KR860001496B1

KR860001496B1 - 20-케토-델타^16-스테로이드류의 신규 제조방법과 이 방법에서 얻는 신규의 중간물류 제조방법

Info

Publication number: KR860001496B1
Application number: KR1019840002249A
Authority: KR
Inventors: 마튜스 판 로이센 알베르트; 마리누스 판 로이센 아드리안
Original assignee: 기스트-브로카아데스 엔.뷔,; 쟝 안토니 판데르 스트라아텐
Priority date: 1983-04-29
Filing date: 1984-04-27
Publication date: 1986-09-27
Also published as: EP0127217A1; DK212284D0; ES8607985A1; IL71660A0; EP0123735A1; CA1291747C; NO167513C; FI841681A0; FI82060B; ES532030A0; AU2713484A; DK212284A; ES551558A0; DK166026C; GR81988B; DK22392D0; DK167191B1; PT78505A; DK22392A; IE57252B1

Abstract

내용 없음.

Description

20-케토-델타16-스테로이드류의 신규 제조방법과 이 방법에서 얻는 신규의 중간물류 제조방법

본 발명은, 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류로 부터 20-케토-스테로이드류의 신규한 제조방법에 관한 것이며, 이 방법에 의하여 하나의 불포화본드가 C₁₆과 C₁₇의 사이에 동시적으로 형성됨에 관한 것이다. 뿐만 아니라, 본 발명은 상술한 신규방법의 수행시에 생성되는 신규의 중간화합물류와 이들 중간화합물류의 제조방법도 관련포함 하는 것이다.

더 상세히 설명하면 본 발명은, 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류에 알킬화제를 반응시켜서 20-이소시아노-술포닐-델타¹⁶-스테로이드류를 생성시킨 다음에, 후자인 20-이소시아노-술포닐-델타-스테로이드류를 가분수해하여 20-케토-델타¹⁶-스테로이드류를 생성시키는 반응에 의하여, 하나의 20-케토기를 보유하는 17-겉사슬형 스테로이드류의 C₁₆과 C₁₇과의 사이에 하나의 불포화본드를 상술의 반응에서 그 스테로이드류에 동시적으로 형성하는 신규의 방법에 관한 것이다. 또 본 발명은 상술한 신규방법에 의하여 얻는 중간화합물류, 예를들면 20-이소시아노-20-술포닐-델타¹⁶-스테로이드류 및 이로 부터 얻는 최종적 생성물인 20-케토-델타¹⁶-스테로이드류가 그 신규성이 보장되는 한게내에서는 이들의 신규물질에 관한 것 및 이들 물질의 제조방법도 본 발명이 포함하는 것이다.

17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류의 제조방법에 관하여는, 본건 출원과 동시에 특허출원하는 1984년 제 2247호 발명의 명칭 "17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류 및 17-(포름아미도-술포닐메틸렌)-스테로이드류의 제조방법"의 명세서에서 설명하였는 바, 이 동시출원인 1984년 제 2247호의 제품은, 이 특허출원의 방법에서는 출발물질이어서 상호간의 관련성이 현저하고 또 상술의 84-2247호는 특허공보에 실리기 이전의 단계에서 취하하는 경우가 있을 수도 있는 바, 그러한 경우에도 본건 출원 발명의 출발물질 및 그 제조방법의 여하에 관하여는 84-2247의 출원명세서를 참조하기를 요망한다.

약물학적 활성이 있고서도 생산비 부담이 경감되는 스테로이드류의 합성용 신규의 원료에 관하여는 과거 다년간에 주의가 집중되었다. 그러므로 방대하게 생산되는 대두(콩)로부터 얻는 시토스테롤과 캄페스테롤을 미생물학적 방법으로 분해시킴에 의하여 17-옥소-스테로이드류에로 변화시킴에 관하여는 그 연구가 또한 방대하였던 것이다. 그 결과에 의하여 17-옥소-스테로이드류를 이제와서는 저렴한 값으로도 얻을 수 있게 되었으며, 이로 인하여 대두로 부터 얻는 이들의 17-옥소-스테로이드류는 약물학적활성을 갖는 스테로이드류의 합성용 원료로는 가장 이상적인 출발물질로 된 것이다.

약물학적 활성을 갖는 대부분의 스테로이드류는 17-갈래사슬을 보유한다는 사실로 인하여, 화학적 합성법으로 스테로이드류에 17-갈래사슬을 도입함에 있어서도 대두로부터 얻는 17-옥소-스테로이드류로 부터 출발할 필요성이 명백히 된 것이다.

상술한 본원과의 동시출원인 84-2247에서는, 하나의 17-옥소-스테로이드에 하나의 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)기를 도입함에 관한 방법이 설명되었다. 본 발명의 84-2247의 방법에 의하여 제조되는 화합물을 하나의 20-케토기가 보유되는 17-갈래사슬 보유의 스테로이드류에로 변화시킴에 관한 방법인 바, 이와같은 변화의 반응에 의하여 C₁₆과 C₁₇의 사이에 하나의 불포화본드가 반응과 동시에 형성되는 것이다. 이리하여 제조되는 20-케로-델타¹⁶-스테로이드류는, 공지의 방법에 의하여 약리학적 활성의 화합물류 특히 프로제스테론(Progesteron)스테로이드류의 제조에 사용할 수 있는 것이다.

본 발명의 방법은, 하나의 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드에 일반식(IV)의 QR₄로 표시되는 하나의 알킬화제와를 반응시킨 다음에 가수분해함을 특징으로 하는 방법인 바, 이 일반식(IV)의 QR₄에서 R₄는 유기라디칼이고 Q는 하나의 기이거나, 또는 친핵성(구핵성)에 의하여 용이하게 치환되는 종류의 기 또는 원자이다. 뿐만 아니라, 본 발명은 하나의 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드와 일반식이 QR₄로 되는 하나의 알킬화제화를 반응시킴을 특징으로 하는 20-이소시아노-20-술포닐-델타¹⁶-스테로이드류의 제조방법에도 관한 것인 바, 위의 QR₄에서 R₄는 유기라디칼이고 Q는 친핵성에 의하여 용이하게 치환되는 성질의 기 또는 원자이다.

상술한 20-이소시아노-20-술포닐-델타¹⁶-스테로이드류는 상술한 20-케토-델타¹⁶-스테로이드류 제조용의 중간물이다. 전자인 이들의 화합물 20-이소시아노-술포닐-델타¹⁶-스테로이드류는 가수분해함에 의하여 20-케토-델타¹⁶-스테로이드류를 생성하는 것이다. 그러므로, 본 발명은 20-이소시아노-20-술포닐-델타16-스테로이드류를 가수분해함을 특징으로 하는 20-케토-델타¹⁶-스테로이드류의 제조방법에도 관련되는 것이다.

더 구체적으로 말하면, 본 발명은 상술한 몇가지의 제조방법에 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드가 다음의 일반식(Ⅰ)을 보유하고,

또 20-이소시아노-20-술포닐-델타¹⁶-스테로이드가 다음의 일반식(Ⅱ)을 보유함에 관한 것인 바,

위의 일반식에서,

R₁은, 하나의 수소원자 또는 탄소원자수 1내지 4인 하나의 알킬기를 표시하는 바, 메틸기가 바람직하고, C₁₀과 C₁,C₅또는 C₉와의 사이에 하나의 2중 결합이 존재하는 경우에는 R₁은 없으며, R₂는, 하나의 수소원자 또는 탄소원자수 1내지 4인 하나의 알킬기를 표시하는 바, 바람직한 것은 메틸기를 표시하는 것이고, R₃는, 하나의 알킬기 또는 디알킬아미노기, 또는 하나 내지 그 이상의 할로겐원자, 알킬기 또는 알콕시기가 치환되거나 치환됨이 없는 하나의 아릴기를 표시하며, R₄는, 하나 또는 그 이상의 치환분을 선택적으로 보유하는 하나의 알킬기를 표시하고, A,B,C 및 D의 고리구조부는, 하나 내지 그 이상의 2중 결합을 선택되는 위치에 선택되는 수효를 보유하고서, 하나 내지 그 이상의 히드록시기류, 아미노기류, 산소원자, 할로겐 원자류 또는 알킬, 알킬렌, 알콕시 또는 알콕시 알콕시기류를 치환 보유하거나 치환보유함이 없을 수도 있으며, 또 하나 내지 그 이상의 에폭시기류, 메틸렌기류, 알킬렌디옥시기류, 알킬렌 디티오기류 또는 알킬렌옥시티오기류에 의하여 디치환되거나 디치환됨이 없을 수도 있는 고리구조부이다.

R₃가 알킬기를 표시하는 경우에 바람직한 알킬기로는, 탄소원자수 1-10으로 되는 곧은사슬형(직쇄형) 또는 갈래사슬형(측쇄형)의 알킬기 등이다.

R₃가 디알킬아미노기를 표시하는 경우에 바람직한 디알킬아미노기로는 그에 결합된 둘의 알킬기가 서로 같거나 상이하며 탄소원자수 1-8이며, 바람직하기로는 탄소원자수 104인 두개의 알킬기를 결합하여 되는 디알킬아미노기이거나, 또는 그에 결합된 질소원자가 알킬기와 결합하여 헤테로고리를 형성하며, 이 헤테르고리에는 산소원자를 포함할 수도 있고, 최고로는 8개 까지로 되는 고리원자를 함유하는 헤테로고리를 형성하는 종류의 디알킬아미노기임이 바람직하다. 바람직한 디알킬 아미노기로는 디메틸아미노기, 디틸아미노기, 피롤리딘 및 모르폴린 등이다.

R₃가 알릴기를 표시하는 경우에 바람직한 아릴기는, 하나의 할로겐원자, 하나 내지 그 이상의 알킬기류 또는 하나의 알콕시기가 치환되었거나 치환됨이 없는 페닐기 또는 나프틸기이며, 바람직한 기는 페닐기, P-메톡시페닐기 또는 P-메틸페놀기이다. A,B,C 및 D의 고리구조부에 하나 또는 그 이상의 2중 결합을 보유시키는 경우에. 그 2중결합은 C₁과 C₂의 사이, C₃와 C₄의 사이, C₄와 C₅의 사이, C₅와 C₆의 사이, C₆와 C₇의 사이, C₉와 C₁₀의 사이, C₉와 C₁₁의 사이 또는 C₁₁와 C₁₂의 사이에서 선택되는 위치부에 하나 또는 그 이상의 2중결합을 존재시킴이 바람직하다. 더 바람직한 존재 위치는 C₄와 C₅의 사이 또는 C₉와 C₁₁의 사이에 하나 또는 그 이상의 2중결합을 존재시키는 것이다.

그리고 둘 또는 그 이상의 2중결합을 그 고리구조부 A,B,C,D에 존재시키는 경우에, 다음과 같은 위치에 존재시킴이 특히 바람직하다 : C₃-C₄와 C₅-C₆, C₄-C₅와 C₆-C₇, C₁-C₂와 C₄-C₅, C₁-C₂와 C₃-C₄와 C₅-C₁₀및 C₁-C₂, C₄-C₅와 C₆-C₇의 위치로 부터 선택하는 것이다. 그리고 C₉와 C₁₁의 사이에도 하나의 2중결합을 존재시킴이 바람직하다.

A,B,C 및 D의 고리구조부에 하나의 히드록시기를 결합시키는 경우에, 그 히드록시기의 결합위치는 3-,9-,11-,12 또는 14-히드록시로함이 바람직한 바, 3- 또는 9-히드록시로 함이 더 바람직하다.

또 A,B,C 및 D의 고리구조부에 하나의 아미노기를 치환결합시치는 경우에 적당한 아미노기류는, 탄소원자수가 바람직하기로는 1내지 4의 3-알킬아미노기류, 또는 알킬기 각각의 탄소원자수가 바람직하기로는 1 내지 4이고 또 알킬기의 두개는 서로 상이하거나 또는 동일한 알킬기로 되는 3-디알킬아미노기 이거나, 또는 아미노기의 질소원자가 알킬기와 결합하여 바람직하기로는 고리원자수 1내지 8이고 또 하나의 산소원자를 임의 선택되는 위치에 함유할 수도 있는 헤테로고리를 형성하는 종류의 아미노기류 등의 적당한 아미노기류이다. 특히 바람직한 아미노기는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 피롤리딘 및 모르폴린이다.

또 A,B,C 및 D의 고리 구조부에 하나의 산소원자를 결합하는 경우에 그 산소원자의 바람직한 결합 위치는 C₃,C₁₁또는 C₁₂의 위치부이다.

또 A,B,C 및 D의 고리 구조부에에 하나의 할로겐원자를 치환 결합하는 경우에 바람직한 할로겐과 그 위치는 6-,9- 또는 11-플루오린, 클로린 또는 브로민 등으로 구성하는 것인 바, 더 바람직한 것은 6-또는 9-플루오린 또는 클로린으로 구성하는 것이다.

또 A,B,C 및 D의 고리 구조부에 하나의 알킬기를 치환결합하는 경우에, 바람직한 알킬기와 그 위치부는 1-,2-,6-,7- 또는 16-메틸기로 하는 것이며, 더 바람직한 것은 1-,6- 또는 16-메틸기로 하여 위치시키는 것이다.

또 A,B,C 및 D의 고리 구조부에 하나의 알콕시기를 치환결합하는 경우에 바람직한 알콕시기와 그 위치는, 탄소원자수 1-4의 3-,9-,11- 또는 12-알콕시기로 하는 것이며, 더 바람직한 것은 3-,9- 또는 11-메톡시 또는 에톡시로 하는 것이다.

또 A,B,C 및 D의 고리 구조부에 하나의 알콕시 알콕시기를 치환결합하는 경우에 바람직한 알콕시알콕시기와 그 위치는, 3- 또는 11-메톡시메톡시기, 메톡시에톡시기 및 테트라히드로피라닐옥시기를 구성하는 것이다.

또 A,B,C 및 D의 고리 구조부에 디치환을 시키는 경우에 바람직한 디치환분과 그 위치부는 C₁과 C₂또는 C₉와 C₁₁에서 에폭시기류를 디치환 결합하거나 또는 하나의 메틸렌기를 C₁과 C₂에 결합하거나, 또는 하나의 3,3-알킬렌디옥시기, 하나의 3,3-알킬렌디티오기 또는 하나의 3,3-알킬렌옥시티오기를 형성시키는 것이다. 이리하는 경우에, 이들 알킬렌기의 탄소원자수는 2 또는 3의 것이 바람직하다.

더 특별히 말하면 본 발명은 상술의 화합물류를 제조하기 위한 상술의 제조방법등에 관한 것인 바, 상술한 화합물 등의 구성을 아래에서 항별 기재한다.

a)-R₁과 R₂가 메틸기를 표시하고

b)-C₉의 위치부에서 할로겐 특히 불소 또는 히드록시기를 치환 보유하며, 또

c)-C₁₁의 위치부에서 하나의 히드록시기 또는 케토기를 치환 보유하거나, 또는

d)-C₉와 C₁₁의 사이에, 공지의 방법에 의하여 상술의 기등[이는 b)-와 c)에 기재한 기등을 의미함]으로 변환시킬 수 있는 2중결합 또는 에폭시기를 보유하고, 또

e)-C₃의 위치부에 하나의 케토기를 보유하고서

f)-C₁과 C₂의 사이 및 또는 C₄와 C₅의 사이에 하나 또는 그 이상의 2중결합을 보유하거나, 또는 상술의 케토기 및 2중결합으로 변환시킬 수 있는 관능기등을 보유시켜 되는 화합물 등이다.

본 발명의 방법에서 사용하는 알킬화제의 종류는, 알킬화제로 사용함이 공지인 모든 종류의 알킬화제는 모두 본 발명의 방법에서 사용할 수 있는 바, 본 발명의 방법에서 사용하기에 적당한 알킬화제의 일반식 QR₄에서 R₄와 Q의 각각에 관하여 바람직한 조건은 다음과 같다 : R₄는, 바람직하기로는 탄소원자 1내지 6을 보유하고서 하나 내지 그 이상의 할로겐원자, 하나의 알콕시기 또는 페닐 알콕시기의 치환이 있거나 없는 하나의 알킬기, 또는 탄소원자수 3내지 8을 보유하고서 하나 내지 그 이상의 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기, 니트로기 또는 시아노기의 치환이 있거나 없는 하나의 시클로알킬기 또는 하나의 페닐기를 표시하는 것이다. 바람직하기로는 R₄를 메틸, 할로메틸, 특히 클로로메틸, 브로모메틸 또는 요도메틸, 메톡시 및 벤질옥시로 하는 것이다.

4는, 친핵성에 의하여 용이하게 치환될 수 있는 여하한 종류의 기도 모두 포함한다. 바람직한 것은 브롬염소, 요오드, 황산기, 제4암모눔기 및 술포네이트기 등이다.

바람직한 알킬화제는 메틸화제이며, 특히 메틸 아이오 다이드와 같은 종류의 메틸할로게 나이드가 알킬화제로는 바람직하다. 기타의 바람직한 알킬화제로는, 치환분이 브롬, 염소 또는 요오드 등의 할라이드로 되거나 또는 메톡시, 벤질옥시와 같은 알콕시기의 어느 하나로 되는 치환메틸할로게 나이드류를 예시하는 바이다.

17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드와 알킬화제와의 반응은 염기성의 조건하에서 진행시킨다.

일반적으로 이 반응은, 바람직하기는 불활성기체의 분위기로 하고서 유기용매속에서 강한 알칼리성 물질에 의하여 진행시키는 것이다. 이에 사용하는 강한 알칼리성 물질의 종류를 예시하면, 알칼리금속의 t-부틸레이트류, 알칼리금속의 에탄올레이트류, 알칼리금속의 하이드라이드류, 알칼리금속의 아민류, 알칼리금속 알킬류 및 알칼리금속 아릴류 등을 예시할 수 있는 바, 이들의 물질에서 알칼리금속으로는 리튬, 나트륨 또는 칼륨으로 하는 것이다. 칼륨-t-부톡사이드를 사용함이 바람직하다. 반응의 온도범위는, 사용하는 용매의 종류 여하에 따라 차이가 있는 바, 예를들면 -20내지 -80℃, 바람직하기는 -30내지 -60℃의 저온도를 사용한다.

반응에서 사용하는 용매로는, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아마이드, 1,2-드디메톡시에탄, 헥사메틸포스포르트리아마이드, 디옥산, 벤젠, 톨루엔 또는 이들의 혼합용매 등의 극성용매 속에서 진행시킴이 더 바람직하다. 테트라히드로푸란을 사용함이 바람직하다.

불활성기체 분위기의 형성에서는, 질소 또는 아르곤의 사용으로 불활성 분위기를 형성하는 것이다.

또 이 반응은, 염기가 첨가된 불활성 유기용매속에서 진행시키는 경우도 있다. 이에 사용하는 유기 용매로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 디옥산, 비스-(2-메톡시에틸)-에테르, 1,2-디메틸에탄, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합용매 등이다.

제1단계의 반응과 제2단계의 반응과를 통합하여 단일과정으로 수행함이 바람직한 바, 이리하는 경우에 사용되는 용매는 가수분해를 유발할 수도 있다. 이때에 사용하는 염기로는, 예를들면 금속의 수산화물류와 제4암모눔 및 포스포눔의 히드록사이드 등인 바, 트리에틴벤질암모눔 히드록사이드와 같은 제4암모늄 히드록사이드류 및 수산화칼륨과 같은 알칼리금속의 수산화물 등을 사용함이 바람직하다. 예를들면 칼륨-부톡사이드 등의 알칼리금속의 알코올레이드를 사용할 수도 있다.

이 반응은 0°내지 100℃에서 수행하는 바, 0°내지 30℃에서 수행함이 바람직하다. 그리고 경우에 따라서는, 예를들면 트리메틸벤질암모늄할로게나이드, 트리에틸벤질암모늄할로게나이드, 테트라부틸암모늄할로게나이드 및 알킬트리아릴 포스포늄할로게나이드 등의 제4암모늄염 또는 포스포늄염 형태의 것을 반응용촉매로 하고서 반응대에 첨가함이 필요한 경우도 있다. 그리고 15-크라운-5 또는 18-크라운-6 등의 크라운에테르도 촉매로 사용할 수 있다.

뿐만 아니라, 예를들면 유기물층과 물층으로 되는 두개의 상에 대하여 이들의 상(相)을 변환시키는 상변환용 촉매제를 첨가하고서 상변환의 조건하에서 반응을 진행시킬 수도 있다.

여기에서 말한 상변환 반응의 상세한 내용에 관하여는 E.V. Dehmlov 및 S.S. Dehmlov의 phase transfer catalysis, Weinheim Chemie 1980을 참조하기 바란다.

유기물층의 형성에 바람직한 용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등이다. 일반적으로 수불용성이고서도 필요한 화합물 등을 용해하는 모든 종류의 용매는 모두 이용할 수 있다.

물층(水層)의 형성에 적당한 용액은 알칼리금속 수산화물을 물에 용해한 용액인 바, 이를 예시하면 수산화 리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화칼륨을 5-50%의 농도로 되도록 물에 용해하여 되는 알칼리금속 수산화물의 수용역이며, 이 용역을 사용하는 것이다. 그리고 바람직한 상변환용 촉매로는, 예를들면 벤질 트리알킬암모늄할로게나이드, 테트라알킬암모늄할로게나이드, 알킬트리아릴포스늄할로게나이드 등의 제4암모늄염 또는 포스포늄염 및 15-크라운-5 또는 18-크라운-6등의 크라운-에테르 등이다.

20-이소시아노-20-술포닐-델타¹⁶-스테로이드류를 20-케토-델타¹⁶-스테로이드류에로 가수분해시키는 반응은, 산성의 수용역을 첨가한 유기용매 속에서 가수분해를 진행시키는 것이다. 이에 사용하는 바람직한 유기용매를 예시하면 디에틸에테르, 메탄올 및 테트라히드로푸딘 등이다. 그리고 산성의 수용액 형성에 바람직한 산을 예시하면, 강산으로는 염산, 황산 및 인산 등이다. 아세트산과 포름산 등을 사용할 수도 있다.

가수분해의 반응은 20-이소시아노-20-술포닐기에서만 가수분해가 진행됨에 한정되지 아니하고, 때에 따라서는 스테로이드의 핵부에 결합된 기타의 기에서 유발될 수도 있음이 확인 되었다. 이러한 경우에는 반응에 앞서서 그 기타의 기에는 미리부터 보호기를 도입하여 보호하는 것이다.

본 발명은 다음의 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 중간물인 20-이소시아노-20-술포닐-델타¹⁶-스테로이드류에도 관련된다.

위 일반식에 표시된 치환분 등의 상세한 이미 상술함과 같다. 뿐만 아니라 본 발명은, 그 신규성이 인정되는 한계내에서는, 20-케토-델타¹⁶-스테로이드류도 포함한다.

본 발명을 아래에서 실시예에 의하여 설명한다. 이들의 실시에서 THF는 테트라히드로푸란을 의미하며, 또 DME는 디메톡시에탄을 표시한다. 그리고 화합물의 비선광도는 나트륨의 D선을 사용하여 측정한 것이다.

[실시예 1a]

3-메톡시-20-이소시아노-20-P-메틸페닐-술포닐프레그나-3,5,16-트리엔의 제조.

벤젠(40ml)에 3-메톡시-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌)-안드로스타-3,5-디엔(954mg, 2mmol)을 첨가한 용액에 요오드메틸(0.3ml, 4.8mmol), 벤질트리에틸 암모늄클로라이드(40mg)와 농도 50%의 NaOH용액(20ml)을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 격렬히 1시간동안을 교반한다. 유기성의 액층을 분취하여 염수(鹽水)로 세정후에 건조한다. 용매를 증발농축한 다음에 제목의 화합물(910mg, 수율:93%)을 얻는다. m.p.170-195℃. IR(Nujol)2180(N=C), 1665, 1640, 1625, 1610(C=C+Ar), 1345, 1170(SO₂)cm^-1.¹H NMR(CDCI₃) : delta 0.7-2.8(m), 1.0(s), 2.0(2xs), 2.49(s), 3.60(s,3H), 5.0-5.4(m,2H), 6.20(m,1H), 7.32, 7,50, 7,82, 7,98(ABq,4H).

[실시예 1b]

프레그나 -4,16-3, 디엔 -30-디온의 제조.

실시예 1a에서 얻은 화합물(246mg, 0.5mmol)을 디에틸 에테르(50ml)에 용해한다. 농도 15%의 염산(20ml)을 첨가후에 이 혼합물을 상온에서 경렬히 교반 혼합한다. 유기물층을 분취하여 소금물로 세정한 다음에 NaHCO₃의 포화수용액으로 세정후 Na₂SO₄로 건조한다. 용매를 증발 제거하여 제목의 화합물(130mg, 수율:70%)을 얻는다. 크로마토그라피와 승화법을 적용한 것의 m.p.는 180℃이다. (alpha)²⁰+168°(c 1.0,CHCI₃) (Litt.A.Wettstein, Helv. Chim.Act.27,1803(1944); m.p.186-188℃, ((alpha)²¹+154°(EtOH)

[실시예 2]

3-메톡시-19-노르-프레그나-1,3,5-(10), 16-테트라엔-20-온의 제조.

3-메톡시-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌)-에스트라-1,3-5(10)-트리엔(2.30mg, 0.5mmol)을 DME(3ml)에 용해한다. 이 용액을 질소 분위기하에서 -40℃로 되기까지 냉각한다. 칼륨-t-부톡사이드(100mg, 0.8mmol)를 첨가후, 10분간 경과후 다음에 요오드메틸(142mg, 0.6mmol)을 첨가한다. 다음에는 온도를 +10℃로 두시간 동안에 상승시킨다. 이 반응 혼합물을 디에틸에테르(30ml)에 주가한 다음에 진한 염산(2ml)을 첨가후 격렬히 진탕한다. 이리하여 얻는 유기물층을 알루미나(act. II-III)를 사용하여 여과한 다음에 용매를 증발 제거하여 제목의 화합물(150mg, 수율:97%,m.p. 180℃)을 얻는다. 에틸 아세테이트로 부터 결정화하면 m.p. 180℃이고 (알파)²²는 +122°이다.

[실시예 3]

3-메톡시-20-이소시아노-20-P-메틸페닐술포닐-21-벤족시-19-노르-프레그나-1,3,5(10),16-테트라엔의 제조.

3-메톡시-17-(이소시아노-P-메틸페닐 술포닐메틸렌)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔(2.30mg, 0.5mmol)을 DME(3ml)에 용해한다. 이 용액을 질소 분위기하에서 -40℃까지 냉각한다. 칼륨-t-부톡사이드(100mg)을 첨가하고서 10분간을 경과후에 클로로메틸 벤질에테르(100mg, 0.64mmol)을 첨가한다. 다음에는 2.5시간 동안에 온도를 서서히 +10℃로 상승시킨다. 이리하여 되는 반응혼합물을 NaHCO₃의 포화용액에 주가하고서 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출액인 유기물층을 건조한 다음에 용매를 증발한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이트에 용해하여 알루미나(act. II-III)로 여과한다. 용매를 증발한 다음에 메탄올로 부터 결정화하여 제목의 화합물(105mg, 수율:35%, m.p. : 153℃(분해)을 얻는다. IR(Nujol)2190(N=C), 1620, 1605, 1585(Ar+C=C), 1330, 1155(SO₂)cm^-1.¹H NMR(CDCI₃) delta 0.75(s,3H) 1.1-3.1(m), 2.38(s), 3.7(s,3H), 3.99(s,0.7H) 4.02(s,1.3H) 4.53(s,2H), 6.25-6.75(m,3H), 6.9-7.4(m,8H), 7.64, 7.79(1/2 ABq,2H). Anal. C₃₆H₃₉NO₄S(581.78), calc. C 74.32; H 6.76; N 2.41; S5.51; found C 73.8; H 9.8; N 2.3; S 5.4. 같은 반응을 실시예 1a에서 설명한 방법으로 그러나 온도만을 상온으로 하고서 실시한다. 메탄올로 부터의 결정은 50%이다.

제목의 화합물은 이를 실시예 1b에서 설명한 방법으로 3-메톡시-21-벤족시프레그나-1,3,5(10),16-테트라엔-20-온으로 되도록 가수분해할 수 있다.

[실시예 4]

3-메톡시-20-이소시아노-20-t-부틸술포닐 프레그나-3,5,16-트리엔의 제조

3-메톡시-17-(이소시아노-t-부틸술포닐메틸렌)-안드로스타-3,5-디엔을 출발원료로 하고서 실시예 1a에서 설명한 방법을 수행하여 제목의 화합물을 얻을 수 있으나, 그 수율이 적다.

[실시예 5]

3-메톡시-20-이소시아노-20-메틸술포닐프레그나-3,5,16-트리엔의 제조

3-메톡시-17-(이소시아노-t-메틸술포닐메틸렌)-안드로스타-3,5-디엔(200mg)을 출발물질로 하고서 실시예 1a에서 설명한 방법으로 실시하여 제목의 화합물 210mg을 얻는다.

IR(Nujol)2180(N=C), 1660, 1640(C=C), 1330, 1160(SO₂).¹H NMR(CDCI₃) : delta 0.7-2.7(m), 1.0(s), 1.10(s), 1.97(s), 2.00(s), 3.02(s,3H), 3.55(s,3H), 5.0-5.4(m,2H), 6.1-6.3(m), 6.4-6.6(m).

제목의 화합물을 가수분해하여 프레그나-4,16-디엔-3,20-디온을 얻는다. 수율:35%

[실시예 6]

3-메톡시-20-이소시아노-20-n-데실술포닐 프레그나-3,5,16-트리엔의 제조

3-메톡시-17-(이소시아노-20-n-데틸술포닐 메틸렌)-안드로스타-3,5-디엔(527mg)을 출발물질로 하고서 실시예 1a에서 설명한 방법으로 실시하여 제목의 화합물을 얻는다.

IR(Neat) 2160(N=C), 1655, 1630, (C=C),¹H NMR(CDCI₃) delta 0.6-3.5(m), 1.0(s), 1.11(s), (13s;br), 3.56(s,3H), 5.0-5.3(m,2H), 6.05-6.25(m), 6.3-6.5(m).

제목의 화합물을 가수분해하여 프레그나-4,16-디엔-3,20-디온을 얻는다. (수율:45%)

[실시예 7]

3-메톡시-20-이소시아노-P-메톡시페닐 술포닐프레그나-5,16-트리엔의 제조

3-메톡시-17-(이소시아노-20-P-메톡시페닐 술포닐메틸렌)-안드로스타-3,5-디엔을 출발물질로 하고서 실시예 1a에서 설명한 방법으로 실시하여 제목의 화합물 수율 92%로 얻는다.

160-180℃(분해). M.P.160-180℃(dec). IR(Nujol) 2160(N=C), 2660, 1635, 1600, 1585(C=C), 1335, 1150(SO₂).¹H NMR(CDCI₃) delta 0.74-2.77(m), 0.94(s), 1.92(s), 3.55(s,3H), 3.88(s,3H), 5.04-5.35(m,2H), 6.13(m,1H),6.95, 7.09, 7.78, 7.93(ABq, 4H).

제목의 화합물을 가수분해하여 프레그나-4,16-디엔-3,20-디온을 얻는다. 수율:57%.

[실시예 8a]

3-메톡시-20-이소시아노-20-P-메틸페닐술포닐-21-벤족시-프레그나-3,5,16-디엔의 제조

3-메톡시-17-(이소시아노-P-메틸 페닐술포닐 메틸렌)-안드로스타-3,5-디엔(954mg, 2mmol)과 클로로 메틸벤질 에테르(470mg, 3mmol)과를 출발원료로 하는 것만을 달리하고서 실시예 1a에서 설명한 방법에 따라 실시하여 제목의 화합물을 제조한다. 이리하여 얻는 것을 알루미나(act. 2-3)으로 여과하여 정제한다. 다음에는 -20℃에서 메탄올로 부터 결정화하여 m.p.90-115℃(분해)인 제목의 화합물 645mg을 얻는다. 수율 : 54%

IR(Nujol) 2150(N=C), 1650, 1625, 1590(C=C), 1325, 1140(SO₂). 1090(C-O-C). NMR(CDCI₃) delta 0.67-2.77(m), 0.76(s), 0.98(s), 2.37(s), 3.55(s,3H), 3.77, 3.94, 4.02, 4.19(q,2H), 5.54(s,2H), 5.03-5.30(m,2H), 6.29-6.47(m,1H), 6.98-7.47(m,7H), 7.76, 7.83(1/2 AB, 2H).

[실시예 8b]

21-벤족시-프레그나-4,16-디엔-3,20-디온의 제조.

실시예 8a에서 얻은 화합물(448mg)을 메틸렌 클로라이드(15ml)와 디에틸 에테르(45ml)속에서 0℃로 하고서 반시간 동안에 가수분해하여 제목의 화합물을 제조한다. 제목의 화합물 75%가 함유된 제품 210mg을 얻는다.

IR(Nujol) 1670(C=O), 1620, 1590(C=C), 1110(C-O-C).¹H NMR(CDCI₃) delta 0.70-2.90(m), 0.97(s), 1.22(s), 4.33(s,2H), 4.57(s,2H), 5.70(s,1H), 6.62-6.82(m,1H), 7.19(s,5H).

[실시예 9a]

20-이소시아노-20-메틸페닐술포닐-프레그나-1,4,16-트리엔-3-온의 제조.

17-(이소시아노-P-메틸페닐 술포닐메틸렌)-안드로스타-1,4-디엔-3-온(462mg, 1mmol)을 출발원료로 하는 것만을 달리하고 실시예 1a에서 설명한 방법으로 실시하여 제목의 화합물 450mg을 얻는다.

수율 : 95%

m.p. 160-175°(분해), IR(Nujol) 2140(N=C), 1650(C=O), 1620, 1595(C=C), 1325, 1150(SO₂).¹HNMR(CDCI₃) delta 0.70-3.27(m), 0.92(s), 1.01(s), 1.23(s), 1.91(s), 2.42(s), 6.05, 6.08, 6.26, 6.29(2xd,2H), 6.92, 7.09(d,1H), 7.28, 7.40, 7.73, 7.86(AB, 4H).

[실시예 9b]

프레그나-1,4,16-트리엔-3,20-디온의 제조.

실시예 9a에서 얻은 화합물(450mg)을 메틸렌 클로라이드(15ml)와 디에틸 에테르(30ml)속에서 온도를 20℃로 하고서 2분간 가수분해한다. 얻은 반응 혼합물을 알루미나로 여과하여 정제한다. 메탄올로부터 결정화하여 제목의 화합물 235mg을 얻는다. 수율 : 75%

m.p. 200-204°(분해) (alpha)²²+134(CHCI³+c 1.00), IR(Nujol) 1680(C=O), 1630, 1610, 1590(C=C),¹H NMR(CDCI₃) delta 0.53-2.86(m), 0.98(s), 1.29(s), 2.27(s), 6.04, 6.07, 6.24, 6.27(2xd,2H), 6.55-6.77(m,1H), 6.95-7.11(d,1H).

[실시예 10a]

3-메톡시-17-이소시아노-P-메틸술포닐-프레그나-3,5,9(11),16-테트라엔의 제조.

3-메톡시-17-(이소시아노-P-메틸페닐 술포닐메틸렌)-안드로스타-3,5,9(11)-트리엔(476mg, 1mmol)을 출발물질로 하는 것만을 달리하고 실시예 8에서 설명한 방법으로 실시하여 제목의 화합물 460mg을 얻는다. 수율은 94%이다.

IR(Nujol)2140(N=C), 1655, 1630, 1595(C=C), 1320, 1150cm^-1(SO₂).¹H NMR(CDCI₃) delta 0.60-2.88(m), 0.73(s), 0.96(s),1.17(s), 3.58(s,3H), 5.07-5.63(m,3H), 6.09-6.39(m,1H), 7.27, 7.41, 7.76, 7.90(AB,4B).

[실시예 10b]

프레그나-4,9(11),16-트리엔-3,20-디온의 제조.

실시예 10a에서 얻은 화합물(245mg, 0.5mmol)을 메틸렌 클로라이드(10ml)와 디에틸 에테르(40ml)와로 되는 혼합용매에서 가수분해하여 제목의 화합물을 제조한다. 가수분해된 반응 혼합물을 0℃에서 염산(20ml)과 더불어 1.5시간 동안을 교반한다. 제목의 화합물 75%가 함유된 제품 125mg을 얻는 바, 이를 메탄올로부터 재결정한 것의 m.p.는 190-195℃이다.

(alpha)²⁰+225(CHCI₃+c 1.00), IR(Nujol) 1665(C=O), 1620, 1595(C=C),¹H NMR(CDCI₃) delta 0.75-3.12(m), 0.90(s), 1.39(s), 2.31(s), 5.42-5.68(m,1H), 5.77(s,1H), 6.63-6.87(m,1H).

[실시예 11a]

20-이소시아노-20-P-메틸페닐술포닐-21-벤족시-프레그나-1,4,16-트리엔-3-은의 제조.

17-(이소시아노-P-메틸페닐 술포닐메틸렌)-안드로스타-1,4-디엔-3-온(462mg, 1mmol)을 출발물질로 하고서 실시예 8a의 방법으로 실시하여 제목의 화합물이 클로로메틸 벤질에테르 1:1의 비율로 혼합된 반응혼합물 625mg을 얻는다.

¹H NMR(CDCI₃) delta 0.57-3.00(m), 0.80(s), 1.01(s), 1.19(s), 2.38(s), 3.69-4.26(m,2H), 4.53(s,2H), 4.53(s,2H), 5.92-6.51(m,3H), 6.80-7.51(m,8H), 7.70-7.84(AB, 2H).

[실시예 11b]

21-벤족시-프레그나-1,4,16-트리엔-3,20-디온의 제조.

실시예 11a에서 얻는 반응 혼합물을 출발원료로 하고서 실시예 9b에서 설명한 방법으로 실시하여 제목의 화합물을 제조한다. -20℃에서 메탄올로부터 결정화하여 m.p.193-198℃(분해)인 제목의 화합물 195mg(수율:47%)을 얻는다.

IR(Nujol) 1660(C=O), 1625, 1605, 1585(C=C), 1110(C-O-C).¹H NMR(CDCI₃) delta 0.62-2.93(m), 1.00(s), 4.35(s,2H), 4.59(s,2H), 6.05, 6.09, 6.27, 6.31(2xd,2H), 6.62-6.79(m,1H), 6.95, 7.12(d,1H), 7.28(s,5H).

[실시예 12]

3-메톡시-20-이소시아노-20-P-메틸페닐술포닐-21-클로로-프레그나-3,5,9(11),16-테트라엔의 제조.

3-메톡시-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐 메틸렌)-안드로스타-3,5,9(11)-트리엔(476mg, 1.00mmol)과 트리에틸벤질 암모늄 클로라이드(20mg)와를 메틸렌 클로라이드(10ml)에 용해한다. 25℃에서 2시간동안을 수산화나트륨 수용액(농도:50%, 9ml)과 더불어 교반한 다음에 유기물층을 분취하여 Na₂SO₄로 건조한 다음에 알루미나(act. II-III)를 사용하여 여과한다. 용매를 증발 제거하여 제목의 화합물(368mg, 수율:70%)을 얻는다.

IR(Nujol) 1150(N=C), 1660, 1635, 1600(C=C), 1340, 1150(SO₂).¹H NMR(CDCI₃) delta 0.44-2.90(m), 0.57(s), 0.98(s), 1.13(s), 3.56(s,3H), 3.79-4.35(s+m,2H), 5.05-5.62(m,3H), 6.08-6.60(m,1H), 7.29, 7.44, 7.77, 7.92(AB,4H).

[실시예 12b]

21-클로로-프레그나-4,9(11),16-트리엔-3,20-디온의 제조.

실시예 12a의 반응 혼합물을 출발원료로 하고 실시예 10b에서 설명한 방법을 따라서 실시하여 제목의 화합물을 제조한다. 이리함에 의하여 제목의 화합물 65%가 함유된 혼합물 145mg을 얻는다.

IR(Nujol) 1670(C=O), 1620, 1595(C=C).¹H NMR(CDCI₃) delta 0.62-3.09(m), 0.90(s), 1.36(s), 4.38(s,2H), 5.22-5.88(m,2H), 6.74-6.92(m,1H).

[실시예 13a]

3-메톡시-20-이소시아노-20-P-메틸페닐술포닐-21-메틸-프레그나-3,5,16-트리엔의 제조.

3-메톡시-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌)안드로스타-3,5-디엔(954mg, 2mmol)과 요오드에틸(4.9mmol)과를 출발물질로 하고서 실시예 8a에서 설명한 방법으로 실시하여 제목의 화합물 900mg을 얻는다. 수율:98%.

m.p.135-150℃ IR(Nujol) 2170(N=C), 1660, 1635, 1605(C=C), 1340, 1160, (SO₂).¹H NMR(CDCI₃) delta 0.45-2.74(m), 0.60(s), 0.97(s), 2.46(s), 3.47(s,3H), 4.88-5.27(m,2H), 5.82-6.01, 6.20-6.39(2xm,1H), 7.08, 7.24, 7.58, 7.74(AB,4H).

[실시예 13b]

21-메틸-프레그나-4,16-디엔-3,20-디온의 제조.

실시예 13a에서 제조된 화합물(253mg, 0.5mmol)를 실시예 10b에서 설명한 방법으로 가수분해하여 제목의 화합물 75%가 함유된 혼합물 140mg을 얻는다.

IR(Nujol) 1665(C=O), 1615, 1590(C=C).¹H NMR(CDCI₃) delta 0.50-3.04(m), 1.00(s), 1.12(t), 5.66(s,1H), 6.50-6.74(m,1H).

[실시예 14a]

3-메톡시-20-이소시아노-20-P-메틸페닐술포닐-21-클로로-19-노르-프레그나-1,3,5(10),16-테트라엔의 제조.

3-메톡시-17-(이소시아노-P-메틸페닐 술포닐메틸렌)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔(461mg, 1mmol)을 출발물질로 하고서 실시예 12에서 설명한 방법으로 실시하여 제목의 화합물 510mg을 얻는다.

IR(Nujol) 2160(N=C),¹H NMR(CDCI₃) delta 0.6-3.2(m), 0.65(s), 1.01(s), 1.51(s), 2.48(s), 3.77(s,3H), 3.9-4.2(m,2H), 6.05-6.25(m,0.5H), 6.45-6.85(m,0.5H), 7.0-7.6(m), 7.81, 7.94(1/2AB,2H).

[실시예 14b]

3-메톡시-21-클로로-16-노르-프레그나-1,3,5(10),16-테트라엔-20-온의 제조.

실시예 14a에서의 반응혼합물(510mg)을 메틸렌 클로라이드(7.5ml)와 디에틸 에테르(20ml)의 혼합용매속에서 가수분해하여 제목의 화합물을 제조한다. 이 반응 혼합물을 염산(농도:36%, 10ml)과 더불어 10분간 20℃에서 교반한다. 크로마토그라피(디에틸에테르, act. II-III의 알루미나)를 적용하여 제목의 화합물(29%) 10mg을 얻으며, 이를 디에틸 에테르로 부터 결정화한 것의 m.p. 134-141℃이다.

IR(Nujol) 1680(C=O),¹H NMR(CDCI₃) delta 0.75-3.25(m), 0.92(s), 3.72(s,3H), 4.33(s,2H), 6.5-6.9(m,3H). Exact mass 344.154(calcd. 344.153).

[실시예 15a]

3-메톡시-20-이소시아노-20-P-메틸페닐술포닐-21-클로로-프레그나-3,5,16-트리엔의 제조.

3-메톡시-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐 메틸렌)-안드로스타-3,5-디엔(477mg, 1mmol)을 출발물질로 하고서 실시예 12a에서 설명한 방법으로 실시하여, 제목의 화합물 47mg을 얻는다.

IR(Nujol) 2160(N=C), 1655, 1630, 1595(C=C), 1340-1155(SO₂)¹H NMR(CDCI₃) delta 0.5-2.7(m), 0.65(s), 0.95(s), 1.02(s), 2.45(s), 3.52(s,3H), 3.75-4.35(m,2H), 5.0-5.35(m,2H), 6.0-6.25(m,0.4H), 6.3-6.6(m,0.6H), 7.29, 7.42, 7.74, 7.88(AB,4H).

[실시예 15b]

21-클로로-프레그나-4,16-디엔-3,20-디온의 제조.

실시예 15a에서 얻은 화합물을 메틸렌 클로라이드(5ml)와 디에틸 에테르(25ml)의 혼합 용매속에서 가수분해하여 제목의 화합물을 제조한다. 이 혼합물을 염산(농도:38%, 2ml)과 더불어 5분간 맹렬히 교반한다. 다음에는 크로마토그라피(메틸렌 클로라이드와 알루미나(act. II-III))에 회부하여 제목의 화합물(55mg, 수율:15%)을 얻는다.

IR(Nujol) 1675(C=O),¹H NMR(CDCI₃) delta 0.7-2.7(m), 0.89(s), 1.21(s), 4.34(s,2H), 5.73(s,1H), 6.65-6.90(m,1H), 분자량 실측 최고치:346.169(분자량 계산치:346.170).

[실시예 16]

3-메톡시-20-이소시아노-20-메틸페닐술포닐-21-브로모-19-노르-프레그나-1,3,5(10),16-테트라엔의 제조.

3-메톡시-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐 메틸렌)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔(461mg, 1mmol)의 디브로모 메탄(5ml)용액을 출발원료로 하고서 실시예 12a에서 설명한 방법으로 실시하여 제목의 화합물 475mg을 얻는다.

IR(Nujol) 2160(N=C), 1340, 1160(SO₂)¹H NMR(CDCI₃) delta 0.6-3.2(m), 0.69(s), 1.07(s), 2.46(s), 3.7-4.2(m,5H), 3.73(s), 6.05-6.25(m,0.2H), 6.4-6.9(m,2.2H), 7.08(s,1H), 7.28, 7.42, 7.79, 7.93(AB,4H).

[실시예 17a]

3-메톡시-20-이소시아노-P-메틸페닐술포닐-21-브로모-프레그나-3,5,16-트리엔의 제조.

3-메톡시-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐 메틸렌)-안드로스타-3,5-디엔(477mg, 1mmol)을 출발물질로 하고서 실시예 12a에서 설명한 방법으로 실시하여 제목의 화합물을 제조한다. 이리하여 얻는 조제물에 메탄올(20ml)을 첨가하고 초음파바드 속에서 진동시킨다. 생성되는 고형물을 흡인 분취하여 건조물(제품 A,247mg)을 얻는다. 모액을 증발하여 2차 제품(제품 B,190mg)을 얻는다. 얻은 제품에 대한 NMR에 의하면 이들의 제품은 제품의 화합물의 입체이성체 두 종류가 함유되었음을 표시하였다.

IR(Nujol) 2150(N=C), 1655, 1630, 1600(C=C), 13335, 1150(SO₂).¹H NMR(CDCI₃)product A, delta 0.5-2.7(m), 0.65(s), 0.95(s), 2.44(s), 3.51(s,3H), 3.86(s,2H), 5.0-5.35(m,2H), 6.3-6.6(m,1H), 7.27, 7.41, 7.73, 7.88(ABq,4H),¹H NMR(CDCI) product B, delta 0.5-2.7(m), 0.97(s), 1.04(s)₃, 2.43(s), 3.4-4.5(m,5H), 3.52(s), 3.68(s), 3.80(s), 3.98(s), 4.13(s), 4.40(s), 5.0-5.35(m,2H), 9-6.2(m,1H),7.29, 7.43, 7.73, 7.88(AB,4H).

[실시예 17b]

21-브로보-프레그나-4,16-디엔-3,20-디온의 제조.

실시예 17a의 제품을 가수분해하여 제목의 화합물을 제조한다. 가수분해는 0℃에서 브롬화 수소산(농도 48%, 6ml)으로 1.5시간 동안을 처리함으로서 수행한다. 반응 혼합물을 NaHCO3로 중화하여 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출액을 건조후 용매를 감압하여서 증발하여 기름형태의 것을 얻는다. 메틸렌 클로라이드와 알루미나를 사용하는 크로마토그라피를 적용하여 제목의 화합물 90mg을 얻는 바, 수율 23%이다.

m.p.141-143(디에틸에테르로 부터의 것)

IR(Nujol) 1660(C=O),¹H NMR(CDCI₃) delta 0.7-2.7(m), 0.98(s), 1.21(s), 4.10(s,2H), 5.73(s,1H), 6.65-6.90(m,1H).

[실시예 18a]

3-메톡시-20-이소시아노-20-P-메틸페닐술포닐-21-메톡시-프레그나-3,5,16-트리엔의 제조.

3-메톡시-17-(이소시아노-P-메틸페닐슬포닐 메틸렌)-안드로스타-3,5-디엔(477mg, 1mmol)과 클로로 메틸 메틸에테르(0.2ml)를 출발원료로 하고서 실시예 8a에서 설명한 방법으로 실시하여 제목의 화합물 385mg을 얻는다.

IR(Nujol) 2160(N=C),¹H NMR(CDCI₃) delta 0.5-3.0(m), 0.79(s), 1.00(s), 1.04(s), 2.45(s), 3.39(s,3H), 3.56(s,3H), 3.95(s,2H), 5.05-5.40(m,2H), 6.05-6.30(m,0.3H),6.35-6.60(m,0.7H), 7.30, 7.45, 7.80, 7.95(AB,4H).

[실시예 18b]

21-메톡시-프레그나-4,16-디엔-3,20-디온의 제조

실시예 18a에서 형성되는 반응 혼합물의 유기물을 염산(농도:25%, 7.5ml)을 사용하여 가수 분해한다. 알루미나(act. II-III)와 메틸렌 클로라이드를 사용하여 크로마토그라피에 의하여 제목의 화합물 130mg을 얻는다. 수율:38%.

IR(Nujol) 1685(sh), 1665(C=O), 1615(C=C).¹H NMR(CDCI₃) delta 0.6-2.8(m), 0.97(s), 1.21(s), 3.40(s,3H), 4.28(s,2H), 5.72(s,1H), 6.65-6.85(m,1H). Exact mass 342.218(calcd.342.219).

[실시예 19a]

3-메톡시-20-이소시아노-20-P-메틸페닐슬로피-20-19-노르-프레그나-1,3,5(10),16-테토라엔의 제조.

3-메톡시-17-(이소시아노-P-메틸페닐술포닐메틸렌)-에스트라-1,3,5(10)-토리엔(461mg, 1mmol)과 클로로메틸 에테르 출발원료로 하고서 실시예 8a에서 설명한 방법으로 실시하여 제목의 화합물 355mg을 갈색(밤색)의 기름으로 얻는다.

¹H NMR(CDCI₃) delta 0.6-3.1(m), 0.73(s), 0.97(s), 2.42(s), 3.35, 3.38(2xs,3H), 3.70(s,3H), 3.97(s,2H), 6.0-6.9(m,3H), 7.0-7.5(m,2H), 7.80, 7.93,(1/2 AB,2H).

[실시예 19b]

3,21-디메톡시-19-노르-프레그나-1,3,5(10),16-테토라엔-20-온의 제조.

실시예 19a에서 형성된 반응혼합물을 디에틸 에테르(40ml)와 메틸렌 클로라이드(5ml)의 혼합용매에 용해하고 염산(농도:38%, 5ml)과 더불어 맹렬하게 교반한다. 다음에는 알루미나(act. II-III)와 디클로로 메탄을 사용하는 크로마토그라피를 적용하여 제목의 화합물(50mg, 수율:15%)을 얻는다.

m.p.95-100℃(from diethyl ether). IR(Nujol) 1675(C=O).¹H NMR(CDCI₃) delta 0.8-3.2(m), 0.95(s, 3.42(s,3H), 3.75(s,3H), 4.30(s,2H), 6.5-6.9(m,3H), 7.13(s,1H). 분자량 측정 최고치:340.204(분자량 계산치:340.204).

Claims

일반식( I )의 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류를 일반식 QR₄의 알킬화제와 반응시킨 다음 가수분해시킴을 특징으로 하는, 일반식(III)의 20-케토-델타¹⁶-스테로이드류의 제조방법.

위식 중,

R₁은 수소 또는 알킬기(C₁-C₄)이되, C₁₀과 C₁또는 C₅와 C₉사이에 이중결합이 존재시는 R₁은 없으며, R₂는 수소 또는 알킬기(C₁-C₄)이고, R₃는 알킬기(C₁-C₁₀) 또는 디알킬(C₁-C₈)아미노기 이거나 또는 할로겐원자, 알킬기 및 알콕시기로 부터 선택된 하나이상의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 아틸기이며, R₄는 치환 또는 비치환알킬기이고, Q는 천핵성기에 의하여 쉽게 치환될 수 있는 라디칼 또는 원자이며,

A,B,C 및 D의 고리구조부는 하나이상의 이중결합을 같거나 같지않으며, 히드록시기, 아미노기, 산소, 할로겐, 알킬기, 알킬렌기, 알콕시기 및 알콕시 알콕시기로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되었거나 치환되지 않았으며, 에폭시기, 메틸렌기, 알킬렌디옥시기, 알킬렌 디티오기 및 알킬렌 옥시티오기로 부터 선택된 하나이상의 치환체로 치환되었거나 또는 치환되지 않은 것임.
일반식( I )의 17-(이소시아노-술포닐메틸렌)-스테로이드류를 일반식 QR₄의 알킬화제와 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(II)의 20-이소시아노-20-술포닐-델타¹⁶-스테로이드류의 제조방법.

위 식중, R₁,R₂,R₃,R₄,Q 와 A,B,C 및 D의 고리구조부는 상기 제1항에서 정의한 바와 같음.
일반식(II)의 20-이소시아노-20-술포닐-델타¹⁶-스테로이드류를 가수분해시킴을 특징으로 하는, 일반식(III)의 20-케토-델타16-스테로이드류의 제조방법.

위 식중, R₁,R₂,R₃,R₄,Q 와 A,B,C 및 D의 고리구조부는 상기 제1항에서 정의한 바와 같음.
제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식( I )의 이소시아노 화합물과 일반식 QR₄의 알킬화제와의 반응을 염기성 조건하에서 행함을 특징으로 하는, 스테로이드류의 제조방법.
제4항에 있어서, 금속수산화물, 금속의 알코올레이트, 제4암모늄 히드록사이드 또는 포스포늄 히드록사이드를 염기성 물질로서 사용하여 불활성 유기용매내에서 반응을 행함을 특징으로 하는 스테로이드류의 제조방법.
제5항에 있어서, 제4암모늄염, 포스포늄염 또는 크라운 에테르를 반응촉매로 첨가하여 반응을 행함을 특징으로 하는 스테로이드류의 제조방법.
제4항에 있어서, 상변환 조건하에서 반응을 행함을 특징으로 하는 스테로이드류의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 브롬, 염소, 요오드, 제4암모늄기 또는 슬포네이트기인 알킬화제를 사용하여 반응을 행함을 특징으로 하는 스테로이드류의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₄가 할로겐, 알콕시기 및 페닐알콕시기로부터 선택된 하나이상의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬기(C₁-C₆)이거나, 또는 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기, 니토로기 및 시아노기로부터 선택된 하나이상의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 시클로알킬기(C₃-C₈)인 알킬화제를 사용하여 반응을 행함을 특징으로 하는 스테로이드류의 제조방법.
제9항에 있어서 R₄가 메틸기, 클로로메틸기, 브로모 메틸기, 요오드메틸기 또는 벤조일 옥시기인 알킬화제를 사용하여 반응을 행함을 특징으로 하는 스테로이드류의 제조방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 산성수용액을 사용하여 유기용매 내에서 가수분해를 행함을 특징으로 하는 스테로이드류의 제조방법.
제1항, 제2항 및 제3항중 어느 한 항에 있어서, R₃가 알킬기(C₁-C₁₀)이거나, 또는 할로겐원자, 알킬기 및 알록시기로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐기 또는 나프틸기임을 특징으로 하는 스테로이드류의 제조방법.