CN102532230B - 17a,21－二羟基黄体酮的制备方法 - Google Patents
17a,21－二羟基黄体酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102532230B CN102532230B CN 201110460132 CN201110460132A CN102532230B CN 102532230 B CN102532230 B CN 102532230B CN 201110460132 CN201110460132 CN 201110460132 CN 201110460132 A CN201110460132 A CN 201110460132A CN 102532230 B CN102532230 B CN 102532230B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- progesterone
- oxyethyl group
- hydroxyl
- benzyloxy
- add
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 title claims abstract description 106
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 title claims abstract description 73
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 title claims abstract description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 9
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 9
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 claims description 6
- SSXHFZNKXQRMLK-UHFFFAOYSA-N N#[C-].CC1=CC(=CC=C1)C Chemical compound N#[C-].CC1=CC(=CC=C1)C SSXHFZNKXQRMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009413 insulation Methods 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- -1 imino- Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- ABOLDLVTFQCAHP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CC#N ABOLDLVTFQCAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N phenacyl chloride Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=CC=C1 IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 3
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007483 microbial process Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
Abstract
本发明公开了一种制备17a,21－二羟基黄体酮的制备方法，它包括三步反应：用2,6-二甲基苯异腈、苄氧基甲基氯及3-乙氧基雄甾-3,5-二烯-17-酮制备3-乙氧基-17a-羟基-20-（芳亚氨基）-21-苄氧基黄体酮；将第（1）步所得3-乙氧基-17a-羟基-20-（芳亚氨基）-21-苄氧基黄体酮水解制得17a-羟基-21-苄氧基黄体酮；将（2）步所得17a-羟基-21-苄氧基黄体酮加氢脱苄基制得17a,21-二羟基黄体酮。按照此方法制备17a,21－二羟基黄体酮，具有工艺条件易于控制，重现性好，成本低、收率高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物制备技术领域，具体地说是17a，21-二羟基黄体酮的制备方法。
背景技术
17a，21-二羟基黄体酮是皮质激素的重要中间体，在现有技术中采用微生物方法制备，这种制备方法存在制备工艺复杂，重现性差，成本高，收率低等缺陷。
发明内容
为解决微生物法制备17a，21-二羟基黄体酮的工艺存在的缺陷，本发明提供一种重现性好，成本低，工艺易于控制的17a，21-二羟基黄体酮的制备方法。
本发明是这样实现的：17a，21-二羟基黄体酮的制备方法，其特征在于合成路线为：
(1)利用2，6-二甲基苯异腈、苄氧基甲基氯及3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮按下式制备3-乙氧基-17a-羟基-20-(芳亚氨基)-21-苄氧基黄体酮：
(2)将第(1)步所得3-乙氧基-17a-羟基-20-(芳亚氨基)-21-苄氧基黄体酮按下式水解制得17a-羟基-21-苄氧基黄体酮：
(3)将(2)步所得17a-羟基-21-苄氧基黄体酮按下式加氢脱苄基制得17a，21-二羟基黄体酮：
所述的17a，21-二羟基黄体酮的制备方法的第(1)步中，3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮∶2，6-二甲基苯异∶苄氧基甲基氯之摩尔比为0.223～0.255∶0.382～0.458∶0.703～0.830。
所述的17a，21-二羟基黄体酮的制备方法的第(1)步可按下述工艺条件制备：
将二碘化钐的四氢呋喃溶液、2，6-二甲基苯异腈及溶剂六甲基磷酰三胺加入反应器中，搅拌，用冷盐水冷却至-10℃至-20℃，加入苄氧基甲基氯，在此温度下搅拌2.5～3.5小时；再加入3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮，在0℃～3℃下反应10～14小时，加入水和正己烷静置分层，有机层减压蒸干得到中间产品3-乙氧基-17a-羟基-20-(芳亚氨基)-21-苄氧基黄体酮。
所述的17a，21-二羟基黄体酮的制备方法的第(1)步可按下述工艺条件制备：
在向反应器通入氮气保护下，将0.1mol/L二碘化钐的四氢呋喃溶液15L加入反应器中，搅拌下，加入50～60g 2，6-二甲基苯异腈和700ml六甲基磷酰三胺，用冷盐水冷却至-10℃至-20℃，滴加苄氧基甲基氯110～130g，加完后在此温度下搅拌2.5～3.5小时，再加入70～80g3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮，在0℃～3℃下反应14小时，用薄层色谱确认反应终点。加入少量水和正己烷搅拌、过滤，滤液静置分层，有机层减压蒸馏出溶剂得到中间产品3-乙氧基-17a-羟基-20-(芳亚氨基)-21-苄氧基黄体酮。
所述的17a，21-二羟基黄体酮的制备方法的第(2)步工艺条件如下：将(1)步所得中间产品搅拌下加入甲醇和浓盐酸，在室温下搅拌20分钟，然后加入碱中和，过滤，得到中间产品17a-羟基-21-苄氧基黄体酮。
所述的17a，21-二羟基黄体酮的制备方法的第(3)步的工艺条件如下：将17a-羟基-21-苄氧基黄体酮、钯碳(含30％水)催化剂和有机溶剂加入到反应器中通入氢气室温下反应8小时得到产品17a，21-二羟基黄体酮。
所述的17a，21-二羟基黄体酮的制备方法中，3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮按下述步骤制备：将雄-4-烯-3，17-二酮及无水乙醇加入反应瓶中，搅拌下加入对甲基苯磺酸和原甲酸三乙酯，加热升温至35-45℃保温3小时得到。
3-乙氧基-17a-羟基-20-(芳亚氨基)-21-苄氧基黄体酮的制备方法：利用2，6-二甲基苯异腈、苄氧基甲基氯及3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮按下式制备3-乙氧基-17a-羟基-20-(芳亚氨基)-21-苄氧基黄体酮：
所述的3-乙氧基-17a-羟基-20-(芳亚氨基)-21-苄氧基黄体酮的制备方法中3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮∶2，6-二甲基苯异∶苄氧基甲基氯之摩尔比为0.223～0.255∶0.382～0.458∶0.703～0.830。
所述的3-乙氧基-17a-羟基-20-(芳亚氨基)-21-苄氧基黄体酮的制备方法按下述工艺条件制备：
将二碘化钐的四氢呋喃溶液、2，6-二甲基苯异腈及溶剂六甲基磷酰三胺加入反应器中，搅拌，用冷盐水冷却至-15℃至-20℃，加入苄氧基甲基氯，在此温度下搅拌2.5-3小时；再加入3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮，在0℃～3℃下反应10至14小时，加入水和正己烷静置分层，有机层减压蒸干得到中间产品3-乙氧基-17a-羟基-20-(芳亚氨基)-21-苄氧基黄体酮。
本发明设计的17a，21-二羟基黄体酮的制备方法具有工艺条件易于控制，重现性好，成本低、收率高的优点。
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明
具体实施方式
本发明的实施方式中所使用的原料均自市场购得的工业品。
实施例1：
(1)制备3-乙氧基-17a-羟基-20-(芳亚氨基)-21-苄氧基黄体酮。
首先制备3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮：
将10g雄-4-烯-3，17-二酮、10ml无水乙醇加入反应瓶中，搅拌下加入0.1g对甲基苯磺酸和10ml原甲酸三乙酯，加热升温至40℃保温3小时得到。熔点145至146℃。
再制备3-乙氧基-17a-羟基-20-(芳亚氨基)-21-苄氧基黄体酮：在向反应器通入氮气保护下，将0.1mol/L二碘化钐的四氢呋喃溶液15L加入反应器中，搅拌下，加入56g 2，6-二甲基苯异腈和700ml六甲基磷酰三胺，用冷盐水冷却至-15℃，滴加苄氧基甲基氯117.5g，加完后在此温度下搅拌3小时，再加入78.5g3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮，在0℃～3℃下反应14小时，用薄层色谱确认反应终点(展开剂组成：正己烷∶乙酸乙酯＝5∶5)，当原料斑点消失时，反应结束。再加入少量水和3L正己烷搅拌、过滤，滤液静置分层，有机层减压蒸馏出溶剂得到中间产品3-乙氧基-17a-羟基-20-(芳亚氨基)-21-苄氧基黄体酮140.3g，收率98％。
(2)制备17a-羟基-21-苄氧基黄体酮：
将上述中间产品0.2mol(113.4g)和10L苯加入到反应器中，搅拌下加入3L由甲醇和浓盐酸配成的溶液(浓盐酸v1∶甲醇v2＝2∶100)，在室温下搅拌20分钟，然后加入336g碳酸氢钠，过滤，将滤液蒸干得到中间产品17a-羟基-21-苄氧基黄体酮85.38g，收率92％。
(3)制备17a，21-二羟基黄体酮：
将110g10％钯碳(含30％水)加入到500ml无水乙醇中，搅拌成悬浮液，再加入由0.786mol(364.7g)17a-羟基-21-苄氧基黄体酮和3L乙醇配成的溶液，用氮气置换空气三次，再用氢气置换氮气三次，最后用氢气保持0.1MPa压力8小时，过滤，滤液减压蒸干得到产品264.6g，熔点205至208℃，收率90％。
氢谱：1H NMR：(CDCl3)：
0.63(S，3H，-CH3)，0.80～2.20(m，19H)，1.16(S，3H，-CH3)，3.32(S，2H，-OH)，4.25(dd，J＝79.0HZ，J＝20.0HZ，1H)，4.65(dd，J＝79.0HZ，J＝20.0HZ，1H)，5.70(S，1H)。
碳谱：13C NMR：(CDCl3)：
14.8，17.2，20.4，23.6，30.1，31.9，32.7，33.7，34.3，35.5，38.5，48.3，50.2，53.2，67.2，88.9，123.6，171.5，199.8，212.4。
实施例2
本实施例使用实施例1所制备的3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮。
(1)制备3-乙氧基-17a-羟基-20-(芳亚氨基)-21-苄氧基黄体酮：在向反应器通入氮气保护下，将0.1mol/L二碘化钐的四氢呋喃溶液15L加入反应器中，搅拌下，加入50g 2，6-二甲基苯异腈和700ml六甲基磷酰三胺，用冷盐水冷却至-15℃，滴加苄氧基甲基氯110g，加完后在此温度下搅拌3小时，再加入70g3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮，在0℃～3℃下反应14小时，用薄层色谱确认反应终点(展开剂组成：正己烷∶乙酸乙酯＝5∶5)，当原料斑点消失时，反应结束。再加入少量水和3L正己烷搅拌、过滤，滤液静置分层，有机层减压蒸馏出溶剂得到中间产品3-乙氧基-17a-羟基-20-(芳亚氨基)-21-苄氧基黄体酮123.9g，收率87％。
(2)制备17a-羟基-21-苄氧基黄体酮：
将上述中间产品0.2mol(113.4g)和10L苯加入到反应器中，搅拌下加入3L由甲醇和浓盐酸配成的溶液(浓盐酸v1∶甲醇v2＝2∶100)，在室温下搅拌20分钟，然后加入336g碳酸氢钠，过滤，将滤液蒸干得到中间产品17a-羟基-21-苄氧基黄体酮86.3g，收率93％。
(3)制备17a，21-二羟基黄体酮：
将110g10％钯碳(含30％水)加入到500ml无水乙醇中，搅拌成悬浮液，再加入由0.786mol(364.7g)17a-羟基-21-苄氧基黄体酮和3L乙醇配成的溶液，用氮气置换空气三次，再用氢气置换氮气三次，最后用氢气保持0.1MPa压力8小时，过滤，滤液减压蒸干得到产品267.5g，熔点205至208℃，收率91％。
氢谱：1H NMR：(CDCl3)：
0.63(S，3H，-CH3)，0.80～2.20(m，19H)，1.17(S，3H，-CH3)，3.31(S，2H，-OH)，4.25(dd，J＝79.0HZ，J＝20.0HZ，1H)，4.65(dd，J＝79.0HZ，J＝20.0HZ，1H)，5.70(S，1H)
碳谱：13C NMR：(CDCl3)：
14.8，17.2，20.4，23.6，30.1，31.9，32.7，33.7，34.3，35.5，38.5，48.3，50.2，53.2，67.2，88.9，123.6，171.5，199.8，212.4。
实施例3
本实施例使用实施例1所制备的3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮。
(1)制备3-乙氧基-17a-羟基-20-(芳亚氨基)-21-苄氧基黄体酮：在向反应器通入氮气保护下，将0.1mol/L二碘化钐的四氢呋喃溶液15L加入反应器中，搅拌下，加入60g 2，6-二甲基苯异腈和700ml六甲基磷酰三胺，用冷盐水冷却至-15℃，滴加苄氧基甲基氯130g，加完后在此温度下搅拌3小时，再加入80g3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮，在0℃～3℃下反应14小时，用薄层色谱确认反应终点(展开剂组成：正己烷∶乙酸乙酯＝5∶5)，当原料斑点消失时，反应结束。再加入少量水和3L正己烷搅拌、过滤，滤液静置分层，有机层减压蒸馏出溶剂得到中间产品3-乙氧基-17a-羟基-20-(芳亚氨基)-21-苄氧基黄体酮141.6gg，收率99％。
(2)制备17a-羟基-21-苄氧基黄体酮：
将上述中间产品0.2mol(113.4g)和10L苯加入到反应器中，搅拌下加入3L由甲醇和浓盐酸配成的溶液(浓盐酸v1∶甲醇v2＝2∶100)，在室温下搅拌20分钟，然后加入336g碳酸氢钠，过滤，将滤液蒸干得到中间产品17a-羟基-21-苄氧基黄体酮85.3g，收率92％。
(3)制备17a，21-二羟基黄体酮：
将110g10％钯碳(含30％水)加入到500ml无水乙醇中，搅拌成悬浮液，再加入由0.786mol(364.7g)17a-羟基-21-苄氧基黄体酮和3L乙醇配成的溶液，用氮气置换空气三次，再用氢气置换氮气三次，最后用氢气保持0.1MPa压力8小时，过滤，滤液减压蒸干得到产品270g，熔点205至208℃，收率92％。
氢谱：1H NMR：(CDCl3)：
0.62(S，3H，-CH3)，0.80～2.20(m，19H)，1.16(S，3H，-CH3)，3.33(S，2H，-OH)，4.25(dd，J＝79.0HZ，J＝20.0HZ，1H)，4.65(dd，J＝79.0HZ，J＝20.0HZ，1H)，5.70(S，1H)。
碳谱：13C NMR：(CDCl3)：
14.8，17.2，20.4，23.6，30.1，31.9，32.7，33.7，34.3，35.5，38.5，48.3，50.2，53.2，67.2，88.9，123.6，171.5，199.8，212.4。
Claims (6)
1.17a,21-二羟基黄体酮的制备方法，其特征在于合成路线为：
（1）利用2,6-二甲基苯异腈、苄氧基甲基氯及3-乙氧基雄甾-3,5-二烯-17-酮按下式制备3-乙氧基-17a-羟基-20-（芳亚氨基）-21-苄氧基黄体酮：
制备工艺为：
将二碘化钐的四氢呋喃溶液、2,6-二甲基苯异腈及溶剂六甲基磷酰三胺加入反应器中,搅拌，用冷盐水冷却至-10℃至-20℃，加入苄氧基甲基氯，在此温度下搅拌2.5～3.5小时；再加入3-乙氧基雄甾-3,5-二烯-17-酮，在0℃～3℃下反应10～14小时，加入水和正己烷静置分层，有机层减压蒸干得到中间产品3-乙氧基-17a-羟基-20-（芳亚氨基）-21-苄氧基黄体酮；
（2）将第（1）步所得3-乙氧基-17a-羟基-20-（芳亚氨基）-21-苄氧基黄体酮按下式水解制得17a-羟基-21-苄氧基黄体酮：
制备工艺为：将（1）步所得中间产品搅拌下加入甲醇和浓盐酸，在室温下搅拌20分钟，然后加入碱中和，过滤，得到中间产品17a-羟基-21-苄氧基黄体酮；
（3）将（2）步所得17a-羟基-21-苄氧基黄体酮按下式加氢脱苄基制得17a,21-二羟基黄体酮：
制备工艺为:将17a-羟基-21-苄氧基黄体酮、含30%水的钯碳催化剂和有机溶剂加入到反应器中通入氢气室温下反应8小时得到产品17a,21-二羟基黄体酮。
2.根据权利要求1所述的17a,21-二羟基黄体酮的制备方法，其特征在于第（1）步中，3-乙氧基雄甾-3,5-二烯-17-酮∶2,6-二甲基苯异∶苄氧基甲基氯之摩尔比为0.223～0.255∶0.382～0.458∶0.703～0.830。
3.根据权利要求1或2所述的17a,21-二羟基黄体酮的制备方法，其特征在于所述第（1）步按下述工艺条件制备：
在向反应器通入氮气保护下，将0.1mol/L二碘化钐的四氢呋喃溶液15L加入反应器中，搅拌下，加入50～60g 2,6-二甲基苯异腈和700ml六甲基磷酰三胺,用冷盐水冷却至-10℃至-20℃，滴加苄氧基甲基氯110～130g，加完后在此温度下搅拌2.5～3.5小时，再加入70～80g3-乙氧基雄甾-3,5-二烯-17-酮，在0℃～3℃下反应14小时，用薄层色谱确认反应终点；加入少量水和正己烷搅拌、过滤，滤液静置分层，有机层减压蒸馏出溶剂得到中间产品3-乙氧基-17a-羟基-20-（芳亚氨基）-21-苄氧基黄体酮。
4.根据权利要求1所述的17a,21-二羟基黄体酮的制备方法，其特征在于3-乙氧基雄甾-3,5-二烯-17-酮按下述步骤制备：将雄-4-烯-3,17-二酮及无水乙醇加入反应瓶中，搅拌下加入对甲基苯磺酸和原甲酸三乙酯，加热升温至35-45℃保温3小时得到。
5.3-乙氧基-17a-羟基-20-（芳亚氨基）-21-苄氧基黄体酮的制备方法，其特征在于利用2,6-二甲基苯异腈、苄氧基甲基氯及3-乙氧基雄甾-3,5-二烯-17-酮按下式制备3-乙氧基-17a-羟基-20-（芳亚氨基）-21-苄氧基黄体酮：
制备工艺为：将二碘化钐的四氢呋喃溶液、2,6-二甲基苯异腈及溶剂六甲基磷酰三胺加入反应器中,搅拌，用冷盐水冷却至-15℃至-20℃，加入苄氧基甲基氯，在此温度下搅拌2.5～3小时；再加入3-乙氧基雄甾-3,5-二烯-17-酮，在0℃～3℃下反应10至14小时，加入水和正己烷静置分层，有机层减压蒸干得到中间产品3-乙氧基-17a-羟基-20-（芳亚氨基）-21-苄氧基黄体酮。
6.根据权利要求5所述的3-乙氧基-17a-羟基-20-（芳亚氨基）-21-苄氧基黄体酮的制备方法，其特征在于3-乙氧基雄甾-3,5-二烯-17-酮∶2,6-二甲基苯异∶苄氧基甲基氯之摩尔比为0.223～0.255∶0.382～0.458∶0.703～0.830。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110460132 CN102532230B (zh) | 2011-12-31 | 2011-12-31 | 17a,21－二羟基黄体酮的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110460132 CN102532230B (zh) | 2011-12-31 | 2011-12-31 | 17a,21－二羟基黄体酮的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102532230A CN102532230A (zh) | 2012-07-04 |
| CN102532230B true CN102532230B (zh) | 2013-02-13 |
Family
ID=46340385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110460132 Active CN102532230B (zh) | 2011-12-31 | 2011-12-31 | 17a,21－二羟基黄体酮的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102532230B (zh) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2683530B1 (fr) * | 1991-11-08 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles du pregnane et nouveaux intermediaires. |
-
2011
- 2011-12-31 CN CN 201110460132 patent/CN102532230B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102532230A (zh) | 2012-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8809581B2 (en) | Method of making 6-aminocaproic acid as active pharmaceutical ingredient | |
| CN104610359A (zh) | 一种制备磷酸特地唑胺的关键中间体及其制备方法 | |
| CN105601496A (zh) | 一种3,4-二甲氧基苯丙酸的制备方法 | |
| EP2850064B1 (en) | Process for preparation of montelukast sodium | |
| EP2921473B1 (en) | 1-cyan-1-(7-methoxyl-1-naphtyl) methanol ester compound and preparation method and use thereof | |
| CN102532230B (zh) | 17a,21－二羟基黄体酮的制备方法 | |
| JP2012524044A (ja) | ２，４，６−オクタトリエン−１−酸及び２，４，６−オクタトリエン−１−オールの調製方法 | |
| CN104276979B (zh) | 阿戈美拉汀中间体的制备方法 | |
| CN104529924B (zh) | 5-环丙基-4-[2-甲硫基-4-(三氟甲基)苯甲酰基]异恶唑的制备方法 | |
| CN104326927B (zh) | 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法 | |
| CN109180592B (zh) | 7-氯-2-(3-氯苯基)喹唑啉的合成方法 | |
| CN113511968A (zh) | 一种2-甲基-3-甲氧基苯甲酸的合成工艺 | |
| CN102875415B (zh) | 一种化合物及其制备方法和应用 | |
| CN103992241A (zh) | N-取代苯基甘氨酸的制备方法 | |
| JP6182507B2 (ja) | ２，３−ジハロゲノアニリンの製造方法 | |
| CN104230880A (zh) | 2-((4r, 6r)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的简便制备方法 | |
| CN100448836C (zh) | 一种抗艾滋病药物关键中间体的制备方法 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN106866402B (zh) | 一种（r）-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法 | |
| CN106957235A (zh) | 一种他莫昔芬的制备方法 | |
| CN115490744A (zh) | 一种3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸的制备方法 | |
| CN116693397A (zh) | 一种对硝基苯乙酸的提纯方法 | |
| CN102260172B (zh) | 一种2-氯-5-烷基羰基乙酰基-4氟苯氧乙酰化合物的制备方法 | |
| CN102127052B (zh) | 1,4-苯并二恶烷-2-羧酸的合成方法 | |
| CN105418712A (zh) | 一种熊去氧胆酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20120704 Assignee: BAODING BR BIO-STEROIDS CO., LTD. Assignor: Zhao Yunxian Contract record no.: 2013130000078 Denomination of invention: 17a-fluoroalkyl steroids method for producing the same and pharmaceutical compositions containing said compounds Granted publication date: 20130213 License type: Exclusive License Record date: 20130813 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: BAODING BR BIO-STEROIDS CO., LTD. Assignor: Zhao Yunxian Contract record no.: 2013130000078 Date of cancellation: 20150909 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20151013 Address after: 071254, Mancheng County, Mancheng County, Hebei City, Baoding Province Patentee after: BAODING JIUFU BIOCHEMICAL CO., LTD. Address before: 071000, Mancheng County, Mancheng County, Hebei City, Baoding Province Patentee before: Zhao Yunxian |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 071254 Yu Jia Zhuang Xiang Pang Cun, Mancheng County, Baoding City, Hebei Province Patentee after: Hebei Yuanda Jiufu Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 071254 Yu Jia Zhuang Xiang Pang Cun, Mancheng County, Baoding City, Hebei Province Patentee before: BAODING JIUFU BIOCHEMICAL Co.,Ltd. |