DK166831B1

DK166831B1 - 17-(formamido-sulfonylmethylen)-steroider og fremgangsmaade til deres fremstilling

Info

Publication number: DK166831B1
Application number: DK022192A
Authority: DK
Inventors: Albert Mattheus Van Leusen; Adiaan Marinus Van Leusen
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1983-04-29
Filing date: 1992-02-21
Publication date: 1993-07-19
Also published as: US4647410A; EP0123734A1; IE57328B1; JPH0559097A; JPH053478B2; IL71658A; PT78503B; DK212184D0; DE3461381D1; FI82061C; ES553609A0; HU193207B; DK22192D0; NZ207985A; CA1257249A; AU2713384A; NO841700L; ES8608537A1; IL71658A0; HUT34220A

Description

DK 166831 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte 17-(formamido-sulfonylmethylen)-steroider med den i krav 1 angivne almene formel IV og en fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser.

5 Steroider anvendes i stor målestok som bestand dele af mange slags farmaceutiske præparater. Afhængigt af substituentmønsteret i carbonskelettet kan steroiderne opdeles i en række hovedklasser. En vigtig hovedklasse af steroider udgøres af corticosteroiderne.

10 De naturlige repræsentanter for corticosteroiderne produceres sædvanligvis af binyrerne. Corticosteroider er karakteriseret ved tilstedeværelsen af en 3-keto-4 gruppe, en Δ -binding, en 110-hydroxygruppe, en 17-a-hydroxygruppe og en 170-hydroxy-acetylsidekæde.

15 I lang tid fremstilledes corticosteroider ved kemisk nedbrydning af galdesyrer som cholsyre, desoxy-cholsyre og glycocholsyre. Derefter blev hecogenin, der kan isoleres fra planter, navnlig fra talrige agavearter, også et vigtigt råmateriale. Siden mulig-20 heden for indføring af en 11-hydroxygruppe ved mikrobiologiske fremgangsmåder er diosgenin, der kan isoleres fra talrige Dioscoreacaea-arter, og stigmasterol, der sædvanligvis isoleres fra phytosterolblandingen fra sojabønner eller calabarbønner, blevet det vigtig-25 ste råmateriale for fremstillingen af corticosteroider.

Megen opmærksomhed er blevet rettet mod nye, billigere råmaterialer til syntese af farmaceutisk aktive steroider. Derfor har man i udstrakt grad undersøgt nedbrydningen af de i rigelige mængder forekommen-30 de, fra sojabønner afledte steroler sitosterol og campesterol ved mikrobiologiske fremgangsmåder til 17-oxo-steroider. Som resultat heraf er 17-oxo-steroi-der nu let tilgængelige til lave priser, som sammen med muligheden for indføring af en 11-hydroxygruppe 25 Ved mikrobiologiske fremgangsmåder gør i- disse forbindelser til ideelle udgangsmaterialer til syntese af corticosteroider.

DK 166831 B1 2

Der kendes en række kemiske synteser til opbygning af corticosteroidsidekæden ud fra 17-oxo-steroider. F.eks. er der i J. Org. Chem., £4, 1582 (1979) beskrevet en fremgangsmåde, ved hvilken der 5 anvendes en sulfenat-sulfoxid-omlejring til indføring af 17-(dihydroxyacetone)-sidekæden. En anden vej er beskrevet i J.C.S. Chem. Comm., 1981, 775, hvori der er beskrevet omsætningen af 17-oxo-steroider med ethyl-isocyanoacetat, efterfulgt af en række andre 10 omsætninger, som til sidst resulterer i dihydroxyacetone s idekæd en i corticosteroider.

I forhold til den ovennævnte kendte teknik udgør de omhandlede 17-(formamido-sulfonylmethylen)-steroider værdifulde mellemprodukter, der let omdannes til 15 andre værdifulde mellemprodukter, nemlig hidtil ukendte 17-(isocyano-sulfonylmethyl)-steroider med nedenstående formel I, der på let måde kan anvendes til fremstilling af 16 16 21-hydroxy-20-keto-A -steroider og 20-keto-å -steroider, hvilke forbindelser på deres side kan anvendes til 20 fremstilling af farmaceutisk aktive forbindelser, navnlig corticosteroider.

De nævnte hidtil ukendte 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-steroider har den almene formel \\ r2 V*s02r3 Ri Γ c Td^ hvori betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, fortrinsvis en methylgruppe, eller ikke er til stede i tilfælde af en dobbeltbinding 35 mellem C1Q og C1, C5 eller Cg, R2 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, fortrinsvis en methylgruppe, R^ betegner en alkyl- .r DK 166831 B1 ' ..... 3 eller en arylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer, alkyl- eller alkoxygrup-per, og ringene A, B, C og D eventuelt indeholder én eller flere dobbeltbindinger, og eventuelt er substitue-5 rede med én eller flere hydroxygrupper, C^_^-alkylamino-grupper, di-CC^^-alkylaminogrupper, aminogrupper, der danner en heterocyclisk ring med op til 8 ringatomer, og som eventuelt indeholder et oxygenatom, oxygenatomer, halogenatomer, eller alkyl-, alkylen-, alkoxy-, alkoxyalkoxy- eller 10 tetrahydropyranyloxygrupper, og/eller eventuelt er di-substituerede med én eller flere epoxygrupper, methylen-grupper, alkylendioxy-, alkylendithio- eller alkylen-oxythiogrupper.

Hensigtsmæssige udførelsesformer for de omhandlede 15 17-(formamido-sulfonylmethylen)-steroider med formlen IV er angivet i krav 2-5.

Når 1*2 betegner en alkylgruppe, er egnede alkyl-grupper lige eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 10 carbonatomer.

20 Når R3 betegner en arylgruppe, er egnede grupper phenyl- og naphthylgrupper, som eventuelt er substituerede med et halogenatom, én eller flere alkylgrupper eller en alkoxygruppe, fortrinsvis en phenyl-, p-methoxypheny1- eller p-methylphenylgruppe.

25 Når ringene A, B, C og D indeholder én eller flere dobbeltbindinger, foreligger disse dobbeltbindinger fortrinsvis mellem og C^r ¢3 og C^, og Cj.,

Cg og Cg, Cg og C^, Cg og C-^q, Cg og C^^ og/eller C^^ og C^2· Mere foretrukket foreligger dobbeltbindingen 30mellem C4 og Cg og /eller Cg og C^.

Når der foreligger to eller flere dobbeltbindinger, foretrækkes navnlig følgende systemer: C^-C^ og Ctj”Cg/ C^-Cg og C6-C7, C^-C2 og C^-Cg, og C5-C10 og C^-C2, C4_C5 og C6_C7* Fortrinsvis er 35 der også en dobbeltbinding mellem Cg og C^.

DK 166831 B1 4 Når ringene A, B, C og D er substitueret med en hydroxygruppe, er egnede grupper 3-, 9-, 11-, 12-eller 14-hydroxygrupper, fortrinsvis en 3- eller 9-hy-droxygruppe.

5 Når ringene A, B, C og D er substitueret med en alkylamino- eller dialkylaminogruppe, eller med en aminogruppe, der danner en heterocyclisk ring med op til 8 ringatomer, og som eventuelt indeholder et oxygenatom, sidder en sådan aminogruppe fortrinsvis i 10 3-stillingen. I en sådan 3-dialkylaminogruppe kan alkylgrupperne kan være ens eller forskellige. Særlig foretrukket er dimethylamino, diethylamino, pyrroli-dino og morpholino.

Når ringene A, B, C og D er substitueret med 15 et oxygenatom, er dette oxygenatom fortrinsvis til stede ved Cg, eller. C^· Når ringene A, B, C og D er substitueret med et halogenatom, er egnede halogenatomer 6-, 9- eller 11-fluor-, -chlor- eller -bromatomer, fortrinsvis 6- eller 20 9-fluor- eller -chloratomer.

Når ringene A, B, C og D er substitueret med en alkylgruppe, er egnede alkylgrupper 1-, 2-, 6-, 7-eller 16-methylgrupper, fortrinsvis 1- eller 6-methyl.

Når ringene A, B, C og D er substitueret med 25 en alkoxygruppe, er egnede alkoxygrupper 3-, 9-, 11-eller 12-alkoxygrupper, som indeholder 1 til 4 carbon-atomer, fortrinsvis 3-, 9- eller 11-methoxy- eller -ethoxygrupper.

Når ringene A, B, C og D er substitueret med 30 en alkoxyalkoxygruppe, er egnede grupper 3- eller 11-methoxymethoxy eller -methoxyethoxy, ligesom 3- eller 11-tetrahydropyranyloxv er egnet.

Når ringene A, B, C og D er disubstitueret, er egnede substituenter epoxygrupper ved og Cg eller 35 og C11 eller en methylengruppe knyttet til og Cg eller en 3,3-alkylendioxy-, en 3,3-alkylendithio-eller en 3,3-alkylenoxythiogruppe. Alkylengruppen indeholder fortrinsvis 2 eller 3 carbonatomer.

5 DK 166831 B1

Opfindelsen angår især forbindelser, hvori R1 og R2 betegner methyl, eller hvori R1 ikke er til stede, og som er substitueret med halogen, navnlig fluor, eller hydroxy ved C9 og en hydroxy- eller keto-5 gruppe ved C^» eHer indeholder funktionelle grupper, såsom en dobbeltbinding eller epoxygruppe mellem Cg og der ved kendte fremgangsmåder kan omdannes til de ovennævnte grupper, og som indeholder en ketogruppe ved og dobbeltbindinger mellem og C2 og/eller 10 C4 og C5, eller indeholder funktionelle grupper, der kan omdannes til ovennævnte ketogruppe og dobbeltbindinger. De vigtigste funktionelle grupper, der kan om- 4 14 dannes til 3-keto-gruppen med Δ -eller Δ ' -bindinger er følgende: ^5 a) for 3-keto-A^-forbindelser: - enolethere, cycliske ketaler, thioketaler og hemi-thioketaler, enaminer, iminer, oximer og semi-carbazoner (der alle er fuldstændig klassiske beskyttelsesgrupper) , 20 b) for 3-keto-A^'^-forbindelser: - 3-hydroxy, oximer og semi-carbazoner med 1 4 Δ ' , 3-keto-2,4-dibrom, og alle de ovennævnte beskyt- 4 telsesgrupper, da en 3-keto-A -forbindelse i sig selv 1 4 er et mellemprodukt for den tilsvarende 3-keto-A ' -25 forbindelse, f.eks. til omdannelse ved bromering i 2-stillingen.

Som nævnt kan de omhandlede 17-(formamido-sulfo-nylmethylen)-steroider med formlen IV let omdannes til 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-steroider med ovenståen-30 de formel I, der er værdifulde mellemprodukter til fremstilling af 21-hydroxy-20-keto-å^-steroider og 20-keto-A^-steroider som beskrevet i .de samtidig hermed indleverede danske patentansøgninger nr. 2123/84 og 2122/84 med benævnelserne "Fremgangsmåde til fremstil-35 Ung af 21-hydroxy-20-keto-A^-steroider og mellemprodukter dannet ved denne fremgangsmåde" og "Fremgangsmåde til fremstilling af 20-keto-A^-steroider og mel- DK 166831 B1 6 lemprodukter dannet ved denne fremgangsmåde". De nævnte 21-hydroxy-20-keto-A1^-steroider fremstilles ved omsætning af 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-steroider med formel I med et aldehyd og en alkohol, fortrinsvis under 5 basiske betingelser, til dannelse af 17-(2-alkoxy-3- 1 6 oxazolin-4-yl)-Δ -steroider og hydrolyse af disse sidste forbindelser til dannelse af 21-hydroxy-20-keto- 16 16 Δ -steroider. De nævnte 20-keto-A -steroider fremstilles ved omsætning af 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-10 steroider med formlen I med et alkyleringsmiddel QR4, hvori er en eventuelt substitueret alkylgruppe, og Q er en gruppe eller et atom, som let fortrænges af en nucleofil, fortrinsvis under basiske betingelser, til 16 dannelse af 20-isocyano-20-sulfonyl-å -steroider og 15 hydrolyse af disse sidste forbindelser til dannelse 1 6 af 20-keto-A -steroider. De opnåede 21-hydroxy-20-16 16 keto-Δ -steroider og 20-keto-å -steroider kan omdannes til farmaceutisk aktive steroider, navnlig corticoste- roider eller steroider af progesterontypen, ved i tek- 2® nikken kendte fremgangsmåder. F.eks. kan disse, even- 16 tuelt 21-hydroxy-substituerede 20-keto-å -steroider omdannes til progesteron-steroider ved en af følgende fremgangsmåder: a) hydrogenering ved hjælp af blandingen 25 H2PtCl6/NaBH4/EtOH ifølge Bull Chem. Soc. Japan 1965, vol. 38, side 500; b) epoxydation med Η202 i basisk medium efterfulgt af reduktion af epoxidet, f.eks. med chromacetat eller tri-n-butyl-tinhydrid eller palladium på calcium- ^ carbonat, ifølge J. Am. Chem. Soc. 1955, vol. 77, side 2229. Disse fremgangsmåder er fuldstændig klassiske.

Opfindelsen angår som nævnt også en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede 17-(formamido-35 sulfonylmethylen)-steroider, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et 17-oxo-steroid med den almene formel II

7 DK 166831 B1

*2O

Rj C d\ II

5 ΓαΤβΤ hvori og R2 og ringene A, B, C og D har de ovenfor

definerede betydninger, og som eventuelt kan indeholde beskyttelsesgrupper, omsættes med et sulfonylmethyl-10 isocyanid med den almene formel III

R3~S02”CH2~N=C 111 hvori har den ovenfor anførte betydning, ved en temperatur under -20°C, fortrinsvis ved -40°C, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper om nødvendigt fjernes.

15 Ved en fremgangsmåde til fremstilling af l7-(iso- cyano-sulfonylmethylen)-steroider kan man på samme måde omsætte et 17-oxo-steroid med et sulfonylmethyliso-cyanid og derefter dehydratisere det opnåede formamid til det tilsvarende isocyanid. En fremgangsmåde, hvor 20 sulfonylmethylisocyanid omsættes med ketoner, er kendt. F.eks. er der i europæisk patentansøgning nr. 7672 beskrevet den nævnte fremgangsmåde anvendt på talrige ketoner. Det har nu vist sig, at 17-(formamido-sulfonylmethylen)-steroider og 17-(iso-cyano-sulfonylmethyl)-steroider kan fremstilles efter 25 den i europæisk patentansøgning nr. 7672 beskrevne fremgangsmåde, idet man går ud fra tilsvarende 17-oxo-steroider.

I denne sammenhæng skal der bemærkes følgende.

Den ovennævnte europæiske patentansøgning indeholder 30 ét eksempel (eksempel 60), hvori der anvendes et steroid til fremstilling af et <x,3-umættet sulf ony lme thyl formamid, og desuden er dehydratiseringen af dette formamid til det tilsvarende isocyanid beskrevet (eksempel 26). I disse eksempler var udgangsmaterialet et 3-oxo-35 steroid.

Da 3-oxo-gruppen i et steroid imidlertid er mere reaktiv end 17-oxo-gruppen, hovedsagelig af ste-riske årsager, er det ikke forudsigeligt for en fagmand DK 166831 B1 8 på området, at disse reaktioner også kan udføres ved 17-oxo-gruppen, og specielt er det ikke forudsigeligt som følge af de kendte vanskeligheder med reaktioner med p-methylphenylsulfonylmethyl-i socyanid ved andre 5 reaktionstyper med sterisk hindrede ketoner.

Det bemærkes i denne henseende, at omsætninger af p-methylphenylsulfonylmethylisocyanider med 17-oxo-steroider allerede var kendte, som det f.eks. fremgår af Tetrahedron 3J_' 2151-2155 og 2157-2162. I disse publi-10 kationer beskrives fremstillingen af 17a- og 17B-cyano-ste-roider. Som følge af den allerede nævnte steriske hindring af 17-oxo-gruppen kunne omsætningen med p-me-thylphenylsulfonylmethylisocyanid til 17-cyano-ste-roiderne kun udføres ved anvendelse af drastiske reak-15 tionsbetingelser, såsom et 10 ganges overskud af en meget stærk base (kalium-tert-butoxid), se f.eks. Tetrahedron 31_, side 2154 eller 2160.

Det er almindelig antaget, at de ovennævnte α,β-umættede formamider, eller mere præcist deres 20 deprotonerede anioner, er mellemprodukter ved dannelsen af cyanoforbindelserne.

Under de drastiske reaktionsbetingelser, der er nødvendige for det første trin i reaktionen under hensyn til den steriske hindring af 17-oxo-gruppen, 25 skulle man forvente, at formamiderne, når de først er dannet, straks ville reagere videre til de ovennævnte cyano-forbindelser, og at det således ville være umuligt at isolere de α,β-umættede formamider.

Det var derfor overraskende, at det stadig var 30 muligt at isolere de ønskede α,β-umættede formamider i stedet for cyaniderne, som skulle forventes. Dette kunne opnås hovedsageligt ved anvendelse af tilstrækkeligt lave temperaturer, dvs. temperaturer under -20°C, fortrinsvis ved -40°C.

35 Hvis det er nødvendigt til opnåelse af de øn skede steroider med formlen IV eller til forbedring af udbyttet, kan der indføres beskyttelsesgrupper. Beskyttelses- 9 DK 166831 B1 gruppen kan fjernes efter det første eller det andet reaktionstrin, og det første er tilrådeligt, når beskyttelsesgruppen påvirker det andet reaktionstrin i ugunstig retning.

5 De steroider med formlen II, som indeholder én eller flere grupper, der ville gribe forstyrrende ind under reaktionen, må beskyttes i de relevante stillinger. Dette kan gøres ved i teknikken kendte fremgangsmåder. Til omsætningen af 17-oxo-ste-10 roiderne med sulfonylmethylisocyaniderne kan der anvendes de generelle reaktionsbetingelser, der er beskrevet af Schollkopf et al., Angew. Chemie, Int. Ed., 12, 407 (1973), og af Van Leusen et al., Reel. Trav.

Chim. Pays Bas 9J3, 258 (1982) . Temperaturen under om-15 sætningen skal som nævnt holdes under -20°C.

Omsætningen udføres sædvanligvis med et stærkt alkalisk middel i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i en inert gasatmosfære. Eksempler på anvendelige stærke alkaliske midler er alkalimetalalkoholater, 20 såsom alkalimetal-t-butylater og alkalimetalethanolater, · alkalimetalhydrider, alkalimetalaminer, alkalimetal-alkyler og alkalimetalaryler, hvori alkalimetallet almindeligvis er lithium, natrium eller kalium, og aminer, fortrinsvis alkylaminer. Der anvendes fortrinsvis 25 kalium-t-butoxid.

Omsætningen skal hensigtsmæssigt udføres ved lavere temperatur, mellem -20 og -80°C, fortrinsvis mellem -30 og -60°C, også afhængigt af det anvendte opløsningsmiddel.

30 Omsætningen udføres endvidere fortrinsvis i et polært organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dimethylformamid, 1,2-dimethoxyethan, hexamethylphos-phortriamid eller dioxan, eller i toluen, eller i blandinger heraf. Tetrahydrofuran foretrækkes. Den inerte gasatmosfære er fortrinsvis en nitrogen- eller en argon-atmosfære.

DK 166831 B1 10

Egnede sulf ony lmethy lisocyanider er arylsulfonyl-methylisocyanider, hvori arylgruppen er en phenyl-eller naphthylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer, alkyl- eller alkoxy-5 grupper. Foretrukne arylsulfonylmethylisocyanider er phenylsulfonylmethylisocyanider, hvori phenylgruppen er usubstitueret eller substitueret med et halogenatom, én eller flere alkylgrupper eller en alkoxygruppe.

Særlig foretrukket er phenylsulfonylmethylisocyanid og 10 p-methylphenylsulfonylmethylisocyanid.

Opfindelsen belyses ved hjælp af de efterfølgende eksempler. I disse eksempler betegner TosMIC tosyl-methylisocyanid (p-methylphenylsulfonylmethylisocyanid) .

Den specifikke drejning for forbindelserne mål-tes under anvendelse af lys fra natriums D-linie.

Eksempel la

Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-p-methylphenyl- sulfonylmethylen)androsta-3,5-dien.

20 Kaiium-t-butoxid (840 mg,7,5 mmol) sattestil tørt tetrahydrofuran (50 ml), hvorefter suspensionen afkøledes til -40°C. TosMIC (1,17 g, 6 mmol) sattes til suspensionen ved -40°C. Efter 10 minutters omrøring ved denne temperatur tilsattes der 3-methoxyandrosta-25 3,5-dien-17-on (1,5 g, 5 mmol). Blandingen omrørtes i 2 timer ved -40/-30°C, efterfulgt af tilsætning af phosphorsyre (615 mg, 7,5 mmol) ved -35°C. Efter om- 11 DK 166831 B1 røring i 10 minutter tilsattes der triethylamin (7,5 ml, 54 iranol) og phosphoroxytrichlorid (1 ml, 11 mmol) ved -35°C. Reaktionsblandingen omrørtes i 1 time ved 0°C og hældtes ud i en blanding af 250 ml isvand og 50 ml 5 saltopløsning. Ved ekstraktion med , tørring over

MgS04, inddampning i vakuum og krystallisation af methanol opnåedes det α,β-umættede isocyanid (1,72 g, 3,6 mmol, 72%), smp. 205°C (dec.); [α]20 -85° (c 0,675, CHC13); IR (Nujol) 2140 (N=C) , 1655, 1632, 1612 (OC) , 10 1600 (Ar), 1340 og 1162 (S02) cm"1; -¼ NMR (CDC13) $ 0,8-3,2 (m) , 0,96 (s, 3H), 2,42 (s), 3,5 (s, 3H), 5,0-5,3 (m, 2H), 7,15, 7,33, 7,64, 7,80 (ABq, 4H).

Analyse beregnet for C2gH35N03S (477,67): C 72,92, 15 H 7,39, N 2,93, S 6,71; fundet C 72,7, H 7,4, N 2,9, S 6,7.

Hydrolyse af den i overskriften anførte forbindelse (2,36 g, 5 mmol) til 17-(isocyano-p-methylphe-nylsulfonylmethylen)androst-4-en-3-on udførtes i en 20 blanding af eddikesyre (20 ml), methylenchlorid (35 ml) og vand (1 ml) ved 25°C. Efter omrøring i 2 timer hældtes reaktionsblandingen ud i vand og ekstraheredes med methylenchlorid. Efter vaskning med en natrium-hydrogencarbonatopløsning tørredes det organiske lag 25 (MgSO^) og inddampedes i vakuum. Remanensen (2 g) krystalliseredes af methanol, smp. 170-175°C (dec.).

IR (Nujol) 2140, 2130 (N=C), 1675 (C=0), 1620 (C=C), 1330, 1160, 1160 (S02) cm"1. ΧΗ NMR (CDC13) 6 0,6-3,7 (m), 0,98 (s), 1,18 (s), 2,43 (s), 5,65 (s), 7,20, 30 7,35, 7,65, 7,80 (ABq).

Eksempel lb

Fremstilling af 3-methoxy-17-(formamido-p-methylphenyl-sulfonylmethylen)androsta-3,5-dien.

35 Kalium-t-butoxid (1,26 g) sattes til tørt tetra- hydrofuran (50 ml), hvorefter suspensionen afkøledes til -50°C. Der sattes TosMIC (1,17 g) til suspensionen.

Efter 10 minutters omrøring ved denne temperatur til- DK 166831 B1 12 sattes der 3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on (1,5 g). Blandingen omrørtes i 2,5 timer ved -40/-55°C, hvorefter dér tilsattes 0,92 g H^PO^· Reaktionsblandingen omrørtes i 20 minutter og hældtes ud i en blanding 5 af 250 ml isvand og 50 ml saltopløsning. Ved ekstraktion med CH2CI2/ tørring over MgSO^, inddampning i vakuum og krystallisation af hexan/C^C^ opnåedes det α,β-umættede formamid (1,47 g, 59%). IR (CHCl^) 3396, 3367 (NH), 1699 (C=0), 1654, 1626, 1559 (C=C), 10 1316, 1141 (S02) cm”1. NMR (CDC13 0,945 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 5,16 (m, 2H), 7,2-8,2 (m, 6H) .

Eksempel 2

Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-p-methylphenyl-15 sulfonylmethylen)estra-1,3,5(10)-trien.

Det α,β-umættede isocyanid fremstilledes efter eksempel la, idet man gik ud fra 3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-on (1,42 g, 5 mmol). Det α,β-umættede isocyanid udfældedes af methanol som en gel.

Methanolet fjernedes, og gelen tørredes i vakuum. Der opnåedes 1,62 g (70%) af isocyanidet, smp. 82-86°C (dec.), [α]20 +46° (c 1,00, CHC13). IR (Nujol) 2150 (N=C), 1618, 1620 (Arom + C=C), 1390, 1342, 1162 (SC^) cm”1. XH NMR (CDC13) δ 1,1-3,2 (m) , 2,42 (s, 3H) , 25 3,70 (s, 3H), 6,53 (s, IH), 6,68 (s, IH), 7,00 (s, IH), 7,21, 7,34, 7,69, 7,83 (ABq, 4H). Analyse beregnet for C28H31N03S <461'62): c 72,85, H 6,77, N 3,03, S 6,95; fundet: C 73,1, H 7,2, N 2,85%.

30 Eksempel 3

Fremstilling af 17-(isocyano-p-methylphenylsulfonyl-methylen)androsta-1,4-dien-3-on.

Det α,β-umættede isocyanid fremstilledes efter eksempel la, idet man gik ud fra androsta-1,4-dien-3,17-35 dion (1,42 g, 5 mmol). Efter krystallisation af methanol ved -20°C opnåedes isocyanidet som et hvidt fast stof (1,35 g, 59%), smp. 181-183°C (dec.), [α]20 +181° 13 DK 166831 B1 (c 1,00, CHC13). IR (Nujol), 2140 (N=C), 1665 (C=0), 1630, 1610 (C=C), 1600 (Ar), 1380, 1335, 1160 (SO ) cm"1.

ΧΗ NMR (CDC13): δ 0,8-3,2 (m), 1,0 (s), 1,21 (s), 2,43 (s), 6,00, 6,04, 6,20, 6,23 (2 x d 2H), 6,83, 5 7,00 (d, 2H), 7,18, 7,33, 7,65, 7,78 (ABq, 4H).

Analyse beregnet for ^28^31^3^ (461,62): C 72,85, H 6,77, N 3,03, S 6,95; fundet C 72,6, H 6,8, N 3,0, S 7,0%.

jq Eksempel 4

Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-p-methylphenyl-sulf onylmethylen) -androsta-3,5,9(11)-trien.

Det α,β-umættede isocyanid fremstilledes efter eksempel la, idet man gik ud fra 3-methoxyandrosta-15 3,5,9(11)-trien-17-on (1,49 g, 5 mmol). Råproduktet krystalliseredes af 40 ml methanol. Udbytte: 1,84 g (77%), smp. 162-167°C. To yderligere omkrystallisationer af methylenchlorid/methanol (1:4) gav et produkt med smeltepunkt 172°C (dec.), [α]20 -109° (c 1,00, 20 CDC13). IR (Nujol) 2150 (N=C), 1660, 1640, 1615 (C=C), 1605 (Ar), 1380, 1345, 1270 (SOj) cm'1. ΧΗ NMR (CDC13) : δ 0,8-3,3 (m), 0,90 (s), 1,09 (s), 2,41 (s), 3,50 (s, 3H), 5,0-5,55 (m, 3H), 7,20, 7,35, 7,65, 7,80 (ABq, 4H) . Analyse beregnet for C29H33N03^ (475,65): C 73,23, 25 H 6,99, N 2,94, S 6,74; fundet C 72,7, H 7,0, N 3,0, S 6,7%.

Eksempel 5

Fremstilling af 3-methoxy—-Hør—hydroxy-17- (isocyano-p-30 methylphenylsulfonylmethylen)androsta-3,5-dien.

Kalium-t-butoxid (420 mg, ca. 3,75 mmol) sattes til tørt tetrahydrofuran under nitrogen. Suspensionen afkøledes til -40°C, og derefter tilsattes der TosMIC (585 mg, 3 mmol) og 3-methoxy— 11β -hydroxyandrosta-3,5-dien-17-on. Efter 2 timers omrøring ved -40/-35°C tilsattes H3P03 (308 mg, 3,75 mmol), efterfulgt efter 10 minutters forløb af triethylamin (7,5 ml, 54 mmol) DK 166831 B1 14 og POCl^ (1 ml, 11 mmol) . POCl3'et tilsattes på en sådan måde ( i løbet af et tidsrum på ca. 5 minutter) , at temperaturen forblev under -30°C. Efter 2 timers omrøring ved -30/-35°C hældtes reaktionsblandingen 5 ud i en blanding af 150 ml vand og 50 ml saltopløsning, hvorefter der ekstraheredes efter hinanden med 60, 30 og 30 ml CH2C12. Efter tørring, filtrering gennem (aktivitet II-III) og afdampning af opløsningsmidlet opnåedes der en olie. Tilsætning af 20 ml metha-10 nol gav krystaller efter afkøling til -20°C. Tørring over NaOH ved 0,2 mm Hg gav 940 mg (76%) af isocyano-forbiridélsen, smp. 180°C (dec.). Efter to yderligere omkrystallisationer af 10 ml CH,C1,/CH,0H (1:5) havde det opnåede stof et smp. på 188^0 (dec.), [α] -81° 15 (c 1,00, CHC13) . IR (Ntijol) 3650 (OH), 2150 (N=C), 1655, 1630, 1615, 1598 (C=C + Ar), 1340, 1165 cm-1 (S02).

XH NMR (CDC13) 6 0,8-3,8 (m) , 1,18 (s), 2,42 (s), 3,5 (s), 4,25-4,55 (m, IH), 5,03 (s, 2H), 7,19, 7,33, 7,66, 7,79 (ABq, 4H). Analyse beregnet for C29H35N04S 20 (493,667): C 70,56, H 7,15, N 2,84, S 6,49: fundet C 70,1, H 7,2, N 2,7, S 6,5%.

Eksempel 6

Fremstilling af 3-methoxy-9a-fluor-ll&-hydroxy-17-(iso- 25 cyano-p-methylphenylsulfonylmethylen) androsta-3,5-dien.

3 -Methoxy- 9 a- f luor-11|3 -hydr oxy-andr o s t a- 3,5 - dien-17-on (835 mg, 2,5 mmol) behandledes på samme måde som beskrevet i eksempel 5. Den rå isocyanoforbindelse omkrystalliseredes af 15 ml methanol og vaskedes med 30 to portioner af 5 ml koldt methanol. Efter tørring opnåedes der 810 mg (63,5%) rent stof, smp. 180°C (dec.), [α]20 -87° (c 1,00, CHC13). IR (Nujol) 3580 (OH), 2170 (N=C), 1662, 1640, 1620, 1605 (C=C + Ar), 1345, 1165 (S02) cm"1. XH NMR (CDC13) 6 0,8-3,3 (m) , 1,17 (s), 1,24 (s), 2,42 (s), 3,50 (s, 3H), 4,05-4,60 (m, IH), 5,10 (s, br, 2H), 7,21, 7,32, 7,67, 7,78 (ABq, 4H).

15 DK 166831 B1

Eksempel 7

Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-p-methylphenyl-sulfonylmethylen)androsta-3,5-dien-ll-on.

3-Methoxyandrosta-3,5-dien-ll,17-dion (785 mg, 5 2,5 mmol) behandledes med de samme kemikalier som beskrevet i eksempel la, idet der dog kun anvendtes halvdelen af de deri anførte mængder. Efter krystallisation af 10 ml methanol opnås der 875 mg (71%) af iso-cyanoforbindelsen, smp. 195-205°C (dec.). Ved yderlige-10 re rensning ved to omkrystallisationer af Cl^C^/metha-nol opnåedes der et stof med et smp. på ca. 220°C (dec.) og et [a]20 på -86,5° (c 1,00, CHC13). IR (Nujol) 2150 (N-C), 1705 (C=0), 1655, 1635, 1615 (C=C), 1595 (Ar), 1340, 1170 (SC>2) cm*1. XH NMR (CDClj) δ 0,7-3,8 (m), 15 0,92 (s), 1,12 (s), 2,45 (s), 3,50 (s), 4,85-5,30 (m, 2H), 7,19, 7,33, 7,62, 7,77 (ABq, 4H). Analyse beregnet for C2gH33N04S (491,65): C 70,85, H 6,77, N 2,85, S 6,52} fundet C 70,9, H 6,8, N 2,7, S 6,6%.

20

Eksempel 8a

Fremstilling af la,2a-methylen-6-chlor-17-(formamido-p-methylphenylsulfonylmethylen)androsta-4,6-dien-3-on.

Kalium-t-butoxid (412 mg, 3,68 mmol) sattes til 25 tørt THF (30 ml) . Suspensionen afkøledes til -40°C

under nitrogen. Derefter tilsattes der TosMIC (575 mg, 2,94 mmol), og efter dets opløsning sænkedes temperaturen til -75°C, hvorefter der tilsattes 6a-chlor-la,2a-methylen-androsta-4,6-dien-3,17-dion (810 mg, 2,45 30 mmol). Efter 5 timers omrøring var der ikke længere TosMIC til stede, og formamidforbindelsen isoleredes.

Det opnåede stof havde et smp. på 259-260°C. 1H NMR (CDC13) 6 0,6-0,9 (m, cyclopropyl), 1,002 (s, 3H) , 1,204 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 6,3 (m, 2H), 7,3-8,4 (m, 35 6H).

16 DK 166831 B1

Eksempel 8b

Fremstilling af la,2a-methylen-6-chlor-17-(isocyano-p-methyl-phenylsulfonylmethylen)androsta-4,6-dien-3-on.

Det ifølge eksempel 8a fremstillede formamid 5 (300 mg) opløstes i 6 ml THF og afkøledes til -20°C

under nitrogen. Derefter tilsattes der triethylamin (0,8 ml) og P0C13 (0,11 ml), hvorefter der omrørtes i 1/2 time ved -20°C. Isocyanidet isoleredes og rensedes i overensstemmelse med eksempel la. Det opnåede 10 rene stof havde et smp. på 144-151°C (brunfarvning ved 118°C). IR (CHC13) 2110 (N=C), 1660 (C=0), 1615, 1601, (C=C) , 1345, 1160 (SO^cnf1. 1H NMR (CDCl3) δ 0,6-0,9 (m, cyclopropyl), 1,025 (s, 3H), 1,200 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 6,16 (m, 2H), 7,31-7,77 (m, 4H).

15

Eksempel 9

Fremstilling af 3,3-ethylendithio-17-(isocyano-p-methyl-phenylsulfonylmethylen)androsta-4-en.

Kalium-t-butoxid (464 mg, 4,14 mmol) sattes til tørt THF (25 ml) og afkøledes til -60°C under nitrogen.

20 Derefter tilsattes der TosMIC (0,659 g, 3,34 mmol).

Efter 10 minutters forløb tilsattes der 3,3-ethylen-dithioandrost-4-en-17-on (1 g, 2,76 mmol) opløst i 5 ml THF, efterfulgt af yderligere 5 ml THF. Efter 2 timers omrøring ved -60/-30°C tilsattes der eddike-25 syre (0,24 ml, 4,2 mmol) ved -40°C. Efter 10 minutters forløb tilsattes der triethylamin (4,14 ml) og POCl3 (0,55 ml), og blandingen omrørtes i 1 time (under tilsætningen af dehydratiseringsmidlerne steg temperaturen til -10°C, omrøring i et bad på 0°C). Til fuld-30 endelse af dehydratiseringen tilsattes der igen de samme mængder triethylamin og P0C13, og blandingen omrørtes igen i 1 time. Derefter tilsattes der vand, og det vandige lag ekstraheredes 3 gange med CH2C12.

De samlede CH2Cl2-opløsninger tørredes over MgS04 og 35 filtreredes. Efter afdampning af opløsningsmidlet opnåedes der en olie. Ved krystallisation af 20 ml metha- 17 DK 166831 B1 nol opnåedes 0,85 g (udbytte 57%) af isocyanidet, smp. 213-216°C (dec.). IR (CHC13): 2107 (N=C), 1608, 1600 (C=C), 1337, 1155 (S02) cm"1. 1H NMR (CDC13) δ 1,03 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,30 (m, 5 4H), 5,50 (s, IH), 7,2-7,95 (ABq, 4H).

Eksempel 10

Fremstilling af 3,3-ethylendioxy-17-(isocyano-p-methyl-phenylsulfonylmethylen)androst-5-en.

10 Kalium-t-butoxid (ca. 7,5 mmol) sattes under nitrogen til THF (50 ml), og blandingen afkøledes til -40°C, Derefter tilsattes der TosMIC (1,17 g, 6 mmol) og efter dets opløsning 3,3-ethylendioxyandrost-5-en-17-on (1,65 g, 5 mmol). Reaktionsblandingen omrørtes 15 ved -30/-40°C i 2 timer. Selv om TosMIC'et anvendtes fuldstændigt, var omdannelsen af steroidet ikke fuldstændig. Fuldstændig omdannelse opnåedes ved to gange at tilsætte en yderligere portion på 200 mg TosMIC.

Derefter tilsattes der (615 mg, 7,5 mmol) efter 20 ca. 20 minutter efterfulgt af tilsætning af triethyl-amin (7,5 ml, 54 mmol) og P0C13 (1 ml,11 mmol) . Efter omrøring i 1 time i et bad på 0°C og opbevaring natten over i et køleskab hældtes reaktionsblandingen ud i 300 ml af en kold 10%'s opløsning af NaCl og ekstrahe-25 redes med CH2C12 (en gang med 100 ml og derefter tre gange med 40 ml) . De samlede ekstrakter vaskedes med en NaCl-opløsning (10%) og tørredes over MgS04. Efter afdampning blev der en halvfast remanens tilbage, som efter rensning med methanol og en spormængde pyridin 30 gav 2,07 g (89%) af isocyanidet, smp. 183-186°C (dec.).

IR (CHC13) 2105 (N=C) , 1569, 1332, 1150 (SC>2) cm"1.

1H NMR (CDC13): δ 0,95 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) , 3,93 (s, 4H) , 5,36 (m, H) , 7,40, 7,88 (ABq, 4H).

18 DK 166831 B1

Eksempel 11

Fremstilling af 30-(2'-tetrahydropyranyloxy)-17-(iso-cyano-p-methylphenylsulfonylmethylen)androst-5-en.

3(3- (2' -Tetrahydropyranyloxy) -17- (formamido-p-5 methylphenylsulfonylmethylen)androsta-5-en fremstilledes ud fra 30-(2'-tetrahydropyranyloxy)androsta-5-en-17-on ved omsætning med TosMIC som beskrevet i eksempel lb. *Η NMR formamid (CDCl3) : δ 0,887 (s, 3H) r 0,977 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,3-4,1 (m, 2H), 4,68 (m, IH), 5,30 10 (m, IH), 7,2-8,2 (m, 6H). Formamidforbindelsen (300 mg, 0,53 mmol) opløstes i 6 ml THF og afkøledes til -20°C under tørt nitrogen. Under omrøring tilsattes der triethylamin (0,8 ml) og POCl^ (0,11 ml). Efter 30 minutters forløb var omsætningen fuldendt. Reaktionsbian-15 dingen hældtes ud i en vandig NaOH-opløsning (50%, afkølet i is) og ekstraheredes med CH2C12 (en portion på 25 ml og tre portioner på 10 ml). De samlede C^Clj-ekstrakter vaskedes med en NaCl-opløsning (10%) og tørredes over MgSO^. Efter filtrering, afdampning af 2° opløsningsmidlet og tørring i vakuum opnåedes isocyani- det (283 mg) , smp. 146-152°C (brunfarvning ved 137°C).

IR (CHC13) 2106 (N=C), 1336, 1153 (S02), 1050 (-C0C-) cm-1. XH NMR (CDC13) 0,947 (s, 3H) , 1,007 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H), 3,2-4,1 (m, 2H), 4,67 (m, IH), 5,30 (m, 25 IH), 7,37-7,82 (ABq, 4H).

Eksempel 12

Fremstilling af la-methyl-3-methoxy-17-(isocyano-p-methylphenylsulf onylmethylen) androsta-3,5-dien.

30 Det α,β-umættede isocyanid fremstilledes efter eksempel 10, idet man gik ud fra la-methyl-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on (1,57 g, 5 mmol). Efter krystallisation af methanol ved -20°C opnåedes isocyani-det (1,33 g, 54%), smp. 157-171°C. IR (CHC13) 2107 35 (N=C), 1338, 1156 (S02) cm"1. NMR (CDC13) δ 0,75 (d, 3H), 0,970 (s, 3H) , 1,013 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,55 (s, 3H) , 5,10 (m, IH), 5,34 (m, IH) , 7,42-7,90 (ABq, 4H).

19 DK 166831 B1

Eksempel 13

Fremstilling af 3-methoxy-lla-hydroxy-17-(isocyano-p-methylphenylsulfonylmethylen) androsta-3,5-dien.

Kalium-t-butoxid (160 mg, 1,5 mmol) suspendere-5 des i THF. (12 ml) og afkøledes til -60°C. Der tilsattes TosMIC (234 mg, 1,2 mmol), efterfulgt efter 10 minutters forløb af 3-methoxy-lla-hydroxyandrosta-3,5-dien-17-on (316 mg, 1,2 mmol). Den klare opløsning omrørtes i 2 timer ved -50°C, hvorefter der tilsattes 10 triethylamin (3 ml) og POCl^ (0,4 ml). Reaktionsblandingen omrørtes i 40 minutter ved -40/-50°C og hældtes ud i en blanding af vand og saltopløsning. Efter ekstraktion med methylenchlorid ved pH 7 tørredes det organiske lag og inddampedes. Ved krystallisation af 15 methanol opnåedes den i overskriften anførte forbindelse (260 mg, 52%), smp. 235°C (dec.). 1H NMR (CDC13) 0,98 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,49 (s, IH), 2,47 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 4,07 (m, IH), 5,10 (s, IH), 5,22 (m, IH), 7,36-7,82 (m, 4H) , IR (CHCLj) 3596 (OH), 2100 (N=C) , 20 "1655, 1630, 1610, 1594 (C=C), 1336, 1155 (S02) cm”1.

Eksempel 14

Fremstilling af 3-(N-morpholin)-17-(isocyano-p-methyl-25 phenylsulfonylmethylen)androsta-3,5-dien.

Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 13, idet man gik ud fra 3-(N-morpholin)-androsta-3,5-dien-17-on (1,78 g, 5 mmol) . Udbytte: 52%, smp. 154-156°C.

30 ΧΗ NMR (CDC13) 0,97 (s, 2 x 3H) , 2,45 (s, 3H), 2,85-3,10 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 5,14 (d, 2H), 7,25, 7,41, 7,73, 7,88 (ABq, 4H). IR (CHC13) 2105 (N=C), 1600 (C=C) cm"1, 1337, 1150 (S02) cm-1.

20 DK 166831 B1

Eksempel 15

Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-p-methylphenyl-sulfonylmethylen) -19-nor-androsta-3,5-dien.

Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-5 ledes på samme måde som beskrevet i eksempel 13, idet man gik ud fra 3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien-17-on (725 mg, 2,5 mmol) . Udbytte: 671 mg (55%), smp.l63-168°C.

1H NMR (CDC13 + DMSO) 1,0-3,2 (m), 0,97 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 5,22 (m, 2H), 7,30, 7,44, 7,74, 10 7,88 (ABq, 4H). IR (CHC1,) 2105 (N=C), 1334, 1150 (SO,) -1 J 1 cm

Eksempel 16

Fremstilling af 3-methoxy-6-chlor-17-(isocyano-p-methyl-15 phenylsulfonylmethylen) androsta-3,5-dien.

Den i overskrifter anførte forbindelse fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 13, idet man gik ud fra 3-methoxy-6-chlor-androsta-3,5-dien-17-on (1,65 g). Udbytte: 1,6 g (56%), smp. 180-181°C.

20 1H NMR (CDC13) 0,997 (s, 6H), 2,46 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 5,60 (s, IH), 7,34-7,82 (ABq, 4H). IR (CHC13) 2106 (N=C), 1645, 1618, 1598 (C=C).

Eksempel 17 25 Fremstilling af 3&-methoxymethoxy-17-(isocyano-p-methyl-phenylsulfonylmethylen)androsta-5-en.

Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 13, idet man gik ud fra 3{3-methoxymethoxy-androsta-5-en-17-on 30 (1,68 g, 5 mmol). Udbytte: 0,78 g, smp. 89-90°C.

1H NMR (CDC13) 0,95 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) , 3,34 (s, 3H + IH), 4,65 (s, 2H), 5,30 (s, IH), 7,25, 7,40, 7,72, 7,86 (ABq, 4H) . IR (CHCl-j) 2106 (N=C) , 1335, 1147 (S02), 1597 (C=C), 1035 cm-1.

DK 166831 B1 21

Eksempel 18

Fremstilling af 3-isobutoxy-17-{isocyano-p-methylphenyl-sulfonylmethylen) androsta-3,5-dien.

Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-5 ledes på samme måde som beskrevet i eksempel la, idet man gik ud fra 3-isobutoxy-androsta-3,5-dien-17-on (1,17 g, 5 mmol). Udbytte: 1,63 g. 1H NMR (CDC13) 6 0,96 (d, 6H), 0,976 (s,6H), 2,47 (s, 3H), 3,47 (d, 2H), 5,10 (s, IH), 5,18 (tr, IH), 7,39, 7,81 (2 x d, 4H).

10 ir (Nujol) 2105 (N=C), 1647, 1622 (C=C), 1331, 1148 (so2).

Eksempel 19

Fremstilling af 3-methoxy-9a-hydroxy-17-(isocyano-p-15 methylphenylsulfonylmethylen)androsta-3,5-dien.

Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel la, idet man gik ud fra 3-methoxy-9a-hydroxyandrosta-3,5-dien-17-on (1,3 g, 4,1 mmol). Udbytte: 1,33 g (54%), smp.

20 195-197°C. LH NMR (CDCl-j) 0,976 (s, 3H) , 1,087 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H), 2,09-3,16 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 5,16 (s, IH), 5,28 (m, IH), 7,39-7,89 (ABq, 4H). IR (CHC13) 3560, 3620 (OH), 2109 (N=C) , 1651, 1669 (OC) , 1158, 1349 (S02).

25

Eksempel 20a

Fremstilling af 3-methoxy-17-(formamido-t-butylsulfonyl-methylen)androsta-3,5-dien.

t-Butylsulfonylmethylisocyanid (443 mg, 2,75 30 mmol) opløstes i tetrahydrofuran og afkøledes til -80°C. n-Butyllithium (1,75 ml, 1,6 N) tilsattes. Efter 5 minutter tilsattes der t-butanol (0,28 ml, 3 mmol) efterfulgt af 3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on (0,75 g, 2,5 mmol). Temperaturen hævedes til -40°C, og der om-35 rørtes i 4 timer. Der tilsattes kalium-t-butoxid (0,5 g), og blandingen omrørtes i et yderligere tidsrum (0,5 ti- 22 DK 166831 B1 mer). Reaktionsblandingen hældtes ud i isvand indeholdende ammoniumchlorid (20 g/1). Ved ekstraktion med methylenchlorid, tørring og inddampning i vakuum opnåedes der den i overskriften anførte forbindelse som 5 et hvidt fast stof (1,05 g, 91%).

IR (Nujol)3200 (NH), 1700 (C=0), 1655, 1635 (C=C).

XH NMR (CDC13) θ 0,8-3,3 (m), 0,99 (s), 1,18 (s), 1,40 (s), 3,57 (s, 2H), 5,05-5,35 (m, 2H), 7,96, 8,18, 8,66, 8,85 (AB, 2H).

10

Eksempel 20b

Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-t-butylsulfonyl-methylen)androsta-3,5-dien.

Det ifølge eksempel 20a fremstillede formamid 15 (1,05 g) opløstes i 35 ml THF og afkøledes til -5°C

under nitrogen. Der tilsattes triethylamin (3,5 ml) og POClg (0,46 ml), hvorefter der omrørtes i 90 minutter ved -5°C. Isocyanidet isoleredes og rensedes i overensstemmelse med eksempel la. Udbytte: 0,82 g (74% bereg-20 net på 17-oxo-steroid), smp. 191-193°C (dec.). Ved krystallisation af methanol opnåedes den rene forbindelse, smp. 195-197°C (dec.), [α]20 -103° (c 1,00, CHC13).

IR (Nujol) 2140 (N-C), 1655, 1635, 1610 cm-1 (C=C).

ΧΗ NMR (CDC13) 6 0,8-3,2 (m), 1,00 (s), 1,09 (s), 1,48 25 (s), 3,57 (s, 3H), 5,05-5,40 (m, 2H).

Eksempel 21

Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-methylsulfonyl-methylen)androsta-3,5-dien.

20 Den i overskriften anførte forbindelse fremstil ledes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxyandrosta-3,5-dien (625 mg, 2,1 mmol) og methylsulfonylmethylisocyanid (298 mg, 2,5 mmol). Udbytte: 700 mg (84%), smp. 198°C (dec.), 35 [α]20 -111° (c 1,00, CHC13). IR (Nujol) 2140 (N=C), 1655, 1630, 1615 (C=C) , 1330, 1155, 1145 (S02). NMR (CDC13) δ 0,8-3,3 (m), 1,0 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 23 DK 166831 B1 3,06 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 5,1-5,4 (m, 2H) . Analyse beregnet for C23H31N03S (410,568): C 68,79, H 7,78, N 3,49, S 7,98; fundet C 68,7, H 7,9, N 3,5, S 7,8.

5 Eksempel 22

Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-n-decylsulfonyl-methylen) androsta-3,5-dien.

Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde, 10 idet man gik ud fra 3-methoxyandrosta-3,5-dien (1,5 g, 5 mmol) og n-decylsulfonylmethylisocyanid (1,47 g, 6 mmol). Den opnåede olie blandedes med methanol og afkøledes til -20°C, og det således opnåede hvide faste stof frafiltreredes og tørredes. Udbytte: 2,11 g (74%), 15 smp. 110-113°C. IR (Nujol) 2130 (N=C), 1655, 1630, 1615 (C=C), 1335, 1170, 1155, 1140 (SC>2) . XH NMR (CDCl3) 6 0,6-3,3 (m), 0,99 (s), 1,06 (s), 1,29 (s), 3,55 (s, 3H), 5,0-5,3 (m, 2H).

20 Eksempel 23

Fremstilling af 3-methoxy-17-(formamido-pentamethyl-phenylsulfony lmethylen)androsta-3,5-dien.

Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde.

25 Den i overskriften anførte forbindelse opnåedes i et lavt udbytte.

Eksempel 24

Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-p-methoxyphenyl-30 sulfonylmethylen)androsta-3,5-dien.

Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxyandrosta-3,5-dien (1,5 g,

5 mmol) og p-methoxyphenylsulfonylmethylisocyanid 35 (1,279 g, 6 mmol). Udbytte 2,20 g (89%), smp. 155-160°C

(dec.). IR (Nujol) 2150 (N=C), 1660, 1635, 1600 (C=C), 1335, 1155 (S02). 1H NMR (CDCLj) δ 0,80,3,30 (m) 0,97 (s) 24 DK 166831 B1 3/56 (s, 3H)/ 3/88 (s, 3H), 5,05-5,37 (m, 2H) , 6,95, 7/10, 7,80, 7,96 (AB, 4H).

Eksempel 25 5 Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-phenylsulfonyl-methylen)androsta-3,5-dien.

Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxyandrosta-3,5-dien (1,5 g, 10 5 mmol) og phenylsulfonylmethylisocyanid (1,09 g, 6 mmol). Udbytte: 1,55 g (67%) , smp. 150-155°C.

IR (Nujol) 2145 (N=C), 1655, 1630, 1605 (C=C), 1335, 1170 (S02). ΧΗ NMR δ 0,77-3,22 (m), 0,95 (s), 3,49 (s, 3H), 4,93-5,28 (m, 2H), 7,28-7,98 (m, 5H).

15

Eksempel 26a

Fremstilling af 3-methoxy-17-(formamido-p-chlorphenyl-sulfonylmethylen)androsta-3,5-dien.

Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-20 ledes efter den i eksempel 20a beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxyandrosta-3,5-dien (1,35 g, 4,5 mmol) og p-chlorphenylsulfonylmethylisocyanid (1,08 g, 5 mmol). Udbytte: 2,30 g (99%). IR (Nujol) 1700 (C=0) 1660, 1635, 1590 (C=C), 1325, 1150 (S02).

25 1h NMR (CDC13) δ 0,55-2,98 (m), 0,80 (s), 3,21 (s, 3H) 4,50-4,87 (m, 2H), 6,50-7,50 (m, 6H).

Eksempel 26b

Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-p-chlorphenyl-3 0 sulfonylmethylen)androsta-3,5-dien.

Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel 20b beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 2,30 g formamid. Udbytte 1,60 g (71%), smp. 144-147°C (dec.). IR (Nujol) 2155 (N=C), 35 1660, 1635, 1615, 1585 (C=C), 1350, 1165 (S02), 770 (C-Cl). 1H NMR (CDC13) δ 0,63-3,20 (m), 0,96 (s), 3,47 (s, 3H), 4,87-5,23 (m, 2H), 7,27, 7,40, 7,62, 7,76 (AB, 4H).

25 DK 166831 B1

Eksempel 27

Fremstilling af 3-methoxy-ll|3-hydroxy-17-(isocyano-p-methoxyphenylsulfonylmethylen)androsta-3,5-dien.

Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-5 ledes efter den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 2,5 mmol steroid og 3 mmol isocyanid. Udbytte: 1,09 g (85%). Smp. 169-172°C (dec.).

IR (Nujol) 3590 (OH), 2125 (N=C), 1655, 1635, 1590 (C=C), 1325, 1155 (S02). XH NMR 6 0,81-3,30 (m), 10 1,22 (s), 3,56 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,33-4,63 (m, IH), 5,08 (s, 2H), 7,08, 7,25, 7,78, 7,94 (AB, 4H) .

Eksempel 28

Fremstilling af 17-(isocyano-p-methoxyphenylsulfonyl-15 methylen)androsta-l,4-dien-3-on.

Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 2,5 mmol steroid og 3 mol isocyanid. Udbytte 1,00 g (84%). Smp. 185-187°C. IR (Nujol) 2145 20 (N=C), 1660 (C=0), 1620, 1595 (C=C), 1340, 1150 (S02).

1H NMR (CDC13) δ 0,78-3,27 (m), 1,02 (s), 1,25 (s), 3,89 (s, 3H), 6,09, 6,11, 6,29, 6,32 (2 x d, 2H), 6,97, 7,12, 7,80, 7,97 (AB + d, 5H).

25

Eksempel 29

Fremstilling af 3-hydroxy-17-(isocyano-p-methylphenyl-sulfonylmethylen)androst-5-en.

Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde, 30 idet man gik ud fra 2,5 mmol steroid og 3 mmol isocyanid. Udbytte: 130 mg (11%), smp. 120°C (dec.).

IR (Nujol) 3500 (OH), 2170 (N=C), 1610 (OC) , 1145, 1360 (S02). 1H NMR (CDC13) δ 0,5-3,8 (m), 0,96 (s), 1,03 (s), 2,47 (s), 3,9-4,6 (m, IH), 5,25-5,60 (m, 2H), 35 7,32, 7,46, 7,79, 7,93 (AB, 4H).

26 DK 166831 B1

Eksempel 30a

Fremstilling af 17-(formamido-p-methylphenylsulfonyl-methylen)androst-4-en-3-on.

Kalium-t-butoxid (672 mg, 6 mmol) sattes til 5 tørt tetrahydrofuran (40 ml), hvorefter suspensionen afkøledes til -80°C. Der sattes TosMIC (936 mg, 3,8 mmoiD til suspensionen ved -80°C. Efter 10 minutter tilsattes der 3-(l1-pyrrolidyl)-androsta-3,5-dien-17-on (1,36 g). Blandingen omrørtes i 5 timer ved -40°C 10 og i 2,5 timer ved -35°C. Der tilsattes eddikesyre (0,34 ml) efterfulgt af natriumacetat (1,2 g), eddikesyre (1,2 ml) og vand (6 ml). Efter 45 minutter hældtes reaktionsblandingen ud i vand og ekstraheredes med methylenehlorid. Efter tørring over MgS04 afdampe-15 des opløsningsmidlet i vakuum. Ved chromatografi på aluminiumoxid (toluen, acetone 9:1) opnåedes den i overskriften anførte forbindelse. Udbytte: 0,8 g, smp. 242-245°C (dec.). IR (CHC13)3395*, 3370, (NH) 1700 (C=0) , 1663 (C=0) , 1320, 1140 (SC>2) . ΧΗ NMR (CDCLj) 20 δ 0,93 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 5,75 (s, IH), 7,2-8,3 (m).

Eksempel 30b

Fremstilling af 17-(isocyano-p-methylsulfonyl-25 methylen)androst-4-en-3-on.

Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel 8b beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 600 mg af det i eksempel 30a fremstillede formamid. Udbytte: 400 mg. Fysiske egenskaber som beskrevet i eksempel la.

Claims

27 DK 166831 B1 1. 17-(Formamido-sulfonylmethylen)-steroider med den almene formel H )*>
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ betegner en alkylgruppe med 1 til 10 carbonatomer, eller R^ betegner en phenyl- eller naph-thylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halo- 35 genatom, én eller flere alkylgrupper eller en alkoxy- 28 DK 166831 B1 gruppe, idet Rg fortrinsvis betegner en phenyl-, p-meth-oxyphenyl- eller p-methylphenylgruppe.
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, hvori ringene A, B, C og D indeholder én eller flere dobbelt- 5 bindinger, kendetegnet ved, at disse dobbeltbindinger foreligger mellem og C2, Cg og C^, C4 og C^, Cg og Cg, Cg og C η, Cg og C^ og/eller C^ og C^·

3 H-N ^Zj*^S02R2 IV R1 I C D/

10. A B| hvori Rj betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, fortrinsvis en methylgruppe, 15 eller ikke er til stede i tilfælde af en dobbeltbinding mellem C1Q og Cy C5 eller Cg, R2 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, fortrinsvis en methylgruppe, R^ betegner en alkyl- eller en arylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét 20 eller flere halogenatomer, alkyl- eller alkoxygrupper, og ringene A, B, C og D eventuelt indeholder én eller flere dobbeltbindinger, og eventuelt er substituerede med én eller flere hydroxygrupper, C1_4-alkylaminogrup-per, di-iC^^-alkyD-aminogrupper, aminogrupper, der 25 danner en heterocyclisk ring med op til 8 ringatomer, og som eventuelt indeholder et oxygenatom, oxygenatomer, halogenatomer eller alkyl-, alkylen-, alkoxy-, alkoxyalkoxy- eller tetrahydropyranyloxygrupper, og/eller eventuelt er disubstituerede med én eller flere epoxygrupper, methylengrupper, alkylen-30 dioxy-, alkylendithio- eller alkylenoxythiogrupper.
4. Forbindelser ifølge krav 1 til 3, kendetegnet ved, at ringene A, B, C og D er substitue- 10 ret med én eller flere 3-, 9-, 11-, 12- eller 14-hy-droxygrupper, og/eller med et oxygenatom ved Cg, eller C12, og/eller med ét eller flere 6-, 9- eller 11-fluor-, -chlor- eller -bromatomer, og/eller med en • 1- eller 6-methylgruppe, og/eller med en 3-, 9- eller 15 11-alkoxygruppe indeholdende 1 til 4 carbonatomer, og/eller med en 3- eller 11-alkoxyalkoxygruppe.
5. Forbindelser ifølge krav 1 til 4, kendetegnet ved, at ringene A, B, C og D er disubsti-tueret med en epoxygruppe ved C1 og C2 eller Cg og 20 og/eller med en methylengruppe knyttet til C^ og C2 og/eller med en 3,3-alkylendioxy-, en 3,3-alkylendi-thio- eller en 3,3-alkylenoxythiogruppe.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af 17-(form-amido-sulfonylmethylen)-steroiderne ifølge krav 1, 25 kendetegnet ved, at et 17-oxo-steroid med den almene formel II V Hj I C θ\ II I A B I hvori R.j og R2 og ringene A, B, C og D har de i krav 1 definerede betydninger, og som eventuelt kan indeholde 35 beskyttelsesgrupper, omsættes med et sulfonylmethyl-isocyanid med den almene formel III R3~S02-CH2-N=C III 29 DK 166831 B1 hvori R^ ^ar den i krav 1 anførte betydning, ved en temperatur under -20°c, fortrinsvis ved -40°C , hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper om nødvendigt fjernes. C
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at 17-oxo-steroidet har de i krav 1 til 5 definerede substituenter.