KR20210095143A - Hbv의 치료를 위한 5원 헤테로아릴 카르복스아미드 화합물 - Google Patents

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KR20210095143A
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레핑 리
마크 쥐. 버스
루파 레이
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어셈블리 바이오사이언시스, 인크.
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Abstract

본 개시내용은, 부분적으로, HBV 코어 단백질 어셈블리의 파괴에 유용한 5원 헤테로아릴 카르복스아미드 화합물 및 그의 제약 조성물, 및 B형 간염 (HBV) 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

HBV의 치료를 위한 5원 헤테로아릴 카르복스아미드 화합물
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2018년 10월 22일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/748,906 및 2019년 6월 7일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/858,790을 우선권 주장하며, 이들의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
B형 간염 (HBV)은 바이러스성 간염을 야기하며, 이는 만성 간 질환을 또한 초래할 수 있고 간 경변증 및 간암 (간세포성 암종)의 위험성을 증가시킬 수 있다. 전 세계적으로 약 20억명의 사람이 HBV에 감염되어 있으며, 약 3억 6천만명의 사람이 만성적으로 감염되어 있고, 매년 HBV 감염은 50만명이 넘는 사망을 야기한다. HBV는 체액에 의하여: 엄마에서 아기로, 성행위에 의하여 및 혈액 제품을 통해 확산될 수 있다. 출생시 예방접종하지 않은 경우 HBV-양성 엄마에게서 태어난 아이도 또한 감염될 수 있다.
간염 바이러스 입자는 바이러스 코어를 둘러싸는 표면 단백질 (HBsAg)이 박혀 있는 지질 외피로 구성된다. 코어는 120개의 코어 단백질 (Cp) 이량체로 형성된 캡시드 또는 단백질 외피로 이루어지며, 또한 이는 이완된 환상 DNA (relaxed circular DNA: rcDNA) 바이러스 게놈 뿐만 아니라, 바이러스 및 숙주 단백질을 함유한다. 감염된 세포에서, 게놈은 숙주 세포 핵에서 공유 폐쇄 환상 DNA (covalently closed circular DNA: cccDNA)로서 발견된다. cccDNA는 바이러스 RNA에 대한 주형이며 이에 따라 바이러스 단백질이 된다. 세포질에서, Cp는 전장 바이러스 RNA (소위 프리게놈 RNA (pregenomic RNA) 또는 pgRNA) 및 바이러스 폴리머라제 (P)의 복합체 주위에서 어셈블리된다. 어셈블리 후, P는 캡시드의 구획 내에서 pgRNA를 rcDNA로 역전사시켜 DNA-충전된 바이러스 코어를 생성한다.
현재, 만성 HBV는 환자가 치료를 계속 진행하는 동안 바이러스를 억제하는 뉴클레오시(티)드 유사체 (예를 들어, 엔테카비르)로 주로 치료되지만, 심지어 수년간의 치료 후에도 감염을 제거하지는 못한다. 환자가 뉴클레오시(티)드 유사체를 복용하기 시작하면, 대부분은 이를 계속 복용해야만 하거나 또는 바이러스 반동으로 인한 생명을 위협하는 면역 반응 가능성의 위험성이 있다. 또한, 뉴클레오티드 요법은 항바이러스 약물 내성의 발생으로 이어질 수 있다.
뉴클레오시(티)드 유사체에 대하여 FDA가 유일하게 승인한 대안은 인터페론 α 또는 peg화 인터페론 α를 사용한 치료이다. 불행하게도, 인터페론 α의 유해 사건 발생률 및 프로파일은 불량한 내약성을 유발할 수 있으며, 다수의 환자는 요법을 완료할 수 없다. 더욱이, 소규모 하위집단의 환자만이 인터페론 요법의 과정에 대해 지속된 임상적 반응을 갖는 것으로 보이기 때문에, 작은 비율의 환자만이 인터페론 요법에 대하여 적절한 것으로 여겨진다. 그 결과, 인터페론-기반 요법은 치료를 선택한 모든 진단된 환자 중 작은 비율에서만 사용된다.
따라서, 현행 HBV 치료는 일시적인 처방에서부터 예의 주시까지 범위가 다양할 수 있다. 뉴클레오티드 유사체는 바이러스 생산을 억제하며, 증상을 치료하지만, 감염이 그대로 유지된다. 인터페론 α는 환자에서 심각한 부작용 및 적은 내약성을 가지며, 소수의 환자에서만 한정된 치료 전략으로서 성공적이다. HBV 감염에 대한 보다 효과적인 치료를 위한 명백한 수요가 지속적으로 존재한다.
본 개시내용은, 부분적으로, HBV 코어 단백질 어셈블리의 파괴에 유용한 5원 헤테로아릴 카르복스아미드 화합물 및 그의 제약 조성물, 및 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서 가변기는 상세한 설명에 기재되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 화합물 CP-AIA-227-2에 대한 ORTEP 플롯을 나타낸다.
도 2는 화합물 CP-AIA-227-2의 상대 입체화학 도식을 나타낸다.
본 개시내용의 특징 및 다른 세부사항이 이제 보다 상세하게 기재될 것이다. 본 개시내용의 추가 설명 전에, 상세한 설명, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 특정 용어가 여기에 수집되어 있다. 이들 정의는 본 개시내용의 나머지를 고려하여 해석되어야 하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
I. 정의
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알케닐 기는 본원에서 C2-6알케닐로 지칭되는 2-6개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알케닐 기는 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 (즉 알킬-O-)를 지칭한다. 예시적인 알콕시 기는 본원에서 각각 C1-6알콕시 및 C1-4알콕시로 지칭되는 1-6 또는 1-4개의 탄소 원자의 알콕시 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 이소프로프옥시 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 예는 CH3CH2OCH2-, CH3OCH2CH2- 및 CH3OCH2-를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알킬 기는 본원에서 각각 C1-6 알킬 및 C1-4 알킬로 지칭되는 1-6 또는 1-4개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-2-부틸, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 비라디칼 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 직쇄형 또는 분지된 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알키닐 기는 본원에서 C2-6알키닐로 지칭되는 2-6개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 비라디칼 -C(O)-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 라디칼 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 예를 들어 본원에서 C3-6 모노시클로알킬로 지칭되는 3-6개의 탄소의 포화 모노시클릭 탄화수소 기, 또는 예를 들어 본원에서 C8-12비시클로알킬로 지칭되는 8-12개의 탄소의 비시클릭 탄화수소 고리 구조를 지칭한다. 비시클릭 시클로알킬 기에 대해, 2개의 고리는 동일하거나 상이한 탄소를 통해 부착될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 시클로알킬 기는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로부틸 및 시클로프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비시클릭 시클로알킬 기는 스피로 [2.5]옥타닐, 스피로 [3.5]노나닐, 비시클로 [2.2.2]옥타닐, 비시클로 [4.1.0]헵타닐, 옥타히드로펜탈레닐, 비시클로 [4.2.0]옥타닐, 비시클로 [1.1.1]펜타닐, 비시클로 [2.2.1]헵타닐 및 비시클로 [2.2.2]옥타닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 예를 들어 본원에서 C4-6모노시클로알케닐로 지칭되는 4-6개의 탄소의 부분 불포화 모노시클릭 탄화수소 기, 또는 예를 들어 본원에서 C8-12비시클로알케닐로 지칭되는 8-12개의 탄소의 비시클릭 탄화수소 고리 구조를 지칭한다. 비시클릭 시클로알케닐 기의 경우: 1) 1개 또는 2개의 고리는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 2) 2개의 고리는 동일하거나 상이한 고리 탄소를 통해 부착될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 시클로알케닐 기는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비시클릭 시클로알케닐 기는 스피로 [2.5]옥트-5-에닐, 스피로 [2.5]옥트-4-에닐, 스피로 [3.5]논-5-에닐, 스피로 [3.5]논-6-에닐, 비시클로 [4.1.0]헵트-3-에닐, 비시클로 [4.1.0]헵트-2-에닐 및 비시클로 [2.2.2]옥트-2-에닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "카르보시클릴"은 페닐 고리를 C3-6모노시클로알킬 또는 C4-6모노시클로알케닐 고리에 융합시킴으로써 형성된 비시클릭 고리계를 지칭한다. 카르보시클릴의 예는 2,3-디히드로-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 및 1H-인데닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 할로C1-6알킬은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 1-6개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예는 CH2F-, CHCl2-, -CHF2, CF3-, CF3CH2-, CH3CF2, CF3CCl2- 및 CF3CF2-를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 기를 지칭한다. 예는 CCl3O-, CF3O-, CHF2O-CF3CH2O-, 및 CF3CF2O-를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황을 함유하는 5-6원 모노시클릭 또는 8-12원 비시클릭 방향족 고리계를 지칭한다. 가능한 경우, 상기 헤테로아릴 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접한 라디칼에 연결될 수 있다. 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴 기의 예는 푸라닐, 티오페닐 (티에닐로 또한 지칭됨), 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피리디닐 (피리딜로 또한 지칭됨), 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 및 테트라졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 8-12원 비시클릭 헤테로아릴 기의 예는 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조[c]티오페닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조[c]이속사졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 벤조[c]이소티아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 인다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 및 벤조[d][1,2,3]트리아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황 (그의 산화 상태: S, S(O) 및 SO2 포함)을 함유하는, 본원에서 C3-6모노헤테로시클로알킬 및 C8-12비헤테로시클로알킬로 지칭되는 포화 3-6원 모노시클릭 또는 8-12원 비시클릭 고리계를 지칭한다. 가능한 경우에, 헤테로시클로알킬 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접한 라디칼에 연결될 수 있다. C3-6모노헤테로시클로알킬 기의 예는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐 1,1-디옥시드, 옥세타닐, 아제티디닐, 티에타닐 1,1-디옥시드, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. C8-12비헤테로시클로알킬 기의 예는 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐 및 1,5-디옥사스피로[5.5]운데카닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로시클로알케닐"은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황 (그의 산화 상태: S, S(O) 또는 S(O)2포함)을 함유하는, 본원에서 C3-6모노헤테로시클로알케닐 및 C8-12비헤테로시클로알케닐로 지칭되는 부분 불포화 3-6원 모노시클릭 또는 8-12원 비시클릭 고리계를 지칭한다. 가능한 경우에, 헤테로시클로알케닐 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접한 라디칼에 연결될 수 있다. 비시클릭 헤테로시클로알케닐 기의 경우: 1) 1개 또는 2개의 고리는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 2) 2개의 고리는 동일하거나 상이한 고리 원자를 통해 부착될 수 있다. C3-6모노헤테로시클로알케닐 기의 예는 2,3-디히드로-1H-피롤릴, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 4,5-디히드로-1H-피라졸릴, 2,3-디히드로-1H-피라졸릴, 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1H-이미다졸릴, 2,3-디히드로티오페닐, 2,5-디히드로티오페닐, 4,5-디히드로티아졸릴, 2,3-디히드로티아졸릴, 4,5-디히드로이소티아졸릴, 2,3-디히드로이소티아졸릴, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 4,5-디히드로옥사졸릴, 2,3-디히드로옥사졸릴, 4,5-디히드로이속사졸릴, 2,3-디히드로이속사졸릴, 3,4-디히드로피리디닐, 2,3-디히드로피리디닐, 2,3,4,5-테트라히드로피리디닐, 1,6-디히드로피리다지닐, 4,5-디히드로피리다지닐, 3,4,5,6-테트라히드로피리다지닐, 4,5-디히드로피리미디닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리미디닐, 1,2-디히드로피리미디닐, 1,2-디히드로피라지닐, 2,3-디히드로피라지닐, 1,2,3,6-테트라히드로피라지닐, 4H-1,4-옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-옥사지닐, 4H-1,4-티아지닐 및 3,4-디히드로-2H-1,4-티아지닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. C8-12비헤테로시클로알케닐 기의 예는 6,7-디히드로인돌릴, 4,5-디히드로인돌릴, 7,8-디히드로이미다조[1,2-a]피리디닐, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피리디닐, 4,5-디히드로벤조[d]이미다졸릴, 6,7-디히드로-1H-인다졸릴, 4,5-디히드로-1H-인다졸릴, 4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐 및 6,7-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리디닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 (1) 페닐 고리를 3-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 고리에 융합시키거나, 또는 (2) 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 C3-6시클로알킬, C4-7 시클로알케닐, 3-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 고리에 융합시킴으로써 형성된 비시클릭 고리계를 지칭한다. 가능한 경우에, 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접한 라디칼에 연결될 수 있다. 헤테로시클릴의 예는 이소크로마닐, 2H-퀴놀리닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀, 5,6,8,9-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제판, 6,7-디히드로-5H,9H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사제판, 5,6,8,9-테트라히드로-7l2-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]디아제핀, 8,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀, 6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘 및 5H,9H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사제핀을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "히드록시" 및 "히드록실"은 라디칼 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 예는 HOCH2-, HOCH2CH2-, CH3CH(OH)CH2- 및 HOCH2CH(OH)CH2-를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알콕시"는 1개 이상의 히드록시 기로 치환된 알콕시 기를 지칭한다. 예는 HOCH2O-, HOCH2CH2O-, CH3CH(OH)CH2O- 및 HOCH2CH(OH)CH2O-를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "RaRbNC1-6 알킬-"은 본원에 정의된 바와 같은 RaRbN- 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 예는 NH2CH2-, NH(CH3)CH2-, N(CH3)2CH2CH2- 및 CH3CH(NH2)CH2-를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "RaRbNC1-6알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 RaRbN- 기로 치환된 알콕시 기를 지칭한다. 예는 NH2CH2-, NH(CH3)CH2O-, N(CH3)2CH2CH2O- 및 CH3CH(NH2)CH2O-를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 라디칼 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 비시클릭 고리가, 예를 들어
Figure pct00002
에서와 같이 부유하는(floating) 부착 지점 및/또는 부유하는 치환기를 갖는 것으로 나타내어진 경우에, 이는 비시클릭 고리가 고리 중 어느 하나 상의 탄소 원자를 통해 부착될 수 있고, 치환기 (예를 들어, R33 기(들))가 독립적으로 고리 중 어느 하나 또는 두 고리 모두에 부착될 수 있음을 의미한다.
"개체", "환자" 또는 "대상체"는 상호교환가능하게 사용되며, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 포함한 임의의 동물을 포함한다. 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 포유동물, 예컨대 인간에게 투여될 수 있지만, 다른 포유동물, 예컨대 수의학적 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들어 가축 (예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물 (예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 기니 피그, 개, 영장류 등)에게 또한 투여될 수 있다. 본 개시내용의 방법에서 치료되는 포유동물은 바람직하게는 HBV 감염의 치료를 목적으로 하는 포유동물이다.
용어 "조정"은 길항작용 (예를 들어, 억제), 효능작용, 부분 길항작용 및/또는 부분 효능작용을 포함한다.
용어 "제약상 허용되는"은 동물 또는 적절한 경우에 인간에게 투여되는 경우 유해 반응, 알레르기성 반응 또는 다른 부적절한 반응을 생성하지 않는 분자 물질 및 조성물을 포함한다. 인간 투여에 있어서, 제제는 FDA 사무국의 생물제제 기준(FDA Office of Biologics standards)에 의해 요구되는 무균성, 발열원성, 및 일반적인 안전성 및 순도 기준을 충족해야 한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 투여와 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등장화제 및 흡수 지연제, 충전제 등을 지칭한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 조성물은 또한 보충의, 추가의 또는 증진된 치료 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제제화된, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염(들)"은 조성물에 사용되는 화합물에서 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 지칭한다. 본래 염기성인 본 발명의 조성물에 포함된 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 함께 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은, 무독성 산 부가 염, 즉 말레이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 타네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 산이다. 본래 산성인 본 발명의 조성물에 포함되는 화합물은 다양한 약리학상 허용되는 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염을 포함한다. 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 본 조성물에 포함되는 화합물은 또한 다양한 아미노산과 함께 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 산성 및 염기성 기; 예를 들어 1개의 아미노 기 및 1개의 카르복실산 기 둘 다를 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 화합물은 산 부가염, 쯔비터이온, 또는 염기 염으로서 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계 또는 동물 (예를 들어 포유동물 또는 인간)의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 대상 화합물의 양을 지칭한다. 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 질환을 치료하기 위한 치료 유효량으로 투여된다. 대안적으로, 화합물의 치료 유효량은 목적하는 치료적 및/또는 예방적 효과를 달성하기 위해 요구되는 양이다.
용어 "치료하는"은 질환의 개선을 유발하는 임의의 효과, 예를 들어 HBV 코어 단백질 어셈블리의 파괴를 통한 경감, 감소, 조정 또는 제거를 포함한다. "파괴"는 HBV 바이러스 조립 및 감염의 억제를 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 경우, 용어 "입체이성질체"는 모든 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 이들 화합물은 입체생성 탄소 원자 주위의 치환기 배위에 따라 기호 "(+)", "(-)", "R" 또는 "S"로 지정될 수 있지만, 통상의 기술자라면 구조가 키랄 중심을 내재적으로 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. 본 개시내용은 이들 화합물의 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있지만, 통상의 기술자는 구조가 키랄 중심을 내재적으로 나타낼 수 있음을 인지할 것이다.
본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 탄소-탄소 이중 결합의 주위의 치환기의 배열로부터 생성되는 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 기호
Figure pct00003
은 본원에 기재된 바와 같은 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배위인 것으로 지정되며, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 도시하는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체 둘 다를 포괄한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중 결합의 동일 측면 상의 치환기를 나타내고 "트랜스"는 이중 결합의 반대 측면 상의 치환기를 나타낸다.
본 개시내용의 화합물은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 함유할 수 있고, 따라서 고리 주위의 치환기의 배열로부터 생성되는 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 주위의 치환기 배열은 "Z" 또는 "E" 배위인 것으로 지정되며, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 도시하는 구조는 "Z" 및 "E" 이성질체 둘 다를 포괄한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 주위의 치환기는 또한 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서 용어 "시스"는 고리면의 동일한 측면 상의 치환기를 나타내고 용어 "트랜스"는 고리면의 반대 측면 상의 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리면의 동일 측면 및 반대 측면 상 둘 다에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 지정된다.
본 개시내용의 화합물의 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 비대칭 또는 입체생성 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성하여 제조할 수 있고, 또는 라세미 혼합물을 제조한 후 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 분해 방법으로 제조할 수 있다. 이들 분해 방법으로서 (1) 거울상이성질체의 혼합물의 키랄 보조제로의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 생성된 부분입체이성질체의 혼합물의 분리, 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학 활성 분해제를 사용한 염 형성, (3) 키랄 액체 크로마토그래피 칼럼 상에서의 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리, 또는 (4) 입체선택적 화학 시약 또는 효소 시약을 사용한 동역학적 분해를 예로 들 수 있다. 라세미 혼합물은 또한 키랄 용매 중 화합물의 결정화 또는 키랄-상 액체 크로마토그래피와 같은 널리 공지된 방법에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해할 수 있다. 단일 반응물이 새로운 입체중심의 생성 동안 또는 기존의 입체중심의 변환 동안 입체이성질체의 동일하지 않은 혼합물을 형성하는, 입체선택적 합성, 화학적 또는 효소적 반응이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 입체선택적 합성은 거울상이성질체 및 부분입체선택적 변환 둘 다를 포괄하고, 키랄 보조제의 사용을 수반할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009]을 참조한다.
본원에 개시된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 제약상 허용되는 용매와 함께 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 개시내용은 용매화 형태 및 비용매화 형태를 모두 포괄하는 것을 의도한다. 한 실시양태에서, 화합물은 무정형이다. 한 실시양태에서, 화합물은 단일 다형체이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 다형체의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 결정질 형태이다.
본 개시내용은 또한, 1개 이상의 원자가 일반적으로 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의하여 대체된 것을 제외하고는 본원에 언급된 것과 동일한, 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물을 포괄한다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 중수소로 대체되는 1개 이상의 H 원자를 가질 수 있다.
특정 동위원소-표지된 개시된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 유발되는 특정 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 개시내용의 화합물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 본원의 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 개시된 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공하는 화합물을 지칭한다. 변환은 다양한 위치에서 (예컨대, 장 내강에서, 또는 장, 혈액 또는 간으로의 수송 중에) 다양한 메카니즘에 의해 (예컨대, 에스테라제, 아미다제, 포스파타제, 산화적 및 또는 환원적 대사에 의해) 일어날 수 있다. 전구약물은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Rautio, Kumpulainen, et al., Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255] 참조).
II. 5원 헤테로아릴 카르복스아미드 화합물
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00004
여기서,
X1은 NRx1, O 또는 S이고;
X2는 N 또는 CRx2이고;
X3은 O, NR7, CR4R8, C(O), S(O)t, C=CR4R0 또는 C=NR4이고;
X4 및 X6은 독립적으로 O 또는 S이고;
X5는 O, S 또는 NR0이고;
L은 결합 또는 C1-6 알킬렌이고;
L1은 결합, C1-6알킬렌, O, NRc, C(O), C(O)NRc, S(O)t 또는 S(O)tNRc이고;
Rx1 및 Rx2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬 및 C3-6 모노시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra, Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬 및 C3-6 모노시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 수소, OH, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고;
R0, R6, R8 및 R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, OH, CN, NO2, 옥소, RdN=, 히드라지노, 포르밀, 아지도, 실릴, 실록시, HOC(O)-, RaRbN-, RaRbNS(O)t-, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6모노시클로알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬-, RaRbNC1-6알킬-, HOC(O)C1-6알킬-, RaRbNC1-6알킬NRc-, C1-6알킬NRaC1-6알킬NRc-, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알콕시-, RaRbNC1-6알콕시-, C1-6알콕시C1-6알킬-, 할로C1-6알콕시C1-6알킬-, RaRbNC(O)-, C1-6알킬C(O)-, C1-6알콕시C(O)-, C1-6알킬C(O)O-, C1-6알킬S(O)q-, C1-6알킬S(O)tNRc-, C1-6알킬S(O)tC1-6알킬-, C1-6알킬S(O)tNRaC1-6알킬-, C3-6시클로알킬S(O)tC1-6알킬-, C1-6알킬C(O)C1-6알킬-, 및 C1-6알킬C(O)OC1-6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R0a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, OH, CN, NO2, RaRbN-, C1-6알킬 및 할로C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 페닐, 나프틸, C3-6 모노시클로알킬, C3-6 모노헤테로시클로알킬, 또는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 페닐, C3-6 모노시클로알킬, C3-6 모노헤테로시클로알킬, 또는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R11 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, RaRbN, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C3-6 모노시클로알킬 또는 C1-6 알콕시이고;
R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00005
;
R4는 R5, R6 또는 R5-L1-이거나;
또는 R4 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께
Figure pct00006
기를 형성하고;
R4a는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4b는 R5, R5a, R6 또는 R5-L1-이고;
R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00007
;
R5a는
Figure pct00008
이고;
R5b는
Figure pct00009
이고;
R6a는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R7은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시C1-6알킬-, NRaRbC(O)-, R7aC(O)-, C1-6 알킬옥시C(O)-, C1-6 알킬S(O)q- 또는 C1-6 할로알킬S(O)q-이고;
R7a는 C1-6 알킬 또는 C3-6 모노시클로알킬이고;
q, r, t, 및 w는 독립적으로 각 경우에 0, 1 및 2로부터 선택되고;
v는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00010
여기서,
X1은 NRx1, O 또는 S이고;
X2는 N 또는 CRx2이고;
X3은 O, NR7, CR4R8, C(O), S(O)t, C=CR4R0 또는 C=NR4이고;
X4는 O 또는 S이고;
X5는 O, S 또는 NR0이고;
L은 결합 또는 C1-6알킬렌이고;
L1은 결합, C1-6 알킬렌, O, NRc, C(O), C(O)NRc, S(O)t 또는 S(O)tNRc이고;
Rx1 및 Rx2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬 및 C3-6 모노시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra, Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬 및 C3-6 모노시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 수소, OH, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R0, R6, R8 및 R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, OH, CN, NO2, 옥소, RdN=, 히드라지노, 포르밀, 아지도, 실릴, 실록시, HOC(O)-, RaRbN-, RaRbNS(O)t-, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6모노시클로알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬-, RaRbNC1-6알킬-, HOC(O)C1-6알킬-, RaRbNC1-6알킬NRc-, C1-6알킬NRaC1-6알킬NRc-, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알콕시-, RaRbNC1-6알콕시-, C1-6알콕시C1-6알킬-, 할로C1-6알콕시C1-6알킬-, RaRbNC(O)-, C1-6알킬C(O)-, C1-6알콕시C(O)-, C1-6알킬C(O)O-, C1-6알킬S(O)q-, C1-6알킬S(O)tNRc-, C1-6알킬S(O)tC1-6알킬-, C1-6알킬S(O)tNRaC1-6알킬-, C3-6시클로알킬S(O)tC1-6알킬-, C1-6알킬C(O)C1-6알킬-, 및 C1-6알킬C(O)OC1-6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 페닐, 나프틸, C3-6모노시클로알킬, C3-6모노헤테로시클로알킬, 또는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 페닐, C3-6모노시클로알킬, C3-6모노헤테로시클로알킬, 또는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R11 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, RaRbN, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-6모노시클로알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00011
;
R4는 R5, R6 또는 R5-L1-이고;
R4a는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00012
;
R6a는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R7은 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시C1-6알킬-, NRaRbC(O)-, R7aC(O)-, C1-6알킬옥시C(O)-, C1-6알킬S(O)q- 또는 C1-6할로알킬S(O)q-이고;
R7a는 C1-6알킬 또는 C3-6모노시클로알킬이고;
q, r, t, 및 w는 독립적으로 각 경우에 0, 1 및 2로부터 선택되고;
v는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
하기 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 기재한다. 본원에 기재된 실시양태의 모든 화학적으로 허용가능한 조합이 본 발명의 추가 실시양태로서 고려된다는 것이 인지될 것이다.
특정 실시양태에서, X1은 NRx1이고 X2는 N이다.
특정 실시양태에서, X1은 NRx1이고, X2는 N이고, Rx1은 수소 또는 메틸이다.
특정 실시양태에서, X1은 NRx1이고, X2는 N이고, Rx1은 메틸이다.
특정 실시양태에서, X1은 O이고 X2는 N이다.
특정 실시양태에서, X3은 CR4R8이다.
특정 실시양태에서, L은 결합이다.
특정 실시양태에서, X1은 NRx1이고, X2는 N이고, Rx1은 메틸이고, L은 결합이다.
특정 실시양태에서, L은 C1-6알킬렌이다.
특정 실시양태에서, L1은 결합이다.
특정 실시양태에서, L1은 C1-6알킬렌이다.
특정 실시양태에서, R0a는 수소이다.
특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00013
이고, 여기서
R11은 각 경우에 독립적으로 할로겐, CN, C1-6알킬 및 할로C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
z1은 0, 1, 2 또는 3이다.
특정 실시양태에서, R11은 각 경우에 독립적으로 할로겐 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R11은 각 경우에 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00014
.
특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00015
이다.
특정 실시양태에서, X1은 NRx1이고, X2는 N이고, Rx1은 메틸이고, L은 결합이고, R1은
Figure pct00016
이다.
특정 실시양태에서, R1은 할로겐, CN, C1-6알킬, 및 할로C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C3-6모노시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00017
이고, 여기서
R11은 각 경우에 독립적으로 할로겐, CN, C1-6알킬, 및 할로C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
z1은 0, 1, 2 또는 3이다.
특정 실시양태에서, R1은 할로겐, CN, C1-6알킬, 및 할로C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C3-6모노헤테로시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00018
이고, 여기서
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, CN, C1-6알킬, 및 할로C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소 또는 C1-6알킬이고;
X6은 O 또는 S이고;
z1은 0, 1, 2 또는 3이고;
z2는 0, 1 또는 2이다.
특정 실시양태에서, R1은 할로겐, CN, C1-6알킬, 및 할로C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00019
이고, 여기서
R11은 각 경우에 독립적으로 할로겐, CN, C1-6알킬 및 할로C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
z1은 0, 1, 2 또는 3이다.
특정 실시양태에서, R2는 RaRbN이고;
특정 실시양태에서, R2는 RaRbN이고, Ra 및 Rb는 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 NH2이다.
특정 실시양태에서, X1은 NRx1이고, X2는 N이고, Rx1은 메틸이고, L은 결합이고, R1은
Figure pct00020
이고, R2는 NH2이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00021
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00022
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00023
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00024
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00025
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00026
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00027
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00028
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00029
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00030
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00031
이다.
특정 실시양태에서, X1은 NRx1이고, X2는 N이고, Rx1은 메틸이고, L은 결합이고, R1은
Figure pct00032
이고, R2는 NH2이고, R3은
Figure pct00033
이다.
특정 실시양태에서, X1은 NRx1이고, X2는 N이고, Rx1은 메틸이고, L은 결합이고, R1은
Figure pct00034
이고, R2는 NH2이고, R3은
Figure pct00035
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00036
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00037
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00038
이다.
특정 실시양태에서, X1은 NRx1이고, X2는 N이고, Rx1은 메틸이고, L은 결합이고, R1은
Figure pct00039
이고, R2는 NH2이고, R3은
Figure pct00040
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00041
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00042
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00043
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00044
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00045
이다.
특정 실시양태에서, R4는 R5이다.
특정 실시양태에서, R4는 R6이다.
특정 실시양태에서, R4는 R5-L1-이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00046
이고, R4 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께
Figure pct00047
기를 형성한다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00048
이고, R4 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께
Figure pct00049
기를 형성하고, 여기서 R4a는 수소 또는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00050
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00051
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00052
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00053
이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00054
이다.
특정 실시양태에서, R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00055
Figure pct00056
.
특정 실시양태에서, R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00057
.
특정 실시양태에서, R6은 C1-6알킬S(O)tC1-6알킬- 또는 C1-6알킬S(O)tNRaC1-6알킬-이다.
특정 실시양태에서, R6은 C1-6알킬S(O)tC1-6알킬-이다.
특정 실시양태에서, R6은 C1-6알킬S(O)tC1-6알킬-이고, t는 1 또는 2이다.
특정 실시양태에서, R6은 C1-6알킬S(O)tC1-6알킬-이고, t는 2이다.
특정 실시양태에서, R8은 수소, OH 또는 C1-6알콕시이다.
특정 실시양태에서, R8은 OH이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00058
이고, R8은 수소, OH 또는 C1-6알콕시이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00059
이고, R8은 OH이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00060
이고;
R6은 C1-6알킬S(O)tC1-6알킬- 또는 C1-6알킬S(O)tNRaC1-6알킬-이고;
R8은 수소, OH 또는 C1-6알콕시이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00061
이고;
R6은 C1-6알킬S(O)tC1-6알킬-이고;
R8은 수소, OH 또는 C1-6알콕시이다.
특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00062
이고;
R6은 C1-6알킬S(O)tC1-6알킬-이고;
R8은 OH이다.
특정 실시양태에서, X1은 NRx1이고, X2는 N이고, Rx1은 메틸이고, L은 결합이고, R1은
Figure pct00063
이고, R2는 NH2이고, R3은
Figure pct00064
이고, R8은 수소, OH 또는 C1-6알콕시이다.
특정 실시양태에서, X1은 NRx1이고, X2는 N이고, Rx1은 메틸이고, L은 결합이고, R1은
Figure pct00065
이고, R2는 NH2이고, R3은
Figure pct00066
이고, R8은 OH이다.
특정 실시양태에서, X1은 NRx1이고, X2는 N이고, Rx1은 메틸이고, L은 결합이고, R1은
Figure pct00067
이고, R2는 NH2이고, R3은
Figure pct00068
이고;
R6은 C1-6알킬S(O)tC1-6알킬- 또는 C1-6알킬S(O)tNRaC1-6알킬-이고;
R8은 수소, OH 또는 C1-6알콕시이다.
특정 실시양태에서, X1은 NRx1이고, X2는 N이고, Rx1은 메틸이고, L은 결합이고, R1은
Figure pct00069
이고, R2는 NH2이고, R3은
Figure pct00070
이고;
R6은 C1-6알킬S(O)tC1-6알킬-이고;
R8은 수소, OH 또는 C1-6알콕시이다.
특정 실시양태에서, X1은 NRx1이고, X2는 N이고, Rx1은 메틸이고, L은 결합이고, R1은
Figure pct00071
이고, R2는 NH2이고, R3은
Figure pct00072
이고;
R6은 C1-6알킬S(O)tC1-6알킬-이고;
R8은 OH이다.
III. 제약 조성물 및 키트
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특히, 본 개시내용은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여 형태는 치료되는 상태의 정도 및 중증도 및 사용되는 특정한 화합물의 성질에 따라 달라질 것이지만, 이들 제제는 경구, 직장, 국소, 협측, 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 피내, 또는 정맥내), 직장, 질 또는 에어로졸 투여에 적합한 것들을 포함한다. 예를 들어, 개시된 조성물은 단위 용량으로서 제제화될 수 있고/거나, 경구 또는 피하 투여를 위해 제제화될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 표 17의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 예시적인 제약 조성물은 제약 제제 형태로, 예를 들어 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용될 수 있으며, 이는 활성 성분으로서 1종 이상의 본 개시내용의 화합물을, 외부, 경장 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 함유한다. 활성 성분은, 예를 들어, 정제, 펠릿, 캡슐, 좌제, 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 위해 통상의 비-독성 제약상 허용되는 담체와 배합될 수 있다. 활성인 목적 화합물은 제약 조성물에 질환의 과정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 초래하기에 충분한 양으로 포함된다.
고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 제약 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검, 및 다른 제약 희석제, 예를 들어 물과 혼합되어, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 비-독성 제약상 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제제 조성물이 균질한 것으로서 지칭되는 경우에, 이는 활성 성분이 조성물에 고르게 분포되어 있어서 상기 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동일한 유효 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 대상 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아 등; (3) 함습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대 예를 들어 아세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질- 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 내 충전제로써 또한 사용될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 대상 조성물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제, 및 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 및 제약-제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 임의로 스코어링되거나(scored) 제조될 수 있다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물 및 분말 중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 대상 조성물 이외에, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르, 시클로덱스트린 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
현탁액은, 대상 조성물 이외에, 현탁화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 제제는 좌제로서 제공될 수 있고, 이는 대상 조성물을 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 1종 이상의 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 체강 내에서 녹아 활성 작용제를 방출할 것이다.
대상 조성물의 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 대상 조성물 이외에, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 대상 조성물 이외에, 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가적으로 함유할 수 있다.
본 개시내용의 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이것은 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 비-수성 (예를 들어, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용될 수 있다. 음파 네뷸라이저는 대상 조성물에 함유된 화합물의 분해를 초래할 수 있는 전단에 대한 작용제 노출을 최소화시키기 때문에 사용할 수 있다. 보통, 수성 에어로졸은 대상 조성물의 수용액 또는 현탁액을 통상적인 제약상 허용되는 담체 및 안정화제와 함께 제제화함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정한 대상 조성물의 요건에 따라 달라지지만, 전형적으로 비-이온성 계면활성제 (트윈(Tween), 플루로닉스(Pluronics) 또는 폴리에틸렌 글리콜), 무해 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예컨대 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알콜을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적합한 본 개시내용의 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합되는 대상 조성물을 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 제제를 의도되는 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 시클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴을 사용하여, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제를 사용하여 유지할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 개시된 화합물 및 장용 물질; 및 그의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 경장 제약 제제를 제공한다. 장용 물질은 위의 산성 환경에서 실질적으로 불용성이고, 특정 pH에서 장액에서 대부분 용해되는 중합체를 지칭한다. 소장은 위와 대장 사이의 위장관 (소화관)의 일부이고, 십이지장, 공장, 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이고, 공장의 pH는 약 6.5이고 및 원위 회장의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장용 물질은 예를 들어, 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 또는 약 10.0의 pH까지 가용성이 아니다. 예시적인 장용 물질은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 헥사히드로프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 말레에이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메트아크릴산과 메틸 메트아크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸메트아크릴레이트 및 메트아크릴산의 공중합체, 메틸비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체 (간트레즈(Gantrez) ES 시리즈), 에틸 메티아크릴레이트-메틸메트아크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 천연 수지, 예컨대 제인, 쉘락 및 코펄 콜로포리움, 및 여러 상업적으로 입수가능한 장용 분산 시스템 (예를 들어, 유드라짓(Eudragit) L30D55, 유드라짓 FS30D, 유드라짓 L100, 유드라짓 S100, 콜리코트(Kollicoat) EMM30D, 에스타크릴(Estacryl) 30D, 코아테릭(Coateric), 및 아쿠아테릭(Aquateric))을 포함한다. 상기 물질 각각의 용해도는 공지되어 있거나 시험관내에서 쉽게 결정가능하다. 상기는 가능한 물질의 목록이지만, 본 개시내용의 이익을 얻은 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이것이 포괄적인 것이 아니며 본 개시내용의 목적을 충족시킬 다른 장용 물질이 존재한다는 것을 인식할 것이다.
유리하게는, 본 개시내용은 또한, 예를 들어 HBV 감염 치료를 필요로 하는 소비자에 의해 사용하기 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 적합한 투여 형태, 예컨대 상기 기재된 것들, 및 HBV 감염을 매개, 감소 또는 예방하기 위한 이러한 투여 형태를 사용하는 방법을 기재하는 지침서를 포함한다. 지침서는 소비자 또는 의료인에게 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 투여 방식에 따라 투여 형태를 투여하도록 지시할 것이다. 이러한 키트는 유리하게는 포장되어 단일 또는 다중 키트 단위로 판매될 수 있다. 이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩(blister pack)이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 익히 공지되어 있고, 제약 단위 투여 형태 (정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용된다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮인 비교적 강성인 물질의 시트로 이루어진다. 포장 공정 동안, 플라스틱 호일에 함요부가 형성된다. 함요부는 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 갖는다. 다음에, 정제 또는 캡슐이 함요부에 놓이며, 비교적 강성인 물질의 시트가 함요부가 형성된 방향의 맞은편의 호일 면에서 플라스틱 호일에 대하여 밀봉된다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 함요부에 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 함요부 상에 손으로 압력을 가하여 함요부 부분의 시트에 개구를 형성함으로써 정제 또는 캡슐을 블리스터 팩으로부터 꺼낼 수 있도록 하는 정도이다. 이에 따라 정제 및 캡슐은 상기 개구를 통해 꺼낼 수 있다.
키트 위에 예를 들어, 정제 또는 캡슐 옆에 숫자 형태로 기억 보조물을 제공하는 것이 바람직할 수 있으며, 여기서 숫자는 명시된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 요법의 날짜에 상응한다. 이러한 기억 보조물의 또 다른 예는, 예를 들어 "제1주, 월요일, 화요일, ... 등 ... 제2주, 월요일, 화요일, ..." 등과 같이 카드 상에 인쇄된 일정표이다. 기억 보조물의 다른 변형이 용이하게 명백할 것이다. "1일 용량"은 주어진 날짜에 복용해야 할 단일 정제 또는 캡슐 또는 수개의 환제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 제1 화합물의 1일 용량이 1개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 한편 제2 화합물의 1일 용량이 수개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있고, 반대의 경우도 가능하다. 기억 보조물은 이를 반영해야 한다.
IV. 방법
추가 측면에서, 대상체 또는 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하고/거나, 제1 개시된 화합물 및 임의로 추가의 상이한 개시된 화합물(들)을 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 B형 간염 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 대상체 또는 환자에게 치료 유효량의 개시된 제약 조성물, 또는 1종의 개시된 화합물 또는 2종 이상의 개시된 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 B형 간염 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
이러한 측면에 따른 사용의 경우, 적절한 투여량은 예를 들어 사용된 특정한 화합물, 투여 방식 및 치료되는 감염의 성질 및 경중도뿐 아니라, 치료되는 특정한 감염따라 달라질 것으로 예상되며, 치료 의사의 권한에 포함된다. 통상적으로, 지시되는 투여 용량은 약 0.1 내지 약 1,000 μg/kg 체중 범위일 수 있다. 일부 경우에, 화합물의 투여 용량은 400 μg/kg 체중 미만일 수 있다. 다른 경우에, 투여 용량은 200 μg/kg 체중 미만일 수 있다. 또 다른 경우에, 투여 용량은 약 0.1 내지 약 100 μg/kg 체중 범위일 수 있다. 용량은 편리하게 1일 1회, 또는 예를 들어 1일 4회까지의 분할 용량으로 또는 지속 방출 형태로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히: 경장으로, 국소로, 경구로, 비강으로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 좌제를 통해 또는 비경구로, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 또는 복강내 주사를 위한 주사액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 적합한 제제 및 제약 조성물은 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의의 공지된 상업적으로 입수가능하고 임상 세팅에 통상적으로 사용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화된 것을 포함할 것이다. 따라서, 화합물은 경구, 협측, 국소, 비경구, 직장 또는 경피 투여를 위해 또는 (경구로 또는 비강으로) 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은 예를 들어, 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 라우릴 술페이트)를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조되는 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의하여 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 사용한 재구성을 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 제약상 허용되는 첨가제 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방); 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별화 식물성 오일); 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절하게는 완충제 염, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 제제는 또한 연장된 기간에 걸쳐 활성 화합물(들)의 제어 방출 또는 지속 방출을 제공하도록 적합하게 제제화될 수 있다. 협측 투여의 경우, 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
개시된 화합물은 또한 주사에 의하여, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제제는 보존제가 첨가된, 예를 들어 앰플 또는 다중-용량 용기 내의 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 상기 형태를 취할 수 있으며, 첨가제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 화합물은 사용전 적합한 비히클, 예를 들어 멸균의 발열원-무함유 물을 사용한 재구성을 위한 분말 형태로 존재할 수 있다. 화합물은 또한 예를 들어 통상적인 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세리드를 함유하는 좌제 또는 체류 관장제로서 직장 투여를 위하여 제제화될 수 있다.
또한, 본원에서는 제2 활성제, 또는 제2 활성제를 투여하는 것을 포함하는 방법 및 조성물이 고려된다. 예를 들어, HBV에 감염된 것 이외에, 대상체 또는 환자는 HBV 감염-관련된 동반-이환, 즉 HBV 감염과 연관되거나, 그에 의해 악화되거나, 또는 그에 의해 촉발되는 질환 및 다른 유해 건강 상태를 추가로 가질 수 있다. 이들 HBV 감염-관련 상태를 치료하는 것으로 이전에 밝혀진 적어도 1종의 다른 작용제와 조합된 개시된 화합물이 본원에서 고려된다.
일부 경우에, 개시된 화합물은 하나 이상의 항바이러스제와 함께 조합 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 항바이러스제의 예는 뉴클레오시드 유사체, 인터페론 α, 및 기타 어셈블리 이펙터, 예를 들어 헤테로아릴디히드로피리미딘 (HAP), 예컨대 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(피리딘-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (HAP-1)를 포함한다. 예를 들어, 본원은 B형 간염 감염을 앓고 있는 환자에게 제1 양의 개시된 화합물 및 제2 양의 항바이러스제, 또는 다른 항 HBV 작용제, 예를 들어 제2 양의 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 화합물을 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다: HBV 캡시드 어셈블리 촉진제 (예를 들어, GLS4, BAY 41-4109, AT-130, DVR-23 (예를 들어, 하기 도시된 바와 같음),
Figure pct00073
;
NVR 3-778, NVR1221 (코드에 의함); 및 N890 (하기 도시된 바와 같음):
Figure pct00074
;
다른 캡시드 억제제, 예컨대 본원에 참조로 포함되는 하기 특허 출원에 개시된 것: WO2014037480, WO2014184328, WO2013006394, WO2014089296, WO2014106019, WO2013102655, WO2014184350, WO2014184365, WO2014161888, WO2014131847, WO2014033176, WO2014033167 및 WO2014033170; 바이러스 폴리머라제와 간섭되는 뉴클레오시(티)드 유사체, 예컨대 엔테카비르 (바라클루드(Baraclude)), 라미부딘(Lamivudine), (에피비르(Epivir)-HBV), 텔비부딘(Telbivudine) (타이제카(Tyzeka), 세비보(Sebivo)), 아데포비르(Adefovir) 디피복실 (헵세라(Hepsera)), 테노포비르(Tenofovir) (비리어드(Viread)), 테노포비르 알라펜아미드 푸마레이트 (TAF), 테노파비르의 전구약물 (예를 들어 AGX-1009), L-FMAU (클레부딘(Clevudine)), LB80380 (베시포비르(Besifovir)) 및:
Figure pct00075
;
바이러스 진입 억제제, 예컨대 미르클루덱스(Myrcludex) B 및 관련 리포펩티드 유도체; HBsAg 분비 억제제 예컨대 REP9AC' 및 관련 핵산-기재 양친매성 중합체, 하기 도시된 바와 같은 HBF-0529 (PBHBV-001), PBHBV-2-15:
Figure pct00076
;
및 하기 도시된 바와 같은 BM601:
Figure pct00077
;
뉴클레오캡시드 형성 또는 통합의 교란제, 예컨대 NZ-4/W28F:
Figure pct00078
;
cccDNA 형성 억제제, 예컨대 BSBI-25, CCC-0346, CCC-0975 (하기 도시된 바와 같음):
Figure pct00079
.
HBc 지정 트랜스바디, 예컨대 문헌 [Wang Y, et al., Transbody against hepatitis B virus core protein inhibits hepatitis B virus replication in vitro, Int. Immunopharmacol (2014), located at //dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028]에 기재된 것; 항바이러스 코어 단백질 돌연변이체 (예컨대 Cp183-V124W 및 각각 본원에 참조로 포함되는 WO/2013/010069, WO2014/074906에 기재된 바와 같은 관련 돌연변이); HBx-상호작용의 억제제, 예컨대 HBV RNA를 표적화하는 RNAi, 안티센스 및 핵산 기재 중합체; 예를 들어 RNAi (예를 들어 ALN-HBV, ARC-520, TKM-HBV, ddRNAi), 안티센스 (ISIS-HBV) 또는 핵산 기재 중합체: (REP 2139-Ca); 면역자극제, 예컨대 인터페론 알파 2a (로페론(Roferon)), 인트론(Intron) A (인터페론 알파 2b), 페가시스(Pegasys) (페그인터페론 알파 2a), peg화 IFN 2b, IFN 람다 1a 및 PEG IFN 람다 1a, 웰페론(Wellferon), 로페론, 인페르겐(Infergen), 림프톡신 베타 효능제, 예컨대 CBE11 및 BS1); 비-인터페론 면역 인핸서, 예컨대 티모신(Thymosin) 알파-1 (자닥신(Zadaxin)) 및 인터류킨(Interleukin)-7 (CYT107); TLR-7/9 효능제, 예컨대 GS-9620, CYT003, 레시퀴모드(Resiquimod); 시클로필린 억제제, 예컨대 NVP018; OCB-030; SCY-635; 알리스포리비르(Alisporivir); NIM811 및 관련 시클로스포린 유사체; 백신, 예컨대 GS-4774, TG1050, 코어 항원 백신; SMAC 모방체, 예컨대 비리나판트(birinapant) 및 기타 IAP-길항제; 후성적 조정제, 예컨대 KMT 억제제 (EZH1/2, G9a, SETD7, Suv39 억제제), PRMT 억제제, HDAC 억제제, SIRT 효능제, HAT 억제제, WD 길항제 (예, OICR-9429), PARP 억제제, APE 억제제, DNMT 억제제, LSD1 억제제, JMJD HDM 억제제, 및 브로모도메인(Bromodomain) 길항제; 키나제 억제제, 예컨대 TKB1 길항제, PLK1 억제제, SRPK 억제제, CDK2 억제제, ATM & ATR 키나제 억제제; STING 효능제; 리바비린(Ribavirin); N-아세틸 시스테인; NOV-205 (BAM205); 니타족사니드(Nitazoxanide) (알리니아(Alinia)), 티족사니드(Tizoxanide); SB 9200 소분자 핵산 하이브리드 (SMNH); DV-601; 아르비돌(Arbidol); FXR 효능제 (예컨대 GW 4064 및 펙사라민(Fexaramin)); 항체, 치료 단백질, 유전자 요법, 및 바이러스 성분에 대한 또는 상호작용하는 숙주 단백질에 대하여 지정된 생물제제.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 개시된 화합물 중 어느 하나로부터 선택되는 제1 화합물, 및 각각 HBV 캡시드 어셈블리 프로모터, HBF 바이러스 폴리머라제 간섭 뉴클레오시드, 바이러스 진입 억제제, HBsAg 분비 억제제, 뉴클레오캡시드 형성의 교란제, cccDNA 형성 억제제, 항바이러스 코어 단백질 돌연변이체, HBc 지정 트랜스바디, HBV RNA를 표적화하는 RNAi, 면역자극제, TLR-7/9 효능제, 시클로필린 억제제, HBV 백신, SMAC 모방체, 후성적 조정제, 키나제 억제제 및 STING 효능제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 다른 HBV 작용제를 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 B형 간염 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개시내용은 일정량의 개시된 화합물의 양을 투여하고, 또 다른 HBV 캡시드 어셈블리 프로모터를 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 B형 간염 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 제1 및 제2 양은 함께 제약상 유효량을 포함한다. 제1 양, 제2 양 또는 둘 다는 단독요법으로서 투여되는 각각의 화합물의 유효량과 동일하거나 또는 그보다 많거나 또는 그보다 적을 수 있다. 치료 유효량의 개시된 화합물 및 항바이러스제는 대상체에게 공-투여될 수 있으며, 즉 대상체에게 동시에 또는 개별적으로, 임의의 주어진 순서로 동일하거나 또는 상이한 투여 경로로 투여된다. 일부 경우에, 예를 들어 항바이러스제의 투여 개시 전 1일 이상 또는 1주 이상 전에, 개시된 화합물의 투여를 먼저 시작하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 추가의 약물이 상기 조합 요법과 함께 제공될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 개시된 화합물은 검출 모이어티, 예를 들어 형광단 모이어티 (이러한 모이어티는 예를 들어 바이러스에 결합 시 및/또는 광자 여기 시에 특정 광 주파수를 재방출할 수 있음)와 접합될 수 있다 (예를 들어, 개시된 화합물의 유리 탄소, 질소 (예를 들어, 아미노 기) 또는 산소 (예를 들어, 활성 에스테르)에 직접적으로 또는 분자 링커를 통해 공유 결합됨). 고려되는 형광단은 알렉사플루오르(AlexaFluor)® 488 (인비트로젠(Invitrogen)) 및 BODIPY FL (인비트로젠), 뿐만 아니라 플루오레세인, 로다민, 시아닌, 인도카르보시아닌, 안트라퀴논, 형광 단백질, 아미노쿠마린, 메톡시쿠마린, 히드록시쿠마린, Cy2, Cy3 등을 포함한다. 이러한 검출 모이어티에 접합된 개시된 화합물은 예를 들어, HBV 또는 HBV 감염의 생물학적 경로를 예를 들어 시험관내 또는 생체내 검출하는 방법; 및/또는 생물학적 활성에 대해 신규 화합물을 평가하는 방법에 사용될 수 있다.
V. 실시예
본원에 기재된 화합물은 본원에 포함된 개시내용 및 관련 기술분야에 공지된 합성 절차에 기초한 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 비롯한 모든 제안되는 반응 조건은, 달리 나타내지 않는 한, 반응에 표준인 조건이 되도록 선택될 수 있음이 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성이 아닌 치환기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 따라서 대안적 방법이 지시된다. 실시예의 경우 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조된다.
본원에서 "중간체"로서 확인된 화합물 중 적어도 일부는 본 개시내용의 화합물로서 고려된다.
약어:
DCM 디클로로메탄
EtOAc 에틸 아세테이트
MeOH 메탄올
DMSO 디메틸 술폭시드
ACN 아세토니트릴
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIEA 디이소프로필 에틸아민
nBuLi n-부틸리튬
iPrOH 이소프로판올
AcOH 아세트산
BOC2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
Et3N 트리에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
THF 테트라히드로푸란
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박층 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
XPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
DPPF 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
NMO N-메틸모르폴린-N-옥시드
HATU 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄)
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
NBS N-브로모숙신이미드
본 발명의 화합물의 합성에 유용한 방법은 하기 반응식에 제시된다. 반응식 I에서, 카르복실산 에스테르 또는 클로라이드 I-1을 I-2와 축합시켜 중간체 I-3을 제공할 수 있고, 이를 후속적으로 적합한 알킬할라이드 (I-4)로 처리한다. 생성된 화합물 (I-5)를 적절하게 치환된 히드라지드 (I-6)로 처리하여 5-아미노 피라졸 템플레이트를 형성할 수 있다. 비누화 및 아미드 결합 형성으로 최종 화합물 I-10을 수득한다.
반응식 II에서, 5-아미노-피라졸 에스테르 II-1을 브로민화하고 에스테르/아미드 교환 반응을 수행하기에 적절한 조건 하에 Ar2NH2로 처리한다. 생성된 중간체 II-3을 촉매 (Pd (0) 또는 Pd (II)) 조건 하에 II-9와 커플링시켜 끝에서 두번째의 중간체 II-10을 생성할 수 있다. II-10의 수소화로 최종 화합물 II-11을 수득한다. 반응식 II에 나타낸 바와 같이, II-11은 2개의 키랄 중심을 함유하며, 이는 4개의 가능한 부분입체이성질체 배위가 존재함을 의미한다. 단일 부분입체이성질체의 선택적 합성 또는 다른 부분입체이성질체들의 혼합물로부터의 단일 부분입체이성질체의 선택적 단리를 제공할 수 있는 방법이 공지되어 있다 (Stereoselective Synthesis of Drugs and Natural Products, Edited by Vasyl Andrushko and Natalia Andrushko. Published 2013 by John Wiley & Sons, Inc).
반응식 III은 본 발명의 특정 화합물의 입체선택적 합성을 예시한다. 문헌 [Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 1764]에 기재되어 있는 방법에 따라, 아릴- 또는 헤테로-아릴 (III-2)을 III-1에, 각각 키랄 리간드 (R)-L-1 또는 (S)-L-2를 사용하여 거울상선택적으로 첨가하여 S-거울상이성질체 III-3(S) 또는 III-3(R)을 제공한다. 중간체 III-3(S) 및 (III)-3(R)을 각각 부분입체이성질체 혼합물 IV (R,S)/IV (S,S) 및 IV (R,R)/IV (S,R)로 각각 진행시킬 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물을 공지된 방법 하에 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성을 위한 추가의 방법은 반응식 IV에 예시된다. 디케톤 IV-1 (Tetrahedron, 1982, 38, 63)을 선택적으로 변형시켜 보로네이트 에스테르 IV-3을 생성하며, 이는 브로모-피라졸 중간체 II-3에 커플링될 수 있다. 생성된 화합물 IV-4를 환원시켜 IV-5를 수득한다. IV-6의 생성된 알콜 기의 케톤 환원 및 활성화로 중간체 IV-7을 제공하며, 이는 NucH (IV-8)로의 친핵성 치환을 통해 IV-9로 진행될 수 있다. 대안적으로, IV-5의 케톤 기는 IV-10을 사용한 환원성 아미노화에 적합하여 IV-11을 수득한다. IV-9 및 IV-11은 둘 다 반응식에 제시된 적어도 4개의 상이한 부분입체이성질체 배위로 존재할 수 있다. 반응 조건 및 경로는 공지된 입체선택적 반응 원리에 기초하여 다른 것에 비해 하나의 부분입체이성질체의 형성을 촉진하도록 선택될 수 있다. 또한, IV-9 및 IV-11의 개별 부분입체이성질체를 공지된 조건을 사용하여 단리한다.
반응식 V에서, IV-5로부터 합성된 옥심 V-1을 환원시켜 아민 V-2를 수득할 수 있다. 아민 기를 추가로 반응시켜 술폰아미드 (V-4) 또는 아미드 (V-6)을 제공할 수 있다.
추가의 합성 방법은 반응식 VI에 예시된다. 중간체 IV-5를 공지된 조건을 사용하여 상응하는 에폭시드 VI-1로 전환시킬 수 있다. 이 중간체를 그와 다양한 친핵체 (NucH, VI-2)와의 반응을 통해 변환시켜 VI-3에 의해 나타내어지는 화합물을 형성할 수 있다. VI-3이 술피드인 경우, 황 원자를 상응하는 술폰 VI-5로 산화시킴으로써 추가의 개질을 달성할 수 있다. VI-5를 형성하는 제2 방법은 IV-5를 술폰아미드 VI-4의 상응하는 음이온과 반응시키는 것을 포함한다. VI-5 및 VI-3은 반응식에 예시된 바와 같이 적어도 4개의 상이한 부분입체이성질체 배위로 존재할 수 있다. 반응 조건 및 경로는 공지된 입체선택적 반응 원리에 기초하여 다른 것에 비해 하나의 부분입체이성질체의 형성을 촉진하도록 선택될 수 있다. 또한, VI-3 및 VI-5의 개별 부분입체이성질체를 공지된 조건을 사용하여 단리한다.
반응식 VII에서, Boc-보호된 VII-I를 상기 반응식에 기재된 방법에 따라 상응하는 보로네이트 에스테르 VI-3으로 전환시키고 II-3에 커플링시킨다. 커플링 반응 후, VII-4를 수소화시켜 VII-5를 제공한다. Boc-보호기의 제거 후, 화합물 VII-6을 적절한 친전자체와의 반응을 통해 VII-8로 진행시키거나 또는 알킬화 또는 환원성-알킬화를 통해 VII-11로 진행시킬 수 있다.
반응식 VIII은 술폭시드-함유 화합물 VIII-6의 합성을 예시한다. 상기 기재된 방법을 사용하여 화합물 VIII-5를 합성하고, 이를 산화시켜 VIII-6을 형성할 수 있다.
반응식 I
Figure pct00080
반응식 II
Figure pct00081
반응식 III
Figure pct00082
반응식 IV
Figure pct00083
반응식 V
Figure pct00084
반응식 VI
Figure pct00085
반응식 VII
Figure pct00086
반응식 VIII
Figure pct00087
중간체 1
Figure pct00088
3-페닐시클로부탄-1-카르보닐 클로라이드. SOCl2 (5 mL) 중 3-페닐시클로부탄카르복실산 (1 g, 5.68 mmol, 1 당량)의 투명한 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 조 담황색 오일을 수득하였다. 오일을 DCM (10 mL)으로 희석하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 3-페닐시클로부탄카르보닐 클로라이드 (1.1 g, 조 물질)을 담황색 오일로서 수득하였다.
중간체 2
Figure pct00089
에틸 2-시아노-3-히드록시-3-(3-페닐시클로부틸)아크릴레이트. THF (20 mL) 중 에틸 2-시아노아세테이트 (1.28 g, 11.30 mmol, 1.21 mL, 2 당량)의 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 NaH 60% (565.04 mg, 14.13 mmol, 60% 순도, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 3-페닐시클로부탄카르보닐 클로라이드 (1.1 g, 5.65 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 2-시아노-3-히드록시-3-(3-페닐시클로부틸)아크릴레이트 (1.8 g, 조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.37 - 1.43 (m, 3 H) 2.51 - 2.74 (m, 3 H) 2.76 - 2.84 (m, 1 H) 3.63 - 3.73 (m, 1 H) 3.74 -3.87 (m, 1 H) 4.33 - 4.41 (m, 2 H) 7.21 - 7.40 (m, 5 H).
중간체 3
Figure pct00090
에틸 2-시아노-3-에톡시-3-(3-페닐시클로부틸)아크릴레이트. DCM (50 mL) 중 에틸 2-시아노-3-히드록시-3-(3-페닐시클로부틸)프로프-2-에노에이트 (1.7 g, 6.27 mmol, 1 당량), Ag2CO3 (4.32 g, 15.66 mmol, 0.710 mL, 2.5 당량) 및 EtI (4.89 g, 31.33 mmol, 2.51 mL, 5 당량)의 현탁액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM (10 mL x 2)으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (1.8 g)을 황색 오일로서 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비-플래쉬(Combi-flash)®; 12 g 세파플래쉬(SepaFlash)® 실리카 플래쉬 칼럼, 용리액 0~5% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 20 mL/분)에 의해 정제하여 에틸 2-시아노-3-에톡시-3-(3-페닐시클로부틸)아크릴레이트 (1.2 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.29 - 1.37 (m, 3 H) 1.45 - 1.55 (m, 3 H) 2.18 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 2.25 - 2.42 (m, 1 H) 2.45 - 2.70 (m, 3 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H) 4.16 - 4.42 (m, 2 H) 4.67 - 4.84 (m, 2 H) 7.18 - 7.35 (m, 5 H).
중간체 4
Figure pct00091
에틸 5-아미노-1-메틸-3-(3-페닐시클로부틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트. EtOH (15 mL) 중 에틸 2-시아노-3-에톡시-3-(3-페닐시클로부틸)프로프-2-에노에이트 (1.2 g, 4.01 mmol, 1 당량), 메틸히드라진-황산 (577.83 mg, 4.01 mmol, 1 당량) 및 TEA (1.42 g, 14.03 mmol, 1.95 mL, 3.5 당량)의 황색 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 몇몇 신규한 피크를 나타내었으며, 목적 화합물 25.1%가 검출되었다. 반응물을 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질 (1.6 g)을 갈색 오일로서 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (콤비-플래쉬®; 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 용리액 0~31% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 20 mL/분)에 의해 정제하여 에틸 5-아미노-1-메틸-3-(3-페닐시클로부틸)피라졸-4-카르복실레이트 (220 mg, 0.652 mmol, 15.3% 수율, 88.7% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.26 - 1.42 (m, 3 H) 2.36 - 2.84 (m, 4 H) 3.04 - 3.92 (m, 2 H) 4.14 - 4.33 (m, 2 H) 4.92 - 5.10 (m, 1 H) 7.13 -7.28 (m, 2 H) 7.29 - 7.36 (m, 3 H);
LC-MS: 300.2 [M+1]+.
중간체 5
Figure pct00092
5-아미노-1-메틸-3-(3-페닐시클로부틸)-1H-피라졸-4-카르복실산. THF (3 mL), MeOH (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 에틸 5-아미노-1-메틸-3-(3-페닐시클로부틸)피라졸-4-카르복실레이트 (220 mg, 0.652 mmol, 1 당량) 및 LiOH-H2O (273.43 mg, 6.52 mmol, 10 당량)의 혼합물을 70℃에서 64시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 THF 및 MeOH을 제거하였다. 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 5-아미노-1-메틸-3-(3-페닐시클로부틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (200 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: 272.1 [M+1]+.
중간체 6
Figure pct00093
5-아미노-1-메틸-3-(3-페닐시클로부틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드. SOCl2 (3 mL) 중 5-아미노-1-메틸-3-(3-페닐시클로부틸)피라졸-4-카르복실산 (190 mg, 0.70 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 조 5-아미노-1-메틸-3-(3-페닐시클로부틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드 (200 mg)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00094
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(3-페닐시클로부틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2. DCM (5 mL) 중 5-아미노-1-메틸-3-(3-페닐시클로부틸)피라졸-4-카르보닐 클로라이드 (200 mg, 0.690 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로-아닐린 (100.47 mg, 0.690 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 Et3N (209.53 mg, 2.07 mmol, 0.288 mL, 3 당량)을 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온하고, 15시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. 반응물을 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 분리하고, DCM (10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(3-페닐시클로부틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (300 mg)를 갈색 오일로서 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (콤비-플래쉬®; 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 용리액 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 20 mL/분)에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-(3-페닐시클로부틸) 피라졸-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.225 mmol, 32.56% 수율, 89.637% 순도)을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성질체를 정제용 HPLC (칼럼: 엑스티메이트(Xtimate) C18 150 x 25mm x 5um; 이동상: [물 (0.05% 암모니아 수산화물 v/v)-ACN]; B%: 52%-92%, 12분)로 분리하였다.
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(3-페닐시클로부틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (AIA-224A);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 - 2.33 (m, 2 H) 2.62 - 2.69 (m, 2 H) 3.45 - 3.54 (m, 4 H) 3.84 - 3.98 (m, 1 H) 6.10 (s, 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 3 H) 7.25 - 7.32 (m, 2 H) 7.36 (t, J=9.11 Hz, 1 H) 7.57 (ddd, J=9.05, 4.28, 2.69 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=6.91, 2.63 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H);
LC-MS: 399.2 [M+1]+.
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(3-페닐시클로부틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (AIA-224B);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 - 2.33 (m, 2 H) 2.62 - 2.69 (m, 2 H) 3.45 - 3.54 (m, 4 H) 3.84 - 3.98 (m, 1 H) 6.10 (s, 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 3 H) 7.25 - 7.32 (m, 2 H) 7.36 (t, J=9.11 Hz, 1 H) 7.57 (ddd, J=9.05, 4.28, 2.69 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=6.91, 2.63 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H);
LC-MS: 399.2 [M+1]+.
중간체 7
Figure pct00095
에틸 5-아미노-3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트. EtOH (5 mL) 중 에틸 5-아미노-1-메틸-피라졸-4-카르복실레이트 (0.206 g, 1.22 mmol, 1 당량)의 황색 용액에 H2O (8 mL) 중 아세트산나트륨 (929.89 mg, 11.34 mmol, 9.28 당량)의 용액을 첨가하고, 이어서 Br2 (1.12 g, 7.04 mmol, 362.82 uL, 5.78 당량)를 적가하였다. 오렌지색 현탁액을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (15 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 수성 티오황산나트륨 용액 (2 x 5 mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 고체를 메틸 t-부틸 에테르: 석유 에테르 (1:10)의 용액 (10 mL)으로 5분 동안 연화처리하였다. 에틸 5-아미노-3-브로모-1-메틸-피라졸-4-카르복실레이트 (0.24 g, 967.44 umol, 79.45% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.38 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 4.32 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 5.14 (br s, 2 H).
중간체 8
Figure pct00096
5-아미노-3-브로모-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 톨루엔 (6 mL) 중 3-클로로-4-플루오로-아닐린 (281.65 mg, 1.93 mmol, 2 당량)의 무색 용액에 0℃에서 Me3Al (톨루엔 중 2 M) (2 M, 1.45 mL, 3 당량)을 첨가하였다. 담갈색 용액을 15℃로 가온되도록 하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 용액에 에틸 5-아미노-3-브로모-1-메틸-피라졸-4-카르복실레이트 (0.24 g, 967.44 umol, 1 당량)를 첨가하였다. 갈색 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 암갈색 현탁액이 관찰되었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N HCl (2 mL)로 켄칭하였다. 갈색 현탁액이 관찰되었다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 황색 고체로서 수득하였다. 잔류물을 메틸 t-부틸 에테르 (3 mL)로 5분 동안 연화처리하였다. 5-아미노-3-브로모-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드 (0.1 g, 275.30 umol, 28.46% 수율, 95.732% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.57 (s, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 5.53 (br s, 2 H) 7.12 (t, J=8.74 Hz, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 1 H) 7.80 (dd, J=6.54, 2.63 Hz, 1 H) 8.34 (br s, 1 H)
중간체 9
Figure pct00097
3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로펜트-2-엔-1-온. 디옥산 (80 mL) 및 H2O (20 mL) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-2-엔-1-온 (5.0 g, 24.0 mmol), 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸 (3.9 g, 24.0 mmol), K3PO4 (10.2 mg, 48.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (880 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 1:9 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로펜트-2-엔-1-온 (1.8 g, 46% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 162.1, MS 실측치: 163.4 [M+1]+.
중간체 10
Figure pct00098
3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로펜타논, 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2. EtOH (50 mL) 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로펜트-2-엔-1-온 (1.8 g, 11.1 mmol) 및 Pd/C (900 mg, 10% 순도)의 혼합물을 탈기하고, H2 분위기로 5회 퍼징하였다. 혼합물을 80℃에서 H2 (5 atm) 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOH (10 mL x 3)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 1:1 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로펜타논 (1.0 g, 56% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 164.1, MS 실측치: 165.4 [M+1]+.
이 물질을 SFC로 분리하여 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 시클로펜타논의 순수한 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2를 수득하였다.
중간체 11
Figure pct00099
3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로펜트-1-에닐 트리플루오로메탄 술포네이트, 거울상이성질체 1. THF (10 mL) 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로펜타논 (400 mg, 2.4 mmol)의 거울상이성질체 1의 용액에 -78℃에서 LiHMDS (3.6 mmol, 1 M, 3.6 mL,)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, THF (5 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐) 메탄술폰아미드 (1.3 g, 3.6 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 30℃로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 NH4Cl (2 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 3:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로펜트-1-에닐 트리플루오로메탄 술포네이트, 거울상이성질체 1 (450 mg, 63% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 296.0, MS 실측치: 297.2 [M+1]+.
중간체 12
Figure pct00100
1-메틸-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 시클로펜트-2-에닐)-1H-피라졸, 거울상이성질체 1. 디옥산 (10 mL) 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로펜트-1-에닐 트리플루오로메탄 술포네이트의 거울상이성질체 1 (450 mg, 1.5 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4, 4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (580 mg, 2.3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (55 mg, 0.075 mmol) 및 아세트산칼륨 (230 mg, 2.3 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (10 mL x 3)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 3:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 1-메틸-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 시클로펜트-2-에닐)-1H-피라졸 거울상이성질체 1 (330 mg, 79% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 274.2, MS 실측치: 275.4 [M+1]+.
중간체 13
Figure pct00101
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(3-(1-메틸-1H- 피라졸-4-일)시클로펜트-1-에닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 거울상이성질체 1. 디옥산 (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중 5-아미노-3-브로모-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (348 mg, 1.0 mmol), 1-메틸-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 시클로펜트-2-에닐)-1H-피라졸의 거울상이성질체 1 (330 mg, 1.2 mmol), K3PO4 (510 mg, 2.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (44 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 1:9 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(3-(1-메틸-1H- 피라졸-4-일)시클로펜트-1-에닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 거울상이성질체 1 (250 mg, 64% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 414.1, MS 실측치: 415.3 [M+1]+.
Figure pct00102
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로펜틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 부분입체이성질체 1 (AIA-004A) 및 부분입체이성질체 2 (AIA-004B). MeOH (20 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(3-(1-메틸-1H- 피라졸-4-일)시클로펜트-1-에닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 거울상이성질체 1 (250 mg, 0.6 mmol) 및 RhCl(PPh3)3 (28 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 60℃에서 10 atm의 H2 하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 1:9 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로펜틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였으며, 이를 SFC로 분리하여 부분입체이성질체 1 (AIA-004-A) (20 mg)을 백색 고체로서, 그리고 부분입체이성질체 2 (AIA-004-B) (6 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
AIA-004-A: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.91 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 1H).
AIA-004-B: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.91 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 1H).
Figure pct00103
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로펜틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 부분입체이성질체 3 (AIA-004C) 및 부분입체이성질체 4 (AIA-004D). 표제 화합물을 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로펜타논의 거울상이성질체 2로부터, 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로펜틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 부분입체이성질체 1 (AIA-004A) 및 부분입체이성질체 2 (AIA-004B)에 대해 기재된 동일한 방법을 사용하여 합성하였다.
AIA-004C: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 1H).
AIA-004D: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 1H).
중간체 14
Figure pct00104
(S)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜타논. 질소 분위기 하에, 디옥산 (10 mL) 중 RhCl[(C2H4)2]2 (30 mg, 0.08 mmol), (R)-N-신나밀-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (R)-L-1 (Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 1764) (38 mg, 0.16 mmol) 및 (4-메톡시페닐)보론산 (1.2 g, 8.0 mmol)의 용액을 40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 시클로펜트-2-엔-1-온 (330 mg, 4.0 mmol) 및 수성 K3PO4 (1.6 mL, 1.5 mmol/L, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 6:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 (S)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜타논 (690 mg, 91% 수율 및 97% ee)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 190.1, MS 실측치: 191.3 [M+1]+.
중간체 15
Figure pct00105
(S)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜트-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트. DCM (10 mL) 중 (S)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜타논 (690 mg, 3.6 mmol) 및 Tf2O (1.5 g, 5.4 mmol)의 용액에 2,6-디-tert-부틸-4-메틸-피리딘 (1.5 g, 7.2 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 40℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하여 암색 현탁액을 수득하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 석유 에테르 (5 mL)를 갈색 고체에 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 석유 에테르 (2 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 (S)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜트-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트 (1.1 g 조 물질, 92% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 322.0, MS 실측치: 323.0 [M+1]+.
중간체 16
Figure pct00106
(S)-2-(3-(4-메톡시페닐)시클로펜트-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란. 디옥산 (10 mL) 중 (S)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜트-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트 (1.1 g, 3.4 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.3 g, 5.1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (125 mg, 0.17 mmol) 및 아세트산칼륨 (500 mg, 5.1 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (10 mL x 3)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 15:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 (S)-2-(3-(4-메톡시페닐)시클로펜트-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란 (700 mg, 68% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 300.2, MS 실측치: 301.3 [M+1]+.
중간체 17
Figure pct00107
(S)-5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(3-(4-메톡시페닐) 시클로펜트-1 -에닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 디옥산 (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중 5-아미노-3-브로모-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (348 mg, 1.0 mmol), (S)-2-(3-(4-메톡시페닐)시클로펜트-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란 (700 mg, 2.3 mmol), K3PO4 (424 mg, 2.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 1:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 (S)-5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(3-(4-메톡시페닐) 시클로펜트-1 -에닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (300 mg, 68% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 440.1, MS 실측치: 441.1 [M+1]+.
Figure pct00108
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1R,3S)-3-(4-메톡시페닐) 시클로펜틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (AIA-003A) 및 5-아미노-N- (3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1S,3S)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (AIA-003B): MeOH (20 mL) 중 (S)-5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(3-(4-메톡시페닐)시클로펜트-1-에닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (300 mg, 0.68 mmol) 및 RhCl(PPh3)3 (31 mg, 0.034 mmol)의 혼합물을 10 atm의 H2 하에 60℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 1:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 수득하였다. 혼합물을, AP-AIA-003A 및 AIA-003B의 경우, 이를 SFC로 분리하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1R,3S)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (AIA-003A) (80 mg)을 백색 고체로서, 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1S,3S)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸)-1-메틸-1H- 피라졸-4- 카르복스아미드 (AIA-003 (10 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
AIA-003-A: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.72-3.67 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.29-2.03 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 1H).
AIA-003-B: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.03 (s, 2H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 3H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 1H).
Figure pct00109
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1S,3R)-3-(4-메톡시페닐) 시클로펜틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (AIA-003C) 및 5-아미노-N- (3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1R,3R)-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸)-1-메틸-1H-피라졸-4- 카르복스아미드 (AIA-003D): 표제 화합물을 AIA-003A 및 AIA-003B에 대해 기재된 절차에 따라, 키랄 리간드 (S)-N-신나밀-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (S)-L-1 (Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 1764)을 사용하여 합성하였다.
AIA-003C: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.03 (s, 2H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 3H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 1H).
AIA-003D: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.72-3.67 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.29-2.03 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 1H).
Figure pct00110
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-((1R,3S)-3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로펜틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (AIA-050A) 및 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-((1S,3S)-3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로펜틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (AIA-050B): 표제 화합물을 AIA-003A 및 AIA-003B에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
AIA-050-A: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.04 (s, 2H), 3.88-3.84 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 3H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 1H).
AIA-050-B: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.98 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.01 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 1H).
Figure pct00111
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-((1R,3S)-3-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐)시클로펜틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (CP-AIA-124-B) 및 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-((1S,3S)-3-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐)시클로펜틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (CP-AIA-124-A). 표제 화합물을 AIA-003A 및 AIA-003B에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
CP-AIA-124-A: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 6.8Hz, 1H), 7.60 (t, J= 8.0Hz, 3H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.33 (t, J = 9.2Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.05 (s, 2H), 3.86 (t, J = 8.0Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.12 (t, J = 8.0Hz, 1H), 2.20-2.08 (m, 3H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.65 (t, J = 8.4Hz, 1H).
CP-AIA-124-B: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.98 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 6.8Hz, 1H), 7.65-7.52 (m, 5H), 7.36 (t, J = 9.2Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.02 (s, 2H), 3.71 (t, J = 9.6Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H).
중간체 18
Figure pct00112
3-(피리딘-4-일)시클로펜트-2-엔-1-온. 디옥산 (30 mL) 및 H2O (6 mL) 중 4-브로모피리딘 (2 g, 10.29 mmol, 1 당량, HCl)의 용액에 3-(4,4,5,5- 테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-2-엔-1-온 (3.21 g, 15.43 mmol, 1.5 당량), Pd(dppf)Cl2 (752.56 mg, 1.03 mmol, 0.1 당량) 및 K3PO4 (6.55 g, 30.87 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 80℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코 ®; 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 용리액 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 40 mL/분)에 의해 정제하여 3-(4-피리딜)시클로펜트-2-엔-1-온 (1.2 g, 7.54 mmol, 73.26% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.52-2.67 (m, 2H), 3.00 (dt, J=4.85, 2.21 Hz, 2H), 6.65 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 8.69 (br d, J=4.41 Hz, 2H).
중간체 19-23. 중간체 19-23을 중간체 18에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00113
중간체 24
Figure pct00114
3-(4-(디메틸아미노)페닐)시클로펜탄-1-온. MeOH (20 mL) 중 3-[4-(디메틸아미노)페닐]시클로펜트-2-엔-1-온 (1.05 g, 4.97 mmol, 1 당량)의 용액에 N2 분위기 하에 Pd/C (200 mg, 10% 순도)을 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 20℃에서 H2 (40 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 3-[4-(디메틸아미노)페닐] 시클로펜타논 (900 mg, 2.51 mmol, 50.6% 수율, 56.7% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: 203.9 [M+1]+.
중간체 25-26. 중간체 25-26을 중간체 24에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00115
중간체 27
Figure pct00116
3-(2-클로로페닐)시클로펜탄-1-온. 10:1 EtOH/H2O 7.7 mL 중 (2-클로로페닐)보론산 (1.14 g, 7.31 mmol),시클로펜트-2-엔-1-온 (500 mg, 6.09 mmol, 0.510 mL) 및 [Rh(COD)2Cl]2 (60.06 mg, 0.122 mmol)의 황색 현탁액을 50℃에서 50시간 동안 교반하였다. 이어서, 황색 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 석유 에테르 중 0에서 9.4% EtOAc 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.96 - 2.07 (1 H, m), 2.26 - 2.49 (4 H, m), 2.72 (1 H, dd, J=18.19, 7.83 Hz), 3.81 - 3.90 (1 H, m), 7.16 - 7.22(1 H, m), 7.25 - 7.28 (2 H, m), 7.39 (1 H, dt, J=7.77, 0.85 Hz).
중간체 28-38. 중간체 28-38을 중간체 27에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
중간체 39-55. 중간체 39-55를 중간체 11 또는 15에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
중간체 56-72. 중간체 56-72을 중간체 16에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
중간체 73-89. 중간체 73-89를 중간체 18에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(3-페닐시클로펜틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 부분입체이성질체 1 (AIA-202A), 부분입체이성질체 2 (AIA-202B), 부분입체이성질체 3 (AIA-202C), 부분입체이성질체 4 (AIA-202D). MeOH (20 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-(3-페닐시클로펜텐-1-일)피라졸-4-카르복스아미드 (400 mg, 0.801 mmol, 1 당량) 및 RhCl(PPh3)3 (37.05 mg, 0.040 mmol, 0.05 당량)의 갈색 용액을 45℃에서 50 Psi의 H2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 조 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (콤비-플래쉬®; 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 용리액 0~5.5% MeOH/DCM 구배 @ 20 mL/분)에 이어서 SFC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-(3-페닐시클로펜틸)피라졸-4-카르복스아미드의 4종의 부분입체이성질체를 수득하였다.
AIA-202A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (dt, J=9.87, 4.91 Hz, 1 H) 1.86 - 1.99 (m, 2 H) 2.01 - 2.12 (m, 2 H) 2.26 - 2.35 (m, 1 H) 3.07 - 3.16 (m, 1 H) 3.52 (s, 3 H) 3.66 - 3.76 (m, 1 H) 6.01 (s, 2 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 7.24 - 7.38 (m, 5 H) 7.56 (ddd, J=9.05, 4.34, 2.63 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H);
LC-MS: 413.3 [M+1]+; 및 de: 100%.
AIA-202B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 - 1.74 (m, 1 H) 1.85 - 2.01 (m, 2 H) 2.01 - 2.13 (m, 2 H) 2.31 (br dd, J=12.05, 6.27 Hz, 1 H) 3.05 - 3.20 (m, 1 H) 3.48 - 3.56 (m, 3 H) 3.65 - 3.79 (m, 1 H) 6.01 (s, 2 H) 7.05 - 7.22 (m, 1 H) 7.24 - 7.39 (m, 5 H) 7.47 - 7.74 (m, 1 H) 7.94 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 8.98 (s, 1 H);
LC-MS: 413.3 [M+1]+; 및 de: 100%.
AIA-202C: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.70 (m, 1 H) 1.91 - 2.04 (m, 2 H) 2.07 - 2.23 (m, 3 H) 3.10 - 3.23 (m, 1 H) 3.53 (s, 3 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 6.04 (s, 2 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 7.24 - 7.37 (m, 5 H) 7.54 (ddd, J=9.02, 4.31, 2.57 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=6.74 Hz, 1 H) 8.94 (s, 1 H);
LC-MS: 413.3 [M+1]+; 및 de: 97.6%.
AIA-202D: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.33 (m, 4 H) 1.57 - 1.72 (m, 1 H) 1.90 - 2.02 (m, 2 H) 2.04 - 2.20 (m, 3 H) 2.26 - 2.39 (m, 1 H) 3.07 - 3.21 (m, 1 H) 3.53 (d, J=1.47 Hz, 3 H) 3.71 (br s, 1 H) 3.79 - 3.91 (m, 1 H) 5.96 - 6.09 (m, 2 H) 7.13 - 7.38 (m, 7 H) 7.45 - 7.59 (m, 1 H) 7.86 - 7.96 (m, 1 H) 8.91 - 9.00 (m, 1 H);
LC-MS: 413.3 [M+1]+.
표 1. 표 1의 화합물을 CP-AIA-202A-D에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
중간체 90
Figure pct00143
5-아미노-1-메틸-3-(3-페닐시클로펜틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드. SOCl2 (2 mL) 중 5-아미노-1-메틸-3-(3-페닐시클로펜틸)피라졸-4-카르복실산 (50 mg, 0.175 mmol, 1 당량)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 5-아미노-1-메틸-3-(3-페닐시클로펜틸)피라졸-4-카르보닐 클로라이드 (50 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00144
5-아미노-N-(3-브로모-4,5-디플루오로페닐)-1-메틸-3-(3-페닐시클로펜틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. DCM (3 mL) 중 5-아미노-1-메틸-3-(3-페닐시클로펜틸)피라졸-4-카르보닐 클로라이드 (50 mg, 0.165 mmol, 1 당량) 및 3-브로모-4,5-디플루오로-아닐린 (51.35 mg, 0.247 mmol, 0.032 mL, 1.5 당량)의 용액에 Et3N (33.31 mg, 0.329 mmol, 0.046 mL, 2.0 당량)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 수성 NH4Cl (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 제미니 150x25 5u; 이동상: [물 (0.05% 암모니아 수산화물 v/v)-ACN]; B%: 55%-85%, 10분)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 동결건조로 건조시켜 5-아미노-N-(3-브로모-4,5-디플루오로- 페닐)-1-메틸-3-(3-페닐시클로펜틸)피라졸-4-카르복스아미드 (7.5 mg, 0.015 mmol, 9.30% 수율, 96.97% 순도)을 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.78 (m, 1 H) 1.95 - 2.21 (m, 4 H) 2.22 - 2.39 (m, 1 H) 3.13 - 3.24 (m, 1 H) 3.56 - 3.61 (m, 3 H) 3.75 (br t, J=8.71 Hz, 1 H) 6.09 - 6.16 (m, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 4 H) 7.79 - 7.89 (m, 2 H) 9.08 - 9.17 (m, 1 H);
LC-MS: 475.0 [M+1]+.
Figure pct00145
5-아미노-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(3-페닐시클로펜틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 표제 화합물을 AIA-278에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.69 (m, 1 H) 1.89 - 2.14 (m, 4 H) 2.15 - 2.32 (m, 1 H) 3.07 - 3.23 (m, 1 H) 3.47 - 3.55 (m, 3 H) 3.65 - 3.77 (m, 1 H) 6.02 - 6.20 (m, 2 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 4 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H) 7.93 (tdd, 1 H) 8.08 - 8.17 (m, 1 H) 9.06 - 9.15 (m, 1 H);
LC-MS: 404.0 [M+1]+.
중간체 91
Figure pct00146
2-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸. 아세톤 (100 mL) 중 2-브로모-이미다졸 (10.0 g, 68.0 mmol)의 용액에 K2CO3 (23.5 g, 170.0 mmol) 및 SEMCl (13.6 g, 81.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 10:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 2-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (12.0 g, 63.7%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 276.0, MS 실측치: 277.1 [M+1]+.
중간체 92
Figure pct00147
2-(4-브로모-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란. 디옥산 (100 mL) 중 1-브로모-4-아이오도-2-메톡시벤젠 (8.0 g, 25.6 mmol), pin2B2 (6.8 g, 26.9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (940.0 mg, 1.3 mmol) 및 아세트산칼륨 (6.3 g, 64.0 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (50 mL x 3)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 15:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 2-(4-브로모-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (6.0 g, 75.0%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 312.0;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
중간체 93
Figure pct00148
2-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸. 디옥산/H2O (60 mL, v/v=5:1) 중 2-(4-브로모-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (6.0 g, 19.2 mmol)의 용액에 2-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (5.9 g, 21.1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.4 g, 1.9 mmol) 및 Na2CO3 (5.1 g, 48.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2 분위기 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 10:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 2-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (1.5 g, 20.4%)을 회색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 382.1, MS 실측치: 383.2 [M+1]+.
중간체 94
Figure pct00149
3-(2-메톡시-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)시클로펜트-2-에논. 디옥산/H2O (60 mL, v/v=5:1) 중 2-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (1.5 g, 3.9 mmol)의 용액에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-2-엔-1-온 (1.0 g, 4.7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (500.0 mg, 0.4 mmol) 및 K3PO4 (2.1 g, 9.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 분위기 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 10:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 3-(2-메톡시-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)시클로펜트-2-에논 (1.0 g, 66.7%)을 회색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 384.2, MS 실측치: 385.3 [M+1]+.
중간체 95
Figure pct00150
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(3-(2-메톡시-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)시클로펜틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 표제 화합물을 상기 기재된 절차에 따라 합성하였다.
MS 계산치: 638.2, MS 실측치: 639.3 [M+1]+.
Figure pct00151
3-(3-(4-(1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시페닐)시클로펜틸)-5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 부분입체이성질체 1 (AIA-352-1) 및 부분입체이성질체 2 (AIA-352-2). DCM (10 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(3-(2-메톡시-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)시클로펜틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (230.0 mg, 0.4 mmol) 및 TFA (2 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 수산화암모늄 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 AIA-352-1 (11 mg, 5.4%) 및 AIA-352-2 (7 mg, 3.4%) 을 수득하였다.
AIA-352-1: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.42 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.14-1.92 (m, 5H), 1.68-1.63 (m, 1H).
AIA-352-2: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.43 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.46-3.38 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.07-1.83 (m, 4H), 1.65-1.60 (m, 1H).
표 2. 표 2의 화합물을 AIA-352-1 및 AIA-352-2에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
중간체 96
Figure pct00157
메틸 3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트. 디옥산 (50 mL) 중 메틸 4-브로모-3-메톡시벤조에이트 (3.0 g, 12.2 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (4.8 g, 19 mmol), Pd(dppf)Cl2 (450 mg, 0.6 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.9 g, 19.0 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (10 mL x 3)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 15:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 메틸 3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (2.5 g, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 292.1, MS 실측치: 293.4 [M+1]+.
중간체 97
Figure pct00158
메틸 3-메톡시-4-(3-옥소시클로펜트-1-에닐)벤조에이트. 디옥산 (50 mL) 및 물 (10 mL) 중 메틸 3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (2.5 g, 8.6 mmol), 3-브로모시클로펜트-2-엔-1-온 (1.3 g, 8.6 mmol), Pd(PPh3)4 (500 mg, 0.43 mmol) 및 탄산칼륨 (1.8 g, 12.9 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (10 mL x 3)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 3:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 메틸 3-메톡시-4-(3-옥소시클로펜트-1-에닐)벤조에이트 (1.8 g, 86% 수율)을 황색빛 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 246.1, MS 실측치: 247.4 [M+1]+.
중간체 98
Figure pct00159
메틸 4-(3-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸)-3-메톡시벤조에이트. 표제 화합물을 메틸 3-메톡시-4-(3-옥소시클로펜트-1-에닐)벤조에이트 및 5-아미노-3-브로모-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 사용하여 상기 기재된 절차에 따라 합성하였다.
MS 계산치: 500.2, MS 실측치: 501.3 [M+1]+.
중간체 99
Figure pct00160
4-(3-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸)-3-메톡시벤조산. THF/H2O=1:1 (10 mL) 중 메틸 4-(3-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸)-3-메톡시벤조에이트 (800 mg, 1.6 mmol) 및 LiOH-H2O (670 mg, 16.0 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 2N HCl로 중화시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 4-(3-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸)-3-메톡시벤조산 (700 mg, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 486.1, MS 실측치: 487.3 [M+1]+.
Figure pct00161
5-아미노-3-(3-(4-카르바모일-2-메톡시페닐)시클로펜틸)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 부분입체이성질체 1 (AP-AIA-150-C), 부분입체이성질체 2 (AIA-150-D). DMF (5 mL) 중 4-(3-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)시클로펜틸)-3-메톡시벤조산 (700 mg, 1.4 mmol), HCOONH4 (180 mg, 2.9 mmol), HATU (1.1 g, 2.9 mmol) 및 TEA (300 mg, 2.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 AIA-150-1 (30 mg, 4% 수율)을 백색 고체로서, AIA-150-2 (300 mg, 43% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 485.2, MS 실측치: 486.3 [M+1]+.
AIA-150-2 100 mg을 SFC로 분리하여 AIA-150-C (30 mg)를 백색 고체로서, AIA-150-D (30 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
AIA-150-C: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (brs, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.36 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H).
AIA-150-D: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (brs, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.36 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H).
Figure pct00162
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(3-(4-시아노-2-메톡시페닐)시클로펜틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 피리딘 (5 mL) 중 AIA-150-2 (150 mg, 0.3 mmol)의 용액에 POCl3 (140 mg, 0.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -40℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 1:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(3-(4-시아노-2-메톡시페닐)시클로펜틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (7 mg, 5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 467.2, MS 실측치: 468.2 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 6.03 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.48-3.43 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H).
표 3. 표 3의 화합물을 AIA-150-C 및 AIA-150-D에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(1-페닐피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 디옥산 (3 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-피롤리딘-3-일-피라졸 -4-카르복스아미드 (100 mg, 0.296 mmol, 1 당량), 브로모벤젠 (46.48 mg, 0.296 mmol, 0.031 mL, 1 당량),Pd2(dba)3 (8.13 mg, 0.009 mmol, 0.03 당량), XPhos (4.23 mg, 0.009 mmol, 0.03 당량) 및 NaOtBu (85.35 mg, 0.888 mmol, 3 당량)의 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 갈색 현탁액이 관찰되었다. 반응물을 105℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반을 계속하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL)을 반응물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 5-아미노-N-(3-클로로- 4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-(1-페닐피롤리딘-3-일)피라졸-4-카르복스아미드 (150 mg, 조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (1:1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 5-아미노-N- (3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-(1-페닐피롤리딘-3-일)피라졸-4- 카르복스아미드 (5 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (칼럼: 제미니(Gemini) 150 x 25 5 u; 이동상: [물 (0.05% 암모니아 히드록시드 v/v)-ACN]; B%: 50%-80%, 10분)에 의해 정제하여 5-아미노-N- (3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-(1-페닐피롤리딘-3-일)피라졸-4-카르복스아미드 (1.8 mg, 0.004 mmol, 36.00% 수율, 100% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.35 - 2.57 (m, 2 H) 3.13 - 3.23 (m, 1 H) 3.46 - 3.60 (m, 4 H) 3.75 - 3.82 (m, 2 H) 5.47 (br s, 2 H) 6.75 (br d,J=7.72 Hz, 2 H) 6.80 - 6.98 (m, 2 H) 7.11 (ddd, J=8.99, 4.02, 2.65 Hz, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 2 H) 7.39 - 7.48 (m, 1 H) 8.66 (br s, 1 H);
LC-MS: 414.0 [M+1]+.
중간체 100
Figure pct00166
5-옥소-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트. DCM (600 ml) 중 1,3,3a,4,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2,5-디온 (40.0g, 289.5 mmol) 및 피리딘 (24.0 g, 304.0 mmol)의 용액에 Tf2O (89.8 g, 318.5 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 염수 (300 mL)를 첨가하고, 수성 층을 DCM (200 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 8:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 5-옥소-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (36.0 g, 46% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.17 (ddd, J=19.14, 7.34, 1.63 Hz, 1 H) 2.26 - 2.34 (m, 1 H) 2.40 - 2.56 (m, 2 H) 2.58 - 2.67 (m, 1 H) 3.00 -3.14 (m, 2 H) 3.50 - 3.57 (m, 1 H) 5.63 (q, J=1.92 Hz, 1 H).
중간체 101
Figure pct00167
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로펜탈렌-2(1H)-온. 디옥산 (1000 ml) 중 5-옥소-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (110.0 g, 407.0 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4, 4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (108.5 g, 427.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8.9 g, 12.2 mmol) 및 아세트산칼륨 (119.7 g, 1221.0 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (250 mL x 3)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 8:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로펜탈렌-2(1H)-온 (90.0 g, 89% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.28 (s, 13 H) 1.95 - 2.07 (m, 1 H) 2.24 - 2.55 (m, 4 H) 2.79 (ddt, J=16.48, 7.58, 2.64, 2.64 Hz, 1 H) 2.93 -3.05 (m, 1 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 6.37 (q, J=2.08 Hz, 1 H).
중간체 102
Figure pct00168
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-옥소-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 디옥산 (1200 mL) 및 H2O (150 mL) 중 5-아미노-3-브로모-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (68.6 g, 197.5 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로펜탈렌-2(1H)-온 (70.0 g, 282.1 mmol),Pd(dppf)Cl2 (10.1 g, 13.8 mmol) 및 Na2CO3 (41.9 g, 395.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 N2 하에 교반하였다. 혼합물은 갈색 현탁액이었다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 1:2 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-옥소-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (55.0 g, 72% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 388.1, MS 실측치: 389.0 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.19 (dd, J=19.20, 5.26 Hz, 1 H) 2.33 (br d, J=18.83 Hz, 1 H) 2.55 - 2.79 (m, 3 H) 3.15 - 3.28 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 3.66 (s, 1 H) 3.68 - 3.77 (m, 1 H) 5.24 - 5.45 (m, 2 H) 6.05 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 6.95 - 7.20 (m, 2 H) 7.47 - 7.58 (m, 1 H) 7.68 - 7.86 (m, 2 H);
LCMS: 389.0 [M+1]+.
Figure pct00169
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-옥소옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. EtOAc (500 ml) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로펜탈렌-2(1H)-온 (5.0 g, 12.9 mmol)의 용액에 Pd/C (2.5 g, 10% w/w Pd)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 H2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 증발시켜 목적 화합물 (4.6 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
MS 계산치: 390.1; MS 실측치: 391.0 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.85 - 2.01 (m, 2 H) 2.07 - 2.29 (m, 2 H) 2.41 - 2.67 (m, 4 H) 2.83 - 3.06 (m, 2 H) 3.32 - 3.50 (m, 1 H) 3.54 - 3.61 (m, 3 H) 5.15 - 5.32 (m, 2 H) 7.12 (t, J=8.74 Hz, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 2 H) 7.65 - 7.83 (m, 1 H);
LCMS: 391.2 [M+1]+.
Figure pct00170
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(헥사히드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디옥솔란]-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 톨루엔 (3 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-(5-옥소-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-펜탈렌-2-일)피라졸-4-카르복스아미드 (30 mg, 0.071 mmol, 1 당량) 및 에틸렌 글리콜 (4.39 mg, 0.0708 mmol, 1 당량)의 연갈색 용액에 p-TsOH (12.19 mg, 0.0708 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 10:1 DCM: MeOH)에 의해 정제하였다. 화합물 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-스피로[1,3-디옥솔란-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H펜탈렌]-2'-일-피라졸-4-카르복스아미드 (30 mg, 0.0659 mmol, 55.9% 수율, 95.6% 순도)을 무색 검으로서 수득하였으며, 정제용 HPLC (염기)에 의해 추가로 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.74 (2 H, br dd, J=13.45, 4.85 Hz), 1.81 - 1.92 (2 H, m), 2.00 - 2.10 (2 H, m), 2.30 - 2.42 (2 H, m), 2.60 -2.74 (2 H, m), 3.07 - 3.19 (1 H, m), 3.60 (3 H, s), 3.85 - 3.95 (4 H, m), 5.28 (2 H, s), 7.11 (1 H, t, J=8.71 Hz), 7.27 - 7.33 (2 H, m), 7.72 (1 H, dd, J=6.62, 2.65 Hz);
LCMS: 435.0 [M+1]+.
중간체 103
Figure pct00171
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(헥사히드로-1H-스피로[펜탈렌-2,2'-[1,3]디티올란]-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. DCM (5 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-(5-옥소-2,3,3a,4,6,6a- 헥사히드로-1H-펜탈렌-2-일)피라졸-4-카르복스아미드 (0.2 g, 0.512 mmol, 1 당량) 및 에탄-1,2-디티올 (77.13 mg, 0.819 mmol, 0.069 mL, 1.6 당량)의 혼합물에 BF3ㆍEt2O (290.51 mg, 2.05 mmol, 0.253 mL, 4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (15 mL)로 3회, 이어서 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (콤비 플래쉬®; 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 용리액 0~41.4% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 18 mL/분)에 의해 정제하였다. 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-스피로[1,3-디티올란-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로- 1H-펜탈렌]-2'-일-피라졸-4-카르복스아미드 (190 mg, 0.397 mmol, 77.58% 수율, 97.580% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: 467.0 [M+1]+.
Figure pct00172
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. EtOH (10 mL) 중 라니-Ni (100 mg, 1.17 mmol)의 용액에 5-아미노-N- (3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-스피로[1,3-디티올란-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-펜탈렌]-2'-일-피라졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 0.078 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 황색 검을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 제미니 150 x 25 5u; 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-ACN]; B%: 55%-85%, 10분)에 의해 정제하여 3-(1,2,3,3a,4,5,6,6a-옥타히드로펜탈렌-2-일)-5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드 (10 mg, 0.0265 mmol, 16.9% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 - 1.29 (m, 2 H) 1.36 (br s, 2 H) 1.41 - 1.54 (m, 4 H) 2.07 - 2.18 (m, 2 H) 2.43 (br s, 2 H) 3.26 - 3.34 (m, 1 H) 3.48 (s, 3 H) 5.95 (s, 2 H) 7.34 (t, J=9.15 Hz, 1 H) 7.51 (ddd, J=9.04, 4.41, 2.65 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=6.84, 2.65 Hz, 1 H) 8.97 (s, 1 H);
LCMS: 376.9 [M+1]+.
Figure pct00173
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. THF / MeOH (1 mL/1 mL) 중 AIA-002 (39 mg, 0.1 mmol, 1 당량)의 현탁액에 NaBH4 (6 mg, 0.15 mmol, 1.5 당량)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 황색 용액이 관찰되었다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (28 mg, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 392.1; MS 실측치: 393.0 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.93 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H)
중간체 104
Figure pct00174
5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥타히드로펜탈렌-2-일 메탄술포네이트. DCM (20 mL) 중 AIA-026 (400 mg, 1 mmol) 및 TEA (204 mg, 2 mmol)의 혼합물에 MsCl (172 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 5-10% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르를 사용하여 정제하여 5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥타히드로펜탈렌-2-일 메탄술포네이트 (311 mg, 65% 수율)을 연백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치:470.9; MS 실측치: 471.7 [M+1]+.
Figure pct00175
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-시아노옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 아세토니트릴 (5 mL) 중 5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥타히드로펜탈렌-2-일 메탄술포네이트 (46.7 mg, 0.10 mmol)의 용액에 TMSCN (100 mg, 1.01 mmol) 및 TBAF (100mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-시아노옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (6.7 mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 401.8; MS 실측치: 402.7 [M+1]+. V1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 4H), 1.30-1.22 (m, 2H)
Figure pct00176
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸티오)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. DMF (4 mL) 중 5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥타히드로펜탈렌-2-일 메탄술포네이트 (46 mg, 0.1 mmol) 및 MeSNa (28 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. H2O (10 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 5-30% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르를 사용하여 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸티오)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (10 mg, 23% 수율)을 연백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 422.13; MS 실측치: 423.2 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4.8, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 3H), 2.16-2.14 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.50-1.48 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 2H)
표 4. 표 4의 화합물을 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸티오)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸술포닐)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. DCM (5 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸티오)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (35 mg, 0.08 mmol)의 용액에 m-CPBA (14 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸술포닐)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (6 mg, 17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 454.12; MS 실측치: 455.3 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.35-3.34 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 2H).
Figure pct00181
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸술피닐)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. DCM (5 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸티오)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 m-CPBA (10 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸술피닐)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (8 mg, 15% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 438.13; MS 실측치: 439.3 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.31-3.12 (m, 1H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 3H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 3H), 1.40-1.32 (m, 2H)
표 5. 표 5의 화합물을 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸술포닐)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸술피닐)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-메톡시옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. DCM (3 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-히드록시-1,2,3,3a,4,5,6,6a -옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸피라졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 0.127 mmol, 1 당량)의 용액에 트리메틸옥소늄-테트라플루오로보레이트 (37.65 mg, 0.255 mmol, 2.0 당량) 및 N1,N1,N8,N8- 테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (54.55 mg, 0.255 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 트리메틸옥소늄-테트라플루오로보레이트 (37.65 mg, 0.255 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 교반을 48시간 동안 N2 하에 계속하였다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 연한색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 1:1 석유 에테르: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 조 생성물 (25 mg)을 수득하였다. 조 생성물을 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 칼럼: 제미니 150 x 25 5u; 이동상: [물 (0.05% 암모니아 수산화물 v/v)-ACN]; B%: 40%-70%, 10분. 목적 분획을 동결건조에 의해 건조시켜 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(5-메톡시-1,2,3,3a,4,5,6,6a-옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드 (10.8 mg, 0.027 mmol, 20.9% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.60 - 1.64 (m, 2 H) 1.81 - 1.93 (m, 2 H) 2.06 (ddd, J=13.40, 8.10, 5.62 Hz, 2 H) 2.33 (br d, J=5.95 Hz, 2 H) 2.49 - 2.62 (m, 2 H) 3.11 (tt, J=11.85, 5.79 Hz, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 3.84 (quin, J=6.01 Hz, 1 H) 5.25 (s, 2 H) 7.10 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.70 (dd, J=6.50, 2.76 Hz, 1 H);
LC-MS: 406.9 [M+1]+.
Figure pct00185
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(트리플루오로메톡시)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. DCM (15 mL) 중 AIA-026 (100 mg, 0.25 mmol), 1-(트리플루오로메틸)-1λ3-벤조[d][1,2]아이오다옥솔-3(1H)-온 (157 mg, 0.5 mmol) 및 아연 비스(트리플루오로메틸술포닐)이미드 (306 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20 - 60% 에틸 아세테이트/석유 에테르 사용) 및 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(트리플루오로메톡시)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (5 mg, 4.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 460.1; MS 실측치: 461.3 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.34 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.22-2.09 (m, 5H), 1.65-1.51 (m, 5H).
Figure pct00186
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-(디메틸아미노)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. DCM (3 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-3-(5-옥소-2,3,3a,4,6,6a- 헥사히드로-1H-펜탈렌-2-일)피라졸-4-카르복스아미드 (54.21 mg, 0.128 mmol, 1 당량), N-메틸메탄아민-히드로클로라이드 (12.52 mg, 0.154 mmol, 1.2 당량), TEA (19.42 mg, 0.192 mmol, 0.027 mL, 1.5 당량) 및 MgSO4 (76.99 mg, 0.640 mmol, 5 당량)의 혼합물에 25℃에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (54.23 mg, 0.256 mmol, 2 당량)를 조금씩 첨가하였다. AcOH(촉매량)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니 C18 250 x 50 10u; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 28%-58%, 11.2분)에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-(디메틸아미노)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드, (8 mg, 0.017 mmol, 13.42% 수율, 100% 순도, FA 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.31 (m, 2 H) 1.47 (td, J=11.86, 8.16 Hz, 2 H) 2.05 - 2.24 (m, 4 H) 2.32 (s, 6 H) 2.37 - 2.44 (m, 2 H) 2.52 - 2.55 (m, 1 H) 2.73 - 2.89 (m, 1 H) 3.50 - 3.50 (m, 3 H) 5.98 (br s, 2 H) 7.35 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.90 (d, J=6.56 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 9.00 (s,1 H);LC-MS: 420.0 [M+1]+.
표 6. 표 6의 화합물을 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-(디메틸아미노)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸아미노)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. Ti(OiPr)4 (5 mL) 중 AIA-002 (300 mg, 0.7 mmol)의 용액에 MeNH2 (100 mg, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (5 mL)로 희석하고, NaBH4 (100 mg, 1.4mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 이어서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 10:3 H2O/MeCN을 사용하여 정제하여 조 화합물 (200 mg, 64.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸아미노)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 2.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, J = 8.8, 9.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.52-3.47 (m, 5H), 2.87 (s, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 2H), 2.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.48-1.46 (m, 2H), 1.03-1.01 (m, 2H);
MS 계산치:405.1; MS 실측치: 406.2 [M+1]+.
표 7. 표 7의 화합물을 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸아미노)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(N-메틸메틸술폰아미도)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. DCM (10 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸아미노)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 TEA (50 mg, 0.4 mmol) 및 MsCl (28 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(N-메틸메틸술폰아미도)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (10.5 mg, 8.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 2.4, 2.8 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.34 (t, J = 2.8, 10.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.90-1.84(m, 2H), 1.55-1.48(m, 2H), 1.43-1.35 (m, 2H);
MS 계산치: 483.1; MS 실측치: 484.2 [M+1]+.
Figure pct00196
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일) 옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. DCM (10 mL) 중 5-아미노-3-(5-((2-아미노에틸)아미노)옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (120 mg, 0.28 mmol), CDI (68 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA (108 mg, 0.84 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일) 옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.32-3.17 (m, 7H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.37-1.29 (m, 2H);
MS 계산치: 460.2; MS 실측치: 461.3 [M+1]+.
Figure pct00197
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(2-옥소옥사졸리딘-3-일) 옥타히드로 펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. DCM (10 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-((2-히드록시에틸)아미노)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (110 mg, 0.25 mmol), CDI (62 mg, 0.38 mmol) 및 DIPEA (97 mg, 0.75 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(2-옥소옥사졸리딘-3-일) 옥타히드로 펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.99 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 6H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 2H);
MS 계산치: 461.2; MS 실측치: 462.3 [M+1]+.
Figure pct00198
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-(히드록시이미노)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 혼합 용매 (THF:EtOH =10:10 mL) 중 AIA-002 (800 mg, 2.1 mmol)의 용액에 NH2OH-HCl (440 mg, 6.3 mmol) 및 NaOAc (1.2 g, 14.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 10:1 DCM/MeOH을 사용하여 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-(히드록시이미노)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (800 mg, 96.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치:405.1; MS 실측치: 406.2 [M+1]+.
Figure pct00199
5-아미노-3-(5-아미노옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. MeOH (15 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-(히드록시이미노)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (300 mg, 0.4 mmol)의 용액에 NiCl26H2O (23 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 여기에 NaBH4 (94mg, 2mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 다시 실온이 되도록 하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-3-(5-아미노옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (10 mg, 10% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 2.8, 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.49-3.33 (m, 5H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.57-1.42 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.02-0.95 (m, 2H);
MS 계산치: 391.1; MS 실측치: 392.2 [M+1]+.
Figure pct00200
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸술폰아미도)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. DCM (10 mL) 중 5-아미노-3-(5-아미노옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (200 mg, 0.2 mmol)의 용액에 TEA (52 mg, 0.4 mmol) 및 MsCl (39 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸술폰아미도)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (19.3 mg, 16.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 8.96 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 2.4, 4.0 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, J = 8.8, 9.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H ), 2.20-2.11 (m, 4H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H);
MS 계산치: 469.1; MS 실측치: 470.2 [M+1]+.
Figure pct00201
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-((트리플루오로메틸)술폰아미도)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 표제 화합물을 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸술폰아미도)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.46 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.54-3.33 (m, 4H), 2.39-2.37 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 4H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 2H);
MS 계산치:523.1; MS 실측치: 524.2 [M+1]+.
Figure pct00202
아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-((1-메틸-1H-이미다졸)-4-술폰아미도)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 표제 화합물을 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸술폰아미도)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
MS 계산치:535.1; MS 실측치: 536.2 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H),7.33 (t, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 5H), 2.23(t, J = 4.8, 8.4 Hz, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.37 (dd, J = 12.4, 12.0 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 12.0, 11.6 Hz, 2H).
중간체 106
Figure pct00203
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-((3-클로로프로필)술폰아미도)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드: 표제 화합물을 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸술폰아미도)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
MS 계산치:531.1; MS 실측치: 532.2 [M+1]+.
Figure pct00204
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. DMF (5 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-((3-클로로프로필)술폰아미도)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 NaH (13 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (47.3 mg, 51% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 2.8, 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.55-3.49 (m, 5H), 3.17-3.13 (m, 4H), 2.41-2.39 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 4H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H);
MS 계산치: 495.1; MS 실측치: 496.2 [M+1]+
Figure pct00205
3-(5-아세트아미도옥타히드로펜탈렌-2-일)-5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 표제 화합물을 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(메틸술폰아미도)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.19 - 1.31 (2 H, m), 1.71 - 1.83 (2 H, m), 1.95 (3 H, s), 2.28 - 2.42 (4 H, m), 2.52 - 2.63 (2 H, m), 3.23 (1 H, dt, J=11.30, 5.71 Hz), 3.58 (3 H, s), 4.24 - 4.37 (1 H, m), 5.25 (2 H, s), 5.49 - 5.58 (1 H, m), 7.11 (1 H, t, J=8.77 Hz), 7.22 - 7.25 (2 H, m), 7.71 (1 H, dd, J=6.39, 2.21 Hz);
LCMS: 434.0 [M+1]+.
Figure pct00206
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(3-옥소옥타히드로-1H-시클로펜타[c]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 부분입체이성질체 1 (AIA-033A) 및 부분입체이성질체 2(AIA-033B). H2O (5 mL)/아세톤 (5 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-(히드록시이미노)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (90 mg, 0.22 mmol), TsCl (90 mg, 1.47 mmol), Na2CO3 (90 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 키랄-HPLC에 의해 정제하여 AIA-033A 및 AIA-03-B를 수득하였다.
AIA-033-A (20 mg, 22% 수율) 백색 고체.
MS 계산치: 405.14; MS 실측치: 406.3 [M+1]+;
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.42-2.41 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.29-1.27 (m, 1H).
AIA-033-B (20 mg, 22% 수율) 백색 고체.
MS 계산치: 405.14; MS 실측치: 406.3 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.42-2.41 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.30-1.27 (m, 1H).
중간체 107
Figure pct00207
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(헥사히드로-1'H-스피로[옥시란-2,2'-펜탈렌]-5'-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. THF (30 mL) 중 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (230 mg, 2.05 mmol)의 용액에 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (450 mg, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, AIA-002(200mg, 0.53mmol)를 혼합물에 첨가하고, 교반을 60℃에서 5시간 동안 N2 분위기 하에 계속하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 1:1 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(헥사히드로-1'H-스피로[옥시란-2,2'-펜탈렌]-5'-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. (200 mg, 96.6%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 404.1; MS 실측치: 405.2 [M+1]+.
Figure pct00208
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(메틸티오메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. THF/H2O (6 mL/2 mL ) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(헥사히드로-1'H-스피로[옥시란-2,2'-펜탈렌]-5'-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (200 mg, 0.495 mmol)의 용액에 NaSMe (138.6 mg, 1.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 3:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(메틸티오메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (100 mg, 44.7%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 452.1; MS 실측치: 452.2 [M+1]+.
표 8. 표 8의 화합물을 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(메틸티오메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((2r,5r)-5-히드록시-5-(메틸술포닐메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (AIA-227-1) 및 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((2s,5s)-5-히드록시-5-(메틸술포닐메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (AIA-227-2). DCM (5 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(메틸티오메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 m-CPBA (114.8 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 3:1 DCM/MeOH을 사용하여 정제하여 AIA-227 (40 mg, 37.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 484.1; MS 실측치: 484.3 [M+1]+.
AIA-227을 SFC로 분리하여 AIA-227-1 (4 mg)을 백색 고체로서, AIA-227-2 (4 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
AIA-227-1: 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 4H).
AIA-227-2: 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 2.8, 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.49 (s, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 4H).
표 9. 표 9의 화합물을 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((2r,5r)-5-히드록시-5-(메틸술포닐메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (AIA-227-1) 및 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((2s,5s)-5-히드록시-5-(메틸술포닐메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (AIA-227-2)에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((2s,5s)-5-히드록시-5-(메틸술포닐메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 대안적 합성. THF (800 mL) 중 디메틸술폰 (77.0 g, 818.7 mmol)의 용액에 n-BuLi (327.5 mL, 818.7 mmol, 2.5M)를 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -20℃로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 (1200 mL) 중 AIA-002 (40.0 g, 102.3 mmol)의 용액을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (200 mL)으로 켄칭하였다. 용매를 제거하고, 이어서 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하고, Na2SO4, 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-5% 메탄올 및 염기성 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((2s,5s)-5-히드록시-5-(메틸술포닐메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (26.0 g, 52.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 484.1, MS 실측치: 485.2 [M+1]+;
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 4H).
중간체 110
Figure pct00221
3-(((5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)메틸)티오)프로필 메탄술포네이트 부분입체이성질체 1. DCM (15 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(((3-히드록시프로필)티오)메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 부분입체이성질체 1 (AIA-295-2A) (198.8 mg, 0.4 mmol)의 용액에 TEA (121.4 mg, 1.2 mmol ) 및 MsCl (91.6 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 H2O로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(((5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)메틸)티오)프로필 메탄술포네이트 부분입체이성질체 1 (200.0 mg, 86.9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 574.15; MS 실측치: 575.2 [M+1]+.
중간체 111
Figure pct00222
3-(((5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)메틸)티오)프로필 메탄술포네이트 부분입체이성질체 2. DCM (15 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(((3-히드록시프로필)티오)메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 부분입체이성질체 2 (AIA-295-2B) (452.3 mg, 0.91 mmol)의 용액에 TEA (276.2 mg, 2.73 mmol ) 및 MsCl (208.5 mg, 1.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 H2O로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(((5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)메틸)티오)프로필 메탄술포네이트 부분입체이성질체 2 (460.0 mg, 87.9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 574.15; MS 실측치: 575.2 [M+1]+.
중간체 112
Figure pct00223
5-아미노-3-(5-(((3-브로모프로필)티오)메틸)-5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 부분입체이성질체 1. NMP 중 3-(((5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)메틸)티오)프로필 메탄술포네이트 부분입체이성질체 1 (201.3 mg, 0.35 mmol ) 및 LiBr (76.4 mg, 0.88 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-3-(5-(((3-브로모프로필)티오)메틸)-5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 부분입체이성질체 1 (120 mg, 61.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 558.09; MS 실측치: 559.13 [M+1]+.
중간체 113
Figure pct00224
5-아미노-3-(5-(((3-브로모프로필)티오)메틸)-5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 부분입체이성질체 2. NMP 중 3-(((5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)메틸)티오)프로필 메탄술포네이트 부분입체이성질체 2 (460.1 mg, 0.8 mmol ) 및 LiBr (173.7 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-3-(5-(((3-브로모프로필)티오)메틸)-5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 부분입체이성질체 2 (200 mg, 44.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 558.09; MS 실측치: 559.1 [M+1]+, 561.2 [M+2+H]+.
중간체 114
Figure pct00225
5-아미노-3-(5-(((3-브로모프로필)술포닐)메틸)-5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 부분입체이성질체 1. DCM 중 5-아미노-3-(5-(((3-브로모프로필)티오)메틸)-5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 부분입체이성질체 1 (117.6 mg, 0.21 mmol ) 및 m-CPBA (108.7 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-아미노-3-(5-(((3-브로모프로필)술포닐)메틸)-5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 부분입체이성질체 1 (60 mg, 48.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 590.08; MS 실측치: 591.13 [M+1]+.
중간체 115
Figure pct00226
5-아미노-3-(5-(((3-브로모프로필)술포닐)메틸)-5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 부분입체이성질체 2. DCM 중 5-아미노-3-(5-(((3-브로모프로필)티오)메틸)-5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 부분입체이성질체 1 (117.6 mg, 0.21 mmol ) 및 m-CPBA (108.7 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-아미노-3-(5-(((3-브로모프로필)술포닐)메틸)-5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 부분입체이성질체 1 (150 mg, 72.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 590.08; MS 실측치: 591.1 [M+1]+, 593.2 [M+2+H]+.
Figure pct00227
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(((3-모르폴리노프로필)술포닐)메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 부분입체이성질체 1 (AIA-295-1). ACN 중 5-아미노-3-(5-(((3-브로모프로필)술포닐)메틸)-5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 부분입체이성질체 1 (50.0 mg, 0.08 mmol ), 모르폴린 (14.0mg, 0.16 mmol) 및 K2CO3 (22.1mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 H2O로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(((3-모르폴리노프로필)술포닐)메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 부분입체이성질체 1 (AIA-295-1) (10.0 mg, 21.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 597.22; MS 실측치: 598.22 [M+1]+;
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) - AIA -295-1: δ 8.95 (S, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.38-7.33 (t, J=8.6 Hz, 1H), 5.98 (S, 2H), 4.89 (S, 1H), 3.60 (S, 4H), 3.60 (S, 3H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.28-3.10 (m, 4H), 2.64-2.57 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 6H), 2.14-2.11 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 4H).
Figure pct00228
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(((3-모르폴리노프로필)술포닐)메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 부분입체이성질체 2 (AIA-295-B). ACN 중 5-아미노-3-(5-(((3-브로모프로필)술포닐)메틸)-5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 부분입체이성질체 1 2 (50.0 mg, 0.08 mmol ), 모르폴린 (14.0mg, 0.16 mmol) 및 K2CO3 (22.1mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 H2O로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(((3-모르폴리노프로필)술포닐)메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 부분입체이성질체 1 (AIA-295-B) (33 mg, 55.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 597.22; MS 실측치: 598.2 [M+1]+;
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 7.91 (dd, J=2.4 Hz, 6.8 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.35 (t, J=9.2 Hz, 1H), 5.97(s, 2H), 4.78(s, 1H), 3.57-3.54 (m, 5H), 3.49 (s, 3H), 3.32 (brs, 2H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 2H), 2.36-2.33 (m, 6H), 2.18-2.11 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 4H).
표 10. 표 10의 화합물을 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(((3-모르폴리노프로필)술포닐)메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 부분입체이성질체 1 및 2에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(((3-(2-옥소피페라진-1-일)프로필)술포닐)메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. HCl/CH3OH (5 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(((5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)메틸)술포닐)프로필)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트, 부분입체이성질체 1 (50.0 mg, 0.08 mmol )의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응이 완결된 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(((3-(2-옥소피페라진-1-일)프로필)술포닐)메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (10.0 mg, 47.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 610.21; MS 실측치: 611.1 [M+1]+;
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 7.89 (dd, J=2.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.33 (t, J=5.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 3H), 3.33-3.32 (m, 1H), 3.29-3.28 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 5H), 2.83-2.82 (m, 2H), 2.47 (brs, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Figure pct00235
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((2r,5r)-5-히드록시-5-((2,2,2-트리플루오로에틸술피닐) 메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 부분입체이성질체 1 (AIA-259-A), 부분입체이성질체 2 (AIA-259-B). 건조 DCM (10 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(((2,2,2-트리플루오로에틸)티오)메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 부분입체이성질체 1 (100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 m-CPBA (99 mg, 0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을
정제용 HPLC에 의해 정제하여 AIA-259-1을 수득하였다. 이것을 키랄-HPLC에 의해 추가로 정제하여 AIA-259-A (9 mg) 및 AIA-259-B (12 mg)을 수득하였다.
AIA-259-A: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.91 (s, 1H) 4.06-3.89 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 28.8, 13.6 Hz, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 2H), 2.08-2.00 (m,1H), 1.92-1.89 (m, 1H) 1.49-1.37 (m, 4H).
AIA-259-B: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.91 (s, 1H) 4.03-3.89 (m, 2H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.22-3.11 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 4H).
Figure pct00236
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((2r,5r)-5-히드록시-5-((2,2,2-트리플루오로에틸술피닐) 메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 부분입체이성질체 3 (AIA-259-C), 부분입체이성질체 4 (AIA-259-D). 건조 DCM (10 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(((2,2,2-트리플루오로에틸)티오)메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 부분입체이성질체 2 (200 mg, 0.4 mmol)의 용액에 m-CPBA (331 mg, 1.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 AIA-259-2을 수득하였으며, 이를 추가로 키랄-HPLC에 의해 정제하여 AIA-259-C (6 mg) 및 AIA-259-D (6 mg)를 수득하였다.
AIA-259-C: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.99 (s, 1H) 4.05-3.90 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 16.8, 13.2 Hz, 2H), 2.33-2.32 (m, 2H), 2.14-2.12 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.89-1.82(m, 1H), 1.69-1.56 (m, 4H).
AIA-259-D: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.99 (s, 1H) 4.02-3.90 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 16.8, 13.6 Hz, 2H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.14-2.12 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 4H).
Figure pct00237
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(이소프로폭시메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 부분입체이성질체 1 (AIA-339-1), 부분입체이성질체 2 (AIA-339-2). iPrOH (20 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(헥사히드로-1'H-스피로[옥시란-2,2'-펜탈렌]-5'-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (420 mg 조 물질, 1.0 mmol) 및 소듐 프로판-2-올레이트 (410 mg, 5.0 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 AIA-339-1 (9 mg, 2%)을 백색 고체로서, 화합물 AIA-339-2 (10 mg, 2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
AIA-339-1: MS 계산치: 464.20; MS 실측치: 465.3 [M+H]+.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.52-3.45 (m, 5H), 3.20 (s, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.39-1.34 (m, 4H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
AIA-339-2: MS 계산치: 464.20; MS 실측치: 465.3 [M++H]+.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.51-3.47 (m, 4H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.40-2.39 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
표 11. 표 11의 화합물을 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(이소프로폭시메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
5-아미노-3-(5-(아미노메틸)-5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. THF (5 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(헥사히드로-1'H-스피로[옥시란-2,2'-펜탈렌]-5'-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (200 mg, 0.495 mmol)의 용액에 NH4OH (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 5-아미노-3-(5-(아미노메틸)-5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (80 mg, 38.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 421.1; MS 실측치: 422.3 [M+1]+
Figure pct00244
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(2-옥소헥사히드로-1'H-스피로[옥사졸리딘-5,2'-펜탈렌]-5'-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 부분입체이성질체 1 (CP-AIA-218-1). 부분입체이성질체 2(CP-AIA-218-2): DCM (6 mL) 중 5-아미노-3-(5-(아미노메틸)-5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (80 mg, 0.19 mmol)의 용액에 CDI (43 mg, 0.266 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH=3/1을 사용하여 정제하여 CP-AIA-218 (40 mg, 47.1%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 447.1; MS 실측치: 448.2 [M+1]+.
CP-AIA-218을 SFC로 분리하여 CP-AIA-218-1(4 mg)을 백색 고체로서, CP-AIA-218-2(4 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
CP-AIA-218-1: 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 4H), 1.55 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H).
CP-AIA-218-2: 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 2.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.91 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H).
Figure pct00245
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(2'-에틸헥사히드로-1H-스피로[펜탈렌-2,4'-[1,3]디옥솔란]-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 부분입체이성질체 1 (CP-AIA-255-3), 부분입체이성질체 2 (CP-AIA-255-4). THF (3 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(헥사히드로-1'H-스피로[옥시란-2,2'-펜탈렌]-5'-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (200 mg, 0.49 mmol)의 용액에 시클로프로판올 (287 mg, 4.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2SO4 (진한, 1 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 1시간 동안 가온하고, 이어서 Na2CO3 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC에 이어서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 CP-AIA-255-3 (5 mg, 2.2%) 및 CP-AIA-255-4 (3 mg, 0.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
CP-AIA-255-3: MS 계산치: 462.2. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.79 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 34.8, 8.0 Hz, 2H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 3H), 1.45-1.38 (m, 3H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS 실측치: 463.2 [M+1]+.
CP-AIA-255-4: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.80 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 48.4, 8.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.42-3.37 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 2H), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.65-1.48 (m, 6H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H) MS 계산치: 462.2; MS 실측치: 463.2 [M+1]+.
Figure pct00246
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-((디플루오로메톡시)메틸)-5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. CHCl3/H2O (20 mL/4 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(히드록시메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (480 mg, 1.14 mmol)의 용액에 KHF2 (450 mg, 5.7 mmol) 및 (브로모디플루오로메틸)트리메틸실란 (1.2 g, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 1:1 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-((디플루오로메톡시)메틸)-5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (1.4 mg, 0.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 472.15; MS 실측치: 473.3 [M+H]+.
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 7.90-7.93(dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 76 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 4H).
Figure pct00247
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(2-(메틸술포닐)에틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 부분입체이성질체 1 (AIA-267-1), 부분입체이성질체 2 (AIA-267-2): 건조 THF (20 mL) 중 디메틸술폰 (1.5 g, 15.8 mmol)의 용액에 -78℃에서 THF 중 n-BuLi의 용액 (6.3 mL, 15.8 mmol, 2.5 M)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. THF (15 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(헥사히드로-1'H-스피로[옥시란-2,2'-펜탈렌]-5'-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (800.0 mg, 2.0 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. NH4Cl (aq, 30 mL)로 켄칭한 후, 현탁액을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 염기성 정제용 HPLC에 의해 정제하여 AIA-267-1 (42.0 mg, 4.2%)을 백색 고체로서, AIA-267-2 (34.0 mg, 3.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 499.0; MS 실측치: 500.2 [M+1]+.
AIA-267-1: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.96 (s, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.66-2.64 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 4H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H).
AIA-267-2: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.94 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.42-3.37 (m, 3H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.47-2.46 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 6H), 1.50-1.46 (m, 2H).
중간체 116
Figure pct00248
에틸 2-(5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)아세테이트. THF (15 mL) 중 EtOAc (338 mg, 3.9 mmol)의 용액에 -78℃에서 LDA (1.9 mL, 3.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 10분 동안 교반하였다. AIA-002 (300 mg, 0.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 1:5 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제하여 에틸 2-(5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)아세테이트 (200 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 478.2; MS 실측치: 479.2 [M+1]+.
Figure pct00249
2-(5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)아세트산. THF/H2O (10/10 mL) 중 에틸 2-(5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)아세테이트 (200 mg, 0.5 mmol)의 용액에 LiOH-H2O (21 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 진공 하에 농축시켜 2-(5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)아세트산 (200 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 450.1; MS 실측치: 451.2 [M+1]+.
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.91 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.42-3.35 (m, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.12-2.08 (m, 4H), 1.73-1.63 (m, 4H), 1.43-1.39 (m, 2H).
Figure pct00250
5-아미노-3-(5-(2-아미노-2-옥소에틸)-5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. DMF(5 mL) 중 2-(5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)아세트산 (200 mg 0.4 mmol)의 용액에 HCOONH4 (60 mg, 0.8 mmol), HATU (370 mg, 0.8 mmol) 및 Et3N (88 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 AIA-215 (94 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 449.2; MS 실측치: 450.2 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 2.8, 4.4Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, J = 8.8Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.43 (d, J = 11.6Hz, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.12 (t, J = 5.6Hz, 2H), 1.79 (dd, J = 7.6, 12.0Hz, 2H), 1.64 (t, J = 8.8Hz, 2H), 1.45 (dd, J = 4.0, 12.8Hz, 2H).
중간체 117
Figure pct00251
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-시아노-5-(트리메틸실릴옥시)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 트리메틸실릴 시아나이드 (3.0 mL) 중 AIA-002 (200 mg, 0.51 mmol)의 용액에 ZnCl2 (0.05 mL, 0.1 mmol, 2 M)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-시아노-5-(트리메틸실릴옥시)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (180.0 mg, 72.2%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 489.2, MS 실측치: 490.2 [M+1]+.
중간체 118
Figure pct00252
5-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-카르복실산. 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-시아노-5-(트리메틸실릴옥시)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (180.0 mg, 0.37 mmol) 및 HCl (con.) (5 mL)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 수성 층을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 및 염기성 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-카르복실산 (90.0 mg, 55.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 436.1, MS 실측치: 437.1 [M+1]+.
Figure pct00253
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-(시클로프로필카르바모일)-5-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 부분입체이성질체 1 (AIA-274-1), 부분입체이성질체 2(AIA-274-2). DMF (3 mL) 중 5-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-히드록시옥타히드로펜탈렌-2-카르복실산 (90.0 mg, 0.21 mmol)의 용액에 시클로-프로필아민 (12.9 mg, 0.23 mmol), HATU (119.7 mg, 0.32 mmol) 및 Et3N (60.6 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용-TLC에 이어서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 AIA-274-1 (10.0 mg, 10.0%) 및 AIA-274-2 (4.0 mg, 4.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 475.2, MS 실측치: 476.2 [M+1]+.
AIA-274-1: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.91 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.8, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.67-260 (m, 3H), 2.10-2.05 (m, 4H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 0.61-0.56 (m, 2H), 0.49-0.45 (m, 2H).
AIA-274-2: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.69-2.65 (m, 3H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 4H), 1.50-1.42 (m, 2H), 0.61-0.46 (m, 4H).
Figure pct00254
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-이소프로필옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 이소프로필 염화마그네슘 (1.3 mL, 2.55 mmol)을 -10℃에서 30분 동안 무수 THF (5 mL) 중 AIA-002 (200 mg, 0.51 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 NH4Cl (수성)로 켄칭하고, 용액을 DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-이소프로필옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (6.6 mg, 3.1% 수율)을 연백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 434.1; MS 실측치: 435.2 [M+1]+.
표 12. 표 12의 화합물을 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-이소프로필옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
중간체 120 및 중간체 121
Figure pct00259
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(프로판-2-일리덴)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-이소프로필-1,2,3,3a,4,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 톨루엔 (40 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-이소프로필옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (600 mg, 1.38 mmol)의 용액에 실온에서 p-메틸벤젠술폰산 (48 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(프로판-2-일리덴)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-이소프로필-1,2,3,3a,4,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 혼합물 (180 mg)을 수득하였다. 혼합물을 정제용-키랄-HPLC로 분리하여 화합물을 수득하였다.
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(프로판-2-일리덴)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 MS 계산치: 416.2; MS 실측치: 417.2 [M+1]+.
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-이소프로필-1,2,3,3a,4,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 MS 계산치: 416.2; MS 실측치: 417.2 [M+1]+.
Figure pct00260
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(2-히드록시프로판-2-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. THF/H2O (5 mL/1 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(프로판-2-일리덴)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (35 mg, 0.08 mmol), OsO4 (10 mg, 0.04 mmol), NMO (45 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-(2-히드록시프로판-2-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (4 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH / DCM (Rf: 0.3); MS 계산치: 450.2; MS 실측치: 451.3 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.91 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.32 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.54-3.39 (m, 4H), 2.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.57 (s, 4H), 1.37 (dd, J = 11.6, 19.2 Hz, 2H), 1.03 (s, 6H).
Figure pct00261
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4,5-디히드록시-5-이소프로필옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. THF/H2O (5 mL/1 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-이소프로필-1,2,3,3a,4,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 0.05 mmol), OsO4 (7 mg, 0.03 mmol), NMO (23 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4,5-디히드록시-5-이소프로필옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (2 mg, 9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 450.2; MS 실측치: 451.3 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.47 (s, 1H) 3.58-3.45 (m, 6H), 2.86 (s, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 4H).
Figure pct00262
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(3-옥소옥타히드로시클로펜타[c]피란-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 무수 DCM (15 mL) 중 m-CPBA (528.1 mg, 3.06 mmol)의 용액에 TFA (247.4 mg, 2.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. CP-AIA-002 (199.3 mg, 0.51 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(3-옥소옥타히드로시클로펜타[c]피란-6-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (30 mg, 14.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 406.1; MS 실측치: 407.2 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.51 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 1.34-1.26 (m, 1H).
중간체 122
Figure pct00263
3-(5-(1,3-디티안-2-일리덴)옥타히드로펜탈렌-2-일)-5-아미노-N- (3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. -78℃에서 THF (30 mL) 중 (1,3-디티안-2-일)트리메틸실란 (2.1 g, 10.8 mmol)의 혼합물 용액에 n-BuLi (2.5 M, 4.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF 중 AIA-002 (600 mg, 1.5 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 교반을 3시간 동안 계속하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (1:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 3-(5-(1,3-디티안-2-일리덴)옥타히드로펜탈렌-2-일)-5-아미노-N- (3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (300 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 492.1; MS 실측치: 493.1 [M+1]+.
중간체 123
Figure pct00264
메틸 5-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H- 피라졸-3-일)옥타히드로펜탈렌-2-카르복실레이트. MeOH (20 mL) 중 3-(5-(1,3-디티안-2-일리덴)옥타히드로펜탈렌-2-일)-5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (200 mg, 0.4 mmol)의 용액에 연속적으로 HCl (6 N, 0.2 mL), HgCl2 (232 mg, 0.9 mmol) 및 TFA (118 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 0℃에서 NaBH4로 처리하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 메틸 5-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H- 피라졸-3-일)옥타히드로펜탈렌-2-카르복실레이트 (120 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 434.2; MS 실측치: 435.1 [M+1]+.
Figure pct00265
5-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H- 피라졸-3-일)옥타히드로펜탈렌-2-카르복실산. 메틸 5-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H- 피라졸-3-일)옥타히드로펜탈렌-2-카르복실레이트 (120 mg, 0.28 mmol)를 메탄올 (20 mL) 및 물 (2 mL)의 용액 중에 용해시키고, 이어서 LiOH-H2O (232 mg, 5.5 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 40℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 1N HCl을 첨가하여 pH을 7로 조정하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10:1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 5-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H- 피라졸-3-일)옥타히드로펜탈렌-2-카르복실산 (100 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 420.1; MS 실측치: 421.2 [M+1]+;
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.98 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.2, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 3H), 1.51-1.43 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 2H).
Figure pct00266
5-아미노-3-(5-카르바모일옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 5-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H- 피라졸-3-일)옥타히드로펜탈렌-2-카르복실산 (30 mg, 0.07 mmol), HATU (33 mg, 0.09 mmol), DIEA (14 mg, 0.11 mmol) 및 HCOONH4 (6 mg, 0.08 mmol)를 합하고, DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 정제용 HPLC (염기성)을 사용하여 최종 표적물을 정제하고, 5-아미노-3-(5-카르바모일옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (19 mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 419.2; MS 실측치: 420.3 [M+1]+;
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.96 (s, 0.3H), 8.95 (s, 0.7H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 0.7 H), 7.16 (s, 0.3 H), 6.68 (s, 1H), 5.98 (s, 1.4 H), 5.96 (s, 0.6 H), 3.53-3.49 (m, 4H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.68-1.39 (m, 4H), 1.30-1.27 (m, 1H).
표 13. 표 13의 화합물을 5-아미노-3-(5-카르바모일옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)- 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
에틸 2-(5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)헥사히드로펜탈렌-2(1H)-일리덴)아세테이트. THF (5 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (33 mg, 0.2 mmol, 2.0 당량)의 용액에 0℃에서 NaH (12 mg, 0.3 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, AIA-002 (39 mg, 0.1 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 용액을 55℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 에틸 2-(5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)헥사히드로펜탈렌-2(1H)-일리덴)아세테이트 (22 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 (Rf: 0.35); MS 계산치: 460.2; MS 실측치: 461.3 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 7.53-7.50 m, 1H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.49-2.13 (m, 4H), 1.38-1.33 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00270
에틸 2-(5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)아세테이트. 2-(5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)헥사히드로펜탈렌-2(1H)-일리덴)아세테이트 (30 mg, 0.06 mmol)를 THF 중에 용해시키고, Pt/C (10 mg)를 첨가하고, 현탁액을 H2 분위기 하에 35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 에틸 2-(5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)아세테이트 (15 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 462.2; MS 실측치: 463.2 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.44-2.42 (m, 2H), 2.31-2.29 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 3H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96-0.88 (m, 2H).
Figure pct00271
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-(2-히드록시에틸) 옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. THF (2 mL) 중 에틸 2-(5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)아세테이트 (46 mg, 0.1 mmol, 1 당량)의 용액에 LiAlH4 (8 mg, 0.2 mmol, 2.0 당량)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물은 황색 용액이 되었다. 혼합물을 물 및 NaOH (수성)으로 켄칭하고, 이어서 여과하고, THF로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-(2-히드록시에틸) 옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 420.2; MS 실측치: 421.3 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.29 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 3H), 1.48-1.35 (m, 4H), 0.86-0.84 (m, 2H).
중간체 124
Figure pct00272
2-(5-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H- 피라졸-3-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)아세트산. MeOH / H2O (5 mL / 1 mL) 중 에틸 2-(5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)아세테이트 (462 mg, 1.0 mmol)의 용액에 LiOH-H2O (84 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. MeOH을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 3M HCl을 사용하여 pH ~ 5로 중화시켰다. 생성된 용액을 동결건조시켜 조 2-(5-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H- 피라졸-3-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)아세트산 (510 mg, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 434.2; MS 실측치: 435.3 [M+1]+.
표 14. 표 14의 화합물을 5-아미노-3-(5-카르바모일옥타히드로펜탈렌-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)- 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00273
중간체 125
Figure pct00274
에틸 2-(5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(니트로메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)아세테이트. 0℃에서 DMSO (3 mL) 중 2-(5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)헥사히드로펜탈렌-2(1H)-일리덴)아세테이트 (0.8 g, 1.73 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.703 g, 5.09 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 MeNO2 (0.265 g, 4.34 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 2-(5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(니트로메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)아세테이트 (0.7 g, 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 계산치 C24H29ClFN5O5: 521.18; 관찰치: 522.20 [M+1]+.
Figure pct00275
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5'-옥소헥사히드로-1H-스피로[펜탈렌-2,3'-피롤리딘]-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. AcOH (5 mL) 중 2-(5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(니트로메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)아세테이트 (0.5 g, 0.95 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (0.321g, 4.87 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5'-옥소헥사히드로-1H-스피로[펜탈렌-2,3'-피롤리딘]-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 수득하였다.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.57-3.49 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.53-2.45 (m, 2H, 합해짐), 2.17-2.11 (m, 4H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.46-1.32 (m, 4H).
중간체 126
Figure pct00276
에틸 5-아미노-3-브로모-1H-피라졸-4-카르복실레이트. CHCl3 (200 mL) 중 에틸 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (20 g, 0.13 mol)의 용액에 NBS (34.5 g, 0.19 mol)를 온도를 20 ~ 30℃로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (200 ml)로 켄칭하고, DCM (100 mL x 3)으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 20 - 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제하여 에틸 5-아미노-3-브로모-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (12.6 g, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 233.0; MS 실측치: 234.1 [M+H]+.
중간체 127
Figure pct00277
5-아미노-3-브로모-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 톨루엔 (100 mL) 중 3-클로로-4-플루오로-아닐린 (9.3 g, 64 mmol)의 용액에 0℃에서 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M, 129 mL, 258 mmol)을 첨가하였다. 담갈색 용액을 30분 동안 교반하였다. 용액에 0℃에서 에틸 5-아미노-3-브로모-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (10 g, 43 mmol)을 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 갈색 용액을 환류 하에 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O (200 mL)으로 켄칭하고, 5% NaOH (100 mL) 및 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 20 - 30% 에틸 아세테이트/ 석유 에테르를 사용하여 정제하여 5-아미노-3-브로모-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (5 g, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 331.9; MS 실측치: 333.1[M+1]+
중간체 128
Figure pct00278
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-옥소-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 디옥산 / 물 (80 mL / 15 mL) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로펜탈렌-2(1H)-온 (5 g, 20 mmol), 5-아미노-3-브로모-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (5 g, 15 mmol), Pd(dppf)Cl2 (736 mg, 1.0 mmol) 및 Na2CO3 (2.4 g, 23 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. EtOAc (30 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 H2O (35 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 20 - 30% 에틸 아세테이트 석유 에테르를 사용하여 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-옥소-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (2.6 g, 46%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 374.1; MS 실측치: 375.2 [M+1]+.
Figure pct00279
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-옥소옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. THF (20 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-옥소-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (500 mg, 1.3 mmol)의 용액에 Pd/C (500 mg) 및 NH4OH (12 방울)을 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 H2로 재충전하였다. 용액을 35℃에서 8시간 동안 교반하였다. DMF (8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-옥소옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (200 mg, 40%)를 수득하였다.
MS 계산치: 376.1; MS 실측치: 377.1 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.05 (s, 0.55H), 11.49 (s, 0.46 H ), 9.54 (s, 0.46H), 8.96 (s, 0.48H), 7.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.36 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 2H).
중간체 129
Figure pct00280
tert-부틸 (4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-3-(5-옥소옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트. THF (10 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-옥소옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (200 mg, 0.5 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (32 mg, 1.3 mmol)를 첨가하고, 담갈색 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. Boc2O (150 mg, 0.7 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 추가로 30분 동안 계속하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 10 - 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-3-(5-옥소옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 (200 mg, 80%)을 연백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 476.1; MS 실측치: 421.2 [M - 56 + 1]+.
중간체 130
Figure pct00281
tert-부틸 (4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-3-(5-히드록시-5-((메틸술포닐)메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트. THF (10 mL) 중 디메틸술폰 (237 mg, 2.5 mmol)의 용액에 N2 하에 -45℃에서 n-BuLi (1 mL, 2.5 M, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반하였다. tert-부틸 (4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-3-(5-옥소옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 (200 mg, 0.4 mmol)를 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 95:5 DCM/MeOH을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-3-(5-히드록시-5-((메틸술포닐)메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 (140 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 570.2; MS 실측치: 571.2 [M+1]+.
Figure pct00282
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-((메틸술포닐)메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-3-(5-히드록시-5-((메틸술포닐)메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 (140 mg, 0.25 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3을 사용하여 pH 8 - 9로 조정하고, DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 95:5 DCM/MeOH 및 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-((메틸술포닐)메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (30 mg, 26% )을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 470.1; MS 실측치: 471.2 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.88 (s, 0.55H), 11.44 (s, 0.45H), 9.49 (s, 0.53H), 8.93 (s, 0.41H), 7.93 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.92 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.47-3.45 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.64 (d, J = 10.0 Hz, 4H).
중간체 131
Figure pct00283
tert-부틸 5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-3,3a,6,6a-테트라히드로시클로펜타[c] 피롤-2(1H)-카르복실레이트: LDA (10 mL, 20 mmol)를 -78℃ 30분 동안 무수 THF (50 mL) 중 tert-부틸 5-옥소헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (3 g, 13.3 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. THF (20 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (5.7 g, 16.1 mmol)를 천천히 첨가하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 5 - 10% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르를 사용하여 정제하여 tert-부틸 5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-3,3a,6,6a-테트라히드로시클로펜타[c] 피롤-2(1H)-카르복실레이트 (3.7 g, 78%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
중간체 132
Figure pct00284
tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트. 디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-3,3a,6,6a-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (2.8 g, 7.8 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (2.4 g, 9.4 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.13 g, 0.24 mmol), [1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (0.17 g, 0.24 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.3 g, 23.5 mmol)의 갈색 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 암색 현탁액이 관찰되었다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 5 - 10% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르를 사용하여 정제하여 tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (2.2 g, 85% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
중간체 133
Figure pct00285
tert-부틸 5-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H- 피라졸-3-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트. 디옥산 (20 mL) 및 H2O (4 mL) 중 tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1 g, 3.0 mmol), 5-아미노-3-브로모-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H- 피라졸-4-카르복스아미드 (1 g, 3.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (66 mg, 0.09 mmol) 및 K2CO3 (0.82 g, 6.0 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc (20 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 H2O (35 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 5 - 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제하여 tert-부틸 5-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.8 g, 57%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 475.2; MS 실측치: 420.3 [M-56+1]+, 476.4 [M+1]+.
Figure pct00286
tert-부틸 5-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸- 1H-피라졸-3-일)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트. THF (20 mL) 중 tert-부틸 5-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)- 3,3a,6,6-테트라히드로시클로펜탄 [c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (800 mg, 1.7 mmol)의 용액에 Pt/C (160 mg)를 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 배기시키고 H2로 재충전하였다. 용액을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 5-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸- 1H-피라졸-3-일)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (600 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 477.2; MS 실측치: 422.3 [M-56+1]+, 478.4 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.98 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)
Figure pct00287
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(옥타히드로시클로펜타[c] 피롤-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. DCM (10 mL) 중 tert-부틸 5-(5-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (600 mg, 1.26 mmol)의 용액에 1M HCl (0.5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8 ~ 9로 조정하고, 용액을 DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(옥타히드로시클로펜타[c] 피롤-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (355 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 377.1; MS 실측치: 378.4 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.44-3.41 (m, 3H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 1H), 1.34-1.32 (m, 1H).
Figure pct00288
3-(2-아세틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. DCM (2 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (80 mg, 0.21 mmol) 및 Et3N (43 mg, 0.42 mmol)의 교반 혼합물이 들은 플라스크에 0℃에서 아세트산 무수물 (32 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(2-아세틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (30 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 419.2; MS 실측치: 420.2 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.55-1.48 (m, 2H).
표 15. 표 15의 화합물을 3-(2-아세틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-5-아미노-N-(3-클로로- 4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드에 대해 개시된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
중간체 134
Figure pct00293
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로펜탈렌-2(1H)-온. 디옥산 (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸 (2.0 g, 8.1 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로펜탈렌-2(1H)-온 (1.4 g, 8.9 mmol), K3PO4 (3.4 g, 16.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (589.8 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 2:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로펜탈렌-2(1H)-온 (1.0 g, 62.5%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 202.1, MS 실측치: 203.4 [M+1]+.
중간체 135
Figure pct00294
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)헥사히드로펜탈렌-2(1H)-온. 에틸 아세테이트 (20 mL) 중 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로펜탈렌-2(1H)-온 (1.0 g, 4.9 mmol) 및 Pd/C (0.1 g)의 혼합물을 30℃에서 H2 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드로 여과하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 1:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)헥사히드로펜탈렌-2(1H)-온 (800.0 mg, 80.0%)을 황색 고체 로서 수득하였다.
MS 계산치: 204.1, MS 실측치: 205.4 [M+1]+.
중간체 136
Figure pct00295
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트. THF (20 mL) 중 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)헥사히드로펜탈렌-2(1H)-온 (550.0 mg, 2.7 mmol)의 용액에 -78℃에서 LiHMDS (4.0 mmol, 1 M, 4.0 mL,)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, THF (5 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (1.4 g, 4.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 30℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 NH4Cl (2 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 이어서 H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 3:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (800.0 mg, 88.4%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 336.1, MS 실측치: 337.3 [M+1]+.
중간체 137
Figure pct00296
1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,3a,4,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸. 디옥산 (5 mL) 중 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 (90.0 mg, 0.3 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4, 4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (81.5 mg, 0.3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (19.6 mg, 0.03 mmol) 및 아세트산칼륨 (52.5 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (10 mL x 3)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 3:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,3a,4,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸 (50.0 mg, 59.5%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 314.2, MS 실측치: 315.4 [M+1]+.
중간체 138
Figure pct00297
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸- 4-일)-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 디옥산 (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 5-아미노-3-브로모-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H- 피라졸-4-카르복스아미드 (55.3 mg, 0.2 mmol), 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,3a,4,6a- 헥사히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸 (50.0 mg, 0.2 mmol), K3PO4 (67.6 mg, 0.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (11.6 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 1:1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸- 4-일)-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (50.0 mg, 69.4%)을 황색 고체로서 수득하였다.
(Rf: 0.2); MS 계산치: 454.2, MS 실측치: 455.3 [M+1]+.
Figure pct00298
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. MeOH (50 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸- 4-일)-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (800.0 mg, 1.8 mmol) 및 RhCl(PPh3)3 (81.3 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 70℃에서 10 atm의 H2 하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 1: 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (55 mg, 6.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.50 (m, 3H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 4H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 2H); MS 계산치: 456.2, MS 실측치: 457.4 [M+1]+.
표 16. 표 16의 화합물을 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00299
중간체 139
Figure pct00300
5-(1H-이미다졸-4-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로펜탈렌-2(1H)-온. 디옥산 (50 mL) 및 H2O (8 mL) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로펜탈렌-2(1H)-온 (1.5 g, 6.0 mmol), 4-브로모-1H-이미다졸 (0.88 g, 6.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.44 g, 0.6 mmol) 및 K3PO4 (2.6 g, 12 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물은 갈색 현탁액이었다. EtOAc (40 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 H2O (35 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 5 - 50% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제하여 5-(1H-이미다졸-4-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로펜탈렌-2(1H)-온 (0.6 g, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 188.1; MS 실측치: 189.2 [M+1]+.
중간체 140
Figure pct00301
tert-부틸 4-(5-옥소-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트. DCM (20 mL) 중 5-(1H-이미다졸-4-일)-3,3a,6,6a-테트라히드로펜탈렌-2(1H)-온 (600 mg, 3.2 mmol)의 용액에 Boc2O (765 mg, 3.5 mmol) 및 DMAP (39 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 5 - 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(5-옥소-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (500 mg, 75%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 288.1; MS 실측치: 232.2 [M-56 + 1]+, 288.2 [M+1]+.
중간체 141
Figure pct00302
tert-부틸 4-(5-옥소옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트. 에틸 아세테이트 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(5-옥소-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.7 mmol)의 용액에 Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 배기시키고 H2로 재충전하였다. 용액을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 4-(5-옥소옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (480 mg, 95%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 290.2; MS 실측치: 234.2 [M-56 + 1]+, 291.2 [M+1]+.
중간체 142
Figure pct00303
tert-부틸 4-(5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트. 표제 화합물을 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
MS 계산치: 542.2; MS 실측치: 487.2 [M-56 + 1]+, 543.3 [M+1]+.
Figure pct00304
3-(5-(1H-이미다졸-4-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)-5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(5-아미노-4-((3-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.13 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3을 사용하여 pH 8 - 9로 조정하고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(5-(1H-이미다졸-4-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)-5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (30 mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 442.2; MS 실측치: 443.3 [M+1]+.
Figure pct00305
3-(5-(1H-피라졸-4-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)-5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 표제 화합물을 3-(5-(1H-이미다졸-4-일)옥타히드로펜탈렌-2-일)-5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드에 대해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
MS 계산치: 442.2, MS 실측치: 443.3 [M+1]+;
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.47 (brs, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.50-2.51 (m, 2H), 2.18-2.17 (m, 4H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 2H).
Figure pct00306
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-옥소옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 무수 THF (10 mL) 중 AIA-002 (200.0 mg, 0.51 mmol)의 용액에 0℃에서 t-BuNO2 (210.1 mg, 2.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHSO3 용액 (5.0 mL)으로 켄칭하였다. 용액을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-옥소옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (80.0 mg, 41.8%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 375.1; MS 실측치: 376.1 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.74 (dd, J = 2.4 Hz, 6.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.57-2.42 (m, 4H), 2.23-2.16 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H).
Figure pct00307
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-((메틸술포닐)메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸술폰 (160 mg, 1.7 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, n-부틸리튬의 용액 (0.68 mL, 1.7 mmol, 2.5 M)으로 처리하였다. 생성된 용액을 -78℃ 내지 -30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(5-옥소옥타히드로펜탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (80.0 mg, 0.21 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (2.0 mL)에 의해 켄칭하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물로 희석하고, DCM (10 mL x 4)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 1:15 MeOH/DCM을 사용하여, 이어서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-5-((메틸술포닐)메틸)옥타히드로펜탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (40.0 mg, 40.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 469.1, MS 실측치: 470.1 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.85 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 2.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.37 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 4H).
중간체 143
Figure pct00308
3,3a,4,6a-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]티오펜-5-일 트리플루오로메탄술포네이트. 피리딘 (3.3 g, 42 mmol)을 0℃에서 무수 DCM (50 mL) 중 테트라히드로-1H-시클로펜타[c]티오펜-5(3H)-온 (4.0 g, 28 mmol)의 용액에 첨가하였다. Tf2O (12.2 g, 34 mmol)를 천천히 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, H2O로 켄칭하고, 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 5-10% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르를 사용하여 정제하여 3,3a,4,6a-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]티오펜-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (3.2 g, 44% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 274.2; MS 실측치: 275.7 [M+1]+.
중간체 144
Figure pct00309
4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,3a,4,6a-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]티오펜-5-일)-1,3,2-디옥사보롤란. 디옥산 (30 mL) 중 화합물 3,3a,4,6a-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]티오펜-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (3.20 g, 11.34 mmol), pin2B2 (2.80 g, 11.34 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.68 g, 0.56 mmol), dppf (0.68 g, 0.56 mmol) 및 아세트산칼륨 (3.33 g, 34.02 mmol)의 갈색 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 암색 현탁액이 관찰되었다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 5 - 10% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르를 사용하여 정제하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,3a,4,6a-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]티오펜-5-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.8 g, 60% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치:252.1; MS 실측치: 253.7 [M+1]+.
중간체 145
Figure pct00310
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(3,3a,4,6a-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]티오펜-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 디옥산 / H2O (36 mL, v/v = 5:1) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,3a,4,6a-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]티오펜-5-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.8 g, 7 mmol), 5-아미노-3-브로모-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸- 4-카르복스아미드 (2.4 g, 7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.6 g, 0.35 mmol) 및 탄산나트륨 (14.9 g, 14 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 암색 현탁액이 관찰되었다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 1-5% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르를 사용하여 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(3,3a,4,6a-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]티오펜-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (0.3 g, 10% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치:392.8; MS 실측치: 393.7 [M+1]+.
Figure pct00311
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(헥사히드로-1H-시클로펜타[c]티오펜-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드. EtOAc (20 mL) 중 화합물 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(3,3a,4,6a-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]티오펜-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (300 mg, 0.7 mmol)의 용액에 Pt/C (160 mg)를 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 배기시키고 H2로 재충전하였다. 용액을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(헥사히드로-1H-시클로펜타[c]티오펜-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (280 mg, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치:394.8; MS 실측치: 395.7 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.87 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.49-2.48 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H).
Figure pct00312
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-3-(2-옥시도헥사히드로-1H-시클로펜타[c]티오펜-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 부분입체이성질체 1 (CP-AIA-056-A), 부분입체이성질체 2 (CP-AIA-056-B). DCM (5 mL) 중 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(헥사히드로-1H-시클로펜타[c]티오펜-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (150 mg, 0.4 mmol)의 용액에 m-CPBA (32 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 키랄-HPLC에 의해 정제하여 CP-AIA-056-A 및 CP-AIA-05-6B를 수득하였다.
CP-AIA-056-A (9 mg, 5% 수율) 백색 고체. MS 계산치: 410.9; MS 실측치: 411.7 [M+1]+,
CP-AIA-056-B (8.5 mg, 5% 수율) 회색 고체. MS 계산치: 410.9; MS 실측치: 411.7 [M+1]+.
중간체 146
Figure pct00313
2-(3-페닐시클로펜틸리덴)-1,3-디티안. THF 중 (1,3-디티안-2-일)트리메틸실란 (10.8 g, 56.3 mmol)의 용액에 n-BuLi (22.5 mL, THF 중 2.5 M, 56.3 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3-페닐시클로펜탄-1-온 (6.0 g, 37.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트 =10:1을 사용하여 정제하여 2-(3-페닐시클로펜틸리덴)-1,3-디티안 (4.5 g, 46% 수율)을 황색빛 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 262.1, MS 실측치: 262.3 [M+1]+.
중간체 147
Figure pct00314
메틸 3-페닐시클로펜탄카르복실레이트. MeOH 중 2-(3-페닐시클로펜틸리덴)-1,3-디티안 (4.5 g, 17.2 mmol), HgCl2 (9.4 g, 34.4 mmol), 6 N HCl (5.7 mL, 34.4 mmol) 및 TFA (3.9 g, 34.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트 =10:1을 사용하여 정제하여 메틸 3-페닐시클로펜탄카르복실레이트 (2.9 g, 83% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 204.1, MS 실측치: 205.3 [M+1]+.
중간체 148
Figure pct00315
3-페닐시클로펜탄카르복실산. THF/H2O=1:1 (20 mL) 중 메틸 3-페닐시클로펜탄카르복실레이트 (2.9 g, 14.2 mmol)및 LiOH-H2O (3.0 g, 71.0 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 2N HCl로 중화시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트 =1:4를 사용하여 정제하여 3-페닐시클로펜탄카르복실산 (2.4 g, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 190.1, MS 실측치: 191.1 [M+1]+.
중간체 149
Figure pct00316
3-페닐시클로펜탄카르복스아미드. DMF (20 mL) 중 3-페닐시클로펜탄카르복실산 (2.4 g, 12.6 mmol), HCOONH4 (1.6 g, 25.2 mmol), HATU (7.2 g, 18.9 mmol) 및 TEA (2.5 g, 25.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트 =1:2을 사용하여 정제하여 3-페닐시클로펜탄카르복스아미드 (2.0 g, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 189.1, MS 실측치: 190.4 [M+1]+.
중간체 150
Figure pct00317
3-페닐시클로펜탄카르보니트릴. 피리딘 (20 mL) 중 3-페닐시클로펜탄카르복스아미드 (2.0 g, 10.6 mmol)의 용액에 -40℃에서 POCl3 (4.9 g, 31.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트 =10:1을 사용하여 정제하여 3-페닐시클로펜탄카르보니트릴 (1.1 g, 61% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS 계산치: 171.1, MS 실측치: 172.2 [M+1]+.
중간체 151
Figure pct00318
메틸 3-페닐시클로펜탄카르브이미데이트 히드로클로라이드. MeOH (10 mL) 중 3-페닐시클로펜탄카르보니트릴 (1.1 g, 6.4 mmol)의 용액에 HCl (기체)를 버블링시키고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 메틸 3-페닐시클로펜탄카르브이미데이트 히드로클로라이드 (1.3 g 조 물질, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 203.1, MS 실측치: 204.3 [M+1]+.
중간체 152
Figure pct00319
에틸 3-아미노-2-시아노-3-(3-페닐시클로펜틸)아크릴레이트. MeOH 중 메틸 3-페닐시클로펜탄카르브이미데이트 히드로클로라이드 (1.3 g, 6.4 mmol), 에틸 2-시아노아세테이트 (1.4 g, 12.8 mmol) 및 TEA (1.3 g, 12.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트 =2:1을 사용하여 정제하여 에틸 3-아미노-2-시아노-3-(3-페닐시클로펜틸)아크릴레이트 (500 mg, 28% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 284.2, MS 실측치: 285.3 [M+1]+.
중간체 153
Figure pct00320
에틸 5-아미노-3-(3-페닐시클로펜틸)이속사졸-4-카르복실레이트. EtOH (2 mL) 중 에틸 3-아미노-2-시아노-3-(3-페닐시클로펜틸)아크릴레이트 (500 mg, 1.8 mmol) 및 히드록실아민/EtOH (1 mL)의 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트 =10:1을 사용하여 정제하여 에틸 5-아미노-3-(3-페닐시클로펜틸)이속사졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 38% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 300.1, MS 실측치: 301.3 [M+1]+.
중간체 154
Figure pct00321
5-아미노-3-(3-페닐시클로펜틸)이속사졸-4-카르복실산. THF/H2O=1:1 (10 mL) 중 에틸 5-아미노-3-(3-페닐시클로펜틸)이속사졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.3 mmol) 및 LiOH-H2O (140 mg, 71.03.3 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 2N HCl로 중화시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트 =1:4를 사용하여 정제하여 5-아미노-3-(3-페닐시클로펜틸)이속사졸-4-카르복실산 (70 mg, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 272.1, MS 실측치: 273.1 [M+1]+.
Figure pct00322
5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(3-페닐시클로펜틸) 이속사졸-4-카르복스아미드: DCM (5 mL) 중 5-아미노-3-(3-페닐시클로펜틸)이속사졸-4-카르복실산 (70 mg, 0.3 mmol), 3-클로로-4-플루오로아닐린 (60 mg, 0.4 mmol), HATU (170 mg, 0.4 mmol) 및 TEA (60 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트 =1:1 및 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 5-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(3-페닐시클로펜틸) 이속사졸-4-카르복스아미드 (3 mg, 3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS 계산치: 399.1, MS 실측치: 400.0 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.26-9.21 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.52 (brs, 3H), 7.37-7.15 (m, 6H), 3.85-3.66 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.19-1.83 (m, 4H), 1.67-1.62 (m, 1H).
VI. 생물학적 데이터
HepAD38 세포로부터의 바이러스 생산에 대한 시험 화합물의 활성 측정 검정
성장 배지 (DMEM/F12 (1:1) (하이클론(Hyclone), cat#: SH30023.02), 1X Pen/Strep (인비트로젠, cat#: 15140-122), 10% FBS (티슈 컬쳐 바이올로직스(Tissue Culture Biologics), cat#: 101), 250 μg/mL G418 (알파 에이사(Alfa Aesar), cat#: J62671), 1 μg/mL 테트라시클린 (테크노바(Teknova), cat#: T3320))를 함유하는 T-150 플라스크 (코닝(Corning), cat#: 430825)에서 성장시킨 HepAD38 세포를 0.25% 트립신-EDTA (인비트로젠, cat#: 25200-056)로 분리시켰다. 이어서 테트라시클린-무함유 처리 배지 (15 mL DMEM/F12 (1:1), 1x Pen/step, Tet-시스템 승인된 2% FBS (클론테크(Clontech), cat#: 631106))를 첨가하여 혼합하고, 50 ml 원추형 튜브 (팔콘(Falcon), cat#: 21008-918)로 옮기고, 1300 rpm에서 5분 동안 회전시켰다. 이어서 펠릿화된 세포를 1X DPBS (인비트로젠, cat#: 14190-136) 50 mL로 2회 및 처리 배지 50 mL로 2회 재현탁/세척하였다. 이어서 HepAD38 세포를 처리 배지 10 mL로 재현탁시키고, 시린징하고, 계수하였다. 96-웰 투명 바닥 TC 플레이트 (코닝, cat#: 3904)의 웰을 180 μL의 처리 배지에 50,000개 세포/웰로 시딩하고, 대조군으로서 10% DMSO (시그마(Sigma), cat#: D4540) 20 μL, 또는 처리 배지에서 10% DMSO 중 시험 화합물의 10X 용액을 10 μM에서 출발하여 최종 화합물 농도까지 첨가하고, 플레이트를 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 5일 동안 인큐베이션하였다.
후속적으로, 바이러스 로드 생산을 HBV 코어 서열의 정량적 PCR (qPCR)에 의해 검정하였다. 정방향 프라이머 HBV-f 5'-CTGTGCCTTGGGTGGCTTT-3' (IDT DNA), 역방향 프라이머 HBV-r 5'-AAGGAAAGAAGTCAGAAGGCAAAA-3' (IDT DNA), 형광 TaqMantm 프로브 HBV-프로브 5'-FAM/AGCTCCAAA/ZEN/TTCTTTATAAGGGTCGATGTC/3IABkFQ-3' (IDT DNA), 10 μL/웰의 PerfeCTa® qPCR 터프믹스(ToughMix)® (퀀타 바이오사이언시스(Quanta Biosciences), Cat#: 95114-05K), 및 6 μL/웰의 DEPC 물 (알파 에이사, cat#: J62087)을 함유하는 PCR 반응 혼합물을 제조하였다. 4 μL의 상청액을 16 μL의 반응 혼합물에 qPCR 플레이트 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosytems), Cat#: 4309849)에서 첨가하고, 필름 (어플라이드 바이오시스템즈, Cat#: 4311971)으로 밀봉하고, 수초 동안 원심분리하고, 후속적으로 어플라이드 바이오시스템즈 VIIA7 상에서 실행하였다. PCR 혼합물을 45℃에서 5분 동안, 이어서 95℃에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 95℃에서 10초 및 60℃에서 20초로 40 사이클 인큐베이션하였다. 바이러스 로드를 ViiATM 7 소프트웨어를 사용하여 공지된 HBV DNA 표준에 대해 정량화하였다. 처리된 세포를 함유하는 웰로부터의 상청액 중의 바이러스 로드를 DMSO 대조군 웰로부터의 상청액 중의 바이러스 로드와 비교하였다 (≥ 3/플레이트). 변형과 함께 셀타이터-글로 발광 세포 생존율 검정(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay) (프로메가(Promega), cat#: G7573)을 사용하여 세포 생존율 검정을 수행하였다. 셀타이터-글로 (CTG) 1X DPBS의 적절한 양을 1:1 비로 혼합하고, 혼합물 100 uL을 각 웰에 첨가한 후, 세포 표면에 닿지 않으면서 모든 상청액을 각 웰에서 완전히 제거하였다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 오비탈 진탕기 상에서 인큐베이션한 다음, 플레이트 판독기 (테칸(TECAN) M1000 또는 엔비전(Envision))를 사용하여 플레이트를 판독하였다. EC50 또는 CC50 값을 4-파라미터 비선형-로지스틱-회귀 모델 (그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 또는 도트마틱스(Dotmatics))의 곡선-피팅을 통해 계산하였다. CC50 값은 모두 > 10 μM이었다.
표 17은 하기 범위로 분류된 본 발명의 예시된 화합물에 대한 바이러스 로드 저하 EC50 값을 제공한다: A는 < 0.1 μM의 EC50을 나타내고; B는 0.1-0.5 μM의 EC50을 나타내고; C는 0.5-10 μM의 EC50을 나타낸다.
표 17 본 발명의 예시된 화합물에 대한 바이러스 로드 저하.
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
VII. 실시예의 입체화학
화합물 AIA-227-2의 0.08 x 0.10 x 0.20 mm 크기를 갖는 결정을 EtOH로부터 20일의 휘발화 후에 수득하였으며, 이를 X선 회절 데이터 수집에 사용하였다. 데이터를 브루커 스마트(Bruker SMART) CCD 면적-검출기 회절계 상에서 실온에서 CuKα 방사선을 사용하여 ω/ψ 스캔 모드에 의해 수집하였다. 10846개의 반사를 수집하였고, 그 중 3754개의 반사가 고유한 것이었다 (Rint = 0.0507).
결정은 공간군 P21/c를 갖는 단사정 결정계에 속한다. 단위 셀 파라미터는 하기와 같았다: a= 6.6143(3), b=14.0381(8), c=23.6870(14)Å, α=γ=90.0°, β=97.702(3)°, V= 2179.5(2)Å3, Z=4.
구조를 직접 방법에 의해 해석하고, 모든 비-H 원자를 SHELXTL 프로그램을 사용하여 전체-행렬 최소-제곱 방법에 의해 F2에 대해 정밀화하였다. 모든 H 원자를 기하학적으로 이상화된 위치에 위치시키고, 그의 모 원자 상에 놓이도록 제한하였다. 다중-스캔 흡수 보정 방법을 사용하였으며, 최대 및 최소 투과 파라미터는 각각 0.7531 및 0.6017이었다. 최종 R, wR2, GOF는 각각 0.0457, 0.1293 및 1.024이다.
비대칭 단위 내에 1개의 C21H26FClN4O4S 분자가 존재하고, 이들 사이에 수소 결합이 발견될 수 있으며, 이는 결정 구조의 안정한 패킹에 중요한 역할을 한다.
화합물 AIA-227-2에 대한 ORTEP 플롯을 도 1에 제시한다. 화합물 AIA-227-2의 상대 입체화학 도식을 도 2에 나타낸다. 관련 실시예의 화학 구조에서의 입체화학의 도시는 이러한 할당에 기초한다.
참조에 의한 포함
이하에 열거된 항목들을 포함하여 본원에 언급된 모든 공개 및 특허는, 마치 각각의 개별적인 공개 및 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것과 같이 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 본원의 임의의 정의를 포함하여 본 출원이 우선할 것이다.
등가물
본 개시내용의 구체적 실시양태가 논의되어 있지만, 상기 상세한 설명은 예시적인 것이며 제한적인 것은 아니다. 본 개시내용의 다수의 변형이 본 명세서의 검토 시에 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 본 개시내용의 전체 범주는 청구범위를 그의 전체 등가물 범주와 함께, 명세서를 이러한 변형과 함께 참조하여 결정되어야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 본 개시내용에 의해 얻고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00330

    여기서,
    X1은 NRx1, O 또는 S이고;
    X2는 N 또는 CRx2이고;
    X3은 O, NR7, CR4R8, C(O), S(O)t, C=CR4R0 또는 C=NR4이고;
    X4 및 X6은 독립적으로 O 또는 S이고;
    X5는 O, S 또는 NR0이고;
    L은 결합 또는 C1-6알킬렌이고;
    L1은 결합, C1-6알킬렌, O, NRc, C(O), C(O)NRc, S(O)t 또는 S(O)tNRc이고;
    Rx1 및 Rx2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬 및 C3-6 모노시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra, Rb 및 Rc는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬 및 C3-6 모노시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rd는 수소, OH, C1-6알킬 또는 C1-6 알콕시이고;
    R0, R6, R8 및 R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, OH, CN, NO2, 옥소, RdN=, 히드라지노, 포르밀, 아지도, 실릴, 실록시, HOC(O)-, RaRbN-, RaRbNS(O)t-, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 모노시클로알킬, 할로C1-6 알킬, 히드록시C1-6 알킬-, RaRbNC1-6 알킬-, HOC(O)C1-6 알킬-, RaRbNC1-6 알킬NRc-, C1-6 알킬NRaC1-6 알킬NRc-, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, 히드록시C1-6 알콕시-, RaRbNC1-6 알콕시-, C1-6알콕시C1-6 알킬-, 할로C1-6 알콕시C1-6 알킬-, RaRbNC(O)-, C1-6 알킬C(O)-, C1-6 알콕시C(O)-, C1-6 알킬C(O)O-, C1-6 알킬S(O)q-, C1-6 알킬S(O)tNRc-, C1-6 알킬S(O)tC1-6 알킬-, C1-6 알킬S(O)tNRaC1-6 알킬-, C3-6 시클로알킬S(O)tC1-6 알킬-, C1-6 알킬C(O)C1-6 알킬-, 및 C1-6 알킬C(O)OC1-6 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R0a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, OH, CN, NO2, RaRbN-, C1-6알킬 및 할로C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 페닐, 나프틸, C3-6 모노시클로알킬, C3-6 모노헤테로시클로알킬, 또는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 페닐, C3-6 모노시클로알킬, C3-6 모노헤테로시클로알킬, 또는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R11 기로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, RaRbN, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C3-6 모노시클로알킬 또는 C1-6 알콕시이고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00331
    ;
    R4는 R5, R6 또는 R5-L1-이거나;
    또는 R4 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께
    Figure pct00332
    기를 형성하고;
    R4a는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R4b는 R5, R5a, R6 또는 R5-L1-이고;
    R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00333

    Figure pct00334
    ;
    R5a는
    Figure pct00335
    이고;
    R5b는
    Figure pct00336
    이고;
    R6a는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R7은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시C1-6 알킬-, NRaRbC(O)-, R7aC(O)-, C1-6 알킬옥시C(O)-, C1-6 알킬S(O)q- 또는 C1-6 할로알킬S(O)q-이고;
    R7a는 C1-6알킬 또는 C3-6모노시클로알킬이고;
    q, r, t, 및 w는 독립적으로 각 경우에 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    v는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X1은 NRx1이고, X2는 N이고, Rx1은 수소 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Rx1은 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L은 결합인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 결합인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 RaRbN인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R2는 NH2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00337
    이고;
    R11은 각 경우에 독립적으로 할로겐, CN, C1-6 알킬 및 할로C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    z1은 0, 1, 2 또는 3인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, 각 경우에 R11은 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, R1은
    Figure pct00338
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3은
    Figure pct00339
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, R3은
    Figure pct00340
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, R3은
    Figure pct00341
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3은
    Figure pct00342
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서, R3은
    Figure pct00343
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서, R3은
    Figure pct00344
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, R4 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께
    Figure pct00345
    기를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, R3은
    Figure pct00346
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제18항에 있어서, R3은
    Figure pct00347
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, R6은 C1-6 알킬S(O)tC1-6 알킬- 또는 C1-6 알킬S(O)tNRaC1-6 알킬-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제20항에 있어서, R6은 C1-6 알킬S(O)tC1-6 알킬-이고, t는 1 또는 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제21항에 있어서, t는 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 수소, OH 또는 C1-6 알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제23항에 있어서, R8은 OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  26. B형 간염 (HBV) 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염 (HBV) 감염을 치료하는 방법.
  27. B형 간염 (HBV) 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제25항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염 (HBV) 감염을 치료하는 방법.
KR1020217015135A 2018-10-22 2019-10-22 Hbv의 치료를 위한 5원 헤테로아릴 카르복스아미드 화합물 KR20210095143A (ko)

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