PL173273B1 - Nowy sposób wytwarzania 20-okso-17alfa,21-dihydroksylowych pochodnych pregnanu - Google Patents

Nowy sposób wytwarzania 20-okso-17alfa,21-dihydroksylowych pochodnych pregnanu

Info

Publication number
PL173273B1
PL173273B1 PL92296513A PL29651392A PL173273B1 PL 173273 B1 PL173273 B1 PL 173273B1 PL 92296513 A PL92296513 A PL 92296513A PL 29651392 A PL29651392 A PL 29651392A PL 173273 B1 PL173273 B1 PL 173273B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
water
compound
peracid
optionally
Prior art date
Application number
PL92296513A
Other languages
English (en)
Other versions
PL296513A1 (en
Inventor
Jean Buendia
Michel Vivat
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of PL296513A1 publication Critical patent/PL296513A1/xx
Publication of PL173273B1 publication Critical patent/PL173273B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1 Nowy sposób wytwarzania 20-okso-17a ,21-dihydroksylo- wych pochodnych pregnanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy 1-4 atomów wegla, ewentual- nie podstawiony grupafunkcyjna zawierajaca tlen lub azot lub ato- mem chlorowca lub R1 oznacza rodnik alkenylowy lub alkmylowy zawierajace 2-4 atomów wegla, R 2 oznacza rodnik alkilowy zawie- rajacy 1-4 atomów wegla, pierscienie A, B, C i D m aja ewentualnie jedno lub kilka wiazan podwójnych 1 sa ewentualnie podstawione je d n a lub kilkom a grupami hydroksylowymi lub ketonowymi ewen- tualnie chronionymi jednym lub kilkom a atomami chlorowca, jed - nym lub kilkoma rodnikami alkilowymi lub alkoksylowymi zawierajacymi 1-4 atomów wegla lub jednym lub kilkoma rodnika- mi alkenylowymi lub alkinylowymi zawierajacymi 2-4 atomów we- gla, znam ienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R 2, A, B, C 1 D m aja znaczenia podane powyzej, zadaje sie nadkwasem w obe- cnosci wody w rozpuszczalniku co najmniej czesciowo m ie- szajacym sie z w oda otrzymujac zwiazek o wzorze 3, w którym R1, Ra, A, B, C i D m aja znaczenia podane powyzej, który poddaje sie alkoholizie lub hydrolizie w obecnosci zasady, korzystnie wodorot- lenku lub weglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w srodowisku kwasnym, a nastepnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych 1 keto- nowych, jesli byty obecne PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania 20-okso-17a,21-dihydroksylowych pochodnych pregnanu.
Sposób według wynalazkuj est nowym sposobem, dotychczas nie opisanym w literaturze.
Znany był sposób utleniania wyjściowych eno-amidów o wzorze 2, opisanych poniżej, nadkwasami. Sposobem tymjednaknie można było wytworzyć powyższych pochodnych pregnanu.
Sposób ten opisano w publikacji Nedelec i wsp. J. Chem. Soc. Chem. Com. (1981) str. 775.
W sposobie tym prowadzono powyższą reakcję utleniania bez dodawania wody. Tego rodzaju próby, jak stwierdzono w powyższej publikacji, prowadzone na związku zawierającym aromatyczny pierścień A były bezowocne, ponieważ prowadziły do odcięcia łańcucha w pozycji 17 prowadząc do odpowiadającej pochodnej 17-okso. Inna próba tego typu stosowana do pregna-4, 1.7/20/-dien-3-onu została opisana poniżej w części doświadczalnej.
Według powyższej publikacji, wprowadzenie grupy funkcyjnej zawierającej tlen do łańcucha w pozycji 17 było możliwe jedynie przy zastosowaniu szczególnego reagenta, czterooctanu ołowiu, sposobem opisanym przez Bartona i wsp. w J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1(1975), 1242. Sposób ten prowadzi pośrednio do dwuoctanu w pozycji 17α,21. Tę szczególnąmetodę stosowano do utleniania pochodnej 9a-OH w europejskim zgłoszeniu patentowym. 0 336 521. Podano tam, że reagent korzystnie stosuje się w środowisku bezwodnym.
W rzeczywistości okazało się, że wiązanie poszczególnego enamidu w pozycji 17 jest bardzo wrażliwe wobec środków utleniających, a zwłaszcza nadkwasów. W dalszym ciągu publikacji Nedelec i wsp. przyjęto, że te enamidy, które stanowią wybrane produkty pośrednie w odtworzeniu łańcucha w pozycji 17 kortizonu wymagają zastosowania określonego reagenta, który przede wszystkim jest reagentem hydroksylowania a nie utleniania.
W powyższej publikacji Nedelec i wsp. stwierdzono, że utlenianie, zwłaszcza przy użyciu nadkwasów, związków o wzorze 2, prowadziło do związków 17 okso na drodze obcięcia bocznego łańcucha w pozycji 17, a nie do oczekiwanych związków o wzorze 3.
173 273
W przykładzie II niniejszego opisu, poniżej zilustrowano sposób prowadzenia reakcji według powyższej publikacji, to jest bez dodawania wody.
W sposobie według wynalazku czynnik utleniający czyli nadkwas, stosuje się w obecności wody i ta szczególna cecha, która nie była ani opisana ani nawet sugerowana w znanym stanie techniki, w zasadniczy sposób zmienia przebieg reakcji.
Dzięki temu sposób według wynalazku umożliwia pokonanie wcześniejszego przekonania, że reakcja taka jest niemożliwa do przeprowadzenia, wykazując, że jest możliwe w warunkach nieoczywistych dla tego typu reakcji, to znaczy w obecności wody, utlenianie z dobrą wydąjnościąenamidu o wzorze 2 nadkwasami i to w warunkach przemysłowych, otrzymując odpowiadające pochodne 17a,21-dihydroksylowe. Proces prowadzi pośrednio do monomrówczanu w pozycji 21 (związek o wzorze 3), który bardzo łatwo hydrolizuje się, zwłaszcza za pomocą alkoholizy w środowisku kwaśnymzlub zasadowym.
Znana reakcja utleniania eno-amidów o wzorze 2, opisana w powyższej publikacji Nedelec i wsp. nie prowadziła do wytworzenia związków o wzorze 1.
Sposób według wynalazku, polegający na przeprowadzeniu tej reakcji w obecności wody, po raz pierwszy umożliwił otrzymanie w niej pożądanych związków o wzorze 1.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1, w którym R, oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierający 1-4 atomów węgla, ewentualnie podstawiony grupą funkcyjnązawierającątlen lub azot lub atomem chlorowca lub R1 oznacza rodnik alkenylowy lub alkinylowy zawierające 2-4 atomów węgla, R2 oznacza rodnik alkilowy zawierający 1-4 atomów węgla, pierścienie A, B, C, i D mają ewentualnie jedno lub kilka wiązań podwójnych i sąewentualnie podstawione jedną lub kilkoma ..grupami hydroksylowymi, lub ketonowymi, ewentualnie chronionymi, jednym lub kilkoma atomami chlorowca, jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi lub alkoksylowymi zawierającymi 1-4 atomów węgla, lub jednym lub kilkoma rodnikami alkenylowymi lub alkmylowymi zawierającymi 2-4 atomów węgla; sposób polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym Rb R2, A, B, C i D mająznaczenie podane powyżej, zadaje się nadkwasem w obecności wody i w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą otrzymując związek o wzorze 3, w którym Rb R2, A, B, C i D mająznaczenie podane powyżej, który poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
Gdy R1 oznacza rodnik alkilowy, korzystnie jest to rodnik metylowy lub etylowy.
Gdy R1 oznacza rodnik alkilowy podstawiony grupą funkcyjną zawierającą tlen, korzystnie jest to rodnik hydroksymetylowy lub hydroksyetylowy, rodnik formylowy lub rodnik acetylowy.
Gdy R1 oznacza rodnik alkilowy podstawiony grupą funkcyjną zawierającą azot, korzystnie jest to rodnik cyjanowy lub rodnik aminometylowy lub aminoetylowy.
Gdy Rt oznacza rodnik alkilowy podstawiony chlorowcem, korzystnie jest to rodnik -CH2Hal, w którym Hal oznacza atom chloru, fluoru lub bromu.
Gdy R1 oznacza rodnik alkenylowy, korzystnie jest to rodnik winylowy lub allilowy.
Gdy R1 oznacza rodnik alkinylowy, korzystnie jest to rodnik etynylowy.
R2 korzystnie oznacza rodnik metylowy lub etylowy.
Gdy pierścienie A, B, C i D mająjedno lub kilka podwójnych wiązań, korzystnie są to podwójne wiązania w pozycjach 1/2/, 3/4/, 4/5/ lub 9/11/ lub układ skoniugowanych wiązań podwójnych w pozycjach 3/4/1 5/6/ lub 6/7/ i 4/5/ lub 1/2/ i 4/5/ lub układ aromatyczny z trzema podwójnymi wiązaniami w pozycjach 1,3,5 lub układ trzech podwójnych wiązań 1/2,4/5/, 6/7/.
Gdy pierścienie A, B, C i D podstawione sąjedną lub kilkoma grupami hydroksylowymi, korzystnie są to grupy hydroksylowe w pozycjach 3,9 lub 11. Gdy grupa lub grupy hydroksylowe są chronione, korzystnie są one chronione w postaci estrów kwasów organicznych, na przykład octowego lub mrówkowego, lub eterów z niższym alkilem, na przykład metylem lub etylem; eterów sililowych na przykład trójjilkiios iii lowego takiego jak trimetylowy lub dimetylo-tert-butylosililo173 273 wy, trój arylosil ilowego takie jak trifenylosililowy lub diaryloalkilosililowego takiego jak difenylo-tert-butylosihlowy lub jeszcze eteru tetrahydropirany lowego.
Gdy pierścień A, B, C i D podstawione sąjecbtąlub kilkoma grupami ketonowymi, kozzysto nie sąto grupy ketonowe w pozycji 3 lub 11. Gdy grupa ketonowa w pozycji 3 jest chroniona, korzystnie jest ona chroniona w postaci ketalu lub tioketalu cyklicznego lub niecyklicznego, lub eteru enolu lub oksymu. Gdy grupa ketonowa w pozycji 11 jest chroniona, korzystnie chroniona jest w postaci eteru enolowego.
Gdy pierścienie A, B, C i D sąpodstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowców, korzystnie są one podstawione atomem fluoru, chloru lub bromu w pozycji 6 lub 9α
Gdy pierścienie A, B, C i D sąpodstawione jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, korzystnie sąone podstawione rodnikiem metylowym lub etylowym w pozycjach 2,6,7,16α lub 16β.
Gdy pierścienie A, B, C i D sąpodstawione jednym lub kilkoma rodnikami alkoksylowymi, korzystnie sąone podstawione rodnikiem metoksylowym lub etoksylowym w pozycji 3 lub 11 β.
Gdy pierścienie A, B, C i D sąpodstawione jednym lub kilkoma rodnikami alkenylowymi, korzystnie sąto na przykład rodniki winylowe lub allilowe w pozycji 11 β.
Gdy pierścienie A, B, C i D sąpodstawione jednym lub kilkoma rodnikami alkinylowymi, korzystnie jest to rodnik etynylowy w pozycji 11 β na przykład.
W przypadku wytwarzania korzystnych związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, pierścienie A, B, C i D mają ewentualnie jedno lub kilka podwójnych wiązań w pozycjach 1/2/, 3/4/, 4/5/ lub 9/11/ lub 3/4/ i 5/6/ lub 4/5/ i 6/7/ lub 1/2/ i 4/5/ lub 13,5 lub 1/2/, 4/5/ i 6/7/ i są ewentualnie podstawione j edną lub kilkoma grupami hydroksylowymi w pozycj ach 3, 9 i/lub 11, j edną lub dwoma grupami ketonowymi w pozycji 3 i/lub 11 , jednym lub dwoma atomami fluoru, chloru lub bromu w pozycji 6 i/lub 9o, jednym lub kilkoma rodnikami metylowymi lub etylowymi w pozycji 2, 6,7 i/lub 16alub 16(3, jednym lub dwoma rodnikami metoksylowymi lub etoksylowymi w pozycji 3 i/lub lip, rodnikiem winylowym lub allilowym w pozycji 11 β lub rodnikiem etynylowym w pozycji 11β, związek o wzorze 2, w którym Rb R2, A, B, C i D mają znaczenia podane powyżej, zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, po czym otrzymany produkt poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
W przypadku wytwarzania korzystnych związków o wzorze 10, w którym linia przerywana w pozycji 9/11/ oznacza drugie wiązanie i R3 i R4 oznaczająatom wodoru albo linia przerywana w pozycji 9/11/ nie oznacza drugiego wiązania i bądź R3 oznacza atom wodoru, rodnik β-hydroksylowy lub grupę okso i R4 oznacza atom wodoru bądź R3 oznacza atom wodoru i R4 oznacza rodnika-hydroksylowy, związek o wzorze 4, w którym wszystkie symbole mająznaczenia podane powyżej, zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, po czym otrzymany produkt poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
W przypadku wytwarzania korzystnych związków o wzorze 11, związek o wzorze 5 zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, po czym otrzymany produkt poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
W przypadku wytwarzania korzystnych związków o wzorze 12, związek o wzorze 6 zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, po czym otrzymany produkt poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku
173 273 kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
W przypadku wytwarzania korzystnych związków o wzorze 14, związek o wzorze 8 zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku, co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, po czym otrzymany produkt poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
Jako korzystne wytwarzane związki można również wymienić związki o wzorze 15, otrzymywane z wyjściowych związków o wzorze 9 oraz związki o wzorze 13, otrzymywane ze związków o wzorze 7 sposobem opisanym powyżej.
Nadkwas stosowany w sposobie według wynalazku może być dobrany z grupy obejmującej, na przykład kwas nadbenzoesowy, metachloronadbenzoesowy, nadoctowy, nadbursztynowy, nadftalowy, nadmrówkowy lub nadwolframowy, a zwłaszcza kwas nadftalowy.
Rozumie się samo przez -się, że można, bez wychodzenia poza zakres wynalazku, stosować nadkwasy sporządzone doraźnie, działaniem wody utlenionej na odpowiadający kwas lub bezwodnik.
Jako rozpuszczalnik stosować można alkohol, na przykład metanol, etanol, izopropanol, eter, na przykład tetrahydrofuran, dioksan, ester, na przykład octan etylu, keton, na przykład aceton, metyloetyloketon, amid, na przykład dimetyloformamid; można jeszcze stosować na przykład acetonitryl lub kwas octowy. Szczególnie korzystne są alkanole.
Reakcję można ewentualnie prowadzić w obecności środka przenoszącego fazę, którym może na przykład być chlorek trietylobenzyloamoniowy lub bromek tetrabutyloamoniowy. Alkoholizę związku o wzorze 3 korzystnie przeprowadza się w obecności zasady takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, na przykład sodu lub potasu lub węglanu alkalicznego, na przykład sodu lub potasu lub węglanu alkalicznego, na przykład węglanu sodu lub potasu, lub w obecności wodnego mocnego kwasu takiego jak kwas nieorganiczny lub organiczny na przykład kwas solny, bromowodorowy, siarkowy lub octowy.
Zasadę można stosować w ilości katalitycznej. Jako alkohol korzystnie stosuje się metanol lub etanol.
Można również prowadzić hydrolizę związku o wzorze 3 z zastosowaniem zasad wymienionych powyżej.
Zatem, jak wskazano powyżej, jako związek wyjściowy w sposobie według wynalazku można stosować związek o wzorze 2, w którym ewentualnie obecne grupa hydroksylowa i grupa ketonowa są chronione. Samo przez się jest zrozumiałe, że zależnie od charakteru grupy lub grup ochronnych, to znaczy czy są one wrażliwe czy nie, w środowisku kwaśnym lub zasadowym, otrzymane związki o wzorze 3, a następnie o wzorze 1 wymagająusuwania grup ochronnych. Jeśli pragnie się tego uniknąć, trzeba wybrać odpowiedni rodzaj ochrony. Ten wybór należy oczywiście do prowadzącego proces.
Wynalazek obejmuj e również sposób określony powyżej, który prowadzi się bez wyodrębniania pośredniego związku o wzorze 3.
Korzystne warunki prowadzenia procesu są takie same jak podane powyżej.
Można jedynie zaznaczyć, że korzystne może być zneutralizowanie mocy utleniającej środowiska przed alkoholizą lub hydrolizą mrówczanu o wzorze 3.
Związki o wzorze 2 są ogólnie znane i są opisane zwłaszcza w europejskim opisie patentowym nr 023 856. Niektóre z tych związków zawierające funkcyjne grupy hydroksylowe lub ketonowe czy to w postaci chronionej czy to w postaci niechronionej mogą nie być opisane, ale dla prowadzącego proces znane będzie przygotowanie jednej bądź drugiej postaci wychodząc ze związku znanego.
Związki o wzorze I otrzymane sposobem według wynalazku są bądź związkami znanymi z uwagi na ich działanie lecznicze, bądź stanowią znane produkty pośrednie, które można wykorzystać do wytwarzania związków terapeutycznie czynnych.
173 273
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. 11β, 17α, 21-trihydr(^l^:^;^-^[^i^i^e^n--^-c^in:o^;3,:20-dion (Hydrokortizon)
Etap A: 21-formyloksy-11 β, 17cx-dihydroksy-pregn-4-eno-3,20-dion
W atmosferze gazu obojętnego zmieszano 0,81 g 20-formamido-11 e,21-dihydroksypregna-4,17(20)-dien-3-onu, 6,4 ml wody i 6,4 ml metanolu. Mieszając w temperaturze 22-23°C dodano 0,8 ml 50% kwasu nadftalowego (otrzymanego z 2 g bezwodnika ftalowego, który solubilizowano w temperaturze 40°C w ciągu 15 minut w mieszaninie 1 ml wody utlenionej 50% i 2 ml metanolu), po czym po 1 godzinie 30 minutach mieszania od nowa dodano 0,8 ml kwasu nadftalowego i, po 4 godzinach, ponownie 0,5 ml kwasu nadftalowego. Po 3 godzinach mieszania ochłodzono do temperatury 5°C i odsączono kryształy, po czym przemyto je wodąi wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i osuszono. Otrzymano 0,586 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (nujol):
Absorpcje przy 3420 i 3315 cm'1 (OH), 171511625 cm'1 (C=O mrówczanu, 20-keto i delta
4-3-keto).
Widmo NMR (DMSO): 18-CH3: 0,77 (s); 19-CH3: 1,37 (s); Hn: 4,27 (m); 1H (mobilny): 4,36 (d) i 5,44 (s); CO-CH2-O: 4,83 (d) i 5,18 (d); H4: 5,56 (s); -CHO: 8,33 (s)
Etap B: 11j),17a,21-tnhydroksy-pregn-4-eno-3,20-dion (Hydrokortizon).
W atmosferze gazu obojętnego mieszano 0,575 g produktu otrzymanego w etapie A i 10 ml metanolu, po czym dodano 0,05 g węglanu potasu. Mieszano w ciągu 30 minut, po czym dodano 0,7 ml 1n kwasu siarkowego. Zatężono pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na krzemionce eluując mieszaniną chloroform-metanol (95-5). Tym sposobem otrzymano 0,502 g hydrokortizonu. Temperatura topnienia 210°C.
[a]D = +151,6° (c=1% EtOH).
Przykład II. Próba w środowisku bezwodnym.
W atmosferze gazu obojętnego zmieszano 0,05 g 20-formamido-11 [3,:21 -dihydroksy-pregna-4,17(20)-dien-3-onu i 0,5 ml metanolu. Dodano w temperaturze otoczenia 0,5 g kwasu nadftalowego i mieszano przez 20 godzin. Analiza chromatograficzna środowiska reakcyjnego w układzie rozpuszczalnikowym chlorek metylenu-metanol (95-5) ujawniła brak produktu wyjściowego i całkowitąnieobecność 21 -mrówczanu hydrokortizonu oraz znaczną ilość 11 fi-hydroksvandrostt4-eno-3,17-dionu identyfikowanego przez porównanie z próbkąkontrołnąRf =0,39.
Widmo NMR (CDCl·,, 300 MHz):
1,17 (s): 18-CH3; 1,47 (s); 19-CH3; 4,47 (q); Hn ekwatonal; 5,70 (d): H4.
Wytwarzanie: 20-fo2mαmido-11β,21-dlhhdroksypr2gna-4,17(2ϋ)-dien-3-oI-u g 3-etoksy-11(,21-dihydroksy-2-formamidopretg7a-3,5-17(20)-tnenu (opisanego w europejskim opisie patentowym 023 856 rozpuszczono w 90 ml kwasu octowego o 5% wody i mieszano przez 30 minut w temperaturze otoczenia w atmosferze gazu obojętnego. Schłodzono do temperatury około 0°C i powoli dodano 140 ml amoniaku o stężeniu 22°Be i wyekstrahowano do chloroformu. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono do sucha. Otrzymano 8,1 g oczekiwanego produktu, który można oczyścić chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chloroform-metanol (95-5).
Temperatura topnienia około 238°C [a]D = +91 2,5° (c = 0,5% etanolu)
Widmo IR (nujol) absorpcje przy 3435-3242 cm'1 (NH/OH); 1665-1655 cm'1 (0=0); 1610-1523 cm'1 (C=C sprzężone-NH deformacja)
Przykład III. 17(a,21-dihydroksypregn-4-eno-3,20-dion
Etap A: 21-fbrmyloksy-17α'-hydroksyp2egn-4-eno-3,20-dion
W temperaturze otoczenia mieszano 2 g 20-formαmido-21-hydeoksypregna-4,17(20)'dien3-onu w 20 cm3 wody i 20 cm3 metanolu. Powoli wprowadzono w przeciągu 3 godzin i 30 minut, w temperaturze 23°C, 7 ml nadkwasu otrzymanego z 2,66 g bezwodnika nadftalowego, 4 ml metanolu 11,9 ml wody utlenionej 50% i mieszano przez 2 godziny. Mieszano środowisko reakcji, po czym w przeciągu 1 godziny dodano 20 ml wody, mieszano otrzymaną zawiesinę, odciśnięto,
173 273 przemyto mieszaniną metanol-woda (1-1), osuszono pod obniżonym ciśnieniem i odebrano 1,4 g surowego produktu, który chromatografowano na krzemionce (eluent: chlorek metylenu-metanol 85-15, a następnie 80-20).
Otrzymano 0,9 g oczekiwanego produktu.
Temperatura topnienia 186°C
Widmo IR:
Absorpcjeprzy 3615 cm1 OH (+ związana); 1739 cm4 C=0; 1722 cm4 20-keto; 1661 cm4 3-keto Δ4; 1615 cm4 C=C.
Etap B. 17α,21dihydroksypregn-4-eno-3,20-dion
W ciągu 30 minut w atmosferze gazu obojętnego mieszano 0,27 gproduktu otrzymanego w etapie A w 5 ml metanolu, dodano 20 mg węglanu potasu, mieszano 30 minut, dodano 10 ml wody, mieszano 10 minut, odsączono wytrącony osad, przemyto wodą, osuszono pod obniżonym ciśnieniem i otrzymano 0,204 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHCŁ3):
Absorpcja przy 3615 cm4 (OH); 1708-1661 cm4 (C=0); 1615 cm4 (C=C)
Wytwarzanie 20-formamido-21 -hydroksypregna-4,17 (20)-dien-3-onu
Etap A: 3etoksy-3,5-androstadien-17-on
W atmosferze obojętnej w temperaturze 65°C mieszano 50 g androst-4-eno-3,17-dionu w 150,ml etanolu w obecności 50 ml ortomrówczanu etylu. Po zakończeniu rozpuszczania dodano
2,5 ml etanolowego roztworu kwasu siarkowego (0,2 ml/100 ml). Po 1 godzinie reakcję odstawiono, aby temperatura powróciła do 60°C, następnie 50°C, zaszczepiono krystalizację, ochłodzono do temperatury 25°C w przeciągu półtorej godziny, dodano 10 ml wody, mieszano półtorej godziny, ponownie dodano 10 ml wody, mieszano przez 40 minut, odsączono wytrącone kryształy, przemyto mieszaniną woda-alkohol 25-75, następnie 50-50 i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 46,5 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHC13):
Absorpcja przy 1732 cm4 (17-keto); 1652-1626 cm4 3(EtO)3,5-dien
Etap B: 3-etoksy-20-formamidopregna-3,5,17('20)-tnen-21-man etylu g tert-butanolanu potasu rozpuszczono w 38 ml tetrahydrofuranu, ochłodzono do 0°C/+5°C, dodano w przeciągu 20 minut 6,8 cm3 izocyjanooctanu etylu w roztworze w 38 ml tetrahydrofuranu, mieszano 15 minut, dodano w przeciągu 30 minut 15 g produktu sporządzonego w etapie A w 75 ml tetrahydrofuranu. W przeciągu 4 godzin utrzymywano temperaturę pomiędzy 0°C/+5°C, dodano roztwór wodny chlorku amonu (7,5 g/75 ml), zatężono częściowo pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia. Dodano 80 mł wody do utworzonej zawiesiny, odsączono wytrącony osad, przemyto wodą, wysuszono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 35°C i otrzymano 20,7 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHC13):
Absorpcje przy 3415 i 3390 cm4 (NH); 1695 cm4 (C=O); 1652 i 1626 cm4 (C=C)
Etap C: 20-formamido-21-hydroksypregna-4,17(20)-dien-3-on
Ochłodzono do temperatury -5°C w atmosferze obojętnej 10 ml wodorku glinowo-litowego w 100 ml tetrahydrofuranu, dodano 10 g produktu otrzymanego w etapie B, po czym mieszano przez półtorej godziny w temperaturze 0°C. Dodano 2 g chlorku amonu, po czym pozostawiono na 50 minut, aby temperatura powróciła do około +10°C, dodano 40 ml roztworu 25% chlorku amonu. Mieszano przez 15 minut, odsączono wytrącone kryształy, przemyto mieszaniną chlorek metylenu - metanol (1-1), rozpuszczalnik odparowano otrzymując 10 g surowego produktu, który rozprowadzono w 50 ml chloroformu, dodano 5 ml wody i 5 ml kwasu octowego, mieszano 1 godzinę, dodano ponownie 5 ml kwasu octowego i mieszano przez 5 godzin. Zobojętniono dodatkiem 2n wodorotlenku sodu, zdekantowano, wyekstrahowano fazę wodną do chlorku metylenu, osuszono i usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Po chromatografii na
173 273 krzemionce (eluent: chlorek metylenu - izopropanol 3% -12%) otrzymano 2,75 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHC13):
Absorpcja przy 3610 cm'1 (OH); 3440 cm4 (NH); 1672 cm4 (keton sprzężony + formyl); 1616 cm'1 (OC)
Przykład IV. 17a,21-dihydroksypregna-4,9(11)-dieno-3,20-dion
Etap A: 21-formyloksy-17a-hydroksypregna-4,9(11)-dieno-3(20)-dion
Mieszano w temperaturze otoczenia 0,4 g 20-formamid0-21-hydroksypregna-4,9/1 17/20/-trien-3-onu w 4 ml wody i 2 ml metanolu. Powoli dodano w przeciągu 4 godzin i 30 minut, w temperaturze 23°C 1,2 ml nadkwasu otrzymanego z 0,532 g bezwodnika nadftalowego, 0,8 ml metanolu i 0,4 ml wody utlenionej 50% i mieszano w temperaturze 45°C. Mieszano środowisko reakcji, po czym dodano w ciągu 1 godziny 4 ml wody, mieszano otrzymaną zawiesinę przez 30 minut, odsączono, przemyto mieszaninąmetanol-woda (75-25), osuszono pod obniżonym ciśnieniem i otrzymano 0,18 g surowego produktu zawierającego mieszaninę oczekiwanego produktu i odpowiadającego a9,l--epoksydu.
Widmo IR:
Absorpcja przy 3614 cm''OH (+ zasocjowana); 1740 cm4; 1722 cm4 20-keto; 1666 cm4 3-keto A 4; 1616 cm4 C=C
Etap B: 17ia,21-dihydrok^;y^:^<^ig^i^--^,'9/11/-dieno-3,20-dion
Mieszano przez 30 minut w atmosferze obojętnej 100 mg mieszaniny sporządzonej w etapie A w 1,9 ml metanolu, dodano 7,2 mg węglanu potasu, mieszano 3 0 minut, dodano 5 ml wody, mieszano 15 minut, odsączono wytrącony osad, przemyto wodą, osuszono pod obniżonym ciśnieniem. Po chromatografii na krzemionce (eluent: chloroform:izopropanol 95-5) otrzymano 43 mg oczekiwanego produktu i 35 mg odpowiadającego a9/10-epoksydu.
Widmo IR (CHC13) kortinenu:
Absorpcja przy 3520-3480 cm4 (OH); 1710-1660 cm4 (C=0); 1610 cm4 (C=C).
Wytwarzanie 20-formamido-21 -hydroksypregna-4,9/11/, 17/20/-trien-3-onu
Etap A: 3-etoksy 3,5,9/11/-androstatrien-17-onu
Postępowano takjak w etapie A preparatu 3 stosując jako substrat 50 g androst-4,9/11/-dieno-3,17-dionu. Otrzymano 37,4 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHCI3):
Absorpcja przy 1732 cm4 (17,keto); 1656-1629 cm4 /3/EtO/3,5-dien
Etap B: 3-etoksy-20-formamidopregna-3,5,9/11/,17/20/-tetra-eno-21-nianu etylu
Postępowano jak w etapie B preparatu 3 stosując 15 g produktu sporządzonego w powyższym etapie A i otrzymano 20,1 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHCI3):
Absorpcje przy 3417 i 3389 cm4 (NH); 1697 cm4 (C=0); 1656 i 1629 cm4 (C=C)
Etap C: 3-etoksy-20-formamido-21-hydroksypregna-3,5,9/11/-17/20/-tetraen
W ciągu 30 minut dodano 2,5 g enamidu sporządzonego w etapie B do 2,8 ml wodorku glinowo-litowego w 25 ml tetrahydrofuranu ochłodzonego do temperatury 0°/-5°C. Mieszano 15 minut, w ciągu 45 minut dodano 1,6 ml 30% roztworu wodnego fosforanu monosodowego, dodano 10 ml tetrahydrofuranu i mieszano zawiesinę przez 1 godzinę i 30 minut pozostawiając, aby temperatura wróciła do temperatury otoczenia. Przesączono, przemyto mieszaninątetrahydrofuran-chloroform 1-1, następnie chloroform-etanol 2-1, odparowano rozpuszczalniki z przesączu, pozostałość chromatografowano na krzemionce /eluent: chlorek metylenu - izopropanol 92,5-7,5 z 2°/00 metyloaminy/ i otrzymano 1,49 g oczekiwanego produktu.
173 273
Widmo IR (CHCR):
Absorpcje przy 3437 cm'1 (NH); 1608 cm'1 (C=O); 3612 cm'1 (OH); 1657 i 1629 cm'1 3/EtO/3,5-dien.
Etap D: 20-formamido-21-hydroksypregna-4,9/11/,17/20/-trien-3-on
Przez 31 pół godziny mieszano w atmosferze obojętnej 1 g produktu otrzymanego w etapie
C w 5 ml wody z dodatkiem 5 ml 99,5% kwasu octowego. Przelano na mieszaninę woda/lód, dodano 2,9 g wodorowęglanu sodu, wyekstrahowano fazę wodną chlorkiem metylenu, osuszono, odparowano rozpuszczalnik, pozostałość chromatografowano na krzemionce /eluent: chlorek metylenu-izopropanol 92-8/ i odebrano 0,55 g oczekiwanego produktu.
WZÓR 1
CH2OH 'NHCHO
WZÓR 2
WZÓR 3
173 273
ch2oh
NHCHO
/CH2OH
NHCHO
Wzór 6 xch2oh ''NHCHO
173 273
XCH2OH XNHCHO
Wzór 8
CH3 ©h2oh ' ©HCHO
Wzór 9
173 273
Wzór 12
173 273
Ο Λ( 'ΟΗ
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 4 00 zł

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowy sposób wytwarzania 20-okso-17α,21 -dihydroksylowych pochodnych pregnanu o wzorze 1, w którym IR oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierający 1-4 atomów węgla, ewentualnie podstawiony grupą funkcyjną zawierającą tlen lub azot lub atomem chlorowca lub R, oznacza rodnik alkenylowy lub alkinylowy zawierające 2-4 atomów węgla, R2 oznacza rodnik alkilowy zawierający 1 -4 atomów węgla, pierścienie A, B, C i D mają ewentualniejedno lub kilka wiązań podwójnych i są ewentualnie podstawione jedną lub kilkoma grupami hydroksylowymi lub ketonowymi ewentualnie chronionymi jednym lub kilkoma atomami chlorowca, jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi lub alkoksylowymi zawierającymi 1-4 atomów węgla lub jednym lub kilkoma rodnikami alkenylowymi lub alkinylowymi zawierającymi 2-4 atomów węgla, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Rb R2, A, B, C i D mająznaczenia podane powyżej, zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą otrzymując związek o wzorze 3, w którym R1, R2, A, B, C i D mająznaczenia podane powyżej, który poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, pierścienie A, B, C i D mają ewentualnie jedno lub kilka podwójnych wiązań w pozycjach 1/2/, 3/4/, 4/5/ lub 9/11/ lub 3/4/ i 5/6/ lub 4/5/ i 6/7/ lub 1/2/ i 4/5/ lub 1,3,5 lub 1/2/, 4/5/ i 6/7/ i są ewentualnie podstawione jedną lub kilkoma grupami hyroksylowymi w pozycjach 3,9 i/lub 11, jedną lub dwoma grupami ketonowymi w pozycji 3 i/lub 11 , jednym lub dwoma atomami fluoru, chloru lub bromu w pozycji 6 i/lub 9α, jednym lub kilkoma rodnikami metylowymi lub etylowymi w pozycji 2,6,7 i/lub 16alub 16β, jednym lub dwoma rodnikami metoksylowymi lub etoksylowymi w pozycj i 3 i/lub 11 β, rodnikiem winylowym lub allilowym w pozycj i 11 β lub rodnikiem etynylowym w pozycji 11 β, związek o wzorze 2, w którym Rb R2, A, B, C i D mająznaczenia podane powyżej, zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, po czym otrzymany produkt poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 10, w którym linia przerywana w pozycji 9(11) oznacza drugie wiązanie i R3 i R4 oznaczają atom wodoru albo linia przerywana w pozycji 9(11) nie oznacza drugiego wiązania i bądź R3 oznacza atom wodoru, rodnik β-hydroksylowy lub grupę okso i R4 oznacza atom wodoru bądź R3 oznacza atom wodoru i R4 oznacza rodnik α-hydroksylowy, związek o wzorze 4, w którym wszystkie symbole mająznaczenia podane powyżej, zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, po czym otrzymany produkt poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 11, związek o wzorze 5 zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym z wodą, po czym otrzymany produkt poddaje się alkoholizie
    173 273 lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 12, związek o wzorze 6 zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku, co najmniej częściowo mieszającym się z wodą po czym otrzymany produkt, który poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 14, związek o wzorze 8 zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku, co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, po czym otrzymany produkt poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że jako nadkwas stosuje się kwas nadftalowy.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w alkanolu.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że alkoholizę produktu reakcji z nadkwasem prowadzi się w obecności wodnego mocnego kwasu.
  10. 10. Sposób według zastrz. 2 albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że reakcję prowadzi się bez wyodrębniania pośredniego produktu reakcji z nadkwasem.
PL92296513A 1991-11-08 1992-11-06 Nowy sposób wytwarzania 20-okso-17alfa,21-dihydroksylowych pochodnych pregnanu PL173273B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9113777A FR2683530B1 (fr) 1991-11-08 1991-11-08 Nouveau procede de preparation de derives 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles du pregnane et nouveaux intermediaires.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL296513A1 PL296513A1 (en) 1993-07-12
PL173273B1 true PL173273B1 (pl) 1998-02-27

Family

ID=9418742

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92315752A PL173451B1 (pl) 1991-11-08 1992-11-06 Nowy sposób wytwarzania pochodnych pregnanu
PL92296513A PL173273B1 (pl) 1991-11-08 1992-11-06 Nowy sposób wytwarzania 20-okso-17alfa,21-dihydroksylowych pochodnych pregnanu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92315752A PL173451B1 (pl) 1991-11-08 1992-11-06 Nowy sposób wytwarzania pochodnych pregnanu

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5352808A (pl)
EP (1) EP0546875B1 (pl)
JP (1) JP3492717B2 (pl)
KR (1) KR100220541B1 (pl)
CN (1) CN1036719C (pl)
AT (1) ATE142637T1 (pl)
AU (1) AU666504B2 (pl)
CA (1) CA2082284C (pl)
DE (1) DE69213680T2 (pl)
DK (1) DK0546875T3 (pl)
ES (1) ES2091426T3 (pl)
FR (2) FR2683530B1 (pl)
GR (1) GR3021336T3 (pl)
HU (1) HU213610B (pl)
MX (1) MX9206354A (pl)
PL (2) PL173451B1 (pl)
RU (1) RU2106354C1 (pl)
TW (1) TW228525B (pl)
ZA (1) ZA928577B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2008142363A (ru) * 2006-03-27 2010-05-10 Тэпистри Фармасьютикалз, Инк. (Us) Конвергентный способ синтеза таксановых производных
CN102532230B (zh) * 2011-12-31 2013-02-13 赵云现 17a,21－二羟基黄体酮的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR58097E (fr) * 1948-03-16 1953-09-21 Balai-brosse en caoutchouc, de forme et d'aspect variables, destiné au nettoyage intégral de toutes cuvettes, baignoires, lavabos, bidets, w.c.
FR1167928A (fr) * 1956-06-25 1958-12-03 Chimiotherapie Lab Franc Procédé de préparation de dérivés acyloxylés de stéroïdes
GB1440063A (en) * 1972-08-11 1976-06-23 Glaxo Lab Ltd 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids
DE2603266A1 (de) * 1976-01-29 1977-08-11 Hoechst Ag 17-hydroxyacetylsteroide und verfahren zu ihrer herstellung
FR2462445A1 (fr) * 1979-07-31 1981-02-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives 17-/(hydroxymethyl) (formamido) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l'introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle
FR2498607A1 (fr) * 1981-01-29 1982-07-30 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de 17a-hydroxy 17b-hydroxyacetyle steroides, produits intermediaires correspondants et produits finals obtenus
FR2552766B1 (fr) * 1983-10-04 1987-06-26 Theramex Nouveau procede de preparation de derives de la serie du 17 a-hydroxy 19-nor progesterone
US4600538A (en) * 1984-08-02 1986-07-15 The Upjohn Company Corticosteroids from 17-keto steroids via 20-cyano-Δ17 (20)-pregnanes
US4568492A (en) * 1984-09-14 1986-02-04 The Upjohn Company Δ16-20-Keto steroid conversion to 17α-hydroxy-20-keto steroids
WO1989009781A1 (en) * 1988-04-08 1989-10-19 Gist-Brocades N.V. 9-alpha-hydroxy-17-methylene steroids, their preparation and utilization
FR2681069B1 (fr) * 1991-09-06 1995-04-28 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de l'hydrocortisone et nouveaux intermediaires.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1036719C (zh) 1997-12-17
FR2683530A1 (fr) 1993-05-14
EP0546875A3 (en) 1994-05-18
ATE142637T1 (de) 1996-09-15
CA2082284C (fr) 2000-02-15
AU666504B2 (en) 1996-02-15
TW228525B (pl) 1994-08-21
DE69213680T2 (de) 1997-03-06
AU2819092A (en) 1993-05-13
CA2082284A1 (fr) 1993-05-09
EP0546875A2 (fr) 1993-06-16
HU9203491D0 (en) 1993-01-28
GR3021336T3 (en) 1997-01-31
ZA928577B (en) 1993-11-08
HU213610B (en) 1997-08-28
MX9206354A (es) 1993-05-01
KR100220541B1 (ko) 1999-10-01
FR2683820B1 (fr) 1995-05-19
RU2106354C1 (ru) 1998-03-10
FR2683820A1 (fr) 1993-05-21
JPH05194583A (ja) 1993-08-03
EP0546875B1 (fr) 1996-09-11
HUT64360A (en) 1993-12-28
US5352808A (en) 1994-10-04
KR930010054A (ko) 1993-06-21
DK0546875T3 (da) 1996-11-25
PL296513A1 (en) 1993-07-12
ES2091426T3 (es) 1996-11-01
FR2683530B1 (fr) 1994-01-21
CN1072182A (zh) 1993-05-19
PL173451B1 (pl) 1998-03-31
JP3492717B2 (ja) 2004-02-03
DE69213680D1 (de) 1996-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211080B (en) Process for producing 9(11)-dehydro steroid derivatives
US5194602A (en) 9α-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids
JP3328377B2 (ja) １１−ケトステロイド誘導体の新製造法
EP0189951B1 (en) New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process
HU182615B (en) Process for producing 16-unsaturated pregnanes
US6768014B2 (en) PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES
EP0348910B1 (en) 19-substituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors
RU2125060C1 (ru) Производные 17,20-эпоксидов прегнана, способы их получения, соединения
CA1260929A (en) Process for the preparation of pregnane derivatives
PL173273B1 (pl) Nowy sposób wytwarzania 20-okso-17alfa,21-dihydroksylowych pochodnych pregnanu
EP0256095A4 (en) ANTI-IGNITION KARBOXY PREGNAN BODIES.
EP0153001B1 (en) Steroids having an enamide or enimide group and their preparation
HU221161B1 (en) 3-oxo delta4,9-steroids and process for producing them
GB1578065A (en) Process for the production of pregnane derivatives
Lourdusamy et al. Synthesis of Atamestane (SH 489): an Aromatase Inhibitor
US4668437A (en) Novel 20 benzcylamino pregnene derivatives and process for preparing same