CN109761759A - 一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法，该方法以三甲基溴硅烷作为溴化试剂，以芳基亚砜为活化剂，与苯酚类化合物于0～50℃下，在溶剂中、氮气气氛下搅拌反应1～12小时，实现苯酚类化合物的高区域选择性溴化，经过滤、萃取或者柱色谱法分离纯化得到溴代苯酚类化合物。本发明采用芳基亚砜作为活化剂，亚砜取代基大，一方面使得苯酚类化合物溴代反应的区域选择性较高，且当苯酚类化合物羟基对位没有取代基时，区域选择性得到对位‑溴代的产物，而当苯酚类化合物羟基对位有取代基时，区域选择性得到邻位‑溴代的产物；另一方面若通过过滤、萃取法分离纯化可同时实现副产物的回收利用，相比柱色谱法，降低了分离纯化成本。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法。
背景技术
苯酚类化合物是重要的合成中间体，被广泛地应用于有机合成中。同时许多药物活性分子中也存在苯酚类化合物的结构单元，因此开展苯酚衍生物的合成研究有着重要的价值。溴代苯酚可以发生Heck反应、Suzuki偶联反应、Ullmann偶联反应等，进一步转化为结构更加复杂多样的结构单元，然而苯酚的溴化反应仍存在区域选择性不高、反应收率不理想等缺点，仍亟待开发高区域选择性的苯酚溴代反应方法等。
文献中报道的合成方法主要有：（1）苯酚与溴亲电试剂（如：液溴、氮-溴代丁二烯胺亚胺等）发生芳环亲电取代反应，但通常得到2-溴苯酚，4-溴苯酚和2，-4-二溴苯酚的混合物，选择性不高，分离纯化困难（Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 2506；Tetrahedron,2010, 66,6928；J. Org. Chem., 2018, 83, 930）；（2）苯酚与溴化物（如：溴化钾、溴化铵等）在过量氧化剂的作用下发生反应（J. Org. Chem., 1999, 64, 1191；J. Org. Chem., 2002,67, 4487；Tetrahedron Lett., 2008, 49 1729）。由于反应机理是溴化物与氧化剂在反应体系中转化为溴亲电试剂进而参与反应，因此仍存在上述问题且过量氧化剂的使用导致副产物多、环境污染大。2017年，Togni报道了以三甲基溴硅烷作为溴化试剂，二甲基亚砜作为活化剂的苯酚类化合物的区域选择性的溴化反应，但是反应的选择性并不高（88/12），分离纯化困难，且反应的副产物二甲硫醚具有二臭气味，不方便回收。因此，由于机理的限制，现有的方法仍有很多缺点，亟待改进。
发明内容
本发明主要目的在于提供一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法，使用三甲基溴硅烷为溴化试剂，在温和条件下，与苯酚类化合物反应制备溴代苯酚类化合物。
本发明采用以下技术方案：
一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法，以三甲基溴硅烷作为溴化试剂，以芳基亚砜为活化剂，与苯酚类化合物于0～50℃下，在溶剂中、氮气气氛中搅拌反应1～12小时，实现苯酚类化合物的高区域选择性溴化，经过滤、萃取或者柱色谱法分离纯化得到溴代苯酚类化合物。
进一步地，所述苯酚类化合物的化学结构式为或，其中：R选自氢、烷基、烷氧基、卤素、醛基、酯基或酰胺基中的一种。
进一步地，所述芳基亚砜为二-（4-氯苯基）亚砜或二-（4-甲苯基）亚砜。
进一步地，所述溶剂为乙腈。
进一步地，所述苯酚类化合物、芳基亚砜和三甲基溴硅烷的摩尔比为1:1~1.2:1~1.2。
本发明反应方程式如下：
，
反应及后续过滤、萃取分离纯化的流程图如下（以苯酚为例）：
。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
1、本发明采用芳基亚砜作为活化剂，亚砜取代基大，一方面使得苯酚类化合物溴代反应的区域选择性较高，且当苯酚类化合物羟基对位没有取代基时，区域选择性得到对位-溴代的产物，而当苯酚类化合物羟基对位有取代基时，区域选择性得到邻位-溴代的产物；另一方面若通过过滤、萃取法分离纯化可同时实现副产物的回收利用，相比柱色谱法的分离纯化方法，降低了分离纯化成本。
2、本发明反应条件温和，反应体系简单，原料适用范围较广，与现有方法相比优势明显，具有潜在广泛的应用前景。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限定本发明的保护范围。若未特别指明，实施例中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1 苯酚和三甲基溴硅烷制备4-溴苯酚
向管形反应器中依次加入苯酚（47.0 mg，0.50 mmol），三甲基溴硅烷（84.2 mg，0.55mmol，1.1 equiv.），二-（4-氯苯基）亚砜（148.5 mg，0.55 mol）和乙腈（1.0 mL），然后抽真空，氮气保护，在25℃下反应6 h。GC-MS监测反应完全后，过滤，滤饼用少量冷的乙腈洗涤，回收滤饼即为二-（4-氯苯基）硫醚。向滤液中加入1M 氢氧化钠（0.6 mL），然后转入分液漏斗用乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机层，旋干后与上述所得滤饼二-（4-氯苯基）硫醚合并，即为二-（4-氯苯基）亚砜（反应剩余）与二-（4-氯苯基）硫醚（反应生成）的混合物，然后混合物经由氧化即完全转化为二-（4-氯苯基）亚砜，可以用于下一次苯酚类化合物的溴化反应的活化剂（总回收率为90%）。将萃取所得的水相，加入1M稀盐酸，调节pH至1，然后再次加入乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干即为产品4-溴苯酚，分离收率为85%（产品纯度＞95%）（选择性为97/3）。
4-溴苯酚的核磁谱为：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 – 7.27 (m, 2H), 6.84– 6.63 (m, 2H), 5.37 (br, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 154.69, 132.57,117.31, 112.96。
本实施例反应式如下：
。
实施例2 苯酚和三甲基溴硅烷制备4-溴苯酚
向管形反应器中依次加入苯酚（47.0 mg，0.50 mmol），三甲基溴硅烷（84.2 mg，0.55mmol，1.1 equiv.），二-（4-甲苯基）亚砜（126.5 mg，0.55 mol）和乙腈（1.0 mL），然后抽真空，氮气保护，在25℃下反应6 h。GC-MS监测反应完全后，溶液中加入1M 氢氧化钠（0.6mL），然后转入分液漏斗用乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机层，旋干后所得滤饼二-（4-甲苯基）硫醚与二-（4-甲苯基）亚砜（反应剩余）的混合物。然后混合物经由氧化即完全转化为二-（4-甲苯基）亚砜，可以用于下一次苯酚类化合物的溴化反应作为活化剂（总回收率为90%）。将萃取所得的水相，加入1M稀盐酸，调节pH至1，然后再次加入乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干即为产品4-溴苯酚，分离收率为85%（产品纯度＞95%）（选择性为96/4）。
本实施例反应式如下：
。
实施例3 苯酚和三甲基溴硅烷制备4-溴苯酚
向管形反应器中依次加入苯酚（47.0 mg，0.50 mmol），三甲基溴硅烷（84.2 mg，0.55mmol，1.1 equiv.），二-（4-氯苯基）亚砜（148.5 mg，0.55 mol）和乙腈（1.0 mL），然后抽真空，氮气保护，在25℃下反应6 h。GC-MS监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯（展开剂石油醚/乙酸乙酯=30/1），分离收率为90%（选择性为97/3）。
实施例4 苯酚和三甲基溴硅烷制备4-溴苯酚
向管形反应器中依次加入苯酚（47.0 mg，0.50 mmol），三甲基溴硅烷（84.2 mg，0.55mmol，1.1 equiv.），二-（4-甲苯基）亚砜（126.5 mg，0.55 mol）和乙腈（1.0 mL），然后抽真空，氮气保护，在25℃下反应6 h。GC-MS监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯（展开剂石油醚/乙酸乙酯=30/1），分离收率为90%（选择性为96/4）。
对比实施例1和实施例2的过滤、萃取分离纯化及实施例3和实施例4的柱色谱分离纯化，可发现二者分离效率相差不多，但过滤、萃取的分离纯化步骤不仅能实现活化剂的回收，又能降低分离纯化的成本。
实施例5 2-甲基苯酚和三甲基溴硅烷制备2-甲基4-溴苯酚
向管形反应器中依次加入2-甲基苯酚（54.0 mg，0.50 mmol），三甲基溴硅烷（84.2 mg，0.55 mmol，1.1 equiv.），二-（4-氯苯基）亚砜（148.5 mg，0.55 mol）和乙腈（1.0 mL），然后抽真空，氮气保护，在25℃下反应6 h。GC-MS监测反应完全后，过滤，滤饼用少量冷的乙腈洗涤，回收滤饼即为二-（4-氯苯基）硫醚。向滤液中加入1M 氢氧化钠（0.6 mL）,然后转入分液漏斗用乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机层，旋干后与上述所得滤饼二-（4-氯苯基）硫醚合并，即为二-（4-氯苯基）亚砜（反应剩余）与二-（4-氯苯基）硫醚（反应生成）的混合物，然后混合物经由氧化即完全转化为二-（4-氯苯基）亚砜，可以用于下一次苯酚类化合物的溴化反应作为活化剂（总回收率为90%）。将萃取所得的水相，加入1M稀盐酸，调节pH至1，然后再次加入乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干即为产品2-甲基4-溴苯酚，分离收率为85%（产品纯度＞97%）（选择性为99/1）。
2-甲基4-溴苯酚的核磁谱为：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.20 (s,3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.05, 133.62, 129.79, 126.48, 116.65,112.59, 15.78。
本实施例反应式如下：
。
实施例6 3-甲基苯酚和三甲基溴硅烷制备3-甲基4-溴苯酚
向管形反应器中依次加入3-甲基苯酚（54.0 mg，0.50 mmol），三甲基溴硅烷（84.2 mg，0.55 mmol，1.1 equiv.），二-（4-氯苯基）亚砜（148.5 mg，0.55 mol）和乙腈（1.0 mL），然后抽真空，氮气保护，在25℃下反应6 h。GC-MS监测反应完全后，过滤，滤饼用少量冷的乙腈洗涤，回收滤饼即为二-（4-氯苯基）硫醚。向滤液中加入1M 氢氧化钠（0.6 mL）,然后转入分液漏斗用乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机层，旋干后与上述所得滤饼二-（4-氯苯基）硫醚合并，即为二-（4-氯苯基）亚砜（反应剩余）与二-（4-氯苯基）硫醚（反应生成）的混合物，然后混合物经由氧化即完全转化为二-（4-氯苯基）亚砜，可以用于下一次苯酚类化合物的溴化反应作为活化剂（总回收率为90%）。将萃取所得的水相，加入1M稀盐酸，调节pH至1，然后再次加入乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干即为产品3-甲基4-溴苯酚，分离收率为85%（产品纯度＞97%）（选择性为98/2）。
3-甲基4-溴苯酚的核磁谱为：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 2.30 (s,3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 154.82, 139.26, 133.14, 117.99, 115.45,114.68, 23.07。
本实施例反应式如下：
。
实施例7 4-甲基苯酚和三甲基溴硅烷制备4-甲基2-溴苯酚
向管形反应器中依次加入4-甲基苯酚（54.0 mg，0.50 mmol），三甲基溴硅烷（84.2 mg，0.55 mmol，1.1 equiv.），二-（4-氯苯基）亚砜（148.5 mg，0.55 mol）和乙腈（1.0 mL），然后抽真空，氮气保护，在25℃下反应6 h。GC-MS监测反应完全后，过滤，滤饼用少量冷的乙腈洗涤，回收滤饼即为二-（4-氯苯基）硫醚。向滤液中加入1M 氢氧化钠 （0.6 mL），然后转入分液漏斗用乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机层，旋干后与上述所得滤饼二-（4-氯苯基）硫醚合并，即为二-（4-氯苯基）亚砜（反应剩余）与二-（4-氯苯基）硫醚（反应生成）的混合物，然后混合物经由氧化即完全转化为二-（4-氯苯基）亚砜，可以用于下一次苯酚类化合物的溴化反应作为活化剂（总回收率为90%）。将萃取所得的水相，加入1M稀盐酸，调节pH至1，然后再次加入乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干即为产品4-甲基2-溴苯酚，分离收率为87%（产品纯度＞97%）（选择性为99/1）。
4-甲基2-溴苯酚的核磁谱为：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (br,1H), 2.26 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150.07, 132.22, 131.52, 129.86,115.83, 109.90, 20.30。
本实施例反应式如下：
。
实施例8 2-溴苯酚和三甲基溴硅烷制备2,4-二溴苯酚
向管形反应器中依次加入2-溴苯酚（86.0 mg，0.50 mmol），三甲基溴硅烷（84.2 mg，0.55 mmol，1.1 equiv.），二-（4-氯苯基）亚砜（148.5 mg，0.55 mol）和乙腈（1.0 mL），然后抽真空，氮气保护，在35℃下反应12 h。GC-MS监测反应完全后，过滤，滤饼用少量冷的乙腈洗涤，回收滤饼即为二-（4-氯苯基）硫醚。向滤液中加入1M 氢氧化钠（0.6 mL），然后转入分液漏斗用乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机层，旋干后与上述所得滤饼二-（4-氯苯基）硫醚合并，即为二-（4-氯苯基）亚砜（反应剩余）与二-（4-氯苯基）硫醚（反应生成）的混合物，然后混合物经由氧化即完全转化为二-（4-氯苯基）亚砜，可以用于下一次苯酚类化合物的溴化反应作为活化剂（总回收率为90%）。将萃取所得的水相，加入1M稀盐酸，调节pH至1，然后再次加入乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干即为产品2,4-二溴苯酚，分离收率为75%（产品纯度＞90%）（选择性为98/2）。
2,4-二溴苯酚的核磁谱为：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.61 (br, 1H);13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 151.69, 134.15, 132.20, 117.56, 112.77, 110.95。
本实施例反应式如下：
。
实施例9 2-甲氧基苯酚和三甲基溴硅烷制备2-甲氧基4-溴苯酚
向管形反应器中依次加入2-甲氧基苯酚（62.0 mg，0.50 mmol），三甲基溴硅烷（84.2mg，0.55 mmol，1.1 equiv.），二-（4-氯苯基）亚砜（148.5 mg，0.55 mol）和乙腈（1.0 mL），然后抽真空，氮气保护，在25℃下反应12 h。GC-MS监测反应完全后，过滤，滤饼用少量冷的乙腈洗涤，回收滤饼即为二-（4-氯苯基）硫醚（102.8 mg）。向滤液中加入1M 氢氧化钠（0.6mL），然后转入分液漏斗用乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机层，旋干后与上述所得滤饼二-（4-氯苯基）硫醚合并，即为二-（4-氯苯基）亚砜（反应剩余）与二-（4-氯苯基）硫醚（反应生成）的混合物，然后混合物经由氧化即完全转化为二-（4-氯苯基）亚砜，可以用于下一次苯酚类化合物的溴化反应作为活化剂（总回收率为90%）。将萃取所得的水相，加入1M稀盐酸，调节pH至1，然后再次加入乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干即为产品2-甲氧基4-溴苯酚，分离收率为75%（产品纯度＞90%）（选择性为93/7）。
2-甲氧基4-溴苯酚的核磁谱为：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.06 – 6.90 (m,2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.66 (br, 1H), 3.85 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz,CDCl3) δ 147.32, 144.92, 124.23, 115.86, 114.24, 111.68, 56.23。
本实施例反应式如下：
。
实施例10 4-甲氧基苯酚和三甲基溴硅烷制备2-溴4-甲氧基苯酚
向管形反应器中依次加入苯酚（62.0 mg，0.50 mmol），三甲基溴硅烷（84.2 mg，0.55mmol，1.1 equiv.），二-（4-氯苯基）亚砜（148.5 mg，0.55 mol）和乙腈（1.0 mL），然后抽真空，氮气保护，在25℃下反应6 h。GC-MS监测反应完全后，过滤，滤饼用少量冷的乙腈洗涤，回收滤饼即为二-（4-氯苯基）硫醚（102.8 mg）。向滤液中加入1M 氢氧化钠（0.6 mL），然后转入分液漏斗用乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机层，旋干后与上述所得滤饼二-（4-氯苯基）硫醚合并，即为二-（4-氯苯基）亚砜（反应剩余）与二-（4-氯苯基）硫醚（反应生成）的混合物，然后混合物经由氧化即完全转化为二-（4-氯苯基）亚砜，可以用于下一次苯酚类化合物的溴化反应作为活化剂（总回收率为90%）。将萃取所得的水相，加入1M稀盐酸，调节pH至1，然后再次加入乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干即为产品2-溴4-甲氧基苯酚，分离收率为81%（产品纯度95%）（选择性为95/5）。
2-溴4-甲氧基苯酚的核磁谱为：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, J = 3.0Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 5.22 (br,1H), 3.74 (s, 3H).; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.86, 146.55, 116.87, 116.41,115.41, 109.99, 56.06。
本实施例反应式如下：
。
实施例11 2-羟基乙酰苯胺和三甲基溴硅烷制备2-羟基5-溴乙酰苯胺
向管形反应器中依次加入2-羟基乙酰苯胺（75.5 mg，0.50 mmol），三甲基溴硅烷（84.2mg，0.55 mmol，1.1 equiv.），二-（4-氯苯基）亚砜（148.5 mg，0.55 mol）和乙腈（1.0 mL），然后抽真空，氮气保护，在25℃下反应6 h。GC-MS监测反应完全后，过滤，滤饼用少量冷的乙腈洗涤，回收滤饼即为二-（4-氯苯基）硫醚。向滤液中加入1M 氢氧化钠（0.6 mL），然后转入分液漏斗用乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机层，旋干后与上述所得滤饼二-（4-氯苯基）硫醚合并，即为二-（4-氯苯基）亚砜（反应剩余）与二-（4-氯苯基）硫醚（反应生成）的混合物，然后混合物经由氧化即完全转化为二-（4-氯苯基）亚砜，可以用于下一次苯酚类化合物的溴化反应作为活化剂（总回收率为90%）。将萃取所得的水相，加入1M稀盐酸，调节pH至1，然后再次加入乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干即为产品2-羟基5-溴乙酰苯胺，分离收率为70%（产品纯度＞90%）（选择性为93/7）。
2-羟基5-溴乙酰苯胺的核磁谱为：1H NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ 10.10 (br,1H), 9.21 (br, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H),6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-D6) δ 169.58,147.25, 128.72, 126.91, 124.35, 117.45, 110.15, 24.30。
本实施例反应式如下：
。
实施例12 2-羟基苯甲酸乙酯和三甲基溴硅烷制备2-羟基5-溴苯甲酸乙酯
向管形反应器中依次加入2-羟基苯甲酸乙酯（83.0 mg，0.50 mmol），三甲基溴硅烷（84.2 mg，0.55 mmol，1.1 equiv.），二-（4-氯苯基）亚砜（148.5 mg，0.55 mol）和乙腈（1.0mL），然后抽真空，氮气保护，在35℃下反应12 h。GC-MS监测反应完全后，过滤，滤饼用少量冷的乙腈洗涤，回收滤饼即为二-（4-氯苯基）硫醚。向滤液中加入1M 氢氧化钠（0.6 mL），然后转入分液漏斗用乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机层，旋干后与上述所得滤饼二-（4-氯苯基）硫醚合并，即为二-（4-氯苯基）亚砜（反应剩余）与二-（4-氯苯基）硫醚（反应生成）的混合物，然后混合物经由氧化即完全转化为二-（4-氯苯基）亚砜，可以用于下一次苯酚类化合物的溴化反应作为活化剂（总回收率为90%）。将萃取所得的水相，加入1M稀盐酸，调节pH至1，然后再次加入乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干即为产品2-羟基5-溴苯甲酸乙酯，分离收率为80%（产品纯度＞95%）（选择性为98/2）。
2-羟基5-溴苯甲酸乙酯的核磁谱为：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.78 (br,1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J =9.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (150MHz, CDCl3) δ169.19, 160.72, 138.37, 132.24, 119.63, 114.15, 110.80, 62.01,14.24。
本实施例反应式如下：
。
实施例13 2-萘酚和三甲基溴硅烷制备1-溴2-萘酚
向管形反应器中依次加入2-萘酚（72.0 mg，0.50 mmol），三甲基溴硅烷（84.2 mg，0.55mmol，1.1 equiv.），二-（4-氯苯基）亚砜（148.5 mg，0.55 mol）和乙腈（1.0 mL），然后抽真空，氮气保护，在0℃下反应6 h。GC-MS监测反应完全后，过滤，滤饼用少量冷的乙腈洗涤，回收滤饼即为二-（4-氯苯基）硫醚（102.8 mg）。向滤液中加入1M 氢氧化钠（0.6 mL），然后转入分液漏斗用乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机层，旋干后与上述所得滤饼二-（4-氯苯基）硫醚合并，即为二-（4-氯苯基）亚砜（反应剩余）与二-（4-氯苯基）硫醚（反应生成）的混合物，然后混合物经由氧化即完全转化为二-（4-氯苯基）亚砜，可以用于下一次苯酚类化合物的溴化反应作为活化剂（总回收率为90%）。将萃取所得的水相，加入1M稀盐酸，调节pH至1，然后再次加入乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干即为产品1-溴2-萘酚，分离收率为90%（产品纯度＞97%）（选择性为99/1）。
1-溴2-萘酚的核磁谱为：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 – 7.53 (m, 1H),7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.99 (br, 1H); 13C NMR(150 MHz, CDCl3) δ 150.69, 132.40, 129.78, 129.44), 128.33, 127.95, 125.44,124.25, 117.28, 106.25。
本实施例反应式如下：
。
实施例14 水杨醛和三甲基溴硅烷制备5-溴水杨醛
向管形反应器中依次加入水杨醛（61.0 mg，0.50 mmol），三甲基溴硅烷（84.2 mg，0.55mmol，1.1 equiv.），二-（4-氯苯基）亚砜（148.5 mg，0.55 mol）和乙腈（1.0 mL），然后抽真空，氮气保护，在25℃下反应12 h。GC-MS监测反应完全后，过滤，滤饼用少量冷的乙腈洗涤，回收滤饼即为二-（4-氯苯基）硫醚。向滤液中加入1M 氢氧化钠（0.6 mL），然后转入分液漏斗用乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机层，旋干后与上述所得滤饼二-（4-氯苯基）硫醚合并，即为二-（4-氯苯基）亚砜（反应剩余）与二-（4-氯苯基）硫醚（反应生成）的混合物，然后混合物经由氧化即完全转化为二-（4-氯苯基）亚砜，可以用于下一次苯酚类化合物的溴化反应作为活化剂（总回收率为90%）。将萃取所得的水相，加入1M稀盐酸，调节pH至1，然后再次加入乙酸乙酯5 mL*3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干即为产品2-羟基5-溴苯甲酸乙酯，分离收率为70%（产品纯度＞90%）（选择性为93/7）。
5-溴水杨醛的核磁谱为：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.92 (br, 1H), 9.82(br, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 9.0 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 195.5, 160.6, 139.8, 135.7, 121.8,119.9, 111.5。
本实施例反应式如下：
。
实施例15 苯酚和三甲基溴硅烷制备4-溴苯酚
向管形反应器中依次加入苯酚（47.0 mg，0.50 mmol），三甲基溴硅烷（76.5 mg，0.50mmol，1.0 equiv.），二-（4-氯苯基）亚砜（135.0 mg，0.50 mol）和乙腈（1.0 mL），然后抽真空，氮气保护，在25℃下反应6 h。GC-MS监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯（展开剂石油醚/乙酸乙酯=30/1），分离收率为83%（选择性为97/3）。
本实施例反应式如下：
。
实施例16 苯酚和三甲基溴硅烷制备4-溴苯酚
向管形反应器中依次加入苯酚（47.0 mg，0.50 mmol），三甲基溴硅烷（91.9 mg，0.60mmol，1.1 equiv.），二-（4-氯苯基）亚砜（162.0 mg，0.60 mol）和乙腈（1.0 mL），然后抽真空，氮气保护，在25℃下反应6 h。GC-MS监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯（展开剂石油醚/乙酸乙酯=30/1），分离收率为82%（选择性为95/5）。
本实施例反应式如下：
。
实施例17 苯酚和三甲基溴硅烷制备4-溴苯酚
向管形反应器中依次加入苯酚（47.0 mg，0.50 mmol），三甲基溴硅烷（84.2 mg，0.55mmol，1.1 equiv.），二-（4-氯苯基）亚砜（148.5 mg，0.55 mol）和乙腈（1.0 mL），然后抽真空，氮气保护，在50℃下反应1 h。GC-MS监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯（展开剂石油醚/乙酸乙酯=30/1），分离收率为75%（选择性为90/10）。
本实施例反应式如下：
。
实施例18 苯酚和三甲基溴硅烷制备4-溴苯酚
向管形反应器中依次加入苯酚（47.0 mg，0.50 mmol），三甲基溴硅烷（84.2 mg，0.55mmol，1.1 equiv.），二-（4-氯苯基）亚砜（148.5 mg，0.55 mol）和乙腈（1.0 mL），然后抽真空，氮气保护，在25℃下反应9 h。GC-MS监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯（展开剂石油醚/乙酸乙酯=30/1），分离收率为90%（选择性为97/3）。
本实施例反应式如下：
。
以上所述之实施例，仅仅用以解释本发明，并非限制本发明实施范围，对于本技术领域的技术人员来说，当然可根据本说明书中所公开的技术内容，通过置换或改变的方式轻易做出其它的实施方式，故凡在本发明的原理及工艺条件所做的变化和改进等，均应包括于本发明申请专利范围内。
Claims (5)
1.一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法，其特征在于，以三甲基溴硅烷作为溴化试剂，以芳基亚砜为活化剂，与苯酚类化合物于0～50℃下，在溶剂中、氮气气氛下搅拌反应1～12小时，实现苯酚类化合物的高区域选择性溴化，经过滤、萃取或者柱色谱法分离纯化得到溴代苯酚类化合物。
2.根据权利要求1所述的一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法，其特征在于，所述苯酚类化合物的化学结构式为或，其中：R选自氢、烷基、烷氧基、卤素、醛基、酯基或酰胺基中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法，其特征在于，所述芳基亚砜为二-（4-氯苯基）亚砜或二-（4-甲苯基）亚砜。
4.根据权利要求1所述的一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈。
5.根据权利要求1所述的一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法，其特征在于，所述苯酚类化合物、芳基亚砜和三甲基溴硅烷的摩尔比为1:1~1.2:1~1.2。
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