BR112021007602A2 - compostos de heteroaril carboxamida de 5 membros para tratamento de hbv - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS DE HETEROARIL CARBOXAMIDA DE 5 MEMBROS PARA TRATAMENTO DE HBV. A presente revelação fornece, em parte, compostos de heteroaril carboxamida de 5 membros e composições farmacêuticas dos mesmos, úteis para a ruptura da montagem da proteína do núcleo de HBV e métodos de tratamento da infecção por hepatite B (HBV).

Description

COMPOSTOS DE HETEROARIL CARBOXAMIDA DE 5 MEMBROS PARA
TRATAMENTO DE HBV REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS
[001]Esse pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. Nº 62/748.906, depositado em 22 de outubro de 2018, e do Pedido de Patente Provisório U.S. Nº 62/858.790, depositado em 7 de junho de 2019, todo o conteúdo dos quais é incorporado por referência nesse documento.
ANTECEDENTES
[002]O vírus da hepatite B (HBV) causa hepatite viral que pode levar à doença hepática crônica e aumentar o risco de cirrose hepática e câncer hepático (carcinoma hepatocelular). Em todo o mundo, cerca de 2 bilhões de pessoas foram infectadas pelo HBV, cerca de 360 milhões de pessoas estão cronicamente infectadas e a cada ano a infecção pelo HBV causa mais de meio milhão de mortes. O HBV pode ser transmitida por fluidos corporais: de mãe para filho, por sexo e por meio de hemoderivados. Crianças nascidas de mães HBV-positivas também podem ser infectadas, a menos que tenham sido vacinadas no nascimento.
[003]A partícula do vírus da hepatite é composta por um envelope lipídico cravejado de proteína de superfície (HBsAg) que envolve o núcleo viral. O núcleo é composto de um invólucro de proteína, ou capsídeo, construído de 120 dímeros de proteína do núcleo (Cp), que por sua vez contém o genoma viral do DNA circular relaxado (rcDNA), bem como proteínas virais e do hospedeiro. Em uma célula infectada, o genoma é encontrado como um DNA circular covalentemente fechado (cccDNA) no núcleo da célula hospedeira. O cccDNA é o molde para RNAs virais e, portanto, proteínas virais. No citoplasma, Cp monta em torno de um complexo de RNA viral de comprimento total (o chamado RNA pré-genômico ou pgRNA e polimerase viral (P). Após a montagem, P transcreve reversamente o pgRNA em rcDNA dentro dos limites do capsídeo para gerar o núcleo viral preenchido com DNA.
[004]Atualmente, o HBV crônico é tratado principalmente com análogos de núcleos(t)ídeos (por exemplo, entecavir) que suprimem o vírus enquanto o paciente permanece em tratamento, mas não eliminam a infecção, mesmo após muitos anos de tratamento. Uma vez que um paciente começa a tomar análogos de núcleos(t)ídeos, a maioria deve continuar a tomá-los ou corre o risco de uma resposta imunológica com risco de vida devido ao rebote viral. Além disso, a terapia com nucleotídeos pode levar ao surgimento de resistência aos fármacos antivirais.
[005]A única alternativa aprovada pela FDA para análogos de núcleos(t)ídeos é o tratamento com interferon  ou interferon  peguilado. Infelizmente, a incidência de eventos adversos e o perfil do interferon  podem resultar em baixa tolerabilidade e muitos pacientes são incapazes de completar a terapia. Além disso, apenas uma pequena porcentagem de pacientes é considerada adequada para terapia com interferon, uma vez que apenas um pequeno subconjunto de pacientes provavelmente terá uma resposta clínica sustentada a um curso de terapia com interferon. Como resultado, as terapias baseadas em interferon são usadas em apenas uma pequena porcentagem de todos os pacientes diagnosticados que optam pelo tratamento.
[006]Assim, os tratamentos atuais para o HBV podem variar de paliativos a espera vigilante. Os análogos de nucleotídeos suprimem a produção de vírus, tratando o sintoma, mas deixam a infecção intacta. O interferon  tem efeitos colaterais graves e menos tolerabilidade entre os pacientes e é bem- sucedido como uma estratégia de tratamento finita em apenas uma pequena minoria de pacientes. Há uma necessidade clara e contínua de tratamentos mais eficazes para as infecções por HBV.
SUMÁRIO
[007]A presente revelação fornece, em parte, compostos de heteroarila carboxamida de 5 membros e composições farmacêuticas dos mesmos, úteis para a interrupção da montagem da proteína do núcleo de HBV e métodos de tratamento de infecções por HBV.
[008]Em um aspecto, a revelação fornece um composto de Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde as variáveis são descritas na descrição detalhada.
[009]Em outro aspecto, a revelação fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[010]Em outro aspecto, a revelação fornece um método de tratamento de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo: administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[011]Em outro aspecto, a revelação fornece um método de tratamento de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo: administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[012]A Figura 1 mostra o gráfico ORTEP para o composto CP-AIA-227-2.
[013]A Figura 2 mostra o esquema de estereoquímica relativa do composto CP-AIA-227-2.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[014]Os recursos e outros detalhes da revelação serão agora descritos mais particularmente. Antes de uma descrição mais detalhada da presente revelação, certos termos empregados no relatório descritivo, exemplos e reivindicações anexas são coletados nesse documento. Essas definições devem ser lidas à luz do restante da revelação e como entendidas por uma pessoa técnica no assunto. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados nesse documento têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa comum técnica no assunto. I. DEFINIÇÕES
[015]O termo “alquenila”, como usado nesse documento, refere-se a um hidrocarboneto insaturado linear ou ramificado tendo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono. Grupos alquenila exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, um grupo linear ou ramificado de 2-6 átomos de carbono, referido nesse documento como alquenila C2-6. Grupos alquenila exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, vinila, alila, butenila, pentenila, etc...
[016]O termo “alcoxi”, como usado nesse documento, refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado ligado ao oxigênio (isto é, alquil-O-). Grupos alcoxi exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, grupos alcoxi de 1-6 ou 1-4 átomos de carbono, referidos nesse documento como alcoxi C1-6 e alcoxi C1-4, respectivamente. Grupos alcoxi exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, isopropoxi, etc...
[017]O termo “alcoxialquila”, como usado nesse documento, refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo alcoxi. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, CH3CH2OCH2-, CH3OCH2CH2- e CH3OCH2-.
[018]O termo “alquila”, como usado nesse documento, refere-se a um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado. Grupos alquila exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, hidrocarbonetos lineares ou ramificados de 1-6 ou 1-4 átomos de carbono, referidos nesse documento como alquila C1-6 e alquila C1-4, respectivamente. Grupos alquila exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, 2-metil-1-butila, 3-metil-2- butila, 2-metil-1-pentila, 3-metil-1-pentila, 4-metil-1- pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2- pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2- etil-1-butila, n-butila, isobutila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, etc... O termo
“alquileno”, como usado nesse documento, refere-se a um birradical grupo alquila.
[019]O termo “alquinila”, como usado nesse documento, refere-se a um hidrocarboneto insaturado linear ou ramificado tendo pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono. Grupos alquinila exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, grupos lineares ou ramificados de 2-6 átomos de carbono, referidos nesse documento como alquinila C2-6. Grupos alquinila exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, metilpropinila, etc...
[020]O termo “carbonila”, como usado nesse documento, refere-se ao birradical -C(O)-.
[021]O termo “ciano”, como usado nesse documento, refere-se ao radical -CN.
[022]O termo “cicloalquila”, como usado nesse documento, refere-se a um grupo de hidrocarboneto monocíclico saturado de, por exemplo, 3-6 carbonos, referido nesse documento como monocicloalquila C3-6 ou estrutura de anel de hidrocarboneto bicíclico de, por exemplo, 8-12 carbonos, referido nesse documento como bicicloalquila C8-12. Para grupos cicloalquila bicíclicos, os dois anéis podem ser ligados por meio de carbonos iguais ou diferentes. Grupos cicloalquila monocíclicos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, ciclo-hexila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclobutila e ciclopropila. Grupos cicloalquila bicíclicos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, espiro[2.5]octanila, espiro[3.5]nonanila, biciclo[2.2.2]octanila, biciclo[4.1.0]heptanila, octa- hidropentalenila, biciclo[4.2.0]octanila,
biciclo[1.1.1]pentanila, biciclo[2.2.1]heptanila e biciclo[2.2.2]octanila.
[023]O termo “cicloalquenila”, como usado nesse documento, refere-se a um grupo de hidrocarboneto monocíclico parcialmente insaturado de, por exemplo, 4-6 carbonos, referido nesse documento como monocicloalquenila C4-6 ou estrutura de anel de hidrocarboneto bicíclico de, por exemplo, 8-12 carbonos, referido nesse documento como bicicloalquenila C8-12. Para grupos cicloalquenila bicíclicos: 1) um ou ambos os anéis podem conter uma ou mais ligações duplas e 2) os dois anéis podem estar ligados através do mesmo ou de diferentes átomos de carbono. Grupos cicloalquenila monocíclicos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila e ciclo-heptenila. Grupos cicloalquenila bicíclicos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, espiro[2.5]oct-5-enila, espiro[2.5]oct- 4-enila, espiro[3.5]non-5-enila, espiro[3.5]non-6-enila, biciclo[4.1.0]hept-3-enila, biciclo[4.1.0]hept-2-enila e biciclo[2.2.2]oct-2-enila.
[024]O termo “carbociclila”, como usado nesse documento, refere-se a um sistema de anel bicíclico formado pela fusão de um anel fenila a um anel monocicloalquila C3-6 ou monocicloalquenila C4-6. Exemplos de carbociclilos incluem, mas não estão limitados a, 2,3-di-hidro-1H-indenila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila e 1H-indenila.
[025]Os termos “halo” ou “halogênio”, como usados nesse documento, referem-se a F, Cl, Br ou I.
[026]O termo “haloalquila”, como usado nesse documento, refere-se a um grupo alquila substituído com um ou mais átomos de halogênio. Por exemplo, haloalquila C1-6 refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado de 1-6 átomos de carbono substituído com um ou mais átomos de halogênio. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, CH2F-, CHCl2-, -CHF2, CF3-, CF3CH2-, CH3CF2, CF3CCl2- e CF3CF2-.
[027]O termo “haloalcoxi”, como usado nesse documento, refere-se a um grupo alcoxi substituído com um ou mais átomos de halogênio. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, CCl3O-, CF3O-, CHF2O-CF3CH2O-, e CF3CF2O-.
[028]Os termos “heteroarila”, como usado nesse documento, referem-se a um sistema de anel aromático monocíclico de 5-6 membros ou bicíclico de 8-12 membros contendo de um a quatro heteroátomo(s) selecionado(s) independentemente, tais como nitrogênio, oxigênio e enxofre. Sempre que possível, o anel heteroarila pode ser ligado ao radical adjacente através de carbono ou nitrogênio. Exemplos de grupos heteroarila monocíclicos de 5-6 membros incluem, mas não estão limitados a, furanila, tiofenila (também referido como tienila), pirrolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, 1H- 1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, piridinila (também referido como piridila), piridazinila, pirimidinila, pirazinila, 1,3,5-triazinila, 1,2,4- triazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila e tetrazolila. Exemplos de grupos heteroarila bicíclicos de 8-12 membros incluem, mas não estão limitados a, benzofuranila, isobenzofuranila, benzo[b]tiofenila, benzo[c]tiofenila, indolila, isoindolila, benzo[d]isoxazolila,
benzo[c]isoxazolila, benzo[d]oxazolila, benzo[d]isotiazolila, benzo[c]isotiazolila, benzo[d] tiazolila, indazolila, benzo[d] imidazolila, benzo[d] imidazolila e benzo[d][1,2,3]triazolila.
[029]O termo “heterocicloalquila” refere-se a um sistema de anel monocíclico saturado de 3-6 membros ou bicíclico de 8-12 membros, referido nesse documento como mono- heterocicloalquila C3-6 e bi-heterocicloalquila C8-12, contendo de um a quatro heteroátomo(s) selecionado(s) independentemente, tais como, nitrogênio, oxigênio e enxofre (incluindo seus estados de oxidação: S, S(O) e SO2). Sempre que possível, os anéis de heterocicloalquila podem ser ligados ao radical adjacente através de carbono ou nitrogênio. Exemplos de grupos mono-heterocicloalquila C3-6 incluem, mas não estão limitados a, aziridinila, oxiranila, 1,1-dióxido de tiiranila, oxetanila, azetidinila, 1,1- dióxido de tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidro-2H-piranila, morfolinila, tiomorfolinila e piperazinila. Exemplos de grupos bi- heterocicloalquila C8-12 incluem, mas não estão limitados a, 1,4-dioxaspiro[4.5]decanila e 1,5- dioxaspiro[5.5]undecanila.
[030]O termo “heterocicloalquenila” refere-se a um sistema de anel monocíclico de 3-6 membros parcialmente insaturado ou bicíclico de 8-12 membros, referido nesse documento como mono-heterocicloalquenila C3-6 e bi- heterocicloalquenila C8-12, contendo de um a quatro heteroátomo(s) selecionado(s) independentemente, tais como, nitrogênio, oxigênio e enxofre (incluindo seus estados de oxidação: S, S(O) ou S(O)2. Sempre que possível, os anéis heterocicloalquenila podem ser ligados ao radical adjacente através de carbono ou nitrogênio.
Para grupos heterocicloalquenila bicíclicos: 1) um ou ambos os anéis pode(m) conter uma ou mais ligações duplas e 2) os dois anéis podem ser ligados através do mesmo ou de diferentes átomos do anel.
Exemplos de grupos mono-heterocicloalquenila C3-6 incluem, mas não estão limitados a, 2,3-di-hidro-1H- pirrolila, 2,5-di-hidro-1H-pirrolila, 4,5-di-hidro-1H- pirazolila, 2,3-di-hidro-1H-pirazolila, 4,5-di-hidro-1H- imidazolila, 2,3-di-hidro-1H-imidazolila, 2,3-di- hidrotiofenila, 2,5-di-hidrotiofenila, 4,5-di- hidrotiazolila, 2,3-di-hidrotiazolila, 4,5-di- hidroisotiazolila, 2,3-di-hidroisotiazolila, 2,3-di- hidrofuranila, 2,5-di-hidrofuranila, 4,5-di-hidro- oxazolila, 2,3-di-hidro-oxazolila, 4,5-di-hidroisoxazolila, 2,3-di-hidroisoxazolila, 3,4-di-hidropiridinila, 2,3-di- hidropiridinila, 2,3,4,5-tetra-hidropiridinila, 1,6-di- hidropiridazinila, 4,5-di-hidropiridazinila, 3,4,5,6-tetra- hidropiridazinila, 4,5-di-hidropirimidinila, 1,2,5,6-tetra- hidropirimidinila, 1,2-di-hidropirimidinila, 1,2-di- hidropirazinila, 2,3-di-hidropirazinila, 1,2,3,6-tetra- hidropirazinila, 4H-1,4-oxazinila, 3,4-di-hidro-2H-1,4- oxazinila, 4H-1,4-tiazinila e 3,4-di-hidro-2H-1,4- tiazinila.
Exemplos de grupos bi-heterocicloalquenila C8-12 incluem, mas não estão limitados a, 6,7-di-hidroindolila, 4,5-di-hidroindolila, 7,8-di-hidroimidazo[1,2-a]piridinila, 5,6-di-hidroimidazo[1,2-a]piridinila, 4,5-di-hidrobenzo[d] imidazolila, 6,7-di-hidro-1H-indazolila, 4,5-di-hidro-1H- indazolila, 4,5-di-hidropirazol[1,5-a]piridinila, e 6,7-di- hidropirazol[1,5-a]piridinila.
[031]O termo “heterociclila”, como usado nesse documento, refere-se a um sistema de anel bicíclico formado por (1) fusão de um anel fenila a um heterocicloalquila monocíclico de 3-6 membros ou anel heterocicloalquenila monocíclico de 4-7 membros, ou (2) fusão de um anel heteroarila monocíclico de 5-6 membros a um anel cicloalquila C3-6, cicloalquenila C4-7, heterocicloalquila monocíclico de 3-6 membros ou anel heterocicloalquenila monocíclico de 4-6 membros. Sempre que possível, os anéis podem ser ligados ao radical adjacente por meio de carbono ou nitrogênio. Exemplos de heterociclilas incluem, mas não estão limitados a, isocromanila, 2H-quinolinila, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]azepina, 5,6,8,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazol[4,3-d][1,4]oxazepano, 6,7-di-hidro-5H,9H- [1,2,4]triazol[3,4-c][1,4]oxazepano, 5,6,8,9-tetra-hidro- 7l2[1,2,4]triazol[4,3-d][1,4]diazepina, 8,9-di-hidro- 5H[1,2,4]triazol[4,3-a]azepina, 6,9-di-hidro-5H- [1,2,4]triazol[4,3-a]azepina, 5,6,7,8-tetra-hidro- [1,2,4]triazol[4,3-a]piridina, 5,6-di-hidro-8H- [1,2,4]triazol[3,4-c][1,4]oxazina, 5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,2-a]piridina e 5H,9H-[1,2,4]triazol[3,4- c][1,4]oxazepina.
[032]Os termos “hidroxi” e “hidroxila”, como usados nesse documento, referem-se ao radical -OH.
[033]O termo “hidroxialquila”, como usado nesse documento, refere-se a um grupo alquila substituído com um ou mais de grupos hidroxi. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, HOCH2-, HOCH2CH2-, CH3CH(OH)CH2- e HOCH2CH(OH)CH2-.
[034]O termo “hidroxialcoxi”, como usado nesse documento, refere-se a um grupo alcoxi substituído com um ou mais de grupos hidroxi. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, HOCH2O-, HOCH2CH2O-, CH3CH(OH)CH2O- e HOCH2CH(OH)CH2O-.
[035]O termo “RaRbNalquilaC1-6-”, como usado nesse documento, refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo RaRbN-, como definido nesse documento. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a NH2CH2-, NH(CH3)CH2-, N(CH3)2CH2CH2- e CH3CH(NH2)CH2-.
[036]O termo “RaRbNalcoxiC1-6”, como usado nesse documento, refere-se a um grupo alcoxi substituído com grupos RaRbN-, como definido nesse documento. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a NH2CH2-, NH(CH3)CH2O-, N(CH3)2CH2CH2O- e CH3CH(NH2)CH2O-.
[037]O termo “oxo”, como usado nesse documento, refere- se ao radical =O.
[038]Como usado nesse documento, quando um anel bicíclico é mostrado com um ponto flutuante de ligação e/ou substituintes flutuantes, por exemplo como em: significa que o anel bicíclico pode ser ligado por meio de um átomo de carbono em qualquer anel, e que os substituintes (por exemplo, o(s) grupo(s) R33) pode(m) ser ligado(s) independentemente a um ou ambos dos anéis.
[039]Os termos “ser”, “paciente” ou “indivíduo” são usados indistintamente e incluem qualquer animal, incluindo mamíferos, de preferência camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, bovinos, ovelhas, cavalos ou primatas, e mais de preferência humanos. Os compostos ou as composições farmacêuticas da revelação podem ser administrado(a)s a um mamífero, tal como um humano, mas também podem ser administrado(a)s a outros mamíferos, tal como um animal em necessidade de tratamento veterinário, por exemplo, animais domésticos (por exemplo, cães, gatos e semelhantes), animais de pecuária (por exemplo, vacas, ovelhas, porcos, cavalos e semelhantes) e animais de laboratório (por exemplo, ratos, camundongos, porquinhos-da- índia, cães, primatas e semelhantes). O mamífero tratado nos métodos da revelação é desejavelmente um mamífero no qual o tratamento da infecção por HBV é desejado.
[040]O termo “modulação” inclui antagonismo (por exemplo, inibição), agonismo, antagonismo parcial e/ou agonismo parcial.
[041]O termo “farmaceuticamente aceitável” inclui entidades moleculares e composições que não produzem uma reação adversa, alérgica ou outra reação adversa quando administradas a um animal ou humano, como apropriado. Para administração humana, as preparações devem atender aos padrões de esterilidade, pirogenicidade e segurança geral e pureza, como exigido pelos padrões do Centro de Biologia da FDA.
[042]O termo “carreador farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável”, como usado nesse documento, refere-se a todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes isotônicos e de retardamento de absorção, enchimentos e semelhantes, que são compatíveis com a administração farmacêutica. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. As composições também podem conter outros compostos ativos que fornecem funções terapêuticas suplementares, adicionais ou potencializadas.
[043]O termo “composição farmacêutica”, como usado nesse documento, refere-se a uma composição compreendendo pelo menos um composto como revelado nesse documento formulado em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[044]O termo “sal(is) farmaceuticamente aceitável(eis)”, como usado nesse documento, refere-se a sais de grupos ácidos ou básicos que podem estar presentes em compostos usados nas composições. Os compostos incluídos nas presentes composições que são de natureza básica são capazes de formar uma grande variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, incluindo, mas não se limitando a, sais malato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,1’-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Os compostos incluídos nas presentes composições que são de natureza ácida são capazes de formar sais de base com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, particularmente sais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio e ferro. Os compostos incluídos nas presentes composições que incluem uma porção básica ou ácida também podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos. Os compostos da revelação podem conter grupos ácidos e básicos; por exemplo, um grupo amino e um ácido carboxílico. Nesse caso, o composto pode existir como um sal de adição de ácido, um zwitteríon ou um sal básico.
[045]O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz”, como usado nesse documento, refere-se à quantidade do composto em questão que irá provocar a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema ou animal (por exemplo, mamífero ou humano) que está sendo procurado pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. Os compostos ou as composições farmacêuticas da revelação são administrado(a)s em quantidades terapeuticamente eficazes para tratar uma doença. Alternativamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto é a quantidade necessária para atingir um efeito terapêutico e/ou profilático desejado.
[046]O termo “tratar” inclui qualquer efeito, por exemplo, diminuição, redução, modulação ou eliminação, por meio da interrupção do conjunto da proteína do núcleo de HBV, que resulta na melhora da doença. “Perturbação” inclui a inibição da montagem viral de HBV e infecção.
[047]Os compostos da revelação podem conter um ou mais centros quirais e, portanto, existem como estereoisômeros.
O termo “estereoisômeros”, quando usado nesse documento, consiste em todos os enantiômeros ou diastereômeros. Esses compostos podem ser designados pelos símbolos “(+)”, “(-),” “R” ou “S”, dependendo da configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono estereogênico, mas o técnico no assunto reconhecerá que uma estrutura pode denotar um centro quiral implicitamente. A presente revelação abrange vários estereoisômeros desses compostos e misturas dos mesmos. As misturas de enantiômeros ou diastereômeros podem ser designadas “(±)” na nomenclatura, mas o técnico no assunto reconhecerá que uma estrutura pode denotar um centro quiral implicitamente.
[048]Os compostos da revelação podem conter uma ou mais de ligações duplas e, portanto, existem como isômeros geométricos resultantes do arranjo de substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono. O símbolo denota uma ligação que pode ser uma ligação simples, dupla ou tripla, como descrito nesse documento. Substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono são designados como estando na configuração “Z” ou “E”, em que os termos “Z” e “E” são usados de acordo com os padrões IUPAC. A menos que especificado de outra forma, as estruturas que representam ligações duplas abrangem os isômeros “E” e “Z". Substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono, alternativamente, podem ser referidos como “cis” ou “trans”, onde “cis” representa substituintes no mesmo lado da ligação dupla e “trans” representa substituintes em lados opostos da ligação dupla.
[049]Os compostos da revelação podem conter um anel carbocíclico ou heterocíclico e, portanto, existem como isômeros geométricos resultantes do arranjo de substituintes em torno do anel. O arranjo de substituintes em torno de um anel carbocíclico ou heterocíclico é designado como estando na configuração “Z” ou “E”, em que os termos “Z” e “E” são usados de acordo com os padrões IUPAC. A menos que especificado de outra forma, as estruturas que representam anéis carbocíclicos ou heterocíclicos abrangem ambos os isômeros “Z” e “E". Substituintes em torno de um anel carbocíclico ou heterocíclico também podem ser referidos como “cis” ou “trans”, onde o termo “cis” representa substituintes no mesmo lado do plano do anel e o termo “trans” representa substituintes em lados opostos do plano do anel. As misturas de compostos em que os substituintes estão dispostos no mesmo lado e em lados opostos do plano do anel são designadas “cis/trans”.
[050]Enantiômeros e diastereômeros individuais de compostos da presente revelação podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente que contêm centros assimétricos ou estereogênicos, ou por preparação de misturas racêmicas seguidas por métodos de resolução bem conhecidos por aqueles técnicos no assunto. Esses métodos de resolução são exemplificados por (1) fixação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereômeros por recristalização ou cromatografia e liberação do produto opticamente puro do auxiliar, (2) formação de sal empregando um agente de resolução opticamente ativo, (3) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas cromatográficas líquidas quirais ou (4) resolução cinética usando reagentes químicos ou enzimáticos estereosseletivos. As misturas racêmicas também podem ser resolvidas em seus enantiômeros componentes por métodos bem conhecidos, tais como cromatografia líquida de fase quiral ou cristalização do composto em um solvente quiral. Sínteses estereosseletivas, uma reação química ou enzimática na qual um único reagente forma uma mistura desigual de estereoisômeros durante a criação de um novo estereocentro ou durante a transformação de um pré-existente, são bem conhecidas na técnica. As sínteses estereosseletivas abrangem transformações enantioméricas e diastereosseletivas e podem envolver o uso de auxiliares quirais. Para exemplos, ver Carreira e Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.
[051]Os compostos revelados nesse documento podem existir em formas solvatadas, bem como não solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e semelhantes, e pretende-se que a revelação abranja ambas as formas solvatadas e não solvatadas. Em uma modalidade, o composto é amorfo. Em uma modalidade, o composto é um único polimorfo. Em outra modalidade, o composto é uma mistura de polimorfos. Em outra modalidade, o composto está em uma forma cristalina.
[052]A revelação também abrange compostos marcados isotopicamente da revelação que são idênticos àqueles recitados neste documento, exceto que um ou mais átomos é(são) substituído(s) por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da revelação incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio,
oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tais como, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36Cl, respectivamente. Por exemplo, um composto da revelação pode ter um ou mais de átomos de H substituídos por deutério.
[053]Certos compostos revelados rotulados isotopicamente (por exemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido de composto e/ou substrato. Isótopos tritiados (isto é, 3H) e carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, tal como deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Os compostos da revelação rotulados isotopicamente podem geralmente ser preparados seguindo procedimentos análogos aos revelados nos exemplos nesse documento, substituindo um reagente rotulado isotopicamente por um reagente não rotulado isotopicamente.
[054]O termo “pró-fármaco” refere-se a compostos que são transformados in vivo para produzir um composto revelado ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (tais como por esterase, amidase, fosfatase, metabolismo oxidativo e/ou redutor) em vários locais (tal como no lúmen intestinal ou durante o trânsito do intestino, sangue ou fígado). Os pró-fármacos são bem conhecidos na técnica (por exemplo, ver Rautio, Kumpulainen, et al., Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255).
II. COMPOSTOS DE HETEROARIL CARBOXAMIDA DE 5 MEMBROS
[055]Em um aspecto, a presente revelação fornece um composto de Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é NRx1, O ou S; X2 é N ou CRx2; X3 é O, NR7, CR4R8, C(O), S(O)t, C=CR4R0 ou C=NR4; X4 e X6 são independentemente O ou S; X5 é O, S ou NR0; L é uma ligação ou alquileno C1-6; L1 é uma ligação, alquileno C1-6, O, NRc, C(O), C(O)NRc, S(O)t or S(O)tNRc; Rx1 e Rx2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6 e monocicloalquila C3-6; Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados para cada ocorrência do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1- 6, haloalquila C1-6 e monocicloalquila C3-6; Rd é hidrogênio, OH, alquila C1-6 ou alcoxi C1-6; R0, R6, R8 e R11 são independentemente selecionados para cada ocorrência do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, OH, CN, NO2, oxo, RdN=, hidrazino, formila, azido, silila, siloxi, HOC(O)-, RaRbN-, RaRbNS(O)t-, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, monocicloalquila C3-6, haloalquila C1-6, hidroxialquila C1-6-, RaRbNalquila C1-6-,
HOC(O)alquilaC1-6-, RaRbNalquilaC1-6NRc-, alquilaC1- 6NRaalquilaC1-6NRc-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbNalcoxi C1-6-, alcoxiC1-6alquila C1-6-, haloalcoxiC1- 6alquila C1-6-, RaRbNC(O)-, alquilaC1-6C(O)-, alcoxiC1-6C(O)-, alquilaC1-6C(O)O-, alquilaC1-6S(O)q-, alquilaC1-6S(O)tNRc-, alquilaC1-6S(O)talquilaC1-6-, alquilaC1-6S(O)tNRaalquilaC1-6-, cicloalquilaC3-6S(O)talquilaC1-6-, alquilaC1-6C(O)alquilaC1-6-, e alquilaC1-6C(O)Oalquila C1-6-; R0a é independentemente selecionado para cada ocorrência do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, OH, CN, NO2, RaRbN-, alquila C1-6 e haloalquila C1-6; R1 é um fenila, naftila, monocicloalquila C3-6, mono- heterocicloalquila C3-6 ou um heteroarila monocíclico de 5-6 membros, em que: o fenila, monocicloalquila C3-6, mono- heterocicloalquila C3-6 ou um heteroarila monocíclico de 5-6 membros é opcionalmente substituído com um, dois ou três de grupos R11 selecionados independentemente; R2 é hidrogênio, halogênio, RaRbN, alquila C1-6, haloalquila C1-6, monocicloalquila C3-6 ou alcoxi C1-6; R3 é selecionado do grupo que consiste em:
R4 é R5, R6 ou R5-L1-; ou R4 e R8 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo:
R4a é hidrogênio ou alquila C1-6;
R4b é R5, R5a, R6 ou R5-L1-; R5 é selecionado do grupo que consiste em:
R6a é hidrogênio ou alquila C1-6; R7 é hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcoxiC1- 6alquilaC1-6-, NRaRbC(O)-, R7aC(O)-, alquilaC1-6oxiC(O)-, alquilaC1-6S(O)q- ou haloalquilaC1-6S(O)q-; R7a é alquila C1-6 ou monocicloalquila C3-6; q, r, t e w são selecionados independentemente para cada ocorrência de 0, 1 e 2; e v é selecionado independentemente para cada ocorrência de 0, 1, 2 e 3.
[056]Em um aspecto, a presente revelação fornece um composto de Fórmula I:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é NRx1, O ou S; X2 é N ou CRx2; X3 é O, NR7, CR4R8, C(O), S(O)t, C=CR4R0 ou C=NR4; X4 é O ou S; X5 é O, S ou NR0; L é uma ligação ou alquileno C1-6; L1 é uma ligação, alquileno C1-6, O, NRc, C(O), C(O)NRc, S(O)t ou S(O)tNRc; Rx1 e Rx2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6 e monocicloalquila C3-6; Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados para cada ocorrência do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1- 6, haloalquila C1-6 e monocicloalquila C3-6; Rd é hidrogênio, OH, alquila C1-6 ou alcoxi C1-6; R0, R6, R8 e R11 são independentemente selecionados para cada ocorrência do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, OH, CN, NO2, oxo, RdN=, hidrazino, formila, azido, silila, siloxi, HOC(O)-, RaRbN-, RaRbNS(O)t-, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, monocicloalquila C3-6, haloalquila C1-6, hidroxialquila C1-6, RaRbNalquila C1-6-, HOC(O)alquilaC1-6-, RaRbNalquilaC1-6NRc-, alquilaC1- 6NRaalquilaC1-6NRc-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi
C1-6-, RaRbNalcoxi C1-6-, alcoxiC1-6alquila C1-6-, haloalcoxiC1- 6alquila C1-6-, RaRbNC(O)-, alquilaC1-6C(O)-, alcoxiC1-6C(O)-, alquilaC1-6C(O)O-, alquilaC1-6S(O)q-, alquilaC1-6S(O)tNRc-, alquilaC1-6S(O)talquila C1-6-, alquilaC1-6S(O)tNRaalquila C1-6-, cicloalquilaC3-6S(O)talquila C1-6-, alquilaC1-6C(O)alquila C1- 6-, e alquilaC1-6C(O)Oalquila C1-6-; R1 é um fenila, naftila, monocicloalquila C3-6, mono- heterocicloalquila C3-6 ou heteroarila monocíclico de 5-6 membros, em que: o fenila, monocicloalquila C3-6, mono- heterocicloalquila C3-6, ou heteroarila monocíclico de 5-6 membros é opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos R11 selecionados independentemente; R2 é hidrogênio, halogênio, RaRbN, alquila C1-6, haloalquila C1-6, monocicloalquila C3-6 ou alcoxi C1-6; R3 é selecionado do grupo que consiste em:
R4 é R5, R6 ou R5-L1-; R4a é hidrogênio ou alquila C1-6; R5 é selecionado do grupo que consiste em:
R6a é hidrogênio ou alquila C1-6; R7 é hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcoxiC1- 6 alquila C1-6 -, NRaRbC(O)-, R7aC(O)-, alquilC1-6oxyC(O)-, alquilaC1-6S(O)q- ou haloalquilaC1-6S(O)q-; R7a é alquila C1-6 ou monocicloalquila C3-6; q, r, t e w são selecionados independentemente para cada ocorrência de 0, 1 e 2; e v é selecionado independentemente para cada ocorrência de 0, 1, 2 e 3.
[057]As seguintes modalidades descrevem adicionalmente um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Será apreciado que todas as combinações quimicamente permitidas das modalidades descritas nesse documento são consideradas como outras modalidades da invenção.
[058]Em certas modalidades, X1 é NRx1 e X2 é N.
[059]Em certas modalidades, X1 é NRx1, X2 é N e Rx1 é hidrogênio de metila.
[060]Em certas modalidades, X1 é NRx1, X2 é N e Rx1 é metila.
[061]Em certas modalidades, X1 é O e X2 é N.
[062]Em certas modalidades, X3 é CR4R8.
[063]Em certas modalidades, L é uma ligação.
[064]Em certas modalidades, X1 é NRx1, X2 é N, Rx1 é metila e L é uma ligação.
[065]Em certas modalidades, L é um alquileno C1-6.
[066]Em certas modalidades, L1 é uma ligação.
[067]Em certas modalidades, L1 é um alquileno C1-6.
[068]Em certas modalidades, R0a é hidrogênio.
[069]Em certas modalidades, R1 é: em que: R11 é independentemente selecionado para cada ocorrência do grupo que consiste em halogênio, CN, alquila C1-6 e haloalquila C1-6; e z1 é 0, 1, 2 ou 3.
[070]Em certas modalidades, R11 é selecionado independentemente para cada ocorrência do grupo que consiste em halogênio e CN.
[071]Em certas modalidades, R11 é independentemente selecionado para cada ocorrência do grupo que consiste em F, Cl, Br e I.
[072]Em certas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste em:
[073]Em certas modalidades, R1 é:
[074]Em certas modalidades, X1 é NRx1, X2 é N, Rx1 é metila, L é uma ligação e R1 é:
[075]Em certas modalidades, R1 é um monocicloalquila C3- 6 opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CN, alquila C1-6 e haloalquila C1-6.
[076]Em certas modalidades, R1 é: em que: R11 é independentemente selecionado para cada ocorrência do grupo que consiste em halogênio, CN, alquila C1-6 e haloalquila C1-6; e z1 é 0, 1, 2 ou 3.
[077]Em certas modalidades, R1 é um mono- heterocicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CN, alquila C1-6 e haloalquila C1-6.
[078]Em certas modalidades, R1 é: em que: R11 é independentemente selecionado para cada ocorrência do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, CN, alquila C1-6 e haloalquila C1-6; R12 é hidrogênio ou alquila C1-6; X6 é O ou S;
z1 é 0, 1, 2 ou 3; e z2 é 0, 1 ou 2.
[079]Em certas modalidades, R1 é um heteroarila monocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CN, alquila C1-6 e haloalquila C1-6.
[080]Em certas modalidades, R1 é: em que: R11 é independentemente selecionado para cada ocorrência do grupo que consiste em halogênio, CN, alquila C1-6 e haloalquila C1-6; e z1 é 0, 1, 2 ou 3.
[081]Em certas modalidades, R2 é RaRbN.
[082]Em certas modalidades, R2 é RaRbN, e Ra e Rb são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e alquila C1-6.
[083]Em certas modalidades, R2 é NH2.
[084]Em certas modalidades, X1 é NRx1, X2 é N, Rx1 é metila, L é uma ligação, R1 é: e R2 é NH2.
[085]Em certas modalidades, R3 é:
[086]Em certas modalidades, R3 é:
[087]Em certas modalidades, R3 é:
[088]Em certas modalidades, R3 é:
[089]Em certas modalidades, R3 é:
[090]Em certas modalidades, R3 é:
[091]Em certas modalidades, R3 é:
[092]Em certas modalidades, R3 é:
[093]Em certas modalidades, R3 é:
[094]Em certas modalidades, R3 é:
[095]Em certas modalidades, R3 é:
[096]Em certas modalidades, X1 é NRx1, X2 é N, Rx1 é metila, L é uma ligação, R1 é: R2 é NH2, e R3 é:
[097]Em certas modalidades, X1 é NRx1, X2 é N, Rx1 é metila, L é uma ligação, R1 é:
R2 é NH2, e R3 é:
[098]Em certas modalidades, R3 é:
[099]Em certas modalidades, R3 é:
[100]Em certas modalidades, R3 é:
[101]Em certas modalidades, X1 é NRx1, X2 é N, Rx1 é metila, L é uma ligação, R1 é: R2 é NH2, e R3 é:
[102]Em certas modalidades, R3 é:
[103]Em certas modalidades, R3 é:
[104]Em certas modalidades, R3 é:
[105]Em certas modalidades, R3 é:
[106]Em certas modalidades, R3 é:
[107]Em certas modalidades, R4 é R5.
[108]Em certas modalidades, R4 é R6.
[109]Em certas modalidades, R4 é R5-L1-.
[110]Em certas modalidades, R3 é: e R4 e R8 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo:
[111]Em certas modalidades, R3 é: e R4 e R8 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo: em que R4a é hidrogênio ou metila.
[112]Em certas modalidades, R3 é:
[113]Em certas modalidades, R3 é:
[114]Em certas modalidades, R3 é:
[115]Em certas modalidades, R3 é:
[116]Em certas modalidades, R3 é:
[117]Em certas modalidades, R5 é selecionado do grupo que consiste em:
[118]Em certas modalidades, R5 é selecionado do grupo que consiste em:
[119]Em certas modalidades, R6 é alquilC1-6S(O)talquila C1-6- ou alquilC1-6S(O)tNRaalquila C1-6-.
[120]Em certas modalidades, R6 é alquilC1-6S(O)talquila C1-6-.
[121]Em certas modalidades, R6 é alquilC1-6S(O)talquila C1-6-, e t é 1 ou 2.
[122]Em certas modalidades, R6 é alquilC1-6S(O)talquila C1-6-, e t é 2.
[123]Em certas modalidades, R8 é hidrogênio, OH ou alcoxi C1-6.
[124]Em certas modalidades, R8 é OH.
[125]Em certas modalidades, R3 é: e R8 é hidrogênio, OH ou alcoxi C1-6.
[126]Em certas modalidades, R3 é: e R8 é OH.
[127]Em certas modalidades, R3 é: R6 é alquilC1-6S(O)talquila C1-6- ou alquilC1- 6S(O)tNRaalquila C1-6-; e R8 é hidrogênio, OH ou alcoxi C1-6.
[128]Em certas modalidades, R3 é: R6 é alquilC1-6S(O)talquila C1-6-; e R8 é hidrogênio, OH ou alcoxi C1-6.
[129]Em certas modalidades, R3 é: R6 é alquilC1-6S(O)talquila C1-6-; e R8 é OH.
[130]Em certas modalidades, X1 é NRx1, X2 é N, Rx1 é metila, L é uma ligação, R1 é: R2 é NH2, R3 é: R8 é hidrogênio, OH ou alcoxi C1-6.
[131]Em certas modalidades, X1 é NRx1, X2 é N, Rx1 é metila, L é uma ligação, R1 é: R2 é NH2, R3 é: e R8 é OH.
[132]Em certas modalidades, X1 é NRx1, X2 é N, Rx1 é metila, L é uma ligação, R1 é: R2 é NH2, R3 é: R6 é alquilC1-6S(O)talquila C1-6- ou alquilC1- 6S(O)tNRaalquila C1-6-; e R8 é hidrogênio, OH ou alcoxi C1-6.
[133]Em certas modalidades, X1 é NRx1, X2 é N, Rx1 é metila, L é uma ligação, R1 é: R2 é NH2, R3 é:
R6 é alquilC1-6S(O)talquila C1-6; e R8 é hidrogênio, OH ou alcoxi C1-6.
[134]Em certas modalidades, X1 é NRx1, X2 é N, Rx1 é metila, L é uma ligação, R1 é: R2 é NH2, R3 é: R6 é alquilC1-6S(O)talquila C1-6; e R8 é OH. III. COMPOSIÇÕES E KITS FARMACÊUTICOS
[135]Em outro aspecto, a revelação fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em particular, a presente revelação fornece composições farmacêuticas compreendendo compostos, como revelado nesse documento, formulados em conjunto com um ou mais de carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Essas formulações incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, tópica, bucal, parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa), retal, vaginal ou em aerossol, embora a forma mais adequada de administração em qualquer caso dependa do grau e da gravidade da condição a ser tratada e da natureza do composto particular a ser usado. Por exemplo, as composições reveladas podem ser formuladas como uma dose unitária e/ou podem ser formuladas para administração oral ou subcutânea.
[136]Em outro aspecto, a revelação fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da Tabela 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou estereoisômero do mesmo.
[137]As composições farmacêuticas exemplificativas dessa revelação podem ser usadas na forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, na forma sólida, semissólida ou líquida, que contém um ou mais de compostos da revelação, como um ingrediente ativo, em mistura com um carreador ou excipiente orgânico ou inorgânico adequada para aplicações externas, entéricas ou parentéricas. O ingrediente ativo pode ser composto, por exemplo, com os usuais carreadores não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, para comprimidos, grânulos, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, suspensões e qualquer outra forma adequada para uso. O composto objeto ativo é incluído na composição farmacêutica em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado sobre o processo ou condição da doença.
[138]Para preparar composições sólidas, tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal pode ser misturado com um carreador farmacêutico, por exemplo, ingredientes convencionais para formação de comprimidos, tais como, amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da revelação, ou um sal não tóxico farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando se refere a essas composições de pré- formulação como homogêneas, significa que o ingrediente ativo é disperso uniformemente por toda a composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes, tais como, comprimidos, pílulas e cápsulas.
[139]Em formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e semelhantes), a composição em questão é misturada com um ou mais de carreadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou qualquer um dos seguintes: (1) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tal como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores de solução, tal como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; (7) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool acetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e argila bentonítica; (9) lubrificantes, tais como, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilssulfato de sódio e misturas dos mesmos; e
(10) agentes colorantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições também podem compreender agentes tamponantes. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina mole e dura usando tais excipientes como lactose ou açúcares do leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e semelhantes.
[140]Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais de ingredientes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido sódico ou carboximetilcelulose sódica reticulada), agente tensoativo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser preparados moldando em uma máquina adequada uma mistura da composição em questão umedecida com um diluente líquido inerte. Comprimidos e outras formas de dosagem sólidas, tais como, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente marcados ou preparados com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica.
[141]As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos e pós. As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além da composição em questão, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila , álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3- butilenoglicol, óleos (em particular, óleo de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, ciclodextrinas e misturas dos mesmos.
[142]As suspensões, além da composição em questão, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta- hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas dos mesmos.
[143]As formulações para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado pela mistura de uma composição em questão com um ou mais de excipientes ou carreadores não irritantes adequados compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólido em temperatura ambiente, mas líquido em temperatura corporal e, portanto, irá derreter na cavidade corporal e liberar o agente ativo.
[144]As formas de dosagem para administração transdérmica de uma composição em questão incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. O componente ativo pode ser misturado em condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que possam ser necessários.
[145]As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de uma composição em questão, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos.
[146]Pós e sprays podem conter, além de uma composição em questão, excipientes, tais como, lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. Os sprays podem conter adicionalmente propelentes usuais, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis não substituídos, tais como butano e propano.
[147]As composições e compostos da presente revelação podem, alternativamente, ser administrados por aerossol. Isso é conseguido através da preparação de um aerossol aquoso, preparação lipossomal ou partículas sólidas contendo o composto. Pode ser usada uma suspensão não aquosa (por exemplo, propelente de fluorcarboneto). Nebulizadores sônicos podem ser usados porque eles minimizam a exposição do agente ao cisalhamento, o que pode resultar na degradação dos compostos contidos nas composições em questão. Normalmente, um aerossol aquoso é feito pela formulação de uma solução ou suspensão aquosa de uma composição em questão juntamente com carreadores e estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis convencionais. Os carreadores e estabilizadores variam de acordo com os requisitos da composição em questão, mas tipicamente incluem tensoativos não iônicos (Tweens, Pluronics ou polietilenoglicol), proteínas inócuas como albumina sérica, ésteres de sorbitano, ácido oleico, lecitina, aminoácidos, tais como, glicina, tampões, sais, açúcares ou álcoois de açúcar. Os aerossóis geralmente são preparados de soluções isotônicas.
[148]As composições farmacêuticas dessa revelação adequadas para administração parenteral compreendem uma composição em questão em combinação com uma ou mais de soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente antes do uso, que pode conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do destinatário pretendido ou agentes de suspensão ou espessamento.
[149]Exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da revelação incluem: água, etanol, polióis (tais como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e semelhantes) e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como, azeite e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila e ciclodextrinas. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tal como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões e pelo uso de tensoativos.
[150]Em outro aspecto, a revelação fornece formulações farmacêuticas entéricas incluindo um composto revelado e um material entérico; e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os materiais entéricos referem-se a polímeros que são substancialmente insolúveis no ambiente ácido do estômago e que são predominantemente solúveis nos fluidos intestinais em pHs específicos.
O intestino delgado é a parte do trato gastrointestinal (intestino) entre o estômago e o intestino grosso e inclui o duodeno, o jejuno e o íleo.
O pH do duodeno é cerca de 5,5, o pH do jejuno é cerca de 6,5 e o pH do íleo distal é cerca de 7,5. Consequentemente, os materiais entéricos não são solúveis, por exemplo, até um pH de cerca de 5,0, de cerca de 5,2, de cerca de 5,4, de cerca de 5,6, de cerca de 5,8, de cerca de 6,0, de cerca de 6,2, de cerca de 6,4, de cerca de 6,6, de cerca de 6,8, de cerca de 7,0, de cerca de 7,2, de cerca de 7,4, de cerca de 7,6, de cerca de 7,8, de cerca de 8,0, de cerca de 8,2, de cerca de 8,4, de cerca de 8,6, de cerca de 8,8, de cerca de 9,0, de cerca de 9,2, de cerca de 9,4, de cerca de 9,6, de cerca de 9,8 ou de cerca de 10,0. Materiais entéricos exemplificativos incluem acetato ftalato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), acetato ftalato de polivinila (PVAP), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), acetato trimelitato de celulose, succinato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de celulose, acetato hexa-hidroftalato de celulose, propionato ftalato de celulose, acetato maleato de celulose, acetato butirato de celulose, acetato propionato de celulose, copolímero de ácido metilmetacrílico e metacrilato de metila, copolímero de acrilato de metila, metilmetacrilato e ácido metacrílico, copolímero de éter metilvinílico e anidrido maleico (série Gantrez ES),
copolímero de etilmetacrilato-metilmetacrilato- clorotrimetilamônio etil acrilato, resinas naturais, tais como, zeína, goma-laca e colofório copal e vários sistemas de dispersão entérica comercialmente disponíveis (por exemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric e Aquateric). A solubilidade de cada um dos materiais acima é conhecida ou é facilmente determinável in vitro. O anterior é uma lista de materiais possíveis, mas aquele técnico no assunto com o benefício da revelação reconheceria que não é abrangente e que existem outros materiais entéricos que atenderiam aos objetivos da presente revelação.
[151]Vantajosamente, a revelação também fornece kits para uso por um, por exemplo, consumidor que precisa de tratamento para infecção por HBV. Esses kits incluem uma forma de dosagem adequada, tal como as descritas acima e instruções que descrevem o método de uso dessa forma de dosagem para remediar, reduzir ou prevenir a infecção por HBV. As instruções direcionariam o consumidor ou a equipe médica a administrar a forma de dosagem de acordo com os modos de administração conhecidos pelos técnicos no assunto. Esses kits podem ser vantajosamente acondicionados e vendidos em unidades de kit simples ou múltiplas. Um exemplo de tal kit é a chamada embalagem blister. As embalagens blister são bem conhecidas na indústria de acondicionamento e estão sendo amplamente usadas para o acondicionamento de formas farmacêuticas de dosagem unitária (comprimidos, cápsulas e semelhantes). As embalagens blister geralmente consistem em uma folha de material relativamente rígido coberto com uma lâmina de alumínio de um material plástico de preferência transparente. Durante o processo de acondicionamento, reentrâncias são formadas na lâmina de plástico. Os recessos têm o tamanho e a forma dos comprimidos ou das cápsulas a serem acondicionado(a)s. Em seguida, os comprimidos ou as cápsulas são colocado(a)s nas reentrâncias e a lâmina de material relativamente rígido é selada contra a lâmina de plástico na face da lâmina que é oposta à direção em que as reentrâncias foram formadas. Como resultado, os comprimidos ou as cápsulas são selado(a)s nas reentrâncias entre a lâmina de plástico e a folha. De preferência, a resistência da folha é tal que os comprimidos ou as cápsulas podem ser removido(a)s da embalagem blister aplicando pressão manualmente nas reentrâncias, pelas quais uma abertura é formada na folha no local da reentrância. O comprimido ou a cápsula pode então ser removido(a) através da referida abertura.
[152]Pode ser desejável fornecer um auxiliar de memória no kit, por exemplo, na forma de números ao lado dos comprimidos ou das cápsulas em que os números correspondem aos dias do regime em que os comprimidos ou as cápsulas assim especificado(a)s devem ser ingerido(a)s. Outro exemplo de tal auxiliar de memória é um calendário impresso no cartão, por exemplo, como a seguir “Primeira semana, segunda, terça, ... etc... Segunda semana, segunda, terça, ...” Etc. Outras variações de auxiliares de memória serão prontamente aparentes. Uma “dose diária” pode ser um único comprimido ou cápsula ou vários comprimidos ou cápsulas a serem tomados em um determinado dia. Além disso, uma dose diária de um primeiro composto pode consistir em um(a) comprimido ou cápsula, enquanto uma dose diária do segundo composto pode consistir em vários comprimidos ou cápsulas e vice-versa. O auxiliar de memória deve refletir isso. IV. MÉTODOS
[153]Em um outro aspecto, um método para tratar uma infecção por hepatite B em um paciente em necessidade do mesmo é fornecido, compreendendo a administração a um indivíduo ou paciente de uma quantidade eficaz de um composto revelado e/ou a administração de um primeiro composto revelado e, opcionalmente, um composto(s) revelado(s) adicional(ais), diferente(s). Em outra modalidade, um método para tratar uma infecção por hepatite B em um paciente em necessidade do(s) mesmo(s) é fornecido, compreendendo a administração a um sujeito ou paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica revelada ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto revelado, ou dois ou mais de compostos revelados e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[154]Para uso de acordo com esse aspecto, espera-se que a dosagem apropriada varie dependendo, por exemplo, do composto particular empregado, do modo de administração e da natureza e da gravidade da infecção a ser tratada, bem como da infecção específica a ser tratada e está ao alcance do médico assistente. Usualmente, uma dose de administração indicada pode estar na faixa entre cerca de 0,1 a cerca de 1000 g/kg de peso corporal. Em alguns casos, a dose de administração do composto pode ser menor que 400 g/kg de peso corporal. Em outros casos, a dose de administração pode ser menor que 200 g/kg de peso corporal. Em ainda outros casos, a dose de administração pode estar na faixa entre cerca de 0,1 a cerca de 100 g/kg de peso corporal. A dose pode ser convenientemente administrada uma vez ao dia, ou em doses divididas até, por exemplo, quatro vezes ao dia ou na forma de liberação sustentada.
[155]Um composto da presente revelação pode ser administrado por qualquer via convencional, em particular: entericamente, topicamente, oralmente, nasalmente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, por meio de supositórios ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, para injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intraperitoneal. As formulações e composições farmacêuticas adequadas incluirão aquelas formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais de carreadores ou excipientes fisiologicamente aceitáveis, e qualquer um daqueles conhecidos e comercialmente disponíveis e atualmente empregados no ambiente clínico. Assim, os compostos podem ser formulados para administração oral, bucal, tópica, parentérica, retal ou transdérmica ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação (oral ou nasal).
[156]Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré- gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); cargas (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo,
amido de batata ou amido glicolato de sódio); ou agentes umectantes (por exemplo, laurilssulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. As preparações líquidas para administração oral podem assumir a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis); agentes emulsionantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados); e conservantes (por exemplo, metil ou propil-p- hidroxibenzoatos ou ácido sórbico). As preparações também podem conter sais tampão, agentes aromatizantes, colorantes e adoçantes conforme apropriado.
[157]As preparações para administração oral também podem ser adequadamente formuladas para resultar em liberação controlada ou liberação sustentada do(s) composto(s) ativo(s) durante um período prolongado. Para administração bucal, as composições podem assumir a forma de comprimidos ou pastilhas formulado(a)s de uma maneira convencional conhecida pelo técnico no assunto.
[158]Um composto revelado também pode ser formulado para administração parentérica por injeção, por exemplo, por injeção em bolus ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária,
por exemplo, em ampolas ou em recipientes em múltiplas doses, com adição de conservante. As composições podem tomar a forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter aditivos, tais como, agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o composto pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água esterilizada apirogênica, antes do uso. Os compostos também podem ser formulados para administração retal como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais, tal como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[159]Também contemplados nesse documento são métodos e composições que incluem um segundo agente ativo ou a administração de um segundo agente ativo. Por exemplo, além de estar infectado com HBV, um indivíduo ou paciente pode ainda ter comorbidades relacionadas à infecção por HBV, isto é, doenças e outras condições adversas de saúde associadas a, exacerbadas ou precipitadas por, estar infectado com HBV. São contemplados nesse documento compostos revelados em combinação com pelo menos um outro agente que foi previamente mostrado para tratar essas condições relacionadas à infecção por HBV.
[160]Em alguns casos, um composto revelado pode ser administrado como parte de uma terapia combinada em conjunto com um ou mais antivirais. Os antivirais de exemplo incluem análogos de nucleosídeo, interferon  e outros efetores de montagem, por exemplo heteroarildi- hidropirimidinas (HAPs), tais como 4-(2-cloro-4- fluorofenil)-6-metil-2-(piridin-2-il)-1,4-di-
hidropirimidina-5-carboxilato de metila (HAP-1). Por exemplo, é fornecido nesse documento um método de tratamento de um paciente que sofre de infecção por hepatite B, compreendendo a administração ao paciente de uma primeira quantidade de um composto revelado e uma segunda quantidade de um antiviral, ou outro agente anti- HBV, por exemplo, uma segunda quantidade de um segundo composto selecionado do grupo que consiste em: um promotor de montagem de capsídeo de HBV (por exemplo, GLS4, BAY 41- 4109, AT-130, DVR-23 (por exemplo, como representado abaixo),
NVR 3-778, NVR1221 (por código); e N890 (como descrito abaixo):
outros inibidores da capsídeo, tais como os revelados nos seguintes pedidos de patente incorporados neste documento por referência: WO2014037480, WO2014184328, WO2013006394, WO2014089296, WO2014106019, WO2013102655, WO2014184350, WO2014184365, WO2014161888, WO2014131847, WO2014033176, WO2014033167, e WO2014033170; análogos de núcleos(t)ídeos que interferem com a polimerase viral, tal como entecavir (Baraclude), Lamivudina, (Epivir-HBV),
Telbivudina (Tyzeka, Sebivo), Adefovir dipivoxil (Hepsera), Tenofovir (Viread), Fumarato de Tenofovir alafenamida (TAF), pró-fármacos de tenofavir (por exemplo, AGX-1009), L-FMAU (Clevudina), LB80380 (Besifovir) e:
inibidores da entrada viral, tais como Myrcludex B e derivados de lipopeptídeos relacionados; inibidores da secreção de HBsAg, tais como REP 9AC’ e polímeros anfipáticos à base de ácido nucleico relacionados, HBF-0529 (PBHBV-001), PBHBV-2-15 como descrito abaixo:
e BM601 como descrito abaixo:
disruptores da formação ou integridade do nucleocapsídeo, tal como NZ-4/W28F:
inibidores de formação de cccDNA, tais como BSBI-25, CCC-0346, CCC-0975 (como descrito abaixo):
[161]Transcorpos direcionados por HBc, tais como aqueles descritos em Wang Y, et al, Transbody against hepatitis B virus core protein inhibits hepatitis B virus replication in vitro, Int.
Immunopharmacol (2014), localizado em //dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028; mutante de proteína central antiviral (tal como Cp183-V124W e mutações relacionadas como descrito em WO/2013/010069, WO2014/074906, cada um incorporado por referência); inibidores de interações com HBx, tal como RNAi, polímeros antissentido e baseados em ácido nucleico direcionados a RNA de HBV;, por exemplo, RNAi (por exemplo ALN-HBV, ARC-520, TKM-HBV, ddRNAi), polímero antissentido (ISIS-HBV) ou à base de ácido nucleico: (REP 2139-Ca); imunoestimulantes, tais como, Interferon alfa 2a (Roferon), Íntron A (interferon alfa 2b), Pegasys (peginterferon alfa 2a), IFN 2b peguilado, IFN lambda 1a e IFN PEG lambda 1a, Wellferon, Roferon, Infergen, agonistas beta de linfotoxina, tais como CBE11 e BS1); intensificadores imunes sem interferon, tais como, Timosina alfa-1 (Zadaxin) e Interleucina-7 (CYT107); Agonistas de TLR-7/9, tais como GS-9620, CYT003, Resiquimod; Inibidores da ciclofilina, tais como NVP018; OCB-030; SCY-635; Alisporivir; NIM811 e análogos de ciclosporina relacionados; vacinas, tais como GS-4774, TG1050, vacina de antígeno Core; Miméticos de SMAC, tais como birinapant e outros antagonistas de IAP; Moduladores epigenéticos, tais como inibidores de KMT (inibidores de EZH1/2, G9a, SETD7, Suv39), inibidores de PRMT, inibidores de HDAC, agonistas de SIRT, inibidores de
HAT, antagonistas de WD (por exemplo, OICR-9429), inibidores de PARP, inibidores de APE, inibidores de DNMT, inibidores de LSD1, inibidores de HDM JMJD e antagonistas de bromodomínio; inibidores de quinase, tais como, antagonistas de TKB1, inibidores de PLK1, inibidores de SRPK, inibidores de CDK2, inibidores de ATM & ATR quinase; Agonistas de STING; Ribavirina; N-acetil cisteína; NOV-205 (BAM205); Nitazoxanida (Alinia), Tizoxanida; Híbrido de ácido nucléico de molécula pequena SB 9200 (SMNH); DV-601; Arbidol; Agonistas de FXR (tais como GW 4064 e Fexaramina); anticorpos, proteínas terapêuticas, terapia gênica e produtos biológicos direcionados contra componentes virais ou proteínas do hospedeiro em interação.
[162]Em algumas modalidades, a revelação fornece um método de tratamento de uma infecção por hepatite B em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de um primeiro composto selecionado de qualquer um dos compostos revelados e um ou mais de outros agentes de HBV, cada um selecionado do grupo que consiste em promotores de montagem da capsídeo de HBV, nucleosídeos de interferência da polimerase viral de HBF, inibidores de entrada viral, inibidores de secreção de HBsAg, desreguladores da formação de nucleocapsídeo, inibidores de formação de cccDNA, mutante de proteína de núcleo antiviral, transcorpos direcionados por HBc, RNAi que tem como alvo RNA de HBV, imunoestimulantes, agonistas de TLR-7/9, inibidores de ciclofilina, vacinas para HBV, miméticos de SMAC, moduladores epigenéticos, inibidores de quinase e agonistas de STING. Em algumas modalidades, a revelação fornece um método de tratamento de uma infecção por hepatite B em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma quantidade de um composto revelado e a administração de outro promotor de montagem de capsídeo de HBV.
[163]Em algumas modalidades, a primeira e a segunda quantidades juntas compreendem uma quantidade farmaceuticamente eficaz. A primeira quantidade, a segunda quantidade ou ambas podem ser iguais, mais ou menos do que as quantidades eficazes de cada composto administrado como monoterapias. Quantidades terapeuticamente eficazes de um composto revelado e antiviral podem ser coadministradas ao indivíduo, isto é, administradas ao indivíduo simultaneamente ou separadamente, em qualquer ordem dada e pela mesma ou diferentes vias de administração. Em alguns casos, pode ser vantajoso iniciar a administração de um composto revelado primeiro, por exemplo, um ou mais dias ou semanas antes do início da administração do antiviral. Além disso, fármacos adicionais podem ser administrados em conjunto com a terapia combinada acima.
[164]Em outra modalidade, um composto revelado pode ser conjugado (por exemplo, covalentemente ligado diretamente ou através de um ligante molecular a um carbono livre, nitrogênio (por exemplo, um grupo amino) ou oxigênio (por exemplo, um éster ativo) de um composto revelado), com uma porção de detecção, por exemplo, uma porção de fluoróforo (tal porção pode, por exemplo, reemitir uma certa frequência de luz após a ligação a um vírus e/ou após excitação de fótons). Os fluoróforos contemplados incluem AlexaFluor® 488 (Invitrogen) e BODIPY FL (Invitrogen), bem como fluoresceína, rodamina, cianina,
indocarbocianina, antraquinonas, proteínas fluorescentes, aminocumarina, metoxicumarina, hidroxicumarina, Cy2, Cy3 e semelhantes. Tais compostos revelados conjugados com uma porção de detecção podem ser usados em, por exemplo, um método para detectar HBV ou vias biológicas de infecção por HBV, por exemplo, in vitro ou in vivo; e/ou métodos de avaliação de novos compostos quanto à atividade biológica. V. EXEMPLOS
[165]Os compostos descritos nesse documento podem ser preparados de várias maneiras com base nos ensinamentos contidos nesse documento e procedimentos sintéticos conhecidos na técnica. Na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha do solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de trabalho, podem ser escolhidas para serem as condições padrão para aquela reação, a menos que indicado de outra forma. É entendido por um técnico no assunto de síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostos. Substituintes não compatíveis com as condições de reação serão evidentes para um técnico no assunto, e métodos alternativos são, portanto, indicados. Os materiais de partida para os exemplos estão comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados por métodos padrão a partir de materiais conhecidos.
[166]Pelo menos alguns dos compostos identificados como “intermediários” nesse documento são contemplados como compostos da revelação.
[167]Abreviações: DCM Diclorometano; EtOAc Acetato de etila; MeOH Metanol; DMSO Dimetilssulfóxido; ACN Acetonitrila; DIAD Azodicarboxilato de diisopropila; DIEA Diisopropiletilamina; nBuLi n-Butilítio; iPrOH Isopropanol; AcOH Ácido acético; BOC2O Dicarbonato de di-terc-butila; Et3N Trietilamina; DMF N,N-Dimetilformamida; THF Tetra-hidrofurano; TEA Trietilamina; TFA Ácido trifluoroacético; TLC Cromatografia em camada fina; LCMS cromatografia líquida - espectrometria de massa; HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho; XPhos 2-Diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’-tri- isopropilbifenila; DPPF 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno; NMO N-Metilmorfolina-N-Óxido; HATU Hexafluorofosfato Azabenzotriazol Tetrametil Urônio); SFC Cromatografia em fluido supercrítico; NBS N-Bromossuccinimida.
[168]Métodos úteis para a síntese dos compostos dessa invenção são mostrados nos esquemas abaixo. No Esquema I, um éster ou cloreto de ácido carboxílico, I-1, pode ser condensado com I-2 para fornecer o intermediário I-3 que é subsequentemente tratado com um halogeneto de alquila adequado (I-4). O composto resultante (I-5) pode ser tratado com uma hidrazida apropriadamente substituída (I-6) para formar o molde de 5-amino-pirazol. A saponificação e a formação da ligação amida produzem o composto final 1-10.
[169]No Esquema II, o éster de 5-amino-pirazol II-1 é bromado e tratado com Ar2NH2 sob condições apropriadas para efetuar a reação de troca de éster/amida. O intermediário resultante II-3 pode ser acoplado com II-9 sob condições catalíticas (Pd(0) ou Pd(II)) para produzir o penúltimo intermediário II-10. A hidrogenação de II-10 produz o composto final II-11. Como mostrado no Esquema II, II-11 contém 2 centros quirais, o que significa que existem 4 configurações diastereoméricas possíveis. São conhecidos métodos que podem fornecer a síntese seletiva de um único diastereômero ou o isolamento seletivo de um único diastereômero de uma mistura dos outros (Stereoselective Synthesis of Drugs and Natural Products, editado por Vasyl Andrushko e Natalia Andrushko. Publicado em 2013 por John Wiley & Filhos, Inc).
[170]O Esquema III ilustra uma síntese estereosseletiva de certos compostos dessa invenção. A adição enantiosseletiva de um aril- ou hetero-arila (III-2) a III- 1, de acordo com o método descrito em Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 1764 fornece o enantiômero S III-3(S) ou III-3(R) usando ligantes quirais (R)-L-1 ou (S)-L-2, respectivamente. Cada um dos intermediários III-3(S) e III-3(R) pode ser transportado para misturas diastereoméricas IV(R,S)/IV(S,S)
e IV (R,R)/IV (S,R), respectivamente. As misturas de diastereômeros podem ser separadas por métodos conhecidos.
[171]Um método adicional para a síntese de compostos dessa invenção é ilustrado no Esquema IV. A dicetona IV-1 (Tetrahedron, 1982, 38, 63) é seletivamente modificada para produzir o éster boronato IV-3, que pode ser acoplado ao intermediário bromo-pirazol II-3. O composto resultante, IV- 4, é reduzido, produzindo IV-5. A redução da cetona e a ativação do grupo álcool resultante de IV-6 fornecem um intermediário, IV-7, que pode ser transferido para IV-9 por meio da substituição núcleofílica com NucH (IV-8). Alternativamente, o grupo cetona de IV-5 é adequado para aminação redutiva com IV-10 produzindo IV-11. Ambos IV-9 e IV-11 podem existir em pelo menos 4 configurações diastereoméricas diferentes, mostradas no esquema. As condições e vias de reação podem ser escolhidas, com base em princípios de reação estereosseletiva conhecidos, para favorecer a formação de um diastereômero sobre os outros. Além disso, diastereômeros individuais de IV-9 e IV-11 estão submetidos a isolamento usando condições conhecidas.
[172]No Esquema V, a oxima V-1, sintetizada a partir de IV-5, pode ser reduzida para produzir a amina V-2. O grupo amina pode adicionalmente reagir para fornecer sulfonamidas (V-4) ou amidas (V-6).
[173]Um outro método de síntese é ilustrado no Esquema VI. O intermediário IV-5 pode ser convertido no epóxido VI-1 correspondente usando condições conhecidas. Esse intermediário pode ser transformado por meio de sua reação com vários nucleófilos (NucH, VI-2) para formar compostos representados por VI-3. No caso em que VI-3 é um sulfeto,
outras modificações podem ser alcançadas oxidando o átomo de enxofre na sulfona VI-5 correspondente. Um segundo método para formar VI-5 envolve a reação de IV-5 com o ânion correspondente de sulfona de sulfonamida VI-4. VI-5 e VI-3 podem existir em pelo menos 4 configurações diastereoméricas diferentes, como ilustrado no esquema. As condições e vias de reação podem ser escolhidas, com base em princípios de reação estereosseletiva conhecidos, para favorecer a formação de um diastereômero sobre os outros. Além disso, diastereômeros individuais de VI-3 e VI-5 estão submetidos a isolamento usando condições conhecidas.
[174]No Esquema VII, VII-I protegido com Boc é convertido no correspondente éster boronato, VI-3 e acoplado a II-3 de acordo com os métodos descritos nos esquemas anteriores. Após a reação de acoplamento, VII-4 é hidrogenado para fornecer VII-5. Após a remoção do grupo de proteção Boc, o composto VII-6 pode ser levado para VII-8 por meio de reação com um eletrófilo apropriado ou transportado para VII-11 por meio de alquilação ou alquilação redutiva.
[175]O Esquema VIII ilustra a síntese do composto VIII- 6 contendo sulfóxido. Usando os métodos descritos acima, o composto VIII-5 é sintetizado, que pode ser oxidado para formar VIII-6. Esquema I
Esquema II
Esquema III
Esquema IV
Esquema V
Esquema VI
Esquema VII
Esquema VIII
Intermediário 1
[176]Cloreto de 3-fenilciclobutano-1-carbonila. Uma solução translúcida de ácido 3-fenilciclobutanocarboxílico (1 g, 5,68 mmol, 1 eq) em SOCl2 (5 mL) foi agitada a 80 C por 1 h. A reação foi concentrada sob vácuo para resultar em um óleo amarelo claro bruto. O óleo foi diluído com DCM (10 mL). A solução foi concentrada sob vácuo para resultar em cloreto de 3-fenilciclobutanocarbonila (1,1 g, bruto) como um óleo amarelo claro. Intermediário 2
[177]2-ciano-3-hidroxi-3-(3-fenilciclobutil)acrilato de etila. A uma solução de 2-cianoacetato de etila (1,28 g, 11,30 mmol, 1,21 mL, 2 eq) em THF (20 mL) foi adicionado NaH 60% em óleo mineral (565,04 mg, 14,13 mmol, 60% de pureza, 2,5 eq) em 0 C. A reação foi agitada por 1 hora. Uma solução de cloreto de 3-fenilciclobutanocarbonila (1,1 g, 5,65 mmol, 1 eq) em THF (10 mL) foi adicionada em gotas a 0 C. A reação foi aquecida a 25 C e agitada por 16 horas. A reação foi extinta com NH4Cl aq. (20 mL) e extraída com acetato de etila (10 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo para resultar em 2-ciano-3-hidroxi- 3-(3-fenilciclobutil)acrilato de etila (1,8 g, bruto) como um óleo marrom. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d)  ppm 1,37 - 1,43 (m, 3 H) 2,51 - 2,74 (m, 3 H) 2,76 - 2,84 (m, 1 H) 3,63 - 3,73 (m, 1 H) 3,74 -3,87 (m, 1 H) 4,33 - 4,41 (m, 2 H) 7,21 - 7,40 (m, 5 H). Intermediário 3
[178]2-ciano-3-etoxi-3-(3-fenilciclobutil)acrilato de etila. Uma suspensão de 2-ciano-3-hidroxi-3-(3- fenilciclobutil)prop-2-enoato de etila (1,7 g, 6,27 mmol, 1 eq), Ag2CO3 (4,32 g, 15,66 mmol, 0,710 mL, 2,5 eq) e EtI (4,89 g, 31,33 mmol, 2,51 mL , 5 eq) em DCM (50 mL) foi agitada a 25 C por 16 h. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite®, e a torta do filtro lavada com DCM (10 mL x 2). O filtrado foi concentrado sob vácuo para resultar no produto bruto (1,8 g) como um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (Combi- flash®; 12 g de Coluna Flash de Sílica SepaFlash®, Eluente de gradiente de 0~5% de acetato de etila/éter de petróleo @ 20 mL/min) para fornecer 2-ciano-3-etoxi-3-(3- fenilciclobutil)acrilato de etila (1,2 g) como um óleo incolor. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d)  ppm 1,29 - 1,37 (m, 3 H) 1,45 - 1,55 (m, 3 H) 2,18 (d, J=7,03 Hz, 1 H) 2,25 - 2,42 (m, 1 H) 2,45 - 2,70 (m, 3 H) 3,39 - 3,49 (m, 1 H) 4,16 - 4,42 (m, 2 H) 4,67 - 4,84 (m, 2 H) 7,18 - 7,35 (m, 5 H).
Intermediário 4
[179]5-amino-1-metil-3-(3-fenilciclobutil)-1H-pirazol- 4-carboxilato de etila. Uma mistura amarela de 2-ciano-3- etoxi-3-(3-fenilciclobutil)prop-2-enoato de etila (1,2 g, 4,01 mmol, 1 eq), ácido metil-hidrazina-sulfúrico (577,83 mg, 4,01 mmol, 1 eq) e TEA (1,42 g, 14,03 mmol, 1,95 mL, 3,5 eq) em EtOH (15 mL) foi agitada a 70 C por 1 h. LCMS mostrou vários novos picos e 25,1% do composto desejado foi detectado. A reação foi extinta com NH4Cl (10 mL) e extraída com acetato de etila (10 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo para resultar no produto bruto (1,6 g) como um óleo marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (Combi-flash®; 4 g de Coluna Flash SepaFlash®, Eluente de 0~31% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 20 mL/min) para resultar em 5-amino-1-metil-3-(3-fenilciclobutil)pirazol-4- carboxilato de etila (220 mg, 0,652 mmol, 15,3% de rendimento, 88,7% de pureza) como um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d)  ppm 1,26 - 1,42 (m, 3 H) 2,36 - 2,84 (m, 4 H) 3,04 - 3,92 (m, 2 H) 4,14 - 4,33 (m, 2 H) 4,92 - 5,10 (m, 1 H) 7,13 -7,28 (m, 2 H) 7,29 - 7,36 (m, 3 H); LC-MS: 300,2 [M+1]+. Intermediário 5
[180]Ácido 5-amino-1-metil-3-(3-fenilciclobutil)-1H- pirazol-4-carboxílico. Uma mistura de 5-amino-1-metil-3-(3- fenilciclobutil)pirazol-4-carboxilato de etila (220 mg, 0,652 mmol, 1 eq) e LiOH-H2O (273,43 mg, 6,52 mmol, 10 eq) em THF (3 mL), MeOH (3 mL) e H2O (3 mL) foi agitada a 70 C por 64 h. A reação foi concentrada sob vácuo para remover THF e MeOH. A mistura foi ajustada a pH 6 com HCl 1 N e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (40 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo para resultar em ácido 5-amino-1-metil-3-(3-fenilciclobutil)-1H- pirazol-4-carboxílico bruto (200 mg, bruto) como um óleo amarelo. LC-MS: 272,1 [M+1]+. Intermediário 6
[181]Cloreto de 5-amino-1-metil-3-(3-fenilciclobutil)- 1H-pirazol-4-carbonila. Uma solução de ácido 5-amino-1- metil-3-(3-fenilciclobutil)pirazol-4-carboxílico (190 mg, 0,70 mmol) em SOCl2 (3 mL) foi agitada a 80 C por 1 h. A reação foi concentrada sob vácuo para resultar em cloreto de 5-amino-1-metil-3-(3-fenilciclobutil)-1H-pirazol-4- carbonila (200 mg) como um óleo amarelo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. AIA 224A e AIA 224B
[182]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(3- fenilciclobutil)-1H-pirazol-4-carboxamida, diastereômero 1 e diastereômero 2. A uma solução de cloreto de 5-amino-1- metil-3-(3-fenilciclobutil)pirazol-4-carbonila (200 mg, 0,690 mmol) e 3-cloro-4-fluoro-anilina (100,47 mg, 0,690 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado Et3N (209,53 mg, 2,07 mmol, 0,288 mL, 3 eq) em gotas a 0 C sob N2. A reação foi aquecida a 25 C e agitada por 15 horas para resultar em uma solução castanha. A reação foi extinta com NH4Cl aq. (20 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com DCM (10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo para resultar em 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil- 3-(3-fenilciclobutil)-1H-pirazol-4-carboxamida (300 mg) como um óleo castanho. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (Combi-flash®; 4 g de Coluna flash de sílica SepaFlash®, Eluente de 0~30% de gradiente de acetato de etila/éter de petróleo @ 20 mL/min) para resultar em 5-amino-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1- metil-3-(3-fenilciclobutil)pirazol-4-carboxamida (100 mg, 0,225 mmol, 32,56% de rendimento, 89,637% de pureza) como uma mistura de 2 diastereômeros. Os diastereômeros foram separados por HPLC preparativa (coluna: Xtimate C18 150 x 25 mm x 5um; fase móvel: [água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B%: 52%-92%, 12 min). 5-Amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-3-(3-fenilciclobutil)-1H-pirazol-4- carboxamida (AIA-224A); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,21 - 2,33 (m, 2 H) 2,62 - 2,69 (m, 2 H) 3,45 - 3,54 (m, 4 H) 3,84 - 3,98 (m, 1 H) 6,10 (s, 2 H) 7,11 - 7,24 (m, 3 H) 7,25 - 7,32 (m, 2 H) 7,36 (t, J=9,11 Hz, 1 H) 7,57 (ddd, J=9,05, 4,28, 2,69 Hz, 1 H) 7,95 (dd, J=6,91, 2,63 Hz, 1 H) 8,70 (s, 1 H); LC-MS: 399,2 [M+1]+, 5-Amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-3-(3-fenilciclobutil)-1H-pirazol-4- carboxamida (AIA-224B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,21 - 2,33 (m, 2 H) 2,62 - 2,69 (m, 2 H) 3,45- 3,54 (m, 4 H) 3,84 - 3,98 (m, 1 H) 6,10 (s, 2 H) 7,11 - 7,24 (m, 3 H) 7,25 - 7,32 (m, 2 H) 7,36 (t, J=9,11 Hz, 1 H) 7,57 (ddd, J=9,05, 4,28, 2,69 Hz, 1 H) 7,95 (dd, J=6,91, 2,63 Hz, 1 H) 8,70 (s, 1 H); LC-MS: 399,2 [M+1]+. Intermediário 7
[183]5-amino-3-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila. A uma solução amarela de 5-amino-1-metil-pirazol- 4-carboxilato de etila (0,206 g, 1,22 mmol, 1 eq) em EtOH (5 mL) foi adicionada uma solução de acetato de sódio (929,89 mg, 11,34 mmol, 9,28 eq) em H2O (8 mL), seguido pela adição em gotas de Br2 (1,12 g, 7,04 mmol, 362,82 uL, 5,78 eq). A suspensão laranja foi agitada a 15 C por 3 horas. A mistura reacional foi vertida em H2O (15 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (2 x 5 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido foi triturado com uma solução de éter metil t-butílico: éter de petróleo (1:10) (10 mL) por 5 min. 5-amino-3-bromo-1-metil-pirazol- 4-carboxilato de etila (0,24 g, 967,44 umol, 79,45% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d)  ppm 1,38 (t, J=7,15 Hz, 3 H) 3,61 (s, 3 H) 4,32 (q, J=7,13 Hz, 2 H) 5,14 (br s, 2 H). Intermediário 8
[184]5-Amino-3-bromo-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida. A uma solução incolor de 3-cloro- 4-fluoro-anilina (281,65 mg, 1,93 mmol, 2 eq) em tolueno (6 mL) foi adicionado Me3Al (2 M em tolueno) (2 M, 1,45 mL, 3 eq) a 0 C. A solução castanho clara foi deixada aquecer até 15 C e agitada por 0,5 h. À solução foi adicionado 5-amino- 3-bromo-1-metil-pirazol-4-carboxilato de etila (0,24 g, 967,44 umol, 1 eq). A solução castanha foi agitada a 80 C por 16 horas. Foi observada uma suspensão castanha escura. A mistura foi resfriada a 0 C e extinta com HCl 1 N (2 mL). Suspensão castanha foi observada. A mistura foi filtrada. O filtrado foi diluído com água (10 mL), extraído com EtOAc (15 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo para resultar em um resíduo como um sólido amarelo. O resíduo foi triturado com éter metil t-butílico (3 mL) por 5 min. 5-Amino-3-bromo-
N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-metil-pirazol-4-carboxamida (0,1 g, 275,30 umol, 28,46% de rendimento, 95,732% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo claro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d)  ppm 1,57 (s, 3 H) 3,64 (s, 3 H) 5,53 (br s, 2 H) 7,12 (t, J=8,74 Hz, 1 H) 7,29 - 7,41 (m, 1 H) 7,80 (dd, J=6,54, 2,63 Hz, 1 H) 8,34 (br s, 1 H). Intermediário 9
[185]3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)ciclopent-2-en-1-ona. Uma mistura de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)ciclopent-2-en-1-ona (5,0 g, 24,0 mmol), 4-bromo-1-metil- 1H-pirazol (3,9 g, 24,0 mmol), K3PO4 (10,2 mg, 48,0 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (880 mg, 1,2 mmol) em dioxano (80 mL) e H2O (20 mL) foi agitada a 80 C durante a noite sob uma atmosfera de N2. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 1:9 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclopent-2-en-1- ona (1,8 g, 46% de rendimento) como um sólido amarelo. MS Calculado: 162,1, MS Encontrado: 163,4 [M+1]+. Intermediário 10
[186]3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)ciclopentanona, enantiômero 1 e enantiômero 2. Uma mistura de 3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)ciclopent-2-en-1-ona (1,8 g, 11,1 mmol) e Pd/C (900 mg, 10% de pureza) em EtOH (50 mL) foi desgaseificado e purgado com atmosfera de H2O 5 vezes. A mistura foi agitada sob H2 (5 atm) a 80 C durante a noite. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite®, e a torta do filtro lavado com EtOH (10 mL x 3). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 1:1 de éter de petróleo/acetato de etila para gerar 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclopentanona (1,0 g, 56% de rendimento) como um óleo amarelo. MS Calculado: 164,1, MS Encontrado: 165,4 [M+1]+. Esse material foi separado por SFC para fornecer o enantiômero 1 e o enantiômero 2 puros de 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclopentanona. Intermediário 11
[187]Trifluorometano sulfonato de 3-(1-Metil-1H- pirazol-4-il)ciclopent-1-enila, enantiômero 1. A uma solução de enantiômero 1 de 3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)ciclopentanona (400 mg, 2,4 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado LiHMDS (3,6 mmol, 1 M, 3,6 mL,) a -78 C. A mistura reacional foi agitada a -78 C por 1 h e, em seguida, tratada com uma solução de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilssulfonil)metanossulfonamida (1,3 g, 3,6 mmol) em THF (5 mL), A mistura reacional foi aquecida a 30
C e agitada por 4 h. A mistura reacional foi extinta pela adição de NH4Cl (2 mL) a 25 C, diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 3:1 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar trifluorometano sulfonato de 3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)ciclopent-1-enila, enantiômero 1 (450 mg, 63% rendimento) como um óleo incolor. MS Calculado: 296,0, MS Encontrado: 297,2 [M+1]+. Intermediário 12
[188]1-Metil-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)ciclopent-2-enil)-1H-pirazol, enantiômero
1. Uma mistura de enantiômero 1 de trifluorometano sulfonato de 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)ciclopent-1-enila (450 mg, 1,5 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (580 mg, 2,3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (55 mg, 0,075 mmol) e acetato de potássio (230 mg , 2,3 mmol) em dioxano (10 mL) foi agitada a 80 C sob uma atmosfera de N2 por 4 h. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite, a torta do filtro lavada com EtOAc (10 mL x 3). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 3:1 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar 1-metil-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)ciclopent-2-enil)-1H-pirazol enantiômero 1 (330 mg, 79% de rendimento) como um óleo incolor. MS Calculado: 274,2, MS Encontrado: 275,4 [M+1]+. Intermediário 13
[189]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)ciclopent-1-enil)-1H-pirazol-4- carboxamida enantiômero 1. Uma mistura de 5-amino-3-bromo- N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (348 mg, 1,0 mmol), enantiômero 1 de 1-metil-4-(3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-2-enil)-1H- pirazol (330 mg, 1,2 mmol), K3PO4 (510 mg, 2,4 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (44 mg, 0,06 mmol) em dioxano (10 mL) e H2O (2 mL) foi agitada a 95 C por 2 h sob uma atmosfera de N2. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 1:9 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar 5-amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)ciclopent-1-enil)-1H-pirazol-4-carboxamida enantiômero 1 (250 mg, 64% de rendimento) como um sólido branco. MS Calculado: 414,1, MS Encontrado: 415,3 [M+1]+. AIA004-A e AIA-004-B
[190]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)ciclopentil)-1H-pirazol-4- carboxamida, diastereômero 1 (AIA-004A) e diastereômero 2 (AIA-004B). Uma mistura de enantiômero 1 de 5-amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)ciclopent-1-enil)-1H-pirazol-4-carboxamida (250 mg, 0,6 mmol) e RhCl(PPh3)3 (28 mg, 0,03 mmol) em MeOH (20 mL) foi agitada sob 10 atm de H2 a 60 C durante a noite.
O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 1:9 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar 5-amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)ciclopentil)-1H-pirazol-4-carboxamida como uma mistura de diastereômeros que foram separados por SFC para resultar em o diastereômero 1 (AIA-004-A) (20 mg) como um sólido branco e diastereômero 2 (AIA-004-B) (6 mg) como um sólido branco.
AIA-004-A: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,91 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 3,77- 3,74 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,16-2,11 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,55-1,50 (m, 1H). AIA-004-B: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,91 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 3,77-3,74 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,16-
2,11 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,55- 1,50 (m, 1H). AIA-004C e AIA-004D
[191]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)ciclopentil)-1H-pirazol-4- carboxamida, diastereômero 3 (AIA-004C) e diastereômero 4 (AIA-004D). Os compostos do título foram sintetizados a partir do enantiômero 2 de 3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)ciclopentanona usando os mesmos métodos descritos para 5- amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)ciclopentil)-1H-pirazol-4-carboxamida, diastereômero 1 (AIA-004A) e diastereômero 2 (AIA-004B). AIA-004C: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,90 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 3,78- 3,74 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,16-2,11 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,55-1,50 (m, 1H). AIA-004D: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,94 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,67-3,62 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,97-2,93 (m, 1H), 2,28-2,23 (m, 1H), 2,01-1,97 (m, 2H), 1,90-1,86 (m, 1H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,56-1,51 (m, 1H). Intermediário 14
[192](S)-3-(4-metoxifenil)ciclopentanona. Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de RhCl[(C2H4)2]2 (30 mg, 0,08 mmol), (R)-N-cinamil-2-metilpropan-2-sulfinamida (R)-L-1 (Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 1764) (38 mg, 0,16 mmol) e ácido (4-metoxifenil)borônico (1,2 g, 8,0 mmol) em dioxano (10 mL) foi agitada a 40 C por 0,5 h. A essa mistura foram adicionados ciclopent-2-en-1-ona (330 mg, 4,0 mmol) e K3PO4 aquoso (1,6 mL, 1,5 mmol/L, 2,5 mmol). Depois de ser agitada a 40 C por 1 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 6:1 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar (S)-3-(4- metoxifenil)ciclopentanona (690 mg, 91% de rendimento e 97% ee) como um óleo incolor. MS Calculado: 190,1, MS Encontrado: 191,3 [M+1]+. Intermediário 15
[193]Trifluorometanossulfonato de (S)-3-(4- metoxifenil)ciclopent-1-enila. A uma solução de (S)-3-(4- metoxifenil)ciclopentanona (690 mg, 3,6 mmol) e Tf2O (1,5 g, 5,4 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado 2,6-di-terc-butil- 4-metil-piridina (1,5 g, 7,2 mmol) em gotas a 0 C. A reação foi aquecida a 40 C e agitada por 2 h para produzir uma suspensão escura. A reação foi concentrada sob vácuo. Éter de petróleo (5 mL) foi adicionado ao sólido castanho, a mistura foi agitada por 2 min, filtrada e a torta de filtro lavada com éter de petróleo (2 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar trifluorometanossulfonato de (S)-3-(4- metoxifenil)ciclopent-1-enila (1,1 g bruto, rendimento de 92%) como um óleo castanho. MS Calculado: 322,0, MS Encontrado: 323,0 [M+1]+. Intermediário 16
[194](S)-2-(3-(4-metoxifenil)ciclopent-1-enil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. Uma mistura de trifluorometanossulfonato de (S)-3-(4- metoxifenil)ciclopent-1-enila (1,1 g, 3,4 mmol), 4,4,5,5- tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (1,3 g, 5,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (125 mg, 0,17 mmol) e acetato de potássio (500 mg, 5,1 mmol) em dioxano (10 mL) foi agitada a 80 C sob uma atmosfera de N2 por 4 h. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite®, e a torta do filtro lavada com EtOAc (10 mL x 3). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 15:1 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar (S)-2- (3-(4-metoxifenil)ciclopent-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (700 mg, rendimento de 68%) como um óleo amarelo. MS Calculado: 300,2, MS Encontrado: 301,3 [M+1]+. Intermediário 17
[195](S)-5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(4- metoxifenil)ciclopent-1-enil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida. Uma mistura de 5-amino-3-bromo-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (348 mg, 1,0 mmol), (S)-2-(3-(4-metoxifenil)ciclopent-1-enil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (700 mg, 2,3 mmol), K3PO4 (424 mg, 2,0 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,1 mmol) em dioxano (10 mL) e H2O (2 mL) foi agitada a 95 C por 2 h sob uma atmosfera de N2. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 1:1 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar (S)-5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(4- metoxifenil)ciclopent-1-enil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida (300 mg, rendimento de 68%) como um sólido amarelo. MS Calculado: 440,1, MS Encontrado: 441,1 [M+1]+. AIA-003A e AIA-003B
[196]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-((1R,3S)-3-(4- metoxifenil)ciclopentil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
(AIA-003A) e 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 3-((1S,3S)- 3-(4-metoxifenil)ciclopentil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida (AIA-003B). Uma mistura de (S)-5-amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(4-metoxifenil)ciclopent-1-enil)- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (300 mg, 0,68 mmol) e RhCl(PPh3)3 (31 mg, 0,034 mmol) em MeOH (20 mL) foi agitada a 60 C durante a noite sob 10 atm de H2. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 1:1 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar 5-amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-3-3-(4-metoxifenil)ciclopentil)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida.
Uma mistura de AP-AIA-003A e AIA-003B que foram separados por SFC para resultar em 5- amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-((1R,3S)-3-(4- metoxifenil)ciclopentil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (AIA-003A) (80 mg) como um sólido branco e 5-amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-3-((1S,3S)-3-(4- metoxifenil)ciclopentil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (AIA-003 (10 mg) como um sólido branco.
AIA-003-A: RMN 1H
(DMSO-d6, 400 MHz):  8,97 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,00 (s, 2H), 3,72-3,67 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,08-3,03 (m, 1H), 2,29- 2,03 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,64- 1,58 (m, 1H). AIA-003-B: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,96 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H), 3,85-3,82 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,10-3,06 (m, 1H), 2,17-2,05 (m, 3H), 1,99-1,88 (m, 2H), 1,62-1,56 (m, 1H).
AIA-003C e AIA-003D
[197]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-((1S,3R)-3-(4- metoxifenil)ciclopentil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (AIA-003C) e 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-((1R,3R)- 3-(4-metoxifenil)ciclopentil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida (AIA-003D). Os compostos do título foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para AIA- 003A e AIA-003B usando o ligando quiral (S)-N-cinamil-2- metilpropan-2-sulfinamida (S)-L-1 (Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 1764). AIA-003C: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,96 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,10-3,06 (m, 1H), 2,17-2,05 (m, 3H), 1,99- 1,88 (m, 2H), 1,62-1,56 (m, 1H). AIA-003D: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,97 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,00 (s, 2H), 3,72- 3,67 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,08-3,03 (m, 1H), 2,29-2,03 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,64-1,58 (m, 1H). AIA-005A e AIA-005B
[198]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3- ((1R,3S)-3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciclopentil)- 1H-pirazol-4-carboxamida (AIA-050A) e 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-3-((1S,3S)-3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil)ciclopentil)-1H-pirazol-4-carboxamida (AIA-050B). Os compostos do título foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para AIA-003A e AIA-003B. AIA-050-A: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,94 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,04 (s, 2H), 3,88-3,84 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 3H), 2,03-1,91 (m, 2H), 1,67-1,62 (m, 1H). AIA-050-B: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,98 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,01 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,13- 3,07 (m, 1H), 2,33-2,26 (m, 1H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,92- 1,86 (m, 2H), 1,69-1,63 (m, 1H). AIA-124-A e AIA-124-B
[199]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-
((1R,3S)-3-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)ciclopentil)- 1H-pirazol-4-carboxamida (CP-AIA-124-B) e 5-Amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-((1S,3S)-3-(4-(1-metil-1H- imidazol-4-il)fenil)ciclopentil)-1H-pirazol-4-carboxamida (CP-AIA-124-A). Os compostos do título foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para AIA-003A e AIA-003B. CP-AIA-124-A: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,94 (s, 1H) , 7,92 (dd, J = 2,4, 6,8Hz, 1H), 7,60 (t, J= 8,0Hz, 3H), 7,54- 7,51 (m, 2H), 7,33 (t, J = 9,2Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,05 (s, 2H), 3,86 (t, J = 8,0Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,12 (t, J = 8,0Hz, 1H), 2,20-2,08 (m, 3H), 2,00-1,94 (m, 2H), 1,65 (t, J = 8,4Hz, 1H). CP-AIA-124-B: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,98 (s, 1H) , 7,93 (dd, J = 2,4, 6,8Hz, 1H), 7,65-7,52 (m, 5H), 7,36 (t, J = 9,2Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,02 (s, 2H), 3,71 (t, J = 9,6Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,33-2,27 (m, 1H), 2,10- 2,04 (m, 2H), 2,02-1,87 (m, 2H), 1,70-1,64 (m, 2H). Intermediário 18
[200]3-(piridin-4-il)ciclopent-2-en-1-ona. A uma solução de 4-bromopiridina (2 g, 10,29 mmol, 1 eq, HCl) em dioxano (30 mL) e H2O (6 mL) foi adicionado 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-2-en-1-ona (3,21 g, 15,43 mmol, 1,5 eq), Pd(dppf)Cl2 (752,56 mg, 1,03 mmol, 0,1 eq) e K3PO4 (6,55 g, 30,87 mmol, 3 eq). A suspensão foi desgaseificada e purgada com N2 3 vezes. A mistura foi agitada sob N2 a 80 C por 16 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado diluído com água (20 mL) e extraído com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL x 2), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para resultar em um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (ISCO®; 40 g de Coluna flash de sílica SepaFlash®, Eluente de gradiente de 0~100% acetato de etila/éter de petróleo @ 40 mL/min) para resultar em 3-(4- piridil)ciclopent-2-en-1-ona (1,2 g, 7,54 mmol, 73,26% de rendimento), como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d)  2,52-2,67 (m, 2H), 3,00 (dt, J=4,85, 2,21 Hz, 2H), 6,65 (d, J=1,76 Hz, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 8,69 (br d, J=4,41 Hz, 2H). Intermediários 19-23. Os intermediários 19-23 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para o intermediário 18 Intermediário Estrutura Caracterização 3-(1-Metil-1H-imidazol-4-il)ciclopent-2-en-1-ona RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,49-2,59 (m, 2H), 2,98 (td, J=4,85, 1,54 Hz, 1H), 2,96- 19 2,98 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,49 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,48-7,62 (m, 1H).
3-(4-(Dimetilamino)fenil)ciclopent-2-en-1-ona LCMS: 202,2 [M+1]+.
20 3-(Piridin-3-il)ciclopent-2-en-1-ona RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,58 - 2,65 (2 H, m), 3,03 - 3,11 (2 H, m), 6,64 (1 H, t, 21 J=1,76 Hz), 7,40 (1 H, ddd, J=7,99, 4,80, 0,66 Hz), 7,93 (1 H, dt, J=7,94, 1,98 Hz), 8,69 (1 H, dd, J=4,85, 1,54 Hz), 8,90 - 8,92 (1 H, m).
O 3-(2-(Trifluorometil)tiazol-5-il)ciclopent-2-en- 1-ona MS Calculado: 233,2, MS Encontrado: 234,0 [M+1]+
S 22 N CF3 3-(2-(Trifluorometil)tiazol-4-il)ciclopent-2- enona. MS Calculado: 233,2; MS Encontrado: 234,4 [M+1]+. 23 Intermediário 24
[201]3-(4-(Dimetilamino)fenil)ciclopentan-1-ona. A uma solução de 3-[4-(dimetilamino)fenil]ciclopent-2-en-1-ona (1,05 g, 4,97 mmol, 1 eq) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd/C (200 mg, 10% pureza) sob uma atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com H2 3 vezes. A mistura foi agitada sob H2 (40 psi (275,78 KPa) a 20 C por 16 h. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo para resultar em 3-[4-(dimetilamino)fenil]ciclopentanona (900 mg, 2,51 mmol, 50,6% de rendimento, 56,7% de pureza), como um óleo amarelo. LCMS: 203,9 [M+1]+. Intermediários 25-26. Os intermediários 25-26 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para o intermediário 24 Intermediário Estrutura Caracterização 3-(Piridin-3-il)ciclopentan-1-ona RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,94 - 2,07 25 (1 H, m), 2,29 - 2,41 (2 H, m), 2,46 - 2,57 (2 H,
m), 2,66 - 2,78 (1 H, m), 3,38 - 3,52 (1 H, m), 7,27 - 7,31 (1 H, m), 7,56 - 7,60 (1 H, m), 8,52 (1 H, dd, J=4,74, 1,65 Hz), 8,56 (1 H, d, J=2,20 Hz). 3-(Piridin-4-il)ciclopentan-1-ona RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,91-1,95 (m, 1H), 2,17-2,30 (m, 2H), 2,37-2,48 (m, 2H), 2,63 26 (dd, J=18,19, 7,61 Hz, 1H), 3,29-3,40 (m, 1H), 7,03-7,18 (m, 2H), 8,37-8,53 (m, 2H).
Intermediário 27
[202]3-(2-clorofenil)ciclopentan-1-ona. Uma suspensão amarela de ácido (2-clorofenil)borônico (1,14 g, 7,31 mmol), ciclopent-2-en-1-ona (500 mg, 6,09 mmol, 0,510 mL) e [Rh(COD)2Cl]2 (60,06 mg, 0,122 mmol) em 7,7 mL de 10:1 de EtOH/H2O foi agitada a 50 C por 50 h. A suspensão amarela foi então filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente de 0 a 9,4% de EtOAc em gradiente de éter de petróleo) para produzir o composto do título como um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d)  ppm 1,96 - 2,07 (1 H, m), 2,26 - 2,49 (4 H, m), 2,72 (1 H, dd, J=18,19, 7,83 Hz), 3,81 - 3,90 (1 H, m), 7,16 - 7,22(1 H, m), 7,25 - 7,28 (2 H, m), 7,39 (1 H, dt, J=7,77, 0,85 Hz). Intermediários 28-38. Os intermediários 28-38 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para o intermediário 27
Intermediário Estrutura Caracterização 3-(3-Clorofenil)ciclopentan-1-ona RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,86 - 2,02 (m, 1H), 2,19 - 2,58 (m, 4H), 2,59 - 2,71 (m, 1H), 3,29 - 28 3,52 (m, 1H), 7,18 - 7,38 (m, 4H).
3-(4-Clorofenil)ciclopentan-1-ona RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,88 - 2,03 (m, 1H) 2,22 - 2,37 (m, 2H) 2,39 - 2,53 (m, 2H) 2,59 - 2,73 (m, 1H) 3,40 (tt, J=10,95, 6,87Hz,1H) 7,16 - 7,22 (m, 29 2H) 7,29 - 7,34 (m, 2H).
3-(2-Metoxifenil)ciclopentan-1-ona RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,01 - 2,13 (m, 1H) 2,27 - 2,50 (m, 4H) 2,66 (dd, J=18,40, 8,13 Hz, 1H) 30 3,66 - 3,76 (m, 1H) 3,86 (s, 3H) 6,89 - 6,99 (m, 2H) 7,18 - 7,28 (m, 2H).
3-(3-Metoxifenil)ciclopentan-1-ona RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,95 - 2,08 (m, 1H) 2,27 - 2,53 (m, 4H) 2,69 (dd, J=18,10, 7,46 Hz, 1H) 31 3,42 (ddd, J=10,85, 6,69, 3,85 Hz,1H) 3,84 (s, 3H) 6,78 - 6,90 (m, 3H) 7,26 - 7,32 (m, 1H).
3-(4-Fluorofenil)ciclopentan-1-ona RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,88 - 2,05 (m, 1H) 2,23- 2,36 (m, 2H) 2,38 - 2,51 (m, 2H) 2,66 (dd, J=17,86, 7,50 Hz, 1H) 3,33 - 3,47 (m, 1H) 6,97 - 7,07 32 (m, 2H) 7,17 - 7,24 (m, 2H).
3-(4-(Trifluorometoxi)fenil)ciclopentan-1-ona RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,93- 2,05 (m, 1H) 2,28 - 2,40 (m, 2H) 2,43- 2,59 (m, 2H) 2,72 (br dd, J=18,19, 7,61 Hz, 1H) 3,36 - 3,57 (m, 1H) 7,22 (br d, 33 J=8,16 Hz, 2H) 7,27 - 7,36 (m, 2H).
N-(4-(3-Oxociclopentil)fenil)acetamida RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,83- 1,99 (m, 1H) 2,11 (s, 3H) 2,24 (br dd, J=18,08, 10,58 Hz, 2H) 2,30 - 2,46 (m, 2H) 2,58 (br dd, J=18,30, 7,28Hz, 1H) 3,24 34 - 3,42 (m, 1H) 7,14 (br d, J=8,38 Hz, 2H) 7,40 (br d, J=8,38 Hz, 2H); LC-MS: 217,9 [M+1]+.
Intermediário Estrutura Caracterização 3-(4-Isopropoxifenil)ciclopentan-1-ona RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,34 (d, J=5,95 Hz, 6H) 1,88 - 2,02 (m, 1H) 2,23- 2,36 (m, 2H) 2,38 - 2,51 (m, 2H) 2,58 - 2,71 (m, 1H) 3,27 - 3,45 (m, 1H) 35 4,54 (spt, J=5,92 Hz, 1H) 6,87 (d, J=8,16 Hz, 2H) 7,15 (s, 2H).
3-(4-(2-Metoxietoxi)fenil)ciclopentan-1-ona RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,87-2,02 (m, 1H), 2,23-2,47 (m, 4H), 2,59-2,77 (m, 1H), 3,31-3,49 (m, 4H), 3,76 (dd, J=5,40, 4,08 Hz, 2H), 4,07-4,15 (m, 2H), 6,87- 36 6,94 (m, 2H), 7,17 (d, J=8,60 Hz, 2H); LCMS: 235,0 [M+1]+.
3-(2-(trifluorometil)tiazol-5-il)ciclopentanona MS Calculado: 235,2, MS Encontrado: 236,0 [M+1]+.
37 3-(2-(Trifluorometil)tiazol-4-il)ciclopentanona MS Calculado: 235,0; MS Encontrado: 236,2 [M+1]+.
38 Intermediários 39-55. Os intermediários 39-55 foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos para os intermediários 11 ou 15 Intermediário Estrutura Caracterização Trifluorometanessulfonato de 4-Fenilciclopent- 1-en-1-ila RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,44 - 39 2,63 (m, 1 H) 2,67 - 2,82 (m, 1 H) 2,86 - 2,97 (m, 1 H) 2,99 -3,08 (m, 1 H) 3,62 - 3,71 (m, 1 H) 5,71 - 5,77 (m, 1 H) 7,18 - 7,28 (m, 2 H) 7,32 - 7,40 (m, 3 H). Trifluorometanessulfonato de 4-(1-Metil-1H- imidazol-4-il)ciclopent-1-en-1-ila RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,40-2,98 40 (m, 4H), 3,62-3,65 (m, 3H), 3,98 (ddd, J=8,43, 5,57, 2,76 Hz, 1H), 5,60-5,79 (m, 1H), 6,57-6,70
Intermediário Estrutura Caracterização (m, 1H), 7,33-7,42 (m, 1H). Trifluorometanessulfonato de 4-(4- (Dimetilamino)fenil)ciclopent-1-en-1-ila RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,83-1,95 41 (m, 1H), 2,44-2,59 (m, 1H), 2,60-2,81 (m, 2H), 2,91-2,95 (m, 7H), 5,70 (br s, 1H), 6,72 (br d, J=8,38 Hz, 3H), 7,01-7,19 (m, 2H).
Trifluorometanessulfonato de 4-(Piridin-3- il)ciclopent-1-en-1-ila RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,72 - 1,80 (m, 1H), 2,38 - 2,49 (m, 1H), 2,53 - 2,62 42 (m, 2H, m, 1H, 3,87 (ddd, J=8,71, 5,95, 2,98 Hz, 1H), 5,54 -5,60 (m, 1H), 7,11 - 7,14 (m, 1H), 7,35 (dt, J=7,94, 1,98 Hz, 1H), 8,28 - 8,38 (m, 1H); LCMS: 294,2 [M+1]+. Trifluorometanessulfonato de 4-(Piridin-4- il)ciclopent-1-en-1-ila 43 LCMS: 294,2 [M+1]+.
Trifluorometanessulfonato de 4-(2- Clorofenil)ciclopent-1-en-1-ila RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,38 - 2,52 (m, 1H), 2,63 - 2,70 (m, 1H), 2,76 - 2,92 44 (m, 1H), 2,99 (dddt, J=16,37, 9,65, 3,36, 1,74, 1,74 Hz, 1H), 3,99 - 4,11 (m, 1H), 5,63 - 5,66 (m, 1H), 7,08 - 7,18 (m, 1H), 7,23 - 7,32 (m, 1H). Trifluorometanessulfonato de 4-(3- Clorofenil)ciclopent-1-en-1-ila RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,47 - 45 2,60 (m, 1H), 2,69 - 2,74 (m, 1H, 2,85 - 2,94 (m, 1H, 2,98 - 3,06 (m, 1H, 3,55 - 3,67 (m, 1H, 5,70 (d, J=2,21 Hz), 7,10 - 7,17 (m, 1H, 7,20 - 7,26 (m, 3H). Trifluorometanessulfonato de 4-(3- Clorofenil)ciclopent-1-en-1-ila RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,80 - 1,95 (m, 1H) 2,43- 2,62 (m, 1H) 2,64 - 2,78 (m, 46 1H) 2,90 (ddtd, J=16,41, 9,07, 2,89, 2,89, 1,38 Hz, 1H) 3,03 (dddt, J=16,19, 9,60, 3,20, 1,57, 1,57 Hz, 1H) 3,62 (tt, J=9,29, 6,78 Hz, 1H) 3,97 (ddq, J=8,66, 5,87, 2,77, 2,77, 2,77 Hz, 1H)
Intermediário Estrutura Caracterização 5,71 (dq, J=4,83, 2,32Hz, 1H) 7,09 - 7,15 (m, 1H) 7,16 - 7,22 (m, 1H) 7,28 - 7,33 (m, 2H).
Trifluorometanessulfonato de 4-(2- Metoxifenil)ciclopent-1-en-1-ila 47 usado na próxima reação sem purificação adicional.
Trifluorometanessulfonato de 4-(3- Metoxifenil)ciclopent-1-en-1-ila 48 usado na próxima reação sem purificação adicional.
Trifluorometanessulfonato de 4-(4- Fluorofenil)ciclopent-1-en-1-il usado na próxima reação sem purificação 49 adicional.
Trifluorometanessulfonato de 4-(4- (Trifluorometoxi)fenil)ciclopent-1-en-1-ila RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,45 - 50 2,64 (m, 1H) 2,65 - 2,81 (m, 2H) 2,85 - 3,10 (m, 1H) 3,60 - 4,05 (m, 1H) 5,67 - 5,76 (m, 1H) 7,14 - 7,23 (m, 3H) 7,27 - 7,31 (m, 1H).
Trifluorometanessulfonato de 4-(4- Acetamidofenil)ciclopent-1-en-1-ila LC-MS: 349,9 [M+1]+. 51 Trifluorometanessulfonato de 4-(4- Isopropoxifenil)ciclopent-1-en-1-ila RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,32 - 1,34 (m, 6H) 2,43 - 2,77 (m, 3H) 2,80 - 3,05 (m, 52 1H) 3,52 - 3,98 (m, 1H) 4,46 - 4,60 (m, 1H) 5,62 - 5,79 (m, 1H) 6,77 - 6,89 (m, 2H) 7,03 - 7,21 (m, 2H).
Intermediário Estrutura Caracterização Trifluorometanessulfonato de 3-(4-(2- Metoxietoxi)fenil)ciclopent-1-en-1-ila RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,36-2,62 (m, 1H), 2,65-2,73 (m, 1H), 2,80-2,92 (m, 1H), 53 2,93-3,05 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,53-3,66 (m, 1H), 3,72-3,79 (m, 2H), 4,07-4,13 (m, 2H), 5,69 (br d, J=2,01 Hz, 1H), 6,85-6,92 (m, 2H), 7,06- 7,20 (m, 2H).
Trifluorometanessulfonato de 3-(2- (Trifluorometil)tiazol-5-il)ciclopent-1-enila 54 MS Calculado: 367,3, MS Encontrado: 367,9 [M+1]+.
Trifluorometanessulfonato de 3-(2- (Trifluorometil)tiazol-4-il)ciclopent-1-enila 55 MS Calculado: 367,0; MS Encontrado: 368,0 [M+1]+.
Intermediários 56-72. Os intermediários 56-72 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para o intermediário 16 Intermediário Estrutura Caracterização 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-fenilciclopent-1-en- 1-il)-1,3,2-dioxaborolano RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,28 - 1,32 (m, 12 H) 2,36 - 2,69 (m, 3 H) 2,86 - 56 3,00 (m, 1 H) 3,49 (t, J=8,41 Hz, 1 H) 6,51 - 6,60 (m, 1 H) 7,15 - 7,34 (m, 5 H).
Ácido (4-(1-Metil-1H-imidazol-4- il)ciclopent-1-en-1-il)borônico RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,90 57 (br s, 1H), 1,92-2,06 (m, 1H), 2,30-2,63 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,93 (br s, 1H), 5,52-5,72 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,31 (s, 1H).
Intermediário Estrutura Caracterização N,N-Dimetil-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)ciclopent-3-en-1- il)anilino RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,27 58 (br d, J=4,41 Hz, 12H), 1,60-1,77 (m, 1H), 2,26-2,65 (m, 3H), 2,68-2,95 (m, 7H), 6,44- 6,59 (m, 1H), 6,98-7,16 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 2H).
3-(3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)ciclopent-3-en-1-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,26 - 1,30 (m, 12H), 1,69 - 1,76 (m, 1H), 2,47 - 59 2,57 (m, 2H), 2,59 - 2,68 (m, 1H), 3,87 - 3,98 (m, 1H), 6,40 - 6,58 (m, 1H), 7,19 (dd, J=7,72, 4,85 Hz, 1H), 7,46 (dt, J=7,83, 1,82 Hz, 1H), 8,37 - 8,48 (m, 2H). 4-(3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)ciclopent-3-en-1-il)piridina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,80 (s, 12H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,95-3,00 (m, 2H), 4,36- 60 4,58 (m, 1H), 6,84-7,04 (m, 1H), 7,68-7,78 (m, 2H), 8,97-9,02 (m, 2H); LCMS: 272,3 [M+1]+.
2-(4-(2-Clorofenil)ciclopent-1-en-1-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,29 (d, J=7,50 Hz, 12H), 2,39 - 2,64 (m, 3H), 61 2,89 - 3,00 (m, 1H), 3,90 - 3,98 (m, 1H), 6,46 - 6,58 (m, 1H), 7,07 - 7,20 (m, 3H), 7,33 (d, J=7,50 Hz, 1H). 2-(4-(3-Clorofenil)ciclopent-1-en-1-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,29 (13H, d, J=4,63 Hz), 2,34 - 2,69 (m, 3H), 62 2,85 - 2,98 (m, 1H), 3,38 - 3,52 (m, 1H), 6,47- 6,56 (m, 1H), 7,04 - 7,12 (m, 1H), 7,13 - 7,22 (m, 3H).
Intermediário Estrutura Caracterização 2-(4-(4-Clorofenil)ciclopent-1-en-1-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,30 (d, J=4,03 Hz, 12H) 1,71 (ddt, J=12,55, 8,91, 63 7,18, 7,18 Hz, 1H) 2,23- 2,71 (m, 3H) 2,82 - 3,02 (m, 1H) 3,36 - 3,53 (m, 1H) 3,87 - 3,97 (m, 1H) 6,43 - 6,59 (m, 1H) 7,09 - 7,19 (m, 2H) 7,21 - 7,26 (m, 2H).
2-(4-(2-Metoxifenil)ciclopent-1-en-1-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,25 - 1,34 (m, 12H) 2,37 - 2,63 (m, 3H) 2,71 - 2,98 64 (m, 1H) 3,77 - 3,88 (m, 3H) 4,29 - 4,35 (m, 1H) 6,53 - 6,59 (m, 1H) 6,80 - 6,93 (m, 2H) 7,09 - 7,22 (m, 2H).
2-(4-(3-Metoxifenil)ciclopent-1-en-1-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,24 - 1,32 (m, 12H) 2,34 - 2,71 (m, 3H) 2,85 - 2,99 65 (m, 1H) 3,46 (t, J=8,28 Hz, 1H) 3,76 -3,83 (m, 3H) 6,51 - 6,58 (m, 1H) 6,70 - 6,86 (m, 3H) 7,17 - 7,24 (m, 1H).
2-(4-(4-Fluorofenil)ciclopent-1-en-1-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,22 - 1,30 (m, 12H) 2,33- 2,68 (m, 3H) 2,78 - 2,99 66 (m, 1H) 3,37 - 3,51 (m, 1H) 6,43- 6,56 (m, 1H) 6,88 - 6,99 (m, 2H) 7,06 - 7,21 (m, 2H).
4,4,5,5-Tetrametil-2-(4-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclopent-1-en-1-il)- 1,3,2-dioxaborolano RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,30 (d, J=3,51 Hz, 12H) 1,73 (ddt, J=12,64, 8,82, 67 7,09, 7,09 Hz, 1H) 2,35 - 2,60 (m, 2H) 2,86 - 3,01 (m, 1H) 3,43- 3,99 (m, 1H) 6,42 - 6,62 (m, 1H) 7,09 - 7,15 (m, 2H) 7,17 - 7,21 (m, 1H) 7,22 - 7,26 (m, 1H).
Intermediário Estrutura Caracterização N-(4-(3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)ciclopent-3-en-1- il)fenil)acetamida LC-MS: 328,1 [M+1]+. 68 2-(4-(4-Isopropoxifenil)ciclopent-1-en-1- il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,29 - 1,34 (m, 12H) 1,70 - 2,43 (m, 1H) 2,45 - 2,66 69 (m, 2H) 2,80 - 2,99 (m, 1H) 3,33- 3,96 (m, 1H) 4,50 (dt, J=12,18, 6,15 Hz, 1H) 6,49 - 6,58 (m, 1H) 6,80 (d, J=8,60 Hz, 2H) 7,04 - 7,17 (m, 2H). 2-(4-(4-(2-Metoxietoxi)fenil)ciclopent-1-en- 1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,31 (d, J=3,31 Hz, 12H), 2,32-2,70 (m, 3H), 2,80- 3,02 (m, 1H), 3,36-3,51 (m, 3H), 3,76 (dd, 70 J=5,51, 3,97 Hz, 2H), 3,87-3,98 (m, 1H), 4,07-4,14 (m, 2H), 6,47-6,63 (m, 1H), 6,86 (br d, J=8,60 Hz, 2H), 7,07-7,20 (m, 2H); LCMS:345,1 [M+1]+. 5-(3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)ciclopent-2-enil)-2- (trifluorometil)tiazol MS Calculado: 345,2, MS Encontrado: 346,1 71 [M+1]+.
4-(3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)ciclopent-2-enil)-2-(trifluorometil) tiazol MS Calculado:345,1; MS Encontrado: 346,4 72 [M+1]+.
Intermediários 73-89. Os intermediários 73-89 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para o intermediário 18 Intermediário Estrutura Caracterização 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1- metil-3-(3-fenilciclopent-1-en-1- il)-1H-pirazol-4-carboxamida LC-MS: 411,1 [M+1]+. 73 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1- metil-3-(4-(1-metil-1H-imidazol-4- il)ciclopent-1-en-1-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida 74 LCMS: 437,0 [M+23]+.
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (4-(4-(dimetilamino)fenil)ciclopent- 1-en-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida 75 LCMS: 476,0 [M+1]+.
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1- metil-3-(4-(piridin-3-il)ciclopent- 1-en-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamida LCMS: 412,0 [M+1]+. 76 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1- metil-3-(4-(piridin-4-il)ciclopent- 1-en-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamida LCMS: 412,0 [M+1]+. 77
Intermediário Estrutura Caracterização 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (4-(2-clorofenil)ciclopent-1-en-1- il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida LCMS: 445,0 [M+1]+. 78
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (4-(3-clorofenil)ciclopent-1-en-1- il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida LCMS: 445,0 [M+1]+. 79
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (4-(4-clorofenil)ciclopent-1-en-1- il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida usado na próxima reação sem 80 purificação adicional
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (4-(2-metoxifenil)ciclopent-1-en-1- il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida LCMS: 441,0 [M+1]+. 81
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (4-(3-metoxifenil)ciclopent-1-en-1- il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida LCMS: 441,0 [M+1]+. 82
Intermediário Estrutura Caracterização 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (4-(4-fluorofenil)ciclopent-1-en-1- il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida LCMS: 429,0 [M+1]+. 83 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1- metil-3-(4-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclopent-1- en-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamida 84 LCMS: 495,0 [M+1]+.
3-(4-(4-Acetamidofenil)ciclopent-1- en-1-il)-5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida 85 LCMS 490,2 [M+23]+.
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (4-(4-isopropoxifenil)ciclopent-1- en-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida 86 LCMS: 469,0 [M+1]+.
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (4-(4-(2- metoxietoxi)fenil)ciclopent-1-en-1- il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida 87 LCMS: 485,0 [M+1]+.
Intermediário Estrutura Caracterização 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1- metil-3-(3-(2- (trifluorometil)tiazol-5- il)ciclopent-1-enil)-1H-pirazol-4- 88 carboxamida MS Calculado: 485,9, MS Encontrado: 486,1 [M+1]+.
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1- metil-3-(3-(2- (trifluorometil)tiazol-4-il)ciclo pent-1-enil)-1H-pirazol-4- 89 carboxamida MS Calculado: 485,1; MS Encontrado: 486,3 [M+1]+.
AIA-202A, AIA-202B, AIA-202C e CP-202D
[203]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(3- fenilciclopentil)-1H-pirazol-4-carboxamida diastereômero 1 (AIA-202A), diastereômero 2 (AIA-202B), diastereômero 3 (AIA-202C), diastereômero 4 (AIA-202D). Uma solução castanha de 5-amino-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-metil-3-(3- fenilciclopenten-1-il)pirazol-4-carboxamida (400 mg, 0,801 mmol, 1 eq) e RhCl(PPh3)3 (37,05 mg, 0,040 mmol, 0,05 eq) em MeOH (20 mL) foi agitada sob 50 psi (344,74 KPa) de H2 a 45 C por 16 h. A reação foi concentrada sob vácuo para resultar em um óleo castanho bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (Combi-flash®; 4 g de Coluna flash de sílica SepaFlash®, Eluente de gradiente de 0~5,5% de MeOH/DCM @ 20 mL/min) seguido por SFC para fornecer 4 diastereômeros de 5-amino-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-
metil-3-(3-fenilciclopentil)pirazol-4-carboxamida.
AIA- 202A: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,67 (dt, J=9,87, 4,91 Hz, 1 H) 1,86 - 1,99 (m, 2 H) 2,01 - 2,12 (m, 2 H) 2,26 - 2,35 (m, 1 H) 3,07 - 3,16 (m, 1 H) 3,52 (s, 3 H) 3,66 - 3,76 (m, 1 H) 6,01 (s, 2 H) 7,14 - 7,22 (m, 1 H) 7,24 - 7,38 (m, 5 H) 7,56 (ddd, J=9,05, 4,34, 2,63 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=6,71 Hz, 1 H) 8,99 (s, 1 H); LC-MS: 413,3 [M+1]+; e de: 100 %. AIA-202B: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,60 - 1,74 (m, 1 H) 1,85 - 2,01 (m, 2 H) 2,01 - 2,13 (m, 2 H) 2,31 (br dd, J=12,05, 6,27 Hz, 1 H) 3,05 - 3,20 (m, 1 H) 3,48 - 3,56 (m, 3 H) 3,65 - 3,79 (m, 1 H) 6,01 (s, 2 H) 7,05 - 7,22 (m, 1 H) 7,24 - 7,39 (m, 5 H) 7,47 - 7,74 (m, 1 H) 7,94 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 8,98 (s, 1 H); LC-MS: 413,3 [M+1]+; e de: 100 %. AIA-202C: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,59 - 1,70 (m, 1 H) 1,91 - 2,04 (m, 2 H) 2,07 - 2,23 (m, 3 H) 3,10 - 3,23 (m, 1 H) 3,53 (s, 3 H) 3,82 - 3,90 (m, 1 H) 6,04 (s, 2 H) 7,12 - 7,19 (m, 1 H) 7,24 - 7,37 (m, 5 H) 7,54 (ddd, J=9,02, 4,31, 2,57 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=6,74 Hz, 1 H) 8,94 (s, 1 H); LC-MS: 413,3 [M+1]+; e de: 97,6 %. AIA-202D: RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6)  ppm 1,12 - 1,33 (m, 4 H) 1,57 - 1,72 (m, 1 H) 1,90 - 2,02 (m, 2 H) 2,04 - 2,20 (m, 3 H) 2,26 - 2,39 (m, 1 H) 3,07 - 3,21 (m, 1 H) 3,53 (d, J=1,47 Hz, 3 H) 3,71 (br s, 1 H) 3,79 - 3,91 (m, 1 H) 5,96 - 6,09 (m, 2 H) 7,13 - 7,38 (m, 7 H) 7,45 - 7,59 (m, 1 H) 7,86 - 7,96 (m, 1 H) 8,91 - 9,00 (m, 1 H); LC-MS: 413,3 [M+1]+. Tabela 1. Os compostos na tabela 1 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para CP-AIA-202A-D Composto Estrutura e Caracterização
CP-AIA-280 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-metil-3-[3-(1-metilimidazol-4- il)ciclopentil]pirazol-4-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,81-1,92 (m, 1H), 2,01 (ddd, J=12,36, 10,10, 8,41 Hz, 1H), 2,12-2,36 (m, 3H), 2,39-2,51 (m, 1H), 3,30-3,46 (m, 1H), 3,62 (d, J=15,81 Hz, 6H), 5,34-5,43 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,08 (t, J=8,91 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 1H), 7,58 (ddd, J=8,97, 4,20, 2,64 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=6,65, 2,64 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H); LCMS: 439,0 [M+23]+.
CP-AIA-293 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(4- (dimetilamino)fenil)ciclopentil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,79-1,96 (m, 1H), 2,05-2,39 (m, 4H), 2,44 (dt, J=12,86, 6,49 Hz, 1H), 2,89-2,97 (m, 6H), 3,06-3,23 (m, 1H), 3,30- 3,52 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 5,21-5,39 (m, 2H), 6,62-6,81 (m, 2H), 7,02- 7,24 (m, 3H), 7,32 (ddd, J=8,91, 4,02, 2,64 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,68- 7,80 (m, 1H); LCMS: 456,2 [M+1]+.
CP-AIA-270 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(3-(piridin-3- il)ciclopentil)-1H-pirazol-4-carboxamida CP-AIA-271 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(3-(piridin-4- il)ciclopentil)-1H-pirazol-4-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ 1,86-2,05 (m, 1H), 2,13-2,42 (m, 4H), 2,43-2,57 (m, 1H), 3,14-3,26 (m, 1H), 3,41-3,51 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,12 (t, J=8,66 Hz, 1H), 7,24 (br s, 2H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,71 (dd, J=6,40, 2,64 Hz, 1H), 8,51 (br d, J=5,02 Hz, 2H); LCMS: 414,0 [M+1]+.
CP-AIA-272 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(2-clorofenil)ciclopentil)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,65 (1 H, td, J=9,70, 5,51 Hz), 1,84 - 1,96 (2 H, m), 2,01 - 2,12 (2 H, m), 2,25 - 2,32 (1 H, m), 3,46 - 3,53 (4 H, m), 3,65 - 3,79 (1 H, m), 5,96 - 6,03 (2 H, m), 7,15 - 7,20 (1 H, m), 7,25 - 7,38 (3 H, m), 7,43 (1 H, dd, J=7,83, 1,65 Hz), 7,54 (1 H, ddd, J=8,99, 4,24, 2,65 Hz), 7,91 (1 H, dd, J=6,84, 2,65 Hz), 8,92 - 8,97 (1 H, m); LCMS: 446,9 [M+1]+.
CP-AIA-273 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(3-clorofenil)ciclopentil)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,57 - 1,68 (1 H, m), 1,84 - 1,96 (2 H, m), 1,98 - 2,10 (2 H, m), 2,25 - 2,33 (1 H, m), 3,07 - 3,17 (1 H, m), 3,50 (3 H, s), 3,62 - 3,86 (1 H, m), 5,92 - 6,05 (2 H, m), 7,15 - 7,37 (5 H, m), 7,53 (1 H, ddd, J=9,04, 4,41, 2,65 Hz), 7,91 (1 H, dd, J=6,95, 2,54 Hz), 8,97 (1 H, s); LCMS: 446,9 [M+1]+.
CP-AIA-274 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(4-clorofenil)ciclopentil)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,62 (td, J=9,98, 5,18 Hz, 1 H) 1,82 - 1,96 (m, 2 H) 2,00 - 2,11 (m, 2 H) 2,24 - 2,35 (m, 1 H) 3,04 - 3,19 (m, 1 H) 3,51(s, 3 H) 3,62 - 3,87 (m, 1 H) 5,95 - 6,08 (m, 2 H) 7,26 - 7,38 (m, 5 H) 7,50 - 7,57 (m, 1 H) 7,85 - 7,95 (m, 1 H) 8,91 - 9,02 (m, 1 H); LCMS: 446,9 [M+1]+.
CP-AIA-275A 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(2-metoxifenil)ciclopentil)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida, diastereômero 1 (CP-AIA-275A) RMN 1H (400
MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,85 - 1,91 (m, 1 H) 2,09 - 2,32 (m, 5 H) 3,36 - 3,45 (m, 1 H) 3,53 (s, 3 H) 3,55 - 3,62 (m, 1 H) 3,73 (s, 3 H) 5,25 (s, 2 H) 6,82 - 6,90 (m, 2 H) 6,97 (d, J=8,60 Hz, 1 H) 7,01 - 7,05 (m, 1 H) 7,14 - 7,19 (m, 2 H) 7,23 (s, 1 H) 7,54 (dd, J=6,62, 2,65 Hz, 1 H); LC-MS: 443,0 [M+1]+.
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(2-metoxifenil)ciclopentil)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida, diastereômero 2 (CP-AIA-275B). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 (br d, J=10,04 Hz, 1 H) 1,78 - 2,11 (m, 4 H) 2,18 - 2,25 (m, 1 H) 3,40 - 3,47 (m, 1 H) 3,51 (s, 2 H) 3,48 - 3,56 CP-AIA-275B (m,1 H) 3,66 - 3,78 (m, 4 H) 6,03 (s, 2 H) 6,88 (t, J=7,50 Hz, 1 H) 6,92 (d, J=7,77 Hz, 1 H) 7,15 (t, J=7,77 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=7,20 Hz, 1 H) 7,36 (t, J=9,14 Hz,1 H) 7,53 - 7,58 (m, 1 H) 7,93 (d, J=6,56 Hz, 1 H) 8,92 - 8,96 (m, 1 H); LC-MS: 443,0 [M+1]+. 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(2-metoxifenil)ciclopentil)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida, mistura de diastereômero 3 e 4 (CP-AIA- 275C, CP-AIA0275D) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 (br dd, J=9,79, CP-AIA- 5,52 Hz, 1 H) 1,80 - 2,10 (m, 4 H) 2,18 - 2,26 (m, 1 H) 3,45 - 3,61 (m, 275C/CP-AIA- 4 H) 3,63 - 3,84 (m, 4 H) 6,03 (br s, 2 H) 6,84 - 6,94 (m, 2 H) 7,11 -
D 7,18 (m, 1 H) 7,23 (d, J=7,53 Hz, 1 H) 7,36 (t, J=9,21 Hz, 1 H) 7,48 - 7,59 (m, 1 H) 7,93 (dd, J=6,78, 2,26 Hz, 1H) 8,94 (br s, 1 H); LC-MS: 443,0 [M+1]+.
AIA-276D 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(3-metoxifenil)ciclopentil)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida, single diastereômero (AIA-276D), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,64 (dt, J=9,65, 4,77 Hz, 1 H) 1,84 - 2,06 (m, 4 H) 2,26 (dt, J=12,62, 6,59 Hz, 1 H) 3,02 - 3,11 (m, 1 H) 3,49 (s, 3 H) 3,64 - 3,74 (m, 4 H) 5,98 (s, 2 H) 6,70 (d, J=8,41 Hz, 1 H) 6,79 (s, 1 H) 6,81 (d, J=7,69 Hz, 1 H) 7,16 (t, J=7,53 Hz, 1 H) 7,33 (t, J=9,15 Hz, 1 H) 7,53 (ddd, J=8,99, 4,35, 2,54 Hz, 1 H) 7,90 (d, J=6,57 Hz, 1 H) 8,96 (s, 1 H); LC-MS: 443,0 [M+1]+.
AIA-281 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(4-fluorofenil)ciclopentil)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 (td, J=10,03, 5,07 Hz, 1 H) 1,81 - 1,95 (m, 2 H) 1,96 - 2,11 (m, 2 H) 2,23- 2,31 (m, 1 H) 3,05 - 3,15 (m, 1 H) 3,50 (s, 3 H) 3,64 - 3,87 (m, 1 H) 5,96 - 6,02 (m, 2 H) 7,02 - 7,09 (m, 2 H) 7,24 - 7,36 (m, 3 H) 7,49 - 7,55 (m, 1 H) 7,87 - 7,92 (m, 1 H) 8,89 - 8,97 (m, 1 H); LC-MS: 431,0 [M+1]+.
AIA-292 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(3-(4- (trifluorometoxi)fenil)ciclopentil)-1H-pirazol-4-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,59 - 1,76 (m, 1 H) 1,86 - 2,02 (m, 2 H) 2,03 - 2,16 (m, 2 H) 2,28 - 2,35 (m, 1 H) 3,10 - 3,27 (m, 1 H) 3,54 (s, 3 H) 3,67 - 3,81 (m, 1 H) 5,99 - 6,07 (m, 2 H) 7,24 - 7,31 (m, 2 H) 7,34 - 7,45 (m, 3 H) 7,52 - 7,62 (m, 1 H) 7,89 - 7,98 (m, 1 H) 8,94 - 9,05 (m, 1 H); LCMS: 497,0 [M+1]+.
AIA-294 3-(3-(4-Acetamidofenil)ciclopentil)-5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,59 (dt, J=9,70, 4,85 Hz, 1 H) 1,77 - 1,93 (m, 2 H) 1,93 - 2,04 (m, 5 H) 2,19 - 2,27 (m, 1 H) 2,97 - 3,09 (m, 1 H) 3,45 - 3,52 (m, 3 H) 3,66 (br dd, J=9,59, 7,61 Hz, 1 H) 5,93 - 6,03 (m, 2 H) 7,08 - 7,20 (m, 2 H) 7,32 (t, J=9,10 Hz, 1 H) 7,39 - 7,46 (m, 2 H) 7,52 (ddd, J=8,99, 4,35, 2,54 Hz, 1 H) 7,90 (d, J=6,59 Hz, 1 H) 8,92 - 9,22 (m, 1 H) 9,77 - 9,82 (m, 1 H); LC-MS: 470,0 [M+1]+.
AIA-296 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(4-isopropoxifenil)ciclopentil)- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,25 (d, J=6,17 Hz, 6 H) 1,56 - 1,67 (m, 1 H) 1,80 - 1,98 (m, 2 H) 2,00 - 2,16 (m, 2 H) 2,21 - 2,33 (m, 1 H) 2,99 - 3,12 (m, 1 H) 3,53 (s, 3 H) 3,65 - 3,76 (m, 1 H) 4,48 - 4,61 (m, 1 H) 5,98 - 6,07 (m, 2 H) 6,76 - 6,86 (m, 2 H) 7,11 - 7,19 (m, 2 H) 7,31 - 7,42 (m, 1 H) 7,52 - 7,60 (m, 1 H) 7,90 - 7,98 (m, 1 H) 8,93 - 9,01 (m, 1 H). LCMS: 471,0 [M+1]+.
AIA297 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(4-(2- metoxietoxi)fenil)ciclopentil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,51-1,69 (m, 1H), 1,80-2,15 (m, 4H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,97-3,16 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,59-3,89 (m, 3H), 4,00-4,32 (m, 2H), 5,93-6,10 (m, 2H), 6,76-6,88 (m, 2H), 7,10-7,23 (m, 2H), 7,29-7,43 (m, 1H), 7,48-7,61 (m, 1H), 7,86-8,01 (m, 1H), 8,88-9,06 (m, 1H); LCMS: 487,0 [M+1]+.
AIA-354 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-((1R,3R)-3-(2- (trifluorometil)tiazol-5-il)ciclopentil)-1H-pirazol-4-carboxamida. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,03 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 3,79-3,71 (m, 2H), 3,61-3,51 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,25-1,68 (m, 5H), 1,29 (s, 1H).
AIA-355 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(3-(2- (trifluorometil)tiazol-4-il)ciclopentil)-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 487,1; MS Encontrado: 488,2 [M+1]+; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,99 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,38- 7,32 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 3,73-3,69 (m, 1H), 3,56-3,51(m, 3H), 3,43- 3,38 (m, 1H), 2,37-2,32 (m, 1H), 2,12-2,03 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 1H).
Intermediário 90
[204]Cloreto de 5-amino-1-metil-3-(3-fenilciclopentil)- 1H-pirazol-4-carbonila. Uma solução de ácido 5-amino-1- metil-3-(3-fenilciclopentil)pirazol-4-carboxílico (50 mg, 0,175 mmol, 1 eq) em SOCl2 (2 mL) foi agitada a 80 C por 1 h. A reação foi concentrada sob vácuo para resultar em cloreto de 5-amino-1-metil-3-(3-fenilciclopentil)pirazol-4- carbonila (50 mg, bruto), como um óleo amarelo. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. AIA-278
[205]5-Amino-N-(3-bromo-4,5-difluorofenil)-1-metil-3- (3-fenilciclopentil)-1H-pirazol-4-carboxamida. A uma solução de cloreto de 5-amino-1-metil-3-(3- fenilciclopentil)pirazol-4-carbonila (50 mg, 0,165 mmol, 1 eq) e 3-bromo-4,5-difluoro-anilina (51,35 mg, 0,247 mmol, 0,032 mL, 1,5 eq) em DCM (3 mL) foi adicionado em gotas Et3N (33,31 mg, 0,329 mmol, 0,046 mL, 2,0 eq) a 0 C. A reação foi aquecida a 25 C e agitada por 2 horas. A reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com NH4Cl aq. (10 mL), salmoura (10 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para resultar no produto bruto como um óleo castanho. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep (coluna: Gemini 150x25 5u; fase móvel: [água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B%: 55%-85%, 10 min). A fração desejada foi seca por liofilização para obter 5-amino-N-(3-bromo-4,5-difluoro- fenil)-1-metil-3-(3-fenilciclopentil)pirazol-4-carboxamida (7,5 mg, 0,015 mmol, rendimento de 9,30%, pureza de 96,97%),
como um sólido cinza. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,65 - 1,78 (m, 1 H) 1,95 - 2,21 (m, 4 H) 2,22 - 2,39 (m, 1 H) 3,13 - 3,24 (m, 1 H) 3,56 - 3,61 (m, 3 H) 3,75 (br t, J=8,71 Hz, 1 H) 6,09 - 6,16 (m, 2 H) 7,17 - 7,26 (m, 1 H) 7,29 - 7,36 (m, 4 H) 7,79 - 7,89 (m, 2 H) 9,08 - 9,17 (m, 1 H); LC-MS: 475,0 [M+1]+. AIA-279
[206]5-Amino-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-3-(3- fenilciclopentil)-1H-pirazol-4-carboxamida. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para AIA-278. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,63 - 1,69 (m, 1 H) 1,89 - 2,14 (m, 4 H) 2,15 - 2,32 (m, 1 H) 3,07 - 3,23 (m, 1 H) 3,47 - 3,55 (m, 3 H) 3,65 - 3,77 (m, 1 H) 6,02 - 6,20 (m, 2 H) 7,13 - 7,21 (m, 1 H) 7,24 - 7,31 (m, 4 H) 7,44 - 7,53 (m, 1 H) 7,93 (tdd, 1 H) 8,08 - 8,17 (m, 1 H) 9,06 - 9,15 (m, 1 H); LC-MS: 404,0 [M+1]+. Intermediário 91
[207]2-Bromo-1-((2-(trimetilssilil)etoxi)metil)-1H- imidazol. A uma solução de 2-bromo-imidazol (10,0 g, 68,0 mmol) em acetona (100 mL) foi adicionado K2CO3 (23,5 g, 170,0 mmol) e SEMCl (13,6 g, 81,6 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite® e o filtrado concentrado para resultar no produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 10:1 de éter de petróleo/acetato de etila para fornecer 2-bromo-1- ((2-( trimetilssilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (12,0 g, 63,7%) como um óleo amarelo. MS Calculado: 276,0, MS Encontrado: 277,1 [M+1]+. Intermediário 92
[208]2-(4-Bromo-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano. Uma mistura de 1-bromo-4-iodo-2- metoxibenzeno (8,0 g, 25,6 mmol), pin2B2 (6,8 g, 26,9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (940,0 mg, 1,3 mmol) e acetato de potássio (6,3 g, 64,0 mmol) em dioxano (100 mL) foi agitada a 80 C sob uma atmosfera de N2 durante a noite. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite® e a torta do filtro lavado com EtOAc (50 mL x 3). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 15:1 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar 2-(4-bromo-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1, 3,2-dioxaborolano (6,0 g, 75,0%) como um óleo amarelo. MS Calculado: 312,0; RMN 1H (CDCl3, 400 MHz):  7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,34 (s, 12H). Intermediário 93
[209]2-(4-Bromo-3-metoxifenil)-1-((2- (trimetilssilil)etoxi)metil)-1H-imidazol. A uma solução de 2-(4-bromo-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (6,0 g, 19,2 mmol) em dioxano/H2O (60 mL, v/v=5:1) foi adicionado 2-bromo-1-((2- (trimetilssilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (5,9 g, 21,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,4 g, 1,9 mmol) e Na2CO3 (5,1 g, 48,0 mmol). A reação foi agitada a 90 C sob uma atmosfera de N2 durante a noite. O solvente foi removido e água foi adicionada, e a mistura extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, em seguida, concentradas para resultar no produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 10:1 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar 2-(4-bromo-3-metoxifenil)-1-((2- (trimetilssilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (1,5 g, 20,4%) como um sólido cinza. MS Calculado: 382,1, MS Encontrado: 383,2 [M+1]+. Intermediário 94
[210]3-(2-metoxi-4-(1-((2-(trimetilssilil)etoxi)metil)- 1H-imidazol-2-il)fenil)ciclopent-2-enona. A uma solução de 2-(4-bromo-3-metoxifenil)-1-((2- (trimetilssilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (1,5 g, 3,9 mmol) em dioxano/H2O (60 mL, v/v=5:1) foram adicionados 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-2-en-1-ona
(1,0 g, 4,7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (500,0 mg, 0,4 mmol) e K3PO4 (2,1 g, 9,8 mmol). A reação foi agitada a 90 C sob uma atmosfera de N2 durante a noite. O solvente foi removido, adicionou-se água e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas para resultar no produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 10:1 de éter de petróleo/acetato de etila para fornecer 3-(2-metoxi-4-(1-((2-(trimetilssilil)etoxi)metil)- 1H-imidazol-2-il)fenil)ciclopent-2-enona (1,0 g, 66,7%) como um sólido cinza. MS Calculado: 384,2, MS Encontrado: 385,3 [M+1]+. Intermediário 95
[211]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(2-metoxi- 4-(1-((2-(trimetilssilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2- il)fenil)ciclopentil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito acima. MS Calculado: 638,2, MS Encontrado: 639,3 [M+1]+. AIA-352-1 e AIA-352-2
[212]3-(3-(4-(1H-Imidazol-2-il)-2- metoxifenil)ciclopentil)-5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida.
Diastereômero 1 (AIA-352-1) e diastereômero 2 (AIA-352-2). Uma mistura de 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(2- metoxi-4-(1-((2-(trimetilssilil)etoxi)metil)-1H-imidazol- 2-il)fenil)ciclopentil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (230,0 mg, 0,4 mmol) e TFA (2 mL) em DCM (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
O solvente foi removido e foi adicionado hidróxido de amônio (2 mL). A mistura resultante foi agitada 15 minutos em temperatura ambiente.
O solvente foi removido para resultar no produto bruto que foi purificado por HPLC prep para proporcionar AIA-352-1 (11 mg, 5,4%) e AIA-352-2 (7 mg, 3,4%) AIA-352- 1: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  12,42 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 3H), 7,33- 7,27 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,90-3,86 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,45-3,39 (m, 1H), 2,14-1,92 (m, 5H), 1,68-1,63 (m, 1H),AIA-352-2: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  12,43 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,51- 7,45 (m, 2H), 7,36 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,46-3,38 (m, 1H), 2,27-2,20 (m, 1H), 2,07-1,83 (m, 4H), 1,65-1,60 (m, 1H). Tabela 2. Os compostos na tabela 2 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para AIA-352-1 e AIA-352- 2
Composto Estrutura e Caracterização 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(2-metoxi-4-(1- AIA-365-1 metil-1H-imidazol-4-il)fenil)ciclopentil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1 (AIA-365-1). MS Calculado: 522,2; MS Encontrado: 523,3 [M+1]+. RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz): δ 8,89 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 2H), 6,01 (s, 2H), 3,81-3,79 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,40-3,33 (m, 1H), 2,10-1,91 (m, 5H), 1,64-1,59 (m, 1H). 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(2-metoxi-4-(1- metil-1H-imidazol-4-il)fenil)ciclopentil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 2 (AIA-365-2). MS Calculado: 522,2; MS Encontrado: 523,3 [M+1]+. RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz): δ 8,93 (s, 1H), 7,94 ((dd, J = 6,8, 2,4 Hz, AIA-365-2 1H), 7,58-7,53 (m, 3H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,26-7,17 (m, 2 H), 6,03(s, 2H), 3,80 (s, 3H),3,70-3,68 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,40-3,35 (m, 1H), 2,33-2,32 (m, 1H), 2,02 -1,90 (m, 4H), 1,62-1,58 (m, 1H).
3-(3-(4-(1H-Imidazol-4-il)-2-metoxifenil)ciclopentil)-5- AIA-366-1 amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida. Diastereômero 1 (AIA-366-1). MS Calculado: 508,2; MS Encontrado: 509,3 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,2 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56-7,46 (m, 2H), 7,40-7,18(m, 4H), 6,03 (s, 2H), 3,84-3,83 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,43- 3,38 (m, 1H), 2,12-1,91 (m, 5H), 1,65-1,60 (m, 1H). 3-(3-(4-(1H-Imidazol-4-il)-2-metoxifenil)ciclopentil)-5- amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida. Diastereômero 2 (AIA-366-2). MS Calculado: AIA-366-2 508,2; MS Encontrado: 509,3 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,2 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 6,8, 2,4
Composto Estrutura e Caracterização Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,54-7,38 (m, 2H), 7,36-7,20(m, 4H), 6,03 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,80-3,79 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,49-3,46 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 2,02-1,85 (m, 4H), 1,63-1,52 (m, 1H).
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(2-metoxi-4-(1- metil-1H-imidazol-2-il)fenil)ciclopentil)-1-metil-1H- AIA-367-1 pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1 (AIA-367-1). MS Calculado: 522,2; MS Encontrado: 523,3 [M+1]+. RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 7,49-7,46 (m, 1 H), 7,36-7,31 (m, 2 H), 7,22 (s, 1H), 7,18- 7,14 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,85-3,83 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,53(s, 3H), 3,49-3,44 (m, 1H), 2,13-1,97 (m, 5H), 1,67-1,58 (m, 1H). 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(2-metoxi-4-(1- metil-1H-imidazol-2-il)fenil)ciclopentil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 2 (AIA-367-2). MS Calculado: 522,2; MS Encontrado: 523,3 [M+1]+. RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz): δ 8,92 (s, 1H), 7,92 ((dd, J = 7,2, 2,8 Hz, AIA-367-2 1H), 7,56-7,53 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 3 H),6,92 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,45-3,40 (m, 1H), 2,25-2,22 (m, 1H), 2,05 -1,98 (m, 2H), 1,92 -1,86 (m, 2H), 1,65-1,58 (m, 1H).
H2N N
N O
NH Cl O
F N
N AIA-369 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(2-metoxi-4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ciclopentil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida (AIA-369). MS Calculado:522,2, MS Encontrado: 523,3 [M+1]+ ; RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 7,91 (s, 1H), 7,74-7,84 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 0,7H), 7,03-7,24(m, 4,3 H), 3,81-3,91 (m, 6H), 3,46-3,73 (m, 5H), 1,74-2,36 (m, 6H).
Composto Estrutura e Caracterização AIA-370 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(2-metoxi-4-(1H- pirazol-4-il)fenil)ciclopentil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida (AIA-370): MS Calculado:508,1, MS Encontrado: 509,2 [M+1]+; RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 7,92 (s, 1H), 7,82- 7,84 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 1 H), 7,03-7,25(m, 4 H), 3,85 (s, 3H), 3,64-3,68 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 2,34-2,37 (m, 2H), 1,77-2,19(m, 4H).
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(2-metoxi-4-(tiazol- AIA-371 2-il)fenil)ciclopentil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 525,14; MS Encontrado: 526,3 [M+1]+; RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz): δ 8,95 (brs, 1H), 7,95-7,89 (m, 2H), 7,76 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,58-7,42 (m, 3H), 7,38-7,29 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 3,89-3,68 (m, 4H), 3,53-3,42 (m, 4H), 2,28-1,91 (m, 5H), 1,67-1,58 (m, 1H).
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(2-metoxi-4-(tiazol- AIA-372 4-il)fenil)ciclopentil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 525,1; MS Encontrado: 526,3 [M+1]+; RMN 1H (DMSO- d6+D2O, 400 MHz): δ 9,12 (m, 1H), 8,08-8,07 (m, 1H), 7,89- 7,84 (m, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,35-7,25 (m, 2H), 3,81-3,79 (m, 3H), 3,69-3,62 (m, 1H), 3,49-3,48 (m, 3H), 3,42-3,37 (m, 1H), 2,23-2,20 (m, 1H), 2,06-1,82 (m, 4H), 1,63-1,60 (m, 1H).
Intermediário 96
[213]3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzoato de metila. Uma mistura de 4-bromo-3- metoxibenzoato de metila (3,0 g, 12,2 mmol), 4,4,5,5- tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (4,8 g, 19 mmol), Pd(dppf)Cl2 (450 mg, 0,6 mmol) e acetato de potássio (1,9 g, 19,0 mmol) em dioxano (50 mL) foi agitada a 80 C sob uma atmosfera de N2 por 4 h. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite®, e a torta do filtro lavada com EtOAc (10 mL x 3). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 15:1 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar 3-metoxi-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (2,5 g, rendimento de 70%) como um sólido branco. MS Calculado: 292,1, MS Encontrado: 293,4 [M+1]+. Intermediário 97
[214]3-metoxi-4-(3-oxociclopent-1-enil)benzoato de metila. Uma mistura de 3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (2,5 g, 8,6 mmol), 3- bromociclopent-2-en-1-ona (1,3 g, 8,6 mmol), Pd(PPh3)4 (500 mg, 0,43 mmol) e carbonato de potássio (1,8 g, 12,9 mmol) em dioxano (50 mL) e água (10 mL) foi agitada a 100 C sob uma atmosfera de N2 por 4 h. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite® e a torta do filtro lavada com EtOAc (10 mL x 3). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 3:1 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar 3-metoxi-4-(3-oxociclopent-1-enil)benzoato de metila (1,8 g, rendimento de 86%) como um sólido amarelado. MS Calculado: 246,1, MS Encontrado: 247,4 [M+1]+. Intermediário 98
[215]4-(3-(5-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilcarbamoil)- 1-metil-1H-pirazol-3-il)ciclopentil)-3-metoxibenzoato de metila. O composto do título foi sintetizado de 3-metoxi-4- (3-oxociclopent-1-enil)benzoato de metila e 5-amino-3-bromo- N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida de acordo com o procedimento descrito acima. MS calculado: 500,2, MS Encontrado: 501,3 [M+1]+. Intermediário 99
[216]Ácido 4-(3-(5-amino-4-(3-cloro-4- fluorofenilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)ciclopentil)- 3-metoxibenzóico. Uma mistura de 4-(3-(5-amino-4-(3-cloro- 4-fluorofenilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)ciclopentil)-3-metoxibenzoato de metila (800 mg, 1,6 mmol) e LiOH-H2O (670 mg, 16,0 mmol) em THF/H2O=1:1 (10 mL) foi aquecida a 60 C durante a noite. A reação foi neutralizada com HCl 2N e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando acetato de etila para proporcionar ácido 4-(3- (5-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilcarbamoil)-1-metil-1H- pirazol-3-il)ciclopentil)-3-metoxibenzóico. (700 mg, 90% de rendimento) como um sólido branco. MS calculado: 486,1, MS Encontrado: 487,3 [M+1]+. AIA-150-C, AIA-150-D
[217]5-Amino-3-(3-(4-carbamoil-2- metoxifenil)ciclopentil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1 (AP-AIA-150-C), Diastereômero 2 (AIA-150-D). Uma mistura de ácido 4-(3-(5- amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilcarbamoil)-1-metil-1H- pirazol-3-il)ciclopentil)-3-metoxibenzoico (700 mg, 1,4 mmol), HCOONH4 (180 mg, 2,9 mmol), HATU (1,1 g, 2,9 mmol) e TEA (300 mg, 2,9 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com água (20 mL), em seguida, extraída com EtOAc (20 mL x 3). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando acetato de etila para proporcionar AIA-150-1 (30 mg, 4% de rendimento) como um sólido branco e AIA-150-2 (300 mg, 43% de rendimento) como um sólido branco., MS Calculado: 485,2, MS Encontrado: 486,3 [M+1]+. 100 mg de AIA-150-2 foram separados por SFC para obter AIA-150-C (30 mg) como um sólido branco e AIA-150-D (30 mg) como um sólido branco. AIA-150-C: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,94 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,91 (brs, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,36 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,30- 7,27 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,73-3,69 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,46-3,41 (m, 1H), 2,27-2,20 (m, 1H), 2,08- 2,00 (m, 2H), 1,99-1,83 (m, 2H), 1,65-1,59 (m, 1H), AIA-150- D: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,94 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,91 (brs, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,44- 7,41 (m, 2H), 7,36 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,73-3,69 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,46-3,41 (m, 1H), 2,27-2,20 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,99-1,83 (m, 2H), 1,65-1,59 (m, 1H). AIA-070-2
[218]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(4-ciano-2- metoxifenil)ciclopentil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. A uma solução de AIA-150-2 (150 mg, 0,3 mmol) em piridina (5 mL) foi adicionado POCl3 (140 mg, 0,9 mmol) e a mistura foi agitada a -40 C por 10 min. A reação foi extinta com água (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 1:1 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3- (4-ciano-2-metoxifenil)ciclopentil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida (7 mg, 5% de rendimento) como um sólido branco. MS Calculado: 467,2, MS Encontrado: 468,2 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,94 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38- 7,33 (m, 3H), 6,03 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,74-3,70 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,48-3,43 (m, 1H), 2,28-2,22 (m, 1H), 2,08- 2,00 (m, 2H), 1,99-1,83 (m, 2H), 1,65-1,59 (m, 1H). Tabela 3. Os compostos na tabela 3 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para AIA-150-C e AIA-150-
D Composto Estrutura e Caracterização AIA-387-1 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(2-metoxi-4-((2- (metilssulfonil)etil)carbamoil)fenil)ciclopentil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1 (AIA-387-1). RMN 1H (D2O/DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,83-7,85 (m, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 4H), 3,76(s, 3H), 3,62-3,65 (m, 3H), 3,46(s, 3H), 3,31-3,38 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,17-2,21 (m, 1H), 1,78- 2,02(m, 4H), 1,57-1,61 (m, 1H). 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3-(2-metoxi-4-((2- (metilssulfonil)etil)carbamoil)fenil)ciclopentil)-1-metil-1H- AIA-387-2 pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 2 (AIA-387-2). RMN 1H
Composto Estrutura e Caracterização (D2O/DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,82-7,84 (m, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 4H), 3,61-3,65 (m, 3H), 3,46(s, 3H), 3,30-3,38 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,17-2,20 (m, 1H), 1,77-2,01(m, 4H), 1,57-1,61 (m, 1H).
5-Amino-3-(3-(4-((2-aminoetil)carbamoil)-2- AIA-388 metoxifenil)ciclopentil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 528,2, MS Encontrado: 529,3 [M+1]+. RMN 1H (D2O/DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,83-7,85 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,27-7,37 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,62- 3,66(m, 1H), 3,47(s, 3H), 3,37-3,42 (m, 1H), 3,17-3,25 (m, 2H), 3,03-3,06 (m, 1H), 2,56-2,63 (m, 1H), 2,19-2,22 (m, 1H), 1,77- 2,06(m, 4H), 1,57-1,61 (m, 1H).
AIA-262
[219]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(1- fenilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. Uma mistura de 5-amino-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-metil-3-pirrolidin- 3-il-pirazol-4-carboxamida (100 mg, 0,296 mmol, 1 eq), bromobenzeno (46,48 mg, 0,296 mmol, 0,031 mL, 1 eq), Pd2(dba)3 (8,13 mg, 0,009 mmol, 0,03 eq), XPhos (4,23 mg, 0,009 mmol, 0,03 eq) e NaOtBu (85,35 mg, 0,888 mmol, 3 eq) em dioxano (3 mL) foi agitada a 105 C por 2 h sob N2. Foi observada uma suspensão castanha. A reação continuou por agitação a 105 C por 2 horas sob N2. Acetato de etila (10 mL) e água (10 mL) foram adicionados à reação. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (10 mL).
As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo para dar 5-amino-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-metil-3-(1- fenilpirrolidin-3-il)pirazol-4-carboxamida (150 mg, bruto) como um óleo castanho. O resíduo foi purificado por TLC prep (1:1 de éter de petróleo/EtOAc) para resultar em 5-amino-N- (3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-metil-3-(1-fenilpirrolidina-3- il)pirazol-4-carboxamida (5 mg, bruto) como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC prep (coluna: Gemini 150 x 25 5 u; fase móvel: [água (0,05% hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B%: 50%-80%, 10min) para resultar em 5-amino-N-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-1-metil-3-(1-fenilpirrolidin-3-il)pirazol-4- carboxamida (1,8 mg, 0,004 mmol, 36,00% de rendimento, 100% de pureza), como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d)  ppm 2,35 - 2,57 (m, 2 H) 3,13 - 3,23 (m, 1 H) 3,46 - 3,60 (m, 4 H) 3,75 - 3,82 (m, 2 H) 5,47 (br s, 2 H) 6,75 (br d,J=7,72 Hz, 2 H) 6,80 - 6,98 (m, 2 H) 7,11 (ddd, J=8,99, 4,02, 2,65 Hz, 1 H) 7,25 - 7,32 (m, 2 H) 7,39 - 7,48 (m, 1 H) 8,66 (br s, 1 H); LC-MS: 414,0 [M+1]+. Intermediário 100
[220]Trifluorometanossulfonato de 5-oxo-1,3a,4,5,6,6a- hexa-hidropentalen-2-ila. A uma solução de 1,3,3a,4,6,6a- hexa-hidropentaleno-2,5-diona (40,0 g, 289,5 mmol) e piridina (24,0 g, 304,0 mmol) em DCM (600 ml) foi adicionado Tf2O (89,8 g, 318,5 mmol) em gotas em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. Salmoura (300 mL) foi adicionada e a camada aquosa extraída com DCM (200 mL x 3). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e concentrada para resultar no produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 8:1 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar trifluorometanossulfonato de 5-oxo- 1,3a,4,5,6,6a-hexa-hidropentalen-2-ila (36,0 g, 46% de rendimento) como um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d)  ppm 2,17 (ddd, J=19,14, 7,34, 1,63 Hz, 1 H) 2,26 - 2,34 (m, 1 H) 2,40 - 2,56 (m, 2 H) 2,58 - 2,67 (m, 1 H) 3,00 -3,14 (m, 2 H) 3,50 - 3,57 (m, 1 H) 5,63 (q, J=1,92 Hz, 1 H). Intermediário 101
[221]5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,3a,6,6a-tetra-hidropentalen-2(1H)-ona. Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 5-oxo-1,3a,4,5,6,6a-hexa- hidropentalen-2-ila (110,0 g, 407,0 mmol), 4,4,5,5- tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (108,5 g, 427,4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8,9 g, 12,2 mmol) e acetato de potássio ( 119,7 g, 1221,0 mmol) em dioxano (1000 mL) foi agitada a 80 C sob uma atmosfera de N2 por 2 h. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite® e a torta do filtro foi lavada com EtOAc (250 mL x 3). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 8:1 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
2- il)-3,3a,6,6a-tetra-hidropentalen-2(1H)-ona (90,0 g, 89% de rendimento) como um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d)  ppm 1,28 (s, 13 H) 1,95 - 2,07 (m, 1 H) 2,24 - 2,55 (m, 4 H) 2,79 (ddt, J=16,48, 7,58, 2,64, 2,64 Hz, 1 H) 2,93 -3,05 (m, 1 H) 3,41 - 3,54 (m, 1 H) 6,37 (q, J=2,08 Hz, 1 H). Intermediário 102
[222]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5- oxo-1,3a,4,5,6,6a-hexa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. Uma mistura de 5-amino-3-bromo-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (68,6 g, 197,5 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-3,3a,6,6a-tetra-hidropentalen-2(1H)-ona (70,0 g, 282,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10,1 g , 13,8 mmol) e Na2CO3 (41,9 g, 395,0 mmol) em dioxano (1200 mL) e H2O (150 mL) foi agitada a 80 C durante a noite sob N2. A mistura era uma suspensão castanha. O solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 1:2 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3- (5-oxo-1,3a,4,5,6,6a-hexa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida (55,0 g, 72% de rendimento) como um sólido amarelo. MS Calculado: 388,1, MS Encontrado: 389,0 [M+1]+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d)  ppm 2,19 (dd, J=19,20, 5,26 Hz, 1 H) 2,33 (br d, J=18,83 Hz, 1 H) 2,55 - 2,79 (m, 3 H)
3,15 - 3,28 (m, 2 H) 3,63 (s, 3 H) 3,66 (s, 1 H) 3,68 - 3,77 (m, 1 H) 5,24 - 5,45 (m, 2 H) 6,05 (d, J=1,71 Hz, 1 H) 6,95 7,20 (m, 2 H) 7,47 - 7,58 (m, 1 H) 7,68 - 7,86 (m, 2 H); LCMS: 389,0 [M+1]+. AIA-002
[223]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5- oxo-octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. A uma solução de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-3,3a,6,6a-tetra-hidropentalen-2(1H)-ona (5,0 g, 12,9 mmol) em EtOAc (500 ml) foi adicionado Pd/C (2,5 g, 10% p/p de Pd). A mistura foi agitada a 40 C por 2 h sob H2. A mistura foi filtrada e evaporada sob vácuo para resultar no composto alvo (4,6 g, 92%) como um sólido branco. O produto bruto foi usado diretamente sem qualquer purificação adicional. MS Calculado: 390,1; MS Encontrado: 391,0 [M+1]+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d)  ppm 1,85 - 2,01 (m, 2 H) 2,07 - 2,29 (m, 2 H) 2,41 - 2,67 (m, 4 H) 2,83 - 3,06 (m, 2 H) 3,32 - 3,50 (m, 1 H) 3,54 - 3,61 (m, 3 H) 5,15 - 5,32 (m, 2 H) 7,12 (t, J=8,74 Hz, 1 H) 7,27 - 7,35 (m, 2 H) 7,65 - 7,83 (m, 1 H); LCMS: 391,2 [M+1]+. AIA-290
[224]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(hexa-hidro- 1H-espiro[pentaleno-2,2’-[1,3]dioxolan]-5-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida.
A uma solução castanho clara de 5- amino-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-metil-3-(5-oxo- 2,3,3a,4,6,6a-hexa-hidro-1H-pentalen-2-il)pirazol-4- carboxamida (30 mg, 0,071 mmol, 1 eq) e etilenoglicol (4,39 mg, 0,0708 mmol, 1 eq) em tolueno (3 mL) foi adicionado p- TsOH (12,19 mg, 0,0708 mmol, 1,0 eq). A mistura foi agitada a 110 C por 16 horas.
A mistura foi diluída com EtOAc (10 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3 (10 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para resultar em um resíduo.
O resíduo foi purificado por TLC prep (SiO2, 10:1 de DCM:MeOH). O composto 5-amino-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- 1-metil-3-espiro[1,3-dioxolano-2,5’-2,3,3a,4,6,6a-hexa- hidro-1Hpentaleno]-2’-il-pirazol-4-carboxamida (30 mg, 0,0659 mmol, 55,9% de rendimento, 95,6% de pureza) foi obtido como uma goma incolor e posteriormente purificado por HPLC prep (Base). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d)  ppm 1,74 (2 H, br dd, J=13,45, 4,85 Hz), 1,81 - 1,92 (2 H, m), 2,00 - 2,10 (2 H, m), 2,30 - 2,42 (2 H, m), 2,60 -2,74 (2 H, m), 3,07 - 3,19 (1 H, m), 3,60 (3 H, s), 3,85 - 3,95 (4 H, m), 5,28 (2 H, s), 7,11 (1 H, t, J=8,71 Hz), 7,27 - 7,33 (2 H, m), 7,72 (1 H, dd, J=6,62, 2,65 Hz); LCMS: 435,0 [M+1]+. Intermediário 103
[225]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(hexa-hidro- 1H-espiro[pentaleno-2,2’-[1,3]ditiolano]-5-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida.
A uma mistura de 5-amino-N-(3-cloro- 4-fluoro-fenil)-1-metil-3-(5-oxo-2,3,3a,4,6,6a-hexa-hidro- 1H-pentalen-2-il)pirazol-4-carboxamida (0,2 g, 0,512 mmol, 1 eq) e etano-1,2-ditiol (77,13 mg, 0,819 mmol, 0,069 mL, 1,6 eq) em DCM (5 mL) foi adicionado BF3.Et2O (290,51 mg, 2,05 mmol, 0,253 mL, 4 eq). A mistura foi agitada a 25 C por 3 horas.
A mistura foi lavada com H2O (15 mL) três vezes, em seguida com salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e evaporada sob vácuo para obter um sólido amarelo.
O sólido amarelo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (combi flash®; 4 g de Coluna flash de sílica SepaFlash®, Eluente de gradiente de 0~41,4% de acetato de etila/éter de petróleo @ 18 mL/min). 5-Amino-N-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-1-metil-3-espiro[1,3-ditiolano-2,5’- 2,3,3a,4,6,6a-hexa-hidro-1H-pentaleno]-2’-il-pirazol-4- carboxamida (190 mg, 0,397 mmol, 77,58% de rendimento, 97,580% de pureza), foi obtido como um sólido amarelo.
LCMS: 467,0 [M+1]+. AIA-232
[226]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(octa- hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. A uma solução de Raney-Ni (100 mg, 1,17 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado 5-amino-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-metil-3- espiro[1,3-ditiolano-2,5’-2,3,3a,4,6,6a-hexa-hidro-1H- pentaleno]-2’-il-pirazol-4-carboxamida (50 mg, 0,078 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 80 C por 4 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo para obter uma goma amarela. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep (coluna: Gemini 150 x 25 5u; fase móvel:[água(0,05% de hidróxido de amônio v/v)-ACN]; B%: 55%-85%, 10 min) para produzir 3-(1,2,3,3a,4,5,6,6a-octa-hidropentalen-2-il)-5- amino-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-metil-pirazol-4- carboxamida (10 mg, 0,0265 mmol, rendimento de 16,9%, pureza de 100%) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,16 - 1,29 (m, 2 H) 1,36 (br s, 2 H) 1,41 - 1,54 (m, 4 H) 2,07 - 2,18 (m, 2 H) 2,43 (br s, 2 H) 3,26 - 3,34 (m, 1 H) 3,48 (s, 3 H) 5,95 (s, 2 H) 7,34 (t, J=9,15 Hz, 1 H) 7,51 (ddd, J=9,04, 4,41, 2,65 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J=6,84, 2,65 Hz, 1 H) 8,97 (s, 1 H); LCMS: 376,9 [M+1]+. AIA-026
[227]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida. A uma suspensão de AIA-002 (39 mg, 0,1 mmol, 1 eq) em THF/MeOH (1 mL/1 mL) foi adicionado NaBH4 (6 mg, 0,15 mmol, 1,5 eq) em porções. A reação foi agitada em TA por 30 minutos. Uma solução amarela foi observada. A reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila (10 mL x 2). A fase orgânica foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por HPLC preparativa para obter 5-amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (28 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco. MS Calculado: 392,1; MS Encontrado: 393,0 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,93 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,04- 4,02 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,45-3,39 (m, 1H), 2,38 -2,32 (m, 2H), 2,17-2,11 (m, 2H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 2H). Intermediário 104
[228]Metanossulfonato de 5-(5-Amino-4-((3-cloro-4- fluorofenil)arbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)octa- hidropentalen-2-ila. A uma mistura de AIA-026 (400 mg, 1 mmol) e TEA (204 mg, 2 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado MsCl (172 mg, 1,5 mmol) e a mistura foi agitada a 25 C por 4 h. A reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 5-10% de acetato de etila/éter de petróleo para obter metanossulfonato de 5-(5-amino-4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)octa- hidropentalen-2-ila (311 mg, rendimento de 65%) como um sólido branco pálido. MS Calculado:470,9; MS Encontrado: 471,7 [M+1]+. AIA-027
[229]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-ciano-octa- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. A uma solução de metanossulfonato de 5-(5-amino-4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)octa- hidropentalen-2-ila (46,7 mg, 0,10 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados TMSCN (100 mg, 1,01 mmol) e TBAF (100 mg, 0,38 mmol) e a mistura resultante agitada a 70 C por 4 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por HPLC preparativa para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-3-(5-cianoocta-hidropentalen-2-il)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida (6,7 mg, rendimento de 16%) como um sólido branco. MS Calculado: 401,8; MS Encontrado: 402,7 [M + 1] +. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,96 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,31-3,29 (m, 1H), 2,93- 2,88 (m, 1H), 2,60-2,57 (m, 2H), 2,17-2,11 (m, 2H), 1,85- 1,73 (m, 4H), 1,30-1,22 (m, 2H). AIA-028
[230]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5- (metiltio)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida.
Uma mistura de metanossulfonato de 5-(5-amino- 4-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)octa-hidropentalen-2-ila (46 mg, 0,1 mmol) e MeSNa (28 mg, 0,4 mmol) em DMF (4 mL) foi agitada a 70 C por 4 h.
H2O (10 mL) foi adicionada à mistura.
A solução foi extraída com acetato de etila (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e depois purificadas por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 5-30% de acetato de etila/éter de petróleo para proporcionar 5-amino- N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(metiltio)octa- hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (10 mg, rendimento de 23%) como um sólido branco pálido.
MS Calculado: 422,13; MS Encontrado: 423,2 [M+1]+. RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz):  8,96 (s, 1H), 7,91 (d, J = 4,8, 1H), 7,52- 7,50 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,05-3,02 (m, 1H), 2,45-2,50 (m, 3H), 2,16-2,14 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,76-1,72 (m, 2H), 1,50-1,48 (m, 2H), 1,31-1,25 (m, 2H). Tabela 4. Os compostos na tabela 4 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para 5-amino-N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(metiltio)octa-hidropentalen-2- il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Composto Estrutura e caracterização AIA-029 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-(etiltio)octa- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado:436,9; MS Encontrado: 437,7 [M+1]+.
3-(5-(1H-Pirazol-1-il)octa-hidropentalen-2-il)-5-amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. RMN 1H AIA-048 (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,98 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 6,19 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,77-4,69 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,38-3,35 (m, 1H), 2,68-2,59 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 2H), 2,11-2,04 (m ,2H), 1,86-1,82 (m, 2H), 1,45-1,37 (m ,2H); MS Calculado: 442,2; MS Encontrado: 443,2 [M+1]+.
AIA-058 5-Amino-3-(5-(terc-butoxi)octa-hidropentalen-2-il)-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 448,2; MS Encontrado: 449,4 [M+1]+.
AIA-101 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(2,2,2- trifluoroetoxi)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. MS Calculado: 474,1; MS Encontrado: 475,2[M+1]+.
Composto Estrutura e caracterização Intermediário 105 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-(ciclopropiltio)octa- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 448,1; MS Encontrado: 449,2 [M+1]+.
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-(2-hidroxietoxi)octa- AIA-170 hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 436,2; MS Encontrado: 437,3 [M+1]+; RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz): δ 8,94 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,33 (t, J = 9,2Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,50 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 5,6 Hz, 1H) 3,47 (s, 3H) 3,44-3,40 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 5H), 2,15-2,12 (m, 2H), 1,59- 1,57 (m, 4H), 1,32-1,24 (m, 2H).
AIA-030
[231]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5- (metilssulfonil)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. A uma solução de 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-3-(5-(metiltio)octa-hidropentalen-2- il)-1H-pirazol-4-carboxamida (35 mg, 0,08 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado m-CPBA (14 mg, 0,08 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 25 C por 1 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por HPLC preparativa para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-3-(5-(metilssulfonil)octa- hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (6 mg, rendimento de 17%) como um sólido branco. MS Calculado: 454,12; MS Encontrado: 455,3 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,96 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,53- 7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,69- 3,66 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,35-3,34 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,67-2,62 (m, 2H), 2,21-2,15 (m, 2H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,78-1,73 (m, 2H), 1,39-1,31 (m, 2H). AIA-074
[232]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5- (metilssulfinil)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. A uma solução de 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-3-(5-(metiltio)octa-hidropentalen-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxamida (50 mg, 0,11 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado m-CPBA (10 mg, 0,05 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 25 C por 1 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por HPLC preparativa para proporcionar 5- amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5- (metilssulfinil)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida (8 mg, 15% de rendimento) como um sólido branco. MS Calculado: 438,13; MS Encontrado: 439,3 [M+1]+. RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz):  8,96 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H),
7,54-7,50 (m, 1H), 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,37-3,31 (m, 1H), 3,31-3,12 (m, 1H), 2,60-2,58 (m, 2H), 2,50-2,47 (m, 3H), 2,21-2,17 (m, 2H), 1,93-1,90 (m, 1H), 1,68-1,62 (m, 3H), 1,40-1,32 (m, 2H). Tabela 5. Os compostos na tabela 5 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para 5-amino-N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(metilssulfonil)octa- hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida e 5-amino-N- (3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(metilssulfinil)octa- hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida Exemplo Estrutura e caracterização
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-(etilssulfonil)octa- AIA-031 hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida： MS Calculado: 468,9; MS Encontrado: 469,7 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,32 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 3,64-3,62 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,33- 3,32 (m, 1H), 3,02 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,65-2,61 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 2H), 1,86-1,82 (m, 2H), 1,75-1,71 (m, 2H), 1,39-1,31 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-(etilssulfinil)octa- AIA-075 hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida： MS Calculado: 452,9; MS Encontrado: 453,7 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,32 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,34-3,29 (m, 1H), 3,14- 3,12 (m, 1H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,58-2,51 (m, 3H), 2,18-2,14 (m, 2H), 1,91-1,86 (m, 1H), 1,66-1,58 (m, 3H), 1,38-1,30 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,4).
AIA-105 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-(ciclopropilssulfonil)octa- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 480,1; MS Encontrado: 481,2 [M+1]+.
AIA-285
[233]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-metoxiocta- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. A uma solução de 5-amino-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-(5-hidroxi- 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octa-hidropentalen-2-il)-1-metilpirazol- 4-carboxamida (50 mg, 0,127 mmol, 1 eq) em DCM (3 mL) foi adicionado tetrafluoroborato de trimetiloxônio (37,65 mg, 0,255 mmol, 2,0 eq) e N1,N1,N8,N8-tetrametilnaftaleno-1,8- diamina (54,55 mg, 0,255 mmol, 2,0 eq). A mistura foi agitada a 25 C por 16 horas sob N2. Tetrafluoroborato de trimetiloxônio adicional (37,65 mg, 0,255 mmol, 2,0 eq) foi adicionado e a agitação continuou por 48 h sob N2. Água (10 mL) foi adicionada à mistura reacional.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para resultar em um resíduo pálido.
O resíduo foi purificado por TLC prep (SiO2, 1:1 de éter de petróleo:acetato de etila) para obter o produto bruto (25 mg). O produto bruto foi adicionalmente purificado por HPLC prep.
Coluna: Gemini 150 x 25 5u; fase móvel: [água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B%: 40%-70%, 10 min.
A fração desejada foi seca por liofilização para fornecer 5- amino-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-(5-metoxi- 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-pirazol- 4-carboxamida (10,8 mg, 0,027 mmol, 20,9% de rendimento, 100% de pureza) como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d)  ppm 1,60 - 1,64 (m, 2 H) 1,81 - 1,93 (m, 2 H) 2,06 (ddd, J=13,40, 8,10, 5,62 Hz, 2 H) 2,33 (br d, J=5,95 Hz, 2 H) 2,49 - 2,62 (m, 2 H) 3,11 (tt, J=11,85, 5,79 Hz, 1 H) 3,28 (s, 3 H) 3,57 (s, 3 H) 3,84 (quin, J=6,01 Hz, 1 H) 5,25 (s, 2 H) 7,10 (t, J=8,71 Hz, 1 H) 7,26 - 7,30 (m, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 7,70 (dd, J=6,50, 2,76 Hz, 1 H); LC-MS: 406,9 [M+1]+. AIA-009
[234]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5- (trifluorometoxi)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. Uma mistura de AIA-026 (100 mg, 0,25 mmol), 1- (trifluorometil)-13-benzo[d][1,2]iodaoxol-3(1H)-ona (157 mg, 0,5 mmol) e zinco bis(trifluorometilssulfonil)imida (306 mg, 0,5 mmol) em DCM (15 mL) foi agitada em TA por 8 h. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com DCM (20 mL x 3). A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (usando 20-60% de acetato de etila/éter de petróleo) e HPLC preparativa para obter 5-amino-N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(trifluorometoxi)octa- hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (5 mg, 4,3%) como um sólido branco. MS Calculado: 460,1; MS Encontrado: 461,3 [M + 1] +. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,97 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,34 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,79 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,22-2,09 (m, 5H), 1,65-1,51 (m, 5H). AIA-286
[235]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5- (dimetilamino)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol- 4-carboxamida. A uma mistura de 5-amino-N-(3-cloro-4-fluoro- fenil)-1-metil-3-(5-oxo-2,3,3a,4,6,6a-hexa-hidro-1H- pentalen-2-il)pirazol-4-carboxamida (54,21 mg, 0,128 mmol,
1 eq), cloridrato de N-metilmetanamina (12,52 mg, 0,154 mmol, 1,2 eq), TEA (19,42 mg, 0,192 mmol, 0,027 mL, 1,5 eq)) e MgSO4 (76,99 mg, 0,640 mmol, 5 eq) em DCM (3 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (54,23 mg, 0,256 mmol, 2 eq) em porções a 25 C.
Foi adicionado AcOH （ quantidade catalítica） à mistura que foi agitada por 16 horas.
A reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com NaHCO3 aq. (10 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para obter o produto bruto como um óleo amarelo.
O produto bruto foi purificado por HPLC Prep (coluna: Phenomenex Gemini C18 250 x 50 10u; fase móvel: [água (FA 0,225%)-ACN]; B%: 28%-58%, 11,2 min) para obter 5- amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-(dimetilamino)octa- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, (8 mg, 0,017 mmol, 13,42% rendimento, pureza de 100%, sal FA), como um sólido branco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,18 - 1,31 (m, 2 H) 1,47 (td, J=11,86, 8,16 Hz, 2 H) 2,05 - 2,24 (m, 4 H) 2,32 (s, 6 H) 2,37 - 2,44 (m, 2 H) 2,52 - 2,55 (m, 1 H) 2,73 - 2,89 (m, 1 H) 3,50 - 3,50 (m, 3 H) 5,98 (br s, 2 H) 7,35 (t, J=9,04 Hz, 1 H) 7,49 - 7,54 (m, 1 H) 7,90 (d, J=6,56 Hz, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 9,00 (s,1 H);LC-MS: 420,0 [M+1]+. Tabela 6. Os compostos na tabela 6 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para 5-amino-N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-3-(5-(dimetilamino)octa-hidropentalen-2-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
Composto Estrutura e caracterização 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-(dietilamino)octa- AIA-012 hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado:447,9; MS Encontrado: 448,7 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,96 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 3,54-3,51 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,94-2,91 (m, 1H), 2,37 (s, 2H), 2,18-2,13 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,48-1,40 (m, 2H), 1,09-1,08 (m, 2H), 0,90 (s, 6H).
5-Amino-3-(5-(azetidin-1-il)octa-hidropentalen-2-il)-N-(3- AIA-013 cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado:431,9; MS Encontrado: 432,7 [M+1]+. RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz): δ 8,93 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,45-3,42 (m, 1H), 2,99 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,61-2,58 (m, 1H), 2,40-2,38 (m, 2H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,87-1,03 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 2H), 1,55-1,47 (m, 2H), 1,08-1,01 (m, 2H).
AIA-040 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5- (pIrrolidin-1-il)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. MS Calculado: 445,2; MS Encontrado: 446,3 [M+1]+; 448,3 [M + 2 + 1] +; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,50 (dq, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 9,2
Composto Estrutura e caracterização Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 3,52-3,49 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,44- 2,38 (m, 7H), 2,18-2,12 (m, 2H), 2,03-1,97 (m, 2H) , 1,65- 1,58 (m, 4H) , 1,49-1,41 (m, 2H) , 1,20-1,12 (m, 2H).
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-morfolino- AIA-041 octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,49 (dq, J = 8,8, 4,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,52 (t, J = 4,4 Hz, 5H), 3,47 (s, 3H), 2,48 -2,45(m, 1H), 2,39-2,33 (m, 6H), 2,17-2,11 (m, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H) , 1,47-1,40 (m, 2H) , 1,12-1,04 (m, 2H); MS Calculado: 461,2; MS Encontrado: 462,3 [M+1]+; 464,3 [M + 2 + 1] +.
5-Amino-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(3- AIA-246 oxopiperazin-1-il)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. MS Calculado: 465,2; MS Encontrado: 466,1 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,09 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 5,6, 2,8 Hz, 1H), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,47 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,55-3,52 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,62-2,52 (m, 3H), 2,42- 2,36 (m, 2H), 2,19-2,13 (m, 2H), 2,08-2,02 (m, 2H), 1,50- 1,43 (m, 2H), 1,17-1,09 (m, 2H).
Composto Estrutura e caracterização 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(5-oxo-1,4- AIA-199 diazepan-1-il)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. MS Calculado: 488,2; MS Encontrado: 489,3 [M+1]+; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,79 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,18 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,54-3,51 (m, 1H), 3,30-3,27 (m, 2H), 2,93-2,87 (m, 1H), 2,72-2,68 (m, 4H), 2,59-2,48 (m, 4H), 2,34-2,28 (m, 2H), 2,21-2,15 (m, 2H), 1,61-1,53 (m, 2H), 1,33-1,25 (m, 2H).
AIA-102
[236]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5- (metilamino)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. A uma solução de AIA-002 (300 mg, 0,7 mmol) em Ti(OiPr)4 (5 mL) foi adicionado MeNH2 (100 mg, 1,05 mmol). A mistura foi agitada a 40 C por 1h. A mistura foi diluída com MeOH (5 mL), NaBH4 (100 mg, 1,4 mmol) foi adicionado, e a agitação continuou em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi extinta com água, em seguida, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 10:3 de H2O/MeCN para proporcionar o composto bruto (200 mg, 64,3%) como um sólido branco. Esse material foi adicionalmente purificado por HPLC pre para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1- metil-3-(5-(metilamino)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida como um sólido branco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,94 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 2,8, 2,4 Hz, 1H), 7,51- 7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 8,8, 9,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 3,52-3,47 (m, 5H), 2,87 (s, 1H), 2,37 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,17-2,12 (m, 2H), 2,02 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,48-1,46 (m, 2H), 1,03-1,01 (m, 2H); MS Calculado: 405,1; MS Encontrado: 406,2 [M+1]+. Tabela 7. Os compostos na tabela 7 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para 5-amino-N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(metilamino)octa-hidropentalen- 2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida Composto Estrutura e caracterização AIA-160 5-Amino-3-(5-((2-aminoetil)amino)octa-hidropentalen-2-il)- N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 434,2, MS Encontrado: 435,3 [M+1]+.
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-((2- AIA-103 hidroxietil)amino)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,96 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,42-4,39 (m, 1H), 3,52- 3,47 (m, 4H), 3,42-3,38 (m, 2H), 3,02-2,97 (m, 1H), 2,55-2,52 (m, 2H), 2,37-2,33 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 2H), 2,07-2,01 (m, 2H), 1,52-1,44 (m, 2H), 1,06-0,98 (m, 2H); MS Calculado:
Composto Estrutura e caracterização 435,2, MS Encontrado: 436,3 [M+1]+.
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-(2,2- AIA-079 dimetilmorfolino)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 489,2; MS Encontrado: 490,3 [M+1]+. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,71 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,72 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,25-3,16 (m, 1H), 2,57-2,50 (m, 3H), 2,39-2,31 (m, 4H), 2,22 (s, 2H), 2,15-2,09 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,37-1,30 (m, 2H), 1,23 (s, 6H).
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(3-metil-5- AIA-202 oxopiperazin-1-il)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. MS Calculado: 488,2; MS Encontrado: 489,4 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 7,89-7,87 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,32 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 3,53-3,47 (m, 4H), 3,39-3,36 (m, 1H), 3,01 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,78-2,68 (m, 2H),2,57-2,53 (m, 1H), 2,37-2,33 (m, 2H), 2,17-2,12 (m, 2H), 2,06-1,96 (m,3H), 1,48-1,43 (m, 2H), 1,12-1,02 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
AIA-082 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(piperazin- 1-il)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. MS
Composto Estrutura e caracterização Calculado: 460,2; MS Encontrado: 461,3 [M+1]+, RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz): δ 8,97 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,54-3,49 (m, 4H), 3,28-3,14 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,44-2,22 (m, 6H), 2,17-2,09 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,48-1,39 (m, 2H), 1,10-1,07 (m, 2H).
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(2-metil-3- AIA-203 oxopiperazin-1-il)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. MS Calculado: 488,2; MS Encontrado: 489,4 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 7,90-7,87 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 7,55 (2, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,35-7,30 (t, J = 8,8 Hz, 2H),5,95 (s, 2H), 3,53-3,50 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,19-3,14 (m, 2H), 3,04-2,95 (m, 2H),2,80- 2,75 (m, 1H), 2,60-2,56 (m, 1H), 2,43-2,30 (m, 2H), 2,15-2,12 (m,2H), 2,00 (s, 2H), 1,48-1,40 (m, 2H), 1,14-1,06 (m, 5H).
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(3-oxo-1,4- AIA-211 diazepan-1-il)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. MS Calculado: 488,2; MS Encontrado: 489,2 [M+1]+; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8,96 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 3,10-3,09 (m, 2H), 3,02-2,94 (m, 1H), 2,89-2,88 (m ,2H), 2,38-2,32 (m ,2H), 2,19-2,10 (m ,4H), 1,54 (s, 2H), 1,48-1,41 (m ,2H), 1,10-1,02 (m ,2H).
AIA-043
[237]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(N- metilmetilssulfonamido)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida. A uma solução de 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-3-(5-(metilamino)octa-hidropentalen-2- il)-1H-pirazol-4-carboxamida (100 mg, 0,2 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados TEA (50 mg, 0,4 mmol) e MsCl (28 mg, 0,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2h. A mistura foi extinta com MeOH e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC pre para proporcionar 5- amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(N- metilmetilssulfonamido)octa-hidropentalen-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida (10,5 mg, 8,8%) como um sólido branco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,96 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 2,4, 2,8 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,34 (t, J = 2,8, 10,0 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,06-4,00 (m, 1H), 3,57-3,52 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 2H), 1,90-1,84(m, 2H), 1,55-1,48(m, 2H), 1,43-1,35 (m, 2H); MS Calculado: 483,1; MS Encontrado: 484,2 [M+1]+. AIA-047
[238]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(2-
oxoimidazolidin-1-il)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. Uma solução de 5-amino-3-(5-((2- aminoetil)amino)octa-hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (120 mg, 0,28 mmol), CDI (68 mg, 0,42 mmol) e DIPEA (108 mg, 0,84 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por HPLC Prep para proporcionar 5-amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(2-oxoimidazolidin-1- il)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (20 mg, 15%) como um sólido branco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,96 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,06-4,00 (m, 1H), 3,57-3,54 (m, 1H), 3,32-3,17 (m, 7H), 2,43-2,37 (m, 2H), 2,21-2,16 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 2H), 1,52-1,44 (m, 2H), 1,37-1,29 (m, 2H); MS Calculado: 460,2; MS Encontrado: 461,3 [M+1] +. AIA-046
[239]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(2- oxooxazolidin-3-il)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. Uma solução de 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(5-((2-hidroxietil)amino)octa-hidropentalen- 2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (110 mg, 0,25 mmol), CDI (62 mg, 0,38 mmol) e DIPEA (97 mg, 0,75 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por HPLC Prep para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-3-(5-(2-oxo-oxazolidin-3-il)octa-hidro pentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (20 mg, 17%) como um sólido branco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,99 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,24 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,02-3,97 (m, 1H), 3,58-3,48 (m, 6H), 2,44-2,40 (m, 2H), 2,22-2,16 (m, 2H), 1,93-1,87 (m, 2H), 1,54-1,47 (m, 2H), 1,43-1,35 (m, 2H); MS Calculado: 461,2; MS Encontrado: 462,3 [M+1] +. AIA-032
[240]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5- (hidroxiimino)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol- 4-carboxamida. A uma solução de AIA-002 (800 mg, 2,1 mmol) em solvente misto (THF: EtOH = 10:10 mL) foi adicionado NH2OH-HCl (440 mg, 6,3 mmol) e NaOAc (1,2 g, 14,7 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, depois filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando DCM/MeOH 10:1 para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-3-(5-(hidroxiimino)octa-hidropentalen-2-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (800 mg, 96,0%) como um sólido branco.); MS Calculado:405,1; MS Encontrado: 406,2 [M+1]+. AIA-073
[241]5-Amino-3-(5-aminoocta-hidropentalen-2-il)-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. A uma solução de 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5- (hidroxiimino)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol- 4-carboxamida (300 mg, 0,4 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado NiCl26H2O (23 mg, 0,08 mmol). A mistura foi agitada a -30 C por 0,5 h. A esse foi adicionado NaBH4 (94 mg, 2 mmol) e a mistura foi agitada por 1 h e deixada regressar à temperatura ambiente. A mistura foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar o composto bruto como um sólido amarelo claro que foi purificado por HPLC Prep para proporcionar 5-amino-3-(5-aminoocta- hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida (10 mg, rendimento de 10%) como um sólido branco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,96 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 2,8, 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,49-3,33 (m, 5H), 3,14- 3,11 (m, 1H), 2,34 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,17-2,12 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,57-1,42 (m, 2H), 1,23 (s, 1H), 1,02- 0,95 (m, 2H); MS Calculado: 391,1; MS Encontrado: 392,2 [M+1]+. AIA-042
[242]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5- (metilssulfonamido)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. A uma solução de 5-amino-3-(5-aminoocta- hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida (200 mg, 0,2 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados TEA (52 mg, 0,4 mmol) e MsCl (39 mg, 0,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC prep para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1- metil-3-(5-(metilssulfonamido)octa-hidropentalen-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida (19,3 mg, 16,8%) como um sólido branco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  ppm 8,96 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 2,4, 4,0 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 8,8, 9,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,34 (t, J = 8,0 Hz, 2H ), 2,20-2,11 (m, 4H), 1,48-1,40 (m, 2H), 1,23- 1,16 (m, 2H); MS Calculado: 469,1; MS Encontrado: 470,2 [M+1]+. AIA-086
[243]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-
((trifluorometil)sulfonamido)octa-hidropentalen-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para 5-amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(metilssulfonamido)octa- hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz):  9,46 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 2,4, 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,74 (s, 1H), 3,54-3,33 (m, 4H), 2,39- 2,37 (m, 2H), 2,21-2,09 (m, 4H), 1,48-1,40 (m, 2H), 1,32- 1,24 (m, 2H); MS Calculado:523,1; MS Encontrado: 524,2 [M+1]+. AIA-087
[244]Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-((1- metil-1H-imidazol)-4-sulfonamido)octa-hidropentalen-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxamida. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para 5- amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5- (metilssulfonamido)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. MS Calculado:535,1; MS Encontrado: 536,2 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,95 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4, 2,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H),7,33 (t, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,49-3,43 (m, 5H), 2,23(t, J = 4,8, 8,4 Hz, 2H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,37 (dd, J = 12,4, 12,0 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 12,0, 11,6 Hz, 2H).
Intermediário 106
[245]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-((3- cloropropil)sulfonamido)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida. O composto de título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para 5- amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5- (metilssulfonamido)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. MS Calculado:531,1; MS Encontrado: 532,2 [M+1]+. AIA-044
[246]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-(1,1- dioxidoisotiazolidin-2-il)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida. A uma solução de 5-amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-3-(5-((3-cloropropil)sulfonamido)octa- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (100 mg, 0,2 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (13 mg, 0,6 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, em seguida extinta com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC pre para proporcionar 5-amino-N-(3-
cloro-4-fluorofenil)-3-(5-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2- il)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida (47,3 mg, 51% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,97 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 2,8, 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,55-3,49 (m, 5H), 3,17-3,13 (m, 4H), 2,41-2,39 (m, 2H), 2,21-2,14 (m, 4H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,52-1,44 (m, 2H), 1,41-1,33 (m, 2H); MS Calculado: 495,1; MS Encontrado: 496,2 [M+1]+. AIA-288
[247]3-(5-Acetamidoocta-hidropentalen-2-il)-5-amino-N- (3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-3-(5-(metilssulfonamido)octa- hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d)  ppm 1,19 - 1,31 (2 H, m), 1,71 - 1,83 (2 H, m), 1,95 (3 H, s), 2,28 - 2,42 (4 H, m), 2,52 - 2,63 (2 H, m), 3,23 (1 H, dt, J=11,30, 5,71 Hz), 3,58 (3 H, s), 4,24 - 4,37 (1 H, m), 5,25 (2 H, s), 5,49 - 5,58 (1 H, m), 7,11 (1 H, t, J=8,77 Hz), 7,22 - 7,25 (2 H, m), 7,71 (1 H, dd, J=6,39, 2,21 Hz); LCMS: 434,0 [M+1]+. AIA-033A, AIA-033B
[248]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(3- oxo-octa-hidro-1H-ciclopenta[c]piridin-6-il)-1H-pirazol-4- carboxamida.
Diastereômero 1 (AIA-033A) e Diastereômero 2 (AIA-033B). Uma mistura de 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(5-(hidroxiimino)octa-hidropentalen-2-il)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida (90 mg, 0,22 mmol), TsCl (90 mg, 1,47 mmol), Na2CO3 (90 mg, 0,85 mmol) em H2O (5 mL)/acetona (5 mL) foi agitada a 80 C por 4 h.
A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC quiral para proporcionar AIA-033A e AIA- 03-B.
AIA-033-A (20 mg, rendimento de 22%) como um sólido branco.
MS Calculado: 405,14; MS Encontrado: 406,3 [M+1] +; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,95 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,32 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,38-3,35 (m, 1H), 3,16-3,12 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,42-2,41 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 2H), 1,96-1,91 (m, 1H), 1,48-1,45 (m, 1H), 1,29-1,27 (m, 1H). AIA-033-B (20 mg, 22% de rendimento) como um sólido branco.
MS Calculado: 405,14; MS Encontrado: 406,3 [M+1] +. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,95 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,32 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,38-3,35 (m, 1H), 3,16-3,12 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,42-2,41 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 2H), 1,96-1,91 (m, 1H), 1,48-1,45 (m, 1H), 1,30-1,27 (m, 1H).
Intermediário 107
[249]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(hexa-hidro- 1’H-espiro[oxirano-2,2’-pentaleno]-5’-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida. A uma solução de 2-metilpropan-2- olato de potássio (230 mg, 2,05 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado iodeto de trimetilssulfoxônio (450 mg, 2,05 mmol). A mistura foi agitada em TA por 1 h sob N2. AIA-002 (200mg, 0,53mmol) foi então adicionado à mistura e a agitação continuou a 60 C por 5h sob uma atmosfera de N2. O solvente foi removido sob vácuo e o produto purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 1:1 de acetato de etila/éter de petróleo para proporcionar 5-amino- N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(hexa-hidro-1’H-espiro[oxirano- 2,2’-pentaleno]-5’-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. (200 mg, 96,6%) como um sólido amarelo. MS Calculado: 404,1; MS Encontrado: 405,2 [M +1]+. AIA-225
[250]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- (metiltiometil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-
4-carboxamida. A uma solução de 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(hexa-hidro-1’H-espiro[oxirano-2,2’- pentaleno]-5’-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (200 mg, 0,495 mmol) em THF/H2O (6 mL/2 mL) foi adicionado NaSMe (138,6 mg, 1,98 mmol). A mistura foi agitada em TA durante a noite. O solvente foi removido e o produto bruto purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 3:1 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar 5-amino- N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- (metiltiometil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol- 4-carboxamida (100 mg, 44,7%) como um sólido amarelo. MS Calculado: 452,1; MS Encontrado: 452,2 [M +1] +. Tabela 8. Os compostos na tabela 8 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para 5-amino-N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(metiltiometil)octa- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida Composto Estrutura e caracterização Intermediário 108 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-((etiltio)metil)-5- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida. MS Calculado: 466,1; MS Encontrado: 467,2 [M+1]+.
Intermediário 109 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-
Composto Estrutura e caracterização ((ciclopropiltio)metil)-5-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 478,2; MS Encontrado: 479,3 [M+H] +.
AIA-258-1 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((2,2,2- trifluoroetil)tio)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1. MS Calculado: 520,1; MS Encontrado: 521,2 [M + H]+. AIA-258-1: RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz): δ 8,94 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,47 (s, 1H) 3,58-3,45 (m, 6H), 2,86 (s, 2H), 2,67-2,62 (m, 2H), 2,18-2,11 (m, 2H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,44-1,32 (m, 4H). 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((2,2,2- trifluoroetil)tio)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 2. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,94 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), AIA-258-2 7,53-7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,60 (s, 1H) 3,54-3,46 (m, 5H), 3,42-3,39 (m, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,42-2,41 (m, 2H), 2,14-2,10 (m, 2H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,65-1,63 (m, 2H), 1,51-1,47 (m, 2H).
AIA-283-1 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((2- hidroxietil)tio)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1. MS Calculado: 483,0; MS Encontrado: 484,1 [M+1]+. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,74- 7,72 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,11 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,80-3,77 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,29-3,24 (m, 2H), 2,92-2,79 (m, 6H), 2,41-2,35 (m, 2H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 2H), 1,50-1,46 (m, 2H). 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((2- AIA-283-2 hidroxietil)tio)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 2. RMN 1H (DMSO-d6, 400
Composto Estrutura e caracterização MHz): δ 8,94(s, 1H), 7,92-7,90 (m, 1H), 7,51-7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,76-4,74 (m, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,52-3,49 (m, 6H), 2,62-2,57 (m, 4H), 2,42 (s, 2H), 2,13-2,10 (m, 2H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,67-1,65 (m, 2H), 1,46-1,44 (m, 2H).
AIA-284-1 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((2- morfolinoetil)tio)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1. MS Calculado: 551,2; MS Encontrado: 552,3 [M + H]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,94 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 1H ), 7,53- 7,49 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,48 (s, 1H), 3,56-3,53 (m, 4H), 3,49 (s, 3H), 3,42-3,38 (m, 1H), 2,66- 2,62 (m, 4H), 2,47-2,36 (m, 8H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,90- 1,85 (m, 2H), 1,68-1,65 (m, 2H), 1,46-1,43 (m, 2H). 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((2- morfolinoetil)tio)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 2. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,95 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), AIA-284-2 7,54-7,50 (m, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H) 5,98 (s, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,59-3,53 (m, 5H), 3,51-3,49 (s, 3H), 2,68-2,61 (m, 6H), 2,51-2,30 (m, 6H), 2,17-2,11 (m, 2H), 1,83-1,78 (m, 2H), 1,43-1,23 (m, 4H).
AIA-262-1 5-Amino-3-(5-((terc-butiltio)metil)-5-hidroxiocta- hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1. MS Calculado: 494,19; MS Encontrado: 495,3 [M+H]+. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): δ 8,94 (s, 1H), 7,90-7,93(dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 7,54- 7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,29 (s, 1H), 3,55-3,52 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,66-2,51 (m, 4H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,42-1,34 (m, 4H), 1,24
Composto Estrutura e caracterização (s, 9H).
5-Amino-3-(5-((terc-butiltio)metil)-5-hidroxiocta- hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 2. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): δ 8,92 (s, 1H), 7,92-7,90 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), AIA-262-2 7,53-7,49 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,43-3,34 (m, 1H), 2,61 (s, 2H), 2,45-2,44 (m, 2H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,72-1,34 (m, 2H), 1,46-1,40 (m, 2H), 1,24 (s, 9H).
AIA-295-2A 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((3- hidroxipropil)tio)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida Diastereômero 1. MS Calculado: 496,17; MS Encontrado: 497,13 [M+H]+.
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((3- hidroxipropil)tio)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil- AIA-295-2B 1H-pirazol-4-carboxamida Diastereômero 2. MS Calculado: 496,17; MS Encontrado: 497,13 [M+H]+.
AIA-227-1, AIA-227-2
[251]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-((2r,5r)-5- hidroxi-5-(metilssulfonilmetil)octa-hidropentalen-2-il)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida (AIA-227-1) e 5-Amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-3-((2s,5s)-5-hidroxi-5-
(metilssulfonilmetil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida (AIA-227-2). A uma solução de 5-amino- N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- (metiltiometil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol- 4-carboxamida (100 mg, 0,22 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado m-CPBA (114,8 mg, 0,66 mmol). A mistura foi agitada em TA durante a noite.
O solvente foi removido e o material bruto purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 3:1 de DCM/MeOH para proporcionar AIA-227 (40 mg, 37,3%) como um sólido branco.
MS Calculado: 484.1; MS Encontrado: 484.3 [M+1]+. AIA-227 foi separado por SFC para obter AIA-227-1 (4 mg) como um sólido branco e AIA-227- 2 (4 mg) como um sólido branco.
AIA-227-1: RMN 1H (DMSO, 400 MHz):  8,95 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54- 7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,79 (s, 1H), 3,59-3,53 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,67-2,60 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 2H), 2,07-2,02 (m, 2H), 1,45-1,36 (m,4H). AIA-227-2: RMN 1H (DMSO, 400 MHz):  8,94 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 2,8, 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,87 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,25 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,49 (s, 2H), 2,15-2,09 (m, 2H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,73- 1,60 (m, 4H). Tabela 9. Os compostos na tabela 9 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para 5-amino-N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-3-((2r,5r)-5-hidroxi-5- (metilssulfonilmetil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida (AIA-227-1) e 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-((2s,5s)-5-hidroxi-5- (metilssulfonilmetil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-
pirazol-4-carboxamida (AIA-227-2) Composto Estrutura e caracterização 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5- AIA-250-1 ((etilssulfonil)metil)-5-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,77 (s, 1H), 3,58-3,55 (m,1H), 3,49 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,63-2,61 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 2H), 2,06-2,02 (m, 2H), 1,47-1,36 (m, 4H), 1,20 (t, J =7,6 Hz, 3H). 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5- ((etilssulfonil)metil)-5-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 2. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): δ 8,94 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, AIA-250-2 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,87 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,41-3,37 (m, 1H), 3,21 (s, 2H), 3,11 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,49 (s, 2H), 2,15-2,09 (m, 2H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 4H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
AIA-252-1 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5- ((ciclopropilssulfonil)metil)-5-hidroxiocta-hidropentalen- 2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 7,90-7,93(dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,73 (s, 1H), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 2,79-2,72 (m, 1H), 2,68-2,61 (m, 2H), 2,19- 2,13 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 2H), 1,50-1,37 (m, 4H), 0,97 (d, J= 6,4 Hz, 4H). AIA-252-2 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-
Composto Estrutura e caracterização ((ciclopropilssulfonil)metil)-5-hidroxiocta-hidropentalen- 2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 2. MS Calculado: 510,2; MS Encontrado: 511,2 [M+H]+. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): δ 8,94 (s, 1H), 7,92 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53- 7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,41-3,36 (m, 1H), 3,28 (s, 2H), 2,78- 2,75 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,13-2,11 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,76-1,64 (m, 4H), 0,96 (d, J= 6,0 Hz, 4H).
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((2- AIA-266-1 hidroxietil)sulfonil)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1. MS Calculado: 515,0; MS Encontrado: 515,15 [M+1]+; RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz): δ 8,96 (s, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,02 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,78 (dd, J = 11,6, 5,6 Hz, 1H), 3,58-3,55 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,28 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,17-2,01 (m, 4H), 1,48-1,39 (m, 4H). 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((2- hidroxietil)sulfonil)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 2. MS Calculado: 515,0; MS Encontrado: 515,15 [M+1]+; RMN 1H (DMSO- AIA-266-2 d6, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,02-4,99 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 3,80-3,76 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,42- 3,40 (m, 2H), 3,37-3,28 (m, 5H), 2,13-1,98 (m, 4H), 1,74- 1,61 (m, 4H).
AIA-260-1 5-Amino-3-(5-((terc-butilsulfonil)metil)-5-hidroxiocta- hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-
Composto Estrutura e caracterização pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1. MS Calculado: 526,18; MS Encontrado: 527,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,68-7,66 (dd, J= 6,4, 2,4 Hz, 1H), 7,23-7,17 (m,2H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,66 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,24-3,20 (m, 1H), 3,17 (s, 2H),2,88-2,83 (m, 2H), 2,36- 2,28 (m, 4H), 1,70-1,51 (m, 4H), 1,35 (s, 9H). 5-Amino-3-(5-((terc-butilsulfonil)metil)-5-hidroxiocta- hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 2. MS Calculado: 526,18; MS Encontrado: 527,2 [M + H]+. RMN 1H (CD3)2CO, 400 AIA-260-2 MHz): δ 8,14 (s, 1H), 8,03-8,00 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 2H), 7,58-7,54 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,45-3,39 (m, 1H), 3,35 (s, 2H),2,71-2,69 (m, 2H), 2,32-2,26 (m, 2H), 2,17-2,11 (m, 2H), 2,01-1,85 (m, 2H), 1,88-1,83 (dd, J = 13,2, 2,8 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H).
AIA-227-2
[252]Síntese alternativa de 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-((2s,5s)-5-hidroxi-5- (metilssulfonilmetil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida. A uma solução de dimetilssulfona (77,0 g, 818,7 mmol) em THF (800 mL) foi adicionado n-BuLi (327,5 mL, 818,7 mmol, 2,5 M) em gotas a -78 C. A solução resultante foi deixada aquecer até -20 C e agitada por 1 hora. A reação foi resfriada a -78  C, e uma solução de AIA-002 (40,0 g, 102,3 mmol) em tetra- hidrofurano anidro (1200 mL) foi adicionada ao longo de 2 horas. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por mais 4 horas. A mistura reacional foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (200 mL).
O solvente foi removido, seguido por diluição com água, extração com acetato de etila (3 x 200 mL), secagem em Na2SO4, filtração e concentração para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 0-5% de metanol em DCM e HPLC prep básica para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- ((2s,5s)-5-hidroxi-5-(metilssulfonilmetil)octa- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (26,0 g, 52,4%) como um sólido branco. MS Calculado: 484,1, MS Encontrado: 485,2 [M + 1] +; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,96 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,54- 7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,88 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,42-3,37 (m, 1H), 3,25 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,15-2,10 (m, 2H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,73- 1,60 (m, 4H). Intermediário 110
[253]Metanossulfonato de 3-(((5-(5-Amino-4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)metil)tio)propila Diastereômero 1. A uma solução de 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((3- hidroxipropil)tio)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida Diastereômero 1 (AIA-295-2A) (198,8 mg, 0,4 mmol) em DCM (15 mL) foram adicionados TEA (121,4 mg, 1,2 mmol) e MsCl (91,6 mg, 0,8 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura foi extinta com H2O e extraída com DCM. A camada orgânica foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar metanossulfonato de 3-(((5-(5-amino-4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)metil)tio)propila diastereômero 1 (200,0 mg, 86,9%) como um sólido branco. MS Calculado: 574,15; MS Encontrado: 575,2 [M+1]+. Intermediário 111
[254]Metanossulfonato de 3-(((5-(5-Amino-4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)metil)tio)propila Diastereômero 2. A uma solução de 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((3- hidroxipropil)tio)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida Diastereômero 2 (AIA-295-2B) (452,3 mg, 0,91 mmol) em DCM (15 mL) foram adicionados TEA (276,2 mg, 2,73 mmol) e MsCl (208,5 mg, 1,82 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura foi extinta com H2O e extraída com DCM. A camada orgânica foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar metanossulfonato de 3-(((5-(5-amino-4-((3-cloro-4-
fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)metil)tio)propila diastereômero 2 (460,0 mg, 87,9%) como um sólido branco. MS Calculado: 574,15; MS Encontrado: 575,2 [M+1]+ . Intermediário 112
[255]5-Amino-3-(5-(((3-bromopropil)tio)metil)-5- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1. Uma mistura de metanossulfonato de 3-(((5-(5-amino-4-((3-cloro- 4-fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)metil)tio)propila diastereômero 1 (201,3 mg, 0,35 mmol) e LiBr (76,4 mg, 0,88 mmol) em NMP foi agitada a 80 C. Após a conclusão da reação, a mistura foi purificada por HPLC Prep para proporcionar 5- amino-3-(5-(((3-bromopropil)tio)metil)-5-hidroxiocta- hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida, diastereômero 1 (120 mg, 61,2%) como um sólido branco.MS Calculado: 558,09; MS Encontrado: 559,13 [M+1]+. Intermediário 113
[256]5-Amino-3-(5-(((3-bromopropil)tio)metil)-5- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 2. Uma mistura de metanossulfonato de 3-(((5-(5-amino-4-((3-cloro- 4-fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)metil)tio)propila diastereômero 2 (460,1 mg, 0,8 mmol) e LiBr (173,7 mg, 2,0 mmol) em NMP foi agitada a 80 C. Após a conclusão da reação, a mistura foi purificada por HPLC Pre para proporcionar 5- amino-3-(5-(((3-bromopropil)tio)metil)-5-hidroxiocta- hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida, diastereômero 2. (200 mg, 44,6%) como um sólido branco. MS Calculado: 558,09; MS Encontrado: 559,1 [M+1]+ , 561,2 [M+2+H]+ . Intermediário 114
[257]5-Amino-3-(5-(((3-bromopropil)sulfonil)metil)-5- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1. Uma mistura de 5-amino-3-(5-(((3-bromopropil)tio)metil)-5- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, diastereômero 1 (117,6 mg, 0,21 mmol) e m-CPBA (108,7 mg, 0,63 mmol) em DCM foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Após a conclusão da reação, a mistura foi extinta com NaHCO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi removida sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna para proporcionar 5- amino-3-(5-(((3-bromopropil)sulfonil)metil)-5-hidroxiocta- hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida, diastereômero 1 (60 mg, 48,3%) como um sólido branco. MS Calculado: 590,08; MS Encontrado: 591,13 [M+1]+. Intermediário 115
[258]5-Amino-3-(5-(((3-bromopropil)sulfonil)metil)-5- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 2. Uma mistura de 5-amino-3-(5-(((3-bromopropil)tio)metil)-5- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, diastereômero 1 (117,6 mg, 0,21 mmol) e m-CPBA (108,7 mg, 0,63 mmol) em DCM foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Após a conclusão da reação, a mistura foi extinta com NaHCO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi removida sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna para proporcionar 5- amino-3-(5-(((3-bromopropil)sulfonil)metil)-5-hidroxiocta- hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida, diastereômero 1 (150 mg, 72,4%) como um sólido branco. MS Calculado: 590,08; MS Encontrado: 591,1 [M+1]+, 593.2 [M+2+H]+ . AIA-295-1
[259]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- (((3-morfolinopropil)sulfonil)metil)octa-hidropentalen-2- il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida.
Diastereômero 1 (AIA- 295-1). Uma mistura de 5-amino-3-(5-(((3- bromopropil)sulfonil)metil)-5-hidroxiocta-hidropentalen-2- il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida, diastereômero 1 (50,0 mg, 0,08 mmol), morfolina (14,0 mg, 0,16 mmol) e K2CO3 (22,1 mg, 0,16 mmol) em ACN foi agitada a 80 C.
Após a conclusão da reação, a mistura foi extinta com H2O e extraída com DCM.
A camada orgânica foi removida sob pressão reduzida e o resíduo purificado por HPLC Prep para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((3- morfolinopropil)sulfonil)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida, diastereômero 1 (AIA-295-1) (10,0 mg, 21,3%) como um sólido branco.
MS Calculado: 597,22; MS Encontrado: 598,22 [M+1]+ ; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) de AIA -295-1:  8,95 (S, 1H), 7,92-7,90 (m, 1H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,38-7,33 (t, J=8,6 Hz, 1H), 5,98 (S, 2H), 4,89 (S, 1H), 3,60 (S, 4H), 3,60 (S, 3H), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,28- 3,10 (m, 4H), 2,64-2,57 (m, 2H), 2,42-2,33 (m, 6H), 2,14- 2,11 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,87-1,83 (m, 2H), 1,73- 1,58 (m, 4H). AIA-295-B
[260]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- (((3-morfolinopropil)sulfonil)metil)octa-hidropentalen-2- il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida.
Diastereômero 2 (AIA- 295-B). Uma mistura de 5-amino-3-(5-(((3- bromopropil)sulfonil)metil)-5-hidroxiocta-hidropentalen-2- il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida, diastereômero 1 2 (50,0 mg, 0,08 mmol), morfolina (14,0 mg, 0,16 mmol) e K2CO3 (22,1 mg, 0,16 mmol) em ACN foi agitada a 80C.
Após a conclusão da reação, a mistura foi extinta com H2O e extraída com DCM.
A camada orgânica foi removida sob pressão reduzida e o resíduo purificado por HPLC Prep para proporcionar 5- amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((3- morfolinopropil)sulfonil)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida, diastereômero 1 (AIA-295-B) (33 mg, 55,2%) como um sólido branco.MS Calculado: 597,22; MS Encontrado: 598,2 [M+1]+ ; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,95 (s, 1H), 7,91 (dd, J=2,4 Hz, 6,8 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J=9,2 Hz, 1H), 5,97(s, 2H), 4,78(s, 1H), 3,57- 3,54 (m, 5H), 3,49 (s, 3H), 3,32 (brs, 2H), 3,16-3,12 (m, 2H), 2,63-2,61 (m, 2H), 2,36-2,33 (m, 6H), 2,18-2,11 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,85-1,81 (m, 2H), 1,47-1,36 (m, 4H). Tabela 10. Os compostos na tabela 10 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para 5-Amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((3- morfolinopropil)sulfonil)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida, diastereômeros 1 e 2 Composto Estrutura e caracterização 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((3- AIA-349 (piperidin-1-il)propil)sulfonil)metil)octa-hidropentalen-2- il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, Diastereômero 1. (AIA- 349). MS Calculado: 595,24; MS Encontrado: 596,2 [M+1]+ ; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,91 (s, 1H), 7,89 (dd, J =2,8 Hz, 7,2Hz , 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,32 (t, J=9,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,85 (s, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,40-3,34(m, 2H), 3,20 (s, 1H), 3,20-3,08 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,29-2,26 (m, 6H), 2,13- 2,08 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,83-1,76 (m, 2H), 1,73-1,55 (m, 4H), 1,47-1,42 (m, 4H), 1,35-1,34 (m, 2H).
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((3- AIA-349-B (piperidin-1-il)propil)sulfonil)metil)octa-hidropentalen-2- il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, Diastereômero 2. (AIA- 349-B). MS Calculado: 595,24; MS Encontrado: 596,2 [M+1]+ ; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ8,95 (s, 1H), 7,91 (dd, J=2,8 Hz, 6,8 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,35 (s, J=9,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,78 (s, 1H), 3,56-3,55 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,33 (brs, 2H), 3,14-3,10 (m, 2H), 2,62-2,60 (m, 2H), 2,32-2,28 (m, 6H), 2,16-2,13 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,83-1,79 (m, 2H), 1,50- 1,36 (m, 10H).
Composto Estrutura e caracterização AIA-350 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((3-(3- oxopiperazin-1-il)propil)sulfonil)metil)octa-hidropentalen-2- il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1 (AIA- 350). MS Calculado: 610,21; MS Encontrado: 611,2 [M+1]+ ; RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,80 (dd, J=2,4 Hz, 6,8 Hz, 1H), 7,43- 7,39 (m , 1H), 7,19 (t, J=8,8 Hz, 1H), 4,72 (brs, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,47-3,37(m, 2H), 3,25 (brs, 6H), 3,12 (s, 2H), 2,69-2,63 (m, 4H), 2,59-2,55 (m, 2H), 2,31-2,26 (m, 2H), 2,18-2,13(m, 2H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 4H).
AIA-350-b 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((3-(3- oxopiperazin-1-il)propil)sulfonil)metil)octa-hidropentalen-2- il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 2 (AIA- 350-b): MS Calculado: 610,21; MS Encontrado: 611,2 [M+1]+ ; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,96 (s, 1H), 7,90 (dd, J=2,4 Hz, 7,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J=9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 3,57-3,53 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,16-3,12 (m, 4H), 2,89 (s, 2H), 2,63-2,62 (m, 2H), 2,54-2,51 (m, 2H), 2,44-2,41 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 2H), 2,07-2,01 (m, 2H), 1,86-1,82 (m, 2H), 1,46-1,39 (m, 4H).
Composto Estrutura e caracterização AIA-351-1 4-(3-(((5-(5-amino-4-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-1- metil-1H-pirazol-3-il)-2-hidroxiocta-hidropentalen-2- il)metil)sulfonil)propil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-Butila. Diastereômero 1 (AIA-351-1). MS Calculado: 710,27; MS Encontrado: 711,3 [M+1]+.
AIA-269-1 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((2- morfolinoetil)sulfonil)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1. (AIA-269-1): MS Calculado: 583,20; MS Encontrado: 584,20 [M+1]+ ;RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,80 (dd, J = 6,4, 2,4, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H ), 7,18 (t, J = 9,2, 1H),4,91 (s, 1H), 3,69-3,66 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 3,47-3,36 (m, 7H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,64-2,51 (m, 7H), 2,33-2,27 (m, 2H), 2,19-2,14 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 4H).
AIA-351-A
[261]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- (((3-(2-oxopiperazin-1-il)propil)sulfonil)metil)octa-
hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. Uma solução de terc- 4-(3-(((5-(5-amino-4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)metil)sulfonil)propil)-3- oxopiperazina-1-carboxilato de butila, diastereômero 1 (50,0 mg, 0,08 mmol) em HCl/CH3OH (5 mL), foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, após a reação ser completada, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante purificado por HPLC Prep para proporcionar 5- amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(((3-(2- oxopiperazin-1-il)propil)sulfonil)metil)octa-hidropentalen- 2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. (10,0 mg, 47,6%) como um sólido branco. MS Calculado: 610,21; MS Encontrado: 611,1 [M+1]+ ; RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz):  8,92 (s, 1H), 7,89 (dd, J=2,8 Hz, 7,2 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,33 (t, J=5,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,96-4,94 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,45-3,36 (m, 3H), 3,33-3,32 (m, 1H), 3,29-3,28 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 5H), 2,83-2,82 (m, 2H), 2,47 (brs, 2H), 2,14-2,09 (m, 2H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,70- 1,59 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,8 Hz, 3H). AIA-259-A, AIA-259-B
[262]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-((2r,5r)-5- hidroxi-5-((2,2,2-trifluoroetilsulfinil)metil)octa- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
Diastereômero 1 (AIA-259-A), Diastereômero 2 (AIA-259-B). A uma solução de 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5- hidroxi-5-(((2,2,2-trifluoroetil)tio)metil)octa- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, diastereômero 1 (100 mg, 0,2 mmol) em DCM seco (10 mL) foi adicionado m-CPBA (99 mg, 0,6 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por HPLC prep para proporcionar AIA-259-1. Esse foi purificado adicionalmente por HPLC quiral para obter AIA-259-A (9 mg) e AIA-259-B (12 mg). AIA-259-A: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,95 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,91 (s, 1H) 4,06-3,89 (m, 2H), 3,59-3,56 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,16 (dd, J = 28,8, 13,6 Hz, 2H), 2,68-2,62 (m, 2H), 2,18-2,14 (m, 2H), 2,08-2,00 (m,1H), 1,92-1,89 (m, 1H) 1,49-1,37 (m, 4H), AIA-259-B: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,95 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,91 (s, 1H) 4,03-3,89 (m, 2H), 3,58-3,56 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,22-3,11 (m, 2H), 2,68-2,62 (m, 2H), 2,18-2,14 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,49-1,37 (m, 4H). AIA-259-C, AIA-259-D
[263]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-((2r,5r)-5-
hidroxi-5-((2,2,2-trifluoroetilsulfinil)metil)octa- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida Diastereômero 3 (AIA-259-C), Diastereômero 4 (AIA-259-D). A uma solução de 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5- hidroxi-5-(((2,2,2-trifluoroetil)tio)metil)octa- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, diastereômero 2 (200 mg, 0,4 mmol) em DCM seco (10 mL) foi adicionado m-CPBA (331 mg, 1,9 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas.
Depois que o material de partida foi consumido completamente, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC prep para produzir AIA-259-2 que foi posteriormente purificado por HPLC quiral para proporcionar AIA-259-C (6 mg) e AIA-259-D (6 mg). AIA-259-C: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,96 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 7,54-7,50
(m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,99 (s, 1H) 4,05-3,90 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,45-3,39 (m, 1H), 3,10 (dd, J = 16,8, 13,2 Hz, 2H), 2,33-2,32 (m, 2H), 2,14-2,12 (m, 2H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,89-1,82(m, 1H), 1,69-1,56 (m, 4H), AIA-259-D: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,96 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,99 (s, 1H) 4,02-3,90 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,44-3,37 (m, 1H), 3,10 (dd, J = 16,8, 13,6 Hz, 2H), 2,44-2,33 (m, 2H), 2,14-2,12 (m, 2H), 2,07- 2,02 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 4H). AIA-339-1, AIA-339-2
[264]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- (isopropoximetil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida.
Diastereômero 1 (AIA-339-1), Diastereômero 2 (AIA-339-2). Uma mistura de 5-amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-3-(hexa-hidro-1’H-espiro[oxirano-2,2’- pentaleno]-5’-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (420 mg bruto, 1,0 mmol) e propan-2-olato de sódio (410 mg, 5,0 mmol) em iPrOH (20 mL) foi agitada em refluxo durante a noite.
A mistura reacional foi purificada por HPLC Prep para proporcionar AIA-339-1 (9 mg, 2%) como um sólido branco e o composto AIA-339-2 (10 mg, 2%) como um sólido branco.
AIA- 339-1: MS Calculado: 464,20; MS Encontrado: 465,3 [M+H] +. RMN 1H (d6-DMSO-d6, 400 MHz):  8,92 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,33 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,52-3,45 (m, 5H), 3,20 (s, 2H), 2,63-2,60 (m, 2H), 2,13-2,09 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 2H), 1,39-1,34 (m, 4H), 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 6H). AIA-339- 2: MS Calculado: 464,20; MS Encontrado: 465,3 [M++H] +. RMN 1H (d6-DMSO, 400 MHz):  8,90 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,32 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,51-3,47 (m, 4H), 3,38-3,35 (m, 1H), 3,15 (s, 2H), 2,40-2,39 (m, 2H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,80- 1,86 (m, 2H), 1,72-1,66 (m, 2H), 1,34-1,30 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Tabela 11. Os compostos na tabela 11 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para 5-amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(isopropoximetil)octa- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
Composto Estrutura e caracterização
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-((2s,5s)-5-hidroxi-5- AIA-254 ((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida.
MS Calculado: 504,1; MS Encontrado: 505,1[M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,93 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,08 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,40-3,37 (m, 1H), 2,45-2,41 (m, 2H), 2,16-2,09 (m, 2H), 1,87-1,82 (m, 2H), 1,71- 1,63 (m, 2H), 1,41-1,36 (m, 2H);
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- AIA-168-A (hidroximetil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida.
Diastereômero 1 (AIA-168-A). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,92 (brs, 1H), 7,89 (dd, 1H, J = 6,8 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,33 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,95 (brs, 2H), 4,50 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,00 (brs, 1H), 3,50-3,47 (m, 4H), 3,22 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,65-2,61 (m, 2H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,62-1,57 (m, 2H), 1,40-1,31 (m, 4H). AIA-168-A MS Calculado: 422,2; MS Encontrado: 423,3 [M+1]+. 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- (hidroximetil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida.
Diastereômero 2 (AIA-168-B). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,90 (brs, 1H), 7,89 (dd, 1H, J = 6,8 Hz, 2,8 Hz, 1H), AIA-168-B 7,51-7,47 (m, 1H), 7,92 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,00 (brs, 2H), 4,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,07 (brs, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,39- 3,34 (m, 1H), 3,17 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,42-2,36 (m, 2H), 2,13-2,09 (m, 2H), 1,85-1,80 (m, 2H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,31- 1,27 (m, 2H).
Composto Estrutura e caracterização AIA-225-A 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- (metoximetil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida. Diastereômero 1. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): δ 8,94 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 2,4, 2,8 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,22 (s, 1H), 3,56- 3,52 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 2,67- 2,60 (m, 2H), 2,15-2,12 (m, 2H), 1,71-1,66 (m, 2H), 1,41-1,34 (m, 4H). 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- (metoximetil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida. Diastereômero 2. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): δ 8,92 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 2,8, 2,8 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), AIA-225-B 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,27 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,40-3,36 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,15(s, 2H), 2,45- 2,41 (m, 2H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,85-1,79 (m, 2H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,37 (dd, J = 2,8, 3,2 Hz, 2H).
AIA-363-1 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(piperidin- 1-ilmetil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida. Diastereômero 1 (AIA-363-1) RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,92 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 7,52- 7,48 (m, 1H), 7,33 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,55-3,49 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,65-2,59 (m, 2H), 2,41-2,35 (m, 4H), 2,25 (s, 2H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,71-1,66 (m, 2H), 1,45-1,25 (m, 10H). 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(piperidin- 1-ilmetil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida. Diastereômero 2 (AIA-363-2) RMN 1H (DMSO-d6, 400 AIA-363-2 MHz): δ 8,92 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 7,52- 7,48 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,43-3,36 (m, 1H), 2,43-2,32 (m, 6H),
Composto Estrutura e caracterização 2,20 (s, 2H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,86-1,81 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,47-1,45 (m, 4H), 1,35-1,31 (m, 4H).
AIA-364-1 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- (morfolinometil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol- 4-carboxamida Diastereômero 1 (AIA-364-1). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,92 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,33 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,53-3,50 (m, 5H), 3,46 (s, 3H), 2,65-2,59 (m, 2H), 2,45-2,44 (m, 4H), 2,31-2,30 (m, 2H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,77-1,72 (m, 2H), 1,41-1,25 (m, 4H).
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- (morfolinometil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol- 4-carboxamida Diastereômero 2 (AIA-364-2). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,93 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), AIA-364-2 7,52-7,48 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,55-3,52 (m, 4H), 3,49 (s, 3H), 3,42-3,37 (m, 1H), 2,49-2,46 (m, 4H), 2,36-2,32 (m, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,16- 2,11 (m, 2H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,66-1,58 (m, 2H), 1,37-1,32 (m, 2H).
AIA-217-3
[265]5-Amino-3-(5-(aminometil)-5-hidroxiocta- hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida. A uma solução de 5-amino-N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-3-(hexa-hidro-1’H-espiro[oxirano-2,2’-
pentalen]-5’-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (200 mg, 0,495 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado NH4OH (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando acetato de etila para proporcionar 5-amino-3-(5-(aminometil)-5-hidroxiocta- hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida (80 mg, 38,4%) como um sólido branco. MS Calculado: 421,1; MS Encontrado: 422,3 [M+1]+. AIA-218-1 e AIA-218-2
[266]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(2- oxo-hexa-hidro-1’H-espiro[oxazolidina-5,2’-pentalen]-5’- il)-1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1 (CP-AIA-218- 1). Diastereômero 2 (CP-AIA-218-2). A uma solução de 5-amino- 3-(5-(aminometil)-5-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (80 mg, 0,19 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado CDI (43 mg, 0,266 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4h. O solvente foi removido e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando DCM/MeOH = 3/1 para proporcionar CP-AIA-218 (40 mg, 47,1%) como um sólido branco. MS Calculado: 447,1; MS Encontrado: 448,2 [M+1] +. CP-AIA- 218 foi separado por SFC para obter CP-AIA-218-1 (4 mg) como um sólido branco e CP-AIA-218-2 (4 mg) como um sólido branco. CP-AIA-218-1: RMN 1H (DMSO, 400 MHz):  8,95 (s, 1H), 7,92
(dd, J = 2,4, 2,4 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 3,62-3,56 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 2,67-2,61 (m, 2H), 2,22-2,10 (m, 4H), 1,55 (dd, J = 8,0, 7,2 Hz, 2H), 1,50-1,42 (m, 2H). CP-AIA-218-2: RMN 1H (DMSO, 400 MHz):  8,96 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 2,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,42-3,35 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,55 (s, 2H), 2,20-2,13 (m, 2H), 1,91 (dd, J = 8,8, 8,0 Hz, 2H), 1,80-1,76 (m, 2H), 1,64-1,56 (m, 2H). AIA-255-3 e AIA-255-4
[267]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(2’-etilhexa- hidro-1H-espiro[pentaleno-2,4’-[1,3]dioxolan]-5-il)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1 (CP-AIA- 255-3), Diastereômero 2 (CP-AIA-255-4). A uma solução de 5- amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(hexa-hidro-1’H- espiro[oxirano-2,2’-pentalen]-5’-il)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida (200 mg, 0,49 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado ciclopropanol (287 mg, 4,90 mmol). A mistura foi resfriada a 0C e H2SO4 (conc., 1 gota) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 0C por 1 h e aquecida até a TA por 1 h, seguida de extinção com solução de Na2CO3 e extração com acetato de etila (15 mL x 3). A camada orgânica foi seca e concentrada, e o resíduo foi purificado por TLC prep e depois HPLC prep para proporcionar CP-AIA-255-3 (5 mg, 2,2%) e CP-
AIA-255-4 (3 mg, 0,7 %) como um sólido branco. CP-AIA-255- 3: MS Calculado: 462,2. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,94 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,79 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 34,8, 8,0 Hz, 2H), 3,57-3,51 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,62-2,58 (m, 2H), 2,19-2,13 (m, 2H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,56-1,49 (m, 3H), 1,45-1,38 (m, 3H), 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS Encontrado: 463,2 [M+1] +. CP-AIA-255-4: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,95 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,80 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 48,4, 8,0 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,42-3,37 (m, 1H), 2,45-2,41 (m, 2H), 2,15-2,12 (m, 2H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,65-1,48 (m, 6H), 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3H) MS Calculado: 462,2; MS Encontrado: 463,2 [M+1] +. AIAI-253
[268]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5- ((difluorometoxi)metil)-5-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. A uma solução de 5-amino- N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- (hidroximetil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol- 4-carboxamida (480 mg, 1,14 mmol) em CHCl3/H2O (20 mL/4 mL) foi adicionado KHF2 (450 mg, 5,7 mmol) e (bromodifluorometil)trimetilssilano (1,2 g, 5,7 mmol). A mistura foi agitada em TA durante a noite. O solvente foi removido e o produto purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando acetato de 1:1 de etila/éter de petróleo para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(5-((difluorometoxi)metil)-5-hidroxiocta- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (1,4 mg, 0,3%) como um sólido branco. MS Calculado: 472,15; MS Encontrado: 473,3 [M+H] +. RMN 1H (DMSO, 400 MHz):  8,95 (s, 1H), 7,90-7,93(dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 76 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,59-3,51 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,70-2,64 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,41-1,34 (m, 4H). AIA-267-1, AIA-267-2
[269]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- (2-(metilssulfonil)etil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1 (AIA-267-1), Diastereômero 2 (AIA-267-2). A uma solução de dimetilssulfona (1,5 g, 15,8 mmol) em THF seco (20 mL) foi adicionada uma solução de n-BuLi em THF (6,3 mL, 15,8 mmol, 2,5 M) lentamente a -78 C e a mistura foi agitada a essa temperatura por 1 hora. Uma solução de 5-amino-N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-3-(hexa-hidro-1’H-espiro[oxirano-2,2’- pentaleno]-5’-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (800,0 mg, 2,0 mmol) em THF (15 mL) foi adicionada lentamente e a reação foi deixada aquecer até a TA e agitada durante a noite. Após extinção com NH4Cl (aq, 30 mL), a suspensão foi extraída com acetato de etila (3 x 25 mL), seca em Na2SO4 e concentrada sob vácuo para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC prep básica para proporcionar AIA-267-1 (42,0 mg, 4,2%) como um sólido branco e AIA-267-2 (34,0 mg, 3,4%) como um sólido branco. MS Calculado: 499,0; MS Encontrado: 500,2 [M + 1]+. AIA-267-1: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz)  8,96 (s, 1H), 7,92-7,90 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,56 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,13-3,09 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,66-2,64 (m, 2H), 2,16-2,13 (m, 2H), 1,89-1,80 (m, 4H), 1,45-1,40 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 2H), AIA-267-2: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz)  8,94 (s, 1H), 7,93-7,91 (m, 1H), 7,53- 7,49 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,42-3,37 (m, 3H), 3,13-3,09 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,47-2,46 (m, 2H), 2,16-2,11 (m, 2H), 1,81- 1,62 (m, 6H), 1,50-1,46 (m, 2H). Intermediário 116
[270]2-(5-(5-amino-4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)acetato de etila. A uma solução de EtOAc (338 mg, 3,9 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado LDA (1,9 mL, 3,9 mmol) a -78 C e a solução resultante foi agitada por 10 min. AIA-002 (300 mg, 0,8 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a -78 C por 4h. A mistura foi extinta com MeOH e a camada orgânica foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 1:5 de acetato de etila/éter de petróleo para proporcionar 2-(5-(5-amino-4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)acetato de etila (200 mg, 54%) como um sólido branco. MS Calculado: 478,2; MS Encontrado: 479,2 [M+1] +. AIA-241
[271]Ácido 2-(5-(5-amino-4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)acético. A uma solução de 2- (5-(5-amino-4-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-1-metil- 1H-pirazol-3-il)-2-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)acetato de etila (200 mg, 0,5 mmol) em THF/H2O (10/10 mL) foi adicionado LiOH-H2O (21 mg, 0,5 mmol) e a mistura foi agitada a 40 C durante a noite. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi concentrada sob vácuo para proporcionar ácido 2-(5-(5-amino-4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)acético (200 mg) como um sólido branco. MS Calculado: 450,1; MS Encontrado: 451,2 [M+1] +. RMN 1H (DMSO, 400 MHz):  8,91 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz,
1H), 5,98 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,42-3,35 (m, 1H), 2,39 (s, 2H), 2,12-2,08 (m, 4H), 1,73-1,63 (m, 4H), 1,43-1,39 (m, 2H). AIA-215
[272]5-Amino-3-(5-(2-amino-2-oxoetil)-5-hidroxiocta- hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida. A uma solução de ácido 2-(5-(5-amino- 4-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)-2-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)acético (200 mg 0,4 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados HCOONH4 (60 mg, 0,8 mmol), HATU (370 mg, 0,8 mmol) e Et3N (88 mg, 0,8 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com NaCl saturado. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC pre para fornecer AIA- 215 (94 mg, 46%) como um sólido branco. MS Calculado: 449,2; MS Encontrado: 450,2 [M+1] +. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,94 (s, 1H) , 7,90 (dd, J = 2,8, 4,4Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 8,8Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,98 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,46-3,36 (m, 1H), 2,43 (d, J = 11,6Hz, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,12 (t, J = 5,6Hz, 2H), 1,79 (dd, J = 7,6, 12,0Hz, 2H), 1,64 (t, J = 8,8Hz, 2H), 1,45 (dd, J = 4,0, 12,8Hz, 2H). Intermediário 117
[273]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-ciano-5- (trimetilssililoxi)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida. A uma solução de AIA-002 (200 mg, 0,51 mmol) em cianeto de trimetilssilila (3,0 mL) foi adicionado ZnCl2 (0,05 mL, 0,1 mmol, 2 M) e a mistura foi agitada a 60 C por 4 horas. A mistura reacional foi diluída com água, extraída com acetato de etila (3 x 20 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-ciano- 5-(trimetilssililoxi)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida (180,0 mg, 72,2%) como um óleo amarelo. MS Calculado: 489,2, MS Encontrado: 490,2 [M + 1] +.
Intermediário 118
[274]Ácido 5-(5-amino-4-(3-cloro-4- fluorofenilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- hidroxiocta-hidropentaleno-2-carboxílico. Uma mistura de 5- amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-ciano-5- (trimetilssililoxi)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-
pirazol-4-carboxamida (180,0 mg, 0,37 mmol) e HCl (con.) (5 mL) foi agitada a 60 C por 4 horas. A mistura reacional foi diluída com água gelada e neutralizada com NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi removida sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e HPLC prep básica para proporcionar ácido 5-(5-amino-4-(3-cloro- 4-fluorofenilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- hidroxiocta-hidropentaleno-2-carboxílico (90,0 mg, 55,8%) como um sólido branco. MS Calculado: 436,1, MS Encontrado: 437,1 [M + 1] +. AIA-274-1, AIA-274-2
[275]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5- (ciclopropilcarbamoil)-5-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida. Diastereômero 1 (AIA-274- 1), Diastereômero 2 (AIA-274-2). A uma solução de ácido 5- (5-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilcarbamoil)-1-metil-1H- pirazol-3-il)-2-hidroxiocta-hidropentaleno-2-carboxílico (90,0 mg, 0,21 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados ciclo- propilamina (12,9 mg, 0,23 mmol), HATU (119,7 mg, 0,32 mmol) e Et3N (60,6 mg, 0,6 mmol). A mistura reacional foi agitada em TA durante a noite. Água foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila (15 mL x 3), seca em Na2SO4, em seguida, concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por TLC prep seguido por HPLC prep para produzir AIA-274-1 (10,0 mg, 10,0%) e AIA-274-2 (4,0 mg,
4,0%) como um sólido branco. MS Calculado: 475,2, MS Encontrado: 476,2 [M + 1] +. AIA-274-1: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,91 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 4,8, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,06 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,40-3,36 (m, 1H), 2,67-260 (m, 3H), 2,10-2,05 (m, 4H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,56-1,53 (m, 2H), 0,61-0,56 (m , 2H), 0,49-0,45 (m , 2H). AIA-274-2: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,96 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,55- 7,51 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,12 (s, 1H), 3,61-3,57 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,69-2,65 (m, 3H), 2,18-2,12 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 4H), 1,50-1,42 (m, 2H), 0,61-0,46 (m , 4H). AIA-076
[276]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- isopropilocta-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida. Cloreto de isopropil magnésio (1,3 mL, 2,55 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de AIA-002 (200 mg, 0,51 mmol) em THF anidro (5 mL) a -10 C por 30 min. A mistura reacional foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por 2 h. Em seguida, essa mistura foi extinta com NH4Cl(aq), e a solução extraída com DCM (10 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4, concentrada e purificada por HPLC prep para proporcionar 5-amino-N-(3-
cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-isopropilocta- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (6,6 mg, 3,1% de rendimento) como um sólido branco pálido. MS Calculado: 434,1; MS Encontrado: 435,2 [M + 1] +. Tabela 12. Os compostos na tabela 12 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para 5-amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-isopropilocta- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida Composto Estrutura e Caracterização AIA-077 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-ciclopropil-5- hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida. MS Calculado: 432,1; MS Encontrado: 433,2 [M+1]+.
AIA-011 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-metilocta- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 406,8; MS Encontrado: 407,7 [M+1]+.
AIA-265 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-((N,N- dimetilssulfamoil)metil)-5-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 513,2; MS Encontrado: 514,2 [M+1]+; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,71-
Composto Estrutura e Caracterização 7,68 (m, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 2,77- 2,73 (m, 2H), 2,38-2,32 (m, 2H), 2,13-1,94 (m, 6H).
Intermediário 119 (((5-(5-amino-4-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-1-metil- 1H-pirazol-3-il)-2-hidroxiocta-hidropentalen-2- il)metil)sulfonil)(ciclopropil)carbamato de terc-Butila. MS Calculado: 625,2, MS Encontrado: 626,2 [M+1]+.
AIA-273 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-((N- ciclopropilssulfamoil)metil)-5-hidroxiocta-hidropentalen-2- il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 525,2, MS Encontrado: 526,2 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,94 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,55 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,25 (s, 2H), 2,15- 2,08 (m, 2H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,66-1,63 (m , 2H), 0,57-0,51 (m ,4H).
AIA-270 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-5-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida. MS Calculado:477,19; MS Encontrado: 478,3 [M + H] +; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,94 (s, 1H),
Composto Estrutura e Caracterização 7,91 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,40-3,36 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,51-2,47 (m, 4H), 2,14-2,11 (m, 2H), 1,82-1,79 (m, 2H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,52-1,49 (m, 2H).
AIA-271 2-(5-(5-amino-4-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-1-metil- 1H-pirazol-3-il)-2-hidroxiocta-hidropentalen-2-il)acetato de metila. MS Calculado: 464,2; MS Encontrado: 465,2 [M+1]+; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,93 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 4,0, 2,8 Hz, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,49 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,40-3,37 (m, 1H), 2,44 (brs, 4H), 2,11-2,08 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,55-1,51 (m, 2H).
Intermediário 120 e Intermediário 121
[277]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5- (propan-2-ilideno)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida e 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5- isopropil-1,2,3,3a,4,6a-hexa-hidropentalen-2-il)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida. A uma solução de 5-amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-isopropilocta- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (600 mg, 1,38 mmol) em tolueno (40 mL) foi adicionado ácido p- metilbenzenossulfônico (48 mg, 0,28 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em refluxo durante a noite. A mistura resultante foi vertida em água e extraída com acetato de etila (40 mL x 3). A camada orgânica foi seca e concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar a mistura de 5- amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(propan-2- ilideno)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida e 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-isopropil- 1,2,3,3a,4,6a-hexa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol- 4-carboxamida (180 mg). A mistura foi separada por HPLC prep quiral para obter composto para obter 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-3-(5-(propan-2-ilideno)octa- hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida MS Calculado: 416,2; MS Encontrado: 417,2 [M+1] +. 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(5-isopropil-1,2,3,3a,4,6a-hexa- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida MS Calculado: 416,2; MS Encontrado: 417,2 [M+1] +. AIA-257
[278]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- (2-hidroxipropan-2-il)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida. Uma mistura de 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-3-(5-(propan-2-ilideno)octa- hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (35 mg, 0,08 mmol), OsO4 (10 mg, 0,04 mmol), NMO (45 mg, 0,40 mmol) em THF/H2O (5 mL/1 mL) foi agitada em temperatura ambiente por
4h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por HPLC prep para proporcionar 5-amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5-(2-hidroxipropan-2- il)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida (4 mg, 11%) como um sólido branco. TLC: 10% MeOH/DCM (Rf: 0.3); MS Calculado: 450,2; MS Encontrado: 451,3 [M + 1] +. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,91 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,32 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,54- 3,39 (m, 4H), 2,57 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,09 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,57 (s, 4H), 1,37 (dd, J = 11,6, 19,2 Hz, 2H), 1,03 (s, 6H). AIA-257-1
[279]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(4,5-di- hidroxi-5-isopropilocta-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida. Uma mistura de 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(5-isopropil-1,2,3,3a,4,6a-hexa- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (20 mg, 0,05 mmol), OsO4 (7 mg, 0,03 mmol), NMO (23 mg, 0,20 mmol) em THF/H2O (5 mL/1 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 4h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC prep para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(4,5-di- hidroxi-5-isopropilocta-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida (2 mg, 9%) como um sólido branco. MS
Calculado: 450,2; MS Encontrado: 451,3 [M + 1] +. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,94 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,47 (s, 1H) 3,58-3,45 (m, 6H), 2,86 (s, 2H), 2,67- 2,62 (m, 2H), 2,18-2,11 (m, 2H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,44- 1,32 (m, 4H). AIA-275
[280]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(3- oxo-octa-hidrociclopenta[c]piran-6-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. A uma solução de m-CPBA (528,1 mg, 3,06 mmol) em DCM anidro (15 mL) foi adicionado TFA (247,4 mg, 2,55 mmol) e a mistura foi agitada em TA por 0,5 hora. CP-AIA-002 (199,3 mg, 0,51 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em TA durante a noite. A mistura foi extinta com NaHCO3 (aq), extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-3-(3-oxo-octa-hidrociclopenta[c]piran- 6-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (30 mg, 14,5%) como um sólido branco. MS Calculado: 406,1; MS Encontrado: 407,2 [M + 1] +. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  9,02 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,29-4,25 (m, 1H), 4,08-4,03 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,46-3,41 (m, 1H), 2,67-2,58 (m, 2H), 2,50-2,48 (m,
1H), 2,33 (dd, J = 9,6, 4,8 Hz, 1H), 2,22-2,08 (m, 2H), 1,51 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 1,34-1,26 (m, 1H). Intermediário 122
[281]3-(5-(1,3-Ditian-2-ilideno)octa-hidropentalen-2- il)-5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida. A uma solução de mistura de (1,3-ditian-2- il)trimetilssilano (2,1 g, 10,8 mmol) em THF (30 mL) a -78C foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 4,3 mL). Após a mistura ter sido preparada a -78 C por 1 hora, uma solução de AIA-002 (600 mg, 1,5 mmol) em THF foi adicionada lentamente e a agitação continuou por 3 horas. A mistura foi extinta com NH4Cl, o solvente evaporou e o resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica (eluído com 1:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar 3-(5-(1,3- ditian-2-ilideno)octa-hidropentalen-2-il)-5-amino-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (300 mg, 40%) como um sólido branco. MS Calculado: 492,1; MS Encontrado: 493,1 [M+1] +. Intermediário 123
[282]5-(5-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilcarbamoil)-1- metil-1H-pirazol-3-il)octa-hidropentaleno-2-carboxilato de metila. A uma solução de 3-(5-(1,3-ditian-2-ilideno)octa- hidropentalen-2-il)-5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida (200 mg, 0,4 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado sucessivamente HCl (6 N, 0,2 mL), HgCl2 (232 mg, 0,9 mmol) e TFA (118 mg, 1,0 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas e depois filtrada através de Celite®. A torta do filtro foi lavada com metanol. O filtrado foi tratado com NaBH4 a 0C, o solvente removido e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluído com 2:1 de éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar 5-(5-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)octa-hidropentaleno-2-carboxilato de metila (120 mg, 68%) como um sólido branco. MS Calculado: 434,2; MS Encontrado: 435,1 [M+1]+. AIA-014
[283]Ácido 5-(5-amino-4-(3-cloro-4- fluorofenilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)octa- hidropentaleno-2-carboxílico. 5-(5-amino-4-(3-cloro-4- fluorofenilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)octa- hidropentaleno-2-carboxilato de metila (120 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em uma solução de metanol (20 mL) e água (2 mL), então LiOH-H2O (232 mg, 5,5 mmol) foi adicionado em uma porção. A solução da mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução foi aquecida a 40 C e agitada durante a noite. HCl 1 N foi adicionado para ajustar o pH a
7. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (10:1 de DCM/MeOH) para proporcionar ácido 5-(5-amino-4-(3-cloro-4- fluorofenilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)octa- hidropentaleno-2-carboxílico (100 mg, 86%) como um sólido branco. MS Calculado: 420,1; MS Encontrado: 421,2 [M+1]+; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  11,98 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,31-3,27 (m, 1H), 2,69-2,64 (m, 1H), 2,55-2,53 (m, 2H), 2,17-2,02 (m, 2H), 1,73-1,59 (m, 3H), 1,51-1,43 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 2H). AIA-015
[284]5-Amino-3-(5-carbamoilocta-hidropentalen-2-il)-N- (3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. Ácido 5-(5-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilcarbamoil)-1- metil-1H-pirazol-3-il)octa-hidropentaleno-2-carboxílico (30 mg, 0,07 mmol), HATU (33 mg, 0,09 mmol), DIEA (14 mg, 0,11 mmol) e HCOONH4 (6 mg, 0,08 mmol) foram combinados e dissolvidos em DMF (1 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. HPLC Prep (básico) foi empregado para purificar o alvo final, e 5-amino-3-(5- carbamoilocta-hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4-
fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (19 mg, 64%) foi obtido como um sólido branco. MS Calculado: 419,2; MS Encontrado: 420,3 [M+1]+; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,96 (s, 0,3H), 8,95 (s, 0,7H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 0,7 H), 7,16 (s, 0,3 H), 6,68 (s, 1H), 5,98 (s, 1,4 H), 5,96 (s, 0,6 H), 3,53- 3,49 (m, 4H), 3,30-3,26 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,46- 2,43 (m, 1H), 2,18-2,12 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,68- 1,39 (m, 4H), 1,30-1,27 (m, 1H). Tabela 13. Os compostos na tabela 13 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para 5-amino-3-(5- carbamoilocta-hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida Composto Estrutura e caracterização 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5- AIA-016 (metilcarbamoil)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. MS Calculado: 433,2; MS Encontrado: 434,3 [M+1]+; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,96 (s, 0,3H), 8,94 (s, 0,7H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,76-7,75 (m, 0,7H), 7,64-7,63 (m, 0,3H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 1,4H), 5,96 (s, 0,6H), 3,53-3,49 (m, 6H), 3,29-3,24 (m, 1H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,55-2,54 (m, 3H), 2,16-2,12 (m, 2H), 1,94-1,91 (m, 1H), 1,69-1,61 (m, 1H), 1,51-1,31 (m, 2H), 1,29-1,23 (m, 1H).
AIA-109 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-
Composto Estrutura e caracterização (ciclopropilcarbamoil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida MS Calculado: 459,2; MS Encontrado: 460,3 [M+1]+; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 7,92-7,76 (m, 2H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz,1H), 5,99 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,48-3,27 (m, 1H), 2,63-2,57 (m, 3H), 2,46-2,43 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 2,10-1,88 (m, 1H), 1,68-1,39 (m, 4H), 1,28-1,20 (m, 1H), 0,59-0,54 (m, 2H), 0,36-0,32 (m, 2H).
AIA-017
[285]2-(5-(5-amino-4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)hexa- hidropentalen-2(1H)-ilideno)acetato de etila. A uma solução de 2-(dietoxifosforil)acetato de etila (33 mg, 0,2 mmol, 2,0 eq) em THF (5 mL) foi adicionado NaH (12 mg, 0,3 mmol, 3 eq) a 0C. A solução resultante foi agitada a 0 C por 30 minutos após o que AIA-002 (39 mg, 0,1 mmol, 1 eq) foi adicionado. A solução foi agitada a 55 C por 1 h antes de ser extinta com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo e purificada por HPLC prep para obter 2-(5-(5-amino-4-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-1- metil-1H-pirazol-3-il)hexa-hidropentalen-2(1H)- ilideno)acetato de etila (22 mg, 48%) como um sólido branco. TLC: 30% de acetato de etila/éter de petróleo (Rf: 0,35); MS Calculado: 460,2; MS Encontrado: 461,3 [M+1]+. RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz):  8,95 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 7,53-7,50 m, 1H), 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz , 2H), 3,49-3,47 (m, 1H),
3,47 (s, 3H), 2,75-2,73 (m, 2H), 2,66-2,61 (m, 2H), 2,49- 2,13 (m, 4H), 1,38-1,33 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H). AIA-018
[286]2-(5-(5-amino-4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)octa- hidropentalen-2-il)acetato de etila. 2-(5-(5-Amino-4-((3- cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)hexa-hidropentalen-2(1H)-ilideno)acetato (30 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em THF, Pt/C (10 mg) foi adicionado, e a suspensão foi agitada a 35C por 3h sob atmosfera de H2. A mistura foi filtrada através de Celite® e lavada com THF. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por HPLC prep para proporcionar 2-(5-(5-amino-4-((3-cloro- 4-fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)octa- hidropentalen-2-il)acetato de etila (15 mg, 50%) como um sólido branco. MS Calculado: 462,2; MS Encontrado: 463,2 [M+1] +. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,95 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,02 (q, J = 7,2 Hz , 2H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,44-2,42 (m, 2H), 2,31-2,29 (m, 2H), 2,21-2,10 (m, 3H), 2,00-1,94 (m, 2H), 1,44-1,36 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96-0,88 (m, 2H). AIA-019
[287]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-(2- hidroxietil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida. A uma solução de 2-(5-(5-amino-4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)octa- hidropentalen-2-il)acetato de etila (46 mg, 0,1 mmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado LiAlH4 (8 mg, 0,2 mmol, 2,0 eq) em porções. A mistura tornou-se uma solução amarela. A mistura foi extinta com água e NaOH (aq.), em seguida, filtrada e lavada com THF. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por HPLC prep para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-(2-hidroxietil)octa- hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (20 mg, 48%) como um sólido branco. MS Calculado: 420,2; MS Encontrado: 421,3 [M+1] +. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,95 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,29 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,56-3,51 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,38-3,35 (m, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,16-2,09 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 3H), 1,48- 1,35 (m, 4H), 0,86-0,84 (m, 2H). Intermediário 124
[288]Ácido 2-(5-(5-amino-4-(3-cloro-4-
fluorofenilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)octa- hidropentalen-2-il)acético.
A uma solução de 2-(5-(5-amino- 4-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)octa-hidropentalen-2-il)acetato de etila (462 mg, 1,0 mmol) em MeOH/H2O (5 mL/1 mL) foi adicionado LiOH-H2O (84 mg, 2,0 mmol). A mistura foi agitada a 50C por 4 h.
MeOH foi removido sob vácuo e o resíduo neutralizado com HCl 3M para pH~5. A solução resultante foi liofilizada para obter ácido 2-(5-(5-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilcarbamoil)-1-metil- 1H-pirazol-3-il)octa-hidropentalen-2-il)acético bruto (510 mg, 100%) como um sólido branco.
MS Calculado: 434,2; MS Encontrado: 435,3 [M+1] +. Tabela 14. Os compostos na tabela 14 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para 5-amino-3-(5- carbamoilocta-hidropentalen-2-il)-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida Composto Estrutura e caracterização
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-(2-(dimetilamino)-2- AIA-020 oxoetil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida MS Calculado: 461,2; MS Encontrado: 462,3 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 7,91 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,54- 3,53 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,41 (s, 2H), 2,32-2,31 (m, 2H), 2,22-2,13 (m, 3H), 1,99 (s, 2H), 1,41-1,40 (m, 2H), 0,91-0,89 (m, 2H).
Cl NH2
HN F N N
O NH2
O AIA-021 5-Amino-3-(5-(2-amino-2-oxoetil)octa-hidropentalen-2-il)-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 433,2; MS Encontrado: 434,3 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,94 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,53- 7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,56-3,51 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,41-2,39 (m, 2H), 2,15-2,13 (m, 3H), 2,06-2,04 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,41-1,38 (m, 2H), 0,90-0,88 (m, 2H).
Intermediário 125
[289]2-(5-(5-amino-4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- (nitrometil)octa-hidropentalen-2-il)acetato de etila. A uma solução agitada de 2-(5-(5-amino-4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)hexa- hidropentalen-2(1H)-ilideno)acetato (0,8 g, 1,73 mmol) em DMSO (3 mL) a 0 C, foi adicionado K2CO3 (0,703 g, 5,09 mmol). A essa solução foi adicionado MeNO2 (0,265 g, 4,34 mmol) lentamente. A mistura reacional resultante foi agitada a 70C por 16 h. Após a conclusão, a mistura reacional foi diluída com água gelada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 2-(5-(5-amino-4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- (nitrometil)octa-hidropentalen-2-il)acetato de etila (0,7 g, bruto) como um sólido esbranquiçado. CMS Calculado para C24H29ClFN5O5: 521,18; Observado: 522,20 [M+1]+. HBV-AIA-039
[290]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5’- oxo-hexa-hidro-1H-espiro[pentaleno-2,3’-pirrolidin]-5-il)- 1H-pirazol-4-carboxamida. A uma solução agitada de 2-(5-(5- amino-4-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H- pirazol-3-il)-2-(nitrometil)octa-hidropentalen-2-il)acetato (0,5 g, 0,95 mmol) em AcOH (5 mL), foi adicionado pó de ferro (0,321 g, 4,87 mmol) e a mistura reacional resultante foi agitada a 80 C por 16 h. Após a conclusão, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi neutralizado com solução de NaHCO3 sat. e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto bruto que foi purificado por HPLC prep. para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3- (5’-oxo-hexa-hidro-1H-espiro[pentaleno-2,3’-pirrolidin]-5- il)-1H-pirazol-4-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  8,96 (s, 1H), 7,89 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H),
7,45 (s, 1H), 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,57- 3,49 (m, 4H), 3,00 (s, 2H), 2,53-2,45 (m, 2H, fundido), 2,17- 2,11 (m, 4H), 1,88-1,86 (m, 2H), 1,46-1,32 (m, 4H). Intermediário 126
[291]5-amino-3-bromo-1H-pirazol-4-carboxilato de etila. A uma solução de 5-amino-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (20 g, 0,13 mol) em CHCl3 (200 mL) foi adicionado NBS (34,5 g, 0,19 mol) lentamente para manter a temperatura entre 20~30 C. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A reação foi extinta com água (200 mL), extraída com DCM (100 mL x 3), seca, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 20-30% de acetato de etila/éter de petróleo para proporcionar 5-amino-3-bromo-1H-pirazol-4-carboxilato de etila. (12,6 g, 42%) como um sólido amarelo. MS Calculado: 233,0; MS Encontrado: 234,1 [M+H] +. Intermediário 127
[292]5-Amino-3-bromo-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H- pirazol-4-carboxamida. A uma solução de 3-cloro-4-fluoro- anilina (9,3 g, 64 mmol) em tolueno (100 mL) foi adicionado trimetilalumínio (2 M em tolueno, 129 mL, 258 mmol) a 0 C. A solução castanho clara foi agitada por 30 min. À solução foi adicionado 5-amino-3-bromo-1H-pirazol-4-carboxilato de etila. (10 g, 43 mmol) a 0 C e a agitação continuou por 30 min. A solução castanha foi aquecida ao refluxo por 48 h. A mistura foi resfriada a 0 C, extinta com H2O (200 mL), NaOH a 5% (100 mL) e a mistura resultante agitada por 10 min. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna usando 20-30% de acetato de etila/éter de petróleo para proporcionar 5-amino-3-bromo-N- (3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (5 g, 36%) como um sólido branco. MS Calculado: 331,9; MS Encontrado: 333,1[M + 1] +. Intermediário 128
[293]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-oxo- 1,3a,4,5,6,6a-hexa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. Uma mistura de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,3a,6,6a-tetra-hidropentalen-2(1H)-ona (5 g, 20 mmol), 5-amino-3-bromo-N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1H-pirazol-4-carboxamida (5 g, 15 mmol), Pd(dppf)Cl2 (736 mg, 1,0 mmol) e Na2CO3 (2,4 g, 23 mmol) em dioxano/água (80 mL/15 mL) foi agitada a 80 C durante a noite sob N2. EtOAc (30 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com H2O (35 mL x 2). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e concentrada sob vácuo para obter um resíduo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 20-30% de acetato de etila/éter de petróleo para obter 5-amino-N-(3-
cloro-4-fluorofenil)-3-(5-oxo-1,3a,4,5,6,6a-hexa- hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (2,6 g, 46%) como um sólido amarelo. MS Calculado: 374,1; MS Encontrado: 375,2 [M + 1] +. AIA-286
[294]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-oxo-octa- hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. A uma solução de 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-oxo- 1,3a,4,5,6,6a-hexa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida (500 mg, 1,3 mmol) em THF (20 mL) foram adicionados Pd/C (500 mg) e NH4OH (12 gotas). O balão foi evacuado e preenchido com H2. A solução foi agitada a 35 C por 8 h. DMF (8 mL) foi adicionado e a mistura filtrada e, em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC prep para obter 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(5-oxo-octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida (200 mg, 40%). MS Calculado: 376,1; MS Encontrado: 377,1 [M + 1] +. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  12,05 (s, 0,55H), 11,49 (s, 0,46 H ), 9,54 (s, 0,46H), 8,96 (s, 0,48H), 7,94 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,36 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 3,67- 3,60 (m, 1H), 2,72-66 (m, 2H), 2,50-2,44 (m, 2H), 2,33-2,25 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 2H), 1,59-1,54 (m, 2H). Intermediário 129
[295](4-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-3-(5-oxo- octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-5-il)carbamato de terc- butila. A uma solução de 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 3-(5-oxo-octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (200 mg, 0,5 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado NaH (32 mg, 1,3 mmol) a 0 C, a solução castanho clara foi agitada a 0 C por 30 min. BOC2O (150 mg, 0,7 mmol) foi adicionado e a agitação continuou em TA por mais 30 min. A mistura foi resfriada a 0 C, extinta com H2O, extraída com acetato de etila (20 mL x 3), seca, filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 10-20% de acetato de etila/éter de petróleo para proporcionar (4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-3-(5-oxo-octa-hidropentalen-2-il)- 1H-pirazol-5-il)carbamato de terc-butila (200 mg, 80%) como um sólido branco pálido. MS Calculado: 476,1; MS Encontrado: 421,2 [M - 56 + 1] +. Intermediário 130
[296](4-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-3-(5-
hidroxi-5-((metilssulfonil)metil)octa-hidropentalen-2-il)- 1H-pirazol-5-il)carbamato de terc-butila. A uma solução de dimetilssulfona (237 mg, 2,5 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado n-BuLi (1 mL, 2,5 M, 2,5 mmol) a -45 C sob N2. A mistura foi agitada a -45 C por 30 min. (4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-3-(5-oxo-octa-hidropentalen-2-il)- 1H-pirazol-5-il)carbamato de terc-butila (200 mg, 0,4 mmol) foi adicionado à mistura em uma porção. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi extinta com NH4Cl e extraída com acetato de etila (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 95:5 de DCM/MeOH para proporcionar (4-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-3-(5- hidroxi-5-((metilssulfonil)metil)octa-hidropentalen-2-il)- 1H-pirazol-5-il)carbamato de terc-butila (140 mg, 60%) como um sólido branco. MS Calculado: 570,2; MS Encontrado: 571,2 [M+1]+. AIA-310
[297]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- ((metilssulfonil)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida. A uma solução de (4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-3-(5-hidroxi- 5z((metilssulfonil)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1H- pirazol-5-il)carbamato de terc-butila (140 mg, 0,25 mmol) em
DCM (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura reacional foi ajustada para pH 8-9 com NaHCO3 e extraída com DCM (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 95:5 de DCM/MeOH e HPLC prep para proporcionar 5- amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- ((metilssulfonil)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida (30 mg, 26%) como um sólido branco. MS Calculado: 470,1; MS Encontrado: 471,2 [M + 1]+. RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz):  11,88 (s, 0,55H), 11,44 (s, 0,45H), 9,49 (s, 0,53H), 8,93 (s, 0,41H), 7,93 (s, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,92 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,47-3,45 (m, 1H), 3,28-3,26 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,51-2,49 (m, 2H), 2,17 (s, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,64 (d, J = 10,0 Hz, 4H). Intermediário 131
[298]5-(trifluorometilssulfoniloxy)-3,3a,6,6a-tetra- hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila. LDA (10 mL, 20 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de 5-oxo-hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (3 g, 13,3 mmol) em THF anidro (50 mL) a -78 C por 30 min. 1,1,1-Trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilssulfonil)metanossulfonamida (5,7 g, 16,1 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado lentamente e a solução agitada por 2 h. A mistura reacional foi aquecida em temperatura ambiente e extinta com NH4Cl (aq). A solução foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 5-10% de acetato de etila/éter de petróleo para proporcionar 5-(trifluorometilssulfoniloxi)-3,3a,6,6a- tetra-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc- butila (3,7 g, 78%) como um sólido amarelo pálido. Intermediário 132
[299]5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,3a,6,6a-tetra-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila. Uma mistura marrom de terc-butila 5- (trifluorometilssulfoniloxi)-3,3a,6,6a-tetra- hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato (2,8 g, 7,8 mmol), 4,4,5,5-tetrametila-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,4 g, 9,4 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,13 g, 0,24 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (0,17 g, 0,24 mmol) e acetato de potássio (2,3 g, 23,5 mmol) em dioxano (30 mL) foi agitada a 80 C por 16 h sob N2. Uma suspensão escura foi observada. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite®, e a torta do filtro lavada com acetato de etila (20 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 5-10% de acetato de etila/éter de petróleo para obter 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,3a,6,6a-tetra-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (2,2 g, 85% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. Intermediário 133
[300]5-(5-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilcarbamoil)-1- metil-1H-pirazol-3-il)-3,3a,6,6a-tetra- hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila. Uma mistura de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-3,3a,6,6a-tetra-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- carboxilato de terc-butila (1 g, 3,0 mmol), 5-amino-3-bromo- N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (1 g, 3,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (66 mg, 0,09 mmol) e K2CO3 (0,82 g, 6,0 mmol) em dioxano (20 mL) e H2O (4 mL) foi agitada a 80 C por 16 h sob N2. EtOAc (20 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com H2O (35 mL x 2). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e concentrada sob vácuo para obter um resíduo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 5-10% de acetato de etila/éter de petróleo para obter 5-(5-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilcarbamoil)-1- metil-1H-pirazol-3-il)-3,3a,6,6a-tetra- hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila
(0,8 g, 57%) como um sólido amarelo. MS Calculado: 475,2; MS Encontrado: 420,3 [M-56+1] +, 476,4 [M+1] +. AIA-005
[301]5-(5-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilcarbamoil)-1- metil-1H-pirazol-3-il)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- carboxilato de terc-butila. A uma solução de 5-(5-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)- 3,3a,6,6-tetra-hidrociclopentano[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (800 mg, 1,7 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado Pt/C (160 mg). O balão foi então evacuado e preenchido com H2. A solução foi agitada a 30 C por 16 h. A mistura foi filtrada e concentrada para obter 5-(5-amino-4- (3-cloro-4-fluorofenilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc- butila (600 mg, 75%) como um sólido branco. MS Calculado: 477,2; MS Encontrado: 422,3 [M-56+1] +, 478,4 [M+1] +. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,98 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,14- 3,10 (m, 2H), 2,61-2,57 (m, 2H), 2,21-2,14 (m, 2H), 1,56- 1,48 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). AIA-006
[302]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(octa- hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. A uma solução de 5-(5-amino-4-(3-cloro-4- fluorofenilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)hexa- hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (600 mg, 1,26 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl 1M (0,5 mL), a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura reacional foi ajustada para pH 8~9 com NaHCO3 aq. e a solução extraída com DCM (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1- metil-3-(octa-hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-pirazol-4- carboxamida (355 mg, 75%) como um sólido branco. MS Calculado: 377,1; MS Encontrado: 378,4 [M + 1] +. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,97 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,55-3,53 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,44-3,41 (m, 3H), 3,22-3,14 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,19-2,13 (m, 2H), 1,52- 1,50 (m, 1H), 1,34-1,32 (m, 1H). AIA-007
[303]3-(2-Acetilocta-hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-5- amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida. Em um balão contendo uma mistura agitada de 5- amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(octa-
hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (80 mg, 0,21 mmol) e Et3N (43 mg, 0,42 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado anidrido acético (32 mg, 0,32 mmol) a 0 C.
A mistura foi agitada em TA por 16 h, em seguida extinta com água, extraída com acetato de etila, seca e concentrada.
O produto bruto foi purificado por HPLC prep para proporcionar 3-(2-acetilocta-hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-5-amino-N- (3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (30 mg, 34%) como um sólido branco.
MS Calculado: 419,2; MS Encontrado: 420,2 [M+1] +. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,96 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,32 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 3,59-3,48 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,26-3,18 (m, 2H), 2,68- 2,57 (m, 2H), 2,21-2,13 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,55-1,48 (m, 2H). Tabela 15. Os compostos na tabela 15 foram sintetizados de acordo com o procedimento revelado para 3-(2-acetilocta- hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida Composto Estrutura e caracterização
AIA-022 5-(5-amino-4-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H- pirazol-3-il)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de metila.
MS Calculado: 435,1; MS Encontrado: 436,2 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,32 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,55-3,53 (m, 4H), 3,47 (s, 3H), 3,38-3,33 (m, 2H), 3,18-3,15 (m, 2H), 2,61 (s, 2H), 2,19-2,15 (m, 2H), 1,52-1,48 (m, 2H).
Composto Estrutura e caracterização 5-(5-Amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilcarbamoil)-1-metil-1H- AIA-023 pirazol-3-il)-N-metil-hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- carboxamida. MS Calculado: 434,1; MS Encontrado: 435,3 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,32 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,99-5,95 (m, 3H), 3,52-3,50 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,25-3,20 (m, 2H), 3,13-3,10 (m, 2H), 2,59-2,58 (m, 2H), 2,52 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,20-2,13 (m, 2H), 1,52-1,45 (m, 2H).
AIA-025 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(2-(pirrolidina- 1-carbonil)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. MS Calculado: 474,2; MS Encontrado: 475,3 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,32 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 3,53-3,49 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,27-3,17 (m, 8H), 2,56-2,55 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 2H), 1,72-1,68 (m, 4H), 1,53- 1,46 (m, 2H).
AIA-053 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(2-isopropilocta- hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida. MS Calculado: 419,2; MS Encontrado: 420,3 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,94 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,32-3,26 (m, 1H), 2,59-2,57 (m, 2H), 2,50-2,49 (m, 2H), 2,25-2,19 (m, 1H), 2,15-2,12 (m, 4H), 1,47-
Composto Estrutura e caracterização 1,39 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
AIA-052 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(2-metilocta- hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 391,2; MS Encontrado: 392,3 [M+1]+. RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz): δ 8,93 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,30-3,29 (m, 1H), 2,49-2,46 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,16-2,10 (m, 2H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,47-1,44 (m, 2H).
AIA-054 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(2-(1,1,1- trifluoropropan-2-il)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H- pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 473,2; MS Encontrado: 474,3 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,93 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,32 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,41-3,37 (m, 1H), 2,60-2,48 (m, 4H), 2,48-2,47 (m, 3H), 2,16-2,12 (m, 2H), 1,40- 1,38 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
AIA-024 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(2- (metilssulfonil)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H- pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 455,1; MS Encontrado: 456,2 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,97 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,32 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,47-3,42 (m, 1H), 3,16-3,12 (m, 2H), 3,01-2,99 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,69-2,67 (m, 2H), 2,24-2,21 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 2H).
Composto Estrutura e caracterização AIA-085 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(2- (isopropilssulfonil)octa-hidrociclopentil[c]pirrol-5-il)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 483,2; MS Encontrado: 484,2 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,97 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,32 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,44- 3,41 (m, 1H), 3,34-3,33 (m, 1H), 3,27-3,23(m, 2H), 3,13-3,11 (m, 2H), 2,65-2,64 (m, 2H), 2,22-2,17 (m, 2H), 1,51-1,43(m, 2H), 1,19 (d, J = 6,8, 6H) Intermediário 134
[304]5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3,3a,6,6a-tetra- hidropentalen-2(1H)-ona. Uma mistura de 4-bromo-1-metil-1H- pirazol (2,0 g, 8,1 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,3a,6,6a-tetra-hidropentalen-2(1H)-ona (1,4 g, 8,9 mmol), K3PO4 (3,4 g, 16,1 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (589,8 mg, 0,8 mmol) em dioxano (10 mL) e H2O (2 mL) foi agitada a 80 C durante a noite sob uma atmosfera de N2. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 2:1 DE éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar 5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3,3a,6,6a-tetra-hidropentalen-2(1H)-ona (1,0 g, 62,5%) como um sólido amarelo. MS Calculado: 202,1,
MS Encontrado: 203,4 [M + 1] +. Intermediário 135
[305]5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)hexa-hidropentalen- 2(1H)-ona. Uma mistura de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3,3a,6,6a-tetra-hidropentalen-2(1H)-ona (1,0 g, 4,9 mmol) e Pd/C (0,1 g) em acetato de etila (20 mL) foi agitada sob H2 a 30 C durante a noite. A mistura foi filtrada sobre uma almofada de Celite®. O filtrado foi concentrado, em seguida, purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 1:1 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hexa-hidropentalen- 2(1H)-ona (800,0 mg, 80,0%) como um sólido amarelo MS Calculado: 204,1, MS Encontrado: 205,4 [M + 1] +. Intermediário 136
[306]Trifluorometanossulfonato de 5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1,3a,4,5,6,6a-hexa-hidropentalen-2-ila. A uma solução de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hexa-hidropentalen- 2(1H)-ona (550,0 mg, 2,7 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado LiHMDS (4,0 mmol, 1 M, 4,0 mL,) a -78 C. A mistura reacional foi agitada a -78 C por 1 hora, em seguida, uma solução de
1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- ((trifluorometil)sulfonil)metanossulfonamida (1,4 g, 4,0 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada em gotas. A mistura reacional foi aquecida a 30 C e agitada durante a noite. A mistura reacional foi extinta pela adição de NH4Cl (2 mL) a 25 C, em seguida, diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 3:1 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar trifluorometanossulfonato de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1,3a,4,5,6,6a-hexa-hidropentalen-2-ila (800,0 mg, 88,4%) como um óleo amarelo. MS Calculado: 336,1, MS Encontrado: 337,3 [M + 1] +. Intermediário 137
[307]1-Metil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,2,3,3a,4,6a-hexa-hidropentalen-2-il)- 1H-pirazol. Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3a,4,5,6,6a-hexa-hidropentalen- 2-ila (90,0 mg, 0,3 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (81,5 mg, 0,3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (19,6 mg, 0,03 mmol) e acetato de potássio (52,5 mg, 0,5 mmol) em dioxano (5 mL)
foi agitado a 80 C sob uma atmosfera de N2 por 4 horas. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite®, e a torta do filtro lavada com EtOAc (10 mL x 3). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 3:1 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar 1-metil- 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,2,3,3a,4,6a-hexa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol (50,0 mg, 59,5%) como um óleo amarelo. MS Calculado: 314,2, MS Encontrado: 315,4 [M + 1] +. Intermediário 138
[308]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1,3a,4,5,6,6a-hexa-hidropentalen-2- il)-1H-pirazol-4-carboxamida. Uma mistura de 5-amino-3- bromo-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida (55,3 mg, 0,2 mmol), 1-metil-4-(5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,3a,4,6a-hexa- hidropentalen-2-il)-1H-pirazol (50,0 mg, 0,2 mmol), K3PO4 (67,6 mg, 0,3 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (11,6 mg, 0,02 mmol) em dioxano (5 mL) e H2O (1 mL) foi agitada a 100 C por 4 horas sob uma atmosfera de N2. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 1:1 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3a,4,5,6,6a-hexa-
hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (50,0 mg, 69,4%) como um sólido amarelo. (Rf: 0,2); MS Calculado: 454,2, MS Encontrado: 455,3 [M + 1] +. AIA-049
[309]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida. Uma mistura de 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1,3a,4,5,6,6a-hexa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida (800,0 mg, 1,8 mmol) e RhCl(PPh3)3 (81,3 mg, 0,09 mmol) em MeOH (50 mL) foi agitada sob 10 atm de H2 a 70 C durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 1:1 de éter de petróleo/acetato de etila para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)octa-hidropentalen-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida (55 mg, 6,8%) como um sólido branco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,97 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,64- 3,53 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,51-2,50 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 4H), 1,52-1,44 (m, 2H), 1,27-1,19 (m, 2H); MS Calculado: 456,2, MS Encontrado: 457,4 [M +1]+. Tabela 16. Os compostos na tabela 16 foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para 5-amino-N-(3-
cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida Composto Estrutura e caracterização 5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(tiazol-2- AIA-119 il)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 459,1; MS Encontrado: 460,2 [M+1]+; RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz): δ8,97 (brs, 1H), 7,92 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,98 (brs, 2H), 3,66-3,61 (m, 1H), 3,56-3,50 (m, 4H), 2,60-2,59 (m, 2H), 3,36-2,30 (m, 2H), 2,22-2,18 (m, 2H), 1,57- 1,49 (m, 4H).
5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-(tiazol-4- AIA-121 il)octa-hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida MS Calculado: 459,1, MS Encontrado: 460,2 [M+1]+. RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz): δ 8,99 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,65-3,59 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,35-3,30 (m, 1H), 2,58-2,54 (m, 2H), 2,22-2,18 (m, 4H), 1,56-1,45 (m, 4H).
Intermediário 139
[310]5-(1H-Imidazol-4-il)-3,3a,6,6a-tetra-
hidropentalen-2(1H)-ona. Uma mistura de 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,3a,6,6a-tetra- hidropentalen-2(1H)-ona (1,5 g, 6,0 mmol), 4-bromo-1H- imidazol (0,88 g, 6,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,44 g, 0,6 mmol) e K3PO4 (2,6 g, 12 mmol) em dioxano (50 mL) e H2O (8 mL) foi agitada a 80 C por 16 h sob N2. A mistura era uma suspensão castanha. EtOAc (40 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi filtrada e o filtrado lavado com H2O (35 mL x 2). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e evaporada sob vácuo para obter um resíduo amarelo. O resíduo foi purificado por purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 5-50% de acetato de etila/éter de petróleo para obter 5-(1H-imidazol-4-il)-3,3a,6,6a-tetra-hidropentalen-2(1H)- ona(0,6 g, 55%) como um sólido amarelo. MS Calculado: 188,1; MS Encontrado: 189,2 [M + 1] +. Intermediário 140
[311]4-(5-oxo-1,3a,4,5,6,6a-hexa-hidropentalen-2-il)- 1H-imidazol-1-carboxilato de terc-butila. A uma solução de 5-(1H-imidazol-4-il)-3,3a,6,6a-tetra-hidropentalen-2(1H)- ona (600 mg, 3,2 mmol) em DCM (20 mL) foram adicionados BOC2O (765 mg, 3,5 mmol) e DMAP (39 mg, 0,32 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 h. O solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 5-10% de acetato de etila/éter de petróleo para proporcionar 4-(5- oxo-1,3a,4,5,6,6a-hexa-hidropentalen-2-il)-1H-imidazol-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 75%) como um sólido amarelo pálido. MS Calculado: 288,1; MS Encontrado: 232,2 [M-56 + 1] +, 288,2 [M + 1] +. Intermediário 141
[312]4-(5-oxo-octa-hidropentalen-2-il)-1H-imidazol-1- carboxilato de terc-butila. A uma solução de 4-(5-oxo- 1,3a,4,5,6,6a-hexa-hidropentalen-2-il)-1H-imidazol-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,7 mmol) em acetato de etila (20 mL) foi adicionado Pd/C (100 mg). O balão foi então evacuado e preenchido com H2. A solução foi agitada a 40 C por 16 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para obter 4-(5-oxo-octa-hidropentalen-2-il)-1H-imidazol-1- carboxilato de terc-butila (480 mg, 95%) como um sólido amarelo pálido. MS Calculado: 290,2; MS Encontrado: 234,2 [M-56 + 1] +, 291,2 [M + 1] +. Intermediário 142
[313]4-(5-(5-amino-4-((3-cloro-4-
fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)octa- hidropentalen-2-il)-1H-imidazol-1-carboxilato de terc- butila. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)octa- hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 542,2; MS Encontrado: 487,2 [M-56 + 1] +, 543,3 [M + 1] +. AIA-118
[314]3-(5-(1H-Imidazol-4-il)octa-hidropentalen-2-il)-5- amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida. A uma solução de 4-(5-(5-amino-4-((3-cloro-4- fluorofenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)octa- hidropentalen-2-il)-1H-imidazol-1-carboxilato de terc- butila (70 mg, 0,13 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura reacional foi ajustada a pH 8-9 com NaHCO3, filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC prep para proporcionar 3-(5-(1H-imidazol-4-il)octa- hidropentalen-2-il)-5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida (30 mg, 53%) como um sólido branco. MS Calculado: 442,2; MS Encontrado: 443,3 [M + 1] +. AIA-129
[315]3-(5-(1H-pirazol-4-il)octa-hidropentalen-2-il)-5- amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida. O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para 3-(5-(1H-imidazol-4- il)octa-hidropentalen-2-il)-5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. MS Calculado: 442,2, MS Encontrado: 443,3 [M+1] +; RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz):  12,47 (brs, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,35 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,63-3,57 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,50-2,51 (m, 2H), 2,18-2,17 (m, 4H), 1,52-1,45 (m, 2H), 1,30-1,21 (m, 2H). AIA-394
[316]N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-oxo-octa- hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. A uma solução de AIA-002 (200,0 mg, 0,51 mmol) em THF anidro (10 mL) foi adicionado t-BuNO2 (210,1 mg, 2,04 mmol) a 0 C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de NaHSO3 (5,0 mL). A solução foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (10 mL x 3). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar N- (3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-oxo-octa- hidropentalen-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (80,0 mg, 41,8%) como um sólido amarelo. MS Calculado: 375,1; MS Encontrado: 376,1 [M + 1] +. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 7,74 (dd, J = 2,4 Hz, 6,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,86-2,78 (m, 2H), 2,57-2,42 (m, 4H), 2,23-2,16 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 2H). AIA-397
[317]N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- ((metilssulfonil)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida. Uma solução de metilssulfona (160 mg, 1,7 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (10 mL) foi resfriada a -78 C e então tratada com uma solução de n-butil-lítio (0,68 mL, 1,7 mmol, 2,5 M). A solução resultante foi agitada a -78 C a -30 C por 2 horas. Em seguida, a mistura reacional foi resfriada a -78 C e tratada com uma solução de N-(3- cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(5-oxo-octa-hidropentalen-2- il)-1H-pirazol-4-carboxamida (80,0 mg, 0,21 mmol) em tetra- hidrofurano anidro (2,0 mL). A mistura foi agitada a -78 C por 2 horas. A reação foi então aquecida em temperatura ambiente e foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura reacional foi extinta por cloreto de amônio aquoso saturado (2,0 mL). Essa mistura foi concentrada sob vácuo, diluída com água e extraída com DCM (10 mL x 4), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 1:15 de MeOH/DCM seguido por HPLC prep para proporcionar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(5-hidroxi-5- ((metilssulfonil)metil)octa-hidropentalen-2-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida (40,0 mg, 40,6%) como um sólido branco. MS Calculado: 469,1, MS Encontrado: 470,1 [M + 1] +. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  9,85 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 2,8 Hz, 7,2 Hz, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,37 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,51-3,48 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,51-2,49 (m, 2H), 2,20- 2,13 (m, 2H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,80-1,63 (m, 4H). Intermediário 143
[318]3,3a,4,6a-Tetrahidro-1H-ciclopenta[c]tiofen-5-ila trifluorometanossulfonato. Piridina (3,3 g, 42 mmol) foi adicionado a uma solução de tetra-hidro-1H- ciclopenta[c]tiofen-5(3H)-ona (4,0 g, 28 mmol) em DCM anidro (50 mL) a 0C. Tf2O (12,2 g, 34 mmol) foi adicionado lentamente e agitado por 4 h. A mistura reacional foi aquecida em temperatura ambiente e extinta com H2O, e a solução foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 5-10% de acetato de etila/éter de petróleo para proporcionar trifluorometanossulfonato de 3,3a,4,6a-tetra-hidro-1H-ciclopenta[c]tiofen-5-ila (3,2 g, 44% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS Calculado: 274,2; MS Encontrado: 275,7 [M+1] +. Intermediário 144
[319]4,4,5,5-Tetrametil-2-(3,3a,4,6a-tetra-hidro-1H- ciclopenta[c]tiofen-5-il)-1,3,2-dioxaborolano. Uma mistura castanha do composto trifluorometanossulfonato de 3,3a,4,6a- tetra-hidro-1H-ciclopenta[c]tiofen-5-ila (3,20 g, 11,34 mmol), pin2B2 (2,80 g, 11,34 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,68 g, 0,56 mmol), dppf (0,68 g, 0,56 mmol) e acetato de potássio (3,33 g, 34,02 mmol) em dioxano (30 mL) foi agitada a 80 C por 2h sob N2. Uma suspensão escura foi observada. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite®, a torta do filtro foi lavada com acetato de etila (20 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 5-10% de acetato de etila/éter de petróleo para obter 4,4,5,5- tetrametil-2-(3,3a,4,6a-tetra-hidro-1H-ciclopenta[c]tiofen- 5-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,8 g, 60% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS Calculado:252,1; MS Encontrado: 253,7 [M+1] +. Intermediário 145
[320]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3- (3,3a,4,6a-tetra-hidro-1H-ciclopenta[c]tiofen-5-il)-1H- pirazol-4-carboxamida. Uma mistura de 4,4,5,5-tetrametil-2- (3,3a,4,6a-tetra-hidro-1H-ciclopenta[c]tiofen-5-il)-1,3,2- dioxaborolano (1,8 g, 7 mmol), 5-amino-3-bromo-N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (2,4 g, 7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,6 g, 0,35 mmol) e carbonato de sódio (14,9 g, 14 mmol) em dioxano/H2O (36 mL, v/v = 5:1) foi agitada a 80 C por 2 h sob N2. Uma suspensão escura foi observada. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite®, e a torta do filtro lavada com acetato de etila (20 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 1-5% de acetato de etila/éter de petróleo para obter 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(3,3a,4,6a- tetra-hidro-1H-ciclopenta[c]tiofen-5-il)-1H-pirazol-4- carboxamida (0,3 g, rendimento de 10%) como um sólido amarelo pálido. MS Calculado:392,8; MS Encontrado: 393,7 [M+1] +. AIA-055
[321]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(hexa-hidro-
1H-ciclopenta[c]tiofen-5-il)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida. A uma solução do composto 5-amino-N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-1-metil-3-(3,3a,4,6a-tetra-hidro-1H- ciclopenta[c]tiofen-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (300 mg, 0,7 mmol) em EtOAc (20 mL) foi adicionado Pt/C (160 mg). O balão foi então evacuado e enchido de volta com H2. A solução foi agitada a 45 C por 16 h. A mistura foi filtrada e concentrada para obter 5-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- (hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]tiofen-5-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida (280 mg, 93%) como um sólido branco. MS Calculado:394,8; MS Encontrado: 395,7 [M+1] +. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  8,87 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 7,53-7,52 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,77-3,74 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,92-2,87 (m, 2H), 2,82-2,77 (m, 2H), 2,49-2,48 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,73-1,67 (m, 2H). AIA-056-A e AIA-056-B
[322]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-3-(2- oxidohexa-hidro-1H-ciclopenta[c]tiofen-5-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. Diastereômero 1 (CP-AIA-056-A), Diastereômero 2 (CP-AIA-056-B). A uma solução de 5-amino-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]tiofen-5-il)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxamida (150 mg, 0,4 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado m-CPBA (32 mg, 0,2 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 25 C por 1 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por HPLC quiral para proporcionar CP-AIA-056-A e CP-AIA-05-6B. CP-AIA-056-A (9 mg, rendimento de 5%) como um sólido branco. MS Calculado: 410,9; MS Encontrado: 411,7 [M + 1] +; e CP-AIA-056-B (8,5 mg, 5% de rendimento) como um sólido cinza. MS Calculado: 410,9; MS Encontrado: 411,7 [M + 1] +. Intermediário 146
[323]2-(3-Fenilciclopentilideno)-1,3-ditiano. A uma solução de (1,3-ditian-2-il)trimetilssilano (10,8 g, 56,3 mmol) em THF n-BuLi (22,5 mL, 2,5 M em THF, 56,3 mmol) foi adicionado em gotas a -78 C. A mistura foi agitada a -78 C por 1 h, em seguida, foi adicionado 3-fenilciclopentan-1-ona (6,0 g, 37,5 mmol). A mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 h. A reação foi extinta com NH4Cl(aq.). O solvente foi removido sob vácuo para o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 10:1 de éter de petróleo/acetato de etil para proporcionar 2-(3- fenilciclopentilideno)-1,3-ditiano (4,5 g, 46% de rendimento) como um óleo amarelado. MS Calculado: 262,1, MS Encontrado: 262,3 [M+1] +. Intermediário 147
[324]3-fenilciclopentanocarboxilato de metila. Uma mistura de 2-(3-fenilciclopentilideno)-1,3-ditiano (4,5 g, 17,2 mmol), HgCl2 (9,4 g, 34,4 mmol), HCl 6 N (5,7 mL, 34,4 mmol) e TFA (3,9 g, 34,4 mmol) em MeOH foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. Após a filtração, o filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna usando éter de petróleo/acetato de etila = 10:1 para proporcionar 3- fenilciclopentanocarboxilato de metila (2,9 g, 83% de rendimento) como um óleo incolor. MS Calculado: 204,1, MS Encontrado: 205,3 [M+1] +. Intermediário 148
[325]Ácido 3-fenilciclopentanocarboxílico. Uma mistura de 3-fenilciclopentanocarboxilato de metila (2,9 g, 14,2 mmol) e LiOH-H2O (3,0 g, 71,0 mmol) em THF/H2O = 1:1 (20 mL) foi aquecida a 60 C durante a noite. A reação foi neutralizada com HCl 2N. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando éter de petróleo/acetato de etila = 1:4 para proporcionar ácido 3-fenilciclopentanocarboxílico (2,4 g, 89% de rendimento) como um sólido branco. MS Calculado: 190,1, MS Encontrado: 191,1 [M+1]+. Intermediário 149
[326]3-fenilciclopentanocarboxamida. Uma mistura de ácido 3-fenilciclopentanocarboxílico (2,4 g, 12,6 mmol), HCOONH4 (1,6 g, 25,2 mmol), HATU (7,2 g, 18,9 mmol) e TEA (2,5 g, 25,2 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando éter de petróleo/acetato de etila = 1:2 para proporcionar 3-fenilciclopentanocarboxamida (2,0 g, 83% de rendimento) como um sólido branco. MS Calculado: 189,1, MS Encontrado: 190,4 [M+1] +. Intermediário 150
[327]3-fenilciclopentanocarbonitrila. A uma solução de 3-fenilciclopentanocarboxamida (2,0 g, 10,6 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionado POCl3 (4,9 g, 31,8 mmol) a -40 C e a mistura foi agitada por 30 min. A reação foi extinta com água (30 mL) extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando éter de petróleo/acetato de etila = 10:1 para proporcionar 3-fenilciclopentanocarbonitrila (1,1 g, 61% de rendimento) como um óleo incolor. MS Calculado: 171,1, MS
Encontrado: 172,2 [M+1] +. Intermediário 151
[328]Cloridrato de 3-fenilciclopentanocarbimidato de metila. A uma solução de 3-fenilciclopentanocarbonitrila (1,1 g, 6,4 mmol) em MeOH (10 mL) foi borbulhado em HCl (gás) e a reação foi agitada por 2 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Foi obtido cloridrato de 3- fenilciclopentanocarbimidato de metila (1,3 g bruto, rendimento de 100%) como um sólido branco. MS Calculado: 203,1, MS Encontrado: 204,3 [M+1] +. Intermediário 152
[329]3-amino-2-ciano-3-(3-fenilciclopentil)acrilato de etila. Uma mistura de cloridrato de 3- fenilciclopentanocarbimidato de metila (1,3 g, 6,4 mmol), 2- cianoacetato de etila (1,4 g, 12,8 mmol) e TEA (1,3 g, 12,8 mmol) em MeOH foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando éter de petróleo/acetato de etila = 2:1 para proporcionar 3-amino-2-ciano-3-(3-fenilciclopentil)acrilato de etila (500 mg, 28% rendimento) como um sólido branco. MS
Calculado: 284,2, MS Encontrado: 285,3 [M+1] +. Intermediário 153
[330]5-amino-3-(3-fenilciclopentil)isoxazol-4- carboxilato de etila. Uma mistura de 3-amino-2-ciano-3-(3- fenilciclopentil)acrilato de etila (500 mg, 1,8 mmol) e hidroxilamina/EtOH (1 mL) em EtOH (2 mL) foi aquecida em refluxo por 4 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando éter de petróleo/acetato de etila = 10:1 para proporcionar 5-amino-3-(3-fenilciclopentil)isoxazol-4- carboxilato de etila (200 mg, 38% rendimento) como um sólido branco. MS Calculado: 300,1, MS Encontrado: 301,3 [M+1] +. Intermediário 154
[331]Ácido 5-amino-3-(3-fenilciclopentil)isoxazol-4- carboxílico. Uma mistura de 5-amino-3-(3- fenilciclopentil)isoxazol-4-carboxilato de etila (100 mg, 0,3 mmol) e LiOH-H2O (140 mg, 71,03,3 mmol) em THF/H2O = 1:1 (10 mL) foi aquecida a 60 C durante a noite. A reação foi neutralizada com HCl 2N. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando éter de petróleo/acetato de etila = 1:4 para proporcionar ácido 5-amino-3-(3-fenilciclopentil)isoxazol- 4-carboxílico (70 mg, 78% rendimento) como um sólido branco. MS Calculado: 272,1, MS Encontrado: 273,1 [M+1] +. AIA-149
[332]5-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(3- fenilciclopentil)isoxazol-4-carboxamida. Uma mistura de ácido 5-amino-3-(3-fenilciclopentil)isoxazol-4-carboxílico (70 mg, 0,3 mmol), 3-cloro-4-fluoroanilina (60 mg, 0,4 mmol), HATU (170 mg, 0,4 mmol) e TEA (60 mg, 0,6 mmol) em DCM (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A reação foi extinta com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando éter de petróleo/acetato de etila = 1:1 e HPLC prep para proporcionar 5-amino-N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-3-(3-fenilciclopentil)isoxazol-4-carboxamida (3 mg, rendimento de 3%) como um sólido branco. MS Calculado: 399,1, MS Encontrado: 400,0 [M+1] +. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):  9,26-9,21 (m, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,52 (brs, 3H), 7,37-7,15 (m, 6H), 3,85-3,66 (m, 1H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,35-2,32 (m, 1H), 2,19-1,83 (m, 4H), 1,67-1,62 (m, 1H). VI. DADOS BIOLÓGICOS
ATIVIDADE DE MEDIÇÃO DE ENSAIO DE COMPOSTOS DE TESTE NA PRODUÇÃO VIRAL DE CÉLULAS HEPAD38
[333]Células HepAD38 cultivadas em um balão T-150 (Corning, cat#: 430825) com meio de crescimento (DMEM/F12 (1:1) (Hyclone, cat#: SH30023.02), 1X Pen/Strep (Invitrogen, cat#: 15140-122), FBS a 10% (Tissue Culture Biologics, cat#: 101), 250 g/mL de G418 (Alfa Aesar, cat#: J62671), 1 g/mL de tetraciclina (Teknova, cat#: T3320)) foram separados com 0,25% de tripsina-EDTA (Invitrogen, cat#: 25200-056). Meio de tratamento livre de tetraciclina (15 mL de DMEM/F12 (1:1), 1x Pen/etapa, com FBS a 2%, aprovado pelo sistema Tet (Clontech, cat#: 631106) foram então adicionados à mistura, transferidos para um tubo cônico de 50 mL (Falcon, cat#: 21008-918) e centrifugado a 1300 rpm por 5 min. As células peletizadas foram então recolocadas em suspensão/lavadas com 50 mL de 1X DPBS (Invitrogen, cat#: 14190-136) 2 vezes e 50 mL de meio de tratamento duas vezes. As células HepAD38 foram então recolocadas em suspensão com 10 mL de meio de tratamento, coloadas em seringas e contadas. Poços de placa TC de fundo translúcido de 96 poços (Corning, cat#: 3904) foram semeados a 50.000 células/poço em 180 L de meio de tratamento e 20 L de DMSO a 10% (Sigma, cat#: D4540) como controles ou uma solução 10X de compostos de teste em DMSO a 10% em meio de tratamento foi adicionada a uma concentração de composto final começando em 10 M, e as placas foram incubadas em incubadora de CO2 a 5% a 37 C por 5 dias.
[334]Subsequentemente, a produção de carga viral foi avaliada por PCR quantitativo (qPCR) da sequência central do HBV. Mistura reacional de PCR contendo os iniciadores diretos de HBV-f 5’-CTGTGCCTTGGGTGGCTTT-3’ (DNA IDT), iniciadores reversos de HBV-r 5’-AAGGAAAGAAGTCAGAAGGCAAAA-3’ (DNA IDT), Sondas fluorescentes TaqMan sonda de HBA 5′-
FAMA/ZEN/TTCTTTATAAGGGTCGATGTC/3IABkFQ-3’ (DNA IDT), 10 L/poço de PerfeCTa® qPCR ToughMix® (Quanta Biosciences, Cat#: 95114-05K) e 6 L/poço de água DEPC (Alfa Aesar, cat# J62087) foi preparada. Quatro L de sobrenadante foram adicionados a 16 L da mistura reacional em uma placa de qPCR (Applied Biosytems, Cat#: 4309849), selada com um filme (Applied Biosystems, Cat#: 4311971), centrifugada por alguns segundos e, posteriormente, executada em um VIIA7 da Applied Biosystems. A mistura de PCR foi incubada a 45 C por 5 min, então 95 C por 10 min, seguido por 40 ciclos de 10 segundos a 95 C e 20 segundos a 60 C. A carga viral foi quantificada contra padrões de DNA de HBV conhecidos usando o software ViiA 7. A carga viral no sobrenadante dos poços com células tratadas foi comparada com a carga viral no sobrenadante dos poços de controle com DMSO (≥ 3 por placa). O ensaio de viabilidade celular foi realizado com o ensaio de viabilidade celular luminescente CellTiter-Glo (Promega, cat#: G7573) com modificação. Misturou-se a quantidade apropriada de CellTiter-Glo (CTG) 1 X DPBS em uma razão de 1:1, adicionou- se 100 uL da mistura a cada poço seguido da remoção completa de todo o sobrenadante em cada poço sem tocar a superfície da célula. Incubou-se a placa em temperatura ambiente por 10 min em um agitador orbital e, em seguida, foi lida a placa com um leitor de placas (TECAN M1000 ou Envision). Os valores de EC50 ou CC50 foram calculados por meio de ajuste de curva do modelo de regressão logística não linear de quatro parâmetros (GraphPad Prism ou Dotmatics). Os valores de CC50 foram todos > 10 M.
[335]A Tabela 17 apresenta os valores de EC50 de redução da carga viral para compostos exemplificados da invenção agrupados nas seguintes faixas: A indica EC50 <0,1 M; B indica EC50 de 0,1-0,5 M; C indica EC50 de 0,5-10 M.
Tabela 17. Redução da carga viral para compostos exemplificativos da invenção Composto Faixa de Atividade de E50 de Carga Viral
AIA-202A A
AIA-202B A
AIA-202C C
AIA-202D A
AIA-224A A
AIA-224B B
AIA-232 A
AIA-249 A
AIA-249A A
AIA-249B B
AIA-262 B
AIA-268 A
AIA-270 A
AIA-271 A
AIA-272 A
AIA-273 B
AIA-274 B
AIA-275 A
AIA-275A B
AIA-275B B
AIA-275D A
AIA-276 A
AIA-276C A
AIA-276D A
Composto Faixa de Atividade de E50 de Carga Viral
AIA-278 B
AIA-279 A
AIA-280 B
AIA-281 A
AIA-282 A
AIA-283 A
AIA-284 A
AIA-285 A
AIA-286 B
AIA-288 A
AIA-290 A
AIA-292 C
AIA-293 A
AIA-294 A
AIA-296 A
AIA-297 A
AIA-027 A
AIA-032-B A
AIA-011 A
AIA-042 A
AIA-049 A
AIA-050-A A
AIA-048 A
AIA-077 A
AIA-100 A
AIA-021 A
AIA-031 A
AIA-044 A
Composto Faixa de Atividade de E50 de Carga Viral
AIA-020 A
AIA-019 A
AIA-072 A
AIA-075 A
AIA-032-A A
AIA-030 A
AIA-046 A
AIA-015 A
AIA-016 A
AIA-018 A
AIA-074 A
AIA-058 A
AIA-050-B A
AIA-029 A
AIA-028 A
AIA-014 A
AIA-085 A
AIA-043 A
AIA-022 A
AIA-041 A
AIA-047 A
AIA-025 A
AIA-024 A
AIA-101 A
AIA-004-D A
AIA-007 A
AIA-005 A
AIA-003-B A
Composto Faixa de Atividade de E50 de Carga Viral
AIA-004-A A
AIA-023 A
AIA-017 A
AIA-054 A
AIA-003-D A
AIA-003-A A
AIA-033-B A
AIA-086 A
AIA-092 A
AIA-033 A
AIA-055 A
AIA-040 A
AIA-227-1 A
AIA-227-2 A
AIA-004-C B
AIA-073 B
AIA-004-B B
AIA-013 B
AIA-102 B
AIA-003-C B
AIA-033-A B
AIA-103 B
AIA-012 B
AIA-057 B
AIA-052 C
AIA-053 C
AIA-006 C
AIA-056-A C
Composto Faixa de Atividade de E50 de Carga Viral
AIA-056-B C
AIA-009 A
AIA-241 A
AIA-242 B
AIA-244-1 A
AIA-244-2 A
AIA-246 A
AIA-248 A
AIA-249 C
AIA-250-1 A
AIA-250-2 A
AIA-252-1 A
AIA-252-2 A
AIA-253-1 A
AIA-254 A
AIA-255-3 A
AIA-255-4 A
AIA-255-5 A
AIA-257 A
AIA-257-1 A
AIA-258-1 A
AIA-258-2 A
AIA-259-A A
AIA-259-B A
AIA-259-C A
AIA-259-D A
AIA-260-1 A
AIA-260-2 A
Composto Faixa de Atividade de E50 de Carga Viral
AIA-262-1 A
AIA-262-2 A
AIA-263-1 A
AIA-263-2 A
AIA-264 A
AIA-265 A
AIA-266-1 A
AIA-266-2 A
CP-AIA-270 A
AIA-271 A
AIA-273 A
AIA-274-1 A
AIA-274-2 A
AIA-275 A
AIA-283-1 A
AIA-283-2 A
AIA-284-1 A
AIA-284-2 A
AIA-149 B
AIA-310 A
HBV-AIA-039 A
AIA-339-1 C
AIA-339-2 B
AIA-349-b B
AIA-350 C
AIA-351-a C
AIA-352-1 C
AIA-352-2 A
Composto Faixa de Atividade de E50 de Carga Viral AIA-354 C AIA-355 C AIA-363-1 B AIA-363-2 B AIA-364-1 C AIA-364-2 B AIA-365-1 B AIA-365-2 A AIA-366-1 B AIA-366-2 A AIA-367-1 B AIA-367-2 A AIA-369 B AIA-371 C AIA-372 A AIA-387-1 B AIA-387-2 A AIA-388 B AIA-394 C AIA-397 C VII. ESTEREOQUÍMICA DE EXEMPLOS
[336]Um cristal com tamanho de 0,08 x 0,10 x 0,20 mm do composto AIA-227-2 foi obtido a partir de EtOH após 20 dias de volatilização e foi usado para coleta de dados de difração de raios-X. Os dados foram coletados em um difratômetro detector de área Bruker SMART CCD em temperatura ambiente usando radiação CuK no modo de varredura ω/φ. 10846 reflexões foram coletadas, das quais 3754 reflexões foram únicas (Rint = 0,0507).
[337]O cristal pertence ao sistema de cristal monoclínico, com grupo espacial P21/c. Os parâmetros da célula unitária foram os seguintes: a= 6,6143(3)， b=14,0381(8)，c=23,6870(14)Å，α==90,0，=97,702(3)， V= 2179,5(2)Å3, Z=4.
[338]A estrutura foi resolvida por métodos diretos e todos os átomos não-H foram refinados contra F2 por métodos de mínimos quadrados de matriz completa usando o programa SHELXTL. Todos os átomos de H foram colocados em posições geometricamente idealizadas e restringidos para percorrer em seus átomos pais. Foi usado o método de correção de absorção de múltiplas varreduras, e os parâmetros de transmissão máximo e mínimo foram 0,7531 e 0,6017, respectivamente. Os R, wR2, GOF finais são 0,0457, 0,1293 e 1,024, respectivamente.
[339]Existe uma molécula C21H26FClN4O4S na unidade assimétrica e ligações de hidrogênio podem ser encontradas entre elas, que desempenham um papel importante para o empacotamento estável da estrutura cristalina.
[340]O gráfico ORTEP para o composto AIA-227-2 está presente na Fig. 1. O esquema de estereoquímica relativa do composto AIA-227-2 é mostrado na Fig. 2. As representações da estereoquímica nas estruturas químicas dos exemplos relacionados baseiam-se nessa designação.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[341]Todas as publicações e patentes mencionadas nesse documento, incluindo os itens listados abaixo, são incorporados por meio desse documento por referência em sua totalidade para todos as finalidades, como se cada publicação ou patente individual fosse específica e individualmente incorporada por referência. Em caso de conflito, o presente pedido, incluindo quaisquer definições nesse documento, prevalecerá.
EQUIVALENTES
[342]Embora modalidades específicas da revelação em questão tenham sido discutidas, o relatório descritivo acima é ilustrativo e não restritivo. Muitas variações da revelação tornar-se-ão evidentes para os técnicos no assunto após a revisão desse relatório descritivo. O escopo completo da revelação deve ser determinado por referência às reivindicações, juntamente com seu escopo completo de equivalentes e o relatório descritivo, juntamente com tais variações.
[343]Salvo indicação em contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação e assim por diante usados no relatório descritivo e nas reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo “cerca de”. Consequentemente, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos nesse relatório descritivo e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas a serem obtidas pela presente revelação.

Claims (27)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula I, , ou um sal farmaceuticamente do mesmo, em que: X1 é NRx1, O ou S; X2 é N ou CRx2; X3 é O, NR7, CR4R8, C(O), S(O)t, C=CR4R0 ou C=NR4; X4 e X6 são independentemente O ou S; X5 é O, S ou NR0; L é uma ligação ou alquileno C1-6; L1 é uma ligação, alquileno C1-6, O, NRc, C(O), C(O)NRc, S(O)t ou S(O)tNRc; Rx1 e Rx2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6 e monocicloalquila C3-6; Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados para cada ocorrência a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6 e monocicloalquila C3-6; Rd é hidrogênio, OH, alquila C1-6 ou alcoxi C1-6; R0, R6, R8 e R11 são independentemente selecionados para cada ocorrência a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, OH, CN, NO2, oxo, RdN=, hidrazino, formila, azido, silila, siloxi, HOC(O)-, RaRbN-, RaRbNS(O)t-, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquenila C2-6, monocicloalquila C3-6, haloalquila C1-6, hydroxialquila C1-6-, RaRbNalquila C1-6-,
HOC(O)alquila C1-6-, RaRbNalquilC1-6NRc-, alquilC1-6NRaalquilC1- 6NRc-, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6-, RaRbNalcoxi C1-6-, alcoxiC1-6alquila C1-6-, haloalcoxiC1- 6alquila C1-6-, RaRbNC(O)-, alquilC1-6C(O)-, alcoxiC1-6C(O)-, alquilC1-6C(O)O-, alquilC1-6S(O)q-, alquilC1-6S(O)tNRc-, alquilC1-6S(O)talquila C1-6-, alquilC1-6S(O)tNRaalquila C1-6-, cicloalquilC3-6S(O)talquila C1-6-, alquilC1-6C(O)alquila C1-6-, e alquilC1-6C(O)Oalquila C1-6-; R0a é independentemente selecionado para cada ocorrência a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, OH, CN, NO2, RaRbN-, alquila C1-6 e haloalquila C1-6; R1 é um fenila, naftila, monocicloalquila C3-6, mono- heterocicloalquila C3-6 ou um heteroarila monocíclico de 5-6 membros, em que: o fenila, monocicloalquila C3-6, mono- heterocicloalquila C3-6, ou heteroarila monocíclico de 5-6 membros é opcionalmente substituído com um, dois ou três grupo(s) R11 selecionado(s) independentemente; R2 é hidrogênio, halogênio, RaRbN, alquila C1-6, haloalquila C1-6, monocicloalquila C3-6 ou alcoxi C1-6; R3 é selecionado do grupo que consiste em:
R4 é R5, R6 ou R5-L1-; ou R4 e R8 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo
R4a é hidrogênio ou alquila C1-6; R4b é R5, R5a, R6 ou R5-L1-; R5 é selecionado do grupo que consiste em:
R6a é hidrogênio ou alquila C1-6; R7 é hidrogênio, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcoxiC1-
6alquila C1-6-, NRaRbC(O)-, R7aC(O)-, alquiloxiC1-6C(O)-, alquilC1-6S(O)q- ou haloalquilC1-6S(O)q-; R7a é alquila C1-6 ou monocicloalquila C3-6;
q, r, t e w são selecionados independentemente para cada ocorrência de 0, 1 e 2; e v é selecionado independentemente para cada ocorrência de 0, 1, 2 e 3.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X1 é NRx1, X2 é N e Rx1 é hidrogênio ou metila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rx1 é metila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é uma ligação.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L1 é uma ligação.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é RaRbN.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é NH2.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é R11 é independentemente selecionado para cada ocorrência a partir do grupo que consiste em halogênio, CN, alquila C1-
6 e haloalquila C1-6; e z1 é 0, 1, 2 ou 3.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que para cada ocorrência R11 é independentemente selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br e I.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é
17. Composto, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 e R8 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo .
18. Composto, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é
20. Composto, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R6 é alquilC1-6S(O)talquila C1-6- ou alquilC1- 6S(O)tNRaalquila C1-6-.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R6 é alquilC1-6S(O)talquila C1-6-, e t é 1 ou 2.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que t é 2.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 é hidrogênio, OH ou alcoxi C1-6.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 é OH.
25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
26. Método de tratamento de infecção por Hepatite B (HBV) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
27. Método de tratamento da infecção por Hepatite B (HBV) em um indivíduo em necessidade, o método caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 25.
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