DK166545B1 - 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-steroider og fremgangsmaade til deres fremstilling - Google Patents
17-(isocyano-sulfonylmethylen)-steroider og fremgangsmaade til deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK166545B1 DK166545B1 DK212184A DK212184A DK166545B1 DK 166545 B1 DK166545 B1 DK 166545B1 DK 212184 A DK212184 A DK 212184A DK 212184 A DK212184 A DK 212184A DK 166545 B1 DK166545 B1 DK 166545B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- groups
- steroids
- alkyl
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/005—3 membered carbocyclic rings in position 12
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 166545 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte 17-(isocyano-sul-fonylmethylen)-steroider med den i krav 1 angivne almene formel I og en fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser.
5 Steroider anvendes i stor målestok som bestand dele af mange slags farmaceutiske præparater. Afhængigt af substituentmønsteret i carbonskelettet kan steroiderne opdeles i en række hovedklasser. En vigtig hovedklasse af steroider udgøres af corticosteroiderne.
10 De naturlige repræsentanter for corticosteroiderne produceres sædvanligvis af binyrerne. Corticosteroider er karakteriseret ved tilstedeværelsen af en 3-keto-4 gruppe, en Δ -binding, en 11β-hydroxygruppe, en 17-a-hydroxygruppe og en 17(3-hydroxy-acetylsidekæde.
15 I lang tid fremstilledes corticosteroider ved kemisk nedbrydning af galdesyrer som cholsyre, desoxy-cholsyre og glycocholsyre. Derefter blev .hecogenin, der kan isoleres fra planter, navnlig fra talrige agavearter, også et vigtigt råmateriale. Siden mulig-20 heden for indføring af en 11-hydroxygruppe ved mikrobiologiske fremgangsmåder er diosgenin, der kan isoleres fra talrige Dioscoreacaea-arter, og stigmasterol, der sædvanligvis isoleres fra phytosterolblandingen fra sojabønner eller calabarbønner, blevet det vigtig-25 ste råmateriale for fremstillingen af corticosteroider.
Megen opmærksomhed er blevet rettet mod nye, billigere råmaterialer til syntese af farmaceutisk aktive steroider. Derfor har man i udstrakt grad undersøgt nedbrydningen af de i rigelige mængder forekommen-30 de, fra sojabønner afledte steroler sitosterol og campesterol ved mikrobiologiske fremgangsmåder til 17-oxo-steroider. Som resultat heraf er 17-oxo-steroi-der nu let tilgængelige til lave priser, som sammen med muligheden for indføring af en 11-hydroxygruppe 35 ved mikrobiologiske fremgangsmåder gør disse forbindelser til ideelle udgangsmaterialer til syntese af corticosteroider.
2 DK 166545 B1 . Der kendes en række kemiske synteser til op bygning af corticosteroidsidekæden ud fra 17-oxo-steroider. F.eks. er der i J. Org. Chem., 44, 1582 (1979) beskrevet en fremgangsmåde, ved hvilken der 5 anvendes en sulfenat-sulfoxid-omlejring til indføring af 17-(dihydroxyacetone)-sidekæden. En anden vej er beskrevet i J.C.S. Chem. Comm., 1981, 775, hvori der er beskrevet omsætningen af 17-oxo-steroider med ethyl-isocyanoacetat, efterfulgt af en række andre 10 omsætninger, som til sidst resulterer i dihydroxy-acetonesidekæden i corticosteroider.
I forhold til den ovennævnte kendte teknik udgør de omhandlede 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-steroider særlig værdifulde mellemprodukter, idet de kan tilveje- 15 bringes på let måde og på let måde kan anvendes til 1 6 fremstilling af 21-hydroxy-20-keto~A -steroider og 16 20-keto-A -steroider, hvilke forbindelser på deres side kan anvendes til fremstilling af farmaceutisk aktive forbindelser, navnlig corticosteroider.
20 Nærmere angivet angår opfindelsen 17-(isocyano-
sulfonylmethylen) -steroider med den almene formel I
\\ R2 O2R3 25 uf c /
I aT b T
hvori R^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe 30 med 1 til 4 carbonatomer, fortrinsvis en methylgruppe, eller ikke er til stede i tilfælde af en dobbeltbinding mellem C^q og C^, eller C^, betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, fortrinsvis en methylgruppe, R3 betegner en alkyl- eller 35 en arylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer, alkyl- eller alkoxygrupper, og ringene A, B, C og D eventuelt indeholder én eller flere dobbeltbindinger, og eventuelt er substituerede med én eller flere hydroxygrupper, _^-alkylamino- DK 166545 B1 3 grupper, di-(C1_4-alkyl)aminogrupper, aminogrupper, der danner en heterccyclisk ring med op til 8 ringatomer, og som eventuelt indeholder et oxygenatom, oxygenatomer, halogenatomer eller alkyl-, alkylen-, alkoxy-, alkoxy-5 alkoxy- eller tetrahydropyranyloxygrupper, og/eller eventuelt er disubstituerede med én eller flere epoxygrupper, methylengrupper, alkylendioxy-, alkylendithio-eller alkylenoxythiogrupper.
Hensigtsmæssige udførelsesformer er angivet i 10 krav 2-5.
Når Rg betegner en alkylgruppe, er egnede- alkyl-grupper lige eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 10 carbonatomer.
Når betegner en arylgruppe, er egnede grupper 15 phenyl- og naphthylgrupper, som eventuelt er substituerede med et halogenatom, én eller flere alkylgrupper eller en alkoxygruppe, fortrinsvis en phenyl-, p-meth-oxyphenyl- eller p-methylphenylgruppe.
Når ringene A, B, C og D indeholder én eller 20 flere dobbeltbindinger, foreligger disse dobbeltbindinger fortrinsvis mellem og CCg og og Cg, C5 og Cg, Cg og C?, Cg og C1Q, Cg og Cu og/eller Cn og C^2* Mere foretrukket foreligger dobbeltbindingen mellem C4 og Cg og /eller Cg og C^.
25 Når der foreligger to eller flere dobbeltbindin ger, foretrækkes navnlig følgende systemer: Cg-C4 og C5~C6' C4~C5 °g C6~C7' Cl"C2 °g C4~C5' Cl“C2' C3~C4 og Cg-C1Q og C^-C^ C4~C5 og Cg-C7. Fortrinsvis er der også en dobbeltbinding mellem Cg og C^.
30 Når ringene A, B, C og D er substitueret med en hydroxygruppe, er egnede grupper 3-, 9-, 11-, 12- eller 14-hydroxygrupper, fortrinsvis en 3- eller 9-hy- droxygruppe.
Når ringene A, B, C og D er substitueret med 35 en alkylamino- eller dialkylaminogruppe, eller med en aminogruppe, der danner en heterocyclisk ring med op til 8 ringatomer, og som eventuelt indeholder et oxygenatom, sidder en sådan aminogruppe fortrinsvis i 4 DK 166545 B1 3-stillingen. I en sådan 3-dialkylaminogruppe kan alkyl-grupperne være ens eller forskellige. Særlig foretrukket er dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino og morpho-lino.
Når ringene A, B, C og D er substitueret med 5 et oxygenatom, er dette oxygenatom fortrinsvis til stede ved C3, eller. C^2· Når ringene A, B, C og D er substitueret med et halogenatom, er egnede halogenatomer 6-, 9- eller 11-fluor-, -chlor- eller -bromatomer, fortrinsvis 6- eller TO 9-fluor- eller -chloratomer.
Når ringene A, B, C og D er substitueret med en alkylgruppe, er egnede alkylgrupper 1-, 2-, 6-, 7-eller 16-methylgrupper, fortrinsvis 1- eller 6-methyl.
Når ringene A, B, C og D er substitueret med 15 en alkoxygruppe, er egnede alkoxygrupper 3-, 9-, 11-eller 12-alkoxygrupper, som indeholder 1 til 4 carbon-atomer, fortrinsvis 3-, 9- eller 11-methoxy- eller -ethoxygrupper.
Når ringene A, B, C og D er substitueret med 20 en alkoxyalkoxygruppe, er egnede grupper 3- eller 11-methoxymethoxy eller -methoxyethoxy, ligesom 3- eller 11-tetrahydropyranyloxy er egnet.
Når ringene A, B, C og D er disubstitueret, er egnede substituenter epoxygrupper ved og eller 25 Cg og eller en methylengruppe knyttet til og C2 eller en 3,3-alkylendioxy-, en 3,3-alkylendithio-eller en 3,3-alkylenoxythiogruppe. Alkylengruppen indeholder fortrinsvis 2 eller 3 carbonatomer.
Opfindelsen angår især forbindelser med formlen I, hvori 30 R.j og betegner methyl, eller hvori ikke er til stede, og som er substitueret med halogen, navnlig fluor, eller hydroxy ved Cg og en hydroxy- eller ketogruppe ved C11, eller indeholder en dobbeltbinding eller epoxygruppe mellem Cg og C^, der ved kendte fremgangsmåder kan omdannes 35 til de ovennævnte grupper, og som indeholder en ketogruppe ved C3 og dobbeltbindinger mellem og C2 og/eller C4 og Cg, eller indeholder funktionelle grupper, der DK 166545 Bl 5 kan omdannes til ovennævnte ketogruppe og dobbeltbindinger. Funktionelle grupper, der kan omdannes til 3-keto-4 14 gruppen med Δ - eller Δ ' -bindinger er for eksempel cycliske ketaler eller thioketaler og 3-hydroxy.
5 Med opfindelsen tilsigtes det at fremstille 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-steroider med ovenstående formel I, da disse forbindelser er værdifulde mellemprodukter 16 til fremstilling af 21 -hydroxy-20-keto-A -steroider og 20-keto-Δ -steroider som beskrevet i de samtidig hermed ind-10 leverede danske patentansøgninger nr. 2123/84 og 2122/84 med benævnelserne "Fremgangsmåde til fremstilling af 21-hydroxy-20-keto-A^-steroider og mellemprodukter dannet ved denne fremgangsmåde" og "Fremgangsmåde til fremstilling af 2 O-keto-Δ·*·^-steroider og mel- 1 5 lemprodukter dannet ved denne fremgangsmåde". De nævnte 1 6 21-hydroxy-20-keto-A -steroider fremstilles ved omsætning af 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-steroider med formel I med et aldehyd og en alkohol, fortrinsvis under basiske betingelser, til dannelse af 17-(2-alkoxy-3- 20 oxazolin-4-yl)-A -steroider og hydrolyse af disse sidste 1 6 forbindelser til dannelse af 21-hydroxy-. 20-keto-Δ -steroider. De nævnte 20-keto-A -steroider fremstilles ved omsætning af 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-steroider med formlen I med et alkyleringsmiddel QR4, hvori ^ R4 er en eventuelt substitueret alkylgruppe, og Q er en gruppe eller et atom, som let fortrænges af en nucleo- DK 166545 B1 e fil, fortrinsvis under basiske betingelser, til dannelse af 20-isocyano-20-sulfonyl-A -steroider og hydrolyse af disse sidste forbindelser til dannelse af 20-keto- 16 16 Δ -steroider. De opnåede 21-hydroxy-20-keto-A -steroi- 16 5 der og 20-keto-A -steroider kan omdannes til farmaceutisk aktive steroider, navnlig corticosteroider eller steroider af progesterontypen, ved i teknikken kendte fremgangsmåder. F.eks. kan disse, even- 1 6 tuelt 21-hydroxy-substituerede 20-keto-A -steroider 10 omdannes til progesteron-steroider ved en af følgende fremgangsmåder: a) hydrogenering ved hjælp af blandingen H2PtClg/NaBH4/EtOH ifølge Bull Chem. Soc. Japan 1965, vol. 38, side 500; 15 b) epoxydation med #2Q2 * basisk medium efter fulgt af reduktion af epoxidet, f.eks. med chromacetat eller tri-n-butyl-tinhydrid eller palladium på calcium-carbonat, ifølge J. Am. Chem. Soc. 1955, vol. 77, side 2229. Disse fremgangsmåder er fuldstændig klassi-20 ske.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de her omhandlede 17-(isocyano-sulfonyl-methylen)-steroider, hvilken fremgangsmåde kort beskrevet består i omsætning af et 17-oxo-steroid med et sul-25 fonylmethylisocyanid' og derefter dehydratisering af det opnåede formamid til det tilsvarende isocyanid. En fremgangsmåde, hvor sulfonyImethylisocyanid omsættes med ketoner, er kendt. F.eks. er der i europæisk patentansøgning nr. 7672 beskrevet den nævnte fremgangsmåde 30 anvendt på talrige ketoner. Det har nu vist sig, at 17-(formamido-sulfonylmethylen)-steroider og 17-(iso-cyano-sulfonylmethyl)-steroider kan fremstilles efter den i europæisk patentansøgning nr. 7672 beskrevne fremgangsmåde, idet man går ud fra 17-oxo-steroider.
35 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig
ved, at et 17-oxo-steroid med den almene formel II
5 *2 0 7 DK 166545 B1
Rx i C D N II
hvori R1 og R2 og ringene A, B, C og D har de i krav 1 definerede betydninger, og som eventuelt kan indeholde beskyttelsesgrupper, omsættes med et sulfonylmethyl-isocyanid med den almene formel III 10 r3-so2-ch2-n=c III
hvori R^ har den i krav 1 anførte betydning, til-dannelse af et 17-(formamido-sulfonylmethylen)-steroid med den almene formel IV
H
15 V Λ /
H-N
R 2 0 2 R 3
R, i C D) IV
20 [ A B ] hvori R1, R2 og og ringene A, B, C og D har de i 25 krav 1 definerede betydninger, og som eventuelt kan indeholde beskyttelsesgrupper, hvorpå dette hydratiseres, at eventuelle beskyttelsesgrupper om nødvendigt .fjernes efter det første eller det andet reaktionstrin, og at omsætningen udføres ved lave temperaturer.
30 I denne sammenhæng skal der bemærkes følgende.
Den ovennævnte europæiske patentansøgning indeholder ét eksempel (eksempel 60), hvori der anvendes et steroid til fremstilling af et α,β-umættet sulf ony lmethylf ormamid, og desuden er dehydratiseringen af dette form- 35 amid til det tilsvarende isocyanid beskrevet (eksempel 26) . I disse eksempler var udgangsmaterialet et 3-oxo-steroid.
Da 3-oxo-gruppen i et steroid imidlertid er mere reaktiv end 17-oxo-gruppen, hovedsagelig af ste- DK 166545 B1 8 riske årsager, er det ikke forudsigeligt for en fagmand på området, at disse reaktioner også kan udføres ved 17-oxo-gruppen, og specielt er det ikke forudsigeligt som følge af de kendte vanskeligheder med reaktioner 5 med p-methylphenylsulfonylmethyl-isocyanid ved andre reaktionstyper med sterisk hindrede ketoner.
Det bemærkes i denne henseende, at omsætninger af p-methylphenylsulfonylmethylisocyanider med 17-oxo-steroider allerede var kendte, som det f.eks. fremgår 10 af Tetrahedron 3_1_, 2151-2155 og 2157-2162. I disse publikationer beskrives fremstillingen af 17a- og 17f5-cyano-steroider. Som følge.af den allerede nævnte steriske hindring af 17-oxo-gruppen kunne omsætningen med p-me-thylphenylsulfonylmethylisocyanid til 17-cyano-ste-15 roiderne kun udføres ved anvendelse af drastiske reaktionsbetingelser, såsom et 10 ganges overskud af en meget stærk base (kalium-tert.-butoxid), se f.eks. Tetrahedron 3J_, side 2154 eller 2160.
Det er almindelig antaget, at de ovennævnte 20 α,β-umættede formamider, eller mere præcist deres deprotonerede anioner, er mellemprodukter ved dannelsen af cyanoforbindelserne.
Under de drastiske reaktionsbetingelser, der er nødvendige for det første trin i reaktionen under 25 hensyn til den steriske hindring af 17-oxo-gruppen, skulle man forvente, at formamiderne, når de først er dannet, straks ville reagere videre til de ovennævnte cyano-forbindelser, og at det således ville være umuligt at isolere de α,β-umættede formamider.
30 Det var derfor overraskende, at det stadig var muligt at isolere de ønskede α,β-umættede formamider i stedet for cyaniderne, som skulle forventes. Dette kunne opnås hovedsageligt ved anvendelse af tilstrækkeligt lave temperaturer, dvs. temperaturer under -20°C, 35 fortrinsvis ved -40°C. En hensigtsmæssig udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen består derfor i, at omsætningen udføres ved temperaturer under -20°C, fortrinsvis ved -40°C. E'n anden udførelsesform er angivet i krav 7.
9 DK 166545 B1
Det er en yderligere fordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, at de to trin kan kombineres til en "én-beholder-proces".
Hvis det er nødvendigt til opnåelse af de 5 ønskede steroider eller til forbedring af udbyttet, kan der indføres beskyttelsesgrupper. Beskyttelses-gruppen kan fjernes efter det første eller det andet reaktionstrin, og det første er tilrådeligt, når beskyttelsesgruppen påvirker det andet reaktionstrin i 10 ugunstig retning.
Det skal bemærkes, at tilstedeværelsen af. en beskyttelsesgruppe også kan være vigtig, når isocyani-deme ifølge den foreliggende opfindelse anvendes som mellemprodukter til fremstilling af 21-hydroxy-20'-keto- 16 16 15 Δ -steroider eller 20-keto-A -steroider som beskrevet i de samtidig hermed indleverede ansøgninger. Det er derfor ikke altid nødvendigt at fjerne beskyttelsesgruppen, og undertiden er det endog uønsket. F.eks. er methoxy sammen med en dobbeltbinding mellem C3 og 20 eller tetrahydropyranyloxy i 3-stillingen beskyttelsesgrupper for 3-oxo- eller 3-hydroxygruppen og bliver fortrinsvis bevaret indtil hydrolysen deraf under det sidste reaktionstrin ved fremstillingen af de nævnte hydroxy-keto-steroider.
25 De steroider, son indeholder én eller flere grupper, der ville gribe forstyrrende ind under reaktionen, må beskyttes i de relevante stillinger. Dette kan gøres ved i teknikken kendte fremgangsmåder. Til omsætningen af 17-oxo-ste-roiderne med sulfonylmethylisocyaniderne kan der an-30 vendes de generelle reaktionsbetingelser, der er beskrevet af Schollkopf et al., Angew. Chemie, Int. Ed., 12, 407 (1973), og af Van Leusen et al., Reel. Trav.
Chim. Pays Bas 98, 258 (1982). Temperaturen under omsætningen må fortrinsvis holdes under -20°C.
35 Omsætningen udføres sædvanligvis med et stærkt alkalisk middel i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i en inert gasatmosfære. Eksempler på anvendelige stærke alkaliske midler er alkalimetalalkoholater, DK 166545 B1 10 såsom alkalimetal-t-butylater og alkalimetalethanolater, alkalimetalhydrider, alkalimetalaminer, alkalimetal-alkyler og alkalimetalaryler, hvori alkalimetallet almindeligvis er lithium, natrium eller kalium, og ami-5 ner, fortrinsvis alkylaminer. Der anvendes fortrinsvis kalium-t-butoxid.
Omsætningen skal hensigtsmæssigt udføres ved lavere temperatur, mellem -20 og -80°C, fortrinsvis mellem -30 og -60°C, også afhængigt af det anvendte 10 opløsningsmiddel.
Omsætningen udføres endvidere fortrinsvis· i et polært organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dimethylforraamid, 1,2-dimethoxyethan, hexamethylphos- phortriamid eller dioxan, eller i toluen, eller i blan-15 dinger heraf. Tetrahydrofuran foretrækkes. Den inerte gasatmosfære er fortrinsvis en nitrogen- eller en argonatmosfære.
Egnede sulfonylmethylisocyanider er arylsulfonyl-methylisocyanider, hvori arylgruppen er en phenyl-20 eller naphthylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer, alkyl- eller alkoxy-grupper. Foretrukne arylsulfonylmethylisocyanider er phenylsulfonylmethylisocyanider, hvori phenylgruppen er usubstitueret eller substitueret med et halogenatom, 25 én eller flere alkylgrupper eller en alkoxygruppe.
Særlig foretrukket er phenylsulfonylmethylisocyanid og p-methylphenylsulfonylmethylisocyanid.
Der kan benyttes en vilkårlig dehydratiserings-fremgangsmåde til fremstilling af de α,β-umættede isocyanider ud fra 30 de tilsvarende formamider, f.eks. omsætning med phos-phoroxychlorid i nærværelse af en amin. Denne omsætning udføres fortrinsvis ved lavere temperaturer, f.eks. mellem -50° og 25°C, fortrinsvis mellem -30° og -5°C.
Der kan imidlertid også benyttes andre dehydratiserings-35 midler. Eksempler herpå er phosgen, thionylchlorid, cyanurylchlorid, alkyl- og arylsulfonylchlorider, en blanding af triphenylphosphin, carbontetrachlorid og triethylamin, 2-chlor-3-ethylbenzoxazolium-tetra- DK 166545 B1 11 fluorborat eller phosphortri- eller -pentachlorid (se Ugi, Isonitril Chemistry, Acad. Press New York, 1971, side 10 til 16) og diphosgen (se Angew. Chemie, 89, 2671 (1977)). Dehydratiseringen udføres fortrinsvis 5 i nærværelse af et syrebindende middel, såsom en amin. Eksempler på egnede aminer er triethylamin, substituerede eller usubstituerede pyridiner eller N-methylmor-pholin, idet der også kan anvendes andre alkaliske midler, såsom kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kalium-10 t-butoxid. Dehydratiseringen udføres fortrinsvis i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom di-, tri-eller tetrachlormethan, ethylacetat, dioxan, tetra-hydrofuran, benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen, acetone, 1,2-dimethoxyethan, bis (2-methoxyethyl) -ether, 15 dimethylformamid eller 1,2-dichlorethan eller blandinger heraf.
Opfindelsen belyses ved hjælp af de efterfølgende eksempler. I disse eksempler betegner TosMIC tosyl-methylisocyan id (p-methylphenylsulfonylmethylisocyanid).
20 Den specifikke drejning for forbindelserne mål tes under anvendelse af lys fra natriums D-linie.
Eksempel la
Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-p-methylphenyl-25 sulf ony lmethylen) androsta-3,5-dien.
Kalium-t-butoxid (840 mg, 7,5 mmol) sattestil tørt tetrahydrofuran (50 ml), hvorefter suspensionen afkøledes til -40°C. TosMIC (1,17 g, 6 mmol) sattes til suspensionen ved -40°C. Efter 10 minutters omrøring 30 ved denne temperatur tilsattes der 3-methoxyandrosta- 3,5-dien-17-on (1,5 g, 5 mmol). Blandingen omrørtes i 2 timer ved -40/-30°C, efterfulgt af tilsætning af phosphorsyre (615'mg, 7,5 mmol) ved -35°C. Efter omrøring i 10 minutter tilsattes der triethylamin (7,5 ml, 35 54 mmol) og phosphoroxytrichlorid (1 ml, 11 mmol) ved -35°C. Reaktionsblandingen omrørtes i 1 time ved 0°C og hældtes ud i en blanding af 250 ml isvand og 50 ml saltopløsning. Ved ekstraktion med CI^C^/ tørring over DK 166545 B1 12
MgS04, inddampning i vakuum og krystallisation af methanol opnåedes det α,β-umættede isocyanid (1,72 g, 3,6 mmol, 72%), smp. 205°C (dec.); [a]20 -85° (c 0,675, CHC13); IR (Nujol) 2140 (N=C), 1655, 1632, 1612 (C=C), 5 1600 (Ar), 1340 og 1162 (SC>2) cm”1? XH NMR (CDC13) « 0,8-3,2 (m), 0,96 (s, 3H), 2,42 (s), 3,5 (s, 3H), 5,0-5,3 (m, 2H) , 7,15, 7,33, 7,64, 7,80 (ABq, 4H).
Analyse beregnet for C29H35N03S (477,67): C 72,92, H 7,39, N 2,93, S 6,71; fundet C 72,7, H 7,4, N 2,9, 10 S 6,7.
Hydrolyse af den i overskriften anførte forbindelse (2,36 g, 5 mmol) til 17-(isocyano-p-methylphe-nylsulfonylmethylen)androst-4-en-3-on udførtes i en blanding af eddikesyre (20 ml), methylenchlorid (35 ml) 15 og vand (1 ml) ved 25°C. Efter omrøring i 2 timer hældtes reaktionsblandingen ud i vand og ekstraheredes med methylenchlorid. Efter vaskning med en natrium-hydrogencarbonatopløsning tørredes det organiske lag (MgS04) og inddampedes i vakuum. Remanensen (2 g) kry-20 stalliseredes af methanol, smp. 170-175°C (dec.).
IR (Nujol) 2140, 2130 (N=C), 1675 (C=0), 1620 (C=C), 1330, 1160, 1160 (SC>2) cm”1. ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,6-3,7 (m), 0,98 (s), 1,18 (s), 2,43 (s), 5,65 (s), 7,20, 7,35, 7,65, 7,80 (ABq).
25
Eksempel Ib
Fremstilling af 3-methoxy-17- (formamido-pTtiethylphenyl-sulfonylmethylen)androsta-3,5-dien.
Kalium-t-butoxid (1,26 g) sattes til tørt tetra-30 hydrofuran (50 ml), hvorefter suspensionen afkøledes til -50°C. Der sattes TosMIC (1,17 g) til suspensionen. Efter 10 minutters omrøring ved denne temperatur tilsattes der 3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on (1,5 g). Blandingen omrørtes i 2,5 timer ved -40/-55°C, hvor-33 efter der tilsattes 0,92 g H3P03· Reaktionsblandingen omrørtes i 20 minutter og hældtes ud i en blanding af 250 ml isvand og 50 ml saltopløsning. Ved ekstraktion med CH2C12, tørring over MgSO^, inddampning i DK 166545 B1 13 vakuum og krystallisation af hexan/CH2Cl2 opnåedes det α,β-umættede formamid (1,47 g, 59%). IR (CHCl^) 3396, 3367 (NH) , 1699 (C=0), 1654, 1626, 1559 (C=C), 1316, 1141 (S02) cm"1. NMR (CDC13 0,945 (s, 6H), 2,41 5 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 5,16 (m, 2H), 7,2-8,2 (m, 6H).
Eksempel 2
Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-p-methylphenyl-sulfonylmethylen)estra-1,3,5(10)-trien.
10 Det a,β-umættede isocyanid fremstilledes efter eksempel la, idet man gik ud fra 3-methoxyestra-.
1,3,5(10)-trien-17-on (1,42 g, 5 mmol). Det a,β-umættede isocyanid udfældedes af methanol som en gel.
Methanolet fjernedes, og gelen tørredes i vakuum. Der 15 opnåedes 1,62 g (70%) af isocyanidet, smp. 82-86°C (dec.), [α]20 +46° (c 1,00, CHC13). IR (Nujol) 2150 (N=C), 1618, 1620 (Arom + C=C), 1390, 1342, 1162 (S02) cm"1. XH NMR (CDC13) δ 1,1-3,2 (m), 2,42 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,53 (s, IH), 6,68 (s, IH), 7,00 (s, IH), 20 7,21, 7,34, 7,69, 7,83 (ABq, 4H). Analyse beregnet for C28H31N03S (461'62): c 72,85, H 6,77, N 3,03, S 6,95? fundet: C 73,1, H 7,2, N 2,85%.
Eksempel 3 25 Fremstilling af 17-(isocyano-p-methylphenylsulfonylmethylen) androsta-1,4-dien-3-on.
Det α,β-umættede isocyanid fremstilledes efter eksempel la, idet man gik ud fra androsta-l,4-dien-3,17-dion (1,42 g, 5 mmol). Efter krystallisation af methanol 30 ved -20°C opnåedes isocyanidet som et hvidt fast stof (1,35 g, 59%), smp. 181-183°C (dec.), [α]20 +181° (c 1,00, CHC13). IR (Nujol), 2140 (N=C), 1665 (C=0), 1630, 1610 (C=C), 1600 (Ar), 1380, 1335, 1160 (SC>2) cm"1.
XH NMR (CDC13): δ 0,8-3,2 (m), 1,0 (s), 1,21 (s), 35 2,43 (s), 6,00, 6,04, 6,20, 6,23 (2 x d 2H), 6,83, 7,00 (d, 2H), 7,18, 7,33, 7,65, 7,78 (ABq, 4H).
Analyse beregnet for C28H31N03S (461,62): C 72,85, H 6,77, N 3,03, S 6,95; fundet C 72,6, H 6,8, N 3,0, S 7,0%.
DK 166545 B1 14
Eksempel 4
Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-p-methylphenyl-sulfonylmethylen) -androsta-3,5,9 (11) -trien.
Det α,β-umættede isocyanid fremstilledes efter 5 eksempel lar idet man gik ud fra 3-methoxyandrosta-3,5,9(11)-trien-17-on (1,49 g, 5 mmol). Råproduktet krystalliseredes af 40 ml methanol. Udbytte: 1,84 g (77%) , smp. 162-167°C. To yderligere omkrystallisationer af methylenchlorid/methanol (1:4) gav et produkt 10 med smeltepunkt 172°C (dec.), [α]20 -109° (c 1,00, CDC13). IR (Nujol) 2150 (N=C) , 1660, 1640, 1615 '(C=C) , 1605 (Ar), 1380, 1345, 1270 (SC>2) cm-1. 1H NMR (CDCl-j) : 6 0,8-3,3 (m), 0,90 (s), 1,09 (s), 2,41 (s), 3,50 (s, 3H), 5,0-5,55 (m, 3H) , 7,20, 7,35, 7,65, 7,80 (ABq, 15 4H) . Analyse beregnet for C29H33N03S (475,65): C 73,23, H 6,99, N 2,94, S 6,74; fundet C 72,7, H 7,0, N 3,0, S 6,7%.
Eksempel 5 20 Fremstilling af 3-methoxy—11(3— hydroxy-17- (isocyano-p-methylphenylsulfonylmethylen) androsta-3,5-dien.
Kalium-t-butoxid (420 mg, ca. 3,75 mmol) sattes til tørt tetrahydrofuran under nitrogen. Suspensionen afkøledes til -40°C, og derefter tilsattes der TosMIC 25 (585 mg, 3 mmol) og 3-methoxy—ΐΐβ —hydroxyandrosta-3,5- dien-17-on. Efter 2 timers omrøring ved -40/-35°C tilsattes H3P03 (308 mg, 3,75 mmol), efterfulgt efter 10 minutters forløb af triethylamin (7,5 ml, 54 mmol) og P0C13 (1 ml, 11 mmol). POCl3'et tilsattes på en 30 sådan måde ( i løbet af et tidsrum på ca. 5 minutter), at temperaturen forblev under -30°C. Efter 2 timers omrøring ved -30/-35°C hældtes reaktionsblandingen ud i en blanding af 150 ml vand og 50 ml saltopløsning, hvorefter der ekstraheredes efter hinanden med 60, 30 35 og 30 ml CH2C12. Efter tørring, filtrering gennem
Al203 (aktivitet ΪΙ-ΪΙΙ) og afdampning af opløsningsmidlet opnåedes der en olie. Tilsætning af 20 ml methanol gav krystaller efter afkøling til -20°C. Tørring 15 DK 166545 Bl over NaOH ved 0,2 mm Hg gav 940 mg (76%) af isocyano-forbindélsen, smp. 180°C (dec.). Efter to yderligere omkrystallisationer af 10 ml CH^^/CH^OH (1:5) havde det opnåede stof et smp. på 188°C (dec.), [α]^ -81° 5 (c 1,00, CHC13). IR (Nujol) 3650 (OH), 2150 (N=C), 1655, 1630, 1615, 1598 (C=C + Ar), 1340, 1165 cm"1 (S02).
1H NMR (CDC13) δ 0,8-3,8 (m) , 1,18 (s), 2,42 (s), 3.5 (s), 4,25-4,55 (m, IH), 5,03 (s, 2H), 7,19, 7,33,
7,66, 7,79 (ABq, 4H). Analyse beregnet for C29H35N04S
10 (493,667): C 70,56, H 7,15, N 2,84, S 6,49: fundet C 70,1, H 7,2, N 2,7, S 6,5%.
Eksempel 6
Fremstilling af 3-methoxy-9a-fluor-lip-hydroxy-17-(iso-15 cyano-p-methylphenyl sulf ony lmethylen) androsta-3,5-dien. 3-Methoxy-9a-f luor-ll£-hydroxy-androsta-3,5-dien-17-on (835 mg, 2,5 mmol) behandledes på samme måde som beskrevet i eksempel 5. Den rå isocyanoforbindelse omkrystalliseredes af 15 ml methanol og vaskedes med 20 to portioner af 5 ml koldt methanol. Efter tørring opnåedes der 810 mg (63,5%) rent stof, smp. 180°C (dec.), [α]20 -87° (c 1,00, CHC13). IR (Nujol) 3580 (OH), 2170 (N=C), 1662, 1640, 1620, 1605 (C=C + Ar), 1345, 1165 (S02) cm-1. XH NMR (CDC13) δ 0,8-3,3 (m) , 25 1,17 (s),. 1,24 (s), 2,42 (s), 3,50 (s, 3H) , 4,05-4,60 (m, IH), 5,10 (s, br, 2H), 7,21, 7,32, 7,67, 7,78 (ABq, 4H).
Eksempel 7 30 Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-p-methylphenyl-sulfonylmethylen)androsta-3,5-dien-ll-on.
3-Methoxyandrosta-3,5-dien-ll,17-dion (785 mg, 2.5 mmol) behandledes med de samme kemikalier som beskrevet i eksempel la, idet der dog kun anvendtes halv- 33 delen af de deri anførte mængder. Efter krystallisation af 10 ml methanol opnås der 875 mg (71%) af iso-cyanoforbindelsen, smp. 195-205°C (dec.). Ved yderlige- DK 166545 B1 16 re rensning ved to omkrystallisationer af CH2Cl2/metha-nol opnåedes der et stof med et smp. på ca. 220°C (dec.) og et [a]20 på -86,5° (c 1,00, CHCl3). IR (Nujol) 2150 (N=C), 1705 (C=0), 1655, 1635, 1615 (C=C), 1595 5 (Ar), 1340, 1170 (SC>2) cm-1. ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,7-3,8 (m), 0,92 (s), 1,12 (s), 2,45 (s), 3,50 (s), 4,85-5,30 (m, 2H), 7,19, 7,33, 7,62, 7,77 (ABq, 4H). Analyse beregnet for C29H33N04S (491,65): C 70,85, H 6,77, N 2,85, S 6,52; fundet C 70,9, H 6,8, N 2,7, S 6,6%.
10
Eksempel 8a
Fremstilling af la,2a-methylen-6-chlor-17-(formamido-p-methylphenylsulfonylmethylen)androsta-4,6-dien-3-on.
Kalium-t-butoxid (412 mg, 3,68 mmol) sattes til 15 tørt THF (30 ml). Suspensionen afkøledes til -40°C
under nitrogen. Derefter tilsattes der TosMIC (575 mg, 2,94 mmol), og efter dets opløsning sænkedes temperaturen til -75°C, hvorefter der tilsattes 6a-chlor-la,2a-methylen-androsta-4,6-dien-3,17-dion (810 mg, 2,45 20 mmol). Efter 5 timers omrøring var der ikke længere TosMIC til stede, og formamidforbindelsen isoleredes.
Det opnåede stof havde et smp. på 259-260°C. NMR (CDC13) δ 0,6-0,9 (m, cyclopropyl), 1,002 (s, 3H), 1,204 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 6,3 (m, 2H), 7,3-8,4 (m, 25 6H).
Eksempel 8b
Fremstilling af la,2a-methylen-6-chlor-17-(isocyano-p-methyl-phenylsulfonylmethylen)androsta-4,6-dien-3-on.
30 Det ifølge eksempel 8a fremstillede formamid (300 mg) opløstes i 6 ml THF og afkøledes til -20°C under nitrogen. Derefter tilsattes der triethylamin (0,8 ml) og P0C13 (0,11 ml), hvorefter der omrørtes i 1/2 time ved -20°C. Isocyanidet isoleredes og rense-35 des i overensstemmelse med eksempel la. Det opnåede rene stof havde et smp. på 144-151°C (brunfarvning ved 118°C). IR (CHC13) 2110 (N=C), 1660 (C=0), 1615, 1601, (C=C) , 1345, 1160 (SO^cnf1. LH NMR (CDC13) δ 0,6-0,9 (m, cyclopropyl), 1,025 (s, 3H) , 1,200 (s, 3H), 2,43 1 7 DK 166545 Bl (s, 3H), 6,16 (m# 2H), 7,31-7,77 (m, 4H) .
Eksempel 9
Fremstilling af 3,3-ethylendithio-17-(isocyano-p-methyl-5 phenylsulfonylmethylen)androsta-4-en.
Kalium-t-butoxid (464 mg, 4,14 mmol) sattes til tørt THF (25 ml) og afkøledes til -60°C under nitrogen. Derefter tilsattes der TosMIC (0,659 g, 3,34 mmol).
Efter 10 minutters forløb tilsattes der 3,3-ethylen-10 dithioandrost-4-en-17-on (1 g, 2,76 mmol) opløst i 5 ml THF, efterfulgt af yderligere 5 ml THF. Efter 2 timers omrøring ved -60/-30°C tilsattes der eddikesyre (0,24 ml, 4,2 mmol) ved -40°C. Efter 10 minutters forløb tilsattes der triethylamin (4,14 ml) og P0C13 15 (0,55 ml), og blandingen omrørtes i 1 time (under tilsætningen af dehydratiseringsmidlerne steg temperaturen til -10°C, omrøring i et bad på 0°C). Til fuldendelse af dehydratiseringen tilsattes der igen de samme mængder triethylamin og POCl3, og blandingen 20 omrørtes igen i 1 time. Derefter tilsattes der vand, og det vandige lag ekstraheredes 3 gange med C^C^.
De samlede C^C^-opløsninger tørredes over MgS04 og filtreredes. Efter afdampning af opløsningsmidlet opnåedes der en olie. Ved krystallisation af 20 ml metha-25 nol opnåedes 0,85 g (udbytte 57%) af isocyanidet, smp. 213-216°C (dec.). IR (CHC13): 2107 (N=C), 1608, 1600 (C=C), 1337, 1155 (S02) cm"1. ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,03 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 5,50 (s, IH), 7,2-7,95 (ABq, 4H).
30
Eksempel 10
Fremstilling af 3,3-ethylendioxy-17-(isocyano-p-methyl-phenyl sul f onylmethylen)andro s t-5-en.
Kalium-t-butoxid (ca. 7,5 mmol) sattes under 35 nitrogen til THF (50 ml), og blandingen afkøledes til -40°C. Derefter tilsattes der TosMIC (1,17 g, 6 mmol) og efter dets opløsning 3,3-ethylendioxyandrost-5-en-17-on (1,65 g, 5 mmol). Reaktionsblandingen omrørtes ved -30/-40°C i 2 timer. Selv om TosMIC'et anvendtes DK 166545 B1 18 fuldstændigt, var omdannelsen af steroidet ikke fuldstændig. Fuldstændig omdannelse opnåedes ved to gange at tilsætte en yderligere portion på 200 mg TosMIC.
Derefter tilsattes der H^PO^ (615 mg, 7,5 mmol) efter 5 ca. 20 minutter efterfulgt af tilsætning af triethyl-amin (7,5 ml, 54 mmol) og POCl3 (1 ml,11 mmol) . Efter omrøring i 1 time i et bad på 0°C og opbevaring natten over i et køleskab hældtes reaktionsblandingen ud i 300 ml af en kold 10%'s opløsning af NaCl og ekstrahe-10 redes med CH2C12 (en gang med 100 ml og derefter tre gange med 40 ml). De samlede ekstrakter vaskedes.med en NaCl-opløsning (10%) og tørredes over MgS04· Efter afdampning blev der en halvfast remanens tilbage, som efter rensning med methanol og en spormængde pyridin 15 gav 2,07 g (89%) af isocyanidet, smp. 183-186°C (dec.).
IR (CHC13) 2105 (N=C), 1569, 1332, 1150 (SC>2) cm"1.
1H NMR (CDC13): δ 0,95 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), .2,47 (s, 3H) , 3,93 (s, 4H), 5,36 (m, H) , 7,40, 7,88 (ABq, 4H).
20 Eksempel 11
Fremstilling af 3{3-(2'-tetrahydropyranyloxy)-17-(iso-cyano-p-methylpheny1 sul f onylmethy len) andro s t- 5 -en.
3β-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-17- (formamido-p-methylphenylsulfonylmethylen) androsta-5-en fremstille-25 des ud fra 3(3- (2'-tetrahydropyranyloxy)androsta-5-en-17-on ved omsætning med TosMIC som beskrevet i eksempel lb. 1H NMR formamid (CDC13): θ 0,887 (s, 3H), 0,977 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,3-4,1 (m, 2H), 4,68 (m, IH) , 5,30 (m, IH), 7,2-8,2 (m, 6H). Formamidforbindelsen (300 mg,
30 0,53 mmol) opløstes i 6 ml THF og afkøledes til -20°C
under tørt nitrogen. Under omrøring tilsattes der triethylamin (0,8 ml) og P0C13 (0,11 ml). Efter 30 minutters forløb var omsætningen fuldendt. Reaktionsblandingen hældtes ud i en vandig NaOH-opløsning (50%, 35 afkølet i is) og ekstraheredes med CH2C12 (en portion på 25 ml og tre portioner på 10 ml). De samlede CH2C12-ekstrakter vaskedes med en NaCl-opløsning (10%) og tørredes over MgSO^. Efter filtrering, afdampning af opløsningsmidlet og tørring i vakuum opnåedes isocyani- 19 DK 166545 Bl det (283 mg), smp. 146-152°C (brunfarvning ved 137°C).
IR (CHC13) 2106 (N=C), 1336, 1153 (S02), 1050 (-COC-) cm-1. 1H NMR (CDC13) 0,947 (s, 3H), 1,007 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,2-4,1 (m, 2H), 4,67 (m, IH), 5,30 (m, 5 IH), 7,37-7,82 (ABq, 4H).
Eksempel 12
Fremstilling af la-methyl-3-methoxy-17-(isocyano-p-methylphenylsulfonylmethylen)androsta-3,5-dien.
10 Det <x, β-umættede isocyanid fremstilledes efter eksempel 10, idet man gik ud fra la-methyl-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on (1,57 g, 5 mmol). Efter krystallisation af methanol ved -20°C opnåedes isocyani-det (1,33 g, 54%), smp. 157-171°C. IR (CHC13) 2107 15 (N=C), 1338, 1156 (S02) cm-1. NMR (CDC13) δ 0,75 (d, 3H), 0,970 (s, 3H), 1,013 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,55 (s, 3H) , 5,10 (m, IH), 5,34 (m, IH) , 7,42-7,90 (ABq, 4H).
Eksempel 13 20 Fremstilling af 3-methoxy-lla-hydroxy-17-(isocyano-p-methylphenylsulfonylmethylen)androsta-3,5-dien.
Kalium-t-butoxid (160 mg, 1,5 mmol) suspenderedes i THF. (12 ml) og afkøledes til -60°C. Der tilsattes TosMIC (234 mg, 1,2 mmol), efterfulgt efter 10 mi-25 nutters forløb af 3-methoxy-lla-hydroxyandrosta-3,5-dien-17-on (316 mg, 1,2 mmol). Den klare opløsning omrørtes i 2 timer ved -50°C, hvorefter der tilsattes triethylamin (3 ml) og POC1-. (0,4 ml). Reaktionsblan-dingen omrørtes i 40 minutter ved -40/-50 C og hældtes 30 ud i en blanding af vand og saltopløsning. Efter ekstraktion med methylenchlorid ved pH 7 tørredes det organiske lag og inddampedes. Ved krystallisation af methanol opnåedes den i overskriften anførte forbindelse (260 mg, 52%), smp. 235°C (dec.). ^H NMR (CDC13) 35 0,98 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,49 (s, IH), 2,47 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 4,07 (m, IH), 5,10 (s, IH), 5,22 (m, IH), 7,36-7,82 (m, 4H), IR (CHCLj) 3596 (OH), 2100 (N=C), '1655, 1630, 1610, 1594 (C=C), 1336, 1155 (S02) cm"1.
DK 166545 B1 20
Eksempel 14
Fremstilling af 3-(N-morpholin)-17-{isocyano-p-methyl-phenylsulfonylmethylen)androsta-3,5-dien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-5 ledes på samme måde som beskrevet i eksempel 13, idet man gik ud fra 3-(N-morpholin)-androsta-3,5-dien-17-on (1,78 g, 5 mmol). Udbytte: 52%, smp. 154-156°C.
1H NMR (CDC13) 0,97 (s, 2 x 3H), 2,45 (s, 3H), 2,85-3,10 (m, 4H) , 3,6-3,8 (m, 4H), 5,14 (d, 2H), 7,25, 7,41, 10 7,73, 7,88 (ABq, 4H). IR (CHCl3) 2105 (N=C) , 1600 (C=C) cm”1, 1337, 1150 (SC>2) cm”1.
Eksempel 15
Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-p-methylphenyl-15 sulfonylmethylen)-19-nor-androsta-3,5-dien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 13, idet man gik ud fra 3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien-17-on (725 mg, 2,5 mmol). Udbytte: 671 mg (55%), smp.163-168¾.
20 1H NMR (CDC13 + DMSO) 1,0-3,2 (m), 0,97 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 5,22 (m, 2H), 7,30, 7,44, 7,74, 7,88 (ABq, 4H). IR (CHC1,) 2105 (N=C), 1334, 1150 (SOn) -1 J 1 cm .
25 Eksempel 16
Fremstilling af 3-methoxy~6-chlor-17-(isocyano-p-methyl-phenylsulfonylmethylen)androsta-3,5-dien.
Den i overskrifter anførte forbindelse fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 13, idet 30 man gik ud fra 3-methoxy-6-chlor-androsta-3,5-dien-17-on (1,65 g). Udbytte: 1,6 g (56%), smp. 180-181°C, XH NMR (CDC13) 0,997 (s, 6H), 2,46 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 5,60 (s, IH), 7,34-7,82 (ABq, 4H). IR (CHC13) 2106 (N=C), 1645, 1618, 1598 (C=C).
DK 166545 Bl 21
Eksempel 17
Fremstilling af 33-methoxymethoxy-17- (isocyano-p-methyl-phenylsulfonylmethylen)androsta-5-en.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-5 ledes på samme måde som beskrevet i eksempel 13, idet man gik ud fra 38-methoxymethoxy-androsta-5-en-17-on (1,68 g, 5 mmol). Udbytte: 0,78 g, smp. 89-90°C.
1H NMR (CDC13) 0,95 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,34 (s, 3H + IH), 4,65 (s, 2H), 5,30 (s, IH), 7,25, 10 7,40, 7,72, 7,86 (ABq, 4H). IR (CHC13) 2106 (N=C), 1335, 1147 (S02), 1597 (C=C), 1035 cm”1.
Eksempel 18
Fremstilling af 3-isobutoxy-17- (isocyano-p-methylphenyl-15 sulfonylmethylen)androsta-3,5-dien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel la, idet man gik ud fra 3-isobutoxy-androsta-3,5-dien-17-on (1,17 g, 5 mmol). Udbytte: 1,63 g. ΧΗ NMR (CDCl-j) δ 0,96 20 (d, 6H), 0,976 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 3,47 (d, 2H), 5,10 (s, IH), 5,18 (tr, IH), 7,39, 7,81 (2 x d, 4H).
IR (Nujol) 2105 (N=C), 1647, 1622 (C=C), 1331, 1148 (so2).
25 Eksempel 19
Fremstilling af 3-methoxy-9a-hydroxy-17-(isocyano-p-methylphenylsulfonylmethylen)androsta-3,5-dien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel la, idet 30 man gik ud fra 3-methoxy-9a-hydroxyandrosta-3,5-dien-17-on (1,3 g, 4,1 mmol). Udbytte: 1,33 g (54%), smp. 195-197°C. XH NMR (CDC13) 0,976 (s, 3H), 1,087 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,09-3,16 (m, 2H), 3,58 (s, 3H) , 5,16 (s, IH), 5,28 (m, IH), 7,39-7,89 (ABq, 4H) . IR (CHC13) 35 3560, 3620 (OH), 2109 (N=C), 1651, 1669 (C=C), 1158, 1349 (S02).
DK 166545 B1 22
Eksempel 20a
Fremstilling af 3-methoxy-17-(formamido-t-butylsulfony1-methylen)androsta-3,5-dien.
t-Butylsulfonylmethylisocyanid (443 mg, 2,75 5 mmol) opløstes i tetrahydrofuran og afkøledes til -80°C. n-Butyllithium (1,75 ml, 1,6 N) tilsattes. Efter 5 minutter tilsattes der t-butanol (0,28 ml, 3 mmol) efterfulgt af 3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on (0,75 g, 2,5 mmol) . Temperaturen hævedes til -40°C, og der om-10 rørtes i 4 timer. Der tilsattes kalium-t-butoxid (0,5 g), og blandingen omrørtes i et yderligere tidsrum (0,5 timer) . Reaktionsblandingen hældtes ud i isvand indeholdende ammoniumchlorid (20 g/1) . Ved ekstraktion med methylenchlorid, tørring og inddampning i vakuum op-15 nåedes der den i overskriften anførte forbindelse som et hvidt fast stof (1,05 g, 91%).
IR (Nujol)3200 (NH), 1700 (C=0), 1655, 1635 (C=C).
1H NMR (CDC13) δ 0,8-3,3 (m) , 0,99 (s), 1,18 (s), 1,40 (s), 3,57 (s, 2H), 5,05-5,35 (m, 2H), 7,96, 8,18, 8,66, 20 8,85 (AB, 2H).
Eksempel 20b
Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-t-butylsulfonyl-methylen)androsta-3,5-dien.
25 Det ifølge eksempel 20a fremstillede formamid (1,05 g) opløstes i 35 ml THF og afkøledes til -5°C under nitrogen. Der tilsattes triethylamin (3,5 ml) og P0C13 (0,46 ml), hvorefter der omrørtes i 90 minutter ved -5°C. Isocyanidet isoleredes og rensedes i overens-30 stemmelse med eksempel la. Udbytte: 0,82 g (74% beregnet på 17-oxo-steroid), smp. 191-193°C (dec.). Ved krystallisation af methanol opnåedes den rene forbindelse, smp. 195-197°C (dec.), [<x]20 -103° (c 1,00, CHC13) .
IR (Nujol) 2140 (N=C), 1655, 1635, 1610 cm"1 (C=C).
35 1H NMR (CDC13) δ 0,8-3,2 (m) , 1,00 (s), 1,09 (s), 1,48 (s), 3,57 (s, 3H), 5,05-5,40 (m, 2H).
DK 166545 Bl 23
Eksempel 21
Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-methylsulfonyl-methylen)androsta-3,5-dien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-5 ledes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxyandrosta-3,5-dien (625 mg, 2,1 mmol) og methylsulfonylmethylisocyanid (298 mg, 2.5 mmol). Udbytte: 700 mg (84%), smp. 198°C (dec.), [α]20 -111° (c 1,00, CHC13). IR (Nujol) 2140 (N=C),
10 1655, 1630, 1615 (C=C), 1330, 1155, 1145 (S02). ΧΗ NMR
(CDC13) δ 0,8-3,3 (m), 1,0 (s, 3H) , 1,08 (s, 3H)', 3.06 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 5,1-5,4 (m, 2H) . Analyse beregnet for C23H3]N03S (410,568): C 68,79, H 7,78, N 3,49, S 7,98; fundet C 68,7, H 7,9, N 3,5, S 7,8.
15 *
Eksempel 22
Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-n-decylsulfonyl-methylen)androsta-3,5-dien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-20 ledes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxyandrosta-3,5-dien (1,5 g, 5 mmol) og n-decylsulfonylmethylisocyanid (1,47 g, 6 mmol). Den opnåede olie blandedes med methanol og afkøledes til -20°C, og det således opnåede hvide faste 25 stof frafiltreredes og tørredes. Udbytte: 2,11 g (74%), smp. 110-113°C. IR (Nujol) 2130 (N=C), 1655, 1630, 1615 (C=C), 1335, 1170, 1155, 1140 (SC>2) . XH NMR (CDC13) δ 0,6-3,3 (m), 0,99 (s), 1,06 (s), 1,29 (s), 3,55 (s, 3H), 5,0-5,3 (m, 2H).
30
Eksempel 23
Fremstilling af 3-methoxy-17-(formamido-pentamethyl-phenyl sulf ony lmethylen) androsta-3,5-dien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-35 ledes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde.
Den i overskriften anførte forbindelse opnåedes i et lavt udbytte.
DK 166545 B1 24
Eksempel 24
Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-p-methoxyphenyl-sulfonylmethylen)androsta-3,5-dien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-5 ledes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxyandrosta-3,5-dien (1,5 g, 5 mmol) og p-methoxyphenylsulfonylmethylisocyanid (1,279 g, 6 mmol). Udbytte 2,20 g (89%), smp. 155-160°C (dec.). IR (Nujol) 2150 (N=C), 1660, 1635, 1600 (C=C), 10 1335, 1155 (S02) . 1H NMR (CDC13) δ 0,80,3,30 (m) 0,97 (s) 3,56 (s, 3H), 3,88 (s, 3H) , 5,05-5,37 (m, 2H) , e',95, 7,10, 7,80, 7,96 (AB, 4H).
Eksempel 25 15 Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-phenylsulfonyl-methylen)androsta-3,5-dien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel la beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxyandrosta-3,5-dien (1,5 g, 20 5 mmol) og phenylsulfonylmethylisocyanid (1,09 g, 6 mmol). Udbytte: 1,55 g (67%), smp. 150-155°C.
IR (Nujol) 2145 (N=C), 1655, 1630, 1605 (C=C), 1335, 1170 (S02). 1H NMR δ 0,77-3,22 (m), 0,95 (s), 3,49 (s, 3H), 4,93-5,28 (m, 2H), 7,28-7,98 (m, 5H).
25
Eksempel 26a
Fremstilling af 3-methoxy-17-(formamido-p-chlorphenyl-sulfonylmethylen)androsta-3,5-dien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-30 ledes efter den i eksempel 20a beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 3-methoxyandrosta-3,5-dien (1,35 g, 4,5 mmol) og p-chlorphenylsulfonylmethylisocyanid (1,08 g, 5 mmol). Udbytte: 2,30 g (99%). IR (Nujol) 1700 (C=0) 1660, 1635, 1590 (C=C) , 1325, 1150 (SC>2) .
35 NMR (CDC13) δ 0,55-2,98 (m), 0,80 (s), 3,21 (s, 3H) 4,50-4,87 (m, 2H), 6,50-7,50 (m, 6H) .
UK IbbM-O D I
25
Eksempel 26b
Fremstilling af 3-methoxy-17-(isocyano-p-chlorphenyl-sulf onylmethylen) androsta-3,5-dien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-5 ledes efter den i eksempel 20b beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 2,30 g formamid. Udbytte 1,60 g (71%), smp. 144-147°C (dec.). IR (Nujol) 2155 (N=C), 1660, 1635, 1615, 1585 (C=C) , 1350, 1165 (SC>2) , 770 (C-Cl). ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,63-3,20 (m), 0,96 (s), 10 3,47 (s, 3H), 4,87-5,23 (m, 2H), 7,27, 7,40, 7,62, 7,76 (AB, 4H).
Eksempel 27
Fremstilling af 3-methoxy-lip-hydroxy-17-(isocyano-p-15 methoxyphenylsulf ony lmethylen) androsta-3,5-dien.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 2,5 mmol steroid og 3 mmol isocyanid. Udbytte: 1,09 g (85%). Smp. 169-172°C (dec.).
20 IR (Nujol) 3590 (OH), 2125 (N=C), 1655, 1635, 1590 (C=C), 1325, 1155 (S02). 1H NMR δ 0,81-3,30 (m) , 1,22 (s), 3,56 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,33-4,63 (m, IH), 5,08 (s, 2H), 7,08, 7,25, 7,78, 7,94 (AB, 4H).
25 Eksempel 28
Fremstilling af 17-(isocyano-p-methoxyphenylsulfonyl-methylen)androsta-1,4-dien-3-on.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes efter den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde, 30 idet man gik ud fra 2,5 mmol steroid og 3 mol isocyanid. Udbytte 1,00 g (84%). Smp. 185-187°C. IR (Nujol) 2145 (N=C), 1660 (C=0), 1620, 1595 (C=C), 1340, 1150 (S02).
1H NMR (CDC13) δ 0,78-3,27 (m), 1,02 (s), 1,25 (s), 3,89 (s, 3H), 6,09, 6,11, 6,29, 6,32 (2 x d, 2H), 35 6,97, 7,12, 7,80, 7,97 (AB + d, 5H).
DK 166545 B1 26
Eksempel 2 9
Fremstilling af 3-hydroxy-17-(isocyano-p-methylphenyl-sulfonylmethylen)androst-5-en.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-. 5 ledes efter den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 2,5 mmol steroid og 3 mmol iso-cyanid. Udbytte: 130 mg (11%), smp. 120°C (dec.)· IR (Nujol) 3500 (OH), 2170 (N=C), 1610 (C=C), 1145, 1360 (S02). XH NMR (CDC13) 6 0,5-3,8 (m) , 0,96 (s), 10 1,03 (s), 2,47 (s), 3,9-4,6 (m, IH), 5,25-5,60 (m, 2H), 7,32, 7,46, 7,79, 7,93 (AB, 4H).
Eksempel 30a
Fremstilling af 17-(formamido-p-methylphenylsulfonyl-15 methylen)androst-4-en-3-on.
s
Kalium-t-butoxid (672 mg, 6 mmol) sattes til tørt tetrahydrofuran (40 ml) , hvorefter suspensionen afkøledes til -80°C. Der sattes TosMIC (936 mg, 3,8 mmc3) til suspensionen ved -80°C. Efter 10 minutter tilsat-20 tes der 3-(1^-pyrrolidyl)-androsta-3,5-dien-17-on (1,36 g). Blandingen omrørtes i 5 timer ved -40°C og i 2,5 timer ved -35°C. Der tilsattes eddikesyre (0,34 ml) efterfulgt af natriumacetat (1,2 g), eddikesyre (1,2 ml) og vand (6 ml). Efter 45 minutter hæld-25 tes reaktionsblandingen ud i vand og ekstraheredes med methylenchlorid. Efter tørring over MgSO^ afdampedes opløsningsmidlet i vakuum. Ved chroma tograf i på aluminiumoxid (toluen, acetone 9:1) opnåedes den i overskriften anførte forbindelse. Udbytte: 0,8 g, 30 smp. 242-245°C (dec.). IR (CHC13)3395, 3370, (NH) 1700 (C=0), 1663 (C=0), 1320, 1140 (S02). λΕ NMR (CDCLj) δ 0,93 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 5,75 (s, IH), 7,2-8,3 (m).
35 Eksempel 30b
Fremstilling af 17-(isocyano-p-methylsulfonyl-methylen)androst-4-en-3-on.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-
Claims (8)
- 27 DK 166545 B1 ledes efter den i eksempel 8b beskrevne fremgangsmåde, idet man gik ud fra 600 mg af det i eksempel 30a fremstillede formamid. Odbytte: 400 mg. Fysiske egenskaber som beskrevet i eksempel la. 5 1. 17-(Isocyano-sulfonylmethylen)-steroider med den almene formel I c w10 N r2 V*so2r3 Rj I G JDy I15. TB J hvori R-^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, fortrinsvis en methylgruppe, eller ikke er til stede i tilfælde af en dobbeltbinding 20 mellem og C^, eller Cg, R2 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, fortrinsvis en methylgruppe, R3 betegner en alkyl- eller en arylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller flere halogenatomer, alkyl- eller alkoxygrupper, og 25 ringene A, B, C og D eventuelt indeholder én eller flere dobbeltbindinger, og eventuelt er substituerede med én eller flere hydroxygrupper, C1-4-alkylamino-grupper, di-(C1_4-alkyl)aminogrupper, aminogrupper, der danner en heterocyclisk ring med op til 8 ringatomer, og 30 som eventuelt indeholder et oxygenatom, oxygenatomer, halogenatomer eller alkyl-, alkylen-, alkoxy-, alkoxy-alkoxy- eller tetrahydropyranyloxygrupper, og/eller eventuelt er disubstituerede med én eller flere epoxygrupper, methylengrupper, alkylendioxy-, alkylendithio-eller alkylenoxythiogrupper.
- 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendete g-n e t ved, at R^ betegner en alkylgruppe med 1 til 10 28 DK 166545 B1 carbonatomer, eller betegner en phenyl- eller naph-thylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom, én eller flere alkylgrupper eller en alkoxy- gruppe, idet fortrinsvis betegner en phenyl-, 5 p-methoxyphenyl- eller p-methylphenylgruppe.
- 3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, hvori ringene A, B, C og D indeholder én eller flere dobbeltbindinger, kendetegnet ved, at disse dobbeltbindinger foreligger mellem og C2, C3 og C4, C4 og10 C5, C5 og C6, Cg og C?, Cg og C^ og/eller og C12·
- 4. Forbindelser ifølge krav 1 til 3, kendetegnet ved, at ringene A, B, C og D er substitueret med én eller flere 3-, 9-, 11-, 12- eller 14-hydroxy-grupper, og/eller med et oxygenatom ved C^, C^ eller 15 c^2, og/eller med ét eller flere 6-, 9- eller 11-fluor-, -chlor- eller -bromatomer, og/eller med en 1- eller 6-methylgruppe, og/eller med en 3-, 9- eller 11-alkoxy-gruppe indeholdende 1 til 4 carbonatomer, og/eller med en 3- eller 11-alkoxyalkoxygruppe.
- 5. Forbindelser ifølge krav 1 til 4, kende tegnet ved, at ringene A, B, C og D er disubsti-tueret med en epoxygruppe ved C^ og C2 eller Cg og C^ og/eller med en methylengruppe knyttet til C^ og C2 og/eller med en 3,3-alkylendioxy-, en 3,3-alkylendi- 25 thio- eller en 3,3-alkylenoxythiogruppe.
- 6. Fremgangsmåde til fremstilling af 17-(iso-cyano-sulfonylmethylen)-steroiderne ifølge krav 1, kendetegnet ved, at et 17-oxo-steroid med den almene formel n30 R2 0 Rj I C D \ II I A _B I 35 hvori R1 og R2 og ringene A, B, C og D har de i krav 1 definerede betydninger, og som eventuelt kan indeholde beskyttelsesgrupper, omsættes med et sulfonylmethyl- 29 DK 16654b di isocyanid med den almene formel III R3“S02-CH2~N=C 111 hvori R^ har den i krav 1 anførte betydning, til dannelse af et 17-(formamido-sulfonylmethylen)-steroid med 5 den almene formel IV H" )=0 H-N R3 10 ^\Ljj ^ i C I d\ IV I A B 15 hvori , R2 og R3 og ringene A, B, C og D har de i krav 1 definerede betydninger, og som eventuelt kan indeholde beskyttelsesgrupper, hvorpå dette hydratiseres, at eventuelle beskyttelsesgrupper om nødvendigt fjernes efter det første eller det andet reaktionstrin, og at 20 omsætningen udføres ved lave temperaturer.
- 7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at 17-oxo-steroidet har de i krav 1 til 5 definerede substituenter.
- 8. Fremgangsmåde ifølge krav 6 eller 7, k e n -25 detegnet ved, at omsætningen udføres ved temperaturer under -20°C, fortrinsvis ved -40°C.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP83200616 | 1983-04-29 | ||
EP83200616A EP0123734A1 (en) | 1983-04-29 | 1983-04-29 | 17-(Isocyano-sulfonylmethylene)-steroids, 17-(formamido-sulfonylmethylene)-steroids and their preparation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK212184D0 DK212184D0 (da) | 1984-04-27 |
DK212184A DK212184A (da) | 1984-10-30 |
DK166545B1 true DK166545B1 (da) | 1993-06-07 |
Family
ID=8190949
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK212184A DK166545B1 (da) | 1983-04-29 | 1984-04-27 | 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-steroider og fremgangsmaade til deres fremstilling |
DK022192A DK166831B1 (da) | 1983-04-29 | 1992-02-21 | 17-(formamido-sulfonylmethylen)-steroider og fremgangsmaade til deres fremstilling |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK022192A DK166831B1 (da) | 1983-04-29 | 1992-02-21 | 17-(formamido-sulfonylmethylen)-steroider og fremgangsmaade til deres fremstilling |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4647410A (da) |
EP (2) | EP0123734A1 (da) |
JP (2) | JPS59206399A (da) |
KR (1) | KR860001469B1 (da) |
AU (1) | AU568643B2 (da) |
CA (1) | CA1257249A (da) |
DE (1) | DE3461381D1 (da) |
DK (2) | DK166545B1 (da) |
ES (2) | ES8608537A1 (da) |
FI (1) | FI82061C (da) |
GR (1) | GR81997B (da) |
HU (2) | HU194277B (da) |
IE (1) | IE57328B1 (da) |
IL (1) | IL71658A (da) |
NO (1) | NO167093C (da) |
NZ (1) | NZ207985A (da) |
PT (1) | PT78503B (da) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0123735A1 (en) * | 1983-04-29 | 1984-11-07 | Gist-Brocades N.V. | New process for the preparation of 20-keto-delta-16-steroids and new intermediate compounds formed in this process |
HU208437B (en) * | 1988-04-08 | 1993-10-28 | Roussel Uclaf | Process for producing 9-alpha-hydroxy- -17-methylene-steroides for synthetizing corticosteroides |
HU226413B1 (en) * | 1991-06-25 | 2008-11-28 | Aventis Pharma Sa | Novel 16-(nitro-substituted methyl)pregna-1,4-dien-3,20-dion derivatives and process for producing them |
FR2681069B1 (fr) * | 1991-09-06 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de l'hydrocortisone et nouveaux intermediaires. |
DE69637140T2 (de) | 1995-12-11 | 2008-04-10 | G.D. Searle Llc, Chicago | Verfahren zur herstellung einer epoxy-verbindung |
NZ336004A (en) | 1996-12-11 | 2001-04-27 | G | Process for preparation of 3-keto-7-alpha-alkoxycarbonyl substituted delta-4,5-steroid by reacting 4,5-dihydro-5,7-lactone steroid substrate in the presence of a base |
US6887991B1 (en) | 1996-12-11 | 2005-05-03 | G. D. Searle & Company | Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
CA2330611A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules and therapies based thereon |
EP2287721A3 (en) | 1999-11-02 | 2011-04-06 | Canon Kabushiki Kaisha | Print control method and apparatus |
US7235655B2 (en) | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
EP2671508B1 (en) | 2005-04-28 | 2020-09-16 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
JP2009508494A (ja) | 2005-09-16 | 2009-03-05 | ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド | Crを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質(rap)変異体を含む組成物およびその使用 |
HUE059078T2 (hu) | 2009-02-20 | 2022-10-28 | Enhanx Biopharm Inc | Glutation-alapú hatóanyagszállító rendszer |
JP2012526144A (ja) | 2009-05-06 | 2012-10-25 | ラボラトリー スキン ケア インコーポレイテッド | 活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体を含む経皮送達組成物およびその使用方法 |
CN105481924B (zh) * | 2015-11-24 | 2017-08-15 | 浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司 | 一种黄体酮的制备方法 |
WO2023028205A1 (en) * | 2021-08-26 | 2023-03-02 | Brandeis University | Selective isonitrile inhibitors of cytochrome p450 subtypes |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL7807631A (nl) * | 1978-07-17 | 1980-01-21 | Gist Brocades Nv | Isocyanoderivaten en hun bereiding. |
FR2462445A1 (fr) * | 1979-07-31 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17-/(hydroxymethyl) (formamido) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l'introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle |
FR2486947A1 (fr) * | 1980-07-15 | 1982-01-22 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 20-isonitriles 17(20) insatures, leur procede de preparation et leur application a la preparation des steroides 17a-hydroxy 20-ceto |
-
1983
- 1983-04-29 EP EP83200616A patent/EP0123734A1/en not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-04-19 AU AU27133/84A patent/AU568643B2/en not_active Ceased
- 1984-04-26 IL IL71658A patent/IL71658A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 US US06/604,868 patent/US4647410A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-27 EP EP84200595A patent/EP0124934B1/en not_active Expired
- 1984-04-27 NO NO841700A patent/NO167093C/no unknown
- 1984-04-27 DE DE8484200595T patent/DE3461381D1/de not_active Expired
- 1984-04-27 JP JP59086019A patent/JPS59206399A/ja active Granted
- 1984-04-27 HU HU842402A patent/HU194277B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 GR GR74531A patent/GR81997B/el unknown
- 1984-04-27 DK DK212184A patent/DK166545B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 NZ NZ207985A patent/NZ207985A/en unknown
- 1984-04-27 CA CA000453026A patent/CA1257249A/en not_active Expired
- 1984-04-27 KR KR1019840002247A patent/KR860001469B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 FI FI841679A patent/FI82061C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 HU HU841661A patent/HU193207B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 IE IE1038/84A patent/IE57328B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 PT PT78503A patent/PT78503B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-28 ES ES532029A patent/ES8608537A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-04-01 ES ES553609A patent/ES8800263A1/es not_active Expired
-
1992
- 1992-01-08 JP JP4001726A patent/JPH0717673B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 DK DK022192A patent/DK166831B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK166545B1 (da) | 17-(isocyano-sulfonylmethylen)-steroider og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
CA1334844C (en) | 9-alpha-hydroxysteroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro-derivatives and pharmaceutical preparations containing said steroids | |
DK141967B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirolactoner | |
DK165838B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17,17-bis(substitueret thio)-3-ketoandrostenforbindelser | |
US4650610A (en) | Androstane carbothioic acids | |
US4548749A (en) | Process for the preparation of 21-hydroxy-20-keto-Δ16 -steroids and new intermediate compounds formed in this process | |
AU646342B2 (en) | New substituted 16-methyl steroid derivatives of pregna-1,4-diene-3,20-dione, their preparation, their use in the preparation of 16-methylene steroids and new intermediates | |
US4427592A (en) | Androstene-17-dithioketals | |
US4551278A (en) | Preparation of 20-keto-Δ16 -steroids | |
NO780867L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av steroid-spiro-oxazolidion-derivater | |
CS252474B2 (en) | Method of 17-halogenethinylsteroides production | |
Van Leusen et al. | Preparation of 20-keto-Δ 16-steroids | |
NO125050B (da) | ||
IT9047917A1 (it) | 2 bromo 6beta metilpregna 1, 4, 9 (11) triene 3, 20 dioni e loro uso nella preparazione di steroidi ad attivita' antinfiammatoria |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PBP | Patent lapsed |