CN111205264A - 一种合成同位羟基和甲磺酰甲基化合物的新方法 - Google Patents

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姜志成
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Abstract

本发明提供了一种合成同位羟基和甲磺酰甲基化合物的新方法，将酮羰基原料化合物与二甲基砜进行低温锂化反应，一步合成在酮羰基原位得到同位羟基和甲磺酰甲基系列化合物；本发明的同位羟基和甲磺酰甲基化合物的制备新方法，整个合成路线步骤短，重复性好，应用底物广泛，收率高，操作条件温和，安全性高，有利于放大生产和产业化推广应用。

Description

一种合成同位羟基和甲磺酰甲基化合物的新方法
技术领域
本发明涉及有机化合物合成技术领域，更具体地讲，涉及一种合成同位羟基和甲磺酰甲基的新方法。
背景技术
酮羰基原位生成同位羟基和甲磺酰甲基系列化合物是一类重要的中间体化合物，羟基和甲磺酰甲基官能团在化学分子结构的油水分配性质方面起到非常重要的作用，是合成多种医药化合物的重要中间体化合物。
目前，现有公开的文献中在酮羰基原位生成同位羟基和甲磺酰甲基系列化合物的方法为首先酮羰基进行环氧反应，然后在甲硫醇钠存在下进行开环反应得到同位羟基和甲硫醚类化合物，最后通过氧化反应得到目标产物同位羟基和甲磺酰甲基类化合物。现有公开的方法存在诸多缺陷，包括第一步的环氧反应收率不稳定，不适合放大工业化生产，并且第一步的环氧反应得到的环氧中间体稳定性差，极易发生开环变质；第二步反应使用的试剂甲硫醇钠具有很大的异味，对环境不友好，不利于岗位操作人员的人身安全和不利于放大生产；第三步氧化反应使用的氧化剂在使用淬灭后产生不利于环境保护的废液，不利于工业化应用；另外，整个方法副反应多，转化率和收率低，成本高。
因此，本领域技术人员致力于开发一种合成同位羟基和甲磺酰甲基化合物的新方法，旨在解决上述现有技术中此类化合物合成方法中的缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中，酮羰基原位生成同位羟基和甲磺酰甲基系列化合物的制备方法存在步骤多，副反应多，中间体稳定性差，易开环变质，转化率和收率低，试剂异味大，产生废液不利于环境保护等的缺陷问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种合成同位羟基和甲磺酰甲基化合物的新方法，包括将酮羰基原料化合物(S)与二甲基砜进行低温锂化反应，一步合成在酮羰基原位得到同位羟基和甲磺酰甲基系列化合物(式A)；
方法路线如下：
Figure BDA0002389849500000021
其中，G为带有R1和R2取代基的碳，或者为基团R3中的健；
在本发明的一个实施方案中，当G为带有R1和R2取代基的碳时，酮羰基原料化合物(S)结构如下：
Figure BDA0002389849500000022
其中，所述R1、R2各自独立地选自氢、羟基、烷基、芳基、杂环芳基、烷氧基、芳氧基、杂环芳氧基；
或者，R1、R2以及与其相连的C原子一起形成5至8元环；
在本发明的一个实施方案中，当G为基团R3中的健时，酮羰基原料化合物(S)结构如下：
Figure BDA0002389849500000023
其中，R3为5至8元环；
进一步地，所述烷基为C1～C10直链或带支链的烷基；
进一步地，所述5至8元环为1-10个碳原子的脂环、1-10个碳原子的杂环；
进一步地，所述5至8元环未被取代或被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、羰基、羧基、巯基、烃硫基、酰基氨基、脂肪烃基、芳基，以及氨基保护的胍基、氨基、烃氨基；
在本申请的优选实施方式中，当R1、R2以及与其相连的C原子一起形成5至8元环时，酮羰基原料化合物(S)结构为：
Figure BDA0002389849500000024
当G为基团R3中的健，R3为5至8元环时，酮羰基原料化合物(S)结构为：
Figure BDA0002389849500000031
进一步地，所述合成同位羟基和甲磺酰甲基化合物的新方法，具体方法操作为：将二甲基砜试剂化合物加入有机溶剂，惰性气体环境下降温至-60～-75℃，加入锂试剂搅拌20～50分钟，然后加入酮羰基原料化合物(S)，搅拌反应2～5小时，后处理在酮羰基原位得到同位羟基和甲磺酰甲基系列化合物A；
进一步地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚；
进一步地，所述锂试剂选自二异丙基锂、正丁基锂、叔丁基锂；
进一步地，所述二甲基砜与有机溶剂的重量体积比(g:mL)为1:20～1:30；
进一步地，所述二甲基砜与锂试剂的重量体积比(g:mL)为1:2～1:3；
进一步地，所述二甲基砜与酮羰基原料化合物(S)的重量比为1:0.5～1:1；
根据本发明合成同位羟基和甲磺酰甲基化合物的新方法的优选实施方式，所述二甲基砜与有机溶剂的重量体积比(g:mL)为1:24；
根据本发明合成同位羟基和甲磺酰甲基化合物的新方法的优选实施方式，所述二甲基砜与锂试剂的重量体积比(g:mL)为1:2.8；
根据本发明合成同位羟基和甲磺酰甲基化合物的新方法的优选实施方式，所述二甲基砜与酮羰基原料化合物(S)的重量比为1:0.8；
根据本发明甲醛取代的氮杂稠环类化合物的制备方法的优选实施方式，所述惰性气体环境为氩气环境；
本发明以上制备方法中的技术参数特征可以任意组合。
在上述叙述操作中，后处理包括但不限于加淬灭剂淬灭、搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、过滤、超滤、循环超滤、稀释、浓缩、干燥、纯化、冻干等操作，或者是加水淬灭、搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、过滤、超滤、循环超滤、稀释、浓缩、干燥、纯化、冻干等操作中的一种或几种的组合。
在本发明的较佳实施方式中，所述加淬灭剂淬灭是指向反应液中加入淬灭剂使反应停止向右进行的过程；
所述淬灭剂为饱和氯化铵溶液或水；
在本发明的较佳实施方式中，所述萃取时萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯；
在本发明的较佳实施方式中，所述过滤是指将反应液中固体和液体分离的过程，或者后处理操作时固体和液体分离的过程；所述过滤包括普通过滤分离、离心分离；其中，所述普通过滤分离包括但不限于使用滤布过滤，滤膜过滤、硅藻土过滤；
在本发明的较佳实施方式中，所述水洗、碱洗、酸洗包括但不限于使用饱和碳酸氢钠溶液、5％碳酸钾水溶液、饱和食盐水；
在本发明的较佳实施方式中，所述干燥包括滤液的无水硫酸钠干燥、真空干燥；
在本发明的较佳实施方式中，所述浓缩是指除去液体溶剂的过程，包括减压浓缩，常压浓缩，低温旋干等；
本发明上述同位羟基和甲磺酰甲基化合物的制备方法中的所述步骤、溶剂、试剂、过滤、干燥、浓缩、萃取、分离等可以任意组合/拆分，均可实现本发明目的。
本申请所述室温为15～30℃。
本发明的合成同位羟基和甲磺酰甲基化合物的新方法，与现有技术方法相比仅需一步反应得到目标产品，步骤短，收率达到70％，远高于现有公开的方法的收率；可适用于多种底物进行反应，应用性好；整个方法试剂原料简单易得，无异味对环境友好，反应条件温和，安全性高；方法操作性强，重复性好，适用放大车间生产；后处理能耗低，不产生大量的有毒废水，绿色环保对环境无污染，降低了生产的安全等级以及生产成本，有利于绿色环保的工业化生产的应用，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
以下介绍本发明的优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，这些实施例为示例性描述，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
如若有未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如相关说明书或者手册进行实施。
实施例1、8-(甲磺酰甲基)-1,4-二氧螺[4,5]葵烷-8-醇的制备
Figure BDA0002389849500000041
在反应容器中加入0.5g二甲基砜和6mL四氢呋喃，反应体系用氩气置换后搅拌降温至并-70℃，加入浓度为2.5mol/L的正丁基锂1.4mL，保持温度-70℃搅拌0.5小时；然后将0.4g的1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(S-1)的四氢呋喃(6mL)溶液加入反应体系中，保持反应液温度-70℃搅拌2小时，升至室温搅拌2小时；反应液加入氯化铵的饱和水溶液萃灭，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液低温旋干除去溶剂，残渣柱层析分离纯化得到类白色固体化合物8-(甲磺酰甲基)-1,4-二氧螺[4,5]葵烷-8-醇(A-1)(0.45g，收率71％)。
将上述得到的8-(甲磺酰甲基)-1,4-二氧螺[4,5]葵烷-8-醇(A-1)进行结构NMR检测，检测结果如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ3.94(qt,4H),3.23(s,2H),3.19(br,1H),3.02(s,3H),2.04-1.92(m,4H),1.84-1.77(m,2H),1.63-1.59(m,2H)。
检测结果表明合成得到的化合物8-(甲磺酰甲基)-1,4-二氧螺[4,5]葵烷-8-醇(A-1)结构正确。
实施例2、5-羟基-5-(甲磺酰甲基)六氢戊烯-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0002389849500000051
在反应容器中加入0.5g二甲基砜和6mL四氢呋喃，反应体系用氩气置换后搅拌降温至并-75℃，加入浓度为2.5mol/L的正丁基锂1.4mL，保持温度-75℃搅拌0.5小时；然后将0.5g的双环[3.3.0]辛烷-3,7-二酮(S-2)的四氢呋喃(7mL)溶液加入反应体系中，保持反应液温度-75℃搅拌2小时，升至室温搅拌3小时；反应液加入氯化铵的饱和水溶液萃灭，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液低温旋干除去溶剂，残渣柱层析分离纯化得到类白色固体化合物5-羟基-5-(甲磺酰甲基)六氢戊烯-2(1H)-酮(A-2)(0.5g，收率76％)。
将上述得到的5-羟基-5-(甲磺酰甲基)六氢戊烯-2(1H)-酮(A-2)进行结构NM检测，检测结果如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ3.42(br,1H),3.35(s,2H),3.01(br,5H),2.61-2.54(m,2H),2.37-2.32(m,2H),2.15-2.09(m,2H),2.03-1.99(m,2H)。
检测结果表明合成得到的化合物5-羟基-5-(甲磺酰甲基)六氢戊烯-2(1H)-酮(A-2)结构正确。
将上述实施例1～2得到的产品化合物同位羟基和甲磺酰甲基化合物(式A)进行纯度检测，检测结果显示，本发明实施例1～2得到的产品化合物同位羟基和甲磺酰甲基化合物(式A)纯度大于95％；
综上表明，本发明实施例得到的同位羟基和甲磺酰甲基化合物(式A)产品结构正确，纯度高，杂质含量低，质量优。
本发明其他实施方式以及技术方案方法得到的同位羟基和甲磺酰甲基化合物(式A)产品具有与上述相似的有益效果。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (10)

1.一种合成同位羟基和甲磺酰甲基化合物的新方法，其特征在于，所述方法包括将酮羰基原料化合物(S)与二甲基砜进行低温锂化反应，一步合成在酮羰基原位得到同位羟基和甲磺酰甲基系列化合物(式A)；
方法路线如下：
Figure FDA0002389849490000011
其中，G为带有R1和R2取代基的碳，或者为基团R3中的健。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述G为带有R1和R2取代基的碳时，酮羰基原料化合物(S)结构如下：
Figure FDA0002389849490000012
其中，R1、R2各自独立地选自氢、羟基、烷基、芳基、杂环芳基、烷氧基、芳氧基、杂环芳氧基；
或者，R1、R2以及与其相连的C原子一起形成5至8元环。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述G为基团R3中的健时，酮羰基原料化合物(S)结构如下：
Figure FDA0002389849490000013
其中，R3为5至8元环。
4.根据权利要求2或3所述方法，其特征在于，
所述烷基为C1～C10直链或带支链的烷基；
所述5至8元环为1-10个碳原子的脂环、1-10个碳原子的杂环；
所述5至8元环未被取代或被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、羰基、羧基、巯基、烃硫基、酰基氨基、脂肪烃基、芳基，以及氨基保护的胍基、氨基、烃氨基。
5.根据权利要求2所述方法，其特征在于，
当R1、R2以及与其相连的C原子一起形成5至8元环时，酮羰基原料化合物(S)结构为：
Figure FDA0002389849490000021
6.根据权利要求3所述方法，其特征在于，
当G为基团R3中的健，R3为5至8元环时，酮羰基原料化合物(S)结构为：
Figure FDA0002389849490000022
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述合成同位羟基和甲磺酰甲基化合物的新方法，具体方法操作为：将二甲基砜试剂化合物加入有机溶剂，惰性气体环境下降温至-60～-75℃，加入锂试剂搅拌20～50分钟，然后加入酮羰基原料化合物S，搅拌反应2～5小时，后处理在酮羰基原位得到同位羟基和甲磺酰甲基系列化合物A。
8.根据权利要求7所述方法，其特征在于，
所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚；
所述锂试剂选自二异丙基锂、正丁基锂、叔丁基锂。
9.根据权利要求7所述方法，其特征在于，
所述二甲基砜与有机溶剂的重量体积比为1:20～1:30；
所述二甲基砜与锂试剂的重量体积比为1:2～1:3；
所述二甲基砜与酮羰基原料化合物的重量比为1:0.5～1:1。
10.一种权利要求1～9任一项所述方法合成得到的同位羟基和甲磺酰甲基化合物，其特征在于，所述甲醛取代的氮杂稠环类化合物产品纯度大于95％。
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