CN105646431A - 一种海洋天然产物Puupehenone的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种海洋天然产物Puupehenone的合成方法，属于化学合成领域。本发明以（-）香紫苏醛和环己二酮为起始原料，经过烷基保护的环己二酮和（-）香紫苏醛的aldol反应制备双环倍半萜的beta-羟基环己酮；再经过酸催化的羟基进攻羰基的亲核关环-消除反应，得到海洋天然产物Puupehenone的骨架；再在Puupehenone的骨架不饱和烯酮六元环羰基邻位氧化上羰基，烯醇互变得到最终天然产物Puupehenone。本发明具有反应步骤少、操作简便、产物选择性好、适合工业化生产等特点。

Description

一种海洋天然产物Puupehenone的合成方法
技术领域
本发明涉及一种海洋天然产物Puupehenone的合成方法。
背景技术
海洋天然产物Puupehenone于1979年首次从深海海绵Heteronema和Hyrtioseubnamma中首次分离提取得到(PureandAppliedChemistry,1979,51(9):1893-1900)。随后在1986年，ShigeoKohmoto等人从深海海绵Strongylophoraihartmani中再次分离提取得到，并通过质谱、红外以及核磁共振等技术对其结构进行了鉴定，发现其是一种有细胞毒性的倍半萜类—亚甲基化醌(TheJournalofOrganicChemistry,1993,58(24):6565-6569)，结构如附图1。它的衍生物是重要的海洋代谢物呈现出包括细胞毒性、抗病毒、抗癌、抗真菌、抗疟疾、抗结核和免疫调节等多种生物活性(Tetrahedron,2000,56(7):949-953;TheJournalofOrganicChemistry,1995,60(22):7290-7292;Journalofnaturalproducts,1998,61(12):1502-1508)。
目前对于Puupehenone的合成方法报道较少，且大部分都存在着合成路线较长、起始原料或反应试剂昂贵、反应过程中甲基C-8为立体选择性差、收率低等弊端。如AlejandroF.Barrero等人在1997年的研究报道，经17步反应完成了Puupehenone的合成研究(TetrahedronLetters,1997,38,(13):2325-2328)；Ste′phaneQuideau等人于2002年经10步反应完成了Puupehenone的全合成(OrganicLetter,2002,4(22):3975-3978)，但是该方法收率极低，并不适合工业化生产。
鉴于上述论述，开发一种操作简便、成本低廉、适合工业化生产的海洋天然产物Puupehenone的化学合成方法就显得尤为必要。本发明报道的该天然产物的合成方法即具备了反应步骤少、操作简便、产物选择性好、适合工业化生产等优点。
发明内容
本发明目的在于提供一种海洋天然产物Puupehenone的合成方法。反应步骤少、产物选择性好、适合工业化生产。
1.为实现上述目的，本发明包括以下步骤：
a)环己二酮2在酸催化下，经过与脂肪醇反应，合成烷基保护的环己二酮3；
b)烷基保护的环己二酮3和（-）香紫苏醛4在碱催化下经aldol反应，合成双环倍半萜的beta-羟基环己酮5；
c)双环倍半萜的beta-羟基环己酮5在酸催化下，经过羟基进攻羰基的亲核反应关环，同时完成半缩醛羟基、烷基保护基、beta-羟基的消除反应，构建Puupehenone的基本骨架6；
d)Puupehenone的基本骨架6再经过强碱脱氢，氧气氧化过程，合成最终天然产物Puupehenone1。
2.所述步骤a优化方案：环己二酮与脂肪醇的烷基基保护反应，优先选择对甲苯磺酸、硫酸、盐酸、乙酸、三氟乙酸等为催化剂，甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇等醇类为反应保护基，反应温度为0oC到回流，反应时间为1-12小时条件。
3.所述步骤b优化方案：烷基保护的环己二酮3和（-）香紫苏醛4在碱催化下的adol反应，优先选择LDA,n-BuLi,KHMDS,LHMDS等有机碱为强碱，四氢呋喃为溶剂，反应温度为-78°C，反应时间为6-24小时条件。
4.所述步骤c优化方案：双环倍半萜的beta-羟基环己酮5的关环反应，优先选择对甲苯磺酸、盐酸、三氟乙酸等酸为催化剂，苯为溶剂，反应温度为0oC到回流，反应时间为1-12小时条件。
5.所述步骤d优化方案：Puupehenone的基本骨架6的氧化反应，优先选择KHMDS,LHDMS,LDA,n-BuLi等有机强碱为碱，亚磷酸三甲酯为还原剂，氧气为氧化剂，四氢呋喃为反应溶剂，-78°C反应，反应时间1-6小时条件。
与之前的相关合成报道相比，本发明具有以下特点：
1．本发明以已知的环戊二酮和（-）香紫苏醛为起始原料，具有反应步骤少,适合工业化生产。
2．总收率高、产物选择性好。
附图说明
附图:本发明具体合成路线图。
具体实施方式
实施例1：乙氧基环己二酮（3，见附图）的合成
取环己二酮1.12克（2，10.0mmol）溶于25毫升无水乙醇中，加入对甲苯磺酸（1.0mmol），室温下搅拌反应3小时，TLC检测反应结束。加入水30毫升，二氯甲烷萃取（30mLx3），合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得淡黄色油状物乙氧基保护的环己二酮1.23克，收率为88%。
实施例2：双环二萜的beta-羟基环己酮（5，见附图）的合成
取乙氧基保护的环己二酮140毫克（3，1.0mmol）溶于2毫升无水四氢呋喃中，反复充排氩气三次，排尽空气，降温至-78oC。加入LDA（3.0mmol），保持在该温度下搅拌反应30分钟。另取（-）香紫苏醛238毫克（4，见附图）溶于1毫升无水四氢呋喃中，缓慢滴加至上述反应体系中，继续搅拌反应12小时，TLC检测反应结束。向反应体系中滴加饱和饱和氯化铵溶液5毫升，淬灭反应，室温下继续搅拌30分钟。乙酸乙酯萃取（10mLx3），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得白色固体双环二萜的beta-羟基环己酮306毫克，收率为81%。
实施例3：Puupehenone的基本骨架（6，见附图）的合成
取双环二萜的beta-羟基环己酮189毫克（5，0.5mmol）溶于4毫升苯中，加入三氟乙酸（0.5mmol）室温下搅拌反应1小时，TLC检测反应结束。加入乙酸乙酯10毫升，饱和食盐水洗涤（10mLx3），有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得白色固体129毫克，收率为82%。
实施例4：Puupehenone（1，见附图）的合成
将Puupehenone的基本骨架94毫克（6，0.3mmol）溶于2毫升无水四氢呋喃中，反复充排氩气三次，排尽空气，降温至-78oC。加入KHMDS（0.9mmol），保持在该温度下搅拌反应30分钟。将反应体系中氩气置换为空气，加入亚磷酸三甲酯54微升。继续搅拌反应1小时。TLC检测反应结束。加入2N稀盐酸溶液淬灭反应，震荡后分液，水相用乙酸乙酯萃取（5mLx3），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得黄色固体Puupehenone59毫克，收率为60%。旋光[α]D 25101.6°(c=0.4,CHCl3);核磁共振氢谱1HNMR(400MHz,CDCl3)σ0.85(s,3H),0.88(s,3H),0.94(3,3H),1.26(s,3H),1.40(m,2H),1.45(m,2H),1.51(m,2H),1.54(m,2H),1.56(m,1H),1.70(m,1H),2.04(d,1H),2.14(d,1H),5.89(d,1H),6.23(s,1H),6.68(d,1H),6.88(bs,1H);核磁共振碳谱13CNMR(75MHz,CDCl3)σ15.0,18.1,18.4,21.9,28.0,33.3,33.7,39.2,40.0,40.7,41.6,53.8,54.9,78.8,105.0,106.1,129.3,140.4,147.5,162.8,182.0;高分辨质谱HRMS(TOFMSES+)m/z:CalcdforC21H28O3Na[M+Na]+:351.1931.Found:351.1948.
本发明涉及环己二酮的烷基保护反应、烷基保护的环己二酮与（-）香紫苏醛aldol缩合反应、酸催化的双环倍半萜的beta-羟基环己酮关环-消除反应、Puupehenone的骨架不饱和烯酮六元环羰基邻位氧化等4步反应，合成海洋天然产物Puupehenone。上述具体实施举例仅是本发明的较佳实例而已，并非是对本发明作其它形式的限制。

Claims (5)

1.一种海洋天然产物Puupehenone的合成方法，其特征在于，包括以下合成步骤（见附图）：
a)环己二酮2在酸催化下，经过与脂肪醇反应，合成烷基保护的环己二酮3；
b)烷基保护的环己二酮3和（-）香紫苏醛4在碱催化下经aldol反应，合成双环倍半萜的beta-羟基环己酮5；
c)双环倍半萜的beta-羟基环己酮5在酸催化下，经过羟基进攻羰基的亲核反应关环，同时完成半缩醛羟基、烷基保护基、beta-羟基的消除反应，构建Puupehenone的基本骨架6；
d)Puupehenone的基本骨架6再经过强碱脱氢，氧气氧化过程，合成最终天然产物Puupehenone1。
2.根据权利要求1所述的环己二酮与脂肪醇的烷基基保护反应，优先选择对甲苯磺酸、硫酸、盐酸、乙酸、三氟乙酸等为催化剂，甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇等醇类为反应保护基，反应温度为0oC到回流，反应时间为1-12小时条件。
3.根据权利要求1所述的烷基保护的环己二酮3和（-）香紫苏醛4在碱催化下的adol反应，优先选择LDA,n-BuLi,KHMDS,LHMDS等有机碱为强碱，四氢呋喃为溶剂，反应温度为-78°C，反应时间为6-24小时条件。
4.根据权利要求1所述的双环倍半萜的beta-羟基环己酮5的关环反应，优先选择对甲苯磺酸为酸，苯为溶剂，反应温度为0oC到回流，反应时间为1-12小时条件。
5.根据权利要求1所述的Puupehenone的基本骨架6的氧化反应，优先选择KHMDS,LHDMS,LDA,n-BuLi等有机强碱为碱，亚磷酸三甲酯为还原剂，氧气为氧化剂，四氢呋喃为反应溶剂，-78°C反应，反应时间1-6小时条件。
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