r n a t iv a , la a m i d a s e p o d r í a f o r m a r p o r a c t i v a c i ó n d e l á c i d o c a r b o x í l i c o c o n un r e a c t i v o d e c l o r a c i ó n c o m o c lo r u r o d e tio nilo y p o s t e r i o r d e s p l a z a m i e n t o d e l c lo r u r o c o n u n a a m i n a a d e c u a d a .
Figure imgf000049_0001
El e s q u e m a 10 r e p r e s e n t a un e s q u e m a g e n e r a l p a r a la p r e p a r a c i ó n d e (E )-N -(tere-bu ti l) -N '-(p ir id in -3-i l ) c a r b a m i m i d o t i o a to d e fe nilo , u s a d a e n la i n v e n c i ó n . En e s t e , la p ir id in - 3 -a m in a r e p r e s e n t a d a c o m o m a t e r ia l d e pa rt id a e s t á d i s p o n i b l e e n el m e r c a d o . L a r e a c c i ó n c o n 2 - i s o c i a n o - 2 - m e t i l p r o p a n o y b e n c e n o s u l f o n o t i o a t o d e S - f e n i l o e n 2 -m e t i l te t r a h id r o f u r a n o s e c a l i e n t a c o n y o d u r o d e c o b r e (I) y p r o p o r c i o n a el i n t e r m e d i o 2 r e q u e r i d o .
Esquema 11
Figure imgf000049_0002
Condiciones: a) Br2 , cloroformo; b) K2CO3 , Mel, acetona; c) Cu, etanamina, DMSO; d) NBS, DMF; e) Ni, hidrazina, H2O, EtOH/DCE; f) NaNO2 , H2SO4
El esquema 11 muestra un esquema general para la preparación de 5-bromo-1-etil-7-metoxi-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol. El triazol representado como material de partida está disponible en el mercado o se puede sintetizar a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La bromación en C2 del 4-metil-3-nitrofenol 1 disponible en el mercado proporciona el producto intermedio 2. Metilación del fenol 2 correspondiente con Mel en condiciones básicas para dar el producto intermedio 3. Este se convierte después en etil amina en condiciones de cobre para dar el producto intermedio 4. Bromación en C5 con NBS para dar el producto intermedio 5. Reducción con hidrazina hidrato catalizada por níquel Raney de 5 para producir la anilina 6.
La diazotización y ciclación proporciona el triazol 7 requerido.
Figure imgf000050_0001
Condiciones: a) Acrilato de etilo, Pd(OAc)2 , DIEA, DMF; b) [RhCl(cod)]2 , TEA, H2O, 1,4-dioxano; c) R7 SO2 NHR6 , Bu3P, 1, 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina, T h F; d) LiOH, MeOH, THF
El esquema 12 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). El triazol representado como material de partida está disponible en el mercado o se puede sintetizar a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento del triazol 1 con acrilato de etilo en presencia de acetato de paladio (II) y diisopropiletil amina en presencia de un disolvente adecuado produce el producto de acoplamiento cruzado de Heck 2 deseado. El experto en la técnica apreciará que el compuesto 2 se puede obtener también mediante una reacción de olefinación de Horner Wadsworth Emmons o Wittig partiendo del aldehído apropiado del compuesto 1. Se puede lograr mayor transformación de la olefina 2 a través de la adición mediada por rodio del ácido borónico o el éster borónico 3 apropiado en presencia de trietilamina. La síntesis análoga se completa mediante reacción de Mitsunobu con la sulfonamida precisa seguido de hidrólisis del éster para producir 6. El experto en la técnica apreciará que las sulfonamidas como 5, se pueden sintetizar mediante conversión del alcohol bencílico de 4 a un grupo saliente tal como, pero no limitado a, mesilato, tosilato, cloruro, bromuro o yoduro seguido de reacción con la amina NHR6 precisa y la posterior reacción con un reactivo de sulfonilación tal como un cloruro de sulfonilo.
Figure imgf000051_0001
El esquema 13 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). Los alcoholes bencílicos 1 se activan por métodos de activación de amidación habituales que incluyen, pero no limitados a, cloruro de tionilo, reactivos de acoplamiento de amida tales como HATU, hexafluorofosfato de 1-(fluoro(pirrolidin-1-il)metileno)pirrolidin-1-io (V) (BTFFH) o (E)-N-(ferc-butil)-N'-(piridin-3-il)carbamimidotioato de fenilo. Las aminas R5 NH2 se combinan bien durante el proceso de activación o después de un periodo de tiempo, para proporcionar las amidas deseadas.
Figure imgf000051_0002
Condiciones: a) NaN3, trietilortoformiato, HOAc; b) NaN3, NaOH, DMSO, TEA
El esquema 14 representa un esquema general para la preparación de 1-(tiazol-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-amina. El tetrazol 2 se prepara a partir de la tiazol-2-ilmetanamina disponible en el mercado usando azida sódica y trietilortoformiato. El amino tetrazol se prepara después mediante la adición de DMSO a una solución de 2, azida sódica y NaOH en IPA para proporcionar 3.
Figure imgf000051_0003
Condiciones: a) DPPA, TEA, tolueno; b) Tolueno a 80 °C; c) agente de acoplamiento, R3CO2 H
El esquema 15 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). El ácido carboxílico 1 se prepara de manera análoga al método descrito en el documento WO 2015/092713, esquema 15, publicado el 25 de junio de 2015. La carboxazida 2 se prepara a partir de la reacción del ácido carboxílico 1 con DPPA y TEA en tolueno. Se realiza un reordenamiento en la carboxazida para proporcionar la amina terciaria 3. La amida 4 se forma a partir de la amina 3 mediante la activación de un ácido carboxílico, R3CO2 H, con un agente de acoplamiento adecuado tal como HATU. Como alternativa, la amida se podría formar por activación del ácido carboxílico con un reactivo de cloración como cloruro de tionilo y posterior desplazamiento del cloruro con la amina 3 para proporcionar la amida 4.
Figure imgf000052_0001
Condiciones: a) BH3-Me2S, THF; b) NaH, DMF, PMB-Cl; c) nBuLi, THF, DMF; d) (i) 1-metilimidazol, ((1-metoxi-2-metilprop-1 -en-1 -il)oxi)trimetilsilano, LiCI, DMF, (ii) NaOH, KHF2 , H2O, HCl; e) 3-bromoprop-1-ino, NaH, DMF; f) DDQ, DCM/H2O
El esquema 16 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula I. Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados. El ácido carboxílico 1 se puede reducir al alcohol bencílico en THF usando una solución de complejo de borano-sulfuro de metilo para proporcionar 2. La alquilación del alcohol usando una base fuerte y un grupo protector adecuado proporciona el producto intermedio 3. La formilación del bromuro usando n-butil litio y DMF proporciona 4. El producto intermedio 5 surge a partir del tratamiento del aldehído 4 con el sililceteno acetal en presencia de cloruro de litio. El intermedio 6 se puede preparar mediante tratamiento del alcohol con una base fuerte, como hidruro sódico, seguido de la adición de 3-bromoprop-1-ina. La desprotección del alcohol bencílico se puede conseguir usando un reactivo oxidativo tal como DDQ para proporcionar 7.
Figure imgf000052_0002
Condiciones: a) sulfonamida cíclica, PS-PPh3, DIAD, THF; b) (i) SOCI2 , DCM; (ii) sulfonamida cíclica, NaH, DMF; c) (i) R1 I o R1Br, NaN3, CuI, DIEA, i-PrOH/(THF/)H2O; (ii) NaOH, MeOH/- h O; d) (i) R1N3, CuI, DIEA, i-PrOH/(THF/)H2O; (ii) NaOH, MeOH/H2O
El esquema 17 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). Las condiciones de reacción son como se han descrito anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles diferentes modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El producto intermedio de alquino enlazado con éter 1 se convirtió en el producto intermedio de alquino sustituido con sulfonamida cíclica 2 mediante o bien tratamiento con sulfonamida cíclica, PPh3 soportado en polímero y DIAD en THF o primero tratado con SOCb en DCM y después reacción con sulfonamida cíclica y NaH en DMF. El producto intermedio 2 se convirtió después en el producto 3 deseado mediante tratamiento con R1 I o R1Br y NaN3, CuI, DIEA en i-PrOH/THF/H2O seguido después de hidrólisis con NaOH en MeOH/H2O o reacción con R1N3, CuI, DIEA en i-PrOH/THF/H2O seguido de hidrólisis con NaOH en MeOH/H2O.
Actividad biológica
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos según la Fórmula I son activadores de NRF2 y son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades humanas que presentan componentes de estrés oxidativo tales como trastornos respiratorios y no respiratorios, incluyendo EPOC, asma, LPA, SDRa , fibrosis, asma crónica y asma aguda, neumopatía secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a l antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, nefropatía crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), nefropatía o insuficiencia renal observada durante el trasplante de riñón, hipertensión pulmonar arterial, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMAE neovascular (seca) y DMAE neovascular (húmeda), lesión ocular, distrofia corneal endotelial de Fuchs (DCEF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, esteatohepatitis no alcohólica (ENA), hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, hepatopatía inducida por paracetamol), hepatitis vírica, cirrosis, soriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a la exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura.
La actividad biológica de los compuestos de acuerdo con la Fórmula I puede determinarse usando cualquier ensayo adecuado para determinar la actividad de un compuesto candidato como antagonista de NRF2, así como modelos tisulares e in vivo.
La actividad biológica de los compuestos de Fórmula (I) se demuestra mediante los siguientes ensayos.
Ensayo con MTT, BEAS-2B y NQO1
La NAD(P)H:quinona oxidorreductasa 1 (NQO1), también denominada DT diaforasa, es una enzima homodimérica que contiene FAD que cataliza las reducciones obligatorias de dos electrones dependientes de NAD(P)H de quinonas y protege a las células contra los efectos tóxicos y neoplásicos de los radicales libres y las especies reactivas de oxígeno que surgen de las reducciones de un electrón. La transcripción de NQO1 está meticulosamente regulada por NRF2 y, por tanto, la actividad de NQO1 es un buen marcador de activación de NRF2. El primer día, células BEAS-2B (ATCC) congeladas se descongelan en un baño de agua, se cuentan y se resuspenden a una concentración de 250 000 células/ml. Cincuenta microlitros de células se siembran en placas de fondo transparente de color negro de 384 pocillos. Las placas se incuban a 37 °C, con CO2 al 5 % durante la noche. El segundo día, las placas se centrifugan y se añaden 50 nl de compuesto o controles a las células. A continuación, las placas se incuban a 37 °C, con CO2 al 5 % durante 48 horas. El cuarto día, el medio se aspira de la placa y se preparan lisados celulares brutos añadiendo 13 ul de tampón de lisis 1X Cell Signaling Technologies con 1 comprimido de inhibidor de proteasa completo, Mini, sin EDTA (Roche) por cada 10 ml de tampón de lisis. Después de la lisis, las placas se incuban durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se eliminan dos microlitros de lisado para su uso en el ensayo Cell Titer Glo (Promega) y se prepara el cóctel de MTT (Prochaska et. Al. 1998) para medir la actividad de NQO1. A cada pocillo se añaden cincuenta microlitros de cóctel MTT, la placa se centrifuga y se analiza en un lector de placas Envision (Perkin Elmer) usando un marcador de absorbancia a 570 nm durante 30 minutos. La formación de producto se mide cinéticamente y la CE50 de la inducción de la actividad específica de NQO1 se calcula representando gráficamente el cambio en la absorbancia (DO Delta/min) frente al logaritmo de la concentración del compuesto seguido de un ajuste de 3 parámetros.
Todos los ejemplos descritos en el presente documento poseían actividad en el ensayo con células Beas2b según se enumera (véase la tabla a continuación) a menos que se indique lo contrario. Valores de CE50 <1 nM (+++++), Valores de CE50 de 1 nM-10 nM (++++), Valores de CE50 de 10 nM-100 nM (+++), Valores de CE50 de 100 nM-1 uM (++), Valores de CE50 de 1-10 uM (+), Valores de CE50 >10 uM (-) o valores no determinados (ND).
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Figure imgf000054_0001
Métodos de uso
L o s c o m p u e s t o s d e fó r m u l a (I) s o n ú t i le s e n el t r a t a m i e n t o d e t r a s t o r n o s r e s p i r a t o r i o s y n o r e s p ir a t o r io s , q u e in c lu y e n E P O C , a s m a , IPA, S D R A , f ib ro s is , a s m a c r ó n i c a , a s m a a g u d a , n e u m o p a t í a s e c u n d a r i a a e x p o s i c i o n e s a m b i e n t a l e s , i n f e c c i ó n p u l m o n a r a g u d a , in f e c c i ó n p u l m o n a r c r ó n i c a , e n f e r m e d a d d e a l a n t itr ip s in a, f ib r o s is q u í s t i c a , e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n i t a r i a s , n e f r o p a t í a d i a b é t i c a , e n f e r m e d a d r e n a l c r ó n i c a , l e s ió n r e n a l a g u d a i n d u c i d a p o r s e p t i c e m i a , le s ió n r e n a l a g u d a (L R A ) , n e f r o p a t í a o i n s u f i c i e n c i a r e n a l o b s e r v a d a d u r a n t e el t r a s p l a n t e d e riñón, h i p e r t e n s i ó n p u l m o n a r arter ial , a t e r o s c l e r o s i s , h i p e r t e n s i ó n , i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a , s í n d r o m e c o r o n a r i o a g u d o , in farto d e m io c a r d io , r e s t a b l e c i m i e n t o m i o c á r d i c o , r e m o d e l a c i ó n c a r d í a c a , a r r i tm i a s c a r d í a c a s , i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a c o n f r a c c i ó n d e e x p u l s i ó n c o n s e r v a d a , i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a c o n f r a c c i ó n d e e x p u l s i ó n r e d u c i d a , m i o c a r d i o p a t í a d i a b é t i c a , e n f e r m e d a d d e P a r k i n s o n ( E P ) , e n f e r m e d a d d e A l z h e i m e r (E A ), a t a x i a d e F r i e d r e i c h (A F ), e s c l e r o s i s la ter a l a m i o t r ó f i c a ( E L A ) , e s c l e r o s i s m últ ip le (EM ), e n f e r m e d a d in f la m a to r ia intestinal , c á n c e r d e c o lo n , D M A E n e o v a s c u l a r ( s e c a ) y D M A E n e o v a s c u l a r ( h ú m e d a ) , l e s ió n o c u la r , d is tro f ia c o r n e a l e n d o t e l i a l d e F u c h s ( D C E F ) , u v e i t i s u o t r a s a f e c c i o n e s o c u l a r e s in f la m a t o r ia s , e s t e a t o h e p a t i t i s n o a l c o h ó l i c a ( E N A ), h e p a t o p a t í a i n d u c i d a p o r t o x i n a s ( p o r e j e m p l o , h e p a t o p a t í a i n d u c i d a p o r a c e t a m i n o f e n o ) , h e p a t i t i s v í r ic a , c irr o s is , s o r i a s i s , d e r m a t i t i s / e f e c t o s t ó p i c o s d e la r a d ia c ió n , i n m u n o s u p r e s i ó n d e b i d a a la e x p o s i c i ó n a la r a d ia c ió n , p r e e c l a m p s i a y m al d e a ltura, d i c h o s t r a s t o r n o s s e t ra tan a d m i n i s t r a n d o a un s e r h u m a n o q u e lo n e c e s i t a , un c o m p u e s t o d e fó r m u l a (I).
E n un c a s o , lo s c o m p u e s t o s d e fó r m u l a (I) s o n ú t i le s p a r a t r a t a r t r a s t o r n o s r e s p i r a t o r i o s q u e i n c l u y e n E P O C , a s m a , q u e in c lu y e a s m a c r ó n i c a y a s m a a g u d a .
E n un c a s o , lo s c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a (I) s o n ú t i le s p a r a t r a t a r la h i p e r t e n s i ó n , i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a , s í n d r o m e c o r o n a r i o a g u d o , in farto d e m i o c a r d i o , r e s t a b l e c i m i e n t o m i o c á r d i c o , r e m o d e l a c i ó n c a r d í a c a , a r r i tm i a s c a r d í a c a s , i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a c o n f r a c c i ó n d e e x p u l s i ó n c o n s e r v a d a , i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a c o n f r a c c i ó n d e e x p u l s i ó n r e d u c i d a y m i o c a r d i o p a t í a d i a b é t i c a .
Los métodos de tratamiento descritos en el presente documento comprenden la administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesita.
Como se usa en el presente documento, "tratar" en referencia a una afección significa: (1) mejorar o prevenir la afección o uno o más de las manifestaciones biológicas de la afección, (2) interferir con (a) uno o más puntos de la cascada biológica que conduce a o es responsable de la afección o (b) una o más de las manifestaciones biológicas de la afección, (3) aliviar uno o más de los síntomas o efectos asociados a la afección o (4) ralentizar la progresión de la afección o de una o más de las manifestaciones biológicas de la afección.
El experto en la técnica apreciará que "prevención" no es un término absoluto. En medicina, se entiende que "prevención" se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o la gravedad de una afección o manifestación biológica de la misma o para retardar la aparición de dicha afección o manifestación biológica de la misma.
Como se usa en el presente documento, "cantidad segura y eficaz" en referencia a un compuesto de la invención u otro agente farmacéuticamente activo significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar la afección del paciente pero lo suficientemente baja como para evitar efectos secundarios graves (con una relación beneficio/riesgo razonable) dentro del alcance del buen criterio médico. La cantidad segura y eficaz de un compuesto variará con el compuesto particular elegido (por ejemplo, considerando la potencia, la eficacia y la semivida del compuesto); la vía de administración elegida; la afección que se está tratando; la gravedad de la afección que se está tratando; la edad, el tamaño, el peso y la afección física del paciente que se está tratando; el historial médico del paciente que se ha de tratar; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia simultánea; el efecto terapéutico deseado y factores similares, pero, sin embargo, puede determinarse de forma rutinaria por el experto en la técnica.
Como se usa en el presente documento, "paciente" se refiere a un ser humano u otro animal.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía de administración adecuada, incluyendo tanto la administración sistémica como la administración tópica. La administración sistémica incluye la administración oral, la administración parenteral, la administración transdérmica, la administración rectal y la administración por inhalación. La administración parenteral se refiere a vías de administración distintas de la enteral, transdérmica o por inhalación y habitualmente es por inyección o infusión. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intramuscular y subcutánea. La inhalación se refiere a la administración en los pulmones del paciente, ya sea inhalada a través de la boca o a través de las vías nasales. La administración tópica incluye aplicación a la piel, así como administración intraocular, ótica, intravaginal e intranasal.
Los compuestos de la invención se pueden administrar una vez o de acuerdo con un régimen de dosificación en donde se administra una serie de dosis a intervalos variables de tiempo durante un periodo de tiempo dado. Por ejemplo, las dosis pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día. Las dosis se pueden administrar hasta que se logre el efecto terapéutico deseado o de manera indefinida para mantener el efecto terapéutico deseado. Las pautas posológicas adecuadas para un compuesto de la invención dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como la absorción, la distribución y la semivida, que pueden ser determinadas por el experto en la técnica. Además, las pautas posológicas adecuadas, incluyendo la duración de la administración de dichas pautas, para un compuesto de la invención dependen de la afección que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando, la edad y el estado físico del paciente que se está tratando, la historia clínica del paciente que ha de tratarse, la naturaleza de la terapia simultánea, el efecto terapéutico deseado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del experto en la materia. Además, los expertos en la técnica entenderán que las pautas posológicas adecuadas pueden requerir ajustes dada la respuesta individual de un paciente a la pauta de dosificación o en el tiempo a medida que el paciente individual necesite un cambio.
Las dosis diarias habituales pueden variar dependiendo de la vía de administración elegida. Las dosis habituales para la administración oral varían de 1 mg a 1000 mg por persona al día. Las dosis preferidas son 1-500 mg una vez al día, se prefiere más 1-100 mg por persona al día. Las dosificaciones IV oscilan entre 0,1-000 mg/día, se prefiere 0,1-500 mg/día y se prefiere más 0,1-100 mg/día. Las dosificaciones inhaladas diarias oscilan entre 10 ug-10 mg/día, prefiriéndose 10 ug-2 mg/día y prefiriéndose más 50 uug-500 ug/día.
Además, los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de profármacos. Como se usa en el presente documento, un "profármaco" de un compuesto de la invención es un derivado funcional del compuesto que, tras la administración a un paciente, en última instancia libera el compuesto de la invención in vivo. La administración de un compuesto de la invención en forma de un profármaco puede permitir al experto en la técnica realizar uno o más de los siguientes: (a) modificar la aparición del compuesto in vivo; (b) modificar la duración de acción del compuesto in vivo; (c) modificar el transporte o distribución del compuesto in vivo; (d) modificar la solubilidad del compuesto in vivo; y (e) superar un efecto secundario u otra dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales habituales utilizados para preparar profármacos incluyen modificaciones del compuesto que se escinden química o enzimáticamente in vivo. Dichas modificaciones, que incluyen la preparación de fosfatos, amidas, éteres, ásteres, tioésteres, carbonatos y carbamatos, son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Composiciones
Los compuestos de la invención normalmente, pero no necesariamente, se formularán en composiciones farmacéuticas antes de su administración a un paciente. Por consiguiente, en otro aspecto la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y acondicionarse a granel en donde se puede extraer una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención y después proporcionarse al paciente tal como con polvos o jarabes. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse en una forma farmacéutica unitaria en donde cada unidad físicamente individual contiene una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención. Cuando se preparan en forma farmacéutica unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención habitualmente contienen de 1 mg a 1000 mg.
Las composiciones farmacéuticas de la invención normalmente contienen un compuesto de la invención. Sin embargo, en determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen más de un compuesto de la invención. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen dos compuestos de la invención. Además, opcionalmente las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos.
Como se usa en el presente documento, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material farmacéuticamente aceptable, composición o vehículo involucrado en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezcle de manera que se eviten las interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administre a un paciente y las interacciones que darían como resultado composiciones farmacéuticas que no fueran farmacéuticamente aceptables. Además, cada excipiente debe ser, por supuesto, de una pureza suficientemente elevada para que sea farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de la invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables se formularán normalmente en una forma farmacéutica adaptada para la administración al paciente por la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen aquellas adaptadas para (1) administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobres y sellos; (2) administración parenteral, tales como soluciones estériles, suspensiones y polvos para reconstitución; (3) administración transdérmica, tales como parches transdérmicos; (4) administración rectal, tales como supositorios; (5) inhalación, tales como polvos secos, aerosoles, suspensiones y soluciones y (6) administración tópica, tales como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, pulverizaciones, espumas y geles.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma farmacéutica particular elegida. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados pueden elegirse para una función particular para la que pueden servir en la composición. Por ejemplo, determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas farmacéuticas uniformes. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas farmacéuticas estables. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar el porte o el transporte del compuesto o compuestos de la invención una vez administrados al paciente desde un órgano o parte del cuerpo, a otro órgano o parte del cuerpo. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para potenciar el cumplimiento del paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes que enmascaran el sabor, agentes colorantes, agentes antiaglomerantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes tamponantes. El experto en la técnica apreciará que determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden servir para más de una función y pueden servir para funciones alternativas dependiendo de la cantidad del excipiente que esté presente en la formulación y de qué otros ingredientes estén presentes en la formulación.
Los expertos en la técnica poseen los conocimientos y la experiencia en la materia que les permite seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para su uso en la invención. Además, existe una serie de recursos disponibles que describen los excipientes farmacéuticamente aceptables y que pueden ser útiles a la hora de seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives in te r fe r ó n u o t r a s c i t o c i n a s / q u i m i o c i n a s , m o d u l a d o r e s d e l r e c e p t o r d e q u i m i o c i n a t a l e s c o m o C C R 3 , a n t a g o n i s t a s d e C C R 4 o C X C R 2 , o t r o s a g o n i s t a s o a n t a g o n i s t a s d e c i t o c i n a s / q u i m i o c i n a s , a g o n i s t a s d e T L R y a g e n t e s s im i la r e s ) .
L o s c o m p u e s t o s s e p u e d e n u s a r t a m b i é n e n c o m b i n a c i ó n c o n a g e n t e s p a r a la a y u d a al t r a s p l a n t e , i n c l u y e n d o c i c l o s p o r i n a s , t r a c r ó l i m u s , m i c o f e n o l a t o d e m o fe t i lo , p r e d n i s o n a , a z a t i o p r i n a , s ir ó l im u s , d a c l i z u m a b , b a s i l i x i m a b u O K T 3.
E s t o s s e p u e d e n u s a r e n c o m b i n a c i ó n c o n a g e n t e s p a r a la d i a b e t e s : m e t f o r m i n a ( b i g u a n i d a s ) , m e g l i t in id a s , s u l f o n i l u r e a s , i n h ib i d o r e s d e D P P - 4 , t i a z o l i d i n a d i o n a s , in h i b i d o r e s d e a l f a - g l u c o s i d a s a , m i m é t i c o s d e a m ilin a , m i m é t i c o s d e in c r e t in a e in su lin a.
L o s c o m p u e s t o s s e p u e d e n u s a r e n c o m b i n a c i ó n c o n a n t i h i p e r t e n s i v o s t a l e s c o m o d iu r é t i c o s , i n h ib i d o r e s d e A C E , A R B S , b l o q u e a d o r e s d e lo s c a n a l e s d e c a l c i o y b e t a b l o q u e a n t e s .
U n a r e a l i z a c i ó n d e la i n v e n c i ó n a b a r c a c o m b i n a c i o n e s q u e c o m p r e n d e n u n o o d o s d e o t r o s a g e n t e s t e r a p é u t i c o s . S e r á e v i d e n t e p a r a un e x p e r t o e n la t é c n i c a q u e , c u a n d o s e a a p r o p i a d o , el o tro u o t r o s i n g r e d i e n t e s t e r a p é u t i c o s s e p u e d e n u s a r e n f o r m a d e s a l e s , p o r e j e m p l o , e n f o r m a d e s a l e s d e m e t a l e s a l c a l i n o s o s a l e s d e a m i n a o c o m o s a l e s d e a d ic ió n d e á c i d o o p r o f á r m a c o s o, e n f o r m a d e é s t e r e s , p o r e j e m p l o , é s t e r e s d e a lq u i lo in ferior o, e n f o r m a d e s o l v a t o s , p o r e j e m p l o h id r a to s , p a r a o p t i m i z a r la a c t i v i d a d y/o e s t a b i l i d a d y/o c a r a c t e r í s t i c a s f í s i c a s , t a l e s c o m o s o lu b i l id a d , d e l i n g r e d i e n t e t e r a p é u t i c o . S e r á e v i d e n t e t a m b i é n q u e , c u a n d o s e a a p r o p i a d o , s e p u e d e n u s a r lo s i n g r e d i e n t e s t e r a p é u t i c o s e n f o r m a ó p t i c a m e n t e pura .
L a s c o m b i n a c i o n e s a la s q u e s e h a c e r e f e r e n c i a a n t e r i o r m e n t e s e p u e d e n p r e s e n t a r c o n v e n i e n t e m e n t e p a r a s u u s o e n f o r m a d e u n a f o r m u l a c i ó n f a r m a c é u t i c a y, p o r lo ta n to , l a s f o r m u l a c i o n e s f a r m a c é u t i c a s q u e c o m p r e n d e n u n a c o m b i n a c i ó n c o m o s e h a d e f in id o a n t e r i o r m e n t e ju n t o c o n un d i l u y e n t e o v e h í c u l o f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e r e p r e s e n t a n otro a s p e c t o d e la i n v e n c i ó n .
L o s c o m p u e s t o s i n d i v i d u a l e s d e d i c h a s c o m b i n a c i o n e s p u e d e n a d m i n i s t r a r s e s e c u e n c i a l m e n t e o s i m u l t á n e a m e n t e e n f o r m u l a c i o n e s f a r m a c é u t i c a s s e p a r a d a s o c o m b i n a d a s . E n u n a r e a l i z a c i ó n , lo s c o m p u e s t o s i n d i v i d u a l e s s e a d m i n i s t r a r á n s i m u l t á n e a m e n t e e n u n a f o r m u l a c i ó n f a r m a c é u t i c a c o m b i n a d a . L o s e x p e r t o s e n la t é c n i c a a p r e c i a r á n f á c i l m e n t e la s d o s i s a d e c u a d a s d e a g e n t e s t e r a p é u t i c o s c o n o c i d o s .
P o r c o n s i g u i e n t e , la i n v e n c i ó n p r o p o r c i o n a , e n un a s p e c t o m á s , u n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a q u e c o m p r e n d e u n a c o m b i n a c i ó n d e un c o m p u e s t o d e la i n v e n c i ó n j u n t o c o n otro a g e n t e t e r a p é u t i c a m e n t e a c t i v o .
Ejemplos
L a i n v e n c i ó n s e d e s c r i b i r á a h o r a p o r r e f e r e n c i a a lo s e j e m p l o s s i g u i e n t e s , q u e s o n ú n i c a m e n t e i lu s tr a t ivo s y n o p a r a s e r i n t e r p r e t a d o s c o m o u n a l im itac ió n a l a l c a n c e d e la p r e s e n t e i n v e n c i ó n . T o d a s la s t e m p e r a t u r a s s e p r o p o r c i o n a n e n g r a d o s C e l s i u s , t o d o s lo s d i s o l v e n t e s e s t á n e n la m a y o r p u r e z a d i s p o n i b l e y t o d a s la s r e a c c i o n e s s e l le v a n a c a b o e n c o n d i c i o n e s a n h i d r a s e n a t m ó s f e r a d e a r g ó n (Ar) o n i t r ó g e n o (N 2 ) c u a n d o s e a n e c e s a r i o .
S e u s a r o n p l a c a s d e c a p a f in a A n a l t e c h S i l ic a G e l G F y E. M e r c k S i l i c a G e l 60 F - 254 p a r a la c r o m a t o g r a f í a d e c a p a fina. S e r e a l i z a r o n t a n t o c r o m a t o g r a f í a u lt r a r r á p id a c o m o d e g r a v e d a d s o b r e g e l d e s í l i c e d e 230 - 400 , 100 - 200 y 60 ­ 120 d e la m a r c a C i l ic an t . El s i s t e m a C o m b i F l a s h ® u s a d o p a r a la p u r i f ic a c ió n e n e s t a a p l i c a c i ó n s e a d q u ir ió e n Isco, Inc. L a p u r i f ic a c ió n C o m b i F l a s h ® s e r e a l i z ó u s a n d o c o l u m n a s d e g e l d e s í l i c e p r e e m p a q u e t a d a s , un d e t e c t o r c o n lo n g itu d d e o n d a U V a 254 n m y d i f e r e n t e s d i s o l v e n t e s o c o m b i n a c i o n e s d e d i s o l v e n t e s .
L a H P L C p r e p a r a t i v a s e r e a l i z ó u s a n d o un s i s t e m a p r e p a r a t i v o G i l s o n o W a t e r s c o n d e t e c c i ó n d e lo n g itu d d e o n d a U V v a r i a b l e o un s i s t e m a a u t o p r e p . d ir ig ido a m a s a A g i l e n t ( M D A P ) o S h i m a d z u P R E P L C 20 A P c o n d e t e c c i ó n U V ta n t o d e m a s a c o m o d e lo n g itu d d e o n d a v a r i a b l e . U n a d i v e r s i d a d d e c o l u m n a s d e f a s e i n v e r s a , p o r e j e m p l o , c o l u m n a s L u n a C 18 ( 2 ) , S u n F i r e C 18 , X B r i d g e C 18 , A t l a n t i c s T 3 , K r o m a s i l C 18 , X b r i d g e F e n i l - H e x y l s e u s a r o n e n la p u r i f ic a c ió n d e p e n d i e n d o la e l e c c i ó n d e l s o p o r t e d e c o l u m n a d e l a s c o n d i c i o n e s u s a d a s e n la p u ri f ic ac ió n . L o s c o m p u e s t o s s e e l u y e r o n u s a n d o un g r a d i e n t e d e C H 3 C N o m e t a n o l y a g u a . L a s c o n d i c i o n e s n e u t r a s u s a r o n un g r a d i e n t e d e C H 3 C N y a g u a sin m á s m o d i f ic a d o r , la s c o n d i c i o n e s á c i d a s u s a r o n un m o d i f i c a d o r á c i d o , n o r m a l m e n t e T F A al 0 ,1 % o á c i d o f ó r m i c o al 0 ,1 % y la s c o n d i c i o n e s b á s i c a s u s a r o n un m o d i f i c a d o r b á s i c o , n o r m a l m e n t e N H 4 O H al 0 ,1 % ( a ñ a d i d o al a g u a ) o b i c a r b o n a t o d e a m o n i o 10 m M ( a ñ a d i d o al a g u a ) o N H 4 H C O 3 al 0 ,05 % ( a ñ a d i d o al a g u a ) .
S e l le v ó a c a b o H P L C a n a l í t i c a u s a n d o un s i s t e m a A g i l e n t o W a t e r s A l l i a n c e H P L C c o n d e t e c t o r 2996 P D A , W a t e r s A c q u i t y U P L C - M S o A g i l e n t Infinity 1290 c o n P D A o c o n d u c i d o e n u n a c o l u m n a S u n f i r e C 18 , a l t e r n a t i v a e n c o l u m n a X S E L E C T C S H C 18 u s a n d o c r o m a t o g r a f í a d e f a s e i n v e r s a c o n un g r a d i e n t e d e C H 3 C N y a g u a c o n m o d i f i c a d o r d e á c i d o f ó r m i c o al 0 ,1 % ( a ñ a d i d o a c a d a d i s o l v e n t e ) y la s c o n d i c i o n e s b á s i c a s u s a r o n un m o d i f i c a d o r b á s i c o , n o r m a l m e n t e b i c a r b o n a t o d e a m o n i o 5 m M o b i c a r b o n a t o d e a m o n i o 10 m M e n a g u a a ju s t ó el pH a 10 c o n s o l u c i ó n d e a m o n i a c o . El c o m p u e s t o s e a n a l i z ó p o r L C M S u s a n d o un s i s t e m a S h i m a d z u L C c o n d e t e c c i ó n d e lo n g itu d d e o n d a U V a 214 n m y e l u c i ó n e n g r a d i e n t e H2 O - C H 3 C N ( 4 - 95 % d u r a n t e 1 , 9 m in.) a c i d i f i c a d o a T F A al 0 ,02 % . L a c o l u m n a d e f a s e i n v e r s a e r a u n a 2 ,1 x 20 m m T h e r m o H y p e r s i l G o l d C 18 ( p a r t í c u l a s d e 1 , 9 u) a 50 ° C . El d e t e c t o r M S d e c u a d r u p o l o s e n c i l l o f u e un S c i e x 150 E X o un W a t e r s Z Q o p e r a d o e n ion p o s it iv o . C o m o a lt e r n a t iv a , la L C - M S s e d e t e r m i n ó u s a n d o un P E S c i e x S i n g l e Q u a d r u p o l e 150 E X L C - M S o i n s t r u m e n t o s L C - M S W a t e r s Z Q S i n g l e Q u a d r u p o l e , W a t e r s 3100 S i n g l e Q u a d r u p o l e , A g i l e n t 6130 S Q D o A g i l e n t 6120 S i n g l e Q u a d r u p o l e . El c o m p u e s t o s e a n a l i z a u s a n d o u n a c o l u m n a d e f a s e i n v e r s a , p o r e j e m p l o , T h e r m o H y p e r s i l G o l d C 18 y/o L u n a C 18 e l u i d a u s a n d o un g r a d i e n t e d e C H 3 C N y a g u a c o n un p o r c e n t a j e b a j o d e un m o d i f i c a d o r á c i d o tal c o m o T F A al 0 ,02 % o 0,1 % .
L a S F C p r e p a r a t i v a qu iral s e r e a l i z ó u s a n d o un s i s t e m a T h a r / W a t e r s P r e p a r a t i v e S F C c o n un s i s t e m a d e d e t e c c i ó n d e lo n g itu d d e o n d a U V s e n c i l l o . U n a d i v e r s i d a d d e c o l u m n a s S F C q u i r a l e s , p o r e j e m p l o C h i r a l p a k IA, CI, A Y , A D , IF, O J, s e u s a r o n e n la p u r i f ic a c ió n . L o s c o m p u e s t o s s e e l u y e n u s a n d o C O 2 f lu ido s u p e r c r í t i c o y c o d i s o l v e n t e s , t a l e s c o m o M e O H , E tO H , I P A y c o m b i n a c i o n e s d e e s t o s d i s o l v e n t e s e n d i f e r e n t e s p r o p o r c i o n e s b a s a d a s e n el c o m p u e s t o . L o s m o d i f i c a d o r e s (0 ,1 % a 0 ,4 % d e T F A , N H 4 O H , D E A , T E A ) s e p u e d e n u s a r e n c a s o n e c e s a r i o . S e r e a l i z a c r o m a t o g r a f í a d e f a s e n o r m a l u s a n d o l a s c o l u m n a s q u i r a l e s a n t e r i o r m e n t e m e n c i o n a d a s y c o l u m n a s a q u i r a l e s d e piridil a m i d a , etil p ir id in a p a r a p u r i f i c a c i o n e s q u i r a l e s y a q u i r a l e s , r e s p e c t i v a m e n t e . S i e s n e c e s a r i o s e p o d r í a n u s a r m o d i f i c a d o r e s (0 ,1 % d e T F A , N H 4 O H , D e A). S e u s a n i n s t r u m e n t o s K P R E P L a b 100 G - Y M C e n la s p u r i f i c a c i o n e s d e e s c a l a p r e p a r a t i v a e n f a s e n o rm al.
L a S F C a n a l í t i c a quiral s e l lev ó a c a b o u s a n d o un s i s t e m a T h a r / W a t e r s S F C c o n d e t e c c i ó n d e lo n g itu d d e o n d a U V v a r i a b l e . U n a d i v e r s i d a d d e c o l u m n a s S F C q u ir a l e s , p o r e j e m p l o C h i r a l p a k IA, IB, CI, ID, IF, A Y , A D , D O , C 2 , A S , O J, C C L 4 s e u s a r o n e n la p u r i f ic a c ió n . L o s c o m p u e s t o s s e e l u y e n u s a n d o C O 2 f lu ido s u p e r c r í t i c o y c o d i s o l v e n t e s , t a l e s c o m o M e O H , E t O H , I P A y c o m b i n a c i o n e s d e e s t o s d i s o l v e n t e s e n d i f e r e n t e s p r o p o r c i o n e s b a s a d a s e n la s e l e c t i v i d a d d e l c o m p u e s t o . S i e s n e c e s a r i o s e p o d r í a n u s a r m o d i f i c a d o r e s ( d e l 0 ,1 % al 0 ,4 % d e T F A , N H 4 O H , D E A , T E A ) .
C e l i t e ® e s a u x i l ia r d e fi l tración c o m p u e s t o d e s í l i c e d e d i a t o m e a s l a v a d o al á c i d o y e s u n a m a r c a r e g i s t r a d a d e M a n v i l le C o r p . , D e n v e r , C o l o r a d o . Iso lu te ® e s un s o r b e n t e b a s a d o e n g e l d e s í l i c e f u n c i o n a l i z a d o y e s u n a m a r c a r e g i s t r a d a d e B i o t a g e A B C o r p . , S u e c i a .
L o s e s p e c t r o s d e r e s o n a n c i a m a g n é t i c a n u c l e a r s e r e g is tr a r o n a 400 M H z u s a n d o un e s p e c t r ó m e t r o B r u k e r A V A N C E 400 o B r u c k e r D P X 400 o un e s p e c t r ó m e t r o V a r i a n M R 400. C D C b e s d e u t e r i o c l o r o f o r m o , D M S O - D 6 e s h e x a d e u t e r i o d i m e t i l s u l f ó x i d o y M e O D e s t e t r a d e u t e r i o m e t a n o l , C D 2 C l 2 e s d e u t e r i o d i c l o r o m e t a n o . L o s d e s p l a z a m i e n t o s q u í m i c o s s e in d ic a n e n p a r t e s p o r millón (5) c a m p o a b a j o d e l p a tr ó n in te rn o t e t r a m e t i l s i l a n o ( T M S ) o c a l i b r a d o s a la s e ñ a l d e p r o tó n r e s i d u a l e n el d i s o l v e n t e d e la R M N ( p o r e j e m p l o , C H C b e n C D C b ) . L a s a b r e v i a t u r a s d e lo s d a t o s d e R M N s o n l a s s i g u i e n t e s : s = s i n g l e t e , d = d o b l e t e , t = trip lete , c = c u a d r u p l e t e , m = m ult ip le te , d d = d o b l e t e d e d o b l e t e s , dt = d o b l e t e d e t r ip l e te s , a p . = a p a r e n t e , a = a n c h o . J in d ic a la c o n s t a n t e d e a c o p l a m i e n t o d e la R M N m e d i d a e n h e r c i o s .
El c a l e n t a m i e n t o d e la s m e z c l a s d e r e a c c i ó n c o n i r r ad iac ió n p o r s e l le v ó a c a b o e n un r e a c t o r d e m i c r o o n d a s B i o t a g e Initiator®, n o r m a l m e n t e e m p l e a n d o el a j u s t e d e a b s o r b a n c i a alta.
L o s c a r t u c h o s o c o l u m n a s q u e c o n t e n í a n g r u p o s f u n c i o n a l e s b a s a d o s e n p o l í m e r o ( á c i d o , b a s e , q u e l a n t e s m e t á l i c o s , e t c ) s e p u e d e n u s a r c o m o p a r t e d e l p r o c e s a m i e n t o d e l c o m p u e s t o . L a s c o l u m n a s o c a r t u c h o s " a m i n a " s e u s a n p a r a n e u t r a l i z a r o b a s i f i c a r l a s m e z c l a s o p r o d u c t o s d e r e a c c i ó n á c i d o s . E s t o s in c lu y e n c a r t u c h o s d e N H 2 A m i n o p r o p i l S P E -e d S P E d i s p o n i b l e s e n A p p l i e d S e p a r a t i o n s y c a r t u c h o s d e d ie t i la m in o S P E d i s p o n i b l e s e n U n ite d C h e m i c a l T e c h n o l o g i e s , Inc.
Tabla de abreviaturas
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Condiciones de prep. automática dirigida a masa (MDAP)
pH alto y pH bajo
Detalles de la columna: C o l u m n a W a t e r s X s e l e c t C S H C 18 d e 19 x 100 m m
L o s d i s o l v e n t e s e m p l e a d o s fu e r o n :
pH alto
A = b i c a r b o n a t o d e a m o n i o 10 m M e n a g u a a j u s t a d a a pH 10 c o n s o l u c i ó n a c . d e a m o n i a c o B = a c e to n i tr i l o a m o n i a c o a c . al 0 ,1 %
pH bajo
A = a g u a á c i d o f ó r m i c o al 0 ,1 %
B = a c e to n i tr i l o á c i d o f ó r m i c o al 0 ,1 %
M A r - 4 min min
Figure imgf000062_0001
L a d e t e c c i ó n U V f u e a u n a lo n g itu d d e o n d a s e l e c c i o n a d a n o r m a l m e n t e a 230 nm, 210 n m o 280 nm. L o s e s p e c t r o s d e m a s a s e r e g i s tr a r o n e n un e s p e c t r ó m e t r o d e m a s a s u s a n d o u n a i o n i z a c i ó n p o r e l e c t r o p u l v e r i z a c i ó n e n m o d o p o s i t i v o y n e g a t i v o d e b a r r id o a l te r n a t iv o .
M B r - min min
Figure imgf000062_0002
L a d e t e c c i ó n U V f u e a u n a lo n g itu d d e o n d a s e l e c c i o n a d a n o r m a l m e n t e a 230 nm, 210 n m o 280 nm. L o s e s p e c t r o s d e m a s a s e r e g i s tr a r o n e n un e s p e c t r ó m e t r o d e m a s a s u s a n d o u n a i o n i z a c i ó n p o r e l e c t r o p u l v e r i z a c i ó n e n m o d o p o s i t i v o y n e g a t i v o d e b a r r id o a l te r n a t iv o .
M r - min 11 min
Figure imgf000062_0003
L a d e t e c c i ó n U V f u e a u n a lo n g itu d d e o n d a s e l e c c i o n a d a n o r m a l m e n t e a 230 nm, 210 n m o 280 nm. L o s e s p e c t r o s d e m a s a s e r e g i s tr a r o n e n un e s p e c t r ó m e t r o d e m a s a s u s a n d o u n a i o n i z a c i ó n p o r e l e c t r o p u l v e r i z a c i ó n e n m o d o p o s i t i v o y n e g a t i v o d e b a r r id o a l te r n a t iv o .
M D r - 11 min 14 min
Figure imgf000062_0004
L a d e t e c c i ó n U V f u e a u n a lo n g itu d d e o n d a s e l e c c i o n a d a n o r m a l m e n t e a 230 nm, 210 n m o 280 nm. L o s e s p e c t r o s d e m a s a s e r e g i s tr a r o n e n un e s p e c t r ó m e t r o d e m a s a s u s a n d o u n a i o n i z a c i ó n p o r e l e c t r o p u l v e r i z a c i ó n e n m o d o p o s i t i v o y n e g a t i v o d e b a r r id o a l te r n a t iv o .
M E r - 14 2 ^ min
Figure imgf000063_0004
L a d e t e c c i ó n U V f u e a u n a lo n g itu d d e o n d a s e l e c c i o n a d a n o r m a l m e n t e a 230 nm, 210 n m o 280 nm. L o s e s p e c t r o s d e m a s a s e r e g i s tr a r o n e n un e s p e c t r ó m e t r o d e m a s a s u s a n d o u n a i o n i z a c i ó n p o r e l e c t r o p u l v e r i z a c i ó n e n m o d o p o s i t i v o y n e g a t i v o d e b a r r id o a l te r n a t iv o .
Productos intermedios
Producto intermedio 1: 1,1-dióxido de (S)-4-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina
Figure imgf000063_0001
S e e l a b o r ó el 1, 1 - d i ó x i d o d e ( S ) - 4 - e t i l - 2 , 3 , 4 , 5 - t e t r a h i d r o b e n z o [ f ] [ 1, 2 ] t i a z e p i n a d e la i n v e n c i ó n u s a n d o c o m p u e s t o s d e s c r i t o s e n el d o c u m e n t o W O 2017 / 060854 e n la p á g i n a 135 , p u b l i c a d o el 13 d e abril d e 2017.
Producto intermedio 2: (R)-4-bromo-2-fluoro-N-(2-hidroxibutil)bencenosulfonamida
Figure imgf000063_0002
A u n a s o l u c i ó n d e c lo r u r o d e 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o b e n c e n o - 1 - s u l f o n i l o (5 g, 18 , 28 m m o l) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) (50 ml) y a g u a ( 16 , 67 ml) s e le a ñ a d i ó ( R ) - 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o - N -( 2 - h i d r o x i b u t i l ) b e n c e n o s u l f o n a m i d a (3 ,8 g, 10 , 51 m m o l, 57 , 5 % d e r e n d i m i e n t o ) y K 2 C O 3 ( 3 , 28 g, 23 , 77 m m o l ) a 0 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 12 h. A la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e le a ñ a d i ó a g u a (30 ml) y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e etilo (2 X 30 ml). L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e la v a r o n c o n u n a s o l u c i ó n d e s a l m u e r a (20 l), s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 a n h id r o , s e fil traron y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a d a r el c o m p u e s t o e n bruto. El p r o d u c t o s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a u lt r a r r á p id a e n c o l u m n a u s a n d o E t O A c : h e x a n o (4:6) c o m o d i s o l v e n t e . L a s f r a c c i o n e s e l u i d a s s e c o n c e n t r a r o n al v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r el c o m p u e s t o d e l t ítulo. (3 ,8 g, 10 , 51 m m o l, 57 , 5 % d e r e n d im ie n to ) . L C - M S m/z = 326 / 328 (M+H)+, 2 , 34 min ( t i e m p o d e ret.).
Producto intermedio 3: 1,1-dióxido de (R)-7-bromo-4-etil-3,4-dihidro-2Hbenzo[b][1,4,5]oxatiazepina
Figure imgf000063_0003
A u n a s o l u c i ó n e n a g i t a c i ó n d e ( R ) - 4 - b r o m o - 2 - f l u o r o - N -( 2 - h i d r o x i b u t i l ) b e n c e n o s u l f o n a m i d a ( 21, 8 g, 65 , 7 m m o l) e n d im e t i ls u l f ó x id o ( D M S O ) ( 200 ml) s e le a ñ a d i ó f e r c - b u t ó x i d o d e p o t a s i o ( 18 , 42 g, 164 m m o l) a 0 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 80 ° C d u r a n t e 16 h. A la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e le a ñ a d i ó a g u a ( 100 ml) y la c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n u n a s o l u c i ó n d e s a l m u e r a ( 100 ml), s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h id r o , s e filtró y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r un c o m p u e s t o e n bruto. El r e s i d u o e n b ru to s e p u rif icó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u lt r a r r á p id a u s a n d o E t O A c : h e x a n o (2 :6 ) c o m o d i s o l v e n t e . L a s f r a c c i o n e s e l u i d a s s e c o n c e n t r a r o n al v a c í o para proporcionar el compuesto del título (8 g, 26,0 mmol, 39,6 % de rendimiento). Este producto y el mismo producto de otra reacción realizada de la misma manera se combinaron y se lavaron con éter dietílico y se secaron para proporcionar el compuesto del título. (8,38 g, 27,37 mmol). LCMS m/z = 306 (M+H)+, 2,17 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 4 : ( R ) - 5 - b r o m o - 2 - f l u o r o - N -( 2 - h i d r o x i b u t i l ) b e n c e n o s u l f o n a m i d a
Figure imgf000064_0001
A una solución de cloruro de 5-bromo-2-fluorobenceno-1-sulfonilo (45 g, 165 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (THF) (300 ml) y agua (150 ml) se le añadió (R)-1-aminobutan-2-ol (14,67 g, 165 mmol) y K2CO3 (27,3 g, 197 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se inactivó con agua y se extrajo con DCM (2x). La capa orgánica se secó en Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se lavó con n-pentano (75 ml) y éter dietílico (35 ml) para proporcionar el compuesto del título (30 g, 77 mmol, 47,1 % de rendimiento). LCMS m/z = 324 (M-H)-, 2,36 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 5 : 1, 1 - d i ó x i d o d e ( R ) - 8 - b r o m o - 4 - e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n a
Figure imgf000064_0002
A una solución de (R)-5-bromo-2-fluoro-N-(2-hidroxibutil)bencenosulfonamida (16 g, 41,2 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (120 ml) se le añadió KOtBu (9,25 g, 82 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua enfriada con hielo (100 ml), se neutralizó a pH = 6 con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 X 150 ml). La capa orgánica se lavó con agua enfriada con hielo (2 X 150 ml) y solución de salmuera (90 ml), se secó en Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto en bruto. El producto en bruto se lavó con n-pentano (90 ml) y éter dietílico (50 ml) para proporcionar el compuesto del título. Lc Ms m/z = 304/306 (M-H)', 2,14 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 6 : 2 - b r o m o - N -( 2 - m e t i l a l i l ) - 4 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n c e n o s u l f o n a m i d a
Figure imgf000064_0003
A una solución de cloruro de 2-bromo-4-(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo (20 g, 61,8 mmol) en diclorometano (DCM) (200 ml) a 0 °C se le añadió 2-metilprop-2-en-1-amina (4,84 g, 68,0 mmol) y TEA (17,23 ml, 124 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua (500 ml) y se extrajo con DCM (2 x 500 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (19 g). LCMS m/z = 358 (M+H)+, 2,46 min (tiempo de retención).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 7 : 1, 1 - d i ó x i d o d e 4 - m e t i l - 7 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 2 , 3 , 4 , 5 - t e t r a h i d r o b e n z o [ f ] [ 1, 2 ] t i a z e p i n a A una solución de 2-bromo-N-(2-metilalil)-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida (19 g, 53,0 mmol) en tolueno (290 ml) se le añadió AIBN (4,36 g, 26,5 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C. Después se añadió Bu3SnH (28,3 ml, 106 mmol) a la mezcla de reacción a esta temperatura. La reacción se agitó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (tamaño de malla 100-200) eluyendo con EtOAc al 30 %:hexano para proporcionar el compuesto del título (6 g) en forma de un compuesto sólido de color parduzco claro. LCMS m/z 278,14 (m -H)+, 2,094 min (tiempo de ret.)
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 8 : 1, 1 - d i ó x i d o d e ( R ) - 4 - m e t i l - 7 -( t r i f lu o r o m e t i l ) - 2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in a
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 9 : 1, 1 - d i ó x i d o d e ( S ) - 4 - m e t i l - 7 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n a
Figure imgf000065_0001
El 1,1-dióxido de 4-metil-7-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (5,4 g, 19,34 mmol) se resolvió por SFC quiral (Columna: Chiralpak AS-H (250 x 30) mm, 5 u; codisolvente: IPA al 50 %; caudal: 100 g/min; Contrapresión: 10 MPa (100 Bar)) para dar 1,1-dióxido de (R)-4-metil-7-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (2,3 g, 8,17 mmol, 42,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 7,98 (d, J=7,89 Hz, 1 H) 7,75 - 7,85 (m, 3 H) 3,35 (s a, 1 H) 3,21 (s a, 3 H) 1,85 (s a, 1 H) 0,85 (d a, J=5,92 Hz, 3 H) LCMS m/z 278,07 (M-H)+, 2,715 min (tiempo de ret.) (tiempo de ret. de la SFC quiral: 11,815 min) y 1,1-dióxido de (S)-4-metil-7-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (2,06 g, 7,32 mmol, 37,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 7,98 (d, J=7,89 Hz, 1 H) 7,75 - 7,85 (m, 3 H) 3,35 (s a, 1 H) 3,21 (s a, 3 H) 1,85 (s a, 1 H) 0,85 (d a, J=5,92 Hz, 3 H) LCMS m/z 278,07 (M-H)+, 2,715 min (tiempo de ret.) (tiempo de ret. de la Sf C quiral: 14,631 min)
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 10 : N -( 2 ,4 - d i m e t o x i b e n c i l ) - 2 - m e t i le n o b u t a n - 1 - a m i n a
Figure imgf000065_0002
A una solución de 2-metilenobutanal (100 g, 1189 mmol) en tolueno (135 ml) se le añadió (2,4-dimetoxifenil)metanamina (199 g, 1189 mmol) y se agitó a 110 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió en etanol (82 ml). Se añadió NaBH4 (90 g, 2378 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se inactivó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 1:9 EtOAc:hexano. Para proporcionar el compuesto del título. (68 g, 16,53 % de rendimiento). L C /M s m/z 236 (M+H)+, 3,62 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o in t e r m e d i o 11 : 2 - b r o m o - N -( 2 ,4 - d im e t o x ib e n c i l ) - N -( 2 - m e t i le n o b u t i l ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n c e n o s u l f o n a m i d a
A una solución de N-(2,4-dimetoxibencil)-2-metilenobutan-1-amina (15 g, 43,3 mmol) en diclorometano (DCM) (300 ml) se le añadió Et3N (12,08 ml, 87 mmol) a 0 °C seguido de la adición de cloruro de 2-bromo-5-(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo (14,02 g, 43,3 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se inactivó con agua (300 ml) y se extrajo con DCM (2 x 300 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 2 %, 4 %, después 8 % de éter de petróleo/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. (20 g, 81 % de rendimiento). GC/MS m/z 521/523 (M+H)+, 10,66 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 12 : 2 - b r o m o - N -( 2 - m e t i l e n o b u t i l ) - 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n c e n o s u l f o n a m i d a
Figure imgf000066_0001
A una solución de 2-bromo-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(2-metilenobutil)-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida (39 g, 38,1 mmol) en diclorometano (DCM) (300 ml) se le añadió TFA (32 ml, 415 mmol) a 0 °C. Se añadió anisol (10 ml, 92 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se inactivó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 2 %, 4 %, después 8 % de éter de petróleo/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. (17 g, 96 % de rendimiento). LC/MS m/z 369/371 (M-H)(M), 2,67 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 13 : 1, 1 - d i ó x i d o d e ( S ) - 4 - e t i l - 8 -( t r i f lu o r o m e t i l ) - 2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in a P r o d u c t o i n t e r m e d i o 14 : 1, 1 - d i ó x i d o d e ( R ) - 4 - e t i l - 8 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in a
Figure imgf000066_0002
A una solución de 2-bromo-N-(2-metilenobutil)-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida (17,5 g, 45,1 mmol) en tolueno (200 ml) se le añadió AIBN (3,71 g, 22,57 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C. Se añadió hidruro de tri-n-butilestaño (36,4 ml, 135 mmol) y la reacción se agitó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc:hexano (15:85) para proporcionar el compuesto del título en forma de racemato. (11,5 g, 79 % de rendimiento). LC/MS m/z 292 (M-H), 2,54 min (tiempo de ret.). El compuesto se resolvió por SFC quiral (Columna: Lux Cellulose-2 de 30 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: 20 % (IPA al 100 %); 80 % de CO2 , Caudal: 90 g/min; Contrapresión: 9 MPa (90 Bar)) para proporcionar 1,1-dióxido de (S)-4-etil-8-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (4,2 g, 36 % de rendimiento). m/z 294 (M+H)+, 3,29 min (tiempo de ret.), (tiempo de ret. de la SFC quiral: 4,91 min) y 1,1-dióxido de (R)-4-etil-8-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (3,8 g, 32 % de rendimiento). lCm S m/z 294 (M+H)+, 3,29 min (tiempo de ret.), (tiempo de ret. de la Sf C quiral: 6,71 min).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 15 : 2 - b r o m o - N -( 2 - m e t i l a l i l ) b e n c e n o s u l f o n a m i d a
Figure imgf000066_0003
A una solución de cloruro de 2-bromobenceno-1-sulfonilo (25 g, 98 mmol) en diclorometano (DCM) (250 ml) a 0 °C se le añadió TEA (13,64 ml, 98 mmol) y 2-metilprop-2-en-1-amina (6,96 g, 98 mmol) y se agitó durante 10 min, tiempo tras el cual la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua enfriada con hielo (2 x 100 ml), se lavó con una solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (20 g, 68,3 mmol, 69,8 % de rendimiento). LC-MS m/z = 289,81 (M+H)+, 2,20 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 16 : 1, 1 - d i ó x i d o d e 4 - m e t i l - 2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n a
Figure imgf000067_0001
A una solución de 2-bromo-N-(2-metilalil)bencenosulfonamida (16 g, 55,1 mmol) en tolueno (160 ml) a temperatura ambiente se le añadió AIBN (1,811 g, 11,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C y se añadió hidruro de tri-n-butilestaño (29,4 ml, 110 mmol) y la reacción se calentó a 110 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua enfriada con hielo (500 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera enfriada (200 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó en cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 15 % de acetato de etilo en hexano. Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (8,51 g, 39,9 mmol, 72,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z = 211,11 (M+H)+, 1,826 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 17 : 1, 1 - d i ó x i d o d e ( S ) - 4 - m e t i l - 2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n a y 1, 1 - d i ó x i d o d e (R )-4 - m e t i l - 2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n a
Figure imgf000067_0002
El 1,1-dióxido de 4-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (4000 mg, 18,93 mmol) se resolvió por SFC quiral (Columna: Chiralpak AY 20 x 250 mm, 5 u; codisolvente: EtOH al 20 %; Caudal: 50 mg/min; Contrapresión: 10 MPa (100 Bar)) para dar 1,1-dióxido de (S)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (2,2996 g, 10,88 mmol, 57,5 % de rendimiento) (tiempo de ret. de la SfC quiral: 1,85 min) LC-MS m/z 211,9 (M+H)+, 0,72 min (tiempo de ret.) y 1,1-dióxido de (R)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (2,2195 g, 10,50 mmol, 55,5 % de rendimiento) (tiempo de ret. de la SFC quiral: 2,5 min) LC-MS m/z = 211,9 (M+H)+, 0,72 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 18 : c l o r u r o d e 2 - c l o r o p i r i d i n - 3 - s u l f o n i l o
Figure imgf000067_0003
E t a p a A : Se añadió cloruro de tionilo (159 ml, 2178 mmol) gota a gota durante 60 min a agua (450 ml) a 0 °C. La solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 17 h, después se añadió cloruro de cobre (l) (0,554 g, 5,60 mmol) a la mezcla a -3 °C y la solución de color verde amarillento resultante se agitó durante 1 hora a -3 °C.
E t a p a B : Se añadió HCl al 37 % (503 ml, 6129 mmol) con agitación vigorosa a 2-cloropiridin-3-amina (40 g, 311 mmol) a -5 °C y se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (37,8 g, 548 mmol) en agua (82 ml) durante 45 min, la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo a -5 °C y se agitó durante 10 min.
E t a p a C : La mezcla obtenida en la etapa B se añadió a la solución obtenida en la etapa A durante 30 min a -3 °C. La mezcla de reacción se mantuvo a 0 °C durante 75 min con agitación vigorosa. El sólido se filtró y se secó para dar el compuesto del título (20 g, 92 mmol, 29,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. LCMS m/z 212,02 (M+H)+, 2,058 min (tiempo de ret.)
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 19 : 2 - c lo r o - N -( 2 - m e t i la l i l ) p ir id i n - 3 - s u l f o n a m id a
A una solución de cloruro de 2-clorop¡r¡din-3-sulfon¡lo (20 g, 94 mmol) en diclorometano (DCM) (200 ml) se le añadió 2-metilprop-2-en-1-amina (7,38 g, 104 mmol) y TEA (26,3 ml, 189 mmol). Se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 80 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (80 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 25 % de acetato de etilo en n-hexano. Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (16 g, 63,5 mmol, 67,4 % de rendimiento). LCMS m/z 246,97 (M+H)+, 1,800 min (tiempo de ret.)
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 20 : 1, 1 - d i ó x i d o d e 4 - m e t i l - 2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h i d r o p ir id o [ 2 ,3 - / ] [ 1,2 ] t ia z e p in a
Figure imgf000068_0001
A una solución de 2-cloro-N-(2-metilalil)piridin-3-sulfonamida (15 g, 60,8 mmol) en tolueno (150 ml) se le añadió AIBN (1,997 g, 12,16 mmol) y se calentó a 75 °C, después se añadió hidruro de tri-n-butilestaño (48,7 ml, 182 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se añadió agua y se extrajo. La capa orgánica se lavó con una solución de salmuera (80 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 25 % de acetato de etilo en n-hexano. Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (4,27 g, 19,80 mmol, 32,6 % de rendimiento) LCMS m/z 213,07 (M+H)+, 1,372 min (tiempo de ret.)
P r o d u c t o in t e r m e d i o 21 : 1, 1 - d i ó x i d o d e ( S ) - 4 - m e t i l - 2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h i d r o p ir id o [ 2 ,3 - / ] [ 1,2 ] t ia z e p in a y 1, 1 - d i ó x i d o d e ( R ) - 4 - m e t i l - 2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h id r o p ir i d o [ 2 ,3 - / ] [ 1,2 ] t ia z e p in a
Figure imgf000068_0002
El 1,1-dióxido de 4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-/][1,2]tiazepina (4,27 g, 20,12 mmol) se resolvió por SFC quiral (Columna: Chiralpak IC 20 x 150 mm, 5 u; codisolvente: IPA al 20 %; caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10 MPa (100 Bar)) para dar 1,1-dióxido de (S)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,2]tiazepina (1,96 g, 9,23 mmol, 45,9 % de rendimiento) LC-MS m/z 213,0 (M+H)+, 0,43 min (tiempo de ret.) (tiempo de ret. de la SFC quiral: 2,95 min) y 1,1-dióxido de (R)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-/][1,2]tiazepina (1,96 g, 9,23 mmol, 45,9 % de rendimiento) LC-MS m/z 213,0 (M+H)+, 0,44 min (tiempo de ret.) (tiempo de ret. de la S f C quiral: 4,09 min)
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 22 : ( R ) - 1 - a z i d o b u t a n - 2 - o l
Figure imgf000068_0003
A un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo se le añadió (R)-2-etiloxirano (26,0 g, 361 mmol), azida sódica (28,1 g, 433 mmol) y cloruro de amonio (23,15 g, 433 mmol) seguido de una solución de etanol (200 ml) y agua (200 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió, el etanol se eliminó a presión reducida y la capa acuosa residual se extrajo con éter dietílico (3 X 250 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0­ 10 % de MeOH/DCM) para proporcionar (R)-1-azidobutan-2-ol (19,8 g, 172 mmol, 47,7 % de rendimiento). RMN 1H (CHCla-d) ó: 3,64-3,76 (m, 1H), 3,35-3,46 (m, 1H), 3,20-3,34 (m, 1H), 2,19 (s, 1H), 1,47-1,60 (m, 2H), 0,90-1,06 (m, 3H)
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 23 : ( R ) - 1 - a m in o b u t a n - 2 - o l
Figure imgf000068_0004
A una solución de (R)-1-azidobutan-2-ol (19,80 g, 172 mmol) en etanol (250 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (1,830 g, 17,20 mmol) y la suspensión se puso en atmósfera de hidrógeno durante 72 h. Se añadió más paladio al 10 % sobre carbono (1,830 g, 17,20 mmol) en los puntos temporales 24 y 48 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y después se evaporó a presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo claro, (R)-1-aminobutan-2-ol (13,5 g, 151 mmol, 88 % de rendimiento). RMN 1H (CHCl3-d) ó: 3,43 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,64 (s a, 3H), 2,52 (m, 1H), 1,36-1,48 (m, 2H), 0,87-0,96 (m, 3H).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 24 : ( R ) - 2 - c lo r o - N -( 2 - h id r o x ib u t i l ) p ir id i n - 3 - s u l f o n a m id a
Figure imgf000069_0001
A una solución de cloruro de 2-cloropiridin-3-sulfonilo (15 g, 70,7 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) se le añadió (R)-1-aminobutan-2-ol (6,31 g, 70,7 mmol), carbonato potásico (9,78 g, 70,7 mmol) y agua (30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (14 g, 43,6 mmol, 61,7 % de rendimiento). LC-MS m/z 262,95 (M-H)+, 2,627 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 25 : 1, 1 - d i ó x i d o d e ( R ) - 4 - e t i l - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in a
Figure imgf000069_0002
A una solución de (R)-2-cloro-N-(2-hidroxibutil)piridin-3-sulfonamida (13 g, 49,1 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (130 ml) a 5 °C se le añadió ferc-butóxido de potasio (16,53 g, 147 mmol) y la reacción se calentó a 75 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se inactivó con agua enfriada con hielo (200 ml) y se neutralizó con solución de HCl 1 N (10 ml). Se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua enfriada con hielo (30 ml), se lavó con una solución de salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc:hexano (4:6). Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (4,9 g, 20,77 mmol, 42,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS m/z = 229,08 (M+H)+, 2,555 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 26 : ( R ) - 2 - f l u o r o - N -( 2 - h i d r o x i b u t i l ) b e n c e n o s u l f o n a m i d a
Figure imgf000069_0003
A una solución de (R)-1-aminobutan-2-ol (14,66 g, 164 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (200 ml) y agua (60 ml) a temperatura ambiente se le añadió K2CO3 (14,20 g, 103 mmol) y cloruro de 2-fluorobenceno-1-sulfonilo (20 g, 103 mmol). Se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (200 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (14 g, 53,8 mmol, 52,3 % de rendimiento) en forma de un líquido gomoso. LC-MS m/z 494,83 (2M-H)+, 1,660 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 27 : 1, 1 - d i ó x i d o d e ( R ) - 4 - e t i l - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n a
A una solución de (R)-2-fluoro-N-(2-hidroxibutil)bencenosulfonamida (14 g, 56,6 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (140 ml) a 0 °C se le añadió ferc-butóxido de potasio (6,35 g, 56,6 mmol). Este se calentó después a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se neutralizó con HCl 1 N, se diluyó con agua enfriada con hielo (500 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 400 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera enfriada (200 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó en cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 50 % de EtOAc en hexano. Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (11,12 g, 48,9 mmol, 86 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 228,05 (M+H)+, 1,84 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 28 : 1, 1 - d i ó x i d o d e ( S ) - 4 - m e t i l - 8 -( t r i f lu o r o m e t i l ) - 2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in a
Figure imgf000070_0001
El 1,1-dióxido de (S)-4-metil-8-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina de la invención se elaboró usando compuestos descritos en el documento WO 2017/060854, en la página 137, publicado el 13 de abril de 2017.
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 29 : 1, 1 - d i ó x i d o d e ( R ) - 4 - m e t i l - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n a
Figure imgf000070_0002
El 1,1-dióxido de (R)-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina de la invención se elaboró usando compuestos descritos en el documento WO 2015/092713, publicado el 15 de junio de 2015.
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 30 : 1, 1 - d i ó x i d o d e 4 - m e t i l - 8 -( t r i f lu o r o m e t i l ) - 2 , 3 ,4 ,5 - t e t r a h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n a
Figure imgf000070_0003
El 1,1-dióxido de 4-metil-8-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina de la invención se elaboró usando compuestos descritos en el documento WO 2015/092713 para el ejemplo 209, publicado el 15 de junio de 2015.
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 31 : 2 - f l u o r o - N -( 2 - h i d r o x i - 2 - m e t i l p r o p i l ) b e n c e n o s u l f o n a m i d a
Figure imgf000070_0004
A una solución de cloruro de 2-fluorobenceno-1-sulfonilo (15 g, 77 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (300 ml) a 0 °C se le añadió carbonato potásico (13,85 g, 100 mmol), agua (110 ml) y 1-amino-2-metilpropan-2-ol (6,87 g, 77 mmol) y se agitó durante 4 h a 25 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 200 ml), se lavó con salmuera (100 ml) después se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (17 g, 67,9 mmol, 88 % de rendimiento). LCMS m/z 248,2 (M+H)+,1,678 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 32 : 1, 1 - d i ó x i d o d e 4 ,4 - d i m e t i l - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n a
Figure imgf000071_0001
A una solución de 2-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)bencenosulfonamida (10 g, 40,4 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (100 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (13,61 g, 121 mmol) a 10 °C, después se calentó a 90 °C durante 4 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml), después se extrajo con acetato de etilo (2 X 200 ml) y se concentró para dar el compuesto en bruto. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc:hexano (4:6) como disolvente, para proporcionar el compuesto del título. (5 g, 21,92 mmol, 54,2 % de rendimiento). LCMS m/z 228 (M+H)+, 1,73 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 33 : c l o r u r o d e 4 - c l o r o p i r i d i n - 3 - s u l f o n i l o
Figure imgf000071_0002
A una suspensión de ácido 4-hidroxipiridin-3-sulfónico (25 g, 143 mmol) se le añadió PCl5 (104 g, 500 mmol) y POCl3 (26,6 ml, 285 mmol) a 0 °C y se agitó a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la masa de reacción se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc y se vertió en hielo. Se añadió NaHCO3 sólido y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró para proporcionar el compuesto del título (25 g, 98 mmol, 68,6 % de rendimiento). LCMS m/z 212 (M+H)+, 1,93 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 34 : 4 - c lo r o - N -( 2 - m e t i la l i l ) p ir id in - 3 - s u l f o n a m i d a
Figure imgf000071_0003
A una solución de cloruro de 4-cloropiridin-3-sulfonilo (25 g, 98 mmol) en diclorometano (DCM) (200 ml) a 0 °C se le añadió 2-metilprop-2-en-1-amina (7,66 g, 108 mmol) y TEA (27,3 ml, 196 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría, se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título que se usó sin más purificación para la etapa siguiente. (21 g, 85 mmol, 87 % de rendimiento). LCMS m/z 246 (M+H)+, 2,11 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 35 : 1, 1 - d i ó x i d o d e 4 - m e t i l - 2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h i d r o p ir id o [ 4 ,3 - / ] [ 1,2 ] t ia z e p i n a
Figure imgf000071_0004
A una solución de 4-cloro-N-(2-metilalil)piridin-3-sulfonamida (10 g, 35,7 mmol) en benceno (90 ml) se le añadió AIBN (1,757 g, 10,70 mmol) y se calentó a 70 °C. Se añadió tributilestanano (11,42 g, 39,2 mmol) a esta temperatura. La reacción se agitó a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto en bruto de 1,1-dióxido de 4-metil-2,3,4,5-tetrah¡drop¡r¡do[4,3-f][1,2]t¡azep¡na (10 g, 3,77 mmol, 10,57 % de rendimiento). LCMS m/z 213 (M+H)+, 1,77 min (tiempo de ret.). Este lote de compuesto se combinó con otros lotes preparados por el mismo método y se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc:éter de petróleo (1:1) para proporcionar el compuesto del título (2,7 g), LCMS m/z 213 (M+H)+, 1,79 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 36 : 1, 1 - d i ó x i d o d e ( R ) - 4 - m e t i l - 2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h id r o p ir i d o [ 4 ,3 - / ] [ 1,2 ] t i a z e p in a y 1, 1 - d i ó x i d o d e ( S ) - 4 - m e t i l - 2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h i d r o p ir id o [ 4 ,3 - / ] 1,2 ] t ia z e p in a
Figure imgf000072_0001
El 1,1 -dióxido de 4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-/][1,2]tiazepina (2,39 g, 11,28 mmol) se purificó con SFC quiral (Columna: Chiralpak IC, 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 30 %; Caudal total: 50 g/min; Presión: 10 MPa (100 Bar)) para dar 1, 1 -dióxido de (R)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-f][1,2]tiazepina (1,10 g, 45 % de rendimiento). LC-MS m/z 213 (M+H)+, 0,49 min (tiempo de ret.) y 1, 1 -dióxido de (S)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-f][1,2]tiazepina (1,07 g, 45 % de rendimiento). L C m S m/z 213 (M+H)+, 0,49 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 37 : 2 - b r o m o - 5 - f l u o r o - N -( 2 - m e t i l a l i l ) b e n c e n o s u l f o n a m i d a
Figure imgf000072_0002
A una solución de cloruro de 2,5-dibromobenceno-1-sulfonilo (25 g, 74,8 mmol) en diclorometano (250 ml), se le añadió 2-metilprop-2-en-1-amina (5,32 g, 74,8 mmol) y TEA (10,42 ml, 74,8 mmol) a 0 °C y se agitó durante 10 min. Después, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo (50 ml) y se extrajo con DCM (2 X 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua enfriada con hielo (2 X 50 ml), se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (20 g, 44,3 mmol, 59,3 % de rendimiento), LCMS m/z 308 (M+H)+, 2,23 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 38 : 1, 1 - d i ó x i d o d e 8 - f l u o r o - 4 - m e t i l - 2 ,3 ,4 , 5 - t e t r a h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n a
Figure imgf000072_0003
A una solución de 2-bromo-5-fluoro-N-(2-metilalil)bencenosulfonamida (6,5 g, 20,04 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadió AIBN (0,617 g, 3,75 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 75 °C y se añadió hidruro de tri-n-butilestaño (7,52 ml, 28,2 mmol) y se agitó a 110 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua enfriada con hielo (2 X 50 ml) y salmuera (50 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 12 %/éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título. (1,5 g, 33 % de rendimiento) LC/Ms m/z = 228 (M+H)+, 1,97 min (tiempo de ret.).
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 39 : 1, 1 - d i ó x i d o d e ( S ) - 8 - f l u o r o - 4 - m e t i l - 2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n a
P r o d u c t o i n t e r m e d i o 40 : 1, 1 - d i ó x i d o d e ( R ) - 8 - f lu o r o - 4 - m e t i l - 2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n a
Figure imgf000072_0004
El 1,1-dióxido de 8-fluoro-4-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (14 g, 59,8 mmol) se purificó con SFC quiral (Columna: Lux Amylose-2 (250 x 30 )mm, 5 p; Codisolvente: EtOH al 10 %; Caudal total: 100 g/min; Presión: 10 MPa (100 Bar), CO2 al 90 %) para dar 1,1-dióxido de (S)-8-fluoro-4-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (5,7 g, 40 % de rendimiento). l C - M S m/z 228 (M+H)+, 2,42 min (tiempo de ret.) y 1,1-dióxido de (R)-8-fluoro-4-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (5,2 g, 36 % de rendimiento). LCMS m/z 228 (M+H)+, 2,42 min (tiempo de ret.).
E j e m p l o 1
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1,1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - W -( p i r id in - 3 - i l ) p r o p a n a m id a
Figure imgf000073_0001
( 3 - m e t i l - 2 - n i t r o f e n i l ) c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o
Figure imgf000073_0002
A la mezcla de ácido 3-metil-2-nitrobenzo¡co (30 g, 166 mmol) en ferc-butanol (250 ml) se le añadió fosforazidato de difenilo (50,1 g, 182 mmol) y TEA (25,4 ml, 182 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 82 °C durante 10 h, tiempo tras el cual se añadieron 2000 ml de agua. El precipitado resultante se filtró para proporcionar el compuesto del título, (3-metil-2-nitrofenil)carbamato de ferc-butilo (41 g, 135 mmol, 82 % de rendimiento). LC-MS m/z 153,1 (M-Boc)+, 1,78 (tiempo de ret.).
e t i l ( 3 - m e t i l - 2 - n i t r o f e n i l ) c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o
Figure imgf000073_0003
A una solución de (3-metil-2-nitrofenil)carbamato de ferc-butilo (36 g, 143 mmol) en N,N-dimetilformamida (300 ml) se le añadió hidruro sódico (6,28 g, 157 mmol) a 0 °C. Después de que la mezcla de reacción se agitara a 0 °C durante 1 h, se añadió yodoetano (12,69 ml, 157 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, tiempo tras el cual se inactivó con NELCl, se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), se lavó con NaCl saturado, se secó con Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto del título, etil(3-metil-2-nitrofenil)carbamato de ferc-butilo (39 g, 90 %). LC-MS m/z 303,1 (M+Na)+, 1,39 (tiempo de ret.).
N - e t i l - 3 - m e t i l - 2 - n itr o a n i l in a
Figure imgf000073_0004
A una solución de (3-metil-2-nitrofenil)carbamato de ferc-butil metilo (39 g, 146 mmol) en diclorometano ( 300 ml), se le añadió TFA (110 ml, 1428 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h, tiempo tras el cual el disolvente se eliminó y el pH se ajustó a pH = 9, se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y se concentró para dar el compuesto del título, N-etil-3-metil-2-nitroanilina (22 g, 113 mmol, 84 % de rendimiento). l C - M S m/z 181 (M+H)+, 1,34 (tiempo de ret.).
4 - b r o m o - N - e t i l - 3 - m e t i l - 2 - n i t r o a n i l in a
Figure imgf000074_0001
A una solución de N-etil-3-metil-2-nitroanilina (22 g, 113 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml), la mezcla de NBS (18,11 g, 102 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se le añadió lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, tiempo tras el cual se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), se lavó con salmuera, se secó con Mg2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título, 4-bromo-N-etil-3-metil-2-nitroanilina (28 g, 106 mmol, 94 % de rendimiento). LC-MS m/z 261,0, 262,0 (M+H)+, 1,89 (tiempo de ret.).
4 - b r o m o - N 1 - e t i l - 3 - m e t i l b e n c e n - 1,2 - d i a m i n a
Figure imgf000074_0002
A una solución de 4-bromo-N-etil-3-metil-2-nitroanilina (28 g, 108 mmol) en etanol (100 ml) se le añadió cloruro de estaño (II) dihidrato (98 g, 432 mmol) en etanol (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 2 h. Se añadió solución de hidróxido de sodio hasta que el pH fue mayor de 14. El sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título 4-bromo-N1-etil-3-metilbencen-1,2-diamina (17 g, 68,7 % de rendimiento). LC-MS m/z 230,9 [(M+H)+, 1,58 (tiempo de ret.).
5 - b r o m o - 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l
Figure imgf000074_0003
Una suspensión en agitación de 4-bromo-N1-etil-3-metilbencen-1,2-diamina (8 g, 34,9 mmol) en ácido sulfúrico (7,44 ml, 140 mmol) se trató con una solución de nitrito sódico (3,61 g, 52,4 mmol) en agua (150 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h, tiempo tras el cual se filtró para proporcionar el compuesto del título, 5-bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (6,7 g, 26,5 mmol, 76 % de rendimiento). LC-MS m /z240,1,243,1 [(M+H)+, 1,92 (tiempo de ret.).
3 -(1 - e t i l - 4 - m e t il- 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) a c r i la t o d e ( E ) - e t i lo
Figure imgf000074_0004
Una mezcla de tri-o-tolilfosfina (0,849 g, 2,79 mmol), acrilato de etilo (5,59 g, 55,8 mmol), 5-bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (6,7 g, 27,9 mmol), PdOAc2 (0,313 g, 1,395 mmol) y K2CO3 (7,71 g, 55,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se agitó a 120 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó y se concentró. El producto se purificó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con hexano:acetato de etilo (4:1) para dar el compuesto del título, 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (5 g, 18,50 mmol, 66,3 % de rendimiento). L C - m S m/z 260,2 [(M+H)+, 1,63 (tiempo de ret.).
(R )-1 - a m in o b u t a n - 2 - o l
Figure imgf000075_0001
A una solución de hidróxido de amonio (solución al ~28 % en H2O) (21,60 ml, 555 mmol) se le añadió (R)-2-etil-oxirano (4 g, 55,5 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado, (R)-1-aminobutan-2-ol (4,5 g, 50,5 mmol, 91 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 0,97 (t, J=7,53 Hz, 3 H) 1,42 - 1,53 (m, 2 H) 1,71 (s a, 3 H) 2,47 - 2,59 (m, 1 H) 2,85 (dd, J=12,80, 3,26 Hz, 1 H) 3,39 - 3,49 (m, 1 H).
( R ) - 2 - c lo r o - N -( 2 - h id r o x ip r o p i l ) p ir id in - 3 - s u l f o n a m id a
Figure imgf000075_0002
A una solución de (R)-1-amino-2-butanol (2,5 g, 28,0 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) y agua (16 ml) se le añadió K2CO3 (2,477 g, 17,92 mmol) seguido de cloruro de 2-cloropiridin-3-sulfonilo (3,8 g, 17,92 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título 2-cloro-N-(2-hidroxibutil)piridin-3-sulfonamida (5,1 g, 17,56 mmol, 98 % de rendimiento). LC-MS m/z 265,1 (M+H)+, 1,29 (tiempo de ret.).
1, 1 - d i ó x i d o d e ( R ) - 4 - e t i l - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in a
Figure imgf000075_0003
A una solución de (R)-2-cloro-N-(2-hidroxibutil)piridin-3-sulfonamida (3 g, 11,33 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se le añadió KOtBu (3,81 g, 34,0 mmol). La reacción resultante se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con hielo H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título, 1,1-dióxido de (R)-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepina (2,0 g, 8,76 mmol, 77 % de rendimiento). LC-MS m/z 228,9 (M H)+, 1,18 (tiempo de ret.).
5 - b r o m o - 2 - m e t i l b e n z o a t o d e m e t i l o
Figure imgf000075_0004
A una solución de ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (15 g, 69,8 mmol) en metanol (100 ml) se le añadió H2SO4 (1 ml, 18,76 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a 65 °C durante 16 h. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo ( 3 x 60 ml). La capa orgánica combinada se concentró para proporcionar el compuesto del título, 5-bromo-2-metilbenzoato de metilo (15 g, 65,5 mmol, 94 % de rendimiento). L C -M s MS m/z 231,1 (M+H)+, 1,98 (tiempo de ret.)
5 - b r o m o - 2 - m e t i l f e n i l ) m e t a n o l
Figure imgf000076_0001
A una solución de 5-bromo-2-metilbenzoato de metilo (108 g, 471 mmol) en tetrahidrofurano (1600 ml) se le añadió LiAlH4 (21,47 g, 566 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. Después se añadieron 3,73 ml de agua a la mezcla de reacción, seguido de 3,75 ml de NaOH al 10 % y 11,19 ml de agua, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título, (5-bromo-2-metilfenil)metanol (88 g, 416 mmol, 88 % de rendimiento). L C -M s MS m/z 185,1 (M-OH)+, 1,59 (tiempo de ret.)
( 2 - m e t i l - 5 -( 4 ,4 ,5 ,5 - t e t r a m e t i l - 1,3 ,2 - d i o x a b o r o la n - 2 - i l ) f e n i l ) m e t a n o l
Figure imgf000076_0002
A una solución de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (55 g, 274 mmol) en 1,4-dioxano (1000 ml) se le añadió acetato potásico (81 g, 821 mmol) y bis(pinacolato)diboro (104 g, 410 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 30 min y después se añadió aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (13,40 g, 16,41 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h, tiempo tras el cual se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc:hexano (3:7) para proporcionar el compuesto del título (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (60 g, 230 mmol, 84 % de rendimiento). LC-MS m/z 271,3 (M H)+, 1,17 (tiempo de ret.).
3 -(1 - e t i l - 4 - m e t il- 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 3 -( 3 -( h id r o x im e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) p r o p a n o a t o d e ( S ) - e t i lo
Figure imgf000076_0003
A una solución de (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (11,48 g, 46,3 mmol), 3-(1 -etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (4 g, 15,43 mmol), tetrafluoroborato de bis(norbornadieno)rodio (I) (0,577 g, 1,543 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo (1,131 g, 1,666 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml), se le añadió una solución de hidróxido potásico (0,865 g, 15,43 mmol) en agua (15,43 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 20 h en atmósfera de nitrógeno, tiempo tras el cual se añadieron 800 ml de agua y la reacción se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). La fase orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/EtOAc) para proporcionar 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (4,0 g, 9,25 mmol, 97,7 % de rendimiento). LC-MS m/z 382,2 (M H)+, 1,58 (tiempo de ret.). El 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (5,2 g) se separó por SFC quiral (Columna: Chiralpak AD-H 50*250 mm 5 um (Daicel); temperatura de la columna: 35 °C; Fase móvil: CO2/metanol (DEA al 0,5 %) = 60/40; Caudal: 160 g/min; Contrapresión: 10 MPa (100 Bar)) para dar un 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo individual enantioméricamente puro (3,8 g, 9,25 mmol, 59,9 % de rendimiento) (tiempo de ret. de la SFC quiral: 1,75 min). LC/MS: m/z 382,2 (M+H)+, 1,58 min (tiempo de ret.).
3 -( 3 -( c lo r o m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l - 5 - i l ) p r o p a n o a t o d e ( S ) - e t i lo
Figure imgf000077_0001
A una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-etilo (3 g, 7,86 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,689 ml, 9,44 mmol) y una gota de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo ( 3,1 g, 7,54 mmol, 96 % de rendimiento). L C - m S m/z 400,2 (M H)+, 1,77 (tiempo de ret.).
3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1,1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih i d r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - 6 ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) p r o p a n o a t o d e ( S ) - e t i lo
Figure imgf000077_0002
A una solución de 1, 1 -dióxido de (R)-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepina (1,946 g, 8,53 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añadió hidruro sódico (0,465 g, 11,63 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, después se añadió 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo (3,1 g, 7,75 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 2 h. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar el compuesto del título 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo (4,5 g, 6,90 mmol, 89 % de rendimiento). LC-MS m/z 592,3 (M H)+, 2,07 (tiempo de ret.).
Á c i d o ( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1,1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) p r o p a n o i c o
Figure imgf000077_0003
A una solución de 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3 (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo (4,5 g, 6,90 mmol) en metanol (36 ml) y tetrahidrofurano (THF) (30,0 ml) se le añadió una solución de hidróxido sódico (1,657 g, 41,4 mmol) en agua (30,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 24 h. Se añadió HCI 2 N hasta pH = 1 y la mezcla se filtró. El sólido se lavó con éter para proporcionar el compuesto del título, ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-6][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d'][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (3,6 g, 6,39 mmol, 93 % de rendimiento). LC-MS m/z 564,2 (M H)+, 1,88 (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,95 (t, J=7,15 Hz, 3 H) 1,27- 1,57 (m, 4 H) 1,77 (s a, 1 H) 2,25 (s, 3 H) 2,76 (s, 3 H) 2,84 (d, J=15,31 Hz, 1 H) 3,04 (d, J=8,03 Hz, 2 H) 3,57 - 3,74 (m, 2 H) 3,94 (d, J=14,05 Hz, 1 H) 4,35 (s a, 1 H) 4,44 (d, J=14,05 Hz, 1 H) 4,68 (c, J=7,45 Hz, 2 H) 4,81 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 7,13 (d, J=7,53 Hz, 1 H) 7,19 - 7,28 (m, 2 H) 7,47 (d, J=7,78 Hz, 2 H) 7,60 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,24 (d, J=7,53 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=4,77 Hz, 1 H) 12,13 (s, 1H).
Figure imgf000078_0001
A una solución de ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-d][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (80 mg, 0,142 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (0,71 ml) se le añadió DIPEA (0,074 ml, 0,426 mmol) y HATU (54,0 mg, 0,142 mmol). Se agitó a 25 °C durante 3 min, seguido de la adición de piridin-3-amina (16,03 mg, 0,170 mmol), se agitó a 25 °C durante 22 h. La reacción después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml).Después, la capa orgánica combinada se concentró a sequedad y se disolvió en 3 ml de DMSO. Se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa en condiciones neutras para dar el compuesto del título, (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-d][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-W-(piridin-3-il)propanamida (80 mg, 0,125 mmol, 88 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 640,2 (M+H)+, 0,88 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,91 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 1,23 - 1,34 (m, 1 H) 1,47 (t, J=7,15 Hz, 4 H) 2,22 (s, 3 H) 2,75 (s, 3 H) 2,86 (d, J=15,31 Hz, 1 H) 3,12 - 3,27 (m, 2 H) 3,67 (dd, J=15,31, 10,29 Hz, 1 H) 3,98 (d, J=14,56 Hz, 1 H) 4,29 (s a, 1 H) 4,40 (d, J=14,31 Hz, 1 H) 4,66 (c, J=7,19 Hz, 2 H) 4,97 (t, J=7,78 Hz, 1 H) 7,10 - 7,26 (m, 3 H) 7,40 - 7,50 (m, 4 H) 7,64 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=7,53 Hz, 1 H) 8,36 (d, J=5,27 Hz, 2 H) 8,55 (d, J=4,77 Hz, 1 H) 10,42 (s, 1 H).
Los compuestos de la T a b l a 1 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-W-(piridin-3-il)propanamida. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
T a b l a 1
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0003
E j e m p l o 20
( R ) - 4 - b e n c i l- 3 -( ( 2 R ,3 S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1,1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - 6 ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l f e n i l) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 2 - m e t i lp r o p a n o i l ) o x a z o l i d i n - 2 - o n a
Figure imgf000082_0001
3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 , 3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) a c r i la t o d e ( E ) - e t i lo
Figure imgf000082_0002
Una mezcla de tri-o-tolilfosfina (1,724 g, 5,66 mmol), acrilato de etilo (7,09 g, 70,8 mmol), 5-bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (8,5 g, 35,4 mmol), PdOAc2 (0,636 g, 2,83 mmol), K2CO3 (9,79 g, 70,8 mmol) y N,N-dimetilformamida (200 ml) se agitó a 120 °C durante 12 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó y se concentró. El producto en bruto adsorbido en isolute se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1). Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (7,24 g, 27,9 mmol, 79 % de rendimiento) en forma de un sólido. LC-MS: 262,0 (M+H)+, 1,71 min (tiempo de ret.).
3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 , 3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 3 -( 3 -( h id r o x im e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) p r o p a n o a t o d e b e n c i l o
Figure imgf000083_0001
Se añadió ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (3,49 g, 21,05 mmol) a una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-bencilo (6,15 g, 19,14 mmol) y trietilamina (8,00 ml, 57,4 mmol) en dioxano (144 ml) y agua (47,8 ml). La solución se desgasificó con argón durante 30 minutos. Después se añadió dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (0,472 g, 0,957 mmol) y la solución se agitó a 90 °C en atmósfera de nitrógeno durante 5 h. Después, la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (6,15 g, 13,87 mmol, 72,5 % de rendimiento). Lc /MS: m/z 444,0 (M+H)+, 1,12 min (tiempo de ret.) RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) □ = 7,36 (s, 1H), 7,30-7,18 (m, 5H), 7,14­ 7,03 (m, 4H), 5,01 (s, 3H), 4,68-4,59 (m, 4H), 3,27-3,06 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,74 (s a, 1H), 1,61 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
3 -( 3 -( ( ( f e r c - b u t i ld im e t i ls i l i l ) o x i ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l - 5 - i l ) p r o p a n o a t o d e b e n c i l o
Figure imgf000083_0002
Se añadieron 1H-imidazol (1,477 g, 21,69 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (3,02 g, 20,02 mmol) a una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo (7,4 g, 16,68 mmol) en diclorometano (33,4 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2 h y después se inactivó con agua, se extrajo con DCM (3x), se lavó (salmuera) y se secó (sulfato sódico). El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (8,38 g, 15,02 mmol, 90 % de rendimiento). LC/MS: m/z 558,2 (M+H)+, 1,71 min (tiempo de ret.)
3 -( 3 -( ( ( f e r c - b u t i ld im e t i ls i l i l ) o x i ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l - 5 - i l ) p r o p a n o a t o d e ( S ) - b e n c i l o y 3 -( 3 -( ( ( t e r c b u t i ld im e t i ls i l i l ) o x i ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l - 5 -i l ) p r o p a n o a t o d e ( R ) - b e n c i lo
Figure imgf000083_0003
El 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de bencilo (10 g, 17,93 mmol) se separó por SFC quiral (Columna: Chiralpak IA 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 20 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10 MPa (100 Bar)) para dar un 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-bencilo individual enantioméricamente puro (3,7 g, 6,63 mmol, 46,3 %) (tiempo de ret. de la SFC quiral: 3,42 min). LC/MS: m/z 558,3 (M+H)+, 1,70 min (tiempo de ret.) y 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (R)-bencilo (3,77 g, 6,76 mmol, 47,1 %) (tiempo de ret. de la SFC quiral: 6,18 min). LC/MS: m/z 558,4 (M+H)+, 1,71 min (tiempo de ret.)
Á c i d o ( S ) - 3 -( 3 -( ( ( f e r c - b u t i l d im e t i ls i l i l ) o x i ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l - 5 -i l ) p r o p a n o i c o
Figure imgf000084_0001
El 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-bencilo (3,7 g, 6,63 mmol) en metanol (221 ml) se pasó a través de un reactor de flujo H-cube con un cartucho de Pd al 10 %-C durante 7 h a 1 ml/min en modo H2 completo. El metanol se eliminó al vacío y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2,1 g, 4,49 mmol, 67,7 % de rendimiento). LC/MS: m/z 468,3 (M+H)+, 1,38 min (tiempo de ret.)
( R ) - 4 - b e n c i l - 3 -( ( S ) - 3 -( 3 -( ( ( íe r c - b u t i ld im e t i ls i l i l ) o x i ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) p r o p a n o i l ) o x a z o l i d i n - 2 - o n a
Figure imgf000084_0002
Se añadió di(1H-imidazol-1-il)metanona (1,092 g, 6,74 mmol) a una solución de ácido (S)-3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (2,1 g, 4,49 mmol) en tetrahidrofurano (112 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua y la solución se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron. El intermedio en bruto se re-disolvió en acetonitrilo (112 ml), se añadieron (R)-4-benciloxazolidin-2-ona (0,875 g, 4,94 mmol) y 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (0,135 ml, 0,898 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,43 g, 2,281 mmol, 50,8 % de rendimiento). LC/MS: m/z 627,2 (M+H)+, 1,62 min (tiempo de ret.)
( R ) - 4 - b e n c i l- 3 -( ( 2 R ,3 S ) - 3 -( 3 -( ( ( íe r c - b u t i ld i m e t i ls i l i l ) o x i ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o i l ) o x a z o l i d i n - 2 - o n a
Se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (2,457 ml, 2,457 mmol) gota a gota a una solución de (R)-4-bencil-3-((S)-3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oxazolidin-2-ona (1,4 g, 2,233 mmol) en tetrahidrofurano (22,33 ml) a -78 °C y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después se añadió yoduro de metilo (5,58 ml, 11,17 mmol) y la solución se agitó durante 3 h a -78 °C y después se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,22 g, 1,904 mmol, 85 % de rendimiento). Lc /m S: m/z 641,1(M+H)+, 1,70 min (tiempo de ret.)
( R ) - 4 - b e n c i l- 3 -( ( 2 R ,3 S ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 3 -( 3 -( h id r o x i m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l) - 2 -m e t i l p r o p a n o i l ) o x a z o l i d i n - 2 - o n a
Figure imgf000085_0001
Se añadió HCl (234 pl, 1,404 mmol) a una solución de (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (300 mg, 0,468 mmol) en metanol (4,68 ml) y la reacción se agitó durante 5 minutos, momento en que la reacción se completó. La solución se filtró sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (247 mg, 0,468 mmol, 100 % de rendimiento). LC/MS: m/z 527,4 (M+H)+, 1,19 min (tiempo de ret.)
( R ) - 4 - b e n c i l- 3 -( ( 2 R ,3 S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1,1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 2 - m e t i lp r o p a n o i l ) o x a z o l i d i n - 2 - o n a
Figure imgf000085_0002
A una solución de (R)-4-bencil-3-((2R,3S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oxazolidin-2-ona (1240 mg, 2,355 mmol), 1, 1 -dióxido de (R)-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepina (645 mg, 2,83 mmol) y 1,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina (1188 mg, 4,71 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) a temperatura ambiente se le añadió tri-n-butilfosfina (1,162 ml, 4,71 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Combiflash) (el producto surgió al 50 % de acetato de etilo en hexano) tres veces. Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (1320 mg, 1,791 mmol, 76 % de rendimiento). LC-MS m/z 737,4 (M+H)+, 1,35 min (tiempo de ret.)
E j e m p l o 21
( S ) - N -( 3 -( d i m e t i l a m in o ) - 3 - o x o p r o p i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1,1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir i d o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in -2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) p r o p a n a m id a
Figure imgf000086_0001
Ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-d][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (0,056 g, 0,1 mmol), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,038 g, 0,1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,052 ml, 0,3 mmol) se combinaron en N,N-dimetilformamida (DMF) (0,5 ml) y la solución se dejó durante 3 min. La solución se dispensó a 3-amino-N,N-dimetilpropanamida (13,94 mg, 0,12 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se dejó durante 3 h a 22 °C. La muestra en DMF (0,5 ml) se purificó por MDAP usando a un tampón de carbonato de amonio de pH alto (pH 10) para dar el compuesto del título (4,6 mg, 6,26 % de rendimiento). l C - M S m/z 662 (M+H)+, 0,97 min (tiempo de ret.)
E je m p lo 22
(3 S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-N -(te tra h id ro fu ra n -3 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000086_0002
Ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (0,056 g, 0,1 mmol), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,038 g, 0,1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,052 ml, 0,3 mmol) se combinaron en N,N-dimetilformamida (DMF) (0,5 ml) y la solución se dejó durante 3 min. La solución se dispensó a tetrahidrofuran-3-amina (10,45 mg, 0,12 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se dejó durante 18 h a temperatura ambiente. La muestra en DMF (0,5 ml) se purificó por MDAP (método C) usando un tampón de carbonato de amonio de pH alto (pH 10) para dar el compuesto del título, (3S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)propanamida (35,4 mg, 50,3 % de rendimiento). LC-MS m/z 633 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de ret.)
Los compuestos de la T a b la 2 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de (3S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)propanamida. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
T a b la 2
Figure imgf000086_0003
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0003
E j e m p l o 30
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1,1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - 6 ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - N -( 2 - s u l f a m o i le t i l ) p r o p a n a m i d a
Figure imgf000088_0001
Ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (0,056 g, 0,1 mmol), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,038 g, 0,1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,052 ml, 0,3 mmol) se combinaron en N,N-dimetilformamida (DMF) (0,5 ml) y la solución se dejó durante 3 min. La solución se dispensó después a 2-aminoetanosulfonamida (14,9 mg, 0,12 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se dejó durante 18 h a temperatura ambiente. La muestra en DMF (0,5 ml) se purificó por MDAP (método C) usando un tampón de carbonato de amonio de pH alto (pH 10). Otra purificación requirió MDAP (método B) usando un tampón de ácido fórmico para dar el compuesto del título (4,7 mg, 6,32 % de rendimiento). LC-MS m/z 670 (M+H)+, 0,94 min (tiempo de ret.)
E j e m p l o 31
( S ) - N - c i c lo p r o p i l - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1,1 - d ió x i d o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - 6 ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l fe n i l) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t il- 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) p r o p a n a m i d a
Figure imgf000088_0002
Ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (0,056 g, 0,1 mmol), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,038 g, 0,1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,055 ml, 0,315 mmol) se combinaron en N,N-dimetilformamida (DMF) (0,5 ml). La solución se dispensó a ciclopropanamina (0,007 g, 0,12 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se dejó durante 18 h a temperatura ambiente. La muestra en DMF (0,6 ml) se purificó por MDAP (método C) usando un tampón de carbonato de amonio de pH alto (pH 10) para dar el compuesto del título (40,9 mg, 61,1 % de rendimiento). LC-MS m/z 603 (M+H)+, 1,05 min (tiempo de ret.)
Los compuestos de la T a b l a 3 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de (S)-N-ciclopropil-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanamida. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
T a b l a 3
Figure imgf000089_0001
E j e m p l o 35
( S ) - N -( 2 - a m in o - 2 - o x o e t i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1,1 - d i ó x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) p r o p a n a m id a
Ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (0,056 g, 0,1 mmol), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,038 g, 0,1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,055 ml, 0,315 mmol) se combinaron en N,N-dimetilformamida (DMF) (0,5 ml). La solución se dispensó después a 2-aminoacetamida (0,013 g, 0,12 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se dejó durante 2 h a temperatura ambiente. La muestra en DMF (0,6 ml) se purificó por MDAP (método C) usando un tampón de carbonato de amonio de pH alto (pH 10) para dar el compuesto del título, (S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanamida (39 mg, 56,6 % de rendimiento). LC-MS m/z 620 (M+H)+, 0,94 min (tiempo de ret.)
Los compuestos de la T a b l a 4 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de (S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanamida. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
T a b l a 4
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0002
E j e m p l o 42
( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1,1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - 6 ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l) - 3 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - N -( 2 -( i s o p r o p i l a m i n o ) - 2 - o x o e t i l ) p r o p a n a m i d a
Figure imgf000091_0001
Á c id o (S )-3 -(3 -(( (R )-4 -e t il- 1,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [2 ,3 -d ][1,4 ,5 ]o x a t ia z e p in -2 - il)m e til) -4 -m e tilfe n il) -3 -(1 -e t il-4 -m e t i l- 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] tr ia z o l- 5 - il)p r o p a n o ic o (0 ,056 g, 0 ,1 m m o l), h e x a f lu o r o f o s fa t o d e N ,N ,N ',N '- te tr a m e til-O -(7 -a z a b e n z o t r ia z o l- 1 - i l) u r o n io (0 ,038 g, 0 ,1 m m o l) y N ,N -d iis o p r o p ile tila m in a ( 0 ,055 ml, 0 ,315 m m o l) s e c o m b in a r o n en N ,N -d im e tilfo r m a m id a (D M F ) (0 ,5 m l). L a s o lu c ió n s e d is p e n s ó d e s p u é s a 2 -a m in o - N - is o p r o p ila c e ta m id a ( 0 ,014 g, 0 ,12 m m o l). El r e c ip ie n te d e r e a c c ió n s e c e r r ó h e r m é t ic a m e n t e y s e d e jó d u r a n te 2 h a te m p e r a t u r a a m b ie n te . L a m u e s tr a e n D M F (0 ,6 m l) s e p u rificó p o r M D A P (m é to d o C ) u s a n d o un ta m p ó n d e c a r b o n a t o d e a m o n io d e pH a lto (pH 10 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l títu lo , ( S )-3 -(3 -(( (R )-4 -e t il- 1,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [2 ,3 -d ][1,4 ,5 ]o x a t ia z e p in -2 - il)m e til) -4 -m e til fe n il) -3 -(1 -e til-4 -m e til- 1 H -b e n z o [d ][1,2 ,3 ] tr ia z o l-5 - il) -N -(2 -( is o p r o p ila m in o )-2 -o x o e t il)p r o p a n a m id a ( 18 m g , 24 ,48 % d e re n d im ie n to ) . L C - M S m /z 662 (M+H)+, 1,01 m in ( t ie m p o d e ret.)
E j e m p l o 43
( 3 S ) - N -( 1 - a m in o - 1 - o x o p r o p a n - 2 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1,1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - 6 ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 -i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) p r o p a n a m id a
Figure imgf000092_0001
Á c id o ( S )-3 -(3 -(( (R )-4 -e t il- 1,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [2 ,3 -d ][1,4 ,5 ]o x a t ia z e p in -2 - il)m e til) -4 -m e tilfe n il) -3 -(1 -e t il-4 -m e t i l- 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] tr ia z o l- 5 - il)p r o p a n o ic o (0 ,056 g , 0 ,1 m m o l), h e x a f lu o r o f o s fa t o d e N ,N ,N ',N '- te tr a m e til-O -(7 -a z a b e n z o t r ia z o l- 1 - i l) u r o n io (0 ,038 g , 0 ,1 m m o l) y N ,N -d iis o p r o p ile tila m in a (0 ,055 ml, 0 ,315 m m o l) s e c o m b in a r o n e n N ,N -d im e tilfo r m a m id a (D M F ) (0 ,5 m l). L a s o lu c ió n s e d is p e n s ó d e s p u é s a 2 - a m in o p r o p a n a m id a ( 0 ,011 g, 0 ,12 m m o l). E l r e c ip ie n te d e r e a c c ió n s e c e r r ó h e r m é t ic a m e n t e y s e d e jó d u r a n te 2 h a te m p e r a t u r a a m b ie n te . S e a ñ a d ió u n a s o lu c ió n d e a n h íd r id o p r o p ilfo s fó n ic o ( E t O A c a l 50 % , 120 ul) s e g u i d a d e N ,N -d iis o p r o p ile tila m in a (0 ,055 ml, 0 ,315 m m o l). El r e c ip ie n te s e r e a c c ió n s e c e r r ó h e r m é t ic a m e n t e y s e d e jó a te m p e r a t u r a a m b ie n te d u r a n te 1 h. L a m u e s tr a e n e l d is o lv e n t e d e r e a c c ió n s e p u rificó p o r M D A P ( m é to d o C ) u s a n d o un ta m p ó n d e c a r b o n a t o d e a m o n io d e pH a lto (pH 10 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l títu lo , (3 S ) - N -( 1 -a m in o - 1 -o x o p r o p a n - 2 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l- 1,1 -d ió x id o -3 ,4 - d ih id r o -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1,4 ,5 ]o x a t ia z e p in -2 - il)m e til) -4 -m e til- fe n il) -3 -(1 -e t il-4 -m e til- 1 H -b e n z o [d ][1,2 ,3 ]tr ia z o l-5 - il)p r o p a n a m id a (4 ,6 m g , 6 ,53 % d e re n d im ie n to ). L C - M S m /z 634 (M+H)+, 0 ,93 m in ( t ie m p o d e ret.). L o s c o m p u e s t o s d e la T a b la 5 s e p r e p a r a r o n p o r un m é to d o s im ila r a l d e s c r it o p a r a la p r e p a r a c ió n d e ( 3 S ) - N -( 1 -a m in o - 1 -o x o p r o p a n - 2 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t il- 1,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id r o -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 - il)m e til) -4 -m e tilfe n il) -3 -(1 -e t il-4 -m e til- 1 H -b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] tr ia z o l-5 - il) p r o p a n a m id a . C o m o e n t ie n d e n lo s e x p e r t o s e n la t é c n ic a , e s t o s e je m p lo s a n á lo g o s p u e d e n im p lic a r v a r ia c io n e s e n la s c o n d ic io n e s g e n e r a l e s d e r e a c c ió n .
T l
Figure imgf000092_0002
E je m p lo 45
(S )-N -(2 -a c e ta m id o e til)-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000093_0001
A una solución de ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (150 mg, 0,266 mmol) en diclorometano (D c M ) (10 ml), se le añadió N-(2-aminoetil)acetamida (32,6 mg, 0,319 mmol), HATU (111 mg, 0,293 mmol) y DIEA (0,116 ml, 0,665 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa en condiciones ácidas para obtener el compuesto del título (115 mg, 0,169 mmol, 63,7 % de rendimiento). LC-MS m/z 648,7 (M+H)+, 0,91 min (tiempo de ret.)
E j e m p l o 46
( R ) - 3 -( 1,4 - d im e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 2 - e t i l - 2 ,3 - d ih id r o p ir id o [ 2 ,3 - / ] [ 1,4 ] o x a z e p in - 4 ( 5 H ) -i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l) - N -( p i r id in - 3 - i l ) p r o p a n a m id a , s a l d e l á c i d o f ó r m i c o
Figure imgf000093_0002
( R ) - 1 -( ( ( 3 - f lu o r o p ir id i n - 2 - i l ) m e t i l ) a m in o ) b u t a n - 2 - o l
Figure imgf000093_0003
A una solución de (R)-1-aminobutan-2-ol (3,70 g, 41,5 mmol) en metanol (150 ml) se le añadió 3-fluoropicolinaldehído (4,67 g, 37,4 mmol) seguido de sulfato de magnesio (4,50 g, 37,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con metanol (300 ml). Se añadió borohidruro sódico (1,413 g, 37,4 mmol) en dos porciones al filtrado y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con solución al 10 % de bicarbonato sódico y el metanol se evaporó a presión reducida. La fase acuosa restante se extrajo con acetato de etilo (3 x 125 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-100 %de 3:1 de acetato de etilo:etanol/hexanos) para proporcionar un aceite de color amarillo, (R)-1-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)butan-2-ol (5,3 g, 24,06 mmol, 58,0 % de rendimiento). RMN 1H (CHCla-d) ó: 8,36-8,45 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,22-7,32 (m, 1H), 4,10-4,16 (m, 2H), 3,68-3,77 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,43-1,55 (m, 2H), 0,90-1,02 (m, 3H). LC-MS: m/z 199,2 (M+H)+
2 - e t i l - 2 , 3 - d ih id r o p ir id o [ 2 ,3 - / ] [ 1,4 ] o x a z e p in - 4 ( 5 H ) - c a r b o x i la t o d e ( R ) - f e r c - b u t i lo
Figure imgf000094_0001
A una solución de (R)-1-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)butan-2-ol (5,20 g, 26,2 mmol) en dimetilsulfóxido (100 ml) se le añadió ferc-butóxido de potasio (3,68 g, 32,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente para proporcionar una solución de color rojo oscuro. Se añadió Boc-anhídrido (6,09 ml, 26,2 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (4 X 200 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar un aceite de color naranja, 2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de (R)-ferc-butilo (4,84 g, 17,39 mmol, 66,3 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) ó: 8,17 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 4,49-4,76 (m, 2H), 3,93 (s a, 1H), 3,47-3,74 (m, 2H), 1,52­ 1,66 (m, 2H), 1,36 (s a, 4H), 1,25 (s, 5H), 0,96-1,07 (m, 3H). LC-MS: m/z 279,2 (M+H)+.
( R ) - 2 - e t i l - 2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h i d r o p ir id o [ 2 ,3 - / ] [ 1 ,4 ] o x a z e p in a , c l o r h i d r a t o
Figure imgf000094_0002
A una solución de 2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepina-4(5H)-carboxilato de (R)-ferc-butilo (4,84 g, 17,39 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml), a temperatura ambiente, se le añadió HCl 4 N en dioxano (100 ml, 400 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y se sometió a azeotropía con éter dietílico (3 x) para proporcionar un sólido de color crema, (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (3,55 g, 16,54 mmol, 95 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) ó: 9,95-10,36 (m, 2H), 8,38 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 4,39-4,57 (m, 2H), 4,04-4,18 (m, 1H), 3,47-3,60 (m, 1H), 3,24-3,40 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,05 (m, 3H). LC-MS: m/z 179,2 (M+H)+
W ,3 - d im e t i l- 2 - n it r o a n i l in a
Figure imgf000094_0003
Se disolvió 1-fluoro-3-metil-2-nitrobenceno (50 g, 322 mmol) en etanol (250 ml) y se añadió metanamina al 40 % en agua (98 ml, 1128 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró para proporcionar un sólido de color naranja, /V,3-dimetil-2-nitroanilina (47,9 g, 288 mmol, 89 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) ó: 7,29 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H). LC-MS: m/z 167,2 (M+H)+.
4 - b r o m o - W ,3 - d im e t i l - 2 - n it r o a n i l i n a
Figure imgf000094_0004
Se disolvió W,3-dimetil-2-nitroanilina (47,9 g, 288 mmol) en A/,W-dimetilformamida (250 ml). La mezcla se enfrió a 5 °C. Se añadió W-bromosuccinimida (51,3 g, 288 mmol) disuelta en 150 ml de W,W-dimetilformamida gota a gota mediante un embudo de adición y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (1,5 l) y se filtró para proporcionar un sólido de color naranja, 4-bromo-W,3-dimetil-2-nitroanilina (73,5 g, 300 mmol, 104 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) ó: 7,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H). LC-MS: m/z 245,0 (M+H)+.
- b r o m o - W 1,3 - d i m e t i l b e n c e n - 1,2 - d i a m i n a
Figure imgf000095_0001
A una solución de 4-bromo-W,3-dimetil-2-nitroanilina (78,4 g, 320 mmol) en ácido acético (500 ml) y etanol (500 ml) a 0 °C se le añadió polvo de hierro (89 g, 1600 mmol) seguido de HCl 2 N (320 ml, 640 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h y después se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para eliminar la mayoría del etanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (800 ml) y agua (800 ml) y las capas se separaron. El extracto orgánico se lavó con agua (500 ml), solución al 10 % de bicarbonato sódico (500 ml) y salmuera y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite de color rojo, 4-bromo-W1,3-dimetilbencen-1,2-diamina (67 g, 311 mmol, 97 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) ó: 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,48-4,90 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). LC-MS: m/z = 215,2 (M+H)+.
5 - b r o m o - 1,4 - d i m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l
Figure imgf000095_0002
Se disolvieron tere-butil nitrito (61,5 ml, 467 mmol, 90 % calidad tec.) y ácido tetrafluorobórico (97 ml, 623 mmol, solución acuosa al 48 %) en 50 ml de acetonitrilo y se enfrió a 0 °C. Después, una solución de 4-bromo-W1,3-dimetilbencen-1,2-diamina (67 g, 311 mmol) disuelta en una solución de acetonitrilo (200 ml) y ácido tetrafluorobórico, (97 ml, 623 mmol, solución acuosa al 48 %) se añadió lentamente, por lo que la temperatura interna nunca superó los 5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución en agitación de hidróxido sódico (100 g, 2500 mmol) en agua (4 l). Se añadió cloruro sódico hasta que la solución se saturó. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua (2 x 3 l), se secó al aire y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (25-100 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar un sólido de color amarillo claro, 5-bromo-1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (61 g, 267 mmol, 86 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) ó: 7,66 (m, 2H), 4,30 (s, 3H), 2,70 (s, 3H). LC-MS: m/z = 226 [M+H]+.
( E ) - 3 -( 1,4 - d im e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) a c r i la t o d e í e r c - b u t i l o
Figure imgf000095_0003
Una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (100 g, 443 mmol) y N,N-dimetilformamida (1000 ml) se purgó con nitrógeno durante 30 min, tiempo tras el cual tri-o-tolilfosfina (27,0 g, 89 mmol), Pd(OAc)2 (9,95 g, 44,3 mmol) y carbonato potásico (184 g, 1330 mmol) y acrilato de tere-butilo (130 ml, 886 mmol) se añadieron y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 24 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (1 l) y acetato de etilo (1 l) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 l) y después los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x) y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El sólido de color oscuro en bruto se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó al vacío para proporcionar un sólido de color pardo claro, (E)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de tere-butilo (109,3 g, 89 % de rendimiento). Rm N 1H (DMSO-d6) ó: 7,89-8,00 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 6,54 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,29 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 1,51 (s, 9H). LCMS: m/z 274,2 [M+H]+.
Á c i d o ( E ) - 3 -( 1,4 - d im e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) a c r í l i c o
Figure imgf000096_0001
A una solución de (E)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de ferc-butilo (107 g, 391 mmol) en diclorometano (300 ml) se le añadió ácido trifluoroacético frío (250 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y después se sometió a azeotropía con cloroformo. El sólido resultante se trituró en éter dietílico para proporcionar un sólido de color beis, ácido (E)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrílico (80 g, 368 mmol, 94 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) ó: 7,90-8,02 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 6,55 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,30 (s, 3H), 2,80 (s, 3H) LC-MS: m/z 218,2 [M+H]+.
( S ,E ) - 3 -( 3 -( 1,4 - d i m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) a c r i lo i l ) - 4 - f e n i lo x a z o l i d i n - 2 - o n a
Figure imgf000096_0002
A una suspensión de ácido (E)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrílico (82 g, 376 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 l) se le añadió trietilamina (131 ml, 939 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a -25 °C y se añadió cloruro de pivaloílo (46 ml, 376 mmol) gota a gota y se agitó durante 30 min a -25 °C. Se añadió cloruro de litio (17,52 g, 413 mmol) en una porción, seguido de (S)-4-feniloxazolidin-2-ona (58,8 g, 361 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió a -25 °C y se añadió cloruro de pivaloílo (12 ml, 98 mmol) gota a gota y se dejó en agitación durante 1 h más. Se añadió THF (300 ml) seguido de (S)-4-feniloxazolidin-2-ona (10 g, 61 mmol) y cloruro de pivaloílo (18 ml, 147 mmol) y la mezcla se agitó a 10 °C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1 l) y se lavó con NaHSO3 al 5 % (1 l). El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua y éter dietílico para proporcionar un sólido de color amarillo claro, (S,E)-3-(3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acriloil)-4-feniloxazolidin-2-ona (104,39 g, 288 mmol, 77 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) ó: 8,05 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,71-7,88 (m, 3H), 7,30-7,45 (m, 5H), 5,61 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,30 (s, 3H), 4,24 (m, 1H), 2,78 (s, 3H). LC-MS: m/z = 363,2 [M+H]+.
( S ) - 3 -( ( R ) - 3 -( 1,4 - d im e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( 4 - m e t o x ib e n c i l ) o x i ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) p r o p a n o i l ) -4 - f e n i l o x a z o l i d i n - 2 - o n a
Figure imgf000096_0003
Una mezcla de magnesio (4,87 g, 200 mmol) y yodo (0,141 g, 0,556 mmol) se calentó a 75 °C durante 5 min. Una solución de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (50,0 g, 156 mmol) en THF (200 ml) se añadió en porciones durante 15 min y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 h y después se enfrió a temperatura ambiente para dar la solución A. Por separado, una mezcla de complejo de bromuro de cobre (I)-sulfuro de dimetilo (16,00 g, 78 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) se enfrió a -40 °C y se trató con sulfuro de dimetilo (41,1 ml, 556 mmol).La mezcla de reacción se agitó a -40 °C durante 25 min. La solución enfriada A se añadió gota a gota durante 1 h manteniendo la temperatura entre -35 y -45 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a -20 °C y después se añadió (S,E)-3-(3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acriloil)-4-feniloxazolidin-2-ona (20,15 g, 55,6 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a -20 °C durante 30 min, después se dejó calentar a -10 °C y se agitó durante 30 minutos. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido de acetato de etilo (1,5 l) y las capas se separaron. El extracto orgánico se lavó con agua (4 x 500 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se evaporó para proporcionar un aceite que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0­ 100 % de acetato de etilo/hexano) para proporcionar una espuma de color blanco, (S)-3-((R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)propanoil)-4-feniloxazolidin-2-ona (24,5 g, 40,5 mmol, 73 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) ó: 7,56 (m, 1H), 7,41 (d, m 1H), 7,21-7,25 (m, 3H), 7,16-7,20 (m, 3H), 7,04-7,16 (m, 4H), 6,82-6,89 (m, 2H), 5,36 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,34-4,41 (m, 4H), 4,24 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). LC-MS: m/z 605,2 [M+H]+.
(R )-3 -(1 ,4 -d im e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)p ro p a n o a to d e e tilo
Figure imgf000097_0001
A una solución de (S)-3-((R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)propanoil)-4-feniloxazolidin-2-ona (2,140 g, 3,54 mmol) en etanol (30 ml) se le añadió bromuro de magnesio (1,629 g, 8,85 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. Se añadió más bromuro de magnesio (0,81 g, 4,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el precipitado de color blanco resultante se recogió y se lavó con etanol para proporcionar (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (1,46 g, 2,99 mmol, 85 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) ó: 7,56-7,62 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,12-7,22 (m, 4H), 7,05-7,11 (m, 1H), 6,83-6,90 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,39 (m, 4H), 4,24 (s, 3H), 3,87-3,97 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,08-3,23 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,01 (m, 3H) LC-MS: m/z = 488,2 [M+H]+.
(R )-3 -(1 ,4 -d im e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)p ro p a n o a to d e e tilo
Figure imgf000097_0002
A una solución de (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (53,6 g, 110 mmol) en diclorometano (DCM) (700 ml) se le añadió agua (35,0 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, a la cual se le añadió DDQ (37,4 g, 165 mmol) (en 2 porciones iguales) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h mientras se dejaba calentar lentamente en un baño de hielo. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en una solución de NaHCO3 al 10 %.El sólido de color negro se filtró, el matraz de aclaró con H2O, se añadió al sólido de color negro y el sólido de volvió a lavar con DCM (750 ml). Las fases combinadas se separaron, la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 750 ml), las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con gradiente de hexanos al 100 % a EtOAc al 100 % durante 40 min, para proporcionar el compuesto del título (38,1 g, 104 mmol, 94 % de rendimiento). LC-MS m/z = 368 (M+H)+, 1,2 min (tiempo de ret.).
(R )-3 -(1 ,4 -d im e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((R )-2 -e til-2 ,3 -d ih id ro p ir id o [2 ,3 -/][1 ,4 ]o x a z e p in -4 (5 H )-i l)m e til)-4 -m e tilfe n il)p ro p a n o a to d e e tilo
Figure imgf000098_0001
A una solución de (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (10,10 g, 27,5 mmol) en cloroformo (100 ml) se le añadió cloruro de tionilo (4,01 ml, 55,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y después se sometió a azeotropía (3 x cloroformo). El residuo se disolvió en acetonitrilo (100 ml) y (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina, clorhidrato (7,67 g, 35,7 mmol) y DIPEA (14,36 ml, 82 mmol) se añadieron. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (2x) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-100 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar una espuma de color blanco, (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-t][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato (13,76 g, 26,1 mmol, 95 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) ó: 8,17 (m, 1H), 7,50-7,57 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01-7,10 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,24 (s, 3H), 3,77-3,97 (m, 5H), 3,52 (s, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,76-2,91 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,43-1,57 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,01 (m, 3H), 0,91 (m, 3H). LC-MS: m/z = 528,4 [M+H]+.
Á c id o (R )-3 -(1 ,4 -d im e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((R )-2 -e til-2 ,3 -d ih id ro p ir id o [2 ,3 -/][1 ,4 ]o x a z e p in -4 (5 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)p ro p a n o ic o
Figure imgf000098_0002
A una solución de (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-t][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (23,00 g, 43,6 mmol) en metanol (350 ml) se le añadió hidróxido de litio (10,44 g, 436 mmol) seguido de agua (350 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 4 h, después se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (500 ml) y el pH se ajustó con HCl 6 N y después HCl 1 N a pH 5. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar un sólido de color blanquecino. El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (50-100 % de 3:1 de EtOAc:EtOH/hexano) para proporcionar una espuma de color blanco, que se secó al vacío para proporcionar un sólido de color crema, ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-t][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (16,29 g, 32,5 mmol, 74,6 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) ó: 12,14 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7 ,44-7,49 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H), 4,80 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,77-3,98 (m, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,93-3,11 (m, 2H), 2,69-2,92 (m, 5H), 2,20 (s, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LC-MS: m/z 500,3 [M+H]+
(R )-3 -(1 ,4 -d im e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((R )-2 -e til-2 ,3 -d ih id ro p ir id o [2 ,3 -/][1 ,4 ]o x a z e p in -4 (5 H )-i l)m e til)-4 -m e tilfe n il)-N -(p ir id in -3 -il)p ro p a n a m id a , sa l del á c id o fó rm ic o
Figure imgf000099_0001
A una solución de ácido (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico (50 mg, 0,092 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3 ml) se le añadió 3-aminopiridina (10,35 mg, 0,110 mmol), HATU (34,8 mg, 0,092 mmol) y después DIEA (0,048 ml, 0,275 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó dos veces por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones de ácido fórmico para proporcionar el compuesto del título (0,017 g, 29 % de rendimiento, 98 % puro). LC/MS m/z = 576 (M+H)+, 0,55 min (tiempo de ret.).
E je m p lo 47
(S )-3 -(1 ,4 -d im e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((R )-2 -e til-2 ,3 -d ih id ro p ir id o [2 ,3 -/][1 ,4 ]o x a z e p in -4 (5 H )-i l)m e til)-4 -m e tilfe n il)-N -(p ir id in -3 -il)p ro p a n a m id a , sa l del á c id o fó rm ic o
Figure imgf000099_0002
Ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico
Figure imgf000099_0003
El ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico de la invención se elaboró usando compuestos descritos en el documento WO 2016/202253, ejemplo 258, publicado el 22 de diciembre de 2016.
(S )-3 -(1 ,4 -d im e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((R )-2 -e til-2 ,3 -d ih id ro p ir id o [2 ,3 -/][1 ,4 ]o x a z e p in -4 (5 H )-i l)m e til)-4 -m e tilfe n il)-N -(p ir id in -3 -il)p ro p a n a m id a , sa l del á c id o fó rm ic o
Figure imgf000100_0001
A una solución de ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico, sal del ácido fórmico (30 mg, 0,055 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3 ml) se le añadió HATU (20,91 mg, 0,055 mmol) y después DIEA (0,029 ml, 0,165 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 min. Después se añadió 3-aminopiridina (6,21 mg, 0,066 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones de ácido fórmico para proporcionar el compuesto del título (0,023 g, 69 % de rendimiento, 100 % puro). LC/MS m/z = 576 (M+H)+, 0,55 min (tiempo de ret.).
E je m p lo 48
(R )-3 -((1 -e til-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -il)m e to x i)-2 ,2 -d im e til-3 -(4 -m e til-3 -(((S )-4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro p ir id o [4 ,3 -/] [1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)fe n il)-N -(p ir id in -3 -il)p ro p a n a m id a , sa l d e l á c id o fó rm ic o
Figure imgf000100_0002
3 -h id ro x i-3 -(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e m etilo
Figure imgf000100_0003
Una mezcla de 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído (4 g, 14,80 mmol), 1-metilimidazol (0,118 ml, 1,480 mmol), ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (5,16 g, 29,6 mmol) y cloruro de litio (0,125 g, 2,96 mmol) en N,N-dimetilformamida (d Mf ) (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Se añadió NaOH (14,80 ml, 14,80 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadieron agua (20 ml) e hidrogenofluoruro potásico (1,734 g, 22,20 mmol) y se agitó durante 2 h, seguido de la adición de HCl 1 N (14,80 ml, 14,80 mmol). Se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida sobre columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (2 g, 5,37 mmol, 36,3 % de rendimiento) en forma de un líquido de color amarillo. LCMS m/z = 390,23 (M+18)+, 4,07 min (tiempo de ret.).
(R )-3 -h id ro x i-3 -(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e m etilo
Figure imgf000101_0001
El 3-hidroxi-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (5,9 g, 15,84 mmol) se purificó con SFC quiral (Columna: AY, 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 30 %; Caudal total: 50 g/min; Presión: 10 MPa (100 Bar)) para dar el compuesto del título (3,7614 g, 10,10 mmol, 63,8 % de rendimiento). LC-MS m/z 395,2 (M+Na)+, 1,17 min (tiempo de ret.).
3 -(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-3 -(p ro p -2 -in -1 -ilo x i)p ro p a n o a to d e m e tilo
Figure imgf000101_0002
A una solución de 3-hidroxi-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (24 g, 64,4 mmol) y 3-bromoprop-1-ino en tolueno (14,37 g, 97 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (250 ml) a 0 °C se le añadió NaH (2,320 g, 97 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró al vacío para dar el compuesto del título (26 g, 55,2 mmol, 86 % de rendimiento) en forma de un líquido. LCMS m/z = 428,17 (M+18)+, 2,92 min (tiempo de ret.).
3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-3 -(p ro p -2 -in -1 -ilo x i)p ro p a n o a to d e m etilo
Figure imgf000101_0003
A una solución de 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (13 g, 31,7 mmol) en diclorometano (DCM) (40 ml) y agua (10 ml) a 0 °C se le añadió DDQ (10,78 g, 47,5 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se inactivó con agua enfriada con hielo, se extrajo con DCM dos veces. La capa orgánica se secó en Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida sobre columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (8 g, 13,63 mmol, 43,0 % de rendimiento). LC MS m/z = 291,20 (M+H)+, 2,20 min (tiempo de ret.).
(R )-3 -(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-3 -(p ro p -2 -in -1 -ilo x i)p ro p a n o a to d e m etilo
Figure imgf000101_0004
A una mezcla de (R)-3-hidroxi-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2,6 g, 6,98 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se le añadió 3-bromoprop-1-ino (80 % en tolueno) (1,128 ml, 10,47 mmol) seguido de NaH (0,251 g, 10,47 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, tras lo cual se añadió una solución de bicarbonato sódico (0,586 g, 6,98 mmol) en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). La capa orgánica combinada se lavó con LiCl (30 ml, 5 %) después salmuera (30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó al vacío, se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (2,2200 g, 5,41 mmol, 77 % de rendimiento). LC-MS m/z 433,3 (M+Na)+, 1,38 min (tiempo de ret.).
(R )-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-3 -(p ro p -2 -in -1 -ilo x i)p ro p a n o a to d e m etilo
Figure imgf000102_0001
A una mezcla de (R)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (2,22 g, 5,41 mmol) en acetonitrilo (25 ml) y agua (5 ml) se le añadió nitrato de amonio y cerio (5,93 g, 10,82 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, después se evaporó al vacío, se extrajo con DCM (2 x 30 ml), se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,1404 g, 3,93 mmol, 72,6 % de rendimiento). LC-MS m/z 313,1 (M+Na)+, 0,94 min (tiempo de ret.).
(R )-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-3 -((1 -p ro p il-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -il)m e to x i)p ro p a n o a to d e m etilo
Figure imgf000102_0002
A una mezcla de (R)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (1,12 g, 3,86 mmol) en isopropanol (6 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y agua (4 ml) se le añadió azida sódica (0,627 g, 9,64 mmol), DIEA (0,135 ml, 0,771 mmol), yodopropano (0,863 ml, 8,87 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,110 g, 0,579 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 60 min, después se evaporó al vacío, se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice hasta el compuesto del título (825,6 mg, 2,199 mmol, 57,0 % de rendimiento). LC-MS m/z 376,2 (M+H)+, 0,89 min (tiempo de ret.).
(R )-3 -((1 -e til-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -il)m e to x i)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e m etilo
Figure imgf000102_0003
A una mezcla de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (1,12 g, 3,86 mmol) en isopropanol (10 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y agua (4 ml) se le añadió NaN3 (0,627 g, 9,64 mmol), DIEA (0,135 ml, 0,771 mmol), yodoetano (0,717 ml, 8,87 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,110 g, 0,579 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 70 °C durante 60 min, después se evaporó al vacío, se purificó con cromatografía ultrarrápida sobre columna de gel de sílice, después se volvió a purificar con SFC quiral (Instrumento: Thar 80; Columna: Chiralpak AY 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 20 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10 MPa (100 Bar); Longitud de onda UV: 220 nm; Temperatura: 30 °C; Vol. de inyección: 2,5 ml) para dar el compuesto quiral del título (0,4838 g, 1,339 mmol, 34,7 % de rendimiento). LC-MS m/z = 362,1 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de ret.) (tiempo de ret. de la SFC quiral: 1,47 min).
Los compuestos de la T a b la 6 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de (R)-3-((1-etil-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-metilfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de metilo. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
T a b la 6
Figure imgf000103_0002
Á c id o (3 R )-((1 -e til-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -il)m e to x i)-2 ,2 -d im e til-3 -(4 -m e til-3 -(((S )-4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro p ir id o [4 ,3 -/][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)fe n il)p ro p a n o ic o
Figure imgf000103_0001
A la mezcla de (R)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (54,2 mg, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió 1, 1 -dióxido de (S)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-t][1,2]tiazepina (47,8 mg, 0,225 mmol), PS-PPh3 (188 mg, 0,300 mmol) y DIAD (0,058 ml, 0,300 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró después, se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en metanol (2,000 ml), tras lo cual se añadió NaOH (6,0 N) (0,200 ml, 1,200 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió HCl (6,0 N) (0,200 ml, 1,200 mmol), se evaporó al vacío, se purificó con HPLC de fase inversa (modificador de ácido fórmico) para dar el producto del título (34,2 mg, 0,063 mmol, 42,1 % de rendimiento). LC/MS: m/z 542,4 (M+H)+, 0,96 min (tiempo de ret.).
Los compuestos de la T a b la 7 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación del ácido (R)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-t][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
T l 7
Figure imgf000103_0003
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0002
(E )-N -(fe rc -b u til)-N '-(p ir id in -3 -il)c a rb a m im id o tio a to d e fe n ilo
Figure imgf000106_0001
A u n a s o l u c i ó n d e 2 - i s o c i a n o - 2 - m e t i l p r o p a n o ( 0 ,282 ml, 2 , 497 m m o l) , b e n c e n o s u l f o n o t i o a t o d e S - f e n i l o ( 250 m g , 0 ,999 m m o l) y p ir id in -3 -a m in a ( 160 m g , 1, 698 m m o l) e n 2 - m e t i l t e t r a h i d r o f u r a n o ( 2 - M e T H F ) ( 2 ,5 ml) s e le a ñ a d i ó y o d u r o d e c o b r e (I) ( 1, 902 m g , 9 , 99 p m ol) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 20 h o r a s a 75 ° C . D e s p u é s d e 20 h o r a s , la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e filtró a t r a v é s d e u n a to rta d e c e l i t e y el c e l i t e s e l a v ó c o n E t O A c . L a s o l u c i ó n s e c o n c e n t r ó d e s p u é s y s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a u lt r a r r á p id a p a r a d a r el p r o d u c t o d e s e a d o ( 274 , 4 m g , 0 ,961 m m o l, 96 % d e r e n d im ie n t o ) . L C M S m/z = 286 , 1 (M+H)+, 0 ,64 min ( t i e m p o d e ret.). R M N 1 H (400 M H z, M E T A N O L - d 4 ) d p p m 1, 39 (s, 9 H) 7 , 18 ( s a , 2 H) 7 , 32 (s, 5 H) 7 , 93 (s, 1 H) 8 ,03 ( s a , 1 H).
(R )-3 -((1 -e til-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -il)m e to x i)-2 ,2 -d im e til-3 -(4 -m e til-3 -(((S )-4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro p ir id o [4 ,3 -f][1,2 ]t ia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)fe n il)-N -(p ir id in -3 -il)p ro p a n a m id a , sa l d e l á c id o fó rm ic o
Figure imgf000107_0001
A una solución de ácido (R)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico (29,00 mg, 0,054 mmol) en isopropanol (1,5 ml) en un recipiente de reacción para microondas se le añadió (E)-N-(ferc-butil)-N'-(piridin-3-il)carbamimidotioato de fenilo (21,6 mg, 0,076 mmol) y acetilacetonato férrico (0,922 mg, 2,61 pmol) y se calentó con microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones de ácido fórmico para proporcionar el compuesto del título (0,018 g, 50 % de rendimiento, 99 % puro). LC/MS m/z = 618 (M+H)+, 0,76 min (tiempo de ret.).
Á c id o s y é s te re s c o m p a tib le s co n los c o m p u e s to s d e la ta b la 8
3 -(7 -m eto x i-1 -m etil-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)a c rila to d e (E )-e tilo
Figure imgf000107_0002
El 3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo de la invención se elaboró usando compuestos descritos en el documento WO 2015/092713, publicado el 15 de junio de 2015.
3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(7 -m e to x i-1 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)p ro p a n o a to d e (S )-e tilo
Figure imgf000107_0003
Una solución de 3-(7-metoxi-1-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (5 g, 19,14 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) en agitación en atmósfera de nitrógeno a 27 °C se desgasificó con argón durante 30 min. Se añadieron (2R,3R)-butan-2,3-diilbis(difenilfosfina) (0,816 g, 1,914 mmol), ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (9,53 g, 57,4 mmol), dímero de cloruro de (biciclo[2,2.1]hepta-2,5-dien)-rodio (I) (0,881 g, 1,914 mmol) y KOH (19,14 ml, 19,14 mmol) juntos y se agitó a 27 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1000 ml) y se lavó con agua (500 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Elución acetato de etilo al 40 %-hexano), para proporcionar el compuesto del título. (5 g, 11,54 mmol, 60 % de rendimiento). LC-MS m/z 384(M+H)+, 3,45 min (tiempo de ret.).
3 -(7 -m eto x i-1 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(4 -m e til-3 -(((R )-4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)fe n il)p ro p a n o a to d e (S )-e tilo
Figure imgf000108_0001
A una solución en agitación de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-etilo (3,6 g, 9,39 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml), se le añadió SOCb (0,685 ml, 9,39 mmol) y se agitó durante 3 h a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se combinó con carbonato potásico (1,298 g, 9,39 mmol) y 1, 1 -dióxido de R)-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina (2,002 g, 9,39 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno a 27 °C. La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml), la fase orgánica se lavó con agua (1000 ml) y solución de NaCl (500 ml), después se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (Elución acetato de etilo al 40 %-hexano), para proporcionar el compuesto del título. (4 g, 6,63 mmol, 70,6 % de rendimiento), LC-MS m/z 579(M+H)+, 3,82 min (tiempo de ret.).
Á c id o (S )-3 -(7 -m e to x i-1 -m e til-1 H b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(4 -m e til-3 -(((R )-4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)fe n il)p ro p a n o ic o
Figure imgf000108_0002
A una solución de 3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoato de (S)-etilo (4 g, 6,91 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (25 ml), metanol (5,00 ml) y agua (25,00 ml) se le añadió LiOH (0,166 g, 6,91 mmol) a 23 °C. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua (100 ml) y después se lavó con éter dietílico (150 ml). La capa acuosa se acidificó a pH < 3 con HCl 1 N (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-55 % de EtOAc/Hexano para proporcionar el compuesto del título. (2,5 g, 4,54 mmol, 65,7 % de rendimiento), LC-MS m/z 551 (M+H)+, 2,37 min (tiempo de ret.).
Los compuestos de la T a b la A se prepararon por un método similar al descrito para la preparación del ácido (S)-3-(7-metoxi-1-metil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
T a b la A
Figure imgf000109_0003
2 -b ro m o -4 -m e til-3 -n itro fe n o l
Figure imgf000109_0001
A una solución de 4-metil-3-nitrofenol (10 g, 65,3 mmol) en cloroformo (30 ml) se le añadió solución de bromo (3,37 ml, 65,3 mmol) en cloroformo (200 ml) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 35 °C. La reacción se agitó a 35 °C durante 40 horas. Se añadieron 100 ml de agua a la solución. Se extrajo con DCM (3 x 200 ml). La capa orgánica se concentró para dar el compuesto del título (8 g, 13 % de rendimiento) que se usó para la etapa siguiente sin más purificación. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) ó 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H).
N -e til-6 -m e to x i-3 -m e til-2 -n itro a n ilin a
Figure imgf000109_0002
A una solución de 2-bromo-4-metil-3-nitrofenol (40 g, 172 mmol) en acetona (200 ml) a temperatura ambiente se le añadió K2 CO3 (47,7 g, 345 mmol), Mel (21,56 ml, 345 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 40 horas. se añadieron 200 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron en una corriente de nitrógeno a 50 °C para dar 2-bromo-1-metoxi-4-metil-3-nitrobenceno (35 g, 142 mmol) que se usó para la etapa siguiente sin más purificación. A una solución de 2-bromo-1-metoxi-4-metil-3-nitrobenceno (35 g, 142 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (500 ml) se le añadió cobre (0,904 g, 14,22 mmol) y etanamina (641 ml, 4267 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas. Se añadieron 500 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). La capa orgánica se concentró. El producto en bruto se purificó con columna de gel de sílice eluyendo con (hexano:acetato de etilo = 20:1) para dar el compuesto del título (16,5 g, 39,2 mmol, 27,6 % de rendimiento) en forma de un aceite de color rojo. LC-MS m/z 211,1(M+H)+, 2,04 (tiempo de ret.).
4 -b ro m o -N -e til-6 -m e to x i-3 -m e til-2 -n itro a n ilin a
Figure imgf000110_0001
A una solución de N-etil-6-metoxi-3-metil-2-nitroanilina (28,6 g, 68,0 mmol) en N,N dimetilformamida (DMF) (300 ml) se le añadió una solución de NBS (12,11 g, 68,0 mmol) en N,N dimetilformamida (DMF) (300 ml) lentamente en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadieron 100 ml de agua y se filtró. El sólido se secó con alto vacío para dar el compuesto del título (30 g, 51,9 mmol, 76 % de rendimiento). LC-MS m/z = 289,0(M+H)+, 2,24 (tiempo de ret.).
4 -b ro m o -N 1-e til-6 -m e to x i-3 -m e tilb e n c e n -1 ,2 -d ia m in a
Figure imgf000110_0002
A una solución de 4-bromo-N-etil-6-metoxi-3-metil-2-nitroanilina (30 g, 104 mmol) en etanol (200 ml) y 1,2-dicloroetano (DCE) (200 ml) se le añadió níquel (6,09 g, 104 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 0 °C. Hidrazina, H2O (6,10 ml, 125 mmol) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Se filtró y se añadieron 200 ml de agua. Se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La capa orgánica se concentró. El producto en bruto se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con (hexano:acetato de etilo = 20:1 ) para dar el compuesto del título (16 g, 49,4 mmol, 47,6 % de rendimiento). Este se llevó a la etapa siguiente sin más purificación. LC-Ms m/z = 261,0 (M+H)+ 1,28 (tiempo de ret.).
5 -b ro m o -1 -e til-7 -m e to x i-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l
Figure imgf000110_0003
A una solución de H2SO4 (11,52 ml, 216 mmol) en agua (100 ml) se le añadió 4-bromo-N1-etil-6-metoxi-3-metilbencen-1,2-diamina (16 g, 61,7 mmol). Se añadió una solución de nitrito sódico (8,52 g, 123 mmol) en agua (20 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 16 horas. Se añadieron 200 ml de agua. Se filtró y el sólido se disolvió en 500 ml de DCM, se lavó con NaCl acuoso (2 x 50 ml), se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto adsorbido en Isolute se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con (hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título (10,6 g, 37,7 mmol, 61,0 % de rendimiento) en forma de un sólido. LC-MS m/z = 256,0 (M+H)+, 1,56 (tiempo de ret.).
5 -b ro m o -2 -m e tilb e n z o a to d e m etilo
Figure imgf000110_0004
A una solución de ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (15 g, 69,8 mmol) en metanol (100 ml) se le añadió H2SO4 (1 ml, 18,76 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a 65 °C durante 16 h. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). La capa orgánica combinada se concentró para proporcionar el compuesto del título, 5-bromo-2-metilbenzoato de metilo (15 g, 65,5 mmol, 94 % de rendimiento). LC-MS MS m/z = 231,1 (M+H)+, 1,98 (tiempo de ret.).
(5 -b ro m o -2 -m e tilfe n il)m e ta n o l
Figure imgf000111_0001
A una solución de ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (70 g, 326 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (700 ml) en agitación en atmósfera de nitrógeno a 0 °C se le añadió una solución en tolueno de complejo de borano-sulfuro de metilo (244 ml, 488 mmol) gota a gota durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con metanol (500 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se concentró. El residuo en bruto se diluyó con acetato de etilo (1 l) y se lavó con HCl 1 N (500 ml) y solución de salmuera (500 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (49 g, 244 mmol, 74,9 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 6= 7,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,12-7,03 (m, 1H), 5,22 (td, J = 5,5, 1,8 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H).
4 -b ro m o -2 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-1 -m e tilb e n c e n o
Figure imgf000111_0002
A una solución en agitación de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (100 g, 497 mmol) en DMF seca (800 ml) se le añadió NaH al 60 % (21,88 g, 547 mmol). Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 30 minutos, se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (82 g, 522 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 h a temperatura ambiente. La reacción después se diluyó con Et2O (200 ml) y agua (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (300 ml) y se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por columna de gel de sílice para producir 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (140 g, 436 mmol, 88 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 2,27 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 4,49 (s, 2 H), 4,54 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8,8, 2H), 6,94 (d, J = 8,4, 1H), 7,31-7,35 (m, 3H), 7,54 (d, J = 2, 1H).
3 -(4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilb e n z a ld e h íd o
Figure imgf000111_0003
A una solución en agitación de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (80 g, 249 mmol) en THF (800 ml) a -78 °C en atmósfera de N2 , se le añadió cuidadosamente n-BuLi 2,5 M en hexano (120 ml, 299 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 65 min y después se añadió DMF (38,6 ml, 498 mmol). La mezcla de reacción se agitó a de -78 °C a 25 °C durante otros 30 min. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado (300 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). La capa orgánica se lavó con agua (300 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se lavó con éter de petróleo:EtOAc =10/1 (2000 ml) para dar el compuesto del título (50 g, 185 mmol, 74,3 % de rendimiento) en forma de un sólido. LC-MS m/z = 288,1 (M+H2O)+, 2,04 min (tiempo de ret.).
(1 -e t il-7 -m e to x i-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)m e ta n o l
Figure imgf000112_0001
Se añadió n-butillitio 1,6 M (9,02 ml, 14,44 mmol) gota a gota a una solución de 5-bromo-1-etil-7-metoxi-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (3 g, 11,11 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (40,0 ml) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 30 minutos. Una solución de 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído (3,60 g, 13,33 mmol) en THF (5 ml) se añadió después gota a gota y se agitó a -78 °C durante 1,5 horas seguido de calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante una hora más. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (30 ml) a la solución y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato sódico) y el disolvente se eliminó. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (4,2 g, 9,10 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 462,3 (M+H)+, 1,19 min (tiempo de ret.).
3 -(1 -e til-7 -m e to x i-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e m e tilo
Figure imgf000112_0002
Se añadieron de manera secuencial 2,2,2-tricloroacetonitrilo (1,825 ml, 18,20 mmol) y 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (DBU) (0,063 ml, 0,455 mmol) a una solución de (1-etil-7-metoxi-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (4,2 g, 9,10 mmol) en acetonitrilo (60 ml) a temperatura ambiente. Se añadieron 10 ml de DCM y se agitó durante 2 h. El sólido se filtró. La TLC mostró que las aguas madre se activaron al producto intermedio deseado. A las aguas madre se les añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (5,55 ml, 27,3 mmol) seguido de 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,256 g, 0,910 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado (10 ml). El disolvente se concentró y se extrajo con acetato de etilo dos veces (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se disolvió de nuevo en diclorometano (DCM) (60,0 ml) y agua (6,00 ml). Se enfrió a 0 °C y se añadió DDQ (2,066 g, 9,10 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 1 hora, momento en el cual la LC-MS mostró que la reacción se había completado. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml) y se secó sobre sulfato sódico. El producto en bruto se combinó con el lote siguiente. El sólido de la filtración se disolvió en diclorometano (DCM) (60,0 ml) (el material de partida era más soluble en DCM que en acetronitrilo). Se añadieron 2,2,2-tricloroacetonitrilo (1,825 ml, 18,20 mmol) y 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (DBU) (0,063 ml, 0,455 mmol) de manera secuencial a temperatura ambiente. Se controló por TLC. La reacción se completó después de 40 min. ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (5,55 ml, 27,3 mmol) seguido de 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,256 g, 0,910 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado (10 ml). El disolvente se concentró y se extrajo con acetato de etilo dos veces (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se disolvió de nuevo en diclorometano (DCM) (60,0 ml) y agua (6,00 ml). Se enfrió a 0 °C y se añadió DDQ (2,066 g, 9,10 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 1 hora, momento en el cual la LC-MS mostró que la reacción se había completado. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml) y se secó sobre sulfato sódico. Ambos lotes se combinaron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones puras se concentraron para dar el compuesto del título (665 mg, 1,563 mmol, 17,17 % de rendimiento) en forma del lote 1 y un lote impuro. El lote impuro se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,292 g, 3,04 mmol, 33,4 % de rendimiento) en forma del lote 2 y 1,024 g de un lote impuro. L C - m S m/z = 426,3 (M+H)+, 1,09 min (tiempo de ret.).
(S )-3 -(1 -e til-7 -m e to x i-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e m etilo y
(R )-3 -(1 -e til-7 -m e to x i-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e m etilo
Figure imgf000113_0001
El 3-(1-etil-7-metoxi-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (665 mg, 1,563 mmol) se resolvió por SFC quiral (Columna: Chiralpak CC4 20 x 250 mm, 5 u; Columna: Codisolvente: IPA al 20 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10 MPa (100 Bar)) para dar (S)-3-(1-etil-7-metoxi-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (218 mg, 0,512 mmol, 32.8 % de rendimiento) (tiempo de ret. de la SFC quiral: 6,93 min) y (R)-3-(1-etil-7-metoxi-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (238 mg, 0,559 mmol, 35.8 % de rendimiento) (tiempo de ret. de la SFC quiral: 10,07 min).
Á c id o (S )-3 -(1 -e til-7 -m e to x i-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e til-3 -(4 -m e til-3 -(((R )-4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)fe n il)p ro p a n o ic o
Figure imgf000113_0002
A una solución de (S)-3-(1-etil-7-metoxi-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (80 mg, 0,188 mmol), 1, 1 -dióxido de (R)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (39,7 mg, 0,188 mmol) y 1,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina (95 mg, 0,376 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió tri-n-butilfosfina (0,093 ml, 0,376 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. Se purificó sobre un cartucho de sílice (12 g) eluyendo a 30 ml/min con un gradiente que iba del 0 % de EtOAc/hexanos al 90 % de EtOAc/hexanos durante 35 min Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para dar (S)-3-(1-etil-7-metoxi-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoato de metilo. Se disolvió de nuevo en metanol (2 ml), se añadió LiOH 2 M (0,564 ml, 1,128 mmol) y se calentó en microondas Biotage a absorción alta durante 2 h a 120 °C. El disolvente se evaporó. Se inactivó con HCl 1 N (1 ml), se añadieron 2 ml de DMSO. El disolvente se concentró, después se filtró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (69 mg, 0,114 mmol, 60,7 % de rendimiento) en forma de un sólido. LC-MS m/z = 605,3 (M+H)+, 1,30 min (tiempo de ret.).
Los compuestos de la T a b la B se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de ácido (S)-3-(1-etil-7-metoxi-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
Tabla B
Figure imgf000114_0001
(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol
Figure imgf000115_0001
A una solución de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (55 g, 274 mmol) en 1,4-dioxano (1000 ml) se le añadió acetato potásico (81 g, 821 mmol) y bis(pinacolato)diboro (104 g, 410 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 30 min y después se añadió aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (13,40 g, 16,41 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h, tiempo tras el cual se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc:hexano (3:7) para proporcionar el compuesto del título (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (60 g, 230 mmol, 84 % de rendimiento). LC-MS m/z = 271,3 (M+H)+, 1,17 (tiempo de ret.).
(E )-3 -(1 -e til-7 -m e to x i-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)a c r ila to d e b en c ilo
Figure imgf000115_0002
A una solución de 5-bromo-1-etil-7-metoxi-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (1,5 g, 5,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (8 ml) a temperatura ambiente se le añadió acrilato de bencilo (3,40 ml, 22,21 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (3,88 ml, 22,21 mmol), tri-o-tolilfosfano (0,507 g, 1,666 mmol), seguido de acetato de paladio (II) (0,187 g, 0,833 mmol). La mezcla de reacción se calentó con microondas a absorción alta a 150 °C durante 2 h. Se pasó a través de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se recogió y se concentró para dar el producto en bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, con un gradiente que iba al 0-60 % de EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título (1812 mg, 5,16 mmol, 93 % de rendimiento). LC/MS: m/z = 352,2 (M+H)+, 1,25 min. (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) □ = 8,05 (d, J=15,8 Hz, 1H), 7,54-7,27 (m, 6H), 6,83 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,78 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,57-1,40 (m, 3H).
(S )-3 -(1 -e til-7 -m e to x i-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)p ro p a n o a to d e b en c ilo
Figure imgf000115_0003
A una suspensión de (E)-3-(1-etil-7-metoxi-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de bencilo (1800 mg, 5,12 mmol), (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (1906 mg, 7,68 mmol) y [Rh-Cl(cod)]2 (253 mg, 0,512 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) y agua (2,000 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (2,142 ml, 15,37 mmol). Se desgasificó durante 10 min y se calentó en un microondas Biotage a absorción alta durante 1 h a 120 °C. La mezcla de reacción se pasó a través de celite y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se recogió y se concentró para dar el producto en bruto. La mezcla de reacción se purificó por gel de sílice. Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título, 3-(1-etil-7-metoxi-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo (1866 mg, 3,94 mmol, 77 % de rendimiento). Se resolvió por s Fc quiral (Columna: Chiralpak IA 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 25 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10 MPa (100 Bar)) para dar (S)-3-(1-etil-7-metoxi-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4metilfenil)propanoato de bencilo (804,6 mg, 1,699 mmol, 33,2 % de rendimiento) (tiempo de ret. de la SFC quiral: 2,31 min) L C - M s m/z = 474,3840 (M+H)+, 1,15 min (tiempo de ret.) y (R)-3-(1-etil-7-metoxi-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo (778,9 mg, 1,645 mmol, 32,1 % de rendimiento) (tiempo de ret. de la SFC quiral: 2,96 min) LC-MS m/z = 474,4581 (M+H)+, 1,15 min (tiempo de ret.).
Á c id o (S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -6 ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-7 -m e to x i-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)p ro p a n o ic o
Figure imgf000116_0001
A una solución de (S)-3-(1-etil-7-metoxi-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo (80 mg, 0,169 mmol), 1, 1 -dióxido de (R)-4-etil-3,4-dihidro -2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina (38,6 mg, 0,169 mmol) y 1, 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina (85 mg, 0,338 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió tri-n-butilfosfina (0,083 ml, 0,338 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo en hexano) para proporcionar (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-7-metoxi-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de bencilo (119 mg, 0,174 mmol, 103 % de rendimiento). El producto intermedio de éster bencílico se disolvió en metanol (3,00 ml) y se trató con LiOH 2 M (0,507 ml, 1,014 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se concentró y el residuo se trató con 1 ml de HCl 1 N y 3 ml de DMSO y se purificó con HPLC preparativa en condiciones neutras para dar el compuesto del título (95 mg, 0,160 mmol, 95 % de rendimiento). LC-MS m/z = 594,4448 (M+H)+, 1,06 min (tiempo de ret.) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) □ = 8,54 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=5,0, 7,5 Hz, 1H), 7,23-7,03 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 4,83-4,68 (m, 3H), 4,39 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,25 (s a, 1H), 3,99-3,90 (m, 4H), 3,64 (dd, J=10,2, 15,4 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,55 (s, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,08 (s, 1H), 1,51-1,36 (m, 4H), 1,29­ 1,17 (m, 1H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Los compuestos de la T a b la 8 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de (R)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-t][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-N-(piridin-3-il)propanamida, sal de ácido fórmico. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
T l
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
E je m p lo 67 (S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-N -(2 H -te tra z o l-5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000122_0001
A u n a s o l u c i ó n d e á c i d o ( S )- 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - p i r i d o [ 2 ,3 - ó ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l fe n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) p r o p a n o i c o ( 0 , 100 g, 0 , 177 m m o l) y 2 H - t e t r a z o l - 5 - a m i n a h id r a to ( 0 ,022 g, 0 , 213 m m o l) e n N ,N - d i m e t i l f o r m a m i d a ( d M f ) (5 ml) s e le a ñ a d i ó H A T U (0 ,081 g, 0 , 213 m m o l) y D I E A ( 0 , 124 ml, 0 , 710 m m o l) y s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 3 h. El d i s o l v e n t e s e c o n c e n t r ó y el r e s i d u o s e p u rif icó p o r H P L C p r e p a r a t i v a d e f a s e i n v e r s a e n c o n d i c i o n e s d e á c i d o f ó r m i c o p a r a p r o p o r c i o n a r el c o m p u e s t o del t ítulo ( 0 ,032 g , 28 % d e r e n d im ie n t o , 99 % puro) . L C / M S m/z = 631 (M+H)+, 0 , 97 min ( t i e m p o d e ret.).
E je m p lo 68
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m etil-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n a m id a
Figure imgf000122_0002
(1 -e t il-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)m e ta n o l
Figure imgf000122_0003
A u n a s o l u c i ó n d e 5 - b r o m o - 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l ( 15 , 0 g, 62 , 5 m m o l) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 750 ml) s e le a ñ a d i ó butil litio 2 , 5 M ( 24 , 99 ml, 62 , 5 m m o l) a - 78 ° C e n a t m ó s f e r a d e N 2. L a m e z c l a s e a g i t ó a - 78 ° C d u r a n t e m e d i a h o r a e n a t m ó s f e r a d e N 2 , d e s p u é s s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a 3 -( ( ( 4 - m e t o x i b e n c i l ) o x i ) m e t i l ) - 4 - m e t i l b e n z a l d e h í d o ( 17 , 73 g, 65 , 6 m m o l) d i s u e l t o e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) (50 ml) y s e a g i t ó d e m a n e r a c o n t i n u a d u r a n t e 2 h a - 78 ° C . L a m e z c l a s e c a l e n t ó l e n t a m e n t e a 20 ° C y s e a g i t ó d u r a n t e o t r a s 2 h. L a r e a c c i ó n s e in te r r u m p ió c o n s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e N H 4Cl (80 ml). L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e etilo (3 x 200 ml). L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 150 ml) y s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h id r o . D e s p u é s d e la f il tració n y la c o n c e n t r a c i ó n , el r e s i d u o s e p u rif icó p o r c r o m a t o g r a f í a u lt ra rrá p id a ( é t e r d e p e t r ó l e o : a c e t a t o d e etilo = 2 : 1 ) p a r a o b t e n e r el c o m p u e s t o d e l t ítulo (14,0 g, 30,8 mmol, 49,3 % de rendimiento). LC-MS m/z = 432,3 (M+Na)+, 1,92 min (tiempo de ret.).
3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e m etilo
Figure imgf000123_0001
A una solución de (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (22,0 g, 51,0 mmol), se le añadió lentamente 2,2,2-tricloroacetonitrilo (6,65 ml, 66,3 mmol) y d Bu (0,231 ml, 1,529 mmol) gota a gota en atmósfera de N2 a 15 °C. La mezcla se agitó a 15 °C durante 2 h después de lo cual se añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (25,9 ml, 127 mmol) gota a gota, después de 10 min, se añadió BFaOEfe (6,46 ml, 51,0 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó durante 1,6 h. Después se añadieron 180 ml de H2O para interrumpir la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y la concentración, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1)) para obtener el compuesto del título (20,0 g, 36,8 mmol, 72,3 % de rendimiento).LC-MS m/z = 516,2 (M+H)+, 2,21 min (tiempo de ret.). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 67,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 3H), 7,09 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,86-6,81 (m, 2H), 4,89 (s, 1H), 4,62 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 4,44 (dd, J = 16,2, 11,0 Hz, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,59 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
(S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e m etilo
Figure imgf000123_0002
El 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo se resolvió por SFC quiral (Columna: Chiralpak IG, 5 u; Codisolvente: EtOH al 30 %; Caudal: 80 g/min; Contrapresión: 10000 kPa (100 Bar) para dar (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (SFC quiral tiempo de ret.: 2,83 min) y (R)-3-(1-etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (SFC quiral tiempo de ret.: 3,88 min).
(S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e b en c ilo
Figure imgf000123_0003
A una solución de (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2dimetilpropanoato de metilo (3,1 g, 6,01 mmol) en metanol (32 ml), se le añadió LiOH (30,1 ml, 60,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó con microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó y se disolvió en N,N-dimetilformamida (DMF) (30,0 ml), se añadió bromuro de bencilo (1,430 ml, 12,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título, (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de bencilo (3,2 g, 5,41 mmol, 90 % de rendimiento). l C - M S m/z = 592,35 (M+1)+, 1,53 min (tiempo de ret.).
(S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e b en c ilo
Figure imgf000124_0001
A una solución de (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de bencilo (3,2 g, 5,41 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (20,00 ml) y agua (2 ml), se le añadió CAN (5,93 g, 10,82 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y NH4Cl saturado. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2X). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título, (S)-3-(1-etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de bencilo (2,1 g, 4,45 mmol, 82 % de rendimiento). L c - M S m/z = 472,34 (M+1 )+, 1,2 min (tiempo de ret.).
Á c id o (S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o ic o
Figure imgf000124_0002
A una solución de (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de bencilo (2100 mg, 4,45 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (15 ml), se le añadió 1, 1 -dióxido de (R)-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepina (1220 mg, 5,34 mmol) y (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (2247 mg, 8,91 mmol), después se añadió tributilfosfano (2,224 ml, 8,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo/hexano para obtener (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de bencilo (2500 mg, 3,67 mmol, 82 % de rendimiento). Este compuesto se disolvió en 250 ml de acetato de etilo y etanol (3:1) y se hidrogenó en un H-Cube para obtener el compuesto del título en bruto. Este producto se purificó por HPLC de fase inversa en condiciones ácidas para obtener el compuesto del título, ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1 -dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d'][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (1200 mg, 2,028 mmol, 45,5 % de rendimiento). LC-MS m/z = 592,29 (m H)+, 1,1 min (tiempo de ret.).
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 - m etil-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n a m id a
Figure imgf000125_0001
Una mezcla de ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-d][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (0,464 g, 0,784 mmol) y cloruro de tionilo (4,01 ml, 54,9 mmol) se agitó en un vial de 3,7 ml (1 dram) a temperatura ambiente durante 3 h. El cloruro de tionilo se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se burbujeó amoniaco gaseoso en la solución durante 2 min. Se formó un precipitado de color blanco y la solución cambió a color rosa y se agitó durante 18 h. El producto resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones de ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal de TFA. El compuesto se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat. La capa orgánica se secó con MgSO4, se concentró y se bombeó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título. (0,266 g, 57 % de rendimiento, 100 % puro). LC/MS m/z = 591 (M+H)+, 1,00 min (tiempo de ret.).
E je m p lo 69
3 -(4 -c ia n o -2 -m e tilfe n il)-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-N -(p ir id in -3 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000125_0002
3 -(4 -c ia n o -2 -m e tilfe n il)a c r ila to d e (E )-m e tilo
Figure imgf000125_0003
A una solución de 4-bromo-3-metilbenzonitrilo (1 g, 5,10 mmol) en DMF (8 ml) se le añadió acrilato de metilo (2,311 ml, 25,5 mmol), DIEA (2,227 ml, 12,75 mmol), acetato de paladio (II) (0,115 g, 0,510 mmol) y tri-o-tolilfosfina (0,311 g, 1,020 mmol). El recipiente de reacción se calentó en un microondas Biotage Initiator a absorción alta durante 1 h a 150 °C. La reacción se repitió dos veces. La LCMS mostró que las reacciones se habían completado. La mezcla de reacción combinada (que contenía los tres lotes) se evaporó, después se diluyó con H2O (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-40 % de EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título. (3,04 g, 15,10 mmol, 99 % de rendimiento). LC/MS m/z = 202 (M+H)+, 0,91 min (tiempo de ret.).
3 -(4 -c ia n o -2 -m e tilfe n il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)p ro p a n o a to d e m etilo
Figure imgf000126_0001
A una solución de 3-(4-ciano-2-metilfenil)acrilato de (E)-metilo (1,500 g, 7,45 mmol) en 1,4-dioxano (25,04 ml) y agua (8 ml) se le añadió (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (3,70 g, 14,91 mmol), [RhCl(cod)]2 (0,184 g, 0,373 mmol) y trietilamina (4,13 ml, 29,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-70 % de EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título. (2,60 g, 8,06 mmol). LC/MS m/z = 647 (M+H)+, 0,97 min (tiempo de ret.).
3 -(4 -c ia n o -2 -m e tilfe n il)-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -6 ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)p ro p a n o a to d e m etilo
Figure imgf000126_0002
A una solución de 3-(4-ciano-2-metilfenil)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de metilo (1,5 g, 4,64 mmol), 1,1-dióxido de (R)-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepina (1,059 g, 4,64 mmol) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (2,341 g, 9,28 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (35 ml) se le añadió tri-n-butilfosfina (2,289 ml, 9,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-100 % de EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título. (1,89 g, 3,56 mmol, 77 % de rendimiento) LC/MS m/z = 534 (M+H)+, 1,16 min (tiempo de ret.).
Isó m e ro s d e á c id o 3 -(4 -c ia n o -2 -m e tilfe n il)-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -6 ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)p ro p a n o ic o
Figure imgf000126_0003
A una solución de 3-(4-ciano-2-metilfenil)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de metilo (1,8972 g, 3,56 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió LiOH 2 M (10,67 ml, 21,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con H2O (20 ml). A la mezcla de reacción se le añadió HCl 1 N (aproximadamente 12 ml) hasta que se obtuvo un pH ácido. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones de ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título en forma de un racemato. El compuesto se resolvió por SFC quiral (Columna: Chiralpak AD 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 20 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10000 kPa (100 Bar)) para proporcionar el isómero 1 del ácido 3-(4-ciano-2-metilfenil)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (0,384 g, 20 % de rendimiento). LCMS m/z = 520 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de ret.), (tiempo de ret. de la S f C quiral: 5,51 min) y el isómero 2 del ácido 3-(4-ciano-2-metilfenil)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (0,397 g, 21 % de rendimiento). LCMS m/z = 520 (M+H)+, 1,02 min (tiempo de ret.), (tiempo de ret. de la S f C quiral: 8,85 min).
Is ó m e ro d e 3 -(4 -c ia n o -2 -m e tilfe n il)-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -ó ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -i l)m e til)-4 -m e tilfe n il)-N -(p ir id in -3 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000127_0001
A una solución del isómero 1 del ácido 3-(4-ciano-2-metilfenil)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (40,31 mg, 0,078 mmol) en N,N-dimetilformamida ( d M f ) (3 ml) en un vial de 20 ml se le añadió HATU (29,5 mg, 0,078 mmol) y DIEA (0,041 ml, 0,233 mmol). La reacción se agitó durante 10 min, tras lo cual se añadió 3-aminopiridina (8,76 mg, 0,093 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones de ácido fórmico para proporcionar el compuesto del título (0,039 g, 86 % de rendimiento, 100 % puro). LC/MS m/z = 596 (M+H)+, 0,85 min (tiempo de ret.).
E je m p lo 70
3 -(4 -c ia n o -2 -m e tilfe n il)-3 -(4 -m e til-3 -((4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -8 -(tr if lu o ro m e til)-4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)fe n il)-N -(p ir id in -3 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000127_0002
3 -(4 -c ia n o -2 -m e tilfe n il)-3 -(4 -m e til-3 -((4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -8 -(tr if lu o ro m e til)-4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)fe n il)p ro p a n o a to d e m e tilo
Figure imgf000128_0001
A una solución de 3-(4-ciano-2-metilfenil)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de metilo (80 mg, 0,247 mmol), 1, 1 -dióxido de 4-metil-8-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (69,1 mg, 0,247 mmol) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (125 mg, 0,495 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) se le añadió tri-n-butilfosfina (0,122 ml, 0,495 mmol). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 17 h. El disolvente se concentró y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título (91,0 mg, 0,156 mmol, 62,9 % de rendimiento). LC/MS m/z = 585 (M+H)+, 1,38 min (tiempo de ret.).
Á c id o 3 -(4 -c ia n o -2 -m e tilfe n il)-3 -(4 -m e til-3 -((4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -8 -(tr if lu o ro m e til)-4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)fe n il)p ro p a n o ic o
Figure imgf000128_0002
A una solución de 3-(4-ciano-2-metilfenil)-3-(4-metil-3-((4-metil-1,1-dióxido-8-(trifluorometil)-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoato de metilo (82,3 mg, 0,141 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió LiOH 2 M (0,422 ml, 0,845 mmol). El recipiente de reacción se calentó en un microondas Biotage a absorción alta durante 1 h a 80 °C. A la reacción se le añadió HCl 1 N (1 ml) y DMSO (2 ml). La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones de ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título (52,1 mg, 0,091 mmol, 64,9 % de rendimiento). LC/MS m/z = 571 (M+H)+, 1,27 min (tiempo de ret.).
3 -(4 -c ia n o -2 -m e tilfe n il)-3 -(4 -m e til-3 -((4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -8 -(tr if lu o ro m e til)-4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)fe n il)-N -(p ir id in -3 -il)p ro p a n a m id a
A una solución de ácido 3-(4-ciano-2-metilfenil)-3-(4-metil-3-((4-metil-1,1-dióxido-8-(trifluorometil)-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico (29,86 mg, 0,052 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3 ml) en un vial de 20 ml se le añadió Ha Tu (19,90 mg, 0,052 mmol) y DIEA (0,027 ml, 0,157 mmol). La reacción se agitó durante 10 min, tras lo cual se añadió 3-aminopiridina (5,91 mg, 0,063 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones de ácido fórmico para proporcionar el compuesto del título (0,027 g, 82 % de rendimiento, 100 % puro). LC/MS m/z = 646 (M+H)+, 1,08 min (tiempo de ret.).
E je m p lo 71
(S )-3 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e til-N -(1 ,2 ,4 -tia d ia z o l-5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000129_0001
(S )-3 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e b en c ilo
Figure imgf000129_0002
A una solución de (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de bencilo (0,700 g, 1,484 mmol), 1,1 -dióxido de (S)-4-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (0,334 g, 1,484 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (29,7 ml) en un matraz de 100 ml purgado con nitrógeno se le añadió (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-l-ilmetanona) (ADDP) (0,375 g, 1,484 mmol). Después de que todo se disolviera, la reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y se añadió tri-n-butilfosfina (0,366 ml, 1,484 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió 1, 1 -dióxido de (S)-4-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (0,167 g, 0,742 mmol) y (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (ADDP) (0,375 g, 1,484 mmol) seguido de la adición de tri-n-butilfosfina (0,366 ml, 1,484 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera y se secó con MgSO4. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-50 % de EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título. (0,758 g, 75 % de rendimiento). l C / M S m/z = 679 (M+H)+, 1,66 min (tiempo de ret.).
Á c id o (S )-3 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m etil-1 H -b e n zo [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o ic o
Figure imgf000130_0001
Una solución de (S)-3-(3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de bencilo (0,758 g, 1,117 mmol) en metanol (48,5 ml) se lavó abundantemente con nitrógeno tras lo cual se añadió Pd al 5 %/C (0,238 g, 0,112 mmol) a la solución. El matraz se evacuó y se purgó con gas hidrógeno y se agitó en un globo de hidrógeno 18 h. La reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título (0,038 g, 75 % de rendimiento, 98 % puro). LC/MS m/z = 589 (M+H)+, 1,39 min (tiempo de ret.).
(S )-3 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e til-N -(1 ,2 ,4 -tia d ia z o l-5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000130_0002
Se agitó ácido (S)-3-(3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (0,050 g, 0,085 mmol) en cloruro de tionilo (1 ml, 13,70 mmol) en un vial de 20 ml durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío y se disolvió en dicloroetano y se concentró al vacío. Se repitió el proceso otra vez. El residuo se disolvió en 1,2-dicloroetano (DCE) (4 ml) y se añadió 1,2,4-tiadiazol-5-amina (0,013 g, 0,127 mmol) seguido de DIEA (0,052 ml, 0,297 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título (0,011 g, 18 % de rendimiento, 96 % puro). LC/MS m/z = 672 (M+H)+, 1,32 min (tiempo de ret.).
E je m p lo 72
(S )-3 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e til-N -(1 -fe n il-1 H -te tra z o l-5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000130_0003
A un vial de reacción Biotage de 10 ml se le añadió ácido (S)-3-(3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (32,9 mg, 0,056 mmol) y hexafluorofosfato de 1-(fluoro(pirrolidin-1-il)metilen)pirrolidin-1-io (V) ( B T F F H ) ( 26 , 5 m g , 0 ,084 m m o l) y d i c l o r o m e t a n o ( D C M ) (1 ml) e n a t m ó s f e r a d e a r g ó n . D e s p u é s s e a ñ a d i ó D I E A ( 0 ,044 ml, 0 , 251 m m o l) y s e a g i t ó d u r a n t e 30 min. D e s p u é s s e a ñ a d i ó 1 - f e n i l - 1 H - t e t r a z o l - 5 - a m i n a (9 m g , 0 , 056 m m o l ) y el v ial s e c e r r ó h e r m é t i c a m e n t e y s e c a l e n t ó a 80 ° C e n un b a ñ o d e a c e i t e d u r a n t e 18 h. S e a ñ a d i ó m á s 1 - fenil-1 H -te tr a z o l-5 - a m i n a (9 ,00 m g , 0 , 056 m m o l) y la r e a c c i ó n s e c a l e n t ó e n un b a ñ o d e a c e i t e a 100 ° C d u r a n t e 18 h. S e a ñ a d i ó u n a p o r c i ó n m á s d e 1 - f e n i l - 1 H - t e t r a z o l - 5 - a m i n a (9 ,00 m g , 0 , 056 m m o l) y s e c a l e n t ó p o r m i c r o o n d a s a 100 ° C d u r a n t e 4 h. El d i s o l v e n t e s e c o n c e n t r ó y e l r e s i d u o s e purif icó p o r H P L C p r e p a r a t i v a d e f a s e i n v e r s a e n c o n d i c i o n e s n e u t r a s p a r a p r o p o r c i o n a r el c o m p u e s t o d e l t ítulo ( 0 , 025 g , 61 % d e r e n d im ie n t o , 100 % puro). L C / M S m /z = 732 (M+H)+, 1, 36 min ( t i e m p o d e ret.).
L o s c o m p u e s t o s d e la ta b la 9 s e p r e p a r a r o n p o r un m é t o d o s im i la r al d e s c r i t o p a r a la p r e p a r a c i ó n d e ( S )- 3 -( 3 -( ( ( S ) - 4 -e t i l - 1, 1 - d ió x i d o - 4 ,5 - d i h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n - 2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 -i l ) - 2 ,2 - d im e t i l - N -( 1 - f e n i l - 1 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) p r o p a n a m id a . C o m o e n t i e n d e n l o s e x p e r t o s e n la t é c n i c a , e s t o s e j e m p l o s a n á l o g o s p u e d e n im p lic a r v a r i a c i o n e s e n l a s c o n d i c i o n e s g e n e r a l e s d e r e a c c i ó n .
T a b la 9
Figure imgf000131_0003
E je m p lo 75
(S )-3 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e til-N -(1 -(t ia z o l-2 -ilm e til)-1 H -te tra z o l-5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000131_0001
2 -((1 H -te tra zo l-1 -il)m e til)t ia zo l
Figure imgf000131_0002
A una suspensión de tiazol-2-ilmetanamina (0,300 g, 2,63 mmol), azida sódica (0,188 g, 2,89 mmol) y ortoformiato de trietilo (1,313 ml, 7,88 mmol) se le añadió ácido acético (1,051 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 3 h. La reacción se enfrió y se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron con MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-5 % de MeOH/MeOH para proporcionar el compuesto del título. (0,220 g, 48 % de rendimiento, 97 % puro). LC/MS m/z = 168 (M+H)+, 0,31 min (tiempo de ret.).
1 -(t ia z o l-2 -ilm e til)-1 H -te tra z o l-5 -a m in a
Figure imgf000132_0001
A una suspensión de 2-((1H-tetrazol-1-il)metil)tiazol (100 mg, 0,598 mmol), azida sódica (58,3 mg, 0,897 mmol), hidróxido sódico (35,9 mg, 0,897 mmol) y trietilamina (0,167 ml, 1,196 mmol) en isopropanol (0,20 ml) se le añadió dimetilsulfóxido (DMSO) (0,50 ml) gota a gota y se agitó durante 10 min hasta que la reacción dejó de burbujear. Después se trató la reacción con ácido acético (0,103 ml, 1,794 mmol) y después se calentó a 70 °C durante 3 h. La reacción se enfrió y se diluyó con salmuera. El precipitado se filtró sólido y se lavó con agua. El filtrado se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO4 y el disolvente se concentró para proporcionar el producto del título (0,079 g, 65 % de rendimiento, 90 % puro). LC/MS m/z = 183 (M+H)+, 0,30 min (tiempo de ret.).que se usó sin más purificación.
(S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e m e tilo
Figure imgf000132_0002
A una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (1,60 g, 2,73 mmol) en acetonitrilo (15 ml) y agua (1,5 ml) a 0 °C se le añadió nitrato de amonio y cerio (2,99 g, 5,46 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO4. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-60 % de EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título. (0,662 g, 59 % de rendimiento, 97 % puro) LC/MS m/z = 396 (M+H)+, 1,07 min (tiempo de ret.).
(S )-3 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e m etilo
Figure imgf000132_0003
A una solución de (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,642 g, 1,623 mmol), 1, 1 -dióxido de (S)-4-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (0,378 g, 1,678 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (32,5 ml) en un matraz de 100 ml purgado con nitrógeno se le añadió (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (ADDP) (0,687 g, 2,72 mmol). Después de que todo se disolviera, la reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y se añadió tri-n-butilfosfina (0,672 ml, 2,72 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc/agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron con MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-50 % de EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título. (0,764 g, 78 % de rendimiento, 100 % puro) LC/MS m/z = 603 (M+H)+, 1,44 min (tiempo de ret.).
Á c id o (S )-3 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m etil-1 H -b e n zo [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o ic o
Figure imgf000133_0001
Esta reacción se repartió a partes iguales entre dos recipientes de reacción de microondas de 20 ml. Las condiciones de reacción fueron idénticas. A una solución de (S)-3-(3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,764 g, 1,267 mmol), en tetrahidrofurano (THF) (10 ml), metanol (10,00 ml) y agua (5,00 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 20 ml, se le añadió LiOH (0,152 g, 6,34 mmol). La reacción se calentó por microondas a 120 °C durante 4 h. Ambas reacciones se combinaron y los disolventes se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se acidificó con ácido fórmico. El compuesto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título (0,670 g, 90 % de rendimiento, 100 % puro). LC/MS m/z = 589 (M+H)+, 1,28 min (tiempo de ret.).
(S )-3 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e til-N -(1 -(t ia z o l-2 -ilm e til)-1 H -te tra z o l-5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000133_0002
A un vial de reacción de 10 ml de Biotage seco se le añadió ácido (S)-3-(3-(((S)-4-etil-1,1 -dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (0,050 g, 0,085 mmol) y hexafluorofosfato de 1-(fluoro(pirrolidin-1-il)metilen)pirrolidin-1-io (V) (BTFFH) (0,040 g, 0,127 mmol) y diclorometano (DCM) (1 ml) en atmósfera de argón. Después se añadió DIEA (0,044 ml, 0,255 mmol) y se agitó durante 30 min. Se añadió más 1-(tiazol-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-amina (0,019 g, 0,093 mmol) seguido de DBU (6,40 pl 0,042 mmol) y se calentó por microondas a 100 °C durante 2 h. Se añadió más 1-(tiazol-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-amina (0,050 g, 0,274 mmol) y se calentó por microondas a 100 °C durante 16 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras. El producto aún impuro se purificó por HPLC quiral usando una columna Chromega Chiral CC4, de 20 x 250 mm, de 5 u, eluyendo con EtOH al 40 %/heptano, para proporcionar el compuesto del título. (0,010 g, 15 % de rendimiento, 100 % puro). LC/MS m/z = 752 (M+H)+, 1,29 min (tiempo de ret.).
E je m p lo 76
Á c id o 2 -(5 -((S )-3 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n a m id o )-1 H -te tra z o l-1 - il)a c é tic o
Figure imgf000134_0001
A un vial de reacción de 10 ml Biotage se le añadió ácido (S)-3-(3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (0,161 g, 0,273 mmol) y hexafluorofosfato de 1-(fluoro(pirrolidin-1-il)metilen)pirrolidin-1-io (V) (BTFFH) (0,130 g, 0,410 mmol) y diclorometano (DCM) (6 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después se añadió DIEA (0,215 ml, 1,231 mmol) y se agitó durante 2 h. Después se añadió 2-(5-amino-1H-tetrazol-1-il)acetato de etilo (0,094 g, 0,547 mmol) y el vial se cerró herméticamente y se calentó por microondas a 100 °C durante 2 h. Se añadió más 2-(5-amino-1H-tetrazol-1-il)acetato de etilo (0,047 g, 0,273 mmol) y se calentó durante 1 h a 100 °C. El disolvente se concentró, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. Las emulsiones se rompieron con una pequeña cantidad de HCl 1 N. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y las emulsiones se rompieron otra vez con HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-70 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título mezclado con ácido carboxílico del material de partida. La mezcla de compuesto se disolvió en 5 ml de DCM y a esto se le añadió PS-CDI (0,107 g, 0,137 mmol) y se agitó durante 2 h. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (2 ml) y agua (0,2 ml). Se añadió LiOH (0,013 g, 0,547 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. La reacción se enfrió y se acidificó con ácido fórmico. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título (0,010 g, 4,8 % de rendimiento, 95 % puro). LC/MS m/z = 742 (M+H)+, 1,23 min (tiempo de ret.).
E je m p lo 77
N -((S )-1 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-1 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 -m e tilp ro p a n -2 -il)-1 H -te tra z o l-5 -c a rb o x a m id a , sal d e á c id o tr if lu o ro a c é tic o
Figure imgf000134_0002
Á c id o (S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m etil-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o ic o
A una solución de (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,75 g, 4,42 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (40 ml), se le añadió 1,1 -dióxido de (R)-4-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina (1,106 g, 4,87 mmol) y se añadió (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (2,233 g, 8,85 mmol), seguido de tri butil fosfano (2,210 ml, 8,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano para obtener (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2,5 g, 4,13 mmol, 93 % de rendimiento). El producto intermedio metil éster se disolvió en metanol (15,00 ml) y se trató con LiOH (22,12 ml, 44,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó por microondas a 120 °C durante 3 h. El disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título, ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (2,2 g, 3,72 mmol, 84 % de rendimiento). LC-MS m/z = 591,4 (M+H)+, 1,23 min (tiempo de ret.).
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m etil-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o il a z id a
Figure imgf000135_0001
A una solución en agitación de ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (1,6239 g, 2,75 mmol) y trietilamina (1,149 ml, 8,25 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió fosforazidato de difenilo (0,889 ml, 4,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el producto deseado (1,3560 g, 2,202 mmol, 80 % de rendimiento). lCm S m/z = 616,5 (M+H)+, 1,42 min (tiempo de ret.).
1 ,1 -d ió x id o d e (R )-2 -(5 -((S )-2 -a m in o -1 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 -m e tilp ro p il)-2 -m e tilb e n c il)-4 -e til-3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in a
Figure imgf000135_0002
(S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoil azida (1,3558 g, 2,202 mmol) se agitó en tolueno (8 ml) y se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, se disolvió en acetonitrilo (8,00 ml) y se añadió HCI 4 M en 1,4 dioxano (4,40 ml, 17,61 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 26 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo después con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa en condiciones de ácido fórmico para dar el compuesto del título. (691,1 mg, 1,230 mmol, 55,9 % de rendimiento). LCMS m /z = 562,6 (M+H)+, 0,84 min (tiempo de ret.).
N -((S )-1 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-1 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 -m e tilp ro p a n -2 -il)-1 H -te tra z o l-5 -c a rb o x a m id a , sal d e á c id o tr if lu o ro a c é tic o
Figure imgf000136_0001
A una solución de 1,1 -dióxido de (R)-2-(5-((S)-2-amino-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropil)-2-metilbencil)-4-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina (0,032 g, 0,057 mmol), ácido 1H-tetrazol-5-carboxílico (8,45 mg, 0,074 mmol) y HATU (0,026 g, 0,068 mmol) en N,N-dimetilformamida (Dm F) (2 ml) se le añadió DIEA (0,030 ml, 0,171 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió más ácido 1H-tetrazol-5-carboxílico (8,45 mg, 0,074 mmol) y HATU (0,026 g, 0,068 mmol) y se agitó durante 18 h. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones de ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título (0,005 g, 11 % de rendimiento, 98 % puro). LC/MS m/z = 658 (M+H)+, 1,27 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 78
N -((S )-1 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -8 -(tr if lu o ro m e til)-4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-1 -(1 -e til-4 -m e til-1 H-b e n zo [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia zo l-5 -il)-2 -m e tilp ro p a n -2 -il)-2 -(1 H -te tra zo l-5 -il)a c e ta m id a
Figure imgf000136_0002
3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(7 -m e to x i-1 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)p ro p a n o a to d e e tilo
Figure imgf000136_0003
Se elaboró el 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(7-metoxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etilo de la invención usando los compuestos descritos en el documento WO 2015/092713, ejemplo 145, publicado el 25 de junio de 2015.
3 -(7 -m eto x i-1 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(4 -m e til-3 -(((S )-4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -8 -(tr if lu o ro m e til)-4 ,5 - d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)fe n il)p ro p a n o a to d e e tilo
Figure imgf000137_0001
A u n a s o l u c i ó n d e 3 -( 3 -( h i d r o x i m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 7 - m e t o x i - 1 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) p r o p a n o a t o d e etilo ( 0 ,080 g, 0 ,209 m m o l) , 1, 1 - d i ó x i d o d e ( S ) - 4 - m e t i l - 8 -( t r i f lu o r o m e t i l ) - 2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n a ( 0 , 067 g, 0 , 240 m m o l) y ( E ) - d i a z e n - 1, 2 - d i i l b i s ( p i p e r i d i n - 1 - i l m e t a n o n a ) ( 0 ,069 g, 0 , 273 m m o l) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) (2 ml) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e s e le a ñ a d i ó t r ib u t i l fo s f a n o ( 0 ,062 ml, 0 , 251 m m o l) . D e s p u é s d e 17 h la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e p u rif icó p o r c r o m a t o g r a f í a u lt r a r r á p id a e l u y e n d o c o n 0 -85 % d e E t O A c / h e x a n o p a r a d a r el c o m p u e s t o d e l t ítulo. ( 0 ,101 g 75 % d e r e n d im ie n to ) , R M N 1 H ( 400 M H z, C L O R O F O R M O - d ) ó p p m 0 ,68 - 0 ,94 (m, 3 H) 1, 09 - 1, 21 (m, 3 H) 1, 68 -1, 80 (m, 2 H) 2 , 30 (s, 3 H) 2 , 65 - 2 , 93 (m, 2 H) 2 , 96 - 3 , 19 (m, 2 H) 3 , 42 - 3 , 55 (m, 2 H) 3 , 68 ( s a , 1 H) 3 , 90 (d, J = 2 , 51 H z, 3 H) 4 , 05 (c, J = 7 , 28 H z, 2 H) 4 , 41 (s, 3 H) 4 , 54 - 4 , 72 (m, 1 H) 6 , 56 (d, J = 6 , 27 H z, 1 H) 6 , 97 - 7 , 22 (m, 3 H) 7 , 41 -7 , 53 (m, 2 H) 7 , 67 - 7 , 81 (m, 1 H) 8 , 18 - 8 ,30 (m, 1 H)
Á c id o 3 -(7 -m e to x i-1 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(4 -m e til-3 -(((S )-4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -8 -(tr if lu o ro m e til)-4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)fe n il)p ro p a n o ic o
Figure imgf000137_0002
A u n a s o l u c i ó n d e 3 -( 7 - m e t o x i - 1 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 3 -( 4 - m e t i l - 3 -( ( ( S ) - 4 - m e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 8 -( t r i f lu o r o m e t i l ) - 4 ,5 -d ih id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in - 2 ( 3 H )- i l ) m e t i l ) f e n i l )p r o p a n o a t o d e etilo ( 0 ,093 g, 0 , 144 m m o l) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) (1 ml) y a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e s e le a ñ a d i ó h id r ó x id o d e litio 1 M ( 1, 1 ml, 1, 100 m m o l) s e g u i d o d e m e t a n o l (1 ml). D e s p u é s d e 3 h 10 min la r e a c c i ó n s e in te r r u m p ió m e d i a n t e la a d i c i ó n d e H C l 1 N a pH 1 - 3 y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e etilo (2 x). L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e la v a r o n c o n u n a s o l u c i ó n s a t u r a d a d e b i c a r b o n a t o s ó d i c o (2x ) y s e f o r m ó u n a e m u l s i ó n . L a f a s e o r g á n i c a s e a c id i f ic ó c o n H C l 1 N a pH ~ 1, s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r 0 ,093 g d e un a c e i t e t r a n s p a r e n t e in c o lo r o . E s t e s e r e c o g i ó e n a c eto n itr i lo y a g u a y s e liofilizó p a r a d a r el c o m p u e s t o d e l t ítulo (0 ,086 g , 97 % d e r e n d im ie n t o , 90 % puro) , L C / M S m /z = 617 (M+H)+, 1, 23 min ( t i e m p o d e ret.).
Á c id o (S )-3 -(1 ,4 -d im e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((R )-2 -e til-2 ,3 -d ih id ro p ir id o [3 ,4 -/][1 ,4 ]o x a z e p in -4 (5 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o ic o
Figure imgf000138_0001
El á c i d o ( S )- 3 -( 1,4 -d im e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] tr i a z o l - 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 2 - e t i l - 2 ,3 - d i h i d r o p i r i d o [ 3 ,4 - f ] [ 1,4 ] o x a z e p i n - 4 ( 5 H ) -i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l fe n i l ) - 2 ,2 - d im e t i lp r o p a n o i c o d e la i n v e n c i ó n s e e l a b o r ó u s a n d o lo s c o m p u e s t o s d e s c r i t o s e n el d o c u m e n t o W O 2016 / 202253 , p á g i n a 202 , p u b l i c a d o e n d i c i e m b r e d e 2016.
E je m p lo 79
(S )-3 -(1 ,4 -d im e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((R )-2 -e til-2 ,3 -d ih id ro p ir id o [3 ,4 -/][1 ,4 ]o x a z e p in -4 (5 H )-i l)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-N -(2 -(m e tila m in o )e til)p ro p a n a m id a
Figure imgf000138_0002
E je m p lo 80
(S )-3 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -f lu o ro -1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-N -(p ir id in -3 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000139_0001
N -e til-3 -f lu o ro -2 -n itro a n ilin a
Figure imgf000139_0002
A u n a s o l u c i ó n d e 1, 3 - d i f l u o r o - 2 - n i t r o b e n c e n o ( 10 g, 62 , 9 m m o l) e n e t a n o l (300 ml) s e le a ñ a d i ó e t a n a m i n a ( 47 , 2 g, 3 14 m m o l) l e n t a m e n t e a 0 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 0 ,5 h y d e s p u é s s e c a l e n t ó a 25 ° C d u r a n t e o t r a s 4 h. D e s p u é s d e e l i m i n a r el d i s o l v e n t e , e l r e s i d u o s e purif ic ó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e (80 g, E P / A E = 5 % ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ítulo (8,0 g, 43 , 4 m m o l, 69 , 1 % d e r e n d im ie n t o ) e n f o r m a d e un s ó l i d o . L C / M S : m/z 185 (M+H)+, 1, 70 min ( t i e m p o d e ret.)
4 -b ro m o -N -e til-3 -f lu o ro -2 -n itro a n ilin a
Figure imgf000139_0003
A u n a s o l u c i ó n d e N -e t i l -3 - f lu o ro -2-n itro an i l ina (8,0 g, 43 , 4 m m o l) e n D M F ( 100 ml) a 0 ° C s e le a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e N - b r o m o s u c c i n i m i d a ( 6 , 19 g, 34 , 8 m m o l) g o t a a g o t a . L a m e z c l a s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 6 h. L a m e z c l a s e in a c t iv ó c o n a g u a ( 500 ml) y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e etilo (3 x 400 ml). L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n a g u a (2 x 100 ml) y s a l m u e r a (2 x 100 ml), s e s e c ó ( N a 2 S O 4 ) y s e c o n c e n t r ó . El r e s i d u o s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e ( E P / A E = 12 % ) p a r a d a r el c o m p u e s t o d e l t ítulo (8 ,2 g, 31, 2 m m o l, 71, 8 % d e r e n d i m i e n t o ) e n f o r m a d e un a c e i t e d e c o l o r am a ri l lo . L C M S : m/z 263 (M+H)+ 1, 80 min ( t i e m p o d e ret.)
4 -b ro m o -N 1 -e til-3 -f lu o ro b e n c e n -1 ,2 -d ia m in a
Figure imgf000139_0004
A u n a s o l u c i ó n d e 4 - b r o m o -N - e t i l -3 - f lu o r o - 2 -n i t r o a n i l in a (8000 m g , 30 ,4 m m o l) e n e t a n o l ( 100 ml) y 1, 2 - d i c l o r o e t a n o ( D C E ) ( 100 ml) e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o a 0 ° C s e le a ñ a d i ó n í q u e l R a n e y ( 1983 m g , 30 ,4 m m o l, 90 % e n a g u a ) l e n t a m e n t e . S e a ñ a d i ó h i d r a z i n a h id r a to ( 2 , 237 ml, 45 , 6 m m o l) g o t a a g o t a . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 1 h, s e filtró y s e c o n c e n t r ó . El r e s i d u o s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e ( h e x a n o : a c e t a t o d e eti lo = 4 : 1 ) p a r a d a r el c o m p u e s t o d e l t ítulo ( 6500 m g , 27 , 9 m m o l, 92 % d e r e n d im ie n t o ) . L C - M S m/z 233 , 0 (M+H)+ 1, 90 ( t i e m p o d e ret.)
5 -b ro m o -1 -e til-4 -f lu o ro -1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l
Figure imgf000140_0001
Una suspensión en agitación de 4-bromo-N1-etil-3-fluorobencen-1,2-diamina (6,5 g, 27,9 mmol) y ácido sulfúrico (5,95 ml, 112 mmol) en agua (300 ml) a 0 °C se trató con una solución de nitrito sódico (2,89 g, 41,8 mmol) en agua (50 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla a 0 °C se basificó a pH 8 usando NaOH 2 N y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 80 ml) y salmuera (2 x 80 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (120 g, EP/AE = 60 %) para dar el compuesto del título (5,2 g, 21,31 mmol, 76 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LCMS: m/z 243,9 (M+H)+ 1,63 min (tiempo de ret.)
3-(1 -e til-4 -flu o ro -1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)a c rila to d e (E )-b e n c ilo
Figure imgf000140_0002
Una mezcla de 5-bromo-1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (5,2 g, 21,31 mmol), bencil acrilato (6,91 g, 42,6 mmol), diacetoxipaladio (0,239 g, 1,065 mmol), tri-otolilfosfina (0,648 g, 2,131 mmol) y trietilamina (14,85 ml, 107 mmol) se calentó a 120 °C durante 6 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó con 200 ml de acetato de etilo y después se lavó con agua (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (120 g, eluyendo con PE:EA=2:1~1:1) para dar el compuesto del título (2,7 g, 8,30 mmol, 39,0 % de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS m/z 326,3 (M+H)+, 2,02 min (tiempo de ret.)
3-(1 -e til-4 -flu o ro -1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e til fe n il)p ro p a n o a to d e b en c ilo
Figure imgf000140_0003
A una solución de 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-bencilo (2,7 g, 8,30 mmol) en dioxano (40 ml) y agua (20 ml) se le añadió (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (6,18 g, 24,90 mmol) y TEA (3,47 ml, 24,90 mmol). La reacción se agitó durante 5 min, después se añadió dímero de cloro(1,5-ciclooctadien)rodio (I) (0,205 g, 0,415 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc=6:1) para dar el compuesto del título (2,0 g, 4,47 mmol, 53,9 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. LC-MS m/z 448,1 (M+18)+, 2,10 (tiempo de ret.)
3 -(1 -e til-4 -f lu o ro -1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)p ro p a n o a to d e (S )-b e n c ilo y 3 -(1 -e til-4 -flu o ro -1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)p ro p a n o a to d e (R )-b e n c ilo
Figure imgf000141_0001
El 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo (2 g, 4,47 mmol) se separó por SFC quiral (Columna: AS-H 20*250 mm, 5 um; Codisolvente: CO2/MeOH (0,1 D e A ) = 85/15; Caudal: 80 g/min; Contrapresión: 10 MPa (100 Bar)) para dar 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-bencilo (0,9 g, 2,011 mmol, 45 %) (tiempo de ret. de la SFC quiral: 2,4 min). LCMS m/z 448,1 (M+H)+, 1,69 (tiempo de ret.) y 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-bencilo (0,8 g, 1,788 mmol, 40 %) (tiempo de ret. de la SFC quiral: 5,43 min) LCMS m/z 448,1 (M+H)+, 1,69 (tiempo de ret.)
Á c id o (S )-3 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -f lu o ro -1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)p ro p a n o ic o
Figure imgf000141_0002
A una solución de (S)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo (535 mg, 1,196 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml), se le añadió 1, 1 -dióxido de (S)-4-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (323 mg, 1,435 mmol), (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (603 mg, 2,391 mmol) y tributilfosfano (0,597 ml, 2,391 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo y hexano para obtener (S)-3-(3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de bencilo (598 mg, 0,914 mmol, 76 % de rendimiento). A este producto en una mezcla de metanol (5,00 ml) y tetrahidrofurano (THF) (10,00 ml), se le añadió LiOH (5,98 ml, 11,96 mmol, 2 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se evaporó, el residuo se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas (ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título, ácido (S)-3-(3-(((S)-4-etil-1, 1 -dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4fluoro1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (481 mg, 0,852 mmol, 71,3 % de rendimiento). LC-MS m/z 563,3 (M+H)+, 1,21 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,60 - 0,84 (m, 3 H) 0,95 - 1,29 (m, 2 H) 1,49 (t, J=7,15 Hz, 3 H) 1,82 (s a, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 2,69 -2,99(m, 2 H) 3,06 - 3,16 (m, 2 H) 3,15 - 3,23 (m, 1 H) 3,42 - 3,64 (m, 2 H) 4,27 (d, J=13,80 Hz, 1 H) 4,65 - 4,91 (m, 3 H) 7,02 - 7,32 (m, 3 H) 7,38 - 7,72 (m, 5 H) 7,84 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 12,18 (s a, 1 H)
(S )-3 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -f lu o ro -1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-N -(p ir id in -3 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000142_0001
A una solución de ácido (S)-3-(3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (126 mg, 0,223 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (2 ml), se le añadió HATU (85 mg, 0,223 mmol) y D iEA (0,117 ml, 0,669 mmol). Después de 10 min, se le añadió piridin-3-amina (25,2 mg, 0,268 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título (S)-3-(3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-N-(piridin-3-il)propanamida (88,3 mg, 0,138 mmol, 61,8 % de rendimiento). LC-MS m/z 641,4 (M+H)+, 0,96 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó ppm 0,58 - 0,77 (m, 3 H) 0,97 - 1,23 (m, 2 H) 1,60 (t, J=7,15 Hz, 4 H) 2,05 (s, 1 H) 2,27 (s, 3 H) 2,86 (s a, 2 H) 3,23 (s, 1 H) 3,40 (s a, 2 H) 3,46 - 3,69 (m, 2 H) 4,38 (d, J=14,05 Hz, 1 H) 4,74 (c, J=7,28 Hz, 2 H) 5,13 (t, J=8,03 Hz, 1 H) 7,11 - 7,49 (m, 6 H) 7,51 - 7,65 (m, 3 H) 7,84 - 8,08 (m, 2 H) 8,22 (d, J=4,02 Hz, 1 H) 8,52 - 8,72 (m, 1 H)
E je m p lo 81
(S )-3 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -f lu o ro -1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-N -(2 -(m e tila m in o )e til)p ro p a n a m id a
Figure imgf000142_0002
A una solución de ácido (S)-3-(3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (126 mg, 0,223 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (2 ml), se le añadió HATU (85 mg, 0,223 mmol) y DIEA (0,117 ml, 0,669 mmol). Después de 10 min, se le añadió N1-metiletan-1,2-diamina (0,023 ml, 0,268 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo 2x. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones básicas para proporcionar el compuesto del título (S)-3-(3-(((S)-4-etil-1,1 -dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-N-(2-(metilamino)etil)propanamida (38,7 mg, 0,062 mmol, 27,9 % de rendimiento). LC-MS m/z 621,4 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó ppm 0,67 - 0,83 (m, 3 H) 1,03 - 1,26 (m, 2 H) 1,54 - 1,81 (m, 4 H) 2,16 - 2,37 (m, 6 H) 2,40 - 2,51 (m, 2 H) 2,86 (s a, 2 H) 2,96 - 3,12 (m, 2 H) 3,19 (t, J=6,02 Hz, 2 H) 3,37 - 3,51 (m, 2 H) 3,58 (s a, 2 H) 4,38 (d, J=14,05 Hz, 1 H) 4,75 (c, J=7,11 Hz, 2 H) 5,01 (t, J=8,16 Hz, 1 H) 7,08 - 7,31 (m, 3 H) 7,38 - 7,48 (m, 2 H) 7,49 - 7,64 (m, 3 H) 7,91 (d, J=7,78 Hz, 1 H)
E je m p lo 82
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-5 - (1 -p ro p il-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -il)-N -(p ir id in -3 -il)p e n ta n a m id a
Figure imgf000143_0001
3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-5 -(1 -p ro p il-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -il)p e n ta n o a to d e (R )-b e n c ilo y 3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-5 -(1 -p ro p il-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -il)p e n ta n o a to d e (S )-b en c ilo
Figure imgf000143_0002
El 3 -( 3 -( h i d r o x i m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l - 5 -( 1 - p r o p i l - 1 H - 1,2 ,3 - t r i a z o l- 4 - i l ) p e n t a n o a t o d e b e n c i l o ( p r e p a r a d o c o m o s e d e s c r i b e e n el d o c u m e n t o W O 2016 / 202253 , p u b l i c a d o el 22 d e d i c i e m b r e d e 2016 ) s e r e s o l v i ó p o r S F C quiral ( C o l u m n a : C h i r a l p a k IA 20 x 250 m m , 5 u; C o d i s o l v e n t e : E t O H al 35 % ; C a u d a l : 50 g/min; C o n t r a p r e s i ó n : 10 M P a ( 100 B ar) , 30 ° C ) p a r a e lu ir p r im e r o 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l f e n i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l - 5 -( 1 - p r o p i l - 1 H - 1, 2 ,3 - t r i a z o l - 4 - i l ) p e n t a n o a t o d e ( R ) - b e n c i l o L C m S ( E S ) [M+H] = 450 , 1 ( 1, 17 min) y d e s p u é s 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l - 5 -(1 -propi l-1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) p e n t a n o a t o d e ( S ) - b e n c i l o L C M S ( E S ) [M+H] = 450 , 1 ( 1, 17 min)
3 -(3 -(( (R )-4 -e til-1 ,1 d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-5 -(1 -p ro p il-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -il)p e n ta n o a to d e (R )-b e n c ilo
U n a s o l u c i ó n d e 3 -( 3 -( h i d r o x i m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l - 5 -( 1 - p r o p i l - 1 H - 1,2 ,3 - t r i a z o l- 4 - i l ) p e n t a n o a t o d e ( R ) - b e n c i l o ( 171 m g , 0 ,380 m m o l) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) (7 ml) s e t ra tó c o n 1 , 1 -d ió x id o d e (R )-4 -e t i l - 3 ,4 - d ih id r o - 2 H -b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n a ( 173 m g , 0 , 761 m m o l) , ( E ) - d i a z e n - 1, 2 - d i i l b i s ( p i p e r i d i n - 1 - i l m e t a n o n a ) ( 192 m g , 0 , 761 m m o l) y d e s p u é s t r ibu t i l fosf in a ( 0 , 190 ml, 0 , 761 m m o l) . L a r e a c c i ó n s e a g i t ó 1 h y s e c o n c e n t r ó y s e purif icó p o r H P L C d e f a s e i n v e r s a ( c o l u m n a p r e p a r a t i v a S u n f i r e P r e p C 18 O B D 5 m m 30 x 250 m m ), e l u y e n d o a 30 ml/min c o n un g r a d i e n t e l ineal q u e v a d e C H 3 C N al 30 % / H 2 O T F A al 0 ,1 % al 100 % d e a c e to n i tr i l o T F A al 0 ,1 % d u r a n t e 15 min. L a s f r a c c i o n e s d e s e a d a s s e c o m b i n a r o n y s e c o n c e n t r a r o n y s e r e d i s o l v i e r o n e n E t O A c ( 75 ml) y s e l a v ó c o n N a O H a c . 1 M ( 25 ml), d e s p u é s a g u a ( 25 ml) y d e s p u é s N a C l a c . s a t . y d e s p u é s s e s e c ó ( N a 2 S O 4 ), s e filtró y s e c o n c e n t r ó p a r a p r o p o r c i o n a r 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 ,2 -d i m e t i l - 5 -( 1 - p r o p i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) p e n t a n o a t o d e ( R ) - b e n c i l o ( 188 m g , 0 , 285 m m o l, 75 % d e r e n d i m i e n t o ) L C M S ( E S ) [M+H] = 659 , 3 ( 1, 43 min)
Á c id o (R )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-5 -(1 -p ro p il-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -il)p e n ta n o ic o
Figure imgf000144_0001
S e d i s o lv i ó 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d ih i d r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - ó ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 ,2 -d im e t i l - 5 -( 1 -p r o p i l -1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) p e n t a n o a t o d e ( R ) - b e n c i l o ( 188 m g , 0 , 285 m m o l) e n m e t a n o l ( 10 ml) y s e h i d r o g e n ó e n un H - c u b e ( h i d r o g e n a d o r d e flujo) a 101, 325 k P a (1 a tm ) d u r a n t e 50 min c o n un c a r t u c h o c a t a l i z a d o r d e P d ( O H ) 2 al 20 % . L a s o l u c i ó n r e s u l t a n t e s e c o n c e n t r ó y s e purif icó p o r H P L C d e f a s e i n v e r s a (A l t a n t ic s T 3 , 19 x 100 m m , 5 u, 18 ml/min 40 % d e a c e to n i tr i l o a g u a a 80 % d e a c e to n i tr i l o a g u a e n 10 min). L a s f r a c c i o n e s p u r i f i c a d a s s e a g r u p a r o n y s e c o n c e n t r a r o n p a r a p r o p o r c i o n a r á c i d o ( R ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 -d ih id r o -2 H -b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l - 5 -( 1 - p r o p i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) p e n t a n o i c o ( 127 m g , 0 , 223 m m o l, 78 % d e r e n d im ie n to ) . L C M S ( E S ) [M+H] = 569 , 5 ( 1, 20 min)
3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-5 -(1 -p ro p il-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -il)p e n ta n o a to d e (S )-b e n c ilo
Figure imgf000144_0002
El 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l - 5 -( 1 - p r o p i l -1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) p e n t a n o a t o d e ( S ) - b e n c i l o s e p r e p a r ó p o r un m é t o d o s im i la r al d e s c r i t o p a r a la p r e p a r a c i ó n d e 3-( 3 -( ( (R )- 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l - 5 -( 1 - p r o p i l - 1 H -1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) p e n t a n o a t o d e ( R ) - b e n c i lo . C o m o e n t i e n d e n lo s e x p e r t o s e n la t é c n i c a , e s t o s e j e m p l o s a n á l o g o s p u e d e n im p l ic a r v a r i a c i o n e s e n la s c o n d i c i o n e s g e n e r a l e s d e r e a c c i ó n . L C M S ( E S ) [M+H] = 659 , 5 ( 1, 44 min).
Á c id o (S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-5 -(1 -p ro p il-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -il)p e n ta n o ic o
S e p r e p a r ó á c i d o ( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 , 2 -d i m e t i l - 5 -( 1 - p r o p i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) p e n t a n o i c o p o r un m é t o d o s im i la r al d e s c r i t o p a r a la p r e p a r a c i ó n d e á c i d o (R )-3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l - 5 -( 1 - p r o p i l -1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) p e n t a n o i c o ( á c i d o 5 R ) . C o m o e n t i e n d e n lo s e x p e r t o s e n la t é c n i c a , e s t o s e j e m p l o s a n á l o g o s p u e d e n im p l ic a r v a r i a c i o n e s e n la s c o n d i c i o n e s g e n e r a l e s d e r e a c c i ó n . L C M S ( E S ) [M+H] = 569 , 5 ( 1, 20 min).
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-5 -(1 -p ro p il-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -il)-N -(p ir id in -3 -il)p e n ta n a m id a
Figure imgf000145_0001
A u n a s o l u c i ó n d e á c i d o ( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l fe n i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l - 5 -( 1 - p r o p i l - 1 H - 1, 2 ,3 - t r i a z o l - 4 - i l ) p e n t a n o i c o ( 76 m g , 0 , 134 m m o l) e n i s o p r o p a n o l (4 ml), s e le a ñ a d i ó (E )-N -( te r c - b u t i l ) - N '-( p ir id in - 3 - i l ) c a r b a m im i d o t io a to d e f e n i lo ( 49 ,6 m g , 0 , 174 m m o l) y t r i s ( ( ( Z ) - 4 - o x o p e n t - 2 - e n -2-i l )o x i)h ier ro ( 2 ,360 m g , 6 , 68 p m o l) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó c o n m i c r o o n d a s a 120 ° C d u r a n t e 2 h. El d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó . El p r o d u c t o e n bruto s e purif icó p o r H P L C p r e p a r a t i v a d e f a s e i n v e r s a e n c o n d i c i o n e s á c i d a s ( á c i d o f ó r m i c o ) p a r a p r o p o r c i o n a r el c o m p u e s t o d e l t ítulo ( S )- 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H -b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l fe n i l ) - 2 ,2 -d im e ti l -5 -(1 - p r o p i l - 1 H - 1,2 ,3 - tr ia z o l-4 - i l ) - N -( p ir id i n - 3 -i l ) p e n t a n a m i d a ( 18 , 8 m g , 0 ,029 m m o l, 21, 82 % d e r e n d im ie n to ) . L C - M S m/z 645 , 5 (M+H)+, 0 , 95 min ( t i e m p o d e ret.). R M N 1 H (400 M H z , M E T A N O L - d 4 ) ó p p m 0 ,90 (t, J = 7 , 40 Hz, 3 H) 1, 07 - 1 , 20 (m , 6 H) 1, 30 (s, 3 H) 1, 43 - 1 , 70 (m, 2 H) 1, 87 (sxt, J = 7 , 28 Hz, 2 H ) 1, 98 - 2 , 11 (m, 1 H) 2 , 15 - 2 , 59 (m, 6 H) 2 , 95 (d, J = 15 , 31 H z, 1 H) 3 , 03 - 3 , 14 (m, 1 H) 3 , 74 (dd, J = 15 , 18 , 10 , 42 Hz, 1 H) 3 ,88 (d, J = 14 , 81 Hz, 1 H) 4 ,01 - 4 , 09 (m, 1 H) 4 , 19 - 4 , 35 (m, 2 H) 4 , 51 (d, J = 14 , 81 H z, 1 H) 7 , 18 - 7 , 22 (m, 2 H) 7 , 27 - 7 , 42 (m, 3 H) 7 , 53 - 7 , 71 (m, 2 H) 7 , 85 (d, J = 7 , 78 Hz, 1 H) 7 , 98 (d, J = 8 , 53 Hz, 1 H) 8 , 17 - 8 , 32 (m, 2 H) 8 ,61 (s, 1 H)
E je m p lo 83
(R )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-5 -(1 -p ro p il-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -il)-N -(p ir id in -3 -il)p e n ta n a m id a
Figure imgf000145_0002
A u n a s o l u c i ó n d e á c i d o ( R ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 m e t i l fe n i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l - 5 -( 1 - p r o p i l - 1 H - 1, 2 ,3 - t r i a z o l - 4 - i l ) p e n t a n o i c o (58 m g , 0 , 102 m m o l) e n i s o p r o p a n o l (4 ml), s e le a ñ a d i ó (E )-N -( fe r c -b u t i l ) -N '-(p ir id in -3 - i l ) c a r b a m im id o t io a to d e f e n i lo ( 37 , 8 m g , 0 , 133 m m o l) y t r i s ( ( ( Z ) - 4 - o x o p e n t - 2 - e n -2-i l )o x i)h ier ro ( 1, 801 m g , 5 , 10 p m o l) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó c o n m i c r o o n d a s a 120 ° C d u r a n t e 2 h. El d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó y d e s p u é s s e purif icó p o r H P L C p r e p a r a t i v a d e f a s e i n v e r s a e n c o n d i c i o n e s á c i d a s ( á c i d o f ó r m i c o ) p a r a p r o p o r c i o n a r el c o m p u e s t o d e l título, ( R ) -3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H -b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l - 5 -( 1 - p r o p i l - 1 H -1,2 ,3 -tr iazo l-4 - i l ) -N -(p ir id in -3 -i l ) p e n t a n a m i d a ( 14 , 6 m g , 0 , 023 m m o l, 22 , 20 % d e r e n d im ie n to ) . L c - M S m/z 645 , 5 (M+H)+, 0 , 94 min ( t i e m p o d e ret.). R M N 1 H ( 400 M H z, M E T A N O L - d 4 ) ó p p m 0 ,91 (t, J = 7 , 40 H z, 3 H) 1 , 07 - 1, 23 (m, 6 H) 1, 22 - 1, 33 (m, 3 H) 1, 35 - 1, 53 (m , 2 H) 1, 60 (dd, J = 14 , 93 , 7 , 40 Hz, 1 H) 1, 79 - 1, 92 (m, 2 H) 1, 98 - 2 , 13 (m, 1 H) 2 , 18 - 2 , 26 (m, 1 H) 2 , 31 - 2 , 56 (m, 5 H) 2 , 96 - 3 , 13 (m, 2 H) 3 , 71 (dd, J = 15 , 18 , 10 , 67 Hz, 1 H) 3 , 89 (d, J = 14 , 31 Hz, 1 H) 4 , 01 - 4 , 17 (m, 1 H) 4 , 27 (t, J = 7 , 03 H z, 2 H) 4 , 52 (d, J = 14 , 56 H z, 1 H) 7 , 19 (s, 3 H) 7 , 24 - 7 , 40 (m, 2 H) 7 , 44 - 7 , 56 (m, 1 H) 7 , 57 - 7 , 70 (m, 2 H) 7 , 85 (d, J = 7 , 78 Hz, 1 H) 8 ,04 (d, J = 8 , 28 H z, 1 H) 8 ,09 - 8 ,91 (m, 2 H)
E je m p lo 84
(S )-3 -(4 -c lo ro -3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)fe n il)-3 -(1 ,4 -d im e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e til-N -(p ir id in -3 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000146_0001
A u n a s o l u c i ó n d e ( 5 - b r o m o - 2 - c l o r o f e n i l ) m e t a n o l ( 12 g, 54 , 2 m m o l) e n d i c l o r o m e t a n o ( D C M ) ( 150 ml), s e le a ñ a d i ó f e r c - b u t i lc lo r o d im e t i l s i la n o ( 12 , 25 g, 81 m m o l) y 1 H - i m i d a z o l ( 7 , 38 g, 108 m m o l) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a d e 0 ° C a 25 ° C d u r a n t e 2 h. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e in a c t iv ó c o n a g u a y s e e x t r a j o c o n D C M (3x). L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n a g u a (2x ) y s a l m u e r a (2x), s e s e c ó s o b r e N a 2 S Ü 4 y s e c o n c e n t r ó . El r e s i d u o s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e ( é t e r d e p e t r ó l e o : a c e t a t o d e etilo = 1 : 10 ) p a r a o b t e n e r el c o m p u e s t o d e l t ítulo ((5-b r o m o - 2 - c l o r o b e n c i l ) o x i ) ( f e r c - b u t i l ) d i m e t i l s i l a n o ( 16 g, 39 , 1 m m o l, 72 , 1 % d e r e n d im ie n t o ) e n f o r m a d e un a c e i t e in c o lo r o . R M N 1 H ( C D C la , 500 M Hz): ó p p m 7 , 72 - 7 , 71 (m, 1H ), 7 , 35 - 7 , 33 (m, 1H ), 7 , 20 - 7 , 18 (m, 1H ), 4 , 77 (s, 2H ), 1,00 (s, 9H), 0 , 17 (s, 6H).
3 -((( fe rc -b u tild im e tils ilil)o x i)m e til)-4 -c lo ro b e n z a ld e h íd o
Figure imgf000146_0002
A u n a s o l u c i ó n d e ( ( 5 - b r o m o - 2 - c l o r o b e n c i l ) o x i ) ( f e r c - b u t i l ) d i m e t i l s i l a n o ( 16 , 0 g, 47 , 7 m m o l) e n t e t r a h i d r o f u r a n o (T H F ) ( 150 ml) s e le a ñ a d i ó n-butil litio ( 22 , 87 ml, 57 , 2 m m o l, s o l u c i ó n 2 , 5 M e n T H F ) a - 78 ° C e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o . D e s p u é s d e q u e la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t a r a a - 78 ° C d u r a n t e 30 min, s e a ñ a d i ó l e n t a m e n t e D M F ( 18 , 45 ml, 238 m m o l) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d e m a n e r a c o n t i n u a d u r a n t e 2 h a - 78 ° C y s e in a c t iv ó c o n s o l u c i ó n s a t u r a d a d e N H 4 C L y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e etilo (3x). L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n a g u a y s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S Ü 4 y s e c o n c e n t r ó . El r e s i d u o s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e ( é t e r d e p e t r ó l e o : a c e t a t o d e etilo = 4:1) para obtener el compuesto del título 3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorobenzaldehído (9,0 g, 30,0 mmol, 63,0 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (CDCb, 500 MHz): 6 ppm 10,03 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 1,01 (s, 9H), 0,19 (s, 6H).
(3 -(( ( fe rc -b u tild im e tils ilil)o x i)m e til)-4 -c lo ro fe n il)(1 ,4 -d im e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)m e ta n o l
Figure imgf000147_0001
A una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (6 g, 26,5 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) se le añadió terc-butil litio (20,42 ml, 26,5 mmol, solución 1,3 M en hexano) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla de reacción se agitara a -78 °C durante 30 min, se añadió gota a gota 3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorobenzaldehído (7,94 g, 27,9 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) y se agitó de forma continua durante 2 h a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=3:1) para dar el compuesto del título (3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorofenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (3,8 g, 6,42 mmol, 24,19 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. LC/MS m/z 432,1 (M+H)+, 1,97 (tiempo de ret.).
3 -(3 -((( íe rc -b u tild im e tils ilil)o x i)m e til)-4 -c lo ro fe n il)-3 -(1 ,4 -d im e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2,3] tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e m etilo
Figure imgf000147_0002
A una solución de (3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorofenil)(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (1,4 g, 3,24 mmol) en acetonitrilo seco (30 ml) se le añadió lentamente DBU (9,77 pl, 0,065 mmol) y 2,2,2-tricloroacetonitrilo (0,561 g, 3,89 mmol) en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. Tras lo cual la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 30 min, se añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (1,412 g, 8,10 mmol), seguido de 1,1,1 -trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,046 g, 0,162 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h tras lo cual se añadieron 30 ml de agua para interrumpir la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título, 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorofenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,2 g, 2,209 mmol, 68,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LC/MS m/z 516,1 (M+H)+, 2,19 (tiempo de ret.).
3 -(4 -c lo ro -3 -(h id ro x im e til)fe n il)-3 -(1 ,4 -d im e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e m e tilo
Figure imgf000148_0001
A una solución de 3-(3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-clorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2,8 g, 4,88 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) se le añadió TBAF (5,86 ml, 5,86 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el compuesto del título, 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,67 g, 3,95 mmol, 81 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LC/MS m/z 402,1 (M+H)+, 1,99 (tiempo de ret.).
3 -(4 -c lo ro -3 -(h id ro x im e til)fe n il)-3 -(1 ,4 -d im e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e (S )-m e tilo
Figure imgf000148_0002
Este se resolvió por SFC quiral (Columna: ASH 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: MeOH al 100 %; Caudal: 80 g/min; Contrapresión: 10 MPa (100 Bar)) para dar 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (tiempo de ret. de la SFC quiral: 3,55 min) y 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato (R)-metilo (tiempo de ret. de la SFC quiral: 4,33 min)
3 -(4 -c lo ro -3 -(c lo ro m e til)fe n il)-3 -(1 ,4 -d im e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e (S )-m e tilo
Figure imgf000148_0003
A una solución de 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (65 mg, 0,170 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml), se le añadió SOCb (0,025 ml, 0,341 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se evaporó para obtener el compuesto del título, 3-(4-cloro-3-(clorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (65 mg, 0,163 mmol, 95 % de rendimiento) que se llevó a la etapa siguiente sin más purificación. LC/MS m/z 400,1 (M+H)+, 1,9 (tiempo de ret.).
Á c id o (S )-3 -(4 -c lo ro -3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)fe n il)-3 -(1 ,4 -d im etil-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o ic o
Figure imgf000149_0001
A una solución de (S)-3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (700 mg, 1,742 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (4 ml), se le añadió 1, 1 -dióxido de (R)-4-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina (475 mg, 2,090 mmol), (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (879 mg, 3,48 mmol) y tributilfosfano (0,870 ml, 3,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con hexano y acetato de etilo para obtener el (S)-3-(4-cloro-3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,0034 g, 1,642 mmol, 94 % de rendimiento). A este producto en metanol (3 ml), se le añadió LiOH (8,71 ml, 17,42 mmol). La mezcla de reacción se calentó con microondas a 120 °C durante 3 h. El disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para obtener el compuesto del título ( 750 mg, 1,256 mmol, 72,1 de rendimiento). LC/MS m/z 597,4 (M+H)+, 1,22 (tiempo de ret.).
(S )-3 -(4 -c lo ro -3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)fe n il)-3 -(1 ,4 -d im e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e til-N -(p ir id in -3 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000149_0002
A una solución de ácido (S)-3-(4-cloro-3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (53 mg, 0,089 mmol) en isopropanol (4 ml), se le añadió (E)-N-(ferc-butil)-N'-(piridin-3-il)carbamimidotioato de fenilo (32,9 mg, 0,115 mmol) y tris(((Z)-4-oxopent-2-en-2-il)oxi)hierro (3,13 mg, 8,88 pmol). La mezcla de reacción se calentó con microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas (ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título, (S)-3-(4-cloro-3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-il)propanamida (48,7 mg, 0,072 mmol, 81 % de rendimiento). LC-MS m/z 673,4 (M+H)+, 0,97 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó ppm 1,05 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 1,29 - 1,65 (m, 8 H) 2,83 (s, 3 H) 2,99 (d, J=15,06 Hz, 1 H) 3,76 (dd, J=14,93, 10,42 Hz, 1 H) 3,92 (td, J=9,22, 2,89 Hz, 1 H) 4,10 (d, J=15,81 Hz, 1 H) 4,28 (s, 3 H) 4,41 (d, J=15,81 Hz, 1 H) 5,13 (s, 1 H) 7,21 - 7,39(m, 5 H) 7,51 - 7,70 (m, 3 H) 7,72 - 7,83 (m, 2 H) 7,88 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=3,76 Hz, 1 H) 8,49 (s a, 1 H)
E je m p lo 85
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-3 -(4 -m e til-1 -p ro p il-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-N -(p ir id in -3 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000150_0001
A una solución de ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(4-metil-1-propil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (24 mg, 0,040 mmol) en isopropanol (4 ml), se le añadió (E)-N-(terc-butil)-N'-(piridin-3-il)carbamimidotioato de fenilo (14,72 mg, 0,052 mmol)). La mezcla de reacción se calentó con microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas (ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título, (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(4-metil-1-propil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-N-(piridin-3-il)propanamida (5,6 mg, 8,22 pmol, 20,73 % de rendimiento). LC-MS m/z 681,0 (M+H)+, 1,47 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó ppm 0,78 - 1,00 (m, 6 H) 1,03 - 1,17 (m, 1 H) 1,33 - 1,57 (m, 7 H) 1,91 - 2,10 (m, 3 H) 2,30 (s, 3 H) 2,78 (s, 3 H) 3,61 (dd, J=15,18, 10,42 Hz, 1 H) 3,73 - 3,97 (m, 2 H) 4,50 (d, J=14,31 Hz, 1 H) 4,63 (t, J=6,90 Hz, 2 H) 5,02 (s, 1 H) 7,10 - 7,35 (m, 6 H) 7,47 - 7,66 (m, 2 H) 7,70 - 7,87 (m, 3 H) 8,21 (d, J=3,76 Hz, 1 H) 8,38 (s a, 1 H)
E je m p lo 86
(S )-N -(2 -c lo ro p ir im id in -5 -il)-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -i l)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n a m id a
Figure imgf000150_0002
4 -b ro m o -2 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-1 -m e tilb e n c e n o
Figure imgf000150_0003
A una solución de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (100 g, 497 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (800 ml) a 0 °C en atmósfera de N2, se le añadió NaH (23,87 g, 597 mmol) en porciones y se agitó durante 30 min. Después se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (86 g, 547 mmol) a la mezcla y se agitó a 20 °C durante 1 h. Se añadieron 300 ml de agua lentamente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 150 ml), se secaron con Na2SÜ4 y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, columna de 120 g y eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 para obtener el compuesto del título, 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (110 g, 325 mmol, 65,4 % de rendimiento). LC-MS m/z 343,0/345,0 (M+Na)+, 2,02 min (tiempo de ret.)
3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilb e n z a ld e h íd o
Figure imgf000151_0001
A una solución de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (30 g, 93 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (250 ml) a -78 °C en atmósfera de N2, se le añadió butil litio (44,8 ml, 112 mmol) cuidadosamente. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 65 min, después se añadió DMF (21,70 ml, 280 mmol). La mezcla de reacción se agitó a de -78 °C a 25 °C durante otros 30 min. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado (150 ml x 1) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3), la capa orgánica combinada se lavó con agua (160 ml x 2) y salmuera (120 ml x 2), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de gel de sílice de 120 g, éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto del título, 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído (20,0 g, 70,3 mmol, 75 % de rendimiento). LC-MS m/z 293,1 (M+Na)+, 1,81 min (tiempo de ret.)
(1 -e t il-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)m e ta n o l
Figure imgf000151_0002
A una solución de 5-bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (15,0 g, 62,5 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (750 ml) se le añadió butil litio (24,99 ml, 62,5 mmol) a -78 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a -78 °C durante media hora en atmósfera de N2 , después se añadió gota a gota 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído (17,73 g, 65,6 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) en agitación continua durante 2 h a -78 °C. La mezcla se calentó lentamente hasta 20 °C y se agitó durante otras 2 h. Después, la reacción se interrumpió con solución acuosa saturada de NH4Cl (80 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (150 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y la concentración, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del título, (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (14,0 g, 30,8 mmol, 49,3 % de rendimiento). l C - M S m/z 432,3 (M+Na)+, 1,92 min (tiempo de ret.)
3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e m etilo
Figure imgf000151_0003
A una solución de (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (22,0 g, 51,0 mmol), se le añadió lentamente 2,2,2-tricloroacetonitrilo (6,65 ml, 66,3 mmol) y d Bu (0,231 ml, 1,529 mmol) gota a gota en atmósfera de N2 a 15 °C. La mezcla se agitó a 15 °C durante 2 h, después se añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1 -en-1 -il)oxi)trimetilsilano (25,9 ml, 127 mmol) gota a gota, después de 10 min se añadió BF3OEt2 (6,46 ml, 51,0 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó durante 1,6 h. Después se añadieron 180 ml de H2O para interrumpir la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 ml) tres veces y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y la concentración, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1)) para obtener el compuesto del título, 3-(1-etil-4-metil-l H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (20,0 g, 36,8 mmol, 72,3 % de rendimiento).LC-MS m/z 516,2 (M+1)+, 2,21 min (tiempo de ret.). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 67,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 3H), 7,09 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,86-6,81 (m, 2H), 4,89 (s, 1H), 4,62 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 4,44 (dd, J = 16,2, 11,0 Hz, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,59 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e (S )-m e tilo
Figure imgf000152_0001
Este se resolvió por SFC quiral (Columna: Chiralpak IG, 5 u; Codisolvente: EtOH al 30 %; Caudal: 80 g/min; Contrapresión: 10 MPa (100 Bar)) para dar 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (tiempo de ret. de la SFC quiral: 2,83 min) y 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (R)-metilo (tiempo de ret. de la SFC quiral: 3,88 min)
3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e (S )-b e n c ilo
Figure imgf000152_0002
A una solución de (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (3,1 g, 6,01 mmol) en metanol (32 ml), se le añadió LiOH (30,1 ml, 60,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó con microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se disolvió en N,N-dimetilformamida (DMF) (30,0 ml), se añadió bromuro de bencilo (1,430 ml, 12,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título, (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de bencilo (3,2 g, 5,41 mmol, 90 % de rendimiento). LC-MS m/z 592,35 (M+1)+, 1,53 min (tiempo de ret.).
3-(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e (S )-b en c ilo
Figure imgf000153_0001
A una solución de (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de bencilo (3,2 g, 5,41 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (20,00 ml) y agua (2 ml), se le añadió CAN (5,93 g, 10,82 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y NH4Cl saturado. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título, (S)-3-(1 -eti l-4-meti l-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de bencilo (2,1 g, 4,45 mmol, 82 % de rendimiento). LC-MS m/z 472,34 (M+1)+, 1,2 min (tiempo de ret.).
Á c id o (S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -6 ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o ic o
Figure imgf000153_0002
A una solución de (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de bencilo (2100 mg, 4,45 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (15 ml), se le añadió 1, 1 -dióxido de (R)-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina (1220 mg, 5,34 mmol) y (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (2247 mg, 8,91 mmol), después se añadió tributilfosfano (2,224 ml, 8,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo y hexano para obtener (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de bencilo (2500 mg, 3,67 mmol, 82 % de rendimiento). Este se recogió en 250 ml de acetato de etilo y etanol (3:1) y se hidrogenó con H-cube para obtener el producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas para obtener el compuesto del título, ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d'][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (1200 mg, 2,028 mmol, 45,5 % de rendimiento). LC-MS m/z 592,29 (M+1)+, 1,1 min (tiempo de ret.).
(S )-N -(2 -c lo ro p ir im id in -5 -il)-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -i l)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n a m id a
Figure imgf000154_0001
A una solución de ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (226 mg, 0,382 mmol) en isopropanol (4 ml), se le añadió (E)-N-(ferc-butil)-N'-(2-cloropirimidin-5-il)carbamimidotioato de fenilo (159 mg, 0,497 mmol) y tris(((Z)-4-oxopent-2-en-2-il)oxi)hierro (13,49 mg, 0,038 mmol). La mezcla de reacción se calentó con microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas (ácido fórmico) para proporcionar el compuesto del título, (S)-N-(2-cloropirimidin-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanamida (148,7 mg, 0,211 mmol, 55,4 % de rendimiento). LC-MS m/z 673,38 (M+H)+, 0,97 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 0,87 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 1,06 - 1,24 (m, 1 H) 1,33 (s, 2 H) 1,41 - 1,51 (m, 5 H) 2,01 - 2,24 (m, 6 H) 2,69 - 2,83 (m, 4 H) 3,63 (dd, J=15,31, 10,29 Hz, 1 H) 4,01 (d, J=14,81 Hz, 1 H) 4,21 - 4,46 (m, 2 H) 4,66 (c, J=7,28 Hz, 2 H) 4,95 (s, 1 H) 7,01 - 7,22 (m, 2 H) 7,30 (s, 1 H) 7,39 -7,73 (m, 3 H) 8,22 (dd, J=7,65, 1,88 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=4,77, 2,01 Hz, 1 H) 8,73 (s, 2 H) 9,81 (s, 1 H)
E je m p lo 87
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m etil-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n a m id a
Figure imgf000154_0002
3-(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e (S )-m e tilo
Figure imgf000154_0003
A una solución de (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2,46 g, 4,77 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (20,00 ml) y agua (2 ml), se le añadió CAN (5,23 g, 9,54 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y H2O. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título, (S)-3-(1 -etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,7150 g, 4,34 mmol, 91 % de rendimiento). LC-MS m/z 396,3 (M+H)+, 1,08 min (tiempo de ret.).
Á c id o (S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4-m etil-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o ic o
Figure imgf000155_0001
A una solución de (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,75 g, 4,42 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (40 ml), se le añadió 1,1 -dióxido de (R)-4-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina (1,106 g, 4,87 mmol) y (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (2,233 g, 8,85 mmol), después se añadió tributilfosfano (2,210 ml, 8,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano para obtener (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2,5 g, 4,13 mmol, 93 % de rendimiento). A este producto en metanol (15,00 ml), se le añadió LiOH (22,12 ml, 44,2 mmol). Después, la mezcla de reacción se calentó con microondas a 120 °C durante 3 h. El disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título, ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (2,2 g, 3,72 mmol, 84 % de rendimiento). LC-MS m/z 591,4 (M+H)+, 1,23 min (tiempo de ret.).
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m etil-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n a m id a
Figure imgf000155_0002
El ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (1,225 g, 2,074 mmol) en cloruro de tionilo (10,59 ml, 145 mmol) se agitó durante 2 h. Después el exceso de cloruro de tionilo se evaporó. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (40 ml), se burbujeó amoniaco a través de la solución durante 10 min y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El sólido se filtró. El líquido se evaporó y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con hexano y acetato de etilo para obtener el compuesto del título (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanamida (1,12 g, 1,899 mmol, 92 % de rendimiento). LC-MS m/z 590,3 (M+H)+, 1,13 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 0,90 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 1,04 - 1,27 (m, 7 H) 1,29 - 1,53 (m, 4 H) 2,24 (s, 3 H) 2 , 64 - 2 , 75 (m, 4 H) 3 , 58 (dd, J = 15 , 06 , 10 , 79 H z, 1 H) 3 , 83 (d, J = 14 , 05 Hz, 1 H) 3 , 94 - 4 , 12 (m, 1 H) 4 , 38 (d, J = 14 , 05 H z, 1 H) 4 , 67 (c, J = 7 , 19 H z, 2 H) 4 , 81 (s, 1 H) 6 , 70 (s a , 1 H) 7 , 05 - 7 , 21 (m, 4 H) 7 , 23 - 7 , 40 (m, 2 H) 7 , 56 (d, J = 8 , 78 H z, 1 H) 7 , 61 - 7 , 74 (m , 2 H) 7 , 77 (dd, J = 7 , 78 , 1, 76 Hz, 1 H)
Á c id o s c o m p a tib le s co n los c o m p u e s to s d e la ta b la 10
Á c id o (S )-3 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -8 -(tr if lu o ro m e til)-4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o ic o
Figure imgf000156_0001
A u n a s o l u c i ó n d e ( S ) - 3 -( 1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -3 -(3 -( h id r o x im e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 ,2 -d i m e t i l p r o p a n o a t o d e m et i lo (884 m g , 2 , 235 m m o l) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) (40 ml), s e le a ñ a d i ó 1, 1 -d ió x id o d e ( S )-4 - e t i l - 8 -( tr i f lu o r o m e t i l ) - 2 ,3 ,4 ,5 - te t r a h id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in a ( 721 m g , 2 , 459 m m o l) y ( E )- d i a z e n - 1,2 - d i i l b i s ( p i p e r i d i n -1 - i l - m e t a n o n a ) ( 1128 m g , 4 , 47 m m o l) , d e s p u é s s e a ñ a d i ó t r ib u t i l fo s f a n o (904 m g , 4 , 47 m m o l) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 3 d í a s . El d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó . El p r o d u c t o e n bruto s e purif icó por c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e c o n a c e t a t o d e etilo y h e x a n o p a r a o b t e n e r ( S ) - 3 -( 3 -( ( ( S ) - 4 - e t i l - 1,1 -d ió x id o - 8 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 4 ,5 -d ih id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in - 2 ( 3 H )- i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 -i l ) - 2 ,2 - d i m e t i lp r o p a n o a to d e m et i lo ( 1, 2 g, 1, 789 m m o l, 80 % d e r e n d im ie n t o ) . A e s t e e n m e t a n o l ( 10 ml), s e le a ñ a d i ó L iO H ( 11, 18 ml, 22 , 35 m m o l) y la r e a c c i ó n s e c a l e n t ó c o n m i c r o o n d a s a 120 ° C d u r a n t e 3 h. El d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó y el r e s i d u o s e r e p a r t ió e n t r e a c e t a t o d e etilo y H C l 1 N. L a c a p a d e a g u a s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e etilo 2x. L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó c o n M g S O 4 y s e c o n c e n t r ó y s e p u rif icó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e c o n a c e t a t o d e etilo y h e x a n o p a r a o b t e n e r el c o m p u e s t o d e l título, á c i d o ( S ) - 3 -( 3 -( ( ( S )- 4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o - 8 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 4 ,5 -d i h i d r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in -2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 ,2 -d i m e t i l p r o p a n o i c o ( 1, 04 g, 1, 584 m m o l, 70 , 8 % d e r e n d im ie n t o ) . L C - M S m/z 657 , 8 (M+H)+, 1, 41 min ( t i e m p o d e ret.). R M N 1 H ( 400 M H z, M E T A N O L - d 4 ) 6 p p m 0 ,62 (t, J = 7 , 40 Hz, 3 H) 0 ,91 - 1 , 14 (m, 2 H) 1, 29 (s, 3 H) 1 , 37 (s, 3 H) 1, 55 - 1, 74 (m, 4 H) 2 , 31 (s, 3 H) 2 , 71 (s, 3 H) 2 , 96 (s a , 2 H) 3 , 38 - 3 , 66 (m, 3 H) 4 , 44 (d, J = 13 , 80 H z, 1 H) 4 , 72 (c, J = 7 , 36 H z, 2 H) 4 , 91 (s, 1 H) 7 , 08 - 7 , 31 (m, 3 H) 7 , 46 - 7 , 68 (m, 2 H) 7 , 73 - 7 , 93 (m, 2 H) 8 , 13 (d, J = 1, 51 H z, 1 H)
Á c id o (R )-3 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -8 -(tr if lu o ro m e til)-4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -((1 -e til-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -il)m e to x i)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o ic o
Figure imgf000157_0001
A una solución de (R)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (158 mg, 0,437 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml), se le añadió 1, 1 -dióxido de ((S)-4-etil-8-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (141 mg, 0,481 mmol) y (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (221 mg, 0,874 mmol), después se añadió tributilfosfano (0,218 ml, 0,874 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (carga de sólidos) con acetato de etilo/hexano para obtener (R)-3-(3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-8-(trifluorometil)-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (220 mg, 0,346 mmol, 79 % de rendimiento). A este producto en metanol (5 ml), se le añadió LiOH (2,186 ml, 4,37 mmol, 2 M) y la reacción se calentó con microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó. El producto en bruto se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo y hexano para obtener el compuesto del título, ácido (R)-3-(3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-8-(trifluorometil)-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico (182 mg, 0,292 mmol, 66,9 % de rendimiento). LC-m S m/z 623,5 (M+H)+, 1,33 min (tiempo de ret.).
Los compuestos de la T a b la 10 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanamida. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
T l 1
Figure imgf000157_0002
Figure imgf000158_0002
E jem p lo 91
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e til-N -(p ir im id in -5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000158_0001
Á c id o (S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o ic o
Figure imgf000159_0001
A una solución de (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2400 mg, 4,65 mmol) en metanol (15,00 ml), se le añadió LiOH (23,27 ml, 46,5 mmol). La mezcla se calentó por microondas a absorción alta durante 3 h a 120 °C. El disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con hexano y acetato de etilo para obtener el compuesto del título, ácido (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (2,2 g, 4,39 mmol, 94 % de rendimiento). LC-MS m/z 502,4 (M+H)+, 1,23 min (tiempo de ret.).
N -íe rc -b u til-N '-(p ir im id in -5 -il)c a rb a m im id o tio a to d e fe n ilo
Figure imgf000159_0002
A una solución de 2-isociano-2-metilpropano (2,033 ml, 17,98 mmol), bencenosulfonotioato de S-fenilo (1800 mg, 7,19 mmol) y pirimidin-5-amina (1026 mg, 10,79 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) (10 ml), se le añadió yoduro de cobre (I) (137 mg, 0,719 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de sílice y el disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con hexano y acetato de etilo para obtener el compuesto del título, N-(ferc-butil)-N'-(pirimidin-5-il)carbamimidotioato de fenilo (1,98 g, 6,91 mmol, 96 % de rendimiento). LC-MS m/z 287,2(M+H)+, 1,06 min (tiempo de ret.).
(S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-N -(p ir im id in -5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000159_0003
A una solución de ácido (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (1400 mg, 2,79 mmol) en isopropanol (4 ml), se le añadió (E)-N-(ferc-butil)-N'-(pirimidin-5-il)carbamimidotioato de fenilo (1039 mg, 3,63 mmol) y tris(((Z)-4-oxopent-2-en-2-il)oxi)hierro (99 mg, 0,279 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a absorción alta durante 2 h a 120 °C. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con DCM y MeOH para obtener el producto deseado que se purificó después por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas (TFA) para obtener el compuesto del título, (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-N-(pirimidin-5-il)propanamida (300 mg, 0,518 mmol, 18,57 % de rendimiento). LC-MS m/z 579,5 (M+H)+, 1,17 min (tiempo de ret.).
(S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-N -(p ir im id in -5 - il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000160_0001
A una solución de (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-N-(pirimidin-5-il)propanamida (1,46 g, 2,52 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (20,00 ml) y agua (2 ml), se le añadió c A n (2,77 g, 5,05 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con DCM y MeOH para obtener el producto deseado que se purificó después por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas (TFA) para proporcionar el compuesto del título (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-N-(pirimidin-5-il)propanamida (750 mg, 1,636 mmol, 64,8 % de rendimiento). L c - M S m/z 459,4 (M+H)+, 0,81 min (tiempo de ret.).
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e til-N -(p ir im id in -5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000160_0002
A una solución de (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-N-(pirimidin-5-il)propanamida (48 mg, 0,105 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml), se le añadió cloruro de tionilo (0,015 ml, 0,209 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se llevó a la etapa siguientes sin más purificación.
A una solución de 1, 1 -dióxido de (R)-4-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina (26,2 mg, 0,115 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (2,000 ml) a temperatura ambiente, se le añadió NaH (60 % en peso) (8,37 mg, 0,209 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se añadió el compuesto de cloruro en bruto en N,N-dimetilformamida (DMF) (1,000 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró y se purificó por H P L c preparativa de fase inversa en condiciones ácidas (ácido fórmico) para obtener el compuesto del título, (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1, 1 -dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1etil4metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-N-(pirimidin-5-il)propanamida (45 mg, 0,064 mmol, 61,2 % de rendimiento). L C - m S m/z 668,6 (M+H)+, 1,18 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 0,89 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 1,12 (d, J=4,02 Hz, 1 H) 1,36 - 1,52 (m, 7 H) 1,97 - 2,16 (m, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 2,69 - 2,82 (m, 4 H) 3,57 (dd, J=15,06, 10,29 Hz, 1 H) 3,78 - 3,91 (m, 1 H) 3,90 - 4,08 (m, 1 H) 4,35 (d, J=14,56 Hz, 1 H) 4,65 (c, J=7,28 Hz, 2 H) 4,97 (s, 1 H) 7,05 - 7,22 (m, 2 H) 7,26 - 7,40 (m, 3 H) 7,54 - 7,80 (m, 4 H) 8,67 - 8,85 (m, 3 H) 9,64 (s, 1 H)
Los compuestos de la T a b la 11 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-N-(pirimidin-5-il)propanamida. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
T l 11
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0002
E je m p lo 99
1 -((S )-1 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-1 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 -m e tilp ro p a n -2 -il)u re a
Figure imgf000162_0001
S e a ñ a d i ó i s o c ia n a t o t r i m e t i l s i l a n o (8 ,68 pl, 0 ,064 m m o l) a 1, 1 - d ió x id o d e ( R ) - 2 -( 5 -( ( S ) - 2 - a m i n o - 1 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p i l ) - 2 - m e t i l b e n c i l ) - 4 - e t i l - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n a (30 m g , 0 ,053 m m o l) . L a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 90 ° C d u r a n t e 2 h. D e s p u é s , la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e tra tó c o n M e O H . El d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó y e l p r o d u c t o s e purif icó p o r H P L C p r e p a r a t i v a d e f a s e i n v e r s a e n c o n d i c i o n e s á c i d a s ( T F A ) p a r a o b t e n e r el c o m p u e s t o d e l título, 1 -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 2 - m e t i lp r o p a n - 2 - i l ) u r e a ( 5 ,6 m g , 9 , 26 p m o l, 17 , 34 % d e rendimiento). LC-MS m/z 605,5(M+H)+, 1,11 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,08 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 1,38 - 1,53 (m, 4 H) 1,58 - 1,81 (m, 4 H) 2,15 - 2,27 (m, 6 H) 2,79 (s, 3 H) 3,21 (dd, J=14,81, 1,76 Hz, 1 H) 3,68 (dd, J=14,93, 10,67 Hz, 1 H) 3,91 - 4,17 (m, 2 H) 4,27 (d, J=15,81 Hz, 1 H) 4,58 - 4,73 (m, 2 H) 4,81 (s, 1 H) 5,22 (s a, 1 H) 7,08 - 7,34 (m, 6 H) 7,35 - 7,46 (m, 2 H) 7,57 (td, J=7,78, 1,76 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J=7,91, 1,63 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=8,78 Hz, 1 H)
N -(2 ,4 -d im e to x ib e n c il)-2 -m e tile n o b u ta n -1 -a m in a
Figure imgf000163_0001
A una solución de 2-metilenobutanal (50 g, 594 mmol) en tolueno (500 ml) se le añadió (2,4-dimetoxifenil)metanamina (99 g, 594 mmol) y se agitó a 110 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió en etanol (300 ml). se añadió NaBH4 (45,0 g, 1189 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se inactivó con agua (400 ml) y se extrajo con DCM (2 x 800 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc:hexano (15:85), para proporcionar el compuesto del título (75 g, 185 mmol, 31,1 % de rendimiento), LCMS m/z 236 (M+H)+, 1,51 min (tiempo de ret.).
C lo ru ro d e 2 -c lo ro p ir id in -3 -s u lfo n ilo
Figure imgf000163_0002
E ta p a A : Se añadió cloruro de tionilo (159 ml, 2178 mmol) gota a gota durante 60 min a agua (450 ml) a 0 °C. La solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 17 h, después se añadió cloruro de cobre (I) (0,554 g, 5,60 mmol) a la mezcla a -3 °C y la solución de color amarillo verdoso resultante se agitó durante 1 hora a -3 °C.
E ta p a B : se añadió HCI al 37 % (503 ml, 6129 mmol) con agitación vigorosa a 2-cloropiridin-3-amina (40 g, 311 mmol) a -5 °C y se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (37,8 g, 548 mmol) en agua (82 ml) durante 45 min, la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo a -5 °C y se agitó durante 10 min.
Etapa C: La mezcla obtenida en la etapa B se añadió a la solución obtenida en la etapa A durante 30 min a -3 °C. La mezcla de reacción se mantuvo a 0 °C durante 75 min con agitación vigorosa. El sólido se filtró y se secó para dar el compuesto del título (20 g, 92 mmol, 29,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. LCMS m/z 212,02(M+H)+, 2,058 min (tiempo de ret.)
2 -c lo ro -N -(2 ,4 -d im e to x ib e n c il)-N -(2 -m e tile n o b u til)p ir id in -3 -s u lfo n a m id a
Figure imgf000163_0003
A una solución de N-(2,4-dimetoxibencil)-2-metilenobutan-1-amina (30 g, 83 mmol) en diclorometano (DCM) (300 ml) se le añadió cloruro de 2-cloropiridin-3-sulfonilo (17,57 g, 83 mmol) y TEA (23,10 ml, 166 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM (2 X 300 ml). La capa orgánica se lavó con agua fría (2 X 300 ml) y salmuera (200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc:hexano (11:89) como disolvente para proporcionar el compuesto del título. (28 g, 53,5 mmol, 64,5 % de rendimiento). LCMS m/z 411 (M+H)+, 2,73 min (tiempo de ret.).
2 -c lo ro -N -(2 -m e tile n o b u til)p ir id in -3 -s u lfo n a m id a
Figure imgf000164_0001
A una solución de 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(2-metilenobutil)piridin-3-sulfonamida (28 g, 53,1 mmol) en diclorometano (DCM) (280 ml) se le añadió anisol (9 ml, 82 mmol) y TFA (30 ml, 389 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se inactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM (2 X 250 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc:hexano (12:88) como disolvente para proporcionar el compuesto del título. (13 g, 38,0 mmol, 71,6 % de rendimiento), LCMS m/z 260 (M+H)+, 1,97 min (tiempo de ret.).
1 ,1 -d ió x id o d e 4 -e til-2 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro p ir id o [2 ,3 -/][1 ,2 ]tia z e p in a
Figure imgf000164_0002
A una solución de 2-cloro-N-(2-metilenobutil)piridin-3-sulfonamida (14 g, 46,2 mmol) en benceno (90 ml) se le añadió AIBN (3,79 g, 23,09 mmol) y tributilestanano (40,3 g, 139 mmol) a 65 °C. La reacción se agitó a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc:hexano (14:86) como disolvente para proporcionar el compuesto del título (14 g, 28,2 mmol, 61,1 % de rendimiento) LCMS m/z 227 (M+H)+, 1,74 min (tiempo de ret.). Este lote del compuesto se combinó con otros lotes de este compuesto preparados por el mismo método y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con usando EtOAc:hexano (12:88) como disolvente. Los disolventes se concentraron y el compuesto se enfrió a 0 °C y se lavó con pentano (40 ml) y éter dietílico (15 ml) para proporcionar el compuesto del título. (5,1 g, 97 % puro) LCMS m/z 227 (M+H)+, 1,55 min (tiempo de ret.).
1 ,1 -d ió x id o d e (S )-4 -e til-2 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro p ir id o [2 ,3 -/][1 ,2 ]tia z e p in a y 1 ,1 -d ió x id o d e (R )-4 -e til-2 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro p ir id o [2 ,3 -/][1 ,2 ]tia z e p in a
Figure imgf000164_0003
El compuesto se resolvió por SFC quiral (Columna: Chiralpak AS-H (30 x 250 mm), 5 p; Codisolvente: EtOH al 20 %; Caudal: 100 g/min; Contrapresión: 10 MPa (100 Bar), 80 % de CO2 ) para proporcionar 1,1-dióxido de (S)-4-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-/][1,2]tiazepina (2,29 g, 45 % de rendimiento). L c M S m/z 227 (M+H)+, 1,94 min (tiempo de ret.), (tiempo de ret. de la S f C quiral: 4,07 min) y 1,1-dióxido de (R)-4-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,2]tiazepina (2,3 g, 46 % de rendimiento). L c M s m/z 227 (M+H)+, 1,98 min (tiempo de ret.), (tiempo de ret. de la S f C quiral: 4,53 min).
E je m p lo 100
(3S )-3 -(1 ,4 -d im e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((R )-2 -e til-2 ,3 -d ih id ro p ir id o [3 ,4 -/][1 ,4 ]o x a z e p in -4 (5 H )-i l)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-N -(te tra h id ro fu ra n -3 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000165_0001
A una solución de ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (100 mg, 0,190 mmol) y tetrahidro-furan-3-amina (19,81 mg, 0,227 mmol) en N,N-dimetilformamida ( D m F) (1 ml) se le añadió DIEA (0,099 ml, 0,569 mmol) y HATU (72,1 mg, 0,190 mmol). La mezcla se dejó en agitación a 25 °C durante 20 h. La reacción después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en 3 ml de DMSO, se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para obtener el compuesto del título (42,9 mg, 0,072 mmol, 37,9 % de rendimiento) en forma de un sólido incoloro. LC-MS m/z 598,5 (M+H)+, 0,88 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó ppm 0,82 - 1,00 (m, 3 H) 1,30 - 1,39 (m, 7 H) 1,39 - 1,68 (m, 3 H) 1,89 - 2,04 (m, 1 H) 2,26 (s, 3 H) 2,68 - 2,90 (m, 5 H) 3,17 - 3,29 (m, 1 H) 3,55 - 3,78 (m, 6 H) 3,81 - 3,99 (m, 2 H) 4,15 - 4,33 (m, 4 H) 4,89 (d, J=7,53 Hz, 1 H) 6,98 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,04 - 7,19 (m, 3 H) 7,48 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,69 - 7,80 (m, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,30 (d, J=5,27 Hz, 1 H)
P ro d u c to in te rm e d io p ara e la b o ra r el e je m p lo 104
3-(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)a c rila to d e (E )-te rc -b u tilo
Figure imgf000165_0002
Una mezcla de tri-o-tolilfosfina (3,80 g, 12,49 mmol), acrilato de ferc-butilo (32,0 g, 250 mmol), trietilamina (17,42 ml, 125 mmol), 5-bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (30,0 g, 125 mmol) y PdOAc2 (2,244 g, 10,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (250,0 ml) se agitó a 120 °C en atmósfera de nitrógeno durante 12 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía combiflash eluyendo con (hexano:acetato de etilo = 4:1) (gel de sílice, 120 g). para obtener el compuesto del título 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-ferc-butilo (26,3 g, 87 mmol, 69,6 % de rendimiento) LCMS m/z 288,0 (M+H)+, 1,87 min (tiempo de ret.). RMN 1H (500 MHz, CDCla) ó 8,05 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,67 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,65-1,61 (t, 3H), 1,56 (s, 9H).
3-(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)p ro p a n o a to d e fe rc -b u tilo
Figure imgf000165_0003
A [Rh(nbd)2]BF4 (0,976 g, 2,61 mmol) se le añadió (R,R)-Chiraphos (1,224 g, 2,87 mmol) y (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (6,48 g, 26,1 mmol), seguido de 1,4-dioxano (60 ml), se purgó con N2 y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Después se añadió (E)-3-(1-etil-4-metil-1H benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de ferc-butilo (3 g, 10,44 mmol) y KOH (10,44 ml, 10,44 mmol) y se purgó con N2. La mezcla de reacción se agitó a 95 °C en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Después de que se enfriara a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc y H2O. La capa de agua se extrajo con EtOAc (2x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con hexano y acetato de etilo para obtener el compuesto del título, 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de ferc-butilo (3,9 g, 9,52 mmol, 91 % de rendimiento). LCMS m/z 430,2 (M+H)+, 1,12 min (tiempo de ret.).
3-(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)p ro p a n o a to d e (S )-fe rc -b u tilo
Figure imgf000166_0001
Este se resolvió por SFC quiral (Columna: IA 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 20 %; Caudal: 80 g/min; Contrapresión: 10 MPa (100 Bar)) para dar 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (S)-ferc-butilo(tiempo de ret. de la SFC quiral: 2,37 min) y 3-(1-etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de (R)-ferc-butilo (tiempo de ret. de la SFC quiral: 3,87 min)
(S )-3 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro p ir id o [2 ,3 -/][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)p ro p a n o a to d e fe rc -b u tilo
Figure imgf000166_0002
A una solución de (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de fercbutilo (440 mg, 1,074 mmol) en diclorometano (d Cm ) (6 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,157 ml, 2,149 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos, momento en el que la LCMS mostró que la reacción se había completado. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad para dar (S)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de ferc-butilo para usarse en la etapa siguiente sin purificación.
Una solución de 1, 1 -dióxido de (S)-4-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,2]tiazepina (292 mg, 1,289 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (6,00 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió NaH (129 mg, 3,22 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió una solución de (S)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de ferc-butilo en N,N-dimetilformamida (DMF) (6,00 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante 17 horas. Después de 17 h, la LCMS mostró que la reacción se había completado. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó después por cromatografía ultrarrápida para dar el producto deseado (666,1 mg, 1,078 mmol, 100 % de rendimiento). lCm S m/z 618,4 (M+H)+, 1,38 min (tiempo de ret.).
Á c id o (S )-3 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro p ir id o [2 ,3 -/][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m etil-1 H -b e n zo [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia zo l-5 -il)p ro p a n o ic o
Figure imgf000167_0001
A u n a s o l u c i ó n d e ( S ) - 3 -( 3 -( ( ( S ) - 4 -e t i l - 1, 1 -d ió x id o - 4 , 5 - d i h id r o p ir id o [2 ,3 - f ] [ 1,2 ] t ia z e p in -2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) p r o p a n o a t o d e f e rc -b u ti lo ( 664 m g , 1, 075 m m o l) e n d i c l o r o m e t a n o (d C m ) (8 ml) s e le a ñ a d i ó T F A ( 0 , 662 ml, 8 ,60 m m o l) . L a r e a c c i ó n s e d e j ó e n a g i t a c i ó n d u r a n t e 21 h o r a s a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . la L C M S m o s t r ó q u e la r e a c c i ó n s e h a b í a c o m p l e t a d o . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e v a p o r ó d e s p u é s , s e d is o lv ió e n D M S O y s e pu rif icó p o r H P L C p r e p a r a t i v a e n c o n d i c i o n e s á c i d a s ( á c i d o f ó r m i c o ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ítulo ( 563 m g , 1, 002 m m o l , 93 % d e re n d im ie n t o ) . L C M S m/z 562 , 3 (M+H)+, 1, 07 min ( t i e m p o d e ret.).
L o s c o m p u e s t o s d e la T a b la 12 s e p r e p a r a r o n p o r un m é t o d o s im ila r al d e s c r i t o p a r a la p r e p a r a c i ó n d e ( 3 S ) - 3 -( 1, 4 -d im e t i l - 1 H -b e n z o [d ] [1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( (R )- 2 -e t i l - 2 ,3 - d ih id r o p ir id o [ 3 ,4 - t ] [ 1,4 ] o x a z e p in -4 ( 5 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l fe n i l ) -2 ,2 - d i m e t i l - N -( t e tr a h i d r o f u r a n - 3 - i l ) p r o p a n a m i d a . C o m o e n t i e n d e n lo s e x p e r t o s e n la t é c n i c a , e s t o s e j e m p l o s a n á l o g o s p u e d e n im p lic a r v a r i a c i o n e s e n l a s c o n d i c i o n e s g e n e r a l e s d e r e a c c i ó n .
T l 12
Figure imgf000167_0002
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
(5 -b ro m o -2 -c lo ro fe n il)m e ta n o l Se disolvió ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (2,5 g, 10,62 mmol) en THF (53,1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió BH3.THF (1,0 M en THF) (26,5 ml, 26,5 mmol) lentamente y la mezcla de reacción de color amarillo claro se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Se añadió etanol (2 ml) lentamente a la mezcla de reacción seguido de agua (4 ml). Se diluyó la mezcla con agua (20 ml) y acetato de etilo (35 ml). Se añadió más agua (10 ml; 30 ml en total). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de NaHCO3 (2 x 10 ml), NaCl acuoso saturado (10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el producto en bruto. Este material en bruto se recristalizó en diclorometano y el filtrado resultante de la recristalización se concentró y se purificó sobre un cartucho de sílice (40 g) eluyendo a 40 ml/min con una ejecución en gradiente del 100 % de hexanos al 40 % de acetato de etilo durante 20 min. Los productos puros resultantes de la recristalización y la purificación en gel de sílice se combinaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,6319 g, 69,4 %). LC-MS m/z 203,0 (M-OH)+, 0,79 (tiempo de ret.).
(2 -c lo ro -5 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 -il)fe n il)m e ta n o l
Figure imgf000170_0001
Se disolvió (5-bromo-2-clorofenil) metanol (0,5 g, 2,258 mmol) en DMF (9 ml). Después, se añadió bis(pinacolato)diboro (0,688 g, 2,71 mmol) y la mezcla se agitó. Se añadió acetato de potasio (0,665 g, 6,77 mmol) rápidamente, seguido de PdCb (dppf) (0,050 g, 0,068 mmol). La mezcla de reacción se calentó por microondas a 100 °C (absorción alta) durante 1 h. Este procedimiento se realizó dos veces más para dar dos lotes adicionales preparados de una manera similar a la indicada aquí. El material de los tres lotes se combinó y la mezcla de reacción combinada se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo (100 ml) y se filtró a través de un lecho corto de celite (1,5 g). Los sólidos de color negro resultantes se descartaron. El filtrado se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con agua (4 x 10 ml suavemente). La capa orgánica se lavó después con solución saturada de NaCl (10 ml), se secó (MgSO4) y se filtró. Un intento inicial para purificar el material en bruto combinado mediante cromatografía sobre gel de sílice (columna de 40 g, caudal de 40 ml/min, gradiente de 100 % de hexanos a 50 % de acetato de etilo durante 23 min) no produjo el producto limpio. Las fracciones se recombinaron y el material en bruto se adsorbió sobre isolute y se repurificó sobre un cartucho de sílice (40 g) eluyendo a 40 ml/min con un gradiente que iba de 100 % de hexanos a 60 % de acetona durante 45 min para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6382 g, 40,2 %). LC-MS m/z 251,0 (M-OH)+, 0,97 (tiempo de ret.).
3-(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)a c rila to d e (E )-íe rc -b u tilo
Figure imgf000170_0002
Una mezcla de tri-o-tolilfosfina (3,80 g, 12,49 mmol), acrilato de tere-butilo (32,0 g, 250 mmol), trietilamina (17,42 ml, 125 mmol), 5-bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (30,0 g, 125 mmol) y PdOAc2 (2,244 g, 10,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (250,0 ml) se agitó a 120 °C en atmósfera de nitrógeno durante 12 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con (hexano:acetato de etilo = 4:1) (gel de sílice, 120 g). Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto del título 3-(1-etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-tere-butilo (26,3 g, 87 mmol, 69,6 % de rendimiento). LC-MS m/z 288,0 (M+1)+, 1,87 (tiempo de ret.).
3 -(4 -c lo ro -3 -(h id ro x im e til)fe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)p ro p a n o a to d e (S )-íe rc -b u tilo
Figure imgf000171_0001
A [Rh(nbd)2]BF4 (0,716 g, 1,914 mmol) se le añadió (R,R)-Chiraphos (0,898 g, 2,105 mmol) y (2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (5,14 g, 19,14 mmol), seguido de 1,4-dioxano (60 ml), se purgó con N2 y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Se añadió (E)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de ferc-butilo (2,2 g, 7,66 mmol) y KOH (7,66 ml, 7,66 mmol) y se purgó con N2 , la reacción se agitó a 95 °C en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Después de enfriarlo a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc y H2O. La capa de agua se extrajo con EtOAc (2x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con hexano y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título racémico (3,1 g, 7,21 mmol, 94 % de rendimiento). Después el compuesto del título se resolvió por SFC quiral (Columna: Chiralpak IA 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 25 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10 MPa (100 Bar)) para dar 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(1 -etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de (S)-ferc-butilo (2,21 g, 5,14 mmol, 67,1 % de rendimiento). LC-MS m/z 430,2 (M+1)+, 1,12 (tiempo de ret.).
Á c id o (S )-3 -(4 -c lo ro -3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -6 ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)fe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n zo [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia zo l-5 -il)p ro p a n o ic o
Figure imgf000171_0002
A una solución de (S)-3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de fercbutilo (2,21 g, 5,14 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (40 ml), se le añadió 1,1 -dióxido de (R)-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina (1,408 g, 6,17 mmol), (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (2,59 g, 10,28 mmol) y tributilfosfano (2,57 ml, 10,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se evaporó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con hexano y acetato de etilo para obtener el producto, (S)-3-(4-cloro-3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de ferc-butilo (3,1 g, 4,84 mmol, 94 % de rendimiento). A este en diclorometano (DCM) (40,0 ml), se le añadió TFA (60 ml, 779 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se secó con MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas (ácido fórmico) para obtener el compuesto del título, ácido (s)-3-(4-cloro-3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-(1-e til-4 -m e til-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (2,1555 g, 3,69 mmol, 71,8 % de rendimiento). LC-MS m/z 584,4 (M+1)+, 1,02 (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 0,99 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 1,35 -1,65 (m, 5 H) 2,77 (s, 3 H) 3,02 - 3,19 (m, 3 H) 3,80 (dd, J=15,06, 10,29 Hz, 1 H) 4,09 - 4,33 (m, 2 H) 4,43 (d, J=15,06 Hz, 1 H) 4,68 (c, J=7,03 Hz, 2 H) 4,86 (t, J=7,78 Hz, 1 H) 7,24 - 7,53 (m, 5 H) 7,64 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 8,45 - 8,70 (m, 1 H)
E je m p lo 111
(S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-/][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-il)propanamida
Figure imgf000172_0001
A una solución de ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-t][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (100 mg, 0,190 mmol) en N,N-dimetilformamida ( D m F) (1 ml) se le añadió HATU (72,1 mg, 0,190 mmol) y DMAP (46,3 mg, 0,379 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después se añadió piridin-3-amina (26,8 mg, 0,284 mmol) y se dejó en agitación durante 48 horas a 85 °C. La LCMS mostró que se había formado algo de producto pero que aún quedaba algo del material de partida. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (15 ml). La capa acuosa se extrajo después con EtOAc (2 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa en condiciones ácidas (ácido fórmico) para dar el compuesto del título (15 mg, 0,025 mmol, 13,11 % de rendimiento). LC-MS m/z 604,5 (M+H)+, 0,58 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó ppm 0,91 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 1,27 - 1,37 (m, 1 H) 1,40 - 1,54 (m, 7 H) 2,27 (s, 3 H) 2,74 - 2,87 (m, 5 H) 3,04 (s, 1 H) 3,60 (s, 2 H) 3,66 - 3,74 (m, 1 H) 3,78 - 3,87 (m, 1 H) 3,92 (s a, 1 H) 4,27 (s, 3 H) 5,01 (s, 1 H) 6,98 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 7,10 (d, J=7,53 Hz, 1 H) 7,17 - 7,24 (m, 2 H) 7,29 (dd, J=8,03, 5,02 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,79 (t, J=8,78 Hz, 2 H) 8,05 (s, 1 H) 8,20 (d, J=3,76 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H)
Los compuestos de la T a b la 13 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de (S )-3 -(1 ,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-il)propanamida. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
T l 1
Figure imgf000172_0002
Figure imgf000173_0003
E je m p lo 115
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -6 ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e til-N -(2 -(m e tilt io )p ir im id in -5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000173_0001
N-(terc-butil)-N'-(2-(metiltio)pirimidin-5-il)carbamimidotioato de fenilo
Figure imgf000173_0002
A una solución de 2-isociano-2-metilpropano (1,130 ml, 9,99 mmol), bencenosulfonotioato de S-fenilo (1000 mg, 3,99 mmol) y 2-(metiltio)pirimidin-5-amina (959 mg, 6,79 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) (10 ml), se le añadió 200 mg de tamices moleculares 4 A y yoduro de cobre (I) (76 mg, 0,399 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 16 horas, momento en el que la LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de sílice y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos para obtener 1,20 g (90 % de rendimiento) del producto deseado. LC-MS m/z 333,10 (M+H)+, 1,35 min (tiempo de ret.).
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -6 ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e til-N -(2 -(m e tilt io )p ir im id in -5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000174_0001
A una solución de ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (402 mg, 0,679 mmol) y (E)-N-(íercbutil)-N'-(2-(metiltio)pirimidin-5-il)carbamimidotioato de fenilo (316 mg, 0,951 mmol) en isopropanol (6 ml) se le añadió acetilacetonato férrico (12,00 mg, 0,034 mmol). La reacción se calentó a 120 °C durante 135 minutos. Después de 135 minutos, La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DMSO, se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas (ácido fórmico) para dar el compuesto del título (498,2 mg, 0,697 mmol, 103 % de rendimiento). LCMS m/z 715,6 (M+H)+, 1,20 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 0,87 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 1,13 - 1,64 (m, 12 H) 2,26 - 2,36 (m, 3 H) 2,52 (s, 3 H) 2,74 - 2,91 (m, 4 H) 3,64 (dd, J=15,06, 10,54 Hz, 1 H) 3,98 (d, J=14,56 Hz, 1 H) 4,15 - 4,24 (m, 1 H) 4,50 (d, J= 14,31 Hz, 1 H) 4,65 - 4,76 (m, 2 H) 5,00 (s, 1 H) 7,17 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 7,24 - 7,32 (m, 2 H) 7,41 (dd, J=7,65, 4,89 Hz, 1 H) 7,55 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 8,29 (dd, J=7,78, 2,01 Hz, 1 H) 8,40 - 8,51 (m, 3 H)
Los compuestos de la T a b la 14 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de (S)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-il)propanamida. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
T l 14
Figure imgf000174_0002
Figure imgf000175_0003
Ejemplo 119
(S )-3 -(3 -(((S )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro p ir id o [2 ,3 -/][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e til-N -(p ir id in -3 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000175_0001
Á c id o (S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o ic o
Figure imgf000175_0002
Una solución de (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (3,3208 g, 6,44 mmol) y Lío H 2 M (25,8 ml, 51,5 mmol) en metanol (10 ml) se calentó por microondas a 120 °C durante 2 horas. Después de 2 horas la LCMS mostró que la reacción se había completado. El metanol se evaporó después y se añadió HCl 1 M a la mezcla hasta que se alcanzó un pH de ~2 y empezó a precipitar un producto de color blanco. La mezcla se extrajo después con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el producto deseado (3,31 g, 6,60 mmol, 102 % de rendimiento). El producto en bruto se llevó después a la reacción siguiente sin más purificación. LCMS m/z 502,4 (M+H)+, 1,22 min (tiempo de ret.).
(E )-N -(íe rc -b u til)-N '-(p ir id in -3 -il)c a rb a m im id o tio a to d e fe n ilo
Figure imgf000176_0001
A una solución de 2-isociano-2-metilpropano (0,282 ml, 2,497 mmol), bencenosulfonotioato de S-fenilo (250 mg, 0,999 mmol) y piridin-3-amina (160 mg, 1,698 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) (2,5 ml) se le añadió yoduro de cobre (I) (1,902 mg, 9,99 pmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 20 horas a 75 °C. Después de 20 horas, la LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró a través de una torta de celite y el celite se lavó con EtOAc. La solución se concentró después y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el producto deseado (274,4 mg, 0,961 mmol, 96 % de rendimiento). LCMS m/z 286,1 (M+H)+, 0,64 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) □ ppm 1,39 (s, 9 H) 7,18 (s a, 2 H) 7,32 (s, 5 H) 7,93 (s, 1 H) 8,03 (s a, 1 H)
(S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-N -(p ir id in -3 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000176_0002
A una solución de ácido (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (1,47 g, 2,93 mmol) y (E)-N-(ferc-butil)-N'-(piridin-3-il)carbamimidotioato de fenilo (1,213 g, 4,25 mmol) en isopropanol (10 ml) se le añadió acetilacetonato férrico (0,052 g, 0,147 mmol). La reacción se calentó por microondas durante 2 horas a 120 °C. Después de 2 horas la LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró, se filtró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el producto deseado (1,3618 g, 2,357 mmol, 80 % de rendimiento). LCMS m/z 578,4 (M+H)+, 0,95 min (tiempo de ret.).
(S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e til-N -(p ir id in -3 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000176_0003
Una solución de (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-il)propanamida (1,3618 g, 2,357 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y agua (0,556 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió CAN (2,58 g, 4,71 mmol) lentamente. La reacción se agitó durante 100 minutos mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente. Después de 100 minutos, la LCMS mostró que la reacción se había completado. La reacción se interrumpió con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el producto deseado (592,8 mg, 1,296 mmol, 55,0 % de rendimiento). LCMS m/z 458,3(M+H)+, 0,63 min (tiempo de ret.).
(S)-3-(3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[2,3-/][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil- 1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e til-N -(p ir id in -3 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000177_0001
A una solución de (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-il)propanamida (54,3 mg, 0,119 mmol) en diclorometano (DCM) (2 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,017 ml, 0,237 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de 15 minutos, la LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para dar (S)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-il)propanamida.
Una solución de 1, 1 -dióxido de (S)-4-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-/][1,2]tiazepina (32,2 mg, 0,142 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (2 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió NaH (60 %) (14,24 mg, 0,356 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se añadió una solución de (S)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-il)propanamida en N,N-dimetilformamida (DMF) (2 ml). La reacción se agitó durante 17 horas mientras se dejaba calentar a temperatura ambiente. Después de 17 horas, la LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se disolvió después en DMSO y se purificó por HPLC preparativa en condiciones ácidas (ácido fórmico) para dar el compuesto del título (52,9 mg, 0,079 mmol, 66,9 % de rendimiento). LCMS m/z 666,4 (M+H)+, 0,91 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó ppm 0,60 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 0,87 - 1,05 (m, 2 H) 1,41 (s, 3 H) 1,48 - 1,61 (m, 6 H) 1,70 (s a, 1 H) 2,17(s, 4 H) 2,27 (s, 3 H) 2,76 (s, 3 H) 3,11 (d, J=11,80 Hz, 1 H) 3,46 - 3,70 (m, 3 H) 4,38 (d, J=14,31 Hz, 1 H) 4,69 (c, J=7,11 Hz, 2 H) 5,01 (s, 1 H)7,13 (d, J=7,53 Hz, 1 H) 7,20 -7,34 (m, 3 H) 7,42 - 7,55 (m, 2 H) 7,80 (t, J=10,04 Hz, 2 H) 8,23 (d, J=7,78 Hz, 2 H) 8,40 (s a, 1 H) 8,63 (d, J=4,77 Hz, 1 H).
Los compuestos de la T a b la 15 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-il)propanamida. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
T l 1
Figure imgf000177_0002
E je m p lo 121
(S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-N -(p ir im id in -2 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000178_0001
A una solución en agitación de ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (51 mg, 0,090 mmol), DCC (28,0 mg, 0,136 mmol) y pirimidin-2-amina (10,33 mg, 0,109 mmol) en diclorometano (d Cm ) (2 ml) se le añadió DMAP (33,2 mg, 0,271 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 64 horas, momento en el que la LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a sequedad. Para ayudar a eliminar la DCU, el producto en bruto se disolvió en acetonitrilo frío y se filtró a través de un lecho de celite. El producto en bruto se disolvió después en DMSO y se purificó por HPLC preparativa en condiciones ácidas (ácido fórmico) para dar el compuesto del título (17,8 mg, 0,028 mmol, 30,7 % de rendimiento). LCMS m/z 641,4 (M+H)+, 0,96 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 0,88 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 1,29 (ddd, J=14,49, 7,47, 4,14 Hz, 1 H) 1,41 - 1,65 (m, 4 H) 2,17 (s, 1 H) 2,30 (s, 3 H) 2,78 (s, 3 H) 2,94 (dd, J=15,18, 1,13 Hz, 1 H) 3,35 - 3,48 (m, 2 H) 3,65 (dd, J=15,18, 10,42 Hz, 1 H) 3,96 (d, J=14,05 Hz, 1 H) 4,16 - 4,26 (m, 1 H) 4,53 (d, J=14,05 Hz, 1 H) 4,69 (c, J=7,28 Hz, 2 H) 5,14 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 7,05 - 7,20 (m, 3 H) 7,25 (dd, J=7,91, 1,63 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J=7,65, 4,89 Hz, 1 H) 7,56 (s, 2 H) 8,28 (dd, J=7,65, 1,88 Hz, 1 H) 8,47 (dd, J=4,89, 1,88 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=4,77 Hz, 2 H).
Los compuestos de la T a b la 16 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pi rido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-N-(pirimidin-2-il)propanamida. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
T a b la 16
Figure imgf000178_0002
E je m p lo 123
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-N -(2 -m e to x ip ir im id in -5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000179_0001
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-N -(2 -(m e tilt io )p ir im id in -5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000179_0002
A u n a s o l u c i ó n e n a g i t a c i ó n d e á c i d o ( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - p i r i d o [ 2 , 3 - ó ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 -i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) p r o p a n o ic o ( 1, 5 g, 2 , 66 m m o l) , H A T U ( 1, 113 g, 2 , 93 m m o l) y D I E A ( 1, 394 ml, 7 , 98 m m o l ) e n N ,N - d i m e t i l f o r m a m i d a (d M f ) ( 10 ml) s e le a ñ a d i ó 2 -( m e t i l t io )p ir im id in -5 -a m in a ( 0 , 451 g , 3 , 19 m m o l) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 4 h o r a s , m o m e n t o e n el q u e la L C M s m o s t r ó q u e la r e a c c i ó n s e h a b í a c o m p l e t a d o . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i lu y ó c o n a g u a y s e e x t r a jo c o n E t O A c (x3). L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e s u l f a t o s ó d i c o , s e fil traron y s e c o n c e n t r a r o n a s e q u e d a d . El p r o d u c t o e n b ruto s e d is o lv ió d e s p u é s e n D M S O y s e p u rif icó p o r H P L C p r e p a r a t i v a e n c o n d i c i o n e s á c i d a s ( á c i d o f ó r m i c o ) p a r a d a r el p r o d u c t o d e s e a d o ( 1, 7186 g, 2 , 502 m m o l, 94 % d e r e n d im ie n to ) . L C M S m/z 687 , 4 (M+H)+, 1, 12 min ( t i e m p o d e ret.).
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-N -(2 -(m e tils u lfo n il)p ir im id in -5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000179_0003
A u n a s o l u c i ó n e n a g i t a c i ó n d e ( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1,1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d ih id r o -2 H - p ir id o [ 2 ,3 - ó ] [1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in -2 - i l )m e t i l ) -4 - m e t i l f e n i l ) -3 -(1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -N -( 2 -( m e t i l t io ) p ir i m id in -5 - i l ) p r o p a n a m id a ( 104 m g , 0 , 151 m m o l) e n d i c l o r o m e t a n o ( D C M ) (2 ml) s e le a ñ a d i ó m - C P B A ( 52 , 3 m g , 0 , 303 m m o l) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . La s o l u c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 100 m i n u to s , m o m e n t o e n el q u e la L C M S m o s t r ó q u e la r e a c c i ó n s e h a b í a c o m p l e t a d o . L a m e z c l a s e c a r g ó d i r e c t a m e n t e e n u n a c o l u m n a y s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a u lt r a r r á p id a p a r a d a r el p r o d u c t o deseado (85,3 mg, 0,119 mmol, 78 % de rendimiento) LCMS m/z 719,4 (M+H)+, 1,02 min (tiempo de ret.).
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-N -(2 -m e to x ip ir im id in -5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000180_0001
A una solución de (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-d][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-N-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)propanamida (42 mg, 0,058 mmol) en metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (THF) (1 ml) se le añadió NaH (60 %) (7,01 mg, 0,175 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el que la LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas (ácido fórmico) para dar el compuesto del título (15,8 mg, 0,024 mmol, 40,3 % de rendimiento). LCMS m/z 671,3 (M+H)+, 1,02 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 0,89 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 1,30 (ddd, J=14,12, 7,34, 4,39 Hz, 1 H) 1,45 - 1,62 (m, 4 H) 2,30 (s, 3 H) 2,77 (s, 3 H) 2,89 - 2,96 (m, 1 H) 3,10 - 3,30 (m, 2 H) 3,63 (dd, J=15,31, 10,54 Hz, 1 H) 3,91 - 4,01 (m, 4 H) 4,17 -4,27 (m, 1 H) 4,53 (d, J=14,05 Hz, 1 H) 4,71 (c, J=7,28 Hz, 2 H) 5,09 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 5,51 (s, 1 H) 7,11 - 7,28 (m, 3 H) 7,41 (dd, J=7,65, 4,89 Hz, 1 H) 7,51 - 7,63 (m, 2 H) 8,29 (dd, J=7,65, 1,88 Hz, 1 H) 8,47 (dd, J=4,89, 1,88 Hz, 1 H) 8,61 (s, 2 H).
E je m p lo 124
(S )-N -(2 -(2 -e to x ie to x i)p ir im id in -5 -il)-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n a m id a
Figure imgf000180_0002
A una solución de (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-d][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-N-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)propanamida (30,5 mg, 0,041 mmol) y 2-etoxietan-1-ol (147 mg, 1,633 mmol) se le añadió NaH (2,94 mg, 0,123 mmol). La reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa en condiciones ácidas (ácido fórmico) para dar el compuesto del título (22,4 mg, 0,030 mmol, 72,5 % de rendimiento). LCMS m/z 757,7 (M+H)+, 1,15 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm m 0,87 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 1,15 - 1,22 (m, 3 H) 1,19 - 1,28 (m, 2 H) 1,39 - 1,54 (m, 7 H) 1,59 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 2,78 (s, 3 H) 2,87 (dd, J= 15,31, 1,25 Hz, 1 H) 3,57 (c, J=7,03 Hz, 2 H) 3,65 (dd, J=15,18, 10,42 Hz, 1 H) 3,74 - 3,80 (m, 2 H) 3,98 (d, J=14,31 Hz, 1 H) 4,15 - 4,26 (m, 1 H) 4,41 - 4,48 (m, 2 H) 4,51 (d, J=14,56 Hz, 1 H) 4,71 (c, J=7,28 Hz, 2 H) 4,99 (s, 1 H) 7,17 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 7,24 - 7,33 (m, 2H) 7,41 (dd, J=7,53, 5,02 Hz, 1 H) 7,55 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 8,29 (dd, J=7,65, 1,88 Hz, 1 H) 8,34 (s, 2 H) 8,47 (dd, J=4,89, 1,88 Hz, 1 H)
E je m p lo 125
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-N -(2 -(p ip e r id in -1 -il)p ir im id in -5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000181_0001
(S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-d][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-N-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)propanamida (12,6 mg, 0,018 mmol) se agitó en piperidina (0,25 ml, 2,53 mmol). La mezcla de reacción se cerró herméticamente en un vial de microondas y se calentó a 120 °C durante 30 minutos. La LCMS mostró que la reacción casi se había completado. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se recogió después en DMSO y se purificó por HPLC preparativa en condiciones ácidas (ácido fórmico) para dar el compuesto del título (3,3 mg, 4,56 pmol, 26,0 % de rendimiento). LCMS m/z 724,4 (M+H)+, 1,17 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 0,90 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 1,23 -1,37 (m, 1 H) 1,42 - 1,76 (m, 10 H) 2,18 (s, 1 H) 2,33 (s, 3 H) 2,76 (s, 3 H) 2,87 - 2,97 (m, 1 H) 3,06 - 3,25 (m, 2 H) 3,58 - 3,77 (m, 5 H) 3,96 (d, J=14,05 Hz, 1 H) 4,17 - 4,28 (m, 1 H) 4,55 (d, J=14,31 Hz, 1 H) 4,73 (c, J=7,28 Hz, 2 H) 5,06 (t, J=8,03 Hz, 1 H) 7,10 - 7,28 (m, 3 H) 7,42 (dd, J=7,65, 4,89 Hz, 1 H) 7,52 - 7,65 (m, 2 H) 8,25 (s, 2 H) 8,30 (dd, J=7,65, 1,88 Hz, 1 H) 8,48 (dd, J=4,89, 1,88 Hz, 1 H)
E je m p lo 126
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-N -(2 -(m e tila m in o )p ir im id in -5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000181_0002
Una solución de (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-d][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-N-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)propanamida (15,2 mg, 0,021 mmol) en metanamina (0,5 ml, 1,000 mmol) (2 M en THF) se agitó a temperatura ambiente durante 80 horas. Después de 80 horas, La LCMS mostró que la reacción había finalizado. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa en condiciones ácidas (ácido fórmico) para dar el compuesto del título (7,1 mg, 10,60 pmol, 50,1 % de rendimiento). LCMS m/z 670,5 (M+H)+, 0,98 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 0,89 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 1,30 (ddd, J=14,24, 7,34, 4,27 Hz, 1 H) 1,42 - 1,62 (m, 4 H) 2,32 (s, 3 H)2,67 (s, 1 H) 2,71 - 2,79 (m, 3 H) 2,84 - 2,99 (m, 4 H) 3,04 - 3,26 (m, 2 H) 3,63 (dd, J=15,31, 10,54 Hz, 1 H) 3,97 (d, J=14,05 Hz, 1 H) 4,16 - 4,27(m, 1 H) 4,54 (d, J=14,31 Hz, 1 H) 4,72 (c, J=7,28 Hz, 2 H) 5,06 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 7,10 - 7,27 (m, 3 H) 7,41 (dd, J=7,65, 4,89 Hz, 1 H) 7,58 (c, J=8,78 Hz, 2 H) 8 , 17 - 8 , 34 (m, 3 H) 8 , 47 (dd, J = 4 , 89 , 1, 88 H z, 1 H)
E je m p lo 127
(S )-N -(2 -((1 ,3 -d ih id ro x ip ro p a n -2 -il)a m in o )p ir im id in -5 -il)-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -¿ ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000182_0001
U n a m e z c l a d e ( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t ¡ l - 1, 1 -d ¡ ó x ¡ d o -3 ,4 - d ¡ h id r o - 2 H -p ¡ r ¡ d o [2 ,3 -d ] [1,4 ,5 ]o x a t ia z e p in -2 - i l ) m e t i l ) -4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [d ] [ 1, 2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - N -( 2 -( m e t i l s u l f o n i l ) p ir i m id in -5 - i l ) p r o p a n a m id a ( 16 , 2 m g , 0 , 023 m m o l) y 2 -a m i n o p r o p a n o - 1, 3 - d i o l ( 100 m g , 1, 098 m m o l) s e c a l e n t ó a 80 ° C y s e a g i t ó d u r a n t e 33 h o r a s . D e s p u é s d e 33 h o r a s la L C M S m o s t r ó q u e la r e a c c i ó n c a s i s e h a b í a c o m p l e t a d o . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e en fr ió a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y d e s p u é s s e d i lu y ó c o n a g u a . L a s o l u c i ó n s e e x t r a jo c o n E t O A c (x3 ) y l a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e s u l f a t o s ó d i c o , s e s e c a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a s e q u e d a d . El p r o d u c t o e n b ru to s e purif icó p o r H P L C p r e p a r a t i v a e n c o n d i c i o n e s á c i d a s ( á c i d o fó r m ic o ) p a r a d a r el c o m p u e s t o d e l título (9 ,9 m g , 0 , 014 m m o l, 60 , 2 % d e r e n d im ie n to ) . L C M S m/z 730 , 6 (M+H)+, 0 ,86 min ( t i e m p o d e ret.). R M N 1H (400 M H z, M E T A N O L - d 4 ) 6 p p m 0 ,83 - 0 , 95 (m, 3 H) 1 , 31 (dd d , J = 14 , 24 , 7 , 34 , 4 , 52 Hz, 1 H) 1, 39 - 1, 66 (m, 4 H) 2 , 32 (s, 3 H) 2 , 70 - 2 , 81 (m, 3 H) 2 , 93 (dd, J = 15 , 31, 1, 25 H z, 1 H) 3 , 04 - 3 , 25 (m, 2 H) 3 , 57 - 3 , 75 (m, 5 H) 3 , 91 - 4 , 06 (m, 2 H) 4 , 17 - 4 , 26 (m, 1 H) 4 , 54 (d, J = 14 , 31 Hz, 1 H) 4 , 72 (c, J = 7 , 36 Hz, 2 H) 5 , 06 (t, J = 8 ,03 Hz, 1 H) 7 , 09 - 7 , 27 (m, 3 H) 7 , 41 (dd, J = 7 , 65 , 4 , 89 Hz, 1 H) 7 , 51 - 7 , 63 (m, 2 H) 8 , 19 - 8 ,38 (m, 4 H) 8 , 47 (dd, J = 4 ,89 , 1, 88 Hz, 1 H)
L o s c o m p u e s t o s d e la T a b la 17 s e p r e p a r a r o n p o r un m é t o d o s im i la r al d e s c r i t o p a r a la p r e p a r a c i ó n d e ( S ) - N -( 2 -( ( 1, 3 -d ¡h ¡d r o x ¡p r o p a n - 2 - ¡ l ) a m ¡n o ) p ¡r ¡m ¡d ¡n - 5 - ¡ l ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -4 -e t ¡ l - 1, 1 -d ¡ó x ¡d o - 3 ,4 - d ¡h ¡d r o - 2 H - p ¡r id o [ 2 ,3 -b ] [1,4 ,5 ]o x a t¡a z e p ¡n -2 -¡ l ) m e t i l ) - 4 - m e t ¡ l f e n ¡ l ) - 3 -( 1 - e t ¡ l - 4 -m e t¡ l -1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ¡a z o l- 5 - ¡ l )p r o p a n a m ¡d a . C o m o e n t i e n d e n lo s e x p e r t o s e n la t é c n i c a , e s t o s e j e m p l o s a n á l o g o s p u e d e n im p lic a r v a r i a c i o n e s e n la s c o n d i c i o n e s g e n e r a l e s d e r e a c c i ó n .
T l 17
Figure imgf000182_0002
Figure imgf000183_0002
E je m p lo 131
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -6 ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e til-N -(2 -(m e tils u lfo n il)p ir im id in -5 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000183_0001
A u n a s o l u c i ó n e n a g i t a c i ó n d e ( S )- 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - p i r i d o [ 2 ,3 - ó ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) -4 - m e t i l f e n i l ) -3 -(1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -2 ,2 -d im e t i l -N -(2 -(m e t i l t io ) p ir im id in - 5 - i l )p r o p a n a m id a ( 483 ,2 m g , 0 , 676 m m o l ) e n d i c l o r o m e t a n o ( D C M ) (6 ml) s e le a ñ a d i ó m - C P B A ( 233 m g , 1, 352 m m o l) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a s o l u c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 40 m in u t o s , m o m e n t o e n el q u e la L C M S m o s t r ó q u e la r e a c c i ó n s e h a b í a c o m p l e t a d o . L a m e z c l a s e c a r g ó d e s p u é s d i r e c t a m e n t e e n u n a c o l u m n a y s e p urif icó p o r c r o m a t o g r a f í a u l t ra rrá p id a p a r a d a r el c o m p u e s t o d e l t ítulo ( 404 ,8 m g , 0 , 542 m m o l, 80 % d e r e n d im ie n to ) . L C M S m/z 747 , 8 (M+H)+, 1, 09 min ( t ie m p o d e ret.). R M N 1H (400 M H z, M E T A N O L - c fo ) ó p p m 0 ,83 - 0 ,95 (m, 3 H) 1 , 22 - 1, 32 (m, 1 H) 1, 42 - 1, 63 (m, 11 H) 2 , 25 - 2 , 31 (m, 3 H) 2 , 79 (s , 3 H) 2 , 89 (dd, J = 15 , 06 , 1, 51 Hz, 1 H) 3 , 31 (s, 2 H) 3 , 37 (s, 1 H) 3 , 65 (dd, J = 15 , 18 , 10 , 42 Hz, 1 H) 3 ,99 (d, J = 14 , 56 Hz, 1 H) 4 , 13 - 4 , 27 (m, 1 H) 4 , 46 (d, J = 14 , 56 Hz, 1 H) 4 , 64 - 4 , 74 (m, 2 H) 5 , 04 (s, 1 H) 7 , 15 (d, J = 7 , 53 Hz, 1 H) 7 , 23 - 7 , 32 (m, 2 H) 7 , 40 (dd, J = 7 , 78 , 5 ,02 Hz, 1 H) 7 , 54 (d, J = 8 , 78 Hz, 1 H) 7 , 80 (d, J = 9 , 03 Hz, 1 H) 8 ,28 (dd, J = 7 , 65 , 1, 88 H z, 1 H) 8 , 47 (dd, J = 5 , 02 , 2 ,01 H z, 1 H) 9 ,01 (s , 2 H)
E je m p lo 132
N -((S )-1 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-1 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 -m e tilp ro p a n -2 -il)a c e ta m id a
Figure imgf000184_0001
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m etil-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o il a z id a
Figure imgf000184_0002
A una solución en agitación de ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (1,6239 g, 2,75 mmol) y trietilamina (1,149 ml, 8,25 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió fosforazidato de difenilo (0,889 ml, 4,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, momento en el que la LCMS mostró que la reacción se había completado. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el producto deseado (1,3560 g, 2,202 mmol, 80 % de rendimiento). LCMS m/z 616,5 (M+H)+, 1,42 min (tiempo de ret.).
1 ,1 -d ió x id o d e (R )-2 -(5 -((S )-2 -a m in o -1 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 -m e tilp ro p il)-2 -m e tilb e n c il)-4 -e til-3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in a
Figure imgf000184_0003
(S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoil azida (1,3558 g, 2,202 mmol) se agitó en tolueno (8 ml) y se calentó a 80 °C durante 1 hora. Después de 1 hora la LCMS mostró que se había formado 1,1-dióxido de (R)-4-etil-2-(5-((S)-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-isocianato-2-metilpropil)-2-metilbencil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad, se disolvió en acetonitrilo (8,00 ml) y se añadió HCl (4,40 ml, 17,61 mmol) (4 M en dioxano). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 26 horas, momento en el que la LCMS mostró que la reacción se había completado. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se lavó después con EtOAc (x2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa en condiciones ácidas (ácido fórmico) para dar el producto deseado (691,1 mg, 1,230 mmol, 55,9 % de rendimiento). LCMS m/z 562,6 (M+H)+, 0,84 min (tiempo de ret.).
N -((S )-1 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-1 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 -m e tilp ro p a n -2 -il)a c e ta m id a
Figure imgf000185_0001
A una solución de 1,1 -dióxido de (R)-2-(5-((S)-2-amino-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropil)-2-metilbencil)-4-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina (30 mg, 0,053 mmol), ácido acético (3,97 ml, 0,069 mmol) y hAt U (24,37 mg, 0,064 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (0,75 ml) se le añadió DIEA (0,028 ml, 0,160 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de 2 horas, la LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y después se disolvieron en DMSO y se purificaron por HPLC preparativa en condiciones ácidas (ácido fórmico) para dar el compuesto del título (14,7 mg, 0,024 mmol, 45,6 % de rendimiento). LCMS m/z 604,5 (M+H)+, 1,18 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-Ó4) 5 ppm 0,82 - 0,93 (m, 3 H) 1,12 (dd, J=6,90, 3,89 Hz, 1 H) 1,37 - 1,46 (m, 4 H) 1,52 (s, 3 H) 1,62 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 1,75 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 2,71 - 2,85 (m, 4 H) 3,65 (dd, J=15,06, 10,54 Hz, 1 H) 3,82 (d, J=14,05 Hz, 1 H) 3,92 (d, J=3,76 Hz, 1 H) 4,54(d, J=14,05 Hz, 1 H) 4,73 (c, J=7,28 Hz, 2 H) 5,58 (s, 1 H) 7,15 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 7,21 - 7,38 (m, 4 H) 7,56 - 7,66 (m, 3 H) 7,83 (dd, J=7,78, 1,76 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=8,78 Hz, 1 H)
Los compuestos de la T a b la 18 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de N-((S)-1-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropan-2-il)acetamida. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
T a b la 18
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E je m p lo 157 N -((S )-1 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-1 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 -m e tilp ro p a n -2 -il)-2 -(m e tils u lfo n il)p ir im id in -5 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000191_0001
A una solución en agitación de N-((S)-1-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropan-2-il)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxamida (156 mg, 0,219 mmol) en diclorometano (DCM) (3 ml) se le añadió m-CPBA (226 mg, 1,311 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 3 h, momento en el cual la LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se cargó después directamente en una columna y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropan-2-il)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-carboxamida (122,2 mg, 0,164 mmol, 75,0 % de rendimiento). LC-MS m/z 747,0(M+H)+, 1,20 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,04 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 1,37 (ddd, J=14,31,7,28, 4,02 Hz, 1 H) 1,60 - 1,69 (m, 12 H) 1,75 (s, 3 H)2,25 (s, 3 H) 2,82 (s, 2 H) 2,91 (s, 3 H) 3,00 (dd, J=14,93, 1,63 Hz, 1 H) 3,34 (s, 3 H) 3,65 (dd, J=14,81, 10,54 Hz, 1 H) 3,88 - 4,07 (m, 2 H) 4,41(d, J=15,06 Hz, 1 H) 4,67 (c, J=7,36 Hz, 2 H) 5,35 (s, 1 H) 6,53 (s, 1 H) 7,10 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 7,21 (dd, J=8,16, 0,88 Hz, 2 H) 7,40 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,49 - 7,58 (m, 2 H) 7,79 - 7,87 (m, 2 H) 9,03 (s, 2 H).
E je m p lo 158
2 -(a z e tid in -1 -il)-N -((S )-1 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-1 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 -m e tilp ro p a n -2 -il)p ir im id in -5 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000191_0002
A una solución de N-((S)-1-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropan-2-il)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-carboxamida (24,75 mg, 0,033 mmol) y diclorometano (DCM) (,75 ml) se le añadió azetidina (5,68 mg, 0,100 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el cual la LCMS mostró que esta se había completado. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas (ácido fórmico) para dar el compuesto del título 2-(azetidin-1-il)-N-((S)-1-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropan-2-il)pirimidin-5-carboxamida (12,5 mg, 0,017 mmol, 52,1 % de rendimiento). lC-MS m/z 723,8 (M+H)+, 1,20 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó ppm 0,84 - 0,94 (m, 3 H) 1,13 (ddd, J=14,18, 7,28, 3,89 Hz, 1 H) 1,41 (ddd, J=14,24, 8,72, 7,40 Hz, 1 H) 1,50 - 1,69(m, 9 H) 2,30 (s, 3 H) 2,35 - 2,45 (m, 2 H) 2,72 - 2,82 (m, 4 H) 3,60 (dd, J=15,18, 10,42 Hz, 1 H) 3,82 (d, J=14,05 Hz, 1 H) 3,92 (td, J=9,10, 3,64 Hz, 1 H)4,11 - 4,20 (m, 4 H) 4,51 (d, J=14,05 Hz, 1 H) 4,70 (c, J=7,28 Hz, 2 H) 5,70 (s, 1 H) 7,14 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 7,21 - 7,38 (m, 4 H) 7,55 - 7,64 (m, 2 H) 7,81(dd, J=7,78, 1,76 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 8,40 (s, 2 H)
L o s c o m p u e s t o s d e la T a b la 19 s e p r e p a r a r o n p o r un m é t o d o s im i la r al d e s c r i t o p a r a la p r e p a r a c i ó n d e 2 -( a z e t i d i n - 1 -i l ) - N -( ( S ) - 1 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 -( 1 - e t i l - 4 -m e t i l - l H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n - 2 - i l ) p i r i m i d i n - 5 - c a r b o x a m i d a . C o m o e n t i e n d e n lo s e x p e r t o s e n la t é c n i c a , e s t o s e j e m p l o s a n á l o g o s p u e d e n im p lic a r v a r i a c i o n e s e n l a s c o n d i c i o n e s g e n e r a l e s d e r e a c c i ó n .
T l 1
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E je m p lo 166
N -((S )-1 -(3 -(( (R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -6 ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-1 -(1 -e til-4-m etil-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 -m e tilp ro p a n -2 -il)n ic o tin a m id a
Figure imgf000193_0001
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -ó ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o ila z id a
Figure imgf000193_0002
A una solución en agitación de ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (257,0 mg, 0,434 mmol) y trietilamina (0,182 ml, 1,303 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadió lentamente fosforazidato de difenilo (0,140 ml, 0,651 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h, momento en el cual la LCMS mostró que la reacción se había completado. Después, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas (ácido fórmico) para obtener el compuesto del título, (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1 -dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d'][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoilazida (234,6 mg, 0,380 mmol, 88 % de rendimiento). LC-MS m/z 617,5 (M+H)+, 1,30 min (tiempo de ret.).
1 ,1 -d ió x id o d e (R )-2 -(5 -((S )-2 -a m in o -1 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 -m e tilp ro p il)-2 -m e tilb e n c il)-4 -e til-3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in a
Figure imgf000194_0001
Una solución de (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoilazida (229,2 mg, 0,372 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó a 80 °C y se agitó durante 1 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró para dar 1,1-dióxido de (R)-4-etil-2-(5-((S)-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-isocianato-2-metilpropil)-2-metilbencil)-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepina que se usó sin más purificación.
El 1,1-dióxido de (R)-4-etil-2-(5-((S)-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-isocianato-2-metilpropil)-2-metilbencil)-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepina en bruto se disolvió después en acetonitrilo (5,00 ml) y se añadió HCl (0,279 ml, 1,115 mmol) (4 M en dioxano). La reacción se dejó en agitación durante 2 h, momento en el cual la LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a sequedad para obtener el compuesto del título, 1,1-dióxido de (R)-2-(5-((S)-2-amino-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropil)-2-metilbencil)-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepina en bruto. L C - m S m/z 563,4 (M+H)+, 0,72 min (tiempo de ret.).
N -((S )-1 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-1 -(1 -e til-4 - m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 -m e tilp ro p a n -2 -il)n ic o tin a m id a
Figure imgf000194_0002
A una solución de 1,1-dióxido de (R)-2-(5-((S)-2-amino-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropil)-2-metilbencil)-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepina (52 mg, 0,092 mmol), ácido nicotínico (14,79 mg, 0,120 mmol) y HATU (42,2 mg, 0,111 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) se le añadió DIEA (0,048 ml, 0,277 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, momento en el cual la LCMS mostró que la reacción se había completado. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó después por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título N-((S)-1-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d'][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropan-2-il)nicotinamida (34,3 mg, 0,051 mmol, 55,6 % de rendimiento). LC-MS m/z 668,5 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó ppm 0,85 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 1,34 - 1,43 (m, 5 H) 1,53 - 1,64 (m, 6 H) 1,70 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 2,75 - 2,89 (m, 4 H) 3,99 (d, J=14,31 Hz, 1 H) 4,16 - 4,28 (m, 1 H) 4,54 (d, J=14,31 Hz, 1 H) 4,71 (c, J=7,28 Hz, 2 H) 5,75 (s, 1 H) 7,17 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 7,33 (d, J=1,51 Hz, 1H) 7,38 - 7,46 (m, 3 H) 7,60 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,89 (dt, J=7,97, 1,91 Hz, 1 H) 8,03 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 8,29 (dd, J=7,78, 2,01 Hz, 1 H) 8,48 (dd, J=4,89, 1,88 Hz, 1 H) 8,52 - 8,62 (m, 2 H)
E je m p lo 167
N -((S )-1 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-1 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 -m e tilp ro p a n -2 -il)-N -m e tilp ir im id in -5 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000195_0001
A una solución de 1,1 -dióxido de (R)-2-(5-((S)-2-amino-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropil)-2-metilbencil)-4-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina (61,5 mg, 0,109 mmol) en diclorometano (Dc M) (2 ml) se le añadió Mel (7,53 pl 0,120 mmol) y DlEA (0,057 ml, 0,328 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se llevó a la etapa siguiente sin purificación.
Se disolvió N-((S)-1-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-1-(1-etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropan-2-il)pirimidin-5-carboxamida en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) y HATU (50,0 mg, 0,131 mmol), se añadieron ácido pirimidin-5-carboxílico (17,66 mg, 0,142 mmol) y DlEA (0,057 ml, 0,328 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 41 h, momento en el cual la LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en condiciones ácidas (ácido fórmico) para obtener el compuesto del título, N-((S)-1-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-1-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropan-2-il)-N-metilpirimidin-5-carboxamida (51,0 mg, 0,075 mmol, 68,3 % de rendimiento). LC-MS m/z 682,6 (M+H)+, 1,20 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó ppm 0,86 - 0,97 (m, 3 H) 1,15 (ddd, J=10,73, 7,22, 3,64 Hz, 1 H) 1,41 (ddd, J=14,24, 8,60, 7,28 Hz, 1 H)1,58 - 1,67 (m, 6 H) 1,79 (s, 3 H) 2,28 - 2,38 (m, 3 H) 2,74 - 2,84 (m, 4 H) 2,93 (s, 3 H) 3,62 (dd, J=15,06, 10,54 Hz, 1 H) 3,78 - 4,02 (m, 2 H) 4,55(d, J=14,31 Hz, 1 H) 4,75 (c, J=7,28 Hz, 2 H) 6,09 (s, 1 H) 7,14 - 7,35 (m, 3 H) 7,35 - 7,43 (m, 2 H) 7,57 - 7,73 (m, 2 H) 7,83 (dd, J=7,78, 1,76 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 8,19 (s, 2 H) 9,07 (s, 1 H)
Á c id o (S )-3 -(1 -e til-7 -m e to x i-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(4 -m e til-3 -(((S )-4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -8 -(tr if lu o ro m e til)-4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)fe n il)p ro p a n o ic o
Figure imgf000195_0002
2 -b ro m o -4 -m e til-3 -n itro fe n o l
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A una solución de 4-metil-3-nitrofenol (10 g, 65,3 mmol) en cloroformo (30 ml) se le añadió solución de bromo (3,37 ml, 65,3 mmol) en cloroformo (200 ml) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 35 °C. La reacción se agitó a 35 °C durante 40 horas. Se añadieron 100 ml de agua a la solución. Se extrajo con DCM (3 x 200 ml). La capa orgánica se concentró para dar el compuesto del título (8 g, 13 % de rendimiento) que se usó para la etapa siguiente sin más purificación. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) ó 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J =8,5 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H).
N -e til-6 -m e to x i-3 -m e til-2 -n itro a n ilin a
Figure imgf000196_0002
A una solución de 2-bromo-4-metil-3-nitrofenol (40 g, 172 mmol) en acetona (200 ml) a temperatura ambiente se le añadió K2CO3 (47,7 g, 345 mmol), Mel (21,56 ml, 345 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 40 horas. Se añadieron 200 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron en una corriente de nitrógeno a 50 °C para dar 2-bromo-1-metoxi-4-metil-3-nitrobenceno (35 g, 142 mmol) que se usó para la etapa siguiente sin más purificación. A una solución de 2-bromo-1-metoxi-4-metil-3-nitrobenceno (35 g, 142 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (500 ml) se le añadió cobre (0,904 g, 14,22 mmol) y etanamina (641 ml, 4267 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas. Se añadieron 500 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). La capa orgánica se concentró. El producto en bruto se purificó con columna de gel de sílice eluyendo con (hexano:acetato de etilo = 20:1) para dar el compuesto del título (16,5 g, 39,2 mmol, 27,6 % de rendimiento) en forma de un aceite de color rojo. LC-Ms m/z 211,1(M+H)+, 2,04 (tiempo de ret.).
4 -b ro m o -N -e til-6 -m e to x i-3 -m e til-2 -n itro a n ilin a
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A una solución de N-etil-6-metoxi-3-metil-2-nitroanilina (28,6 g, 68,0 mmol) en N,N dimetilformamida (DMF) (300 ml) se le añadió una solución de NBS (12,11 g, 68,0 mmol) en N,N dimetilformamida (DMF) (300 ml) lentamente en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadieron 100 ml de agua y se filtró. El sólido se secó con alto vacío para dar el compuesto del título (30 g, 51,9 mmol, 76 % de rendimiento). LC-MS m/z = 289,0(M+H)+, 2,24 (tiempo de ret.).
4 -b ro m o -N 1-e til-6 -m e to x i-3 -m e tilb e n c e n -1 ,2 -d ia m in a
Figure imgf000196_0004
A una solución de 4-bromo-N-etil-6-metoxi-3-metil-2-nitroanilina (30 g, 104 mmol) en etanol (200 ml) y 1,2-dicloroetano (DCE) (200 ml) se le añadió níquel (6,09 g, 104 mmol) lentamente en atmósfera de nitrógeno a 0 °C. Hidrazina, H2O (6,10 ml, 125 mmol) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. Se filtró y se añadieron 200 ml de agua. Se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La capa orgánica se concentró. El producto en bruto se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con (hexano:acetato de etilo = 20:1) para dar el compuesto del título (16 g, 49,4 mmol, 47,6 % de rendimiento). Este se llevó a la etapa siguiente sin más purificación. LC-Ms m/z = 261,0 (M+H)+ 1,28 (tiempo de ret.).
5 -b ro m o -1 -e til-7 -m e to x i-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l
Figure imgf000197_0001
A una solución de H2SO4 (11,52 ml, 216 mmol) en agua (100 ml) se le añadió 4-bromo-N1-etil-6-metoxi-3-metilbencen-1,2-diamina (16 g, 61,7 mmol). Se añadió una solución de nitrito sódico (8,52 g, 123 mmol) en agua (20 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 16 horas. Se añadieron 200 ml de agua. Se filtró y el sólido se disolvió en 500 ml de DCM, se lavó con NaCl acuoso (2 x 50 ml), se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto adsorbido en Isolute se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con (hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título (10,6 g, 37,7 mmol, 61,0 % de rendimiento) en forma de un sólido. LC-MS m/z = 256,0 (M+H)+, 1,56 (tiempo de ret.).
(E )-3 -(1 -e til-7 -m e to x i-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)a c r ila to d e b en c ilo
Figure imgf000197_0002
A la mezcla de 5-bromo-1-etil-7-metoxi-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (1,5 g, 5,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) a temperatura ambiente se le añadió acrilato de bencilo (3,40 ml, 22,21 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (3,88 ml, 22,21 mmol), tri-o-tolilfosfano (0,507 g, 1,666 mmol), seguido de acetato de paladio (ll) (0,187 g, 0,833 mmol). La mezcla de reacción se calentó por microondas a 150 °C durante 2, después se filtró y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se concentró y se purificó con cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1812 mg, 5,16 mmol, 93 % de rendimiento). LC-MS m/z 352,2 (M+H)+, 1,25 min (tiempo de ret.).
(S )-3 -(1 -e til-7 -m e to x i-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)p ro p a n o a to d e b en c ilo
Figure imgf000197_0003
A la mezcla de (E)-3-(1-etil-7-metoxi-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de bencilo (1800 mg, 5,12 mmol), (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (1906 mg, 7,68 mmol) y [Rh-Cl(cod)]2 (253 mg, 0,512 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) y agua (2,000 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (2,142 ml, 15,37 mmol). La mezcla se desgasificó durante 10 min y después se calentó con microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se recogió, se concentró, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice y se purificó otra vez SFC quiral (Columna: Chiralpak IA 20 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: EtOH al 25 %; Caudal: 50 g/min; Contrapresión: 10 MPa (100 Bar)) para dar el compuesto del título (804,6 mg, 1,699 mmol, 33,2 % de rendimiento). LC-MS m/z 474,4 (M+H)+, 1,15 min (tiempo de ret.).
Á c id o (S )-3 -(1 -e til-7 -m e to x i-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(4 -m e til-3 -(((S )-4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -8 -(tr if lu o ro m e til)-4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)fe n il)p ro p a n o ic o
Figure imgf000198_0001
A una solución de (S)-3-(1-etil-7-metoxi-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de bencilo (80 mg, 0,169 mmol), 1,1 -dióxido de (S)-4-metil-8-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (47,2 mg, 0,169 mmol) y 1, 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina (85 mg, 0,338 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió tri-n-butilfosfina (0,083 ml, 0,338 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto intermedio bencil éster que se disolvió en metanol (3,00 ml). Se añadió LiOH (2 M, 0,507 ml, 1,014 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se concentró, se purificó con HPLC de fase inversa en condiciones neutras para dar el compuesto del título (48 mg, 0,074 mmol, 44,1 % de rendimiento). LC-MS m/z 645,4 (M+H)+, 1,33 min (tiempo de ret.).
Á c id o (S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(4 -m e til-3 -(((S )-4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -8 -(tr if lu o ro m e til)-4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)fe n il)p ro p a n o ic o
Figure imgf000198_0002
(S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)p ro p a n o a to d e e tilo
Figure imgf000198_0003
El (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo de la invención se elaboró usando los compuestos descritos en el documento WO 2015/092713 en la página 352, publicado el 25 de junio de 2015.
(S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(4 -m e til-3 -(((S )-4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -8 -(tr if lu o ro m e til)-4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)fe n il)p ro p a n o a to d e e tilo
Figure imgf000199_0001
A una solución de (S)-etil-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato (120 mg, 0,315 mmol), 1,1-dióxido de (S)-4-metil-8-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (105 mg, 0,377 mmol) y 1,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina (159 mg, 0,629 mmol) en THF (4 ml) a temperatura ambiente se le añadió tributilfosfina (0,157 ml, 0,629 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. Se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (109,7 mg, 0,171 mmol, 54,3 % de rendimiento). L C - M s m/z 643,4 (M+H)+, 1,44 min (tiempo de ret.).
Á c id o (S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(4 -m e til-3 -(((S )-4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -8 -(tr if lu o ro m e til)-4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)fe n il)p ro p a n o ic o
Figure imgf000199_0002
A una solución de (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-8-(trifluorometil)-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoato de etilo (109,7 mg, 0,171 mmol) en metanol (3,793 ml) se le añadió LiOH 2 M (0,512 ml, 1,024 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente durante 23,5 h. La reacción se acidificó con HCl 1 M hasta pH = 2, se concentró, se purificó con HPLC preparativa (con ácido fórmico al 0,1 % como modificador) para dar el compuesto del título (61,5 mg, 0,100 mmol, 58,6 % de rendimiento). LC-MS m/z 615,3 (M+H)+, 1,28 min (tiempo de ret.).
Á c id o (2 R ,3 S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 -m e til-3 -(4 -m e til-3 -(((S )-4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -7 -( tr if lu o ro m e til)-4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)fe n il)p ro p a n o ic o
Figure imgf000200_0001
Á c id o (E )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)a c rílic o
Figure imgf000200_0002
A una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (75 g, 289 mmol) en etanol (150 ml) se le añadió hidróxido de litio (13,85 g, 578 mmol) en agua (150 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 16 h. El disolvente orgánico se eliminó. El pH se ajustó con HCl (2 M) hasta que apareció un sólido de color blanco. Después el sólido se filtró y se recogió para dar el compuesto del título, ácido (E)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrílico (60 g, 241 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 232,1 (M+H)+, 1,24 min (tiempo de ret.). RMN 1H (500 MHz, DMSO) ó 7,95 (dd, J = 19,8, 12,3 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,73 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,50 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
(R ,E )-3 -(3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)a c r ilo il)-4 -fe n ilo x a z o lid in -2 -o n a
Figure imgf000200_0003
Mezcla A: A una solución de ácido (E)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrílico (20 g, 86 mmol) TEA (24,11 ml, 173 mmol) y cloruro de pivaloílo (11,47 g, 95 mmol) se le añadió a -78 °C y se agitó durante 15 min. Después, la mezcla A se agitó a 0 C durante 45 min.
Mezcla B: A una solución de (R)-4-feniloxazolidin-2-ona (14,11 g, 86 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (800 ml) a -78 °C, se le añadió n-butil litio en THF (34,6 ml, 86 mmol) y se agitó durante 20 min. La mezcla A se añadió a la mezcla B gota a gota durante 5 min y la mezcla resultante se calentó a 10 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera (400 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía Combiflash (columna sobre gel de sílice de 330 g, hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del título (R,E)-3-(3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acriloil)-4-feniloxazolidin-2-ona (18 g, 41,6 mmol, 48,1 % de rendimiento)en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS m/z 377,2 (M+H)+, 1,38 min (tiempo de ret.). RMN 1H (500 MHz, DMSO) ó 8,39-7,95 (m, 1H), 7,92-7,45 (m, 1H), 7,58-6,57 (m, 2H), 5,61 (dd, J =8,6, 3,9 Hz, 1H), 5,13-4,44 (m, 1H), 4,44-3,97 (m, 1H), 2,79 (s, 1H), 1,94-0,93 (m, 1H).
(5 -b ro m o -2 -m e tilfe n il)m e ta n o l
Figure imgf000201_0001
A una solución de 5-bromo-2-metilbenzoato de metilo (151 g, 659 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (700 ml) se le añadió LiAIH4 (30,0 g, 791 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se añadió a 30 ml de agua lentamente, se añadieron 30 ml solución al 10 % de NaOH, después se añadieron 90 ml de agua y se agitó durante 1 h. Después, la suspensión se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título, (5-bromo-2-metilfenil)metanol (130 g, 619 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. LC-MS m/z 183,0/185,0 (M-17)+, 1,75 min (tiempo de ret.). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) ó 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 (dt, J = 12,6, 6,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
4 -b ro m o -2 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-1 -m e tilb e n c e n o
Figure imgf000201_0002
A una solución de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (130 g, 647 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (800 ml) a 0 °C en atmósfera de N2, se le añadió NaH (60 %) (31,0 g, 776 mmol) en dos porciones y se agitó durante 30 min. Se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (111 g, 711 mmol) a la mezcla y se agitó a de 0 °C a 20 °C durante 1 h. Se añadió agua (600 ml) lentamente y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (2 x 500 ml), se secaron con Na2SO4, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía Combiflash (gel de sílice, de 330 g y eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 para dar el compuesto del título, 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (150 g, 429 mmol, 66,3 % de rendimiento). LC-MS m/z 321,1/323,1 (M+H)+, 1,75 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, CDCla) ó 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34-7,25 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92-6,83 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,86-3,75 (m, 3H), 2,23 (s, 3H).
(R )-3 -((S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)p ro p a n o il)-4 -fe n ilo x a z o lid in -2 -o n a
Figure imgf000201_0003
A un matraz de tres bocas de 100 ml, secado al horno, enfriado con corriente de N2 y equipado con un condensador de reflujo, se le añadió magnesio (1,227 g, 50,5 mmol) y el matraz se puso en un baño de aceite a 75 °C, se le añadió una solución de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (11,95 g, 37,2 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (50 ml) y yodo (0,5 g). La reacción se agitó a 85 °C en atmósfera de N2 durante 3 h.
A un matraz de 3 bocas de 500 ml, secado al horno, enfriado con una corriente de N2 y equipado con una sonda de temperatura interna, se le añadió complejo de bromuro de cobre (l)-dimetilsulfuro (3,82 g, 18,60 mmol), (R,E)-3-(3-(1-etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acriloil)-4-feniloxazolidin-2-ona (5 g, 13,28 mmol) y tetrahidrofurano ( T h F) (50 ml). La mezcla se enfrió a -40 °C, después se añadió dimetilsulfano (8,25 g, 133 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a -40 °C. La solución de Grignard enfriada se añadió gota a gota durante -40 min con un embudo de adición, manteniendo la temperatura de reacción interna por debajo de -40 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -40 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (~200 ml) y se diluyó con EtOAc (2 x 400 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó para proporcionar un aceite. El residuo en bruto se disolvió en DCM, se preadsorbió sobre una precolumna de gel de sílice y se purificó por cromatografía Combiflash (gel de sílice; 120 g) eluyendo con un gradiente de 100 % de hexanos a 70 % de EtOAc para proporcionar el compuesto del título, (R)-3-((S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)propanoil)-4-feniloxazolidin-2-ona (6,9 g, 11,04 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido espumoso de color blanco. LC-MS m/z 619,3 (M+H)+, 1,91 min (tiempo de ret.). RMN 1H (500 MHz, CDCla) ó 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,22-7,17 (m, 5H), 7,15 (s, 1H), 7,11-7,05 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,88-6,80 (m, 2H), 5,29 (c, J = 4,0 Hz, 1H), 5,10­ 5,03 (m, 1H), 4,62 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 3,0 Hz, 4H), 4,18 (dd, J = 8,9, 4,0 Hz, 1H), 3,85-3,74 (m, 5H), 2,82 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,58 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
(R )-3 -((2 R ,3 S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 -m e tilp ro p a n o il)-4 -fe n ilo x a z o lid in -2 -o n a
Figure imgf000202_0001
A una solución de (R)-3-((S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)propanoil)-4-feniloxazolidin-2-ona (12 g, 19,39 mmol) en THF seco (480 ml) se le añadió NaHMDS en THF (23,27 ml, 23,27 mmol) en atmósfera de N2 a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante media hora, después se añadió Mel (12,13 ml, 194 mmol). La mezcla se agitó de manera continua durante una hora a -78 °C. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía Combiflash (columna de gel de sílice de 120 g, hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del título, (R)-3-((2R,3S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)-4-feniloxazolidin-2-ona (9,5 g, 12,43 mmol, 64,1 % de rendimiento). LC-MS m/z 633,3 (M+H)+, 1,70 min (tiempo de ret.). RMN 1H (500 MHz, CDCla) ó 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 20,9, 7,9 Hz, 5H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,20-7,17 (m, 3H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,06 (dd, J = 8,5, 3,6 Hz, 2H), 4,64­ 4,58 (m, 3H), 4,44 (d, J = 2,4 Hz, 4H), 4,25 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,61-1,52 (m, 4H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
(R )-3 -((2 R ,3 S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)-2 -m e tilp ro p a n o il)-4 -fe n ilo x a z o lid in -2 -o n a
Figure imgf000202_0002
La solución de HCl 4 N en 1,4-dioxano (100 ml, 400 mmol) se añadió a (R)-3-((2R,3S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)-4-feniloxazolidin-2-ona (5 g, 7,90 mmol) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos) sobre columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (3,5 g, 6,83 mmol, 86 % de rendimiento). LC-MS m/z 513,35 (M+H)+, 1,04 min (tiempo de ret.).
Á c id o (2 R ,3 S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 -m e til-3 -(4 -m e til-3 -(((S )-4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -7 -( tr if lu o ro m e til)-4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)fe n il)p ro p a n o ic o
Figure imgf000203_0001
A u n a s o l u c i ó n d e ( R ) - 3 -( ( 2 R ,3 S )- 3 -( 1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -3 -(3 -( h id r o x im e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 -m e t i l p r o p a n o i l ) - 4 - f e n i l o x a z o l i d i n - 2 - o n a (300 m g , 0 , 585 m m o l) , 1, 1 -d ió x id o d e (S )-4 -m e t i l -7 -( t r i f l u o r o m e t i l) - 2 ,3 , 4 , 5 -t e t r a h i d r o b e n z o [ f ] [ 1, 2 ] t i a z e p i n a ( 196 m g , 0 , 702 m m o l ) y 1, 1 ' -( a z o d i c a r b o n i l ) d i p i p e r i d i n a ( 295 m g , 1, 170 m m o l ) en t e t r a h i d r o f u r a n o ( 11, 823 ml) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e s e le a ñ a d i ó tr ib u t i l fo s f a n o ( 0 ,292 ml, 1 , 170 m m o l) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 4 h. E s t a s e in a c t iv ó c o n a g u a y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e etilo t r e s v e c e s . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a y s e c o n c e n t r ó . S e p urif icó p o r c r o m a t o g r a f í a u ltra rrá p id a ( a c e t a t o d e e t i l o / h e x a n o ) p a r a d a r el p r o d u c t o i n t e r m e d io ( R ) - 3 -( ( 2 R , 3 S ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 -i l ) - 2 - m e t i l - 3 -( 4 -m e t i l -3 -( ( ( S ) -4 -m e t i l - 1, 1 - d i ó x id o - 7 -( t r i f lu o r o m e t i l ) -4 ,5 - d ih id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in -2 ( 3 H ) -i l ) m e t i l ) f e n i l )p r o p a n o i l ) -4 - f e n i lo x a z o l id in - 2 -o n a ( 450 m g , 0 ,581 m m o l , 99 % d e re n d im ie n to ) . E s t e p r o d u c t o i n t e r m e d io s e d is o lv ió e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( 11, 82 ml) y s e a ñ a d i ó a g u a (2 ,96 ml) ( 4 : 1 ) s e g u i d o d e L iO H 2 M ( 0 , 878 ml, 1, 756 m m o l) y p e r ó x i d o d e h i d r ó g e n o ( 0 , 478 ml, 4 , 68 m m o l) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 21 h. A la r e a c c i ó n s e le a ñ a d i ó H C l 1 M a pH = 2 y s e e x t r a j o c o n E t O A c t r e s v e c e s . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e c o n c e n t r ó y s e p urif icó c o n H P L C d e f a s e i n v e r s a ( c o n á c i d o f ó r m i c o al 0,1 % c o m o m o d i f i c a d o r ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t ítulo ( 152 , 4 m g , 0 , 242 m m o l, 41 , 4 % d e re n d im ie n t o ) . L C - M S m /z 629 , 4 (M+H)+, 1, 34 min ( t ie m p o d e ret.).
L o s c o m p u e s t o s d e la T a b la 20 s e p r e p a r a r o n p o r un m é t o d o s im ila r al d e s c r i t o p a r a la p r e p a r a c i ó n d e á c i d o ( 2 R , 3 S ) -3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 , 3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 2 - m e t i l - 3 -( 4 - m e t i l - 3 -( ( ( S ) - 4 - m e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 7 -( t r i f lu o r o m e t i l ) - 4 ,5 -d ih id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t ia z e p in - 2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) f e n i l ) p r o p a n o ic o . C o m o e n t i e n d e n lo s e x p e r t o s e n la t é c n i c a , e s t o s e j e m p l o s a n á l o g o s p u e d e n im p l ic a r v a r i a c i o n e s e n l a s c o n d i c i o n e s g e n e r a l e s d e r e a c c i ó n .
T a b la 20
Figure imgf000203_0002
Figure imgf000204_0002
A c id o (S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((S )-8 -flu o ro -4 -m e til-1 ,1 -d ió x id o -4 ,5 -d ih id ro b e n z o [f][1 ,2 ]tia z e p in -2 (3 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)p ro p a n o ic o
Figure imgf000204_0001
A u n a s o l u c i ó n d e ( S )- 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 3 -( 3 -( h i d r o x i m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) p r o p a n o a t o d e etilo ( 150 m g , 0 , 393 m m o l) , 1, 1 - d ió x id o d e ( S ) - 8 - f l u o r o - 4 - m e t i l - 2 , 3 , 4 , 5 - t e t r a h i d r o b e n z o [ f ] [ 1, 2 ] t i a z e p i n a ( 108 m g , 0 , 472 m m o l) y 1, 1 ' -( a z o d i c a r b o n i l ) d i p i p e r i d i n a ( 198 m g , 0 , 786 m m o l) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( 5 , 243 ml) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e s e le a ñ a d i ó t r ibu t i l fosf in a ( 0 , 196 ml, 0 , 786 m m o l) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 23 h. E s t a s e i n a c t iv ó c o n a g u a y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e etilo t r e s v e c e s . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a y s e c o n c e n t r ó . S e p u rif icó p o r c r o m a t o g r a f í a u lt r a r r á p id a ( a c e t a t o d e e t i l o / h e x a n o ) p a r a d a r el p r o d u c t o in t e r m e d i o ( S ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( S ) - 8 - f l u o r o - 4 - m e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 4 , 5 -d ih id r o b e n z o [ f ] [ 1,2 ] t i a z e p i n - 2 ( 3 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) p r o p a n o a t o d e etilo e n f o r m a d e un a c e i t e in c o lo r o . E s t e p r o d u c t o i n t e r m e d i o s e d is o lv ió e n m e t a n o l ( 3 , 50 ml) y s e a ñ a d i ó L iO H 2 M ( 1, 180 ml, 2 , 359 m m o l) y s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 18 h. S e a ñ a d i ó H C l (1 M) h a s t a pH = 2 y s e e x t r a j o c o n E t O A c (3 x 2 ml). L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e c o n c e n t r ó y s e purif icó c o n H P L C d e f a s e i n v e r s a ( c o n á c i d o f ó r m i c o al 0 ,1 % c o m o m o d i f i c a d o r ) p a r a d a r el c o m p u e s t o d e l t ítulo ( 23 , 4 m g , 0 ,041 m m o l, 10 , 54 % d e r e n d im ie n to ) . L C - M S m/z 565 , 5 (M+H)+, 1, 20 min ( t i e m p o d e ret.).
E je m p lo 168
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -p ir id o [2 ,3 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-N -(p ir id in -2 -il)p ro p a n a m id a
Figure imgf000205_0001
A una solución de ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-ó][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (preparado como en el documento WO 2015/092713, página 480, publicado el 25 de junio de 2015) (80 mg, 0,142 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,710 ml) se le añadió DIPEA (0,074 ml, 0,426 mmol) y HATU (54,0 mg, 0,142 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 min, seguido de la adición de piridin-2-amina (16,03 mg, 0,170 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 72 h, después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). La capa orgánica combinada se concentró y después se purificó con HPLC neutra para dar el compuesto del título, (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-N-(piridin-2-il)propanamida (19,8 mg, 0,031 mmol, 21,81 % de rendimiento). LC-MS m/z 640,5 (M+H)+, 0,95 min (tiempo de ret.).
Á c id o (S )-3 -(3 -((2 -(c ic lo h e p tilm e til)-1 H -im id a z o l-1 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 ,4 -d im e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 - il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o ic o
Figure imgf000205_0002
El ácido (S)-3-(3-((2-(cicloheptilmetil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico de la invención se elaboró usando los compuestos descritos en el documento W o 2016/202253, en la página 515, publicado el 22 de diciembre de 2016.
Á c id o (S )-3 -(4 -c lo ro -3 -((2 -((4 -e tilp ip e r id in -1 -il)m e til)-1 H -im id a z o l-1 -il)m e til)fe n il)-3 -(1 ,4 -d im e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o ic o
Figure imgf000205_0003
El ácido (S)-3-(4-cloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n o i c o d e la in v e n c i ó n s e e l a b o r ó u s a n d o lo s c o m p u e s t o s d e s c r i t o s e n el d o c u m e n t o w O 2016 / 202253 , e n la p á g i n a 523 , p u b l i c a d o e l 22 d e d i c i e m b r e d e 2016.
L o s c o m p u e s t o s d e la T a b la 21 s e p r e p a r a r o n p o r un m é t o d o s im i la r al d e s c r i t o p a r a la p r e p a r a c i ó n d e ( S )- 3 -( 3 -( ( ( R ) -- e t i l - 1, 1 - d ió x id o - 3 ,4 - d i h id r o - 2 H - p ir id o [ 2 ,3 - ó ] [ 1,4 ,5 ] o x a t ia z e p in - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -N -( p ir id in -2 - i l ) p r o p a n a m id a . C o m o e n t i e n d e n lo s e x p e r t o s e n la t é c n i c a , e s t o s e j e m p l o s a n á l o g o s p u e d e n im p lic a r v a r i a c i o n e s e n l a s c o n d i c i o n e s g e n e r a l e s d e r e a c c i ó n .
T l 21
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000208_0002
C lo rh id ra to d e (S )-4 -e til-9 -(tr if lu o ro m e til)-2 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -1 H -b e n z o [c ]a z e p in a
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
A u n a s o l u c i ó n d e á c i d o 2 - f l u o r o - 3 -( t r i f lu o r o m e t i l ) b e n z o ic o ( 100 g, 481 m m o l) e n m e t a n o l (600 ml) s e le a ñ a d i ó S O C I 2 ( 42 ,1 ml, 577 m m o l) y N , N - d i m e t i l f o r m a m i d a ( D M F ) ( 10 ml) a 0 ° C y la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a la t e m p e r a t u r a d e reflujo d u r a n t e 4 h e n a t m ó s f e r a d e N 2. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó al v a c í o , s e in a c t iv ó c o n N a H C O 3 s a t u r a d o y s e e x t r a j o c o n (2 X 100 ml) E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o y s e filtró. El fil trado s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a p r o p o r c i o n a r el c o m p u e s t o d e l t ítulo (80 g, 358 m m o l, 74 , 5 % d e r e n d im ie n to ) . G C M S m/z = 222 (M+), 5 , 62 min ( t i e m p o d e ret.).
Á c id o 2 -c ia n o -3 -(tr if lu o ro m e til)b e n z o ic o
Figure imgf000209_0002
A u n a s o l u c i ó n d e 2 - f l u o r o - 3 -( t r i f lu o r o m e t i l ) b e n z o a to d e m eti lo (80 g, 360 m m o l) e n d im e t i ls u l f ó x id o ( D M S O ) ( 200 ml) s e le a ñ a d i ó c i a n u r o p o t á s i c o ( 46 ,9 g, 720 m m o l) y la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 150 ° C d u r a n t e 8 h e n a t m ó s f e r a d e N 2. L a r e a c c i ó n s e e n fr ió y s e a c id i f ic ó a pH = 6 c o n H C l 1 N. El p r e c i p i t a d o f o r m a d o s e filtró y s e l a v ó c o n a g u a y n - H e x a n o . El f il trado s e e x t r a j o c o n E t O A c (2 X 50 ml). L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o y s e filtró. El f i l trado s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a p r o p o r c i o n a r el c o m p u e s t o d e l t ítulo e n bruto, q u e s e u s ó s in m á s p u r i f ic a c ió n . ( 50 g, 218 m m o l , 60 % d e r e n d im ie n to ) . L C M S m/z = 213 (M+), 1, 37 min ( t i e m p o d e ret.).
2 -(h id ro x im e til)-6 -(tr if lu o ro m e til)b e n z o n itr ilo
Figure imgf000209_0003
A u n a s o l u c i ó n d e á c i d o 2 - c i a n o - 3 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n z o i c o (20 g, 93 m m o l) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 200 ml) s e le a ñ a d i ó c o m p l e j o d e b o r a n o - m e t i l s u l fu r o 2 M ( 69 , 7 ml, 139 m m o l) e n T H F a 0 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 8 h e n a t m ó s f e r a d e N 2. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n fr ió y s e a ñ a d i ó l e n t a m e n t e m e t a n o l e n e l la y d e s p u é s s e c o n c e n t r ó al v a c í o .
El r e s i d u o s e i n a c t iv ó c o n H C l 1 N y s e e x t r a j o c o n E t O A c (2 X 100 ml). L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o y s e fil traron. El f il trado s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a p r o p o r c i o n a r el c o m p u e s t o d e l t ítulo q u e s e l le v ó a la e t a p a s i g u i e n t e s in m á s p u r i f ic a c ió n . ( 15 g, 40 ,1 m m o l, 43 , 2 % d e r e n d im ie n t o , 53 % p u ro ) L C M S m/z = 202 (M+), 3 , 12 min ( t i e m p o d e ret.).
2 -(b ro m o m e til)-6 -(tr if lu o ro m e til)b e n z o n itr ilo
Figure imgf000209_0004
A u n a s o l u c i ó n d e 2 -(h id r o xim e t i l ) -6 -(tr i f lu o ro m e ti l )b e n z o n itr i lo ( 13 g, 64 , 6 m m o l) e n d i c l o r o m e t a n o ( D C M ) ( 150 ml) s e le a ñ a d i ó tr i fe n i l fo s f in a ( 20 , 34 g, 78 m m o l) y C B r 4 ( 25 , 7 g, 78 m m o l) a 0 ° C y la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 1 h e n a t m ó s f e r a d e N 2. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e x t r a j o c o n D C M (2 X 100 ml). L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o y s e filtró. El f il trado s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a y s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a e l u y e n d o c o n E t O A c : n - H e x a n o ( 10 : 90 ) p a r a p r o p o r c i o n a r el c o m p u e s t o d e l t ítulo (6 g, 17 , 82 m m o l, 27 , 6 % d e r e n d im ie n t o , 78 % puro) , G C M S m /z = 262 / 264 (M/M 2), 7 , 72 min ( t i e m p o d e ret.).
2 -(2 -c ia n o -3 -(tr if lu o ro m e til)b e n c il)b u ta n o a to d e e tilo
Figure imgf000210_0001
A u n a s o l u c i ó n d e b u tirato d e eti lo (9 ,00 ml, 68 , 2 m m o l) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) (50 ml) s e le a ñ a d i ó L D A 2 M e n T H F ( 22 , 72 ml, 45 , 4 m m o l) a - 78 °C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 1 h e n a t m ó s f e r a d e N 2 y s e a ñ a d i ó 2 -(b r o m o m e t i l ) -6 -( tr i f lu o r o m e ti l )b e n z o n itr i lo (6 g, 22 , 72 m m o l) a la r e a c c i ó n y s e a g i t ó d u r a n t e 8 h. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e t r a tó c o n H C l 1 N y s e e x t r a j o c o n E t O A c (2 X 100 ml). L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o y s e filtró. El f il trado s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a y s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a e l u y e n d o c o n E t O A c : n - H e x a n o ( 5 : 95 ) p a r a p r o p o r c i o n a r el c o m p u e s t o d e l t ítulo ( 11 g, 7 , 70 m m o l, 33 , 9 % d e r e n d im ie n t o , 20 % puro). L C M S m/z = 300 (M+), 2 , 61 min ( t i e m p o d e ret.).
2 -(2 -(h id ro x im e til)b u til)-6 -(tr iflu o ro m e til)b e n c ilc a rb a m a to d e te re -b u tilo
Figure imgf000210_0002
A u n a s o l u c i ó n e n a g i t a c i ó n d e 2 -( 2 - c i a n o - 3 -( t r i f l u o r o m e t i l ) b e n c i l ) b u t a n o a t o d e etilo ( 11 g, 7 , 70 m m o l) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 100 ml) s e le a ñ a d i ó LiA1H 4 ( 11, 56 ml, 23 , 11 m m o l ) a 0 ° C y la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 4 h e n a t m ó s f e r a d e N 2. L a r e a c c i ó n s e in te r r u m p ió c o n N a 2 S O 4 h ú m e d o , s e filtró a t r a v é s d e un l e c h o d e ce l i te , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r el c o m p u e s t o e n bruto. El c o m p u e s t o e n b ruto s e d is o lv ió e n d i c l o r o m e t a n o ( D C M ) ( 100 ml), s e e n fr ió a 0 ° C y s e t ra tó c o n EtaN ( 2 , 147 ml, 15 , 41 m m o l) y B o c - a n h í d r i d o ( 2 ,68 ml, 11, 56 m m o l) . L a r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 2 h e n a t m ó s f e r a d e N 2. El c o m p u e s t o e n b ruto s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a e l u y e n d o c o n E t O A c : é t e r d e p e t r ó l e o ( 12 : 88 ) p a r a p r o p o r c i o n a r el c o m p u e s t o d e l t ítulo ( 2 ,4 g, 5 , 93 m m o l, 77 % d e r e n d im ie n to ) , L C M S m/z = 362 (M+), 2 , 62 min ( t i e m p o d e ret.).
M e ta n o s u lfo n a to d e 2 -(2 -(( ( te re -b u to x ic a rb o n il)a m in o )m e til)-3 -(tr if lu o ro m e til)b e n c il)b u tilo
Figure imgf000210_0003
A u n a s o l u c i ó n d e 2 -(2 -( h id r o x im e t i l ) b u t i l ) - 6 -( t r i f lu o r o m e t i l ) b e n c i l c a r b a m a t o d e te re -b u ti lo (2 ,4 g, 5 , 25 m m o l) e n d i c l o r o m e t a n o ( D C M ) (30 ml) s e le a ñ a d i ó tr ie t i la m in a ( 1, 462 ml, 10 , 49 m m o l) y c lo r u r o d e m e t a n o s u l f o n i l o ( 0 , 613 ml, 7 , 87 m m o l) a 0 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 2 h e n a t m ó s f e r a d e N 2. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e in a c t iv ó c o n N a H C O 3 s a t u r a d o y s e e x t r a jo c o n D C M (2 X 30 ml). L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o y s e filtró. El fi l trado s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a p r o p o r c i o n a r el c o m p u e s t o d e l t ítulo q u e s e l le v ó a la e t a p a s i g u i e n t e s in m á s p u r i f ic a c ió n . ( 2 ,5 g, 5 , 17 m m o l, 99 % d e r e n d im ie n t o , 90 % p u r o ) L C M S m/z = 384 (M+H)+, 2 , 70 min ( t i e m p o d e ret.).
4 -e til-9 -(tr if lu o ro m e til)-4 ,5 -d ih id ro -1 H -b e n z o [c ]a z e p in -2 (3 H )-c a rb o x ila to d e te re -b u tilo
Figure imgf000211_0001
A una solución de metanosulfonato de 2-(2-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)-3-(trifluorometil)bencil)butilo (2,5 g, 5,69 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (20 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (0,638 g, 5,69 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó con agua con hielo y se extrajo con EtOAc (2 X 30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna usando alúmina neutra eluyendo con EtOAc al 2 % en éter de petróleo al compuesto del título (1,8 g, 4,99 mmol, 88 % de rendimiento), LCMS m/z = 288 (M+H)+, 3,03 min (tiempo de ret.).
C lo rh id ra to d e 4 -e til-9 -(tr if lu o ro m e til)-2 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -1 H -b e n z o [c ]a z e p in a
Figure imgf000211_0002
A una solución de 4-etil-9-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo (4 g, 11,65 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4 dioxano (20,39 ml, 82 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo sólido se lavó con n-pentano (20 ml) y el sólido se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3,3 g, 11,22 mmol, 96 % de rendimiento). LCMS m/z = 244 (M+H)+, 1,71 min (tiempo de ret.).
(S )-4 -e til-9 -(tr if lu o ro m e til)-2 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -1 H -b e n z o [c ]a z e p in a y
(R )-4 -e til-9 -(tr if lu o ro m e til)-2 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -1 H -b e n z o [c ]a z e p in a
Figure imgf000211_0003
El compuesto clorhidrato de 4-etil-9-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c]azepina (3,3 g) se elaboró en la forma de base libre tratándolo con solución acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo con MeOH al 10 % en DCM y se concentró a presión reducida para obtener la 4-etil-9-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina racémica (2,975 g, 12,23 mmol) en forma de base libre. Este compuesto se resolvió por SFC quiral (Columna: Lux Cellulose-2 30 x 250 mm, 5 u; Codisolvente: (amoniaco metanólico 15 mM en metanol) al 10 %; CO2 al 90 %, Caudal: 90 g/min; Contrapresión: 8 MPa (80 Bar)) para proporcionar (S)-4-etil-9-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (0,800 g, 25 % de rendimiento, 93 % puro). m/z = 244 (M+H)+, 1,32 min (tiempo de ret.) y (R)-4-etil-9-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (0,640 g, 20 % de rendimiento, 95 % puro). LCm S m/z = 244 (M+H)+, 1,30 min (tiempo de ret.).
C lo rh id ra to d e (S )-4 -e til-9 -(tr iflu o ro m e til)-2 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -1 H -b e n zo [c ]a ze p in a
Figure imgf000212_0001
A una solución en agitación de (S)-4-etil-9-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (800 mg, 3,29 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (0,822 ml, 3,29 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h en atmósfera de N2 a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un compuesto sólido. El compuesto se lavó con n-pentano (20 ml) y se secó al vacío. El compuesto obtenido se disolvió en agua y se liofilizó para obtener (S)-4-etil-9-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina, clorhidrato (847 mg, 3,00 mmol, 91 % de rendimiento, 99 % puro) LCMS m/z = 244 (M+H)+, 2,31 min (tiempo de ret.).
Á c id o (2 R ,3 S )-3 -(3 -(((R )-2 -e til-2 ,3 -d ih id ro p ir id o [2 ,3 -/][1 ,4 ]o x a z e p in -4 (5 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 -m e tilp ro p a n o ic o
Figure imgf000212_0002
Á c id o (E )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)a c rílic o
Figure imgf000212_0003
A una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etilo (23 g, 89 mmol) (preparado como se describe en el documento WO2016/202253, publicado el 22 de diciembre de 2016) en etanol (100 ml) se le añadió hidróxido de litio (4,25 g, 177 mmol) en agua (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 16 h. El disolvente orgánico se eliminó. El residuo se acidificó con HCl (2 M) y el sólido se filtró y se recogió para dar el producto en forma de un sólido de color blanco. Ácido (E)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrílico (20 g, 86 mmol, 98 % de rendimiento). LC-MS m/z 232,2 (M+1)+, 1,48 (tiempo de ret.)
(R ,E )-3 -(3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)a c r ilo il)-4 -fe n ilo x a z o lid in -2 -o n a
Figure imgf000212_0004
Mezcla A: A una solución de ácido (E)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrílico (8 g, 34,6 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (180 ml) a -78 °C, EtaN (5,30 ml, 38,1 mmol) y PivCl (5,11 ml, 41,5 mmol) se le añadió a -78 °C y se agitó durante 15 minutos, se calentó a 0 °C y se agitó durante 45 minutos.
Mezcla B: A (R)-4-feniloxazolidin-2-ona (5,08 g, 31,1 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (180 ml) a -78 °C se le añadió nBuLi 2,5 M en hexanos (12,45 ml, 31,1 mmol) y se agitó durante 20 minutos a -78 °C
L a m e z c l a A s e a ñ a d i ó a la m e z c l a B a - 78 ° C g o t a a g o t a d u r a n t e 5 m i n u t o s y la m e z c l a r e s u l t a n t e s e c a l e n t ó a 10 ° C d u r a n t e 1 h o ra . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e in a c t iv ó c o n N H 4Cl a c u o s o s a t u r a d o ( 100 ml) y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e eti lo (2 x 150 ml). L a s c a p a s o r g á n i c a s s e c o m b i n a r o n y s e la v a r o n c o n s a l m u e r a ( 150 ml), s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n . El r e s i d u o s e p u rif icó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e h e x a n o : a c e t a t o d e etilo = 2 :1 p a r a p r o p o r c i o n a r ( R ,E ) -3 -(3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) a c r i l o i l ) - 4 - f e n i l o x a z o l i d i n - 2 - o n a (9,1 g, 23 , 21 m m o l, 67 , 1 % d e r e n d i m i e n t o ) e n f o r m a d e un s ó l i d o d e c o l o r a m a ri l lo . L C - M S m/z 377 , 2 (M+H)+, 1, 86 ( t i e m p o d e ret.)
(R )-3 -((S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)p ro p a n o il)-4 -fe n ilo x a z o lid in -2 -o n a
Figure imgf000213_0001
M e z c l a A: A un m a t r a z d e 100 ml s e c a d o al h o r n o , e n f r i a d o e n u n a c o r r i e n t e d e N 2 y e q u i p a d o c o n un c o n d e n s a d o r d e reflujo, s e le a ñ a d i ó m a g n e s i o ( 1, 483 g, 61, 0 m m o l) y el m a t r a z s e p u s o e n un b a ñ o d e a c e i t e a 75 ° C , a e s t e s e le a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e 4 - b r o m o - 2 -( ( ( 4 - m e t o x i b e n c i l ) o x i ) m e t i l ) - 1 - m e t i l b e n c e n o ( 15 , 24 g, 47 , 5 m m o l) e n t e t r a h i d r o f u r a n o (T H F ) (50 ml), s e g u i d o d e y o d o ( 0 , 103 g, 0 ,406 m m o l) . L a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 75 ° C e n a t m ó s f e r a d e N 2 d u r a n t e 3 h, d e s p u é s s e e n fr ió a 25 ° C .
A un m a t r a z d e 3 b o c a s d e 250 ml, s e c a d o al h o r n o , e n u n a c o r r i e n t e d e N 2 y e q u i p a d o c o n un g l o b o d e N 2 y u n a s o n d a d e t e m p e r a t u r a interna, s e le a ñ a d i ó c o m p l e j o d e b r o m u r o d e c o b r e ( l ) -d im eti lsu lfu ro (4 ,88 g, 23 , 73 m m o l) , ( R ,E ) -3 -(3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) a c r i l o i l ) - 4 - f e n i l o x a z o l i d i n - 2 - o n a ( 6 ,38 g, 16 , 95 m m o l) y t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 50 ,0 ml). L a m e z c l a s e e n fr ió a -40 ° C y d e s p u é s s e a ñ a d i ó d im etil s u l fu r o ( 12 , 54 ml, 169 m m o l) . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 20 min a - 40 ° C , d e s p u é s s e a ñ a d i ó la m e z c l a A g o t a a g o t a . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e m e d i a h o r a y d e s p u é s s e in a c t iv ó c o n N H 4Cl a c u o s o s a t u r a d o (~ 200 ml) y s e d i lu y ó c o n E t O A c (2 x 400 ml). S e l a v a r o n lo s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s c o n H2 O , s a l m u e r a , s e s e c a r o n ( N a 2 S O 4 ), s e fi l traron y el d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó p a r a p r o p o r c i o n a r un a c e i t e . El p r o d u c t o e n b ru to s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e c o n un g r a d i e n t e d e h e x a n o s al 80 % d e E t O A c e n h e x a n o s p a r a p r o p o r c i o n a r ( R ) -3 -( ( S ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( 4 - m e to x i b e n c i l ) o x i ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) p r o p a n o i l ) - 4 - f e n i lo x a z o l i d i n - 2 - o n a ( 5 ,2 g, 6 , 39 m m o l, 37 , 7 % d e r e n d i m i e n t o ) e n f o r m a d e un a c e i t e d e c o l o r a m a r i l lo c la r o . L C / M S m/z 619 , 3 (M+H)+, 2 , 09 min (ret.)
(R )-3 -((2 R ,3 S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 -m e tilp ro p a n o il)-4 -fe n ilo x a z o lid in -2 -o n a
Figure imgf000213_0002
A u n a s o l u c i ó n d e ( R ) - 3 -( ( S ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] tr i a z o l- 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( 4 - m e t o x i b e n c i l ) o x i ) m e t i l ) - 4 -m e t i l f e n i l ) p r o p a n o i l ) - 4 - f e n i l o x a z o l i d i n - 2 - o n a (6 ,1 g, 9 ,86 m m o l) e n t e t r a h i d r o f u r a n o s e c o ( T H F ) ( 120 ml) s e le a ñ a d i ó N a H M D S 1 M ( 11, 83 ml, 11, 83 m m o l) e n T H F e n a t m ó s f e r a d e N 2 a - 78 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a - 78 ° C d u r a n t e m e d i a h o r a , d e s p u é s s e a ñ a d i ó M el ( 6 , 16 ml, 99 m m o l) . L a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e u n a h o r a a - 78 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e in a c t iv ó c o n N H 4Cl a c u o s o s a t u r a d o (80 ml) y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e etilo (2 x 200 ml). L a c a p a o r g á n i c a s e c o m b i n ó y s e l a v ó c o n s a l m u e r a (200 ml), s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó . El r e s i d u o s e p u rif icó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e ( h e x a n o : a c e t a t o d e etilo = 1 : 1 ) p a r a p r o p o r c i o n a r ( R ) - 3 -( ( 2 R , 3 S ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( 4 - m e to x i b e n c i l ) o x i ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 - m e t i lp r o p a n o i l ) - 4 - f e n i lo x a z o l i d i n - 2 - o n a ( 3 , 7 g, 5 , 85 m m o l, 59 , 3 % d e r e n d i m i e n t o ) e n f o r m a d e un s ó l i d o d e c o l o r a m aril lo .
(R )-3 -((2 R ,3 S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(h id ro x im e til)-4 -m e tilfe n il)-2 -m e tilp ro p a n o il)-4 -fe n ilo x a z o lid in -2 -o n a
Figure imgf000214_0001
( R ) -3 -( ( 2 R ,3 S ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l- 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( 4 - m e to x i b e n c i l ) o x i ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 -m e t i l p r o p a n o i l ) - 4 - f e n i l o x a z o l i d i n - 2 - o n a (200 m g , 0 , 316 m m o l) y nit rato d e a m o n i o y c e r i o (IV) ( 347 m g , 0 , 632 m m o l) e n a c e to n i tr i l o (2 ml) y a g u a (0 ,2 ml) s e a g i t a r o n d u r a n t e 2 h. L a r e a c c i ó n s e c o m b i n ó c o n a g u a 20 ml y E t O A c ( 75 ml), s e a g i t ó y s e p a r ó y la f a s e a c u o s a s e e x t r a j o o tra v e z c o n E t O A c ( 25 ml) y el E t O A c c o m b i n a d o s e la v ó c o n a g u a ( 25 ml) y N a C l a c u o s o s a t u r a d o ( 25 ml), s e s e c ó (N a 2 S O 4 ), s e c o n c e n t r ó y el p r o d u c t o e n b ru to s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e ( 12 g ) c o n un g r a d i e n t e q u e ib a d e D C M a E t O A c a l 50 % / D C M d u r a n t e 25 min p a r a e lu ir ( R )-3 -( ( 2 R , 3 S ) -3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ] [1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 3 -( 3 -( h id r o x im e t i l ) -4 -m e t i l f e n i l ) -2 - m e t i lp r o p a n o i l ) - 4 -f e n i l o x a z o l i d i n - 2 - o n a ( 163 m g , 0 , 318 m m o l, 101 % d e r e n d i m i e n t o )
(R )-3 -((2 R ,3 S )-3 -(3 -(((R )-2 -e til-2 ,3 -d ih id ro p ir id o [2 ,3 -/][1 ,4 ]o x a z e p in -4 (5 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 -m e tilp ro p a n o il)-4 -fe n ilo x a z o lid in -2 -o n a
Figure imgf000214_0002
A u n a s o l u c i ó n d e ( R ) - 3 -( ( 2 R ,3 S )- 3 -( 1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -3 -(3 -( h id r o x im e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 -m e t i l p r o p a n o i l ) - 4 - f e n i l o x a z o l i d i n - 2 - o n a ( 155 m g , 0 , 302 m m o l) e n d i c l o r o m e t a n o ( D C M ) (5 ml) s e le a ñ a d i ó d ic lo ru ro s u l f u r o s o (0 ,088 ml, 1, 209 m m o l) y la m e z c l a s e a g i t ó a 23 ° C d u r a n t e 20 min. L a r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó e n u n a c o r r i e n t e d e n i t r ó g e n o a 50 ° C y el r e s i d u o s e d i s o lv i ó e n a c e to n i tr i l o ( 2 ,5 ml).
A e s t a s o l u c i ó n s e le a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e ( R ) -2 - e t i l - 2 ,3 ,4 ,5 - t e t r a h i d r o p i r i d o [ 2 ,3 - / ] [ 1,4 ] o x a z e p i n a , c lo r h id r a to ( 78 m g , 0 , 363 m m o l) ( p r e p a r a d o c o m o s e d e s c r i b e e n el d o c u m e n t o W O 2016 / 202253 , p u b l i c a d o el 22 d e d i c i e m b r e d e 2016 ) y e t i ld i i s o p r o p i la m in a ( 0 , 422 ml, 2 , 419 m m o l) e n a c e t o n i t r i l o ( 2 , 5 ml) y la r e a c c i ó n s e c a l e n t ó p o r m i c r o o n d a s a 120 ° C e n la c o n f i g u r a c i ó n a lta d u r a n t e 1 h. L a r e a c c i ó n s e d i s o lv i ó e n E t O A c ( 100 ml) y s e l a v ó c o n a g u a ( 25 ml). L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o o tra v e z c o n E t O A c (50 ml) y el E t O A c c o m b i n a d o s e l a v ó c o n a g u a ( 25 ml) y d e s p u é s N a C l a c u o s o s a t u r a d o ( 25 ml). El E t O A c s e s e c ó (N a 2 S O 4 ), s e filtró y s e c o n c e n t r ó h a s t a un a c e i t e d e c o l o r v e r d e c la ro . El r e s i d u o s e c o m b i n ó c o n D C M , s e filtró y s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e c o n un g r a d i e n t e q u e iba d e D C M a E t O A c al 100 % p a r a p r o p o r c i o n a r ( R ) - 3 -( ( 2 R , 3 S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -2 - e t i l -2 ,3 -d ih id r o p ir id o [ 2 ,3 - f ] [ 1,4 ] o x a z e p in -4 ( 5 H ) - i l ) m e t i l ) -4 - m e t i l fe n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o i l ) - 4 - f e n i l o x a z o l i d i n - 2 - o n a ( 163 m g , 0 , 242 m m o l, 80 % d e r e n d i m i e n t o ) L C M S ( E S ) (M+H)+ = 673 , 6 ( 0 ,96 min).
Á c id o (2 R ,3 S )-3 -(3 -(((R )-2 -e til-2 ,3 -d ih id ro p ir id o [2 ,3 -/][1 ,4 ]o x a z e p in -4 (5 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 -m e tilp ro p a n o ic o
Figure imgf000215_0001
( R ) - 3 -( ( 2 R , 3 S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) -2 - e t i l -2 ,3 -d ih id r o p ir id o [ 2 ,3 - f ] [ 1,4 ] o x a z e p in -4 ( 5 H ) - i l ) m e t i l ) -4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o i l ) - 4 - f e n i l o x a z o l i d i n - 2 - o n a ( 163 m g , 0 , 242 m m o l) s e d is o lv ió e n 1, 4 - d i o x a n o (3 ml) y s e a ñ a d i ó H C l 6 M ( 1, 0 ml, 32 , 9 m m o l) y la s o l u c i ó n s e c e r r ó h e r m é t i c a m e n t e e n un v ia l d e 20 ml c o n un t a p ó n d e l ib e r a c ió n d e p r e s i ó n y s e c a l e n t ó a 100 ° C d u r a n t e 22 h. L a r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó al v a c í o y el r e s i d u o s e d is o lv ió e n D M S O y s e p u rif icó p o r H P L C d e f a s e i n v e r s a ( c o l u m n a p r e p a r a t o r i a Y M C C 18 S - 5 m m / 12 n m d e 50 x 20 m m ), c o n un g r a d i e n t e lineal q u e ib a d e C H 3 C N al 10 % / H 2 O ( H C O 2 H al 0 ,1 % ) a C H 3 C N / H 2 O al 90 % ( H C O 2 H al 0 ,1 % ) p a r a p r o p o r c i o n a r á c i d o ( 2 R ,3 S ) - 3 -( 3 -( ( (R )- 2 -e t i l - 2 ,3 - d i h id r o p ir id o [2 ,3 - f ] [ 1,4 ]o x a z e p in - 4 ( 5 H )- i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) -3 -(1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o i c o ( 59 , 2 m g , 0 , 112 m m o l, 46 , 3 % d e r e n d i m i e n t o ) L C M S ( E S )(M H )+ = 528 , 4 ( 0 , 72 min).
Á c id o (S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((S )-4 -e til-9 -(tr if lu o ro m e til)-1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 H -b e n z o [c ]a z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o ic o
Figure imgf000215_0002
(S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((S )-4 -e til-9 -(tr if lu o ro m e til)-1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 H -b e n z o [c ]a z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e b en c ilo
Figure imgf000215_0003
A u n a s o l u c i ó n d e ( S ) - 3 -( 1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -3 -(3 -( h id r o x im e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 ,2 -d i m e t i l p r o p a n o a t o d e b e n c i l o ( 184 m g , 0 ,390 m m o l) e n d i c l o r o m e t a n o ( D C M ) (6 ml) s e le a ñ a d i ó d ic lo r u r o s u l f u r o s o ( 0 , 114 ml, 1, 561 m m o l) y la m e z c l a s e a g i t ó a 23 ° C d u r a n t e 20 min. L a r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó e n u n a c o r r i e n t e d e n i t r ó g e n o a 50 ° C y el r e s i d u o s e d is o lv ió e n a c e to n itr i lo (3 ml). A e s t a s o l u c i ó n s e le a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e (S )-4 -e t i l -9 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 2 ,3 ,4 ,5 - te tr a h id r o - 1 H - b e n z o [ c ] a z e p i n a , c lo r h id r a to ( 131 m g , 0 ,468 m m o l) y e t i ld i i s o p r o p i la m in a ( 0 , 545 ml, 3 , 12 m m o l) e n a c e t o n i t r i l o (3 ml) y la r e a c c i ó n r e s u l t a n t e s e c a l e n t ó p o r m i c r o o n d a s a 120 ° C e n la c o n f i g u r a c i ó n a lta d u r a n t e 1 h. L a r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó al v a c í o . S e d is o lv ió d e n u e v o e n E t O A c ( 100 ml) y s e l a v ó c o n a g u a ( 25 ml). L a f a s e a c u o s a s e e x t r a jo o tra v e z c o n E t O A c ( 50 ml) y el E t O A c c o m b i n a d o s e l a v ó c o n a g u a ( 25 ml) y d e s p u é s N a C l a c u o s o s a t u r a d o ( 25 ml). El E t O A c s e s e c ó ( N a 2 S O 4 ) y s e c o n c e n t r ó p a r a p r o p o r c i o n a r un r e s i d u o d e c o l o r p a r d o q u e s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e c o n un g r a d i e n t e q u e ib a d e D C M a E t O A c al 20 % p a r a p r o p o r c i o n a r ( S ) - 3 -( 1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -3 -(3 -( ( ( S ) -4 -e t i l - 9 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 1,3 ,4 ,5 - t e t r a h id r o - 2 H b e n z o [ c ] a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n o a t o d e b e n c i l o (206 m g , 0 , 296 m m o l, 76 % d e r e n d im ie n to ) . L C M S ( E S ) (M+H)+ = 697 , 8 ( 1, 08 min).
Á c id o (S )-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-3 -(3 -(((S )-4 -e til-9 -(tr if lu o ro m e til)-1 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -2 H -b e n z o [c ]a z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o ic o
Figure imgf000216_0001
( S ) - 3 -( 1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -3 -(3 -( ( ( S ) -4 -e t i l - 9 -( t r i f l u o r o m e t i l ) - 1,3 ,4 ,5 - t e t r a h id r o - 2 H -b e n z o [ c ] a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n o a t o d e b e n c i l o ( 115 m g , 0 , 165 m m o l) s e c o m b i n ó c o n t e t r a h i d r o f u r a n o (T H F ) ( 1, 0 ml) y m e t a n o l ( 1, 000 ml). P o r s e p a r a d o , s e d is o lv ió h id r ó x id o d e litio ( 19 , 76 m g , 0 , 825 m m o l) e n a g u a (0 ,5 ml) y la s d o s s o l u c i o n e s s e c o m b i n a r o n y s e c a l e n t a r o n e n un t u b o d e m i c r o o n d a s a c o n f i g u r a c i ó n a lta e n el m i c r o o n d a s a 120 ° C d u r a n t e 7 h. L a r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó y el r e s i d u o s e a ñ a d i ó a H C l 1 M y s e e x t r a jo c o n E t O A c y la f a s e o r g á n i c a s e c o n c e n t r ó y e l r e s i d u o s e d is o lv ió e n D M S O 4 ml y s e p u rif icó p o r H P L C d e f a s e i n v e r s a ( c o l u m n a p r e p a r a t o r i a Y M C C 18 S - 5 m m / 12 n m d e 50 x 20 m m ), c o n un g r a d i e n t e lineal q u e ib a d e C H 3 C N / H 2 O al 10 % ( H C O 2 H al 0 ,1 % ) a C H 3 C N / H 2 O al 90 % ( H C O 2 H al 0 ,1 % ) q u e s e s e c ó al v a c í o (0 ,1 m m ) p a r a p r o p o r c i o n a r e n f o r m a d e un s ó l i d o d e c o l o r b l a n c o á c i d o ( S )- 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 - i l ) - 3 -( 3 -( ( ( S ) - 4 - e t i l - 9 -( t r i f lu o r o m e t i l ) - 1,3 ,4 ,5 - t e t r a h i d r o - 2 H - b e n z o [ c ] a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l p r o p a n o i c o ( 43 m g , 0 , 071 m m o l, 42 , 9 % d e r e n d i m i e n t o ) L C - M S ( E S ) (M+H)+ = 607 , 5 ( 0 ,85 min)
Á c id o (S )-3 -(3 -(((R )-2 -e til-2 ,3 -d ih id ro p ir id o [2 ,3 -/][1 ,4 ]o x a z e p in -4 (5 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o ic o
Figure imgf000216_0002
(S )-3 -(3 -(((R )-2 -e til-2 ,3 -d ih id ro p ir id o [2 ,3 -/][1 ,4 ]o x a z e p in -4 (5 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o a to d e b en c ilo
Figure imgf000216_0003
A u n a s o l u c i ó n d e ( S ) - 3 -( 1 - e t i l -4 -m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ][ 1,2 ,3 ] t r ia z o l-5 - i l ) -3 -(3 -( h id r o x im e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 ,2 -d i m e t i l p r o p a n o a t o d e b e n c i l o (300 m g , 0 , 636 m m o l ) e n d i c l o r o m e t a n o ( D C M ) ( 10 ml) s e le a ñ a d i ó d ic lo r u r o s u l f u r o s o ( 0 , 186 ml, 2 , 54 m m o l) y la m e z c l a s e a g i t ó a 23 ° C d u r a n t e 20 min. L a r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó e n u n a c o r r i e n t e d e n i t r ó g e n o a 50 ° C y el r e s i d u o s e d is o lv ió e n a c e to n itr i lo (5 ml). A e s t a s o l u c i ó n s e le a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e (R )-2 -et i l 2 , 3 , 4 , 5 - t e t r a h i d r o p i r i d o [ 2 , 3 - f ] [ 1, 4 ] o x a z e p i n a , c lo r h id r a to ( 164 m g , 0 , 763 m m o l) ( p r e p a r a d o c o m o s e d e s c r i b e e n el d o c u m e n t o W O 2016 / 202253 , p u b l i c a d o el 22 d e d i c i e m b r e d e 2016 ) y e t i ld i i s o p r o p i la m in a ( 0 , 111 ml, 0 , 636 m m o l) e n a c e to n i tr i l o (5 ml) y la r e a c c i ó n r e s u l t a n t e c a l e n t ó p o r m i c r o o n d a s a 120 ° C e n la c o n f i g u r a c i ó n a l ta d u r a n t e 1 h. L a r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó , s e d is o lv ió d e n u e v o e n E t O A c ( 100 ml) y s e l a v ó c o n a g u a ( 25 ml). L a f a s e a c u o s a s e e x t r a jo o tra v e z c o n E t O A c (50 ml) y el E t O A c c o m b i n a d o s e l a v ó c o n a g u a ( 25 ml) y d e s p u é s N a C l a c u o s o s a t u r a d o ( 25 ml). El E t O A c s e s e c ó ( N a 2 S O 4 ), s e filtró y s e c o n c e n t r ó h a s t a un a c e i t e d e c o l o r p a r d o q u e s e c o m b i n ó c o n D C M , s e filtró y el p r o d u c t o s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e c o n un g r a d i e n t e q u e iba d e D C M a E t O A c al 40 % p a r a p r o p o r c i o n a r un a c e i t e d e c o l o r a m a r i l lo c la r o , ( S )- 3 -( 3 -( ( ( R ) -2 - e t i l -2 ,3 -d ih id r o p ir id o [ 2 , 3 - f ] [ 1,4 ] o x a z e p in -4 (5 H ) - i l ) m e t i l ) -4 - m e t i l fe n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l p r o p a n o a t o d e b e n c i l o ( 225 m g , 0 , 356 m m o l, 5 6 , 0 % d e r e n d im ie n to ) . L C M S ( E S ) (M+H)+ = 632 , 4 ( 1, 01 min)
Á c id o (S )-3 -(3 -(((R )-2 -e til-2 ,3 -d ih id ro p ir id o [2 ,3 -/][1 ,4 ]o x a z e p in -4 (5 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n o ic o
Figure imgf000217_0001
(S )-3 -(3 -( ( ( R ) -2 - e t i l -2 ,3 -d ih id r o p ir id o [ 2 , 3 - f ] [ 1,4 ] o x a z e p in -4 (5 H ) - i l ) m e t i l ) -4 -m e t i l fe n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 - m e t i l - 1 H-b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n o a t o d e b e n c i l o ( 165 m g , 0 , 261 m m o l) s e c o m b i n ó c o n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 2 , 5 ml) y m e t a n o l ( 2 ,5 ml). P o r s e p a r a d o , s e d is o lv ió L iO H ( 125 m g , 5 , 22 m m o l) e n a g u a ( 1, 2 ml) y la s d o s s o l u c i o n e s s e c o m b i n a r o n y s e c a l e n t a r o n p o r m i c r o o n d a s a c o n f i g u r a c i ó n a lta a 120 ° C d u r a n t e 3 h. El v o l u m e n del p r o d u c t o e n b ruto s e a j u s t ó a 9 ml c o n u n a c o m b i n a c i ó n d e D M S O y a c e to n i tr i l o y s e filtró a t r a v é s d e un filtro d e j e r i n g a d e 0 , 45 m m d e A c r o d i s c y el fi l trado s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a d e f a s e i n v e r s a ( c o l u m n a p r e p a r a t o r i a d e Y M C C 18 S - 5 m m / 12 n m d e 50 x 20 m m ), c o n un g r a d i e n t e q u e ib a d e C H 3 C N / H 2 O al 10 % ( H C O 2 H al 0 ,1 % ) a C H 3 C N / H 2 O el 90 % ( H C O 2 H al 0 ,1 % ) . L a s f r a c c i o n e s d e s e a d a s s e c o n c e n t r a r o n y s e s e c a r o n al v a c í o a 0 , 15 m m d u r a n t e 20 h. p a r a p r o p o r c i o n a r á c i d o (S )- 3 -( 3 -( ( ( R ) -2 - e t i l -2 ,3 -d ih id r o p ir id o [ 2 , 3 - f ] [ 1,4 ] o x a z e p in -4 (5 H ) - i l ) m e t i l ) -4 -m e t i l fe n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l p r o p a n o i c o ( 121 m g , 0 , 223 m m o l, 86 % d e r e n d i m i e n t o ) e n f o r m a d e un s ó l i d o d e c o l o r b l a n c o . L C M S ( E S ) (M+H)+ = 542 , 3 ( 0 ,78 min)
Á c id o (R )-3 -(4 -c lo ro -3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)fe n il)-5 -(1 -c ic lo b u til-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia zo l-4 -il)-2 ,2 -d im e tilp e n ta n o ic o
Figure imgf000217_0002
(R )-3 -(4 -c lo ro -3 -(((4 -m e to x ib e n c il)o x i)m e til)fe n il)-5 -(1 -c ic lo b u til-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -il)-2 ,2 -d im e tilp e n ta n o a to d e b en c ilo
Figure imgf000218_0001
3 -( 4 - c lo r o - 3 -( ( ( 4 - m e t o x i b e n c i l ) o x i ) m e t i l ) f e n i l ) - 2 ,2 - d i m e t i lh e p t - 6 - i n o a t o d e b e n c i l o ( 4 ,99 g, 9 ,88 m m o l) ( p r e p a r a d o c o m o s e d e s c r i b e e n el d o c u m e n t o W O 2016 / 202253 , p u b l i c a d o el 22 d e d i c i e m b r e d e 2016 ) s e d is o lv ió e n D c M y s e divid ió e n 8 m u e s t r a s s e p a r a d a s y c a d a u n a s e c o l o c ó e n un v ia l s e p a r a d o y s e c o n c e n t r ó e n u n a c o r r i e n t e d e N 2 p a r a p r o p o r c i o n a r 8 m u e s t r a s s e p a r a d a s d e a p r o x i m a d a m e n t e 624 m g , 1, 24 m m o l. C a d a s e tra tó p o r s e p a r a d o c o m o s i g u e : S e t r a tó b r o m o c i c l o b u t a n o ( 834 m g , 6 , 18 m m o l) e n N , N - d i m e t i l f o r m a m i d a ( D M F ) (3 ml) c o n a z i d a s ó d i c a ( 402 m g , 6 , 18 m m o l) y s e c a l e n t ó a 80 ° C d u r a n t e 2 h. S e e n fr ió e n un b a ñ o d e h ie lo y s e a ñ a d i ó N - e t i l - N - i s o p r o p i l p r o p a n - 2 - a m i n a ( 798 m g , 6 , 18 m m o l) . L a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a ñ a d i ó a u n a m e z c l a d e 3 -( 4 - c lo r o -3 -( ( ( 4 - m e t o x ib e n c i l ) o x i ) m e t i l ) f e n i l ) -2.2 - d i m e t i l h e p t - 6 - i n o a t o d e b e n c i l o ( 624 m g , 1, 236 m m o l) y y o d u r o d e c o b r e (l) ( 235 m g , 1, 236 m m o l) e n f e r c - b u t a n o l ( 5 ,000 ml) y a g u a ( 5 ,000 ml) y s e c a l e n t ó p o r m i c r o o n d a s a c o n f i g u r a c i ó n a lta a 70 ° C d u r a n t e 1 h. L a r e a c c i ó n s e d i lu y ó c o n a g u a ( 25 ml) y E t O A c ( 75 ml) y la f a s e a c u o s a s e e x t r a j o u n a s e g u n d a v e z c o n E t O A c ( 75 ml). El E t O A c c o m b i n a d o s e l a v ó c o n a g u a ( 25 ml) y N a C l a c u o s o s a t u r a d o ( 25 ml), s e s e c ó ( N a 2 S O 4 ) y s e c o n c e n t r ó . E s t o s e repit ió h a s t a q u e la s 8 p o r c i o n e s s e h ic ie r o n r e a c c i o n a r y el r e s i d u o c o m b i n a d o o b t e n i d o p o r c o n c e n t r a c i ó n d e u n a s o l u c i ó n d e E t O A c al v a c í o s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e c o n un g r a d i e n t e q u e ib a d e h e x a n o s al 60 % d e E t O A c / h e x a n o s p a r a p r o p o r c i o n a r 3 -( 4 - c lo r o - 3 -( ( ( 4 - m e t o x ib e n c i l ) o x i ) m e t i l ) f e n i l ) - 5 -( 1 - c ic lo b u t i l - 1 H - 1,2 ,3 - t r ia z o l- 4 - i l ) -2.2 - d i m e t i l p e n t a n o a t o d e b e n c i l o ( 5 , 22 g, 8 , 67 m m o l, 88 % ) e n f o r m a d e un a c e i t e d e c o l o r a m a r i l lo c la ro . El c o m p u e s t o s e r e s o l v i ó p o r S F C quiral ( C o l u m n a : C h i r a l p a k IA 20 x 250 m m , 5 u; C o d i s o l v e n t e : E t O H al 35 % ; C a u d a l : 50 g/min; C o n t r a p r e s i ó n : 10 M P a ( 100 Bar), 30 ° C ) p a r a e lu ir p r im e r o ( S )- 3 -( 4 - c l o r o - 3 -( ( ( 4 - m e to x i b e n c i l ) o x i ) m e t i l ) f e n i l ) - 5 -( 1 -c ic lo b u ti l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p e n t a n o a t o d e b e n c i l o ( 2 , 14 g, 36 % ) L C M S (M+H)+ = 602 ,4 , 604 , 4 ( 1, 50 min) y s e g u n d o ( R ) -3 -( 4 - c lo r o - 3 -( ( ( 4 - m e t o x i - b e n c i l ) o x i ) m e t i l ) f e n i l ) - 5 -( 1 - c i c lo b u t i l - 1 H - 1,2 ,3 - t r i a z o l- 4 - i l ) - 2 ,2 d i m e t i l p e n t a n o a t o d e b e n c i l o ( 2 ,28 g, 38 % ) L c M s (M+H)+ = 602 , 4 , 604 , 4 ( 1, 50 min). L a e s t e r e o q u í m i c a a b s o l u t a s e d e t e r m i n ó m e d i a n t e a n á l i s i s V C D .
(R )-3 -(4 -c lo ro -3 -(h id ro x im e til)fe n il)-5 -(1 -c ic lo b u til-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -il)-2 ,2 -d im e tilp e n ta n o a to d e b en c ilo
Figure imgf000218_0002
( R ) - 3 -( 4 - c l o r o - 3 -( ( ( 4 - m e t o x i b e n c i l ) o x i ) m e t i l ) f e n i l ) - 5 -( 1 - c i c l o b u t i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p e n t a n o a t o d e b e n c i l o ( 2 , 19 g, 3 , 64 m m o l) e n a c e to n i tr i l o ( 18 ml) s e c o m b i n ó c o n nitrato d e a m o n i o y c e r i o (IV) ( 1, 994 g, 3 , 64 m m o l) y a g u a ( 1, 8 ml) y s e a g i t ó d u r a n t e 1 h 15 m in y la r e a c c i ó n s e re p a r t ió e n t r e E t O A c (2x) y a g u a . El E t O A c c o m b i n a d o s e la v ó c o n a g u a (2x) y N a C l a c u o s o y s a t u r a d o , s e s e c ó ( N a 2 S O 4 ) y s e c o n c e n t r ó . El p r o d u c t o e n b ru to s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e c o n un g r a d i e n t e q u e ib a d e / h e x a n o s a E t O A c al 70 % / h e x a n o s p a r a p r o p o r c i o n a r (R ) -3 -(4 - c lo r o - 3 -( h id r o x im e t i l ) fe n i l ) -5 -( 1 - c ic lo b u t i l - 1 H -1,2 ,3 - tr ia z o l- 4 - i l ) - 2 ,2 -d im e ti l p e n t a n o a t o d e b e n c i l o ( 1, 56 g, 3 , 24 m m o l, 89 % d e r e n d i m i e n t o ) e n f o r m a d e un a c e i t e in c o lo r o . L C M S (M+H)+ = 482 , 3 , 484 , 3 ( 1, 20 min).
(R )-3 -(4 -c lo ro -3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)fe n il)-5 -(1 -c ic lo b u til-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 -il)-2 ,2 -d im e tilp e n ta n o a to d e b en c ilo
Figure imgf000219_0001
( R ) - 3 -( 4 - c lo r o - 3 -( h id r o x im e t i l ) f e n i l ) -5 -( 1 - c ic lo b u t i l - 1 H - 1,2 ,3 - t r ia z o l -4 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l p e n t a n o a t o d e b e n c i l o ( 1, 55 g, 3 , 22 m m o l) , 1, 1 -d ió x id o d e ( R ) - 4 - e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n a ( 0 , 877 g, 3 , 86 m m o l) ( p r e p a r a d a c o m o s e d e s c r i b e e n el d o c u m e n t o W O 2016 / 202253 , p u b l i c a d o el 22 d e d i c i e m b r e d e 2016 ) y ( E ) - d i a z e n - 1,2 - d i i l b i s ( p i p e r i d i n -1 - i l m e t a n o n a ) ( 1, 623 g, 6 , 43 m m o l) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( T H F ) ( 32 ml) s e t ra tó c o n t r ib u t i l fo s f a n o ( 1, 606 ml, 6 , 43 m m o l) y s e a g i t ó d u r a n t e 3 , 5 h. S e p r o c e s ó c o n a g u a ( 75 ml) y E t O A c (3 x 100 ml). El E t O A c c o m b i n a d o s e l a v ó c o n a g u a (2x ) y N a C l a c u o s o s a t u r a d o , s e s e c ó (N a 2 S O 4 ), s e c o n c e n t r ó y s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e s í l i c e c o n un g r a d i e n t e q u e ib a d e h e x a n o s a E t O A c al 70 % / h e x a n o s p a r a p r o p o r c i o n a r ( R ) - 3 -( 4 - c l o r o - 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 -d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) f e n i l ) - 5 -( 1 - c i c l o b u t i l - 1 H - 1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p e n t a n o a t o d e b e n c i l o ( 2 , 15 g, 3 , 11 m m o l, 97 % d e r e n d i m i e n t o ) e n f o r m a d e un a c e i t e in c o lo r o t r a n s p a r e n t e . L C M s ( E S ) (M+H)+ = 6 91, 5 , 693 , 5 ( 1, 49 min).
Á c id o (R )-3 -(4 -c lo ro -3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)fe n il)-5 -(1 -c ic lo b u til-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia zo l-4 -il)-2 ,2 -d im e tilp e n ta n o ic o
Figure imgf000219_0002
( R ) - 3 -( 4 - c l o r o - 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1, 4 , 5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) f e n i l ) - 5 -( 1 - c i c l o b u t i l - 1 H -1, 2 , 3 - t r i a z o l - 4 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p e n t a n o a t o d e b e n c i l o ( 2 , 15 g, 3 , 11 m m o l) s e d is o lv ió e n T H F ( 25 ml) y a e s t o s e le a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e L iO H ( 420 m g , 18 , 3 m m o l) e n a g u a ( 12 ml) y M e O H ( 18 ml) y e s t o s e d iv id ió e n 4 p o r c i o n e s q u e s e c a l e n t a r o n p o r s e p a r a d o a c o n f i g u r a c i ó n a l ta e n un r e a c t o r d e m i c r o o n d a s a 120 ° C d u r a n t e 3 h. L a s r e a c c i o n e s c o m b i n a d a s s e d i lu y e r o n c o n E t O A c (300 ml) y a g u a (50 ml) q u e c o n t e n í a H C l 1 M ( 25 ml). L a s f a s e s s e a g i t a r o n j u n t a s , s e s e p a r a r o n y la f a s e a c u o s a s e e x t r a j o o tra v e z c o n E t O A c ( 100 ml) y el E t O A c c o m b i n a d o s e l a v ó c o n a g u a (50 ml) y N a C l a c u o s o s a t u r a d o (50 ml) y el E t O A c s e s e c ó ( N a 2 S O 4 ) y s e c o n c e n t r ó . L a p u r i f ic a c ió n p o r H P L C d e f a s e i n v e r s a ( W a t e r s A t l a n t i c s T 3 20 x 100 m m a c e t o n i t r i l o : a g u a 50 - 80 % ) p r o p o r c i o n ó á c i d o (R )-3 -(4 - c lo r o - 3 -( ( (R )- 4 - e t i l -1, 1 - d ió x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) f e n i l ) - 5 -( 1 -c ic lo b u ti l-1 H - 1,2 ,3 - tr ia z o l- 4 - i l ) - 2 ,2 -d i m e t i l p e n t a n o i c o ( 1, 21 g, 64 % d e r e n d im ie n to ) . L C M S ( E s ) (m H)+ = 601, 3 , 603 , 3 ( 1, 27 min).
E je m p lo 182
(2 R ,3 S )-3 -(3 -(((R )-2 -e til-2 ,3 -d ih id ro p ir id o [2 ,3 -/][1 ,4 ]o x a z e p in -4 (5 H )-il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 -m e tilp ro p a n a m id a
Figure imgf000220_0001
A c i d o (2 R ,3 S ) - 3 -( 3 -( ( (R )- 2 -e t i l - 2 ,3 - d i h id r o p ir id o [2 ,3 -/ ] [ 1,4 ] o x a z e p in - 4 ( 5 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 - m e t i l - 1 H -b e n z o [ d ] [ 1, 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o i c o ( 35 m g , 0 ,066 m m o l) s e c o m b i n ó c o n d ic lo r u r o s u l f u r o s o (2 ml, 27 , 4 m m o l) e n un v ial c e r r a d o h e r m é t i c a m e n t e y s e a g i t ó d u r a n t e 45 min. L a r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó e n u n a c o r r i e n t e d e n i t r ó g e n o a 50 ° C , s e d is o lv ió d e n u e v o e n T H F (5 ml) y s e b u r b u j e ó N H 3(g) l e n t a m e n t e a t r a v é s d e la m e z c l a d u r a n t e 1 min. El N H 4 C l d e c o l o r b l a n c o p r e c i p i t a d o s e fo r m ó r á p i d a m e n t e y la r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 45 min. L a r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó e n u n a c o r r i e n t e d e n i t r ó g e n o a 50 ° C y el p r o d u c t o e n bruto s e d is o lv ió e n u n a m e z c l a d e D M S O y a c e to n i tr i l o y a g u a , s e filtró a t r a v é s d e un a c r o d i s c d e 0 , 45 m m y s e purif icó p o r H P L C p r e p a r a t i v a d e f a s e i n v e r s a ( c o l u m n a p r e p a r a t o r i a Y M C C 18 S - 5 m m / 12 n m d e 50 x 20 m m ), e l u y e n d o a 20 ml/min c o n un g r a d i e n t e lin eal q u e ib a d e C H 3 C N / H 2 O al 10 % ( H C O 2 H al 0 ,1 % ) a C H 3 C N / H 2 O al 85 % ( H C O 2 H al 0 ,1 % ) . L a s f r a c c i o n e s d e s e a d a s s e c o n c e n t r a r o n al v a c í o , s e b o m b e a r o n h a s t a 0 ,1 m m d u r a n t e 16 h p a r a p r o p o r c i o n a r ( 2 R ,3 S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 2 - e t i l - 2 ,3 -d ih id r o p ir id o [ 2 ,3 - t ] [ 1,4 ] o x a z e p in - 4 ( 5 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ]tri a zo l-5 - i l )-2 -m e t i l p r o p a n a m i d a ( 17 m g , 49 % ) L C M S ( E S ) (M+H)+ = 547 , 2 (0 ,63 min).
L o s c o m p u e s t o s d e la T a b la 22 s e p r e p a r a r o n p o r un m é t o d o s im i la r al d e s c r i t o p a r a la p r e p a r a c i ó n d e ( 2 R , 3 S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 2 - e t i l - 2 ,3 - d ih id r o p i r id o [2 ,3 -/ ] [ 1,4 ] o x a z e p in -4 ( 5 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 -e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r ia z o l- 5 -i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n a m i d a p a r a el á c i d o a p r o p i a d o . C o m o e n t i e n d e n lo s e x p e r t o s e n la t é c n i c a , e s t o s e j e m p l o s a n á l o g o s p u e d e n im p l ic a r v a r i a c i o n e s e n la s c o n d i c i o n e s g e n e r a l e s d e r e a c c i ó n .
T l 22
Figure imgf000220_0002
5 -b ro m o -2 -(((fe rc -b u tild im e tils ilil)o x i)m e til)p ir im id in a
Figure imgf000221_0001
Una solución de (5-bromopirimidin-2-il)metanol (75 mg, 0,397 mmol) y 2,6-lutidina (131 ul, 0,992 mmol) en DCM (2 ml) se enfrió a -78 °C. Se añadió trifluorometanosulfonato de ferc-butildimetilsililo (131 ul, 0,595 mmol) y se dejó en agitación durante 2 horas. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con una solución saturada de NaHCO3 (2 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El filtrado se adsorbió después sobre celite y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (95 mg, 0,313 mmol, 79 % de rendimiento). LC-MS m/z 303,00 (M+H)+, 1,40 min (tiempo de ret.).
5 -b ro m o -2 -(2 -((fe rc -b u tild im e tils ilil)o x i)p ro p a n -2 -il)p ir im id in a
Figure imgf000221_0002
Una solución de 2-(5-bromopirimidin-2-il)propan-2-ol (86 mg, 0,397 mmol) y 2,6-lutidina (131 ul, 0,992 mmol) en DCM (2 ml) se enfrió a -78 °C. Se añadió trifluorometanosulfonato de ferc-butildimetilsililo (131 ul, 0,595 mmol) y se dejó en agitación durante 2 horas. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos antes de diluir con una solución saturada de NaHCO3 (2 ml) y extraer con DCM (3 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El filtrado se adsorbió después sobre celite y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (103 mg, 0,311 mmol, 78 % de rendimiento). LC-MS m/z 331,11 (M+H)+, 1,76 min (tiempo de ret.).
(2 -((5 -b ro m o p ir im id in -2 -il)o x i)e til)c a rb a m a to d e fe rc -b u tilo
Figure imgf000221_0003
En una caja de guantes purgada con nitrógeno, (2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo (83 mg, 0,517 mmol), 5-bromo-2-cloropirimidina (100 mg, 0,517 mmol), metanosulfonato de {(R)-1-[(Sp)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-fercbutilfosfinal[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (ll) (48,5 mg, 0,052 mmol), carbonato de cesio (337 mg, 1,034 mmol) y DMA (2,6 ml) se combinaron en un vial de 20 ml. El vial se tapó, se eliminó de la caja de guantes y se agitó a 80 °C durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre celite. El filtrado se adsorbió después sobre celite y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (33 mg, 0,102 mmol, 20 % de rendimiento). Rm N 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,28 (s, 2H), 5,49 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
5 -b ro m o -2 -(2 -(te rc -b u to x i)e to x i)p ir im id in a
Figure imgf000221_0004
Una solución de 2-(ferc-butoxi)etan-1-ol (92 mg, 0,775 mmol) y 5-bromo-2-cloropirimidina (150 mg, 0,775 mmol) en THF (2,6 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadió hidruro sódico al 60 % en aceite (33,5 mg, 0,8525 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora a 0 °C antes de dejarlo calentar a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se eliminaron al vacío y la mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El filtrado se adsorbió después sobre celite y se purificó por c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e p a r a p r o p o r c i o n a r el c o m p u e s t o d e l t ítulo e n f o r m a d e un s ó l i d o ( 61, 2 m g , 0 , 222 m m o l, 29 % d e r e n d im ie n to ) . R M N 1 H (400 M H z , C L O R O F O R M O - d ) ó p p m 8 , 52 (s, 2H ), 4 , 45 (m, 2H ), 3 , 73 (m, 2H ), 1, 22 (s, 9H).
5 -b ro m o -2 -(2 -m e to x ie to x i)p ir im id in a
Figure imgf000222_0001
U n a s o l u c i ó n d e 2 - m e t o x i e t a n - 1 - o l ( 59 m g , 0 , 775 m m o l) y 5 - b r o m o - 2 - c l o r o p i r i m i d i n a ( 150 m g , 0 , 775 m m o l) e n T H F ( 2 ,6 ml) s e e n fr ió a 0 ° C . S e a ñ a d i ó h idruro s ó d i c o al 60 % e n a c e i t e ( 33 , 5 m g , 0 , 8525 m m o l) y la r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 1 h o r a a 0 ° C a n t e s d e d e j a r l o c a l e n t a r a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e u n a n o c h e . L o s v o l á t i l e s s e e l im in a r o n al v a c í o y la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i lu y ó c o n H 2 O (5 ml) y s e e x t r a jo c o n D C M (3 x 5 ml). L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e filtró y s e c o n c e n t r ó . El f il trado s e a d s o r b i ó d e s p u é s s o b r e c e l i t e y s e purif icó p o r c r o m a t o g r a f í a u lt r a r r á p id a p a r a p r o p o r c i o n a r el c o m p u e s t o d e l t ítulo e n f o r m a d e un s ó l i d o ( 32 ,4 m g , 0 , 139 m m o l, 18 % d e r e n d im ie n t o ) . R M N 1 H ( 400 M H z, C L O R O F O R M O - d ) ó p p m 8 , 53 (s, 2H), 4 , 44 - 4 , 54 (m, 2H ), 3 , 70 - 3 , 81 (m, 2H ), 3 , 43 (s, 3H).
E je m p lo 186
(S )-N -(2 -(((fe rc -b u tild im e tils ilil)o x i)m e til)p ir im id in -5 -il)-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n a m id a
Figure imgf000222_0002
E n u n a c a j a d e g u a n t e s p u r g a d a c o n n i t r ó g e n o , ( S ) - 3 -( 3 -( ( ( R ) - 4 - e t i l - 1, 1 - d i ó x i d o - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H -b e n z o [ b ] [1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 ,2 -d i m e t i l p r o p a n a m i d a ( 70 ,8 m g , 0 , 120 m m o l) , m e t a n o s u l f o n a t o d e [ ( 4 , 5 -b is ( d i f e n i l f o s f in o ) -9 ,9 - d im e t i lx a n t e n )- 2 -( 2 '-a m i n o - 1, 1 ' - b i f e n i l ) ] p a l a d i o (ll) ( 11, 2 m g , 0 , 0118 m m o l) , 5 -b ro m o -2 -((( te rc -b u t i ld im e ti ls i l i l )o x i)m e t i l )p ir im id in a ( 39 , 9 m g , 0 , 132 m m o l) , c a r b o n a t o d e c e s i o ( 95 , 8 m g , 0 , 294 m m o l) y d i o x a n o (1 ml) s e c o m b i n a r o n e n un v ia l d e 4 ml. El v ia l s e c e r r ó h e r m é t i c a m e n t e y s e e l im in ó d e la c a j a d e g u a n t e s , d o n d e s e a g i t ó m i e n t r a s s e c a l e n t a b a a 100 ° C d u r a n t e 6 h o r a s . L a r e a c c i ó n s e e n fr ió a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e filtró s o b r e c e l i te . El fi l trado s e a d s o r b i ó d e s p u é s s o b r e c e l i t e y s e p u rif icó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e ( 67 m g , 0 , 0825 m m o l, 70 % d e r e n d i m i e n t o ) L C - M S m/z 812 , 7 (M+H)+, 1, 44 min ( t i e m p o d e ret.).
L o s c o m p u e s t o s d e la T a b la 23 s e p r e p a r a r o n p o r un m é t o d o s im i la r al d e s c r i t o p a r a la p r e p a r a c i ó n d e (S )- N -( 2 -( ( ( te r c -b u t i ld im eti ls i l i l)o x i)m eti l )p ir im idin -5- i l) -3-(3 -(((R )-4-et i l-1, 1 - d ió x i d o - 3 ,4 - d i h i d r o - 2 H - b e n z o [ b ] [ 1,4 ,5 ] o x a t i a z e p i n - 2 - M ) m e t i l ) -4 - m e t i l fe n i l ) - 3 -( 1 - e t i l - 4 - m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1,2 ,3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 ,2 - d i m e t i l p r o p a n a m i d a . C o m o e n t i e n d e n lo s e x p e r t o s e n la t é c n i c a , e s t o s e j e m p l o s a n á l o g o s p u e d e n im p lic a r v a r i a c i o n e s e n la s c o n d i c i o n e s g e n e r a l e s d e r e a c c i ó n .
Figure imgf000223_0001
Figure imgf000224_0001
E je m p lo 194
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-N -(2 -(h id ro x im e til)p ir im id in -5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n a m id a
Figure imgf000225_0001
A una solución de (S)-N-(2-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanamida (60,6 mg, 0,0746 mmol) en THF (0,75 ml) se le añadió TbAf 1 M en THF (0,082 ml, 0,0821 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se eliminaron y la mezcla de reacción se diluyó con H2O (0,5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 0,5 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió después en acetonitrilo (1 ml) y se lavó con hexano (3 x 1 ml). La capa de acetonitrilo se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido (40 mg, 0,0573 mmol, 77 % de rendimiento). LC-MS m/z 698,2 (M+H)+, 1,04 min (tiempo de ret.).
E je m p lo 195
Á c id o 5 -((S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n a m id o )p ir im id in -2 -c a rb o x ílic o
Figure imgf000225_0002
A una solución de 5-((S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanamido)pirimidin-2-carboxilato de etilo (20 mg, 0,0270 mmol) (preparado por un método similar al descrito para la preparación de (S)-N-(2-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanamida) en t Hf (0,3 ml) se le añadió LiOH (1,3 mg, 0,054 mmol) y agua (1,3 ul, 0,081 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se eliminaron y la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl 1 M (0,5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 0,5 ml). El producto precipitó a partir del DCM y se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido (7 mg, 0,00983 mmol, 36 % de rendimiento). LC-MS m/z 712,3 (M+H)+, 1,03 min (tiempo de ret.).
E je m p lo 196
(S )-N -(2 -(a m in o m e til)p ir im id in -5 -il)-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -i l)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n a m id a
Figure imgf000226_0001
A una solución de ((5-((S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanamido)pirimidin-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo (63,1 mg, 0,0792 mmol) en DCm (0,8 ml) se le añadió TFA (121 ul, 1,58 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se eliminaron y la mezcla de reacción se diluyó con agua (0,5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 0,5 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido (49,7 mg, 0,0713 mmol, 90 % de rendimiento). LC-MS m/z 697,0 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
E je m p lo 197
Á c id o 2 -((5 -((S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e t il-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n a m id o )p ir im id in -2 -il)o x i)a c é tic o
Figure imgf000226_0002
A una solución de 2-((5-((S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanamido)pirimidin-2-il)oxi)acetato de metilo (31,7 mg, 0,0419 mmol) en THF (0,4 ml) se le añadió LiOH (2 mg, 0,0838 mmol) y agua (2 ul, 0,1257 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se eliminaron y la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl 1 M (0,5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 0,5 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido (18,5 mg, 0,0247 mmol, 59 % de rendimiento). LC-MS m/z 742,3 (M+H)+, 1,06 min (tiempo de ret.).
E je m p lo 198
(S )-N -(2 -(2 -a m in o e to x i)p ir im id in -5 -il)-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -i l)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n a m id a
Figure imgf000226_0003
A una solución de (2-((5-((S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanamido)pirimidin-2-il)oxi)etil)carbamato de ferc-butilo (25,6 mg, 0,0310 mmol) en DCM (0,3 ml) se le añadió TFA (47 ul, 6,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se eliminaron y se añadieron metanol (0,3 ml) y KOtBu (16,8 mg, 0,15 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se eliminaron y la mezcla en bruto se diluyó con agua (0,5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 0,5 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido (23 mg, 0,03224 mmol, 104 % de rendimiento). LC-MS m/z 727,2 (M+H)+, 1,01 min (tiempo de ret.).
E je m p lo 199
(S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-N -(2 -(2 -h id ro x ie to x i)p ir im id in -5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n a m id a
Figure imgf000227_0001
Una solución de (S)-N-(2-(2-(ferc-butoxi)etoxi)pirimidin-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanamida (48,4 mg, 0,0617 mmol) en TFA (0,6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se eliminaron y se añadieron metanol (0,3 ml) y KOtBu (34,6 mg, 0,309 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se eliminaron y la mezcla en bruto se diluyó con agua (0,5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 0,5 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido (30,5 mg, 0,0420 mmol, 68 % de rendimiento). LC-MS m/z 728,2 (M+H)+, 1,05 min (tiempo de ret.).
E je m p lo 200
2 -((S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n a m id o )a c e ta to
Figure imgf000227_0002
A c id il)m e til)fe n il)p ro p a n o a to m e til-2 -((S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n a m id o )a c é tic o
Figure imgf000228_0001
En un vial de 4 ml, se disolvió ácido (S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (50,0 mg, 0,085 mmol) en cloruro de tionilo (0,50 ml, 2,56 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 h la mezcla de reacción se concentró y se sometió a azeotropía con 1,2-dicloroetano (3 x 1 ml). Este residuo se disolvió en NMP (0,5 ml), se trató con clorhidrato del éster metílico de glicina (12,8 mg, 0,102 mmol) y trietilamina (18 pl, 0,128 mmol). Después de agitar durante otras 15 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (1,5 ml) y agua (0,50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 0,50 ml), salmuera, (0,50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. Este material se disolvió en acetonitrilo (0,50 ml) y se purificó por extracción de la fase sólida (SPE) usando un cartucho C8 de aminopropilo (500 mg) para eliminar cualquier ácido carboxílico de partida para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 0,017 mmol, 21 % de rendimiento) en forma de una película de color blanco. LC-MS m/z 662,2 (M+H)+, 1,20 min (tiempo de ret.).
2 -((S )-3 -(3 -(((R )-4 -e til-1 ,1 -d ió x id o -3 ,4 -d ih id ro -2 H -b e n z o [b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -2 -il)m e til)-4 -m e tilfe n il)-3 -(1 -e til-4 -m e til-1 H -b e n z o [d ][1 ,2 ,3 ]tr ia z o l-5 -il)-2 ,2 -d im e tilp ro p a n a m id o )a c e ta to
Figure imgf000228_0002
En un vial de 4 ml, se disolvió 2-((S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanamido)acetato de metilo en tetrahidrofurano (0,5 ml) y agua (0,15 ml). Se añadió hidróxido de litio (1,3 mg, 0,055 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 h la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (1,5 ml) y HCI 1,0 N (0,50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (0,50 ml), salmuera (0,50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El disolvente se eliminó y el producto en bruto se purificó con HPLC preparativa en condiciones neutras para dar el compuesto del título (7,0 mg, 0,011 mmol, 65,0 % de rendimiento). LC-MS m/z 647,3 (M+H)+, 1,11 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó = 7,83-7,79 (m, 2H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,15-7,11 (m, 2H), 4,71 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,54 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,86-3,59 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 15,1, 1,4 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,60 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,45-1,38 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,12-1,02 (m, 1H), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Los compuestos de la T a b la 24 se prepararon por un método similar al descrito para la preparación de 2-((S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanamido)acetato. Como entienden los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones generales de reacción.
T l 24
Figure imgf000228_0003
Figure imgf000229_0001
Figure imgf000230_0001
Figure imgf000231_0001

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un c o m p u e s t o q u e es:
2. U n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a q u e c o m p r e n d e un c o m p u e s t o d e la re iv in d ic a c ió n 1 o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d el m i s m o y un e x c i p i e n t e f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e .
3. Un c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n la re iv in d ic a c ió n 1 o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d el m is m o , p a r a u s o e n el t r a t a m i e n t o d e un t r a s t o r n o re s p ir a to r io o n o re sp ira to r io , q u e in c lu y e E P O C , a s m a , IPA, S D R A , fib ro sis, a s m a c r ó n ic a , a s m a a g u d a , n e u m o p a t í a s e c u n d a r i a a e x p o s i c i o n e s a m b i e n t a l e s , in fe c c ió n p u l m o n a r a g u d a , in fe c c ió n p u l m o n a r c r ó n ic a , e n f e r m e d a d d e a l antitrip sina, fib r o s is q u ís t ic a , e n f e r m e d a d e s a u t o in m u n it a r ia s , n e f r o p a t ía d ia b é t i c a , e n f e r m e d a d re n a l c r ó n ic a , le s ió n re n a l a g u d a i n d u c id a p o r s e p t i c e m i a , le s ió n re n a l a g u d a (L R A ), n e f r o p a t ía o in s u f ic ie n c ia re n a l o b s e r v a d a d u r a n t e el t r a s p l a n t e d e riñón, h ip e r t e n s ió n p u l m o n a r arterial, a t e r o s c l e r o s i s , h ip e r t e n s ió n , in s u fic ie n c ia c a r d í a c a , s í n d r o m e c o r o n a r i o a g u d o , infarto d e m io c a r d io , r e s t a b l e c i m i e n t o m io c á r d ic o , r e m o d e l a c i ó n c a r d í a c a , a rritm ia s c a r d í a c a s , in s u fic ie n c ia c a r d í a c a c o n f r a c c i ó n d e e x p u l s i ó n c o n s e r v a d a , in s u fic ie n c ia c a r d í a c a c o n fr a c c i ó n d e e x p u l s i ó n r e d u c id a , m i o c a r d i o p a t í a d i a b é t i c a , e n f e r m e d a d d e P a r k i n s o n ( E P ), e n f e r m e d a d d e A l z h e i m e r (E A ), a ta x ia d e F r ie d r e ic h (A F ), e s c l e r o s i s la teral a m io t r ó f ic a (E L A ), e s c l e r o s i s m últiple (EM ), e n f e r m e d a d in fla m a to ria in testinal, c á n c e r d e c o lo n , D M A E n e o v a s c u l a r ( s e c a ) y D M A E n e o v a s c u l a r ( h ú m e d a ) , le s ió n o c u la r, d istro f ia c o r n e a l e n d o t e l i a l d e F u c h s ( D C E F ) , u v e it is u o t r a s a f e c c i o n e s o c u l a r e s in f la m a t o r ia s , e s t e a t o h e p a t i t i s no a l c o h ó l i c a ( E N A ) , h e p a t o p a t í a i n d u c i d a p o r t o x i n a s (p o r e j e m p l o , h e p a t o p a t í a i n d u c i d a p o r a c e t a m i n o f e n o ) , h e p a t i t i s v í r ic a , c irr o s is , s o r i a s i s , d e r m a t i t i s / e f e c t o s t ó p i c o s d e la r a d ia c ió n , i n m u n o s u p r e s i ó n d e b i d a a la e x p o s i c i ó n a la r a d i a c i ó n , p r e e c l a m p s i a y m a l d e a ltura.
4. U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n la r e i v i n d i c a c i ó n 1 o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o , p a r a s u u s o e n el t r a t a m i e n t o d e E P O C .
5. U n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n la r e i v i n d i c a c i ó n 1 o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o , p a r a s u u s o e n el t r a t a m i e n t o d e i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a .
6 . U n c o m p u e s t o o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o , p a r a s u u s o d e a c u e r d o c o n la r e i v i n d i c a c i ó n 3 ­ 5 e n d o n d e el c o m p u e s t o s e a d m i n i s t r a p o r v í a oral.
7. U n c o m p u e s t o o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o , p a r a s u u s o d e a c u e r d o c o n la r e i v i n d i c a c i ó n 3 ­ 5 e n d o n d e el c o m p u e s t o s e a d m i n i s t r a p o r v í a i n t r a v e n o s a .
8. U n c o m p u e s t o o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o , p a r a s u u s o d e a c u e r d o c o n la r e i v i n d i c a c i ó n 3 ­ 5 e n d o n d e el c o m p u e s t o s e a d m i n i s t r a m e d i a n t e i n h a la c ió n .
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