PL173451B1 - Nowy sposób wytwarzania pochodnych pregnanu - Google Patents
Nowy sposób wytwarzania pochodnych pregnanuInfo
- Publication number
- PL173451B1 PL173451B1 PL92315752A PL31575292A PL173451B1 PL 173451 B1 PL173451 B1 PL 173451B1 PL 92315752 A PL92315752 A PL 92315752A PL 31575292 A PL31575292 A PL 31575292A PL 173451 B1 PL173451 B1 PL 173451B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- water
- compound
- optionally
- radical
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 150000003126 pregnane derivatives Chemical class 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N ethynyl Chemical compound C#[C] XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- HRWIQIXHASVVMG-SPAGYVKCSA-N N-[1-[(8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-2-hydroxyethyl]formamide Chemical compound C[C@]12CC[C@H]3[C@@H](CCC4=CC(=O)CC[C@]34C)[C@@H]1CCC2=C(CO)NC=O HRWIQIXHASVVMG-SPAGYVKCSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAOWPNQOTVTCAF-OEUJLIAZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-3-ethoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OCC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PAOWPNQOTVTCAF-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 1
- PNXXUAJIUJFWPZ-USNOLKROSA-N (8s,10r,13s,14s)-3-ethoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C=C2[C@](CCC(OCC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PNXXUAJIUJFWPZ-USNOLKROSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSCUHXPGYUMQEX-KCZNZURUSA-N 11beta-hydroxyandrost-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WSCUHXPGYUMQEX-KCZNZURUSA-N 0.000 description 1
- FZEAQJIXYCPBLD-UHFFFAOYSA-N 11beta-hydroxyandrostenedione Natural products C1C(=O)CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 FZEAQJIXYCPBLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTUINCBGMVXOB-LNMJFAINSA-N Androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)C3=CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HJTUINCBGMVXOB-LNMJFAINSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical group C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 1
- QUKMLFDIWWIXBC-LHZXLZLDSA-N [2-[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] formate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 QUKMLFDIWWIXBC-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADKBGLXGTKOWIU-UHFFFAOYSA-N butanediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)CCC(=O)OO ADKBGLXGTKOWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical group N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVHPHQBRUPLYOS-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methane Chemical compound C.ClCCl YVHPHQBRUPLYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical group [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical compound C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowy sposób wytwarzania pochodnych pregnanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy 1-4 atomów we- gla, ewentualnie podstawiony grupa funkcyjna zawie- rajaca tlen lub azot lub atomem chlorowca lub R1 oznacza rodnik alkenylowy lub alkinylowy zawieraja- ce 2-4 atomów wegla, R2 oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1-4 atomów wegla, pierscienie A, B, C, D maja ewentualnie jedno lub kilka wiazan podwójnych i sa ewentualnie podstawione jedna lub kilkoma gru- pami hydroksylowymi lub ketonowymi ewentualnie chronionymi jednym lub kilkoma atomami chlorow- ca, jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi lub alkoksylowymi zawierajacymi 1-4 atomów wegla lub jednym lub kilkoma rodnikam i alkenylowymi lub alkinylowymi zawierajacymi 2-4 atomów wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R1, R2, A, B, C, i D maja znaczenia podane powyzej, zadaje sie nadkwasem w obecnosci wody w rozpusz- czalniku co najmniej czesciowo mieszajacym sie z woda, a nastepnie ewentualnie usuwa sie grupy ochron- ne z zabezpieczonych grup hydroksylowych 1 ketono- wych, jesli byly obecne. W zór 1 Wzór 5 PL PL PL
Description
Przedmiotem wyπalazku jcst nowy sposób wytwarzaπia pochodnych ριζζπ,πυ przedst,wionych wzorem 1, zaefiniowanym poniżej. Pochodne te znajdują zastosowanie juko użyteczne półprodukty do wytwarzania innych pochodnych preznmu, miaπowicie związków o wzorze 2, w którym znaczenia podstawnikdw są t,^ j,k pod,no poniżej dl, wzoru 1. Związki o wzorze 2 są cennymi proauktami o właściwościach terapeutycznych.
Sposób wedSuz wyml^ku jest nowym sposobem, dotychczas nie opismym w literaturze. Natomiast związki o wzorze 1 stanowią zrupę związków, które częściowo są zn,ne, , częściowo nowe, co bliżej wyjaśniono poniżej.
Zn,ny był sposób utlenimi, wyjściowych eno-amiadw o wzorze 5, opismych poniżej πadkwasami. Sposobem tym jedrnk nie możm było wytworzyć związków o wzorze 1.
Sposób ten opismo w publikacji Nedelec i wsp. J.Chem.Soc.Chem.Com (1981) str. 775
W sposobie tym plowadzoπo powyższą re,kcję utlenimi, bez aodawania wody. Tezo rodzaju próby, j,k stwierdzono w powyższej publikacji, prow,dzone m związku zawielającym aromatyczny pierścień A były bezowocne, poπieważ prowadziSy do odcięci, Sańcucha w pozycji 17 prowadząc do odpowiadającej pochodnej 17-okso. Inm prób, tezo typu stosowmi, do prezm-A 17(20)-dien-3-onu została opism, poniżej w części doświadczalnej.
Wedłuz powyższej publikacji, wprowaazeπie zrupy funkcyjnej z,wie^rającej tlen do Sańcucha w pozycji 17 było możliwe jedynie przy z,stosow,niu szczezólnezo rdzent,, czterooctmu ołowiu, sposobem opismym przez Butom i wsp. w J.Chem. boc.Pelkiπ.Traπs 1 (1975), 1242. Sposób ten prow,dzi do dwuoctmu w pozycji 17α, 21. Tę szczególną metodę stosowmo do utlenimi, pochodnej 9 α-OH w europejskim zzłoszeniu p,tentowym 0 336 521. Pod,no t,m, że re,zent korzystnie stosuje się w środowisku bezwodnym.
W rzeczywistości okazało się, że wiązmie poszczegdlnezo eπamiau w pozycji 17 jest b,rdzo wrażliwe wobec środków utleniających, , zwłaszcza naakwasdw. W d,lsz,ym ciązu publik,cji Nedelec i wsp. przyjęto, że te emmidy, które st,nowią wybrane produkty pośrednie w odtworzeniu ^ή^^ w pozycji 17 kortyzonu wymagąją zastosowaπia określonego rdzent,, który przede wszystkim jest rzagentem hydroksylowmi, , nie utlenimi,.
W powyższej publik,cji Nedelec i wsp. stwierdzono, że utlenimie, zwłaszcza przy użyciu πadkwasdw, związków o wzorze 5, prow,dziło do związków 17 okso, rn drodze obcięci, bocznezo ^cuch, w pozycji 17, , nie do oczekiwmych związków o wzorze 1.
W przykł,dzie Π niniejszezo opisu, poniżej zilustrowmo sposób prowaazenia rdkcji wedłuz powyższej publikacji, to jest bez aoaawmia wody.
W sposobie wedłuz wyml^ku czynnik utleni,jący czyli πadkwas stosuje się w obecności wody i t, szczegdlna cech,, która nie był, mi opism, rnwet suzerowm, w znmym strnie techniki, w zasaaniczy sposób zmieni, p^ebiez rdkcji.
Dzięki temu sposób wedłuz wyn,l,zku umożliwi, pokonmie wcześπiejszego przekornni,, że rdkcj, t,k, jest niemożliw, do pl'zepIΌwadzeπia wyk,zując, że jest możliwe w wnunk,ch nieoczywistych dl, tezo typu rdkcji, to zrnczy w obecności wody, utlenimie z dobrą wyd,jnością ernmidu o wzorze 5 πadkwasami i to w w^unk,^ przemysłowych, otrzymując odpowiaaające pochodne 17 α, 21-dihydroki^^lowe. Proces prow,dzi pośrednio do monomrówczmu w pozycji 21 (związek o wzorze 1).
Zrnrn reakcja utlenimi, eno-amiadw o wzorze 5, opism, w powyższej publik,cji Nedelec i wsp. nie prowadziła do wytworzeni, związków o wzorze o wzorze 1.
Sposób wedłuz wym^zku, polez,jący rn przeplΌwadzeπiu tej rdkcji w obecności wody, po nz pierwszy umożliwił otrzymmie w niej pożądmych związków o wzorze 1.
Sposobem wedłuz wymluku wytwurz, się związki o wzorze 1, w którym R1 ozmcz, ,tom wodoru, rodnik ,lkilowy z,wierający 1-4 ,U^)mów węzl,, eweπtualπie podst,wiony zrupą funkcyjną zawierającą tlen lub mot lub nomem chlorowd lub R1 ozrncz, rodnik alkenylowy
173 451 lub alkinylowy zawierające 2-4 atomów węgla, R2 oznacza rodnik alkilowy zawierający 1-4 atomów węgla, pierścienie A, B, C i D mają ewentualnie jedno lub kilka wiązań podwójnych i są ewentualnie podstawione jedną lub kilkoma grupami hydroksylowymi lub ketonowymi ewentualnie chronionymi, jednym lub kilkoma atomami chlorowca, jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi albo alkoksylowymi zawierającymi 1-4 atomów węgla, lub jednym lub kilkoma rodnikami alkenylowymi lub alkinylowymi zawierającymi 2-4 atomów węgla.
Sposób polega na tym, że związek o wzorze 5, w którym R1, R2, A, B, C i D mają znaczenie podane powyżej, zadaje się nadkwasem w obecności wody i w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, a następnie ewentualnie usuwa się grupy ochronne z zabezpieczonych grup hydroksylowych lub ketonowych, jeśli były obecne.
Gdy R1 oznacza rodnik alkilowy, korzystnie jest to rodnik metylowy lub etylowy.
Gdy R1 oznacza rodnik alkilowy podstawiony grupą funkcyjną zawierającą tlen, korzystnie jest to rodnik hydroksymetylowy lub hydroksyetylowy, rodnik formylowy, lub rodnik acetylowy.
Gdy R1 oznacza rodnik alkilowy podstawiony grupą funkcyjną zawierającą azot, korzystnie jest to rodnik cyjanowy lub rodnik aminometylowy lub aminoetylowy.
Gdy R1 oznacza rodnik alkilowy podstawiony chlorowcem, korzystnie jest to rodnik -CH2Hal, w którym Hal oznacza atom chloru, fluoru lub bromu.
Gdy R1 oznacza rodnik alkenylowy, korzystnie jest to rodnik winylowy lub allilowy.
Gdy R1 oznacza rodnik alkinylowy, korzystnie jest to rodnik etynylowy.
R2 korzystnie oznacza rodnik metylowy lub etylowy.
Gdy pierścienie A, B, C i D mają jedno lub kilka podwójnych wiązań, korzystnie są to podwójne wiązania w pozycjach 1(2), 3/4, 4/5 lub 9/11 lub układ skonjugowanych wiązań podwójnych w pozycjach 3/4 i 5/6 lub 6/7 i 4/5 lub 1/2 i 4/5 lub układ aromatyczny z trzema podwójnymi wiązaniami w pozycjach 1, 3, 5 lub układ trzech podwójnych wiązań 1/2,4/5, 6/7.
Gdy pierścienie A, B, C i D podstawione są jedną lub kilkoma grupami hydroksylowymi, korzystnie są to grupy hydroksylowe w pozycjach 3,9 lub 11. Gdy grupa lub grupy hydroksylowe są chronione, korzystnie są one chronione w postaci estrów kwasów organicznych, na przykład octowego lub mrówkowego, lub eterów z niższym alkilem, na przykład metylem lub etylem; estrów silikonowych na przykład trójałlkiosililowego takiego jak trimetylowy lub dimetylo-tertbutylosililowy, trójatyyosililowego takiego jak trifenylosililowy lub diaryloalłklosililowego takiego jak difenylo-tert-butyyosililowy lub jeszcze eteru tetrahydropiranyyowego.
Gdy pierścienie A, B, C i D podstawione są jedną lub kilkoma grupami ketonowymi, korzystnie są to grupy ketonowe w pozycji 3 lub 11. Gdy grupa ketonowa w pozycji 3 jest chroniona, korzystnie jest ona chroniona w postaci ketalu lub tioketalu cyklicznego lub niecyklicznego, lub eteru enolu lub oksymu. Gdy grupa ketonowa w pozycji 11 jest chroniona, korzystnie chroniona jest w postaci eteru enolowego.
Gdy pierścienie A, B, C i D są podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowców, korzystnie są one podstawione atomem fluoru, chloru lub bromu w pozycji 6 lub 9 α.
Gdy pierścienie A, B, C i D są podstawione jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, korzystnie są one podstawione rodnikiem metylowym lub etylowym w pozycjach 2, 6, 7, 16α lub 16β.
Gdy pierścienie A, B, C i D są podstawionejednym lub kilkoma rodnikami alkoksylowymi, korzystnie są one podstawione rodnikiem metoksylowym lub etoksylowym w pozycji 3 lub 11 β.
Gdy pierścienie A, B, C i D są podstawione jednym lub kilkoma rodnikami alkenylowymi, korzystnie są to na przykład rodnik winylowy lub allilowy w pozycji 11 β.
Gdy pierścienie A, B, C i D są podstawione jednym lub kilkoma rodnikami alkinylowymi, korzystnie jest to rodnik etynylowy w pozycji 11 β na przykład.
W grupie związków objętych wzorem 1, znajdują się nowe związki. Są to związki przedstawione wzorem 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, pierścienia A, B, C i D mają ewentualnie jedno lub kilka podwójnych wiązań w pozycjach 1(2), 3(4), 4(5) lub 9(11) lub 3(4) i 5(6) lub 4(5) i 6(7) lub 1(2) i 4(5) lub 1, 3, 5 lub 1(2), 4(5) i 6(7) i są ewentualnie przedstawione jedną lub kilkoma grupami hydroksylowymi w pozycjach 3,9 i/lub 11, jedną lub dwoma grupami ketonowymi w pozycji 3
173 451 i/lub 11, jednym lub dwoma atomami fluoru, chloru lub bromu w pozycji 6 i/lub 9a, jednym lub kilkoma rodnikami metylowymi lub etylowymi w pozycji 2, 6, 7 i/lub 16 α lub 16β, jednym lub dwoma rodnikami metoksylowymi lub etoksylowymi w pozycji 3 i/lub 11 β, rodnikiem winylowym lub allilowym w pozycji 11 β lub rodnikiem etynylowym w pozycji 11 β za wyjątkiem związków w których R2 oznacza rodnik metylowy i bądź R1 oznacza rodnik metylowy, podwójne wiązania są obecne w pozycji 1 i 4 rodnik okso w pozycji 3, rodnik hydroksylowy lub okso w pozycji 11 lub rodnik hydroksylowy w pozycji 11 i rodnik metylowy w pozycji 16β, bądź R1 oznacza rodnik metylowy, podwójne wiązanie w pozycji 4, funkcyjną grupę ketonową w pozycji 3 i atom wodom, rt^c^nilk hydroksykowy lub rodmk okso w pco^Ą^(^jj 11, bądź Ri oznacza rodnik metylowy, grupę hydroksylową obecną w pozycji 3 i grupę okso w pozycji 11, bądź R1 oznacza atom wodoru, podwójne wiązanie w pozycji 4 i grupę ketonową w pozycji 3.
Do tej grupy nowych związków należą szczególnie korzystnie związek o wzorze 3 i związek o wzorze 4.
W przypadku wytwarzania korzystnych związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, pierścienie A, B, C i D mają ewentualnie jedno lub kilka wiązań podwójnych w pozycjach 1(2), 3(4), 4(5) lub 9(11) lub 3/4 i 5(6) lub 4(5) i 6(7) lub 1(2) i 4(5) lub 1,3,5 lub 1(2), 4(4) i 6(7) i są ewentualnie podstawione jedną lub kilkoma grupami hydroksylowymi w pozycjach 3 i 9 i/lub, jedną lub dwoma grupami ketonowymi w pozycji 3 i/lub 11, jednym lub dwoma atomami fluoru, chloru lub bromu w pozycji 6 i/lub 9a, jednym lub kilkoma rodnikami metylowymi lub etylowymi w pozycjach 2, 6, 7 i/^lub 16α lub 16β, jednym lub dwoma rodnikami metoksylowymi lub etoksylowymi w pozycji 3 i/lub 11 β, rodnikiem winylowym lub allilowym w pozycji 11 β, lub rodnikiem etynylowym w pozycji ϋβ, związek o wzorze 5, w którym R1, R2, A, B, C i D mają znaczenia podane powyżej, zadaje nadkwasem w obecności wody, w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, a następnie ewentualnie usuwa się grupy ochronne, z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
W przypadku wytwarzania korzystnego związku o wzorze 3, związek o wzorze 6 zadaje się nadkwasem w obecności wody, w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, a następnie ewentualnie usuwa się grupy ochronne z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
W przypadku wytwarzania korzystnego związku o wzorze 9, w którym linia kropkowana w pozycji 9/11 oznacza drugie wiązanie, a R3 i R4 oznaczają atom wodoru albo linia kropkowana nie oznacza drugiego wiązania, a R3 oznacza atom wodoru, rodnik α-hydroksylowy lub rodnik okso, zaś R4 oznacza atom wodoru bądź R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza rodnik α-hydroksylowy, związek o wzorze 8, w którym symbole mają wyżej podane znaczenie, zadaje się nadkwasem w obecności wody, w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, a następnie ewentualnie usuwa się grupy ochronne z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
W przypadku wytwarzania korzystnych związków o wzorze 11, związek o wzorze 11 zadaje się nadkwasem w obecności wody, w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, a następnie ewentualnie usuwa się grupy ochronne z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
W przypadku wytwarzania korzystnych związków o wzorze 15, związek o wzorze 14 zadaje się nadkwasem w obecności wody, w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, a następnie ewentualnie usuwa się grupy ochronne z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
Jako korzystne wytwarzane związki można również wymienić związki o wzorze 13, otrzymane z wyjściowych związków o wzorze 12 oraz związki o wzorze 4, otrzymywane ze związków o wzorze 7, sposobem opisanym powyżej.
Nadkwas stosowany w sposobie według wynalazku może być dobrany z grupy obejmującej, na przykład kwas nadbenzeosowy, metachloronadbenzesowy, nadoctowy, nadbursztynowy, nadftalowy, nadmrówkowy lub nadwolframowy, a zwłaszcza kwas nadftalowy.
173 451
Rozumie się samo przez się, że można bez wychodzenia poza zakres wynalazku, stosować nadkwasy sporządzone doraźnie działaniem wody utlenionej na odpowiadający kwas lub bezwodnik.
Jako rozpuszczalnik stosować można alkohol, na przykład metanol, etanol, izopropanol, eter, na przykład tetrahydrofuran, dioksan, ester na przykład, octan etylu, keton, na przykład aceton, metyloetyloketon, amid, na przykład dimetyloformamid; można jeszcze stosować na przykład acetonitryl lub kwas octowy. Szczególnie korzystne są alkanole.
Reakcję można ewentualnie prowadzić w obecności środka przenoszącego fazę, którym może na przykład być chlorek trietylobenzyloamoniowy lub bromek tetrabuty loamoniowy. Jako solwolizę związku o wzorze 3 korzystnie przeprowadza się alkoholizę w obecności zasady takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, na przykład sodu lub potasu lub węglanu alkalicznego, na przykład węglanu sodu lub potasu, lub w obecności wodnego mocnego kwasu takiego jak kwas nieorganiczny lub organiczny na przykład kwas solny, bromowodorowy, siarkowy lub octowy.
Zasadę można stosować w ilości katalitycznej. Jako alkohol korzystnie stosuje się metanol lub etanol.
Zatem, jak wskazano powyżej, jako związek wyjściowy w sposobie według wynalazku można stosować związek o wzorze 5, w którym ewentualnie obecna grupa hydroksylowa i grupa ketonowa są chronione. Samo przez się jest zrozumiałe, że zależnie od charakteru grupy lub grup ochronnych, to znaczy czy są one wrażliwe czy nie w środowisku kwaśnym lub zasadowym, otrzymane związki o wzorze 1 wymagają usuwania grup ochronnych. Jeśli pragnie się tego uniknąć, trzeba wybrać odpowiedni rodzaj ochrony. Ten wybór należy oczywiście do prowadzącego proces.
Korzystne warunki prowadzenia są takie same jak podane powyżej.
Związki o wzorze 5 są ogólnie znane i są opisane zwłaszcza w europejskim opisie patentowym nr 023 856. Niektóre z tych związków zawierające funkcje grupy hydroksylowe lub ketonowe czy to w postaci chronionej czy to w postaci niechronionej mogą nie być opisane, ale dla prowadzącego proces znane będzie przygotowanie jednej bądź drugiej postaci wychodząc ze związku znanego.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. 21-formylo-11 β, 17a-dihydroksy-pregn-4-eno-3,20-dion.
W atmosferze gazu obojętnego zmieszano 0,81 g 2θ formamido-11 β, 21-dihydroksypregna-4, 17(20)-dien-3-onu, 6,4 ml wody i 6,4 ml metanolu. Mieszając w temperaturze 22-23°C dodano 0,8 ml 50% kwasu nadftalowego (otrzymanego z 2 g bezwodnika ftalowego, który solubilizowano w temperaturze 40°C w ciągu 15 minut w mieszaninie 1 ml wody utlenionej 50% i 2 ml metanolu), po czym po 1 godzinie 30 minutach mieszania od nowa dodano 0,8 ml kwasu nadftalowego i, po 4 godzinach, ponownie 0,5 ml kwasu nadftalowego. Po 3 godzinach mieszania ochłodzono do temperatury 5°C i odsączono kryształy, po czym przemyto je wodą i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i osuszono.
Otrzymano 0,586 g oczekiwanego produktu (wydajność 70%).
Widmo IR (nujol):
Absorpcje przy 3420 i 3315 cm'1 (OH), 1715 i 1625 cm'1 (C=0 mrówczanu, 20-keto i delta 4-3-keto).
Widmo NMR (DMSO): 18-CH3:0,77 (s); 19-CH3:1,37 (s); H114,27 (m); 1H (mobilnych); 4,36 (d) i 5,44 (s); CO-CH2-O: 4,83 (d) i 5,18 (d); 5,56 (s); -CHO: 8,33 (s)
Przykład II. Próba w środowisku bezwodnym.
W atmosferze gazu obojętnego zmieszano 0,05 g 20-formamido-11 β ,21 -dihydroksy-pregna-4,17, (20)-dien-3-onu i 0,5 ml metanolu. Dodano w temperaturze otoczenia 0,5 g kwasu nadftalowego i mieszano przez 20 godzin. Analiza chromatograficzna środowiska reakcyjnego w układzie rozpuszczalnikowym chlorek metylenu-metanol (95-5) ujawniła brak produktu wyjściowego i całkowitą nieobecność 21-mrówczanu hydrokortizonu oraz znaczną ilość 11 βhydroksyandrost-4-eno-3,17-dionu identyfikowanego przez porównanie z próbką kontrolną Rf=0,39.
173 451
Widmo NMR (CDCb, 300 MHz): 1,17 (s): 18-CH3 1,47 (s) 19-CHs; 4,47 (q); H11 ekwatoriał; 5,70 (d): H4.
Wytwarzanie wyjściowego 20-formamido-11 β, 2 l-dihydrodiOksypregna-4, 17(20)-dien3-onu.
g 3-etoksy-11e, 21-dihydroksy-20-formamidopregna-3,5-17(20)-trienu (opisanego w europejskim opisie patentowym 0,23 856 rozpuszczono w 90 ml kwasu octowego o 5% wody i mieszano przez 30 minut w temperaturze otoczenia w atmosferze gazu obojętnego. Schłodzono do temperatury około 0°C i powoli dodano 140 ml amoniaku o stężeniu 22°Be’ i wyekstrahowano do chloroformu. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono do sucha. Otrzymano 8,1 g oczekiwanego produktu, który można oczyścić chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chloroform/metanol (95-5).
Temperatura topnienia około 238°C
[a]o = +91 ± 2,5° (c = 0,5% etanolu)
Widmo IR (nujol): absorpcje przy 3435-3242 cm’1 (NH/OH); 1665-1655 cm’1 (C=0); 1610-1523 cm’1 (C=C sprzężono-NH deformacja)
Przykład III. 21-formyloksy -17α-hydroksypregn -4-eno-3,20-dion.
W temperaturze otoczenia mieszano 2 g 20-formamido-21-hydroksy-pregna-4, 17(20)dien-3-onu w 20 cm3 wody i 20 cm3 metanolu. Powoli wprowadzono w przeciągu 3 godzin i 30 minut, w temperaturze 23°C 7 ml nadkwasu otrzymanego z 2,66 g bezwodnika nadftalowego, 4 mł metanolu i 1,9 ml wody wody utlenionej 50% i mieszano przez 2 godziny. Mieszano środowisko reakcji, po czym w przeciągu 1 godziny dodano 20 ml wody, mieszano otrzymaną zawiesinę, odciśnięto, przemyto mieszaniną metanol-woda (1-1), osuszono pod obniżonym ciśnieniem i odebrano 1,4 g surowego produktu, który chromatografowano na krzemionce (eluent: chlorek metylenu-metano 85-15 a następnie 80-20). Otrzymano 0,9 g oczekiwanego produktu.
Temperatura topnienia 186°C.
Widmo IR: /OH absorpcje przy 3615 cm’1 OH (+ związana); 1739 cm4 C=0; 1722 cm’1 20-keto; 1661 cm4 3 ketoA 4; 1615 cm4 C=C.
Wytwarzanie wyjściowego 20-formamido-21-hydroksy-pregna-4, 17(20)-dien-3-onu.
Etap A: 3-etoksy-3,5-androstadien-17-on.
W atmosferze obojętnej w temperaturze 65°C mieszano 50 g androstt4-eno-3,17-dionu w 150 ml etanolu w obecności 50 ml ortomrówczanu etylu. Po zakończeniu rozpuszczania dodano 2,5 ml etanolowego roztworu kwasu siarkowego (0,2 ml/100 ml). Po 1 godzinie reakcję odstawiono, aby temperatura powróciła do 60°C, następnie 50°C, zaszczepiono krystalizację, ochłodzono do temperatury 25°C w przeciągu półtorej godziny, dodano 10 ml wody, mieszano półtorej godziny, ponownie dodano 10 ml wody, mieszano przez 45 minut, odsączono wytrącone kryształy, przemyto mieszaniną woda-alkohol 25-75, następnie 50-50 i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 46,5 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHCb): Absorpcja przy 1732 cm* (17-keto); 1652-1626 cm4 3(Et0))3,5-dien
Etap B: 3-etoksy-20-formamido-pregna-3,5,17(20)-tien-21-nian etylu.
g tert-butanolanu potasu rozpuszczono w 38 ml tetrahydrofuranu, ochłodzono do 0°C/+5°C, dodano w przeciągu 20 minut 6,8 cm 3 izocyjanooctanu etylu w roztworze w 38 ml tetrahydrofuranu, mieszano 15 minut, dodano w przeciągu 30 minut 15 g produktu sporządzonego w etapie A w 75 ml tetrahydrofuranu. W przeciągu 4 godzin utrzymywano temperaturę pomiędzy 0°/+5°C, dodano roztwór wodny chlorku amonu (7,5 g/75 ml), zatężono częściowo pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia. Dodano 80 ml wody do utworzonej zawiesiny, odsączono wytrącony osad, przemyto wodą, wysuszono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 35°C i otrzymano 20,7 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHCb): Absorpcje przy 3415 i 3390 cm4 (NH); 1695 cm4 (C=0); 1652 i 1626 cm4 (c=c)
EtapC: 20-formami(^<^-^i21-hydr<^l^Łss^^j^ir'w^na-^, 17(20)-dien-3-on.
Ochłodzono do temperatury -5°C w atmosferze obojętnej 10 ml wodorku glinowo-litowego w 100 ml tetrahydrofuranu, dodano 10 g produktu otrzymanego w etapie B, po czym mieszano przez półtorej godziny w temperaturze 0°C. Dodano 2 g chlorku amonu, po czym pozostawiono
173 451 na 50 minut, aby temperatura powróciła do +10°C, dodano 40 ml roztworu 25% chlorku amonu. Mieszano przez 15 minut, odsączono wytrącone kryształy, przemyto mieszaniną chlorek metylenu - metanol (1-1), rozpuszczalnik odparowano otrzymując 10 g surowego produktu, który rozprowadzono w 50 ml chloroformu, dodano 5 ml wody i 5 ml kwasu octowego, mieszano 1 godzinę, dodano ponownie 5 ml kwasu octowego i mieszano przez 5 godzin. Zobojętniono dodatkiem 2n wodorotlenku sodu, zdekantowano, wyekstrahowano fazę wodną do chlorku metylenu, osuszono i usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Po chromatografii na krzemionce (eluent: chlorek metylenu - izopropanol 3% -121%) otrzymano 2,75 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR(CHCl3): Absorpcja przy 3610 cm'1 (OH); 3440 cm'1 (NH); 1672 cm4 (keton sprzężony + formy1); 1616 cm4 (C=C)
Przykład IV. 21-formyloksy-17a-hydroksypregna-4,9(11)-dieno-3(20)-dion. Mieszano w temperaturze otoczenia 0,4 g 20-formamido-21-hydroksypregna-4,9/11/17/20trien-3-onu w 4 ml wody i 2 ml metanolu. Powoli dodano w przeciągu 4 godzin i 30 minut, w temperaturze 23°C 1,2 ml nadkwasu otrzymanego z 0,532 g bezwodnika nadftalowego, 0,8 ml metanolu i 0,4 ml wody utlenionej 50% i mieszano w temperaturze 45°C. Mieszano środowisko reakcji, po czym dodano w ciągu 1 godziny 4 ml wody, mieszano otrzymaną zawiesinę przez 30 minut, odsączono, przemyto mieszaniną metanol-woda (75-25), osuszono pod obniżonym ciśnieniem i otrzymano 0,18 surowego produktu zawierającego mieszaninę oczekiwanego produktu i odpowiadającego a9-11-epoksydu.
Widmo IR: Absorpcja przy 3614 cm4OH (+ zasocjowana); 1740 cm4 1722 cm4 20-keto; 1666 cm4 3-keto Δ 4; 1616 cm4 C=C
Wytwarzanie wyjściowego 20-formamido-21 hydroksypregna-4,9( 11), 17(20)-trien3-onu.
Etap A: 3-etoksy 3,5,9(11)-androstatrien-17-onu
Postępowano tak jak w etapie A w przykładzie III stosując jako substrat 50 g androst4,9(11)-dieno-3,17-dionu.
Otrzymano 37,4 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHCE): Absorpcja przy 1732 cm4 (17,keto); 1656-1629 cm4 (3)Et0)3,5-dien. Etap B: 3-etoksy-20-formamidopregna-3,5,9(11), 17(20)-tetraeno-21-nianu etylu. Postępowano jak w etapie B w przykładzie III stosując 15 g produktu sporządzonego w powyższym etapie A i otrzymano 20,1 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHCE): Absorpcjaprzy 3417 i 3389 cm4 (NH); 1697 cm4 (C=C)’ 1656 i 1629 cm4 (C=C).
Etap C: 3-etoksy-20-formamido-21-hydroksypregna-3,5,9(n)-17(20)-tetraen.
W ciągu 30 minut dodano 2,5 g enamidu sporządzonego w etapie B do 2,8 ml wodorku glinowo-litowego w 25 ml tetrahydrofuranu ochłodzonego do temperatury 0%5°C. Mieszano 15 minut, w ciągu 45 minut dodano 1,6 ml 30% roztworu wodnego fosforanu monosodowego, dodano 10 ml tetrahydrofuranu i mieszano zawiesinę przez 1 godzinę i 30 minut pozostawiając, aby temperatura wróciła do temperatury otoczenia. Przesączono, przemyto mieszaninę tetrahydrofuran-ehloroform 1-1, następnie chloroform-etanol 2-1, odparowano rozpuszczalniki z przesączu, pozostałość chromatografowano na krzemionce (eluent: chlorek metylenu - izopropanol 92, 5-7,5 z 2%0 trietyloaminy) i otrzymano 1,49 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHCE): Absorpcje przy 3437 cm-' (NH); 1608 cm4 (NH); 3612 cm4 (OH); 1657 i 1629 cm4 3(Et0)3,5-dien.
Etap D: 20-forrnamidO'21-hyίIroksypregna-4,9(11)17/20-trien-3-on.
Przez 3 i pół godziny mieszano w atmosferze obojętnej 1 g produktu otrzymanego w etapie
C w 5 ml wody z dodatkiem 5 ml 99,5% kwasu octowego. Przelano na mieszaninę woda/lód, dodano 2,9 g wodorowęglanu sodu, wyekstrahowano fazę wodną chlorkiem metylenu, osuszono, odparowano rozpuszczalnik, pozostałość chromatografowano na krzemionce (eluent: chlorek metylenu-izopropanol 92-8) i odebrano 0,55 g oczekiwanego produktu.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowy sposób wytwarzania pochodnych pregnanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierający 1-4 atomów węgla, ewentualnie podstawiony grupą funkcyjną zawierającą tlen lub azot lub atomem chlorowca lub R1 oznacza rodnik alkenylowy lub alkinylowy zawierające 2-4 atomów węgla, R2 oznacza rodnik alkilowy zawierający 1-4 atomów węgla, pierścienie A, B, C, D mają ewentualnie jedno lub kilka wiązań podwójnych i są ewentualnie podstawione jedną lub kilkoma grupami hydroksylowymi lub ketonowymi ewentualnie chronionymi jednym lub kilkoma atomami chlorowca, jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi lub alkoksylowymi zawierającymi 1-4 atomów węgla lub jednym lub kilkoma rodnikami alkenylowymi lub alkenylowymi zawierającymi 2-4 atomów węgla, znamienny tym, że związek o wzorze 5, w którym R1, R2, A, B, C, i D mają znaczenia podane powyżej, zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, a następnie ewentualnie usuwa się grupy ochronne z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych,jeśli były obecne.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R1, oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, pierścienie A, B, C i D mają ewentualnie jedno lub kilka podwójnych wiązań w pozycjach 1(2), 3(4), 4(5) lub 9(11) lub 3(4) i 5(6) lub 4(5) i 6(7) lub 1(2) i 4(5) lub 1, 3, 5 lub 1(2), 4(5) i 6(7) i są ewentualnie podstawione jedną lub kilkoma grupami hydroksylowymi w pozycjach 3,9 i/lub 11, jedną lub dwoma grupami ketonowymi w pozycji 3 i/lub 11, jednym lub dwoma atomami fluoru, chloru lub bromu w pozycji 6 i/lub 9a, jednym lub kilkoma rodnikami metylowymi lub etylowymi w pozycji 2, 6, 7 i/lub 16α lub 16β, jednym lub dwoma rodnikami metoksylowymi lub etoksylowymi w pozycji 3 i/lub 11 β, rodnikiem winylowym lub allilowym w pozycji 11 β lub rodnikiem etynylowym w pozycji 11 β, związek o wzorze 5, w którym R1, R2, A, B, C i D mają znaczenia podane powyżej, zadaje się nadkwasem w obecności wody, w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, a następnie ewentualnie usuwa się grupy ochronne z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 3, związek o wzorze 6 zadaje się nadkwasem w obecności wody, w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, a następnie ewentualnie usuwa się z grupy ochronne z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 9, w którym linia kropkowana w pozycji 9(11) oznacza drugie wiązanie, a R3 i R4 oznaczają atom wodoru albo linia kropkowana nie oznacza drugiego wiązania, a R3 oznacza atom wodoru, rodnik α-hydroksylowy lub rodnik okso zaś R4 oznacza atom wodoru bądź R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza rodnik α-hydroksylowy, związek o wzorze 8, w którym symbole mają wyżej podane znaczenie, zadaje się nadkwasem w obecności wody, w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, a następnie ewentualnie usuwa się z grupy ochronne z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 11, związek o wzorze 10 zadaje się nadkwasem w obecności wody, w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, a następnie ewentualnie usuwa się z grupy ochronne z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 15, związek o wzorze 14 zadaje się nadkwasem w obecności wody, w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, a następnie ewentualnie usuwa się z grupy ochronne z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
- 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że jako związek środek utleniający stosuje się kwas nadftalowy.173 451
- 8. Sposób wedhig zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że reakcję: prowadzi się w ^αποίπ.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9113777A FR2683530B1 (fr) | 1991-11-08 | 1991-11-08 | Nouveau procede de preparation de derives 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles du pregnane et nouveaux intermediaires. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL173451B1 true PL173451B1 (pl) | 1998-03-31 |
Family
ID=9418742
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92315752A PL173451B1 (pl) | 1991-11-08 | 1992-11-06 | Nowy sposób wytwarzania pochodnych pregnanu |
| PL92296513A PL173273B1 (pl) | 1991-11-08 | 1992-11-06 | Nowy sposób wytwarzania 20-okso-17alfa,21-dihydroksylowych pochodnych pregnanu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92296513A PL173273B1 (pl) | 1991-11-08 | 1992-11-06 | Nowy sposób wytwarzania 20-okso-17alfa,21-dihydroksylowych pochodnych pregnanu |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5352808A (pl) |
| EP (1) | EP0546875B1 (pl) |
| JP (1) | JP3492717B2 (pl) |
| KR (1) | KR100220541B1 (pl) |
| CN (1) | CN1036719C (pl) |
| AT (1) | ATE142637T1 (pl) |
| AU (1) | AU666504B2 (pl) |
| CA (1) | CA2082284C (pl) |
| DE (1) | DE69213680T2 (pl) |
| DK (1) | DK0546875T3 (pl) |
| ES (1) | ES2091426T3 (pl) |
| FR (2) | FR2683530B1 (pl) |
| GR (1) | GR3021336T3 (pl) |
| HU (1) | HU213610B (pl) |
| MX (1) | MX9206354A (pl) |
| PL (2) | PL173451B1 (pl) |
| RU (1) | RU2106354C1 (pl) |
| TW (1) | TW228525B (pl) |
| ZA (1) | ZA928577B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090306400A1 (en) * | 2006-03-27 | 2009-12-10 | Henri John T | Convergent process for the synthesis of taxane derivatives. |
| CN102532230B (zh) * | 2011-12-31 | 2013-02-13 | 赵云现 | 17a,21－二羟基黄体酮的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR58097E (fr) * | 1948-03-16 | 1953-09-21 | Balai-brosse en caoutchouc, de forme et d'aspect variables, destiné au nettoyage intégral de toutes cuvettes, baignoires, lavabos, bidets, w.c. | |
| FR1167928A (fr) * | 1956-06-25 | 1958-12-03 | Chimiotherapie Lab Franc | Procédé de préparation de dérivés acyloxylés de stéroïdes |
| GB1440063A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids |
| DE2603266A1 (de) * | 1976-01-29 | 1977-08-11 | Hoechst Ag | 17-hydroxyacetylsteroide und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2462445A1 (fr) * | 1979-07-31 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17-/(hydroxymethyl) (formamido) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l'introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle |
| IT1134455B (it) * | 1980-11-26 | 1986-08-13 | Lepetit Spa | Procedimento per la preparazione di derivati 16alfa-idrossi-17alfa-aminopregnanici |
| FR2498607A1 (fr) * | 1981-01-29 | 1982-07-30 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de 17a-hydroxy 17b-hydroxyacetyle steroides, produits intermediaires correspondants et produits finals obtenus |
| EP0123734A1 (en) * | 1983-04-29 | 1984-11-07 | Gist-Brocades N.V. | 17-(Isocyano-sulfonylmethylene)-steroids, 17-(formamido-sulfonylmethylene)-steroids and their preparation |
| FR2552766B1 (fr) * | 1983-10-04 | 1987-06-26 | Theramex | Nouveau procede de preparation de derives de la serie du 17 a-hydroxy 19-nor progesterone |
| US4600538A (en) * | 1984-08-02 | 1986-07-15 | The Upjohn Company | Corticosteroids from 17-keto steroids via 20-cyano-Δ17 (20)-pregnanes |
| US4568492A (en) * | 1984-09-14 | 1986-02-04 | The Upjohn Company | Δ16-20-Keto steroid conversion to 17α-hydroxy-20-keto steroids |
| KR0138777B1 (ko) * | 1988-04-08 | 1998-04-30 | 쟝 끌로드 비에유포스 | 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드, 그의 제조방법 및 코르티코스테로이드 제조에의 이용 |
| FR2681069B1 (fr) * | 1991-09-06 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de l'hydrocortisone et nouveaux intermediaires. |
-
1991
- 1991-11-08 FR FR9113777A patent/FR2683530B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-14 FR FR9204564A patent/FR2683820B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-03 RU RU92004389A patent/RU2106354C1/ru active
- 1992-11-05 US US07/972,228 patent/US5352808A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-05 DK DK92402996.0T patent/DK0546875T3/da active
- 1992-11-05 AT AT92402996T patent/ATE142637T1/de active
- 1992-11-05 DE DE69213680T patent/DE69213680T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-05 MX MX9206354A patent/MX9206354A/es unknown
- 1992-11-05 EP EP92402996A patent/EP0546875B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-05 ES ES92402996T patent/ES2091426T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-06 AU AU28190/92A patent/AU666504B2/en not_active Expired
- 1992-11-06 CA CA002082284A patent/CA2082284C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-06 PL PL92315752A patent/PL173451B1/pl unknown
- 1992-11-06 JP JP32137092A patent/JP3492717B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-06 ZA ZA928577A patent/ZA928577B/xx unknown
- 1992-11-06 HU HU9203491A patent/HU213610B/hu unknown
- 1992-11-06 PL PL92296513A patent/PL173273B1/pl unknown
- 1992-11-07 KR KR1019920020871A patent/KR100220541B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-07 CN CN92112854A patent/CN1036719C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-09 TW TW081108958A patent/TW228525B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-11 GR GR960400571T patent/GR3021336T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2091426T3 (es) | 1996-11-01 |
| US5352808A (en) | 1994-10-04 |
| JPH05194583A (ja) | 1993-08-03 |
| HU9203491D0 (en) | 1993-01-28 |
| CA2082284C (fr) | 2000-02-15 |
| ZA928577B (en) | 1993-11-08 |
| AU666504B2 (en) | 1996-02-15 |
| FR2683820B1 (fr) | 1995-05-19 |
| EP0546875B1 (fr) | 1996-09-11 |
| FR2683530A1 (fr) | 1993-05-14 |
| EP0546875A3 (en) | 1994-05-18 |
| DK0546875T3 (da) | 1996-11-25 |
| GR3021336T3 (en) | 1997-01-31 |
| JP3492717B2 (ja) | 2004-02-03 |
| KR100220541B1 (ko) | 1999-10-01 |
| CN1072182A (zh) | 1993-05-19 |
| ATE142637T1 (de) | 1996-09-15 |
| CA2082284A1 (fr) | 1993-05-09 |
| KR930010054A (ko) | 1993-06-21 |
| PL296513A1 (en) | 1993-07-12 |
| DE69213680T2 (de) | 1997-03-06 |
| AU2819092A (en) | 1993-05-13 |
| RU2106354C1 (ru) | 1998-03-10 |
| HU213610B (en) | 1997-08-28 |
| PL173273B1 (pl) | 1998-02-27 |
| MX9206354A (es) | 1993-05-01 |
| CN1036719C (zh) | 1997-12-17 |
| FR2683820A1 (fr) | 1993-05-21 |
| HUT64360A (en) | 1993-12-28 |
| TW228525B (pl) | 1994-08-21 |
| EP0546875A2 (fr) | 1993-06-16 |
| DE69213680D1 (de) | 1996-10-17 |
| FR2683530B1 (fr) | 1994-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5565588A (en) | 9-alpha-hydroxy steroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro derivatives and pharmaceutical preparations containing said steroids | |
| US5194602A (en) | 9α-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids | |
| JPH0717673B2 (ja) | １７−（ホルムアミド−スルホニルメチレン）−ステロイドの製造方法 | |
| US4404141A (en) | Δ9(11) - And Δ16 -21-chloro-20-keto steroids of the pregnane and D-homopregnane series, their preparation and use as intermediates for the synthesis of highly effective corticoids | |
| US6768014B2 (en) | PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES | |
| US4383947A (en) | Introduction of a fluorine atom | |
| PL173451B1 (pl) | Nowy sposób wytwarzania pochodnych pregnanu | |
| US4689410A (en) | Novel 23-dihydro-oxazolyl steroids | |
| US4102908A (en) | Process for the preparation of pregnane derivatives | |
| CS250695B2 (en) | Method of pregnane derivatives production | |
| Huy et al. | An Efficient Procedure for the Synthesis of 21-Acetoxypregna-1, 4, 9 (11), 16-tetraene-3, 20-dione | |
| US3931167A (en) | Process for the manufacture of 3-keto-6-azido-4,6-bis-dehydro-steroids and intermediates useful therein | |
| US3980680A (en) | Process for the preparation of 21-desoxy-17-acyloxy-4-pregnenes and of 21-iodo-21-desoxy-17-acyl oxy-4-pregnene intermediates useful therein | |
| HU185797B (en) | Process for producing 3-oxo-17-alpha-ethinyl-17beta-trifluoroacetoxy-gonane derivatives | |
| GB2065660A (en) | Anti inflammatory 2- bromo-6 beta -fluoro-9 alpha -halo steroids of the pregna-1,4-dien-3-one series | |
| CS257790B2 (en) | Method of 20-benzoyl aminopregnane's new derivatives production | |
| HU197025B (en) | Process for producing 21-benzoyloxy-pregnene derivatives | |
| JPH0753750B2 (ja) | 新規なプレグナン化合物およびその製造方法 | |
| EP0054390A1 (en) | Dehalogenation of steroids |