FI82061C - 17-(isocyano-sulfonylmetylen)- steroider och foerfarande foer deras framstaellning samt 17-(formamido- ylen)taellning. - Google Patents

Description

82061 17-(isosyano-sulfonyylimetyleeni)-steroidit ja menetelmä niiden valmistamiseksi sekä 17-(formamido-sulfonyylimetylee-ni)-steroidit - 17-(isocyano-sulfonylmetylen)-steroider och förfarande för deras framställning samt 17-(formamido-sulfo-nylmetylen)-steroider

Keksintö koskee 17-(isosyano-sulfonyylimetyleeni)-steroideja ja näiden yhdisteiden valmistusmenetelmää. Keksintö koskee lisäksi 17-(formamido-sulfonyylimetyleeni)-steroideja, jotka ovat 17-(isosyano-sulfonyylimetyleeni)-steroidien valmistuksen välituotteita.

Steroideja käytetään suuressa mittakaavassa monenlaisten farmaseuttisten koostumuksien aineosina. Steroidit voidaan jakaa moniin pääluokkiin riippuen hiilirungon substituentti-ryhmistä. Steroidien tärkeän pääluokan muodostavat kortiko-steroidit. Lisämunuainen tuottaa tavallisesti luonnossa esiintyvät kortikosteroidit. Kortikosteroideille on ominaista 3-ketoryhmä, delta4-sidos, 11-beta-hydroksiryhmä, 17-al-fa-hydroksiryhmä sekä 17-beta-hydroksiasetyyli-sivuketju.

Pitkän aikaa kortikosteroideja valmistettiin sappihap-poja, kuten koolihappoa, desoksikoolihappoa ja glykokooli-happoa kemiallisesti hajottamalla. Myöhemmin tuli myös heso-geniinista, jotka voitiin eristää kasveista, erityisesti useista Agave-lajeista, tärkeä raaka-aine. Sen jälkeen kun . tuli mahdolliseksi ll-hydroksiryhmän lisääminen mikrobiolo- . gisin keinoin, ovat kortikosteroidien valmistuksen tärkeim miksi raaka-aineiksi tullut diosgeeni, jota voidaan eristää useita Dioscoreacaea-lajeista, sekä stigmasteroli, jota eristetään tavallisesti soija- tai kalbaripavuista saadusta fy-tosteroliseoksesta.

Farmaseuttisesti aktiivisten steroidien synteesin uusiin, halvempiin raaka-aineisiin on kiinnitetty paljon huomiota. Siksi tutkittiin perusteellisesti runsaasti saatavilla ole-V vien, soijapavusta peräisin olevien steroleiden sitosteroli ja kampesteroli hajotusta mikrobiologisin menetelmin 17-ok-sosteroideiksi. Tuloksena saadut 17-oksosteroidit ovat nykyään helposti saatavilla alhaiseen hintaan, mikä vuoksi, ottaen huomioon ll-hydroksiryhmän lisäämismahdollisuuden mikrobiologisin keinoin, nämä yhdisteet ovat ihanteellisia kortikosteroidien synteesin lähtöaineita.

2 82061

Kortikosteroidien sivuketjun valmistamiseksi 17-oksoste-roideista tunnetaan monia kemiallisia synteesejä. Viitteessä J.Org.Chem., 4A, 1582 (1979) kuvataan esimerkiksi menetelmä, jossa käytetään sulfenaatti-sulfoksidi-toisiintumista 17-(dihydroksiasetoni)-sivuketjun valmistamiseksi. Toinen tapa kuvataan viitteessä J.C.S.Chem.Comm., 1981, 775, missä esitetään 17-oksosteroidien reaktio etyyli-isosyanoasetaatin kanssa ja sitä seuraavat monet muut reaktiot, joiden tuloksena saadaan lopulta kortikosteroidien dihydroksiasetonisi-vuketju. Muita kortikosteroidien sivuketjujen tai yhdisteiden, joita voidaan käyttää sen prekursoreina, synteesejä kuvataan viitteissä J.C.S.Chem.Comm., 1981, 774, J.C.C.Chem. Comm., 1982, 551, Chem.Ber., 113, 1184 (1980), ja J.Org. Chem., 1982, 2993.

DE-patenttihakemus 1906560 ja FR-patentti 1568712 koskevat menetelmiä 16,17-kaksoissidoksen liittämiseksi steroi-deihin joissa on jo hiili-sivuketju atomissa C17. FI-patent-ti 73223 ja EP-patenttihakemus 0023856 esittävät vaihtoehtoisia menetelmiä hilliketjun liittämiseksi atomiin C17, yk-sihiiliatomista ketjua lukuunottamatta.

Tämä keksintö koskee menetelmää välituotteiden valmistamiseksi jotka ovat sopivia lähtöaineita mm 21-hydroksi-20-keto-delta^-steroidien ja 20-keto-delta1^-steroidien valmistamiseksi, kuten on selitetty FI-patenttihakemuksissa 841680 ja 841681. Nämä välituotteet, joissa on yksihiiliato-minen substituentti atomissa C17 sallivat myös muiden sellaisten steroidien valmistamisen joissa on yksi-hiiliatomi-nen substituentti sanotussa hiiliatomissa.

Keksintö koskee tarkemmin sanoen 17-(isosyano-sulfonyy-limetyleeni)-steroideja, joilla on yleinen kaava I

% ]^vS02R3 r2 / U) R, c D)

λ B

11 3 82061 j ossa 1*2 on vety tai (l-4C)-alkyyliryhmä, tai puuttuu jos atomien c10 cl' c5 tai Cg välillä on kaksoissidos, R2 on vety tai (l-4C)-alkyyliryhmä, R3 on (1-10C)-alkyyli-, di-(1-8C)-alkyyliamino-, fenyyli-tai naftyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halo-geeniatomilla, yhdellä tai useammalla alempialkyyli- tai alempialkoksiryhmällä, renkaat A, B, C ja D sisältävät mahdollisesti yhden tai useamman kaksoissidoksen, jotka mieluimmin sijaitsevat atomien Cx ja C2, C3 ja C4, C4 ja C5, C5 ja C6, C6 ja C?, Cg ja Οχο/ Cg ja C^^ ja/tai C^^ ja C^2 välillä, renkaat A, B, C ja D ovat mahdollisesti substituoidut yhdellä tai useammilla hydroksiryhmillä, mieluimmin atomeissa C3, Cg, Cj^/ C^2 tai C^4, tai aminoryhmillä, mieluimmin alkyyliaminoryhmillä, C3-atomissa tai dialkyyliaminoryhmillä C3-atomissa, jolloin alkyyliryh-mät ovat samanlaisia tai erilaisia, jolloin kukin alkyyli-ryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia, tai aminoryhmillä C3-atomissa, jolloin typpiatomi yhdessä alkyy-liryhmien kanssa muodostaa heterosyklisen renkaan, joka mieluimmin sisältää enintään 8 rengasatomia, joka rengas voi mahdollisesti sisältää happiatomin, oksoryhmillä, mieluimmin atomissa C3, tai C12, tai halogeeniatomeilla, mieluimmin 6-, 9- tai 11-fluori-, -kloori- tai -bromiatomeilla, tai alempialkyyliryhmillä, mieluimmin atomeissa C^, C2, Cg, C7 tai C16, tai (1-4C)-alkoksiryh-millä, mieluimmin atomeissa C3, Cg, C71 tai C12, tai tai alempialkoksi-alempialkoksiryhmillä, mieluimmin 3- tai ll-metoksimetoksi-, -metoksietoksi- tai tetrahydropyranyy-lioksiryhmillä, jolloin renkaat A, B, C ja D ovat mahdollisesti disubstitu-oidut epoksiryhmillä atomeissa C^ ja C2 tai Cg ja C1;L tai metyleeniryhmillä atomeissa Cj^ ja C2 tai *: 3,3-alkyleenidioksi-, 3,3-alkyleeniditio- tai 3,3-alkyleeni- 4 82061 oksitioryhmällä, jolloin alkyleeniryhmä sisältää 2 tai 3 hiiliatomia.

R3 voi alkyyliryhmänä olla suora tai haarautunut.

Kun R3 on dialkyyliaminoryhmä, ovat sopivia dialkyyli-aminoryhmiä sellaiset, joissa alkyyliryhmät ovat saman- tai erilaisia ja sisältävät 1-8 hiiliatomia, mielellään 1-4 hiili-atomia. Dialkyyliaminoryhmä on mielellään dimetyyliamino tai dietyyliamino.

Fenyyli- tai naftyyliryhmä R3 on mahdollisesti substi-tuoitu halogeeniatomilla, yhdellä tai useammalla alkyyliryh-mällä tai alkoksiryhmällä, ja on mielellään fenyyli-, p-metoksifenyyli- tai p-metyylifenyyliryhmä.

Kun renkaat A, B, C ja D sisältävät yhden tai useamman kaksoissidoksia, ovat nämä kaksoissidokset mielellään hiili-atomien Ci ja C2, C3 ja C4, C4 ja C5, C5 ja Cg, Cg ja C7, Cg ja Cj^q, Cg ja Cu ja/tai C11 ja C12 välillä. Kaksoisisodos on mieluimmin hiiliatomien C4 ja C5 ja/tai C9 ja C1;L välillä.

Kun yhdisteessä on kaksi tai useampia kaksoissidoksia, ovat seuraavat systeemit erityisen suositeltuja: C3-C4 ja Cg—Cg, C4-Cg ja Cg-Cy, Cj-C2 ja C4-Cg, Cj_-C2, C3-C4 Cg—C^q j3 C^-C2, C^-Cg jd Cg—Cy· Hiiliatomien Cg ^d välillä on myös mielellään kaksoisidos.

Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut hydroksi-ryhmällä, ovat sopivia ryhmiä 3-, 9-, 11-, 12- tai 14-hyd-roksiryhmät, mielellään 3- tai 9-hydroksiryhmä.

Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut aminoryh-millä, ovat sopivia aminoryhmiä 3-alkyyliaminoryhmät, jotka sisältävät mielellään 1-4 hiiliatomia, 3-dialkyyliaminoryh-mät, joissa alkyyliryhmät ovat saman- tai erilaiset, ja joissa kumpikin alkyyliryhmä sisältää mielellään 1-4 hiiliatomia, tai dialkyyliaminoryhmät, joissa alkyyliryhmät yhdessä typpi-atomin kanssa muodostaa heterosyklisen renkaan, joka sisältää mielellään 1-8 hiiliatomia ja voi valinnaisesti sisältää happiatomin. Erityisen suositeltuja ovat dimetyyliamino, di- li 5 82061 etyyliamino, pyrrolidiini ja morfoliini.

Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut happiatomilla, on tämä happiatomi mielellään hiiliatomissa C3, Cl;L tai C12 *

Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut halogeenia-tomilla, ovat sopivia halogeeniatomeja 6-, 9- tai 11-fluori-, -kloori- tai -bromiatomit, mielellään 6- tai 9-fluori- tai klooriatomi.

Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut alkyyliryh-mällä, ovat sopivia alkyyliryhmiä 1-, 2-, 6-, 7- tai 16-me-tyyliryhmät, mielellään l- tai 6-metyyli.

Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut alkoksiryh-mällä, ovat sopivia alkoksiryhmiä 3-, 9-, 11- tai 12-alkok-siryhmät, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia, mielellään 3-, 9- tai 11-metoksi- tai -etoksiryhmät.

Kun renkaat A, B, C ja D ovat substituoidut alkoksial-koksiryhmällä, ovat sopivia ryhmiä 3- tai ll-metoksimetoksi-, -metoksietoksi- tai t-tetrahydropyranyylioksi.

Kun renkaat A, B, C ja D ovat disubstituoidut, ovat sopivia substituentteja epoksiryhmät hiiliatomeissa C3 ja C2 tai Cg ja Cn tai metyleeniryhmä, joka on hiiliatomeihin Cj^ ja C2 liittyneenä tai 3,3-alkyleenidioksi-, 3,3-alkyleeni-ditio- tai 3,3-alkyleenioksitioryhmä.

Keksintö koskee erityisemmin yhdisteitä, joissa ja R2 ovat metyyliryhmiä tai joissa R^ryhmä puuttuu ja jotka ovat substituoituja halogeenilla, erityisesti fluorilla, tai hyd-roksilla hiiliatomissa Cg ja hydroksi- tai ketoryhmällä hiiliatomissa Clx tai jotka sisältävät funktionaalisia ryhmiä kaksoissidoksena tai epoksiryhmänä hiiliatomien Cg ja C^ välillä, jotka voidaan muuttaa tunnetuin menetelmin yllä mainituiksi ryhmiksi, ja jotka sisältävät ketoryhmän hiili-atomissa C3 ja kaksoissidoksen hiiliatomien C^ ja C2 ja/tai C4 ja Cg välillä tai jotka sisältävät funktionaalisia ryhmiä, jotka voidaan muuttaa yllä mainituiksi ketoryhmäksi ja kaksoissidoksiksi.

6 82061

Keksinnön tarkoituksena on 17-(isosyano-sulfonyylimety-leeni)-steroidien valmistus, koska nämä yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita 21-hydroksi-20-keto-delta16-steroidien ja 20-keto-delta16-steroidien valmistuksessa, kuten on esitetty samanaikaisesti jätetyissä hakemuksissa 84 1680 ja 84 1681 nimillä "Uusi menetelmä 21-hydroksi-20-keto-delta16-steroidien valmistamiseksi ja uudet tässä menetelmässä muodostuvat välituoteyhdisteet" ja "Uusi menetelmä 20-keto-del-ta16-steroidien valmistamiseksi ja uudet tässä menetelmässä muodostuvat välituoteyhdisteet"; kummankin hakemuksen sisältö on katsottava sisältyväksi tähän hakemukseen. Nämä yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttiseseti aktiivisiksi steroideiksi tunnetuin menetelmin.

Yllä mainitut 21-hydroksi-20-keto-delta1^-steroidit valmistetaan 17-(isosyano-sulfonyylimetyleeni)-sterodien reaktiolla aldehydin ja alkoholin kanssa emäksisissä olosuhteissa ja sen jälkeen seuraavalla 17(2-alkoksi-3-oksatsolin-3-yyli)-delta16-steroidi-välituotteiden hydrolyysillä. Edellä mainitut 20-keto-delta16-steroidit valmistetaan 17-(isosyano-sulfonyylimetyleeni ) -steroidien reaktiolla alkyloivan aineen kanssa emäksisissä olosuhteissa ja sen jälkeen seuraavalla 20-isosyano-20-sulfonyyli-delta16-steroidi-väli-tuotteiden hydrolyysillä.

Keksintö koskee myös menetelmää 17-(isosyano-sulfonyylimetyleeni ) -steroidien valmistamiseksi 17-okso-steroidien reaktiolla sulfonyylimetyyli-isosyanidin kanssa ja sen jälkeen tuloksena saadun formamidin dehydratoinnilla vastaavaksi isosyanidiksi. Tällainen menetelmä on tunnettu. Esimerkiksi eurooppalaisesa patenttihakemuksessa n:o 7672 on mainittu menetelmä moniin ketoneihin sovellutettuna. Nyt on keksitty, että 17-(formamidi-sulfonyylimetyleeni)-steroidit ja 17-(isosyano-sulfonyylimetyleeni) -steroidit voitaisiin valmistaa eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 7672 kuvatun menetelmän mukaisesti lähtöaineena 17-okso-steroidit.

Keksintö koskee siksi myös menetelmää 17-(isosyano-sul-

II

7 82061 fonyylimetyleeni)-steroidien valmistamiseksi ketonin reaktiolla sulfonyylimetyyli-isosyanidin kanssa ja sen jälkeen tuloksena saadun formamidin dehydratoinnilla, jolle menetelmälle on ominaista se, että ketoni on 17-okso-steroidi.

Tässä yhteydessä on huomattava seuraava asia. Yllä mainittu eurooppalainen patenttihakemus sisältää yhden esimerkin (esimerkki 60), jossa steroidia käytetään alfa,beta-tyy-dyttymättömän sulfonyylimetyyliformamidin valmistamiseen, ja tämän formamidin dehydratointi vastaavaksi isosyanidiksi kuvataan myös (esimerkki 26). Näissä esimerkeissä lähtöaineena oli 3-okso-steroidi.

Koska steroidin 3-okso-ryhmä on reaktiivisempi kuin 17-oksoryhmä, mikä johtuu pääasiassa steerisistä syistä, ei alan ammattilainen voi ennustaa, että nämä reaktiot voitaisiin suorittaa myös 17-okso-ryhmällä, kun tietää erityisesti ne vaikeudet, joita on p-metyylifenyylisulfonyylimetyyli-isosya-nidin reaktioissa muun tyyppisissä reaktioissa steerisesti estyneiden ketonien kanssa.

Tässä yhteydessä huomautetaan, että p-metyylifenyylisul-fonyylimetyyli-isosyanidien reaktiot 17-okso-steroidien kanssa tunnetaan ennestään, kuten ilmenee esimerkiksi viitteessä Tetrahedron 31./ 2151 ja 2157. Näissä julkaisuissa kuvataan 17-alfa- ja 17-beta-syano-steroidien valmistus. 17-okso-ryh-män edellä mainitusta steerisestä esteestä johtuen voitiin reaktio p-metyylifenyylisulfonyylimetyyli-isosyanidin kanssa 17-syano-steroideiksi suorittaa vain käyttäen hyvin voimakkaita reaktio-olosuhteita.

Yleisesti uskotaan, että yllä mainitut alfa-beta-tyydyt-tymättömät formamidit tai tarkemmin niiden deprotonoidut anionit ovat välituotteita syano-yhdisteiden muodostumisessa.

Niissä voimakkaissa reaktio-olosuhteissa, jotka ovat välttämättömät reaktiosarjan ensimmäisessä vaiheessa 17-ok-so-ryhmän steerisen esteen takia, odottaisi, että formamidit, vihdoin muodostuttuaan, reagoisivat välittömästi edel- 8 82061 leen edellä mainituiksi syano-yhdisteiksi, ja tällöin alfa-beta-tyydyttymättömien formamidien eristäminen olisi mahdotonta.

Siksi oli yllättävää, että oli kuitenkin mahdollista eristää halutut alfa-beta-tyydyttymättömät formamidit odotettujen syanidien asemesta. Tämä voitiin saavuttaa käyttämällä tarpeeksi alhaisia lämpötiloja, esimerkiksi alle -20 °C lämpötiloja, mielellään -40 °C.

Keksintö koskee myös 17-(formamidi-sulfonyylimetylee-ni)-steroidi-välituotteita, joilla on yleinen kaava II

H\ C=0 HN ζ R(il) R1 Γ c 1>\

j A B I

missä substituentit ovat kuten edellä on määritelty.

Keksinnölle on ominaista edelleen se, että valmistusmenetelmän molemmat vaiheet voidaan yhdistää ns. "one-pot-pro-sessiksi".

Jos haluttujen steroidien saamiseksi tai saannon parantamiseksi on tarpeen, voidaan lisätä suojaavia ryhmiä. Suo-jaava ryhmä voidaan poistaa ensimmäisen tai toisen reaktio-vaiheen jälkeen, ja edelleen on suositeltavaa silloin, kun suojaava ryhmä vaikuttaa epäsuotuisasti toisessa reaktiovai-heessa.

On huomattava, että suojaavan ryhmän läsnäolo voi olla myös tärkeää, kun tämän keksinnön mukaisia isosyanideja käytetään välituotteina 21-hydroksi-20-keto-delta1®-steroidien tai 20-keto-delta16-steroidien valmistuksessa, kuten on esitetty samanaikaisesti jätetyissä hakemuksissa. Sen tähden ei ole aina välttämätöntä poistaa suojaavaa ryhmää ja joskus se

II

9 82061 ei ole edes toivottua. Metoksi yhdessä hiiliatomien C3 ja C4 välillä olevan kaksoissidoksen kanssa tai tetrahydropyranyy-lioksi 3-asemassa ovat esimerkiksi 3-okso- tai 3-hydroksi-ryhmää suojaavia ryhmiä, ja niiden annetaan mielellään olla läsnä, kunnes ne mainittujen hydroksi-keto-steroidien valmistuksen viimeisessä reaktiovaiheessa hydrolysoidaan.

Sopivia 17-okso-steroideja keksinnön menetelmää varten ovat sellaiset 17-okso-steroidit, joilla on yleinen kaava lii '4/ R1 C d\ (III)

Ia b I

missä steroidi on kuten on edellä määritelty. Ne steroidit, jotka sisältävät yhden tai useampia reaktioon mahdollisesti osaa ottavia ryhmiä, on suojattava olennaisista kohdista.

Tämä voidaan tehdä tunnetuin menetelmin.

17-okso-steroidien reaktiossa sulfonyylimetyyli-isosya-nidien kanssa voidaan käyttää yleisiä reaktio-olosuhteita, kuten on kuvattu viitteissä Schöllkopf et ai, Angew. Chemie, Int. Ed., 12, 407 (1973) ja Van Leusen et ai, Recl.Trav. Chim.Pays Bas £8, 258 (1982). Reaktion aikana on lämpötila pidettävä -20 eC:n alapuolella.

Reaktio suoritetaan tavallisesti käyttäen vahvaa alkalista reagenssia orgaanisessa liuottimessa mielellään inert-tikaasu-atmosfäärissä. Esimerkkejä sopivista voimakkaista aikalisistä reagensseista ovat alkalialkoholaatit, kuten esimerkiksi alkalimetalli-t-butylaatit ja alkalimetallieta-nolaatit, alkalimetallihydridit, alkalimetalliamidit, alka-limetallialkyylit ja alkalimetalliaryylit, joissa alkalime-talli on yleensä litium, natrium tai kalium ja amiinit mie- 10 82061 lellään alkyyliamiineja. Mieluiten käytetään kalim-t-butok-sidia.

Reaktio on suoritettava alemmassa lämpötilassa -20 ja -80 eC:n välillä, mielellään -30 ja -60 eC:n välillä riippuen myös kätetystä liuottimesta.

Reaktio suoritetaan edelleen mielellään polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofu-raanissa, dimetyyliformamidissa, 1,2-dimetoksietaanissa, heksametyylifosforotriamidissa, dioksaanissa, tolueenissa tai näiden seoksissa. Suositellaan tetrahydrofuraania. Inert-tikaasuatmosfääri on mielellään typpi- tai argonatmosfääri.

On huomattava, että periaatteessa ryhmä R3 käytettävässä sulfonyylimetyyli-isosyanidissa R3-S02-CH2-N=C voi olla mikä tahansa ryhmä, joka ei ota osaa reaktioon. Vähintään on mahdollista käyttää niitä sulfonyyli-isosyanidiyhdistei-tä, joita on jo aiemmin käytetty tämän tyyppisissä reaktioissa. Esimerkkejä näistä yhdisteistä ovat ne yhdisteet, joissa R3 on aryyli, alkyyli tai dialkyyliamino, jolloin läsnä voi olla valinnaisesti yksi tai useampi substituentti, kuten yllä on kuvattu.

Sopivia sulfonyylimetyyli-isosyanideja ovat aryylisulfo-nyylimetyyli-isosyanidit, joissa aryyliryhmä on fenyyli- tai naftyyliryhmä, valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, alkyyli- tai alkoksiryhmällä. Suositeltuja aryylisulfonyylimetyyli-isosyanideja ovat fenyyli-sulfonyylimetyyli-isosyanidit, joissa fenyyliryhmä on tai ei ole substituoitu halogeeniatomilla, yhdellä tai useammalla alkyyliryhmällä tai alkoksiryhmällä. Erityisen suositeltuja ovat fenyylisulfonyylimetyyli-isosyanidi ja p-metyylifenyy-lisulfonyylimetyyli-isosyanidi.

Voidaan käyttää mitä tahansa menetelmää alfa,beta-tyy-dyttymättömien isosyanidien valmistamiseksi vastaavista form-amideista, esimerkiksi reaktiota fosforioksikloridin kanssa amiinin läsnäollessa. Tämä reaktio suoritetaan mielellään alemmassa lämpötilassa, esim. välillä -50 ja 25 eC, mielel-

II

11 82061 lään välillä -30 ja -5 °C. Voidaan kuitenkin käyttää myös muita dehydratoivia reagensseja. Esimerkkejä näistä ovat fosgeeni, tionyylikloridi, syanuurikloridi, alkyyli- tai aryylisulfonyylikloridit, trifenyylifosfiinin, hiilitetraklo-ridin ja trietyyliamiinin seos, 2-kloro-3-etyylibentsoksat-soliumtetrafluoroboraatti tai fosforitri- tai pentakloridi (ks. Ugi, Isonitril Chemistry, Acad, Press New York, 1871, sivut 10-16) ja difosgeeni (ks. Angew.Chemie, J39, 2671 (1977)). Dehydratointi suoritetaan mielellään happoa sitovan reagenssin, kuten esimerkiksi amiinin läsnäollessa. Esimerkkejä sopivista amiineista ovat trietyyliamiini, substituoi-dut tai ei-substituoidut pyridiinit, N-metyylimorfoliini, vaikka voidaan käyttää myös muita aikalisiä reagensseja, kuten esimerkiksi kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia, kalium-t-butoksidia. Dehydratointi suoritetaan mielellään inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi di-, tri- tai tetrakloorimetaanissa, etyyliasetaatissa, dioksaa-nissa, tetrahydrofuraanissa, bentseenissä, tolueenissa, ksy-leenissä, o-diklooribentseenissä, asetonissa, 1,2-dimetoksi-etaanissa, bis-(2-metoksietyyli)-eetterissä, dimetyyliform-amidissa tai 1,2-dikloorietaanissa tai näiden seoksissa.

Keksintöä kuvataan seuraavissa esimerkeissä. Näissä esimerkeissä TosMIC on tosyylimetyyli-isosyanidi-(p-metyylife-nyylisulfonyylimetyyli-isosyanidi).

Yhdisteiden ominaiskiertokyky mitattiin käyttäen natriumin D-viivaa valonlähteenä.

Esimerkki la: 3-metoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieenin valmistaminen

Kalium-t-butoksidi (840 mg, 7,5 mmoolia) lisättiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (50 ml), minkä jälkeen suspensio jäähdytettiin -40 *C:en. TosMIC (1,17 g, 6 mmoolia) lisättiin suspensioon -40 eC:ssa. Sekoitettiin 10 minuuttia tässä lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 3-metoksiandrosta-3,5-dieeni-17-oni (1,5 g, 5 mmoolia). Seosta sekoitettiin kaksi i2 82061 tuntia -40/-30 eC:ssa, jonka jälkeen lisättiin fosforihapo-ketta (615 mg, 7,5 mmoolia) -35 °C:ssa. 10 minuutin sekoituksen jälkeen lisättiin trietyyliamiini (7,5 ml, 54 mmoolia) ja fosforoksitrikloridi (1 ml, 11 mmoolia) -35 #C:ssa. Reak-tioseosta sekoitettiin yksi tunti 0 eC:ssa, jonka jälkeen se kaadettiin 250 ml:n jääveden ja 50 ml:n suolaveden seokseen. Seos uutettiin CH2Cl2:Ha, kuivattiin MgSO^:lla, haihdutettiin vakuumissa ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin alfa,beta-tyydyttymätön isosyanidi (1,72 g, 3,6 mmoolia; 72 %), sp. 205 °C (haj.); (alfa)20: -85 e (c, 0,675, CHCl3). IR (nujoli): 2140 (N=C), 1655, 1632, 1612 (C=C), 1600 (Ar), 1340 ja 1162 (S02) cm-1. 1H NMR (CDCl3): delta 0,8-3,2 (m), 0,95 (S, 3H), 2,42 (S), 3,5 (S, 3H), 5,0-5,3 (m, 2H), 7,15, 7,33, 7,64, 7,80 (ABq, 4H).

Analyyttisesti laskettu C29H35N03S:lie C 72,92, H 7,39 N 2,93, S 6,71; määritetty C 72,7 H7,4 N2,9 S6,7.

Otsikon yhdisteen (2,36 g, 5 mmoolia) hydrolyysit 17-(iso-syano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-4-eeni-3-oniksi suoritettiin etikkahapon (20 ml), metyleenikloridin (35 ml) ja veden (1 ml) seoksessa 25 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia, jonka jälkeen se kaadettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja kuivattiin sen jälkeen (MgSO^) sekä haihdutettiin vakuumissa. Jäännös (2 g) kiteytettiin metanolista, sp. 179-175 eC. IR (nujoli): 2140, 2130 (N=C), 1675 (C=0), 1620 (C=C), 1330, 1160 (S02) cm-1. ΧΗ NMR (CDCl3): delta 0,6-3,7 (m), 0,98 (s), 1,18 (s), 2,43 (s), 5,65 (S), 7,20, 7,35, 7,65, 7,80 (ABq).

Esimerkki Ib: 3-metoksi-17-(formamido-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieenin valmistaminen

Kalium-t-butoksidi (1,26 g) lisättiin kuivaan tetrahyd-rofuraaniin (50 ml), jonka jälkeen suspensio jäähdytettiin -50 °C:en. TosMIC (1,17 g) lisättiin suspensioon. Suspensiota

II

13 82061 sekoitettiin 10 minuuttia tässä lämpötilasa, jonka jälkeen lisättiin 3-metoksiandrosta—3,5-dieeni-17-oni (1,5 g). Seosta sekoitettiin 2,5 tuntia -40/-50 eC:ssa, jonka jälkeen lisättiin 0,92 g H3P03:a. Reaktiosesta sekoitettiin 20 minuuttia ja sen jälkeen se kaadettiin seokseen, jossa oli 250 ml jäävettä ja 50 ml suolavettä. Seos uutettiin CH2Cl2:lla, kuivattiin MgS04:lla, haihdutettiin vakuumissa ja kiteytettiin heksaani/CH2Cl2:sta, jolloin saatiin alfa,beta-tyydyttymätön formamidi (1,47 g, 59 %). IR (CHCl3): 3396, 3367 (NH), 1699 (C=0), 1654, 1626, 1559 (C=C), 1316, 1141 (S02) cm-1. NMR (CDCl3): 0,945 (S, 6H), 2,41 (S, 3H), 3,53 (S, 3H), 5,16 (m, 2H), 7,2-8,2 (m, 6H).

Esimerkki 2; 3-metoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-estra-1,3,5(10)-trieenin valmistaminen

Alfa,beta-tyydyttymätön isosyanidi valmistettiin esimerkin la mukaisesti lähtöaineena 3-metoksiestra-l,3,5(10)-tri-eeni-17-oni (1,42 g, 5 mmoolia). Alfa,beta-tyydyttymätön iso-syanidi seostettiin metanolista geelinä. Metanoli poistettiin, ja geeli kuivattiin vakuumissa. Tuloksena saatiin 1,62 g iso-syanidia (70 %), sp. 82-86 eC (haj.). (alfa)20: +45 e (c, 1,0, CHCl3); IR (nujoli): 2150 (N=C), 1618, 1620 (Arom + OC), 1390, 1342, 1162 (S02) cm-1. 1H NMR (CDCl3): delta 1,1-3,2 (m), 2,42 (s, 3H), 3,70 (S, 3H), 6,53 (S, 1H), 6,68 (S, 1H), 7,00 (S, 1H), 7,21, 7,34, 7,69, 7,83 (ABq, 4H). Analyyttisesti laskettu C28H31N03S:lle C 72,85 H 6,77 N 3,03 S 6,95 määritetty C 73,1 H7,2 N2,85%.

a · 14 82061

Esimerkki 3: 17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta- 1,4-dieeni-3-onin valmistaminen

Alfa-beta-tyydyttymätön isosyanidi valmistettiin esi-5 merkin 1a mukaisesti lähtöaineena androsta-1,4-dieeni-3,17-kioni (1,42 g, 5 mmoolia). Tuloksena saatiin metanolista -20°C:ssa kiteytettynä isosyanidi valkoisena kiinteänä aineena (1,35 g, 59 %), sp. 181-183°C (haj.).' (alfa)20 +181° (c 1,00, CHC13). IR (nujoli), 2140 (N=C), 1665 (C=0), 1630,

10 1610 (C=C), 1 600 (Ar) , 1 380, 1 335, 1 160 (S02> cm"1. 1H NMR

(CDC13): delta 0,8-3,2 (m), 1,0 (s), 1,21 (s), 2,43 (s), 6,00, 6,04, 620, 6,23 (2 x d, 2H), 6,83, 7,00 (d, 2H), 7,18, 7,33, 7,65, 7,78 (ABq, 4H).

Analyyttisesti laskettu ^28Η31Ν03^:lie 15 C 72,85, H 6,77, N 3,03, S 6,95, määritetty C 72,6 H 6,8 N 3,0 S 7,0 %.

Esimerkki 4: 3-metoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-3,5,9(11)-trieenin valmistaminen 20 Alfa,beta-tyydyttymätön isosyanidi valmistettiin esi merkin 1a mukaisesti lähtöaineena 3-metoksiandrosta-3,5,9 (11)-trieeni-17-oni (1,49 g, 5 mmoolia). Raakatuote kiteytettiin 40 ml:sa metanolia. Saanto: 1,84 g (77 %), sp. 162-167°C. Kahden lisäkiteytyksen metyleenikloridi/metanolista (1:4) 25 jälkeen saatiin tuote, jonka sulamispiste oli 172°C (haj.).

(alfa)20 -109° (c 1,00, CHCI3). IR (nujoli) 2150 (N=C) , 1660, 1640, 1615 (C=C), 1605 (Ar), 1380, 1345, 1270 (S02) cm"1.

1H NMR (CDC13): delta 0,8-3,3 (m), 0,90 (s), 1,09 (s), 2,41 (s), 3,50 (s, 3H), 5,0-5,55 (m, 3H), 7,20, 7,35, 7,65, 7,80 30 (ABq, 4H),

Analyyttisesti laskettu C2gH33N03S:lie C 73,23, H 6,99, N 2,94, S 6,74 määritetty C 72,7 H7,0 N3,0 S6,7%

Esimerkki 5: 35 3-metoksi-11-beta-hydroksi-17-(isosyano-p-metyylifenyyli-sulfonyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieenin valmistaminen ; Kalium-t-butoksidi (420 mg, noin 3,75 mmoolia) lisät-

II

is 82061 tiin kuivaan tetrahydrofuraaniin typpiatmcsfäärissä. Suspensio jäähdytettiin -40°C:en, jonka jälkeen lisättiin TosMIC (585 mg, 3 mmoolia) ja 3-metoksi-11-beta-hydroksiandrosta- 3,5-dieeni-17-oni. Sekoitettiin kaksi tuntia -40/-50°C:ssa, 5 jonka jälkeen lisättiin Η^ΡΟ^ΟΟβ mg, 3,75 mmoolia) ja 10 minuutin jälkeen trietyyliamiini (7,5 ml, 54 moolia) sekä POCl^ (1 ml, 11 mmoolia). POCl^ lisättiin siten (noin viiden minuutin aikana), että lämpötila pysyi -30°C:n alapuolella. Sekoitettiin kaksi tuntia -30/-35°C:ssa, jonka jäl-10 keen reaktioseos kaadettiin 150 ml:n vettä ja 50 ml:n suolavettä seokseen, ja uutettiin sitten peräkkäin 60 ml:11a, 30 ml:lla ja 30 ml:lla Cl^C^sa. Kuivauksen, suodatuksen Α^Ο^ίη läpi (akt. II-III) ja liuottimen haihdutuksen jälkeen saatiin tuloksena öljy. Lisättiin 20 ml metanolia, jääh-15 dytettiin -20°C:ksi, jolloin saatiin kiteitä. Nämä kuivattiin NaOH:n läsnäollessa 0,2 mmHg:n paineessa, ja saatiin 940 mg (76 %) isosyano-yhdistettä, sp. 180°C (haj.). Kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa 10 ml:sta CH9Cl-/CH,OH:a (1:5), jolloin saatiin aina, jonka sp. oli 188°C (haj.). (alfa)z 20 -81° (c 1,00, CHC13). IR (nujoli) 3650 (OH), 2150 (N=C), 1655, 1630, 1615, 1598 (C=C + Ar), 1340, 1165 cm"1. 1H NMR (CDC13) delta 0,8-3,8 (m), 1,18 (s), 2,42 (s), 3,5 (s), 4,25-” 4,55 (m, 1 H), 5,03 (s, 2H) , 7,19, 7,33, 7,66, 7,79 (ABq, 4H).

Analyyttisesti laskettu :lie (493.667): 25 C 70,56, H 7,15, N 2,84, S 6,49 määritelty C 70,1 H 7,2 N 2,7 S 6,5 %.

: : Esimerkki 6: 3-metoksi-9-alfa-fluoro-11-beta-hydroksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieenin val-30 mistaminen 3-metoksi-9-alfa-fluoro-11-beta-hydroksi-androsta-3,5-dieeni-17-oni (835 mg, 2,5 mmoolia) käsiteltiin samalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 5. Raaka isosyano-yhdis-te kiteytettiin 15 ml:sta metanolia ja pestiin kaksi kertaa 35 5 ml:ssa kylmää metanolia. Kuivauksen jälkeen saatiin 810 mg (63,5 %) puhdasta ainetta; sp. 180°C (haj.) (alfa)^ -87° (c 1,00, CHC13). IR (nujoli) 3680 (OH), 2170 (N=C), 1662, 16 82061 1640, 1620, 1605 (C=C + Ar) , 1 345, 1 165 (SC>2) cm"1. 1H NMR (CDC13) delta 0,8-3,3 (m) , 1,17 (s), 1,24 (s), 2,42 (s), 3,50 (s, 3H), 4,05-4,60 (m, 1H), 5,10 (s, br, 2H), 7,21, 7,32, 7,66, 7,78 (ABq, 4H).

5 Esimerkki 7: 3-metoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieeni-11-onin valmistaminen 3-metoksiandrosta-3,5-dieeni-11,17-dioni (785 mg, 2,5 mmoolia) käsiteltiin samoilla kemikaaleilla kuin on esitetty 10 esimerkissä 1a, mutta tässä käytetyt määrät olivat puolet siitä mitä ko. esimerkissä on mainittu. Kiteytys suoritettiin 10 ml:sta metanolia, jolloin saatiin 875 mg (71 %) iso-syano-yhdistettä; sp. 195-205°C (haj.). Lisäpuhdistuksena suoritettiin kaksi kiteytystä CH2Cl2/metanolista, jolloin 15 saatiin aine, jonka sulamispiste oli noin 220°C (haj.) ja (alfa)20 -86,5° (c 1,00, CHC13). IR (nujoli) 2150 (N=C), 1705 (C=0), 1655, 1635, 1615 (C=C), 1595 (Ar), 1340, 1170 (S02) cm"1. 1H NMR (CDC13) delta 0,7-3,8 (m), 0,92 (s), 1,12 (s), 2,45 (s), 3,50 (s), 4,85-5,30 (m, 2H), 7,19, 7,33, 7,62, 20 7,77 (ABq, 4H).

Analyyttisesti laskettu C^H^NO^S: lie (491 .65): C 70,85, H 6,77, N 2,85, S 6,52 määritelty C 70,9 H 6,8 N 2,7 S 6,6 %. Esimerkki 8a: 25 1-alfa,2-alfa-metyleeni-6-kloro-17-(formamido-p-metyylife- nyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-4,6-dieeni-3-onin valmistaminen

Kalium-t-butoksidi (412 mg, 3,68 mmoolia) lisättiin kuivaan THF:in (30 ml). Suspensio jäähdytettiin -40°C:en 30 typpiatmosfäärissä. Tämän jälkeen lisättiin TosMIC (575 mg, 2,94 mmoolia), ja sen liuettua lämpötila laskettiin -75°C:en, minkä jälkeen lisättiin 6-alfa-kloro-1-alfa,2-alfa-metylee-niandrosta-4,6-dieeni-3,17-dioni (810 mg, 2,45 mmoolia). 5 tunnin sekoituksen jälkeen TosMICia ei enää ollut läsnä, ja 35 formamidi-yhdiste eristettiin. Tuloksena saadun aineen sp.

oli 259-260°C. 1H NMR (CDCl3) delta 0,6-0,9 (m, syklopropyy-li), 1,002 (s, 3H), 1,294 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 6,3 (m, 2H), 17 82Q61 7.3- 8,4 (m, 6H).

Esimerkki 8b: 1-alfa,2-alfa-metyleeni-6-kloro-17-(isosyano-p-metyylifenyy-lisulfonyylimetyleeni)-androsta-4,6-dieeni-3-onin valmista-5 minen

Esimerkin 8a mukaisesti valmistettu formamidi (300 mg) liuotettiin 6 ml:aan THF:a ja jäähdytettiin -20°C:en typpi-atfosfäärissä. Sen jälkeen lisättiin trietyyliamiini (0,8 ml) ja POC12 (0,11 ml), ja seosta sekoitettiin puoli tuntia 10 -20°C:ssa. Isosyanidi eristettiin ja puhdistettiin esimer kin 1a mukaisesti. Tuloksena saatiin puhdas aine, jonka sp. oli 144-151°C (ruskistuminen 118°C:ssa). IR (CHCl^) 2110 (N=C) , 1660 (C=0) , 1615, 1601 (C=C) , 1 345, 1 160 (SC>2) cm"1.

1H NMR (CDCl^) delta 0,6-0,9 (m, syklopropyyli), 1,025 (s, 15 3H), 1,200 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 6,16 (m, 2H), 7,31-7,77 (m, 4H).

Esimerkki 9: 3.3- etyleeniditio-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyyli-metyleeni)-androsta-4-eenin valmistaminen 20 Kalium-t-butoksidi (464 mg, 4,14 mmoolia) lisättiin kuivaan THF:in (25 ml), ja seos jäähdytettiin -60°C:en typ-; piatmosfäärissä. Sen jälkeen lisättiin TosMIC (0,659 mg, *' 3,34 mmoolia). 10 minuutin kuluttua lisättiin 5 ml:aan THF:a liuotettu 3,3-etyleeniditioandrosta-4-eeni-17-oni (1 g, 2,76 25 mmoolia) ja sen jälkeen vielä 5 ml THF:a. Seosta sekoitet-tiin kaksi tuntia -60/-30°C:ssa, jonka jälkeen lisättiin etikkahappo (0,24 ml, 4,2 mmoolia) -40°C:ssa. 10 minuutin kuluttua lisättiin trietyyliamiini (4,14 ml) ja POCl^ (0,55 ml), ja seosta sekoitettiin yksi tunti (dehydratoivien rea-30 genssien lisäyksen aikana lämpötila nousi -10°C:en, kun sekoitetun suoritettiin 0°C:n hauteessa). Jotta dehydratoitu---- minen olisi ollut täydellinen, lisättiin vielä samat määrät trietyyliamiinia ja POCl^ra, ja seosta sekoitettiin jälleen yksi tuni. Vesi lisättiin, ja vesikerros uutettiin kolme 35 kertaa CHjC^slla. Kerätyt CHjClj^iuokset kuivattiin MgSO^: 11a ja suodatettiin. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saa-- * - tiin tuloksena öljy. Kiteytys suoritettiin 20 mlrsta metano- 18 82061 lia, jolloin saatiin 0,85 g (saanto 57 %) isosyanidia, sp.

213-216°C (haj.)· IR (CHC13): 2107 (N=C) , 1608, 1600 (C=C) , 1337, 1 155, <S02) cm-1. 1H NMR (CDC13) delta 1,03 (s, 3H) , 1,10 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 5,50 (s, 1H), 7,2-5 7,95 (ABq, 4H).

Esimerkki 10; 3,3-etyleenidioksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyyli-metyleeni)-androsta-5-eenin valmistaminen

Kalium-t-butoksidi (noin 7,5 mmoolia) lisättiin typ-10 piatmosfäärissä THF:in (50 ml), ja seos jäähdytettiin -40°C: en. Sen jälkeen lisättiin TosMIC (1,17 g, 6 mmoolia), ja sen liuettua 3,3-etyleenidioksiandrosta-5-eeni-17-oni (1,65 g, 5 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin -30/-40°C:ssa kaksi tuntia. Vaikka TosMIC kului kokonaan, ei steroidin kon-15 versio ollut täydellinen. Täydellinen konversio saavutettiin lisäämällä kaksi kertaa 200 mg:a TosMIC:a. Tämän jälkeen, noin 20 minuutin kuluttua, lisättiin H3PC>3 (615 mg, 7,5 mmoolia) ja seuraavaksi trietyyliamiini (7,5 ml, 54 moolia) ja P0C13 (1 ml, 11 mmoolia). Seosta sekoitettiin yksi tunti 20 0uC:n hauteessa ja jätettiin yöksi viileään laatikkoon, jonka jälkeen reaktioseos kaadettiin 300 ml:an kylmää 10 %:sta NaCl-liuosta ja uutettiin CH2Cl2:lla (kerran 10 ml:11a, sitten kolme kertaa 40 ml:lla). Kerätyt uutteet pestiin NaCl-liuoksella (10 %) ja kuivattiin MgSO^lla. Haihdutuksen jäl-25 keen saatiin puolikiinteä jäännös, josta saatiin metanolil-la ja pienellä pyridiinimäärällä suoritetun puhdistuksen jälkeen 2,07 g (89 %) isosyanidia, sp. 183-186°C (haj.). IR (CHC13) 2105 (N=C) i 1 569, 1 332, 1 1 50 (SC>2) cm"1. 1H NMR (CDC13): delta 0,95 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 30 3,93 (s, 4H), 5,36 (m, H), 7,40, 7,88 (ABq, 4H).

Esimerkki 11: 3-beta-(2'-tetrahydropyranyylioksi)-17-(isosyano-p-metyyli-fenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-5-eenin valmistaminen 3-beta-(2'-tetrahydropyranyylioksi)-17-(isosyano-p-35 metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-5-eeni valmis tettiin 3-beta-(2'-tetrahydropyranyylioksi)-androsta-5-eeni- 18-onista reaktiolla TosMIC:in kanssa, kuten on esitetty il 19 82061 esimerkissä 1b. NMR formamidi (CDCl^): delta 0,887 (s, 3H) , 0,977 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,3-4,1 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 7,2-8,2 (m, 6H). Formamidiyhdiste (300 mg, 0,53 mmoolia) liuotettiin 6 ml:an THF:a ja jäähdytettiin 5 -20°C:en typpiatmosfäärissä. Trietyyliamiini (0,8 ml) ja POCl^ (0,11 ml) lisättiin sekoittaen. 30 minuutin kuluttua reaktio oli täydellinen. Reaktioseos kaadettiin NaOHrn vesiliuokseen (50 %, jäähdytys jään avulla) ja uutettiin CH2Cl2:lla (yksi 25 ml:n määrä, kolme 10 ml:n määrää). Kerä-10 tyt Cl^C^-uuteet pestiin NaCl-liuoksella (10 %) ja kuivattiin MgS04:lla. Suodatuksen, liuottimen haihdutuksen ja kuivaamisen vakuumissa jälkeen saatiin isosyanidi (283 mg); sp. 146-152°C (ruskistuminen 137°C:ssa). IR (CHC13) 2106 (N=C), 1336, 1153 (S02), 1050 (-COC-) cm”1. 1H NMR (CDCI3), 0,947 15 (s, 3H), 1,007 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,2-4,1 (m, 2H), 4,67 (m, 1 H) , 5,30 (m, 1H), 7,37-7,82 (ABq, 4H).

Esimerkki 12: 1-alfa-metyyli-3-metoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfo-nyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieenin valmistaminen 20 Alfa,beta-tyydyttymätön isosyanidi valmistettiin esi merkin 10 mukaisesti lähtöaineena 1-alfa-metyyli-3-metoksi-androsta-3,5-dieeni-17-oni (1,57 g, 5 mmoolia). kiteytys suoritettiin metanolista -20°C:ssa, jolloin saatiin isosya-.:. nidi (1,33 g, 54 %), sp. 157-171°. IR (CHCl-j) 2198 (N=C) , 25 1 338, 1156 (SC^) cm-1. NMR (CDCl-j) delta 0,75 (d, 3H) , 0,970 (s, 3H), 1,013 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 5,10 (m, 1 H), 5,34 (m, 1H) , 7,42-7,90 (ABq, 4H).

Esimerkki 13: 3-metoksi-11-alfa-hydroksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisul-30 nyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieenin valmistaminen

Kalium-t-butoksidi (160 mg, 1,5 mmoolia) suspendoitiin THF:in (12 ml) ja jäähdytettiin -60°C:en. TosMIC (234 mg, ·. . 1,2 mmoolia) lisättiin, ja 10 minuutin sekoituksen jälkeen lisättiin 3-metoksi-11-alfa-hydroksiandrosta-3,5-dieeni-17-r 35 oni (316 mg, 1,2 mmoolia). Kirkasta liuosta sekoitettiin kaksi tuntia -50°C:ssa, jonka jälkeen lisättiin trietyyli-amiini (3 ml) ja POCl^ (0,4 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 20 82061 40 minuuttia -40/-50°C:ssa, jonka jälkeen se kaadettiin veden ja suolaveden seokseen. Seos uutettiin metyleeniklori-dilla pH:ssa 7, ja orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin. Kiteytys suoritettiin metanolista, jolloin saatiin 5 otsikon yhdiste (260 mg, 52 %), sp. 235°C (haj.). 1H NMR (CDC13) 0,98 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,49 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 5,22 (m. 1H), 7,36-7,82 (m, 4H), IR (CHC13) 3596 (OH), 2100 (N=C), 1655, 1630, 1610, 1594 (C=C), 1336, 155 (S02> cm"1.

10 Esimerkki 14: 3-(N-morfoliini)-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylime-tyleeni)-androsta-3,5-dieenin valmistaminen

Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 13 lähtöaineena 3-(N-morfoliini)-and-15 rosta-3,5-dieeni-17-oni (1,78 g, 5 mmoolia). Saanto 52 %, sp. 154-156°C. 1H NMR (CDCl3) 0,97 /s, 2 x 3H), 2,45 (s, 3H), 2,85-3,10 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 5,14 (d, 2H), 7,25, 7,41, 7,73, 7,88 (ABq, 4H) , IR (CHCl-j 2105 (N=C) , 1600 (C=C) cm”1, 1337, 1150 (S02) cm”1.

20 Esimerkki 15: 3-metoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)- 19-nor-androsta-3,5-dieenin valmistaminen

Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 13 lähtöaineen 3-metoksi-19-nor-andros-25 ta-3,5-dieeni-17-oni (725 mg, 2,5 mmoolia). Saanto 671 mg (55 %), sp. 163-168°C. 1H NMR (CDCl3 + DMSO) 1,0-3,2 (m), 0,97 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 5,22 (m, 2H), 7,30, 7,44, 7,74, 7,88 (ABq, 4H). IR (CHC13) 2105 (N=C), 1334, 1150 (S02) cm”1.

30 Esimerkki 16: 3-metoksi-6-kloro-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylime-tyleeni)-androsta-3,5-dieenin valmistaminen

Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 13 lähtöaineen 3-metoksi-6-kloro-andros-35 ta-3,5-dieeni-17-oni (1,65 g). Saanto 1,6 g (56 %), sp. 180- 181°C. 1H NMR (CDC13) 0,997 (s, 6H), 2,46 (s, 3H), 3,61 (s, : 3H), 5,60 (s, 1 H) , 7,34-7,82 (ABq, 4H) . IR (CHC13) 2106 (N=C) , 21 82061 1645, 1618, 1598 (C=C).

Esimerkki 17: 3-beta-metoksimetoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyy-li-metyleeni)-androsta-5-eenin valmistaminen 5 Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 13 lähtöaineena 3-beta-metoksimetoksi-androsta-5-eeni-17-oni (1,68 g, 5 mmoolia). Saanto 0,78 g, sp. 89-90°C. 1H NMR (CDCI3) 0,95 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,34 (s, 3H + 1H), 4,65 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 7,24, 10 7,40, 7,72, 7,86 (ABq, 4H) . , IR (CHCl-j) 2106 (N=C) , 1 335, 1147 (S02), 1597 (C=C), 1035 cm"1.

Esimerkki 18; 3-isobutoksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetylee- ni)-androsta-3,5-dieenin valmistaminen 15 Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 1a lähtöaineena 3-isobutoksi-androsta- 3,5-dieeni-17-oni (1,17 g, 5 mmoolia). Saanto 1,63 g. H NMR (CDC13) delta 0,96 (d, 6H), 0,976 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 3,47 (d, 2H), 5,10 (s, 1H), 5,18 (tr, 1H), 7,39, 7,81 (2 x 20 d, 4H)..IR (nujoli)2105 (N=C), 1647, 1622 (C=C), 1331, 1148 (so2).

Esimerkki 19; 3-metoksi-9-alfa-hydroksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyy limetyleeni)-androsta-3,5-dieenin valmistaminen 25 Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 1a lähtöaineena 3-metoksi-9-alfa-hyd-roksiandrosta-3,5-dieeni-17-oni (1,3 g, 4,1 mmoolia). Saanto 1,33 g (54 %), sp. 195-197°C. 1H (CDCl-j) 0,976 (s, 3H) , 1,987 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,09-3,16 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 30 5, 16 (s, 1 H), 5,28 (m, 1H), 7,39-7,89 (ANq, 4H). IR (CHCl3) 3560, 3620 (OH), 2109 (N=C), 1651, 1669 (C=C), 1158, 1349 <so2) ·

Esimerkki 20a: ' 3-metoksi-17-(formamido-t-butyylisulfonyylimetyleeni)-andros- 35 ta-3,5-dieenin valmistaminen t-butyylisulfonyylimetyyli-isosyanidi (443 mg, 2,75 - mmoolia) liuotettiin tetrahydrofuraaniin ja jäähdytettiin 22 82061 -80°C:en. Lisättiin n-butyylilitium (1,75 ml. 1,6 N). 5 minuutin kuluttua lisättiin t-butanoli (0,28 ml, 3 mmoolia) ja sen jälkeen 3-metoksiandrosta-3,5-dieeni-17-oni (0,75 g, 2,5 mmoolia). Lämpötila nostettiin -40°C:en. ja sekoitettiin 5 neljä tuntia. Kalium-t-butoksidi (0,5 g) lisättiin, ja seosta sekoitettiin vielä jonkin aikaa (0,5 tuntia). Reaktioseos kaadettiin jääveteen, jossa oli ammoniumkloridia (20 g/1). Metyleenikloridilla suoritetun uuttamisen, kuivauksen ja haihdutuksen vakuumissa jälkeen saatiin otsikon yhdiste val-10 koisena kiinteänä aineena (1,05 g, 91 %). IR (nujoli) 3200 (NH) , 1700 (OO) , 1655, 1635 (C=C). 1H NMR (CDCl3) delta 0,8- 3,3 (m), 0,99 (s), 1,18 (s), 1,40 (s), 3,57 (s, 2H), 5,05-5,35 (m, 2H), 7,96, 8,18, 8,66, 8,85 (AB, 2H):

Esimerkki 20b: 15 3-metoksi-17-(isosyano-t-butyylisulfonyylimetyleeni)-andros-ta-3,5-dieenin valmistaminen

Esimerkin 20a mukaisesti valmistettu formamidi (1,05 g) liuotettiin 35 ml:an THF:a ja jäähdytettiin -5°C:en typ-piatmosfäärissä. Trietyyliamiini (3,5 ml) ja POCl3 (0,46 ml) 20 lisättiin, jonka jälkeen seosta sekoitettiin 90 minuuttia -5°C:ssa. Isosyanidi eristettiin ja puhdistettiin esimerkin ; 1a mukaisesti. Saanto 0,82 g (74 % 17-okso-steroidin perus teella laskettuna), sp, 191-193°C (haj.). Metanolista suoritetun kiteytyksen jälkeen saatiin puhdista yhdiste, sp.

25 195-197 °C (haj.), (alfa) 20 -103° (c 1,00, CHC13) . IR (nujoli) 2140 (N=C), 1655, 1635, 1610 cm“1 (C=C). H NMR (CDCl3) delta 0,8-3,2 (m), 1,00 (s), 1,09 (s), 1,48 (s), 3,57 (s, 3H9, 5.05- 5,40 (m, 2H).

Esimerkki 21: 30 3-metoksi-17-(isosyano-metyylisulfonyylimetyleeni)-androsta- 3.5- dieenin valmistaminen

Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 1a esitetyllä menetelmällä lähtöaineina 3-metoksiandrosta-3,5-dieeni (625 mg, 2,1 mmoolia) ja metyylisulfonyylimetyyli-isosyani-35 di (298 mg, 2,5 mmoolia). Saanto 700 mg (84 %), sp. 198°C (haj.), (alfa)20 -111° (c 1,00, CKC13). IR (nujoli) 2140 (N=C), 1655, 1630, 1615 (C=C), 1330, 1155, 1145 (S02).

II

23 82061 1H NMR (CDC13) delta 0,8-3,3 (m), 1,0 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 5,1-5,4 (m, 2H) ,

Analyyttisesti laskettu C23H31N^3S: lie (410,568): C 68,79, H 7,78, N 3,49, S 7,98 5 määritetty C 68,7 H 7,9 N 3,5 S 7,8.

Esimerkki 22: 3-metoksi-17-(isosyano-n-dekyylisulfonyylimetyleeni)-andros-ta-3,5-dieenin valmistaminen

Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 1a esitetyl-10 lä menetelmällä lähtöaineina 3-metoksiandrosta-3,5-dieeni (1,5 g, 5 mmoolia) ja n-dekyylisulfonyylimetyyli-isosyanidi (1,47 g, 6 mmoolia). Saatu öljy sekoitettiin metanolin kanssa, jäähdytettiin -20°C:en, ja näin saatu valkoinen kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin. Saanto 2,11 g (74 %), sp.

15 110-113°C. IR (nujoli) 2130 (N=C) , 1655, 1630, 1615 (C=C), 1335, 1170, 1 155, 1 140 (S02) , 1H NMR (CDCl-j) delta 0,6-3,3 (m), 0,99 (s), 1,06 (s), 1,29 (s), 3,55 (s, 3H), 5,0-5,3 (m, 2H).

Esimerkki 23: 20 3-metoksi-17-(formamidopentametyylifenyylisulfonyylimety-leeni)-androsta-3,5-dieenin valmistaminen

Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 1a esitetyl-• lä menetelmällä. Otsikon yhdisteen saanto oli alhainen.

Esimerkki 24: 25 3-metoksi-17- (isosyano-p-metoksifenyylisulfonyylimetyleeni) -androsta-3,5-dieenin valmistaminen

Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 1a esitetyl-• - lä menetelmällä lähtöaineina 3-metoksiandrosta-3,5-dieeni (1,5 g 5 mmoolia) ja p-metoksifenyylisulfonyylimetyyli-iso-30 syanidi (1,279 g, 6 mmoolia). Saanto 2,20 g (89 %), sp. 155-160°C (haj.).IR (nujoli) 2150 (N=C), 1660, 1635, 1600 (C=C), 1335, 1155 (S02). 1H NMR (CDCl3) delta 0,80-3,30 (m), 0,97 Y: (s), 3,56 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,05-5,37 (m, 2H), 6,95, 7,10, 7,80, 7,96 (AB, 4H).

35 Esimerkki 25: 3-metoksi-17-(isosyanofenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta- 3,5-dieenin valmistaminen

Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 1a esitetyl- 24 8 2 0 61 lä menetelmällä lähtöaineina 3-metoksiandrosta-3,5-dieeni (1,5 g, 5 mmoolia) ja fenyylisulfonyylimetyyli-isosyanidi (1,09 g, 6 mmoolia). Saanto 1,55 g (67 %), sp. 150-155°C.

IR (nujoli) 2145 (N=C) , 1655, 1630, 1605 (C=C), 1335, 1170 5 (S02). 1H NMR delta 0,77-3,22 (m), 0,95 (s), 3,49 (s, 3H), 4,93-5,28 (m, 2H), 7,28-7,98 (m, 5H).

Esimerkki 26a: 3-metoksi-17-(formamido-p-klorofenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieenin valmistaminen 10 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 20a esitetyl lä menetelmällä lähtöaineina 3-metoksiandrosta-3,5-dieeni (1,35 g, 4,5 mmoolia) ja p-klorofenyylisulfonyylimetyyli-isosyanidi (1,08 g, 5 mmoolia). Saanto 2,30 g (99 %). IR (nujoli) 1700 (C=0), 1660, 1635, 1590 (C=C), 1325, 1150 15 (S02). 1H NMR (CDC13) delta 0,55-2,98 (m), 0,80 (s), 3,21 (s, 3H), 4,50-4,87 (m, 2H), 6,50-7,50 (m, 6H).

Esimerkki 26b: 3-metoksi-17-(isosyano-p-klorofenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieenin valmistaminen 20 Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 20b esite tyllä menetelmällä lähtöaineena 2,30 g formamidia. Saanto 1,60 g (71 %), sp. 1 44-1 47°C (haj.). IR (nujoli) 2155 (N=C) , 1660, 1635, 1615, 1585 (C=C), 1350, 1165 (S02), 770 (C-Cl).

1H NMR (CDCl-j) delta 0,63-3,20 (m), 0,96 (s), 3,47 (s, 3H) , 25 4,87-5,23 (m, 2H), 7,27, 7,40, 7,62, 7,76 (AB, 4H).

Esimerkki 27: 3-metoksi-11-beta-hydroksi-17-(isosyano-p-metoksifenyylisul-fonyylimetyleeni)-androsta-3,5-dieenin valmistaminen

Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 5 esitetyl-30 lä menetelmällä lähtöaineina 2,5 mmoolia steroidia ja 3 mmoolia isosyanidia. Saanto 1,09 g (85 %), sp. 169-172° (haj.).

IR (nujoli) 3590 (OH), 2125 (N=C), 1655, 1635, 1590 (C=C), 1325, 1 155 (S02) . 1H NMR delta 0,81-3,30 (m), 1,22 (s), 3,56 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,33-4,63 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 7,08, 35 7,25, 7,78, 7,94 (AB, 4H).

Esimerkki 28: 17-(isosyano-p-metoksifenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta-

II

25 82061 1,4-dieeni-3-onin valmistaminen

Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 3 esitetyllä menetelmällä lähtöaineina 2,5 mmoolia steroidia ja 3 mmoo-lia isosyanidia. Saanto 1,00 g (84 %), sp. 185-187°C. IR 5 (nujoli) 2145 (N=C), 1660 (C=0), 1620, 1595 (C=C), 1340, 1150 (S02). 1H NMR (CDCl3 delta 0,78-3,27 (m), 1,02 (s), 1,25 (s), 3,89 (s, 3H), 6,09, 6,11, 6,29, 6,32 (2 x d, 2H), 6,97, 7,12, 7,80, 7,97 (AB + d, 5H).

Esimerkki 29: 10 3-hydroksi-17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)- andorsta-5-eenin valmistaminen

Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 5 esitetyllä menetelmällä lähtöaineina 2,5 mmoolia steroidia ja 3 mmoolia isosuanidia. Saanto 130 mg (11 %), sp. 120°C (haj.). IR (nu-15 joli 3500 (OH), 2170 (N=C) , 1610 (C=C), 1145, 1360 (S02).

1H NMR (CDC13) delta 0,5-3,8 (m), 0,96 (s), 1,03 (s), 2,47 (s), 3,9-4,6 (m, 1H), 5,25-5,60 (m, 2H), 7,32, 7,46, 7,79, 7,93 (AB, 4H).

Esimerkki 30a: 20 17-(formamido-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta- 4-eeni-3-onin valmistaminen ·': Kalium-t-butoksidi (672 mg, 6 mmoolia) lisättiin kui- vaan tetrahydrofuraaniin (40 ml), minkä jälkeen suspensio jäähdytettiin -80°C:en. TosMIC (936 mg, 3,8 mmoolia) lisät- 25 tiin suspensioon -80°C:ssa. 10 minuutin jälkeen lisättiin " 1 3-(1 -pyrrolidyyli)-androsta-3,5-dieeni-17-oni (1,36 g). Seos-y. ta sekoitettiin 5 tuntia -40°C:ssa ja 2,5 tuntia -35°C:ssa.

Lisättiin etikkahappo (0,34 ml) ja sen jälkeen natriumase-taatti (1,2 g), etikkahappo 1,2 ml) ja vesi (6 ml). 45 mi-30 nuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Kuivattiin MgSO^slla, ja liuotin haih-' dutettiin vakuumissa. Kromatografointi suoritettiin käyttäen • alumiinioksidia (tolueeni/asetoni 9:1), jonka jälkeen saa tiin otsikon yhdiste. Saanto 0,8 g, sp. 242-245°C (haj.).

35 IR (CHCL3) 3395, 3370 (NH) , 1700 (C=0) , 1663 (C=0) , 1320, *;·. 1140 (S02). 1H NMR (CDCl-j) delta 0,93 (s, 3H) , 1,15 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H), 5,76 (s, 1H), 7,2-8,3 (m).

26 82061

Esimerkki 30b; 17-(isosyano-p-metyylifenyylisulfonyylimetyleeni)-androsta- 4-eeni-3-onin valmistaminen

Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 8b esitetyl-5 lä menetelmällä lähtöaineena esimerkissä 30a valmistettu formamidi (600 mg). Saanto 400 mg. Fysikaaliset ominaisuudet olivat kuten on esitetty esimerkissä 1a.

li

Claims (4)

1. 27 82061 1. 17-(isosyanosulfonyylimetyleeni)-steroidit, joiden kaava I on c\ Π2 >-S02R3 R1 [ c D \ (I) λ B jossa on vety tai (l-4C)-alkyyliryhmä, tai puuttuu jos atomien C1Q ja Cx, C5 tai Cg välillä on kaksoissidos, r2 on vety tai (l-4C)-alkyyliryhmä, R3 on (l-10C)-alkyyli-, di-(1-8C)-alkyyliamino-, fenyyli-tai naftyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halo-.· geeniatomilla, yhdellä tai useammalla alempialkyyli- tai : alempialkoksiryhmällä, : renkaat A, B, C ja D sisältävät mahdollisesti yhden tai useamman kaksoissidoksen, jotka mieluimmin sijaitsevat ato-.:. mien Cx ja C2, C3 ja C4, C4 ja C5, C5 ja Cg, C6 ja C7, Cg ja ·". C10, C9 ja Clx ja/tai C1X ja C12 välillä, renkaat A, B, C ja D ovat mahdollisesti substituoidut yhdellä tai useammilla hydroksiryhmillä, mieluimmin atomeissa C3, Cg, Cj^, Ci2 tai C14, tai aminoryhmillä, mieluimmin alkyyliaminoryhmillä C3-atomissa, tai dialkyyliaminoryhmillä c3-atomissa, jolloin alkyyliryh-* : mät ovat samanlaisia tai erilaisia, jolloin kukin alkyyli- .·* ryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia, tai aminoryhmillä C3-atomissa, jolloin typpiatomi yhdessä alkyy-liryhmien kanssa muodostaa heterosyklisen renkaan, joka mie-luimmin sisältää enintään 8 rengasatomia, joka rengas voi ‘•f mahdollisesti sisältää happiatomin, 28 82061 oksoryhmillä, mieluimmin atomissa C-j, tai C12, tai halogeeniatomeilla, mieluimmin 6-, 9- tai 11-fluori-, -kloori- tai -bromiatomeilla, tai alempialkyyliryhmillä, mieluimmin atomeissa C3 , C2, Cg, C-y tai C16' tai (1-4C)-alkoksiryh-millä, mieluimmin atomeissa C3, Cg, Cj^ tai C12, tai alempialkoksi-alempialkoksiryhmillä, mieluimmin 3- tai 11-metoksimetoksi-, -metoksietoksi- tai tetrahydropyranyy-lioksiryhmillä, jolloin renkaat A, B, C ja D ovat mahdollisesti disubstitu-oidut epoksiryhmillä atomeissa ja C2 tai Cg ja C·^ tai metyleeniryhmillä atomeissa Cj^ ja C2 tai 3,3-alkyleenidioksi-, 3,3-alkyleeniditio- tai 3,3-alkyleeni-oksitioryhmällä, jolloin alkyleeniryhmä sisältää 2 tai 3 hiiliatomia.
2. 2. Förening enligt patentkravet 1, känneteck-n a d därav, att R3 är fenyl, p-metoxifenyl eller p-metyl-fenyl.

   2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnet-t u siitä, että R3 on fenyyli, p-metoksifenyyli tai p-metyy-lifenyyli.

   3. Menetelmä 17-(isosyanosulfonyylimetyleeni)-steroidin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 17-keto-ste-roidi, jonka kaava III on r2 O Rl 1 c d/ (iii) f A B J saatetaan reagoimaan sulfonyylimetyyli-isosyanidin kanssa, jolloin muodostuu 17-(formamidosulfonyylimetyleeni)steroidi, jonka kaava II on il 29 82061 H\ c=o HN ' RJr^s02*3 X C d\ ^11) f a b 1 joka sitten dehydratoidaan 17-(isosyanosulfonyylimetyleeni) -steroidin valmistamiseksi, jonka kaava I on % R Vso2r3 R1 [ C D \ (I) A B 1 jossa , R2, R3, steroidiydin ja sen substituentit tarkoittavat samaa kuin vaatimuksessa 1 tai 2. 4. 17-(formamidosulfonyylimetyleeni)-steroidi, jonka kaava II on «N ;-· C=0 HN ' R V~S°2R3 r (II) J c I °) f A B I jossa r3, r2, R3, steroidiydin ja sen substituentit tarkoittavat samaa kuin vaatimuksessa 1 tai 2. 30 8 2 0 61 1. 17-(isocyanosulfonylmetylen)-steroider med formeln I % R2 >V~S02R3 ri i c D y (i) A B i vilken R^ är väte eller en (1-4C)-alkylgrupp eller den saknas i fall av en dubbelbindning mellan C·^ och C-l , C5 eller Cg , R2 Sr väte eller en (1-4C)-alkylgrupp, R3 är en (1-10C)-alkyl-, di-(1-8C)-alkylamino-, fenyl- eller naftylgrupp, vilken eventuellt är substituerad med en halo-genatom, en eller flera lägalkyl- eller lägalkoxigrupper, ringarna A, B, C och D innehäller eventuellt en eller flera dubbelbindningar, vilka företrädesvis befinner sig mellan atomerna och C2, C3 och C4, C4 och C5, C5 och Cg, Cg och C7, C9 och C10/ Cg och CX1 och/eller och C12, ringarna A, B, C och D är eventuellt substituerade med en eller flera hydroxigrupper, företrädesvis i atomerna C3, Cg, Cn, C12 eller C14, eller med aminogrupper, företrädesvis alkylaminogrupper i C3-ato-men, eller dialkylaminogrupper i C3-atomen, varvid alkyl-grupperna är likadana eller olika, varvid varje alkylgrupp innehäller 1-4 kolatomer, eller med aminogrupper i C3~atomen, varvid kväveatomen tillsammans med alkylgrupperna bildar en heterocyklisk ring vilken företrädesvis innehäller högst 8 ringatomer, vilken ring eventuellt innehäller en syreatom, med oxogrupper företrädesvis i atomerna C3, C^j_ eller C12, eller ; med halogenatomer, företrädesvis med 6-, 9- eller 11-fluor-, II 3i 82061 -klor- eller -bromatomer, eller lägalkylgrupper, företrädesvis i atomerna Clt C2, C6, C7 eller C16, eller med lägalkoxigrupper, företrädesvis i atomerna C3, Cg, C-q eller C12, eller lägalkoxi-lägalkoxigrupper, företrädesvis 3- eller 11-metoximetoxi-, -metoxietoxi- eller tetrahydropyranyloxigrup-per, varvid ringarna A, B, C och D är eventuellt disubstituerade med epoxigrupper i atomerna och C2 eller Cg och C·^ eller en metylengrupp i atomerna och C2 eller med en 3,3-alkylendioxi-, 3,3-alkylenditio- eller 3,3-alky-lenoxitiogrupp, varvid alkylengruppen innehäller 2 eller 3 kolatomer.
3. 3. Förfarande för framställning av en 17-(isocyanosulfo-nylmetylen)-steroid, kännetecknat därav, att en 17-keto-steroid med formeln III ^ J^C Dy (m) [ A B omsättes med en sulfonylmetyl-isocyanid, varvid en 17-(form-amidosulfonylmetylen)-steroid bildas med formeln II 32 82061 Hx c=0 HN ' S02Rj ^*.2 / [ _ (II) R1 c ] D/ (a B 1 vilken därefter dehydratiseras för bildning av en l7-(iso-cyanosulfonylmetylen)-steroid med formeln I C* % r2 >-S02R3 RifC Dy (i) A B I i vilken R^, R2, R3 och steroidkärnan och dess substituenter betecknar detsamma som i patentkravet 1 eller 2.
4. 4. 17-(formamidosulfonylmetylen)-steroid med formeln II C=0 HN ' R V-S02R3 h C (II) f A B I i vilken R^, R2, R3 och steroidkärnan och dess substituenter betecknar detsamma som i patentkravet 1 eller 2. 11