NO168427B - 20-isocyano-20-sulfonylmetyl-delta16-steroider og fremstilling derav - Google Patents
20-isocyano-20-sulfonylmetyl-delta16-steroider og fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO168427B NO168427B NO884607A NO884607A NO168427B NO 168427 B NO168427 B NO 168427B NO 884607 A NO884607 A NO 884607A NO 884607 A NO884607 A NO 884607A NO 168427 B NO168427 B NO 168427B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- isocyano
- groups
- alkyl
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 19
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- -1 oxythio groups Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 3
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N phosphane;hydrate Chemical compound O.P DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- JHLSFNSIQCXBTN-ROFHDDJXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethylidene]-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC=C3C=C(CC[C@]3(C)[C@H]2CC[C@@]11C)OC)CC1=C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JHLSFNSIQCXBTN-ROFHDDJXSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VRRHHTISESGZFN-RKFFNLMFSA-N 16,17-didehydroprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VRRHHTISESGZFN-RKFFNLMFSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- LNDDWSMRBYVLDF-BCCVMWATSA-N (8s,9s,13s,14s)-17-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethylidene]-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3C4=CC=C(C=C4CC[C@H]31)OC)CC2=C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LNDDWSMRBYVLDF-BCCVMWATSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 1
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZARADQKPFPNT-MXSBMPNXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-(1-decylsulfonyl-1-isocyanoethyl)-3-methoxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=C(OC)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(C)([N+]#[C-])S(=O)(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 SJZARADQKPFPNT-MXSBMPNXSA-N 0.000 description 1
- LFWUMMLKWGTVEC-DGKJHGJJSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-17-[1-isocyano-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-phenylmethoxyethyl]-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C=1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC=1)C)([N+]#[C-])COCC1=CC=CC=C1 LFWUMMLKWGTVEC-DGKJHGJJSA-N 0.000 description 1
- YYMFGRIWBAPRLG-NKILSJRUSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-17-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethylidene]-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C([N+]#[C-])=C1[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 YYMFGRIWBAPRLG-NKILSJRUSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRYGZNYPZVRTEK-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)N1CCCC1N(C)C Chemical compound CCN(CC)N1CCCC1N(C)C JRYGZNYPZVRTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 1
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 1
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical group C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical group CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår 20-isocyano-20-sulfonylmetyl-S<1>^ steroider og en fremgangsmåte for fremstilling derav.
Mer spesielt angår oppfinnelsen innføring av en 17-sidekjede inneholdende en 20-ketogruppe i steroider under samtidig dannelse av en umettet binding mellom C-^ og C17 ved omsetning av 17-isocyano-sulfonylmetylen-steroider med et alkyleringsmiddel til 20 isocyano-20-sulfonyl-S<16->steroider, fulgt av hydrolyse av disse sistnevnte forbindelser til 20-keto-5<1>^-steroider.
Fremstillingen av 17-isocyano-sulfonylmetylen-steroider er beskrevet i NO-søknad 841700.
I de siste år er det ofret meget oppmerksomhet på billige råstoffer for syntese av farmakologisk aktive steroider. Derfor ble nedbrytning av de rikelig forekommende soyabønne-avledete steroler sitosterol og kampesterol på mikrobio-logiske metoder til 17-okso-steroider, studert i utstrakt grad. Som et resultat er 17-okso-steroider lett tilgjengelige til lave priser, noe som gjør disse forbindelser til ideelle utgangsstoffer for syntes av farmakologisk aktive steroider.
På grunn av det faktum at så og si alle farmakologisk aktive steroider har en 17-sidekjede, er det et klart behov for kjemiske synteser hvorved 17-sidekJeden i steroider innføres ut fra 17-oksosteroider.
Et ajitall kjemiske synteser for konstruksjon av kortiko-steroidsidekjeden fra 17-oksosteroider, er kjent. For eksempel er det "J. Org. Chem.", 44, 1582 (1979) kjent en metode som benytter en sulfenat-sulfoksyd omleiring for innføring av 17-dihydroksyacetonsidekjeden.
En annen vei er beskrevet i "J.C.S. Chem. Conn.", 1981, 775, hvori det beskrives omsetning av 17-oksosteroider med etylisocyanoacetat fulgt av et antall andre reaksjoner som til slutt resulterer i de hydroksyacetonsidekjedene til kortikosteroider.
Andre synteser av kortikoidsidekjeden eller forbindelser som kan benyttes som forløpere dertil er beskrevet i "J.C.S Chem. Comm." 1981, 774, "J.C.S. Chem. Comm." 1982, 551, chem. Ber., 113, 1184, 1980, og "J. Org. Chem." 1982, 2993.
I det ovenfor nevnte NO-søknad 841700 er det beskrevet en fremgangsmåte for innføring av en 17-isocyano-sulfonyl-metylengruppe i et 17-okso-steroid. Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte hvorved forbindelsene som således fremstilles omdannes til steroider med en 17-sidekjede inneholdende en 20-ketogruppe, hvorved samtidig en umettet binding innføres mellom C^ og C^. Disse 20-keto-S<1*>)-steroider kan benyttes for fremstilling av farmasøytisk aktive forbindelser, på i og for seg kjent måte.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse 20-isocyano-20-sulfonylmetyl-S<16->steroider som karakteriseres ved den generelle formel
der
Ri betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe eller er fraværende når det gjelder en dobbeltbinding mellom C^q og Cj_, Cg eller Cg,
I?2 betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R3 betyr en alkyl- eller dialkylaminogruppe eller en arylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkyl-, alkoksy-, nitro- eller cyanogrupper,
R4 betyr en alkylgruppe, fortrinnsvis med 1 til 6 karbonatomer, eventuelt substituert med et eller flere hydrogen-atomer, en alkoksy- eller fenylalkoksygruppe, en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer eller en fenylgruppe, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med et eller flere halogenatomer, alkyl-, alkoksy-, nitro- eller cyanogrupper, og
ringene A, B, C og D eventuelt inneholder en eller flere dobbeltbindinger, eventuelt er substituert med en eller flere hydroksygrupper, aminogrupper, oksygenatomer, halogenatomer eller alkyl-, alkylen-, alkoksy- eller alkoksyalkyloksygrupper, og eventuelt er di-substituert med en eller flere epoksy-, metylen-, alkylendioksy-, alkylenditio- eller alkylenoksytiogrupper.
Som nevnt angår oppfinnelsen også en fremgangsmåte for fremstilling av de ovenfor beskrevne steroider og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man omsetter et 17-(isocyano-sulfonylmetylen)-steroid med formelen:
med et alkyleringsmiddel QR4 der R4 er som definert ovenfor og Q er en avspaltende gruppe eller et atom som lett fortrenges av en nukleofil, idet reaksjonen mellom isocyanoforbindelse og alkyleringsmiddel gjennomføres under basiske betingelser.
De ovenfor nevnte 20-isocyano-20-sulfonyl-S^-steroider er mellomprodukter ved fremstilling av de tidligere 20-keto-S^-steroider. Disse sistnevnte forbindelser kan hydrolyseres til 20-keto-Sl<6->steroider.
Når R3 i formel I betyr en alkylgruppe er egnede alkylgrupper rette eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 10 karbonatomer.
Når R3 i formel I betyr en dialkylaminogruppe, er egnede dialkylaminogrupper slike der alkylgruppene er like eller forskjellige og inneholder 1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis like eller forskjellige og inneholder 1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer, eller en dialkylamino-
gruppe hvori alkylgruppene sammen med nitrogenatomet danner en heterocyklisk ring, som eventuelt kan inneholde et oksygenatom, der i ringen inneholder opptil 8 ringatomer. Foretrukne dialkylaminogrupper er dimetylamino, dietylamino, pyrolidin og morfolin.
Når R3 i formel I betyr en arylgruppe, er egnede grupper fenyl- og naf ty/lgrupper, eventuelt substituert med et halogenatom, en eller flere alkylgrupper eller en alkoksygruppe, fortrinnsvis en fenyl-, p-metoksyfenyl- eller p-metylfenylgruppe.
Når ringene i formel I A, B, C og D inneholder en eller flere dobbeltbindinger, er disse dobbeltbindinger fortrinnsvis tilstede mellom og C2, C3 og C4 , C4 og C5, C5 og C^, C 6 og C7, Cg og Ciq, Cg og Cu og/eller Cu og C12. Mer spesielt er dobbeltbindingen tilstede mellom C4 og C5 og/eller Cg og C^.
Når to eller flere dobbeltbindinger er tilstede er spesielt de følgende systemer foretrukket: C3-C4 og C5-C5, C4-C5 og c6_c7' cl-c2 °S C4-C5, C-L-C2, C3 og C4 og C5-C10 og C1<-C2>, C4-C5 og C6-C7. Selvfølgelig er det også en dobbeltbinding mellom Cg og Cu.
Når ringene A, B, C og D er substituert med en hydroksygruppe, er egnede grupper 3-, 9-, 11, 12-, eller 14-hydroksygrupper, fortrinnsvis en 3- eller 9-hydroksygruppe.
Når ringene A, B, C og D er substituert med en aminogruppe er egnede aminogrupper 3-alkylaminogrupper, fortrinnsvis inneholdende 1-4 karbonatomer, 3-dialkylaminogrupper hvori alkylgruppene er like eller forskjellig, og hver gruppe, fortrinnsvis inneholder 1-4 karbonatomer, eller aminogrupper hvori nitrogenatomet sammen med alkylgruppen danner en heterocyklisk ring, fortrinnsvis inneholdende 1-8 ringatomer, der ringen eventuelt kan inneholde et oksygenatom. Spesielt foretrukket er dimetylamino, dietylamino, pyrolldin og morfolin.
Når ringene A, B, C og D er substituert med et oksygenatom er dette fortrinnsvis tilstede på C3, C^ eller C^2-
Når ringene A, B, C og D er substituert med et halogenatom, er egnede halogenatomer 6-, 9- eller 11-fluor-, -klor- eller -bromatomer, fortrinnsvis 6- eller 9-fluor- eller -klor-atomer .
Når ringene A, B, C og D er substituert med en alkylgruppe er egnede alkylgrupper 1-, 2-, 6-, 7- eller 16-metylgrupper, fortrinnsvis 1-, 6- og 16-metyl.
Når ringene A, B, C og D er substituert med en alkoksygruppe, er egnede slik 3-, 9-, 11-eller 12-alkoksygruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis 3-, 9- eller 11-metoksy- eller -etoksygrupper.
Når ringene A, B, C og D er substituert med en alkoksy-alkoksygruppe er egnede slik 3- eller 11-metoksymetoksy-, -metoksyetoksy- og -tetrahydropyranyloksygrupper.
Når ringene A, B, C og D er di-substituert er egnede sub-stituenter epoksygrupper bundet til og C2 eller Cg og eller en metylengruppe bundet til C^ og C2 eller en 3,3-alkylendioksy, en 3,3-alkylenditio eller en 3,3-alkylenoksy-tiogruppe. Alkylengruppen inneholder fortrinnsvis 2 eller 3 karbonatomer.
Mer spesielt angår oppfinnelsen fremstilling av forbindelser som beskrevet ovenfor, der og R2 betyr metyl, og er substitiuert med halogen, spesielt fluor, eller hydroksy på metyl, og er substituert med halogen, spesielt fluor, eller hydroksy på Cg og en hydroksy- eller keto-gruppe på C^ i, eller inneholdende funksjonelle grupper som en dobbeltbinding eller en epoksygruppe mellom Cg og C^, som på kjent måte kan omdannes til de tidligere nevnte grupper, og som inneholder en ketogruppe på C3 og dobbeltbindinger mellom C^ og C2 og/eller C4 og C5, eller inneholder funksjonelle grupper som kan omdannes til ketogruppen og dobbeltbindingene som nevnte ovenfor. Alle forbindelser hvorfra det er kjent at de kan benyttes som alkyleringsmiddel, kan det benyttes ved oppfinnelsens fremgangsmåte.
Egnede alkyleringsmidler QR4 som kan benyttes ved oppfinnelsens fremgangsmåte er de alkyleringsmidler hvor R4 betyr en alkylgruppe, fortrinnsvis med 1-6 karbonatomer, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, en alkoksy- eller fenylalkoksygruppe, en cykloalkylgruppe med 3-8 karbonatomer el Her en fenylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkyl-, alkoksy-, nitro-eller cyanogrupper. Fortrinnsvis er R4 metyl, halogenmetyl, spesielt klor-, brom- og jodmetyl, metoksy og benzyloksy. Gruppen Q kan være en hvilken som helst gruppe som lett fortrenges av en nukleofil. Egnede grupper er brom, klor, jod, sulfat, quaternært ammonium og sulfonat.
Fortrinnsvis er alkyleringsmidlet et metyleringsmiddel, spesielt et metyljodid. Andre foretrukne alkyleringsmidler er substituerte metylhalogenider hvori substituenten er et halogenid som brom, klor og jod, eller en alkoksygruppe slik som metoksy eller benzyloksy.
Reaksjonen mellom 17-isocyano-sulfonylmetylen-steroidet og alkyleringsmidlet gjennomføres under basiske betingelser.
Vanligvis gjennomføres reaksjonen med et sterkt alkalisk middel i et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i en inertgass-atmosfære. Eksempler på brukbare sterke alkaliske midler er alkalimetallalkoholater som alkalimetall-t-butylater og alkalimetalletanolater, alkalimetallhydrider, alkalimetallaminer generelt er litium, natrium eller kalium. Kalium-t-butyoksyd benyttes fortrinnsvis.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved lavere temperatur, for eksempel mellom -20 og -80°C, og fortrinnsvis mellom -30 og -60°C, også avhengig av det benyttede oppløsningsmiddel.
Reaksjonen gjennomføres videre fortrinnsvis i et polart organisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dimetylform-amid, 1,2-dimetoksyetan, heksametylfosfortrlamid, dioksan, benzen, toluen eller blandinger derav. Tetrahydrofuran er foretrukket.
Den inerte gassatmosfaere er fortrinnsvis en nitrogen- eller en argonatmosfære.
Reaksjonen kan også gjennomføres i et inert organisk oppløsningsmiddel hvortil det er satt en base. Egnede organiske oppløsningsmidler er metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, benzen, toluen, klorbenzen, dioksan, bis-(2-metoksyetyl)-eter, 1,2-dimetyletan, tetrahydrofuran eller blandinger derav< Da det første og andre trinn kan gjennom-føres i en en-kolbereaksjon, benyttes det fortrinnsvis et oppløsningsmiddel hvori også hydrolysen kan gjennomføres. Egnede baser som kan benyttes er metallhydroksyd, og quaternaere ammonium- og fosfoniumhydroksyder, fortrinnsvis alkalimetallhydroksyder som kaliumhydroksyd og quaternaere ammoniumhydroksyder som trietylbenzylammoniumhydroksyd. Videre kan alkalialkoholater som kaliumbutoksyd, benyttes.
Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur mellom 0°C og 100"C, og fortrinnsvis mellom 0° og 30°C. Noen ganger kan det være nødvendig å tilsette en katalysator til reaksjonsblandingen, i form av et quaternært ammonium- eller fosfoniumsalt, trimetylbenzylammoniumhalogenid og alkyltriarylfosfondumhalogenid. Videre kan kronetere som 15-krone-5 eller 18-krone-6, benyttes.
Videre kan reaksjionen gjennomføres ved bruk av faseover-føringsbetingelser, for eksempel et tofasesystem av et organisk sjikt og, et vandig sjikt hvortil det er tilsatt en faseoverføringskatalysator.
Når det gjelder generelt overblikk over faseoverførings-reaksjoner skal det henvises til E.V.Dhemlov og S.S.Dehmlov, "Phase Transfer Catalysis", Weinheim Chemie, 1980.
Egnede organiske oppløsningsmidler for det organiske sjikt er metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, benzen, toluen, klorbenzen og dikliorbenzen. Generelt kan alle de organiske oppløsningsmidler benyttes som er ublandbare med vann, og hvori de relevante forbindelser er oppløselige.
Egnede vandige sjikt er oppløsninger av alkalimetallhydroksyder i vann., for eksempel 5-50 # oppløsninger av litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kalium. Egnede f aseoverføringskatalysatorer er quaternaere ammonium- og fosfoniumsalter og kroneeterem, for eksempel benzyltrialkyl-ammoniumhalogenid, tetraalkylammoniumhalogenider, alkyltri-arylfosfoniumhalogenider, 15-krone-5 og 18-krone-6.
Oppfinnelsen skal illustreres ved de følgende eksempler. I eksemplene betyr THF og DME henholdsvis tetrahydrofuran og dimetoksyetan. Den spesifikke dreining for forbindelsene ble målt ved bruk av lyset til natrium D-llnjen.
Eksempel 1
Fremstilling av 3- metoksv- 20- isocvano- 20- p- metvlf envl-sulfonylpregna- 3. 5, 16- trien.
Til en oppløsning av 3-metoksy-17-(isocyano-p-metylfenyl-sulfonylmetylen)-androsta-3,5-dien (945 mg, 2 mmol) i 40 ml benzen, ble det tilsatt metyljodid (0,3 ml, 4,8 mmol), benzyltrietylammoniumklorid (40 mg) samt 20 ml 50 %- ig vandig NaOH oppløsning. Blandingen ble omrørt heftig i 1 time ved 80°C. De organiske sjikt ble separert, vasket med saltopp-løsning og tørket. Efter fordamping av oppløsnlngsmidlet ble tittelforbindelsen oppnådd (9100000 mg, 93 %) smeltepunkt 170-195°C.
IR (nujol) 2180 (N=C), 1665, 1640, 1625, 1610 (C=C + Ar), 1345, 1170 (S02) cm-<1.>
* E NMR (CDC13): S 0,7-2,8 (m), 1,0 (s), 2,0 (2 x s), 2,49 (s), 3,60 (s, 3H), 5,0-5,4 (m, 2H), 6,20 (m, 1H), 7,32, 7,50, 7,82, 7,98 (ABq, 4H).
Eksempel 2
Fremstilling av 3- metoksv- 20- isocvano- 20- p- metvlfenvl-sulfonvl- 21- benzoksv- 19- nor- pregna- l. 3. 5( 10). 16- tetraen.
3-me tok sy-17 ( i s o cy an o-p-me tyl fenyl sul f onylmetylen )-estra-l, 3,5(10 )-trien (230 mg, 0,5 mmol) ble oppløst i 3 ml DME. Oppløsningen ble avkjølt under en nitrogenatmosfære til 40°C. 100 mg kalium-t-butoksyd ble tilsatt, fulgt av klormetylbenzyleter (100 mg, 0,64 mmol) efter 10 minutter. Tempera-turen ble langsomt hevet i løpet av 2,5 timer til +10°C.
Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet oppløsning av NaHC03, fulgt av ekstrahering med metylenklorid.
Det organiske sjikt ble tørket og fordampet. Resten ble oppløst i metylenklorid og filtrert over aluminiumoksyd (act. II-III). Fordamping av oppløsningsmidlet og krystallisering fra metanol ga tittelforbindelsen (105 mg, 36 %), med smeltepunkt 153°C under dekomponering.
IR (nujol): 2190 (N=C), 1620, 1605, 1585 (Ar + C=C), 1330, 1155 (S02)cm_1.
<1>H NMR (CDC13) S 0,75 (s, 3H), 1,1-3,1 (m), 2,38 (s); 3,7 (s, 3H), 1,1-3,1 Cm), 2,38 (s); 3,7 (s, 3H); 3,99 (s, 0.7H), 4,02 (s, 1,3H), 4,53 (s, 2H), 6,25-6,75 (m, 3H), 6,9-7,4 (m, 8H), 7,64, 7,79 (fc. ABq, 2H). Analyse for C36H3qN04S (581,78): Beregnet C 74,32; ff 6,76; N 2,41; S 5,51;
Funnet C 73,8; H 6,8; N 2,3; S 5,4.
Den samme reaksjonen ble også gjennomført på den måte som er beskrevet i eksempel 1, imidlertid ved omgivelsestemperatur. Utbytte efter krystallisering fra metanol var 50 %.
Tittelforbindelsen kan hydrolyseres til 3-metoksy-21-benzoksypregna-1,3 ,,5 (10 ), 16-tetraen-20-on.
Eksempel 3
Fremstilling av 3- metoksy- 20- isocvano- 20- t- butvlsulfonvl-pregna- 3 . 5 . 16- trlen
Tittelforbindelsen ble oppnådd i lavt utbytte i henhold til den prosess som er beskrevet i eksempel 1 fra 3-metoksy-17-(isocyano-t-butylsulfonylmetylen)-androsta-3,5-dlen.
Eksempel 4
Fremstilling av 3 metoksy- 20- isocyano- 20- metylsulfonylpregna-3. 5. 16- trien.
Tittelforbindelsen ble oppnådd i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 fra 3-metoksy-17-(Iso-cyanometylsulfonylmetylen)-androsta-3,5-dien (200 mg). Utbytte 210 mg.
IR (nujol 2180 (N=C), 1660, 1640 (C=C), 1330, 1160 (S02). <1>H
NMR (CDC13) S 0,7-2,7 (m), 1,0 (s), 1,10 (s); 1,97 (s), 2,00 (s), 3,02 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 5,0-5,4 (m, 2H), 6,1-6,3 (m), 6 ,4-6,6 (m).
Hydrolyse av tittelforbindelsen ga pregna-4,16-dien-3,20-dion i et utbytte på 35 <<>A.
Eksempel 5
Fremstilling av 3- metoksy- 20- isocyano- 20- n- decylsulfonyl-pregna- 3. 5. 16- trien.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 1 fra 3-metoksy-17-(isocyano-20-n-decylsulfonyl- . metylen)-androsta-3,5-dien (527 mg).
IR (ren) 2160 (N=C), 1655, 1630 (C-C)
iE NMR (CDCI3) 5 0,6-3,5 (m), 1,0 (s), 1,11 (s), 1,3 (s, br), 1,98 (s, br), 3,56 (s, 3H), 5,0-5,3 (m, 2H), 6,05-6,25 (m), 6,3-6,5 (m).
Hydrolyse av tittelforbindelsen ga pregna-4,16-dien-3,20-dion i et utbytte av 45 fo.
Eksempel 6
Fremstilling av 3- metoksy- 20- lsocyano- 20- p- metoksyfenyl-sulfonvlpregna- 3. 5. 16- trien.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden som er beskrevet i eksempel 1 fra 3-metoksy-17-(isocyano-20-p-metoksyfenylsulfonylmetylen)androsta-3,5-dien, imidlertid ved bruk av toluen i stedet for benzen. Utbytte: 92 #. Smeltepunkt 160-180°C under dekomponering.
IR (nujol) 2160 (N=C), 1660, 1635, 1600, 1585 (C=C), 1335, 1150 (S02).
<1>H NMR (CDC13) 5 0,74-2,77 (m), 0,94 (s), 1,92 (s), 3,55 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,04-5,35 (m, 2H), 6,13 (m, 1H), 6,95, 7,09, 7,78, 7,93 (ABq, 4H).
Hydrolyse av tittelforbindelsen ga pregna-4,16-dien-3,20-dion i et utbytte av 57 %.
i
Eksempel 7
Fremstilling av 3- metoksy- 20- isocyano- 20- p- metylf enyl-sulfonvl- 21- benzoksv- pregna- 3. 5. 16- dien.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1 fra 3-metoksy-17-(isocyano-p-metylfenylsulfonylmetylen)-androsta-3,5-dien (954 mg, 2 mmol) og klormetyl benzyleter (470 mg, 3 mmol). Produktet som ble oppnådd ble renset ved filtrering over aluminiumoksyd (act. 2-3). Krystallisering fra metanol ved -20°C ga tittelforbindelsen i en mengde av 645 mg (54 %), smeltepunkt 90-115°C under dekomponering.
IR (nujol) 2150 (N=C), 1650, 1625, 1590 (C=C), 1325, 1140 (S02), 1090 (C-O-C).
^HNMR (CDCI3) S 0,67-2,77 (m), 0,76 (s), 0,98 (s), 2,37 (s), 3,53 (s, 3H), 3,77, 3,94, 4,02, 4,19 (q,2H), 5,54 (s, 2H), 5 ,03-5,30 (m, 2H); 6,29-6,47 (m, 1H), 6,98-7,47 (m, 7H), 7,76, 7,83 (V4AB, 2H).
Eksempel 8
Fremstilling av 20- isocvano- 20- p- metvlfenylsulfonyl- pregna-1. 4 . 16- trien- 3- on.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den prosess som er beskrevet i eksempel 1 fra 17-isocyano-p-metylfenyl-sulfonylmetylen)-androsta-l,4-dien-3-on (462 mg, 1 mmol). Utbytte 450 mg tilsvarende 95 %, smeltepunkt 160-175"C under dekomponer ing.
IR (nujol) 2140 (N=C), 1660 (C=0), 1620, 1595 (OC), 1325, 1150 (S02).
ifl NMR (CDCI3) S 0,70-3,27 (m), 0,92 (s), 1,01 (s), 1,23 (s), 1,91 (s), 2,42 (s), 6,05, 6,08, 6,26, 6,29 (2xd, 2H), 6,92, 7,09 (d.lH), 7,28, 7,40, 7,73, 7,86 (AB, 4H).
Eksempel 9
Fremstilling av 3- metoksv- 20- isoc. vano- 20- p- metylf envl-sulfonylpregna- 3 . 5. 9( 11"). 16- tetra- en.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den prosess som er beskrevet i eksempel 7 fra 3-metoksy-17-(isocyano-p-metylfenylsulfonylmetylen)-androsta-3,5,9,(11)-trien (476 mg, 1 mmol). Utbytte 460 mg (94 %).
IR (nujol) 2140 (N=C), 1655, 1630, 1595 (C-C), 1320, 1150 cm-1 (S02).
% NMR (CDCI3) S 0,60-2,88 (m), 0,73 (s); 0,96 (s), 1,17 (s); 1,98 (s), 2,48 (s), 3,58 (s, 3H); 5,07-5,63 (m, 3H), 6,09-6,39 (m, 1H), 7,27, 7,41, 7,76, 7,90 (AB, 4H).
Eksempel 10
Fremstilling av 20- isocyano- 20- p- metvlfenylsulfonyl- 21-benzoksy- pregna- 1, 4. 16- trien- 3- on.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den metoden som er beskrevet'i eksempel 7 fra 17-(isocyano-p-metylfenyl-sulfonylmetylen)-androsta-l,4-dien-3-on (462 mg, 1 mmol). Utbytte: 625 mg av en blanding av tittelforbindelsen og klormetylbenzyleter (1:1).
<*>H-NMR (CDC13) S 0,57-3,00 (m), 0,80 (s), 1,01 (s), 1,19 (s), 2,38 (s), 3,69-4,26 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,92-6,51 (m, 3H), 6,80-7,51 (m, 8H), 7,70-7,84 (Ab, 2H).
Eksempel 11
Fremstilling av 3- metoksy- 20- isocyano- 20- p- metylf enyl-sulf onvl- 21- klor- pregna- 3 . 5 . 9( 11). 16- tetra- en.
3-metoksy-17-(isocyano-p-metylfenylsulfonylmetylen)-androsta-3,5,9(11),16-trien (476 mg, 1,00 mmol) og trietylaminklorid (20 mg) ble oppløst i 10 ml metylenklorid. Efter omrøring i 2 timer ved 25° C med 5 ml av en 50 %- lg natriumhydroksydopp-løsning, ble det organiske sjikt separert og tørket over Na2SC>4, fulgt av filtrering over aluminiumoksyd (act. II-III). Fordamping av oppløsningsmidlet ga tittelforbindelsen (368 mg, 70 £).
IR (nujol) 1150 (N=C), 1660, 1635, 1600 (C=C), 1340, 1150 (S02).
<X>H NMR (CDCI3) S 0,44-2,90 (m), 0,57 (s), 0,98 (s), 1,13 (s), 3,56 (s, 3H), 3,79-4,35 (s + m, 2H), 5,05-5,62 (m, 3H), 6,08-6,60 (m, 1H), 7,29, 7,44, 7,77, 7,92, (AB, 4H).
Eksempel 12
Fremstilling av 3- metoks. v- 20- lsocvano- 20- p- metvlfen. vl-sulfony1- 21- metyl- pregna- 3. 5. 16- trien.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den metode som er beskrevet i eksempel 7 fra 3-metoksy-17-(isocyano-p-metylfenyl-sulfonylmetylen)-androsta-3,5-dien (954 mg, 2 mmol) og etyljodid (4,9 mmol). Utbytte var 900 mg tilsvarende 89 io, med et smeltepunkt 135-150° C.
IR (nujol) 2170 (N=C) 2170 (N=C), 1660, 1635, 1605 (C=C), 1340, 1160, (S02).
% NMR (CDC13) S 0,45-2,74 (m), 0,60 (s), 0,97 (s), 2,46 (s), 3.47 (s, 3H), 4,88-5,27 (m, 2H), 5,82-6,01, 6,20-6,39 (2 x m, 1H), 7,08, 7,24, 7,58, 7,74 (AB, 4H).
Eksempel 13
Fremstilling av 3- metoks. v- 20- lsocvano- 20- p- met. vl fenyl - sulfonvl- 21- klor- 19- nor- pregna- l. 3. 5( 10). 16- tetraen.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 11 fra 3-metoksy-17-(isocyano-p-metylfenylsulfonylmetylen)-estra-l,3,5(10)-trien (461 mg, 1 mmol). Utbytte: 510 mg.
IR (nujol) 2160 (N=C).
<X>K NMR (CHCI3) S 0,6-3,2 (m), 0,65 (s), 1,01 (s), 1,51 (s), 2.48 (s), 3,77 (s, 3H), 3,9-4,2 (m, 2H), 6,05-6,25 (m, 0,5H), 6,45-6,85 (m, 0,5H), 7,0-7,6 (m), 7,81, 7,94 (tøAB, 2H).
Eksempel 14
Fremstilling av 3- metoksy- 20- isocvano- 20- p- metylensulfonyl-21- klor- pregna- 3. 5, 16- trlen.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 11 fra 3-metoksy-17-isocyano-p-metylfenylsulfonylmetylen)-androsta-3,5-dien (477 mg, 1 mmol). I et utbytte av 470 mg.
IR (nujol) 2160 (N=C), 1655, 1630, 1595 (C=C), 1340-1155 (S02).
<!>h NMR (CDC13) S 0,5-2,7 (m), 0,65 (s), 0,95 (s), 1,02 (s), 2.45 (s), 3,52 (s, 3H), 3,75-4,35 (m, 2H), 5,0-5,35 (m, 2H), 6,0-6,25 (m, 0,4H), 6,3-6,6 (m, 0,6H), 7,29, 7,42, 7,74, 7,88 (AB, 4H).
Eksempel 15
Fremstilling av 3- metoksv- 20- isocvano- 20- p- metylf enyl-sulfonvl- 21- brom- 19- nor- pregna- l. 3. 5( 10). 16- tetraen.
Tittelforbindelsen ble fremstilt Ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 11 fra 3-metoksy-17-(isocyano-p-metylfenylsulfonylmetylen)-estra-l,3,5(10-trien (461 mg, 1 mmol) I en oppløsning av 5 ml dibrometan. Utbytte: 475 mg.
IR (nujol) 2160 (N=C), 1340, 1160 (S02).
<1>H NMR (CDCli) S 0,6-3,2 (m), 0,69 (s), 0,97 (s), 1,07 (s), 2.46 (s), 3,7-4,2 (m, 5H); 3,73 (s), 3,90 (s), 6,05-6,25 (m, 0,2H), 6,4-6,9 (m, 2,2H), 7,08 (s, 1H), 7,28, 7,42, 7,79, 7,93 (AB, 4H).
Eksempel 16
Fremstilling av 3- metoksy- 20- isocyano- p- metylfenylsulfonyl-21- brom- pregna- 3. 5. 16- trlen.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 11 fra 3-metoksy-17-(isocyano-p-metylfenylsulfonylmetylen)-androsta-3,5-dien (477 mg, 1 mmol). 20 ml metanol ble tilsatt til det urene produkt og vibrert i et ultrasonisk bad. Faststoffet ble sugd av og tørket (produkt A, 247 mg). Moderluten ble fordampet og ga et andre produkt (B, 190 mg). Moderluten ble fordampet og ga et andre produkt å være to stereoisomere former av tittelforbindelsen .
IR (nujol) 2150 (N=C), 1655, 1630, 1600 (C=C), 1355, 1150, (S02).
<1->HNMR (CDC13)
Produkt B, S 0,5-2,7 (m), 0,97 (s), 1,04 (s), 2,43 (s), 3,4-4,5 (m, 5H), 3,52 (s), 3,68 (s), 3,80 (s), 3,98 (s), 4,13 (s), 4,40 (s), 5,0-5,35 (m, 2H), 9-6,2 (m, 1H), 7,29, 7,43, 7,73, 7,88 (ABq, 4H).
Eksempel 17
Fremstilling av 3- metoksy- 20- i socyano- 20- p- metyl f enyl-sulf onyl- metoksy- pregna- 3 . 5. 16- trien.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet 1 eksempel 7 fra 3-metoksy-17-(isocyano-p-metylfenylsulfonylmetylen)-androsta-3,5-dien (477 mg, 1 mmol) og klormetylmetyleter (0,2 ml). Utbytte var 385 mg.
IR (nujol) 2160 (N=C).
<*>H NMR (CDCI3) S 0,5-3,0 (m), 0,79 (s), 1,00 (s), 1,04 (s), 2,45 (s), 3,39 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 5,05-5,40
(m, 2H), 6,05-6,30 (m, 0,3H), 6,35-6,60 (m, 0,7H), 7,30, 7,45, 7,80, 7,95 (AB, 4H).
Eksempel 18
Fremstilling av 3- metoksy- 20- lsocyano- 20- p- metylf enyl-sulf onyl- 21- metoksv- 19- nor- pregna- 1. 3. 5( 10). 16- tetraen.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 7 fra 3-metoksy-17-(isocyano-p-metylfenylsulfonylmetylen)-estra-l,3,5(10 )-trien (461 mg, 1 mmol) og klormetyleter. Utbytte var 355 mg brun olje.
ifl NMR (CDC13) S 0,6-3,1 (m), 0,73 (s), 0,97 (s), 2,42 (s), 3,35, 3,38 (2 x s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 6,0-6,9 (m, 3H), 7,0-7,5 (m, 2H), 7,80, 7,93 (tøAB, 2H).
j
Claims (6)
1.
20-isocyano-20-sulfonylmetyl-S<16->sterold, karakterisert ved den generelle formel:
der
Ri betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe eller er fraværende når det gjelder en dobbeltbinding mellom C^q og Cjl » C5 eller Cg,
R 2 betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R3 betyr en alkyl- eller dialkylaminogruppe eller en arylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkyl-, alkoksy-, nitro- eller cyanogrupper,
R4 betyr en alkylgruppe, fortrinnsvis med 1 til 6 karbonatomer, eventuelt substituert med et eller flere hydrogen-atomer, en alkoksy- eller fenylalkoksygruppe, en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer eller en fenylgruppe, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med et eller flere halogenatomer, alkyl-, alkoksy-, nitro- eller cyanogrupper, og
ringene A, B, C og D eventuelt inneholder en eller flere dobbeltbindinger, eventuelt er substituert med en eller flere hydroksygrupper, aminogrupper, oksygenatomer, halogenatomer eller alkyl-, alkylen-, alkoksy- eller alkoksyalkyloksygrupper, og eventuelt er disubstituert med
en eller flere epoksy-, metylen-, alkylendioksy-, alkylendltlo- eller alkylenoksytiogrupper.
2.
Fremgangsmåte for fremstilling av 20-isocyano-20-sulfonyl-metyl-S^^-steroider med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at man omsetter et 17-(isocyano-sulfonylmetylen)-steroid med formelen:
med et alkyleringsmiddel OR4 der R4 er som definert ovenfor og Q er en avspaltende gruppe eller et atom som fortrenges av en nukleofil, idet reaksjonen mellom isocyanoforbindelse og alkyleringsmiddel gjennomføres under basiske betingelser.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at reaksjonene gjennomføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, ved bruk av et metallhydroksyd, et metallalkoholat eller et quaternært ammonium- eller fos-foniumhydroksyd som base.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 3r karakterisert ved at det anvendes en katalysator i form av et quaternært ammonium- eller fosfoniumsalt eller en kroneeter.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at reaksjonen gjennomføres under faseoverføringsbe-stemmelser.
6.
Fremgangsmåte iføgle krav 2 til 5, karakterisert ved at det benyttes forbindelser der Q er brom, klor, jod eller en quaternær ammonium- eller sulfonatgruppe.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO884607A NO168427C (no) | 1983-04-29 | 1988-10-17 | 20-isocyano-20-sulfonylmetyl-delta16-steroider og fremstilling derav |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP83200617A EP0123735A1 (en) | 1983-04-29 | 1983-04-29 | New process for the preparation of 20-keto-delta-16-steroids and new intermediate compounds formed in this process |
| NO841702A NO167513C (no) | 1983-04-29 | 1984-04-27 | Fremstilling av 20-keto-delta 16-stereoider. |
| NO884607A NO168427C (no) | 1983-04-29 | 1988-10-17 | 20-isocyano-20-sulfonylmetyl-delta16-steroider og fremstilling derav |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO884607L NO884607L (no) | 1984-10-30 |
| NO884607D0 NO884607D0 (no) | 1988-10-17 |
| NO168427B true NO168427B (no) | 1991-11-11 |
| NO168427C NO168427C (no) | 1992-02-19 |
Family
ID=27226277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO884607A NO168427C (no) | 1983-04-29 | 1988-10-17 | 20-isocyano-20-sulfonylmetyl-delta16-steroider og fremstilling derav |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO168427C (no) |
-
1988
- 1988-10-17 NO NO884607A patent/NO168427C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO884607D0 (no) | 1988-10-17 |
| NO168427C (no) | 1992-02-19 |
| NO884607L (no) | 1984-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1980939A (zh) | 1－氧杂头孢菌素－7α－甲氧基－3－氯甲基衍生物的生产方法 | |
| DK166831B1 (da) | 17-(formamido-sulfonylmethylen)-steroider og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| EP0326340B1 (en) | Improvement in the synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1,4-diene-3,17-dione | |
| US4578221A (en) | Androstane carbothioic acids | |
| MXPA04009216A (es) | Espirolactonizacion c-17 y oxidacion 6,7 de esteroides. | |
| JPH05170788A (ja) | プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの新規なステロイド誘導体、それらの製造、置換１６，１７−メチレンジオキシ誘導体の製造へのそれらの使用及び新規な中間体 | |
| NO153431B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6alfa-halogen-3-keto-delta1,4-pregnadiener. | |
| EP0127217B1 (en) | New process for the preparation of 20-keto-delta16-steroids and new intermediate compounds formed in this process | |
| NO168427B (no) | 20-isocyano-20-sulfonylmetyl-delta16-steroider og fremstilling derav | |
| WO1997022616A1 (en) | PROCESS FOR PREPARATION OF 9,11β-EPOXIDE STEROIDS | |
| RU2099346C1 (ru) | Стероиды, способ получения стероидов, способ получения 16-метиленстероидов, соединения | |
| WO1991018918A1 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 10β-H-STEROIDEN | |
| HU194906B (en) | New process for producing 21-hydroxy-20-oxo-delta-16-steroides | |
| CS252474B2 (en) | Method of 17-halogenethinylsteroides production | |
| Van Leusen et al. | Preparation of 20-keto-Δ 16-steroids | |
| JPH049799B2 (no) | ||
| KR19980029955A (ko) | N-알킬옥시카르보닐-b-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법 | |
| CZ20002311A3 (cs) | Způsob přípravy isopropyl-methyl-[2-(3-npropoxyfenoxy)ethyl]aminu | |
| WO2001055171A1 (en) | Mometasone and its preparation | |
| NO132439B (no) |