HU194277B - Process for producing 17-square bracket opened-formamido-bracket opened-aryl- or aryl-sulfonyl-bracket closed-methylene-square bracket closed-steroides - Google Patents

Process for producing 17-square bracket opened-formamido-bracket opened-aryl- or aryl-sulfonyl-bracket closed-methylene-square bracket closed-steroides Download PDF

Info

Publication number
HU194277B
HU194277B HU842402A HU240286A HU194277B HU 194277 B HU194277 B HU 194277B HU 842402 A HU842402 A HU 842402A HU 240286 A HU240286 A HU 240286A HU 194277 B HU194277 B HU 194277B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
steroids
bracket
formula
methylene
formamido
Prior art date
Application number
HU842402A
Other languages
English (en)
Inventor
Leusen Albert M Van
Leusen Adriaan M Van
Original Assignee
Gist Brocades Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gist Brocades Nv filed Critical Gist Brocades Nv
Publication of HU194277B publication Critical patent/HU194277B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/005—3 membered carbocyclic rings in position 12
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 17/formamido-(alkilvagy aril-szulfonil)-metilén/-szteroidok előállítására.
A szteroidok sokféle gyógyszerkészítmény komponenseiként széles körben használatosak. A szénváz szubsztitúciójának módjától függően a szteroidok számos főcsoportba sorolhatók. A szteroidok egy fontos főcsoportját képezik a kortikoszteroidok. A kortikoezteroidok természetes képviselőit rendszerint a mellékvese termeli. A kortikoszteroi dókat egy 3-oxocsoport, egy delta*-kötés, egy llbéta-hi<}roxicsoport, egy 17alfa-hidroxicsoport és egy 17béta-(hídroxi-acetil) -oldallánc jelenléte jellemzi.
A kortikoszteroidokat hosszú ideig az epesavak, így a kólsav, dezoxi-kólsav és glikolósav kémiai lebontásával állították elő. Később fontos nyersanyag lett a hecogenin is, amely növényekből, főképpen számos Agavefajból izolálható. Mióta lehetőség van a 11-hidroxicsoport mikrobiológiai úton valóbevezetésére, a kortikoszteroidok előállításának legfontosabb nyersanyaga a számos Dioscoreacaeafajból izolálható dioszgenin, valamint a sztigmaszteiol, amely utóbbit rendszerint aszójából vagy kalabárbabból származó fitoszterol-keveréjcből izolálják.
A gyógyszerészetileg hatásos szteroidok szintéziséhez alkalmas új, olcsóbb nyersanyagokra az utóbbi időben nagy figyelmet fordítanak. Ezért széles körben vizsgálták a bőségesen rendelkezésre álló szójababból származó szterolok, a szitoszterol és kampeszterol lebontását mikrobiológiai eljárásokkal 17-oxo-szteroidokká. Ennek eredményeképpen az 17-oxo-szteroidok ma alacsony áron könnyen beszerezhetők, és azzal együtt, hogy a 11-hidroxicsoportot mikrobiológiai eljárásokkal lehet bevezetni, ezek a vegyületek akortikoszteroidok szintéziséhez ideális kiindulási anyagok lettek.
A kortikoszteroidok oldalláncának felépítésére 17oxo-szteroidokból számos kémiai szintézis ismeretes, így például a J. Org. Chem. 44,1582 (1979) ismertet egy eljárást, amely szerint a 17-(dihidroxi-aceton)ol· dallánc bevezetésére egy szulfonát-szulfoxid átrendezést alkalmaz. Egy másik megoldást ismertet a J.C.S. Chem. Comm 775 (1981) cikke, amely leírja a 17oxo-szteroidok reakcióját etil-izociano-acetáttal, ezt néhány más reakció követi, ami a kortikoszteroidok dihidroxi-aceton-oldalláncát eredményezi. A kortikoszteroidok oldalláncának vagy olyan vegyületeknek amelyek ezek előtermékeiként használhatók, más szintéziseit ismerteti a J.C.S. Chem. Comm. 774 (1981), J.C.S. Chem. Comm. 551 (1982), Chem. Bér. 113,1184 (1980) és J. Org. Chem. 2993(1982).
A találmány gyógyszerészetileg hatásos vegyületek, elsősorban kortikoszteroidok előállításához használható 21 -hidroxi-20-oxo-delta16-szteroidok és 20-oxodelta*‘-szteroidok szintéziséhez alkalmas, új köztitermékek előállítására vonatkozik. ,
Közelebbről a találmány az (I) általános képletű 17-/formanúdo(alkil· vagy aril-szulfonil)-metilén/-szteroidok előállítására vonatkozik.
Az (1) általános képletben az A és B gyűrű (a), (b) vagy (c) részképletű csoport, az (a) részképletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötést képvisel, Rj hidrogénatomot vagy delta6-vegyületek esetében haíogénatomot jelent és az 1 alfa,2alfa-helyzetben adott esetben metiléncsoport lehet, a (b) részképletben R2 1—4 szénatomos alkoxicsoport, a (c) részképletben R5 tetralűdro-piranil-oxi-csoport, és
R3 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport -.
A találmány célja a 17-(formamido-szulfoníl-mBtilén)-szteroidok előállítása, mivel ezek a vegyületek a 21-hidroxi-20-oxo-delta1‘szteroidok és a 20-oxo-delta -szteroidok előállításánál értékes köztitermékek, amint azt az egyidejűleg benyújtott 1662/84 számú „Uj eljárás 21-hidroxi-20-oxo-delta1‘-szteroidok és közbülső termékeik előállítására” (közzétételi száma T/342l 7)és a 1663/84. számú ,,Uj eljárás 20-oxo-delta1‘-szteroidok és közbülső vegyület előállítására” (közzétételi száma: T/34 218) című szabadalmi bejelentéseinkben ismertettük.
Az új vegyületek értékes köztitermékek, az ismertekhez képest azzal az előnnyel, hogy alkalmazásukkal delta -helyzetű kettőskötés alakítható ki és ezáltal 16-helyzetű szubsztituens könnyen bevihető.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű 17-/formamido-szulfonil(alkil- vagy aril-metilén/-szteroidok 17-/izociano-(alkÜ- vagy aril-szulfonil)-metilén/ -szteroidokká alakíthatók dehidratálással (T/34 220 «számú közzétett magyar szabadalmi bejelentés).
Az említett 21-hidroxi-20-oxo-delta16-szteroidokat úgy állítjuk elő, hogy egy 17-/izociarto-(alkilvagy aril-szulfonil)-metilén/-szteroidot egy aldehiddel és egy alkohollal bázisos körülínények között reagáltatunk, majd az így kapott 17-(2-alkoxi-oxazolin-4il)-delta16 -szteroido-köztiterméket hidrolizáljuk. A fent említett 20-oxo-delta1‘-szteroídokat úgy állítjuk elő, hogy egy 17-(izociano-szulfonil-metilén)-szteroidot bázisos körülmények között egy alkáezőszerrel reagáltatunk. majd az így kapott 20-izodano-20-szulfonil-delta 1 -szteroid-köztiterméket hidrolizáljuk.
A találmány tárgya tehát eljárás az új 17-/formamido-(alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén/-szteroidok előállítására, oly módon, hogy egy 17-oxo-szteroidot egy alkil- vagy aril-szulfonil-metil-izocianiddal reagáltatunk. Ilyen fajta eljárások ismeretesek például a 7672 számú európai szabadalmi bejelentés ismertet ilyen eljárást száiros más ketonra alkalmazva. Azt találtuk, hogy a 17-/formamido-(alkíI- vagy aril-szulfonil)-metilén/-szteroidok 17-oxo-szteroidokból kiindulva, a 7672 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett általános eljárással előállíthatok.
Ezért a találmány tárgyát a eljárás képezi 17-/formamido-(alkil-vagy aril-szulfonil)-metilén/-szteroidok előállítására, egy megfelelő ketont egy alkil- vagy arilszulfonil-metil-izocianiddal reagáltatva oly módon, hogy ketonként (I) általános képletű 17-oxo-szteroidot alkalmazunk. Az alkil- vagy aril-szulfonil-metilizocianid R3-SO2-CH2-NC általános képletű; R3 a fenti.
Ezzel kapcsolatban meg kell jegyeznünk a következőket: az említett európai szabadalmi bejelentés tartalmaz ugyan egy példát (60. példa), amely szerint egy szteroidot használnak alfa,béta-telítetlen N-(szulfonil-metil)-formamidok előállítására és ennek a formamidnak a dehidratálását is leírják a megfelelő izocianiddá (26. példa). Ezekben a példákban azonban a kiindulási anyag egy 3-oxo-szteroíd.
Mivel azonban egy szteroid 3-oxocsoportja sokkal reaktívabb, mint a 17-oxo-csoport, főképpen szférikus okokból, a szakember számára nem volt előre válható, hogy ezek a reakciók a 17-oxo-csoporttal Is elvégezhetők, főképpen azért nem, mert ismeretesek azok a nehézségek, amelyek pl. a (p-metil-fenilszulfonil)-metil-izodanid és egy szférikusán gátolt ke-21
194.277 tón között mástípusú reakciókban fennállnak.
Ebben á vonatkozásban megjegyezzük, hogy a pmetil-fenil-szulfonil-metil-izocianid és 17-oxo-szteroidok bizonyos reakciói ismertek, amint az például a Tetrahedrön 31, 2151 és 2157 irodalmi helyekről kitűnik. Ezekben a közleményekben a 17alfa- és 17béta-ciano-szteroidok előállítását Ismertetik. A 17-oxocsoport fent említett szférikus gátlásának eredményeképpen a p-metil-fenil-szulfonil-metil-izocianiddal a reakció a 17-ciano-szteroiddá csak drasztikus reakciókörülmények alkalmazásával végezhető el.
Általában azt tartják, hogy a fent említett alfa,béta-telítetlen-forinamidok — vagy pontosabban protonmentesített anionjaik — a cianovegyületek képződésének köztitermékei.
A 17-oxo-csoport szférikus gátlása miatt szükséges drasztikus reakciókörülményeket használva a reakciórendszer első műveletében, azt várnánk, hogy a formamidok, ahogy képződnek, azonnal továbbreagálnak az említett cianovegyületekké és így az alfa.bétatelítetlen-formamidok izolálása lehetetlenné válik.
Ezért meglepő, hogy mégis izolálni lehetett az alfabéta-telítetlen-formamidokat az említett cianidok helyett, melyeknek a keletkezése várható lett volna. Ezt főképpen úgy értük el, hogy elég alacsony, például -20°C alatti, előnyösen -40°C hőmérsékletet alkalmaztunk.
A találmány jellemző vonása továbbá, hogy a szintézis mindkét művelete elvégezhető egymás után ugyanabban a reaktorban.
Abból a célból, hogy az előállítanMdvánt szteroidokat kapjuk, vagy, hogy a kitermelést javítsuk, szükség esetén védőcsoportokat alkalmazhatunk.
Megfigyeltük, hogy egy védőcsoport jelenléte akkor is fontos lehet, ha a találmány szerint előállított formamidokat 21 -hidroxi-20-oxo-delta16 -szteroidok vagy 20-oxo-delta16-szteroidok előállításához köztitermékekként alkalmazzuk, ahogyan azt egyidejűleg benyújtott szabadalmi bejelentéseinkben leírtuk. Ezért a védőcsoportot nem szükséges mindig eltávolítani, sőt ez néha éppen előnytelen. így például egy metoxicsoport egy kettős kötéssel a C3 és C4 szénatomok között vagy egy tetrahidropiranil-oxicsoport a 3-helyzetben a 3-oxo- vagy 3-hidroxi-csoport védőcsoportjai, és ezeket előnyösen meghagyjuk az említett hiroxi-keto-szteroidok előállításának utolsó műveleteként végzett hidrolizisig.
A találmány szerinti eljáráshoz megfelelő 17-oxoszteroidok a (III) általános képletű 17-oxo-szteroidok amelyek képletében A és B a fenti jelentésűek. Azokat a szteroidokat, amelyek egy vagy több, a reakciót gátló csoporttal rendelkeznek, a megfelelő helyzetben meg kell védeni. Ezt a szakirodalomból ismert eljárásokkal végezhetjük.___ ___
A 17-oxo-szteroidok és a szulfopil-metil izocianidok reakciójához használható általános reakciókörülmények az irodalomból ismertek (Schöllkopf és mtsai: Angew. Chemie, Int. Ed., 12, 407 (1973) & Van Leusen és mtsai: Recl. Trav. Chim. Pays Bas 98, 258 (1982). A reakció során a hőmérséklet —20°C alatt kell tartani.
A reakciót rendszerint erősen lúgos szenei, szervas oldószerben és előnyösen iners gázatmoszférában végezzük. Használható erősen lúgos szerek például az alKálifém-alkoholátok, így az alkálifém-terc-butilátok és alkálifém-etanolátok, az alkálifém-hidridek, alkálifémamidok, alkálifém-alkilokésalkálifém-arilok, amelyekben az alkálifém általában lítium, nátrium vagy kálium, továbbá az aminok, előnyösen alkil-aminok. Előnyösen kálium-terc-butoxid-ot használunk.
A reakciót alacsony hőmérsékleten kell végezni, így -20°C és -80°C közötti, előnyösen -30ν és -60°C közötti hőmérsékleten, az alkalmazott oldószertől is függően.
A reakciót továbbá előnyösen poláris szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban 1,2-dimetoxi-etánban, hexametil-foszfor-triamidban, dioxánban, toluolban vagy ezek keverékeiben végezzük. Előnyös a tetrahidrofurán alkalmazása. Az ineis gázatmoszféra előnyösen nitrogén- vagy argonatmoszféra.
A találmány szerinti eljárást a példák szemléltetik.
A példákban a vegyületek fajlagos forgatóképességét a nátrium D-vonalán mértük.
1. példa
3-Metoxi-17- /formamido-(p-metil-fenil-szulfonil)metilén/-androszta-3,5-dién ml száraz tetrahidrofuránhoz 1,26 g kálium-tere -butoxidot adunk és a szuszpenziót —50 C-ra lehűt-, jük. A szuszpenzióhoz 1,17 g (p-metil-fenil-szulfonil)metil-izocianidot adunk, az elegyet 10 percig a fenti hőmérsékleten keveijük, majd 1,5 g 3-metoxi-androszta-3,5-dién-17-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet —40/—55°C-on 2,5 órán át keverjük és azután 0,92 g foszfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percig keveijük, majd 250 ml jeges víz és 50 ml nátriumklorid-oldat keverékébe öntjük. A terméket metiléndikloriddal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és hexán-metilén-diklorid keverékéből kristályosítjuk. így 1,47 g (59%) alfa,béta-telíetlen-formamidot kapunk.
IR spektrum (kloroformban): 3396, 3367 (NR), 1699 (C=O), 1654, 1626, 1559 (C=C), 1316, 1141, (SO2) cm.
2. példa alfa,2béta-Metilén6-klór-l 7- /formamido(p-metilfenil-szulfonil)-metilén/-androszta-4,6-dién-3-on ml száraz tetrahidrofuránhoz 412 mg (3,68 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk. A szuszpenziót nitrogénatmoszférában -40°C-ra lehűtjük és 575 mg (2,94 mmól) (p-metil-fenil-szulfonil)-metil-izocianidot adunk hozzá, majd oldódása után a hőmérsékletet -75°C-ra csökkentjük és a reakcióelegyhez 810 mg (2,45 mmól) 6alfa-klór-lalfa,2alfa-metilén-androszta-4,6-dién-3-,17-diont adunk. 5 óra keverés után (p-metil-fenil-szulfonil)-metil-izocianid már nincsen jelen, ekkor a mormamid-vegyületet izoláljuk. Az így kapott anyag olvadáspontja 259-260°C.
1 HMMRspektrum (CDC13) delta: 0,6-0,9 (m, ciklopropil), 1,002 (s, 3H), 1,204 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 6,3 (m, 2H), 7,3-8,4 (m, 6H).
3. példa
3béta-(2’-Tetrahidropimail-oxi) -17-/formamido(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén/-androszt-5-én
3béta-(2’-tetrahidropiranil-oxi)-l 7- /formamido-(pmetil-feniI-szulfonil)-metilén/-androszta-5-ént állítunk elő 3béta-(2’-tetrahidropiranil-xoi)-androszta-5-én-l 7ont az 1. példa szerint (p-metil-fenil-szulfonil)-metaizocianiddal reagáltatva.
194.277 ’HMMR spektrum (formamid) (CDG3) delta: 0,887 (s, 3H), 0,977 (2, 3H), 7,41 (s, 3H), 3,3-4,1 (m, 2H), 4,68 (m, IH), 5,30 (. IH), 7,2-8,2 (m, 6H).
4. példa
3-Metoxl· 17-/formamido- (terc-butil-szulfonfl>metilén/androszta-3,5-dién
443 mg (2,75 mmól) (terc-butil-szulfonil)-metilizocianidot tetrahidrofuránban feloldunk és az oldatot -80°C-ra lehűtjük. A lehűtött oldathoz 1,75 ml l,6n n-butfl-litium-oldatot, majd 5 perc múlva 0,28 ml (3 mmól) terc-buanolt és 0,75 g (2, 5mmól) 3-metoxi-androszta-3,5-dién-17-ont adunk. A reakcíóelegy hőmérsékletét -40°C-ra emeljük és az elegyet 4 órán át keveijük. Ezután 0,5 gkálium-terc-butoxidot adunk a reakcióelegyhez és további 0,5 órán át keveijük. Ezután a reakciókeveréket 20 g/liter mennyiségben ammónium-kloridot tartalmazó jeges vízbe öntjük, metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 1,05 g (91%) cím szerinti vegyületet kapunk.
IR spektrum (nujolban)-. 3200 (NH), 1700(0=0) 1655, 1635 (C=C)cm-’.
’HMMR spektrum (CDC13) delta: 0,8-3,3 (m), 0,99 (s), 1,18 (s), 1,40 (s), 3,57 (s, 2H), 5,05-5,35 (m,2H), 7,96,8,18, 8,66,8,55 (AB, 2H).
5. példa
3-Metoxi- 17-/formamido -(pentametil-fenil-szulfonil)-metilén/-androszta-3,5-dién
A cím szerinti vegyületet az la. példában leírt módon állítjuk elő. A cím szerinti vegyületet alacsony hozammal kapjuk.
6. példa
3-Metoxi- 17-/formamido- (p-klór-fenil-szulfonil)metilén/-androszta-3,5-dién
A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírt módon állítjuk elő, 1,35 g(4,5 mmól) 3-metoxi-androszta-3,5-diénből és 1,08 g (5 mmól) (p-klór-fenfl-szulfoníl)-metil-izocianidból kiindulva. A kitermelés 2,30 g (99%).
IR spektrum (nujolban): 1700 (0=0), 1660,1635, 15390 (C=C), 1.325,1150 (SO2) cm1' ·__ * HMMR spektrum (CDC13) delta: 0,55—2,98 (in), 0,80 (s), 3,21 (s, 3H), 4,50-4,87 (m, 2H), 6,50-7,50 (m, 6H).
7. példa
17-/Formamido-(p-metil-feníl-szulfonil)-metil én/ androszta-4-én-3-on ml száraz tetrahidrofuránhoz 672 mg (6 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk és a szuszpenziót —80* C-ra lehűtjük. A szuszpenzióhoz -80°C-on 936 mg δ <3’® mmól) (p- me til-fenil-szulfonil)- metil-izocianidot, majd 10 perc múlva 1,36 g 3-(11 -pirrolidfl)-androszta3,5-dién-17-ont adunk. Az elegyet 5 órán át — 40°C-on és 2,5 órán át -35°C-on keveijük. Ezután 0,34 ml eoetsavat, majd 1,2 g nátrium-acetátot, 12 ml ecetsavat és 6 ml vizet .adunk a reakciókeverékhez. 45 perc múlva a reakciókeveréket vízbe öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A terméket alumínium-oxidon toluol-aceton 9:1 arányú keverékével kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. A kitermelés 0,8 g. 0115 vadáspont bomlás közben: 242-245°C.
IR spektrum (kloroformban): 3395, 3370 (NH),
1700 (OO), 1663, (OO) 1320, 1140 (SO2) cm1' ’HMMR spektrum (CDQ3) delta: 0,93 (s, 3H),
1,15 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 5,75 (8s, IH), 7,2-8,3 (m)

Claims (2)

  1. 20 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 17-/formamido(alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén/-szteroidok előállítására — a képletben az
  2. 2g A és B gyűrű (a), (b) vagy (c) részképletű csoport, az (a) részképletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettő^kötést képvisel,
    Rj hidrogénatomot vagy delta6-vegyületek esetében halogénatomot jelentés az 1 alfa,2alfa-helyzetben adott esetben metiléncsoport lehet,
    30 a (h) részképletben
    R2 1-4 szénatomos alkoxicsoport, a (c) részképletben
    Rs tetrahidro-piranil-oxi-csoport, és
    R3 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkfl35 csoporttal szubsztituált fenilcsoport — azzal j e 11 e m e z v e, hogy egy R3-SO2-CH2-NC általános képletű szulfonil-metil-izocianidot — R3 a fenti - egy adott esetben védett (III) általános képletű 17-oxo-szteroiddal - az A és B gyűrűk a tárgyi körben meghatározottak--20°C alatti hőmérsékleten reagáltatunk.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű szteroidok előállítására, amelyek képletében R3 1—10 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy pmetil-fenil-csoport, az A és B gyűrű az 1. igénypont
    45 szerinti, azzal jellemezve, hogy olyan R 3 -SO2 —CHj—NC általános képletű izocianidot alkalmazunk amelynek képletében R3 ebben az igénypontban megadott.
HU842402A 1983-04-29 1984-04-27 Process for producing 17-square bracket opened-formamido-bracket opened-aryl- or aryl-sulfonyl-bracket closed-methylene-square bracket closed-steroides HU194277B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP83200616A EP0123734A1 (en) 1983-04-29 1983-04-29 17-(Isocyano-sulfonylmethylene)-steroids, 17-(formamido-sulfonylmethylene)-steroids and their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU194277B true HU194277B (en) 1988-01-28

Family

ID=8190949

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842402A HU194277B (en) 1983-04-29 1984-04-27 Process for producing 17-square bracket opened-formamido-bracket opened-aryl- or aryl-sulfonyl-bracket closed-methylene-square bracket closed-steroides
HU841661A HU193207B (en) 1983-04-29 1984-04-27 Process for preparing 17-/isocyano-/alkyl-or aryl/-sulphonyl/-methylene/-steroids

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU841661A HU193207B (en) 1983-04-29 1984-04-27 Process for preparing 17-/isocyano-/alkyl-or aryl/-sulphonyl/-methylene/-steroids

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4647410A (hu)
EP (2) EP0123734A1 (hu)
JP (2) JPS59206399A (hu)
KR (1) KR860001469B1 (hu)
AU (1) AU568643B2 (hu)
CA (1) CA1257249A (hu)
DE (1) DE3461381D1 (hu)
DK (2) DK166545B1 (hu)
ES (2) ES8608537A1 (hu)
FI (1) FI82061C (hu)
GR (1) GR81997B (hu)
HU (2) HU194277B (hu)
IE (1) IE57328B1 (hu)
IL (1) IL71658A (hu)
NO (1) NO167093C (hu)
NZ (1) NZ207985A (hu)
PT (1) PT78503B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0123735A1 (en) * 1983-04-29 1984-11-07 Gist-Brocades N.V. New process for the preparation of 20-keto-delta-16-steroids and new intermediate compounds formed in this process
HU208437B (en) * 1988-04-08 1993-10-28 Roussel Uclaf Process for producing 9-alpha-hydroxy- -17-methylene-steroides for synthetizing corticosteroides
HU226413B1 (en) * 1991-06-25 2008-11-28 Aventis Pharma Sa Novel 16-(nitro-substituted methyl)pregna-1,4-dien-3,20-dion derivatives and process for producing them
FR2681069B1 (fr) * 1991-09-06 1995-04-28 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de l'hydrocortisone et nouveaux intermediaires.
DE69637140T2 (de) * 1995-12-11 2008-04-10 G.D. Searle Llc, Chicago Verfahren zur herstellung einer epoxy-verbindung
BR9714510A (pt) 1996-12-11 2000-11-28 Searle & Co Processo e preparo de esteróides de 9,11-époxi e intermediários úteis dos mesmos
US6887991B1 (en) 1996-12-11 2005-05-03 G. D. Searle & Company Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein
ATE473759T1 (de) 1998-05-22 2010-07-15 Univ Leland Stanford Junior Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
EP2287721A3 (en) 1999-11-02 2011-04-06 Canon Kabushiki Kaisha Print control method and apparatus
US7235655B2 (en) 2002-03-22 2007-06-26 Pharmacia & Upjohn Company Processes to prepare eplerenone
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US9062126B2 (en) 2005-09-16 2015-06-23 Raptor Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof
AU2010216512B2 (en) 2009-02-20 2016-06-30 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
WO2010129819A2 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
CN105481924B (zh) * 2015-11-24 2017-08-15 浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司 一种黄体酮的制备方法
EP4392036A1 (en) * 2021-08-26 2024-07-03 Brandeis University Selective isonitrile inhibitors of cytochrome p450 subtypes

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7807631A (nl) * 1978-07-17 1980-01-21 Gist Brocades Nv Isocyanoderivaten en hun bereiding.
FR2462445A1 (fr) * 1979-07-31 1981-02-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives 17-/(hydroxymethyl) (formamido) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l'introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle
FR2486947A1 (fr) * 1980-07-15 1982-01-22 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 20-isonitriles 17(20) insatures, leur procede de preparation et leur application a la preparation des steroides 17a-hydroxy 20-ceto

Also Published As

Publication number Publication date
US4647410A (en) 1987-03-03
EP0123734A1 (en) 1984-11-07
IE57328B1 (en) 1992-07-29
JPH0559097A (ja) 1993-03-09
JPH053478B2 (hu) 1993-01-14
IL71658A (en) 1988-03-31
PT78503B (en) 1986-05-20
DK212184D0 (da) 1984-04-27
DE3461381D1 (en) 1987-01-08
FI82061C (fi) 1991-01-10
ES553609A0 (es) 1987-11-01
HU193207B (en) 1987-08-28
DK22192D0 (da) 1992-02-21
DK166831B1 (da) 1993-07-19
NZ207985A (en) 1986-11-12
CA1257249A (en) 1989-07-11
AU2713384A (en) 1984-11-01
NO841700L (no) 1984-10-30
ES8608537A1 (es) 1986-07-16
IL71658A0 (en) 1984-07-31
HUT34220A (en) 1985-02-28
DK166545B1 (da) 1993-06-07
ES532029A0 (es) 1986-07-16
FI82061B (fi) 1990-09-28
DK212184A (da) 1984-10-30
JPS59206399A (ja) 1984-11-22
EP0124934A1 (en) 1984-11-14
GR81997B (hu) 1984-12-12
DK22192A (da) 1992-02-21
EP0124934B1 (en) 1986-11-20
FI841679A0 (fi) 1984-04-27
NO167093C (no) 1991-10-02
AU568643B2 (en) 1988-01-07
FI841679A (fi) 1984-10-30
IE841038L (en) 1984-10-29
KR860001469B1 (ko) 1986-09-26
JPH0717673B2 (ja) 1995-03-01
NO167093B (no) 1991-06-24
KR840008461A (ko) 1984-12-15
PT78503A (en) 1984-05-01
ES8800263A1 (es) 1987-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194277B (en) Process for producing 17-square bracket opened-formamido-bracket opened-aryl- or aryl-sulfonyl-bracket closed-methylene-square bracket closed-steroides
JP5626616B2 (ja) ドロスピレノンの調製方法
US5352809A (en) 9-alpha-hydroxy steroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro derivatives and pharmaceutical preparations containing such steroids
EP0189951B1 (en) New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process
KR100276528B1 (ko) 심장혈관계 질환에 유효한 17-(3-푸릴) 또는 17-(4-피리다지닐)-5베타,14베타-안드로스탄 유도체와 그들의 제조방법 및 이를 함유하는 약제조성물
JPS62158300A (ja) １０β−アルキニルエストレン誘導体およびそれらの製造法
HU194905B (en) Process for preparing 21-clorine pregnane derivatives
AU646342B2 (en) New substituted 16-methyl steroid derivatives of pregna-1,4-diene-3,20-dione, their preparation, their use in the preparation of 16-methylene steroids and new intermediates
US5342948A (en) Process for the preparation of 17β-substituted-4-aza-5α-androstan-3-one derivatives
HU194907B (en) New process for producing 20-oxo-delta-16-steroides
US4448725A (en) Δ4-Steroid compounds and a process for their production
DE4301461A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Estra-1,3,5(10),14-tetraen-3,17alpha-diols
NO167983B (no) 17-(formamido-sulfonyl-metylen)-steroider og deres fremstilling.
HUT75517A (en) New synthesis of 17beta-cyano-3-ethoxy-17alfa-hydroxy-6-methylandrosta-3,5,9(11)-triene and its -17-one intermediate
HU196433B (en) Process for producing new 20-amino-steroides
HU191467B (en) Process for preparing new 21-halo-17alpha-alcanoyl-derivatives of steroids
HU209796B (en) New process for the production of 17 beta-substituted -4-aza-androstane derivatives
HUT62913A (en) Process for producing 2-iod-3-one delta 4-steroids

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ROUSSEL UCLAF, FR

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee