NO167093B

NO167093B - 17-(isocyano-sylfonylmetylen)-stereoider og deres fremstilling.

Info

Publication number: NO167093B
Application number: NO841700A
Authority: NO
Inventors: Albert Mattheus Van Leusen; Adriaan Marinus Van Leusen
Original assignee: Gist Brocades Nv
Priority date: 1983-04-29
Filing date: 1984-04-27
Publication date: 1991-06-24
Also published as: AU2713384A; GR81997B; DK212184D0; JPH053478B2; EP0124934A1; DK22192D0; DE3461381D1; AU568643B2; HU194277B; FI82061B; ES8608537A1; ES8800263A1; JPH0717673B2; KR860001469B1; JPS59206399A; IE841038L; KR840008461A; IL71658A0; DK166545B1; HU193207B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 17-(isocyanat-sulfonyl-metylen)-steroider og en fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser.

Steroider brukes i stor målestokk som bestanddeler for mange typer farmasøytiske preparater. Avhengig av substituent-mønstre i karbonskjelettet kan steroidene oppdeles i et antall hovedklasser. En viktig hovedklasse av steroider utgjøres av korticosteroidene. De naturlige representanter for korticosteroidene fremstilles vanligvis av binyren. Korticosteroider karakteriseres ved nærværet av en 3-ketogruppe, enA<4->binding, en 11-p-hydroksygruppe, en 17-a-hydroksygruppe og 17-p-hydroksyacetylsidekjede.

I lang tid ble korticosteroider laget ved kjemisk nedbrytning av gallesyrer som kolinsyre, desoksykolinsyre og glykolsyre. Senere ble hekogenin, som kunne isoleres fra planter, spesielt fra tallrike Agave-arter, også et viktig råstoff. Fordi muligheten for innføring av en 11-hydroksygruppe ved mikrobiologiske metoder, er' disgeninet, som kunne Isoleres fra tallrike Dioscoreacaea-arter, og stigmasterol, vanligvis isolert fra fytosterolblandingen fra soya- eller kalabar-bønner, blitt det viktigste råstoffet for fremstilling av korticosteroider.

Man har ofret meget oppmerksomhet på nye, rimelige råstoffer for syntesen av farmasøytisk aktive steroider. Derfor ble nedbrytningen av de rikelig tilgjengelige soyabønnavledede steroler sitosterol og kapesterol til 17-okso-steroider undersøkt ved mikrobiologiske metoder i utstrakt grad. Som et resultat derav er 17-okso-steroider lett tilgjengelige til lav pris, noe som gjør disse forbindelser sammen med muligheten for innføring av en 11-hydroksygruppe ved mikrobiologiske metoder, til ideelle utgangsstoffer for korticosteroidsynteser.

Et antall kjemiske synteser for konstruksjon av korticosteroidsidekjeder fra 17-okso-steroider er kjent. For eksempel er det i "J. Org. Chem.", 44, 1582 (<979) beskrevet en metode som benytter et sulfenat-sulfoksyd-omarrangement for innføring av 17-(dihydroksyaceton)sidekjeden. En annen måte er beskrevet i "J.C.S. Chem. Comm.", 1981, 775, hvori reaksjonen mellom 17-okso-steroider og etylisocyanoacetat er beskrevet, fulgt av et antall andre reaksjoner, som til slutt resulterer i dihydroksyacetonsidekjeden av korticosteroider. Andre synteser av korticosteroidsidekjeder eller av forbindelser som kan benyttes som forløper for disse er beskrevet i "J.C.S. Chem. Comm.", 1981, 774, "J.C.S. Chem. Comm.", 1982, 551, "Chem.Ber.", 113, 1184 (1980) og "J. Org. Chem.", 1982, 2993.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av mellomprodukter for fremstilling av 21-hydroksy-20-keto-A<16->steroider og 20-keto-A-^-steroider, hvilke forbindelser i sin tur kan benyttes for fremstilling av farmasøytisk aktive forbindelser, spesielt korticosteroider.

Mer spesielt angår oppfinnelsen 17-(isocyano-sulfonyl-metylen )-steroider som karakteriseres ved den generelle formel:

der

Ri betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, eller er fraværende i tilfelle en dobbeltbinding mellom Cjq°S

<C>j_, C5eller Cg,

R2betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe,

R3betyr en alkyl- eller dialkylaminogruppe eller en arylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkyl-. alkoksy-, nitro- eller

cyanogrupper og

ringene A, B, C og D eventuelt inneholder én eller flere dobbeltbindinger, eventuelt er substituert med én eller flere hydroksygrupper, aminogrupper, oksygenatomer, halogenatomer eller alkyl-, alkylen-, alkoksy- eller alkoksy-alkoksygrupper, og eventuelt er de substituert med én eller flere epoksy-, metylen-, alkylendioksy-, alkylenditio- eller alkylenoksytiogrupper.

Når R3betyr en alkylgruppe, er egnede alkylgrupper rette eller forgrenede med 1 til 10 karbonatomer.

Når R3betyr en dialkylaminogruppe, er egnede dialkylaminogrupper slik der alkylgruppene er like eller forskjellige og inneholder 1-8 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, eller en dialkylaminogruppe der alkylgruppene sammen med nitrogenatomet danner en heterocyklisk ring som eventuelt kan inneholde et oksygenatom, idet ringen inneholder opptil 8 ringatomer. Fortrinnsvis er dialkylaminogruppene dimetylamino, dietylamino, pyrrolidin og morfolin.

Når R3betyr en arylgruppe, er egnede grupper fenyl- og naftylgrupper som eventuelt er substituert med et halogenatom, en eller flere alkylgrupper eller en alkoksygruppe, fortrinnsvis en fenyl-, p-metoksyfenyl- eller p-metylfenyl-gruppe.

Når ringene A, B, C og D inneholder en eller flere dobbeltbindinger, er disse dobbeltbindinger fortrinnsvis til stede mellom C1 og C2, C3og C4, C4og C5, C5og C6, C6og C7, Cg°g c10»<c>9°S<c>n og/eller C^ og Ci2«Mer spesielt er dobbeltbindingen til stede mellom C4og C5og/eller Cg og cll-

Når to eller flere dobbeltbindinger er til stede, er fortrinnsvis følgende system foretrukket: C3-C4og C5-C5, C4-C5og C6-C7, C2-C2og C4-C5, C1-C2,<C>3-C4ogC5-C10og 0^ 2, C4-C5og C^-Cy. Fortrinnsvis er det også en dobbeltbinding mellom Cg og C^j.

Når ringene A,B, C og D er substituert med en hydroksygruppe, er egnede grupper 3-, 9-, 11-, 12- eller 14-hydroksygrupper, fortrinnsvis en 3- eller 9-hydroksygruppe.

Når ringene A, B, C og D er substituert med en aminogruppe, er egnede grupper 3-alkylaminogrupper, fortrinnsvis inneholdende 1-4 karbonatomer, 3-dialkylaminogrupper der alkylgruppene er like eller forskjellige, idet hver alkylgruppe fortrinnsvis inneholder 1-4 karbonatomer, eller aminogrupper der nitrogenatomet sammen med alkylgruppen danner en heterocyklisk ring, fortrinnsvis inneholdende 1-8 ringatomer, hvilken ring eventuelt kan inneholde et oksygenatom. Spesielt foretrukket er dimetylamino, dietylamino, pyrrolidin og morfolin.

Når ringene A, B, C og D er substituert med et bksygenatom, er dette oksygenatom fortrinnsvis til stede ved C3, eller<c>12-

Når ringene A, B, C og D er substituert med et halogenatom, er egnede halogenatomer 6-, 9- eller 11-fluor-, klor- eller bromatomer, fortrinnsvis 6- eller 9-fluor- eller kloratomer.

Når ringene A, B, C og D er substituert med en alkylgruppe, er egnede alkylgrupper 1-, 2-, 6-, 7 eller 16-metylgrupper, fortrinnsvis 1- eller 6-metyl.

Når ringene A, B, C og D er substituert med en alkoksygruppe, er egnede alkoksygrupper 3-, 9-, 11- eller 12-alkoksygrupper inneholdende 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis 3-, 9- eller 11-metoksy- eller -etoksygrupper.

Når ringene A, B, C og D er substituert med en alkoksyalkoksygruppe, er egnede grupper 3- eller 1-metoksymetoksy, metoksyetoksy eller tetrahydropyranyloksy.

Når ringene A, B, C og D er disubstituert, er egnede substituenter epoksygrupper ved C^ og C2eller Cg og Cu eller en metylengruppe bundet til C^ og C2eller en 3,3-alkylendioksy-, en 3,3-alkylenditio- eller en 3,3-alkylen-oksytiogruppe. Alkylengruppen inneholder fortrinnsvis 2 eller 3 karbonatomer.

Mer spesielt angår oppfinnelsen forbindelser der R^og R2betyr metylen; og der R^er fraværende; og som er substituert med halogen, spesielt fluor, eller hydroksy i Cg og en hydroksy- eller ketogruppe i C]_]_; eller inneholdende funksjonelle grupper som en dobbeltbinding eller en epoksy-gruppe mellom Cg og Cu som kan omdannes ved kjente metoder til de ovennevnte grupper; og som inneholder en ketogruppe ved C3og dobbeltbindinger mellom C^ og C2og/eller C4og C5eller inneholder funksjonelle grupper som kan omdannes til ketogruppen og dobbeltbindingene som nevnt ovenfor.

Oppfinnelsen tar sikte på fremstilling av 17-(isocyano-sulfonylmetylen)-steroider, fordi disse forbindelser er verdifulle mellomprodukter ved fremstilling av 21-hydroksy-20-keto-A^-^-steroider og 20-keto-A^-steroider SOm beskrevet i de paralleltløpende NO søknader nr. 841701 og 841702. Disse forbindelser kan omdannes til farmasøytisk aktive steroider ved i og for seg kjente metoder.

Disse 21-hydroksy-20-keto-A^^-steroider fremstilles ved omsetning av 17-(isocyano-sulfonylmetylen)-steroider med et

aldehyd og en alkohol under basiske betingelser, fulgt av i hydrolyse av mellomproduktet 17-(2-alkoksy-3-oksazolin-4-yl)-A^-steroider. 20-keto-A^-steroldene fremstilles ved omsetning av 17-(isocyano-sulfonylmetylen)-steroider med et alkyleringsmiddel under basiske betingelser, fulgt av hydrolyse av mellomproduktet 20-isocyano-20-sulfonyl-A<1>^-steroider.

Oppfinnelsen angår således også en fremgangsmåte for fremstilling av 17-(isocyano-sulfonylmetylen)-steroider med den ovenfor beskrevne generelle formel (I), og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man omsetter et keton i form av et oksosteroid med den generelle formel

med et sulfonylmetylisocyanid med formelen fulgt av dehydratisering av det resulterende formamid med den generelle formel. (II)

med trietylamin og fosforoksytriklorid ved lave temperaturer.

En slik fremgangsmåte er i og for seg kjent. For eksempel beskriver EP-søknad 7672 nevnte prosess anvendt på tallrike ketoner. Det er nu imidlertid funnet at 17-(formamido-sulfonylmetylen)-steroider og 17-(isocyano-sulfonylmetyl)-steroider kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten som beskrevet i EP-søknad 7672, men fra 17-okso-steroider.

I denne forbindelse skal følgende påpekes. Den ovenfor nevnte EP-søknad inneholder et eksempel, nemlig eksempel 60, hvori et steroid benyttes for fremstilling av et a-, p<->umettet sulfonylmetylformamid, og videre er dehydratisering av dette formamid til det tilsvarende isocyanid beskrevet, nemlig eksempel 26. I disse eksempler var utgangsmaterialet et 3—okso-sterold.

Imidlertid, er det fordi 3-okso-gruppen i et steroid ermer reaktivt enn 17-okso-gruppen, hovedsakelig på grunn av steriske grunner, ikke mulig for en fagmann å forutsi at disse reaksjoner også kunne gjennomføres på 17-okso-gruppen, spesielt ikke på grunn av de kjente vanskeligheter ved omsetning av p-metylfenylsulfonylmetyl-isocyanid i en annen type reaksjoner med sterisk hindrede ketoner.

Det skal i denne forbindelse bemerkes at omsetningen av p—metylfenylsulfonylmetylisocyanider med 17-okso-steroider allerede var kjent, slik det fremgår for eksempel av "Tetrahedron", 31, 2151 og 2157. I disse publikasjoner er fremstillingen av 17-a- og 17-p<->cyanosteroider beskrevet. Som et resultat av den allerede ovenfor nevnte steriske hindring av 17-oksogruppen, kan omsetning med p-metylfenylsulfonyl-metylisocyanid til 17-cyanosteroidene kun gjennomføres ved anvendelse av drastiske reaksjonsbetingelser.

Det antas generelt at de ovenfor nevnte a-,3-umettede formamider eller mer nøyaktig deres deprotonerte anioner, er mellomprodukter ved dannelse av cyanoforblndelsene.

Ved bruk av drastiske reaksjonsbetingelser, nødvendig for det første trinn i reaksjonsskjemaet i lys av den steriske hindring for 17-oksogruppen, vil man forvente at formamidene, når de en gang var dannet, ville reagere umiddelbart videre til de tidligere nevnte cyanoforbindelser, og at således isolering av de a-, p-umettede formamider ville være umulig.

Det var derfor overraskende at det fremdeles var mulig å isolere de ønskede a-, p<->umettede formamider i stedet for cyanidene som man skulle forvente. Dette kunne skje hovedsakelig ved bruk av tilstrekkelig lave temperaturer, for eksempel temperaturer under -20"C, og fortrinnsvis ved -40°C.

Et trekk ved oppfinnelsen er at begge trinn ved fremgangsmåten kan kombineres til en "en-kolbe"-prosess.

Det er nødvendig for å oppnå de ønskede steroider eller for å forbedre utbyttet, at beskyttende grupper innføres. Den beskyttende gruppe kan fjernes efter det første eller det andre reaksjonstrinn, det førstnevnte er å anbefale når den beskyttende gruppe påvirker det andre reaksjonstrinn på ugunstig måte.

Det observeres at nærværet av en beskyttende gruppe også kan være viktig når isocyanidene ifølge oppfinnelsen anvendes på mellomprodukter for fremstilling av 21-hydroksy-20-keto-A<16->steroider eller 20-keto-A^-steroider SOm beskrevet 1 de ovenfor angitte søknader. Derfor er det ikke alltid nødvendig å fjerne den beskyttende gruppe, noen ganger er det sogar ikke ønskelig. For eksempel er metoksy sammen med en dobbeltbinding mellom C3og C4eller tetrahydropyranyloksy i 3-stilling beskyttende grupper for 3-okso- eller 3-hydroksy-gruppen og er fortrinnsvis å beholde inntil hydrolysen under det siste reaksjonstrinn ved fremstilling av nevnte hydroksy-keto-steroider.

Egnede 17-okso-sterolder for prosessen ifølge oppfinnelsen er de 17-okso-steroider som har den generelle formel:

der sterolden er som angitt ovenfor. Disse steroider som inneholder en eller flere grupper som kan påvirke reaksjonen må beskyttes i de relevante posisjoner. Dette kan skje ved kjente metoder.

For reaksjonen mellom 17-okso-steroider og sulfonylmetylisocyanidene kan de generelle reaksjonsbetingelser som benyttes være som beskrevet av SchOllkopf et al. i "Angew. Chemie", Int. Ed., 12, 407 (1973) og av van Leusen et al. i "Reel. Trav. Chim. Pays Bas", 98, 258 (1982). Temperaturen under reaksjonen må holdes under -20*C.

Vanligvis gjennomføres reaksjonen med sterke alkaliske midler i et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i en inertgass-atmosfære. Eksempler på sterke alkaliske midler er alkali-metallalkoholater som alkalimetall-t-butylater og alkali-metalletanolater, alkalimetallhydrider, alkalimetallaminer, alkalimetallalkylforbindelser og alkalimetallarylforbin-delser, der alkallmetaller generelt er litium, natrium eller kalium og aminer, fortrinnsvis alkylamlner. Fortrinnsvis benyttes kallum-t-butoksyd.

Reaksjonen må gjennomføres ved lavere temperaturer, fortrinnsvis mellom -20 og -80°C, og helst mellom-30 og -60°C, avhengig av det benyttede oppløsningsmiddel.

Reaksjonen gjennomføres videre fortrinnsvis i et polart organisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dlmetyl-formamid, 1,2-dimetoksyetan, heksametylfosfortriamid, dioksan, toluen eller blandinger derav. Tetrahydrofuran er foretrukket. Inertgassatmosfæren dannes fortrinnsvis av nitrogen eller argon.

Det vil være klart at gruppen R3i sulfonylmetylisocyanidene Rs-SOg-CHg-N-C som skal anvendes i prinsippet kan være en hvilken som helst, gruppe som ikke påvirker reaksjonen. I det minste vil det være mulig å benytte de klasser av sulfonyl-isocyanlder som har vært benyttet allerede for denne type reaksjoner. Eksempler på disse klasser er de forbindelser der R3er aryl, alkyl eller dialkylamino, hvorved eventuelt en eller flere substituenter kan være til stede som beskrevet ovenfor.

Egnede sulfonylmetylisocyanider er arylsulfonylmetyl-isocyanider, der arylgruppen er en fenyl- eller naftylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkyl- eller alkoksygrupper. Foretrukne arylsulfonylmetyl-Isocyanider er fenylsulfonylmetyllsocyanider der fenylgruppen eventuelt er subs.tituert med et halogenatom, en eller flere alkylgrupper, eller en alkoksygruppe. Spesielt foretrukket er fenylsulfonylmetylisocyanid og p-metylfenylsulfonylmetyl-Isocyanid.

Enhver fremgangsmåte for fremstilling av de cx-, p-umettede isocyanider fra de tilsvarende formamider kan benyttes, for eksempel reaksjonen med fosforoksyklorid i nærvær av et amin. Denne reaksjon gjennomføres fortrinnsvis ved lavere temperaturer, for eksempel mellom —50°C og 25°C, fortrinnsvis mellom -30°C og; -5°C. Andre dehydratiseringsmidler kan imidlertid også benyttes. Egnede eksempler er fosgen, tionylklorld, cyanurylklorid, alkyl- og arylsulfonylklorider, en blanding av trifenylfosfln, karbontetraklorid og trletyl-amin, 2-klor-3-etylbenzoksazoliumtetrafluorborat eller fosfor-tri- eller -pentaklorld (se Ugi, "Isonitril Chemistry", Acad. Press New York, 1971, sidene 10 til 16) og difosgen (se "Angew. Chemie", 89, 2671 (1977)). Dehydratiseringen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et syre-bindende middel som et amin. Eksempler på egnede aminer er trietylamin, substituerte eller usubstituerte pyridiner, N-metylmorfolin, mens andre alkaliske midler også kan benyttes, for eksempel kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kalium-t-butoksyd. Dehydratiseringen gjennomføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel som di-,tri- eller tetraklormetan, etylacetat, dioksan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, xylen, o-diklorbenzen, aceton, 1,2-dimetoksyetan, bls(2-metoksyetyl)-eter, dimetylformamid eller 1,2-dikloretan eller blandinger derav.

Oppfinnelsen skal illustreres ved de følgende eksempler. I disse eksempler betyr TosMIC tosylmetylisocyanld (p-metyl-fenylsulfonylmetylisocyanid).

Den spesifikke dreining for forbindelsene ble målt ved bruk av lys fra natrium D-linjen.

EKSEMPEL 1: Fremstilling av 3- roetoksv- 17-( lsocvano- p-metvlfenvlsulfonylmetylen) androsta- 3. 5- dien

Kalium-t-butoksyd (840 mg, 7,5 mmol) ble tilsatt til tørr tetrahydrofuran (50 ml) hvorefter suspensjonen ble avkjølt til -40*C. TosMIC (1,17 g, 6 mmol) ble tilsatt til suspensjonen ved —40°C. Efter 10 minutters omrøring ved denne temperaturen ble 3-metoksyandrosta-3,5-dien-17-on (1,5 g, 5 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved -40/-30"C, fulgt av tilsetning av fosforsyre (615 mg, 7,5 mmol) ved

-35"C. Efter omrøring i 10 minutter ble trietylamin (7,5 ml, 54 mmol) og fosforoksytriklorid (1 ml, 11 mmol) tilsatt ved —35* C. Reaksjonsbl and ingen ble omrørt I 1 time ved 0°C og helt i en blanding av 250 ml isvann og 50 ml saltoppløsning. Ekstrahering med CHgClg»tørking over MgS04, fordamping 1 vakuum og krysta! 11 ser ing fra metanol ga de oc-p<->umettede isocyanid (1,72 g, 3,6 mmol, 72S6), med smeltepunkt 205°C (under dekomponering). (a)<2>0: -85* (c 0,675, CBC13);

IR (nujol): 2140 (N-C), 1655, 1632, 1612 (C-C), 1600 (Ar),

1304 og 1162 (S02) cm"<1>;

<*>H-NMR (CDCI3) S: 0,8-3,2 (m), 0,96 (s, 3H), 2,42 (s),

3,5 (s, 3H), 5,0-5,3 (m, 2H), 7,15, 7,33, 7,64, 7,80 (ABq, 4H);

Analyse for C29<H>35NO3S (477,67):

Beregnet: C 72,92, H 7,39, N 2,93, S 6,71 Funnet: C 72,7, H7,4, N2,9, S6,7

Hydrolyse av tittelforbindelsen (2,36 g, 5 mmol) til 17-(isocyano-p-metylfenylsulfonylmetylen)androst-4-en-3-on ble gjennomført i en blanding av 20 ml eddiksyre, 35 ml metylen-klorld og 1 ml vann ved 25° C. Ef ter omrøring 1 2 timer ble reaksjonsblandingen helt 1 vann og ekstrahert med metylenklorid. Efter vasking med en natrlumbikarbonatoppløsning ble det organiske sjiktet tørket over MgS04og fordampet i vakuum. Resten på 2 g ble krystallisert fra metanol, smeltepunkt 170-175"C (under dekomponering).

IR (nujol): 2140, 2130 (N-C), 1675 (C-0), 1620 (C-C), 1330,

1160 (S02) cm"<1>;

H-NMR (CDCI3) $:: 0,6-3,7 (m), 0,98 (s), 1,18 (s),

2,43 (s), 5,65 (s), 7,20, 7,35, 7,65, 7,80 (ABq).

EKSEMPEL 2: Fremstilling av 3- metoksv- 17-( isocvano- p-metvlfenvlsulfonvlmetvlen) estra- l. 3. 5( 10)- trlen Det oc-g<->umettede Isocyanid ble fremstilt 1 henhold til eksempel 1 fra 3-metoksyestra-l,3,5(10)-trien-17-on (1,42 g, 5 mmol). Det a-p-umettede isocyanid ble felt ut fra metanol som en gel. Metanolen ble fjernet og gelen ble tørket i vakuum. Man oppnådde 1,62 g av isocyanid tilsvarende 70* med et smeltepunkt 82-86°C (under dekomponering). (a)20:+46°C (c 1,00, CHC13);

IR (nujol): 2150 (N-C), 1618, 1620 (Arom + C-C), 1390, 1342,

1162 (S02) cm-<1>;

<*>H-NMR (CDCI3) S: 1,1-3,2 (m), 2,42 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,53 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,21, 7,34, 7,69, 7,83 (ABq, 4H);

Analyse for C28<H>31NO3S (461,62):

Beregnet: C 72,85, H 6,77, N 3,03, S 6,95 Funnet: C 73,1, H 7,2, N 2,85*

EKSEMPEL 3: Fremstilling av 17-( lsocvano- p- metvlfenyl-sulfonvlmetvlen) androsta- l. 4- dlen- 3- on

Det a-p-umettede Isocyanid ble fremstilt i henhold til eksempel 1 fra androsta-l,4-dien-3,17-dlon (1,42 g, 5 mmol). Efter krystallisering fra metanol ved 0°C ble isocyanidet oppnådd som et hvitt fast stoff (1,35 g, 59*), med smeltepunkt 181-183°C (under dekomponering). (a)20:+181°C (c 1,00, CHCI3);

IR (nujol): 2140 (N-C), 1665 (C-0), 1630, 1610 (C-C),

1600 (Ar), 1380, 1335, 1160 (S02) cm-<1>;

^H-NMR (CDCI3) S: 0,8-3,2 (m), 1,0 (s), 1,21 (s),

2,43 (s), 6,00, 6,04, 6,20, 6,23 (2 x d, 2H),

6,83, 7,00 (d, 2H), 7,18, 7,33, 7,65,

7,78 (ABq;, 4H);

Analyse for C28<H>3HNO3S (461,62):

Beregnet: C 72,85, H 6,77, N 3,03, S 6,95 Funnet: C 72,6, H 6,8, N 3,0, S 7,0*.

EKSEMPEL 4: Fremstilling av 3- metoksv- 17-( lsocyano- p- metyl-fenylsulfonylmetylen)- androsta- 3, 5. 9( 11) trlen

Det a-a-umettede lsocyanidet ble fremstilt i henhold til eksempel 1 fra 3-metoksyandrosta-3,5,9(11)-trien-17-on (1,49 g, 5 mmol). Råproduktet ble krystallisert fra 40 ml metanol og man oppnådde et utbytte på 1,84 g tilsvarende 77* og med et smeltepunkt på 162-167°C. To ytterligere krystalliseringer fra metylenklorl'd:metanol i et forhold på 1:4 ga et produkt med et smeltepunkt på 172°C under dekomponering. (a)20:-109'(c 1,00, CHCI3);

IR (nujol): 2150 (N-C), 1660, 1640, 1615 (C=C), 1605 (Ar),

1380, 1345, 1270, (S02) cm-<1>;

<*>H-NMR (CDCI3) S: 0,8-3,3 (m), 0,90 (s), 1,09 (s),

2,41 (s), 3,50 (s, 3H), 5,0-5,55 (m, 3H), 7,20, 7,35, 7,65, 7,80 (ABq, 4H);

Analyse for C29<H>33NO3S (475,65):

Beregnet: C 73,23, H 6,99, N 2,94, S 6,74;

Funnet: C 72,7, H7.0, N3,0,<:>S 6,71

EKSEMPEL 5: Fremstilling av 3- metoksy- ll- p- hydroksy- 17-( i socyano- p- metylfenylsulfonylmetylen) androsta-3. 5- dlen

Kalium-t-butoksyd (420 mg, ca. 3,75 mol) ble tilsatt til tørr tetrahydrofuran under nitrogen. Suspensjonen ble avkjølt til

-40°C og derefter ble TosMIC (585 mg, 3 mmol) og 3-metoksy-ll-e-hydroksyandrosta-3,5-dlen-17-on tilsatt. Efter 2 timers

omrøring ved -40/-35*C ble H3PO3(308 mg, 3,75 mmol) tilsatt, efter 10 minutter fulgt av trietylamin (7,5 ml, 54 mmol) og POCI3(1 ml, 11 mmol). P0C13ble tilsatt på en slik måte (i løpet av en periode på ca. 5 minutter) at temperaturen forble under -30°C. Efter 2 timers omrøring ved -30/-35°C ble reaksjonsblandlngen helt i en blanding av 150 ml vann og 50 ml saltoppløsning, fulgt av ekstrahering med efter hverandre 60, 30 og 30 ml CHgClg. Efter tørking, filtrering gjennom AI2O3(act. II-III) og fordamping av oppløsningsmidlet ble det oppnådd en olje. Tilsetning av 20 ml metanol ga krystal-ler efter avkjøling til -20°C. Tørking over NaOH ved 0,2 mm Hg ga 940 mg tilsvarende 76* av isocyanof orbindelsen med smeltepunkt 180°C under dekomponering. Efter to ytterligere krystalliseringer fra 10 ml CH2Cl2:CH30H (1:5) hadde det resulterende stoff et smeltepunkt på 188°C under dekomponering. (a)20:-81<*>(c 1,00, CHCI3);

IR (nujol): 3650 (0H), 2150 (N-C), 1655, 1630, 1615,

1598 (C-C + Ar), 1340, 1165 (S02) cm-<1>;

H-NMR (CDCI3) S: 0,8-3,8 (m), 1,18 (s), 2,42 (s),

3,5 (s), 4,25-4,55 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 7,19, 7,33, 7,66, 7,79 (ABq, 4H);

Analyse for C2g<H>35N04S (493,667):

Beregnet: C 70,56, H 7,15, N 2,84, S 6,49 Funnet: C 70,1, H7,2, N2,7, S 6,5*.

EKSEMPEL 6: Fremstilling av 3- metoksv- 9- a- fluor- ll- e-hvdroksv- 17-( 1 soc vano- p- metvl f en vi sul f on vi -

metylen) androsta- 3. 5- dien

3-metoksy-9-o-fluor-11-p-hydroksy-androsta-3,5-dien-17-on (835 mg, 2,5 mmol) ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 5. Den urene isocyanoforbindelsen ble krystallisert fra 15 ml metanol og vasket med to andeler 5 ml kald

metanol. Efter tørking oppnådde man 810 mg tilsvarende 63,5* av det rene stoff med smeltepunkt 180°C under dekomponering. (a)20:-87° (c 1,00, CHCI3);

IR (nujol): 3580 (OH), 2170 (N-C), 1662, 1640, 1620,

1605 (C-C + Ar), 1345, 1165 (S02) cm-<1>;

*H-NMR (CDCI3) S: 0,8-3,3 (m), 1,17 (s), 1,24 (s),

2,42 (s), 3,50 (s, 3H), 4,05-4,60 (m, 1H),

5,10 (s, br, 2H), 7,21, 7,32, 7,67,

7,78 (ABq, 4H).

EKSEMPEL 7: Fremstilling av 3- metoksv- 17-( isocyano- p-metyl fenyl sul f onylmetylen) andros ta- 3 . 5- dien- ll-on

3-metoksyandrosta-3,5-dien-ll ,17-dion (.785 mg, 2,5 mmol) ble behandlet med de samme stoffer som beskrevet i eksempel 1, imidlertid ved bruk av de halve mengder. Efter krystallisering fra 10 ml metanol ble det oppnådd 875 mg tilsvarende 71* av isocyanoforbindelsen med et smeltepunkt på 195-205°C under dekomponering. Ytterligere rensing ved to krystalliseringer fra CH2CI2:metanol ga et materiale med et smeltepunkt på ca. 220°C under dekomponering. (a)2<0>på -86,5° (rc 1,00, CHCI3);

IR (nujol): 2150 (N-C), 1705 (C-0), 1655, 1635, 1615 (C=C),

1595 (Ar), 1340, 1170 (S02) cm-<1>;

1-H-NMR (CDCI3) S: 0,7-3,8 (m), 0,92 (s), 1,12 (s),

2,45 (s),, 3,50 (s), 4,85-5,30 (m, 2H), 7,19, 7,33, 7,62, 7,77 (ABq, 4H);

Analyse for C29<H>33NO4S (491,65):

Beregnet: C 70,85, H 6,77, N 2,85, S 6,52 Funnet: C 70,9, 16,8, N2.7, S 6,6*.

EKSEMPEL 8A: Fremstilling av l- a. 2- a- metvlen- 6- klor- 17-( formamldo- p- metvlfenvlsulfonylmetvlen) androsta-4. 6- dlon- 3- on

Kallum-t-butoksyd (412 mg, 3,68 mmol) ble tilsatt til 30 ml tørr THF. Suspensjonen ble avkjølt til -40°C under nitrogen. Derefter ble TosMIC (575 mg, 2,94 mmol) tilsatt og efter oppløsning derav ble temperaturen redusert til -75*C fulgt av tilsetning av 6-a-klor-l-a,2-a-metylen-androsta-4,6-dien-3,17-dion (810 mg, 2,45 mmol). Efter 5 timers omrøring var TosMIC Ikke lenger til stede og formamidforbindelsen ble isolert. Det resulterende materialet hadde et smeltepunkt på 259-260'C.

<1->H-NMR (CDC13) S: 0,6-0,9 (m, cyklopropyl), 1,002 (s, 3H),

1,204 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 6,3 (m, 2H),

7,3-8,4 (m, 6H).

EKSEMPEL 8B: Fremstilling av l- a. 2- a- metylen- 6- klor- 17-( i so cy ano- p- me tyl f envl sulfonylmetyl en) andros ta-4, 6- dien- 3- on

Formamidet som ble fremstilt i henhold til eksempel 8A i en mengde av 300 mg ble oppløst i 6 ml THF og avkjølt til -20°C under nitrogen. 0,8 ml trietylamin og 0,11 ml POCI3ble tilsatt, fulgt av omrøring i V4 time ved -20°C. Isocyanidet ble isolert og renset I henhold til eksempel 1. Det resulterende rene stoff hadde et smeltepunkt på 144-151<*>C (ble brunt ved 118°C).

IR (CHCI3): 2110 (N=C), 1660 (C=0), 1615, 1601 (C=C), 1345,

1160 (S02) cm-<1>;

%-NMR (CDCI3) S: 0,6-0,9 (m, cyklopropyl), 1,025 (s, 3H),

1,200 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 6,16 (m, 2H), 7,31-7,77 (m, 4H).

EKSEMPEL 9: Fremstilling av 3. 3- etylendltio- 17-( lsocyano- p-metylfenylsulfonyImetylen) androsta- 4- en

Kalium-t-butoksyd (464 mg, 4,14 mmol) ble tilsatt til 25 ml tørr THF og avkjølt til -60°C under nitrogen. Derefter ble TosMIC (0,659 g, 3,34 mmol) tilsatt. Efter 10 minutter ble 3,3-etylenditioandrost-4-en-17-on (1 g, 2,76 mmol) oppløst i 5 ml THF, fulgt av ytterligere 5 ml THF. Efter 2 timers omrøring ved -60/-30°C ble eddiksyre (0,24 ml, 4,2 mmol) tilsatt ved -40°C. Efter 10 minutter ble trietylamin (4,14 ml) og POCI3(0,55 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt 1 1 time (under tilsetningen av dehydratiseringsmidlene steg temperaturen til —10°C, omrøring i et bad ved 0°C). For å fullføre dehydratiseringen ble de samme mengder trietylamin og POCI3tilsatt igjen og blandingen igjen omrørt i 1 time. Derefter ble vann tilsatt og det vandige sjikt ble ekstrahert tre ganger med CHgClg. De samlede CHgClg-oppløsninger ble tørket over MgS04og filtrert. Efter fordamping av oppløs-ningsmldlet ble det oppnådd en olje. Krystallisering fra 20 ml metanol ga 0,85 g tilsvarende 57* av isocyanidet med et smeltepunkt på 213-216<*>C under dekomponering.

IR (CHCI3): 2107 (N=C), 1608, 1600 (C=C), 1337, 1155 (S02) cm-1;

1-H-NMR (CDCI3) 5: 1,03 (s, 3H), 1,10 (s, 3H),

2,45 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 5,50 (s, 1H),

7,2-7,95 (ABq, 4H).

EKSEMPEL 10: Fremstilling av 3. 3- etylendloksy- 17-( isocyano- p-metylfenylsulfonylmetylen) androst- 5- en

Kalium-t-butoksyd (ca. 7,5 mmol) ble tilsatt under nitrogen til 50 ml THF og blandingen ble avkjølt til -40°C. Derefter ble TosMIC (1,17 g, 6 mmol) tilsatt og efter oppløsning derav ble det tilsatt 3,3-etylendloksyandrost-5-en-17-on (1,65 g, 5 mmol). Reaksjonsblandlngen ble omrørt ved —30/—40°C i 2 timer. Selv om TosMIC var helt brukt opp, var omdanningen av steroidet ikke fullstendig. Totalomdanning ble oppnådd ved å tilsette to ganger en ytterligere andel 200 mg TosMIC. Derefter ble H3PO3(615 mg, 7,5 mmol) tilsatt efter ca. 20 minutter, fulgt av tilsetning av trietylamin (7,5 ml, 54 mmol) g POCI3(1 ml, 11 mmol). Efter omrøring i 1 time i et bad ved 0°C og lagring over natt i en kjøleboks, ble reaksjonsblandingen helt i 100 ml av en kald 10 *-ig oppløsning av NaCl og ekstrahert med CHgClg (en gang med 100 ml, så tre ganger med 40 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med en 10 *-ig NaCl-oppløsnlng og tørket over MgSC^. Efter fordamping forble det en semlfast rest, som efter rensing med metanol og et spor pyridln ga 2,07 g (89*) av lsocyanidet, med et smeltepunkt på 183-186°C under dekomponering.

IR (CHCI3): 2105 (N=C), 1569, 1332, 1150 (S02) cm-<1>;

H-NMR (CDCI3) S: 0,95 (s, 3H), 1,03 (s, 3H),

2,47 (s, 3H), 3,93 (s, 4H), 5,36 (m, H), 7,40, 7,88 (ABq, 4H).

EKSEMPEL 11: Fremstilling av 3- B-( 2'- tetrahvdropyranvloksv)-17-( lsocyano- p- metvlfenvlsulfonvlmetvlen)-androst- 5- en

3-e- (2 ' -tetrahydropyranyloksy )-17 - (f ormamido-p-metylfenyl-sulfonylmetylen)androsta-5-en ble fremstilt fra 3-3-(2'-tetrahydropyranyloksy)androsta-5-en-17-on ved omsetning med TosMIC som beskrevet i eksempel 1.

%-NMR-formamid (CDC13) 5: 0,887 (s, 3H), 0,977 (s, 3H),

2,41 (s, 3H), 3,3-4,1 (m, 2H), 4,68 (m, 1H) ,

5,30 (m, 1H), 7,20-8,2 (m, 6H).

Formamidforbindelsen (300 mg, 0,53 mmol) ble oppløst i 6 ml THF og avkjølt til —20°C under tørr nitrogen. Under omrøring ble 0,8 ml trietylamin og 0,11 ml POCI3tilsatt. Efter 30 minutter var reaksjonen ferdig. Reaksjonsblandingen ble helt i en 50 *-ig isavkjølt NaOH-oppløsning, og ekstrahert med CH2C12(en andel 25 ml, 3 andeler 10 ml). De oppsamlede CH2Cl2-ekstrakter ble vasket med en 10 %- ig NaCl-oppløsning og tørket over MgSC^. Efter filtrering, fordamping av oppløs-ningsmidlet og tørking under vakuum ble isocyanidet oppnådd i en mengde av 283 mg og med et smeltepunkt på 146-152°C (ble brunt ved 137°C).

IR (CHC13): 2106 (N=C), 1336, 1153 (S02), 1050 (-C00C-) cm-<1>;

<*>H-NMR (CDCI3) S: 0,947 (s, 3H), 1,007 (s, 3H),

2.45 (s, 3H), 3,2-4,1 (m, 2H), 4,67 (m, 1H),

5,30 (m, 1H), 7,37-7,82 (ABq, 4H).

EKSEMPEL 12: Fremstilling av l- a- metvl- 3- metoksv- 17-( lsocyano- p- metvlfenvlsulfonvlmetvlen ) androsta- 3. 5-dien

Det a-3-umettede isocyanat ble fremstilt i henhold til eksempel 10 fra l-a-metyl-3-metoksyandrosta-3,5-dien-17-on (1,57 g, 5 mmol). Efter omkrystalllsering fra metanol ved —20° C oppnådde man isocyanidet i en mengde av 1,33 g, 54*. smeltepunkt 157-171°C.

IR (CHCI3): 2108 (N=C), 1338,1156 (S02) cm"<1>;

NMR (CDCI3) S: 0,75 (d, 3H), 0,970 (s, 3H), 1,013 (s, 3H),

2.46 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 5,10 (m, 1H),

5,34 (m, 1H), 7,42-7,90 (ABq, 4H).

EKSEMPEL 13: Fremstilling av 3- metoksy- ll- a- hydroksy- 17-( 1 socyano- p- me tyl fenyl sulfonylmetyl en ) andros ta-3. 5- dlen

Kalium-t-butoksyd (160 mg, 1,5 mmol) ble suspendert i 12 ml THF og avkjølt til -60° C. TosMIC (234 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt, efter 10 minutter fulgt av 3-metoksy-ll-a-hydroksy-androsta-3,5-dien-17-on (316 mg, 1,2 mmol). Den klare oppløsning ble omrørt i 2 timer ved -50°C, fulgt av tilsetning av 3 ml trietylamin og 0,4 ml POCI3. Reaksjons blandingen ble omrørt i 40 minutter ved -40/-50°C og helt i en blanding av vann og saltoppløsning. Efter ekstrahering med metylenklorid ved pH 7, ble det organiske sjikt tørket og fordampet. Krystallisering fra metanol ga tittelforbindelsen i en mengde av 260 mg, 52*, smeltepunkt 235 °C (under dekomponering).

<1->H-NMR (CDC13) S: 0,98 (s, 3H), 1,10 (s, 3H),

1,49 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,55 (s, 3H),

4,07 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 5,22 (m, 1H), 7,36-7,82 (m, 4H);

IR (CHCI3): 3596 (OH), 2100 (N=C), 1655, 1630, 1610,

1594 (C=C), 1336, 1155 (S02) cm"<1.>

EKSEMPEL 14: Fremstilling av 3-( N- morfolin)- 17-( isocvano- p-metylfenvlsulfonvlmetvlen) androsta- 3. 5- dien Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 13 fra 3-(N-morfolin)-androsta-3,5-dien-17-on (1,78 g, 5 mmol). Utbytte: 52*, smeltepunkt 154-156°C.

<1->H-NMR (CDCI3) S: 0 ,97 (s , 2 x 3H), 2,45 (s, 3H),

2,85-3,10 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 5,14 (d, 2H), 7,25, 7,41, 7,73, 7,88 (ABq, 4H);

IR (CHCI3): 2105 (N-C),. 1600 (C-C), 1337, 1150 (S02) cm"<1>.

EKSEMPEL 15: Fremstilling av 3- metoksy- 17-( lsocvano- p-me tyl f en yl sul f on v Ime tyl en ) - 19- no r- an dr os ta-3. 5- dlen

Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 13 fra 3-metoksy-19-nor-androsta-3,5-dien-17-on (725 mg, 2,5 mmol). Utbytte: 671 mg (55*), smeltepunkt 163-168°C.

H-NMR (CDCI3+DMSO) 5: 1,0-3,2 (m), 0,97 (s, 3H),

2,47 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 5,22 (m, 2H),

7,30, 7,44, 7,74, 7,88 (ABq, 4H);

IR (CHC13): 2105 (N-C), 1334, 1150 (S02) cm"<1>.

EKSEMPEL 16: Fremstilling av 3- metoksy- 6- klor- 17-( lsocyano- p-metvlfenylsulfonvlmetvlen) androsta- 3. 5- dien Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 13 fra 3-metoksy-6-klor-androsta-3,5-dien-17-on (1,65 g). Utbytte: 1,6 g (56*), smeltepunkt 180-181-C.

H-NMR (CDCI3) S: 0,997 (s, 6H, 2,46 (s, 3H),

3,61 (s, 3H), 5,60 (s, 1H), 7,34-7,82 (ABq, 4H);

IR (CHCI3): 2106 (N-C), 1645, 1618, 1598 (C-C).

EKSEMPEL 17: Fremstilling av 3- p- metoksymetoksy- 17-( isocyano-p- metylfenylsulfonylmetylen) androsta- 5- en Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 13 fra 3-p-metoksymetoksy-androsta-5-en-17-on (1,68 g, 5 mmol). Utbytte: 0,78 g, smeltepunkt 89-90"C.

H-NMR (CDCI3) S: 0,95 (s, 3H), 1,01 (s, 3H),

2,45 (s, 3H), 3,34 (s, 3H + 1H), 4,65 (s, 2H), 5,30 (s, IB), 7,25, 7,40, 7,72, 7,86 (ABq, 4H);

IR (CHCI3): 2106 (N-C), 1335, 1147 (S02), 1597 (C=C), 1035

cm<-*>.

EKSEMPEL 18: Fremstilling av 3- lsobutoksy- 17-( isocvano- p-mety1fenvlsulfonylmetylen) androsta- 3. 5- dien Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 1 fra 3-isobutoksy-androsta-3,5-dien-17-on (1,17 g, 5 mmol). Utbytte 1,63 g.

^H-NMR (CDCI3) S: 0,96 (d, 6H), 0,976 (s, 6H),

2,4 (s, 3H), 3,47 (d, 2H), 5,10 (s, 1H),

5,18 (tr, 1H), 7,39, 7,81 (2 x d, 4H);

IR (nujol): 2105 (N-C), 1647, 1622 (C-C), 1331, 1148 (S02).

EKSEMPEL 19: Fremstilling av 3- metoksv- 9- a- hvdroksy- 17-( 1 socvano- p- metvlf envlsulfonvlmetvlen ) androsta-3. 5- dlen

Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet

1 eksempel 1 fra 3-metoksy-9-ot-hydroksyandrosta-3,5-dien-17-on (1,3 g, 4,1 mmol). Utbytte 1,33 g (54*), smeltepunkt 195-197°C. <1->H-NMR (CDC13) S: 0,976 (d, 3H), 1,087 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,09-31,6 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 5,16 (s, 1H), 5,28 (m, 1H), 7,39-7,89 (ABq, 4H); IR (CHCI3): 3560, 3620 (OH), 2109 (N-C), 1651, 1669 (C=C), 1158, 1349 (S02). EKSEMPEL 2OA: Fremstilling av 3- metoksv- 17-( formamido- t- butylsulfonylmetvlen) androsta- 3. 5- dien t-butylsulfonylmetylisocyanid (443 mg, 2,75 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran og avkjølt til -80°C. n-butyllitium (1,75 ml, 1,6N) ble tilsatt. Efter 5 minutter ble t-butanol (0,28 ml, 3 mmol) tilsatt fulgt av 3-metoksyandrosta-3,5-dien-17-on (0,75 g, 2,5 mmol). Temperaturen ble hevet til —40°C og omrørt i 1 time. Kalium-t-butoksyd (0,5 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i en ytterligere periode på tø time. Reaksjonsblandingen ble helt 1 isvann inneholdende 20 g pr. 1 ammoniumklorid. Ekstrahering med metylenklorid, tørking og fordamping i vakuum ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (1,05 g, 91*). IR (nujol): 3200 (NH), 1700 (C-0), 1655, 1635 (C=C); <1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,8-3,3 (m,), 0,99 (s), 1,18 (s), 1,40 (s), 3,57 (s, 2H), 5,05-5,35 (m, 2H), 7,96, 8,18, 8,66, 8,85 (AB, 2H). EKSEMPEL 20B: Fremstilling av 3- metoksy- 17-( isocyano- t- butylsulfonylmetylen) androsta- 3. 5- dien Formamidet, fremstilt ifølge eksempel 20A, i en mengde av 1,05 g ble oppløst i 35 ml THF og avkjølt til -50° C under nitrogen. Trietylamin (3,5 ml) og P0C13(0,46 ml) ble tilsatt, fulgt av omrøring i 90 minutter ved -5°C. Isocyanidet ble Isolert og renset Ifølge eksempel 1. Utbyttet var 0,82 g (74*. beregnet på 17-okso-steroldet), smeltepunkt 191-193°C under dekomponering. Krystallisering fra metanol ga den rene forbindelse med et smeltepunkt på 195-197°C under dekomponering. (a)20:-103° (c 1,00, CHC13);

IR (nujol): 2140 (N-C), 1655, 1635, 1610 (C=C) cm-<1>;

<*>H-NMR (CDCI3) S: 0,8-3,2 (m), 1,00 (s), 1,09 (s),

1,48 (s), 3,57 (s, 3H), 5,05-5,40 (m, 2H).

EKSEMPEL 21: Fremstilling av 3- metoksy- 17-( isocyano- metyl-sulfonylmetylen) androsta- 3. 5- dien

Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den prosess som er beskrevet i eksempel 1 fra 3-metoksyandrosta-3,5-dien (625 mg, 2,1 mmol) og metylsulfonylmetylisocyanid (298 mg, 2,5 mmol). Utbytte: 700 mg (84*), smeltepunkt 198°C (under dekomponering). (a)20:-111° (c 1,00, CHCI3);

IR (nujol): 2140 (N-C), 1655, 1630, 1615 (C-C), 1330, 1155,

1145 (so2);

^■H-NMR (CDCI3) S: 0,8-3,3 (m), 1,0 (s, 3H), 1,08 (s, 3H),

3,06 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 5,1-5,4 (m, 2H);

Analyse for C23<H>31N03S (410,568):

Beregnet: C 68,79, H 7,78, N 3,49, S 7,98

Funnet: C 68,7, H 7,9, N 3,5, S 7,8.

EKSEMPEL 22: Fremstilling av 3- metoksv- 17-( lsocyano- n-decvlsulfonylmetylen) androsta- 3. 5- dien

Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåte som ble beskrevet 1 eksempel 1 fra 3-metoksyandrosta-3,5-dien (1,5 g, 5 mmol) og n-decylsulfonylmetylisocyanid (1,47 g, 6 mmol). Den oppnådde olje ble blandet med metanol, avkjølt til -20°C, og det hvite faste stoff som således ble oppnådd ble filtrert av og tørket. Utbytte: 2,11 g (74*), smeltepunkt 110-113<*>C.

IR (nujol): 2130 (N=C), 1655, 1630, 1615 (C=C), 1335, 1170,

1155, 1140 (S02);

l-H-NMR (CDC13) S: 0,6-3,3 (m), 0,99 (s), 1,06 (s),

1,29 (s), 3,55 (s, 3H), 5,0-5,3 (m, 2H).

EKSEMPEL 23: Fremstilling av 3- metoksv- 17-( lsocvano- p-metoksyfenylsulfonylmetylen) androsta- 3. 5- dlen Tittelforbindelsen ble fremstilt Ifølge fremgangsmåten fra eksempel 1 fra 3-metoksyandrosta-3,5-dien (1,5 g, 5 mmol) og p-metoksyfenylsulfonylmetylisocyanid (1,279 g, 6 mmol). Utbytte 2,20 g (89*), smeltepunkt 155-160°C (under dekomponering ).

IR (nujol): 2150 (N=C), 1660, 1635, 1600 (C=C), 1335,

1155 (S02);

<1->H-NMR (CDC13) S: 0,80-3,30 (m), 0,97 (s), 3,56 (s, 3H),

3,88 (s, 3H), 5,05-5,37 (m, 2H), 6,95, 7,10, 7,80, 7,96 (AB, 4H).

EKSEMPEL 24: Fremstilling av 3- metoksv- 17-( lsocvano- fenvl-sulfonylmetylen) androsta- 3. 5- dien

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 1 fra 3-metoksyandrosta-3,5-dien (1,5 g, 5 mmol) og fenylsulfonylmetylisocyanid (1,09 g, 6 mmol). Utbytte 1,55 g (67*), smeltepunkt 150-155"C.

IR (nujol): 2145 (N-C), 1655, 1630, 1605 (C-C), 1335,

1170 (S02);

<*>H-NMR (CDC13) S: 0,77-3,22 (m), 0,95 (s), 3,49 (s, 3H), 4,93-5,28 (m, 2H), 7,28-7,98 (m, 5H).

EKSEMPEL 25A: Fremstilling av 3- metoksy- 17-( formamido- p-klorfenylsulfonylmetylen) androsta- 3. 5- dien Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 20A fra 3-metoksyandrosta-3,5-dien (1,35 g, 4,5 mmol) og p-klorfenylsulfonylmetylisocyanid (1,08 g, 5 mmol). Utbytte: 2,30 g (99*).

IR (nujol): 1700 (C-0), 1660, 1635, 1590 (C-C), 1325,

1150 (S02);

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,55-2,98 (m), 0,80 (s), 3,21 (s, 3H),

4,50-4,87 (m, 2H), 6,50-7,50 (m, 6H).

EKSEMPEL 25B: Fremstillin<g>av 3- metoksy- 17-( lsocyano- p-klorfenylsulfonylmetvlen) androsta- 3. 5- dien Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 20B fra 2,30 g formamid. Utbytte 1,60 g (71*), smeltepunkt 144-147'C (under dekomponering).

IR (nujol): 2155 (N-C), 1660, 1635, 1615, 1585 (C-C), 1350,

1165 (S02), 770 (C-Cl);

H-NMR (CDCI3) S: 0,63-3,20 (m), 0,96 (s), 3,47 (s, 3H),

4,87-5,23 (m, 2H), 7,27, 7,40, 7,62, 7,76 (AB, 4H).

EKSEMPEL 26: Fremstilling av 3- metoksy- ll- p- hvdroksy- 17-( isocyano- p- metoksyfenylsulfonvlmetvlen)-androsta- 3. 5- dien

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 5 fra 2,5 mmol steroid og 3 mmol isocyanid. Utbytte: 1,09 g (85*), smeltepunkt 169-172'C (under dekomponering).

IR (nujol): 3590 (OH), 2125 (N-C), 1655, 1635, 1590 (C-C),

1325, 1155 (S02);

H-NMR (CDC13) 5: 0,91-3,30 (m), 1,22 (s), 3,56 (s, 3H),

3.88 (s, 3H), 4,33-4,63 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 7,08, 7,25, 7,78, 7,98 (AB, 4H).

EKSEMPEL 27: Fremstilling av 17-( lsocyano- p- metoksvfenvl-sulfonylmetylen) androsta- l. 4- dien- 3- on Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 3 fra 2,5 mmol steroid og 3 mol isocyanid. Utbytte: 1,00 g (84*), smeltepunkt 185-187'C.

IR (nujol): 2145 (N-C), 1660 (C-0), 1620, 1595 (C-C),

1340, 1150 (so2);

<*>H-NMR (CDCI3) S: 0,78-3,27 (m), 1,02 (s), 1,25 (s),

3.89 (s, 3H), 6,09, 6,11, 6,29, 6,32 (2 x d, 2H), 6,97, 7,12, 7,80, 7,97 (AB x d, 5H).

EKSEMPEL 28: Fremstilling av 3- hydroksy- 17-( lsocyano- p-metylfenylsulfonylmetylen) androst- 5- en Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eksempel 5 fra 2,5 mmol steroid og 3 mmol isocyanid. Utbytte: 130 mg (11*), smeltepunkt 120°C (under dekomponering).

IR (nujol): 3500 (OH), 2170 (N-C), 1610 (C=C), 1145,

1360 (S02);

<*>H-NMR (CDCI3) S: 0,5-3,8 (m), 0,96 (s), 1,03 (s),

2,47 (s), 3,9-4,6 (m, 1H), 5,25-5,60 (m, 2H), 7,32, 7,46, 7,79, 7,93 (AB, 4H).

EKSEMPEL 29A: Fremstilling av 17-( formamido- p- metylfenyl-sulfonylmetylen)- androst- 4- en- 3- on Kalium-t-butoksy (672 mg, 6 mmol) ble tilsatt til 40 ml tørr tetrahydrofuran, hvorefter suspensjonen ble avkjølt til -80°C. TosMIC (936 mg, 3,8 mmol) ble tilsatt til suspensjonen ved -80'C. Efter 10 minutter ble 3-(i<->pyrolidyl)-androsta-3,5-dien-17-on (1,36 g) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved -40°C og 2,5 timer ved -35"C. 0,34 ml eddlksyre ble tilsatt, fulgt av 1,2 g natriumacetat, 1,2 ml eddlksyre og 6 ml vann. Efter 45 minutter ble reaksjonsblandingen helt i vann og ekstrahert med metylenklorid. Efter tørking over MgSC<4 ble oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Kromatografi over aluminiumoksyd (toluen:aceton 9:1) ble tittelforbindelsen oppnådd. Utbytte: 0,8 g, smeltepunkt 242-245°C (under dekomponering).

IR (CHCI3): 3395, 3370 (NH), 1700 (C-0); 1663 (C-0), 1320,

1140 (S02);

%-NMR (CDCI3) S: 0,93 (s, 3H), 1,15 (s, 3H),

2,43 (s, 3H), 5,75 (s, 1H), 7,2-8,3 (m).

EKSEMPEL 29B: Fremstilling av 17-( lsocvano- p- metvisulfonyl-metylen ) androsta- 4- en- 3- on

Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den prosess som er beskrevet i eksempel 8B fra 600 mg av formamid fra eksempel 30A. Utbytte: 400 mg. De fysikalske egenskaper var som beskrevet 1 eksempel 1.

Claims

1. 17-(isocyano-sulfonylmetylen)-steroider,karakterisert vedden generelle formel:

der Ri betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, eller er fraværende i tilfelle en dobbeltbinding mellom C^q°S <C>j_, C5eller Cg, R2betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, R3betyr en alkyl- eller dialkylaminogruppe eller en arylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkyl-. alkoksy-, nitro- eller cyanogrupper og ringene A, B, C og D eventuelt inneholder én eller flere dobbeltbindinger, eventuelt er substituert med én eller flere hydroksygrupper, aminogrupper, oksygenatomer, halogenatomer eller alkyl-, alkylen-, alkoksy- eller alkoksy-alkoksygrupper, og eventuelt er de substituert med én eller flere epoksy-, metylen-, alkylendioksy-, alkylenditio- eller alkylenoksytiogrupper.

2. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisertved at R3betyr en C^ .^-alkylgruppe eller en fenylgruppe som kan være substituert med et kloratom, en eller flere alkylgrupper eller en metoksygruppe.

3. Forbindelser Ifølge kravene 1-2, der ringene A, B, C og D inneholder en eller flere dobbeltbindinger,karakterisert vedat disse dobbeltbindinger er til stede mellom og Cg, C3og C4, C4og C5, C5og C5og Cg og cll«

4. Forbindelser ifølge kravene 1-3,karakterisertved at ringene A, B, C og D er substituert med en eller flere 3-, 9-, eller 11-hydroksygrupper, og/eller med et oksygenatom på C3eller Cu og/eller en eller flere 6- eller 9-fluor- eller -kloratomer, og/eller med en 1-metylgruppe, og/eller med en 3-alkoksygruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, og/eller med en 3-alkoksyalkoksygruppe.

5. Forbindelser Ifølge kravene 1-4,karakterisertved at ringene A, B, C og D er disubstituert med en metylengruppe bundet til C^ og Cg og/eller en 3,3-alkylendioksy- eller en 3,3-alkylendltiogruppe.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av 17-(isocyano-sulfonyl-metylen )-steroider med den generelle formel (I) ovenfor,karakterisert vedat man omsetter et keton 1 form av et oksosterold med den generelle formel med et sulfonylmetylisocyanid med formelen

fulgt av dehydratlserlng av det resulterende formamld med den generelle formel (II)

med trietylamin og fosforoksytriklorid ved lave temperaturer.