CN105646431B - 一种海洋天然产物Puupehenone的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种海洋天然产物Puupehenone的合成方法，属于化学合成领域。本发明以（‑）香紫苏醛和环己二酮为起始原料，经过烷基保护的环己二酮和（‑）香紫苏醛的aldol反应制备双环倍半萜的beta‑羟基环己酮；再经过酸催化的羟基进攻羰基的亲核关环‑消除反应，得到海洋天然产物Puupehenone的骨架；再在Puupehenone的骨架不饱和烯酮六元环羰基邻位氧化上羰基，烯醇互变得到最终天然产物Puupehenone。本发明具有反应步骤少、操作简便、产物选择性好、适合工业化生产等特点。

Description

一种海洋天然产物Puupehenone的合成方法
技术领域
本发明涉及一种海洋天然产物Puupehenone的合成方法。
背景技术
海洋天然产物Puupehenone于1979年首次从深海海绵Heteronema和Hyrtioseubnamma中首次分离提取得到(Pure and Applied Chemistry, 1979, 51(9):1893-1900)。随后在1986年，ShigeoKohmoto等人从深海海绵Strongylophoraihartmani中再次分离提取得到，并通过质谱、红外以及核磁共振等技术对其结构进行了鉴定，发现其是一种有细胞毒性的倍半萜类—亚甲基化醌(The Journal of Organic Chemistry, 1993,58(24): 6565-6569)，结构如附图1。它的衍生物是重要的海洋代谢物呈现出包括细胞毒性、抗病毒、抗癌、抗真菌、抗疟疾、抗结核和免疫调节等多种生物活性(Tetrahedron,2000, 56(7): 949-953; The Journal of Organic Chemistry, 1995, 60(22): 7290-7292; Journal of natural products, 1998, 61(12): 1502-1508)。
目前对于Puupehenone的合成方法报道较少，且大部分都存在着合成路线较长、起始原料或反应试剂昂贵、反应过程中甲基C-8为立体选择性差、收率低等弊端。如AlejandroF. Barrero等人在1997年的研究报道，经17步反应完成了Puupehenone的合成研究(Tetrahedron Letters, 1997, 38,(13): 2325-2328)；Ste´phaneQuideau等人于2002年经10步反应完成了Puupehenone的全合成(Organic Letter, 2002,4(22): 3975-3978)，但是该方法收率极低，并不适合工业化生产。
鉴于上述论述，开发一种操作简便、成本低廉、适合工业化生产的海洋天然产物Puupehenone的化学合成方法就显得尤为必要。本发明报道的该天然产物的合成方法即具备了反应步骤少、操作简便、产物选择性好、适合工业化生产等优点。
发明内容
本发明目的在于提供一种海洋天然产物Puupehenone的合成方法。反应步骤少、产物选择性好、适合工业化生产。
1. 为实现上述目的，本发明包括以下步骤：
a)环己二酮2在酸催化下，经过与脂肪醇反应，合成烷基保护的环己二酮3；
b)烷基保护的环己二酮3和（-）香紫苏醛4在碱催化下经aldol反应，合成双环倍半萜的beta-羟基环己酮5；
c)双环倍半萜的beta-羟基环己酮5在酸催化下，经过羟基进攻羰基的亲核反应关环，同时完成半缩醛羟基、烷基保护基、beta-羟基的消除反应，构建Puupehenone的基本骨架6；
d)Puupehenone的基本骨架6再经过强碱脱氢，氧气氧化过程，合成最终天然产物Puupehenone 1。
2.所述步骤a优化方案：环己二酮与脂肪醇的烷基基保护反应，优先选择对甲苯磺酸、硫酸、盐酸、乙酸、三氟乙酸等为催化剂，甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇等醇类为反应保护基，反应温度为0 oC到回流，反应时间为1-12小时条件。
3.所述步骤b优化方案：烷基保护的环己二酮3和（-）香紫苏醛4在碱催化下的adol反应，优先选择LDA, n-BuLi, KHMDS, LHMDS等有机碱为强碱，四氢呋喃为溶剂，反应温度为-78 °C，反应时间为6-24小时条件。
4.所述步骤c优化方案：双环倍半萜的beta-羟基环己酮5的关环反应，优先选择对甲苯磺酸、盐酸、三氟乙酸等酸为催化剂，苯为溶剂，反应温度为0 oC到回流，反应时间为1-12小时条件。
5.所述步骤d优化方案：Puupehenone的基本骨架6的氧化反应，优先选择KHMDS,LHDMS, LDA, n-BuLi等有机强碱为碱，亚磷酸三甲酯为还原剂，氧气为氧化剂，四氢呋喃为反应溶剂，-78 °C反应，反应时间1-6小时条件。
与之前的相关合成报道相比，本发明具有以下特点：
1．本发明以已知的环戊二酮和（-）香紫苏醛为起始原料，具有反应步骤少, 适合工业化生产。
2．总收率高、产物选择性好。
附图说明
附图: 本发明具体合成路线图。
具体实施方式
实施例1：乙氧基环己二酮（3，见附图）的合成
取环己二酮1.12克（2，10.0 mmol）溶于25毫升无水乙醇中，加入对甲苯磺酸（1.0mmol），室温下搅拌反应3小时，TLC检测反应结束。加入水30毫升，二氯甲烷萃取（30 mL x3），合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得淡黄色油状物乙氧基保护的环己二酮1.23克，收率为88%。
实施例2：双环二萜的beta-羟基环己酮（5，见附图）的合成
取乙氧基保护的环己二酮140毫克（3，1.0 mmol）溶于2毫升无水四氢呋喃中，反复充排氩气三次，排尽空气，降温至-78 oC。加入LDA（3.0 mmol），保持在该温度下搅拌反应30分钟。另取（-）香紫苏醛238毫克（4，见附图）溶于1毫升无水四氢呋喃中，缓慢滴加至上述反应体系中，继续搅拌反应12小时，TLC检测反应结束。向反应体系中滴加饱和饱和氯化铵溶液5毫升，淬灭反应，室温下继续搅拌30 分钟。乙酸乙酯萃取（10 mL x 3），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得白色固体双环二萜的beta-羟基环己酮306毫克，收率为81%。
实施例3：Puupehenone的基本骨架（6，见附图）的合成
取双环二萜的beta-羟基环己酮189毫克（5，0.5 mmol）溶于4毫升苯中，加入三氟乙酸（0.5 mmol）室温下搅拌反应1小时，TLC检测反应结束。加入乙酸乙酯10毫升，饱和食盐水洗涤（10 mL x 3），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得白色固体129毫克，收率为82%。
实施例4：Puupehenone（1，见附图）的合成
将Puupehenone的基本骨架94毫克（6，0.3 mmol）溶于2毫升无水四氢呋喃中，反复充排氩气三次，排尽空气，降温至-78 oC。加入KHMDS（0.9 mmol），保持在该温度下搅拌反应30分钟。将反应体系中氩气置换为空气，加入亚磷酸三甲酯54微升。继续搅拌反应1小时。TLC检测反应结束。加入2N 稀盐酸溶液淬灭反应，震荡后分液，水相用乙酸乙酯萃取（5 mLx 3），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得黄色固体Puupehenone 59毫克，收率为60%。旋光[α]D 25101.6° (c = 0.4, CHCl3); 核磁共振氢谱1H NMR (400 MHz,CDCl3) σ0.85 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.94 (3, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.40(m, 2H),1.45(m, 2H), 1.51(m, 2H),1.54(m, 2H), 1.56(m, 1H), 1.70(m, 1H), 2.04(d, 1H),2.14 (d, 1H), 5.89(d, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.88 (bs, 1H); 核磁共振碳谱13C NMR (75 MHz, CDCl3) σ15.0, 18.1, 18.4, 21.9, 28.0, 33.3, 33.7, 39.2,40.0, 40.7, 41.6, 53.8, 54.9, 78.8, 105.0,106.1, 129.3, 140.4, 147.5, 162.8,182.0 ;高分辨质谱HRMS (TOF MS ES+) m/z: Calcd for C21H28O3Na [M+Na]+: 351.1931.Found: 351.1948.
本发明涉及环己二酮的烷基保护反应、烷基保护的环己二酮与（-）香紫苏醛aldol缩合反应、酸催化的双环倍半萜的beta-羟基环己酮关环-消除反应、Puupehenone的骨架不饱和烯酮六元环羰基邻位氧化等4步反应，合成海洋天然产物Puupehenone。上述具体实施举例仅是本发明的较佳实例而已，并非是对本发明作其它形式的限制。

Claims (5)

1.一种海洋天然产物Puupehenone的合成方法，其特征在于，包括以下合成步骤：
a)环己二酮2
Figure FDA0002187055510000013
在酸催化下，经过与脂肪醇ROH反应，合成烷基保护的环己二酮3
Figure FDA0002187055510000011
b)烷基保护的环己二酮3
Figure FDA0002187055510000012
和(-)香紫苏醛4
Figure FDA0002187055510000014
在碱催化下经aldol反应，合成双环倍半萜的beta-羟基环己酮5
Figure FDA0002187055510000015
c)双环倍半萜的beta-羟基环己酮5
Figure FDA0002187055510000016
在酸催化下，经过羟基进攻羰基的亲核反应关环，同时完成半缩醛羟基、烷基保护基、beta-羟基的消除反应，构建Puupehenone的基本骨架6
Figure FDA0002187055510000017
d)Puupehenone的基本骨架6
Figure FDA0002187055510000018
再经过强碱脱氢，氧气氧化过程，合成最终天然产物Puupehenone 1
Figure FDA0002187055510000019
2.根据权利要求1所述的海洋天然产物Puupehenone的合成方法，步骤a)优先选择对甲苯磺酸、硫酸、盐酸、乙酸、三氟乙酸为催化剂，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇为反应保护基，反应温度为0℃到回流，反应时间为1-12小时的条件。
3.根据权利要求1所述的海洋天然产物Puupehenone的合成方法，步骤b)优先选择LDA、n-BuLi、KHMDS、LHMDS为碱，四氢呋喃为溶剂，反应温度为-78℃，反应时间为6-24小时的条件。
4.根据权利要求1所述的海洋天然产物Puupehenone的合成方法，步骤c)优先选择对甲苯磺酸为酸，苯为溶剂，反应温度为0℃到回流，反应时间为1-12小时的条件。
5.根据权利要求1所述的海洋天然产物Puupehenone的合成方法，步骤d)优先选择KHMDS、LDA、n-BuLi为碱，亚磷酸三甲酯为还原剂，氧气为氧化剂，四氢呋喃为反应溶剂，-78℃反应，反应时间1-6小时的条件。
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Enantiospecific Synthesis of the Antituberculosis Marine Sponge Metabolite (+)-Puupehenone. The Arenol Oxidative Activation Route;Stephane Quideau et al.;《Organic Letters》;20021005;第4卷(第22期);第3975-3978页 *
Puupehenol, a Potent Antioxidant Antimicrobial Meroterpenoid from a Hawaiian Deep-Water Dactylospongia sp. Sponge;Kehau Hagiwara et al.;《Journal of Natural Products》;20150210;第78卷;第325-329页 *

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