PL173273B1 - Nowy sposób wytwarzania 20-okso-17alfa,21-dihydroksylowych pochodnych pregnanu - Google Patents
Nowy sposób wytwarzania 20-okso-17alfa,21-dihydroksylowych pochodnych pregnanuInfo
- Publication number
- PL173273B1 PL173273B1 PL92296513A PL29651392A PL173273B1 PL 173273 B1 PL173273 B1 PL 173273B1 PL 92296513 A PL92296513 A PL 92296513A PL 29651392 A PL29651392 A PL 29651392A PL 173273 B1 PL173273 B1 PL 173273B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- water
- compound
- peracid
- optionally
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 30
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N ethynyl Chemical compound C#[C] XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000003126 pregnane derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRWIQIXHASVVMG-SPAGYVKCSA-N N-[1-[(8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-2-hydroxyethyl]formamide Chemical compound C[C@]12CC[C@H]3[C@@H](CCC4=CC(=O)CC[C@]34C)[C@@H]1CCC2=C(CO)NC=O HRWIQIXHASVVMG-SPAGYVKCSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAOWPNQOTVTCAF-OEUJLIAZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-3-ethoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OCC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PAOWPNQOTVTCAF-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 1
- BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androst-4-ene-3,17-dione Natural products OC1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 11-deoxy-17-hydroxy-corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000957333 Homo sapiens Muscleblind-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 102100038751 Muscleblind-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical group C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N chloroform;oxolane Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1CCOC1 NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical group N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 Nowy sposób wytwarzania 20-okso-17a ,21-dihydroksylo- wych pochodnych pregnanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy 1-4 atomów wegla, ewentual- nie podstawiony grupafunkcyjna zawierajaca tlen lub azot lub ato- mem chlorowca lub R1 oznacza rodnik alkenylowy lub alkmylowy zawierajace 2-4 atomów wegla, R 2 oznacza rodnik alkilowy zawie- rajacy 1-4 atomów wegla, pierscienie A, B, C i D m aja ewentualnie jedno lub kilka wiazan podwójnych 1 sa ewentualnie podstawione je d n a lub kilkom a grupami hydroksylowymi lub ketonowymi ewen- tualnie chronionymi jednym lub kilkom a atomami chlorowca, jed - nym lub kilkoma rodnikami alkilowymi lub alkoksylowymi zawierajacymi 1-4 atomów wegla lub jednym lub kilkoma rodnika- mi alkenylowymi lub alkinylowymi zawierajacymi 2-4 atomów we- gla, znam ienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R 2, A, B, C 1 D m aja znaczenia podane powyzej, zadaje sie nadkwasem w obe- cnosci wody w rozpuszczalniku co najmniej czesciowo m ie- szajacym sie z w oda otrzymujac zwiazek o wzorze 3, w którym R1, Ra, A, B, C i D m aja znaczenia podane powyzej, który poddaje sie alkoholizie lub hydrolizie w obecnosci zasady, korzystnie wodorot- lenku lub weglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w srodowisku kwasnym, a nastepnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych 1 keto- nowych, jesli byty obecne PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania 20-okso-17a,21-dihydroksylowych pochodnych pregnanu.
Sposób według wynalazkuj est nowym sposobem, dotychczas nie opisanym w literaturze.
Znany był sposób utleniania wyjściowych eno-amidów o wzorze 2, opisanych poniżej, nadkwasami. Sposobem tymjednaknie można było wytworzyć powyższych pochodnych pregnanu.
Sposób ten opisano w publikacji Nedelec i wsp. J. Chem. Soc. Chem. Com. (1981) str. 775.
W sposobie tym prowadzono powyższą reakcję utleniania bez dodawania wody. Tego rodzaju próby, jak stwierdzono w powyższej publikacji, prowadzone na związku zawierającym aromatyczny pierścień A były bezowocne, ponieważ prowadziły do odcięcia łańcucha w pozycji 17 prowadząc do odpowiadającej pochodnej 17-okso. Inna próba tego typu stosowana do pregna-4, 1.7/20/-dien-3-onu została opisana poniżej w części doświadczalnej.
Według powyższej publikacji, wprowadzenie grupy funkcyjnej zawierającej tlen do łańcucha w pozycji 17 było możliwe jedynie przy zastosowaniu szczególnego reagenta, czterooctanu ołowiu, sposobem opisanym przez Bartona i wsp. w J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1(1975), 1242. Sposób ten prowadzi pośrednio do dwuoctanu w pozycji 17α,21. Tę szczególnąmetodę stosowano do utleniania pochodnej 9a-OH w europejskim zgłoszeniu patentowym. 0 336 521. Podano tam, że reagent korzystnie stosuje się w środowisku bezwodnym.
W rzeczywistości okazało się, że wiązanie poszczególnego enamidu w pozycji 17 jest bardzo wrażliwe wobec środków utleniających, a zwłaszcza nadkwasów. W dalszym ciągu publikacji Nedelec i wsp. przyjęto, że te enamidy, które stanowią wybrane produkty pośrednie w odtworzeniu łańcucha w pozycji 17 kortizonu wymagają zastosowania określonego reagenta, który przede wszystkim jest reagentem hydroksylowania a nie utleniania.
W powyższej publikacji Nedelec i wsp. stwierdzono, że utlenianie, zwłaszcza przy użyciu nadkwasów, związków o wzorze 2, prowadziło do związków 17 okso na drodze obcięcia bocznego łańcucha w pozycji 17, a nie do oczekiwanych związków o wzorze 3.
173 273
W przykładzie II niniejszego opisu, poniżej zilustrowano sposób prowadzenia reakcji według powyższej publikacji, to jest bez dodawania wody.
W sposobie według wynalazku czynnik utleniający czyli nadkwas, stosuje się w obecności wody i ta szczególna cecha, która nie była ani opisana ani nawet sugerowana w znanym stanie techniki, w zasadniczy sposób zmienia przebieg reakcji.
Dzięki temu sposób według wynalazku umożliwia pokonanie wcześniejszego przekonania, że reakcja taka jest niemożliwa do przeprowadzenia, wykazując, że jest możliwe w warunkach nieoczywistych dla tego typu reakcji, to znaczy w obecności wody, utlenianie z dobrą wydąjnościąenamidu o wzorze 2 nadkwasami i to w warunkach przemysłowych, otrzymując odpowiadające pochodne 17a,21-dihydroksylowe. Proces prowadzi pośrednio do monomrówczanu w pozycji 21 (związek o wzorze 3), który bardzo łatwo hydrolizuje się, zwłaszcza za pomocą alkoholizy w środowisku kwaśnymzlub zasadowym.
Znana reakcja utleniania eno-amidów o wzorze 2, opisana w powyższej publikacji Nedelec i wsp. nie prowadziła do wytworzenia związków o wzorze 1.
Sposób według wynalazku, polegający na przeprowadzeniu tej reakcji w obecności wody, po raz pierwszy umożliwił otrzymanie w niej pożądanych związków o wzorze 1.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1, w którym R, oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierający 1-4 atomów węgla, ewentualnie podstawiony grupą funkcyjnązawierającątlen lub azot lub atomem chlorowca lub R1 oznacza rodnik alkenylowy lub alkinylowy zawierające 2-4 atomów węgla, R2 oznacza rodnik alkilowy zawierający 1-4 atomów węgla, pierścienie A, B, C, i D mają ewentualnie jedno lub kilka wiązań podwójnych i sąewentualnie podstawione jedną lub kilkoma ..grupami hydroksylowymi, lub ketonowymi, ewentualnie chronionymi, jednym lub kilkoma atomami chlorowca, jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi lub alkoksylowymi zawierającymi 1-4 atomów węgla, lub jednym lub kilkoma rodnikami alkenylowymi lub alkmylowymi zawierającymi 2-4 atomów węgla; sposób polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym Rb R2, A, B, C i D mająznaczenie podane powyżej, zadaje się nadkwasem w obecności wody i w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą otrzymując związek o wzorze 3, w którym Rb R2, A, B, C i D mająznaczenie podane powyżej, który poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
Gdy R1 oznacza rodnik alkilowy, korzystnie jest to rodnik metylowy lub etylowy.
Gdy R1 oznacza rodnik alkilowy podstawiony grupą funkcyjną zawierającą tlen, korzystnie jest to rodnik hydroksymetylowy lub hydroksyetylowy, rodnik formylowy lub rodnik acetylowy.
Gdy R1 oznacza rodnik alkilowy podstawiony grupą funkcyjną zawierającą azot, korzystnie jest to rodnik cyjanowy lub rodnik aminometylowy lub aminoetylowy.
Gdy Rt oznacza rodnik alkilowy podstawiony chlorowcem, korzystnie jest to rodnik -CH2Hal, w którym Hal oznacza atom chloru, fluoru lub bromu.
Gdy R1 oznacza rodnik alkenylowy, korzystnie jest to rodnik winylowy lub allilowy.
Gdy R1 oznacza rodnik alkinylowy, korzystnie jest to rodnik etynylowy.
R2 korzystnie oznacza rodnik metylowy lub etylowy.
Gdy pierścienie A, B, C i D mająjedno lub kilka podwójnych wiązań, korzystnie są to podwójne wiązania w pozycjach 1/2/, 3/4/, 4/5/ lub 9/11/ lub układ skoniugowanych wiązań podwójnych w pozycjach 3/4/1 5/6/ lub 6/7/ i 4/5/ lub 1/2/ i 4/5/ lub układ aromatyczny z trzema podwójnymi wiązaniami w pozycjach 1,3,5 lub układ trzech podwójnych wiązań 1/2,4/5/, 6/7/.
Gdy pierścienie A, B, C i D podstawione sąjedną lub kilkoma grupami hydroksylowymi, korzystnie są to grupy hydroksylowe w pozycjach 3,9 lub 11. Gdy grupa lub grupy hydroksylowe są chronione, korzystnie są one chronione w postaci estrów kwasów organicznych, na przykład octowego lub mrówkowego, lub eterów z niższym alkilem, na przykład metylem lub etylem; eterów sililowych na przykład trójjilkiios iii lowego takiego jak trimetylowy lub dimetylo-tert-butylosililo173 273 wy, trój arylosil ilowego takie jak trifenylosililowy lub diaryloalkilosililowego takiego jak difenylo-tert-butylosihlowy lub jeszcze eteru tetrahydropirany lowego.
Gdy pierścień A, B, C i D podstawione sąjecbtąlub kilkoma grupami ketonowymi, kozzysto nie sąto grupy ketonowe w pozycji 3 lub 11. Gdy grupa ketonowa w pozycji 3 jest chroniona, korzystnie jest ona chroniona w postaci ketalu lub tioketalu cyklicznego lub niecyklicznego, lub eteru enolu lub oksymu. Gdy grupa ketonowa w pozycji 11 jest chroniona, korzystnie chroniona jest w postaci eteru enolowego.
Gdy pierścienie A, B, C i D sąpodstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowców, korzystnie są one podstawione atomem fluoru, chloru lub bromu w pozycji 6 lub 9α
Gdy pierścienie A, B, C i D sąpodstawione jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, korzystnie sąone podstawione rodnikiem metylowym lub etylowym w pozycjach 2,6,7,16α lub 16β.
Gdy pierścienie A, B, C i D sąpodstawione jednym lub kilkoma rodnikami alkoksylowymi, korzystnie sąone podstawione rodnikiem metoksylowym lub etoksylowym w pozycji 3 lub 11 β.
Gdy pierścienie A, B, C i D sąpodstawione jednym lub kilkoma rodnikami alkenylowymi, korzystnie sąto na przykład rodniki winylowe lub allilowe w pozycji 11 β.
Gdy pierścienie A, B, C i D sąpodstawione jednym lub kilkoma rodnikami alkinylowymi, korzystnie jest to rodnik etynylowy w pozycji 11 β na przykład.
W przypadku wytwarzania korzystnych związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, pierścienie A, B, C i D mają ewentualnie jedno lub kilka podwójnych wiązań w pozycjach 1/2/, 3/4/, 4/5/ lub 9/11/ lub 3/4/ i 5/6/ lub 4/5/ i 6/7/ lub 1/2/ i 4/5/ lub 13,5 lub 1/2/, 4/5/ i 6/7/ i są ewentualnie podstawione j edną lub kilkoma grupami hydroksylowymi w pozycj ach 3, 9 i/lub 11, j edną lub dwoma grupami ketonowymi w pozycji 3 i/lub 11 , jednym lub dwoma atomami fluoru, chloru lub bromu w pozycji 6 i/lub 9o, jednym lub kilkoma rodnikami metylowymi lub etylowymi w pozycji 2, 6,7 i/lub 16alub 16(3, jednym lub dwoma rodnikami metoksylowymi lub etoksylowymi w pozycji 3 i/lub lip, rodnikiem winylowym lub allilowym w pozycji 11 β lub rodnikiem etynylowym w pozycji 11β, związek o wzorze 2, w którym Rb R2, A, B, C i D mają znaczenia podane powyżej, zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, po czym otrzymany produkt poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
W przypadku wytwarzania korzystnych związków o wzorze 10, w którym linia przerywana w pozycji 9/11/ oznacza drugie wiązanie i R3 i R4 oznaczająatom wodoru albo linia przerywana w pozycji 9/11/ nie oznacza drugiego wiązania i bądź R3 oznacza atom wodoru, rodnik β-hydroksylowy lub grupę okso i R4 oznacza atom wodoru bądź R3 oznacza atom wodoru i R4 oznacza rodnika-hydroksylowy, związek o wzorze 4, w którym wszystkie symbole mająznaczenia podane powyżej, zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, po czym otrzymany produkt poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
W przypadku wytwarzania korzystnych związków o wzorze 11, związek o wzorze 5 zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, po czym otrzymany produkt poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
W przypadku wytwarzania korzystnych związków o wzorze 12, związek o wzorze 6 zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, po czym otrzymany produkt poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku
173 273 kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
W przypadku wytwarzania korzystnych związków o wzorze 14, związek o wzorze 8 zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku, co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, po czym otrzymany produkt poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
Jako korzystne wytwarzane związki można również wymienić związki o wzorze 15, otrzymywane z wyjściowych związków o wzorze 9 oraz związki o wzorze 13, otrzymywane ze związków o wzorze 7 sposobem opisanym powyżej.
Nadkwas stosowany w sposobie według wynalazku może być dobrany z grupy obejmującej, na przykład kwas nadbenzoesowy, metachloronadbenzoesowy, nadoctowy, nadbursztynowy, nadftalowy, nadmrówkowy lub nadwolframowy, a zwłaszcza kwas nadftalowy.
Rozumie się samo przez -się, że można, bez wychodzenia poza zakres wynalazku, stosować nadkwasy sporządzone doraźnie, działaniem wody utlenionej na odpowiadający kwas lub bezwodnik.
Jako rozpuszczalnik stosować można alkohol, na przykład metanol, etanol, izopropanol, eter, na przykład tetrahydrofuran, dioksan, ester, na przykład octan etylu, keton, na przykład aceton, metyloetyloketon, amid, na przykład dimetyloformamid; można jeszcze stosować na przykład acetonitryl lub kwas octowy. Szczególnie korzystne są alkanole.
Reakcję można ewentualnie prowadzić w obecności środka przenoszącego fazę, którym może na przykład być chlorek trietylobenzyloamoniowy lub bromek tetrabutyloamoniowy. Alkoholizę związku o wzorze 3 korzystnie przeprowadza się w obecności zasady takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, na przykład sodu lub potasu lub węglanu alkalicznego, na przykład sodu lub potasu lub węglanu alkalicznego, na przykład węglanu sodu lub potasu, lub w obecności wodnego mocnego kwasu takiego jak kwas nieorganiczny lub organiczny na przykład kwas solny, bromowodorowy, siarkowy lub octowy.
Zasadę można stosować w ilości katalitycznej. Jako alkohol korzystnie stosuje się metanol lub etanol.
Można również prowadzić hydrolizę związku o wzorze 3 z zastosowaniem zasad wymienionych powyżej.
Zatem, jak wskazano powyżej, jako związek wyjściowy w sposobie według wynalazku można stosować związek o wzorze 2, w którym ewentualnie obecne grupa hydroksylowa i grupa ketonowa są chronione. Samo przez się jest zrozumiałe, że zależnie od charakteru grupy lub grup ochronnych, to znaczy czy są one wrażliwe czy nie, w środowisku kwaśnym lub zasadowym, otrzymane związki o wzorze 3, a następnie o wzorze 1 wymagająusuwania grup ochronnych. Jeśli pragnie się tego uniknąć, trzeba wybrać odpowiedni rodzaj ochrony. Ten wybór należy oczywiście do prowadzącego proces.
Wynalazek obejmuj e również sposób określony powyżej, który prowadzi się bez wyodrębniania pośredniego związku o wzorze 3.
Korzystne warunki prowadzenia procesu są takie same jak podane powyżej.
Można jedynie zaznaczyć, że korzystne może być zneutralizowanie mocy utleniającej środowiska przed alkoholizą lub hydrolizą mrówczanu o wzorze 3.
Związki o wzorze 2 są ogólnie znane i są opisane zwłaszcza w europejskim opisie patentowym nr 023 856. Niektóre z tych związków zawierające funkcyjne grupy hydroksylowe lub ketonowe czy to w postaci chronionej czy to w postaci niechronionej mogą nie być opisane, ale dla prowadzącego proces znane będzie przygotowanie jednej bądź drugiej postaci wychodząc ze związku znanego.
Związki o wzorze I otrzymane sposobem według wynalazku są bądź związkami znanymi z uwagi na ich działanie lecznicze, bądź stanowią znane produkty pośrednie, które można wykorzystać do wytwarzania związków terapeutycznie czynnych.
173 273
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. 11β, 17α, 21-trihydr(^l^:^;^-^[^i^i^e^n--^-c^in:o^;3,:20-dion (Hydrokortizon)
Etap A: 21-formyloksy-11 β, 17cx-dihydroksy-pregn-4-eno-3,20-dion
W atmosferze gazu obojętnego zmieszano 0,81 g 20-formamido-11 e,21-dihydroksypregna-4,17(20)-dien-3-onu, 6,4 ml wody i 6,4 ml metanolu. Mieszając w temperaturze 22-23°C dodano 0,8 ml 50% kwasu nadftalowego (otrzymanego z 2 g bezwodnika ftalowego, który solubilizowano w temperaturze 40°C w ciągu 15 minut w mieszaninie 1 ml wody utlenionej 50% i 2 ml metanolu), po czym po 1 godzinie 30 minutach mieszania od nowa dodano 0,8 ml kwasu nadftalowego i, po 4 godzinach, ponownie 0,5 ml kwasu nadftalowego. Po 3 godzinach mieszania ochłodzono do temperatury 5°C i odsączono kryształy, po czym przemyto je wodąi wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i osuszono. Otrzymano 0,586 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (nujol):
Absorpcje przy 3420 i 3315 cm'1 (OH), 171511625 cm'1 (C=O mrówczanu, 20-keto i delta
4-3-keto).
Widmo NMR (DMSO): 18-CH3: 0,77 (s); 19-CH3: 1,37 (s); Hn: 4,27 (m); 1H (mobilny): 4,36 (d) i 5,44 (s); CO-CH2-O: 4,83 (d) i 5,18 (d); H4: 5,56 (s); -CHO: 8,33 (s)
Etap B: 11j),17a,21-tnhydroksy-pregn-4-eno-3,20-dion (Hydrokortizon).
W atmosferze gazu obojętnego mieszano 0,575 g produktu otrzymanego w etapie A i 10 ml metanolu, po czym dodano 0,05 g węglanu potasu. Mieszano w ciągu 30 minut, po czym dodano 0,7 ml 1n kwasu siarkowego. Zatężono pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na krzemionce eluując mieszaniną chloroform-metanol (95-5). Tym sposobem otrzymano 0,502 g hydrokortizonu. Temperatura topnienia 210°C.
[a]D = +151,6° (c=1% EtOH).
Przykład II. Próba w środowisku bezwodnym.
W atmosferze gazu obojętnego zmieszano 0,05 g 20-formamido-11 [3,:21 -dihydroksy-pregna-4,17(20)-dien-3-onu i 0,5 ml metanolu. Dodano w temperaturze otoczenia 0,5 g kwasu nadftalowego i mieszano przez 20 godzin. Analiza chromatograficzna środowiska reakcyjnego w układzie rozpuszczalnikowym chlorek metylenu-metanol (95-5) ujawniła brak produktu wyjściowego i całkowitąnieobecność 21 -mrówczanu hydrokortizonu oraz znaczną ilość 11 fi-hydroksvandrostt4-eno-3,17-dionu identyfikowanego przez porównanie z próbkąkontrołnąRf =0,39.
Widmo NMR (CDCl·,, 300 MHz):
1,17 (s): 18-CH3; 1,47 (s); 19-CH3; 4,47 (q); Hn ekwatonal; 5,70 (d): H4.
Wytwarzanie: 20-fo2mαmido-11β,21-dlhhdroksypr2gna-4,17(2ϋ)-dien-3-oI-u g 3-etoksy-11(,21-dihydroksy-2-formamidopretg7a-3,5-17(20)-tnenu (opisanego w europejskim opisie patentowym 023 856 rozpuszczono w 90 ml kwasu octowego o 5% wody i mieszano przez 30 minut w temperaturze otoczenia w atmosferze gazu obojętnego. Schłodzono do temperatury około 0°C i powoli dodano 140 ml amoniaku o stężeniu 22°Be i wyekstrahowano do chloroformu. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono do sucha. Otrzymano 8,1 g oczekiwanego produktu, który można oczyścić chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chloroform-metanol (95-5).
Temperatura topnienia około 238°C [a]D = +91 2,5° (c = 0,5% etanolu)
Widmo IR (nujol) absorpcje przy 3435-3242 cm'1 (NH/OH); 1665-1655 cm'1 (0=0); 1610-1523 cm'1 (C=C sprzężone-NH deformacja)
Przykład III. 17(a,21-dihydroksypregn-4-eno-3,20-dion
Etap A: 21-fbrmyloksy-17α'-hydroksyp2egn-4-eno-3,20-dion
W temperaturze otoczenia mieszano 2 g 20-formαmido-21-hydeoksypregna-4,17(20)'dien3-onu w 20 cm3 wody i 20 cm3 metanolu. Powoli wprowadzono w przeciągu 3 godzin i 30 minut, w temperaturze 23°C, 7 ml nadkwasu otrzymanego z 2,66 g bezwodnika nadftalowego, 4 ml metanolu 11,9 ml wody utlenionej 50% i mieszano przez 2 godziny. Mieszano środowisko reakcji, po czym w przeciągu 1 godziny dodano 20 ml wody, mieszano otrzymaną zawiesinę, odciśnięto,
173 273 przemyto mieszaniną metanol-woda (1-1), osuszono pod obniżonym ciśnieniem i odebrano 1,4 g surowego produktu, który chromatografowano na krzemionce (eluent: chlorek metylenu-metanol 85-15, a następnie 80-20).
Otrzymano 0,9 g oczekiwanego produktu.
Temperatura topnienia 186°C
Widmo IR:
Absorpcjeprzy 3615 cm1 OH (+ związana); 1739 cm4 C=0; 1722 cm4 20-keto; 1661 cm4 3-keto Δ4; 1615 cm4 C=C.
Etap B. 17α,21dihydroksypregn-4-eno-3,20-dion
W ciągu 30 minut w atmosferze gazu obojętnego mieszano 0,27 gproduktu otrzymanego w etapie A w 5 ml metanolu, dodano 20 mg węglanu potasu, mieszano 30 minut, dodano 10 ml wody, mieszano 10 minut, odsączono wytrącony osad, przemyto wodą, osuszono pod obniżonym ciśnieniem i otrzymano 0,204 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHCŁ3):
Absorpcja przy 3615 cm4 (OH); 1708-1661 cm4 (C=0); 1615 cm4 (C=C)
Wytwarzanie 20-formamido-21 -hydroksypregna-4,17 (20)-dien-3-onu
Etap A: 3etoksy-3,5-androstadien-17-on
W atmosferze obojętnej w temperaturze 65°C mieszano 50 g androst-4-eno-3,17-dionu w 150,ml etanolu w obecności 50 ml ortomrówczanu etylu. Po zakończeniu rozpuszczania dodano
2,5 ml etanolowego roztworu kwasu siarkowego (0,2 ml/100 ml). Po 1 godzinie reakcję odstawiono, aby temperatura powróciła do 60°C, następnie 50°C, zaszczepiono krystalizację, ochłodzono do temperatury 25°C w przeciągu półtorej godziny, dodano 10 ml wody, mieszano półtorej godziny, ponownie dodano 10 ml wody, mieszano przez 40 minut, odsączono wytrącone kryształy, przemyto mieszaniną woda-alkohol 25-75, następnie 50-50 i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 46,5 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHC13):
Absorpcja przy 1732 cm4 (17-keto); 1652-1626 cm4 3(EtO)3,5-dien
Etap B: 3-etoksy-20-formamidopregna-3,5,17('20)-tnen-21-man etylu g tert-butanolanu potasu rozpuszczono w 38 ml tetrahydrofuranu, ochłodzono do 0°C/+5°C, dodano w przeciągu 20 minut 6,8 cm3 izocyjanooctanu etylu w roztworze w 38 ml tetrahydrofuranu, mieszano 15 minut, dodano w przeciągu 30 minut 15 g produktu sporządzonego w etapie A w 75 ml tetrahydrofuranu. W przeciągu 4 godzin utrzymywano temperaturę pomiędzy 0°C/+5°C, dodano roztwór wodny chlorku amonu (7,5 g/75 ml), zatężono częściowo pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia. Dodano 80 mł wody do utworzonej zawiesiny, odsączono wytrącony osad, przemyto wodą, wysuszono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 35°C i otrzymano 20,7 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHC13):
Absorpcje przy 3415 i 3390 cm4 (NH); 1695 cm4 (C=O); 1652 i 1626 cm4 (C=C)
Etap C: 20-formamido-21-hydroksypregna-4,17(20)-dien-3-on
Ochłodzono do temperatury -5°C w atmosferze obojętnej 10 ml wodorku glinowo-litowego w 100 ml tetrahydrofuranu, dodano 10 g produktu otrzymanego w etapie B, po czym mieszano przez półtorej godziny w temperaturze 0°C. Dodano 2 g chlorku amonu, po czym pozostawiono na 50 minut, aby temperatura powróciła do około +10°C, dodano 40 ml roztworu 25% chlorku amonu. Mieszano przez 15 minut, odsączono wytrącone kryształy, przemyto mieszaniną chlorek metylenu - metanol (1-1), rozpuszczalnik odparowano otrzymując 10 g surowego produktu, który rozprowadzono w 50 ml chloroformu, dodano 5 ml wody i 5 ml kwasu octowego, mieszano 1 godzinę, dodano ponownie 5 ml kwasu octowego i mieszano przez 5 godzin. Zobojętniono dodatkiem 2n wodorotlenku sodu, zdekantowano, wyekstrahowano fazę wodną do chlorku metylenu, osuszono i usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Po chromatografii na
173 273 krzemionce (eluent: chlorek metylenu - izopropanol 3% -12%) otrzymano 2,75 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHC13):
Absorpcja przy 3610 cm'1 (OH); 3440 cm4 (NH); 1672 cm4 (keton sprzężony + formyl); 1616 cm'1 (OC)
Przykład IV. 17a,21-dihydroksypregna-4,9(11)-dieno-3,20-dion
Etap A: 21-formyloksy-17a-hydroksypregna-4,9(11)-dieno-3(20)-dion
Mieszano w temperaturze otoczenia 0,4 g 20-formamid0-21-hydroksypregna-4,9/1 17/20/-trien-3-onu w 4 ml wody i 2 ml metanolu. Powoli dodano w przeciągu 4 godzin i 30 minut, w temperaturze 23°C 1,2 ml nadkwasu otrzymanego z 0,532 g bezwodnika nadftalowego, 0,8 ml metanolu i 0,4 ml wody utlenionej 50% i mieszano w temperaturze 45°C. Mieszano środowisko reakcji, po czym dodano w ciągu 1 godziny 4 ml wody, mieszano otrzymaną zawiesinę przez 30 minut, odsączono, przemyto mieszaninąmetanol-woda (75-25), osuszono pod obniżonym ciśnieniem i otrzymano 0,18 g surowego produktu zawierającego mieszaninę oczekiwanego produktu i odpowiadającego a9,l--epoksydu.
Widmo IR:
Absorpcja przy 3614 cm''OH (+ zasocjowana); 1740 cm4; 1722 cm4 20-keto; 1666 cm4 3-keto A 4; 1616 cm4 C=C
Etap B: 17ia,21-dihydrok^;y^:^<^ig^i^--^,'9/11/-dieno-3,20-dion
Mieszano przez 30 minut w atmosferze obojętnej 100 mg mieszaniny sporządzonej w etapie A w 1,9 ml metanolu, dodano 7,2 mg węglanu potasu, mieszano 3 0 minut, dodano 5 ml wody, mieszano 15 minut, odsączono wytrącony osad, przemyto wodą, osuszono pod obniżonym ciśnieniem. Po chromatografii na krzemionce (eluent: chloroform:izopropanol 95-5) otrzymano 43 mg oczekiwanego produktu i 35 mg odpowiadającego a9/10-epoksydu.
Widmo IR (CHC13) kortinenu:
Absorpcja przy 3520-3480 cm4 (OH); 1710-1660 cm4 (C=0); 1610 cm4 (C=C).
Wytwarzanie 20-formamido-21 -hydroksypregna-4,9/11/, 17/20/-trien-3-onu
Etap A: 3-etoksy 3,5,9/11/-androstatrien-17-onu
Postępowano takjak w etapie A preparatu 3 stosując jako substrat 50 g androst-4,9/11/-dieno-3,17-dionu. Otrzymano 37,4 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHCI3):
Absorpcja przy 1732 cm4 (17,keto); 1656-1629 cm4 /3/EtO/3,5-dien
Etap B: 3-etoksy-20-formamidopregna-3,5,9/11/,17/20/-tetra-eno-21-nianu etylu
Postępowano jak w etapie B preparatu 3 stosując 15 g produktu sporządzonego w powyższym etapie A i otrzymano 20,1 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHCI3):
Absorpcje przy 3417 i 3389 cm4 (NH); 1697 cm4 (C=0); 1656 i 1629 cm4 (C=C)
Etap C: 3-etoksy-20-formamido-21-hydroksypregna-3,5,9/11/-17/20/-tetraen
W ciągu 30 minut dodano 2,5 g enamidu sporządzonego w etapie B do 2,8 ml wodorku glinowo-litowego w 25 ml tetrahydrofuranu ochłodzonego do temperatury 0°/-5°C. Mieszano 15 minut, w ciągu 45 minut dodano 1,6 ml 30% roztworu wodnego fosforanu monosodowego, dodano 10 ml tetrahydrofuranu i mieszano zawiesinę przez 1 godzinę i 30 minut pozostawiając, aby temperatura wróciła do temperatury otoczenia. Przesączono, przemyto mieszaninątetrahydrofuran-chloroform 1-1, następnie chloroform-etanol 2-1, odparowano rozpuszczalniki z przesączu, pozostałość chromatografowano na krzemionce /eluent: chlorek metylenu - izopropanol 92,5-7,5 z 2°/00 metyloaminy/ i otrzymano 1,49 g oczekiwanego produktu.
173 273
Widmo IR (CHCR):
Absorpcje przy 3437 cm'1 (NH); 1608 cm'1 (C=O); 3612 cm'1 (OH); 1657 i 1629 cm'1 3/EtO/3,5-dien.
Etap D: 20-formamido-21-hydroksypregna-4,9/11/,17/20/-trien-3-on
Przez 31 pół godziny mieszano w atmosferze obojętnej 1 g produktu otrzymanego w etapie
C w 5 ml wody z dodatkiem 5 ml 99,5% kwasu octowego. Przelano na mieszaninę woda/lód, dodano 2,9 g wodorowęglanu sodu, wyekstrahowano fazę wodną chlorkiem metylenu, osuszono, odparowano rozpuszczalnik, pozostałość chromatografowano na krzemionce /eluent: chlorek metylenu-izopropanol 92-8/ i odebrano 0,55 g oczekiwanego produktu.
WZÓR 1
CH2OH 'NHCHO
WZÓR 2
WZÓR 3
173 273
ch2oh
NHCHO
/CH2OH
NHCHO
Wzór 6 xch2oh ''NHCHO
173 273
XCH2OH XNHCHO
Wzór 8
CH3 ©h2oh ' ©HCHO
Wzór 9
173 273
Wzór 12
173 273
Ο Λ( 'ΟΗ
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 4 00 zł
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowy sposób wytwarzania 20-okso-17α,21 -dihydroksylowych pochodnych pregnanu o wzorze 1, w którym IR oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierający 1-4 atomów węgla, ewentualnie podstawiony grupą funkcyjną zawierającą tlen lub azot lub atomem chlorowca lub R, oznacza rodnik alkenylowy lub alkinylowy zawierające 2-4 atomów węgla, R2 oznacza rodnik alkilowy zawierający 1 -4 atomów węgla, pierścienie A, B, C i D mają ewentualniejedno lub kilka wiązań podwójnych i są ewentualnie podstawione jedną lub kilkoma grupami hydroksylowymi lub ketonowymi ewentualnie chronionymi jednym lub kilkoma atomami chlorowca, jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi lub alkoksylowymi zawierającymi 1-4 atomów węgla lub jednym lub kilkoma rodnikami alkenylowymi lub alkinylowymi zawierającymi 2-4 atomów węgla, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Rb R2, A, B, C i D mająznaczenia podane powyżej, zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą otrzymując związek o wzorze 3, w którym R1, R2, A, B, C i D mająznaczenia podane powyżej, który poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, pierścienie A, B, C i D mają ewentualnie jedno lub kilka podwójnych wiązań w pozycjach 1/2/, 3/4/, 4/5/ lub 9/11/ lub 3/4/ i 5/6/ lub 4/5/ i 6/7/ lub 1/2/ i 4/5/ lub 1,3,5 lub 1/2/, 4/5/ i 6/7/ i są ewentualnie podstawione jedną lub kilkoma grupami hyroksylowymi w pozycjach 3,9 i/lub 11, jedną lub dwoma grupami ketonowymi w pozycji 3 i/lub 11 , jednym lub dwoma atomami fluoru, chloru lub bromu w pozycji 6 i/lub 9α, jednym lub kilkoma rodnikami metylowymi lub etylowymi w pozycji 2,6,7 i/lub 16alub 16β, jednym lub dwoma rodnikami metoksylowymi lub etoksylowymi w pozycj i 3 i/lub 11 β, rodnikiem winylowym lub allilowym w pozycj i 11 β lub rodnikiem etynylowym w pozycji 11 β, związek o wzorze 2, w którym Rb R2, A, B, C i D mająznaczenia podane powyżej, zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, po czym otrzymany produkt poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 10, w którym linia przerywana w pozycji 9(11) oznacza drugie wiązanie i R3 i R4 oznaczają atom wodoru albo linia przerywana w pozycji 9(11) nie oznacza drugiego wiązania i bądź R3 oznacza atom wodoru, rodnik β-hydroksylowy lub grupę okso i R4 oznacza atom wodoru bądź R3 oznacza atom wodoru i R4 oznacza rodnik α-hydroksylowy, związek o wzorze 4, w którym wszystkie symbole mająznaczenia podane powyżej, zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, po czym otrzymany produkt poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 11, związek o wzorze 5 zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku co najmniej częściowo mieszającym z wodą, po czym otrzymany produkt poddaje się alkoholizie173 273 lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 12, związek o wzorze 6 zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku, co najmniej częściowo mieszającym się z wodą po czym otrzymany produkt, który poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 14, związek o wzorze 8 zadaje się nadkwasem w obecności wody w rozpuszczalniku, co najmniej częściowo mieszającym się z wodą, po czym otrzymany produkt poddaje się alkoholizie lub hydrolizie w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku lub węglanu alkalicznego albo alkoholizie lub hydrolizie w środowisku kwaśnym, a następnie ewentualnie reakcji usuwania grup ochronnych z zabezpieczonych grup hydroksylowych i ketonowych, jeśli były obecne.
- 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że jako nadkwas stosuje się kwas nadftalowy.
- 8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w alkanolu.
- 9. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że alkoholizę produktu reakcji z nadkwasem prowadzi się w obecności wodnego mocnego kwasu.
- 10. Sposób według zastrz. 2 albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że reakcję prowadzi się bez wyodrębniania pośredniego produktu reakcji z nadkwasem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9113777A FR2683530B1 (fr) | 1991-11-08 | 1991-11-08 | Nouveau procede de preparation de derives 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles du pregnane et nouveaux intermediaires. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL296513A1 PL296513A1 (en) | 1993-07-12 |
| PL173273B1 true PL173273B1 (pl) | 1998-02-27 |
Family
ID=9418742
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92315752A PL173451B1 (pl) | 1991-11-08 | 1992-11-06 | Nowy sposób wytwarzania pochodnych pregnanu |
| PL92296513A PL173273B1 (pl) | 1991-11-08 | 1992-11-06 | Nowy sposób wytwarzania 20-okso-17alfa,21-dihydroksylowych pochodnych pregnanu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92315752A PL173451B1 (pl) | 1991-11-08 | 1992-11-06 | Nowy sposób wytwarzania pochodnych pregnanu |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5352808A (pl) |
| EP (1) | EP0546875B1 (pl) |
| JP (1) | JP3492717B2 (pl) |
| KR (1) | KR100220541B1 (pl) |
| CN (1) | CN1036719C (pl) |
| AT (1) | ATE142637T1 (pl) |
| AU (1) | AU666504B2 (pl) |
| CA (1) | CA2082284C (pl) |
| DE (1) | DE69213680T2 (pl) |
| DK (1) | DK0546875T3 (pl) |
| ES (1) | ES2091426T3 (pl) |
| FR (2) | FR2683530B1 (pl) |
| GR (1) | GR3021336T3 (pl) |
| HU (1) | HU213610B (pl) |
| MX (1) | MX9206354A (pl) |
| PL (2) | PL173451B1 (pl) |
| RU (1) | RU2106354C1 (pl) |
| TW (1) | TW228525B (pl) |
| ZA (1) | ZA928577B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090306400A1 (en) * | 2006-03-27 | 2009-12-10 | Henri John T | Convergent process for the synthesis of taxane derivatives. |
| CN102532230B (zh) * | 2011-12-31 | 2013-02-13 | 赵云现 | 17a,21－二羟基黄体酮的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR58097E (fr) * | 1948-03-16 | 1953-09-21 | Balai-brosse en caoutchouc, de forme et d'aspect variables, destiné au nettoyage intégral de toutes cuvettes, baignoires, lavabos, bidets, w.c. | |
| FR1167928A (fr) * | 1956-06-25 | 1958-12-03 | Chimiotherapie Lab Franc | Procédé de préparation de dérivés acyloxylés de stéroïdes |
| GB1440063A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids |
| DE2603266A1 (de) * | 1976-01-29 | 1977-08-11 | Hoechst Ag | 17-hydroxyacetylsteroide und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2462445A1 (fr) * | 1979-07-31 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17-/(hydroxymethyl) (formamido) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l'introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle |
| IT1134455B (it) * | 1980-11-26 | 1986-08-13 | Lepetit Spa | Procedimento per la preparazione di derivati 16alfa-idrossi-17alfa-aminopregnanici |
| FR2498607A1 (fr) * | 1981-01-29 | 1982-07-30 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de 17a-hydroxy 17b-hydroxyacetyle steroides, produits intermediaires correspondants et produits finals obtenus |
| EP0123734A1 (en) * | 1983-04-29 | 1984-11-07 | Gist-Brocades N.V. | 17-(Isocyano-sulfonylmethylene)-steroids, 17-(formamido-sulfonylmethylene)-steroids and their preparation |
| FR2552766B1 (fr) * | 1983-10-04 | 1987-06-26 | Theramex | Nouveau procede de preparation de derives de la serie du 17 a-hydroxy 19-nor progesterone |
| US4600538A (en) * | 1984-08-02 | 1986-07-15 | The Upjohn Company | Corticosteroids from 17-keto steroids via 20-cyano-Δ17 (20)-pregnanes |
| US4568492A (en) * | 1984-09-14 | 1986-02-04 | The Upjohn Company | Δ16-20-Keto steroid conversion to 17α-hydroxy-20-keto steroids |
| KR0138777B1 (ko) * | 1988-04-08 | 1998-04-30 | 쟝 끌로드 비에유포스 | 9α-히드록시-17-메틸렌 스테로이드, 그의 제조방법 및 코르티코스테로이드 제조에의 이용 |
| FR2681069B1 (fr) * | 1991-09-06 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de l'hydrocortisone et nouveaux intermediaires. |
-
1991
- 1991-11-08 FR FR9113777A patent/FR2683530B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-14 FR FR9204564A patent/FR2683820B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-03 RU RU92004389A patent/RU2106354C1/ru active
- 1992-11-05 US US07/972,228 patent/US5352808A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-05 DK DK92402996.0T patent/DK0546875T3/da active
- 1992-11-05 AT AT92402996T patent/ATE142637T1/de active
- 1992-11-05 DE DE69213680T patent/DE69213680T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-05 MX MX9206354A patent/MX9206354A/es unknown
- 1992-11-05 EP EP92402996A patent/EP0546875B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-05 ES ES92402996T patent/ES2091426T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-06 AU AU28190/92A patent/AU666504B2/en not_active Expired
- 1992-11-06 CA CA002082284A patent/CA2082284C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-06 PL PL92315752A patent/PL173451B1/pl unknown
- 1992-11-06 JP JP32137092A patent/JP3492717B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-06 ZA ZA928577A patent/ZA928577B/xx unknown
- 1992-11-06 HU HU9203491A patent/HU213610B/hu unknown
- 1992-11-06 PL PL92296513A patent/PL173273B1/pl unknown
- 1992-11-07 KR KR1019920020871A patent/KR100220541B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-07 CN CN92112854A patent/CN1036719C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-09 TW TW081108958A patent/TW228525B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-11 GR GR960400571T patent/GR3021336T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2091426T3 (es) | 1996-11-01 |
| US5352808A (en) | 1994-10-04 |
| JPH05194583A (ja) | 1993-08-03 |
| HU9203491D0 (en) | 1993-01-28 |
| CA2082284C (fr) | 2000-02-15 |
| ZA928577B (en) | 1993-11-08 |
| PL173451B1 (pl) | 1998-03-31 |
| AU666504B2 (en) | 1996-02-15 |
| FR2683820B1 (fr) | 1995-05-19 |
| EP0546875B1 (fr) | 1996-09-11 |
| FR2683530A1 (fr) | 1993-05-14 |
| EP0546875A3 (en) | 1994-05-18 |
| DK0546875T3 (da) | 1996-11-25 |
| GR3021336T3 (en) | 1997-01-31 |
| JP3492717B2 (ja) | 2004-02-03 |
| KR100220541B1 (ko) | 1999-10-01 |
| CN1072182A (zh) | 1993-05-19 |
| ATE142637T1 (de) | 1996-09-15 |
| CA2082284A1 (fr) | 1993-05-09 |
| KR930010054A (ko) | 1993-06-21 |
| PL296513A1 (en) | 1993-07-12 |
| DE69213680T2 (de) | 1997-03-06 |
| AU2819092A (en) | 1993-05-13 |
| RU2106354C1 (ru) | 1998-03-10 |
| HU213610B (en) | 1997-08-28 |
| MX9206354A (es) | 1993-05-01 |
| CN1036719C (zh) | 1997-12-17 |
| FR2683820A1 (fr) | 1993-05-21 |
| HUT64360A (en) | 1993-12-28 |
| TW228525B (pl) | 1994-08-21 |
| EP0546875A2 (fr) | 1993-06-16 |
| DE69213680D1 (de) | 1996-10-17 |
| FR2683530B1 (fr) | 1994-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211080B (en) | Process for producing 9(11)-dehydro steroid derivatives | |
| CA1332409C (en) | 9-alpha-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids | |
| JP3328377B2 (ja) | １１−ケトステロイド誘導体の新製造法 | |
| EP0189951B1 (en) | New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process | |
| US6768014B2 (en) | PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES | |
| EP0348910B1 (en) | 19-substituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors | |
| JP3356525B2 (ja) | プレグナンの新規な１７，２０−エポキシド誘導体、それらの製造法、それらのコルチゾン誘導体の製造への使用及び中間体 | |
| JP3231901B2 (ja) | ２０−ケト−２１α−ヒドロキシステロイド化合物の新製造法及び中間体 | |
| WO1987005028A1 (en) | Anti-inflammatory carboxy pregnane derivatives | |
| CA1260929A (en) | Process for the preparation of pregnane derivatives | |
| PL173273B1 (pl) | Nowy sposób wytwarzania 20-okso-17alfa,21-dihydroksylowych pochodnych pregnanu | |
| GB1578065A (en) | Process for the production of pregnane derivatives | |
| Lourdusamy et al. | Synthesis of Atamestane (SH 489): an Aromatase Inhibitor | |
| CS257790B2 (en) | Method of 20-benzoyl aminopregnane's new derivatives production |