CN111499524B - 一种利用卤代中间体制备氨基醇化合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利用卤代中间体制备氨基醇化合物的方法，其利用环状二酰基过氧化物和卤代盐在光照的条件下可以得到氧卤键，然后氧卤键在光照条件下易均裂形成活泼的自由基，最终制备氨基醇。本发明合成氨基醇的新方法原子利用率高，合成方法简单，产率高，从而降低了合成价值反应的卤代物的用量，更好地达到环境友好和绿色化学的目标。

Description

一种利用卤代中间体制备氨基醇化合物的方法

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，其涉及氨基醇化合物的制备方法，具体涉及一种利用卤代中间体制备氨基醇化合物的方法。

背景技术

氨基醇化合物作为重要的双官能团化合物，合成方法多种多样，比如β-氨基醇衍生物可以由天然手性氨基酸经一系列反应而方便获得(肖蓉等，化工技术与开发，2009，38，10-14；甘春芳等，化学世界，2007，538-540；张春华等，有机化学，2004，24：343-345)，由于其价廉易得，在不对称催化中应用广泛，受到了研究人员的广泛关注。在制备氨基醇化合物的以卤代物为关键中间体的环化反应方面，美国俄亥俄州立大学的纳吉布(Nagib)教授率先发展了高价碘作为氧化剂与无机碘盐搭配，将亚胺转化为活泼的sp²氮自由基，经过1，5氢迁移过程，以碘代物中间体为辅助，实现了羟基的β位官能团化反应。随后，南开大学的陈弓教授等研究人员更将反应位点从苄基C-H拓展到脂肪C-H和双键等，扩展了该反应的应用范围。然而该反应的实施常常需要加入大计量(3倍当量)的无机碘盐，原子经济性有待提高，并且目前研究人员只集中研究了碘的反应性质，还有其他卤素有待研究。在已报道的使用高价碘作为氧化剂的方法中，会产生计量的有机废料(碘苯)，并且碘苯易被氧化，可能会增加不必要的氧化剂用量，且碘苯反应活性较高，具有与底物发生干扰反应的潜在可能。

此外，目前关于卤素参与的环化反应的研究中，通常使用的是市售的传统卤源，其使用过程中常伴随着有毒有害的卤素单质分子的释放。传统卤源种类有限，不能满足种类众多的研究需求，当需要调整卤源的反应性质时，常常需要对传统卤代物进行重新合成以进行结构修饰，而合成过程通常对实验操作要求严苛，并伴随着大量卤素单质的使用。除此之外，目前很多反应使用的卤素计量仍然较大，对更多种类卤源的研究可以有望降低某些有合成价值反应的卤代物的用量，更好地达到环境友好和绿色化学的目标。

因此，现有技术利用卤代中间体制备氨基醇化合物还存在诸多改进空间。

发明内容

本发明目的是针对现有技术的不足，提供一种利用环状二酰基过氧化物和卤代盐在光照的条件下可以得到氧卤键，然后氧卤键在光照条件下易均裂形成活泼的自由基，最终制备氨基醇的方法。本发明的详细技术方案如下所示：

一种利用卤代中间体制备式(Ⅰ)的氨基醇化合物的方法，包括以下几个步骤：

(1)将式(Ⅱ)加入溶剂溶解，随后加入环状二酰基过氧化物和卤代盐，在光照的条件下得到式(Ⅲ)的恶唑啉中间体；

(2)将式(Ⅲ)的恶唑啉中间体加入无机酸和有机醇，生成式(Ⅳ)的盐；

(3)将式(Ⅳ)的盐加入碱进行水解，得到式(Ⅰ)的氨基醇化合物；

其中，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)的化学结构式如下所示：

式(Ⅰ):

式(Ⅱ)：

式(Ⅲ)

式(Ⅳ)

所述式(I)、式(II)、式(III)和式(Ⅳ)中的R包括氢、卤素、烷基、芳基、硝基中的任意一种,n为自然数且大于等于0，n为0时，制备的氨基醇为β-氨基醇，n为1时，制备的氨基醇为γ-氨基醇。所述式(II)、式(III)中的G包括三氯化碳(-CCl₃)或芳基。

本申请人的专利申请CN108285414A公开了卤代物及其制备方法、制备卤代物的组合物、卤代反应，具体公开了环状二酰基过氧化物和卤代盐在光照的条件下可以得到氧卤键，然后氧卤键在光照条件下易均裂形成活泼的自由基。本发明利用该方法，提出一种合成氨基醇的新方法，该方法原子利用率高，合成方法简单，产率高，从而降低了卤代物的用量，更好地达到环境友好和绿色化学的目标。

作为优选，(Ⅴ)

式(Ⅵ)

式(Ⅶ)

其中，R¹、R²、R³、R⁴包括氢、卤素、烷基、芳基或硝基中的任意一种。

本发明是所述环状二酰基过氧化物和所述卤代盐反应是在本申请人的专利申请CN108285414A基础上进一步改进得出，其中，所述卤代盐中的卤素原子为碘、溴中的任意一种；优选的，碘化物的反应活性最高，因为碘自由基相比更加稳定，大大提高反应产率。

作为优选，所述卤代盐中的阳离子为四烷基铵阳离子、Li⁺、Na⁺、K⁺、Rb⁺和Cs⁺中的任意一种。

作为优选，所述步骤(1)中所述卤代盐与环状二酰基过氧化物的摩尔比为(1-1.5)：(1-10)。在该反应系列内反应物的产率比较高。

作为优选，所述步骤(1)中的所述卤代盐与环状二酰基过氧化物的摩尔比为1：(1-1.5)。

作为优选，所述步骤(1)中的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种。合适的溶剂能够带来更高的产率。

作为优选，所述步骤(2)中的无机酸为盐酸，所示有机醇为甲醇、乙醇、丙醇中的一种或多种。

作为优选，所述步骤(3)中的碱为NaOH或KOH。

本发明还保护根据上述方法制备的氨基醇。

本发明的有益效果有：

(1)本发明合成氨基醇的新方法原子利用率高，合成方法简单，产率高，从而降低了合成价值反应的卤代物的用量，更好地达到环境友好和绿色化学的目标；

(2)本发明所选用的溶剂比较适合，环状二酰基过氧化物与所述卤代盐的摩尔比较优，能够获得高产率的氨基醇。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式作进一步说明：

实施例1

(1)将0.6mmol碘化铯(CsI)和0.3mmol三氯乙酰亚胺酸酯加入25mL反应管中，加入0.6mmol MPO(4,4-dimethyl-1,2-dioxolane-3,5-dione)和3mL二氯甲烷，用真空泵除去反应管和溶剂中气体，并充入氮气，重复操作三次，随后将反应管置于用自然光照射的搅拌器中，用薄层色谱(TLC)板检测反应直至原料反应完毕，利用旋转蒸发仪去除溶剂得到粗产物中间体，碘化铯与MPO的摩尔比为1:1；

(2)转移粗产物中间体至100mL圆底烧瓶，加入4mL甲醇和0.8mL 2mol/L盐酸水溶液，搅拌两小时，加入25mL二氯甲烷和10mL水，萃取分液，水相用二氯甲烷洗涤5次(5×25mL)，有机相再用10mL水洗涤，两次水相集中于100mL圆底烧瓶；

(3)加入25mL二氯甲烷和10mL 6mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌30分钟，萃取分液，水相用二氯甲烷洗涤5次(5×25mL)，有机相利用旋转蒸发仪去除溶剂得到粗产物，粗产物通过柱层析纯化得到黄色油状氨基醇产物40mg，产率96％，其中洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合物。

步骤(1)的中间体表征数据如下，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.45-7.38(m,2H；H_Ar),7.38-7.32(m,1H；H_Ar),7.31-7.26(m,2H；H_Ar),5.45(dd,J＝10.1,8.2Hz,1H；CH₂),5.01(dd,J＝10.1,8.6Hz,1H；CH₂),4.53(t,J＝8.4Hz,1H；CH)；

¹³C NMR(150MHz,CDC_l3):δ163.6(C),140.2(C_Ar),129.1(C_Ar),128.3(C_Ar),126.7(C_Ar),86.7(CCl₃),78.3(CH₂),70.1(CH).

经过确认为，中间体的结构式为：

步骤(3)产物的表征数据如下，

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.48-7.29(m,5H；H_Ar),4.20(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H；CH),3.83(t,J＝5.4Hz,2H；CH₂),3.41(m,3H；OH,NH₂),2.24-1.79(m,2H；CH₂)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ145.7(C_Ar),128.8(C_Ar),127.3(C_Ar),125.9(C_Ar),61.7(CH₂),56.0(CH),39.7(CH₂)。

经过确认为，产物的的结构式为：

经分析，反应机理确定为：

实施例2

(1)将0.6mmol碘化铯(CsI)和0.3mmol相应的三氯乙酰亚胺酸酯加入25mL反应管中，加入0.6mmol MPO和3mL二氯甲烷，用真空泵除去反应管和溶剂中气体，并充入氮气，重复操作三次，随后将反应管置于用自然光照射的搅拌器中，用薄层色谱(TLC)板检测反应直至原料反应完毕，利用旋转蒸发仪去除溶剂得到粗产物中间体，

(2)转移粗产物中间体至100mL圆底烧瓶，加入4mL甲醇和0.8mL 2mol/L盐酸水溶液，搅拌两小时，加入25mL二氯甲烷和10mL水，萃取分液，水相用邻二氯甲烷洗涤(5×25mL)，有机相再用10mL水洗涤，两次水相集中于100mL圆底烧瓶，

(3)加入25mL二氯甲烷和10mL 6mol/L氢氧化钠水溶液，搅拌30分钟，萃取分液，水相用二氯甲烷洗涤(5×25mL)，有机相利用旋转蒸发仪去除溶剂得到粗产物，粗产物通过柱层析纯化得到黄色油状氨基醇产物27mg，产率60％，其中洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合物。

步骤(1)的中间体极其不稳定，表征难度较大，但不影响反应机理的路线分析。

步骤(3)产物的表征数据如下，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.48-7.29(m,5H；H_Ar),4.20(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H；CH),3.83(t,J＝5.4Hz,2H；CH₂),3.41(m,3H；OH,NH₂),2.24-1.79(m,2H；CH₂)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ145.7(C_Ar),128.8(C_Ar),127.3(C_Ar),125.9(C_Ar),61.7(CH₂),56.0(CH),39.7(CH₂).

经过确认，产物的的结构式为：

经分析，反应机理确定为：

实施例3

本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述步骤(1)中的溶剂不同，具体为四氢呋喃，粗产物的产率89％。

实施例4

本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述步骤(1)中的溶剂不同，具体为乙腈，粗产物的产率93％。

实施例5

本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述碘化铯和MPO的用量不同，摩尔比不同，加入0.6mmol碘化铯，0.9mmolMPO，碘化铯与MPO的摩尔比为1:1.5，产率为73％。

实施例6

本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述碘化铯和MPO的用量不同，摩尔比不同，加入0.6mmol碘化铯，3.6mmolMPO，碘化铯与MPO的摩尔比为1:6，产率为73％。

实施例7

本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述碘化铯和MPO的用量不同，摩尔比不同，加入0.6mmol碘化铯，6mmolMPO，碘化铯与MPO的摩尔比为1:10，产率为65％。

实施例8

本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述碘化铯和MPO的用量不同，摩尔比不同，加入0.6mmol碘化铯，0.4mmolMPO，碘化铯与MPO的摩尔比为1.5:1，产率为55％。

对比实施例

对比实施例1

本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述步骤(1)中的溶剂不同，具体为邻二氯乙烷，粗产物的产率54％。

对比实施例2

本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述步骤(1)中的溶剂不同，具体为甲苯，粗产物的产率0％。

对比实施例3

本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述碘化铯和MPO的用量不同，摩尔比不同，加入0.3mmol碘化铯，4.5mmolMPO，碘化铯与MPO的摩尔比为1:15，产率为59％。

对比实施例4

本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述碘化铯和MPO的用量不同，摩尔比不同，加入0.3mmol碘化铯，9mmolMPO，碘化铯与MPO的摩尔比为1:30，产率为55％。

对比实施例5

本实施例仅描述与实施例1不同之处，所述碘化铯和MPO的用量不同，摩尔比不同，加入0.9mmol碘化铯，0.3mmolMPO，碘化铯与MPO的摩尔比为3:1，产率为13％。

综合实施例1与实施例2可知，本发明可以合成不同的氨基醇，然而，式(Ⅰ)

中n越小时，产率越高，说明在此类自由基反应中，形成五元环的速率较六元环更快，导致生成相应的n＝0时的β-氨基醇化合物产率更高。

综合实施例1、实施例3、实施例4、对比实施例1和对比实施例2，整理不同溶剂下的产率结果如表1所示，本发明步骤(1)中的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种时，产率较高，接近90％，而选择不合适的溶剂如甲苯，产率为0％。特别的，溶剂为二氯甲烷，产率最高，该溶剂为最佳溶剂。

表1不同溶剂下的产率

实施例	溶剂	产率
			实施例1	二氯甲烷	96％
实施例3	乙腈	93％
			实施例4	四氢呋喃	89％
对比实施例1	邻二氯乙烷	54％
			对比实施例2	甲苯	0％

实施例1、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8和对比实施例3、对比实施例4、对比实施例5不同碘化铯和MPO摩尔比下的产率结果如表2所示。综合实施例1、实施例5、实施例6、实施例7和对比实施例3、对比实施例4可知，当碘化铯和MPO摩尔比为1：1时，产率最高，该摩尔比为最佳摩尔比，继续加大MPO的量时，氧化能力已经足够，产率反而下降，特别是对比实施例3和对比实施例4可知，碘化铯和MPO摩尔比超过1：10时，产率小于60％；因此，比较合适的摩尔比为1：(1-10)，较为的摩尔比为1：(1-1.5)；综合实施例1、实施例8、对比实施例5，如果减少MPO的量，氧化能力不够，产率将会下降，如对比实施例5碘化铯和MPO摩尔比为3:1时，产率为13％，极低。因此，碘化铯和MPO摩尔比在(1-1.5):1的范围内比较合适。综上，最合适的摩尔比为1：(1-1.5)。

表2不同碘化铯和MPO摩尔比下的产率

实施例	碘化铯	MPO量	产率
				实施例1	1	1	96％
实施例5	1	1.5	73％
				实施例6	1	6	73％
实施例7	1	10	65％
				对比实施例3	1	15	59％
对比实施例4	1	30	55％
				实施例8	1.5	1	55％
对比实施例5	3	1	13％

根据上述说明书的揭示和教导，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围内。此外，尽管本说明书中使用了一些特定的术语，但这些术语只是为了方便说明，并不对本发明构成任何限制。

Claims (4)

1.一种利用卤代中间体制备式（Ⅰ）的氨基醇化合物的方法，其特征在于，包括以下几个步骤：

（1）将式（Ⅱ）加入溶剂溶解，随后加入环状二酰基过氧化物和卤代盐，在光照的条件下得到式（Ⅲ）的恶唑啉中间体；

（2）将式（Ⅲ）的恶唑啉中间体加入无机酸和有机醇，生成式（Ⅳ）的盐；

（3）将式（Ⅳ）的盐加入碱进行水解，得到式（Ⅰ）的氨基醇化合物；

其中，式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）、式（Ⅳ）的化学结构式如下所示：

式（Ⅰ）:

；

式（Ⅱ）:

；

式（Ⅲ）:

；

式（Ⅳ）:

；

所述式（I）、式（II）、式（III）和式（Ⅳ）中的R表示氢、卤素、烷基、芳基、硝基中的任意一种，n为0或1，所述式（II）、式（III）中的G表示三氯化碳（-CCl3）；

所述步骤（1）中的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种；

所述步骤（1）中的所述卤代盐与环状二酰基过氧化物的摩尔比为（1-1.5）：（1-10）；

所述环状二酰基过氧化物选自式（Ⅴ）、式（Ⅵ）、式（Ⅶ）中任意一种；所述卤代盐中的卤素原子为碘、溴中的任意一种；

其中，式（Ⅴ）、式（Ⅵ）、式（Ⅶ）的化学结构式如下所示：

式（Ⅴ）:

；

式（Ⅵ）:

；

式（Ⅶ）:

；

R¹、R²、R³、R⁴表示氢、卤素、烷基、芳基或硝基中的任意一种；

所述卤代盐中的阳离子为四烷基铵阳离子、Li⁺、Na⁺、K⁺、Rb⁺和Cs⁺中的任意一种。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中的所述卤代盐与环状二酰基过氧化物的摩尔比为1：（1-1.5）。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中的无机酸为盐酸，所示有机醇为甲醇、乙醇、丙醇中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（3）中的碱为NaOH、KOH中的一种。